HRP20040814A2 - Aryl 5-thio-?-d-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same - Google Patents

Aryl 5-thio-?-d-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same Download PDF

Info

Publication number
HRP20040814A2
HRP20040814A2 HR20040814A HRP20040814A HRP20040814A2 HR P20040814 A2 HRP20040814 A2 HR P20040814A2 HR 20040814 A HR20040814 A HR 20040814A HR P20040814 A HRP20040814 A HR P20040814A HR P20040814 A2 HRP20040814 A2 HR P20040814A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
group
groups
thio
alkyl
alkoxy
Prior art date
Application number
HR20040814A
Other languages
English (en)
Inventor
Sato Masakazu
Kakinuma Hiroyuki
Asanuma Hajime
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co. filed Critical Taisho Pharmaceutical Co.
Publication of HRP20040814A2 publication Critical patent/HRP20040814A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems

Description

Tehničko područje
Ovaj izum odnosi se na spojeve 5-tio-β-D-glukopiranozida koji imaju sposobnost inhibicije aktivnosti transportera 2 glukoze koji je ovisan o natriju (SGLT2), koji se specifično nalazi u bubregu i uključen je reapsorpciju glukoze. Ovaj izum također se odnosi na farmaceutske pripravke, posebice na terapijska sredstva za dijabetes, koji sadrže takav spoj kao aktivni sastojak.
Tehnička pozadina
Vjeruje se da kronična hiperglikemija smanjuje i izlučivanje inzulina i inzulinsku osjetljivost, što zauzvrat uzrokuje povećanje nivoa glukoze u krvi i dovodi do pogoršanja dijabetesa. Lijekovi koji se konvencionalno rabe kao terapijska sredstva za dijabetes uključuju bigvanide, sulfoniluree, inhibitore glikozidaze i sredstva koji poboljšavaju inzulinsku otpornost. Međutim, objavljeni su štetni popratni učinci; na primjer, laktatna acidoza za bigvanide, hipoglikemija za sulfoniluree, i diarea za inhibitore glikozidaze. Stoga je poželjno razviti terapijska sredstva za dijabetes koja ovise o novom mehanizmu djelovanja koji se razlikuje od onih konvencionalno predloženih.
Ustanovljeno je da floridzin, derivat glukoze izoliran iz prirode, ima hipoglikemički učinak preko inhibicije pretjerane reapsorpcije glukoze u bubregu što ubrzava izlučivanje glukoze (J. Clin. Invest., svezak 87, str. 1510, 1987). Postoje naznake da pri tom događaju reapsorpcije glukoze posreduje transporter 2 glukoze koji je ovisan o natriju (SGLT2) koji je prisutan na S1 mjestu u proksimalnim tubulima bubrega (J. Clin. Invest., svezak 93, str. 397, 1994).
Uz ovakvu osnovu, provodi se sve veći broj istraživanja da bi se razvila terapijska sredstva za dijabetes koja ovise o inhibiciji SGLT2, i objavljen je velik broj derivata floridzina.
Na primjer, objavljen je spoj 5-tio-β-D-glukopiranozida slijedeće formule:
[image]
(Europski Patentobjavljen kao EP0850948). Osim ovog spoja, otkriveni su i drugi bitni spojevi (Međunarodni Prijava br. WO0168660, WO0116147, WO0174834, WO0174835, WO0253573, WO0268439, WO0268440, WO0236602, WO0288157, WO0228872, WO0244192, WO0264606, WO0311880, WO0320737, WO0300712, itd.).
Kada se primjenjuju oralno, derivati floridzina hidroliziraju se na glikozidnim vezama djelovanjem glikozidaze prisutne u tankom crijevu, što rezultira niskom učinkovitošću apsorpcije nepromijenjenog oblika i slabim hipoglikemičkim učinkom. Zbog tog razloga, na različite načine pokušavalo se, na primjer, povećati učinkovitost apsorpcije primjenom derivata floridzina u obliku predlijekova i/ili spriječiti razgradnju sintetiziranjem spojeva u kojima su ugljik-ugljik veze zamijenile glikozidne veze. (SAD Patent br. US20010041674, US2002137903 i US200031143, Međunarodni Patent publikacija br. WO0127128 i Međunarodni Patent publikacija br. WO0283006).
Međutim, budući da nije razvijena tehnika kemijske sinteze za β-selektivnu glikozidaciju derivata 5-tioglukoze u kojoj je atom kisika iz prstena glukoze zamijenjen atomom sumpora, ne postoji izvješće o spojevima 5-tio-β-D-glukopiranozida. Dakle, također ne postoji izvješće o SGLT2-inhibirajućem učinku derivata 5-tio-β-D-glukopiranozida.
Bit izuma
Predmet ovog izuma je odrediti nove spojeve koji imaju hipoglikemički učinak preko inhibicije aktivnosti SGLT2 uključenog u reapsorpciju glukoze u bubregu što ubrzava izlučivanje urinarnog šećera. Kao rezultat opsežnih i temeljitih napora učinjenih kako bi se savladali gore navedeni problemi, izumitelji ovog izuma pronašli su metodu koja omogućuje selektivnu sintezu 5-tio-β-D-glukopiranozida. Primjenjujući ovu metodu oni su također sintetizirali derivate aril 5-tio-β-D-glukopiranozida ili njihove farmaceutski prihvatljive soli (nadalje se navode kao ʺspoj ovog izumaʺ) i pronašli su da ti spojevi imaju SGLT2-inhibirajući učinak. Ta otkrića dovela su do upotpunjenja ovog izuma.
Naime, ovaj izum je usmjeren na 5-tio-β-D-glukopiranozid spoj slijedeće formule ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili njegov hidrat:
[image]
[gdje
Y predstavlja -O- ili -NH-,
R1, R2, R3 i R4, koji mogu biti isti ili različiti, svaki za sebe predstavljaju atom vodika, C2-10 acilnu skupinu, C7-10 aralkilnu skupinu, C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu, C1-6 alkoksi-C2-10 acilnu skupinu ili C1-6 alkoksi-C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu,
Ar predstavlja arilnu skupinu supstituiranu s -X-A1, u kojem arilna skupina može biti nadalje supstituirana s 1 do 4 ista ili različita supstituenta odabrana između:
atoma halogena;
hidroksilne skupine;
C1-6 alkilne skupine koja može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabranim između skupine koja se sastoji od atoma halogena i hidroksilne skupine;
skupine predstavljene formulom:
-(CH2)m-Q
{gdje m predstavlja cijeli broj od 0 do 4 i Q predstavlja formilnu skupinu, amino skupinu, nitro skupinu, cijano skupinu, karboksilnu skupinu, skupinu sulfonske kiseline, C1-6 alkoksi skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 atoma halogena, C1-6 alkoksi-C1-6 alkoksi skupinu, C2-10 aciloksi skupinu, C2-10 alkiltio skupinu, C1-6 alkilsulfinilnu skupinu, C1-6 alkilsulfonilamino skupinu, C1-6 alkilamino skupinu, N,N-di(C1-6 alkil)amino skupinu, karbamoilnu skupinu, N-(C1-6 alkil)aminokarbonilnu skupinu}; ili
C3-7 cikloalkilne skupine, C3-7 cikloalkoksi skupine, arilne skupine, C7-10 aralkilne skupine, ariloksi skupine, C7-10 aralkiloksi skupine, C7-10 aralkilamino skupine, heteroarilne skupine ili 4- do 6-člane heterocikloalkilne skupine, pod uvjetom da svaka od ovih skupina može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabrana između skupine koja sadrži atom halogena, hidroksilnu skupinu, C1-6 alkilnu skupinu i C1-6 alkoksi skupinu,
X predstavlja -(CH2)n-, -CO(CH2)n-, -CH(OH)(CH2)n-, -O-(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n- (gdje n predstavlja cijeli broj od 0 do 3), -COCH=CH-, -S- ili –NH-, i
A1 predstavlja arilnu skupinu, heteroarilnu skupinu ili 4- do 6-članu heterocikloalkilnu skupinu, od kojih svaka može biti supstituirana s 1 do 4 ista ili različita supstituenata odabrana između:
atoma halogena;
hidroksilne skupine;
C1-6 alkilne skupine koja može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabrana između skupina koje sadrže atom halogena i hidroksilnu skupinu;
skupine predstavljene formulom:
-(CH2)mʹ-Qʹ
{gdje mʹ predstavlja cijeli broj od 0 do 4 i Qʹ predstavlja formilnu skupinu, amino skupinu, nitro skupinu, cijano skupinu, karboksilnu skupinu, skupinu sulfonske kiseline, C1-6 alkoksi skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabranih između skupina koje sadrže atom halogena i hidroksilnu skupinu, C1-6 alkoksi-C1-6 alkoksi skupinu, C2-10 aciloksi skupinu, C2-10 acilnu skupinu, C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu, C1-6 alkiltio skupinu, C1-6 alkilsulfinilnu skupinu, C1-6 alkilsulfonilnu skupinu, -NHC(=O)H, C2-10 acilamino skupinu, C1-6 alkilsulfonilamino skupinu, C1-6 alkilamino skupinu, N,N-di(C1-6 alkil)amino skupinu, karbamoilnu skupinu, N-(C1-6 alkil)aminokarbonilnu skupinu, ili N,N-di(C1-6 alkil)aminokarbonilnu skupinu}; ili
C3-7 cikloalkilne skupine, C3-7 cikloalkoksi skupine, arilne skupine, C7-10 aralkilne skupine, ariloksi skupine, C7-10 aralkiloksi skupine, C7-10 aralkilamino skupine, heteroarilne skupine ili 4- do 6-člane heterocikloalkilne skupine, pod uvjetom da svaka od ovih skupina može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabrana između skupine koja sadrži atom halogena, hidroksilnu skupinu, C1-6 alkilnu skupinu i C1-6 alkoksi skupinu].
Najbolji način za izvođenje izuma
U skladu s drugom izvedbom ovog izuma, određen je 5-tio-β-D-glukopiranozid spoj slijedeće formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat:
[image]
[gdje
Y predstavlja -O- ili -NH-,
R1, R2, R3 i R4, koji mogu biti isti ili različiti, svaki za sebe predstavljaju atom vodika, C2-10 acilnu skupinu, C7-10 aralkilnu skupinu, C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu, C1-6 alkoksi-C2-10 acilnu skupinu ili C1-6 alkoksi-C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu, i
najmanje jedan od R5, R6, R7, R8 i R9 predstavlja -X-A1 (u čemu su X i A1 kako je definirano gore) a drugi, koji može biti isti ili različiti, od kojih svaki za sebe predstavlja:
atom vodika;
atom halogena:
hidroksilnu skupinu;
C1-6 alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabrana između skupina koje sadrže atom halogena i hidroksilnu skupinu;
skupinu predstavljenu formulom:
-(CH2)mʹ-Qʹ
(u čemu su m i Q kako je definirano gore); ili
C3-7 cikloalkilnu skupinu, C3-7 cikloalkoksi skupinu, arilnu skupinu, C7-10 aralkiloksi skupinu, C7-10 aralkilamino skupinu, heteroarilnu skupinu, ili 4- do 6-članu heterocikloalkilnu skupinu, pod uvjetom da svaka od ovih skupina može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabrana između skupine koja sadrži atom halogena, hidroksilnu skupinu, C1-6 alkilnu skupinu i C1-6 alkoksi skupinu].
U skladu s drugom izvedbom ovog izuma, određen je 5-tio-β-D-glukopiranozid spoj gornje formule pri čemu je Y -O-, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat.
U skladu s drugom izvedbom ovog izuma, određen je 5-tio-β-D-glukopiranozid spoj gornje formule pri čemu je R5 -X-A1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat.
U skladu s drugom izvedbom ovog izuma, određen je 5-tio-β-D-glukopiranozid spoj gornje formule pri čemu je X -(CH2)n- (gdje n predstavlja cijeli broj od 0 do 3), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat.
U skladu s drugom izvedbom ovog izuma, određen je 5-tio-β-D-glukopiranozid spoj gornje formule pri čemu je X -CO(CH2)n- (gdje n predstavlja cijeli broj od 0 do 3), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat.
U skladu s drugom izvedbom ovog izuma, određen je 5-tio-β-D-glukopiranozid spoj slijedeće formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat:
[image]
[gdje
X predstavlja -(CH2)n-, -CO(CH2)n-, -CH(OH)(CH2)n-, -O-(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n- (gdje n predstavlja cijeli broj od 0 do 3), -COCH=CH-, -S- ili –NH-,
R1, R2, R3 i R4, koji mogu biti isti ili različiti, svaki za sebe predstavlja atom vodika, C2-10 acilnu skupinu, C7-10 aralkilnu skupinu, C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu, C1-6 alkoksi-C2-10 acilnu skupinu ili C1-6 alkoksi-C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu,
R6, R7, R8 i R9, koji mogu biti isti ili različiti, svaki za sebe predstavlja:
atom vodika;
atom halogena:
hidroksilnu skupinu;
C1-6 alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabrana između skupina koje sadrže atom halogena i hidroksilnu skupinu;
skupinu predstavljenu formulom:
-(CH2)m-Q
{u čemu m predstavlja cijeli broj od 0 do 4 a Q predstavlja formilnu skupinu, amino skupinu, nitro skupinu, cijano skupinu, karboksilnu skupinu, skupinu sulfonske kiseline, C1-6 alkoksi skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 atoma halogena, C1-6 alkoksi-C1-6 alkoksi skupinu, C2-10 aciloksi skupinu, C2-10 acilnu skupinu, C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu, C1-6 alkiltio skupinu, C1-6 alkilsulfinilnu skupinu, C1-6 alkilsulfonilnu skupinu, -NHC(=O)H, C2-10 acilamino skupinu, C1-6 alkilsulfonilamino skupinu, C1-6 alkilamino skupinu, N,N-di(C1-6 alkil)amino skupinu, karbamoilnu skupinu, N-(C1-6 alkil)aminokarbonilnu skupinu, ili N,N-di(C1-6 alkil)aminokarbonilnu skupinu}; ili
C3-7 cikloalkilne skupine, C3-7 cikloalkoksi skupine, arilne skupine, C7-10 aralkilne skupine, ariloksi skupine, C7-10 aralkiloksi skupine, C7-10 aralkilamino skupine, heteroarilne skupine ili 4- do 6-člane heterocikloalkilne skupine, pod uvjetom da svaka od ovih skupina može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabrana između skupine koja sadrži atom halogena, hidroksilnu skupinu, C1-6 alkilnu skupinu i C1-6 alkoksi skupinu, i
R10, R11, R12, R13 i R14, koji mogu biti isti ili različiti, svaki za sebe predstavlja:
atom vodika;
atom halogena:
hidroksilnu skupinu;
C1-6 alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabrana između skupina koje sadrže atom halogena i hidroksilnu skupinu;
skupinu predstavljenu formulom:
-(CH2)mʹ-Qʹ
{u čemu mʹ predstavlja cijeli broj od 0 do 4 a Qʹ predstavlja formilnu skupinu, amino skupinu, nitro skupinu, cijano skupinu, karboksilnu skupinu, skupinu sulfonske kiseline, C1-6 alkoksi skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 atoma halogena, C1-6 alkoksi-C1-6 alkoksi skupinu, C2-10 aciloksi skupinu, C2-10 acilnu skupinu, C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu, C1-6 alkiltio skupinu, C1-6 alkilsulfinilnu skupinu, C1-6 alkilsulfonilnu skupinu, -NHC(=O)H, C2-10 acilamino skupinu, C1-6 alkilsulfonilamino skupinu, C1-6 alkilamino skupinu, N,N-di(C1-6 alkil)amino skupinu, karbamoilnu skupinu, N-(C1-6 alkil)aminokarbonilnu skupinu, ili N,N-di(C1-6 alkil)aminokarbonilnu skupinu}; ili
C3-7 cikloalkilne skupine, C3-7 cikloalkoksi skupine, arilne skupine, C7-10 aralkilne skupine, ariloksi skupine, C7-10 aralkiloksi skupine, C7-10 aralkilamino skupine, heteroarilne skupine, ili 4- do 6-člane heterocikloalkilne skupine, pod uvjetom da svaka od ovih skupina može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabrana između skupine koja sadrži atom halogena, hidroksilnu skupinu, C1-6 alkilnu skupinu i C1-6 alkoksi skupinu].
U skladu s drugom izvedbom ovog izuma, određen je 5-tio-β-D-glukopiranozid spoj Formule(II) pri čemu je X -CH2-, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat.
U skladu s drugom izvedbom ovog izuma, određen je 5-tio-β-D-glukopiranozid spoj Formule(II) pri čemu je X -O- ili -N-, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat.
U skladu s drugom izvedbom ovog izuma, određen je 5-tio-β-D-glukopiranozid spoj slijedeće formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol:
[image]
(gdje R6A do R9A, koji mogu biti isti ili različiti, a svaki za sebe predstavlja atom vodika, atom halogena, C1-6 alkilnu skupinu, C1-6 alkoksi skupinu, C1-6 alkoksi-C1-6 alkoksi skupinu, karboksilnu skupinu, C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu, hidroksilnu skupinu ili hidroksi-C1-4 alkilnu skupinu, RC predstavlja atom vodika, atom halogena, C1-6 alkilnu skupinu, C1-6 alkoksi skupinu, hidroksi-C1-4 alkilnu skupinu, halogen-supstituiranu C1-6 alkilnu skupinu ili C1-6 alkiltio skupinu, R4A predstavlja atom vodika, C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu iliC2-6 alkanoilnu skupinu, i R1A do R3A, koji mogu biti isti ili različiti, a svaki za sebe predstavlja atom vodika, C2-8 alkanoilnu skupinu ili benzoilnu skupinu).
U skladu s drugom izvedbom ovog izuma, određen je 5-tio-β-D-glukopiranozid spoj slijedeće formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol:
[image]
(gdje RD predstavlja atom vodika, atom halogena, C1-6 alkilnu skupinu ili hidroksi-C1-4 alkilnu skupinu, a RE predstavlja atom vodika, atom halogena, C1-6 alkilnu skupinu, C1-6 alkoksi skupinu ili hidroksi-C1-4 alkilnu skupinu).
U skladu s drugom izvedbom ovog izuma, određen je 5-tio-β-D-glukopiranozid spoj slijedeće formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat:
[image]
(gdje R1, R2, R3 i R4, koji mogu biti isti ili različiti, a svaki za sebe predstavlja atom vodika, C2-10 acilnu skupinu, C7-10 aralkilnu skupinu, C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu, C1-6 alkoksi-C2-10 acilnu skupinu ili C1-6 alkoksi-C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu, R6B predstavlja atom vodika, atom halogena, hidroksilnu skupinu, C2-10 aciloksi skupinu (pogodnije C2-4 alkanoiloksi skupinu), ili C1-6 alkilnu ili C1-6 alkoksi skupinu koje mogu biti supstituirane s 1 do 4 atoma halogena, i R8B predstavlja atom vodika, atom halogena ili C1-6 alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 atoma halogena).
U skladu s drugom izvedbom ovog izuma, određen je farmaceutski pripravak, koji sadrži bilo koji od gornjih spojeva 5-tio-β-D-glukopiranozida ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili njegov hidrat kao aktivni sastojak.
U skladu s drugom izvedbom ovog izuma, određen je inhibitor aktivnosti natrij-zavisnog transportera 2 glukoze (SGLT2), koji sadrži bilo koji od gornjih spojeva 5-tio-β-D-glukopiranozida ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili njegov hidrat kao aktivni sastojak.
U skladu s drugom izvedbom ovog izuma, određeno je profilaktičko ili terapijsko sredstvo za dijabetes, za bolesti povezane s dijabetesom ili za dijabetičke komplikacije, koje sadrži bilo koji od gornjih spojeva 5-tio-β-D-glukopiranozida ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili njegov hidrat kao aktivni sastojak.
U skladu s drugom izvedbom ovog izuma, određen je farmaceutski pripravak, koji sadrži bilo koji od gornjih spojeva 5-tio-β-D-glukopiranozida ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili njegov hidrat, u kombinaciji s najmanje jednim lijekom odabranim iz skupine koja se sastoji od inzulinskog senzitizatora (koji je odabran iz skupine koja se sastoji od PPARγ agonista, PPARα/γ agonista, PPARδ agonista i PPARα/γ/δ agonista), inhibitora glikozidaze, bigvanida, tvari koja potiče izlučivanje inzulina, formulacije inzulina i inhibitora dipeptidil peptidaze IV.
U skladu s drugom izvedbom ovog izuma, određen je farmaceutski pripravak, koji sadrži bilo koji od gornjih spojeva 5-tio-β-D-glukopiranozida ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili njegov hidrat, u kombinaciji s najmanje jednim lijekom odabranim iz skupine koja se sastoji od inhibitora reduktaze hidroksimetilglutaril koenzima A, fibrata, inhibitora sintaze skvalena, acil-koenzma A:inhibitora kolesterol aciltransferaze, promotora lipoproteinskog receptora niske gustoće, inhibitora mikrosomskog trigliceridnog transportnog proteina i sredstva za mršavljenje.
Nadalje, ovaj izum određuje spoj 5-tio-β-D-glukopiranozid slijedeće formule, koji je sintetički intermedijer za spoj Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog hidrata:
[image]
(gdje
R21, R22, R23 i R24, koji mogu biti isti ili različiti, a svaki za sebe predstavlja atom vodika ili C2-10 acilnu skupinu,
R25 predstavlja amino skupinu, C2-6 alkanoilnu skupnu, karboksilnu skupinu, formilnu skupinu, atom halogena, C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu ili hidroksilnu skupinu, i
R26 i R27, mogu biti isti ili različiti, a svaki za sebe predstavlja atom vodika, atom halogena, hidroksilnu skupinu, C1-6 alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabranih iz skupine koja se sastoji od atoma halogena i hidroksilne skupine, ili C1-6 alkoksi skupine koja može biti supstituirana s 1 do 4 atoma halogena).
Nazivi i izrazi koji se rabe ovdje definirani su kako slijedi.
Kako se ovdje rabi, oznakom ʺCx-yʺ namjerava se označiti skupina koja se sastoji od x do y atoma ugljika.
Nazivom ʺC2-10 acilna skupinaʺ namjerava se označiti linearna ili razgranata acilna skupina (pogodnije C2-6 alkanoilna skupina) ili aromatska acilna skupina, koja sadrži 2 do 10 atoma ugljika. Primjeri uključuju acetilnu skupinu, propionilnu skupinu, pivaloilnu skupinu, butirilnu skupinu, izobutirilnu skupinu, valerilnu skupinu i benzoilnu skupinu, s time da se preferira acetilna skupina.
Naziv ʺC7-10 aralkilna skupinaʺ odnosi se na aril alkilnu skupinu koja sadrži 7 do 10 atoma ugljika. Primjeri uključuju benzilnu skupinu i feniletilnu skupinu.
Nazivom ʺC1-6 alkoksi skupinaʺ namjerava se označiti linearna ili razgranata alkoksi skupina koja sadrži 1 do 6 atoma ugljika. Preferirane su C1-4 alkoksi skupine koje uključuju metoksi skupinu, etoksi skupinu, propoksi skupinu, izoproposki skupinu, n-butoksi skupinu, izobutoksi skupinu i tert-butoksi skupinu.
Nazivom ʺC2-6 alkoksikarbonilna skupinaʺ namjerava se označiti struktura sastavljena od linearne ili razgranate C1-5 alkoksi skupine i karbonilne skupine. Preferirane su C2-5 alkoksikarbonilne skupine koje uključuju metoksikarbonilnu skupinu, etoksikarbonilnu skupinu, propoksikarbonilnu skupinu, izopropoksikarbonilnu skupinu i butoksikarbonilnu skupinu.
Nazivom ʺC1-6 alkoksi-C2-10 acilna skupinaʺ namjerava se označiti struktura sastavljena od linearne ili razgranate C1-6 alkoksi skupine i C2-10 acilne skupine. Preferirane su C1-6 alkoksi-C2-6 alkanoilne skupine i tome slične.
Nazivom ʺC1-6 alkoksi-C2-6 alkoksikarbonilna skupinaʺ namjerava se označiti struktura sastavljena od linearne ili razgranate C1-6 alkoksi skupine i C2-6 alkoksikarbonilne skupine.
Naziv ʺatom halogenaʺ obuhvaćeni su atomi floura, atomi klora, atomi broma, atomi joda i slični.
Nazivom ʺC1-6 alkilna skupinaʺ namjerava se označiti linearna ili razgranata alkilna skupina koja sadrži 1 do 6 atoma ugljika. Primjeri uključuju metilnu skupinu, etilnu skupinu, n-propilnu skupinu, izopropilnu skupinu, n-butilnu skupinu, izobutilnu skupinu, tert-butilnu skupinu, sec-butilnu skupinu, n-pentilnu skupinu, tert-amilnu skupinu, 3-metilbutilnu skupinu i neopentilnu skupinu.
Izraz ʺC1-6 alkilna skupina supstituirana s 1 do 4 atoma halogenaʺ odnosi se na C1-6 alkilnu skupinu čiji su atomi vodika zamijenjeni s 1 do 4 atoma halogena (pogodnije atomima fluora). Primjeri uključuju trifluorometilnu skupinu, 1,1,1-trifluoroetilnu skupinu, 1,1,1-trifluoropropilnu skupinu i 1,1,1-trifluorobutilnu skupinu, s time da se preferiraju trifluorometilna skupina i 1,1,1-trifluoroetilna skupina.
Izraz ʺC1-6 alkilna skupina supstituirana s 1 do 4 hidroksilne skupineʺ odnosi se na alkilnu skupinu čiji su atomi vodika zamijenjeni s 1 do 4 hidroksilne skupine. Preferirana je hidroksi-C1-6 alkilna skupine (tj. C1-6 alkilna skupna supstituirana s jednom hidroksilnom skupinom), a još pogodnija je hidroksi-C1-4 alkilna skupina. Primjeri uključuju hidroksimetilnu skupinu, hidroksietilnu skupinu (tj., 1-hidroksietilnu skupinu), hidroksipropilnu skupinu i hidroksibutionu skupinu.
Izraz ʺC1-6 alkoksi skupina supstituirana s 1 do 4 atoma halogena ʺ odnosi se na alkoksi skupinu čiji su atomi vodika zamijenjeni s atomima halogena. Primjeri uključuju trifluorometoksi skupinu, 1,1,1-trifluoroetoksi skupinu, 1,1,1-trifluoropropoksi skupinu i 1,1,1-trifluorobutoksi skupinu, s time da se preferiraju trifluorometoksi skupina i 1,1,1-trifluoroetoksi skupina.
Nazivom ʺC1-6 alkoksi-C1-6 alkoksi skupinaʺ namjerava se označiti, na primjer, metoksimetoksi skupina.
Nazivom ʺC2-6 aciloksi skupinaʺ namjerava se označiti struktura sastavljena od C2-10 acilne skupine i -O- dijela. Preferirane su C2-6 alkanoiloksi skupine (tj., acetiloksi skupina) i benzoiloksi skupina.
Nazivom ʺC1-6 alkiltio skupinaʺ namjerava se označiti struktura sastavljena od linearne ili razgranate C1-6 alkilne skupine i jedne tio skupine (-S-), pogodnije se odnosi na C1-4 alkiltio skupinu. Primjeri C1-6 alkiltio skupine uključuju metiltio skupinu, etiltio skupinu i propiltio skupinu.
Nazivom ʺC1-6 alkilsulfinilna skupinaʺ namjerava se označiti struktura sastavljena od C1-6 alkilne skupine i sulfinilne skupine (-SO-). Preferirane su metansulfinilna skupina i etansulfinilna skupina.
Nazivom ʺC1-6 alkilsulfonilna skupinaʺ namjerava se označiti struktura sastavljena od C1-6 alkilne skupine i sulfonilne skupine (-SO2-). Preferirane su metansulfonilna skupina i etansulfonilna skupina.
Nazivom ʺC2-10 acilamino skupinaʺ namjerava se označiti struktura sastavljena od C2-10 acilne skupine i amino skupine. Preferirana je acetilamino skupina.
Nazivom ʺC1-6 alkilsulfonilamino skupinaʺ namjerava se označiti struktura sastavljena od C1-6 alkilsulfonilne skupine i amino skupine. Primjeri uključuju metansulfonilamino skupinu i etansulfonilamino skupinu.
Nazivom ʺC1-6 alkilamino skupinaʺ namjerava se označiti struktura sastavljena od C1-6 alkilne skupine i amino skupine. Primjeri uključuju metilamino skupinu i etilamino skupinu.
Nazivom ʺN,N-di(C1-6 alkil)amino skupinaʺ namjerava se označiti struktura sastavljena od dvije C1-6 alkilne skupine i od amino skupine. Primjeri uključuju dimetilamino skupinu i dietilamino skupinu.
Nazivom ʺN-(C1-6 alkil)aminokarbonilna skupinaʺ namjerava se označiti struktura sastavljena od N-(C1-6 alkil)amino skupine i karbonilne skupine. Preferirane su N-(C1-4 alkil)aminokarbonilne skupine uključujući N-metilaminokarbonilnu skupinu.
Nazivom ʺN,N-di(C1-6 alkil)aminokarbonilna skupinaʺ namjerava se označiti struktura sastavljena od N,N-di(C1-6 alkil)amino skupine i karbonilne skupine. Preferirane su N,N-di(C1-4 alkil)aminokarbonilne skupine uključujući N,N-dimetilaminokarbonilnu skupinu.
Primjeri skupina -(CH2)m-Q i -(CH2)mʹ-Qʹ gdje m i mʹ svaki za sebe predstavljaju cijeli broj od 1 ili više biti će određeni dolje.
U slučaju gdje Q i Qʹ svaki za sebe predstavljaju C1-6 alkoksi skupinu, primjeri uključuju metoksimetilnu skupinu.
U slučaju gdje Q i Qʹ svaki za sebe predstavljaju amino skupinu, primjeri uključuju aminometilnu skupinu.
U slučaju gdje Q i Qʹ svaki za sebe predstavljaju C2-10 aciloksi skupinu, primjeri uključuju acetiloksimetilnu skupinu i benzoiloksietilnu skupinu.
U slučaju gdje Q i Qʹ svaki za sebe predstavljaju C2-10 acilamino skupinu, primjeri uključuju acetilaminometilnu skupinu.
U slučaju gdje Q i Qʹ svaki za sebe predstavljaju N,N-di(C1-6 alkil)amino skupinu, primjeri uključuju N,N-dimetilaminometilnu skupinu.
Nazivom ʺC3-7 cikloalkilna skupinaʺ namjerava se označiti ciklička alkilna skupina koja sadrži 3 do 7 atoma ugljika. Primjeri uključuju ciklopropilnu skupinu, ciklobutilnu skupinu, ciklopentilnu skupinu i cikloheksilnu skupinu, s time da se preferira ciklopropilna skupina.
Nazivom ʺC3-7 cikloalkiloksi skupinaʺ namjerava se označiti struktura sastavljena od C3-7 cikloalkilne skupine i -O- dijela. Primjeri uključuju ciklopropiloksi skupinu i ciklopentiloksi skupinu.
Naziv ʺarilna skupinaʺ obuhvaća fenilnu skupinu i naftilnu skupinu (uključujući 1-naftilnu skupinu i 2-naftilnu skupinu), pogodnije se odnosi na fenilnu skupinu.
Nazivom ʺariloksi skupinaʺ namjerava se označiti struktura sastavljena od arilne skupine i -O- dijela. Primjeri uključuju fenoksi skupinu i naftoksi skupinu.
Nazivom ʺC7-10 aralkiloksi skupinaʺ namjerava se označiti struktura sastavljena od C7-10 aralkilne skupine i -O- dijela. Primjeri uključuju benziloksi skupinu i feniletiloksi skupinu.
Nazivom ʺC7-10 aralkilamino skupinaʺ namjerava se označiti struktura sastavljena od C7-10 aralkilne skupine i -NH- dijela. Primjeri uključuju benzilamino skupinu i feniletilamino skupinu.
Naziv ʺheteroarilna skupinaʺ obuhvaća piridilnu skupinu, tiazolilnu skupinu, izotiazolilnu skupinu, tiadiazolilnu skupinu, pirazolilnu skupinu, imidazolilnu skupinu, furilnu skupinu (uključujući 2-furilnu skupinu i 3-furilnu skupinu), tienilnu skupinu (uključujući 2-tienilnu skupinu i 3-tienilnu skupinu), oksazolilnu skupinu, izooksazolilnu skupinu, pirolilnu skupinu (uključujući 1-pirolilnu skupinu, 2-pirolilnu skupinu i 3-pirolilnu skupinu, pogodnije 1-pirolilnu skupinu), triazolilnu skupinu, izooksazolilnu skupinu, pirimidinilnu skupinu, pirazinilnu skupinu, piridazinilnu skupinu, kinolinilnu skupinu, izokinolinilnu skupinu, benzofuranilnu skupinu, benzotiazolilnu skupinu i benzotienilnu skupinu.
Naziv ʺ4- do 6-člana heterocikloalkilna skupinaʺ odnosi se na 4- do 6-člane heterocikloalkilne skupine koje sadrže najmanje jedan heteroatom (atom kisika, atom duška ili atom sumpora) u prstenu. Na primjer, takva skupina može biti ciklička amino skupina koja sadrži jedan ili više atoma dušika u prstenu i može nadalje sadržavati jedan ili više atoma kisika i/ili atoma sumpora. Primjeri uključuju morfolino skupinu, piperidinilnu skupinu, piperazinilnu skupinu i 1-pirolidinilnu skupinu.
Vezano za primjere heteroarilne skupine supstituirane s 1 do 4 supstituenta, sada će se dati objašnjenje za slučaj gdje je svaki pojedini supstituent C1-6 alkilna skupina.
ʺTiazolilna skupina supstituirana s C1-6 alkilnom skupinom(ama)ʺ treba označavati tiazolilnu skupinu u kojoj je najmanje jedan atom vodika u prstenu zamijenjen s C1-6 alkilnom skupinom, pogodnije s C1-4 alkilnom skupinom, a još pogodnije s metilnom skupinom. Primjeri uključuju 4-metiltiazol-2-il skupinu.
ʺPiridilna skupina supstituirana s C1-6 alkilnom skupinom(ama)ʺ treba označavati piridilnu skupinu u kojoj je najmanje jedan atom vodika u prstenu zamijenjen s C1-6 alkilnom skupinom, pogodnije s C1-4 alkilnom skupinom, a još pogodnije s metilnom skupinom. Primjeri uključuju 2-metilpiridin-5-il skupinu.
ʺPirazolilna skupina supstituirana s C1-6 alkilnom skupinom(ama)ʺ treba označavati pirazolilnu skupinu u kojoj je najmanje jedan atom vodika u prstenu zamijenjen s C1-6 alkilnom skupinom, pogodnije s C1-4 alkilnom skupinom, a još pogodnije s metilnom skupinom ili etilnom skupinom. Primjeri uključuju 1-metilpirazol-4-il skupinu i 1-stilpirazol-4-il skupinu.
ʺPirolilna skupina supstituirana s C1-6 alkilnom skupinom(ama)ʺ treba označavati pirolilnu skupinu u kojoj je najmanje jedan atom vodika u prstenu zamijenjen s C1-6 alkilnom skupinom, pogodnije s C1-4 alkilnom skupinom, a još pogodnije s metilnom skupinom. Primjeri uključuju 1-metilpirolilnu skupinu.
Da bi se spomenulo primjere heterocikloalkilne skupine supstituirane s 1 do 4 supstituenta, dati će se objašnjenje za slučaj gdje je svaki pojedini supstituent C1-6 alkilna skupina.
ʺ4-C1-6 alkilpiperazinilna skupinaʺ treba označavati 1-piperazinilnu skupinu u kojoj je atom vodika koji se nalazi na atomu dušika zamijenjen s C1-6 alkilnom skupinom. Primjeri uključuju 4-metilpiperatin-1-il skupinu i 4-etilpiperazin-1-il skupinu.
Osim toga, naziv ʺfarmaceutski prihvatljiva solʺ treba označavati, na primjer, sol alkalijskog metala, zemno-alkalijskog metala, amonija ili alkilamonija, ili sol mineralne kiseline ili organske kiseline. Primjeri uključuju natrijevu sol, kalijevu sol, kalcijevu sol, amonijevu sol, aluminijevu sol, trietilamonijevu sol, acetatnu sol, propionatnu sol, maleatnu sol, tartaratnu sol, citratnu sol, stearatnu sol, sukcinatnu sol, etilsukcinatnu sol, laktobionatnu sol, glukonatnu sol, glukoheptatnu sol, benzoatnu sol, metansulfonatnu sol, etansulfonatnu sol, 2-hidroksietansulfonatnu sol, benzensulfonatnu sol, p-toluensulfonatnu sol, lauril sulfonatnu sol, malatnu sol, aspartatnu sol, glutamatnu sol, adipatnu sol, sol s cisteinom, sol s N-acetilcisteinom, klorovodičnu sol, bromovodičnu sol, fosfatnu sol, sulfatnu sol, jodovodičnu sol, nikotinatnu sol, oksalatnu sol, pikratnu sol, tiocijanatnu sol, undekanoatnu sol, sol s akrilatnim polimerom i sol s karboksivinilnim polimerom.
Preferirane izvedbe spoja ovog izuma biti će određene niže.
Preferirani primjeri za X su: -(CH2)n- (gdje je n cijeli broj od 0 do 3, pogodnije n=1), -CO(CH2)n- (gdje je n cijeli broj od 0 do 3, pogodnije n=2) i -CONH(CH2)n- (gdje je n cijeli broj od 0 do 3, pogodnije n=1).
Najpogodniji kao X je -CH2-.
R6, R7, R8 i R9 u Formuli (II) mogu biti isti ili različiti a svaki sa sebe pogodnije predstavlja:
atom vodika;
atom halogena;
hidroksilnu skupinu;
C1-6 alkilnu skupinu koja može bit supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabranih između skupine koja sadrži atom halogena i hidroksilnu skupinu;
skupinu predstavljenu formulom:
-(CH2)m-Q
{gdje m predstavlja cijeli broj od 0 do 4 a Q predstavlja amino skupinu, cijano skupinu, karboksilnu skupinu, C1-6 alkoksi skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 atoma halogena, C1-6 alkoksi-C1-6 alkoksi skupinu, C2-10 aciloksi skupinu (pogodnije C2-4 alkanoiloksi skupinu), C2-10 acilnu skupinu, C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu, C2-10 acilamino skupinu, N,N-di(C1-6 alkil)amino skupinu, ili karbamoilnu skupinu}; ili
C3-7 cikloalkilnu skupinu ili C7-10 aralkilnu skupinu, od kojih svaka može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupine koja sadrži atom halogena, hidroksilnu skupinu, C1-6 alkilnu skupinu i C1-6 alkoksi skupinu.
Još pogodnije, R6 predstavlja atom vodika, atom halogena; hidroksilnu skupinu; C1-6 alkilnu ili C1-6 alkoksi skupinu koja može bit supstituirana s 1 do 4 atoma halogena; C2-4 alkanoiloksi skupinu; ili C3-7 cikloalkilnu skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupine koja sadrži atom halogen, hidroksilnu skupinu, C1-6 alkilnu skupinu i C1-6 alkoksi skupinu. Čak još pogodnije, R6 predstavlja atom vodika; atom halogena; ili hidroksilnu skupinu.
Još pogodnije, R7 predstavlja atom vodika; atom halogena; hidroksilnu skupinu; C1-6 alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s 1 to 4 supstituenta odabrana iz skupine koja sadrži atom halogena i hidroksilnu skupinu; ili skupinu predstavljenu formulom:
-(CH2 )m-Q
{gdje m predstavlja cijeli broj od 0 do 4 a Q predstavlja karbonilnu skupinu, C1-6 alkoksi skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 atoma halogena, C2-10 aciloksi skupinom, C2-10 acilnom skupinom, C2-6 alkoksikarbonilnom skupinom, ili karbamoilnom skupinom}. Čak još pogodnije, R7 predstavlja atom vodika; atom halogena; C1-6 alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupine koja sadrži atom halogena i hidroksilnu skupinu; karboksilnu skupinu; ili C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu. Ipak još pogodnije, R7 predstavlja atom vodika ili atom halogena.
Još pogodnije, R8 predstavlja atom vodika; atom halogena; hidroksilnu skupinu; C1-6 alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabranih iz skupine koja sadrži atom halogena i hidroksilnu skupinu; ili skupinu predstavljenu formulom:
-(CH2)m-Q
{gdje m predstavlja cijeli broj od 0 do 4 a Q predstavlja amino skupinu, cijano skupinu, karboksilnu skupinu, C1-6 alkoksi skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 atoma halogena, C1-6 alkoksi-C1-6 alkoksi skupinu, C2-10 aciloksi skupinu, C2-10 acilnu skupinu, C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu, C2-10 acilamino skupinu, N,N-di(C1-6 alkil)amino skupinu, ili karbamoilnu skupinu}. Čak još pogodnije, R8 predstavlja atom vodika; atom halogena; hidroksilnu skupinu; C1-6 alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupine koja sadrži atom halogena i hidroksilnu skupinu; ili skupinu predstavljenu formulom:
-(CH2)m-Q
{gdje m predstavlja cijeli broj od 0 do 4 a Q predstavlja karboksilnu skupinu, C1-6 alkoksi-C1-6 alkoksi skupinu, C2-4 alkanoiloksi skupinu, ili C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu}.
Još pogodnije, R9 predstavlja atom vodika; atom halogena; C1-6 alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 atoma halogena; ili C7-10 aralkilnu skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupine koja sadrži atom halogena, hidroksilnu skupinu, C1-6 alkilnu skupinu i C1-6 alkoksi skupinu. Čak još pogodnije, R9 predstavlja atom vodika ili atom halogena.
R10, R11, R12, R13 i R14 u Formuli (II) mogu biti isti ili različiti a svaki za sebe pogodnije predstavlja:
atom vodika;
atom halogena;
hidroksilnu skupinu;
C1-6 alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupine koja sadrži atom halogena i hidroksilnu skupinu;
skupinu predstavljenu formulom:
-(CH2)mʹQʹ
{gdje mʹ predstavlja cijeli broj od 0 do 4 a Qʹ predstavlja amino skupinu, nitro skupinu, cijano skupinu, karboksilnu skupinu, C1-6 alkoksi skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 atoma halogena, C1-6 alkoksi-C1-6 alkoksi skupinu, C2-10 aciloksi skupinu, C2-10 acilnu skupinu, C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu, C1-6 alkiltio skupinu, C1-6 alkilsulfinil skupinu, C1-6 alkilsulfonilamino skupinu, N,N-di(C1-6 alkil)amino skupinu, karbamoilnu skupinu, ili N,N-di(C1-6 alkil)aminokarbonilnu skupinu}; ili
C3-7 cikloalkilnu skupinu, C3-7 cikloalkiloksi skupinu, arilnu skupinu, C7-10 aralkilnu skupinu, ariloksi skupinu, C7-10 aralkiloksi skupinu, C7-10 aralkilamino skupinu, heteroarilnu skupinu, ili 4- do 6-članu heterocikloalkilnu skupinu, pod uvjetom da svaka od ovih skupina može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupine koja sadrži atom halogena, hidroksilnu skupinu, C1-6 alkilnu skupinu i C1-6 alkoksi skupinu.
Još pogodnije, samo R12 predstavlja bilo koji supstituent odabran iz preferiranih primjera nabrojanih iznad a ostali simboli R10, R11, R13 i R14 svaki za sebe predstavlja atom vodika; atom halogena; ili C1-6 alkilnu ili C1-6 alkoksi skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 atoma halogena.
Preferirani spojevi su bilo koji od ovih specifično nabrojanih ispod:
2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 1);
4ʹ-kloro-2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 2);
2ʹ-(4ʹ-metilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 3);
2ʹ-(4ʹ-metoksibenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 4);
2ʹ-(4ʹ-etoksibenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 5);
2ʹ-(4ʹ-trifluorometilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 6);
2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)-4ʹ-metilfenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 7);
2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)-4ʹ-fluorofenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 8);
2ʹ-(4ʹfluorobenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 9);
4ʹ-bromo-2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 10);
2ʹ-benzilfenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 11);
2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)-4ʹ-(hidroksimetil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 13);
2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)-3ʹ-hidroksifenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 14);
2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)-4ʹ-metoksikarbonilfenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 15);
4ʹ-karboksi-2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 16);
4ʹ,6ʹ-dibromo-2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 17);
2ʹ-(4ʹ-hidroksibenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 18);
2ʹ-(4ʹ-hidroksietilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 19);
2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)-5ʹ-(metoksimetiloksi)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 20);
2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)-5ʹ-hidroksifenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 21);
2ʹ-[3ʹ-(benzofuran-5ʹ-il)-1ʹ-oksopropil]-3ʹ-hidroksi-5ʹ-metilfenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 22);
2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)fenil 6-O-metoksikarbonil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 23);
4ʹ,6ʹ-dikloro-2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 31);
4ʹ,6ʹ-difluoro-2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 32);
2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)-5ʹ-(hidroksimetil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 39);
4ʹ-kloro-2ʹ-(4ʹ-metoksikarbonilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 40);
4ʹ-kloro-2ʹ-(4ʹ-nitrobenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 41);
2ʹ-(4ʹ-aminobenzil)-4ʹ-klorofenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 42);
2ʹ-(4ʹ-pirazol-1ʹ-ilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 43);
4ʹ-kloro-2ʹ-(2ʹ-fluorobenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozide (Spoj 44);
2ʹ-(4ʹ-butoksibenzil)-4ʹ-klorofenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 45);
2ʹ-(4ʹ-butilbenzil)-4ʹ-klorofenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 46);
2ʹ-(4ʹ-acetilaminobenzil)-4ʹ-klorofenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 47);
2ʹ-(4ʹ-etiltiobenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 48);
4ʹ-kloro-2ʹ-(4ʹ-metilsulfonilaminobenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 51);
4ʹ-kloro-2ʹ-(4ʹ-N,N-dimetilaminobenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 52);
2ʹ-(4ʹ-hidroksimetilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 56);
2ʹ-(2ʹ-kloro-6ʹ-fluorobenzil)-4ʹ-klorofenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 59);
4ʹ-kloro-2ʹ-(2ʹ,4ʹ-difluorobenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 60);
4ʹ-kloro-2ʹ-(3ʹ-fluorobenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 61);
4ʹ-kloro-2ʹ-(4ʹ-izopropilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 63);
2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)-5ʹ-fluorofenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 64);
2ʹ-(2ʹ,4ʹ,6ʹ-trimetoksibenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozide (Spoj 65);
4ʹ-kloro-2ʹ-(2ʹ,3ʹ,5ʹ,6ʹ-tetrafluorobenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 66);
4ʹ-kloro-2ʹ-(4ʹ-fenilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 67);
4ʹ-kloro-2ʹ-(3ʹ-trifluorometoksibenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 69);
4ʹ-kloro-2ʹ-(2ʹ ,4ʹ-diklorobenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 70);
4ʹ-kloro-2ʹ-(4ʹ-pentiloksibenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 72);
2ʹ-(4ʹ-morfolinobenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 73);
2ʹ-(4ʹ-piperidinobenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 74);
2ʹ-(4ʹ-t-butilbenzil)-4ʹ-klorofenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 75);
4ʹ-kloro-2ʹ-(3ʹ-fluoro-5ʹ-trifluorometilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 76);
5ʹ-(acetoksimetil)-2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 77);
4ʹ-kloro-2ʹ-(2ʹ,4ʹ-dimetoksibenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 80);
4ʹ-kloro-2ʹ-(2ʹ-etoksibenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 81);
4ʹ-kloro-2ʹ-(2ʹ-metilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 82);
2ʹ-[4ʹ-(4ʹ-etilpiperazin-1ʹ-il)benzil]fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 83);
3ʹ-hidroksi-2ʹ-(4ʹ-metoksibenzilaminokarbonil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 84);
2ʹ-(4ʹ-karbamoilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 85);
2ʹ-(4ʹ-N,N-dimetilaminokarbonilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 86);
2ʹ-(4ʹ-acetilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 88);
2ʹ-[4ʹ-(1ʹ-hidroksietil)benzil]fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 89);
2ʹ-(4ʹ-ciklopropilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 90); i
2ʹ-(4ʹ-cianobenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 91).
Još pogodniji su bilo koji od spojeva specifično nabrojanih ispod:
2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 1);
4ʹ-kloro-2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 2);
2ʹ-(4ʹ-metilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 3);
2ʹ-(4ʹ-metoksibenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 4);
2ʹ-(4ʹ-etoksibenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 5);
2ʹ-(4ʹ-trifluorometilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 6);
2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)-4ʹ-metilfenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 7);
2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)-4ʹ-fluorofenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 8);
2ʹ-(4ʹ-fluorobenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 9);
4ʹ-bromo-2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 10);
2ʹ-benzilfenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 11);
2ʹ-(4ʹ-hidroksibenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 18);
2ʹ-(4ʹ-hidroksietilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 19);
2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)-5ʹ-(metoksimetiloksi)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 20);
2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)-5ʹ-hidroksifenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 21);
2ʹ-[3ʹ-(benzofuran-5ʹ-il)-1ʹ-oksopropil]-3ʹ-hidroksi-5ʹ-metilfenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 22);
2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)-5ʹ-(hidroksimetil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 39);
2ʹ-(4ʹ-pirazol-1ʹ-ilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 43);
2ʹ-(4ʹ-etiltiobenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 48);
5ʹ-(acetoksimetil)-2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 77);
3ʹ-hidroksi-2ʹ-(4ʹ-metoksibenzilaminokarbonil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 84);
2ʹ-(4ʹ-karbamoilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 85);
2ʹ-(4ʹ-N,N-dimetilaminokarbonilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 86);
2ʹ-(4ʹ-acetilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 88);
2ʹ-[4ʹ-(1ʹ-hidroksietil)benzil]fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 89);
2ʹ-(4ʹ-ciklopropilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 90); i
2ʹ-(4ʹ-cijanobenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid (Spoj 91).
Spoj ovogizuma dozvoljava inhibiciju natrij-ovisnog transportera 2 glukoze (SGLT2) uključenog u reapsorpciju glukoze u bubregu (J. Clin. Invest., svezak 93, str. 397, 1994).
Kroz inhibiciju SGLT2, spoj ovog izuma sprječava reapsorpciju šećera i uklanja suvišak šećera iz tijela da bi se uslijed toga liječio dijabetes. Na ovaj način, spoj ovog izuma ispravlja hiperglikemiju bez primjene bilo kakvog opterećenja na β stanice pankreasa, i unaprjeđuje inzulinsku otpornost.
Dakle, ovaj izum određuje farmaceutski pripravak za preveniranje ili liječenje bolesti ili stanja koja se mogu popraviti inhibicijom SGLT2 aktivnosti, npr. dijabetes, bolesti povezane s dijabetesom i dijabetičke komplikacije.
Kako se ovdje rabi, naziv ʺdijabetesʺ obuhvaća dijabetes tipa I, dijabetes tipa II, i ostale tipove dijabetesa sa specifičnom etiologijom.
Kako se ovdje rabi, naziv ʺbolesti povezane s dijabetesomʺ uključuju adipozu, hiperinzulinemiju, poremećeni metabolizam ugljikohidrata, hiperlipidemiju, hiperkolesterolemiju, hipertrigliceridemiju, poremećeni metabolizam lipida, hipertenziju, kongestivno zatajenje srca, edem, hiperurikemiju i giht.
Kako se ovdje rabi, naziv ʺdijabetičke komplikacijeʺ može se klasificirati u akutne komplikacije i kronične komplikacije.
Naziv ʺakutne komplikacijeʺ uključuje hiperglikemiju (npr. ketoacidozu), infekcije (npr. kože, mekog tkiva, žučnog sustava, dišnog sustava i infekcije urinarnog trakta), itd.
Naziv ʺkronične komplikacijeʺ uključuje mikroangiopatiju (npr. nefropatiju, retinopatiju), arteriosklerozu (npr. aterosklerozu, srčani infarkt, moždani infarkt, arterijsku okluziju donjih ekstremiteta), neuropatiju (npr. osjetilni živci, motorni živci, autonomni živci), gangrenu stopala, itd.
Brojnije komplikacije su dijabetička retinopatija, dijabetička nefropatija i dijabetička neuropatija.
Spoj ovog izuma može se također rabiti u kombinaciji s bilo kojim terapijskim sredstvom za dijabetes, dijabetičke komplikacije, hiperlipidemiju ili hipertenziju, koji ovise o mehanizmu djelovanja različitom od inhibicije SGLT2 aktivnosti. Kada se kombinira s drugim lijekovima, može se očekivati da spoj ovog izuma izazove dodatni učinak na ove bolesti, koji je veći od učinka koji izazva pojedinačni lijek.
Primjeri ʺterapijskog sredstva za dijabetes ili dijabetičke komplikacijeʺ dostupnog za kombiniranu uporabu uključuju, na primjer, inzulinske senzitizere (npr. agoniste PPARγ, agoniste PPARα/γ, agoniste PPARδ, agoniste PPARα/γ/δ), inhibitore glikozidaze, bigvanide, tvari koje potiču izlučivanje inzulina, inzulinske formulacije, agoniste receptora glukagona, stimulatore inzulin receptor kinaze, inhibitore tripeptidil peptidaze II, inhibitore dipeptidil peptidaze IV, inhibitore protein tirozin fosfataze-1B, inhibitore glikogen fosforilaze, inhibitore glukoza-6-fosfataze, inhibitore glukoneogeneze, inhibitore fruktoza-bisfosfataze, aktivatore glukokinaze, D-kiroinozitol, inhibitore kinaza-3 glikogen sintaze, glukagonu sličan peptid-1, analoge glukagonu sličnog peptida-1, agoniste glukagonu sličnog peptida-1, amilin, analoge amilina, agoniste amilina, antagoniste glukokortikoidnog receptora, inhibitore 11β-hidroksisteroid dehidrogenaze, inhibitore aldoza reduktaze, inhibitore protein kinaze C, antagoniste receptora γ-aminomaslačne kiseline, antagoniste natrijevih kanala, inhibitore transkripcijskog faktora NF-κB, inhibitore IKKβ, inhibitore lipid peroksidaze, inhibitore N-acetilirane-α-vezane-kisele dipeptidaze, inzulinu sličan faktor rasta I, faktore rasta derivirane iz krvnih pločica (PDGF), analoge faktora rasta deriviranih iz krvnih pločica (PDFG), epidermalne faktore rasta (EGF), nervne faktore rasta, derivate karnitina, uridin, 5-hidroksi-1-metilhidantoin, EGB-761, bimoklomol, sulodeksid, Y-128 i TAK-428.
Primjeri koji objašnjavaju terapijska sredstva za dijabetes ili dijabetičke komplikacije su slijedeći.
ʺBigvanidiʺ uključuju metformin hidroklorid i fenformin.
ʺStimulatori izlučivanja inzulinaʺ uključuju one tipa sulfoniluree kao što su gliburid (glibenklamid), glipizid, gliklazid i klorpropamid, kao i one tipa ne-sulfoniluree kao što su nateglinid, repaglinid i mitiglinid.
ʺInzulinski pripravciʺ obuhvaćaju i rekombinantno proizvedeni humani inzulin i inzulin animalnog porijekla. Takvi pripravci mogu se podijeliti u tri skupine ovisno o duljini njihovog djelovanja: brzo-djelujući pripravci (npr., humani inzulin, humani neutralni inzulin); srednje-djelujući pripravci (npr., vodena suspenzija inzulin-humani izofan inzulin, vodena suspenzija humani neutralni inzulin-humani izofan inzulin, cink vodena suspenzija humanog inzulina, cink vodena otopina inzulina); dugo-djelujući pripravci (npr., cink suspenzija humanog kristaliničnog inzulina).
ʺInhibitori glikozidazeʺ uključuju akarbozu, voglibozu i miglitol.
ʺPojačivači inzulinske osjetljivostiʺ uključuju agoniste PPARγ kao što su troglitazon, pioglitazon i roziglitazon, dvojne agoniste PPARα/γ kao što su MK-767 (KRP-297), tesaglitazar, LM4156, LY510929, DRF-4823 i TY-51501, kao i agoniste PPARδ kao što je GW-501516.
ʺInhibitori tripeptidil peptidaze IIʺ uključuju UCL-139.
ʺInhibitori dipeptidil peptidaze IVʺ uključuju NVP-DPP928A, LAF-237, P32/98 i TSL-225.
ʺInhibitori aldoza reduktazeʺ uključuju askorbil gamolenat, tolrestat, epalrestat, fidarestat, sorbinil, ponalrestat, risarestat i zenarestat.
ʺAntagonisti receptora γ-aminomaslačne kiselineʺ uključuju topiramat.
ʺAntagonisti natrijevih kanalaʺ uključuju meksiletin hidroklorid.
ʺInhibitori transkripcijskog faktora NF-κBʺ uključuju dekslipotam.
ʺInhibitori lipid peroksidazeʺ uključuju tirilazad mezilat.
ʺInhibitori N-acetilirane-α-vezane-kisele dipeptidazeʺ uključuju GPI-5693.
ʺDerivati karnitinaʺ uključuju karnitin i levacekarnin hidroklorid.
Primjeri ʺterapijskog sredstva za hiperlipidemiju ili hipertenzijuʺ dostupni za kombiniranu uporabu uključuju, na primjer, inhibitore reduktaze hidroksimetilglutaril koenzima A, fibrate, agoniste β3-adrenergičkog receptora, aktivatore AMPK, inhibitore acil-koenzim A:kolesterol aciltransferaze, probukol, agoniste receptora tiroidnog hormona, inhibitore apsorpcije kolesterola, inhibitore lipaze, inhibitore mikrosomskog triglicerid transfer proteina, inhibitore lipoksigenaze, inhibitore karnitin palmitoil transferaze, inhibitore skvalen sintaze, promotore receptora lipoproteina niske gustoće, derivate nikotinske kiseline, smole koje vežu žučne kiseline, inhibitore natrij-ovisnog transportera žučnih kiselina, inhibitore kolesterol ester transportnog proteina, inhibitore enzima za konverziju angiotenzina, antagoniste receptora angiotenzina II, inhibitore enzima za konverziju endotelina, antagoniste receptora endotelina, diuretike, antagoniste kalcija, vazodilatatorske antihipertenzive, simpatolitička sredstva, entihipertenzive središnjeg djelovanja, agoniste α2-adrenergičkog receptora, stimulatore izlučivanja mokračne kiseline, alkalizere mokraće, sredstva za mršavljenje, AGE inhibitore, agoniste receptora adiponektina, GPR40 agoniste i GPR40 antagoniste.
Primjeri koji objašnjavaju terapijska sredstva za hiperlipidemiju ili hipertenziju su slijedeći.
ʺInhibitori reduktaze hidroksimetilglutaril koenzima Aʺ uključuju fluvastatin, lovastatin, pravastatin, cerivastatin i pitavastatin.
ʺFibratiʺ uključuju benzafibrat, beklobrat i binifibrat.
ʺInhibitori skvalen sintazeʺ uključuju TAK-475 i derivate α-fosfonosulfonata (USP5712396).
ʺInhibitori acil-koenzim A:kolesterol aciltransferazeʺ uključuju C1-1011, NTE-122, FCE-27677, RP-73163, MCC-147 i DPU-129.
ʺPromotori receptora lipoproteina niske gustoćeʺ uključuju MD-700 i LY-295427.
ʺInhibitori mikrosomskog triglicerid transfer proteina (inhibitori MTP)ʺ uključuju spojeve kako je opisano u, npr. USP5739135, USP5712279 i USP5760246.
ʺSredstva za mršavljenjeʺ uključuju agoniste adrenalina/noradrenalina (npr. mazindol, efedrin), agoniste serotonina (selektivne inhibitore za ponovno prihvaćanje serotonina kao što je fluvoksamin), agoniste adrenalina/serotonina (npr. sibutramin), agoniste receptora melanokortina 4 (MC4R), α-melanocit-koncentrirajuće hormone (α-MCH), leptin, kao i kokain- i amfetamin-regulirajuće transkripte (CART).
ʺAgonisti receptora tiroidnog hormonaʺ uključuju liotironin natrij i levotiroksin natrij.
ʺInhibitori apsorpcije kolesterolaʺ uključuju ezetimib.
ʺInhibitori lipazaʺ uključuju orlistat.
ʺInhibitori karnitin palmitoil transferazeʺ uključuju etomoksir.
ʺDerivati nikotinske kiselineʺ uključuju nikotinsku kiselinu, nikotinamid, nikomol i nikorandil.
ʺSmole koje vežu žučne kiselineʺ uključuju kolestiramin, kolestilan i kolesevelam hidroklorid.
ʺInhibitori enzima za konverziju angiotenzinaʺ uključuju kaptoril, enalapril maleat, alacepril i cilazapril.
ʺAntagonisti receptora angiotenzina IIʺ uključuju kandezartan cileksetil, lozartan kalij i eprozartan mezilat.
ʺInhibitori enzima za konverziju endotelinaʺ uključuju CGS-31447 i CGS-35066.
ʺAntagonisti receptora endotelinaʺ uključuju L-749805, TBC-3214 i BMS-182874.
Preko primjera, u liječenju dijabetesa ili sličnog, bilo bi pogodnije rabiti spoj ovog izuma u kombinaciji s najmanje jednim lijekom odabranim iz skupine koju čine inzulinski senzitizeri (npr. agonist PPARγ, agonist PPARα/γ, agonist PPARδ, agonist PPARα/γ/δ), inhibitor glikozidaze, bigvanid, tvar koja potiče izlučivanje inzulina, inzulinske formulacije i inhibitor dipeptidil peptidaze IV.
Kao alternativa, bilo bi pogodnije rabiti spoj ovog izuma u kombinaciji s najmanje jednim lijekom odabranim iz skupine koju čine inhibitor reduktaze hidroksimetilglutaril koenzima A, fibratni spoj, inhibitor sintaze skvalena, inhibitor acil-koenzim A:kolesterol aciltransferaze, promotor receptora lipoproteina niske gustoće, inhibitor mikrosomskog triglicerid transfer proteina i sredstvo za mršavljenje.
Farmaceutski pripravak ovog izuma može se primijeniti sustavno ili topički preko oralnog puta ili parenteralnim (npr., intrarektalno, supkutano, intramuskularno, intravenski, perkutano) putem.
Da bi se rabio kao farmaceutski pripravak, spoj ovog izuma može se oblikovati u bilo koji željeni oblik za doziranje odabran između čvrstih pripravaka, tekućih pripravaka i ostalih pripravaka, ovisno o tome koji je prikladan za određenu namjenu. Farmaceutski pripravak ovog izuma može se pripremiti spajanjem spoja ovog izuma s farmaceutski prihvatljivim nosačem(ima). Još specifičnije, spoj ovog izuma može se nadopuniti s uobičajeno rabljenim ekscipijensima, sredstvima za povećanje veličine, vezivima, sredstvima za razgradnju, sredstvima za oblaganje, sredstvima za oblaganje na bazi šećera, pH regulatorima, solubilizatorima, vodenim ili nevodenim otapalima i tako dalje, a zatim oblikovati standardnim tehnikama u tablete, pilule, kapsule, granule, praške, otopine, emulzije, suspenzije, injekcije, itd. Primjeri ekscipijensa i sredstava za povećanje veličine uključuju, na primjer, laktozu, magnezij stearat, škrob, talk, želatinu, agar, pektin, arapsku smolu, maslinovo ulje, sezamovo ulje, kakao maslac, etilen glikol i druge materijale koji se uobičajeno rabe.
Također, spoj ovog izuma može se modificirati u oblik inkluzijskog spoja s, npr. α-, β- ili γ-ciklodekstrinom ili metiliranim ciklodekstrinom prije oblikovanja.
Doza spoja ovog izuma će varirati ovisno o bolesti ili simptomu koji treba liječiti, o težini tijela, starosti, spolu, putu primjene, itd. Preporučljiva doza za odrasle je 0,1 do 1000 mg/kg tjelesne težine/dan, još pogodnije 0,1 do 200 mg/kg tjelesne težine/dan, koja se daje kao jedna doza ili u razdijeljenim dozama.
Spoj ovog izuma može se sintetizirati, na primjer, kao što je pokazano niže u shemama za proizvodnju.
Ključni intermedijer 5-tio-D-glukopiranoza (VII) može se pripremiti na slijedeći način, preko primjera.
[image]
Derivat penta-O-acetat (V) (Tetrahedron Lett., svezak 22, str. 5061, 1981; J. Org. Chem., svezak 31, str. 1514, 1966) može se sintetizirati preko 8 koraka iz D-glukofurano-3,6-laktona (IV).
Slijedeće, spoj (V) se može tretirati u odgovarajućem otapalu (npr. DMF, THF, metanol, etanol) primjenom hidrazin acetata (Tetrahedron Lett., svezak 33, str. 7675, 1992) ili benzilamina, pogodnije 1:1 smjesom metilhidrazina i octene kiseline, da bi se djelovalo na selektivno uklanjanje zaštite sa acetilne skupine na mjestu 1, te na taj način pripremio spoj (VI). Temperatura reakcije kreće se u rasponu od sobne temperature do 80°C, dok se vrijeme reakcije kreće od 20 minuta do 24 sata.
Nakon što se hidroksilna skupina na mjestu 1 u spoju (VI) zaštiti (npr. s tetrahidropiranilnom skupinom), sa spoja se može ukloniti zaštita da bi uklonile acetilne skupine i tretirao s C2-10 acil kloridom (npr. C2-6 alkanoil kloridom ili benzoil kloridom) u lužnatim uvjetima, te na taj način nastaje derivat 5-tio-D-glukopiranoze (VII) {gdje R21, R22, R23 i R24, koji mogu biti isti ili različiti, svaki za sebe predstavlja C2-10 acilnu skupinu (npr. C2-6 alkanoilnu skupinu ili benzoilnu skupinu)} (Chem. Lett., str. 626, 2002).
S obzirom na intermedijer Ar-YH koji odgovara aglikonu, spoj slijedeće formule:
[image]
(gdje su R5, R6, R7, R8, R9 i Y kako je definirano iznad), koji je intermedijer za spoj formule (I), može se sintetizirati kako je navedeno u službenim listovima: International Patent Publication brojevi: WO0168660, WO0174834, WO0174835, WO0228872, WO0244192, WO0264606 i WO0311880.
U slučaju intermedijera za spoj formule (II) gdje je X -CH2-, na primjer, fenol (IX) može se kondenzirati s benzil alkoholom (X) u kiselim uvjetima da bi se pripremio spoj (XI).
[image]
(gdje R32 i R33, koji mogu biti isti ili različiti, svaki za sebe predstavlja atom vodika, atom halogena ili C1-6 alkilnu skupinu, a R10, R11, R12, R13 i R14 su definirani iznad).
Kiselina raspoloživa za uporabu u kondenzaciji može biti, na primjer, metansulfonska kiselina ili p-toluensulfonska kiselina. Ako se rabi otapalo, preferira se otapalo visokog vrelišta kao što je nitrobenzen. Temperatura reakcije kreće se u rasponu od 100°C do 200°C, dok se vrijeme reakcije kreće od 10 minuta do 150 minuta.
[image]
(gdje valovita crta znači da sadrži bilo koji stereoizomer odabran između D-oblika, L-oblika i njihove smjese, a svaki supstituent je definiran iznad).
Slijedeće, derivat 5-tio-D-glukozidaze (VI) ili (VII) može se kondenzirati s Ar-YH pod uvjetima reakcije Mitsunobu uporabom azo reagensa i fosfina (Org. Reactions, svezak 42, str. 335) da bi se pripremio spoj (XII).
Otapala raspoloživa za uporabu u reakciji Mitsunobu uključuju tetrahidrofuran, dioksan, toluen, metilen klorid, kloroform, acetonitril, etil acetat, dimetil sulfoksid i N,N-dimetilformamid. Pogodniji su tetrahidrofuran i toluen, a još pogodniji je toluen. Fosfini raspoloživi za uporabu uključuju trifenilfosfin, tri-n-butilfosfin, tri-t-butilfosfin, tritolilfosfin i difenil-2-piridilfosfin. Među njima, pogodniji su trifenilfosfin i difenil-2-piridilfosfin, a još pogodniji je trifenilfosfin. Azo reagensi raspoloživi za uporabu uključuju dietil azo dikarboksilat, diizopropil azodikarboksilat i di-terc-butil azodikarboksilat, kao i 1,1ʹ-azobis(N,N-dimetilformamid) i 1,1ʹ-(azodikarbonil)dipiperidin. Među njima, pogodniji su dietil azodikarboksilat i diizopropil azodikarboksilat. Temperatura reakcije podognije se kreće u rasponu od -20°C do sobne temperature.
Ukoliko je neophodno, sa spoja (XII) može se nadalje ukloniti zaštita tako da se uklone zaštitne skupine sa hidroksilnih skupina šećera i/ili prema izboru modificirati u oblik predlijeka, te na taj način dobiti spoj (i) u skladu s ovim izumom.
Uklanjanje zaštite može se postići uporabom lužine kao što je natrijev metoksid, natrijev hidroksid, litijev hidroksid, kalijev karbonat, cezijev karbonat ili trietilamin. Otapala pogodna za reakciju uključuju metanol, etanol i vodeni metanol.
Isto tako, modifikacija u oblik predlijeka može se postići uporabom bilo kojeg sredstva za zaštitu hidroksilnih skupina koja su dobro poznata osobama vještim u tehnici (npr., kiseli anhidridi, kloroformatni esteri) da bi se -OR21 do -OR24 (gdje su R21 do R24 definirani iznad) pretvorili u -OR1 do -OR4 (gdje R1 do R4 svaki za sebe predstavlja skupinu koja sačinjava predlijek). Otapala pogodna za gornju reakciju uključuju kolidin, piridin i N,N-dimetilformamid.
Primjeri ʺskupine koja sačinjava predlijekʺ uključuju skupine koje zaštićuju hidroksilne skupine koje se mogu uobičajeno rabiti u predlijekovima, kao što su C2-10 acilna skupina {npr., C2-8 alkanoilna skupina (pogodnije C2-6 alkanoilna skupina) ili benzoilna skupina}, C2-6 alkoksikarbonilna skupina, C1-6 alkoksi-C2-10 acilna skupina (pogodnije C1-6 alkoksi-C2-6 alkanoilna skupina) i C1-6 alkoksi-C2-6 alkoksikarbonilna skupina.
Kao alternativa, kontrolirajući reakcijske uvjete, moguće je da samo -OR24 selektivno reagira i pretvori se u -OR4. U tom slučaju, kao R4 se preferira C2-6 alkanoilna skupina, C2-6 alkoksikarbonilna skupina ili slične.
Kao alternativa, spoj (XV) u skladu s ovim izumom može se pripremiti kako slijedi.
[image]
(gdje su R1 do R4, R21 do R27, X i A1 definirani iznad).
Spoj (VII) može biti kondenziran sa spojem (XIII) da bi se kroz reakciju Mitsunobu pripremio spoj (III). Slijedeće, dio X-A1 može se izgraditi kroz reakciju spajanja po Suzuki-ju, reakciju spajanja po Stille-u, dehidratacijsku kondenzaciju, aldolnu kondenzaciju ili slično, pripremajući time spoj (XIV).
Na primjer, u slučaju gdje je R25 amino skupina, hidroksilna skupina ili atom halogena, te se skupine mogu spojiti s po izboru supstituiranom arilbornom kiselinom (npr., fenilbornom kiselinom) ili po izboru supstituiranom heteroarilbornom kiselinom u prisutnosti paladijevog katalizatora (npr., Pd2(OAc)2, Pd(dba)2, dba: dibenziliden aceton, Pd(PPh3)4) ili bakarni katalizatora (npr., Cu(OAc)2) da bi se pripremio derivat u kojem je A1 prema izboru supstituirana arilna ili heteroarilna skupina a X je -NH-, -O- ili jednostruka veza. U ovoj reakciji, preferira se bakarni katalizator kao što je Cu(OAc)2.
Kao alternativa, u slučaju gdje je R25 atom halogena, ova skupina se može spojiti s po izboru supstituiranim ariltributilkositrom (npr., feniltributilkositrom) ili po izboru supstituiranim heteroariltributilkositrom u prisutnosti paladijevog katalizatora (npr., Pd2(OAc)2, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4) da bi se pripremio derivat u kojem je A1 prema izboru supstituirana arilna ili heteroarilna skupina a X je jednostruka veza.
Kao alternativa, u slučaju gdje je R25 C2-6 alkanoilna skupina, ova skupina se može podvrgnuti aldolnoj kondenzaciji s A1-CHO (gdje je A1 definiran iznad) (npr., formilbenzofuran). Kao alternativa, u slučaju gdje je R25 formilna skupina, ova skupina se može tretirati s A1-MgBr ili A1Li da bi se pripremio sintetski intermedijer u kojem je X -CHOH-.
Kao alternativa, u slučaju gdje je R25 amino skupina ili karboksilna skupina, ove skupine mogu se kondenzirati s A1-(CH2)nCO2H ili A1-(CH2)nNH2 (gdje n predstavlja cijeli broj od 0 do 3) u prisutnosti dehidratacijskog kondenzirajućeg sredstva {npr., N,N-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), vodotopljivi karbodiimid hidroklorid (WSC·HCL), karbonildiimidazol (CDI)} da bi se pripremio spoj u kojem je X -NHCO(CH2)n- ili -CONH(CH2)n- (gdje n predstavlja cijeli broj od 0 do 3).
Ukoliko je neophodno, sa spoja (XIV) može se nadalje ukloniti zaštita tako da se uklone zaštitne skupine sa hidroksilnih skupina šećera i/ili prema izboru modificirati u oblik predlijeka, te na taj način dobiti spoj (XV) u skladu s ovim izumom.
Referentni primjeri
Pripravljanje intermedijera potrebnih za pripravu spojeva ovog izuma bit će opisani niže s obzirom na slijedeće referentne primjere od 1 do 11.
Referentni primjer 1
Pripravljanje 4-kloro-2-(4-etilbenzil)fenola
Smjesa 4-klorofenola (2,0 g, 15,6 mmol), 4-etilbenzilalkohola (2,12 g, 15,6 mmol) i metansulfonske kiseline (80 mg, 0,83 mmol) se zagrije i miješa na 160°C tijekom 25 minuta. Reakcijska smjesa se se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=9:1) da bi nastao 4-kloro-2-(4-etilbenzil)fenol (1,78 g, 46%) kao svjetlo žuto ulje.
Referentni primjer 2
Pripravljanje 4-bromo-2-(4-etilbenzil)fenola
Ponovljen je isti postupak kao što je opisano u Referentnom primjeru 1 da bi nastao 4-bromo-2-(4-etilbenzil)fenol (35%) kao smeđe ulje.
Referentni primjer 3
Pripravljanje 2,4-dibromo-6-(4-etilbenzil)fenola
Ponovljen je isti postupak kao što je opisano u Referentnom primjeru 1 da bi nastao 2,4-dibromo-6-(4-etilbenzil)fenol (46%) kao bezbojni prah.
mp 90,0-91,5°C
Kao alternativa, smjesi 2-(4-etilbenzil)fenola (1,01 g, 4,76 mmol) i DMF (5 mL), doda se kap po kap na ledu otopina N-bromosukcinimida (1,86 g, 10,5 mmol) u DMF (5 mL). Nakon 1 sata, reakcijska smjesa se razrijedi s etil acetatom, ispere s zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida i zasićenom otopinom Na2S2O3, a zatim se suši iznad magnezij sulfata anhidrata. Nakon što se otapalo ispari pod sniženim tlakom, rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=80:20) da bi nastao 2,4-dibromo-6-(4-etilbenzil)fenol (85%).
mp 90,0-91,5°C
Referentni primjer 4
Pripravljanje metil 3-(4-etilbenzil)-4-hidroksibenzoata
Smjesi metil 4-hidroksibenzoata (20 g, 131 mmol) i metansulfonske kiseline (80 mL), doda se malo po malo na sobnoj temperaturi heksametilentetraamin (20 g, 144 mmol). Nakon miješanja na 100°C tijekom 2,5 sata, doda se koncentrirana klorovodična kiselina (10 mL) i voda (300 mL). Reakcijska smjesa se dvaput ekstrahira s etil acetatom i organska faza se duši iznad magnezij sulfata anhidrata. Nakon što se otapalo ispari pod sniženim tlakom, rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=80:20-65:35) da bi nastao metil 3-(4-etilbenzil)-4-hidroksibenzoat (7,24 g, 31%, mp 87,5-89,0°C).
Smjesi metil 3-formil-4-hidroksibenzoata (4,0 g, 22,2 mmol) i tetrahidrofurana (100 mL), doda se 4-etilfenillitij [koji se pripravlja miješanjem t-butillitija (66 mmol) u smjesu 1-bromo-4-etilbenzena (12,3 g, 66 mmol) i tetrahidrofurana (200 mL) na -70°C tijekom 30 minuta] na -70°C i miješa se tijekom 1 sata. Nakon dodatka zasićenog vodenog amonij klorida, reakcijska smjesa se ekstrahira s etil acetatom, i organska faza se ispere s zasićenim vodenim natrij kloridom a zatim se suši iznad magnezij sulfata anhidrata. Nakon što se otapalo ispari pod sniženim tlakom, rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=65:35-50:50) da bi nastao 3-[(4-etilfenil)hidroksimetil]benzoat (2,92 g, 46%) kao svjetlo žuta guma.
Tako dobiveni 3-[(4-etilfenil)hidroksimetil]benzoat (2,88 g, 10,0 mmol), 10% paladij ugljik (200 mg), koncentrirana klorovodična kiselina (0,5 mL) i metanol (15 mL) se pomiješaju i miješaju pod atmosferom vodika na sobnoj temperaturi kroz 14 sati. Nakon filtriranja da bi se uklonili netopljivi materijali, otapalo se otpari pod sniženim tlakom a rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=80:20) da bi nastao 3-(4-etilbenzil)-4-hidroksibenzoat (2,38 g, 88%) kao bezbojni prah.
mp 134,0-137,0°C
Referentni primjer 5
Pripravljanje 2-(4-etilbenzil)rezorcinola
Smjesi 1,3-dimetoksibenzena (6,9 g, 50 mmol) i tetrahidrofurana (70 mL), doda se na ledu n-butillitij (1,57 M u heksanu, 35 mL) i miješa se kroz 1,5 sat. Nakon toga, doda se na ledu 4-etilbenzil bromid (10 g, 50 mmol) i miješa se kroz daljnja 3,5 sata. Nakon dodatka zasićenog vodenog amonij klorida, reakcijska smjesa se ekstrahira s etil acetatom, i organska faza se ispere s zasićenim vodenim natrij kloridom a zatim se suši iznad magnezij sulfata anhidrata. Nakon što se otapalo ispari pod sniženim tlakom, rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=95:5-85:15) da bi nastao 1,3-dimetoksi-2-(4-etilbenzil)benzen (6,37 g, 49%, mp 62,5-66,5°C) kao svjetlo žuti prah.
Smjesa 1,3-dimetoksi-2-(4-etilbenzil)benzena (6,0 g, 23,4 mmol) i piridin klorovodika (21,6 g, 187 mmol) se zagrije i miješa na 180°C kroz 15 sati. Nakon dodatka vode, reakcijska smjesa se ekstrahira s etil acetatom, i organska faza se ispere s razrijeđenom vodenom klorovodičnom kiselinom i zasićenim vodenim natrij kloridom a zatim se suši iznad magnezij sulfata anhidrata. Nakon što se otapalo ispari pod sniženim tlakom, rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=80:20) da bi nastao 2-(4-etilbenzil)rezorcinol (5,2 g, 97%) kao svjetlo smeđe ulje.
Referentni primjer 6
Pripravljanje 2-(4-trifluorometilbenzil)fenola
Smjesi magnezija (3,44 g, 142 mmol) i tetrahidrofurana (10 mL), doda se na sobnoj temperaturi 4-bromobenzotrifluorid (2-3 mL). Nakon što se utvrdi da je reakcija započela, doda se kap po kap dodatna otopina 4-bromobenzotrifluorida (ukupno 20,9 g, 93,1 mmol) u tetrahidrofuranu (56 mL) i miješa se kroz 30 minuta pod istim uvjetima. Nakon što se reakcijska smjesa ohladi na ledu, doda se otopina 2-benziloksibenzaldehida (16,4 g, 77,2 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) i miješa se na sobnoj temperaturi kroz 1 sat. Reakcijska smjesa se ulije u zasićeni vodeni amonij klorid i ekstrahira s etil acetatom. Organska faza se ispere s zasićenim vodenim natrij kloridom i zatim se suši iznad magnezij sulfata anhidrata. Nakon što se otapalo ispari pod sniženim tlakom, rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=90:10-85:15) da bi nastao 2-benziloksi-(4ʹ-trifluorometil)difenilmetanol.
Pomiješaju se tako dobiveni 2-benziloksi-(4ʹ-trifluorometil)difenilmetanol, 10% paladij/ugljik (1,68 g) i metanol (330 mL) i miješaju pod atmosferom vodika na sobnoj temperaturi kroz 14,5 sati. Nakon filtriranja da bi se uklonili netopljivi materijali, otapalo se ispari pod sniženim tlakom a rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=93:7-85:15) da bi nastao 2-(4-trifluorometilbenzil)fenol (17,5 g, 90%) kao bezbojno ulje.
Referentni primjer 7
Ponovljen je isti postupak kao što je opisano u Referentnom primjeru 6 da bi nastao 2-(4-fluorobenzil)fenol (99%) kao bezbojno ulje.
Referentni primjer 8
Ponovljen je isti postupak kao što je opisano u Referentnom primjeru 6 da bi nastao 2-(4-etilbenzil)-4-metilfenol (88%) kao žuto ulje.
Referentni primjer 9
Pripravljanje 2-(4-etilbenzil)-4-fluorofenola
Smjesi 2-bromo-4-fluorofenola (24,7 g, 129 mmol), tetrabutilamonij jodida (4,8 g, 13,0 mmol), kalij karbonata (35,9 g, 260 mmol) i N,N-dimetilformamida (390 mL), doda se benzil bromid (23,5 g, 137 mmol) na sobnoj temperaturi i miješa se kroz 1,5 sat. Reakcijska smjesa se ulije u smjesu etil acetata i zasićenog vodenog natrij klorida, i zatim se ekstrahira s etil acetatom. Organska faza se dva puta ispere s zasićenim vodenim natrij kloridom i zatim se suši iznad magnezij sulfata anhidrata. Nakon što se otapalo ispari pod sniženim tlakom, rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=90:10-80:20) da bi nastao 1-benziloksi-2-bromo-4-fluorobenzen (33,0 g, 90%).
Smjesi magnezija (3,2 g, 133 mmol) i tetrahidrofurana (10 mL), doda se 1-benziloksi-2-bromo-4-fluorobenzen (2-3 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon zagrijavanja da bi se pokrenula reakcija, doda se kap po kap otopina dodatnog 1-benziloksi-2-bromo-4-fluorobenzena (ukupno 30,0 g, 106 mmol) u tetrahidrofuranu (60 mL) i miješa se kroz 30 minuta uz iste uvjete. Nakon što se reakcijska smjesa ohladi na ledu, doda se otopina 4-etilbenzilaldehida (16,4 g, 77,2 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) i miješa se na sobnoj temperaturi kroz 3 sata. Reakcijska smjesa se ulije u zasićeni vodeni amonij klorid i ekstrahira s etil acetatom. Organska faza se ispere s zasićenim vodenim natrij kloridom i zatim se suši iznad magnezij sulfata anhidrata. Nakon što se otapalo ispari pod sniženim tlakom, rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=90:10-80:20) da bi nastao 2-benziloksi-5-fluoro-(4ʹ-etil)difenilmetanol.
Pomiješaju se tako dobiveni 2-benziloksi-5-fluoro-(4ʹ-etil)difenilmetanol, 20% paladij ugljik (1,77 g), koncentrirana klorovodična kiselina (3,5 mL) i metanol (350 mL) i miješa se pod atmosferom vodika na sobnoj temperaturi kroz 13 sati. Nakon filtriranja da bi se uklonili netopljivi materijali, otapalo ispari pod sniženim tlakom a rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=90:10-80:20) da bi nastao 2-(4-etilbenzil)-4-fluorofenol (21,0 g, 85%) kao žuto ulje.
Referentni primjer 10
Pripravljanje 2-(4-acetilbenzil)fenola
Smjesa 2-(4-metoksikarbonilbenzil)fenola (250 mg, 1,03 mmol), metanola (1,0 mL) i 2M NaOH (4,0 mL) se miješa na 75°C kroz 1 sat. Nakon hlađenja na ledu, pH vrijednost reakcijske smjesa se podesi na pH 3,0 s 1M klorovodičnom kiselinom. Rezultirajući talog se ekstrahira s etil acetatom, a organska faza se ispere s zasićenim vodenim natrij kloridom i zatim se osuši iznad magnezij sulfata anhidrata. Nakon što se otapalo ispari pod sniženim tlakom, rezultirajući ostatak (230 mg) se razrijedi s tetrahidrofuranom (10 mL), nakon čega se dodaju N-O-dimetilhidroksiamin klorovodik (301 mg), trietilamin (0,456 mL), voda (0,5 mL), WSC HCl (296 mg) i HOBT (210 mg). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi kroz 2 sata, reakcijskoj smjesi se doda zasićeni vodeni NaHCO3. Smjesa se dva puta ekstrahira s etil acetatom, a kombinirane organske faze se isperu s zasićenim vodenim natrij kloridom i suše iznad magnezij sulfata anhidrata.
Nakon što se otapalo koncentrira, rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=1:2) da bi nastao 4-(2-hidroksibenzil)-N-metoksi-N-metilbenzamid (250 mg, 89%) kao bezbojno ulje.
Slijedeće, 4-(2-hidroksibenzil)-N-metoksi-N-metilbenzamid (250 mg, 0,921 mmol) se otopi u tetrahidrofuranu (10 mL), nakon čega se doda metilmagnezij bromid (12% u THF, 2,8 mL) na -20°C. Nakon 15 minuta, doda se slijedeći dodatak metilmagnezij bromida (12% u THF, 2,5 mL), nakon čega slijedi treći dodatak metilmagnezij bromida (12% u THF, 2,5 mL). Nakon 10 minuta, reakcijskoj smjesi se doda zasićeni vodeni amonij klorid, a smjesa se zatim dva puta ekstrahira s etil acetatom. Kombinirane organske faze se isperu s zasićenim vodenim natrij kloridom i suše iznad magnezij sulfata anhidrata. Nakon što se otapalo koncentrira, rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=3:1) da bi nastao spoj iz naslova (110 mg, 53%) kao bezbojni prah.
ESI m/z = 249 (M+Na)
Referentni primjer 11
Pripravljanje 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-D-glukopiranoze
Otopini 1,2,3,4,6-penta-O-acetil-5-tio-D-glukopiranoze (34,0 g, 0,0837 mol) u N,N-dimetilformamidu (300 mL), doda se smjesa metilhidrazina (6,70 mL, 0,120 mmol), octena kiselina (15 mL, 0,120 mmol) i N,N-dimetilformamid (10 mL) na ledu. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi kroz 2,5 sata, doda se na ledu 0,5M HCl (300 mL) reakcijskoj smjesi, koja se zatim dva puta ekstrahira s etil acetatom (250 mL). Kombinirane organske faze se ispiru redom s vodom (200 mL), zasićenim vodenim NaHCO3 (100 mL), vodom (100 mL) i zasićenim vodenim natrij kloridom (100 mL), nakon čega se dodaju MgSO4 i aktivni ugljen (1 g). Nakon filtriranja da bi se uklonili netopljivi materijali, filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom. Rezultirajući ostatak se kristalizira iz izopropil etera (70 mL) da bi nastala 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-D-glukopiranoza (26,9 g, 88%) kao bezbojni kristal.
Primjeri
Spojevi ovog izuma bit će iscrpnije opisani u slijedećim primjerima, kojima nije nakana ograničiti djelokrug izuma.
Primjer 1
Pripravljanje 2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)fenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozida
Pomiješaju se 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-D-β-glukopiranoza (100 mg, 0,274 mmol), 2-(4-etilbenzil)fenol (117 mg, 0,551 mmol), trifenilfosfin (144 mg, 0,548 mmol) i TF (3 mL), i toj smjesi se zatim polako kap po kap doda dietil azodikarboksilat (40% u toluenu, 0,24 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati, reakcijska smjesa se koncentrira i rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=7:3) da bi nastao spoj iz naslova (12 mg, 11%) kao bezbojni prah.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,20 (t, J = 7,6Hz, 3H), 1,90 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,60 (q, J = 7,6Hz, 2H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 4,08-4,17 (m, 1H), 4,25-4,35 (m, 1H), 5,16 (dd, J = 8,9, 9,3Hz, 1H), 5,33 (d, J = 8, 6Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 9, 3, 0,4Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 8,6, 8,9Hz, 1H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,04-7,14 (m, 6H), 7,17-7,24 (m, 1H).
ESI m/z = 557 (M-H)
mp 114,0-119,0°C
Primjer 2
Pripravljanje 2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)-4ʹ-klorofenil 2,3,4, 6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozida
Ponovljen je isti postupak kao što je opisano u Primjeru 1 da bi nastao spoj iz naslova s prinosom od 28% kao svjetlo žuta guma.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,21 (t, J = 7,6Hz, 3H), 1,92 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,61 (q, J = 7,6Hz, 2H), 3,23-3,30 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 4,13 (dd, J = 3,7 i 8,1Hz, 1H), 4,25-4,36 (m, 1H), 5,14 (dd, J = 9,0 i 9,5Hz, 1H), 5,28 (d, J = 8,7Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 9,5 i 10,2Hz, 1H), 5,60 (dd, J = 8,7 i 9,0Hz, 1H), 7,00-7,20 (m, 7H).
ESI m/z = 615 (M+Na)
Primjer 3
Pripravljanje 2ʹ-(4ʹ-metilbenzil)fenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozida
Ponovljen je isti postupak kao što je opisano u Primjeru 1 da bi nastao spoj iz naslova s prinosom od 14% kao bezbojni prah.
ESI m/z = 567 (M+Na)
mp 109,0-113,0°C
Primjer 4
Pripravljanje 2ʹ-(4ʹ-metoksibenzil)fenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozida
Pomiješaju se 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-D-glukopiranoza (2,00 g, 5,48 mmol), 2-(4-metoksibenzil)fenol (5,88 g, 27,4 mmol), trifenilfosfin (2,88 g, 10,9 mmol) i TF (20 mL), i toj smjesi se polako kap po kap doda dietil azokarboksilat (40% u toluenu, 4,79 g, 10,9 mmol) u ledu. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati, reakcijska smjesa se koncentrira i rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=65:35). Rezultirajući kruti proizvod rekristalizira se iz metanola da bi nastao spoj iz naslova (457 mg, 15%) kao bezbojni prah.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,93 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 3,23-3,28 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 4,09-4,14 (m, 1H), 4,28-4,33 (m, 1H), 5,16 (dd, J = 9,1, 9,3Hz, 1H), 5,33 (d, J = 8,7Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 9,6,10,2 Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 8,7, 9,0Hz, 1H), 6,79-6,82 (m, 2H), 6,95-7,21 (m, 6H).
ESI m/z = 583 (M+Na).
mp 87,0-89,0°C.
Primjer 5
Pripravljanje 2ʹ-(4ʹ-etoksibenzil)fenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozida
Pomiješaju se 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-D-glukopiranoza (2,0 g, 5,48 mmol), 2-(4-etoksibenzil)fenol (6,25 g, 27,4 mmol), trifenilfosfin (2,88 g, 10,9 mmol) i tetrahidrofuran (20 mL), i toj smjesi se polako kap po kap doda dietil azokarboksilat (40% u toluenu, 4,79 g) u ledu. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 17 sati, reakcijska smjesa se koncentrira i rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=65:35). Rezultirajući kruti proizvod rekristalizira se iz metanola da bi nastao spoj iz naslova (5-98 mg, 19%) kao bezbojni prah.
ESI m/z = 597 (M+Na)
mp 93,0-94,5°C
Primjer 6
Pripravljanje 2ʹ-(4ʹ-trifluorometilbenzil)fenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozida
Pomiješaju se 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-D-glukopiranoza (2,00 g, 5,48 mmol), 2-(4-trifluorometilbenzil)fenol (6,91 g, 27,4 mmol), trifenilfosfin (2,88 g, 10,9 mmol) i TF (20 mL), i toj smjesi se polako kap po kap doda dietil azokarboksilat (40% u toluenu, 4,79 g, 10,9 mmol) u ledu. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati, reakcijska smjesa se koncentrira i rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=65:35). Rezultirajući kruti proizvod rekristalizira se iz metanola da bi nastao spoj iz naslova (630 mg, 19%) kao bezbojni prah.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,90 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 3,23-3,30 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 4,07-4,13 (m, 1H), 4,27-4,32 (m, 1H), 5,16 (dd, J = 9,0, 9,5Hz, 1H), 5,34-5,41 (m, 2H), 5,57 (dd, J = 8,5, 9,1Hz, 1H), 7,01-7,29 (m, 6H), 7,50-7,53 (m, 2H).
ESI m/z = 621 (M+Na).
mp 144,0-145,0°C.
Primjer 7
Pripravljanje 2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)-4ʹ-metilfenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozida
Ponovljen je isti postupak kao što je opisano u Primjeru 1 da bi nastao spoj iz naslova s prinosom od 18% kao bezbojni prah.
ESI m/z = 595(M+Na)
mp 77,0-79,5°C
Primjer 8
Pripravljanje 2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)-4ʹ-fluorofenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozida
Ponovljen je isti postupak kao što je opisano u Primjeru 1 da bi nastao spoj iz naslova s prinosom od 23% kao žuta amorfna tvar.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,22 (t, J = 7,6Hz, 3H), 1,94 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,61 (q, J = 7,6Hz, 2H), 3,21-3,28 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 4,10-4,15 (m, 1H), 4,31-4,34 (m, 1H), 5,15 (dd, J = 9,0 i 9,5Hz, 1H), 5,25 ( d, J = 8, 7Hz, 1H), 5, 39 ( dd, J = 9, 6 i 10,3Hz, 1H), 5,61 (dd, J = 8,7 i 9,0Hz, 1H), 6,71-7,13 (m, 7H)
ESI m/z = 599 (M+Na)
Primjer 9
Pripravljanje 2ʹ-(4ʹ-fluorobenzil)fenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozida
Pomiješaju se 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-D-glukopiranoza (2,00 g, 5,48 mmol), 2-(4-fluorobenzil)fenol (5,54 g, 27,4 mmol), trifenilfosfin (2,88 g, 10,9 mmol) i toluen (20 mL), i toj smjesi se polako kap po kap doda dietil azokarboksilat (40% u toluenu, 4,79 g, 10,9 mmol) u ledu. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati, reakcijska smjesa se koncentrira i rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=90:10). Rezultirajući kruti proizvod rekristalizira se iz metanola da bi nastao spoj iz naslova (751 mg, 25%) kao bezbojni prah.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,93 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,23-3,30 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 4,09-4,14 (m, 1H), 4,27-4,33 (m, 1H), 5,16 (dd, J = 9,0, 9,4Hz, 1H), 5,33-5,41 (m, 2H), 5,59 (dd, J = 8,7, 9,0Hz, 1H), 6,91-7,26 (m, 8H).
ESI m/z = 571 (M+Na).
mp 99,0-103,0°C.
Primjer 10
Pripravljanje 4ʹ-bromo-2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)fenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozida
Ponovljen je isti postupak kao što je opisano u Primjeru 1 da bi nastao spoj iz naslova s prinosom od 36% kao žuta amorfna tvar.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,21 (t, J = 7,6Hz, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,61 (q, J = 7,6Hz, 2H), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 4,10-4,15 (m, 1H), 4,27-4,33 (m, 1H), 5,15 (dd, J = 8,5 i 8,7Hz, 1H), 5,38 (t, J = 8,9Hz, 1H), 5,60 (dd, J = 8,7 i 8,9Hz, 1H), 6,98-7,32 (m, 7H).
ESI m/z = 659 (M+Na).
Primjer 11
Pripravljanje 2ʹ-benzilfenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozida
Ponovljen je isti postupak kao što je opisano u Primjeru 1 da bi nastao spoj iz naslova s prinosom od 18% kao bezbojni prah.
ESI m/z = 553 (M+Na).
mp 124,5-125,5°C.
Primjer 12
Pripravljanje 3ʹ-acetoksi-2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)fenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozide
Pomiješaju se 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-D-glukopiranoza (1,29 g, 3,54 mmol), 2-(4-etilbenzil)rezorcinol (2,42 g, 10,6 mmol), trifenilfosfin (1,86 g, 7,09 mmol) i toluen (13 mL), i toj smjesi se polako kap po kap doda diizopropil azokarboksilat (40% u toluenu, 3,58 g) u ledu. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata, reakcijska smjesa se koncentrira i rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=65:35-50:50) da bi nastao sirovi proizvod 3-hidroksi-2-(4-etilbenzil)fenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozid (338 mg). U smjesu ovog sirovog proizvoda (338 g) i piridina (2 mL), doda se acetatni anhidrid (0,5 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati, reakcijskoj smjesi se doda voda, a zatim se smjesa ekstrahira s etil acetatom. Organska faza se ispere s zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida a zatim se osuši iznad magnezijevog sulfata anhidrata. Nakon što se otapalo ispari pod sniženim tlakom, rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=2:1) da bi nastao spoj iz naslova (134 mg, 6%) kao svjetlo žuta guma.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,18 (t, J = 7,6Hz, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,57 (q, J = 7,6Hz, 2H), 3,24-3,30 (m, 1H), 3,75-3,90 (m, 2H), 4,10 (dd, J = 3,8 i 12,0Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 5,2 i 12,0Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 8,8 i 9,3Hz, 1H), 5,32 (d, J = 8,7Hz, 1H), 5,36 (dd, J = 9,5 i 10,0Hz, 1H), 5,58 (dd, J = 8,7 i 9,1Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2Hz, 1H), 6,98-7,07 (m, 5H), 7,20-7,30 (m, 1H).
ESI m/z = 639 (M+Na).
Primjer 13
Pripravljanje 2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)-4ʹ-metoksikarbonilfenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozida
Pomiješaju se 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-D-glukopiranoza (1,0 g, 2,74 mmol), metil 3-(4-etilbenzil)-4-hidroksibenzoat (2,23 g, 8,25 mmol), trifenilfosfinf (1,44 g, 5,48 mmol) i toluen (5 mL), i toj smjesi se polako kap po kap doda diizopropil azokarboksilat (40% u toluenu, 2,77 g) u ledu. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 17 sati, reakcijska smjesa se koncentrira i rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=65:35-50:50) da bi nastao spoj iz naslova (646 mg, 38%) kao bezbojna amorfna tvar.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,20 (t, J = 7,6Hz, 3H), 1,88 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,59 (q, J = 7,6Hz, 2H), 3,27-3,35 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 4,13 (dd, J = 3,9 i 12,0Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 5,4 i 12,0Hz, 1H), 5,17 (dd, J = 8,8 i 9,3Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 9,3 i 10,3Hz, 1H), 5,40 (d, J = 8,5Hz, 1H), 5,61 (dd, J = 8,5 i 8,8Hz, 1H), 7,03-7,11 (m, 4H), 7,13 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,2 i 8, 7Hz, 1H).
ESI m/z = 639 (M+Na).
Primjer 14
Pripravljanje 4ʹ,6ʹ-dibromo-2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)fenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozida
Pomiješaju se 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-D-glukopiranoza (510 mg, 1,4 mmol), 4,6-dibromo-2-(4-etilbenzil)fenol (1,05 g, 2,8 mmol), trifenilfosfin (550 mg, 2,1 mmol) i toluen (8 mL), i toj smjesi se polako kap po kap doda diizopropil azokarboksilat (40% u toluenu, 1,06 g, 2,1 mmol) u ledu. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 12 sati, reakcijska smjesa se koncentrira i rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=7:3) da bi nastao spoj iz naslova (550 mg, 55%) kao bezbojni prah.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,23 (t, J = 7,5Hz, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,63 (q, J = 7,5Hz, 2H), 2,95 (m, IH), (m, IH), 3,92 (d, J = 15,6Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 3,3, 12,1Hz, IH), 4,12 (d, J = 15,6Hz, IH), 4,31 (dd, J = 5,1, 12,1Hz, 1H), 5,11 (t, J = 9,2Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 9,2, 10,7Hz, 1H), 5,52 (d, J = 9 , 2Hz, 1H), 5, 71 (t, J = 9, 2Hz, 1H), 7,07 - 7 , 17 (m, 5H), 7,56 (d, J = 2,4Hz, 1H).
ESI m/z = 737, 739, 740, 742 (M+Na).
mp 152,0-155,0°C.
Primjer 15
Pripravljanje 2ʹ-(4ʹ-benzoiloksibenzil)fenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranosida
Ponovljen je isti postupak kao što je opisano u Primjeru 1 da bi nastao spoj iz naslova s prinosom od 16% kao bezbojna amorfna tvar.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,94 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 3,26-3,30 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 4,10-4,16 (m, 1H), 4,29-4,34 (m, 1H), 5,18 (dd, J = 8,7 i 9,0Hz, 1H), 5,34-5,40 (m, 2H), 5,62 (dd, J = 8,5 i 9,0Hz, 1H), 7,00-7,27 (m, 8H), 7,47-7,63 (m, 3H), 8,17-8,20 (m, 2H).
ESI m/z = 673 (M+Na).
Primjer 16
Pripravljanje 2ʹ-[4ʹ-(2ʹ-benzoiloksietil)benzil]fenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozida
Ponovljen je isti postupak kao što je opisano u Primjeru 1 da bi nastao spoj iz naslova kao žuto ulje.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,90 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 3,04 (t, J = 7,0Hz, 2H), 3,28-3,30 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 4,10-4,17 (m, 1H), 4,28-4,47 (m, 1H), 4,50 (t, J = 7,0Hz, 2H), 5,13-5,19 (m, 1H), 5,32-5,39 (m, 2H), 5,62 (dd, J = 8,7 i 8,9Hz, 1H), 6,97-7,27 (m, 8H), 7,40-7,55 (m, 3H), 7,99-8,03 (m, 2H).
ESI m/z = 701 (M+Na).
Primjer 17
Pripravljanje 2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)-5ʹ-(metoksimetiloksi)-fenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozida
Ponovljen je isti postupak kao što je opisano u Primjeru 1 da bi nastao spoj iz naslova s prinosom od 23% kao bezbojna guma.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,20 (t, J = 7,6Hz, 3H), 1,90 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,59 (q, J = 7,6Hz, 2H), 3,21-3,31 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 4,13 (dd, J = 3, 7 i 11, 8Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 5,1 i 11,8Hz, 1H), 5,12-5,20 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,28 (d, J = 8,7Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 9,5 i 10,3Hz, 1H), 5,60 (dd, J = 8,7 i 9,0Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 2,3 i 8,4Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,3Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,02-7,11 (m, 4H).
ESI m/z = 641 (M+Na).
Primjer 18
Pripravljanje 4ʹ-bromo-2ʹ-benzoilfenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozida
Pomiješaju se 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-D-glukopiranoza (200 mg, 0,549 mmol), 4-bromo-2-benzoilfenol (773 mg, 2,79 mmol), trifenilfosfin (191 mg, 1,10 mmol) i toluen (1,6 mL), i toj smjesi se polako kap po kap doda dietil azokarboksilat (40% u toluenu, 0,48 g, 1,10 mmol) u ledu. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 12 sati, reakcijska smjesa se koncentrira i rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=7:3) da bi nastao spoj iz naslova.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,89 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 4,08-4,14 (m, 2H), 5,16-5,25 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,9Hz, 1H), 7,43-7,48 (m, 3H), 7,57 - 7,61 (m, 2H), 7,74 - 7,77 (m, 2H).
ESI m/z = 645, 647 (M+Na).
Primjer 19
Pripravljanje 4ʹ-kloro-2ʹ-benzilfenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozida
Pomiješaju se 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-D-glukopiranoza (200 mg, 0,549 mmol), 4-kloro-2-benzilfenol (601 mg, 2,75 mmol), trifenilfosfin (191 mg, 1,10 mmol) i toluen (1,6 mL), i toj smjesi se polako kap po kap doda dietil azokarboksilat (40% u toluenu, 0,48 g, 1,10 mmol) u ledu. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 12 sati, reakcijska smjesa se koncentrira i rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=7:3) da bi nastao spoj iz naslova (173 mg, 56%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,91 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 4,14 (dd, J = 3,7, 12,0Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 5,3, 12,0Hz, 1H), 5, 16 (dd, J = 8,8, 9,5Hz, 1H), 5, 31 (d, J = 8,6Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 9,5, 10,3Hz, 1H), 5, 60 (dd, J = 8,6, 8,8Hz, 1H), 7,03-7,35 (m, 8H).
ESI m/z = 587, 589 (M+Na).
mp 111,0-114,0°C.
Primjer 20
Pripravljanje 2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)fenil 2,4,6-tri-O-pivaloil-5-tio-β-D-glukopiranozida
Pomiješaju se 2,4,6-tri-O-pivaloil-5-tio-D-glukopiranoza (200 mg, 0,446 mmol), 2-(4-etilbenzil)fenol (473 mg, 2,23 mmol), trifenilfosfin (155 mg, 0,892 mmol) i THF (1,6 mL), i toj smjesi se polako kap po kap doda dietil azokarboksilat (40% u toluenu, 0,39 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 10 sati, reakcijska smjesa se koncentrira i rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=9:1) da bi nastao spoj iz naslova (91 mg, 32%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,16 (s, 9H), 1,19(s, 9H), 1,23 (s, 9H), 2,60 (q, J = 7,7Hz, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,62 (dd, J = 8,6, 9,2Hz, 1H), 3,83 (d, J = 15Hz, 1H), 3,93 (d, J = 15Hz, 1H), 4,22 (m 2H), 5,27 (dd, J = 9,2, 10,6Hz, 1H), 5,37 (d, J = 8,6Hz, 1H), 5,49 (t, J = 8,6Hz, 1H), 6,92-7,20 (m, 8H).
ESI m/z = 665 (M+Na).
Primjer 21
Pripravljanje 2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)fenil 2,3,4,6-tetra-O-benzoil-5-tio-β-D-glukopiranozida
Pomiješaju se 2,3,4,6-tetra-O-benzoil-5-tio-D-glukopiranoza (200 mg, 0,33 mmol), 2-(4-etilbenzil)fenol (347 mg, 1,63 mmol), trifenilfosfin (171 mg, 0,65 mmol) i toluen (2 mL), i toj smjesi se polako kap po kap doda dietil azokarboksilat (40% u toluenu, 284 mg) na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 16,5 sati, reakcijska smjesa se koncentrira i rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=4:1) da bi nastao spoj iz naslova (41 mg, 15%) kao bezbojna amorfna tvar.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,16 (t, J = 7,6Hz, 3H), 2,53 (q, J = 7,6Hz, 2H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,76 (d, J = 15,5Hz, 1H), 3,87 (d, J = 15,5Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 5,1 i 12,0Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 4,5 i 12,0Hz, 1H), 5,65 (d, J = 8,4Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 9,1 i 9,5Hz, 1H), 6,03 (dd, J = 9,5 i 10,0Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 8,4 i 9,1Hz, 1H), 6,85-7,60 (m, 20H), 7,70-8,05 (m, 8H).
ESI m/z = 829 (M+Na).
Primjer 22
Pripravljanje 5ʹ-acetiloksimetil-2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)fenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozida
Pomiješaju se 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-D-glukopiranoza (1,0 g, 2,7 mmol), 5-acetiloksimetil-2-(4-etilbenzil)fenol (1,5 g, 5,3 mmol), trifenilfosfin (941 mg, 5,4 mmol) i toluen (5 mL), i toj smjesi se polako kap po kap doda dietil azokarboksilat (40% u toluenu, 3,2 mL) u ledu. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 22 sata, reakcijska smjesa se koncentrira i rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=4:6) da bi nastao spoj iz naslova (670 mg, 39%) kao bezbojna amorfna tvar.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,20 (t, J = 7,7Hz, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,60 (q, J = 7,7Hz, 2H), 3,29 (ddd, J = 4,0, 5,2, 10,1Hz, 1H), 3,86-3,92 (m, 2H), 4,13 (dd, J = 4,0, 12,0Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 5,2, 12,0Hz, 1H), 5,05-5,07 (m, 2H), 5,17 (dd, J = 8,8, 9,4Hz, 1H), 5,33 (d, J = 8,8Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 9,4, 10,1Hz, 1H), 5,61 (d, J = 8,8Hz, 1H), 6,95-7,15 (m, 7H).ESI m/z = 653 (M+Na).
Primjer 23 (Spoj 1)
Pripravljanje 2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozida
Smjesi 2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)fenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozida (310 mg, 0,555 mmol) i metanola (5 mL), doda se natrijev metoksid (30 mg, 0,555 mmol) i miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 10 sati. Nakon dodatka Dowex-50Wx8 ionsko izmjenjivačke smole, reakcijska smjesa se neutralizira i filtrira. Rezultirajući filtrat se koncentrira i ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (kloroform:metanol=20:1) da bi nastao spoj iz naslova (170 mg, 78%) kao bezbojni prah.
1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 1,19 (t, J = 7,3Hz, 3H), 2,58 (q, J = 7,3Hz, 2H), 2,88-2,95 (m, 1H), 3,29-3,31 (m, 1H), 3,55-3,60 (m, 1H), 3,74-3,83 (m, 2H), 3,90-3,93 (m, 1H), 3,97-3,99 (m, 2H), 5,17 (d, J = 8,5Hz, lH), 6,91 (dt, J = 1,2, 7,4Hz, 1H), 7,10-7,19 (m, 6H), 7,27 (d, J = 7,9Hz, 1H) ,
ESI m/z = 389 (M-H).
mp 154,0-160,0°C.
Primjer 24 (Spoj 1)
Pripravljanje 2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozida
Pomiješaju se 4ʹ,6ʹ-dibromo-2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)fenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glucopiranosid (410 mg, 0,572 mmol), kalijev karbonat (158 mg, 1,15 mmol), 10% paladij/aktivni ugljen (50%, 200 mg) i metanol (20 mL) i miješaju se pod atmosferom vodika na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati. Reakcijska smjesa se filtrira kroz celit da bi se uklonili netopljivi materijali i filtrat se koncentrira. Rezultirajući ostatak se rekristalizira iz metanol/vode da bi nastao spoj iz naslova (177 mg, 79%) kao bezbojni prah.
1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 1,19 (t, J = 7,3Hz, 3H), 2,58 (q, J = 7,3Hz, 2H), 2,88-2,95 (m, 1H), 3,29-3,31 (m, 1H), 3,55-3,60 (m, 1H), 3,74-3,83 (m, 2H), 3,90-3,93 (m, 1H), 3,97-3,99 (m, 2H), 5,17 (d, J = 8,5Hz, 1H), 6,91 (dt, J = 1,2, 7,4Hz, 1H), 7,10-7,19 (m, 6H), 7,27 (d, J = 7,9Hz, 1H) .
ESI m/z = 389 (M-H).
mp 156,5-157,5°C.
Primjer 25 (Spoj 13)
Pripravljanje 2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)-4ʹ-(hidroksimetil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozida
Smjesi litij aluminij hidroksida (90 mg, 2,37 mmol) i tetrahidrofurana (5 mL), doda se na ledu otopina 2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)-4ʹ-(metoksikarbonil)fenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukpiranozida (293 mg, 0,475 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) i miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Nakon dodatka male količine acetil acetata i vode, reakcijska smjesa se miješa kroz neko vrijeme, ekstrahira s kloroformom i zatim se suši iznad magnezij sulfata anhidrata. Nakon što se otapalo ispari pod sniženim tlakom, rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (kloroform:metanol=9:1) da bi nastao spoj iz naslova (55 mg, 28%) kao bezbojni prah.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1,19 (t, J = 7,6Hz, 3H), 2,57 (q, J = 7,6Hz, 2H), 2,87-2,95 (m, 1H), 3,28-3,33 (m, 1H), 3,57 (dd, J = 8,9 i 10,3Hz, 1H), 3,73-3,83 (m, 2H), 3,88-4,03 (m, 3H), 4,47 (s, 2H), 5,17 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,04-7,19 (m, 6H), 7,25 (d, J = 8,4Hz, 1H),
ESI m/z = 443 (M+Na).
mp 202,5-205,0°C.
Primjer 26 (Spoj 21)
Pripravljanje 2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)-5ʹ-hidroksifenil 5-tio-β-D-glukopiranozida
Smjesa 2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)-5ʹ-(metoksimetiloksi)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozida (115 mg, 0,255 mmol) i monohidrata p-toluenesulfonske kiseline (15 mg, 0,09 mmol) se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 23 sata i zatim na 50°C tijekom 1 sata, nakon čega slijedi dodavanje monohidrata p-toluenesulfonske kiseline (23 mg, 0,13 mL) i daljnje miješanje na 50°C tijekom 5 sati. Nakon dodatka trietilamina (0,5 mL), reakcijska smjesa se uparava pod sniženim tlakom da bi se uklonilo otapalo i rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (kloroform:metanol=20:1-9:1) da bi nastao spoj iz naslova (85 mg, 82%) kao bezbojni prah.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1,19 (t, J = 7,6Hz, 3H), 2,57 (q, J = 7, 6Hz, 2H), 2,85 - 2,94 (m, 1H), 3,24 - 3,33 (m, 1H), 3,56 (dd, J = 9,0 i 10,3Hz, 1H), ,3,73-3,90 (m, 4H), 3,92 (dd, J = 3,7 i 7,8Hz, 1H), 5,08 (d, J = 8,7Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 2,3 i 8,2Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,3Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,00-7,10 (m, 4H),
EST m/z = 429 (M+Na).
mp 172,0-173,5°C.
Primjer 27 (Spoj 23)
Pripravljanje 2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)fenil 6-O-metoksikarbonil 5-tio-β-D-glukopiranozida
Smjesi 2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozida (500 mg, 1,33 mmol) i 2,4,6-kolidina (5 mL), doda se otopina metil kloroformata (151 mg, 1,6 mmol) u metilen kloridu (0,5 mL) kod -40°C. Reakcijska smjesa se zatim zagrije do -10°C kroz 1 sat i miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2,5 sata. Reakcijska smjesa se ulije u ledeno hladnu 10% vodenu klorovodičnu kiselinu i ekstrahira s etil acetatom. Organska faza se ispere s zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata i zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida, a zatim se suši iznad magnezij sulfata anhidrata. Nakon što se otapalo ispari pod sniženim tlakom, rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (kloroform:metanol=30:1-20:1-10:1) da bi nastao spoj iz naslova (340 mg, 59%) kao bezbojni prah.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1,19 (t, J = 7,6Hz, 3H), 2,58 (q, J = 7,6Hz, 2H), 3,04-3,14 (m, 1H), 3,26-3,34 (m, 1H), 3,57 (dd, J = 9,2 i 10,3Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,76-3,85 (m, 1H), 3,92 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 14,0Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 6,2 i 11,3Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 3,3 i 11,3Hz, 1H), 5,19 (d, J = 8,7Hz, 1H), 6,88-6,95 (m, 1H), 7,02-7,28 (m, 7H).
ESI m/z = 471 (M+Na).
mp 102,0-104,5°C.
Primjer 28 (Spoj 39)
Pripravljanje 2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)-5ʹ-(hidroksimetil)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozida
Smjesa 5ʹ-acetiloksimetil-2ʹ-(4ʹ-etilbenzil)-fenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozida (660 mg, 1,05 mmol) i metanol:trietilamin:voda (5:1:1; 6 mL) se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 12 sati. Reakcijska smjesa se koncentrira i rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (kloroform:metanol=8:1) da bi nastao spoj iz naslova (120 mg, 27%) kao bezbojni prah.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1,19 (t, J = 7,6Hz, 3H), 2,57 (q, J = 7, 6Hz, 2H), 2,92 (ddd, J = 3,6, 6,2, 10,2Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 9,0, 10,2Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 6,2, 11,3Hz, 1H), 3,81 (t, J = 8,9Hz, 1H), 3,90-4,01 (m, 3H), 4,57 (s, 2H), 5,19 (d, J = 8,7Hz, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,06 (m, JAB = 8,3Hz, 2H), 7,10 (m, JAB = 8,3Hz, 2H), 7, 29 (s, 1H).
ESI m/z = 443 (M+Na).
mp 206,0-211,0°C.
Primjer 29 (Spoj 22)
Pripravljanje 2ʹ-[3ʹ-(benzofuran-5ʹ-il)-1ʹ-oksopropil]-3ʹ-hidroksi-5ʹ-metilfenil 5-tio-β-D-glukopiranozida
Pomiješaju se 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-D-glukopiranoza (200 mg, 0,55 mmol), 2-acetil-5-metilrezorcinol (182 mg, 1,10 mmol), trifenilfosfin (288 mg, 1,10 mmol) i toluen (2 mL) i toj smjesi se polako kap po kap doda diizopropil azokarboksilat (40% u toluenu, 555 mg) u ledu. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati, reakcijska smjesa se koncentrira i rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=70:30-50:50) da bi nastao 2-acetil-3-hidroksi-5-metilfenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozid (82 mg, 28%) kao svjetlo žuti prah.
1H-NMR (300 MHz, CDCl13): δ 2,00 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,30-3,38 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,15 (dd, J = 3,4 i 12,0Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 5,0 i 12,0Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 9,1 i 9,4Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 9,4 i 9,6Hz, 1H), 5,52 (d, J = 8,9Hz, 1H), 5,63 (dd, J = 8,9 i 9,1Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 13,14 (s, 1H).
ESI m/z = 535 (M+Na).
mp 162,5-164,5°C.
Slijedeće, smjesi 2ʹ-acetil-3ʹ-hidroksi-5ʹ-metilfenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozida (400 mg, 0,76 mmol) i etanola (4 mL), doda se 50% vodeni kalij hidroksid (450 μL) na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 5 minuta, doda se 5-formilbenzofuran (125 mg, 0,86 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom daljnjih 22 sata, dodaju se 4-(N,N-dimetilamino)piridin (93 mg, 0,76 mmol) i 10% platina/ugljik (100 mg) i miješa se pod atmosferom vodika na sobnoj temperaturi tijekom 17,5 sati. Nakon filtriranja da bi se uklonili netopljivi materijali, filtrat se neutralizira s 10% klorovodičnom kiselinom i ponovno filtrira da bi se uklonili netopljivi materijali nastali u toj otopini. Filtrat se ekstrahira s etil acetatom i suši iznad magnezij sulfata anhidrata. Nakon što se otapalo ispari pod sniženim tlakom, rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (kloroform:metanol=10:1) da bi nastao 2-[3-(benzofuran-5-il)-1-okso-2-propenil]-3-hidroksi-5-metilfenil 5-tio-β-D-glukopiranozid kao svjetlo žuti prah.
mp 170,5-177,5°C
Smjesi tako dobivenog 2ʹ-[3ʹ-(benzofuran-5ʹ-il)-1ʹ-okso-2-propenil]-3ʹ-hidroksi-5ʹ-metilfenil 5-tio-β-D-glukopiranozida (105 mg, 0,23 mmol) i metanola (5 mL), doda se 10% platina/ugljik (100 mg) i miješa se pod atmosferom vodika na sobnoj temperaturi tijekom 19 sati. Nakon filtriranja da bi se uklonili netopljivi materijali, filtrat se uparava pod sniženim tlakom i rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (kloroform:metanol=20:1-9:1) da bi nastao spoj iz naslova (47 mg, 43%).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,27 (s, 3H), 2,90-3,02 (m, 2H), 3,08-3,18 (m, 1H), 3,27-3,40 (m, 3H), 3,52-3,60 (m, 2H), 3,75-3,85 (m, 1H), 4,06-4,13 (m, 1H), 4,73 (t, J = 5,4Hz, 1H), 5,04 (d, J = 4,8Hz, 1H), 5,09 (d, J = 4,5Hz, 1H), 5,36 (d, J = 8, 9Hz, 1H), 5,44 (d, J = 4, 7Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,88 (dd, J = 0,9 i 2,2Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 1,7 i 8,4Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,94 (d, J = 2,2Hz, 1H), 11,88 (brs, 1H).
ESI m/z = 497(M+Na).
mp 171,0-175,0°C.
Primjer 30 (Spoj 34)
2ʹ-(p-toluidino)fenil 5-tio-β-D-glukopiranozid
Pomiješaju se 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-D-glukopiranoza (500 mg, 1,37 mmol), 2-nitrofenol (382 mg, 2,74 mmol), trifenilfosfin (477 mg, 2,74 mmol) i toluen (2,5 mL), i toj smjesi se polako kap po kap doda diizopropil azokarboksilat (40% u toluenu, 1,62 mL) u ledu. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 5,5 sati, reakcijska smjesa se koncentrira i rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=70:30) da bi nastao 2ʹ-nitrofenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozid (445 mg, 67%) kao svjetlo žuti prah.
ESI m/z = 508 (M+Na).
mp 170,0-171,5°C.
Slijedeće, pomiješaju se 2ʹ-nitrofenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozid (445 mg, 0,917 mmol), metanol (4 mL) i 10% paladij/ugljik (40 mg) i miješaju se pod atmosferom vodika na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata. Nakon filtriranja da bi se uklonili netopljive čestice, filtrat se uparava pod sniženim tlakom da bi nastao 2ʹ-aminofenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozid (281 mg, 82%) kao svjetlo smeđa amorfna tvar.
ESI m/z = 478 (M+Na).
Slijedeće, pomiješaju se 2ʹ-aminofenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozid (65 mg, 0,143 mmol), 4-metilfenilborna kiselina (19 mg, 0,143 mmol), Cu(OAc)2 (26 mg, 0,143 mmol), molekularna sita 4A (1 g) i toluen (1 mL) i miješaju se kroz 3 minute, nakon čega slijedi dodavanje trietilamina (78 μl, 0,715 mmol) i piridina (56 μl, 0,715 mmol). Miješanje se nastavlja pri sobnoj temperaturi tijekom 21 sata. Nakon filtriranja da bi se uklonili netopljive čestice, filtrat se uparava pod sniženim tlakom i rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (heksan:etil acetat=2:1) da bi nastao 2ʹ-(p-toluidino)fenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozid (67 mg, 86%).
ESI m/z = 568 (M+Na).
mp 112,0-115,0°C.
Slijedeće, smjesi 2ʹ-(p-toluidino)fenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-β-D-glukopiranozida (67 mg, 0,123 mmol) i metanola (1,0 mL), doda se 1M NaOMe (12 μl, 0,012 mmol) i miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata. Reakcijska smjesa se neutralizira sa suhim ledom i koncentrira. Rezultirajući ostatak se pročisti na kromatografskoj koloni sa silikagelom (kloroform:metanol=10:1) da bi nastao spoj iz naslova (24 mg, 53%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 2,27 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 3,27 (t, J = 9,0Hz, 1H), 3,57 (t, J = 9,0, 10,2Hz, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,84 (t, J = 9,0Hz, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,96 (d, J = 9,0Hz, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,05 (m, 4H), 7,17 (m, 1H), 7,24 (m, 1H).
ESI m/z = 400 (M+Na).
mp 152,0-153,0°C.
Uz uporabu odgovarajućih polaznih materijala i reaktanata, isti postupci kao što su pokazani u gornjim primjerima ponovljeni su da bi nastali spojevi u skladu s ovim izumom, što je sažeto u Tablici 1 niže, uz spojeve dobivene u gornjim primjerima.
Tablica 1
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Test primjer
U skladu s objavljenim postupkom (Anal. Biochem., svezak 201, str. 301, 1984), pripravljena je suspenzija membranskih vezikula iz bubrega štakora (BBMVs) (koncentracija proteina: 4 mg/mL). Ova suspenzija (50 μL) se predinkubira na 37°C kroz 2 minute, nakon čega slijedi dodavanje 150 μL reakcijske otopine koja sadrži test spoj otopljen u DMSO (konačni sadržaj DMSO: 1%) kao i 100 mM manitol, 100 mM NaSCN ili KSCN, 10 mM HEPES/Tris (pH 7,4), D-glukozu (konačna koncentracija: 0,1 mM) i 1 μCi D-[6-3H]glukoze (Amersham). Nakon reakcije na 37°C kroz 5 sekundi, u reakcijsku smjesu se doda 1 mL ledeno hladne reakcijske stop otopine (150 mM NaCl, 10 mM HEPES/Tris (pH 7,4), 0,3 mM floridzin) da bi se zaustavila reakcija. Reakcijska smjesa se odmah filtrira brzom filtracijom kroz membranski filter (veličina pora: 0,45 μm, HAWP02500, Millipore) da bi se odvojili BBMVs. Ovaj membranski filter se ispere tri puta s 4,5 mL ledeno hladne reakcijske stop otopine, dobro osuši i zatim se ispituje radioaktivnost primjenom tekućinskog scintilacijskog brojača (Beckman) da bi se odredila količina glukoze koja je ostala ʺuhvaćenaʺ unutar BBMVs na membranskom filteru.
Uz pretpostavku da je količina ʺuhvaćeneʺ glukoze u odsustvu test spoja 100%, izračunava se koncentracija potrebna da test spoj prouzrokuje 50% inhibiciju količine ʺuhvaćeneʺ glukoze (IC50 vrijednost).
Dobiveni rezultati prikazani su u Tablici 2 niže.
Tablica 2
[image]
Industrijska primjenjivost
Ovaj izum omogućuje dobivanje spojeva 5-tio-β-D-glukopiranozida ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli koji imaju odličan inhibitorni učinak na aktivnost SGLT2. Spojevi ovog izuma su učinkoviti kao profilaktička ili terapijska sredstva za dijabetes, bolesti povezane s dijabetesom ili dijabetičke komplikacije.

Claims (18)

1. Spoj 5-tio-β-D-glukopiranozid slijedeće formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat: [image] naznačen time da: Y predstavlja -O- ili -NH-, R1, R2, R3 i R4, koji mogu biti isti ili različiti, svaki za sebe predstavljaju atom vodika, C2-10 acilnu skupinu, C7-10 aralkilnu skupinu, C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu, C1-6 alkoksi-C2-10 acilnu skupinu ili C1-6 alkoksi-C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu, Ar predstavlja arilnu skupinu supstituiranu s -X-A1, u kojem arilna skupina može biti nadalje supstituirana s 1 do 4 ista ili različita supstituenta odabrana između: atoma halogena; hidroksilne skupine; C1-6 alkilne skupine koja može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabrana između skupine koja se sastoji od atoma halogena i hidroksilne skupine; skupine predstavljene formulom: -(CH2)m-Q {gdje m predstavlja cijeli broj od 0 do 4 i Q predstavlja formilnu skupinu, amino skupinu, nitro skupinu, cijano skupinu, karboksilnu skupinu, skupinu sulfonske kiseline, C1-6 alkoksi skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 atoma halogena, C1-6 alkoksi-C1-6 alkoksi skupinu, C2-10 aciloksi skupinu, C2-10 alkiltio skupinu, C1-6 alkilsulfinilnu skupinu, C1-6 alkilsulfonilamino skupinu, C1-6 alkilamino skupinu, N,N-di(C1-6 alkil)amino skupinu, karbamoilnu skupinu, N-(C1-6 alkil)aminokarbonilnu skupinu}; ili C3-7 cikloalkilne skupine, C3-7 cikloalkoksi skupine, arilne skupine, C7-10 aralkilne skupine, ariloksi skupine, C7-10 aralkiloksi skupine, C7-10 aralkilamino skupine, heteroarilne skupine ili 4- do 6-člane heterocikloalkilne skupine, pod uvjetom da svaka od ovih skupina može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabrana između skupine koja sadrži atom halogena, hidroksilnu skupinu, C1-6 alkilnu skupinu i C1-6 alkoksi skupinu, X predstavlja -(CH2)n-, -CO(CH2)n-, -CH(OH)(CH2)n-, -O-(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n- (gdje n predstavlja cijeli broj od 0 do 3), -COCH=CH-, -S- ili –NH-, i A1 predstavlja arilnu skupinu, heteroarilnu skupinu ili 4- do 6-članu heterocikloalkilnu skupinu, od kojih svaka može biti supstituirana s 1 do 4 ista ili različita supstituenata odabrana između: atoma halogena; hidroksilne skupine; C1-6 alkilne skupine koja može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabrana između skupina koje sadrže atom halogena i hidroksilnu skupinu; skupine predstavljene formulom: -(CH2)mʹ-Qʹ {gdje mʹ predstavlja cijeli broj od 0 do 4 i Qʹ predstavlja formilnu skupinu, amino skupinu, nitro skupinu, cijano skupinu, karboksilnu skupinu, skupinu sulfonske kiseline, C1-6 alkoksi skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabranih između skupina koje sadrže atom halogena i hidroksilnu skupinu, C1-6 alkoksi-C1-6 alkoksi skupinu, C2-10 aciloksi skupinu, C2-10 acilnu skupinu, C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu, C1-6 alkiltio skupinu, C1-6 alkilsulfinilnu skupinu, C1-6 alkilsulfonilnu skupinu, -NHC(=O)H, C2-10 acilamino skupinu, C1-6 alkilsulfonilamino skupinu, C1-6 alkilamino skupinu, N,N-di(C1-6 alkil)amino skupinu, karbamoilnu skupinu, N-(C1-6 alkil)aminokarbonilnu skupinu, ili N,N-di(C1-6 alkil)aminokarbonilnu skupinu}; ili C3-7 cikloalkilne skupine, C3-7 cikloalkoksi skupine, arilne skupine, C7-10 aralkilne skupine, ariloksi skupine, C7-10 aralkiloksi skupine, C7-10 aralkilamino skupine, heteroarilne skupine ili 4- do 6-člane heterocikloalkilne skupine, pod uvjetom da svaka od ovih skupina može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabrana između skupine koja sadrži atom halogena, hidroksilnu skupinu, C1-6 alkilnu skupinu i C1-6 alkoksi skupinu.
2. Spoj 5-tio-β-D-glukopiranozid slijedeće formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat: [image] naznačen time da: Y predstavlja -O- ili -NH-, R1, R2, R3 i R4, koji mogu biti isti ili različiti, svaki za sebe predstavljaju atom vodika, C2-10 acilnu skupinu, C7-10 aralkilnu skupinu, C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu, C1-6 alkoksi-C2-10 acilnu skupinu ili C1-6 alkoksi-C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu, i najmanje jedan od R5, R6, R7, R8 i R9 predstavlja -X-A1 (u čemu su X i A1 kako je definirano gore) a drugi, koji može biti isti ili različiti, od kojih svaki za sebe predstavlja: atom vodika; atom halogena: hidroksilnu skupinu; C1-6 alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabrana između skupina koje sadrže atom halogena i hidroksilnu skupinu; skupinu predstavljenu formulom: -(CH2)mʹ-Qʹ (u čemu su m i Q kako je definirano gore); ili C3-7 cikloalkilnu skupinu, C3-7 cikloalkoksi skupinu, arilnu skupinu, C7-10 aralkiloksi skupinu, C7-10 aralkilamino skupinu, heteroarilnu skupinu, ili 4- do 6-članu heterocikloalkilnu skupinu, pod uvjetom da svaka od ovih skupina može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabrana između skupine koja sadrži atom halogena, hidroksilnu skupinu, C1-6 alkilnu skupinu i C1-6 alkoksi skupinu.
3. Spoj 5-tio-β-D-glukopiranozid prema zahtjevu 2, naznačen time da je Y -O-, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat.
4. Spoj 5-tio-β-D-glukopiranozid prema zahtjevu 2 ili 3, naznačen time da je R5 -X-A1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat.
5. Spoj 5-tio-β-D-glukopiranozid prema zahtjevu 4, naznačen time da je X -(CH2)n- (gdje n predstavlja cijeli broj od 0 do 3), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat.
6. Spoj 5-tio-β-D-glukopiranozid prema zahtjevu 4, naznačen time da je X -CO(CH2)n- (gdje n predstavlja cijeli broj od 0 do 3), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat.
7. Spoj 5-tio-β-D-glukopiranozid spoj slijedeće formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat: [image] naznačen time da: X predstavlja -(CH2)n-, -CO(CH2)n-, -CH(OH)(CH2)n-, -O-(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n- (gdje n predstavlja cijeli broj od 0 do 3), -COCH=CH-, -S- ili –NH-, R1, R2, R3 i R4, koji mogu biti isti ili različiti, svaki za sebe predstavlja atom vodika, C2-10 acilnu skupinu, C7-10 aralkilnu skupinu, C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu, C1-6 alkoksi-C2-10 acilnu skupinu ili C1-6 alkoksi-C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu, R6, R7, R8 i R9, koji mogu biti isti ili različiti, svaki za sebe predstavlja: atom vodika; atom halogena: hidroksilnu skupinu; C1-6 alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabrana između skupina koje sadrže atom halogena i hidroksilnu skupinu; skupinu predstavljenu formulom: -(CH2)m-Q {u čemu m predstavlja cijeli broj od 0 do 4 a Q predstavlja formilnu skupinu, amino skupinu, nitro skupinu, cijano skupinu, karboksilnu skupinu, skupinu sulfonske kiseline, C1-6 alkoksi skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 atoma halogena, C1-6 alkoksi-C1-6 alkoksi skupinu, C2-10 aciloksi skupinu, C2-10 acilnu skupinu, C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu, C1-6 alkiltio skupinu, C1-6 alkilsulfinilnu skupinu, C1-6 alkilsulfonilnu skupinu, -NHC(=O)H, C2-10 acilamino skupinu, C1-6 alkilsulfonilamino skupinu, C1-6 alkilamino skupinu, N,N-di(C1-6 alkil)amino skupinu, karbamoilnu skupinu, N-(C1-6 alkil)aminokarbonilnu skupinu, ili N,N-di(C1-6 alkil)aminokarbonilnu skupinu}; ili C3-7 cikloalkilne skupine, C3-7 cikloalkoksi skupine, arilne skupine, C7-10 aralkilne skupine, ariloksi skupine, C7-10 aralkiloksi skupine, C7-10 aralkilamino skupine, heteroarilne skupine ili 4- do 6-člane heterocikloalkilne skupine, pod uvjetom da svaka od ovih skupina može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabrana između skupine koja sadrži atom halogena, hidroksilnu skupinu, C1-6 alkilnu skupinu i C1-6 alkoksi skupinu, i R10, R11, R12, R13 i R14, koji mogu biti isti ili različiti, svaki za sebe predstavlja: atom vodika; atom halogena: hidroksilnu skupinu; C1-6 alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabrana između skupina koje sadrže atom halogena i hidroksilnu skupinu; skupinu predstavljenu formulom: -(CH2)mʹ-Qʹ {u čemu mʹ predstavlja cijeli broj od 0 do 4 a Qʹ predstavlja formilnu skupinu, amino skupinu, nitro skupinu, cijano skupinu, karboksilnu skupinu, skupinu sulfonske kiseline, C1-6 alkoksi skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 atoma halogena, C1-6 alkoksi-C1-6 alkoksi skupinu, C2-10 aciloksi skupinu, C2-10 acilnu skupinu, C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu, C1-6 alkiltio skupinu, C1-6 alkilsulfinilnu skupinu, C1-6 alkilsulfonilnu skupinu, -NHC(=O)H, C2-10 acilamino skupinu, C1-6 alkilsulfonilamino skupinu, C1-6 alkilamino skupinu, N,N-di(C1-6 alkil)amino skupinu, karbamoilnu skupinu, N-(C1-6 alkil)aminokarbonilnu skupinu, ili N,N-di(C1-6 alkil)aminokarbonilnu skupinu}; ili C3-7 cikloalkilne skupine, C3-7 cikloalkoksi skupine, arilne skupine, C7-10 aralkilne skupine, ariloksi skupine, C7-10 aralkiloksi skupine, C7-10 aralkilamino skupine, heteroarilne skupine, ili 4- do 6-člane heterocikloalkilne skupine, pod uvjetom da svaka od ovih skupina može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabrana između skupine koja sadrži atom halogena, hidroksilnu skupinu, C1-6 alkilnu skupinu i C1-6 alkoksi skupinu.
8. Spoj 5-tio-β-D-glukopiranozid prema zahtjevu 7, naznačen time da je X -CH2-, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat.
9. Spoj 5-tio-β-D-glukopiranozid prema zahtjevu 7, naznačen time da je X -O- ili -N-, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat.
10. Spoj 5-tio-β-D-glukopiranozid slijedeće formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol: [image] naznačen time da R6A do R9A, koji mogu biti isti ili različiti, a svaki za sebe predstavlja atom vodika, atom halogena, C1-6 alkilnu skupinu, C1-6 alkoksi skupinu, C1-6 alkoksi-C1-6 alkoksi skupinu, karboksilnu skupinu, C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu, hidroksilnu skupinu ili hidroksi-C1-4 alkilnu skupinu, RC predstavlja atom vodika, atom halogena, C1-6 alkilnu skupinu, C1-6 alkoksi skupinu, hidroksi-C1-4 alkilnu skupinu, halogen-supstituiranu C1-6 alkilnu skupinu ili C1-6 alkiltio skupinu, R4A predstavlja atom vodika, C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu iliC2-6 alkanoilnu skupinu, i R1A do R3A, koji mogu biti isti ili različiti, a svaki za sebe predstavlja atom vodika, C2-8 alkanoilnu skupinu ili benzoilnu skupinu.
11. Spoj 5-tio-β-D-glukopiranozid slijedeće formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol: [image] naznačen time da RD predstavlja atom vodika, atom halogena, C1-6 alkilnu skupinu ili hidroksi-C1-4 alkilnu skupinu, a RE predstavlja atom vodika, atom halogena, C1-6 alkilnu skupinu, C1-6 alkoksi skupinu ili hidroksi-C1-4 alkilnu skupinu.
12. Spoj 5-tio-β-D-glukopiranozid slijedeće formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat: [image] naznačen time da R1, R2, R3 i R4, koji mogu biti isti ili različiti, a svaki za sebe predstavlja atom vodika, C2-10 acilnu skupinu, C7-10 aralkilnu skupinu, C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu, C1-6 alkoksi-C2-10 acilnu skupinu ili C1-6 alkoksi-C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu, R6B predstavlja atom vodika, atom halogena, hidroksilnu skupinu, C2-10 aciloksi skupinu (pogodnije C2-4 alkanoiloksi skupinu), ili C1-6 alkilnu ili C1-6 alkoksi skupinu koje mogu biti supstituirane s 1 do 4 atoma halogena, i R8B predstavlja atom vodika, atom halogena ili C1-6 alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 atoma halogena).
13. Farmaceutski pripravak, naznačen time da sadrži spoj 5-tio-β-D-glukopiranozid prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 12 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili njegov hidrat kao aktivni sastojak.
14. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 13, naznačen time da je inhibitor aktivnosti natrij ovisnog transportera 2 glukoze.
15. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 14, naznačen time da je profilaktičko ili terapijsko sredstvo za dijabetes, za bolesti povezane s dijabetesom ili za dijabetičke komplikacije.
16. Farmaceutski pripravak, koji sadrži spoj 5-tio-β-D-glukopiranozid prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 12 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili njegov hidrat, naznačen time da je u kombinaciji s najmanje jednim lijekom odabranim iz skupine koja se sastoji od inzulinskog senzitizatora odabranog iz skupine koja se sastoji od agonista PPARγ; agonista PPARα/γ agonista; agonista PPARδ; i agonista PPARα/γ/δ, inhibitora glikozidaze, bigvanida, tvari koja potiče izlučivanje inzulina, formulacije inzulina i inhibitora dipeptidil peptidaze IV.
17. Farmaceutski pripravak, koji sadrži spoj 5-tio-β-D-glukopiranozid prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 12 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili njegov hidrat, naznačen time da je u kombinaciji s najmanje jednim lijekom odabranim iz skupine koja se sastoji od inhibitora reduktaze hidroksimetilglutaril koenzima A, fibrata, inhibitora sintaze skvalena, acil-koenzima A:inhibitora kolesterol aciltransferaze, promotora lipoproteinskog receptora niske gustoće, inhibitora mikrosomskog trigliceridnog transportnog proteina i sredstva za mršavljenje.
18. Spoj 5-tio-β-D-glukopiranozid slijedeće formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva soli ili njegov hidrat: [image] naznačen time da R21, R22, R23 i R24, koji mogu biti isti ili različiti, svaki za sebe predstavlja atom vodika ili C2-10 acilnu skupinu, R25 predstavlja amino skupinu, C2-6 alkanoilnu skupnu, karboksilnu skupinu, formilnu skupinu, atom halogena, C2-6 alkoksikarbonilnu skupinu ili hidroksilnu skupinu, i R26 i R27, mogu biti isti ili različiti, a svaki za sebe predstavlja atom vodika, atom halogena, hidroksilnu skupinu, C1-6 alkilnu skupinu koja može biti supstituirana s 1 do 4 supstituenta odabranih iz skupine koja se sastoji od atoma halogena i hidroksilne skupine, ili C1-6 alkoksi skupine koja može biti supstituirana s 1 do 4 atoma halogena.
HR20040814A 2002-08-09 2004-09-08 Aryl 5-thio-?-d-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same HRP20040814A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002233015 2002-08-09
JP2003097839 2003-04-01
PCT/JP2003/010160 WO2004014931A1 (ja) 2002-08-09 2003-08-08 アリール５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040814A2 true HRP20040814A2 (en) 2005-06-30

Family

ID=31719867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040814A HRP20040814A2 (en) 2002-08-09 2004-09-08 Aryl 5-thio-?-d-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7414072B2 (hr)
EP (2) EP1528066A4 (hr)
JP (2) JPWO2004014930A1 (hr)
KR (2) KR100588457B1 (hr)
CN (2) CN100341885C (hr)
AU (2) AU2003254903B9 (hr)
BR (1) BR0310006A (hr)
CA (2) CA2478889A1 (hr)
HK (2) HK1077582A1 (hr)
HR (1) HRP20040814A2 (hr)
MX (2) MXPA04009265A (hr)
NO (2) NO20043733L (hr)
NZ (1) NZ535229A (hr)
PL (2) PL372865A1 (hr)
RU (1) RU2322449C2 (hr)
TW (2) TWI274055B (hr)
UA (1) UA77300C2 (hr)
WO (2) WO2004014931A1 (hr)
ZA (1) ZA200407187B (hr)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
WO2004043471A1 (ja) * 2002-11-13 2004-05-27 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 鎮痒剤
JPWO2004089966A1 (ja) * 2003-04-01 2006-07-06 大正製薬株式会社 選択的なヘテロアリール５−チオ−β−Ｄ−アルドヘキソピラノシドの製造法
MXPA06001274A (es) 2003-08-01 2006-04-11 Tanabe Seiyaku Co Compuestos novedosos que poseen actividad inhibitoria contra transporador dependiente de sodio.
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
ZA200700755B (en) * 2004-07-26 2009-05-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, prodrug thereof and salt thereof, and therapeutic agent containing the same for diabetes
TW200606129A (en) * 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
TW200637839A (en) * 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
JP5073948B2 (ja) * 2005-01-31 2012-11-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
MY147375A (en) 2005-01-31 2012-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indole derivatives
JP2009167104A (ja) * 2006-05-02 2009-07-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd フェニル５−チオグリコシド化合物
EP1854806A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-14 MPG Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Thioglycosides as pharmaceutically active agents
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2007140191A2 (en) 2006-05-23 2007-12-06 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
KR20090023570A (ko) 2006-06-29 2009-03-05 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 Ｃ-페닐 1-티오글루시톨 화합물
TWI418556B (zh) 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
FR2906247B1 (fr) * 2006-09-27 2008-12-26 Fournier S A Sa Lab Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose
TWI499414B (zh) * 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
EP2072522A4 (en) 2006-10-13 2010-01-06 Chugai Pharmaceutical Co Ltd THIOGLUCOSE SPIROCETAL DERIVATIVE AND USE THEREOF AS A THERAPEUTIC AGENT FOR DIABETES
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
WO2008070609A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics
CN101611023A (zh) 2006-12-14 2009-12-23 大正制药株式会社 1－苯基1－硫代－d－山梨醇衍生物
US7795228B2 (en) * 2006-12-28 2010-09-14 Theracos, Inc. Spiroheterocyclic glycosides and methods of use
US7846945B2 (en) * 2007-03-08 2010-12-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US20070172525A1 (en) * 2007-03-15 2007-07-26 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
JP5583003B2 (ja) 2007-04-02 2014-09-03 セラコス・インコーポレイテッド ベンジルグルコシド誘導体およびその用途
AU2008279424B2 (en) 2007-07-26 2013-06-13 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful for the preparation of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors
KR101107425B1 (ko) * 2007-08-23 2012-01-19 테라코스, 인코포레이티드 벤질벤젠 유도체 및 사용 방법
DK2200606T3 (en) 2007-09-10 2017-12-04 Janssen Pharmaceutica Nv PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF RELATIONSHIP USED AS INHIBITORS OF SGLT
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
CA2730734C (en) 2008-07-15 2017-04-25 Theracos, Inc. Deuterated 2,3,4-trihydroxy-tetrahydropyranyl-benzylbenzene compounds having sodium glucose cotransporter inhibitory activity
CA2935838C (en) * 2008-08-22 2018-04-17 Theracos Sub, Llc Processes for the preparation of sglt2 inhibitors
EP2334687B9 (en) * 2008-08-28 2012-08-08 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1.]octane-2,3,4-triol derivatives
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US20110009347A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
PT2451797E (pt) 2009-07-10 2013-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Processo de cristalização para o 1-(β-d-glucopiranosilo)-4-metilo-3-[5-(4-fluorofenilo)-2-tienilometilo]benzeno
ME02634B (me) 2009-10-14 2017-06-20 Janssen Pharmaceutica Nv Proces za pripremu jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt2
PT2496583E (pt) 2009-11-02 2015-01-14 Pfizer Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
TWI599360B (zh) 2010-05-11 2017-09-21 健生藥品公司 醫藥調配物
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
ME02469B (me) 2011-04-13 2017-02-20 Janssen Pharmaceutica Nv Proces za pripremu jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt2
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
KR20170082650A (ko) 2012-03-28 2017-07-14 후지필름 가부시키가이샤 1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 염
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
KR20170001722A (ko) 2012-08-13 2017-01-04 후지필름 가부시키가이샤 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 합성 중간체, 티오뉴클레오시드의 합성 중간체, 및 그들의 제조법
CA2905993C (en) 2013-03-14 2022-12-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
PT2981271T (pt) 2013-04-05 2019-02-19 Boehringer Ingelheim Int Utilizações terapêuticas de empagliflozina
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP4000608A1 (en) 2013-04-18 2022-05-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN105611920B (zh) 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
EP3109245B1 (en) 2014-02-18 2018-01-03 FUJIFILM Corporation Method for producting thiolane skeleton-type glycoconjugate, and thiolane skeleton-type glycoconjugate
JP6204223B2 (ja) * 2014-02-19 2017-09-27 富士フイルム株式会社 チオピラノース化合物等の製造方法
TWI678373B (zh) 2014-10-31 2019-12-01 日商富士軟片股份有限公司 硫代核苷衍生物或其鹽及醫藥組合物
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
WO2018043530A1 (ja) 2016-08-31 2018-03-08 富士フイルム株式会社 抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍用キット
CA3089728C (en) 2018-01-29 2023-01-10 Fujifilm Corporation Antitumor agent for biliary tract cancer and method for treating biliary tract cancer
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3055135B2 (ja) * 1996-12-26 2000-06-26 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体及びその製法
ES2176600T3 (es) 1996-12-26 2002-12-01 Tanabe Seiyaku Co Derivado de la propiofenona y procedimientos para su preparacion.
UA71994C2 (en) 1999-08-31 2005-01-17 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxypyrazole derivatives, a pharmaceutical composition containing these derivatives and intermediate compounds for the preparation thereof
FR2801055B1 (fr) * 1999-11-17 2002-02-08 Fournier Ind & Sante Derives de beta-d-5-thioxylose, procede de preparation et utilisation en therapeutique
WO2001068660A1 (fr) * 2000-03-17 2001-09-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives glucopyranosyloxybenzylbenzene, preparations medicinales les contenant et intermediaires pour la preparation desdits derives
US6555519B2 (en) * 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
EP1272584B1 (de) 2000-05-20 2004-03-10 Tesa AG Verwendung eines hochdichten papierträgers als trägerbahn in einem abdeckmaterial für ein klebeband
PL205607B1 (pl) * 2000-09-29 2010-05-31 Kissei Pharmaceutical Pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tą pochodną oraz zastosowanie tej pochodnej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej
EP1338603B1 (en) 2000-11-02 2010-01-20 Ajinomoto Co., Inc. Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same
CZ305971B6 (cs) 2000-12-28 2016-06-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Deriváty glukopyranosyloxypyrazolu a jejich použití v léčivech
US7271153B2 (en) 2001-06-20 2007-09-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic derivatives, medicinal compositions containing the same, medicinal uses thereof, and intermediates therefor
CN1761676A (zh) * 2003-04-01 2006-04-19 大正制药株式会社 杂芳基5－硫代－β－D－吡喃葡糖苷衍生物及含有该衍生物的糖尿病治疗药
JPWO2004089966A1 (ja) 2003-04-01 2006-07-06 大正製薬株式会社 選択的なヘテロアリール５−チオ−β−Ｄ−アルドヘキソピラノシドの製造法

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200407187B (en) 2006-02-22
PL372865A1 (en) 2005-08-08
JP3813160B2 (ja) 2006-08-23
CN1312165C (zh) 2007-04-25
KR100588457B1 (ko) 2006-06-12
RU2322449C2 (ru) 2008-04-20
CA2493491A1 (en) 2004-02-19
MXPA04009265A (es) 2005-01-25
UA77300C2 (en) 2006-11-15
TW200409778A (en) 2004-06-16
BR0310006A (pt) 2005-02-15
WO2004014931A1 (ja) 2004-02-19
HK1079532A1 (en) 2006-04-07
TWI274055B (en) 2007-02-21
AU2003254903B2 (en) 2008-07-31
JPWO2004014930A1 (ja) 2005-12-02
US20050256317A1 (en) 2005-11-17
JPWO2004014931A1 (ja) 2005-12-02
AU2003254903A1 (en) 2004-02-25
MXPA05000725A (es) 2005-04-08
CN1675233A (zh) 2005-09-28
US20050209309A1 (en) 2005-09-22
NO20050650L (no) 2005-03-04
CN100341885C (zh) 2007-10-10
KR20050056194A (ko) 2005-06-14
HK1077582A1 (en) 2006-02-17
TW200406396A (en) 2004-05-01
NO20043733L (no) 2004-10-20
EP1528066A4 (en) 2007-05-02
WO2004014930A1 (ja) 2004-02-19
KR20050018642A (ko) 2005-02-23
CN1639180A (zh) 2005-07-13
EP1541578A1 (en) 2005-06-15
RU2004135914A (ru) 2005-05-10
AU2003254904A1 (en) 2004-02-25
US7414072B2 (en) 2008-08-19
PL375298A1 (en) 2005-11-28
US7250522B2 (en) 2007-07-31
AU2003254903B9 (en) 2008-08-21
NZ535229A (en) 2006-05-26
CA2478889A1 (en) 2004-02-19
EP1528066A1 (en) 2005-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040814A2 (en) Aryl 5-thio-?-d-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same
CN1989132B (zh) 新的葡萄糖醇衍生物、其前体药物及其盐、以及含有它的糖尿病治疗药
JP4492968B2 (ja) １−チオ−ｄ−グルシトール誘導体
RU2416617C2 (ru) Производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного средства против диабета
EP1609799A1 (en) Heteroaryl 5-thio-beta-d-glucopyranoside derivatives and remedies for diabetes containing the same
JP5194588B2 (ja) １−チオ−ｄ−グルシトール誘導体を有効成分として含有する糖尿病の予防又は治療剤
US7439232B2 (en) Heteroaryl 5-thio-β-D-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same
JP2006117651A (ja) Ｓｇｌｔ２の活性阻害剤
CN101495494A (zh) 稠环螺缩酮衍生物、及其作为糖尿病治疗药的使用
JP2005247834A (ja) ナトリウム依存性グルコース供輸送体２の活性阻害剤
CN101010276B (zh) 环己烷衍生物、其前体药物及其盐、以及含有它的糖尿病治疗药
MX2007008489A (es) Derivado de espirocetal y uso del mismo como medicina para la diabetes.

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20080710

Year of fee payment: 6

OBST Application withdrawn