JP3813160B2 - アリール5−チオ−β−D−グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬 - Google Patents
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Description
例えば、下記式
本発明者らは前記課題を解決する目的で鋭意探索研究した結果、5−チオ−β−D−グルコピラノシドを選択的に合成できる方法を発見して、その方法によりアリール 5−チオ−β−D−グルコピラノシド誘導体又はその製薬学的に許容される塩(以下、「本発明化合物」という)を合成し、これらの化合物がSGLT2阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
R1、R2、R3及びR4は同一又は異なって、
水素原子、C2−10アシル基、C7−10アラルキル基、C2−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルコキシC2−10アシル基又はC1−6アルコキシC2−6アルコキシカルボニル基であり、
Arは、−X-A1により置換されたアリール基であって、該アリール基はさらに同一又は異なった1−4個の置換基により置換されてもよく、
その置換基は、ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m−Q
{式中、mは、0〜4の整数であり、Qは、ホルミル基;アミノ基;ニトロ基;シアノ基;カルボキシル基;スルホン酸基;1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C1−6アルキルチオ基;C1−6アルキルスルフィニル基;C1−6アルキルスルホニル基;−NHC(=O)H;C2−10アシルアミノ基;C1−6アルキルスルホニルアミノ基;C1−6アルキルアミノ基;N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基;カルバモイル基;N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル基;若しくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基である};又は
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−10アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)であり、
Xは−(CH2)n−、−CO(CH2)n−、−CH(OH)(CH2)n−、−O−(CH2)n−、−CONH(CH2)n−、−NHCO(CH2)n−(nは0−3の整数である)、−COCH=CH−、−S−又は−NH−を示し、
A1は、同一又は異なった1−4個の置換基により置換されてもよい、アリール基、ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基であり、
その置換基は、ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m’−Q’
{式中、m’は、0〜4の整数であり、Q’は、ホルミル基;アミノ基;ニトロ基;シアノ基;カルボキシル基;スルホン酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C1−6アルキルチオ基;C1−6アルキルスルフィニル基;C1−6アルキルスルホニル基;−NHC(=O)H;C2−10アシルアミノ基;C1−6アルキルスルホニルアミノ基;C1−6アルキルアミノ基;N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基;カルバモイル基;N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル基;若しくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基である};及び
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−10アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)である]
発明を実施するための最良の形態
本発明の他の態様によると、下記式で表される5−チオ−β−D−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
R1、R2、R3及びR4は同一又は異なって、
水素原子、C2−10アシル基、C7−10アラルキル基、C2−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルコキシC2−10アシル基又はC1−6アルコキシC2−6アルコキシカルボニル基であり、
R5、R6、R7、R8及びR9の少なくとも一つは−X-A1(X及びA1の定義は、上記で定義した通りである)であり、
その他は同一又は異なって、
水素原子;ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m−Q
(m及びQの定義は、上記で定義した通りである);又は
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−10アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)である]
本発明の他の態様によると、Yが−O−である上記の5−チオ−β−D−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、Xが−(CH2)n−(nは0−3の整数である)、である上記の5−チオ−β−D−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
R1、R2、R3及びR4は同一又は異なって、
水素原子、C2−10アシル基、C7−10アラルキル基、C2−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルコキシC2−10アシル基又はC1−6アルコキシC2−6アルコキシカルボニル基であり、
R6、R7、R8及びR9は同一又は異なって、
水素原子;ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m−Q
{式中、mは、0〜4の整数であり、Qは、ホルミル基;アミノ基;ニトロ基;シアノ基;カルボキシル基;スルホン酸基;1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C1−6アルキルチオ基;C1−6アルキルスルフィニル基;C1−6アルキルスルホニル基;−NHC(=O)H;C2−10アシルアミノ基;C1−6アルキルスルホニルアミノ基;C1−6アルキルアミノ基;N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基;カルバモイル基;N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル基;若しくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基である};又は
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−10アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)であり、
R10、R11、R12、R13及びR14は同一又は異なって、
水素原子;ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m’−Q’
{式中、m’は、0〜4の整数であり、Q’は、ホルミル基;アミノ基;ニトロ基;シアノ基;カルボキシル基;スルホン酸基;1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C1−6アルキルチオ基;C1−6アルキルスルフィニル基;C1−6アルキルスルホニル基;−NHC(=O)H;C2−10アシルアミノ基;C1−6アルキルスルホニルアミノ基;C1−6アルキルアミノ基;N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基;カルバモイル基;N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル基;若しくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基である};又は
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−10アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)である]
本発明の他の態様によると、Xが−CH2−である式(II)の5−チオ−β−D−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、下記式で表される5−チオ−β−D−グルコピラノシド化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の他の態様によると、下記式で表される5−チオ−β−D−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
水素原子、C2−10アシル基、C7−10アラルキル基、C2−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルコキシC2−10アシル基又はC1−6アルコキシC2−6アルコキシカルボニル基であり、
R6Bは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C2−10アシルオキシ基(好ましくは、C2−4アルカノイルオキシ基)、又は1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基若しくはC1−6アルコキシ基であり、R8Bは水素原子、ハロゲン原子又は1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基である)
本発明の他の態様によると、上記いずれかの5−チオ−β−D−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含む医薬を提供する。
R25はアミノ基、C2−6アルカノイル基、カルボキシル基、ホルミル基、ハロゲン原子、C2−6アルコキシカルボニル基又は水酸基であり、
R26及びR27は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基又は1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基である。)
本発明において使用される用語が以下に定義される。
「C2−10アシル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数2−10の脂肪族アシル基(好ましくは、C2−6アルカノイル基である)及び芳香族アシル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ベンゾイル基等が挙げられ、このうちアセチル基が好ましい。
「C1−6アルコキシ基」は、炭素原子を1−6個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を意味し、C1−4アルコキシ基が好ましい。C1−4アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基などが挙げられる。
「C1−6アルキル基」とは、炭素原子を1−6個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、n−ペンチル基、tert−アミル基、3−メチルブチル基、ネオペンチル基などが挙げられる。
「C2−10アシルオキシ基」とは、C2−10アシル基と−O−が複合した形態を有しており、好ましくは、C2−6アルカノイルオキシ基(例えば、アセチルオキシ基)、ベンゾイルオキシ基である。
「C2−10アシルアミノ基」はC2−10アシル基とアミノ基が複合した形態を有しており、アセチルアミノ基が好ましい。
「N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基」は、2個のC1−6アルキル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、ジメチルアミノ基やジエチルアミノ基などが挙げられる。
Q及びQ’がC1−6アルコキシ基である場合は、メトキシメチル基などが挙げられる。
Q及びQ’がC2−10アシルオキシ基である場合は、アセチルオキシメチル基、ベンゾイルオキシエチル基などが挙げられる。
Q及びQ’がN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基である場合は、N,N−ジメチルアミノメチル基などが挙げられる。
「アリールオキシ基」とは、アリール基と−O−が複合した形態を有しており、例えば、フェノキシ基、ナフトキシ基が挙げられる。
「C7−10アラルキルアミノ基」は、C7−10アラルキル基と−NH−が複合した形態を有しており、例えば、ベンジルアミノ基、フェニルエチルアミノ基が挙げられる。
「C1−6アルキル基で置換されたチアゾリル基」は、その環上の少なくとも1つの水素原子がC1−6アルキル基、好ましくはC1−4アルキル基、より好ましくはメチル基によって置換されたチアゾリル基であり、例えば4−メチルチアゾ−ル−2−イル基などが挙げられる。
「4−C1−6アルキルピペラジニル基」は、1つの窒素原子上の水素原子がC1−6アルキル基で置換された1−ピペラジニル基を示し、例えば4−メチルピペラジン−1−イル基、4−エチルピペラジン−1−イル基等が挙げられる。
Xの好ましい例は、−(CH2)n−(nは0−3の整数であり、好ましくはn=1である)、−CO(CH2)n−(nは0−3の整数であり、好ましくはn=2である)、−CONH(CH2)n−(nは0−3の整数であり、好ましくはn=1である)である。
式(II)において、R6、R7、R8及びR9の好ましい例は、同一又は異なって、
水素原子;ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m−Q
{式中、mは、0〜4の整数であり、Qは、アミノ基;シアノ基;カルボキシル基;1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基(好ましくは、C2−4アルカノイルオキシ基);C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C2−10アシルアミノ基; N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基;若しくはカルバモイル基である};又は
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基若しくはC7−10アラルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)である。
−(CH2)m−Q
{式中、mは、0〜4の整数であり、Qは、カルボキシル基;1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;若しくはカルバモイル基である}であり、より好ましくは、水素原子;ハロゲン原子;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;カルボキシル基;又はC2−6アルコキシカルボニル基であり、さらに好ましくは、水素原子又はハロゲン原子である。
−(CH2)m−Q
{式中、mは、0〜4の整数であり、Qは、アミノ基;シアノ基;カルボキシル基;1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C2−10アシルアミノ基; N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基;若しくはカルバモイル基である}であり、より好ましくは、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;又は
−(CH2)m−Q
{式中、mは、0〜4の整数であり、Qは、カルボキシル基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−4アルカノイルオキシ基;若しくはC2−6アルコキシカルボニル基である}である。
水素原子;ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m’−Q’
{式中、m’は、0〜4の整数であり、Q’は、アミノ基;ニトロ基;シアノ基;カルボキシル基;1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C1−6アルキルチオ基;C1−6アルキルスルフィニル基;C1−6アルキルスルホニル基;−NHC(=O)H;C2−10アシルアミノ基;C1−6アルキルスルホニルアミノ基;N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基;カルバモイル基;若しくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基である};又は
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−10アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)である。
2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物1)
4’−クロロ−2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物2)
2’−(4’−メチルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物3)
2’−(4’−メトキシベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物4)
2’−(4’−エトキシベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物5)
2’−(4’−トリフルオロメチルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物6)
2’−(4’−エチルベンジル)−4’−メチルフェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物7)
2’−(4’−エチルベンジル)−4’−フルオロフェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物8)
2’−(4’−フルオロベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物9)
4’−ブロモ−2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物10)
2’−ベンジルフェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物11)
2’−(4’−エチルベンジル)−4’−(ヒドロキシメチル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物13)
2’−(4’−エチルベンジル)−3’−ヒドロキシフェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物14)
2’−(4’−エチルベンジル)−4’−メトキシカルボニルフェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物15)
4’−カルボキシ−2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物16)
4’,6’−ジブロモ−2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物17)
2’−(4’−ヒドロキシベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物18)
2’−(4’−ヒドロキシエチルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物19)
2’−(4’−エチルベンジル)−5’−(メトキシメチルオキシ)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物20)
2’−(4’−エチルベンジル)−5’−ヒドロキシフェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物21)
2’−[3’−(ベンゾフラン−5’−イル)−1’−オキソプロピル]−3’−ヒドロキシ−5’−メチルフェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物22)
2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 6−O−メトキシカルボニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物23)
4’,6’−ジクロロ−2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物31)
4’,6’−ジフルオロ−2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物32)
2’−(4’−エチルベンジル)−5’−(ヒドロキシメチル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物39)
4’−クロロ−2’−(4’−メトキシカルボニルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物40)
4’−クロロ−2’−(4’−ニトロベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物41)
2’−(4’−アミノベンジル)−4’−クロロフェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物42)
2’−(4’−ピラゾール−1’−イルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物43)
4’−クロロ−2’−(2’−フルオロベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物44)
2’−(4’−ブトキシベンジル)−4’−クロロフェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物45)
2’−(4’−ブチルベンジル)−4’−クロロフェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物46)
2’−(4’−アセチルアミノベンジル)−4’−クロロフェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物47)
2’−(4’−エチルチオベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物48)
4’−クロロ−2’−(4’−メチルスルホニルアミノベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物51)
4’−クロロ−2’−(4’−N,N−ジメチルアミノベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物52)
2’−(4’−ヒドロキシメチルベンジル)−フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物56)
2’−(2’−クロロ−6’−フルオロベンジル)−4’−クロロフェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物59)
4’−クロロ−2’−(2’,4’−ジフルオロベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物60)
4’−クロロ−2’−(3’−フルオロベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物61)
4’−クロロ−2’−(4’−イソプロピルベンジル)フェニル 5−チオ−β
−D−グルコピラノシド(化合物63)
2’−(4’−エチルベンジル)−5’−フルオロフェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物64)
2’−(2’,4’,6’−トリメトキシベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物65)
4’−クロロ−2’−(2’,3’,5’,6’−テトラフルオロベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物66)
4’−クロロ−2’−(4’−フェニルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物67)
4’−クロロ−2’−(3’−トリフルオロメトキシベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物69)
4’−クロロ−2’−(2’,4’−ジクロロベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物70)
4’−クロロ−2’−(4’−ペンチルオキシベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物72)
2’−(4’−モルホリノベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物73)
2’−(4’−ピペリジノベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物74)
2’−(4’−t−ブチルベンジル)−4’−クロロフェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物75)
4’−クロロ−2’−(3’−フルオロ−5’−トリフルオロメチルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物76)
5’−(アセトキシメチル)−2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物77)
4’−クロロ−2’−(2’,4’−ジメトキシベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物80)
4’−クロロ−2’−(2’−エトキシベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物81)
4’−クロロ−2’−(2’−メチルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物82)
2’−[4’−(4’−エチルピペラジン−1’−イル)ベンジル]フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物83)
3’−ヒドロキシ−2’−(4’−メトキシベンジルアミノカルボニル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物84)
2’−(4’−カルバモイルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物85)
2’−(4’−N,N−ジメチルアミノカルボニルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物86)
2’−(4’−アセチルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物88)
2’−[4’−(1’−ヒドロキシエチル)ベンジル]フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物89)
2’−(4’−シクロプロピルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物90)
2’−(4’−シアノベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物91)
2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物1)
4’−クロロ−2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物2)
2’−(4’−メチルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物3)
2’−(4’−メトキシベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物4)
2’−(4’−エトキシベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物5)
2’−(4’−トリフルオロメチルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物6)
2’−(4’−エチルベンジル)−4’−メチルフェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物7)
2’−(4’−エチルベンジル)−4’−フルオロフェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物8)
2’−(4’−フルオロベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物9)
4’−ブロモ−2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物10)
2’−ベンジルフェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物11)
2’−(4’−ヒドロキシベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物18)
2’−(4’−ヒドロキシエチルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物19)
2’−(4’−エチルベンジル)−5’−(メトキシメチルオキシ)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物20)
2’−(4’−エチルベンジル)−5’−ヒドロキシフェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物21)
2’−[3’−(ベンゾフラン−5’−イル)−1’−オキソプロピル]−3’−ヒドロキシ−5’−メチルフェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物22)
2’−(4’−エチルベンジル)−5’−(ヒドロキシメチル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物39)
2’−(4’−ピラゾール−1’−イルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物43)
2’−(4’−エチルチオベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物48)
5’−(アセトキシメチル)−2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物77)
3’−ヒドロキシ−2’−(4’−メトキシベンジルアミノカルボニル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物84)
2’−(4’−カルバモイルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物85)
2’−(4’−N,N−ジメチルアミノカルボニルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物86)
2’−(4’−アセチルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物88)
2’−[4’−(1’−ヒドロキシエチル)ベンジル]フェニル 5−チオ−β
−D−グルコピラノシド(化合物89)
2’−(4’−シクロプロピルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物90)
2’−(4’−シアノベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(化合物91)
ここで、「糖尿病関連疾患」とは、肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが挙げられる。
「急性合併症」には、高血糖(ケトアシドーシスなど)、感染症(皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、***など)などが挙げられる。
また、本発明化合物はSGLT2活性阻害薬以外のことなった作用機序の糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬等と併用して使用することもできる。本発明化合物とその他の薬剤を組み合わせることによって、上記疾患においてそれぞれ単剤で得られる効果よりも併用した場合に相加的な効果が期待できる。
糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。
「インスリン分泌促進薬」のうちスルホニルウレア系としては、例えばグリブリド(グリベンクラミド)、グリピジド、グリクラジド、クロルプロパミド等が、非スルホニルウレア系としてはナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド等が挙げられる。
「インスリン製剤」は、遺伝子組換えヒトインスリンと動物由来インスリンを含む。また、作用時間によって3種類に分類され、即効型(ヒトインスリン、ヒト中性インスリン)、中間型(インスリン−ヒトイソフェンインスリン水性懸濁、ヒト中性インスリン−ヒトイソフェンインスリン水性懸濁、ヒトインスリン亜鉛水性懸濁、インスリン亜鉛水性懸濁)、持続型(ヒト結晶性インスリン亜鉛懸濁)等が挙げられる。
「グリコシダーゼ阻害薬」としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール等が挙げられる。
「ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬」としてはNVP-DPP728A、LAF-237、P32/98、TSL-225等が挙げられる。
「ナトリウムチャンネルアンタゴニスト」としては、メキシレチン塩酸等が挙げられる。
「脂質過酸化酵素阻害薬」としてはメシル酸チリラザド等が挙げられる。「N-acetylated-α-linked-acid-dipeptidase阻害薬」としては、GPI-5693等が挙げられる。
併用可能な「高脂血症治療薬、高血圧治療薬」としては、例えば、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β3−アドレナリン受容体アゴニスト、AMPK活性化薬、アシルコエンザイムA:コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル輸送蛋白阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交感神経遮断薬、中枢性降圧薬、α2−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸***促進薬、尿アルカリ化薬、食欲抑制薬、AGE阻害薬、アディポネクチン受容体アゴニスト、GPR40アゴニスト、GPR40アンタゴニスト等を挙げることができる。
「ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA還元酵素阻害薬」としては、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン等が挙げられる。
「スクアレン合成酵素阻害薬」としては、TAK−475、α−ホスホノスルホネート誘導体(USP5712396)等が挙げられる。
「低比重リポタンパク受容体促進薬」としては、MD-700、LY-295427等が挙げられる。
「食欲抑制薬」としては、アドレナリン・ノルアドレナリン作動薬(Mazindol、エフェドリン等)、セロトニン作動薬(選択的セロトニン再取込み阻害薬、例えば、
Fluvoxamine等)、アドレナリン・セロトニン作動薬(Sibutramine等)、メラノコルチン4受容体(MC4R)アゴニスト、α−メラノサイト刺激ホルモン(α−MCH)、レプチン、***e-and amphetamine-regulated transcript(CART)等が挙げられる。
「コレステロール吸収阻害薬」としては、エゼチミブ等が挙げられる。
「カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬」としては、エトモキシル等が挙げられる。
「胆汁酸吸着薬」としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム等が挙げられる。
「アンジオテンシンII受容体拮抗薬」としては、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン等が挙げられる。
「エンドセリン受容体アンタゴニスト」としては、L-749805、TBC-3214、BMS-182874等が挙げられる。
本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物、及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキャリヤーを配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、pH調整剤、溶解剤、又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、などに調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコールなどやその他常用されるものをあげる事ができる。
本発明化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、好ましくは0.1〜1000 mg / kg体重/日であり、より好ましくは0.1〜200 mg / kg体重/日であり、これを1日1回又は数回に分けて投与することができる。
鍵中間体である5−チオ−D−グルコピラノース(VII)は、例えば以下のようにして製造することができる。
縮合時に用いる酸としては例えばメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等であり、溶媒を用いる場合は例えばニトロベンゼン等の高沸点溶媒が好ましい。反応温度は100℃−200℃であり、反応時間は10分−150分である。
次に、5−チオ−D−グルコピラノース誘導体(VI)又は(VII)とAr−YHをアゾ試薬及びホスフィン類を用いる光延反応条件(Org. Reactions, 第42巻, 第335項)により縮合して、化合物(XII)を製造することができる。
脱保護においては、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等の塩基を用いることができる。反応に適当な溶媒はメタノール、エタノール、含水メタノール等である。
化合物(VII)と化合物(XIII)を光延反応を用いて縮合し、化合物(III)を製造することができる。次に、Suzukiカップリング反応、Stilleカップリング反応、脱水縮合反応、アルドール縮合などによって、X-A1部分を構築し、化合物(XIV)を製造することができる。
以下に、本発明化合物を製造するための中間体の製造例を参考例1〜11によって示す。
4−クロロ−2−(4−エチルベンジル)フェノールの製造
4−クロロフェノール(2.0g,15.6mmol)、4−エチルベンジルアルコール(2.12g,15.6mmol)及びメタンスルホン酸(80mg,0.83mmol)の混合物を160℃で25分間加熱攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、淡黄色油状の4−クロロ−2−(4−エチルベンジル)フェノール(1.78g,46%)を得た。
4−ブロモ−2−(4−エチルベンジル)フェノールの製造
参考例1と同様の方法により茶色油状の4−ブロモ−2−(4−エチルベンジル)フェノール(35%)を得た。
2,4−ジブロモ−6−(4−エチルベンジル)フェノールの製造
参考例1と同様の方法により無色粉末の2,4−ジブロモ−6−(4−エチルベンジル)フェノール(46%)を得た。
mp 90.0−91.5℃
又は、2−(4−エチルベンジル)フェノール(1.01g, 4.76mmol)とDMF(5mL)の混合物にN−ブロモスクシニイミド(1.86g, 10.5mmol)のDMF(5mL)溶液を氷冷下にて滴下した。1時間後反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水と飽和Na2S2O3溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=80:20)にて精製し、2,4−ジブロモ−6−(4−エチルベンジル)フェノール(85%)を得た。
mp 90.0−91.5℃
3−(4−エチルベンジル)−4−ヒドロキシ安息香酸メチルの製造
4−ヒドロキシ安息香酸メチル(20g,131mmol)及びメタンスルホン酸(80mL)の混合物にヘキサメチレンテトラミン(20g,144mmol)を室温で少しずつ加えた。100℃で3.5時間攪拌した後、濃塩酸(10mL)及び水(300mL)を加えた。酢酸エチルで2回抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=80:20−65:35)にて精製し、無色粉末の3−ホルミル−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(7.24g,31%,mp 87.5−89.0℃)を得た。
mp 134.0−137.0℃
2−(4−エチルベンジル)レゾルシノールの製造
1,3−ジメトキシベンゼン(6.9g, 50mmol)及びテトラヒドロフラン(70mL)の混合物に、氷冷下、n−ブチルリチウム(1.57M ヘキサン溶液, 35mL)を加えて1.5時間攪拌した後に、4−エチルベンジルブロマイド(10g, 50mmol)を氷冷下で加えてさらに3.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=95:5−85:15)にて精製し、淡黄色粉末の1,3−ジメトキシ−2−(4−エチルベンジル)ベンゼン(6.37g, 49%, mp 62.5−66.5℃)を得た。
2−(4−トリフルオロメチルベンジル)フェノールの製造
マグネシウム(3.44g, 142mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に4−ブロモベンゾトリフルオリド(2−3mL)を室温で加えた。反応が開始したのを確認した後に残りの4−ブロモベンゾトリフルオリド(total 20.9g, 93.1mmol)のテトラヒドロフラン(56mL)溶液を滴下して、そのまま30分間攪拌した。反応液を氷冷した後、2−ベンジルオキシベンズアルデヒド(16.4g, 77.2mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出して有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=90:10−85:15)にて精製し、2−ベンジルオキシ−(4’−トリフルオロメチル)ジフェニルメタノールを得た。
参考例6と同様にして、無色油状の2−(4−フルオロベンジル)フェノール(99%)を得た。
参考例6と同様にして、黄色油状の2−(4−エチルベンジル)−4−メチルフェノール(88%)を得た。
2−(4−エチルベンジル)−4−フルオロフェノールの製造
2−ブロモ−4−フルオロフェノール (24.7g, 129mmol)、テトラブチルアンモニウムアイオダイド(4.8g, 13.0mmol)、炭酸カリウム(35.9g, 260mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(390mL)の混合物にベンジルブロミド(23.5g, 137mmol)を室温で加え1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチル及び飽和食塩水の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出して有機相を飽和食塩水で2回洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=90:10−80:20)にて精製し、1−ベンジルオキシ−2−ブロモ−4−フルオロベンゼン(33.0g, 90%)を得た。
2−(4−アセチルベンジル)フェノールの製造
2−(4−メトキシカルボニルベンジル)フェノール(250mg, 1.03mmol)、メタノール(1.0mL)、2M NaOH(4.0mL)の混合物を75℃にて1時間攪拌した。氷冷した後に、反応液のpHを1M 塩酸にて3.0にあわせた。析出した沈殿物を酢酸エチルにて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣(230mg)にテトラヒドロフラン(10mL)を加え、つづいてN−O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸(301mg)、トリエチルアミン(0.456mL)、水(0.5mL)、WSC HCl(296mg)、HOBT(210mg)を加えた。室温にて2時間攪拌した後に、反応液に飽和NaHCO3水を加えた。混合物を酢酸エチルにて2回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ESI m/z = 249 (M+Na)
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノースの製造
1,2,3,4,6−ペンタ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(34.0g, 0.0837mol)のN,N−ジメチルホルムアミド(300 mL)溶液に、メチルヒドラジン(6.70mL, 0.120mmol)、酢酸(15mL, 0.120mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を氷冷下加えた。反応液を室温にて2.5時間撹拌した後に、反応液に0.5M HCl(300mL)を氷冷下にて加え、これを酢酸エチル(250mL)で2回抽出した。合わせた有機相を水(200mL)、飽和NaHCO3水(100mL)、水(100mL)、飽和食塩水(100mL)の順で洗浄し、MgSO4、活性炭(1g)を加えた。不溶物をろ過した後に、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテル(70mL)から結晶化し、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−グルコピラノース(26.9g, 88%)を無色結晶として得た。
以下に実施例をあげて本発明の化合物をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解釈されるものではない。
2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(100mg, 0.274mmol)、2−(4−エチルベンジル)フェノール(117mg, 0.551mmol)、トリフェニルホスフィン(144mg, 0.548mmol)及びTHF(3 mL)の混合物に、室温で、ジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、0.24 mL)をゆっくり滴下した。室温で20時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて精製し、無色粉末状の表題化合物(12 mg, 11%)を得た。
1H−NMR(300MHz, CDCl3):δ 1.20 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.20−3.30 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 4.08−4.17 (m, 1H), 4.25−4.35 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 8.9, 9.3Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.6Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 9.3, 10.4Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 8.6, 8.9Hz, 1H), 6.94−7.00 (m, 1H), 7.04−7.14 (m, 6H), 7.17−7.24 (m, 1H).
ESI m/z = 557 (M-H)
mp 114.0−119.0℃
2’−(4’−エチルベンジル)−4’−クロロフェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
実施例1と同様の操作を行うことにより淡黄色ガム状の標題化合物を収率28
%にて得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 1.21 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.61 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 3.7 and 8.1Hz, 1H), 4.25-4.36 (m, 1H), 5.14 (dd, J = 9.0 and 9.5Hz, 1H), 5.28 (d,J = 8.7Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 9.5 and 10.2Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 8.7 and 9.0Hz, 1H), 7.00−7.20 (m, 7H).
ESI m/z = 615 (M+Na)
2’−(4’−メチルベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
実施例1と同様の操作を行うことにより無色粉末の標題化合物を収率14%にて得た。
ESI m/z = 567 (M+Na)
mp 109.0−113.0℃
2’−(4’−メトキシベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(2.00g, 5.48mmol)、2−(4−メトキシベンジル)フェノール(5.88g, 27.4mmol)、トリフェニルホスフィン(2.88g, 10.9mmol)及びTHF(20mL)の混合物に、氷冷下ジエチルアゾカルボキシレート(40%トルエン溶液、4.79g, 10.9mmol)をゆっくり滴下した。室温で20時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=65:35)にて精製した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、無色粉末状の表題化合物(457 mg, 15%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.93 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 3.23−3.28 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.09−4.14 (m, 1H), 4.28−4.33 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 9.1, 9.3Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.7Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 9.6, 10.2 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 8.7, 9.0Hz, 1H), 6.79−6.82 (m, 2H), 6.95−7.21 (m, 6H).
ESI m/z = 583 (M+Na).
mp 87.0−89.0℃.
2’−(4’−エトキシベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(2.0g, 5.48 mmol)、2−(4−エトキシベンジル)フェノール(6.25g, 27.4 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.88g, 10.9 mmol)及びテトラヒドロフラン(20 mL)の混合物に、氷冷下、ジエチルアゾカルボキシレート(40%トルエン溶液、4.79g)をゆっくり滴下した。室温で17時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=65:35)にて精製した。得られた粉末をメタノールから再結晶して無色粉末の標題化合物を(598mg, 19%)を得た。
ESI m/z = 597 (M+Na)
mp 93.0−94.5℃
2’−(4’−トリフルオロメチルベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(2.00g, 5.48mmol)、2−(4−トリフルオロメチルベンジル)フェノール(6.91g, 27.4mmol)、トリフェニルホスフィン(2.88g, 10.9mmol)及びTHF(20mL)の混合物に、氷冷下ジエチルアゾカルボキシレート(40%トルエン溶液、4.79g, 10.9mmol)をゆっくり滴下した。室温で20時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=65:35)にて精製した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、無色粉末状の表題化合物(630 mg, 19%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.90 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 3.23−3.30 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 4.07−4.13 (m, 1H), 4.27−4.32 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 9.0, 9.5Hz, 1H), 5.34-5.41 (m, 2H), 5.57 (dd, J = 8.5,9.1Hz, 1H), 7.01−7.29 (m, 6H), 7.50−7.53 (m, 2H).
ESI m/z = 621 (M+Na).
mp 144.0−145.0℃.
2’−(4’−エチルベンジル)−4’−メチルフェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
実施例1と同様の操作を行うことにより無色粉末の標題化合物を収率18%にて得た。
ESI m/z = 595(M+Na)
mp 77.0−79.5℃
2’−(4’−エチルベンジル)−4’−フルオロフェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
実施例1と同様の操作を行うことにより黄色アモルファスの標題化合物を収率23%にて得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 1.22 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.61 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.21−3.28 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 4.10−4.15 (m, 1H), 4.31−4.34 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 9.0 and 9.5Hz, 1H), 5.25 (d, J = 8.7Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 9.6 and 10.3Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 8.7 and 9.0Hz, 1H), 6.71−7.13 (m, 7H)
ESI m/z = 599 (M+Na)
2’−(4’−フルオロベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(2.00g, 5.48mmol)、2−(4−フルオロベンジル)フェノール(5.54g, 27.4mmol)、トリフェニルホスフィン(2.88g, 10.9mmol)及びトルエン(20mL)の混合物に、氷冷下ジエチルアゾカルボキシレート(40%トルエン溶液、4.79g, 10.9mmol)をゆっくり滴下した。室温で20時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10)にて精製した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、無色粉末状の表題化合物(751 mg, 25%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.93 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.23−3.30 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 4.09−4.14 (m, 1H), 4.27−4.33 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 9.0, 9.4Hz, 1H), 5.33−5.41 (m, 2H), 5.59 (dd, J = 8.7,9.0Hz, 1H), 6.91−7.26 (m, 8H).
ESI m/z = 571 (M+Na).
mp 99.0−103.0℃.
4’−ブロモ−2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
実施例1と同様の操作を行うことにより黄色アモルファスの標題化合物を収率36%にて得た。
1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ 1.21 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.61 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.25−3.30 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 4.10−4.15 (m, 1H), 4.27−4.33 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 8.5 and 8.7Hz, 1H), 5.38 (t, J = 8.9Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 8.7 and 8.9Hz, 1H), 6.98−7.32 (m, 7H).
ESI m/z = 659 (M+Na).
2’−ベンジルフェニル2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
実施例1と同様の操作を行うことにより無色粉末の標題化合物を収率18%にて得た。
ESI m/z = 553 (M+Na).
mp 124.5−125.5℃.
3’−アセトキシ−2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース (1.29g, 3.54mmol)、2−(4−エチルベンジル)レゾルシノール (2.42g, 10.6mmol)、トリフェニルホスフィン (1.86g, 7.09mmol)及びトルエン (13mL)の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、3.58g)をゆっくり滴下した。室温で24時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=65:35−50:50)にて精製し、3−ヒドロキシ−2−(4−エチルベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの粗生成物 (338mg)を得た。この粗生成物 (338mg)及びピリジン (2mL)の混合物に無水酢酸 (0.5mL)を室温で加えた。室温で20時間攪拌した後に、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、淡黄色ガム状の表題化合物 (134mg, 6%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 1.18 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.57 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.24−3.30 (m, 1H), 3.75−3.90 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 3.8 and 12.0Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 5.2 and 12.0Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 8.8 and 9.3Hz, 1H), 5.32 (d, J = 8.7Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 9.5 and 10.0Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 8.7 and 9.1Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.98−7.07 (m, 5H), 7.20−7.30 (m, 1H).
ESI m/z = 639 (M+Na).
2’−(4’−エチルベンジル)−4’−メトキシカルボニルフェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(1.0g, 2.74mmol)、3−(4−エチルベンジル)−4−ヒドロキシ安息香酸メチル (2.23g, 8.25mmol)、トリフェニルホスフィン (1.44g, 5.48mmol)及びトルエン (5mL)の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、2.77g)をゆっくり滴下した。室温で17時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=65:35−50:50)にて精製し、無色アモルファス状の表題化合物 (646mg, 38%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 1.20 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.27−3.35 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 3.9 and 12.0Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 5.4 and 12.0Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 8.8 and 9.3Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 9.3 and 10.3Hz, 1H), 5.40 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 8.5 and 8.8Hz, 1H), 7.03-7.11 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 and 8.7Hz, 1H).
ESI m/z = 639 (M+Na).
4’,6’−ジブロモ−2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(510mg, 1.4mmol)、4,6−ジブロモ−2−(4−エチルベンジル)フェノール(1.05g, 2.8mmol)、トリフェニルホスフィン(550 mg, 2.1mmol)及びトルエン(8mL)の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、1.06g, 2.1mmol)をゆっくり滴下した。室温で12時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて精製し、無色粉末状の表題化合物(550mg,55%)を得た。
1H−NMR(200MHz,CDCl3):δ 1.23 (t, J = 7.5Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.63 (q, J = 7.5Hz, 2H), 2.95 (m, 1H), (m, 1H), 3.92 (d, J = 15.6Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 3.3, 12.1Hz, 1H), 4.12 (d, J = 15.6Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 5.1, 12.1Hz, 1H), 5.11 (t, J = 9.2Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 9.2, 10.7Hz, 1H), 5.52 (d, J = 9.2Hz, 1H), 5.71 (t, J = 9.2Hz, 1H), 7.07−7.17 (m, 5H), 7.56 (d, J = 2.4Hz, 1H).
ESI m/z = 737、739、740、742 (M+Na).
mp 152.0−155.0℃.
2’−(4’−ベンゾイルオキシベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
実施例1と同様の操作を行うことにより無色アモルファスの標題化合物を収率16%にて得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 1.94 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.26-3.30 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 4.10−4.16 (m, 1H), 4.29−4.34 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 8.7 and 9.0Hz, 1H), 5.34−5.40 (m, 2H), 5.62 (dd, J = 8.5 and 9.0Hz, 1H), 7.00−7.27 (m, 8H), 7.47−7.63 (m, 3H), 8.17−8.20 (m, 2H).
ESI m/z = 673 (M+Na).
2’−[4’−(2’−ベンゾイルオキシエチル)ベンジル]フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
実施例1と同様の操作を行うことにより黄色油状の標題化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 1.90 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 4.10−4.17 (m, 1H), 4.28−4.47 (m, 1H), 4.50 (t, J = 7.0Hz, 2H), 5.13−5.19 (m, 1H), 5.32−5.39 (m, 2H), 5.62 (dd, J = 8.7 and 8.9Hz, 1H), 6.97−7.27 (m, 8H), 7.40−7.55 (m, 3H), 7.99−8.03 (m, 2H).
ESI m/z = 701 (M+Na).
2’−(4’−エチルベンジル)−5’−(メトキシメチルオキシ)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
実施例1と同様の操作を行うことにより無色ガム状の標題化合物を収率23%にて得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 1.20 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.21−3.31 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 3.7 and 11.8Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 5.1 and 11.8Hz, 1H), 5.12−5.20 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.28 (d, J = 8.7Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 9.5 and 10.3Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 8.7 and 9.0Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.3 and 8.4Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.3Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.02-7.11 (m, 4H).
ESI m/z = 641 (M+Na).
4’−ブロモ−2’−ベンゾイルフェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(200mg, 0.549mmol)、4−ブロモ−2−ベンゾイルフェノール(773mg, 2.79mmol)、トリフェニルホスフィン(191mg, 1.10mmol)及びトルエン(1.6 mL)の混合物に、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、0.48 mL, 1.10mmol)をゆっくり滴下した。室温で12時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて精製し、表題化合物を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.89 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 4.08−4.14 (m, 2H), 5.16-5.25 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.57−7.61 (m, 2H), 7.74−7.77 (m, 2H).
ESI m/z = 645、647 (M+Na).
4’−クロロ−2’−ベンジルフェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(200mg, 0.549mmol)、4−クロロ−2−ベンジルフェノール(601mg, 2.75mmol)、トリフェニルホスフィン(191mg, 1.10mmol)及びトルエン(1.6 mL)の混合物に、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、0.48 mL, 1.10mmol)をゆっくり滴下した。室温で12時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて精製し、表題化合物(173mg, 56%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.91 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 4.14 (dd, J = 3.7, 12.0Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 5.3, 12.0Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 8.8, 9.5Hz, 1H), 5.31 (d, J = 8.6Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 9.5, 10.3Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 8.6, 8.8Hz, 1H), 7.03−7.35 (m, 8H).
ESI m/z = 587、589 (M+Na).
mp 111.0−114.0℃.
2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 2,4,6−トリ−O−ピバロイル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,4,6−トリ−O−ピバロイル−5−チオ−D−グルコピラノース(200mg, 0.446mmol)、2−(4−エチルベンジル)フェノール(473mg, 2.23mmol)、トリフェニルホスフィン(155mg, 0.892mmol)及びTHF(1.6 mL)の混合物に、室温でジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、0.39mL)をゆっくり滴下した。室温で10時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、表題化合物(91mg, 32%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.16 (s, 9H), 1.19(s, 9H), 1.23 (s, 9H), 2.60 (q, J = 7.7Hz, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 8.6, 9.2Hz, 1H), 3.83 (d, J = 15Hz, 1H), 3.93 (d, J = 15Hz, 1H), 4.22 (m 2H), 5.27 (dd, J = 9.2, 10.6Hz, 1H), 5.37 (d, J = 8.6Hz, 1H), 5.49 (t, J = 8.6Hz, 1H), 6.92−7.20 (m, 8H).
ESI m/z = 665 (M+Na).
2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−ベンゾイル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−ベンゾイル−5−チオ−D−グルコピラノース(200mg, 0.33mmol)、2−(4−エチルベンジル)フェノール (347mg, 1.63mmol)、トリフェニルホスフィン (171mg, 0.65mmol)及びトルエン (2mL)の混合物に、室温でジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、284mg)をゆっくり滴下した。室温で16.5時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、無色アモルファス状の表題化合物 (41mg, 15%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ1.16 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.53 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.70−3.80 (m, 1H), 3.76 (d, J= 15.5Hz, 1H), 3.87 (d, J = 15.5Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 5.1 and 12.0Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 4.5 and 12.0Hz, 1H), 5.65 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 9.1 and 9.5Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 9.5 and 10.0Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 8.4 and 9.1Hz, 1H), 6.85−7.60 (m, 20H), 7.70−8.05 (m, 8H).
ESI m/z = 829(M+Na).
5’−アセチルオキシメチル−2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース(1.0g, 2.7mmol)、5−アセチルオキシメチル−2−(4−エチルベンジル)フェノール(1.5g, 5.3mmol)、トリフェニルホスフィン(941mg, 5.4mmol)及びトルエン(5mL)の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、3.2mL)を氷冷下滴下した。室温で22時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:4)にて精製し、無色アモルファス状の表題化合物(670mg, 39%)を得た。
1H−NMR(200MHz,CDCl3):δ 1.20 (t, J = 7.7Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.01(s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7.7Hz, 2H), 3.29 (ddd, J = 4.0, 5.2, 10.1Hz, 1H), 3.86-3.92 (m, 2H), 4.13 (dd, J= 4.0, 12.0Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 5.2, 12.0Hz, 1H), 5.05-5.07 (m, 2H), 5.17 (dd, J = 8.8, 9.4Hz, 1H), 5.33 (d, J= 8.8Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 9.4, 10.1Hz, 1H), 5.61 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.95−7.15 (m, 7H).
ESI m/z = 653 (M+Na).
2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシド(310mg, 0.555 mmol)とメタノール(5 mL)の混合物にナトリウムメトキシド(30mg, 0.555 mmol)を加え、室温にて10時間攪拌した。反応液にDowex-50Wx8 イオン交換樹脂を加え中和し、混合物を濾過した。得られたろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、無色粉末状の標題化合物(170 mg, 78%)を得た。
1H−NMR(300MHz, MeOH-d4):δ 1.19 (t, J = 7.3Hz, 3H), 2.58 (q, J= 7.3Hz, 2H), 2.88−2.95 (m, 1H), 3.29−3.31 (m, 1H), 3.55−3.60 (m, 1H), 3.74−3.83 (m, 2H), 3.90−3.93 (m, 1H), 3.97−3.99 (m, 2H), 5.17 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.91 (dt, J = 1.2, 7.4Hz, 1H), 7.10−7.19 (m, 6H), 7.27 (d, J = 7.9Hz, 1H).
ESI m/z = 389 (M-H).
mp 154.0−160.0℃.
2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
4’,6’−ジブロモ−2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシド(410mg, 0.572mmol)、炭酸カリウム(158mg, 1.15mmol)、10%パラジウム活性炭(50%wet、200mg)、メタノール(20mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。反応液中の不溶物をセライトを通してろ過し、そのろ液を濃縮した。得られた残渣をメタノール−水から再結晶し無色粉末状の表題化合物(177mg, 79%)を得た。
1H−NMR(300MHz, MeOH-d4):δ 1.19 (t, J = 7.3Hz, 3H), 2.58 (q, J = 7.3Hz, 2H), 2.88−2.95 (m, 1H), 3.29−3.31 (m, 1H), 3.55−3.60 (m, 1H), 3.74−3.83 (m, 2H), 3.90−3.93 (m, 1H), 3.97−3.99 (m, 2H), 5.17 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.91 (dt, J = 1.2, 7.4Hz, 1H), 7.10−7.19 (m, 6H), 7.27 (d, J = 7.9Hz, 1H).
ESI m/z = 389 (M-H).
mp 156.5−157.5℃.
2’−(4’−エチルベンジル)−4’−(ヒドロキシメチル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
リチウムアルミニウムハイドライド(90mg, 2.37mmol)及びテトラヒドロフラン(5mL)の混合物に氷冷下、2’−(4’−エチルベンジル)−4’−(メトキシカルボニル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシド(293mg, 0.475mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を加えて室温で2時間攪拌した。反応液に少量の酢酸エチルと水を加えてしばらく攪拌した後にクロロホルムで抽出して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(クロロホルム:メタノール=9:1)にて精製し、無色粉末の表題化合物(55mg, 28%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CD3OD):δ 1.19 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.57 (q, J= 7.6Hz, 2H), 2.87−2.95 (m, 1H), 3.28−3.33 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 8.9 and 10.3Hz, 1H), 3.73−3.83 (m, 2H), 3.88−4.03 (m, 3H), 4.47 (s, 2H), 5.17 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.04−7.19 (m, 6H), 7.25 (d, J = 8.4Hz, 1H).
ESI m/z = 443 (M+Na).
mp 202.5−205.0℃.
2’−(4’−エチルベンジル)−5’−ヒドロキシフェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2’−(4’−エチルベンジル)−5’−(メトキシメチルオキシ)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(115mg, 0.255mmol)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(15mg, 0.09mmol)の混合物を室温で23時間、50℃で1時間攪拌した後に、p−トルエンスルホン酸一水和物(23mg, 0.13mmol)を加えてさらに50℃で5時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン(0.5mL)を加えて、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(クロロホルム:メタノール=20:1−9:1)にて精製し、無色粉末の表題化合物(85mg, 82%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CD3OD):δ 1.19 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.6Hz, 2H), 2.85−2.94 (m, 1H), 3.24-3.33 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 9.0 and 10.3Hz, 1H), 3.73−3.90 (m, 4H), 3.92 (dd, J = 3.7 and 7.8Hz, 1H), 5.08 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 2.3 and 8.2Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.3Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.00−7.10 (m, 4H).
ESI m/z = 429 (M+Na).
mp 172.0−173.5℃.
2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 6−O−メトキシカルボニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド(500mg, 1.33mmol)及び2,4,6−コリジン(5mL)の混合物に−40℃にてクロロギ酸メチル(151mg, 1.6mmol)の塩化メチレン(0.5mL)溶液を加えた後に−10℃まで1時間かけて昇温して、その後室温で2.5時間攪拌した。反応液を氷冷した10%塩酸水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(クロロホルム:メタノール=30:1−20:1−10:1)にて精製し、無色粉末の表題化合物(340mg, 59%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CD3OD):δ 1.19 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.58 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.04−3.14 (m, 1H), 3.26−3.34 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 9.2 and 10.3Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.76−3.85 (m, 1H), 3.92 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 14.0Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 6.2 and 11.3Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 3.3 and 11.3Hz, 1H), 5.19 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.88−6.95 (m, 1H), 7.02−7.28 (m, 7H).
ESI m/z = 471 (M+Na).
mp 102.0−104.5℃.
2’−(4’−エチルベンジル)−5’−(ヒドロキシメチル)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
5’−アセチルオキシメチル−2’−(4’−エチルベンジル)フェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシド(660mg, 1.05mmol)とメタノール:トリエチルアミン:水(5:1:1;6mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=8:1)にて精製し、無色粉末の表題化合物(120mg, 27%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CD3OD):δ 1.19 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.6Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 3.6, 6.2, 10.2Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.0, 10.2Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 6.2, 11.3Hz, 1H), 3.81 (t, J = 8.9Hz, 1H), 3.90−4.01 (m, 3H), 4.57 (s, 2H), 5.19 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.06 (m, JAB= 8.3Hz, 2H), 7.10 (m, JAB= 8.3Hz, 2H), 7.29 (s, 1H).
ESI m/z = 443 (M+Na).
mp 206.0−211.0℃.
2’−[3’−(ベンゾフラン−5’−イル)−1’−オキソプロピル]−3’−ヒドロキシ−5’−メチルフェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシドの製造
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース (200mg, 0.55mmol)、2−アセチル−5−メチルレゾルシノール (182mg, 1.10mmol)、トリフェニルホスフィン (288mg, 1.10mmol)及びトルエン (2mL)の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、555mg)をゆっくり滴下した。室温で18時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30−50:50)にて精製し、淡黄色粉末状の2−アセチル−3−ヒドロキシ−5−メチルフェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシド(82mg, 28%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ 2.00 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.30−3.38 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.15 (dd, J = 3.4 and 12.0Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 5.0 and 12.0Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 9.1 and 9.4Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 9.4 and 9.6Hz, 1H), 5.52 (d, J = 8.9Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 8.9 and 9.1Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 13.14 (s, 1H).
ESI m/z = 535 (M+Na).
mp 162.5−164.5℃.
mp 170.5−177.5℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 2.27 (s, 3H), 2.90−3.02 (m, 2H), 3.08−3.18 (m, 1H), 3.27−3.40 (m, 3H), 3.52−3.60 (m, 2H), 3.75−3.85 (m, 1H), 4.06−4.13 (m, 1H), 4.73 (t, J = 5.4Hz, 1H), 5.04 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.09 (d, J = 4.5Hz, 1H), 5.36 (d, J = 8.9Hz, 1H), 5.44 (d, J = 4.7Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 0.9 and 2.2Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 1.7 and 8.4Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.52−7.56 (m, 1H), 7.94 (d, J = 2.2Hz, 1H), 11.88 (brs, 1H).
ESI m/z=497(M+Na).
mp 171.0−175.0℃.
2’−(p−トルイジノ)フェニル 5−チオ−β−D−グルコピラノシド
2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−D−グルコピラノース (500mg, 1.37mmol)、2−ニトロフェノール (382mg, 2.74mmol)、トリフェニルホスフィン (477mg, 2.74mmol)及びトルエン (2.5mL)の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、1.62mL)をゆっくり滴下した。室温で5.5時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30)にて精製し、淡黄色粉末状の2’−ニトロフェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−5−チオ−β−D−グルコピラノシド(445mg, 67%)を得た。
ESI m/z=508(M+Na).
mp 170.0−171.5℃.
ESI m/z=478(M+Na).
ESI m/z=568(M+Na).
mp 112.0−115.0℃.
1H-NMR (300MHz, CD3OD):δ 2.27 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 3.27 (t, J = 9.0Hz, 1H), 3.57 (t, J = 9.0, 10.2Hz, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.84 (t, J = 9.0Hz, 1H), 3.93(m, 1H), 4.96 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.05 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.24 (m, 1H).
ESI m/z=400(M+Na).
mp 152.0−153.0℃.
文献(Aanal. Biochem., 第201巻, 301項, 1984年)記載の方法に準じて調製したラット腎刷子縁膜小胞(brush border membrane vehicle: BBMV)の懸濁液(蛋白濃度4mg/mL)50μLを37℃、2分プレインキュベーションした後、これに、DMSOに溶解した披験化合物(DMSO終濃度1%)及び100mM Mannitol、100mM NaSCN又はKSCN、10mM HEPES/Tris pH 7.4、D-グルコース(終濃度0.1mM)、D-[6-3H]グルコース(Amersham) 1μCiを混合した反応液150μLを加えた。37℃で5秒間反応を行った後、反応混合物に氷冷した1mLの反応停止液(150mM NaCl、10mM HEPES/Tris pH7.4、0.3mMフロリジン)を加えて反応を停止させた後、直ちにpore size0.45μmのメンブレンフィルター(HAWP02500、Millipore)を用いて、急速濾過を行い、BBMVを分離した。そのメンブレンフィルターを氷冷した反応停止液4.5mLで3回洗浄し、十分に乾燥してから液体シンチレーションカウンター(Beckman)を用いて放射活性の測定を行いメンブレンフィルター上のBBMVに取り込まれたグルコース量を定量した。
その結果を表2に示した。
本発明により優れたSGLT2の活性阻害作用を示す5−チオ−β−D−グルコピラノシド化合物又はその製薬学的に許容される塩の提供が可能となった。本発明化合物は、糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療薬して有用である。
Claims (18)
- 下記式で表される5−チオ−β−D−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
R1、R2、R3及びR4は同一又は異なって、
水素原子、C2−10アシル基、C7−10アラルキル基、C2−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルコキシC2−10アシル基又はC1−6アルコキシC2−6アルコキシカルボニル基であり、
Arは、−X-A1により置換されたアリール基であって、該アリール基はさらに同一又は異なった1−4個の置換基により置換されてもよく、
その置換基は、ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m−Q
{式中、mは、0〜4の整数であり、Qは、ホルミル基;アミノ基;ニトロ基;シアノ基;カルボキシル基;スルホン酸基;1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C1−6アルキルチオ基;C1−6アルキルスルフィニル基;C1−6アルキルスルホニル基;−NHC(=O)H;C2−10アシルアミノ基;C1−6アルキルスルホニルアミノ基;C1−6アルキルアミノ基;N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基;カルバモイル基;N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル基;若しくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基である};又は
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−10アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)であり、
Xは−(CH2)n−、−CO(CH2)n−、−CH(OH)(CH2)n−、−O−(CH2)n−、−CONH(CH2)n−、−NHCO(CH2)n−(nは0−3の整数である)、−COCH=CH−、−S−又は−NH−を示し、
A1は、同一又は異なった1−4個の置換基により置換されてもよい、アリール基、ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基であり、
その置換基は、ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m’−Q’
{式中、m’は、0〜4の整数であり、Q’は、ホルミル基;アミノ基;ニトロ基;シアノ基;カルボキシル基;スルホン酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C1−6アルキルチオ基;C1−6アルキルスルフィニル基;C1−6アルキルスルホニル基;−NHC(=O)H;C2−10アシルアミノ基;C1−6アルキルスルホニルアミノ基;C1−6アルキルアミノ基;N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基;カルバモイル基;N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル基;若しくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基である};及び
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−10アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)である] - 下記式で表される5−チオ−β−D−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
R1、R2、R3及びR4は同一又は異なって、
水素原子、C2−10アシル基、C7−10アラルキル基、C2−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルコキシC2−10アシル基又はC1−6アルコキシC2−6アルコキシカルボニル基であり、
R5、R6、R7、R8及びR9の少なくとも一つは−X-A1(X及びA1の定義は、請求項1で定義した通りである)であり、
その他は同一又は異なって、
水素原子;ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m−Q
(m及びQの定義は、請求項1で定義した通りである);又は
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−10アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)である] - Yが−O−である請求項2記載の5−チオ−β−D−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R5が−X-A1である請求項2又は3記載の5−チオ−β−D−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- Xが−(CH2)n−(nは0−3の整数である)、である請求項4記載の5−チオ−β−D−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- Xが−CO(CH2)n−(nは0−3の整数である)、である請求項4記載の5−チオ−β−D−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- 下記式で表される5−チオ−β−D−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
R1、R2、R3及びR4は同一又は異なって、
水素原子、C2−10アシル基、C7−10アラルキル基、C2−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルコキシC2−10アシル基、C1−6アルコキシC2−6アルコキシカルボニル基であり、
R6、R7、R8及びR9は同一又は異なって、
水素原子;ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m−Q
{式中、mは、0〜4の整数であり、Qは、ホルミル基;アミノ基;ニトロ基;シアノ基;カルボキシル基;スルホン酸基;1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C1−6アルキルチオ基;C1−6アルキルスルフィニル基;C1−6アルキルスルホニル基;−NHC(=O)H;C2−10アシルアミノ基;C1−6アルキルスルホニルアミノ基;C1−6アルキルアミノ基;N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基;カルバモイル基;N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル基;若しくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基である};又は
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−10アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)であり、
R10、R11、R12、R13及びR14は同一又は異なって、
水素原子;ハロゲン原子;水酸基;ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基;
−(CH2)m’−Q’
{式中、m’は、0〜4の整数であり、Q’は、ホルミル基;アミノ基;ニトロ基;シアノ基;カルボキシル基;スルホン酸基;1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C2−10アシルオキシ基;C2−10アシル基;C2−6アルコキシカルボニル基;C1−6アルキルチオ基;C1−6アルキルスルフィニル基;C1−6アルキルスルホニル基;−NHC(=O)H;C2−10アシルアミノ基;C1−6アルキルスルホニルアミノ基;C1−6アルキルアミノ基;N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ基;カルバモイル基;N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル基;若しくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基である};又は
1〜4個の置換基で置換されてもよい、C3−7シクロアルキル基;C3−7シクロアルキルオキシ基;アリール基;C7−10アラルキル基;アリールオキシ基;C7−10アラルキルオキシ基;C7−10アラルキルアミノ基;ヘテロアリール基若しくは4〜6員ヘテロシクロアルキル基(ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される)である] - Xが−CH2−である請求項7記載の5−チオ−β−D−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- Xが−O−又は−NH−である請求項7記載の5−チオ−β−D−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- 下記式で表される5−チオ−β−D−グルコピラノシド化合物又はその製薬学的に許容される塩。
- 下記式で表される5−チオ−β−D−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
R6Bは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C2−10アシルオキシ基、又は1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基若しくはC1−6アルコキシ基であり、R8Bは水素原子、ハロゲン原子又は1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基である) - 請求項1−12のいずれか1項に記載の5−チオ−β−D−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含む医薬。
- ナトリウム依存性グルコース供輸送体2の活性阻害剤である請求項13記載の医薬。
- 糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療薬である請求項14記載の医薬。
- 請求項1−12のいずれか1項記載に記載の5−チオ−β−D−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、並びにPPARγアゴニスト;PPARα/γアゴニスト;PPARδアゴニスト;及びPPARα/γ/δアゴニストからなる群から選択されるインスリン感受性増強薬、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤及びジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬からなる群より選択される少なくとも1種類の薬剤を組み合わせてなる医薬。
- 請求項1−12のいずれか1項記載に記載の5−チオ−β−D−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、並びにヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、アシルコエンザイムA:コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤及び食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも1種類の薬剤を組み合わせてなる医薬。
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