JPWO2004014930A1 - 選択的なアリール5−チオ−β−D−アルドヘキソピラノシドの製造法 - Google Patents
選択的なアリール5−チオ−β−D−アルドヘキソピラノシドの製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2004014930A1 JPWO2004014930A1 JP2004527382A JP2004527382A JPWO2004014930A1 JP WO2004014930 A1 JPWO2004014930 A1 JP WO2004014930A1 JP 2004527382 A JP2004527382 A JP 2004527382A JP 2004527382 A JP2004527382 A JP 2004527382A JP WO2004014930 A1 JPWO2004014930 A1 JP WO2004014930A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- alkoxy
- halogen atom
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 0 Cc1c(*)c(*)c(*)c(*c2c(C)c(*)c(*)c(N)c2C)c1C Chemical compound Cc1c(*)c(*)c(*)c(*c2c(C)c(*)c(*)c(N)c2C)c1C 0.000 description 2
- BJNXWKDAMPQVCP-KRZJEZTLSA-N CCc1ccc(Cc2cc(Br)cc(Br)c2O[C@@H]([C@@H]([C@H]2OC(C)=O)OC(C)=O)S[C@H](COC(C)=O)[C@H]2OC(C)=O)cc1 Chemical compound CCc1ccc(Cc2cc(Br)cc(Br)c2O[C@@H]([C@@H]([C@H]2OC(C)=O)OC(C)=O)S[C@H](COC(C)=O)[C@H]2OC(C)=O)cc1 BJNXWKDAMPQVCP-KRZJEZTLSA-N 0.000 description 1
- UZKDICQKGLIJOY-YHUKSXPISA-N OCC([C@H](C(C1O)O)O)S[C@H]1Oc1ccccc1Cc1ccccc1 Chemical compound OCC([C@H](C(C1O)O)O)S[C@H]1Oc1ccccc1Cc1ccccc1 UZKDICQKGLIJOY-YHUKSXPISA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
Abstract
本発明は、下記スキームにより、式(I)の5−チオ−D−アルドヘキソピラノース誘導体と式(II)のAr−OHとを、PR11R12R13で示されるホスフィン類及びR21−N=N−R22で示されるアゾ試薬の存在下で反応させることによって式(III)のアリール 5−チオ−β−D−アルドヘキソピラノシド誘導体を製造する方法を提供する。
Description
本発明は、アリール5−チオ−β−D−アルドヘキソピラノシドをβ−選択的グルコシル化によって製造する方法に関する。
慢性的な高血糖が、インスリン分泌を低下させると共にインスリン感受性を低下させ、これらがさらに血糖の上昇を引き起こし、糖尿病を悪化させると考えられている。これまでに、糖尿病治療薬として、ビグアナイド薬、スルホニルウレア薬、グリコシダーゼ阻害薬、インスリン抵抗性改善薬等が使用されている。しかしながら、ビグアナイド薬には乳酸アシドーシス、スルホニルウレア薬には低血糖、グリコシダーゼ阻害薬には下痢等の副作用が報告されている。従って、これまでとは異なった新しい作用機序の糖尿病治療薬の開発が望まれている。
天然から単離されたグルコース誘導体であるフロリジンは、腎臓での過剰なグルコースの再吸収を阻害し、グルコースの***を促進して血糖降下作用があることが示された(J.Clin.Invest.,第80巻,1037項,1987年、同第87巻,1510項,1987年)。その後、このグルコースの再吸収が、腎臓近位尿細管のS1サイトに存在するナトリウム依存性グルコース供輸送体2(SGLT2)によることが明らかとなった(J.Clin.Invest.,第93巻,397項,1994年)。
この様な背景から、SGLT2阻害作用に基づく糖尿病治療薬の研究が盛んに行われ、数多くのフロリジン誘導体が報告されている(ヨーロッパ特許公開EP0850948号、国際特許公開WO0168660号、WO0116147号、WO0174834号、WO0174835号、WO0253573号、WO0268439号、WO0228872号、WO0268440号、WO0236602号、WO0288157号、WO0228872号、WO0244192号、WO0264606号、WO0311880号、WO0320737、WO0300712号等)。また、フロリジン誘導体は経口投与すると、小腸に存在するグリコシダーゼでグリコシド結合が加水分解され、未変化体での吸収効率が悪く、血糖効果作用が弱い。そこで、フロリジン誘導体をプロドラッグにして投与し吸収効率を上げる、又はグリコシド結合を炭素に変換した化合物を合成し分解を防ぐなどの工夫がなされてきた(米国特許US20010041674号、US2002137903号、US20031143号、国際特許公開WO0127128号、WO0283066号、Tetrahedron Lett.,第41巻,9213項,2000年)。
本発明者らは、グルコースアナログとして、アルドピラノースの環内酸素原子を硫黄原子に変換した5−チオアルドピラノースに着目した。5−チオアルドピラノースはアルドピラノースと異なった生物化学的な性質を示す。
しかし、グルコースの環内酸素原子を硫黄原子に変換した5−チオグルコースとアリールとのβ−グルコシド結合形成に関する報告例は一切ない。したがって、5−チオ−β−D−グルコピラノシド誘導体のSGLT阻害作用に関する報告もない。
グリコシダーゼ阻害剤の創出を目的として、非還元性末端基に5−チオフコピラノースや5−チオグルコピラノースを有する2糖類の合成が行われており、この時のグリコシド結合形成に、トリクロロアセトイミデート法が有効であることが報告されている(Tetrahedron Lett.,第25巻,212項,1993年、同第33巻,7675項,1992年)。一般に、糖供与体の2位にアシル基があれば、隣接基関与が有効に働き1,2−トランスグリコシド結合形成に優位であることが広く知られている。ところが興味深いことに、5−チオアルドピラノースの場合に同じ方法を用いても1,2−シスグリコシドが優勢に得られ、1,2−トランスグリコシドが選択的に得られないことが知られている(Tetrahedron Assymm.,第5巻,2367項,1994年、J.Org.Chem.,第62巻,992項,1997年、Trends in Glycoscience and Glycobiology,第13巻,31項,2001年)。これまでに知られている糖類に対する選択的な1,2−トランスグリコシド合成に関する報告は、糖転移酵素とUDP−5’−チオガラクトースを用いた5’−チオ−N−ラクトサミンの合成(J.Am.Chem.Soc.,第114巻,5891項,1992年)とベンゾイル保護した5−チオグルコピラノシル トリクロロアセトイミデートを用いる方法(Chem.Lett.,626項,2002年)だけである。
また、フェノールを糖受容体とした5−チオグリコシド結合形成反応については、4−ニトロフェノールと5−チオ−L−アラビノピラノースとの光延反応による例がある(Carbohydr.Res.,第311巻,191項,1998年)。あるいは、チオフェノール(Tetrahedron,第49巻,8977項,1993年)又はフェニルセレノール(Tetrahedron Assymm.,第5巻,2367項,1994年)と5−チオ−D−グルコピラノースとのルイス酸を用いた縮合反応が報告されている。しかし、これらの反応においても生成物は1,2−シス及び1,2−トランスグリコシドの混合物である。つまり、アリール 1,2−トランス−5−チオグリコシド結合(β−5−チオグリコシド)を選択的に化学合成する方法は全く知られていない。
天然から単離されたグルコース誘導体であるフロリジンは、腎臓での過剰なグルコースの再吸収を阻害し、グルコースの***を促進して血糖降下作用があることが示された(J.Clin.Invest.,第80巻,1037項,1987年、同第87巻,1510項,1987年)。その後、このグルコースの再吸収が、腎臓近位尿細管のS1サイトに存在するナトリウム依存性グルコース供輸送体2(SGLT2)によることが明らかとなった(J.Clin.Invest.,第93巻,397項,1994年)。
この様な背景から、SGLT2阻害作用に基づく糖尿病治療薬の研究が盛んに行われ、数多くのフロリジン誘導体が報告されている(ヨーロッパ特許公開EP0850948号、国際特許公開WO0168660号、WO0116147号、WO0174834号、WO0174835号、WO0253573号、WO0268439号、WO0228872号、WO0268440号、WO0236602号、WO0288157号、WO0228872号、WO0244192号、WO0264606号、WO0311880号、WO0320737、WO0300712号等)。また、フロリジン誘導体は経口投与すると、小腸に存在するグリコシダーゼでグリコシド結合が加水分解され、未変化体での吸収効率が悪く、血糖効果作用が弱い。そこで、フロリジン誘導体をプロドラッグにして投与し吸収効率を上げる、又はグリコシド結合を炭素に変換した化合物を合成し分解を防ぐなどの工夫がなされてきた(米国特許US20010041674号、US2002137903号、US20031143号、国際特許公開WO0127128号、WO0283066号、Tetrahedron Lett.,第41巻,9213項,2000年)。
本発明者らは、グルコースアナログとして、アルドピラノースの環内酸素原子を硫黄原子に変換した5−チオアルドピラノースに着目した。5−チオアルドピラノースはアルドピラノースと異なった生物化学的な性質を示す。
しかし、グルコースの環内酸素原子を硫黄原子に変換した5−チオグルコースとアリールとのβ−グルコシド結合形成に関する報告例は一切ない。したがって、5−チオ−β−D−グルコピラノシド誘導体のSGLT阻害作用に関する報告もない。
グリコシダーゼ阻害剤の創出を目的として、非還元性末端基に5−チオフコピラノースや5−チオグルコピラノースを有する2糖類の合成が行われており、この時のグリコシド結合形成に、トリクロロアセトイミデート法が有効であることが報告されている(Tetrahedron Lett.,第25巻,212項,1993年、同第33巻,7675項,1992年)。一般に、糖供与体の2位にアシル基があれば、隣接基関与が有効に働き1,2−トランスグリコシド結合形成に優位であることが広く知られている。ところが興味深いことに、5−チオアルドピラノースの場合に同じ方法を用いても1,2−シスグリコシドが優勢に得られ、1,2−トランスグリコシドが選択的に得られないことが知られている(Tetrahedron Assymm.,第5巻,2367項,1994年、J.Org.Chem.,第62巻,992項,1997年、Trends in Glycoscience and Glycobiology,第13巻,31項,2001年)。これまでに知られている糖類に対する選択的な1,2−トランスグリコシド合成に関する報告は、糖転移酵素とUDP−5’−チオガラクトースを用いた5’−チオ−N−ラクトサミンの合成(J.Am.Chem.Soc.,第114巻,5891項,1992年)とベンゾイル保護した5−チオグルコピラノシル トリクロロアセトイミデートを用いる方法(Chem.Lett.,626項,2002年)だけである。
また、フェノールを糖受容体とした5−チオグリコシド結合形成反応については、4−ニトロフェノールと5−チオ−L−アラビノピラノースとの光延反応による例がある(Carbohydr.Res.,第311巻,191項,1998年)。あるいは、チオフェノール(Tetrahedron,第49巻,8977項,1993年)又はフェニルセレノール(Tetrahedron Assymm.,第5巻,2367項,1994年)と5−チオ−D−グルコピラノースとのルイス酸を用いた縮合反応が報告されている。しかし、これらの反応においても生成物は1,2−シス及び1,2−トランスグリコシドの混合物である。つまり、アリール 1,2−トランス−5−チオグリコシド結合(β−5−チオグリコシド)を選択的に化学合成する方法は全く知られていない。
本発明は、選択的なアリール 5−チオ−β−D−アルドヘキソピラノシド誘導体の新規製造法を提供することを目的としている。とりわけ、アリール 5−チオ−β−D−グルコピラノシドは、腎臓でのグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース供輸送体(SGLT2)の活性を阻害し、尿糖***を促進することで血糖降下作用示すことが期待される。
本発明者らは、後述の参考例で示すような公知の様々なグリコシル化反応条件を適用して上記目的を達成できなかっが、意外にも、5−チオ−L−アラビノースにおけるβ−選択的グリコシル化がおこらない光延反応(Carbohydr.Res.,第311巻,191項,1998年)の条件をチオアルドヘキソピラノースに適用した場合にβ−選択的グリコシル化がおこり、5−チオ−β−D−アルドヘキソピラノシド誘導体を選択的に合成できることを発見し、本発明を完成した。
本発明は、5−チオ−D−アルドヘキソピラノース誘導体とヒドロキシアリール誘導体をホスフィン類とアゾ試薬の存在下反応することによってSGLT2阻害剤として有用なアリール 5−チオ−β−D−アルドヘキソピラノシド誘導体あるいはその合成中間体を製造する方法を提供する。
詳細には、本発明は、下記スキームにより、式(I)の5−チオ−D−アルドヘキソピラノース誘導体と式(II)のAr−OHとを、PR11R12R13で示されるホスフィン類及びR21−N=N−R22で示されるアゾ試薬の存在下で反応させることによって式(III)のアリール 5−チオ−β−D−アルドヘキソピラノシド誘導体を製造する方法を提供する:
上記式(I)及び(III)中、
波線は、D体、L体及び混合物のいずれの立体異性体を含むことを意味し、
Yは−O−又は−NH−であり、
R1、R2、R3及びR4は同一又は異なって、
水素原子、C2−10アシル基、C1−6アルキル基、C7−10アラルキル基、C1−6アルコキシC7−10アラルキル基、アリル基、トリ(C1−6アルキル)シリル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基若しくはC2−6アルコキシカルボニル基であるか、
又はYが−O−である場合、R1とR2、R2とR3もしくはR3とR4が相まって、−C(RA)(RB)−(RA及びRBは同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基又はフェニル基である)を形成することができる、
上記式(II)中、
Arは任意の置換基で置換されてもよいアリール基である(ここで、置換基は、反応に関与しない置換基を意味する)、
PR11R12R13中、
R11〜R13は同一又は異なって、C1−6アルキル基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基又はC1−6アルキル基を示す、
R21−N=N−R22中、
R21、R22は同一又は異なって、C2−5アルコキシカルボニル基、N,N−ジC1−4アルキルアミノカルボニル基又はピペリジノカルボニル基を示す。
本発明者らは、後述の参考例で示すような公知の様々なグリコシル化反応条件を適用して上記目的を達成できなかっが、意外にも、5−チオ−L−アラビノースにおけるβ−選択的グリコシル化がおこらない光延反応(Carbohydr.Res.,第311巻,191項,1998年)の条件をチオアルドヘキソピラノースに適用した場合にβ−選択的グリコシル化がおこり、5−チオ−β−D−アルドヘキソピラノシド誘導体を選択的に合成できることを発見し、本発明を完成した。
本発明は、5−チオ−D−アルドヘキソピラノース誘導体とヒドロキシアリール誘導体をホスフィン類とアゾ試薬の存在下反応することによってSGLT2阻害剤として有用なアリール 5−チオ−β−D−アルドヘキソピラノシド誘導体あるいはその合成中間体を製造する方法を提供する。
詳細には、本発明は、下記スキームにより、式(I)の5−チオ−D−アルドヘキソピラノース誘導体と式(II)のAr−OHとを、PR11R12R13で示されるホスフィン類及びR21−N=N−R22で示されるアゾ試薬の存在下で反応させることによって式(III)のアリール 5−チオ−β−D−アルドヘキソピラノシド誘導体を製造する方法を提供する:
上記式(I)及び(III)中、
波線は、D体、L体及び混合物のいずれの立体異性体を含むことを意味し、
Yは−O−又は−NH−であり、
R1、R2、R3及びR4は同一又は異なって、
水素原子、C2−10アシル基、C1−6アルキル基、C7−10アラルキル基、C1−6アルコキシC7−10アラルキル基、アリル基、トリ(C1−6アルキル)シリル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基若しくはC2−6アルコキシカルボニル基であるか、
又はYが−O−である場合、R1とR2、R2とR3もしくはR3とR4が相まって、−C(RA)(RB)−(RA及びRBは同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基又はフェニル基である)を形成することができる、
上記式(II)中、
Arは任意の置換基で置換されてもよいアリール基である(ここで、置換基は、反応に関与しない置換基を意味する)、
PR11R12R13中、
R11〜R13は同一又は異なって、C1−6アルキル基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基又はC1−6アルキル基を示す、
R21−N=N−R22中、
R21、R22は同一又は異なって、C2−5アルコキシカルボニル基、N,N−ジC1−4アルキルアミノカルボニル基又はピペリジノカルボニル基を示す。
本発明は、好ましくは、
式(II)が上記式(II)’で表され、式(III)が上記式(III)’(Y、R1、R2、R3及びR4の定義は上記の通りである)で表される上記に記載の方法であって、
上記式(II)’及び(III)’中、
A1は同一又は異なった1〜4個の置換基で置換されてもよいアリール基であり、その置換基は、ハロゲン原子;水酸基;−+NH3;−+N(CH3)3;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m−Q
{式中、mは、0〜4の整数であり、Qは、ホルミル基;アミノ基;ニトロ基;シアノ基;カルボキシル基;スルホン酸基;1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C1−6アルキルチオ基;C1−6アルキルスルフィニル基;C1−6アルキルスルホニル基;−NHC(=O)H;C2−10アシルアミノ基;C1−6アルキルスルホニルアミノ基;C1− 6アルキルアミノ基;N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基;カルバモイル基;N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル基;若しくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基である};
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−1 0アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される);及び−X−A2からなる群から選択される
[式中、Xは−(CH2)n−、−CO(CH2)n−、−C(OH)(CH2)n−、−O−(CH2)n−、−CONH(CH2)n−、−NHCO(CH2)n−(nは0−3の整数である)、−COCH=CH−、−S−又は−NH−を示し、A2は、同一又は異なった1−4個の置換基により置換されてもよい、アリール基、ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基であり、
その置換基は、ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m’−Q’
{式中、m’は、0〜4の整数であり、Q’は、ホルミル基;アミノ基;ニトロ基;シアノ基;カルボキシル基;スルホン酸基;1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C1−6アルキルチオ基;C1−6アルキルスルフィニル基;C1−6アルキルスルホニル基;−NHC(=O)H;C2−10アシルアミノ基;C1−6アルキルスルホニルアミノ基;C1− 6アルキルアミノ基;N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基;カルバモイル基;N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル基;若しくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基である};及び
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−1 0アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)である]である方法を提供する。
本発明は、好ましくは、
式(I)が上記式(IV)(R1、R2、R3及びR4の定義は上記の通りである)で表され、式(III)’が上記式(V)(A1、R1、R2、R3及びR4の定義は上記の通りである)で表される上記の方法を提供する。
好ましくは、A1は、−X−A2(X及びA2の定義は上記で定義した通りである)により置換されたフェニル基であって、該フェニル基はさらに同一又は異なった1−3個の置換基により置換されてもよく、
その置換基は、ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m−Q
(m及びQの定義は上記で定義した通りである);又は
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−1 0アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)である。
より好ましくは、A1が下記式
[式中、Xは−(CH2)n−、−CO(CH2)n−、−C(OH)(CH2)n−、−O−(CH2)n−、−CONH(CH2)n−、−NHCO(CH2)n−(nは0−3の整数である)、−COCH=CH−、−S−又は−NH−を示し、R30、R31、R32及びR33は同一又は異なって、
水素原子;ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m−Q
{式中、mは、0〜4の整数であり、Qは、ホルミル基;アミノ基;ニトロ基;シアノ基;カルボキシル基;スルホン酸基;1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C1−6アルキルチオ基;C1−6アルキルスルフィニル基;C1−6アルキルスルホニル基;−NHC(=O)H;C2−10アシルアミノ基;C1−6アルキルスルホニルアミノ基;C1−6アルキルアミノ基;N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基;カルバモイル基;N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル基;若しくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基である};又は
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−1 0アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)であり、R40、R41、R42、R43及びR44は同一又は異なって、
水素原子;ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m’−Q’
{式中、m’は、0〜4の整数であり、Q’は、ホルミル基;アミノ基;ニトロ基;シアノ基;カルボキシル基;スルホン酸基;1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C1−6アルキルチオ基;C1−6アルキルスルフィニル基;C1−6アルキルスルホニル基;−NHC(=O)H;C2−10アシルアミノ基;C1−6アルキルスルホニルアミノ基;C1− 6アルキルアミノ基;N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基;カルバモイル基;N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル基;若しくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基である};又は
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−1 0アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)である]
で表される。
より好ましくは、A1が下記式
[式中、Xの定義は上記の通りであり、
R30A、R31A、R32A及びR33Aは同一又は異なって、
水素原子;ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)mA−QA
{式中、mAは、0〜4の整数であり、QAは、ホルミル基;カルボキシル基;1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C1−6アルキルスルホニル基;若しくはC2−10アシルアミノ基である};又は
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−1 0アラルキルオキシ基;若しくはC7−10アラルキルアミノ基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)であり、
R40、R41、R42、R43及びR44の定義は上記の通りである]
で表される上記の方法。
より好ましくは、式(V)化合物が下式:
(式中、R30B〜R33Bは同一でも又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基、カルボキシル基、C2−6アルコキシカルボニル基、水酸基又はヒドロキシC1−4アルキル基であり、RCは水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ヒドロキシC1−4アルキル基、ハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基又はC1−6アルキルチオ基であり、R4Aは水素原子、C2−6アルコキシカルボニル基又はC2−6アルカノイル基であり、R1A〜R3Aは同一でも又は異なってもよく、水素原子、C2−8アルカノイル基又はベンゾイル基である)
で表される化合物である。
より好ましくは、式(V)化合物が下式:
(式中、RDは水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基又はヒドロキシC1−4アルキル基であり、REは水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はヒドロキシC1−4アルキル基である)で表される化合物である。
本発明は、Ar(及びA1)が1〜4個の電子求引基で置換されたアリール基であることが好ましい。A1が式(VI)(並びに式(VII)及び(VIII))で表される場合には、R30〜R33(及びR30A〜R33A及びR30B〜R33B)の少なくとも1個が電子求引基であることが好ましい。
ここで、「電子求引基」とは、水素原子と比べて、結合原子側から電子を引きつけやすい置換基をいい、誘起効果やメソメリー効果(又は共鳴効果)などの置換基効果の総和として電子を引きつけることを意味している。
代表的なものとして、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、スルホン酸基、−+NH3、−+N(CH3)3、−CF3、−CCl3、−COCH3、−CO2CH3、−CO2C2H5、−COPh、−SO2CH3及びハロゲン原子が挙げられる。
好ましくは、−CF3、−CCl3、−COCH3、−CO2CH3、−CO2C2H5、−COPh(Ph:フェニル基を意味する)又はハロゲン原子である。
置換される位置は、アリールアルコールのOH基に対し、オルト及び/又はパラ位が好ましい。
グルコシル化されるアリールアルコールに電子求引基が置換された化合物を用いることによって、高収率にグルコシル化反応を行うことができる。
これは、本反応において、グルコシル化されるアリールアルコールの酸性度が反応収率に大きく寄与していることが考えられる。
したがって、グルコシル化されるアリール基に電子求引基を導入し、グルコシル化反応を行い、その後、接触水素添加、加水分解、脱炭酸などによって電子求引基を除去するか又は当業者に周知の方法(例えば、還元)を用いて他の置換基に変換することによって目的のアリール 5−チオ−β−D−アルドヘキソピラノシド誘導体を高収率に得ることができる。
例えば、臭素原子などハロゲン原子の電子求引基を導入したアリールアルコールを用いてグルコシル化反応を行った場合、その後接触水素添加によってハロゲン原子を除去することができる。
本反応に用いる、「PR11R12R13で示されるホスフィン類」において、R11〜R13は同一又は異なって、C1−6アルキル基で置換されてもよいフェニル基(例えば、フェニル基、トリル基)、ピリジル基、C1−6アルキル基(例えば、メチル基、n−ブチル基、t−ブチル基を示す)である。ホスフィン類の好ましい例としては、トリフェニルホスフィン、トリ−n−ブチルホスフィン、トリ−t−ブチルホスフィン、トリトリルホスフィンやジフェニル−2−ピリジルホスフィン等が挙げられる。中でもトリフェニルホスフィン、ジフェニル−2−ピリジルホスフィンが好ましく、トリフェニルホスフィンがより好ましい。
「R21−N=N−R22で示されるアゾ試薬」において、R21、R22は同一又は異なって、C2−5アルコキシカルボニル基、N,N−ジC1−4アルキルアミノカルボニル基、又はピペリジノカルボニル基を示す。アゾ試薬の好ましい例としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートやジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート、1,1’−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)や1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン等を用いることができる。中でも、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどが挙げられる。
本反応に用いる溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等であり、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンであり、より好ましくはトルエンである。
反応温度は−20℃から室温が好ましい。
本反応に用いる出発原料は、市販品を用いても、又は下記のように合成してもよい。
式(I)で示される5−チオ−D−アルドヘキソピラノース誘導体は、
5−チオ−D−グルコピラノース(IV)を例にあげて説明すると、例えば以下のようにして製造することができる。
ペンタ−O−アセテート誘導体(B)(Tetrahedron Lett.,第22巻,5061項,1981年、J.Org.Chem.,第31巻,1514項,1966年)はD−グルコフラノ−3,6−ラクトン(A)から8工程で合成することができる。
次に、化合物(B)を適当な溶媒(DMF、THF、メタノール、エタノール等)中でヒドラジンアセテート(Tetrahedron,Lett.,第33巻,7675項,1992年)、又はベンジルアミン、好ましくはメチルヒドラジンと酢酸の1:1混合物と作用させ、選択的に1位アセチル基を脱保護し化合物(C)を製造することができる。
反応温度は室温から80℃で、反応時間は20分から24時間である。
また、化合物(C)の1位水酸基を保護した(例えば、テトラヒドロピラニル基で保護)後に、アセチル基を除去し、例えばC2−6アルカノイルクロリド又はベンゾイルクロリドを塩基性条件にて作用させる場合には、5−チオ−D−グルコピラノース誘導体(IV)の中で、R1、R2、R3及びR4が同一又は異なって、C2−6アルカノイル基又はベンゾイル基である化合物に誘導することができる(Chem.Lett.,626項,2002年)。
アグリコンに相当する、式(II)のAr−OH及び式(II)’のA1−OHは、フェノール誘導体の場合は、次の文献を参考に合成することができる:国際特許公開WO0168660号、WO0174834号、WO0174835号、WO0228872号、WO0244192号、WO0264606号、WO0311880号。
A1−OHのA1が式(VI)で示され、Xが−CH2−である化合物は、フェノール誘導体とベンジルアルコール誘導体を酸性条件下にて縮合することで製造することもできる。
縮合時に用いる酸としては例えばメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等であり、溶媒を用いる場合は例えばニトロベンゼン等の高沸点溶媒が好ましい。反応温度は100℃−200℃であり、反応時間は10分−150分である。
本反応完了後、さらに、必要に応じて糖水酸基の保護基の脱保護を行うことができる。
脱保護においては、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等の塩基を用いることができる。反応に適当な溶媒はメタノール、エタノール、含水メタノール等である。
本発明において使用される用語が以下に定義される(定義中、「Cx−y」とは、その後に続く基がx−y個の炭素原子を有することを示す)。
「5−チオ−D−アルドヘキソピラノース誘導体」とは、アルドピラノースの5位の酸素原子、つまり環内酸素原子を硫黄原子で置換した糖アナログを意味する。例えば、5−チオ−D−グルコピラノース、5−チオ−D−ガラクトピラノース(Carbohydr.Res.,第76巻,165項,1979年)、5−チオ−D−マンノピラノース(J.Carbohydr.Chem.,第8巻,753項,1989年)、2−デオキシ−2−アミノ−5−チオ−D−グルコピラノース、2−デオキシ−2−アミノ−5−チオ−D−ガラクトピラノース(Bioorg.Med.Chem.Lett.,第7巻,2523項,1997年)、5−チオ−D−アロピラノース、5−チオ−D−アルトロピラノース、5−チオ−D−イドピラノース、5−チオ−D−タロピラノースであり、中でも5−チオ−D−グルコピラノース誘導体がより好ましい。
式(I)において、R1、R2、R3及びR4は、水素原子、C2−10アシル基(例えば、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基など)、C1−6アルキル基(例えば、メチル基、エチル基)、C7−10アラルキル基(例えば、ベンジル基)、C1−6アルコキシC7−10アラルキル基(例えば、p−メトキシベンジル基)、アリル基、トリ(C1−6アルキル)シリル基(例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基)、C1−6アルコキシC1−6アルキル基(例えば、メトキシメチル基)である。
また、Yが−O−である場合、R1とR2、R2とR3もしくはR3とR4が相まって、−C(RA)(RB)−(RA及びRBは同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基又はフェニル基である)を形成することができるが、その例としては、アセタール基、イソプロピリデン基及びベンジリデン基をあげることができる。
「アリール基」とは、フェニル基、ナフチル基(1−ナフチル基、2−ナフチル基を含む)があげられ、好ましくはフェニル基を示す。
「C2−10アシル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数2−10の脂肪族アシル基(好ましくは、C2−6アルカノイル基である)及び芳香族アシル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ベンゾイル基等が挙げられ、このうちアセチル基が好ましい。
「C1−6アルキル基」とは、炭素原子を1−6個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、n−ペンチル基、tert−アミル基、3−メチルブチル基、ネオペンチル基などが挙げられる。
「C7−10アラルキル基」とは、炭素原子数7−10のアリールアルキル基をいい、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基が挙げられる。
「C1−6アルコキシ基」は、炭素原子を1−6個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を意味し、C1−4アルコキシ基が好ましい。C1−4アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基などが挙げられる。
「C1−6アルコキシC7−10アラルキル基」とは、C1−6アルコキシ基とC7−10アラルキル基が複合した形態を有しており、例えば、p−メトキシベンジル基が挙げられる。
「トリ(C1−6アルキル)シリル基」とは、その基上の水素原子が3個のC1− 6アルキル基によって置換されたシリル基を示す。例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基が挙げられる。
「C1−6アルコキシC1−6アルキル基」とは、C1−6アルコキシ基とC1−6アルキル基が複合した形態を有しており、例えば、メトキシメチル基などが挙げられる。
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子などが挙げられる。
「1〜4個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基」は、その基上の水素原子が1〜4個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)によって置換されたC1−6アルキル基を示す。例えば、トリフルオロメチル基、1,1,1−トリフルオロエチル基、1,1,1−トリフルオロプロピル基、1,1,1−トリフルオロブチル基などが挙げられる。中でも、トリフルオロメチル基、1,1,1−トリフルオロエチル基が好ましい。
「1〜4個の水酸基で置換されたC1−6アルキル基」は、その基上の水素原子が1〜4個の水酸基によって置換されたアルキル基を示し、好ましくは、1個の水酸基によって置換されたC1−6アルキル基であるヒドロキシC1−6アルキル基、より好ましくは、ヒドロキシC1−4アルキル基である。例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基(1−ヒドロキシエチル基など)、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基などが挙げられる。
「1〜4個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルコキシ基」は、その基上の水素原子がハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を示す。例えば、トリフルオロメトキシ基、1,1,1−トリフルオロエトキシ基、1,1,1−トリフルオロプロポキシ基、1,1,1−トリフルオロブトキシ基などが挙げられる。中でも、トリフルオロメトキシ基、1,1,1−トリフルオロエトキシ基などが好ましい。
「C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基」は、例えば、メトキシメトキシ基などが挙げられる。
「C2−10アシルオキシ基」とは、C2−10アシル基と−O−が複合した形態を有しており、好ましくは、C2−6アルカノイルオキシ基(例えば、アセチルオキシ基)、ベンゾイルオキシ基である。
「C2−6アルコキシカルボニル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状のC1−5アルコキシ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、C2−5アルコキシカルボニル基であり、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、このうちメトキシカルボニル基が好ましい。
「C1−6アルキルチオ基」は、炭素原子を1−6個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基と1個のチオ基(−S−)が複合した形態を有しており、C1−4アルキルチオ基が好ましい。C1−6アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基などが挙げられる。
「C1−6アルキルスルフィニル基」はC1−6アルキル基とスルフィニル基(−SO−)が複合した形態を有しており、メタンスルフィニル基、エタンスルフィニル基が好ましい。
「C1−6アルキルスルホニル基」はC1−6アルキル基とスルホニル基(−SO2−)が複合した形態を有しており、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基が好ましい。
「C2−10アシルアミノ基」はC2−10アシル基とアミノ基が複合した形態を有しており、アセチルアミノ基が好ましい。
「C1−6アルキルスルホニルアミノ基」は、C1−6アルキルスルホニル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、メタンスルホニルアミノ基やエタンスルホニルアミノ基などが挙げられる。
「C1−6アルキルアミノ基」は、C1−6アルキル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、メチルアミノ基やエチルアミノ基などが挙げられる。
「N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基」は、2個のC1−6アルキル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、ジメチルアミノ基やジエチルアミノ基などが挙げられる。
「N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル基」は、N−(C1−6アルキル)アミノ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、N−(C1−4アルキル)アミノカルボニル基であり、N−メチルアミノカルボニル基などが挙げられる。
「N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基」は、N,N−ジ(C1− 6アルキル)アミノ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル基であり、N,N−ジメチルアミノカルボニル基などが挙げられる。
−(CH2)m−Q、−(CH2)m’−Q’及び−(CH2)mA−QAにおいて、m、m’及びmAが1以上の整数である場合の例を以下にあげる。
Q、Q’及びQAがC1−6アルコキシ基である場合は、メトキシメチル基などが挙げられる。
Q及びQ’がアミノ基である場合は、アミノメチル基などが挙げられる。
Q、Q’及びQAがC2−10アシルオキシ基である場合は、アセチルオキシメチル基、ベンゾイルオキシエチル基などが挙げられる。
Q、Q’及びQAがC2−10アシルアミノ基である場合は、アセチルアミノメチル基などが挙げられる。
Q及びQ’がN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基である場合は、N,N−ジメチルアミノメチル基などが挙げられる。
「C3−7シクロアルキル基」は、炭素原子を3−7個有する環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。中でも、シクロプロピル基が好ましい。
「アリールオキシ基」とは、アリール基と−O−が複合した形態を有しており、例えば、フェノキシ基、ナフトキシ基が挙げられる。
「C3−7シクロアルキルオキシ基」とは、C3−7シクロアルキル基と−O−が複合した形態を有しており、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基が挙げられる。
「C7−10アラルキルオキシ基」は、C7−10アラルキル基と−O−が複合した形態を有しており、例えば、ベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基が挙げられる。
「C7−10アラルキルアミノ基」は、C7−10アラルキル基と−NH−が複合した形態を有しており、例えば、ベンジルアミノ基、フェニルエチルアミノ基が挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基(2−フリル基、3−フリル基を含む)、チエニル基(2−チエニル基、3−チエニル基を含む)、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基(1−ピロリル基、2−ピロリル基、3−ピロリル基を含み、1−ピロリル基が好ましい)、イミダゾリル基、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基が挙げられる。
「4〜6員ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に少なくとも1個のヘテロ原子(酸素原子、窒素原子又は硫黄原子)を含有する4〜6員ヘテロシクロアルキル基をいい、例えば、環内に一つ以上の窒素原子を有し、また一つ以上の酸素原子、硫黄原子が存在してもよい環状アミノ基などが挙げられる。例えば、モルホリノ基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、1−ピロリジニル基などが挙げられる。
1〜4個の置換基で置換されたヘテロアリール基の例として、置換基がC1−6アルキル基である場合を以下に説明する。
「C1−6アルキル基で置換されたチアゾリル基」は、その環上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、好ましくはC1−4アルキル基、より好ましくはメチル基によって置換されたチアゾリル基であり、例えば4−メチルチアゾール−2−イル基などが挙げられる。
「C1−6アルキル基で置換されたピリジル基」は、その環上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、好ましくはC1−4アルキル基、より好ましくはメチル基によって置換されたピリジル基であり、例えば2−メチルピリジン−5−イル基などが挙げられる。
「C1−6アルキル基で置換されたピラゾリル基」は、その環上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、好ましくはC1−4アルキル基、より好ましくはメチル基、エチル基によって置換されたピラゾリル基であり、例えば1−メチルピラゾール−4−イル基、1−エチルピラゾール−4−イル基などが挙げられる。
「C1−6アルキル基で置換されたピロリル基」は、その環上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、好ましくはC1−4アルキル基、より好ましくはメチル基によって置換されたピロリル基であり、例えば1−メチルピロリル基などが挙げられる。
1〜4個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基の例として、置換基がC1−6アルキル基である場合を以下に説明する。
「4−C1−6アルキルピペラジニル基」は、1つの窒素原子上の水素原子がC1 −6アルキル基で置換された1−ピペラジニル基を示し、例えば4−メチルピペラジン−1−イル基、4−エチルピペラジン−1−イル基等が挙げられる。
本発明化合物のより好ましい態様を以下にあげる。
Xの好ましい例は、−(CH2)n−(nは0−3の整数である)、−CO(CH2)n−(nは0−3の整数である)、−CONH(CH2)n−(nは0−3の整数である)である。
Xのより好ましい例は、−CH2−、−CO(CH2)n−(nは0−2の整数である)である。
式(VI)及び(VI)’において、R40、R41、R42、R43及びR44の好ましい例は、同一又は異なって、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される1−4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m’−Q’
{式中、m’は、0−4の整数であり、Q’がニトロ基;1−4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C1−6アルキルチオ基;C1−6アルキルスルフィニル基;C1−6アルキルスルホニル基;C2−10アシルアミノ基;C1−6アルキルスルホニルアミノ基;カルバモイル基;N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基;若しくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基である};又は
1−4個の置換基で置換されてもよいC3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−10アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4−6員ヘテロシクロアルキル基(ここで置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1− 6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)である。
R40、R41、R42、R43及びR44のより好ましい例は、同一又は異なって、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される1−4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m’−Q’
{式中、m’は、0−4の整数であり、Q’がニトロ基;1−4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C2−10アシルアミノ基;C1−6アルキルスルホニルアミノ基;若しくはカルバモイル基である};又は
1−4個の置換基で置換されてもよいC3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−10アラルキルオキシ基;若しくはヘテロアリール基(ここで置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)である。
本発明の5−チオ−β−D−グリコシル化反応について、以下のスキーム1及び2に示す具体例を例示して説明する。
また、本発明の反応が、以下に参考例で示す様々な公知のグリコシル化反応の条件を用いた場合の5−チオ−グリコシル化反応と比較して優れたβ選択的反応であることを説明する。
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(7)と2−(4−エチルベンジル)フェノール(9)をトリフェニルホスフィンとジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)の存在下で反応させることによって、8−10%の収率で2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシド(10)を選択的に得ることができた。
スキーム1
尚、R1、R2、R3、R4が他の置換基(例えば、ベンゾイル基あるいはピバロイル基)であっても同様に目的物を得ることが出来た。
また、ハロゲン原子、ニトロ基等の電子求引基で置換されたアリールアルコールを用いる場合には飛躍的に収率が向上することができた。
スキーム2
例えば、2−(4−エチルベンジル)フェノールのフェノール環上に臭素原子等の電子求引基を導入したフェノール11を用いるとグルコシル化反応の収率を50−60%に向上させることができた(実施例2)。尚、ベンゼン環上の電子求引基は光延反応後に除去することも可能であり、化合物12のハロゲン原子を接触水素添加等で除去し化合物10に誘導することもできる。
これに対して、以下のチオ糖誘導体を用いて公知のグリコシル化の反応の条件での5−チオ−グリコシル化反応は以下のとおりである。
アリール β−D−グルコピラノシドの合成には、D−グリコピラノシル ブロミドを糖供与体として塩基に炭酸カリウム等と相関移動触媒を用いた反応が用いられる(Synth.Commun.,第20巻,2095項,1990年、Synth.Commun.,第29巻,2775項,1999年)。この方法を、5−チオ−β−D−グルコピラノシル ブロミド(1)(Tetrahedron,第49巻,8977項,1993年)と2−(4−エチルベンジル)フェノールとの縮合に応用したが目的物を得ることができず、原料回収に終わった(参考例1参照)。
グリコシル化に最も一般的に用いられている2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシル トリクロロアセトイミデート(2)とルイス酸触媒としてTMSOTfを用いて2−(4−エチルベンジル)フェノールのグルコシル化を行った。しかし、目的とする5−チオ−β−D−グルコピラノシド〔2−(4−エチルベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシド〕(10)は得られなかった(参考例2参照)。
β−O−グルコシド合成に有利であるとの報告があった、グルコシルホスファイトと不溶解性酸触媒(montmorillonite K−10)との組み合わせを試した(Tetrahedron Lett.,第43巻,847項,2002年)。ジエチル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−α/β−D−グルコピラノシル ホスファイト(3)とK−10を用いて2−(4−エチルベンジル)フェノールのグルコシル化を行った。しかし、目的物は全く得られなかった。その他に、Yb(OTf)2、Sn(OTf)2、Sc(OTf)3等のルイス酸触媒についても同様な反応を試したが、目的物を得ることができなかった(参考例4参照)。
グルコシル化反応での報告が数多くなされている1−O−アセチル化糖供与体をルイス酸で活性化するグルコシル化と同様の反応条件にて検討した(Chem.Ber.,第66巻,378項,1933年、Can.J.Chem.,第31巻,528項,1953年、J.Carbohydr.Res.,第59巻,261項,1977年、Carbohyde.Res.,第72巻,C15項,1979年、Carbohyde.Res.,第114巻,328項,1983年、Carbohyde.Res.,第93巻,C6項,1981年、Chem.Lett.,145項,1989年、Chem.Lett.,533項,1991年、Chem.Lett.,985項,1991年)。1,2,3,4,6−ペンタ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(4)に対する2−(4−エチルベンジル)フェノールのグルコシル化を、上記文献に記載の種々のルイス酸を用いて実施したが目的物を得ることができなかった(参考例5参照)。
Tietzeらは1−O−トリメチルシリル グルコースとフェニルトリメチルシリル エーテルをTMSOTfを触媒として、選択的にフェニル β−D−グルコピラノシドを作る方法を報告している(Tetrahedron Lett.,第23巻,4661項,1982年)。そこで、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−O−トリメチルシリル−5−チオ−D−グルコピラノース(5)と2−(4−エチルベンジル)フェニルトリメチルシリル エーテルを調整し反応を行ったが目的物は全く得られなかった(参考例6参照)。
5−チオ−β−D−グルコピラノシド形成には速度論支配によるSN2置換反応が有利であると考察し、1−O−スルホニル誘導体又は1,2−サイクリック サルファイト経由(Tetrahedron Lett.,第35巻,6279項,1994年)でのグルコシル化反応と同様の反応条件を用いて、1−O−トシル誘導体(6)又は1,2−サイクリック サルファイト(8)と2−(4−エチルベンジル)フェノールとの反応を試みたが目的物を得ることができなかった(参考例7及び8参照)。
1位水酸基を直接脱水縮合する方法を試した。2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(7)と2−(4−エチルベンジル)フェノールをmontmorillonite K−10存在下加熱還流した。目的とするグルコシドは得られず、チオフェン誘導体(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,2763項,1990年)が主生成物として得られた(参考例9参照)。
また、リボフラノシド合成に有効なジホスホニウム塩を用いた反応(Chem.Lett.,1143項,1990年)も適応し、(7)と2−(4−エチルベンジル)フェノールとのグルコシル化反応を行ったが原料を回収するに終わった。
参考例1.
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシルブロミド(1)(Tetrahedron,第49巻,8977項,1993年)と2−(4−エチルベンジル)フェノール(9)、炭酸カリウム、ベンジルトリ−n−ブチルアンモニウムクロリドをクロロホルムの混合物を60度で加熱した。しかし、グルコシル化生成物は全く得られなかった。副生物として2−(4−エチルベンジル)フェニルアセテートが得られた。
参考例2.
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシルトリクロロアセトイミデート(2)、2−(4−エチルベンジル)フェノール(9)、MS4AとCH2Cl2の混合物に−78度にてTMSOTfを加えた。この反応では、目的とする5−チオ−β−D−グルコピラノシド(10)は得られず、アリール α−C−グルコシド(16)(収率30%)が得られた。
スキーム4
参考例3.
2,3,4,6−テトラ−O−ベンゾイル−5−チオ−β−D−グルコピラノシル トリクロロアセトイミデート(17)、2−(4−エチルベンジル)フェノール(9)、MS4AとCH2Cl2の混合物に−78度にてBF3・Et2Oを加えた。この反応では、目的とする5−チオ−β−D−グルコピラノシド(18)及び5−チオ−α−D−グルコピラノシド(19)がそれぞれ16%と18%の収率で得られ、主生成物はアリール α−C−グルコシド(20)(収率57%)であった。
スキーム5
参考例4.
ジエチル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−α/β−D−グルコピラノシル ホスファイト(3)、2−(4−エチルベンジル)フェノール(9)とmontmorillonite K−10の混合物をCH3CN中、−20度で反応した。しかし、目的物(10)は得られずイミデート法と同様にごくわずかなアリール α−C−グルコシド(16)を与えた。
参考例5.
1,2,3,4,6−ペンタ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(4)、2−(4−エチルベンジル)フェノール(9)とルイス酸(K−10、Yb(OTf)3、Yb(OTf)3、Sc(OTf)2、SnCl4)を溶媒中(DMF、DMSO、トルエン)で反応した。しかし、目的物(10)を得ることができなかった。
参考例6.
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−O−トリメチルシリル−5−チオ−D−グルコピラノース(5)、2−(4−エチルベンジル)フェニルトリメチルシリル エーテル、MS4AとCH2Cl2の混合物に0度にてTMSOTfを加えた。目的物(10)は得られず、副生物として2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(7)が収率54%で得られた。
参考例7.
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(7)から1−O−スルホニル誘導体を調整し、2−(4−エチルベンジル)フェノール(9)と反応を試みたが目的物(10)は得られなかった。
参考例8.
3,4,6−トリ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノースから1,2−サイクリック サルファイト(8)を調整し、2−(4−エチルベンジル)フェノール(9)と反応を試みたが目的物(10)は得られなかった。
参考例9.
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(7)、2−(4−エチルベンジル)フェノール(9)、montmorillonite K−10、を溶媒中(CH2Cl2、CCl4、ClCH2CH2Cl、CHCl2CHCl2、CCl2=CCl2、トルエン、クロロベンゼン、o−ジクロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン)加熱還流した。目的物(10)は得られず、チオフェン誘導体(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,2763項,1990年)が主生成物として得られた。
製造例
本発明の製造法に用いる出発物質を以下の製造例1〜7によって例示する。
製造例1
4−クロロ−2−(4−エチルベンジル)フェノールの製造
4−クロロフェノール(2.0g,15.6mmol)、4−エチルベンジルアルコール(2.12g,15.6mmol)及びメタンスルホン酸(80mg,0.83mmol)の混合物を160℃で25分間加熱攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、淡黄色油状の4−クロロ−2−(4−エチルベンジル)フェノール(1.78g,46%)を得た。
製造例2
3−(4−エチルベンジル)−4−ヒドロキシ安息香酸メチルの製造
4−ヒドロキシ安息香酸メチル(20g,131mmol)及びメタンスルホン酸(80mL)の混合物にヘキサメチレンテトラミン(20g,144mmol)を室温で少しずつ加えた。100℃で3.5時間攪拌した後、濃塩酸(10mL)及び水(300mL)を加えた。酢酸エチルで2回抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20−65:35)にて精製し、無色粉末の3−ホルミル−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(7.24g,31%,mp 87.5−89.0℃)を得た。
3−ホルミル−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(4.0g,22.2mmol)及びテトラヒドロフラン(100mL)の混合物に−70℃で4−エチルフェニルリチウム[1−ブロモ−4−エチルベンゼン(12.3g,66mmol)及びテトラヒドロフラン(200mL)の混合物にt−ブチルリチウム(66mmol)で−70℃にて30分間攪拌して調整した。]を加えて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=65:35−50:50)にて精製し、淡黄色ガム状の3−[(4−エチルフェニル)ヒドロキシメチル]安息香酸メチル(2.92g,46%)を得た。
3−[(4−エチルフェニル)ヒドロキシメチル]安息香酸メチル(2.88g,10.0mmol)、10%パラジウムカーボン(200mg)、濃塩酸(0.5mL)及びメタノール(15mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で14時間攪拌した。不溶物をろ過した後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20)にて精製し、無色粉末の3−(4−エチルベンジル)−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(2.38g,88%)を得た。
mp 134.0−137.0℃
製造例3
2−(4−エチルベンジル)レゾルシノールの製造
1,3−ジメトキシベンゼン(6.9g,50mmol)及びテトラヒドロフラン(70mL)の混合物に、氷冷下、n−ブチルリチウム(1.57Mヘキサン溶液,35mL)を加えて1.5時間攪拌した後に、4−エチルベンジルブロマイド(10g,50mmol)を氷冷下で加えてさらに3.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5−85:15)にて精製し、淡黄色粉末の1,3−ジメトキシ−2−(4−エチルベンジル)ベンゼン(6.37g,49%,mp 62.5−66.5℃)を得た。
1,3−ジメトキシ−2−(4−エチルベンジル)ベンゼン(6.0g,23.4mmol)及びピリジン塩酸塩(21.6g,187mmol)の混合物を180℃で15時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を希塩酸水及び飽和食塩水で浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20)にて精製し、淡茶色油状の2−(4−エチルベンジル)レゾルシノール(5.2g,97%)を得た。
製造例4
2−(4−トリフルオロメチルベンジル)フェノールの製造
マグネシウム(3.44g,142mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に4−ブロモベンゾトリフルオリド(2−3mL)を室温で加えた。反応が開始したのを確認した後に残りの4−ブロモベンゾトリフルオリド(total 20.9g,93.1mmol)のテトラヒドロフラン(56mL)溶液を滴下して、そのまま30分間攪拌した。反応液を氷冷した後、2−ベンジルオキシベンズアルデヒド(16.4g,77.2mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出して有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10−85:15)にて精製し、2−ベンジルオキシ−(4’−トリフルオロメチル)ジフェニルメタノールを得た。
上記で得た2−ベンジルオキシ−(4’−トリフルオロメチル)ジフェニルメタノール、10%パラジウム/カーボン(1.68g)、濃塩酸(3.4mL)及びメタノール(330mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で14.5時間攪拌した。不溶物をろ過した後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=93:7−85:15)にて精製し、無色油状の2−(4−トリフルオロメチルベンジル)フェノール(17.5g,90%)を得た。
製造例5
2−(4−エチルベンジル)−4−フルオロフェノールの製造
2−ブロモ−4−フルオロフェノール(24.7g,129mmol)、テトラブチルアンモニウムアイオダイド(4.8g,13.0mmol)、炭酸カリウム(35.9g,260mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(390mL)の混合物にベンジルブロミド(23.5g,137mmol)を室温で加え1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチル及び飽和食塩水の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出して有機相を飽和食塩水で2回洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10−80:20)にて精製し、1−ベンジルオキシ−2−ブロモ−4−フルオロベンゼン(33.0g,90%)を得た。
マグネシウム(3.2g,133mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に1−ベンジルオキシ−2−ブロモ−4−フルオロベンゼン(2−3mL)を室温で加えた。加熱して反応が開始した後に、残りの1−ベンジルオキシ−2−ブロモ−4−フルオロベンゼン(total 30.0g,106mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液を滴下して、そのまま30分間攪拌した。反応液を氷冷した後、4−エチルベンズアルデヒド(16.4g,77.2mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出して有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10−80:20)にて精製し、2−ベンジルオキシ−5−フルオロ−(4’−エチル)ジフェニルメタノールを得た。
上記で得た2−ベンジルオキシ−5−フルオロ−(4’−エチル)ジフェニルメタノール、10%パラジウムカーボン(1.77g)、濃塩酸(3.5mL)及びメタノール(350mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で13時間攪拌した。不溶物をろ過した後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10−80:20)にて精製し、黄色油状の2−(4−エチルベンジル)−4−フルオロフェノール(21.0g,85%)を得た。
製造例6
2−(4−アセチルベンジル)フェノールの製造
2−(4−メトキシカルボニルベンジル)フェノール(250mg,1.03mmol)、メタノール(1.0mL)、2M NaOH(4.0mL)の混合物を75℃にて1時間攪拌した。氷冷した後に、反応液のpHを1M塩酸にて3.0にあわせた。析出した沈殿物を酢酸エチルにて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣(230mg)にテトラヒドロフラン(10mL)を加え、つづいてN−O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸(301mg)、トリエチルアミン(0.456mL)、水(0.5mL)、WSC HCl(296mg)、HOBT(210mg)を加えた。室温にて2時間攪拌した後に、反応液に飽和NaHCO3水を加えた。混合物を酢酸エチルにて2回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)にて精製し、無色油状の4−(2−ヒドロキシベンジル)−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(250mg,89%)を得た。
次に、4−(2−ヒドロキシベンジル)−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(250mg,0.921mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に−20℃にてメチルマグネシウムブロミド(12% in THF,2.8mL)を加えた。15分後、2度目のメチルマグネシウムブロミド(12% in THF,2.5mL)を加えた。さらに、3度目のメチルマグネシウムブロミド(12% in THF,2.0mL)を加えた。10分後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、無色粉末状の表題化合物(110mg,53%)を得た。
ESI m/z=249(M+Na)
製造例7
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノースの製造
1,2,3,4,6−ペンタ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(34.0g,0.0837mol)のN,N−ジメチルホルムアミド(300mL)溶液に、メチルヒドラジン(6.70mL,0.120mmol)、酢酸(15mL,0.120mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を氷冷下加えた。反応液を室温にて2.5時間撹拌した後に、反応液に0.5M HCl(300mL)を氷冷下にて加え、これを酢酸エチル(250mL)で2回抽出した。合わせた有機相を水(200mL)、飽和NaHCO3水(100mL)、水(100mL)、飽和食塩水(100mL)の順で洗浄し、MgSO4、活性炭(1g)を加えた。不溶物をろ過した後に、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテル(70mL)から結晶化し、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−グルコピラノース(26.9g,88%)を無色結晶として得た。
式(II)が上記式(II)’で表され、式(III)が上記式(III)’(Y、R1、R2、R3及びR4の定義は上記の通りである)で表される上記に記載の方法であって、
上記式(II)’及び(III)’中、
A1は同一又は異なった1〜4個の置換基で置換されてもよいアリール基であり、その置換基は、ハロゲン原子;水酸基;−+NH3;−+N(CH3)3;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m−Q
{式中、mは、0〜4の整数であり、Qは、ホルミル基;アミノ基;ニトロ基;シアノ基;カルボキシル基;スルホン酸基;1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C1−6アルキルチオ基;C1−6アルキルスルフィニル基;C1−6アルキルスルホニル基;−NHC(=O)H;C2−10アシルアミノ基;C1−6アルキルスルホニルアミノ基;C1− 6アルキルアミノ基;N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基;カルバモイル基;N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル基;若しくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基である};
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−1 0アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される);及び−X−A2からなる群から選択される
[式中、Xは−(CH2)n−、−CO(CH2)n−、−C(OH)(CH2)n−、−O−(CH2)n−、−CONH(CH2)n−、−NHCO(CH2)n−(nは0−3の整数である)、−COCH=CH−、−S−又は−NH−を示し、A2は、同一又は異なった1−4個の置換基により置換されてもよい、アリール基、ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基であり、
その置換基は、ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m’−Q’
{式中、m’は、0〜4の整数であり、Q’は、ホルミル基;アミノ基;ニトロ基;シアノ基;カルボキシル基;スルホン酸基;1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C1−6アルキルチオ基;C1−6アルキルスルフィニル基;C1−6アルキルスルホニル基;−NHC(=O)H;C2−10アシルアミノ基;C1−6アルキルスルホニルアミノ基;C1− 6アルキルアミノ基;N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基;カルバモイル基;N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル基;若しくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基である};及び
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−1 0アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)である]である方法を提供する。
本発明は、好ましくは、
式(I)が上記式(IV)(R1、R2、R3及びR4の定義は上記の通りである)で表され、式(III)’が上記式(V)(A1、R1、R2、R3及びR4の定義は上記の通りである)で表される上記の方法を提供する。
好ましくは、A1は、−X−A2(X及びA2の定義は上記で定義した通りである)により置換されたフェニル基であって、該フェニル基はさらに同一又は異なった1−3個の置換基により置換されてもよく、
その置換基は、ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m−Q
(m及びQの定義は上記で定義した通りである);又は
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−1 0アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)である。
より好ましくは、A1が下記式
[式中、Xは−(CH2)n−、−CO(CH2)n−、−C(OH)(CH2)n−、−O−(CH2)n−、−CONH(CH2)n−、−NHCO(CH2)n−(nは0−3の整数である)、−COCH=CH−、−S−又は−NH−を示し、R30、R31、R32及びR33は同一又は異なって、
水素原子;ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m−Q
{式中、mは、0〜4の整数であり、Qは、ホルミル基;アミノ基;ニトロ基;シアノ基;カルボキシル基;スルホン酸基;1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C1−6アルキルチオ基;C1−6アルキルスルフィニル基;C1−6アルキルスルホニル基;−NHC(=O)H;C2−10アシルアミノ基;C1−6アルキルスルホニルアミノ基;C1−6アルキルアミノ基;N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基;カルバモイル基;N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル基;若しくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基である};又は
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−1 0アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)であり、R40、R41、R42、R43及びR44は同一又は異なって、
水素原子;ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m’−Q’
{式中、m’は、0〜4の整数であり、Q’は、ホルミル基;アミノ基;ニトロ基;シアノ基;カルボキシル基;スルホン酸基;1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C1−6アルキルチオ基;C1−6アルキルスルフィニル基;C1−6アルキルスルホニル基;−NHC(=O)H;C2−10アシルアミノ基;C1−6アルキルスルホニルアミノ基;C1− 6アルキルアミノ基;N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基;カルバモイル基;N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル基;若しくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基である};又は
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−1 0アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)である]
で表される。
より好ましくは、A1が下記式
[式中、Xの定義は上記の通りであり、
R30A、R31A、R32A及びR33Aは同一又は異なって、
水素原子;ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)mA−QA
{式中、mAは、0〜4の整数であり、QAは、ホルミル基;カルボキシル基;1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C1−6アルキルスルホニル基;若しくはC2−10アシルアミノ基である};又は
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−1 0アラルキルオキシ基;若しくはC7−10アラルキルアミノ基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)であり、
R40、R41、R42、R43及びR44の定義は上記の通りである]
で表される上記の方法。
より好ましくは、式(V)化合物が下式:
(式中、R30B〜R33Bは同一でも又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基、カルボキシル基、C2−6アルコキシカルボニル基、水酸基又はヒドロキシC1−4アルキル基であり、RCは水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ヒドロキシC1−4アルキル基、ハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基又はC1−6アルキルチオ基であり、R4Aは水素原子、C2−6アルコキシカルボニル基又はC2−6アルカノイル基であり、R1A〜R3Aは同一でも又は異なってもよく、水素原子、C2−8アルカノイル基又はベンゾイル基である)
で表される化合物である。
より好ましくは、式(V)化合物が下式:
(式中、RDは水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基又はヒドロキシC1−4アルキル基であり、REは水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はヒドロキシC1−4アルキル基である)で表される化合物である。
本発明は、Ar(及びA1)が1〜4個の電子求引基で置換されたアリール基であることが好ましい。A1が式(VI)(並びに式(VII)及び(VIII))で表される場合には、R30〜R33(及びR30A〜R33A及びR30B〜R33B)の少なくとも1個が電子求引基であることが好ましい。
ここで、「電子求引基」とは、水素原子と比べて、結合原子側から電子を引きつけやすい置換基をいい、誘起効果やメソメリー効果(又は共鳴効果)などの置換基効果の総和として電子を引きつけることを意味している。
代表的なものとして、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、スルホン酸基、−+NH3、−+N(CH3)3、−CF3、−CCl3、−COCH3、−CO2CH3、−CO2C2H5、−COPh、−SO2CH3及びハロゲン原子が挙げられる。
好ましくは、−CF3、−CCl3、−COCH3、−CO2CH3、−CO2C2H5、−COPh(Ph:フェニル基を意味する)又はハロゲン原子である。
置換される位置は、アリールアルコールのOH基に対し、オルト及び/又はパラ位が好ましい。
グルコシル化されるアリールアルコールに電子求引基が置換された化合物を用いることによって、高収率にグルコシル化反応を行うことができる。
これは、本反応において、グルコシル化されるアリールアルコールの酸性度が反応収率に大きく寄与していることが考えられる。
したがって、グルコシル化されるアリール基に電子求引基を導入し、グルコシル化反応を行い、その後、接触水素添加、加水分解、脱炭酸などによって電子求引基を除去するか又は当業者に周知の方法(例えば、還元)を用いて他の置換基に変換することによって目的のアリール 5−チオ−β−D−アルドヘキソピラノシド誘導体を高収率に得ることができる。
例えば、臭素原子などハロゲン原子の電子求引基を導入したアリールアルコールを用いてグルコシル化反応を行った場合、その後接触水素添加によってハロゲン原子を除去することができる。
本反応に用いる、「PR11R12R13で示されるホスフィン類」において、R11〜R13は同一又は異なって、C1−6アルキル基で置換されてもよいフェニル基(例えば、フェニル基、トリル基)、ピリジル基、C1−6アルキル基(例えば、メチル基、n−ブチル基、t−ブチル基を示す)である。ホスフィン類の好ましい例としては、トリフェニルホスフィン、トリ−n−ブチルホスフィン、トリ−t−ブチルホスフィン、トリトリルホスフィンやジフェニル−2−ピリジルホスフィン等が挙げられる。中でもトリフェニルホスフィン、ジフェニル−2−ピリジルホスフィンが好ましく、トリフェニルホスフィンがより好ましい。
「R21−N=N−R22で示されるアゾ試薬」において、R21、R22は同一又は異なって、C2−5アルコキシカルボニル基、N,N−ジC1−4アルキルアミノカルボニル基、又はピペリジノカルボニル基を示す。アゾ試薬の好ましい例としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートやジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート、1,1’−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)や1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン等を用いることができる。中でも、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどが挙げられる。
本反応に用いる溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等であり、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンであり、より好ましくはトルエンである。
反応温度は−20℃から室温が好ましい。
本反応に用いる出発原料は、市販品を用いても、又は下記のように合成してもよい。
式(I)で示される5−チオ−D−アルドヘキソピラノース誘導体は、
5−チオ−D−グルコピラノース(IV)を例にあげて説明すると、例えば以下のようにして製造することができる。
ペンタ−O−アセテート誘導体(B)(Tetrahedron Lett.,第22巻,5061項,1981年、J.Org.Chem.,第31巻,1514項,1966年)はD−グルコフラノ−3,6−ラクトン(A)から8工程で合成することができる。
次に、化合物(B)を適当な溶媒(DMF、THF、メタノール、エタノール等)中でヒドラジンアセテート(Tetrahedron,Lett.,第33巻,7675項,1992年)、又はベンジルアミン、好ましくはメチルヒドラジンと酢酸の1:1混合物と作用させ、選択的に1位アセチル基を脱保護し化合物(C)を製造することができる。
反応温度は室温から80℃で、反応時間は20分から24時間である。
また、化合物(C)の1位水酸基を保護した(例えば、テトラヒドロピラニル基で保護)後に、アセチル基を除去し、例えばC2−6アルカノイルクロリド又はベンゾイルクロリドを塩基性条件にて作用させる場合には、5−チオ−D−グルコピラノース誘導体(IV)の中で、R1、R2、R3及びR4が同一又は異なって、C2−6アルカノイル基又はベンゾイル基である化合物に誘導することができる(Chem.Lett.,626項,2002年)。
アグリコンに相当する、式(II)のAr−OH及び式(II)’のA1−OHは、フェノール誘導体の場合は、次の文献を参考に合成することができる:国際特許公開WO0168660号、WO0174834号、WO0174835号、WO0228872号、WO0244192号、WO0264606号、WO0311880号。
A1−OHのA1が式(VI)で示され、Xが−CH2−である化合物は、フェノール誘導体とベンジルアルコール誘導体を酸性条件下にて縮合することで製造することもできる。
縮合時に用いる酸としては例えばメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等であり、溶媒を用いる場合は例えばニトロベンゼン等の高沸点溶媒が好ましい。反応温度は100℃−200℃であり、反応時間は10分−150分である。
本反応完了後、さらに、必要に応じて糖水酸基の保護基の脱保護を行うことができる。
脱保護においては、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等の塩基を用いることができる。反応に適当な溶媒はメタノール、エタノール、含水メタノール等である。
本発明において使用される用語が以下に定義される(定義中、「Cx−y」とは、その後に続く基がx−y個の炭素原子を有することを示す)。
「5−チオ−D−アルドヘキソピラノース誘導体」とは、アルドピラノースの5位の酸素原子、つまり環内酸素原子を硫黄原子で置換した糖アナログを意味する。例えば、5−チオ−D−グルコピラノース、5−チオ−D−ガラクトピラノース(Carbohydr.Res.,第76巻,165項,1979年)、5−チオ−D−マンノピラノース(J.Carbohydr.Chem.,第8巻,753項,1989年)、2−デオキシ−2−アミノ−5−チオ−D−グルコピラノース、2−デオキシ−2−アミノ−5−チオ−D−ガラクトピラノース(Bioorg.Med.Chem.Lett.,第7巻,2523項,1997年)、5−チオ−D−アロピラノース、5−チオ−D−アルトロピラノース、5−チオ−D−イドピラノース、5−チオ−D−タロピラノースであり、中でも5−チオ−D−グルコピラノース誘導体がより好ましい。
式(I)において、R1、R2、R3及びR4は、水素原子、C2−10アシル基(例えば、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基など)、C1−6アルキル基(例えば、メチル基、エチル基)、C7−10アラルキル基(例えば、ベンジル基)、C1−6アルコキシC7−10アラルキル基(例えば、p−メトキシベンジル基)、アリル基、トリ(C1−6アルキル)シリル基(例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基)、C1−6アルコキシC1−6アルキル基(例えば、メトキシメチル基)である。
また、Yが−O−である場合、R1とR2、R2とR3もしくはR3とR4が相まって、−C(RA)(RB)−(RA及びRBは同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基又はフェニル基である)を形成することができるが、その例としては、アセタール基、イソプロピリデン基及びベンジリデン基をあげることができる。
「アリール基」とは、フェニル基、ナフチル基(1−ナフチル基、2−ナフチル基を含む)があげられ、好ましくはフェニル基を示す。
「C2−10アシル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数2−10の脂肪族アシル基(好ましくは、C2−6アルカノイル基である)及び芳香族アシル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ベンゾイル基等が挙げられ、このうちアセチル基が好ましい。
「C1−6アルキル基」とは、炭素原子を1−6個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、n−ペンチル基、tert−アミル基、3−メチルブチル基、ネオペンチル基などが挙げられる。
「C7−10アラルキル基」とは、炭素原子数7−10のアリールアルキル基をいい、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基が挙げられる。
「C1−6アルコキシ基」は、炭素原子を1−6個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を意味し、C1−4アルコキシ基が好ましい。C1−4アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基などが挙げられる。
「C1−6アルコキシC7−10アラルキル基」とは、C1−6アルコキシ基とC7−10アラルキル基が複合した形態を有しており、例えば、p−メトキシベンジル基が挙げられる。
「トリ(C1−6アルキル)シリル基」とは、その基上の水素原子が3個のC1− 6アルキル基によって置換されたシリル基を示す。例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基が挙げられる。
「C1−6アルコキシC1−6アルキル基」とは、C1−6アルコキシ基とC1−6アルキル基が複合した形態を有しており、例えば、メトキシメチル基などが挙げられる。
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子などが挙げられる。
「1〜4個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基」は、その基上の水素原子が1〜4個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)によって置換されたC1−6アルキル基を示す。例えば、トリフルオロメチル基、1,1,1−トリフルオロエチル基、1,1,1−トリフルオロプロピル基、1,1,1−トリフルオロブチル基などが挙げられる。中でも、トリフルオロメチル基、1,1,1−トリフルオロエチル基が好ましい。
「1〜4個の水酸基で置換されたC1−6アルキル基」は、その基上の水素原子が1〜4個の水酸基によって置換されたアルキル基を示し、好ましくは、1個の水酸基によって置換されたC1−6アルキル基であるヒドロキシC1−6アルキル基、より好ましくは、ヒドロキシC1−4アルキル基である。例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基(1−ヒドロキシエチル基など)、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基などが挙げられる。
「1〜4個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルコキシ基」は、その基上の水素原子がハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を示す。例えば、トリフルオロメトキシ基、1,1,1−トリフルオロエトキシ基、1,1,1−トリフルオロプロポキシ基、1,1,1−トリフルオロブトキシ基などが挙げられる。中でも、トリフルオロメトキシ基、1,1,1−トリフルオロエトキシ基などが好ましい。
「C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基」は、例えば、メトキシメトキシ基などが挙げられる。
「C2−10アシルオキシ基」とは、C2−10アシル基と−O−が複合した形態を有しており、好ましくは、C2−6アルカノイルオキシ基(例えば、アセチルオキシ基)、ベンゾイルオキシ基である。
「C2−6アルコキシカルボニル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状のC1−5アルコキシ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、C2−5アルコキシカルボニル基であり、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、このうちメトキシカルボニル基が好ましい。
「C1−6アルキルチオ基」は、炭素原子を1−6個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基と1個のチオ基(−S−)が複合した形態を有しており、C1−4アルキルチオ基が好ましい。C1−6アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基などが挙げられる。
「C1−6アルキルスルフィニル基」はC1−6アルキル基とスルフィニル基(−SO−)が複合した形態を有しており、メタンスルフィニル基、エタンスルフィニル基が好ましい。
「C1−6アルキルスルホニル基」はC1−6アルキル基とスルホニル基(−SO2−)が複合した形態を有しており、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基が好ましい。
「C2−10アシルアミノ基」はC2−10アシル基とアミノ基が複合した形態を有しており、アセチルアミノ基が好ましい。
「C1−6アルキルスルホニルアミノ基」は、C1−6アルキルスルホニル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、メタンスルホニルアミノ基やエタンスルホニルアミノ基などが挙げられる。
「C1−6アルキルアミノ基」は、C1−6アルキル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、メチルアミノ基やエチルアミノ基などが挙げられる。
「N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基」は、2個のC1−6アルキル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、ジメチルアミノ基やジエチルアミノ基などが挙げられる。
「N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル基」は、N−(C1−6アルキル)アミノ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、N−(C1−4アルキル)アミノカルボニル基であり、N−メチルアミノカルボニル基などが挙げられる。
「N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基」は、N,N−ジ(C1− 6アルキル)アミノ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、N,N−ジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル基であり、N,N−ジメチルアミノカルボニル基などが挙げられる。
−(CH2)m−Q、−(CH2)m’−Q’及び−(CH2)mA−QAにおいて、m、m’及びmAが1以上の整数である場合の例を以下にあげる。
Q、Q’及びQAがC1−6アルコキシ基である場合は、メトキシメチル基などが挙げられる。
Q及びQ’がアミノ基である場合は、アミノメチル基などが挙げられる。
Q、Q’及びQAがC2−10アシルオキシ基である場合は、アセチルオキシメチル基、ベンゾイルオキシエチル基などが挙げられる。
Q、Q’及びQAがC2−10アシルアミノ基である場合は、アセチルアミノメチル基などが挙げられる。
Q及びQ’がN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基である場合は、N,N−ジメチルアミノメチル基などが挙げられる。
「C3−7シクロアルキル基」は、炭素原子を3−7個有する環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。中でも、シクロプロピル基が好ましい。
「アリールオキシ基」とは、アリール基と−O−が複合した形態を有しており、例えば、フェノキシ基、ナフトキシ基が挙げられる。
「C3−7シクロアルキルオキシ基」とは、C3−7シクロアルキル基と−O−が複合した形態を有しており、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基が挙げられる。
「C7−10アラルキルオキシ基」は、C7−10アラルキル基と−O−が複合した形態を有しており、例えば、ベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基が挙げられる。
「C7−10アラルキルアミノ基」は、C7−10アラルキル基と−NH−が複合した形態を有しており、例えば、ベンジルアミノ基、フェニルエチルアミノ基が挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基(2−フリル基、3−フリル基を含む)、チエニル基(2−チエニル基、3−チエニル基を含む)、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基(1−ピロリル基、2−ピロリル基、3−ピロリル基を含み、1−ピロリル基が好ましい)、イミダゾリル基、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基が挙げられる。
「4〜6員ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に少なくとも1個のヘテロ原子(酸素原子、窒素原子又は硫黄原子)を含有する4〜6員ヘテロシクロアルキル基をいい、例えば、環内に一つ以上の窒素原子を有し、また一つ以上の酸素原子、硫黄原子が存在してもよい環状アミノ基などが挙げられる。例えば、モルホリノ基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、1−ピロリジニル基などが挙げられる。
1〜4個の置換基で置換されたヘテロアリール基の例として、置換基がC1−6アルキル基である場合を以下に説明する。
「C1−6アルキル基で置換されたチアゾリル基」は、その環上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、好ましくはC1−4アルキル基、より好ましくはメチル基によって置換されたチアゾリル基であり、例えば4−メチルチアゾール−2−イル基などが挙げられる。
「C1−6アルキル基で置換されたピリジル基」は、その環上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、好ましくはC1−4アルキル基、より好ましくはメチル基によって置換されたピリジル基であり、例えば2−メチルピリジン−5−イル基などが挙げられる。
「C1−6アルキル基で置換されたピラゾリル基」は、その環上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、好ましくはC1−4アルキル基、より好ましくはメチル基、エチル基によって置換されたピラゾリル基であり、例えば1−メチルピラゾール−4−イル基、1−エチルピラゾール−4−イル基などが挙げられる。
「C1−6アルキル基で置換されたピロリル基」は、その環上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、好ましくはC1−4アルキル基、より好ましくはメチル基によって置換されたピロリル基であり、例えば1−メチルピロリル基などが挙げられる。
1〜4個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基の例として、置換基がC1−6アルキル基である場合を以下に説明する。
「4−C1−6アルキルピペラジニル基」は、1つの窒素原子上の水素原子がC1 −6アルキル基で置換された1−ピペラジニル基を示し、例えば4−メチルピペラジン−1−イル基、4−エチルピペラジン−1−イル基等が挙げられる。
本発明化合物のより好ましい態様を以下にあげる。
Xの好ましい例は、−(CH2)n−(nは0−3の整数である)、−CO(CH2)n−(nは0−3の整数である)、−CONH(CH2)n−(nは0−3の整数である)である。
Xのより好ましい例は、−CH2−、−CO(CH2)n−(nは0−2の整数である)である。
式(VI)及び(VI)’において、R40、R41、R42、R43及びR44の好ましい例は、同一又は異なって、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される1−4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m’−Q’
{式中、m’は、0−4の整数であり、Q’がニトロ基;1−4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C1−6アルキルチオ基;C1−6アルキルスルフィニル基;C1−6アルキルスルホニル基;C2−10アシルアミノ基;C1−6アルキルスルホニルアミノ基;カルバモイル基;N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基;若しくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基である};又は
1−4個の置換基で置換されてもよいC3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−10アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4−6員ヘテロシクロアルキル基(ここで置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1− 6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)である。
R40、R41、R42、R43及びR44のより好ましい例は、同一又は異なって、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される1−4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m’−Q’
{式中、m’は、0−4の整数であり、Q’がニトロ基;1−4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C2−10アシルアミノ基;C1−6アルキルスルホニルアミノ基;若しくはカルバモイル基である};又は
1−4個の置換基で置換されてもよいC3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−10アラルキルオキシ基;若しくはヘテロアリール基(ここで置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)である。
本発明の5−チオ−β−D−グリコシル化反応について、以下のスキーム1及び2に示す具体例を例示して説明する。
また、本発明の反応が、以下に参考例で示す様々な公知のグリコシル化反応の条件を用いた場合の5−チオ−グリコシル化反応と比較して優れたβ選択的反応であることを説明する。
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(7)と2−(4−エチルベンジル)フェノール(9)をトリフェニルホスフィンとジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)の存在下で反応させることによって、8−10%の収率で2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシド(10)を選択的に得ることができた。
スキーム1
尚、R1、R2、R3、R4が他の置換基(例えば、ベンゾイル基あるいはピバロイル基)であっても同様に目的物を得ることが出来た。
また、ハロゲン原子、ニトロ基等の電子求引基で置換されたアリールアルコールを用いる場合には飛躍的に収率が向上することができた。
スキーム2
例えば、2−(4−エチルベンジル)フェノールのフェノール環上に臭素原子等の電子求引基を導入したフェノール11を用いるとグルコシル化反応の収率を50−60%に向上させることができた(実施例2)。尚、ベンゼン環上の電子求引基は光延反応後に除去することも可能であり、化合物12のハロゲン原子を接触水素添加等で除去し化合物10に誘導することもできる。
これに対して、以下のチオ糖誘導体を用いて公知のグリコシル化の反応の条件での5−チオ−グリコシル化反応は以下のとおりである。
アリール β−D−グルコピラノシドの合成には、D−グリコピラノシル ブロミドを糖供与体として塩基に炭酸カリウム等と相関移動触媒を用いた反応が用いられる(Synth.Commun.,第20巻,2095項,1990年、Synth.Commun.,第29巻,2775項,1999年)。この方法を、5−チオ−β−D−グルコピラノシル ブロミド(1)(Tetrahedron,第49巻,8977項,1993年)と2−(4−エチルベンジル)フェノールとの縮合に応用したが目的物を得ることができず、原料回収に終わった(参考例1参照)。
グリコシル化に最も一般的に用いられている2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシル トリクロロアセトイミデート(2)とルイス酸触媒としてTMSOTfを用いて2−(4−エチルベンジル)フェノールのグルコシル化を行った。しかし、目的とする5−チオ−β−D−グルコピラノシド〔2−(4−エチルベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシド〕(10)は得られなかった(参考例2参照)。
β−O−グルコシド合成に有利であるとの報告があった、グルコシルホスファイトと不溶解性酸触媒(montmorillonite K−10)との組み合わせを試した(Tetrahedron Lett.,第43巻,847項,2002年)。ジエチル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−α/β−D−グルコピラノシル ホスファイト(3)とK−10を用いて2−(4−エチルベンジル)フェノールのグルコシル化を行った。しかし、目的物は全く得られなかった。その他に、Yb(OTf)2、Sn(OTf)2、Sc(OTf)3等のルイス酸触媒についても同様な反応を試したが、目的物を得ることができなかった(参考例4参照)。
グルコシル化反応での報告が数多くなされている1−O−アセチル化糖供与体をルイス酸で活性化するグルコシル化と同様の反応条件にて検討した(Chem.Ber.,第66巻,378項,1933年、Can.J.Chem.,第31巻,528項,1953年、J.Carbohydr.Res.,第59巻,261項,1977年、Carbohyde.Res.,第72巻,C15項,1979年、Carbohyde.Res.,第114巻,328項,1983年、Carbohyde.Res.,第93巻,C6項,1981年、Chem.Lett.,145項,1989年、Chem.Lett.,533項,1991年、Chem.Lett.,985項,1991年)。1,2,3,4,6−ペンタ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(4)に対する2−(4−エチルベンジル)フェノールのグルコシル化を、上記文献に記載の種々のルイス酸を用いて実施したが目的物を得ることができなかった(参考例5参照)。
Tietzeらは1−O−トリメチルシリル グルコースとフェニルトリメチルシリル エーテルをTMSOTfを触媒として、選択的にフェニル β−D−グルコピラノシドを作る方法を報告している(Tetrahedron Lett.,第23巻,4661項,1982年)。そこで、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−O−トリメチルシリル−5−チオ−D−グルコピラノース(5)と2−(4−エチルベンジル)フェニルトリメチルシリル エーテルを調整し反応を行ったが目的物は全く得られなかった(参考例6参照)。
5−チオ−β−D−グルコピラノシド形成には速度論支配によるSN2置換反応が有利であると考察し、1−O−スルホニル誘導体又は1,2−サイクリック サルファイト経由(Tetrahedron Lett.,第35巻,6279項,1994年)でのグルコシル化反応と同様の反応条件を用いて、1−O−トシル誘導体(6)又は1,2−サイクリック サルファイト(8)と2−(4−エチルベンジル)フェノールとの反応を試みたが目的物を得ることができなかった(参考例7及び8参照)。
1位水酸基を直接脱水縮合する方法を試した。2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(7)と2−(4−エチルベンジル)フェノールをmontmorillonite K−10存在下加熱還流した。目的とするグルコシドは得られず、チオフェン誘導体(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,2763項,1990年)が主生成物として得られた(参考例9参照)。
また、リボフラノシド合成に有効なジホスホニウム塩を用いた反応(Chem.Lett.,1143項,1990年)も適応し、(7)と2−(4−エチルベンジル)フェノールとのグルコシル化反応を行ったが原料を回収するに終わった。
参考例1.
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシルブロミド(1)(Tetrahedron,第49巻,8977項,1993年)と2−(4−エチルベンジル)フェノール(9)、炭酸カリウム、ベンジルトリ−n−ブチルアンモニウムクロリドをクロロホルムの混合物を60度で加熱した。しかし、グルコシル化生成物は全く得られなかった。副生物として2−(4−エチルベンジル)フェニルアセテートが得られた。
参考例2.
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシルトリクロロアセトイミデート(2)、2−(4−エチルベンジル)フェノール(9)、MS4AとCH2Cl2の混合物に−78度にてTMSOTfを加えた。この反応では、目的とする5−チオ−β−D−グルコピラノシド(10)は得られず、アリール α−C−グルコシド(16)(収率30%)が得られた。
スキーム4
参考例3.
2,3,4,6−テトラ−O−ベンゾイル−5−チオ−β−D−グルコピラノシル トリクロロアセトイミデート(17)、2−(4−エチルベンジル)フェノール(9)、MS4AとCH2Cl2の混合物に−78度にてBF3・Et2Oを加えた。この反応では、目的とする5−チオ−β−D−グルコピラノシド(18)及び5−チオ−α−D−グルコピラノシド(19)がそれぞれ16%と18%の収率で得られ、主生成物はアリール α−C−グルコシド(20)(収率57%)であった。
スキーム5
参考例4.
ジエチル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−α/β−D−グルコピラノシル ホスファイト(3)、2−(4−エチルベンジル)フェノール(9)とmontmorillonite K−10の混合物をCH3CN中、−20度で反応した。しかし、目的物(10)は得られずイミデート法と同様にごくわずかなアリール α−C−グルコシド(16)を与えた。
参考例5.
1,2,3,4,6−ペンタ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(4)、2−(4−エチルベンジル)フェノール(9)とルイス酸(K−10、Yb(OTf)3、Yb(OTf)3、Sc(OTf)2、SnCl4)を溶媒中(DMF、DMSO、トルエン)で反応した。しかし、目的物(10)を得ることができなかった。
参考例6.
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−O−トリメチルシリル−5−チオ−D−グルコピラノース(5)、2−(4−エチルベンジル)フェニルトリメチルシリル エーテル、MS4AとCH2Cl2の混合物に0度にてTMSOTfを加えた。目的物(10)は得られず、副生物として2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(7)が収率54%で得られた。
参考例7.
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(7)から1−O−スルホニル誘導体を調整し、2−(4−エチルベンジル)フェノール(9)と反応を試みたが目的物(10)は得られなかった。
参考例8.
3,4,6−トリ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノースから1,2−サイクリック サルファイト(8)を調整し、2−(4−エチルベンジル)フェノール(9)と反応を試みたが目的物(10)は得られなかった。
参考例9.
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(7)、2−(4−エチルベンジル)フェノール(9)、montmorillonite K−10、を溶媒中(CH2Cl2、CCl4、ClCH2CH2Cl、CHCl2CHCl2、CCl2=CCl2、トルエン、クロロベンゼン、o−ジクロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン)加熱還流した。目的物(10)は得られず、チオフェン誘導体(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,2763項,1990年)が主生成物として得られた。
製造例
本発明の製造法に用いる出発物質を以下の製造例1〜7によって例示する。
製造例1
4−クロロ−2−(4−エチルベンジル)フェノールの製造
4−クロロフェノール(2.0g,15.6mmol)、4−エチルベンジルアルコール(2.12g,15.6mmol)及びメタンスルホン酸(80mg,0.83mmol)の混合物を160℃で25分間加熱攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、淡黄色油状の4−クロロ−2−(4−エチルベンジル)フェノール(1.78g,46%)を得た。
製造例2
3−(4−エチルベンジル)−4−ヒドロキシ安息香酸メチルの製造
4−ヒドロキシ安息香酸メチル(20g,131mmol)及びメタンスルホン酸(80mL)の混合物にヘキサメチレンテトラミン(20g,144mmol)を室温で少しずつ加えた。100℃で3.5時間攪拌した後、濃塩酸(10mL)及び水(300mL)を加えた。酢酸エチルで2回抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20−65:35)にて精製し、無色粉末の3−ホルミル−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(7.24g,31%,mp 87.5−89.0℃)を得た。
3−ホルミル−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(4.0g,22.2mmol)及びテトラヒドロフラン(100mL)の混合物に−70℃で4−エチルフェニルリチウム[1−ブロモ−4−エチルベンゼン(12.3g,66mmol)及びテトラヒドロフラン(200mL)の混合物にt−ブチルリチウム(66mmol)で−70℃にて30分間攪拌して調整した。]を加えて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=65:35−50:50)にて精製し、淡黄色ガム状の3−[(4−エチルフェニル)ヒドロキシメチル]安息香酸メチル(2.92g,46%)を得た。
3−[(4−エチルフェニル)ヒドロキシメチル]安息香酸メチル(2.88g,10.0mmol)、10%パラジウムカーボン(200mg)、濃塩酸(0.5mL)及びメタノール(15mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で14時間攪拌した。不溶物をろ過した後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20)にて精製し、無色粉末の3−(4−エチルベンジル)−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(2.38g,88%)を得た。
mp 134.0−137.0℃
製造例3
2−(4−エチルベンジル)レゾルシノールの製造
1,3−ジメトキシベンゼン(6.9g,50mmol)及びテトラヒドロフラン(70mL)の混合物に、氷冷下、n−ブチルリチウム(1.57Mヘキサン溶液,35mL)を加えて1.5時間攪拌した後に、4−エチルベンジルブロマイド(10g,50mmol)を氷冷下で加えてさらに3.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5−85:15)にて精製し、淡黄色粉末の1,3−ジメトキシ−2−(4−エチルベンジル)ベンゼン(6.37g,49%,mp 62.5−66.5℃)を得た。
1,3−ジメトキシ−2−(4−エチルベンジル)ベンゼン(6.0g,23.4mmol)及びピリジン塩酸塩(21.6g,187mmol)の混合物を180℃で15時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を希塩酸水及び飽和食塩水で浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20)にて精製し、淡茶色油状の2−(4−エチルベンジル)レゾルシノール(5.2g,97%)を得た。
製造例4
2−(4−トリフルオロメチルベンジル)フェノールの製造
マグネシウム(3.44g,142mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に4−ブロモベンゾトリフルオリド(2−3mL)を室温で加えた。反応が開始したのを確認した後に残りの4−ブロモベンゾトリフルオリド(total 20.9g,93.1mmol)のテトラヒドロフラン(56mL)溶液を滴下して、そのまま30分間攪拌した。反応液を氷冷した後、2−ベンジルオキシベンズアルデヒド(16.4g,77.2mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出して有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10−85:15)にて精製し、2−ベンジルオキシ−(4’−トリフルオロメチル)ジフェニルメタノールを得た。
上記で得た2−ベンジルオキシ−(4’−トリフルオロメチル)ジフェニルメタノール、10%パラジウム/カーボン(1.68g)、濃塩酸(3.4mL)及びメタノール(330mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で14.5時間攪拌した。不溶物をろ過した後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=93:7−85:15)にて精製し、無色油状の2−(4−トリフルオロメチルベンジル)フェノール(17.5g,90%)を得た。
製造例5
2−(4−エチルベンジル)−4−フルオロフェノールの製造
2−ブロモ−4−フルオロフェノール(24.7g,129mmol)、テトラブチルアンモニウムアイオダイド(4.8g,13.0mmol)、炭酸カリウム(35.9g,260mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(390mL)の混合物にベンジルブロミド(23.5g,137mmol)を室温で加え1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチル及び飽和食塩水の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出して有機相を飽和食塩水で2回洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10−80:20)にて精製し、1−ベンジルオキシ−2−ブロモ−4−フルオロベンゼン(33.0g,90%)を得た。
マグネシウム(3.2g,133mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に1−ベンジルオキシ−2−ブロモ−4−フルオロベンゼン(2−3mL)を室温で加えた。加熱して反応が開始した後に、残りの1−ベンジルオキシ−2−ブロモ−4−フルオロベンゼン(total 30.0g,106mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液を滴下して、そのまま30分間攪拌した。反応液を氷冷した後、4−エチルベンズアルデヒド(16.4g,77.2mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出して有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10−80:20)にて精製し、2−ベンジルオキシ−5−フルオロ−(4’−エチル)ジフェニルメタノールを得た。
上記で得た2−ベンジルオキシ−5−フルオロ−(4’−エチル)ジフェニルメタノール、10%パラジウムカーボン(1.77g)、濃塩酸(3.5mL)及びメタノール(350mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で13時間攪拌した。不溶物をろ過した後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10−80:20)にて精製し、黄色油状の2−(4−エチルベンジル)−4−フルオロフェノール(21.0g,85%)を得た。
製造例6
2−(4−アセチルベンジル)フェノールの製造
2−(4−メトキシカルボニルベンジル)フェノール(250mg,1.03mmol)、メタノール(1.0mL)、2M NaOH(4.0mL)の混合物を75℃にて1時間攪拌した。氷冷した後に、反応液のpHを1M塩酸にて3.0にあわせた。析出した沈殿物を酢酸エチルにて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣(230mg)にテトラヒドロフラン(10mL)を加え、つづいてN−O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸(301mg)、トリエチルアミン(0.456mL)、水(0.5mL)、WSC HCl(296mg)、HOBT(210mg)を加えた。室温にて2時間攪拌した後に、反応液に飽和NaHCO3水を加えた。混合物を酢酸エチルにて2回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)にて精製し、無色油状の4−(2−ヒドロキシベンジル)−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(250mg,89%)を得た。
次に、4−(2−ヒドロキシベンジル)−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(250mg,0.921mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に−20℃にてメチルマグネシウムブロミド(12% in THF,2.8mL)を加えた。15分後、2度目のメチルマグネシウムブロミド(12% in THF,2.5mL)を加えた。さらに、3度目のメチルマグネシウムブロミド(12% in THF,2.0mL)を加えた。10分後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、無色粉末状の表題化合物(110mg,53%)を得た。
ESI m/z=249(M+Na)
製造例7
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノースの製造
1,2,3,4,6−ペンタ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(34.0g,0.0837mol)のN,N−ジメチルホルムアミド(300mL)溶液に、メチルヒドラジン(6.70mL,0.120mmol)、酢酸(15mL,0.120mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を氷冷下加えた。反応液を室温にて2.5時間撹拌した後に、反応液に0.5M HCl(300mL)を氷冷下にて加え、これを酢酸エチル(250mL)で2回抽出した。合わせた有機相を水(200mL)、飽和NaHCO3水(100mL)、水(100mL)、飽和食塩水(100mL)の順で洗浄し、MgSO4、活性炭(1g)を加えた。不溶物をろ過した後に、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテル(70mL)から結晶化し、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−グルコピラノース(26.9g,88%)を無色結晶として得た。
以下に、実施例をあげて本発明の製造法をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解釈されるものではない。また、下記実施例における収率については出発原料の純度などにより収率が影響を受けているものがある。個々の化合物について製造するための最適化条件を選択することによって、さらに高い収率にすることが可能である。
2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(100mg,0.274mmol)、2−(4−エチルベンジル)フェノール(117mg,0.551mmol)、トリフェニルホスフィン(144mg,0.548mmol)及びTHF(3mL)の混合物に、室温で、ジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、0.24mL)をゆっくり滴下した。室温で20時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて精製し、無色粉末状の表題化合物(12mg,11%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.20(t,J=7.6Hz,3H),1.90(s,3H),2.01(s,3H),2.04(s,3H),2.05(s,3H),2.60(q,J=7.6Hz,2H),3.20−3.30(m,1H),3.88(s,2H),4.08−4.17(m,1H),4.25−4.35(m,1H),5.16(dd,J=8.9,9.3Hz,1H),5.33(d,J=8.6Hz,1H),5.39(dd,J=9.3,10.4Hz,1H),5.62(dd,J=8.6,8.9Hz,1H),6.94−7.00(m,1H),7.04−7.14(m,6H),7.17−7.24(m,1H).
ESI m/z=557(M−H)
mp 114.0−119.0℃
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(100mg,0.274mmol)、2−(4−エチルベンジル)フェノール(117mg,0.551mmol)、トリフェニルホスフィン(144mg,0.548mmol)及びTHF(3mL)の混合物に、室温で、ジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、0.24mL)をゆっくり滴下した。室温で20時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて精製し、無色粉末状の表題化合物(12mg,11%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.20(t,J=7.6Hz,3H),1.90(s,3H),2.01(s,3H),2.04(s,3H),2.05(s,3H),2.60(q,J=7.6Hz,2H),3.20−3.30(m,1H),3.88(s,2H),4.08−4.17(m,1H),4.25−4.35(m,1H),5.16(dd,J=8.9,9.3Hz,1H),5.33(d,J=8.6Hz,1H),5.39(dd,J=9.3,10.4Hz,1H),5.62(dd,J=8.6,8.9Hz,1H),6.94−7.00(m,1H),7.04−7.14(m,6H),7.17−7.24(m,1H).
ESI m/z=557(M−H)
mp 114.0−119.0℃
4’,6’−ジブロモ−2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(510mg,1.4mmol)、4,6−ジブロモ−2−(4−エチルベンジル)フェノール(1.05g,2.8mmol)、トリフェニルホスフィン(550mg,2.1mmol)及びトルエン(8mL)の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、1.06g,2.1mmol)をゆっくり滴下した。室温で12時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて精製し、無色粉末状の表題化合物(550mg,55%)を得た。
1H−NMR(200MHz,CDCl3):δ1.23(t,J=7.5Hz,3H),2.02(s,3H),2.03(s,3H),2.05(s,3H),2.06(s,3H),2.63(q,J=7.5Hz,2H),2.95(m,1H),(m,1H),3.92(d,J=15.6Hz,1H),4.02(dd,J=3.3,12.1Hz,1H),4.12(d,J=15.6Hz,1H),4.31(dd,J=5.1,12.1Hz,1H),5.11(t,J=9.2Hz,1H),5.34(dd,J=9.2,10.7Hz,1H),5.52(d,J=9.2Hz,1H),5.71(t,J=9.2Hz,1H),7.07−7.17(m,5H),7.56(d,J=2.4Hz,1H).
ESI m/z=737、739、740、742(M+Na).
mp 152.0−155.0℃.
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(510mg,1.4mmol)、4,6−ジブロモ−2−(4−エチルベンジル)フェノール(1.05g,2.8mmol)、トリフェニルホスフィン(550mg,2.1mmol)及びトルエン(8mL)の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、1.06g,2.1mmol)をゆっくり滴下した。室温で12時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて精製し、無色粉末状の表題化合物(550mg,55%)を得た。
1H−NMR(200MHz,CDCl3):δ1.23(t,J=7.5Hz,3H),2.02(s,3H),2.03(s,3H),2.05(s,3H),2.06(s,3H),2.63(q,J=7.5Hz,2H),2.95(m,1H),(m,1H),3.92(d,J=15.6Hz,1H),4.02(dd,J=3.3,12.1Hz,1H),4.12(d,J=15.6Hz,1H),4.31(dd,J=5.1,12.1Hz,1H),5.11(t,J=9.2Hz,1H),5.34(dd,J=9.2,10.7Hz,1H),5.52(d,J=9.2Hz,1H),5.71(t,J=9.2Hz,1H),7.07−7.17(m,5H),7.56(d,J=2.4Hz,1H).
ESI m/z=737、739、740、742(M+Na).
mp 152.0−155.0℃.
2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
4’,6’−ジブロモ−2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシド(410mg,0.572mmol)、炭酸カリウム(158mg,1.15mmol)、10%パラジウム活性炭(50% wet、200mg)、メタノール(20mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。反応液中の不溶物をセライトを通してろ過し、そのろ液を濃縮した。得られた残渣をメタノールー水から再結晶し無色粉末状の表題化合物(177mg,79%)を得た。
1H−NMR(300MHz,MeOH−d4):δ1.19(t,J=7.3Hz,3H),2.58(q,J=7.3Hz,2H),2.88−2.95(m,1H),3.29−3.31(m,1H),3.55−3.60(m,1H),3.74−3.83(m,2H),3.90−3.93(m,1H),3.97−3.99(m,2H),5.17(d,J=8.5Hz,1H),6.91(dt,J=1.2,7.4Hz,1H),7.10−7.19(m,6H),7.27(d,J=7.9Hz,1H)
ESI m/z=389(M−H)
mp 156.5−157.5℃
4’,6’−ジブロモ−2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシド(410mg,0.572mmol)、炭酸カリウム(158mg,1.15mmol)、10%パラジウム活性炭(50% wet、200mg)、メタノール(20mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。反応液中の不溶物をセライトを通してろ過し、そのろ液を濃縮した。得られた残渣をメタノールー水から再結晶し無色粉末状の表題化合物(177mg,79%)を得た。
1H−NMR(300MHz,MeOH−d4):δ1.19(t,J=7.3Hz,3H),2.58(q,J=7.3Hz,2H),2.88−2.95(m,1H),3.29−3.31(m,1H),3.55−3.60(m,1H),3.74−3.83(m,2H),3.90−3.93(m,1H),3.97−3.99(m,2H),5.17(d,J=8.5Hz,1H),6.91(dt,J=1.2,7.4Hz,1H),7.10−7.19(m,6H),7.27(d,J=7.9Hz,1H)
ESI m/z=389(M−H)
mp 156.5−157.5℃
4’−ブロモ−2’−ベンゾイルフェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(200mg,0.549mmol)、4−ブロモ−2−ベンゾイルフェノール(773mg,2.79mmol)、トリフェニルホスフィン(191mg,1.10mmol)及びトルエン(1.6mL)の混合物に、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、0.48mL,1.10mmol)をゆっくり滴下した。室温で12時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて精製し、表題化合物(282mg)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.89(s,3H),1.94(s,3H),2.01(s,3H),2.06(s,3H),3.23(m,1H),4.08−4.14(m,2H),5.16−5.25(m,3H),7.19(d,J=8.9Hz,1H),7.43−7.48(m,3H),7.57−7.61(m,2H),7.74−7.77(m,2H).
ESI m/z=645、647(M+Na).
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(200mg,0.549mmol)、4−ブロモ−2−ベンゾイルフェノール(773mg,2.79mmol)、トリフェニルホスフィン(191mg,1.10mmol)及びトルエン(1.6mL)の混合物に、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、0.48mL,1.10mmol)をゆっくり滴下した。室温で12時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて精製し、表題化合物(282mg)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.89(s,3H),1.94(s,3H),2.01(s,3H),2.06(s,3H),3.23(m,1H),4.08−4.14(m,2H),5.16−5.25(m,3H),7.19(d,J=8.9Hz,1H),7.43−7.48(m,3H),7.57−7.61(m,2H),7.74−7.77(m,2H).
ESI m/z=645、647(M+Na).
4’−クロロ−2’−ベンジルフェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(200mg,0.549mmol)、4−クロロ−2−ベンジルフェノール(601mg,2.75mmol)、トリフェニルホスフィン(191mg,1.10mmol)及びトルエン(1.6mL)の混合物に、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、0.48mL,1.10mmol)をゆっくり滴下した。室温で12時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて精製し、表題化合物(173mg,56%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.91(s,3H),2.01(s,3H),2.05(s,3H),2.06(s,3H),3.28(m,1H),3.88(s,2H),4.14(dd,J=3.7,12.0Hz,1H),4.30(dd,J=5.3,12.0Hz,1H),5.16(dd,J=8.8,9.5Hz,1H),5.31(d,J=8.6Hz,1H),5.39(dd,J=9.5,10.3Hz,1H),5.60(dd,J=8.6,8.8Hz,1H),7.03−7.35(m,8H).
ESI m/z=587、589(M+Na).
mp 111.0−114.0℃
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(200mg,0.549mmol)、4−クロロ−2−ベンジルフェノール(601mg,2.75mmol)、トリフェニルホスフィン(191mg,1.10mmol)及びトルエン(1.6mL)の混合物に、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、0.48mL,1.10mmol)をゆっくり滴下した。室温で12時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて精製し、表題化合物(173mg,56%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.91(s,3H),2.01(s,3H),2.05(s,3H),2.06(s,3H),3.28(m,1H),3.88(s,2H),4.14(dd,J=3.7,12.0Hz,1H),4.30(dd,J=5.3,12.0Hz,1H),5.16(dd,J=8.8,9.5Hz,1H),5.31(d,J=8.6Hz,1H),5.39(dd,J=9.5,10.3Hz,1H),5.60(dd,J=8.6,8.8Hz,1H),7.03−7.35(m,8H).
ESI m/z=587、589(M+Na).
mp 111.0−114.0℃
2’−(4’−エチルベンジル)−4’−メトキシカルボニルフェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(1.0g,2.74mmol)、3−(4−エチルベンジル)−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(2.23g,8.25mmol)、トリフェニルホスフィン(1.44g,5.48mmol)及びトルエン(5mL)の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、2.77g)をゆっくり滴下した。室温で17時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=65:35〜50:50)にて精製し、無色アモルファス状の表題化合物(646mg,38%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.20(t,J=7.6Hz,3H),1.88(s,3H),2.01(s,3H),2.04(s,3H),2.05(s,3H),2.59(q,J=7.6Hz,2H),3.27−3.35(m,1H),3.86(s,3H),3.89(s,2H),4.13(dd,J=3.9 and 12.0Hz,1H),4.30(dd,J=5.4 and 12.0Hz,1H),5.17(dd,J=8.8 and 9.3Hz,1H),5.40(dd,J=9.3 and 10.3Hz,1H),5.40(d,J=8.5Hz,1H),5.61(dd,J=8.5 and 8.8Hz,1H),7.03−7.11(m,4H),7.13(d,J=8.7Hz,1H),7.83(d,J=2.2Hz,1H),7.92(d,J=2.2 and 8.7Hz,1H).
ESI m/z=639(M+Na)
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(1.0g,2.74mmol)、3−(4−エチルベンジル)−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(2.23g,8.25mmol)、トリフェニルホスフィン(1.44g,5.48mmol)及びトルエン(5mL)の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、2.77g)をゆっくり滴下した。室温で17時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=65:35〜50:50)にて精製し、無色アモルファス状の表題化合物(646mg,38%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.20(t,J=7.6Hz,3H),1.88(s,3H),2.01(s,3H),2.04(s,3H),2.05(s,3H),2.59(q,J=7.6Hz,2H),3.27−3.35(m,1H),3.86(s,3H),3.89(s,2H),4.13(dd,J=3.9 and 12.0Hz,1H),4.30(dd,J=5.4 and 12.0Hz,1H),5.17(dd,J=8.8 and 9.3Hz,1H),5.40(dd,J=9.3 and 10.3Hz,1H),5.40(d,J=8.5Hz,1H),5.61(dd,J=8.5 and 8.8Hz,1H),7.03−7.11(m,4H),7.13(d,J=8.7Hz,1H),7.83(d,J=2.2Hz,1H),7.92(d,J=2.2 and 8.7Hz,1H).
ESI m/z=639(M+Na)
2’−アセチル−3’−ヒドロキシ−5’−メチルフェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(200mg,0.55mmol)、2−アセチル−5−メチルレゾルシノール(182mg,1.10mmol)、トリフェニルホスフィン(288mg,1.10mmol)及びトルエン(2mL)の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、555mg)をゆっくり滴下した。室温で18時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30−50:50)にて精製し、淡黄色粉末状の表題化合物(82mg,28%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ2.00(s,3H),2.03(s,3H),2.05(s,3H),2.07(s,3H),2.34(s,3H),2.61(s,3H),3.30−3.38(m,1H),3.86(s,3H),4.15(dd,J=3.4 and 12.0Hz,1H),4.35(dd,J=5.0 and 12.0Hz,1H),5.20(dd,J=9.1 and 9.4Hz,1H),5.39(dd,J=9.4 and 9.6Hz,1H),5.52(d,J=8.9Hz,1H),5.63(dd,J=8.9 and 9.1Hz,1H),6.42(s,1H),6.50(s,1H),13.14(s,1H).
ESI m/z=535(M+Na).
mp 162.5−164.5℃.
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(200mg,0.55mmol)、2−アセチル−5−メチルレゾルシノール(182mg,1.10mmol)、トリフェニルホスフィン(288mg,1.10mmol)及びトルエン(2mL)の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、555mg)をゆっくり滴下した。室温で18時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30−50:50)にて精製し、淡黄色粉末状の表題化合物(82mg,28%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ2.00(s,3H),2.03(s,3H),2.05(s,3H),2.07(s,3H),2.34(s,3H),2.61(s,3H),3.30−3.38(m,1H),3.86(s,3H),4.15(dd,J=3.4 and 12.0Hz,1H),4.35(dd,J=5.0 and 12.0Hz,1H),5.20(dd,J=9.1 and 9.4Hz,1H),5.39(dd,J=9.4 and 9.6Hz,1H),5.52(d,J=8.9Hz,1H),5.63(dd,J=8.9 and 9.1Hz,1H),6.42(s,1H),6.50(s,1H),13.14(s,1H).
ESI m/z=535(M+Na).
mp 162.5−164.5℃.
3’−アセトキシ−2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(1.29g,3.54mmol)、2−(4−エチルベンジル)レゾルシノール(2.42g,10.6mmol)、トリフェニルホスフィン(1.86g,7.09mmol)及びトルエン(13mL)の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、3.58g)をゆっくり滴下した。室温で24時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=65:35−50:50)にて精製し、3−ヒドロキシ−2−(4−エチルベンジル)フェニル2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの粗生成物(338mg)を得た。この粗生成物(338mg)及びピリジン(2mL)の混合物に無水酢酸(0.5mL)を室温で加えた。室温で20時間攪拌した後に、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、淡黄色ガム状の表題化合物(134mg,6%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.18(t,J=7.6Hz,3H),1.83(s,3H),1.99(s,3H),2.04(s,3H),2.06(s,3H),2.16(s,3H),2.57(q,J=7.6Hz,2H),3.24−3.30(m,1H),3.75−3.90(m,2H),4.10(dd,J=3.8 and 12.0Hz,1H),4.29(dd,J=5.2 and 12.0Hz,1H),5.14(dd,J=8.8 and 9.3Hz,1H),5.32(d,J=8.7Hz,1H),5.36(dd,J=9.5 and 10.0Hz,1H),5.58(dd,J=8.7 and 9.1Hz,1H),6.82(d,J=8.2Hz,1H),6.98−7.07(m,5H),7.20−7.30(m,1H).
ESI m/z=639(M+Na)
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(1.29g,3.54mmol)、2−(4−エチルベンジル)レゾルシノール(2.42g,10.6mmol)、トリフェニルホスフィン(1.86g,7.09mmol)及びトルエン(13mL)の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、3.58g)をゆっくり滴下した。室温で24時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=65:35−50:50)にて精製し、3−ヒドロキシ−2−(4−エチルベンジル)フェニル2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの粗生成物(338mg)を得た。この粗生成物(338mg)及びピリジン(2mL)の混合物に無水酢酸(0.5mL)を室温で加えた。室温で20時間攪拌した後に、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、淡黄色ガム状の表題化合物(134mg,6%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.18(t,J=7.6Hz,3H),1.83(s,3H),1.99(s,3H),2.04(s,3H),2.06(s,3H),2.16(s,3H),2.57(q,J=7.6Hz,2H),3.24−3.30(m,1H),3.75−3.90(m,2H),4.10(dd,J=3.8 and 12.0Hz,1H),4.29(dd,J=5.2 and 12.0Hz,1H),5.14(dd,J=8.8 and 9.3Hz,1H),5.32(d,J=8.7Hz,1H),5.36(dd,J=9.5 and 10.0Hz,1H),5.58(dd,J=8.7 and 9.1Hz,1H),6.82(d,J=8.2Hz,1H),6.98−7.07(m,5H),7.20−7.30(m,1H).
ESI m/z=639(M+Na)
2’−(4’−メトキシベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(2.00g,5.48mmol)、2−(4−メトキシベンジル)フェノール(5.88g,27.4mmol)、トリフェニルホスフィン(2.88g,10.9mmol)及びTHF(20mL)の混合物に、氷冷下ジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、4.79g,10.9mmol)をゆっくり滴下した。室温で20時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=65:35)にて精製した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、無色粉末状の表題化合物(457mg,15%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.93(s,3H),2.02(s,3H),2.04(s,3H),2.06(s,3H),3.23−3.28(m,1H),3.77(s,3H),3.85(s,2H),4.09−4.14(m,1H),4.28−4.33(m,1H),5.16(dd,J=9.1,9.3Hz,1H),5.33(d,J=8.7Hz,1H),5.39(dd,J=9.6,10.2Hz,1H),5.62(dd,J=8.7,9.0Hz,1H),6.79−6.82(m,2H),6.95−7.21(m,6H).
ESI m/z=583(M+Na).
mp 87.0−89.0℃.
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(2.00g,5.48mmol)、2−(4−メトキシベンジル)フェノール(5.88g,27.4mmol)、トリフェニルホスフィン(2.88g,10.9mmol)及びTHF(20mL)の混合物に、氷冷下ジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、4.79g,10.9mmol)をゆっくり滴下した。室温で20時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=65:35)にて精製した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、無色粉末状の表題化合物(457mg,15%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.93(s,3H),2.02(s,3H),2.04(s,3H),2.06(s,3H),3.23−3.28(m,1H),3.77(s,3H),3.85(s,2H),4.09−4.14(m,1H),4.28−4.33(m,1H),5.16(dd,J=9.1,9.3Hz,1H),5.33(d,J=8.7Hz,1H),5.39(dd,J=9.6,10.2Hz,1H),5.62(dd,J=8.7,9.0Hz,1H),6.79−6.82(m,2H),6.95−7.21(m,6H).
ESI m/z=583(M+Na).
mp 87.0−89.0℃.
2’−(4’−トリフルオロメチルベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(2.00g,5.48mmol)、2−(4−トリフルオロメチルベンジル)フェノール(6.91g,27.4mmol)、トリフェニルホスフィン(2.88g,10.9mmol)及びTHF(20mL)の混合物に、氷冷下ジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、4.79g,10.9mmol)をゆっくり滴下した。室温で20時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=65:35)にて精製した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、無色粉末状の表題化合物(630mg,19%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.90(s,3H),2.01(s,3H),2.05(s,6H),3.23−3.30(m,1H),3.96(s,2H),4.07−4.13(m,1H),4.27−4.32(m,1H),5.16(dd,J=9.0,9.5Hz,1H),5.34−5.41(m,2H),5.57(dd,J=8.5,9.1Hz,1H),7.01−7.29(m,6H),7.50−7.53(m,2H).
ESI m/z=621(M+Na).
mp 144.0−145.0℃.
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(2.00g,5.48mmol)、2−(4−トリフルオロメチルベンジル)フェノール(6.91g,27.4mmol)、トリフェニルホスフィン(2.88g,10.9mmol)及びTHF(20mL)の混合物に、氷冷下ジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、4.79g,10.9mmol)をゆっくり滴下した。室温で20時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=65:35)にて精製した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、無色粉末状の表題化合物(630mg,19%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.90(s,3H),2.01(s,3H),2.05(s,6H),3.23−3.30(m,1H),3.96(s,2H),4.07−4.13(m,1H),4.27−4.32(m,1H),5.16(dd,J=9.0,9.5Hz,1H),5.34−5.41(m,2H),5.57(dd,J=8.5,9.1Hz,1H),7.01−7.29(m,6H),7.50−7.53(m,2H).
ESI m/z=621(M+Na).
mp 144.0−145.0℃.
2’−(4’−フルオロベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(2.00g,5.48mmol)、2−(4−フルオロベンジル)フェノール(5.54g,27.4mmol)、トリフェニルホスフィン(2.88g,10.9mmol)及びトルエン(20mL)の混合物に、氷冷下ジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、4.79g,10.9mmol)をゆっくり滴下した。室温で20時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10)にて精製した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、無色粉末状の表題化合物(751mg,25%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.93(s,3H),2.02(s,3H),2.04(s,3H),2.05(s,3H),3.23−3.30(m,1H),3.87(s,2H),4.09−4.14(m,1H),4.27−4.33(m,1H),5.16(dd,J=9.0,9.4Hz,1H),5.33−5.41(m,2H),5.59(dd,J=8.7,9.0Hz,1H),6.91−7.26(m,8H).
ESI m/z=571(M+Na).
mp 99.0−103.0℃.
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(2.00g,5.48mmol)、2−(4−フルオロベンジル)フェノール(5.54g,27.4mmol)、トリフェニルホスフィン(2.88g,10.9mmol)及びトルエン(20mL)の混合物に、氷冷下ジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、4.79g,10.9mmol)をゆっくり滴下した。室温で20時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10)にて精製した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、無色粉末状の表題化合物(751mg,25%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.93(s,3H),2.02(s,3H),2.04(s,3H),2.05(s,3H),3.23−3.30(m,1H),3.87(s,2H),4.09−4.14(m,1H),4.27−4.33(m,1H),5.16(dd,J=9.0,9.4Hz,1H),5.33−5.41(m,2H),5.59(dd,J=8.7,9.0Hz,1H),6.91−7.26(m,8H).
ESI m/z=571(M+Na).
mp 99.0−103.0℃.
2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 2,4,6−トリ−O−ピバロイル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,4,6−トリ−O−ピバロイル−5−チオ−D−グルコピラノース(200mg,0.446mmol)、2−(4−エチルベンジル)フェノール(473mg,2.23mmol)、トリフェニルホスフィン(155mg,0.892mmol)及びTHF(1.6mL)の混合物に、室温で、ジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、0.39mL)をゆっくり滴下した。室温で10時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、表題化合物(91mg,32%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.16(s,9H),1.19(s,9H),1.23(s,9H),2.60(q,J=7.7Hz,2H),3.25(m,1H),3.62(dd,J=8.6,9.2Hz,1H),3.83(d,J=15Hz,1H),3.93(d,J=15Hz,1H),4.22(m 2H),5.27(dd,J=9.2,10.6Hz,1H),5.37(d,J=8.6Hz,1H),5.49(t,J=8.6Hz,1H),6.92−7.20(m,8H).
ESI m/z=665(M+Na).
2,4,6−トリ−O−ピバロイル−5−チオ−D−グルコピラノース(200mg,0.446mmol)、2−(4−エチルベンジル)フェノール(473mg,2.23mmol)、トリフェニルホスフィン(155mg,0.892mmol)及びTHF(1.6mL)の混合物に、室温で、ジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、0.39mL)をゆっくり滴下した。室温で10時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、表題化合物(91mg,32%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.16(s,9H),1.19(s,9H),1.23(s,9H),2.60(q,J=7.7Hz,2H),3.25(m,1H),3.62(dd,J=8.6,9.2Hz,1H),3.83(d,J=15Hz,1H),3.93(d,J=15Hz,1H),4.22(m 2H),5.27(dd,J=9.2,10.6Hz,1H),5.37(d,J=8.6Hz,1H),5.49(t,J=8.6Hz,1H),6.92−7.20(m,8H).
ESI m/z=665(M+Na).
2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−ベンゾイル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−ベンゾイル−5−チオ−D−グルコピラノース(200mg,0.33mmol)、2−(4−エチルベンジル)フェノール(347mg,1.63mmol)、トリフェニルホスフィン(171mg,0.65mmol)及びトルエン(2mL)の混合物に、室温でジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、284mg)をゆっくり滴下した。室温で16.5時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、無色アモルファス状の表題化合物(41mg,15%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.16(t,J=7.6Hz,3H),2.53(q,J=7.6Hz,2H),3.70−3.80(m,1H),3.76(d,J=15.5Hz,1H),3.87(d,J=15.5Hz,1H),4.54(dd,J=5.1 and 12.0Hz,1H),4.65(dd,J=4.5 and 12.0Hz,1H),5.65(d,J=8.4Hz,1H),5.84(dd,J=9.1 and 9.5Hz,1H),6.03(dd,J=9.5 and 10.0Hz,1H),6.17(dd,J=8.4 and 9.1Hz,1H),6.85−7.60(m,20H),7.70−8.05(m,8H).
ESI m/z=829(M+Na).
2,3,4,6−テトラ−O−ベンゾイル−5−チオ−D−グルコピラノース(200mg,0.33mmol)、2−(4−エチルベンジル)フェノール(347mg,1.63mmol)、トリフェニルホスフィン(171mg,0.65mmol)及びトルエン(2mL)の混合物に、室温でジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、284mg)をゆっくり滴下した。室温で16.5時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、無色アモルファス状の表題化合物(41mg,15%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.16(t,J=7.6Hz,3H),2.53(q,J=7.6Hz,2H),3.70−3.80(m,1H),3.76(d,J=15.5Hz,1H),3.87(d,J=15.5Hz,1H),4.54(dd,J=5.1 and 12.0Hz,1H),4.65(dd,J=4.5 and 12.0Hz,1H),5.65(d,J=8.4Hz,1H),5.84(dd,J=9.1 and 9.5Hz,1H),6.03(dd,J=9.5 and 10.0Hz,1H),6.17(dd,J=8.4 and 9.1Hz,1H),6.85−7.60(m,20H),7.70−8.05(m,8H).
ESI m/z=829(M+Na).
2’−(4’−メチルベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
実施例1と同様の操作を行うことにより無色粉末の標題化合物を得た。
収率14%
ESI m/z=567(M+Na)
mp 109.0−113.0℃
実施例1と同様の操作を行うことにより無色粉末の標題化合物を得た。
収率14%
ESI m/z=567(M+Na)
mp 109.0−113.0℃
2’−(4’−エトキシベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(2.0g,5.48mmol)、2−(4−エトキシベンジル)フェノール(6.25g,27.4mmol)、トリフェニルホスフィン(2.88g,10.9mmol)及びテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、4.79g)をゆっくり滴下した。室温で17時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=65:35)にて精製した。得られた粉末をメタノールから再結晶して無色粉末の標題化合物を(598mg,19%)を得た。
ESI m/z=597(M+Na)
mp 93.0−94.5℃
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(2.0g,5.48mmol)、2−(4−エトキシベンジル)フェノール(6.25g,27.4mmol)、トリフェニルホスフィン(2.88g,10.9mmol)及びテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、4.79g)をゆっくり滴下した。室温で17時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=65:35)にて精製した。得られた粉末をメタノールから再結晶して無色粉末の標題化合物を(598mg,19%)を得た。
ESI m/z=597(M+Na)
mp 93.0−94.5℃
2’−(4’−エチルベンジル)−4’−メチルフェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
実施例1と同様の操作を行うことにより無色粉末の標題化合物を得た。
収率18%
ESI m/z=595(M+Na)
mp 77.0−79.5℃
実施例1と同様の操作を行うことにより無色粉末の標題化合物を得た。
収率18%
ESI m/z=595(M+Na)
mp 77.0−79.5℃
2’−(4’−エチルベンジル)−4’−フルオロフェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
実施例1と同様の操作を行うことにより黄色アモルファスの標題化合物を収率23%にて得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.22(t,J=7.6Hz,3H),1.94(s,3H),2.02(s,3H),2.04(s,3H),2.06(s,3H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),3.21−3.28(m,1H),3.86(s,2H),4.10−4.15(m,1H),4.31−4.34(m,1H),5.15(dd,J=9.0 and 9.5Hz,1H),5.25(d,J=8.7Hz,1H),5.39(dd,J=9.6 and 10.3Hz,1H),5.61(dd,J=8.7 and 9.0Hz,1H),6.71−7.13(m,7H)
ESI m/z=599(M+Na)
実施例1と同様の操作を行うことにより黄色アモルファスの標題化合物を収率23%にて得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.22(t,J=7.6Hz,3H),1.94(s,3H),2.02(s,3H),2.04(s,3H),2.06(s,3H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),3.21−3.28(m,1H),3.86(s,2H),4.10−4.15(m,1H),4.31−4.34(m,1H),5.15(dd,J=9.0 and 9.5Hz,1H),5.25(d,J=8.7Hz,1H),5.39(dd,J=9.6 and 10.3Hz,1H),5.61(dd,J=8.7 and 9.0Hz,1H),6.71−7.13(m,7H)
ESI m/z=599(M+Na)
4’−ブロモ−2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
実施例1と同様の操作を行うことにより黄色アモルファスの標題化合物を収率36%にて得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.21(t,J=7.6Hz,3H),1.91(s,3H),2.01(s,3H),2.04(s,3H),2.06(s,3H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),3.25−3.30(m,1H),3.84(s,2H),4.10−4.15(m,1H),4.27−4.33(m,1H),5.15(dd,J=8.5 and 8.7Hz,1H),5.38(t,J=8.9Hz,1H),5.60(dd,J=8.7 and 8.9Hz,1H),6.98−7.32(m,7H).
ESI m/z=659(M+Na).
実施例1と同様の操作を行うことにより黄色アモルファスの標題化合物を収率36%にて得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.21(t,J=7.6Hz,3H),1.91(s,3H),2.01(s,3H),2.04(s,3H),2.06(s,3H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),3.25−3.30(m,1H),3.84(s,2H),4.10−4.15(m,1H),4.27−4.33(m,1H),5.15(dd,J=8.5 and 8.7Hz,1H),5.38(t,J=8.9Hz,1H),5.60(dd,J=8.7 and 8.9Hz,1H),6.98−7.32(m,7H).
ESI m/z=659(M+Na).
2’−ベンジルフェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
実施例1と同様の操作を行うことにより無色粉末の標題化合物を収率18%にて得た。
ESI m/z=553(M+Na).
mp 124.5−125.5℃.
実施例1と同様の操作を行うことにより無色粉末の標題化合物を収率18%にて得た。
ESI m/z=553(M+Na).
mp 124.5−125.5℃.
2’−(4’−ベンゾイルオキシベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
実施例1と同様の操作を行うことにより無色アモルファスの標題化合物を収率16%にて得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.94(s,3H),2.03(s,3H),2.06(s,3H),2.08(s,3H),3.26−3.30(m,1H),3.94(s,2H),4.10−4.16(m,1H),4.29−4.34(m,1H),5.18(dd,J=8.7 and 9.0Hz,1H),5.34−5.40(m,2H),5.62(dd,J=8.5 and 9.0Hz,1H),7.00−7.27(m,8H),7.47−7.63(m,3H),8.17−8.20(m,2H).
ESI m/z=673(M+Na).
実施例1と同様の操作を行うことにより無色アモルファスの標題化合物を収率16%にて得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.94(s,3H),2.03(s,3H),2.06(s,3H),2.08(s,3H),3.26−3.30(m,1H),3.94(s,2H),4.10−4.16(m,1H),4.29−4.34(m,1H),5.18(dd,J=8.7 and 9.0Hz,1H),5.34−5.40(m,2H),5.62(dd,J=8.5 and 9.0Hz,1H),7.00−7.27(m,8H),7.47−7.63(m,3H),8.17−8.20(m,2H).
ESI m/z=673(M+Na).
2’−[4’−(2’−ベンゾイルオキシエチル)ベンジル]フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
実施例1と同様の操作を行うことにより黄色油状の標題化合物を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.90(s,3H),2.01(s,3H),2.05(s,3H),2.08(s,3H),3.04(t,J=7.0Hz,2H),3.28−3.30(m,1H),3.90(s,2H),4.10−4.17(m,1H),4.28−4.47(m,1H),4.50(t,J=7.0Hz,2H),5.13−5.19(m,1H),5.32−5.39(m,2H),5.62(dd,J=8.7 and 8.9Hz,1H),6.97−7.27(m,8H),7.40−7.55(m,3H),7.99−8.03(m,2H).
ESI m/z=701(M+Na).
実施例1と同様の操作を行うことにより黄色油状の標題化合物を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.90(s,3H),2.01(s,3H),2.05(s,3H),2.08(s,3H),3.04(t,J=7.0Hz,2H),3.28−3.30(m,1H),3.90(s,2H),4.10−4.17(m,1H),4.28−4.47(m,1H),4.50(t,J=7.0Hz,2H),5.13−5.19(m,1H),5.32−5.39(m,2H),5.62(dd,J=8.7 and 8.9Hz,1H),6.97−7.27(m,8H),7.40−7.55(m,3H),7.99−8.03(m,2H).
ESI m/z=701(M+Na).
2’−(4’−エチルベンジル)−5’−(メトキシメチルオキシ)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
実施例1と同様の操作を行うことにより無色ガム状の標題化合物を収率23%にて得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.20(t,J=7.6Hz,3H),1.90(s,3H),2.00(s,3H),2.04(s,3H),2.06(s,3H),2.59(q,J=7.6Hz,2H),3.21−3.31(m,1H),3.48(s,3H),3.81(s,2H),4.13(dd,J=3.7 and 11.8Hz,1H),4.31(dd,J=5.1 and 11.8Hz,1H),5.12−5.20(m,1H),5.15(s,2H),5.28(d,J=8.7Hz,1H),5.38(dd,J=9.5 and 10.3Hz,1H),5.60(dd,J=8.7 and 9.0Hz,1H),6.68(dd,J=2.3 and 8.4Hz,1H),6.83(d,J=2.3Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.02−7.11(m,4H).
ESI m/z=641(M+Na).
実施例1と同様の操作を行うことにより無色ガム状の標題化合物を収率23%にて得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.20(t,J=7.6Hz,3H),1.90(s,3H),2.00(s,3H),2.04(s,3H),2.06(s,3H),2.59(q,J=7.6Hz,2H),3.21−3.31(m,1H),3.48(s,3H),3.81(s,2H),4.13(dd,J=3.7 and 11.8Hz,1H),4.31(dd,J=5.1 and 11.8Hz,1H),5.12−5.20(m,1H),5.15(s,2H),5.28(d,J=8.7Hz,1H),5.38(dd,J=9.5 and 10.3Hz,1H),5.60(dd,J=8.7 and 9.0Hz,1H),6.68(dd,J=2.3 and 8.4Hz,1H),6.83(d,J=2.3Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.02−7.11(m,4H).
ESI m/z=641(M+Na).
2’−(4’−エチルベンジル)−4’−クロロフェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
実施例1と同様の操作を行うことにより淡黄色ガム状の標題化合物を収率28%にて得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.21(t,J=7.6Hz,3H),1.92(s,3H),2.01(s,3H),2.04(s,3H),2.06(s,3H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),3.23−3.30(m,1H),3.84(s,2H),4.13(dd,J=3.7 and 8.1Hz,1H),4.25−4.36(m,1H),5.14(dd,J=9.0 and 9.5Hz,1H),5.28(d,J=8.7Hz,1H),5.37(dd,J=9.5 and 10.2Hz,1H),5.60(dd,J=8.7 and 9.0Hz,1H),7.00−7.20(m,7H).
ESI m/z=615(M+Na)
実施例1と同様の操作を行うことにより淡黄色ガム状の標題化合物を収率28%にて得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ1.21(t,J=7.6Hz,3H),1.92(s,3H),2.01(s,3H),2.04(s,3H),2.06(s,3H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),3.23−3.30(m,1H),3.84(s,2H),4.13(dd,J=3.7 and 8.1Hz,1H),4.25−4.36(m,1H),5.14(dd,J=9.0 and 9.5Hz,1H),5.28(d,J=8.7Hz,1H),5.37(dd,J=9.5 and 10.2Hz,1H),5.60(dd,J=8.7 and 9.0Hz,1H),7.00−7.20(m,7H).
ESI m/z=615(M+Na)
5’−アセチルオキシメチル−2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(1.0g,2.7mmol)、5−アセチルオキシメチル−2−(4−エチルベンジル)フェノール(1.5g,5.3mmol)、トリフェニルホスフィン(941mg,5.4mmol)及びトルエン(5mL)の混合物に、室温で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、3.2mL)を氷冷下滴下した。室温で22時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:4)にて精製し、無色アモルファス状の表題化合物(670mg,39%)を得た。
1H−NMR(200MHz,CDCl3):δ1.20(t,J=7.7Hz,3H),1.99(s,3H),2.01(s,3H),2.05(s,3H),2.06(s,3H),2.11(s,3H),2.60(q,J=7.7Hz,2H),3.29(ddd,J=4.0,5.2,10.1Hz,1H),3.86−3.92(m,2H),4.13(dd,J=4.0,12.0Hz,1H),4.31(dd,J=5.2,12.0Hz,1H),5.05−5.07(m,2H),5.17(dd,J=8.8,9.4Hz,1H),5.33(d,J=8.8Hz,1H),5.40(dd,J=9.4,10.1Hz,1H),5.61(d,J=8.8Hz,1H),6.95−7.15(m,7H).
ESI m/z=653(M+Na).
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(1.0g,2.7mmol)、5−アセチルオキシメチル−2−(4−エチルベンジル)フェノール(1.5g,5.3mmol)、トリフェニルホスフィン(941mg,5.4mmol)及びトルエン(5mL)の混合物に、室温で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、3.2mL)を氷冷下滴下した。室温で22時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:4)にて精製し、無色アモルファス状の表題化合物(670mg,39%)を得た。
1H−NMR(200MHz,CDCl3):δ1.20(t,J=7.7Hz,3H),1.99(s,3H),2.01(s,3H),2.05(s,3H),2.06(s,3H),2.11(s,3H),2.60(q,J=7.7Hz,2H),3.29(ddd,J=4.0,5.2,10.1Hz,1H),3.86−3.92(m,2H),4.13(dd,J=4.0,12.0Hz,1H),4.31(dd,J=5.2,12.0Hz,1H),5.05−5.07(m,2H),5.17(dd,J=8.8,9.4Hz,1H),5.33(d,J=8.8Hz,1H),5.40(dd,J=9.4,10.1Hz,1H),5.61(d,J=8.8Hz,1H),6.95−7.15(m,7H).
ESI m/z=653(M+Na).
2’−ニトロフェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(500mg,1.37mmol)、2−ニトロフェノール(382mg,2.74mmol)、トリフェニルホスフィン(477mg,2.74mmol)及びトルエン(2.5mL)の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、1.62mL)をゆっくり滴下した。室温で5.5時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30)にて精製し、淡黄色粉末状の表題化合物(445mg,67%)を得た。
ESI m/z=508(M+Na).
mp 170.0−171.5℃.
上記実施例と同様な操作を行うことにより、下記表に示す化合物を合成することが出来た。
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(500mg,1.37mmol)、2−ニトロフェノール(382mg,2.74mmol)、トリフェニルホスフィン(477mg,2.74mmol)及びトルエン(2.5mL)の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、1.62mL)をゆっくり滴下した。室温で5.5時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30)にて精製し、淡黄色粉末状の表題化合物(445mg,67%)を得た。
ESI m/z=508(M+Na).
mp 170.0−171.5℃.
上記実施例と同様な操作を行うことにより、下記表に示す化合物を合成することが出来た。
本発明によりアリール 1,2−トランス−5−チオグリコシド結合(β−5−チオグリコシド)を選択的に化学合成する方法の提供が可能となった。本発明の方法により、SGLT2阻害剤として有用なアリール 5−チオ−β−D−アルドヘキソピラノシド誘導体あるいはその合成中間体を製造する方法を提供するができる。
Claims (14)
- 下記スキームにより、式(I)の5−チオ−D−アルドヘキソピラノース誘導体と式(II)のAr−OHとを、PR11R12R13で示されるホスフィン類及びR21−N=N−R22で示されるアゾ試薬の存在下で反応させることによって式(III)のアリール 5−チオ−β−D−アルドヘキソピラノシド誘導体を製造する方法:
上記式(I)及び(III)中、
波線は、D体、L体及び混合物のいずれの立体異性体を含むことを意味し、
Yは−O−又は−NH−であり、
R1、R2、R3及びR4は同一又は異なって、
水素原子、C2−10アシル基、C1−6アルキル基、C7−10アラルキル基、C1−6アルコキシC7−10アラルキル基、アリル基、トリ(C1−6アルキル)シリル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基若しくはC2−6アルコキシカルボニル基であるか、
又はYが−O−である場合、R1とR2、R2とR3もしくはR3とR4が相まって、−C(RA)(RB)−(RA及びRBは同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基又はフェニル基である)を形成することができる、
上記式(II)中、
Arは任意の置換基で置換されてもよいアリール基である、
PR11R12R13中、
R11〜R13は同一又は異なって、C1−6アルキル基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基又はC1−6アルキル基を示す、
R21−N=N−R22中、
R21、R22は同一又は異なって、C2−5アルコキシカルボニル基、N,N−ジC1−4アルキルアミノカルボニル基又はピペリジノカルボニル基を示す。 - 式(II)が上記式(II)’で表され、式(III)が上記式(III)’(Y、R1、R2、R3及びR4の定義は請求項1の通りである)で表される請求項1に記載の方法であって、
上記式(II)’及び(III)’中、
A1は同一又は異なった1〜4個の置換基で置換されてもよいアリール基であり、その置換基は、ハロゲン原子;水酸基;−+NH3;−+N(CH3)3;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m−Q
{式中、mは、0〜4の整数であり、Qは、ホルミル基;アミノ基;ニトロ基;シアノ基;カルボキシル基;スルホン酸基;1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C1−6アルキルチオ基;C1−6アルキルスルフィニル基;C1−6アルキルスルホニル基;−NHC(=O)H;C2−10アシルアミノ基;C1−6アルキルスルホニルアミノ基;C1− 6アルキルアミノ基;N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基;カルバモイル基;N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル基;若しくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基である};
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−1 0アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される);及び−X−A2からなる群から選択される
[式中、Xは−(CH2)n−、−CO(CH2)n−、−C(OH)(CH2)n−、−O−(CH2)n−、−CONH(CH2)n−、−NHCO(CH2)n−(nは0−3の整数である)、−COCH=CH−、−S−又は−NH−を示し、A2は、同一又は異なった1−4個の置換基により置換されてもよい、アリール基、ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基であり、
その置換基は、ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m’−Q’
{式中、m’は、0〜4の整数であり、Q’は、ホルミル基;アミノ基;ニトロ基;シアノ基;カルボキシル基;スルホン酸基;1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C1−6アルキルチオ基;C1−6アルキルスルフィニル基;C1−6アルキルスルホニル基;−NHC(=O)H;C2−10アシルアミノ基;C1−6アルキルスルホニルアミノ基;C1− 6アルキルアミノ基;N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基;カルバモイル基;N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル基;若しくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基である};及び
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−1 0アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)である]。 - A1は、−X−A2(X及びA2の定義は請求項2で定義した通りである)により置換されたフェニル基であって、該フェニル基はさらに同一又は異なった1−3個の置換基により置換されてもよく、
その置換基は、ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m−Q
(m及びQの定義は請求項2で定義した通りである);及び
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−1 0アラルキルオキシ基;ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)である請求項3記載の方法。 - A1が式
[式中、Xは−(CH2)n−、−CO(CH2)n−、−C(OH)(CH2)n−、−O−(CH2)n−、−CONH(CH2)n−、−NHCO(CH2)n−(nは0−3の整数である)、−COCH=CH−、−S−又は−NH−を示し、R30、R31、R32及びR33は同一又は異なって、
水素原子;ハロゲン原子;水酸基;−+NH3;−+N(CH3)3;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m−Q
{式中、mは、0〜4の整数であり、Qは、ホルミル基;アミノ基;ニトロ基;シアノ基;カルボキシル基;スルホン酸基;1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C1−6アルキルチオ基;C1−6アルキルスルフィニル基;C1−6アルキルスルホニル基;−NHC(=O)H;C2−10アシルアミノ基;C1−6アルキルスルホニルアミノ基;C1−6アルキルアミノ基;N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基;カルバモイル基;N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル基;若しくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基である};又は
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−1 0アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)であり、
R40、R41、R42、R43及びR44は同一又は異なって、
水素原子;ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m’−Q’
{式中、m’は、0〜4の整数であり、Q’は、ホルミル基;アミノ基;ニトロ基;シアノ基;カルボキシル基;スルホン酸基;1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C1−6アルキルチオ基;C1−6アルキルスルフィニル基;C1−6アルキルスルホニル基;−NHC(=O)H;C2−10アシルアミノ基;C1−6アルキルスルホニルアミノ基;C1− 6アルキルアミノ基;N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基;カルバモイル基;N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル基;若しくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基である};又は
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−1 0アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)である]
で表される請求項3記載の方法。 - A1が式
[式中、Xの定義は請求項5の通りであり、
R30A、R31A、R32A及びR33Aは同一又は異なって、
水素原子;ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)mA−QA
{式中、mAは、0〜4の整数であり、QAは、ホルミル基;カルボキシル基;1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C1−6アルキルスルホニル基;若しくはC2−10アシルアミノ基である};又は
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−1 0アラルキルオキシ基;若しくはC7−10アラルキルアミノ基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)であり、
R40、R41、R42、R43及びR44の定義は請求項5の通りである]
で表される請求項5記載の方法。 - 式(V)化合物が下式:
(式中、R30B、R31B、R32B及びR33Bは同一でも又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基、カルボキシル基、C2−6アルコキシカルボニル基、水酸基又はヒドロキシC1−4アルキル基であり、RCは水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ヒドロキシC1−4アルキル基、ハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基又はC1−6アルキルチオ基であり、R4Aは水素原子、C2 −6アルコキシカルボニル基又はC2−6アルカノイル基であり、R1A〜R3Aは同一でも又は異なってもよく、水素原子、C2−8アルカノイル基又はベンゾイル基である)
で表される化合物である請求項3記載の方法。 - Arが1〜4個の電子求引基で置換されたアリール基である、請求項1に記載の方法。
- A1が1〜4個の電子求引基で置換されたアリール基である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の方法。
- R30、R31、R32及びR33の少なくとも1個が電子求引基である、請求項5に記載の方法。
- R30A、R31A、R32A及びR33Aの少なくとも1個が電子求引基である、請求項6に記載の方法。
- R30B、R31B、R32B及びR33Bの少なくとも1個が電子求引基である、請求項7に記載の方法。
- 電子求引基が、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、スルホン酸基、−+NH3、−+N(CH3)3、−CF3、−CCl3、−COCH3、−CO2CH3、−CO2C2H5、−COPh、−SO2CH3及びハロゲン原子から選択される、請求項9〜13のいずれか1項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002233015 | 2002-08-09 | ||
JP2002233015 | 2002-08-09 | ||
JP2003097839 | 2003-04-01 | ||
JP2003097839 | 2003-04-01 | ||
PCT/JP2003/010159 WO2004014930A1 (ja) | 2002-08-09 | 2003-08-08 | 選択的なアリール5−チオ−β−D−アルドヘキソピラノシドの製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2004014930A1 true JPWO2004014930A1 (ja) | 2005-12-02 |
Family
ID=31719867
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004527383A Expired - Fee Related JP3813160B2 (ja) | 2002-08-09 | 2003-08-08 | アリール5−チオ−β−D−グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬 |
JP2004527382A Ceased JPWO2004014930A1 (ja) | 2002-08-09 | 2003-08-08 | 選択的なアリール5−チオ−β−D−アルドヘキソピラノシドの製造法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004527383A Expired - Fee Related JP3813160B2 (ja) | 2002-08-09 | 2003-08-08 | アリール5−チオ−β−D−グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7250522B2 (ja) |
EP (2) | EP1528066A4 (ja) |
JP (2) | JP3813160B2 (ja) |
KR (2) | KR20050056194A (ja) |
CN (2) | CN1312165C (ja) |
AU (2) | AU2003254903B9 (ja) |
BR (1) | BR0310006A (ja) |
CA (2) | CA2493491A1 (ja) |
HK (2) | HK1077582A1 (ja) |
HR (1) | HRP20040814A2 (ja) |
MX (2) | MXPA05000725A (ja) |
NO (2) | NO20043733L (ja) |
NZ (1) | NZ535229A (ja) |
PL (2) | PL372865A1 (ja) |
RU (1) | RU2322449C2 (ja) |
TW (2) | TWI274055B (ja) |
UA (1) | UA77300C2 (ja) |
WO (2) | WO2004014931A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200407187B (ja) |
Families Citing this family (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1020944C (zh) | 1990-01-30 | 1993-05-26 | 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 | 紧固件 |
WO2004043471A1 (ja) * | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 鎮痒剤 |
JPWO2004089967A1 (ja) * | 2003-04-01 | 2006-07-06 | 大正製薬株式会社 | ヘテロアリール5−チオ−β−D−グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬 |
US8785403B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-07-22 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Glucopyranoside compound |
SI2896397T2 (sl) | 2003-08-01 | 2020-12-31 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Nove spojine z inhibicijsko aktivnostjo proti od natrija odvisnemu glukoznemu transporterju |
TW200606129A (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
ZA200700755B (en) * | 2004-07-26 | 2009-05-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, prodrug thereof and salt thereof, and therapeutic agent containing the same for diabetes |
TW200637839A (en) * | 2005-01-07 | 2006-11-01 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 1-thio-d-glucitol derivatives |
TW200637869A (en) | 2005-01-28 | 2006-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same |
MY147375A (en) | 2005-01-31 | 2012-11-30 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Indole derivatives |
JP5073948B2 (ja) * | 2005-01-31 | 2012-11-14 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
EP1854806A1 (en) * | 2006-05-02 | 2007-11-14 | MPG Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Thioglycosides as pharmaceutically active agents |
JP2009167104A (ja) * | 2006-05-02 | 2009-07-30 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | フェニル5−チオグリコシド化合物 |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
WO2007140191A2 (en) | 2006-05-23 | 2007-12-06 | Theracos, Inc. | Glucose transport inhibitors and methods of use |
CN101479254B (zh) * | 2006-06-29 | 2012-05-30 | 大正制药株式会社 | C-苯基1-硫代山梨醇化合物 |
TWI418556B (zh) | 2006-07-27 | 2013-12-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 吲哚衍生物 |
FR2906247B1 (fr) * | 2006-09-27 | 2008-12-26 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose |
TWI499414B (zh) * | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第2型共同運輸體(co-transporter 2)的抑制物與其應用方法 |
BRPI0719523A2 (pt) * | 2006-10-13 | 2015-06-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de espirocetal de tioglicose e uso deste como agente terapêutico para diabetes |
NZ577391A (en) | 2006-12-04 | 2011-11-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics |
UY30730A1 (es) | 2006-12-04 | 2008-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno |
CA2672176A1 (en) | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-phenyl 1-thio-d-glucitol derivative |
US7795228B2 (en) * | 2006-12-28 | 2010-09-14 | Theracos, Inc. | Spiroheterocyclic glycosides and methods of use |
WO2008109591A1 (en) * | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 |
US20070172525A1 (en) * | 2007-03-15 | 2007-07-26 | Ramesh Sesha | Anti-diabetic combinations |
US20080064701A1 (en) * | 2007-04-24 | 2008-03-13 | Ramesh Sesha | Anti-diabetic combinations |
BRPI0809607A2 (pt) * | 2007-04-02 | 2014-09-30 | Theracos Inc | Composto, composição farmacêutica, combinação farmacêutica, e, método para tratar uma doença |
US8026347B2 (en) | 2007-07-26 | 2011-09-27 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds useful for the preparation of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors |
CN101790311B (zh) | 2007-08-23 | 2014-04-23 | 泰拉科斯有限公司 | 苄基苯衍生物及使用方法 |
ME03072B (me) | 2007-09-10 | 2019-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Postupak za dobijanje jedinjenja која su korisna као inhibiтori sgl т |
UA101004C2 (en) | 2007-12-13 | 2013-02-25 | Теракос, Инк. | Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof |
CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
US8551524B2 (en) * | 2008-03-14 | 2013-10-08 | Iycus, Llc | Anti-diabetic combinations |
US9061060B2 (en) | 2008-07-15 | 2015-06-23 | Theracos Inc. | Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use |
CN102177147A (zh) * | 2008-08-22 | 2011-09-07 | 泰拉科斯有限公司 | 制备sglt2抑制剂的方法 |
EA018492B1 (ru) * | 2008-08-28 | 2013-08-30 | Пфайзер Инк. | Диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триольные производные |
US9056850B2 (en) | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
US20110009347A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
ES2416459T3 (es) | 2009-07-10 | 2013-08-01 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Procedimiento de cristalización para 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno |
JP5833011B2 (ja) | 2009-10-14 | 2015-12-16 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Sglt2の阻害物質として有用な化合物の調製プロセス |
AU2010310956B2 (en) | 2009-11-02 | 2014-05-08 | Pfizer Inc. | Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives |
DK2568988T3 (en) | 2010-05-11 | 2016-08-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical formulations comprising 1- (BETA-D-glucopyranosyl) -2-THIENYLMETHYLBENZEN derivatives as inhibitors of SGLT |
WO2011153712A1 (en) | 2010-06-12 | 2011-12-15 | Theracos, Inc. | Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor |
ES2586846T3 (es) | 2011-04-13 | 2016-10-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Proceso de preparación de compuestos útiles como inhibidores de SGLT2 |
US9035044B2 (en) | 2011-05-09 | 2015-05-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol |
BR112014020416B1 (pt) | 2012-03-28 | 2022-03-29 | Fujifilm Corporation | Cristal de 1-(2-desoxi-2-flúor-4-tio-ß-darabinofuranosil)citosina e composição farmacêutica contendo o referido cristal |
US9193751B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-11-24 | Theracos, Inc. | Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors |
LT2883866T (lt) | 2012-08-13 | 2019-05-10 | Fujifilm Corporation | 1-(2-deoksi-2-fluor-4-tio-beta-d-arabinofuranozil)citozino sintezės tarpiniai junginiai, tionukleozido sintezės tarpiniai junginiai ir šių tarpinių junginių gamybos būdai |
EP2970205B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-05-08 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use |
US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
PT2981271T (pt) | 2013-04-05 | 2019-02-19 | Boehringer Ingelheim Int | Utilizações terapêuticas de empagliflozina |
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
PL2986304T3 (pl) | 2013-04-18 | 2022-05-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kompozycja farmaceutyczna, sposoby leczenia i jej zastosowania |
CN105611920B (zh) | 2013-10-12 | 2021-07-16 | 泰拉科斯萨普有限责任公司 | 羟基-二苯甲烷衍生物的制备 |
EP3109245B1 (en) | 2014-02-18 | 2018-01-03 | FUJIFILM Corporation | Method for producting thiolane skeleton-type glycoconjugate, and thiolane skeleton-type glycoconjugate |
JP6204223B2 (ja) * | 2014-02-19 | 2017-09-27 | 富士フイルム株式会社 | チオピラノース化合物等の製造方法 |
TWI678373B (zh) | 2014-10-31 | 2019-12-01 | 日商富士軟片股份有限公司 | 硫代核苷衍生物或其鹽及醫藥組合物 |
US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
EP3508205B1 (en) | 2016-08-31 | 2022-05-18 | FUJIFILM Corporation | Anti-tumor agent, anti-tumor effect enhancer, and anti-tumor kit |
MX2018002611A (es) | 2018-01-29 | 2019-07-30 | Fujifilm Corp | Agente antitumoral para cancer del tracto biliar y metodo para tratar cancer del tracto biliar. |
CN112512597A (zh) | 2018-07-26 | 2021-03-16 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2176600T3 (es) * | 1996-12-26 | 2002-12-01 | Tanabe Seiyaku Co | Derivado de la propiofenona y procedimientos para su preparacion. |
JP3055135B2 (ja) | 1996-12-26 | 2000-06-26 | 田辺製薬株式会社 | プロピオフェノン誘導体及びその製法 |
KR100591585B1 (ko) | 1999-08-31 | 2006-06-20 | 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 글루코피라노실옥시피라졸 유도체, 그것을 함유하는 의약조성물 및 그 제조 중간체 |
FR2801055B1 (fr) * | 1999-11-17 | 2002-02-08 | Fournier Ind & Sante | Derives de beta-d-5-thioxylose, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
RU2254340C2 (ru) | 2000-03-17 | 2005-06-20 | Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. | Глюкопиранозилоксибензилбензольные производные, лекарственные композиции, содержащие эти производные, и промежуточные соединения для получения указанных производных |
US6683056B2 (en) * | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
US6555519B2 (en) * | 2000-03-30 | 2003-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method |
WO2001090269A1 (de) | 2000-05-20 | 2001-11-29 | Tesa Ag | Verwendung eines hochdichten papierträgers als trägerbahn in einem abdeckmaterial für ein klebeband |
KR100647204B1 (ko) * | 2000-09-29 | 2006-11-17 | 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 글루코피라노실옥시벤질벤젠 유도체 및 그것을 함유하는의약조성물 |
EP1338603B1 (en) | 2000-11-02 | 2010-01-20 | Ajinomoto Co., Inc. | Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same |
SK287786B6 (sk) * | 2000-12-28 | 2011-09-05 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glukopyranosyloxypyrazolový derivát, farmaceutická kompozícia alebo kombinácia s jeho obsahom a ich použitie |
CN100376592C (zh) | 2001-06-20 | 2008-03-26 | 橘生药品工业株式会社 | 含氮的杂环衍生物、含有该衍生物的药物组合物、其药物应用以及用于该衍生物制备的中间体 |
US7439232B2 (en) | 2003-04-01 | 2008-10-21 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Heteroaryl 5-thio-β-D-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same |
JPWO2004089967A1 (ja) * | 2003-04-01 | 2006-07-06 | 大正製薬株式会社 | ヘテロアリール5−チオ−β−D−グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬 |
-
2003
- 2003-08-08 TW TW092121886A patent/TWI274055B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-08-08 US US10/521,809 patent/US7250522B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-08 JP JP2004527383A patent/JP3813160B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-08 CA CA002493491A patent/CA2493491A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-08 KR KR1020057002280A patent/KR20050056194A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-08-08 WO PCT/JP2003/010160 patent/WO2004014931A1/ja active IP Right Grant
- 2003-08-08 PL PL03372865A patent/PL372865A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-08-08 TW TW092121895A patent/TW200409778A/zh unknown
- 2003-08-08 US US10/518,788 patent/US7414072B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-08 AU AU2003254903A patent/AU2003254903B9/en not_active Ceased
- 2003-08-08 CN CNB038056402A patent/CN1312165C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-08 CA CA002478889A patent/CA2478889A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-08 BR BR0310006-5A patent/BR0310006A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-08-08 MX MXPA05000725A patent/MXPA05000725A/es active IP Right Grant
- 2003-08-08 JP JP2004527382A patent/JPWO2004014930A1/ja not_active Ceased
- 2003-08-08 EP EP03784623A patent/EP1528066A4/en not_active Withdrawn
- 2003-08-08 MX MXPA04009265A patent/MXPA04009265A/es active IP Right Grant
- 2003-08-08 CN CNB038191423A patent/CN100341885C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-08 WO PCT/JP2003/010159 patent/WO2004014930A1/ja active Application Filing
- 2003-08-08 KR KR1020047014192A patent/KR100588457B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-08-08 RU RU2004135914/04A patent/RU2322449C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-08-08 PL PL03375298A patent/PL375298A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-08-08 AU AU2003254904A patent/AU2003254904A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-08 UA UA20041210074A patent/UA77300C2/uk unknown
- 2003-08-08 NZ NZ535229A patent/NZ535229A/en unknown
- 2003-08-08 EP EP03784622A patent/EP1541578A1/en not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-09-07 NO NO20043733A patent/NO20043733L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-09-08 ZA ZA200407187A patent/ZA200407187B/en unknown
- 2004-09-08 HR HR20040814A patent/HRP20040814A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-02-07 NO NO20050650A patent/NO20050650L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-10-27 HK HK05109578A patent/HK1077582A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-12-17 HK HK05111661A patent/HK1079532A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPWO2004014930A1 (ja) | 選択的なアリール5−チオ−β−D−アルドヘキソピラノシドの製造法 | |
CA2402609C (en) | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates for the preparation of the derivatives | |
CA2534022C (en) | Di-aryl glycoside derivatives and their use as sglt inhibitors | |
KR20090040250A (ko) | 벤질페닐글루코피라노시드 유도체 | |
JPWO2002036602A1 (ja) | 新規ピラゾール誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬 | |
JPWO2004089966A1 (ja) | 選択的なヘテロアリール5−チオ−β−D−アルドヘキソピラノシドの製造法 | |
FR2929615A1 (fr) | Composes c-aryl glycosides pour le traitement du diabete et de l'obesite. | |
JP2005247834A (ja) | ナトリウム依存性グルコース供輸送体2の活性阻害剤 | |
WO2006100413A9 (fr) | Nouveaux composes derives du 5-thioxylose et leur utilisation therapeutique | |
JP4591781B2 (ja) | 新規ピラゾール誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060615 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060615 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20091023 |
|
A045 | Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20100219 |