BR112014020416B1 - Cristal de 1-(2-desoxi-2-flúor-4-tio-ß-darabinofuranosil)citosina e composição farmacêutica contendo o referido cristal - Google Patents

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Abstract

CRISTAL DE 1-(2-DESOXI-2-FLÚOR-4-TIO-(BETA)-DARABINOFURANOSIL)CITOSINA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO O REFERIDO CRISTAL. É fornecido um agente antitumoral superior. Um sal de 1-(2-desoxi-2- flúor-4-tio-beta-D-arabinofuranosil)citosina demonstra pelo menos uma ou mais de tais características, ou seja, (1) possui superior atividade antitumoral, (2), demonstra superior cristalinidade, (3) demonstra grande solubilidade em água, (4) não demonstra propriedade de deliquescência, (5) demonstra superior capacidade de fluidez, (6) demonstra superior propriedade de formação de comprimidos, (7) pode ser manufaturado com menos carga ambiental, e (8) pode ser manufaturado em uma grande escala, sendo, portanto de utilidade como um fármaco de grande volume de produção para medicamentos.

Description

CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção refere-se a um sal de 1-(2-desoxi-2-flúor-4-tio-e— D-arabinofuranosil)citosina de utilidade como um agente antitumoral.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA
[002] Sabe-se que, 1-(2-desoxi-2-flúor-4-tio-e-D-arabinofuranosil)citosina (doravante referido também como "Composto A") possui atividade antitumoral sendo de utilidade como um agente terapêutico nos tumores (Documento de patente 1). Sabe-se também que, o Composto A demonstra atividade antitumoral potente, mesmo quando ele é oralmente administrado a camundongos (Documentos não- patente 1 e 2) REFERENCIAS DA TÉCNICA PRECEDENTE Documento de Patente Documento de Patente 1: Publicação Internacional de Patente WO97/038001 Documento não-Patente 1: Cancer Letters, Vol. 144, pp.177-182, 1999 Documento não Patente 2: Oncology Reports, Vol. 9, pp.1319-1322, 2002
SUMÁRIO DA INVENÇÃO OBJETIVO A SER CONSEGUIDO PELA INVENÇÃO
[003] O composto A apresenta baixa solubilidade em água, e, portanto, faz- se necessário melhorar a solubilidade para que este possa ser empregado como um medicamento a seres humanos. O composto A apresenta ainda propriedades de fraca fluidez e de formação de comprimidos, havendo, portanto, um problema acerca da produção farmacêutica em seu emprego. Assim, é bastante desejado um Composto A que demonstre propriedades de alta solubilidade em água, superior estabilidade à armazenagem e fluidez e/ou formação de comprimidos.
MEIOS PARA AQUISIÇÃO DO OBJETIVO
[004] Os inventores da presente invenção realizaram diversas pesquisas para resolver a situação supracitada; e como resultado, eles verificaram que, um sal do Composto A possui pelo menos uma ou mais dessas características como: (1) possui superior atividade antitumoral, (2) demonstra superior cristalinidade, (3) demonstra alta solubilidade em água (4) não demonstra propriedades deliquescentes, (5) Demonstra superior fluidez, (6) demonstra superior propriedade de formação de comprimidos, (7) pode ser manufaturado com menor carga ambiental, e (8) pode ser manufaturado em grande escala, sendo, portanto, útil como um fármaco de grande volume de produção para medicamentos, e, portanto, os inventores puderam realizar a presente invenção.
[005] A presente invenção proporciona os itens a seguir: [1] Um sal farmaceuticamente aceitável de 1-(2-desoxi-2-flúor-4-tio-e-D- arabinofuranosil)citosina. [2] O sal de acordo com [1], que é um sal de ácido mineral ou um sulfonato. [3] O sal de acordo com [2], em que o sal de ácido mineral é cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, fosfato, ou sulfato, e o sulfonato é metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, mesitilenossulfonato, ou naftalenossulfonato. [4] O sal de acordo com [2], em que o sal de ácido mineral é cloridrato, iodidrato, nitrato, ou sulfato; e o sulfonato é metanossulfonato. [5] O sal de acordo com [2], em que o sal de ácido mineral é cloridrato; e o sulfonato é metanossulfonato. [6] Um cristal de metanossulfonato de 1-(2-desoxi-2-flúor-4-tio-e—D- arabinofuranosil)citosina, demonstrando picos característicos a ângulos de difração (2θ) de 19.8, 21.8, 27.5, 28.4, e 29.9 graus em difratometria de pó por raios-X, ou um cristal de cloridrato de 1-(2-desoxi-2-flúor-4-tio-e-D-arabinofuranosil)citosina, que demonstra picos característicos a ângulos de difração (2θ) de 9.2, 14.7, 15.7, 22.9, e 27.3 graus na difratometria de pó por raios-X. [7] Composição farmacêutica contendo o sal de acordo com quaisquer de [1] a [5], ou o cristal de acordo com [6]. [8] Composição farmacêutica de acordo com [7], destinada a uso no tratamento de um tumor. [9] Método para preparar o sal de acordo com quaisquer de [1] a [5], o qual compreende a etapa de converter 1-(2-desoxi-2-flúor-4-tio-e—D- arabinofuranosil)citosina, em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[006] A presente invenção proporciona ainda o seguinte:
[007] Um sal de 1-(2-desoxi-2-flúor-4-tio-e—D-arabinofuranosil)citosina, tendo uma atividade antitumoral.
[008] O uso de um sal de 1-(2-desoxi-2-flúor-4-tio-e-D- arabinofuranosil)citosina, para a manufatura de um agente antitumoral ou à produção de um medicamento para uso no tratamento de um tumor.
[009] Um método para o tratamento de um tumor, que compreende a etapa de administração de um sal de 1-(2-desoxi-2-flúor-4-tio-e-D-arabinofuranosil)citosina, a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[010] Um sal de 1-(2-desoxi-2-flúor-4-tio-e-D-arabinofuranosil)citosina, para uso em um método para o tratamento de um tumor
EFEITOS DA INVENÇÃO
[011] O sal da presente invenção possui pelo menos uma ou mais dessas características, ou seja, (1) ele possui superior atividade antitumoral, (2) ele demonstra superior cristalinidade, (3) ele demonstra alta solubilidade em água (4) ele não demonstra propriedade de deliquescência (5) ele demonstra superior fluidez, (6) ele demonstra propriedades superiores de formação de comprimidos, (7) ele pode ser manufaturado com menos carga ambiental, e (8) ele pode ser manufaturado em larga escala, sendo, portanto, de utilidade como um fármaco de grande volume de produção para medicamentos.
[012] O sal da presente invenção demonstra, particularmente, superior solubilidade em água.
[013] O sal da presente invenção não demonstra propriedade de deliquescência, tendo particularmente, superior estabilidade ao armazenamento.
DESCRIÇÃO SUCINTA DOS DESENHOS
[014] A figura 1 mostra o resultado da espectrometria de absorção ao infravermelho de metanossulfonato de 1-(2-desoxi-2-flúor-4-tio-e-D- arabinofuranosil)citosina.
[015] A figura 2 mostra um espectro de difração de pó por raios-X de metanossulfonato de 1 -(2-desoxi-2-flúor-4-tio-e—D-arabinofuranosil)citosina.
[016] A figura 3 mostra o resultado da espectrometria de absorção ao infravermelho de cloridrato de 1-(2-desoxi-2-flúor-4-tio-e—D-arabinofuranosil)citosina.
[017] A figura 4 mostra um espectro de difração de pó por raios-X de 1-(2- desoxi-2-flúor-4-tio-e—D-arabinofuranosil)citosina.
MODALIDADES DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO
[018] A seguir, a presente invenção será explicada em detalhe. Na presente invenção os valores acompanhados por "%" são utilizados numa base em peso, a menos que, de modo específico, indicado em contrário, e as faixas indicadas com "-" são faixas que incluem os valores de ambos os lados de "-", a menos que especificado em contrário.
[019] A presente invenção proporciona um sal farmaceuticamente aceitável do Composto A. Exemplos do sal farmaceuticamente aceitável incluem um sal de ácido mineral, um carboxilato orgânico. A presente invenção propicia um sal farmaceuticamente aceitável do Composto A. Exemplos do sal farmaceuticamente aceitável incluem um sal de ácido mineral, um carboxilato orgânico, e um sulfonato. Exemplos preferidos do sal incluem um sal de ácido mineral e um sulfonato.
[020] Exemplos do sal de ácido mineral incluem, por exemplo, cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, fosfato e sulfato, cloridrato, iodidrato, nitrato e sulfato são preferidos e cloridrato é mais preferido. Exemplos do carboxilato orgânico incluem, por exemplo, formiato, acetato, citrato, oxalato, fumarato, maleato, succinato, malato, tartarato, aspartato, tricloroacetato, e trifluoracetato. Exemplos do sulfonato incluem, por exemplo, metanossulfonato, benzenossulfonato, para- toluenossulfonato, mesitilenossulfonato e naftalenossulfonato, sendo preferido.
[021] O sal da presente invenção pode ser um anidrido, um hidrato, ou um solvato. Quando o termo "sal" é simplesmente usado na presente invenção, ele pode estar na forma do anidrido, hidrato ou solvato. Com referência ao termo "anidrido" usado na presente invenção, quer dizer o sal no estado que não é hidrato nem solvato, e até mesmo uma substância que, originalmente, não forma hidrato, nem solvato também está incluído no termo "anidrido" referido na presente invenção, desde que ele não tenha água de cristal, água de hidratação ou solvente de interação. O anidrido pode também ser denominado "anidrato". Quando o sal é um hidrato, o número molecular da água de hidratação não está particularmente limitado, podendo ser monoidratado, diidratado, ou similar. Exemplos do solvato incluem, por exemplo, metano solvato, etanol solvato, propanol solvato, e 2-propanol solvato.
[022] Exemplos específicos particularmente preferidos do sal da presente invenção são os seguintes: metanossulfonato de 1 -(2-desoxi-2-flúor-4-tio-e-D-arabinofuranosil)citosina; cloridrato de 1 -(2-desoxi-2-flúor-4-tio-e—D-arabinofuranosil)citosina; 1/2 sulfato de 1-(2-desoxi-2-flúor-4-tio-e—D-arabinofuranosil)citosina; nitrato de 1-(2-desoxi-2-flúor-4-tio-e—D-arabinofuranosil)citosina; e iodidrato de 1-(2-desoxi-2-flúor-4-tio-e-D-arabinofuranosil)citosina; bem como os anidridos dos sais supracitados.
[023] O sal da presente invenção pode estar na forma de um cristal. Uma das formas de realização preferidas da presente invenção é um cristal de metanossulfonato de 1-(2-desoxi-2-flúor-4-tio-e—D-arabinofuranosil)citosina, que demonstra picos característicos a ângulos de difração (2θ) de 19.8, 21.8, 27.5, 28.4, e 29.9 graus na difratometria de pó por raios-X. Um outro exemplo preferido é um cristal de cloridrato de 1-(2-desoxi-2-flúor-4-tio-e—D-arabinofuranosil)citosina, demonstrando picos característicos a ângulos de difração (2θ) de 9.2, 14.7, 15.7, 22.9, e 27.3 graus na difratometria de pó por raios-X.
[024] Os resultados da difratometria de pó por raios-X do cristal de cloridrato e do cristal de metanossulfonato são mostrados nas Figuras 1 e 2.
[025] Os ângulos de difração nos quais um cristal mostra picos característicos na difratometria de pó por raios-X podem variar, dependendo das condições de medição. Geralmente (2θ) pode incluir um erro na faixa de ± 0.2 graus. Portanto, "angulo de difração de X graus como 2θ" aqui referido significa um "angulo de difração de ((X - 0.2) a (X + 0.2)) graus como 2θ", a menos que indicado especificamente, em contrário. Por conseguinte, não apenas um cristal demonstrando picos característicos na difratometria de pó por raios-X a ângulos de difração concorda totalmente com os ângulos definidos, mas também um cristal mostrando picos característicos em ângulos de difração em concordância com os ângulos definidos com um erro na faixa de ± 0.2 grau, enquadram-se no escopo da presente invenção.
[026] A seguir, será explicado o método para a preparação do sal da presente invenção. O composto A pode ser preparado pelo método descrito no Documento de Patente 1 ou Journal of Organic Chemistry, Vol. 64, pp.7912-7920, 1999. Um sal do Composto A e um hidrato ou solvato do mesmo pode ser preparado por uma combinação de métodos conhecidos, podendo ser realizado, por exemplo, pelos seguintes métodos de preparação.
[027] Um sal do Composto A pode ser preparado por suspensão do Composto A em um solvente fraco, adicionando-se um ácido para dissolver o composto e a seguir, remover o solvente ou adicionar um solvente em que o sal dissolvido do Composto A seja insolúvel para depositar o sal. De modo mais específico, um sal do Composto A pode ser preparado por suspensão do Composto A em água, adição de um ácido para dissolver o composto e a seguir evaporação da água. Alternativamente, um sal do Composto A pode ser produzido por suspensão do Composto A em água, adição de um ácido para dissolver o composto e em seguida adicionar acetona para deposição do sal.
[028] Exemplos de solvente fraco incluem, por exemplo, água, acetona, acetonitrila acetato de etila, acetato de isopropila, metanol, etanol, propanol, e 2- propanol, podendo-se usar como uma mistura. A proporção do solvente fraco para emprego é de 2.5- a 120- vezes proporcionais, preferivelmente 5- a 60- vezes em proporção, mais preferivelmente 10- a 30- vezes proporcionais, em relação ao Composto A (v/p). A proporção do ácido para emprego é de, embora dependa do tipo de ácido, 0,5 a 4,0 equivalentes, preferivelmente, 1.0 a 2.0 equivalentes, mais preferivelmente 1.0 a 1.5 equivalentes do Composto A. Exemplos do solvente no qual o sal é insolúvel incluem, por exemplo, acetona, acetato de isopropila, etanol, propanol e 2-propanol, podendo ser empregados como uma mistura. A proporção do solvente no qual o sal é insolúvel para uso é de 2.5- a 120- vezes em proporção, preferivelmente 5- a 60- vezes em proporção, mais preferivelmente 10- a 30- vezes em proporção em relação ao Composto A (v/p).
[029] O sal proporcionado pela presente invenção demonstra superior solubilidade, estabilidade física e química, (propriedade de deliquescência), propriedade de florescência, propriedade de vaporização, propriedade de solidificação, propriedade de evaporação, propriedade de coagulação, alteração com a luz, alteração da cor, decomposição, geração de matéria insolúvel) e facilidade de manuseio (facilidade de manuseio na produção) e, portanto, é de utilidade como um fármaco de grande volume de produção para medicamentos.
[030] O sal do Composto A da presente invenção pode ser usado como um agente antitumoral, ou um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica. Na presente invenção o termo "tratamento" inclui tratamento profilático e tratamento terapêutico.
[031] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser empregada para o tratamento de um tumor. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser usada eficazmente para um tratamento de tumores de vários tipos, incluindo melanoma, hepatoma, neuroglioma, neuroblastoma, sarcoma, tumores de pulmão, de cólon, útero, bexiga, ovário, testículos, glândula da próstata, parte cervical, pâncreas, estomago, intestino delgado, e outros órgãos. Dentre as várias espécies de sais do Composto A, apenas uma espécie pode ser empregada para a composição farmacêutica da presente invenção, ou duas ou mais espécies dos sais podem estar contidos. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser usada em combinação com outros fármacos terapêuticos contendo um agente antitumoral conhecido convencionalmente usado neste campo.
[032] A composição farmacêutica da presente invenção pode conter, normalmente, aditivos usados para a manufatura do fármaco, como por exemplo, excipientes, aglutinantes, lubrificantes, agentes de desintegração, colorantes, corretivos, emulsificantes, tensoativos, auxiliares de dissolução, gente de suspensão, agente isotônico, agente tampão, conservante, antioxidante, estabilizante, e promotor de absorção.
[033] Quanto à via de administração da composição farmacêutica da presente invenção os exemplos do método de administração incluem, por exemplo, administração intravenosa, intraarterial, intrarretal, intraperitoneal, intramuscular, intratumoral e injeções intracísticas, administração oral, administração dérmica, uso de supositórios e outros conhecidos. Quanto à dosagem e frequência de administração, por exemplo, pode-se administrar por via oral ou parenteral (por exemplo, injeção, infusão por gotejamento, administração à parte do reto, etc.) para um adulto uma vez ao dia, ou varias vezes ao dia, com divisão da dose precedente. Exemplos da forma da composição farmacêutica como uma preparação farmacêutica incluem comprimidos, cápsulas, pó, xarope, grânulos, pílula, suspensão, emulsão solução, preparação em pó, supositório, gotas oculares, gotas nasais, gotas auriculares, adesivo, ungüento e injeção.
EXEMPLOS
[034] De modo a explicar a utilidade do composto da presente invenção, a presente invenção será descrita com referência aos seguintes exemplos de teste.
Exemplo de Teste 1 - Atividade Antitumoral
[035] Os compostos dos Exemplos 1 e 2 foram escolhidos como compostos de teste. O composto A foi escolhido como um composto comparativo. As células na fase logarítmica foram inoculadas em uma placa de 96 poços a uma densidade de 1000 células/poço (BxPC-3, MIA PaCa-2) ou 3000 células/poço (Capan-1), sendo cultivadas durante a noite a 37°C numa incubadora de CO2. No dia seguinte, as soluções diluídas em série de cada composto de teste foram adicionadas, e a cultura foi feita por 3 dias numa incubadora. Após o término da cultura, usando-se um ensaio de proliferação celular kit ATPlite (Perkin Elmer), e uma leitura de placa Envision (Perkin Elmer), foi medida a emissão. As concentrações dos compostos de teste que forneceram 50% de inibição de proliferação celular (IC50) foram calculadas por ajuste usando uma função sigmóide. As soluções de teste foram preparadas por diluição das mesmas com PBS (pH 7.4) a 10 mM, e diluição adicional das soluções de 10 mM com PBS (pH 7.4), sendo usadas no teste. Os resultados delineiam-se na Tabela 1
Figure img0001
[036] Os compostos da presente invenção demonstraram atividade antitumoral superior.
Exemplo de teste 2: Teste de Solubilidade
[037] Os compostos dos Exemplos 1 a 5 foram escolhidos como compostos de teste. O Composto A foi escolhido como um composto comparativo. Cada um dos compostos de teste e o composto comparativo foram adicionados em água, sendo a mistura agitada a temperatura ambiente por 24 horas. A matéria insolúvel foi removida por filtração, usando-se um filtro de membrana (0.2 μm). O filtrado foi analisado por cromatografia liquida de alta desempenho (HPLC) para se obter a solubilidade. Os resultados podem ser vistos na Tabela 2
Figure img0002
[038] Os compostos da presente invenção demonstraram alta solubilidade em água, ou seja, superior solubilidade.
Exemplo de teste 3 - Teste de Estabilidade
[039] Os compostos dos Exemplos 1 e 2 foram escolhidos como compostos de teste. Os compostos dos Exemplos 1 e 2 foram armazenados por 2 semanas ao ar livre sob condições de 60°C e 75% de umidade relativa. Os compostos de teste foram observados macroscopicamente após a armazenagem, sendo examinada a presença ou a ausência de deliquescência. Como resultado, os compostos dos Exemplos 1 e 2 não passam por deliquescência, sendo estáveis.
[040] Os compostos da presente invenção não demonstraram propriedade deliquescente, mostrando, pois, superior estabilidade.
Exemplo de Teste 4 = Teste de Fluidez
[041] Os compostos dos Exemplos 1 e 2 foram escolhidos como compostos de teste. O Composto A foi escolhido como um composto comparativo. Cada um dos compostos de teste e o composto comparativo foi peneirado com uma malha de 177 μm (80M) para obter uma amostra pulverizada. A amostra pulverizada obtida foi grosseiramente enchida num cilindro de medição de vidro (10 cm3), sendo a superfície superior da camada de pó horizontalmente alisada, sendo feita a leitura do valor do volume. O peso a amostra pulverizada foi dividido com o volume para se obter a densidade em volume solto (g/cm3). A seguir, ao cilindro de vidro enchido com a amostra pulverizada foram dadas pequenas batidas usando-se um aparelho de medição característico para pulverizações em geral (Powdertester Type PT-E, Hosokawa Micron CORP.). Quando o volume da camada de pó não mais se alterou, foi lido o valor do volume. O peso da amostra pulverizada foi dividido com o volume para se obter a densidade em volume compactada (g/cm3). A taxa de compactação (%) foi obtida de acordo com a seguinte equação:
[042] Taxa de compactação (%) = [densidade em volume compactada - densidade em volume solto)/densidade em volume compactada] x 100
[043] Os resultados demonstram-se na Tabela 3
Figure img0003
[044] Os compostos da presente invenção demonstraram taxas de compactação pequenas, demonstrando, portanto, superior escoabilidade. Os compostos da presente invenção demonstraram propriedades físicas superiores.
EXEMPLO DE TESTE 5 - TESTE DE PROPRIEDADE DE FORMAÇÃO DE COMPRIMIDO
[045] Os compostos dos Exemplos 1 e 2 foram escolhidos como compostos de teste. O Composto A foi escolhido como um composto comparativo. Cada um dos compostos de teste e o composto comparativo foi peneirado com uma malha de 177 μm (80M) obtendo-se uma amostra pulverizada. A amostra pulverizada foi moldada por compressão, usando-se uma máquina formadora de comprimidos (Tableting Machine HT-P18A, Hata Iron Works, Ltd.; diâmetro da formação, 6.5 mm; pressão da formação, 1000 kgf; peso do comprimido, 100 mg) obtendo-se os comprimidos. Os comprimidos obtidos foram observados macroscopicamente e graduados de acordo com os seguintes critérios: 5 pontos - superfície com brilho 4 pontos: a superfície é ligeiramente áspera 3 pontos: a superfície é rugosa 2 pontos: a superfície está um pouco lascada 1 ponto: a superfície está lascada 0 ponto: os comprimidos grudam no almofariz e não se consegue desgrudá- los.
[046] A produção de comprimidos foi realizada por 5 vezes avaliando-se as médias da pontuação dos comprimidos. Os resultados podem ser vistos na Tabela 4.
Figure img0004
[047] Os compostos da presente invenção demonstraram alta pontuação demonstrando superior propriedade de formação de comprimidos. Os compostos da presente invenção demonstraram propriedades físicas superiores.
[048] A seguir, a presente invenção será explicada com referencia aos exemplos. Contudo, a presente invenção não está limitada a esses exemplos. O teor de umidade foi medido com um medidor de umidade Karl Fischer. O espectro de absorção ao infravermelho foi medido pela espectroscopia de refletância total atenuada por absorção do infravermelho (método ATR). Nos exemplos as abreviações têm os seguintes significados: Composto A: 1 -(2-desoxi-2-flúor-4-tio-e-D-arabinofuranosil)citosina DMSO-D6: dimetilsulfóxido pesado
Exemplo 1
[049] O Composto A foi preparado de acordo com o método descrito no Journal of Organic Chemistry, Vol. 64, pp.7912-7920, 1999 (o mesmo deverá ser aplicado aos exemplos seguintes). Ácido metanossulfônico (0.99 mL) foi adicionado a uma suspensão do Composto A (4.0 g) em água (73 mL), sendo a mistura agitada a temperatura ambiente por 35 minutos. Após a dissolução ser visualmente confirmada, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se acetona (75 ml) para o resíduo obtido, sendo a mistura agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. A matéria solida foi coletada por filtração, lavada com acetona e seca ao ar, obtendo-se o metanossulfonato do Composto A (5.2 g) como um solido branco. Teor de umidade: 1.3% (relação em peso). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 9.55 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=7.9Hz), 6.28 (1H, dd, J=10.6, 5.3Hz), 6.14 (1H, d, J=7.9Hz), 5.06 (1H, dt, J=50.2, 5.9Hz), 4.244.13 (1H, m), 3.80-3.61 (2H, m), 3.23 (1H, q, J=5.7Hz), 2.35 (3H, s)
[050] O resultado da espectrometria de absorção ao infravermelho do cristal obtido do metanossulfonato do Composto A pode ser visto na Figura 1.
[051] Mediu-se a difração do pó por raios-X do cristal obtido do metanossulfonato do Composto A
[052] Condições da difratometria de pó por raios-X: Raios-X usado: CuKα Tensão aplicada: 50 kV Corrente aplicada: 280 mA Eixo do escaneamento: 2θ
[053] O espectro de difração do pó por raios-X está mostrado na Figura 2 e na Tabela 5.
Figure img0005
Exemplo 2
[054] Acido clorídrico concentrado (1.31 mL) foi adicionado para uma suspensão do Composto A (4.0 g) em água (68 mL), sendo a mistura agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Após a dissolução ser visualmente confirmada, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se acetona (68 mL) ao resíduo obtido, sendo a mistura agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A matéria solida foi coletada por filtração, lavada com acetona e seca ao ar, obtendo- se o cloridrato do Composto A (4.5 g) como um sólido branco. Teor de umidade: 0.9% (relação em peso). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 9.80 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.47 (1H, d, J=7.9Hz), 6.27 (1H, dd, J=9.9, 5.3Hz), 6.21 (1H, d, J=7.9Hz), 5.07 (1H, dt, J=50.4, 6.1Hz), 4.22-4.14 (1H, m), 3.80-3.61 (2H, m), 3.23 (1H, q, J=5.7Hz)
[055] O resultado da espectrometria de absorção ao infravermelho do cristal obtido do cloridrato do Composto A está mostrado na Figura 3.
[056] A difração do pó por raios-X do cristal obtido do cloridrato do Composto A foi medida. As condições de medição foram iguais as empregada para o Exemplo 1. O espectro de difração do pó por raios-X está mostrado na Figura 4 e na Tabela 6.
Figure img0006
Exemplo 3
[057] Acido sulfúrico (5 μL) foi adicionado a uma suspensão do Composto A (50 mg) em água (1,0 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos. Após a dissolução ser visualmente confirmada o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se acetona (1.0 mL) ao resíduo obtido. A matéria solida foi coletada por filtração e seca ao ar obtendo-se 1/2 sulfato do Composto A (50 mg) como um solido branco. 1H-RMN (D2O) δ: 8.56 (1H, d, J=8.6Hz), 6.40 (1H, dd, J=8.9, 5.6Hz), 6.26 (1H, d, J=7.9Hz), 5.19 (1H, dt, J=50.0, 6.3Hz), 4.42-4.34 (1H, m), 3.94-3.84 (2H, m), 3.44 (1H, q, J=5.5Hz)
Exemplo 4
[058] Ácido nítrico a 60% (0.014 mL) foi adicionado a uma suspensão do Composto A (50 mg) em água (1,0 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos. Após a dissolução ser visualmente confirmada o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se acetona (1.0 mL) ao resíduo obtido. A matéria solida foi coletada por filtração e seca ao ar obtendo-se o nitrato do Composto (70 mg) como um solido branco. 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 9.50 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=7.9Hz), 8.35 (1H, s), 6.29 (1H, dd, J=10.6, 5.3Hz), 6.13 (1H, d, J=7.9Hz), 5.06 (1H, dt, J=50.2, 5.9Hz), 4.224.14 (1H, m), 3.71 (2H, m), 3.24 (1H, q, J=5.6Hz)
Exemplo 5
[059] Ácido iodídrico a 57% (0.025 mL) foi adicionado a uma suspensão do Composto A (50 mg) em água (1,0 mL) sendo a mistura agitada a temperatura ambiente por 10 minutos. Após a dissolução ser visualmente confirmada, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se acetona (1.0 mL) para o resíduo obtido. A matéria solida foi coletada por filtração e seca ao ar obtendo-se o iodidrato do Composto A (50 mg) como um solido branco. 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 9.51 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=7.9Hz), 8.38 (1H, s), 6.29 (1H, dd, J=10.6, 5.3Hz), 6.13 (1H, d, J=7.9Hz), 5.06 (1H, dt, J=50.2, 5.9Hz), 4.224.14 (1H, m), 3.71 (2H, m), 3.24 (1H, q, J=5.6Hz)
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[060] O sal da presente invenção demonstra pelo menos uma ou mais das características a seguir (1) possui superior atividade antitumoral, (2) demonstra superior cristalinidade, (3) demonstra alta solubilidade em água, (4) não demonstra propriedade de deliquescência, (5) demonstra superior fluidez, (6) demonstra propriedade superior de formação de comprimidos, (7) pode ser manufaturado com menos carga ambiental e (8) pode ser produzido em larga escala, sendo, portanto, de utilidade como um fármaco de grande volume de produção para medicamentos.

Claims (6)

1. Cristal, CARACTERIZADO pelo fato de que é de metanossulfonato de 1- (2-desoxi-2-flúor-4-tio-e-D-arabinofuranosil)citosina demonstrando picos característicos a ângulos de difração (2θ) de 19,8, 21,8, 27,5, 28,4, e 29,9 graus na difratometria de pó por raios-X.
2. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que contém o cristal como definido na reivindicação 1 e um aditivo farmaceuticamente aceitável.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que é para uso em um tratamento de um tumor.
4. Cristal, CARACTERIZADO pelo fato de que é de cloridrato de 1-(2- desoxi-2-f^or-4-tio-β-D-arabinofuranosil)citosina demonstrando picos característicos a ângulos de difração (2θ) de 9,2, 14,7, 15,7, 22,9, e 27,3 graus na difratometria de pó por raios-X.
5. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que contém o cristal como definido na reivindicação 4 e um aditivo farmaceuticamente aceitável.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que é para uso em um tratamento de um tumor.
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