CN105611920B - 羟基-二苯甲烷衍生物的制备 - Google Patents

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Abstract

提供了制备SGLT2抑制剂的中间体的方法，其包括晶形和使中间体结晶的方法。

Description

羟基-二苯甲烷衍生物的制备
相关申请的交叉引用
不适用
发明背景
已经显著地评估了包括SGLT1(主要见于肠刷状缘中)和SGLT2(位于肾近端小管)的钠依赖性(“活性”)葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)。特别地，已经发现SGLT2负责肾脏大部分葡萄糖的再摄取。目前认为肾SGLT的抑制通过增加在尿液中***的葡萄糖的量从而成为治疗高血糖的有用方法(Arakawa K等人，Br J Pharmacol 132:578-86,2001；Oku A,等人,Diabetes 48:1794-1800,1999)。这种治疗方法的潜在性通过以下最近发现得到了进一步支持：SGLT2基因在家族性肾性糖尿的情况下发生突变，所述家族性肾性糖尿为在正常的血糖水平存在下并且在一般性肾功能障碍或其它疾病不存在的情况下以尿葡萄糖***为特征的表观良性综合征(Santer R,等人,J Am Soc Nephrol 14:2873-82,2003)。因此，抑制SGLT(特别是SGLT2)的化合物是用作抗糖尿病药物的有前景的候选物(综述于WashburnWN,Expert Opin Ther Patents 19:1485-99,2009)。此外，由于癌症细胞相对于其正常的对应物显示出增加的葡萄糖摄取，因此提出了通过SGLT的抑制使癌症细胞饥饿从而成为治疗癌症的方法。例如，研究表明，SGLT2在肺癌的转移病灶中的葡萄糖摄取中起作用(Ishikawa N等人，Jpn J Cancer Res 92:874-9,2001)。因此，SGLT2抑制剂可以用作抗癌剂。
除了药物活性，对于药剂的成功开发的另一考虑是与活性物质本身的物理性质有关的参数。一些参数涉及活性物质在各种环境条件下的稳定性、活性物质在生产药物制剂过程中的稳定性以及活性物质在最终药剂组合物中的稳定性。为了提供必要的稳定性，用于药剂中的药物活性物质应当尽可能纯，使其在各种环境条件下的长期贮存中保持稳定性。
根据以下早前描述的方法制备了本发明制备的化合物：WO2001/027128、US2004/0230045、US2005/0124555、US2006/0122126、US2007/0238866、US2007/0275907、US2008/0242596、US2008/0132563、US2008/0318874、WO2008/034859、US2009/0030006、US2009/0030198、US2009/0118201、US2009/0156516、US2010/0056618、US2010/0063141和WO2010/147430。早前已经通过其它方法制备的、由本发明的方法制备的其它化合物可见于WO2005/003196中。
发明概述
在一些实施方案中，本发明提供了制备式I的化合物的方法：
Figure BDA0000962332720000021
所述方法包括形成包含式II的化合物的反应混合物：
Figure BDA0000962332720000022
反应混合物还包括硅烷还原剂、催化剂和溶剂。反应混合物处在适于制备式I的化合物的条件下。
基团X可以是溴或碘。基团R1可以是氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C4烯烃、C2-C4炔烃、C3-C6环烷基或-CN。各个R2和R3可以独立地为氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-羟基、C3-C6环烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3卤代烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基、-C(O)H、-C(O)OH或-C(O)O-C1-C3烷基。至少一个R3可以为C1-C3烷氧基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基或(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基。
式I的各个R4可以独立地为氢、卤素、-OR4a、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-羟基、C3-C6环烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3卤代烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基、-C(O)H、-C(O)OH或C(O)O-C1-C3烷基，其中R4a可以是氢或甲硅烷基。式I的至少一个R4可以是-OR4a。
环C可以是芳基或杂芳基。并且环D可以不存在或是芳基或杂芳基。下标n可以是1至4的整数。式I和式II的烷基、烷氧基、环烷基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、羟基烷氧基或杂环烷氧基或其部分以及以上的基团可以任选地是部分氟化的或完全氟化的。式I和式II的一个或多个氢原子和以上的基团可以任选地被氘取代。
在一些实施方案中，本发明提供了具有以下结构的化合物的晶形：
Figure BDA0000962332720000031
在一些实施方案中，本发明提供了同位素标记的本发明的化合物的晶形。
在一些实施方案中，本发明提供了制备式III的化合物的方法：
Figure BDA0000962332720000032
其中所述方法包括在适于形成具有以下结构的中间体化合物的条件下：
Figure BDA0000962332720000041
形成含有以下结构的化合物：
Figure BDA0000962332720000042
BrCH2CH2Br、I2和Mg在四氢呋喃溶剂中的第一反应混合物的步骤(a)。
Figure BDA0000962332720000043
所述方法还包括步骤(b)，其使所述第一反应混合物与水和2-甲基-四氢呋喃接触以使步骤(a)的所述中间体基本上溶于2-甲基-四氢呋喃。所述方法还包括步骤(c)，其将4-甲基苯-1-磺酰氯(Tosyl-Cl)和步骤(b)的包含步骤(a)的所述中间体的2-甲基-四氢呋喃在适于形成式III的化合物的条件下形成第二反应混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了制备具有以下结构的化合物的晶形的方法：
Figure BDA0000962332720000044
其中所述方法包括使2-环丙氧基乙基-4-甲基苯磺酸酯和为极性质子溶剂的第一溶剂混合以形成溶液的步骤(a)，以及在适于形成化合物的晶形的条件下将第二溶剂添加至所述溶液以提供混合物的步骤(b)。
附图简述
图1提供了制备4-(2-氯-5-碘代苄基)苯酚的方案。
图2提供了从乙醇/水制备的晶体2-环丙氧基乙基-4-甲基苯磺酸酯的X射线粉末衍射(XRPD)光谱。
图3示出了图2中的XRPD光谱的放大图。
图4提供了图2和图3中的XRPD光谱的XRPD数据表。
图5提供了从甲醇/庚烷制备的晶体2-环丙氧基乙基-4-甲基苯磺酸酯的X射线粉末衍射(XRPD)光谱。
图6提供了图5中的XRPD光谱的XRPD数据表。
图7提供了从甲醇/庚烷制备的晶体2-环丙氧基乙基-4-甲基苯磺酸酯的拉曼光谱。
图8提供了图7中的拉曼光谱的拉曼峰列表。
图9提供了从甲醇/庚烷制备的晶体2-环丙氧基乙基-4-甲基苯磺酸酯的差式扫描量热(DSC)图。在-0.09℃的峰是由于用于冷却样品的冰融化所产生的。
发明详述
I.概述
本发明提供了制备用于制备钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT抑制剂的中间体化合物的方法。可以通过在庚烷中使用硼催化剂、四甲基二硅氧烷使二苯甲酮的还原和苯甲醚基团的脱烷基化同时进行而以高收率和高纯度来制备一些化合物。可以使用似Barbier镁介导的分子内开环/环化来制备其它中间体化合物，其中使用2-甲基-四氢呋喃(其在以下步骤中用作溶剂，而不需浓缩)分离产物，以高纯度和高收率得到产物。最后，本发明还提供晶体化合物以及制备该晶体化合物的方法。
II.定义
“形成反应混合物”指的是使至少两种不同物种接触以使它们混合在一起并且可以反应的过程。然而，应当理解，所得的反应产物可以由添加的试剂之间的反应直接产生，或由来自一种或多种添加的试剂的中间体而产生，其中所述中间体可以在反应混合物中产生。
“硅烷还原剂”指的是用于还原酮和/或脱烷基化步骤中的包含硅烷官能团“R3Si-H”的试剂。代表性硅烷还原剂包括，但不限于，四甲基二硅氧烷(TMDS)、五甲基二硅氧烷(PMDS)、聚甲基氢硅氧烷(PMHS)和Et3SiH。其它的硅烷还原剂可用于本发明的方法中。
“催化剂”指的是在反应中增加化学方应速率但并不消耗其自身的试剂。本发明的催化剂能够催化酮的还原以及将-OR基团还原成-OH。可用于本发明的催化剂包括具有铝、硼、硅、锡、钛、锆、铁、铜或锌等的路易斯酸催化剂。代表性催化剂包括，但不限于，B(C6F5)3、BF3-Et2O、BF3-THF、BF3-Bu2O、BF3-MeCN、BF3AcOH、BF3H3PO4、BF3、AlCl3和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(TMSOTf)。其它催化剂可用于本发明的方法中。
“溶剂”指的是能够溶解溶质的物质，例如液体。溶剂可以是极性的或非极性的、质子的或非质子的。通常极性溶剂的介电常数大于约5或者偶极矩大于约1.0，而非极性溶剂的介电常数低于约5或者偶极矩低于1.0。质子溶剂的特征在于具有可脱去的质子，例如通过具有羟基或羧基。非质子溶剂缺少此类基团。代表性极性质子溶剂包括醇类(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等)、酸类(甲酸、乙酸等)和水。代表性极性非质子溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二***、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基亚砜。代表性非极性溶剂包括烷类(戊烷、己烷等)、环烷类(环戊烷、环己烷等)、苯、甲苯和1,4-二噁烷。其它溶剂可用于本发明中。
单独或组合的“烷基”指的是具有指定数目的碳原子的单价饱和脂肪族烃基团。所述基团可以是直链或支链，并且在特定的情况下，任选地被一个至三个如下所定义的适当的取代基取代。烷基的示例性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、异戊基、戊基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基等。优选的烷基包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。优选的任选适当的取代基包括卤素、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基和氨基。
单独或组合的“烷氧基”和“烷基氧基”指的是烷基-O-形式的脂肪族基团，其中烷基如以上所定义。烷氧基的示例性实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基、辛氧基等。优选的烷氧基包括甲氧基和乙氧基。
单独或组合的“烯基”指的是具有指定数目的碳原子和至少一个碳-碳双键的单价脂肪族烃基团。所述基团可以是以E或Z形式的直链或支链，并且在特定情况中，任选地被一个至三个如下所定义的适当的取代基取代。烯基的示例性实例包括，但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1,3-戊二烯基、2,4-戊二烯基、1,3-丁二烯基等。优选的烯基包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基。优选的任选适当的取代基包括卤素、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基和氨基。
单独或组合的“烯氧基”指的是烯基-O-形式的脂肪族基团，其中烯基如上所定义。烯氧基的示例性实例包括，但不限于，乙烯氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、异丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-异丁烯氧基、2-异丁烯氧基、1-戊烯氧基、2-戊烯氧基、3-戊烯氧基、4-戊烯氧基等。
单独或组合的“炔基”指的是具有指定数目的碳原子和至少一个碳-碳三键的单价脂肪族烃基团。所述基团可以是直链或支链，并且在特定情况下，任选地被一个至三个如下所定义的适当的取代基取代。炔基的示例性实例包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等。优选的炔基包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。优选的任选适当的取代基包括卤素、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基和氨基。
单独或组合的“炔氧基”指的是炔基-O-形式的脂肪族基团，其中炔基如上所定义。炔氧基的示例性实例包括，但不限于，乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、1-丁炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、1-戊炔氧基、2-戊炔氧基、3-戊炔氧基、4-戊炔氧基、1-己炔氧基、2-己炔氧基、3-己炔氧基等。
“卤代”或“卤素”意指选自氟、氯、溴和碘的单价的卤素基团或原子。优选的卤代基团为氟、氯和溴。
“卤代烷基”指的是被一个或多个卤素取代的如上所述的烷基基团。卤代烷基的示例性实例包括，但不限于，氯甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氯乙基等。
“卤代烷氧基”指的是被一个或多个卤素取代的如上所述的烷氧基基团。卤代烷氧基的示例性实例包括，但不限于，三氟甲氧基、二氟甲氧基等。
“羟基”指的是“-OH”基团。
“烷基羟基”指的是其中至少一个氢原子被羟基取代的如上所定义的烷基基团。正如烷基一样，烷基羟基可以具有任何适当数目的碳原子，例如C1-6。示例性烷基羟基包括，但不限于，羟基-甲基、羟乙基(其中羟基在1位或2位)、羟丙基(其中羟基在1位、2位或3位)、羟丁基(其中羟基在1位、2位、3位或4位)、羟戊基(其中羟基在1位、2位、3位、4位或5位)、羟己基(其中羟基在1位、2位、3位、4位、5位或6位)、1,2-二羟乙基等。
单独或组合的“羟基烷氧基”和“羟基烷基氧基”指的是HO-烷氧基-形式的脂肪族基团，其中烷氧基如上所定义。羟基烷氧基的示例性实例包括，但不限于，羟基甲氧基、羟基乙氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基、羟基异丙氧基、羟基丁氧基、羟基异丁氧基、羟基叔丁氧基、羟基戊氧基、羟基异戊氧基、羟基己氧基、羟基异己氧基、羟基庚氧基、羟基辛氧基等。
单独或组合的“环烷基”指的是具有形成碳环的三个或多个碳的单价脂环族饱和烃基团，在特定的情况中，任选地被一个至三个如下所定义的适当的取代基取代。环烷基的示例性实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等。优选的任选适当的取代基包括卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基和氨基。
单独或组合的“环烷氧基”指的是环烷基-O-形式的脂肪族基团，其中环烷基如上所定义。环烷氧基的示例性实例包括，但不限于，环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基。
单独或组合的“杂环烷基”指的是环中的一个或多个碳被选自N、S和O的杂原子所取代的如上所定义的环烷基。杂环烷基的示例性实例包括，但不限于，吡咯烷基、四氢呋喃基、哌嗪基、四氢吡喃基等。
单独或组合的“杂环烷氧基”指的是杂环烷基-O-形式的脂肪族基团，其中杂环烷基如上所定义。杂环烷氧基的示例性实例包括，但不限于，四氢呋喃氧基、吡咯烷氧基和四氢硫代苯氧基(tetrahydrothiophenoxy)。
“芳基”指的是包含6个至16个环碳原子的单环或稠合双环、稠合三环或更多环的芳香环的集合。例如，芳基可以是苯基、苄基或萘基，优选苯基。“亚芳基”意指衍生自芳基的二价基团。芳基可以被一个、两个或三个选自以下的基团进行单取代、双取代或三取代：烷基、烷氧基、芳基、羟基、卤素、氰基、氨基、氨基烷基、三氟甲基、亚烷基二氧基和氧基-C2-C3-亚烷基；所有这些基团还任选地被如下所定义的取代基取代；或者1-萘基或2-萘基；或者1-菲基或2-菲基。亚烷基二氧基是与苯基的两个相邻碳原子连接的二价取代基，例如亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。氧基-C2-C3-亚烷基也是与苯基的两个相邻碳原子连接的二价取代基，例如氧基亚乙基或氧基亚丙基。氧基-C2-C3-亚烷基-苯基的实例为2,3-二氢苯并呋喃-5-基。
优选的芳基为萘基、苯基或被烷氧基、苯基、卤素、烷基或三氟甲基单取代或双取代的苯基，尤其是苯基或被烷氧基、卤素或三氟甲基单取代或双取代的苯基，并且特别是苯基。
“杂芳基”指的是包含5个至16个环原子的单环或稠合双环或稠合三环的芳香环的集合，其中1个至4个环原子是各自为N、O或S的杂原子。例如，杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、***基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基或者任何其它被诸如烷基、硝基或卤素取代(尤其是单取代或双取代)的基团。吡啶基表示2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，有利的是2-吡啶基或3-吡啶基。噻吩基表示2-噻吩基或3-噻吩基。喹啉基优选地表示2-喹啉基、3-喹啉基或4-喹啉基。异喹啉基优选地表示1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基。苯并吡喃基、苯并噻喃基分别优选地表示3-苯并吡喃基或3-苯并噻喃基。噻唑基优选地表示2-噻唑基或4-噻唑基，并且最优选4-噻唑基。***基优选为1-(1,2,4-***基)、2-(1,2,4-***基)或5-(1,2,4-***基)。四唑基优选为5-四唑基。
优选地，杂芳基为吡啶基、吲哚基、喹啉基、吡咯基、噻唑基、异噁唑基、***基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻吩基、噁唑基、吲唑基或被取代的(尤其是单取代或双取代的)任一基团。
“甲硅烷基”指的是式-Si(R)3的甲硅烷基，其中各个R可以是任何适当的基团例如，但不限于，氢、烷基、烯基、炔基、芳基和-OSi(R’)3，其中各个R’可以是任何适当的基团例如，但不限于，氢、烷基、烯基、炔基、芳基或聚硅氧烷。代表性甲硅烷基包括，但不限于，二甲基硅烷、二乙基硅烷、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四甲基二甲硅烷氧基(-Si(Me)2OSi(Me)2H)、五甲基二甲硅烷氧基(-Si(Me)2OSi(Me)3)和聚甲基氢甲硅烷氧基(-(Me)(H)Si-O-)x-)
“酸”指的是在Bronsted-Lowry定义下能够给出质子(H+)或在路易斯定义下是电子对受体的化合物。可用于本发明的酸为Bronsted-Lowry酸，其包括，但不限于，烷酸或羧酸(甲酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、草酸等)、磺酸和矿物酸，如本文所定义。矿物酸是无机酸，例如卤化氢(氢氟酸、盐酸、氢溴酸等)、卤素含氧酸(次氯酸、高氯酸等)以及硫酸、硝酸、磷酸、铬酸和硼酸。磺酸包括甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸等。
“适当的取代基”意指化学上和药学上可接受的基团，即不会显著干扰本发明的化合物的制备或不会使本发明的化合物的功效无效的部分。通常本领域的技术人员可以选择此类适当的取代基。适当的取代基可以选自：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6炔基、C3-C8环烯基、(C3-C8环烷基)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C2-C6烯基、(C3-C8环烷基)C1-C6烷氧基、C3-C7杂环烷基、(C3-C7杂环烷基)C1-C6烷基、(C3-C7杂环烷基)C2-C6烯基、(C3-C7杂环烷基)C1-C6烷氧基、羟基、羧基、氧代、硫烷基(sulfanyl)、C1-C6烷基硫烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基甲酰基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、(C1-C6烷基)磺酰基和芳基磺酰基。上文所列的作为适当的取代基的基团如下文所定义，除了适当的取代基可能不会被进一步任选取代外。
“氟化”指的是其中至少一个氢被氟取代的如上所述的基团。当所有可利用的氢都被氟取代时，所述基团可以称为“全氟化”或“全氟”，例如“全氟烷基”、“全氟甲基”或“全氟苯基”。
“基本上溶解的”指的是溶于溶剂的化合物、产物或溶质，其中大部分溶质溶于溶剂中。例如，至少约75％、80％、85％、90％、95％或99％的溶质可以溶于溶剂中。
III.同时还原的方法
本发明提供了通过同时使酮还原以及将-OR基团还原成-OH来制备化合物的方法。在一些实施方案中，本发明提供了制备式I的化合物的方法：
Figure BDA0000962332720000111
所述方法包括形成包含式II的化合物的反应混合物：
Figure BDA0000962332720000112
反应混合物还包括硅烷还原剂、催化剂和溶剂。反应混合物处在适于制备式I的化合物的条件下。
基团X可以是溴或碘。基团R1可以是氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C4烯烃、C2-C4炔烃、C3-C6环烷基或-CN。各个R2和R3可以独立地为氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-羟基、C3-C6环烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3卤代烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基、-C(O)H、-C(O)OH或-C(O)O-C1-C3烷基。至少一个R3可以为C1-C3烷氧基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基或(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基。
式I的各个R4可以独立地为氢、卤素、-OR4a、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-羟基、C3-C6环烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3卤代烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基、-C(O)H、-C(O)OH或-C(O)O-C1-C3烷基，其中R4a可以是氢或甲硅烷基。式I的至少一个R4可以是-OR4a。
环C可以是芳基或杂芳基。并且环D可以不存在或是芳基或杂芳基。下标n可以是1至4的整数。式I和式II的烷基、烷氧基、环烷基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、羟基烷氧基或杂环烷氧基或其部分以及上述的基团可以任选地被部分氟化或完全氟化。式I和式II的一个或多个氢原子和上述基团可以任选地被氘取代。
在一些实施方案中，式I的化合物可以具有式Ia的结构：
Figure BDA0000962332720000121
以及式II的化合物可以具有式IIa的结构：
Figure BDA0000962332720000122
在一些实施方案中，式Ia的化合物可以具有以下结构：
Figure BDA0000962332720000123
以及式IIa的化合物可以具有以下结构：
Figure BDA0000962332720000131
式I的基团X可以是溴或碘。在一些实施方案中，X可以是碘。
式I的R1可以是任何适当的基团。在一些实施方案中，R1可以是氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C4烯烃、C2-C4炔烃、C3-C6环烷基或-CN。R1还可以是卤素或C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1可以是卤素。当R1是卤素时，R1可以是氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，R1可以是氯。
基团R2可以是氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-羟基、C3-C6环烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3卤代烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基、-C(O)H、-C(O)OH或-C(O)O-C1-C3烷基。在一些实施方案中，R2可以是氢或C1-C3烷基。在一些实施方案中，R2可以是氢。
各个R3可以独立地为氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-羟基、C3-C6环烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3卤代烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基、-C(O)H、-C(O)OH或-C(O)O-C1-C3烷基。在一些实施方案中，各个R3可以独立地为C1-C3烷氧基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基或(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基。在一些实施方案中，各个R3可以独立地为C1-C3烷氧基或C3-C6环烷氧基。在一些实施方案中，各个R3可以独立地为C1-C3烷氧基。在一些实施方案中，各个R3可以独立地为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。在一些实施方案中，R3可以是甲氧基。
各个R4可以独立地为氢、卤素、-OR4a、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-羟基、C3-C6环烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3卤代烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基、-C(O)H、-C(O)OH或-C(O)O-C1-C3烷基，其中R4a可以是氢或甲硅烷基。在一些实施方案中，至少一个R4可以是-OR4a。在一些实施方案中，R4可以是-OH。在一些实施方案中，R4可以是-O-甲硅烷基。
在一些实施方案中，R1可以是氯，R2可以是H，R3可以是C1-C3烷氧基，并且R4可以是-OR4a。在一些实施方案中，R1可以是氯，R2可以是H，R3可以是甲氧基，并且R4可以是-OR4a。在一些实施方案中，R4可以是-OH。
在一些实施方案中，下标n可以是1至4的整数。在一些实施方案中，下标n可以是1。
环C可以是任何适当的芳基环或杂芳基环。可用于环C的芳基环包括，但不限于，苯基、萘基和联苯基。可用于环C的杂芳基环包括，但不限于，吡咯、吡啶、吡喃、噻吩、噻喃、噻唑、咪唑、噻二唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚和苯并噻吩。在一些实施方案中，环C可以是苯基、噻二唑或苯并噻吩。在其它实施方案中，环C可以是苯基。在一些其它实施方案中，环C可以是噻二唑。
环D可以不存在或是任何适当的杂芳基环。可用于环D的杂芳基环包括，但不限于，吡咯、吡啶、吡喃、噻吩、噻喃、噻唑、咪唑、噻二唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚和苯并噻吩。在一些实施方案中，环D可以不存在。在其它实施方案中，环D可以是呋喃、噻吩或吡嗪。
在一些实施方案中，环C可以是苯基并且环D可以不存在。在其它实施方案中，环C可以是苯并噻吩并且环D可以不存在。在一些其它实施方案中，环C可以是噻二唑并且环D可以是呋喃、噻吩或吡嗪。
在一些实施方案中，R1可以是氯，R2可以是H，R3可以是甲氧基，R4可以是羟基，下标n可以是1，环C可以是苯基并且环D可以不存在。
任何适当的硅烷还原剂可以用于本发明的方法中。代表性硅烷还原剂包括，但不限于，四甲基二硅氧烷(TMDS)、五甲基二硅氧烷(PMDS)、聚甲基氢硅氧烷(PMHS)、Et3SiH、Ph2MeSiH、Ph2SiH2等。其它硅烷还原剂可见于Gelest目录“Silicon,Germanium&TinCompounds,Metal Alkoxides and Metal Diketonates”和附录“Silicon-Based ReducingAgents”。在一些实施方案中，硅烷还原剂可以是四甲基二硅氧烷(TMDS)、五甲基二硅氧烷(PMDS)、聚甲基氢硅氧烷(PMHS)或Et3SiH。在一些实施方案中，硅烷还原剂可以是四甲基二硅氧烷(TMDS)、五甲基二硅氧烷(PMDS)或Et3SiH。在一些实施方案中，硅烷还原剂可以是四甲基二硅氧烷(TMDS)或五甲基二硅氧烷(PMDS)。在一些实施方案中，硅烷还原剂可以是四甲基二硅氧烷(TMDS)。
硅烷还原剂可以以任何适当的量存在。例如，硅烷还原剂的存在量相对于式II的化合物可以为至少1.0当量(mol/mol)，例如约1.0当量(mol/mol)、2当量(mol/mol)、3当量(mol/mol)、4当量(mol/mol)、5当量(mol/mol)、6当量(mol/mol)、7当量(mol/mol)、8当量(mol/mol)、9当量(mol/mol)或约10.0当量(mol/mol)。硅烷还原剂的存在量相对于式II的化合物还可以为约1.0当量(mol/mol)至约10.0当量(mol/mol)，例如约1.0当量(mol/mol)至约5.0当量(mol/mol)，或者约1.0当量(mol/mol)至约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中，硅烷还原剂的存在量相对于式II的化合物可以为约1.0当量(mol/mol)至约5.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中，硅烷还原剂的存在量相对于式II的化合物可以为约1.0当量(mol/mol)至约2.0当量(mol/mol)。
任何适当的催化剂可以用于本发明的方法中。代表性催化剂包括路易斯酸催化剂、B(C6F5)3、BF3-Et2O、BF3-THF、BF3-Bu2O、BF3-MeCN、BF3AcOH、BF3H3PO4、BF3、AlCl3、TMSOTf等。在一些实施方案中，催化剂可以是B(C6F5)3、-BF3-THF、BF3-Bu2O、BF3-MeCN、BF3AcOH、BF3H3PO4、BF3或TMSOTf。在一些实施方案中，催化剂可以是B(C6F5)3、-BF3-THF、BF3-Bu2O、BF3-MeCN、BF3AcOH、BF3H3PO4或BF3。在一些实施方案中，催化剂可以是B(C6F5)3或TMSOTf。在一些实施方案中，催化剂可以是B(C6F5)3。可用于本发明的其它催化剂在本领域是已知的并且包括具有至少一个全氟化苯基的那些催化剂，例如B(C6F5)(R)2，其中各个R可以是如上所述的任何适当的取代基。在一些实施方案中，催化剂可以是B(C6F5)3、BF3-Et2O、BF3-THF、BF3-Bu2O、BF3-MeCN、BF3AcOH、BF3H3PO4、BF3、AlCl3或TMSOTf的混合物。
本发明的催化剂可以以任何适当的量存在。例如，催化剂的存在量相对于式II的化合物可以小于1.0当量(mol/mol)，或小于约0.5当量(mol/mol)、0.4当量(mol/mol)、0.3当量(mol/mol)、0.2当量(mol/mol)或小于约0.1当量(mol/mol)。催化剂的存在量相对于式II的化合物还可以为约0.0001当量(mol/mol)至约0.1当量(mol/mol)。在一些实施方案中，催化剂的存在量相对于式II的化合物可以小于约0.1当量(mol/mol)。催化剂的存在量相对于式II的化合物还可以为约0.0001当量(mol/mol)至约0.1当量(mol/mol)。在一些实施方案中，催化剂的存在量相对于式II的化合物可以小于约0.01当量(mol/mol)。催化剂的存在量相对于式II的化合物还可以为约0.0001当量(mol/mol)至约0.01当量(mol/mol)。
任何适当的溶剂可以用于本发明的方法中。代表性溶剂包括，但不限于，戊烷、戊烷类(pentanes)、己烷、己烷类(hexanes)、庚烷、庚烷类(heptanes)、石油醚、环戊烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、三氟甲基苯、卤代苯(例如氯苯、氟苯、二氯苯和二氟苯)、二氯甲烷、氯仿或其组合。溶剂可以包括其中式I和式II的化合物可难溶于或不溶于溶剂而形成悬浮液或非均相反应混合物的那些溶剂。在一些实施方案中，溶剂可以是戊烷、己烷、庚烷、环戊烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、三氟甲基苯、氯苯或其组合。在一些实施方案中，溶剂可以是戊烷、己烷、庚烷、环戊烷、环己烷或其组合。在一些实施方案中，溶剂可以是戊烷、己烷、庚烷或其组合。在一些实施方案中，溶剂可以是庚烷。在一些实施方案中，反应混合物可以是非均相反应混合物。在一些实施方案中，反应混合物可以是悬浮液。
所述方法的反应混合物可以处于任何适当的温度。例如，反应混合物的温度可以为约-78℃至约100℃、或约-50℃至约100℃、或约-25℃至约50℃、或约-10℃至约25℃、或约0℃至约20℃。在一些实施方案中，反应混合物的温度可以为约-25℃至约50℃。在一些实施方案中，反应混合物的温度可以为约-10℃至约25℃。在一些实施方案中，反应混合物的温度可以为约0℃至约20℃。
所述方法的反应混合物可以处于任何适当的压力。例如，反应混合物可以在大气压力下。反应混合物还可以暴露于任何适当的环境，例如大气气体或者诸如氮气或氩气的惰性气体。
本发明的方法可以以任何适当的收率提供式I的化合物。例如，可以以至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或至少约95％的收率制备式I的化合物。在一些实施方案中，可以以至少75％的收率制备式I的化合物。在一些实施方案中，可以以至少90％的收率制备式I的化合物。在一些实施方案中，可以以至少95％的收率制备式I的化合物。
本发明的方法可以以任何适当的纯度提供式I的化合物。例如，可以以至少约90％、95％、96％、97％、98％或至少约99％的纯度制备式I的化合物。在一些实施方案中，可以以至少95％的纯度制备式I的化合物。在一些实施方案中，可以以至少98％的纯度制备式I的化合物。在一些实施方案中，可以以至少99％的纯度制备式I的化合物。
R4a可以是任何适当的甲硅烷基。适用于本发明的甲硅烷基可以具有式-Si(R)3，其中各个R可以是任何适当的基团例如，但不限于，氢、烷基、烯基、炔基、芳基和-OSi(R’)3，其中各个R’可以是任何适当的基团例如，但不限于，氢、烷基、烯基、炔基、芳基或聚氢硅氧烷。在一些实施方案中，所有的R基团都是烷基。在一些实施方案中，至少一个R基团可以是-OSi(R’)3。当至少一个R基团可以是-OSi(R’)3时，各个R’基团可以是氢、烷基或聚氢硅氧烷(polyhydrosiloxane)。在一些实施方案中，R4a可以是二甲基硅烷、二乙基硅烷、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四甲基二甲硅烷氧基(-Si(Me)2OSi(Me)2H)、五甲基二甲硅烷氧基(-Si(Me)2OSi(Me)3)或聚甲基氢甲硅烷氧基(-(Me)(H)Si-O-)x-)。在一些实施方案中，R4a可以是三乙基硅烷、四甲基二甲硅烷氧基(-Si(Me)2OSi(Me)2H)、五甲基二甲硅烷氧基(-Si(Me)2OSi(Me)3)或聚甲基氢甲硅烷氧基(-(Me)(H)Si-O-)x-)。在一些实施方案中，R4a可以是四甲基二甲硅烷氧基(-Si(Me)2OSi(Me)2H)。
当R4a为甲硅烷基时，本发明的方法可以包括以去除甲硅烷基的酸处理步骤。在一些实施方案中，其中R4a为甲硅烷基时，所述方法还包括在足以制备其中R4为-OH的式I的化合物的条件下将酸添加至反应混合物。该酸可以是用于去除甲硅烷基的任何适当的酸。在一些实施方案中，酸可以是盐酸、硫酸、磷酸或硝酸。在一些实施方案中，酸可以是盐酸。用酸处理式I的化合物的步骤可以在以形成其中R4为-OH的式I的化合物的任何适当条件下进行。例如，所述条件可以包括将反应混合物维持在室温，或将反应混合物在高至100℃的任何适当的温度下加热。例如，可以将含有酸的反应混合物在约25℃至约100℃、或约50℃至100℃或约65℃至85℃的任何温度下加热。在一些实施方案中，将包含酸的反应混合物加热。在一些实施方案中，将包含酸的反应混合物在约65℃至85℃下加热。
在一些实施方案中，具有以下结构的式I的化合物：
Figure BDA0000962332720000181
可以在适于制备式I的化合物的条件下，通过本发明的方法，通过形成含具有以下结构：
Figure BDA0000962332720000182
的式II的化合物、四甲基二硅氧烷(TMDS)、催化量的B(C6F5)3和庚烷的的反应混合物，并且将盐酸添加至所述反应混合物来制备。
IV.式III的化合物
本发明还提供以下化合物的晶形、结晶方法和制备方法：
Figure BDA0000962332720000191
A.式III的晶形
在一些实施方案中，本发明提供了具有以下结构的化合物的晶形：
Figure BDA0000962332720000192
本发明的晶体化合物可以通过以下来表征：X射线粉末衍射(XRPD)、拉曼光谱、差示扫描量热(DSC)吸热、显示分解温度的热重分析(TGA)和晶体结构的晶胞。
在一些实施方案中，本发明提供了特征在于基本上与图2或图3一致的XRPD和基本上与图4的表一致的峰的化合物的晶形。在一些实施方案中，本发明提供了特征在于基本上与图5一致的XRPD和基本上与图6的表一致的峰的化合物的晶形。本发明的晶体化合物可以具有基本上与图4或图6一致的峰的任何组合。此外，列于图4和图6中的各个峰的误差范围可以为2θ±0.2°，优选2θ±0.1°。
在其它实施方案中，化合物的晶形的特征在于在包括一个或多个在2θ14.3°、15.8°、16.0°、17.6°、20.9°、21.1°、21.7°、21.8°、21.9°、24.3°、24.6°、26.8°和28.8°(2θ±0.1°)处的峰的X射线粉末衍射图，其中使用CuKα1辐射进行所述XRPD。在另一实施方案中，化合物的晶形的特征在于包括两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个或五个或更多个在2θ14.3°、15.8°、16.0°、17.6°、20.9°、21.1°、21.7°、21.8°、21.9°、24.3°、24.6°、26.8°和28.8°(2θ±0.1°)处的峰的XRPD。在一些实施方案中，化合物的晶形的特征在于包括在2θ14.3°、21.1°和21.9°(2θ±0.1°)处的峰的XRPD。在一些实施方案中，化合物的晶形的特征在于包括在2θ14.3°、20.9°、21.1°、21.8°和21.9°(2θ±0.1°)处的峰的XRPD。在一些实施方案中，化合物的晶形的特征在于包括在2θ14.3°、16.0°、20.9°、21.1°、21.7°、21.8°、21.9°、24.3°、24.6°和28.8°(2θ±0.1°)处的峰的XRPD。在其它实施方案中，化合物的晶形的特征在于基本上与图5一致的XRPD峰。
本发明的晶体化合物的特征还在于基本上与图7一致的拉曼光谱和基本上与图8一致的峰。在一些实施方案中，化合物的晶形的特征在于包括一个或多个在约110cm-1、236cm-1、268cm-1、393cm-1、488cm-1、633cm-1、778cm-1、1095cm-1、1170cm-1、1206cm-1、1342cm-1、1443cm-1、1598cm-1、2878cm-1、2931cm-1、3018cm-1和3072cm-1处的峰的拉曼光谱。在另一实施方案中，化合物的晶形的特征在于包括两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个或者五个或更多个峰的拉曼光谱。在其它实施方案中，化合物的晶形的特征在于包括在约110cm-1、778cm-1、1170cm-1和1206cm-1处的峰的拉曼光谱。在一些其它实施方案中，化合物的晶形的特征在于基本上与图8一致的拉曼峰。
本发明的晶体化合物的特征还在于差示扫描量热(DSC)吸热。在一些实施方案中，化合物的晶形的特征在于在约21℃的DSC吸热。
本发明的晶体化合物的特征还可以在于晶胞数据。热重分析(TGA)还可以用于表征本发明的晶体化合物。
在一些实施方案中，晶体化合物的特征在于至少一个以下的特征：至少一个如以上所述的XRPD峰、至少一个如以上所述的拉曼峰和如上所述的DSC吸热。在其它实施方案中，晶体化合物的特征在于至少两个以下的特征：至少一个如以上所述的XRPD峰、至少一个如上所述的拉曼峰和如以上所述的DSC吸热。例如，晶体化合物的特征可以在于至少一个XRPD峰和至少一个拉曼峰、或至少一个XRPD峰和DSC吸热、或至少一个拉曼峰和DSC吸热等。
在一些实施方案中，本发明的晶体化合物的特征在于包括一个或多个在2θ14.3°、15.8°、16.0°、17.6°、20.9°、21.1°、21.7°、21.8°、21.9°、24.3°、24.6°、26.8°和28.8°(2θ±0.1°)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图，其中使用CuKα1辐射进行所述XRPD，以及包括一个或多个在约110cm-1、236cm-1、268cm-1、393cm-1、488cm-1、633cm-1、778cm-1、1095cm-1、1170cm-1、1206cm-1、1342cm-1、1443cm-1、1598cm-1、2878cm-1、2931cm-1、3018cm-1和3072cm-1处的峰的拉曼光谱。在其它实施方案中，本发明的晶体化合物的特征在于包括一个或多个在2θ14.3°、16.0°、20.9°、21.1°、21.7°、21.8°、21.9°、24.3°、24.6和28.8°(2θ±0.1°)处的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图，其中使用CuKα1辐射进行所述XRPD，以及包括一个或多个在约110cm-1、778cm-1、1170cm-1和1206cm-1处的峰的拉曼光谱。
在一些实施方案中，化合物的晶形的特征在于包括一个或多个在2θ14.3°、21.4°、21.6°、21.7°、22.1°、22.2°和24.4°(2θ±0.1°)处的峰的X射线粉末衍射图，其中使用CuKα1辐射进行所述XRPD。在另一实施方案中，化合物的晶形的特征在于包括两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个或者五个或更多个在2θ14.3°、21.4°、21.6°、21.7°、22.1°、22.2°和24.4°(2θ±0.1°)处的峰的XRPD。在一些实施方案中，化合物的晶形的特征在于包括在2θ21.6°、21.7°和22.1°(2θ±0.1°)处的峰的XRPD。在一些实施方案中，化合物的晶形的特征在于包括在2θ14.3°、21.4°、21.6°、21.7°、22.1°、22.2°和24.4°(2θ±0.1°)处的峰的XRPD。在其它实施方案中，化合物的晶形的特征在于基本上与图2或图3一致的XRPD峰。
在一些实施方案中，本发明提供了同位素标记的本发明的化合物的晶形。可以并入本发明的化合物的同位素的实例包括，但不限于，氢、碳、氮、氧、氟、硫和氯的同位素(例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、35S和36Cl)。同位素标记的化合物及其前药、以及同位素标记的药物可接受的盐及其前药在本发明的范围内。同位素标记的本发明的化合物可用于测定化合物及其前药和代谢物的组织分布；用于此类测定的优选同位素包括3H和14C。此外，在某些情况下，用较重的同位素例如氘(2H)取代可以提供增强的代谢稳定性，这提供了诸如体内半衰期延长或剂量需求减少的治疗优势。同位素标记的本发明的化合物及其前药通常可以根据本文所述的方法通过使同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
B.制备式III的晶形的方法
在一些实施方案中，本发明提供了制备具有以下结构的化合物的晶形的方法：
Figure BDA0000962332720000221
其中所述方法包括使2-环丙氧基乙基-4-甲基苯磺酸酯和为极性质子溶剂的第一溶剂混合以形成溶液的步骤(a)，以及在适于形成所述化合物的晶形的条件下将第二溶剂添加至所述溶液以提供混合物的步骤(b)。
所述第一溶剂可以是任何适当的极性质子溶剂。可用于本发明的方法的极性质子溶剂包括，但不限于，C1-4醇(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等)、C1-4酸(甲酸、乙酸等)和水。在一些实施方案中，步骤(a)的极性质子溶剂可以是C1-4醇。例如，极性质子溶剂可以是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇。极性质子溶剂可以是单一溶剂或溶剂的混合物。在一些实施方案中，极性质子溶剂可以是甲醇或乙醇或其组合。在一些实施方案中，极性质子溶剂可以是乙醇。
第二溶剂可以是任何适当的溶剂，例如极性质子溶剂或非极性溶剂。代表性溶剂包括，但不限于，C1-4醇(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等)、C1-4酸(甲酸、乙酸等)、水、烷烃(戊烷类、正己烷、己烷类、正庚烷、庚烷类等)、环烷(环戊烷、环己烷等)、苯、甲苯和1,4-二噁烷。在一些实施方案中，第二溶剂可以是极性质子溶剂或非极性溶剂。第二溶剂可以是单一溶剂或溶剂的混合物。在一些实施方案中，第二溶剂可以是水、戊烷、己烷、石油醚、庚烷、环戊烷、环己烷或其组合。在一些实施方案中，第二溶剂可以是水。
第一溶剂和第二溶剂的任何适当的组合可以用于本发明的方法中。在一些实施方案中，第一溶剂可以是乙醇并且第二溶剂可以是水。在一些实施方案中，第一溶剂可以是甲醇并且第二溶剂可以是庚烷。
第一溶剂和第二溶剂可以彼此以任何适当的比值存在。例如，第一溶剂与第二溶剂的比值可以为约10:1(w/w)、5:1(w/w)、4:1(w/w)、3:1(w/w)、2.5:1(w/w)、2:1(w/w)、1.5:1(w/w)、1:1(w/w)、1:1.5(w/w)、1:2(w/w)、1:2.5(w/w)、1:3(w/w)、1:4(w/w)、1:5(w/w)或约1:10(w/w)。在一些实施方案中，第一溶剂与第二溶剂的比值可以为约5:1(w/w)至约1:1(w/w)。在一些实施方案中，第一溶剂与第二溶剂的比值可以为约2.5:1(w/w)。
第一溶剂和2-环丙氧基乙基-4-甲基苯磺酸酯可以以任何适当的比值存在。例如，第一溶剂与2-环丙氧基乙基-4-甲基苯磺酸酯的比值可以为约10:1(w/w)、5:1(w/w)、4:1(w/w)、3:1(w/w)、2.5:1(w/w)、2:1(w/w)、1.5:1(w/w)、1:1(w/w)、1:1.5(w/w)、1:2(w/w)、1:2.5(w/w)、1:3(w/w)、1:4(w/w)、1:5(w/w)或约1:10(w/w)。在一些实施方案中，第一溶剂与2-环丙氧基乙基-4-甲基苯磺酸酯的比值可以为约1:1(w/w)。
使式III的化合物结晶的方法可以包括其它步骤。例如，结晶的方法可以包括加热步骤和冷却步骤。加热可以有助于2-环丙氧基乙基-4-甲基苯磺酸酯的溶解，而冷却可以有助于结晶。可以将混合物加热至溶剂混合物的沸点温度。例如，可以将混合物加热至以下温度：低于约30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或低于约100℃。可以加热任何适当的时间，例如使2-环丙氧基乙基-4-甲基苯磺酸酯溶解所必需的时间。例如，可以加热少于约1分钟，或加热2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、60分钟或更长。在一些实施方案中，可以在低于约50℃的温度下加热。在一些实施方案中，可以在约20℃至约50℃的温度下加热。
当混合物冷却时，溶剂混合物可以使用冰浴快速冷却，或缓慢冷却。还可以将溶剂混合物冷却至室温，或至低于室温的温度。例如，可以将溶剂混合物冷却至以下温度：低于约室温，或低于约20℃、15℃、10℃、5℃或低于约0℃。可以将溶剂混合物在较低温度下维持任何适当的时间，例如数小时、数天或数周。在一些实施方案中，结晶的方法还包括将混合物在约20℃至约50℃的温度下加热直到混合物变成透明的步骤(c)；以及将透明混合物冷却至温度低于约10℃的步骤(d)。
溶剂混合物还可包含各种其他成分，例如酸、碱和盐。可用于本发明的酸包括，但不限于，乙酸、甲酸、盐酸、硫酸以及其它弱酸和强酸。可用于本发明的碱包括，但不限于，氨、氢氧化钠等。可用于本发明的盐包括，但不限于，氯化钠、氯化钾、碳酸钾等。
可以通过本领域已知的方法诱导结晶，例如通过用例如玻璃棒刮擦或摩擦反应容器的接触表面的机械方法。任选地，可以用晶种培育饱和溶液或过饱和溶液。所述方法还可以包括使用晶体2-环丙氧基乙基-4-甲基苯磺酸酯的晶种。在一些实施方案中，以上方法中的混合物包括本发明的晶体化合物的晶种。
可以通过从晶体中去除溶剂和析出溶剂来实现所需晶形的分离。通常这通过已知的方法来进行，例如过滤、抽滤、倾析或离心。可以通过本领域技术人员已知的方法从晶形中去除任何过量的溶剂来实现进一步分离，例如利用真空和/或通过在-80℃以上加热，优选地温度范围低于80℃，更优选地低于50℃。
可以使用任何适当的方法制备用于结晶方法中的2-环丙氧基乙基-4-甲基苯磺酸酯。在一些实施方案中，可以通过以下所述的方法制备2-环丙氧基乙基-4-甲基苯磺酸酯。
本发明的结晶方法可以提供本发明的晶体2-环丙氧基乙基-4-甲基苯磺酸酯并且如上所述的。在一些实施方案中，步骤(b)的产物可以是本发明的晶体2-环丙氧基乙基-4-甲基苯磺酸酯。
C.制备式III的化合物的方法
本发明还提供了制备式III的化合物的方法。早先已经制备出式III的化合物(参见第7,838,499号美国专利)。按照先前所描述的似Barbier镁介导的分子内开环/环化步骤，本发明的方法包括使用2-甲基-四氢呋喃的萃取步骤，其中萃取溶剂直接用于甲苯磺酰化步骤中，不需进一步浓缩。
在一些实施方案中，本发明提供了制备式III的化合物的方法：
Figure BDA0000962332720000241
其中所述方法包括在适于形成具有以下结构的中间体化合物的条件下
Figure BDA0000962332720000242
形成含有具有以下结构
Figure BDA0000962332720000243
的化合物、BrCH2CH2Br、I2和Mg在四氢呋喃溶剂中的第一反应混合物的步骤(a)。
所述方法还包括步骤(b)，其将所述第一反应混合物与水和2-甲基-四氢呋喃接触以使步骤(a)的所述中间体基本上溶于2-甲基-四氢呋喃。所述方法还包括步骤(c)，其在适于形成式III的化合物的条件下形成含有4-甲基苯-1-磺酰氯(Tosyl-Cl)和包含步骤(a)的所述中间体的步骤(b)的2-甲基-四氢呋喃的第二反应混合物。
可以在任何适当的反应条件下进行所述方法的步骤。例如，各个步骤的温度可以独立地为约-10℃至约100℃、或约-10℃至约10℃、或约20℃至约60℃、或约30℃至约40℃。可选地，各个步骤的温度可以独立地为约-10℃、0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或约100℃。在一些实施方案中，步骤(a)的温度可以为约20℃至约60℃。在一些实施方案中，步骤(b)的温度可以为约室温。在一些实施方案中，步骤(c)的温度可以为约-10℃至约10C。
所述方法的各个步骤的反应时间适于基本上完成应用。例如，各个步骤的时间可以为数分钟至数小时。所述方法的步骤(a)和步骤(c)可以各自独立地为约10小时至约30小时。
可以使用本发明的方法以任何适当的收率制备式III的化合物。例如，收率可以为至少约50％(mol/mol)、55％(mol/mol)、60％(mol/mol)、65％(mol/mol)、70％(mol/mol)、75％(mol/mol)、80％(mol/mol)、85％(mol/mol)、90％(mol/mol)或至少约95％(mol/mol)。在一些实施方案中，可以以至少50％的收率制备式III的化合物。在一些实施方案中，可以以至少65％的收率制备式III的化合物。
包含步骤(a)的中间体的步骤(b)的2-甲基-四氢呋喃混合物可以用于步骤(c)，不需形成浓缩的中间体。在一些实施方案中，包含步骤(a)的中间体的2-甲基-四氢呋喃可以用于步骤(c)，不需去除2-甲基-四氢呋喃以形成浓缩的中间体。
制备式III的化合物的方法还可以在类似的条件下使用具有以下结构的化合物来进行
Figure BDA0000962332720000251
制备式III的化合物的其它条件可见于Tetrahedron Letters 1999,40,8647-8650。
D.使用式III的化合物的方法
本发明还提供了使用式III的化合物来制备其它化合物的方法。例如，早先已经使用式III的化合物(参见第13/889,980号美国申请)以制备式Ic的化合物：
Figure BDA0000962332720000261
在一些实施方案中，本发明提供了制备式Ic的化合物的方法：
Figure BDA0000962332720000262
其包括在适于制备式Ic的化合物的条件下，形成含有至少90％纯度的式III的化合物和式Ib的化合物：
Figure BDA0000962332720000263
的反应混合物，其中X可以是溴或碘。R1可以是氢、卤素、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。R2可以是氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3卤代烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基或(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基。
式III的化合物可以具有至少90％的任何适当的纯度。例如，式III的化合物的纯度可以为至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些实施方案中，式II的化合物可以具有至少95％的纯度。在一些实施方案中，式II的化合物可以具有至少97％的纯度。
在一些实施方案中，化合物包括其中R1可以是卤素的那些化合物。在其它实施方案中，R1可以是F、Cl、Br或I。在一些其它实施方案中，R1可以是Cl。
在一些实施方案中，化合物包括其中R2可以是H的那些化合物。
在一些实施方案中，化合物具有以下结构：其中R1可以是卤素；R2可以是H。在其它实施方案中，化合物具有以下结构：其中R1可以是氯；R2可以是H。在一些实施方案中，化合物具有以下结构：其中R1可以是氯；R2可以是H；以及X可以是碘。
制备式Ic的化合物的方法可以在任何适当的条件下进行。例如，反应混合物可以包括碱。碱可以包括无机碱例如，但不限于，碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠或其混合物。在一些实施方案中，碱可以包括碳酸铯。在一些实施方案中，碱可以包括碳酸钾。在一些实施方案中，碱可以包括碳酸铯和碳酸钾的混合物。
制备式Ic的化合物的方法还可以包括铵盐。代表性铵盐包括，但不限于，四甲基溴化铵、四甲基碘化铵、四甲基氢氧化铵和四丁基碘化铵。在一些实施方案中，反应混合物还包括四丁基碘化铵。
式III的化合物可以以任何适当的物质形态用于制备式Ic的化合物的方法。例如，式III的化合物可以是油或如上所述的晶体。在一些实施方案中，式III的化合物是晶体。在一些实施方案中，式III的化合物为以上所述的晶形。
在一些实施方案中，式Ic的化合物具有以下结构：
Figure BDA0000962332720000271
在一些实施方案中，式Ib的化合物具有以下结构：
Figure BDA0000962332720000272
在一些实施方案中，制备式Ic的化合物的方法包括在适于制备具有以下结构的式Ic的化合物的条件下
Figure BDA0000962332720000273
形成含有Cs2CO3、K2CO3、四丁基碘化铵、式III的晶体化合物和具有以下结构的式Ib的化合物：
Figure BDA0000962332720000281
的反应混合物。
可以通过本领域中可用的任何方法制备式Ib的化合物。在一些实施方案中，可以通过以上所述的本发明的方法制备在制造式Ic的化合物的方法中使用的式Ib的化合物。
式Ic的烷基、烷氧基、环烷基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、羟基烷氧基和杂环烷氧基或部分可以任选地部分氟化或完全氟化。并且式Ic的一个或多个氢原子可以任选地用氘取代。
V.实施例
提供了以下实施例用于示例性目的，并不旨在以任何方式限制本发明。本领域的技术人员将很容易地认识到各种非关键性参数可以被改变或修改以达到基本上相同的结果。
以下实施例中示出的化合物的名称来自于使用在ChemDraw Ultra version 10.0中执行的CambridgeSoft Struct＝Name算法显示的结构。除非另外指明，否则在以下实施例中合成的化合物的结构使用以下程序进行确认：
(1)用装配有含HP-5MS柱(0.25μm涂层；30m x 0.25mm)的Agilent 6890气相色谱的Agilent 5973N质谱仪获得具有电喷雾电离的气相色谱-质谱(MS ESI)。将离子源维持在230℃并且在25-500amu以每次扫描为3.09秒来扫描光谱。
(2)使用装配有四元泵、设置在254nm的可变波长检测器、XB-C18柱(4.6x 50mm,5μm)和具有电喷雾电离的Finnigan LCQ离子阱质谱仪的Finnigan Surveyor HPLC获得高压液相色谱质谱(LC-MS)。根据源中的离子数目使用可变离子时间在80-2000amu扫描光谱。洗脱液为B:乙腈和D:水。使用在8min中以1.0mL/min流速从10％至90％B的梯度洗脱最后在90％B保持7min。总运行时间为15min。
(3)在400MHz或300MHz Varian Mercury-Plus光谱仪上形成常规一维NMR光谱。将样品溶于从青岛腾龙微波科技有限公司(Qingdao Tenglong Weibo Technology Co.,Ltd.)获得的氘化溶剂，并且转移至5mm ID NMR管。在293K获得光谱。将化学位移记录在ppm标尺上并且参照适当的溶剂信号，例如对于1H光谱，DMSO-d6是2.49ppm，CD3CN是1.93ppm，CD3OD是3.30ppm，CD2Cl2是5.32ppm以及CDCl3是7.26ppm。
实施例1.4-(2-氯-5-碘代苄基)苯酚(1)的制备
已经研制出非常有效的还原-脱甲基化反应。所述方法使用四甲基二硅氧烷作为还原剂以及三(五氟苯基)硼烷作为催化剂。在硅氧烷水解之后，通过在正庚烷或石油醚(30℃至60℃馏分或90℃至100℃馏分)中研磨从而易于纯化粗品4-(2-氯-5-碘代苄基)苯酚，其易于去除杂质和邻位异构体。
Figure BDA0000962332720000291
溶液1：将石油醚(0.2L)和三(五氟苯基)硼烷(907mg,1.77mmol)装于1L烧瓶，在氮气下搅拌。将溶液冷却至0℃至5℃，并且在15min内逐滴添加在加料漏斗中的四甲基-1,1,3,3-二硅氧烷(TMDS)(143g,1.06mol)。
将(2-氯-5-碘代苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮(220g,590.5mmol)和石油醚(1.0L)装于5L四颈玻璃烧瓶。将混合物冷却至0℃至5℃，并且将溶液1在50min内逐滴添加至混合物，同时将反应温度保持低于10℃。将混合物在20℃下搅拌6小时并且通过TLC和/或LCMS监控。在20℃下向溶液小心地添加盐酸的甲醇溶液(6N,720mmol,240mL)，并且将混合物在120rpm下搅拌6小时。
添加去离子水(1200mL)并且将混合物搅拌30分钟。过滤混合物并且用水(500mL)、5％NaHCO3(500mL)、水(500mL)和石油醚(2x 250mL)洗涤滤饼。将滤饼在减压(0.09MPa)下、70℃下干燥以得到呈白色固体状的4-(2-氯-5-碘代苄基)苯酚(236g)。
Figure BDA0000962332720000301
实施例2.4-(2-氯-5-碘代苄基)苯酚(1)的大规模制备
溶液1：将石油醚(1L)和三(五氟苯基)硼烷(3.44g,6.71mmol)装于2L烧瓶，在氮气下搅拌。将溶液冷却至0℃至5℃，并且在15min内逐滴添加在加料漏斗中的TMDS(143g,2.42mol)。
将(2-氯-5-碘代苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮(500g,1.34mol)和石油醚(2.0L)装于5L四颈玻璃烧瓶。将混合物冷却至0℃至5℃，并且将溶液1在1.5h内逐滴添加至混合物，同时随着从溶液中放出气体将反应温度保持低于20℃。将混合物在20℃至30℃搅拌16小时并且通过LCMS监控。在20℃下向溶液小心地添加含盐酸(357g,3.6mol)的甲醇(237g)，并且将混合物在20℃至30℃以120rpm搅拌0.5h，并且当沉淀形成时升温至75℃至85℃，持续16h。
过滤混合物并且用水(2x 1L)、5％NaHCO3(1L)和石油醚(2x 500mL)洗涤滤饼。将滤饼在减压(0.09MPa)下、55℃下干燥16h以得到呈白色固体状的4-(2-氯-5-碘代苄基)苯酚。收率：422g(91.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(m,2H),7.07(m,3H),6.78(d,J＝8.6Hz,2H),4.73(s,1H),3.96(s,2H)。MS ESI(m/z)计算值：344，实测值343[M-H]-,687[2M-H]-。
Figure BDA0000962332720000311
实施例3.2-环丙氧基乙基-4-甲基苯磺酸酯(2)的制备
使用似Barbier镁介导的分子内开环/环化由2-(2-溴乙基)-1,3-二噁茂烷以两步来制备标题化合物。
Figure BDA0000962332720000312
在搅拌(80RPM)下将THF(200kg,1.67当量)装于装配有底部供给氮气鼓泡的1500L玻璃衬里的反应器，随后添加镁屑(27.4kg,1.7当量)和碘(1.0kg,0.06当量)。将混合物升温至30℃至40℃并且逐滴添加1,2-二溴乙烷(5.0kg)在THF(20.0kg)中的氮气鼓泡的溶液。一旦格氏反应(Grignard reaction)开始，在10h内添加1,2-二溴乙烷(53.6kg)在THF(250.0kg)中的溶液，同时保持内部温度为约50℃。
在完成添加之后，在10h内缓慢添加2-(2-溴乙基)-1,3-二噁茂烷(120.0kg,1.0当量)在THF(270.0kg,2.25w/w)中的溶液，同时保持内部温度为约50℃。将反应混合物在40℃～50℃搅拌20h，同时形成大量的白色固体(可能是溴化镁(II))。
在氮气鼓泡下，将混合物冷却至0℃，并且非常缓慢地添加脱氧的水(160kg)，同时保持内部温度低于10℃。将浓盐酸(67.2kg,0.56当量)添加至饱和的盐水溶液(420kg)并进行有效搅拌。将所得的HCl-盐水溶液非常缓慢地添加至格氏反应混合物，同时保持温度低于10℃。将混合物在10℃至20℃搅拌2h，然后分离有机层并且用2-甲基四氢呋喃(3×160kg)萃取水层。
Figure BDA0000962332720000321
将上述2-环丙氧基乙醇的有机溶液冷却至0℃并且添加氢氧化钠(80.0kg)在水(300.0kg)中的水溶液。在8h内添加对甲苯磺酰氯(151.0kg,1.2当量)，同时保持内部温度低于5℃。将反应混合物冷却至0℃并且再搅拌16h。停止冷却并且将相分离，同时将混合物缓慢升温至20℃至25℃。将水层用水(240.0kg)稀释并且用MTBE(180.0kg)萃取。用饱和盐水(240.0kg)洗涤合并的有机相。在减压下(同时保持浴温低于45℃)浓缩有机层以得到油状物(130kg)。
将无水乙醇(156.0kg)添加至以上油状物。添加去离子水(65.0kg)并且将混合物温和地升温至约30℃直到溶液变成透明。将溶液冷却至0℃并且在-5℃至0℃搅拌5h。过滤固体。将固体(120.0kg)添加至无水乙醇(135.0kg)。添加去离子水(57.5kg)并且将混合物温和地升温直到溶液变成透明(约30℃)。将混合物冷却至0℃，然后在-5℃至0℃冷却5h。过滤混合物并且收集固体，并且在真空下干燥以得到107kg标题化合物(66.3％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),4.17(t,J＝4.8Hz,2H),3.70(t,J＝4.8Hz,2H),3.30-3.24(m,1H),2.47(s,3H),0.55-0.42(m,4H)。DSC开始温度为18℃。
可选地，将以上油状物(1.0g)和甲醇/正己烷(10:1,5mL)装于40mL玻璃瓶并且在30℃至35℃搅拌。在混合物变成透明溶液后，将混合物冷却至-10℃至-5℃并且再搅拌4小时。过滤混合物并且将滤饼在冷冻干燥下干燥24小时以得到白色固体。收率：0.82g(82.0％)。
化合物2的结晶条件见下表：
Figure BDA0000962332720000331
Figure BDA0000962332720000332
aV/W＝2.25
Figure BDA0000962332720000333
Figure BDA0000962332720000341
副产物A和副产物B具有以下结构：
Figure BDA0000962332720000342
使用的其它溶剂：3:1EtOH:水、2:1EtOH:水、3:4EtOH:正己烷、6:2:3EtOH:水:正己烷、3:2:1EtOH:水:正己烷、1:1EtOH:正己烷和1:1MeOH:正庚烷。
实施例4.2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)-1-氯-4-碘代苯
本实施例描述了通过使4-(2-氯-5-碘代苄基)苯酚与2-环丙氧基乙基-4-甲基苯磺酸酯偶合制备2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)-1-氯-4-碘代苯。
Figure BDA0000962332720000343
在氮气下，在搅拌(120RPM)下将丙酮(123kg)、4-(2-氯-5-碘代苄基)苯酚(19.37kg,0.056kmol)、2-环丙氧基乙基-4-甲基苯磺酸酯(15.85kg,0.062kmol)、碳酸铯(18.31kg,0.0562kmol)粉末、碳酸钾(23.3kg,0.169kmol)粉末和TBAI(4.15kg,0.011kmol)装于500L玻璃衬里的反应器。在40℃搅拌40～45h后，TLC(石油醚(30℃-60℃馏分):乙酸乙酯＝4:1,Rf＝0.3)显示出起始材料已经消耗。将混合物冷却至20℃～25℃。
经硅藻土(28kg)过滤反应混合物并且用丙酮(2x 31kg)洗涤滤饼。将合并的滤液转移至500L玻璃衬里的反应器并且浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(175kg)，用水(2x 97kg)洗涤并且浓缩直到体积为约100L，并且转移至200L玻璃衬里的反应器，并且继续浓缩以得到约22.5kg粗品材料。
将粗品材料溶于甲醇/正己烷(10:1,110kg)回流30min并且进行搅拌(100RPM)直到其成为透明溶液。将混合物冷却至5℃至10℃并且添加一些晶种(20g)。将悬浮液在5℃至10℃再搅拌5h。在0℃至5℃下过滤混合物并且用预先冷却的甲醇/正己烷(10:1,5℃,2x11kg)洗涤滤饼。将滤饼在减压(0.09MPa)下、15℃至20℃下干燥15h以得到灰白色至白色的固体。收率：18.1kg,75％。熔点：31℃(DSC开始温度)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.45～7.50(m,2H),7.09～7.12(m,3H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),4.11(t,J＝5.2Hz,2H),3.99(s,2H),3.88(t,J＝5.2Hz,2H),3.40～3.44(m,1H),0.63～0.67(m,2H),0.49～0.54(m,1H)。MS ESI(m/z):429[M+1]+。13C NMR(CDCl3,100MHz):δ157.5,141.5,139.5,136.6,134.2,131.2,130.8,129.9,114.9,91.66,69.00,67.13,53.72,38.08,5.63。
尽管为了清楚理解的目的通过示例和实施例已经对上述发明进行了详细描述，但是本领域的技术人员应理解，在所附权利要求的范围内可以进行某些的变化和修改。此外，本文提供的各个参考文献通过引用整体并入，其程度如同各参考文献单独地通过引用并入一样。在本申请与本文提供的参考文献存在冲突的情况下，以本申请为准。

Claims (25)

1.制备式Ia的化合物的方法：
Figure FDA0003007516530000011
所述方法包括：
在-25℃至50℃的温度下，形成包含式IIa的化合物：
Figure FDA0003007516530000012
四甲基二硅氧烷、催化剂和溶剂的反应混合物，以制备所述式Ia的化合物，其中所述催化剂选自B(C6F5)3、BF3-THF、BF3-Bu2O、BF3-MeCN、BF3AcOH、BF3H3PO4和BF3，
其中
X为溴或碘，
R1选自氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C4烯烃、C2-C4炔烃、C3-C6环烷基和-CN，
各个R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-羟基、C3-C6环烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3卤代烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基、-C(O)H、-C(O)OH和-C(O)O-C1-C3烷基，
其中至少一个R3选自C1-C3烷氧基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基和(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基；
各个R4独立地选自氢、卤素、-OR4a、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-羟基、C3-C6环烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3卤代烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷基、C1-C3羟基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、(C1-C3卤代烷氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷氧基、(C2-C4炔氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4烯氧基、(C3-C6环烷基)C2-C4炔氧基、-C(O)H、-C(O)OH和-C(O)O-C1-C3烷基，其中R4a选自氢和甲硅烷基；
其中至少一个R4是-OR4a；
下标n是1至4的整数，
其中烷基、烷氧基、环烷基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、羟基烷氧基和杂环烷氧基或其部分可以任选地是部分氟化的或完全氟化的，以及
一个或多个氢原子任选地可以被氘取代。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述式Ia的化合物具有以下结构：
Figure FDA0003007516530000021
并且所述式IIa的化合物具有以下结构：
Figure FDA0003007516530000022
3.如权利要求1所述的方法，其中R1为卤素。
4.如权利要求1所述的方法，其中R3选自C1-C3烷氧基和C3-C6环烷氧基。
5.如权利要求1所述的方法，其中
R1为氯；
R2为H；
R3为C1-C3烷氧基；以及
R4为-OR4a。
6.如权利要求1所述的方法，其中R3为甲氧基。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述四甲基二硅氧烷以相对于所述式IIa的化合物为1.0当量(mol/mol)至5.0当量(mol/mol)的量存在。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述四甲基二硅氧烷以相对于所述式IIa的化合物为1.0当量(mol/mol)至2.0当量(mol/mol)的量存在。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述催化剂为B(C6F5)3。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述催化剂以相对于所述式IIa的化合物为小于0.1当量(mol/mol)的量存在。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述催化剂以相对于所述式IIa的化合物为小于0.01当量(mol/mol)的量存在。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂包括选自戊烷、己烷、庚烷、环戊烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、三氟甲基苯和氯苯或其组合中的至少一种成员。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述溶剂包括甲苯。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述反应混合物的温度为-10℃至25℃。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述反应混合物的温度为0℃至20℃。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述式Ia的化合物是以至少75％的收率制备的。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述式Ia的化合物是以至少90％的收率制备的。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述式Ia的化合物是以至少95％的收率制备的。
19.如权利要求1所述的方法，其中所述式Ia的化合物是以至少95％的纯度制备的。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述式Ia的化合物是以至少98％的纯度制备的。
21.如权利要求1所述的方法，其中R4a为甲硅烷基，并且其中所述方法还包括：
在25℃至100℃的温度下，将酸添加至所述反应混合物，以制备其中R4为-OH的所述式Ia的化合物。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸和硝酸。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述酸为盐酸。
24.如权利要求21所述的方法，其还包括加热所述反应混合物至50℃至100℃的温度，由此制备其中R4为-OH的所述式Ia的化合物。
25.如权利要求1所述的方法，其中所述式Ia的化合物具有以下结构：
Figure FDA0003007516530000051
所述方法包括：
在-25℃至50℃的温度下，形成包含具有以下结构：
Figure FDA0003007516530000052
的所述式IIa的化合物、四甲基二硅氧烷、催化量的B(C6F5)3和甲苯的反应混合物；并且在25℃至100℃的温度下，将盐酸添加至所述反应混合物，以制备所述式Ia的化合物。
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