KR20050056194A - 선택적인 아릴 5-티오-β-Ｄ-알도헥소피라노시드의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 구성에 의해 화학식 I의 5-티오-D-알도헥소피라노스 유도체와 화학식 II의 Ar-OH를 PR11R12R13으로 표시되는 포스핀류 및 R21
-N=N-R22로 표시되는 아조 시약의 존재하에서 반응시킴으로써 화학식 III의 아릴 5-티오-β-D-알도헥소피라노시드 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 아릴 5-티오-β-D-알도헥소피라노시드를 β-선택적 글리코실화에 의해 제조하는 방법에 관한 것이다.
만성적인 고혈당이 인슐린 분비를 저하시킴과 동시에 인슐린 감수성을 저하시켜, 이들이 혈당의 상승을 더욱 야기하여 당뇨병을 악화시킨다고 여겨지고 있다. 이제까지 당뇨병 치료제로서 비구아나이드제, 술포닐 우레아제, 글리코시다제 저해제, 인슐린 저항성 개선제 등이 사용되고 있다. 그러나, 비구아나이드제의 경우에는 락트산 산성증, 술포닐 우레아제의 경우에는 저혈당, 글리코시다제 저해제의 경우에는 설사 등의 부작용이 보고되어 있다. 따라서, 이제까지와는 다른 새로운 작용 기전의 당뇨병 치료제의 개발이 요구되고 있다.
천연으로부터 단리된 글루코스 유도체인 플로리진(Phloridzin)은, 신장에서의 지나친 글루코스의 재흡수를 저해하고, 글루코스의 배설을 촉진하여 혈당 강하 작용을 한다는 것이 개시되었다(J. Clin. Invest., 제80권, 1037쪽, 1987년, 제87권, 1510쪽, 1987년). 그 후, 상기 글루코스의 재흡수가 신장 근위뇨 세관의 S1 사이트에 존재하는 나트륨 의존성 글루코스 보조 수송체 2(SGLT2)에 의한 것임이 밝혀졌다(J. Clin. Invest., 제93권, 397쪽, 1994년).
이러한 배경하에서 SGLT2 저해 작용에 기초하는 당뇨병 치료제의 연구가 활발하게 행해져 수많은 플로리진 유도체가 보고되어 있다(유럽 특허 공개 EP0850948호, 국제 특허 공개 WO0168660호, WO0116147호, WO0174834호, W00174835호, WO0253573호, WO0268439호, WO0228872호, WO0268440호, W00236602호, WO0288157호, WO0228872호, WO0244192호, WO0264606호, WO0311880호, WO0320737호, W00300712호 등). 또한, 플로리진 유도체는 경구 투여하면, 소장에 존재하는 글리코시다제에 의해 글리코시드 결합이 가수 분해되어 미변화체의 흡수 효율이 나쁘고, 혈당 효과 작용이 약하다. 따라서, 플로리진 유도체를 프로드러그의 형태로 투여해서 흡수 효율을 높이거나, 또는 글리코시드 결합을 탄소로 변환한 화합물을 합성하여 분해를 방지하는 등의 연구가 이루어져 왔다(미국 특허 US20010041674호, US2002137903호, US20031143호, 국제 특허 공개 WO0127128호, WO0283066호, Tetrahedron Lett., 제41권, 9213쪽, 2000년).
본 발명자들은 글루코스 유사체로서 알도피라노스의 고리내 산소 원자를 황 원자로 변환한 5-티오알도피라노스에 착안하였다. 5-티오알도피라노스는 알도피라노스와 상이한 생물 화학적인 성질을 나타낸다.
그러나, 글루코스의 고리내 산소 원자를 황 원자로 변환한 5-티오글루코스와 아릴의 β-글루코시드 결합 형성에 관한 보고예는 전혀 없다. 따라서, 5-티오-β-D-글루코피라노시드 유도체의 SGLT 저해 작용에 관한 보고도 없다.
글리코시다제 저해제의 창출을 목적으로 하여, 비환원성 말단기에 5-티오푸코피라노스나 5-티오글루코피라노스를 갖는 이당류의 합성이 행해지고 있으며, 이 때의 글리코시드 결합 형성에 트리클로로아세토이미데이트법이 유효하다는 것이 보고되어 있다(Tetrahedron Lett., 제25권, 212쪽, 1993년, 제33권, 7675쪽, 1992년). 일반적으로 당 공여체의 2위치에 아실기가 있으면, 인접기가 유효하게 관여할 수 있어서, 1,2-트랜스 글리코시드 결합 형성이 우세하다는 것이 널리 알려져 있다. 그런데, 흥미롭게도 5-티오알도피라노스의 경우, 동일한 방법을 이용해도 1,2-시스글리코시드가 우세하게 얻어져, 1,2-트랜스 글리코시드가 선택적으로 얻어지지 않는다는 것이 알려져 있다(Tetrahedron Assymm., 제5권, 2367쪽, 1994년, J. Org. Chem., 제62권, 992쪽, 1997년, Trends in Glycoscience and Glycobiology, 제13권, 31쪽, 2001년). 이제까지 알려져 있는 당류에 대한 선택적인 1,2-트랜스 글리코시드 합성에 관한 보고는, 당 전이 효소와 UDP-5'-티오갈락토스를 이용한 5'-티오-N-락토사민의 합성(J. Am. Chem. Soc., 제114권, 5891쪽, 1992년)과 벤조일을 보호한 5-티오글루코피라노실 트리클로로아세토이미테이트를 이용하는 방법(Chem. Lett., 626쪽, 2002년)뿐이다.
또한, 페놀을 당 수용체로 한 5-티오글리코시드 결합 형성 반응에 대해서는, 4-니트로페놀과 5-티오-L-아라비노피라노스와의 미쯔노부 반응에 의한 예가 있다(Carbohydr. Res., 제311권, 191쪽, 1998년). 또는, 티오페놀(Tetrahedron, 제49권, 8977쪽, 1993년) 또는 페닐셀레놀(Tetrahedron Assymm., 제5권, 2367쪽, 1994년)과 5-티오-D-글루코피라노스와의 루이스산을 이용한 축합 반응이 보고되어 있다. 그러나, 이들 반응에 있어서도 생성물은 1,2-시스 및 1,2-트랜스 글리코시드의 혼합물이다. 즉, 아릴 1,2-트랜스-5-티오글리코시드 결합(β-5-티오글리코시드)을 선택적으로 화학 합성하는 방법은 전혀 알려져 있지 않았다.
본 발명은 선택적인 아릴 5-티오-β-D-알도헥소피라노시드 유도체의 신규한 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 특히, 아릴 5-티오-β-D-글루코피라노시드는 신장에서의 글루코스 재흡수와 관련있는 나트륨 의존성 글루코스 보조 수송체(SGLT2)의 활성을 저해하고, 뇨당 배설을 촉진함으로써 혈당 강하 작용을 나타내는 것이 기대된다.
본 발명자들은 후술하는 참고예에 나타낸 공지된 여러가지 글리코실화 반응 조건을 적용하여 상기 목적을 달성할 수는 없었지만, 의외로 5-티오-L-아라비노스에서의 β-선택적 글리코실화가 일어나지 않는 미쯔노부 반응(Carbohydr. Res., 제311권, 191쪽, 1998년)의 조건을 티오알도헥소피라노스에 적용했을 경우, β-선택적 글리코실화가 일어나 5-티오-β-D-알도헥소피라노시드 유도체를 선택적으로 합성할 수 있다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 5-티오-D-알도헥소피라노스 유도체와 히드록시아릴 유도체를 포스핀류와 아조 시약의 존재하에서 반응시킴으로써 SGLT2 저해제로서 유용한 아릴 5-티오-β-D-알도헥소피라노시드 유도체 또는 그의 합성 중간체를 제조하는 방법을 제공한다.
상세하게는, 본 발명은 하기 반응식에 따라 화학식 I의 5-티오-D-알도헥소피라노스 유도체와 화학식 II의 Ar-OH를 PR11R12R13으로 표시되는 포스핀류 및 R21-N=N-R22로 표시되는 아조 시약의 존재하에서 반응시킴으로써 화학식 III의 아릴 5-티오-β-D-알도헥소피라노시드 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 화학식 I 및 III 중, 파선은 D체, L체 및 이들의 혼합물 중 어느 하나의 입체 이성질체를 포함하는 것을 의미하고,
Y는 -O- 또는 -NH-이고,
R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고,
수소 원자, C2-10 아실기, C1-6 알킬기, C7-10 아랄킬기, C1-6 알콕시 C7-10 아랄킬기, 알릴기, 트리(C1-6 알킬)실릴기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기 또는 C2-6
알콕시카르보닐기이거나,
또는 Y가 -O-인 경우, R1과 R2, R2와 R3 또는 R3과 R4가 함께 -C(RA)(RB)-(여기서, RA 및 RB는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 페닐기임)를 형성할 수 있고,
상기 화학식 II 중, Ar은 임의의 치환기로 치환될 수 있는 아릴기이고(여기서, 치환기는 반응에 관여하지 않는 치환기를 의미함),
PR11R12R13 중 R11 내지 R13은 동일하거나 또는 상이하고, C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 페닐기, 피리딜기 또는 C1-6 알킬기를 나타내고,
R21-N=N-R22 중 R21, R22는 동일하거나 또는 상이하고, C2-5
알콕시카르보닐기, N,N-디 C1-4 알킬아미노카르보닐기 또는 피페리디노카르보닐기를 나타낸다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명은 바람직하게는 하기 반응식에 따른 방법을 제공한다.
화학식 II가 상기 화학식 II'로 표시되고, 화학식 III이 상기 화학식 III'(여기서, Y, R1, R2, R3 및 R4의 정의는 상기한 바와 같음)로 표시되는 상기에 기재된 방법이며,
상기 화학식 II' 및 III' 중,
A1은 동일하거나 또는 상이한 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 아릴기이고, 상기 치환기는 할로겐 원자; 수산기; -+NH3; -+N(CH3)
3; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;
-(CH2)m-Q
{식 중, m은 0 내지 4의 정수이고, Q는 포르밀기; 아미노기; 니트로기; 시아노기; 카르복실기; 술폰산기; 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기; C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기; C2-10 아실옥시기; C2-10 아실기; C2-6 알콕시카르보닐기; C1-6 알킬티오기; C1-6 알킬술피닐기; C1-6 알킬술포닐기; -NHC(=O)H; C2-10 아실아미노기; C1-6 알킬술포닐아미노기; C1-6 알킬아미노기; N,N-디(C1-6 알킬)아미노기; 카르바모일기; N-(C1-6 알킬)아미노카르보닐기; 또는 N,N-디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기임};
1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, C3-7 시클로알킬기; C3-7 시클로알킬옥시기; 아릴기; C7-10 아랄킬기; 아릴옥시기; C7-10 아랄킬옥시기; C7-10 아랄킬아미노기; 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬기(여기서, 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택됨); 및 -X-A2로 이루어지는 군으로부터 선택된다[식 중, X는 -(CH2)n-, -CO(CH2)n-, -C(OH)(CH2)n-, -O-(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n-(여기서, n은 0 내지 3의 정수임), -COCH=CH-, -S- 또는 -NH-를 나타내고, A2는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있는, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬기이고,
상기 치환기는 할로겐 원자; 수산기; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;
-(CH2)m'-Q'
{식 중, m'는 0 내지 4의 정수이고, Q'는 포르밀기; 아미노기; 니트로기; 시아노기; 카르복실기; 술폰산기; 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기; C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기; C2-10 아실옥시기; C2-10
아실기; C2-6 알콕시카르보닐기; C1-6 알킬티오기; C1-6 알킬술피닐기; C1-6 알킬술포닐기; -NHC(=O)H; C2-10 아실아미노기; C1-6 알킬술포닐아미노기; C1-6 알킬아미노기; N,N-디(C1-6 알킬)아미노기; 카르바모일기; N-(C1-6 알킬)아미노카르보닐기; 또는 N,N-디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기임}; 및
1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, C3-7 시클로알킬기; C3-7 시클로알킬옥시기; 아릴기; C7-10 아랄킬기; 아릴옥시기; C7-10 아랄킬옥시기; C7-10 아랄킬아미노기; 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬기(여기서, 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택됨)임].
본 발명은 바람직하게는 하기 반응식에 따르는 상기의 방법을 제공한다,
화학식 I이 상기 화학식 IV(여기서, R1, R2, R3 및 R4의 정의는 상기한 바와 같음)로 표시되고, 화학식 III'가 상기 화학식 V(여기서, A1, R1, R2, R
3 및 R4의 정의는 상기한 바와 같음)로 표시된다.
바람직하게는 A1은 -X-A2(여기서, X 및 A2의 정의는 상기에서 정의한 바와 같음)에 의해 치환된 페닐기이며, 상기 페닐기는 추가로 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
상기 치환기는 할로겐 원자; 수산기; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;
-(CH2)m-Q(여기서, m 및 Q의 정의는 상기에서 정의한 바와 같음); 또는
1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, C3-7 시클로알킬기; C3-7 시클로알킬옥시기; 아릴기; C7-10 아랄킬기; 아릴옥시기; C7-10 아랄킬옥시기; C7-10 아랄킬아미노기; 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬기(여기서, 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택됨)이다.
보다 바람직하게는, A1이 하기 화학식 VI으로 표시된다.
식 중, X는 -(CH2)n-, -CO(CH2)n-, -C(OH)(CH2)n-, -O-(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n-(여기서, n은 0 내지 3의 정수임), -COCH=CH-, -S- 또는 -NH-를 나타내고,
R30, R31, R32 및 R33은 동일하거나 또는 상이하고,
수소 원자; 할로겐 원자; 수산기; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;
-(CH2)m-Q
{식 중, m은 0 내지 4의 정수이고, Q는 포르밀기; 아미노기; 니트로기; 시아노기; 카르복실기; 술폰산기; 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기; C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기; C2-10 아실옥시기; C2-10 아실기; C2-6 알콕시카르보닐기; C1-6 알킬티오기; C1-6 알킬술피닐기; C1-6 알킬술포닐기; -NHC(=O)H; C2-10 아실아미노기; C1-6 알킬술포닐아미노기; C1-6 알킬아미노기; N,N-디(C1-6 알킬)아미노기; 카르바모일기; N-(C1-6 알킬)아미노카르보닐기; 또는 N,N-디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기임}; 또는
1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, C3-7 시클로알킬기; C3-7 시클로알킬옥시기; 아릴기; C7-10 아랄킬기; 아릴옥시기; C7-10 아랄킬옥시기; C7-10 아랄킬아미노기; 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬기(여기서, 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택됨)이고,
R40, R41, R42, R43 및 R44는 동일하거나 또는 상이하고,
수소 원자; 할로겐 원자; 수산기; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;
-(CH2)m'-Q'
{식 중, m'는 0 내지 4의 정수이고, Q'는 포르밀기; 아미노기; 니트로기; 시아노기; 카르복실기; 술폰산기; 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기; C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기; C2-10 아실옥시기; C2-10 아실기; C2-6 알콕시카르보닐기; C1-6 알킬티오기; C1-6 알킬술피닐기; C1-6 알킬술포닐기; -NHC(=O)H; C2-10 아실아미노기; C1-6 알킬술포닐아미노기; C1-6 알킬아미노기; N,N-디(C1-6 알킬)아미노기; 카르바모일기; N-(C1-6 알킬)아미노카르보닐기; 또는 N,N-디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기임}; 또는
1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, C3-7 시클로알킬기; C3-7 시클로알킬옥시기; 아릴기; C7-10 아랄킬기; 아릴옥시기; C7-10 아랄킬옥시기; C7-10 아랄킬아미노기; 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬기(여기서, 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택됨)이다.
보다 바람직하게는, A1이 하기 화학식 VI'로 표시되는 것인 상기의 방법을 제공한다.
식 중, X의 정의는 상기한 바와 같고,
R30A, R31A, R32A 및 R33A는 동일하거나 또는 상이하고,
수소 원자; 할로겐 원자; 수산기; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;
-(CH2)mA-QA
{식 중, mA는 0 내지 4의 정수이고, QA는 포르밀기; 카르복실기; 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기; C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기; C2-10 아실옥시기; C2-10 아실기; C2-6 알콕시카르보닐기; C1-6 알킬술포닐기; 또는 C2-10 아실아미노기임}; 또는
1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, C3-7 시클로알킬기; C3-7 시클로알킬옥시기; 아릴기; C7-10 아랄킬기; 아릴옥시기; C7-10 아랄킬옥시기; 또는 C7-10
아랄킬아미노기(여기서, 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택됨)이고,
R40, R41, R42, R43 및 R44의 정의는 상기한 바와 같다.
보다 바람직하게는 화학식 V의 화합물이 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물이다.
식 중, R30B 내지 R33B는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6
알콕시기, C1-6 알콕시 C1-6
알콕시기, 카르복실기, C2-6 알콕시카르보닐기, 수산기 또는 히드록시 C1-4 알킬기이고, Rc는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 히드록시 C1-4 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬기 또는 C1-6 알킬티오기이고, R4A는 수소 원자, C2-6 알콕시카르보닐기 또는 C2-6 알카노일기이고, R1A 내지 R3A는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 수소 원자, C2-8 알카노일기 또는 벤조일기이다.
보다 바람직하게는, 화학식 V의 화합물이 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물이다.
식 중, RD는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 또는 히드록시 C1-4 알킬기이고, RE는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 히드록시 C1-4 알킬기이다.
본 발명은 Ar(및 A1)이 1 내지 4개의 전자 구인기(electron-withdrawing group)로 치환된 아릴기인 것이 바람직하다. A1이 화학식 VI(및 화학식 VII 및 VIII)으로 표시되는 경우에는, R30 내지 R33(및 R30A 내지 R33A 및 R30B 내지 R33B) 중 하나 이상이 전자 구인기인 것이 바람직하다.
여기서, "전자 구인기"란 수소 원자와 비교하여 결합 원자측으로부터 전자를 끌어 당기기 쉬운 치환기를 말하며, 유발 효과나 메소메리 효과(또는 공명 효과) 등의 치환기 효과의 총합으로서 전자를 끌어 당기는 것을 의미한다.
대표적인 것으로서 포르밀기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 술폰산기, -+NH3, -+N(CH3)3, -CF3, -CCl3
, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C2H5, -COPh, -SO2CH3 및 할로겐 원자를 들 수 있다.
바람직하게는 -CF3, -CCl3, -COCH3, -CO2CH3, -CO
2C2H5, -COPh(여기서, Ph는 페닐기를 의미함) 또는 할로겐 원자이다.
치환되는 위치는 아릴 알코올의 OH기에 대하여 오르토 및(또는) 파라 위치가 바람직하다.
글루코실화되는 아릴 알코올에 전자 구인기가 치환된 화합물을 사용함으로써, 고수율로 글리코실화 반응을 행할 수 있다.
이것은 본 반응에 있어서 글리코실화되는 아릴 알코올의 산성도가 반응 수율에 크게 기여하기 때문이라고 여겨진다.
따라서, 글리코실화되는 아릴기에 전자 구인기를 도입하여 글리코실화 반응을 행하고, 그 후 접촉 수소 첨가, 가수 분해, 탈탄산 등에 의해 전자 구인기를 제거하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법(예를 들면, 환원)을 이용하여 다른 치환기로 변환함으로써 목적하는 아릴 5-티오-β-D-알도헥소피라노시드 유도체를 고수율로 얻을 수 있다.
예를 들면, 브롬 원자 등 할로겐 원자의 전자 구인기를 도입한 아릴 알코올을 이용하여 글리코실화 반응을 행했을 경우, 그 후 접촉 수소 첨가에 의해 할로겐 원자를 제거할 수 있다.
본 반응에 사용하는 "PR11R12R13으로 표시되는 포스핀류"에 있어서, R11 내지 R13은 동일하거나 또는 상이하고, C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 페닐기(예를 들면, 페닐기, 톨릴기), 피리딜기, C1-6 알킬기(예를 들면, 메틸기, n-부틸기, t-부틸기를 나타냄)이다. 포스핀류의 바람직한 예로서는 트리페닐포스핀, 트리-n-부틸포스핀, 트리-t-부틸포스핀, 트리톨릴포스핀이나 디페닐-2-피리딜포스핀 등을 들 수 있다. 그 중에서도 트리페닐포스핀, 디페닐-2-피리딜포스핀이 바람직하고, 트리페닐포스핀이 보다 바람직하다.
"R21-N=N-R22로 표시되는 아조 시약"에 있어서, R21, R22
는 동일하거나 또는 상이하고, C2-5 알콕시카르보닐기, N,N-디 C1-4 알킬아미노카르보닐기, 또는 피페리디노카르보닐기를 나타낸다. 아조 시약의 바람직한 예로서는 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트나 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트, 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)나 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 등을 사용할 수 있다. 그 중에서도 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 등을 들 수 있다.
본 반응에 사용하는 용매는 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세토니트릴, 아세트산 에틸, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 등이며, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 톨루엔, 보다 바람직하게는 톨루엔을 들 수 있다.
반응 온도는 -20 ℃ 내지 실온이 바람직하다.
본 반응에 사용하는 출발 원료는 시판품을 사용할 수도 있고, 또는 하기와 같이 합성할 수도 있다.
화학식 I로 표시되는 5-티오-D-알도헥소피라노스 유도체는, 5-티오-D-글루코피라노스(IV)를 예로 들어 설명하면, 이하와 같이 하여 제조할 수 있다.
펜타-O-아세테이트 유도체(B)(Tetrahedron Lett., 제22권, 5061쪽, 1981년, J. 0rg. Chem., 제31권, 1514쪽, 1966년)는 D-글루코푸라노-3,6-락톤 (A)로부터 8 공정으로 합성할 수 있다.
이어서, 화합물 (B)를 적당한 용매(DMF, THF, 메탄올, 에탄올 등) 중에서 히드라진 아세테이트(Tetrahedron, Lett., 제33권, 7675쪽, 1992년), 또는 벤질아민, 바람직하게는 메틸히드라진과 아세트산의 1:1 혼합물과 작용시켜 선택적으로 1 위치 아세틸기를 탈보호하여 화합물 (C)를 제조할 수 있다.
반응 온도는 실온 내지 80 ℃이며, 반응 시간은 20 분 내지 24 시간이다.
또한, 화합물 (C)의 1 위치 수산기를 보호한(예를 들면, 테트라히드로피라닐기로 보호) 후에 아세틸기를 제거하고, 예를 들면 C2-6 알카노일 클로라이드 또는 벤조일 클로라이드를 염기성 조건에서 작용시키는 경우에는, 5-티오-D-글루코피라노스 유도체(IV) 중에서 R1, R2, R3 및 R4가 동일하거나 또는 상이하며, C2-6 알카노일기 또는 벤조일기인 화합물로 유도할 수 있다(Chem. Lett., 626쪽, 2002년).
아글리콘에 상당하는 화학식 II의 Ar-OH 및 화학식 II'의 A1-OH가 페놀 유도체인 경우에는, 다음의 문헌을 참고하여 합성할 수 있다: 국제 특허 공개 WO0168660호, WO0174834호, WO0174835호, WO0228872호, WO0244192호, W00264606호, W00311880호.
A1-OH의 A1이 화학식 VI으로 표시되고, X가 -CH2-인 화합물은, 페놀 유도체와 벤질 알코올 유도체를 산성 조건하에서 축합함으로써 제조할 수도 있다.
축합시 사용하는 산으로서는, 예를 들면 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등을 들 수 있으며, 용매를 사용하는 경우에는, 예를 들면 니트로벤젠 등의 고비점 용매가 바람직하다. 반응 온도는 100 ℃ 내지 200 ℃이며, 반응 시간은 10 분 내지 150 분이다.
본 반응 완료 후, 추가로 필요에 따라 당 수산기의 보호기의 탈보호를 행할 수 있다.
탈보호에 있어서는 나트륨메톡시드, 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민 등의 염기를 사용할 수 있다. 반응에 적당한 용매는 메탄올, 에탄올, 함수 메탄올 등이다.
본 발명에서 사용되는 용어가 이하에 정의된다(정의 중 "Cx-y"란, 그 후에 이어지는 기가 x 내지 y개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타냄).
"5-티오-D-알도헥소피라노스 유도체"란, 알도피라노스의 5 위치의 산소 원자, 즉 고리내 산소 원자를 황 원자로 치환한 당 유사체를 의미한다. 예를 들면, 5-티오-D-글루코피라노스, 5-티오-D-갈락토피라노스(Carbohydr. Res., 제76권, 165쪽, 1979년), 5-티오-D-만노피라노스(J. Carbohydr. Chem., 제8권, 753쪽, 1989년), 2-데옥시-2-아미노-5-티오-D-글루코피라노스, 2-디옥시-2-아미노-5-티오-D-갈락토피라노스(Bioorg. Med. Chem. Lett., 제7권, 2523쪽, 1997년), 5-티오-D-알로피라노스, 5-티오-D-알트로피라노스, 5-티오-D-이도피라노스, 5-티오-D-탈로피라노스를 들 수 있고, 그 중에서도 5-티오-D-글루코피라노스 유도체가 보다 바람직하다.
화학식 I에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 수소 원자, C2-10
아실기(예를 들면, 아세틸기, 피발로일기, 벤조일기 등), C1-6 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기), C7-10 아랄킬기(예를 들면, 벤질기), C1-6 알콕시 C7-10 아랄킬기(예를 들면, p-메톡시벤질기), 알릴기, 트리(C1-6 알킬)실릴기(예를 들면, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기), C1-6 알콕시 C1-6 알킬기(예를 들면, 메톡시메틸기)이다.
또한, Y가 -O-인 경우, R1과 R2, R2와 R3 또는 R3과 R4가 함께 -C(RA)(RB)-(여기서, RA 및 RB는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 페닐기임)를 형성할 수 있는데, 그 예로서는 아세탈기, 이소프로필리덴기 및 벤질리덴기를 들 수 있다.
"아릴기"란, 페닐기, 나프틸기(1-나프틸기, 2-나프틸기를 포함함)를 들 수 있으며, 바람직하게는 페닐기를 나타낸다.
"C2-10 아실기"란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 2 내지 10의 지방족 아실기(바람직하게는 C2-6 알카노일기임) 및 방향족 아실기를 의미하며, 예를 들면 아세틸기, 프로피오닐기, 피발로일기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 벤조일기 등을 들 수 있고, 이 중 아세틸기가 바람직하다.
"C1-6 알킬기"란, 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 의미하며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, tert-아밀기, 3-메틸부틸기, 네오펜틸기 등을 들 수 있다.
"C7-10 아랄킬기"란, 탄소 원자수 7 내지 10의 아릴알킬기를 의미하며, 예를 들면 벤질기, 페닐에틸기를 들 수 있다.
"C1-6 알콕시기"는 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알콕시기를 의미하며, C1-4 알콕시기가 바람직하다. C1-4 알콕시기로서는, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기 등을 들 수 있다.
"C1-6 알콕시 C7-10 아랄킬기"란, C1-6 알콕시기와 C7-10
아랄킬기가 복합된 형태를 취하고 있으며, 예를 들면 p-메톡시벤질기를 들 수 있다.
"트리(C1-6 알킬)실릴기"란, 그 기 상의 수소 원자가 3개의 C1-6 알킬기에 의해 치환된 실릴기를 나타낸다. 예를 들면, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기를 들 수 있다.
"C1-6 알콕시 C1-6 알킬기"란, C1-6 알콕시기와 C1-6 알킬기가 복합된 형태를 취하고 있으며, 예를 들면 메톡시메틸기 등을 들 수 있다.
"할로겐 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자 등을 들 수 있다.
"1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬기"는, 그 기 상의 수소 원자가 1 내지 4개의 할로겐 원자(바람직하게는, 불소 원자)에 의해 치환된 C1-6 알킬기를 나타낸다. 예를 들면, 트리플루오로메틸기, 1,1,1-트리플루오로에틸기, 1,1,1-트리플루오로프로필기, 1,1,1-트리플루오로부틸기 등을 들 수 있다. 그 중에서도 트리플루오로메틸기, 1,1,1-트리플루오로에틸기가 바람직하다.
"1 내지 4개의 수산기로 치환된 C1-6 알킬기"는, 그 기 상의 수소 원자가 1 내지 4개의 수산기에 의해 치환된 알킬기를 나타내며, 바람직하게는 1개의 수산기에 의해 치환된 C1-6 알킬기인 히드록시 C1-6 알킬기, 보다 바람직하게는 히드록시 C1-4 알킬기이다. 예를 들면, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기(1-히드록시에틸기 등), 히드록시프로필기, 히드록시부틸기 등을 들 수 있다.
"1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알콕시기"는, 그 기 상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 치환된 알콕시기를 나타낸다. 예를 들면, 트리플루오로메톡시기, 1,1,1-트리플루오로에톡시기, 1,1,1-트리플루오로프로폭시기, 1,1,1-트리플루오로부톡시기 등을 들 수 있다. 그 중에서도 트리플루오로메톡시기, 1,1,1-트리플루오로에톡시기 등이 바람직하다.
"C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기"는, 예를 들면 메톡시메톡시기 등을 들 수 있다.
"C2-10 아실옥시기"란, C2-10 아실기와 -O-가 복합된 형태를 취하고 있으며, 바람직하게는 C2-6 알카노일옥시기(예를 들면, 아세틸옥시기), 벤조일옥시기이다.
"C2-6 알콕시카르보닐기"란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-5 알콕시기와 카르보닐기가 복합된 형태를 취하고 있으며, 바람직하게는 C2-5 알콕시카르보닐기이고, 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기 등을 들 수 있고, 이 중에서 메톡시카르보닐기가 바람직하다.
"C1-6 알킬티오기"는, 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알킬기와 1개의 티오기(-S-)가 복합된 형태를 취하고 있으며, C1-4 알킬티오기가 바람직하다. C1-6 알킬티오기로서는, 예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기 등을 들 수 있다.
"C1-6 알킬술피닐기"는 C1-6 알킬기와 술피닐기(-SO-)가 복합된 형태를 취하고 있으며, 메탄술피닐기, 에탄술피닐기가 바람직하다.
"C1-6 알킬술포닐기"는 C1-6 알킬기와 술포닐기(-SO2-)가 복합된 형태를 취하고 있으며, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기가 바람직하다.
"C2-10 아실아미노기"는 C2-10 아실기와 아미노기가 복합된 형태를 취하고 있으며, 아세틸아미노기가 바람직하다.
"C1-6 알킬술포닐아미노기"는 C1-6 알킬술포닐기와 아미노기가 복합된 형태를 취하고 있다. 예를 들면, 메탄술포닐아미노기나 에탄술포닐아미노기 등을 들 수 있다.
"C1-6 알킬아미노기"는 C1-6 알킬기와 아미노기가 복합된 형태를 취하고 있다. 예를 들면, 메틸아미노기나 에틸아미노기 등을 들 수 있다.
"N,N-디(C1-6 알킬)아미노기"는 2개의 C1-6 알킬기와 아미노기가 복합된 형태를 취하고 있다. 예를 들면, 디메틸아미노기나 디에틸아미노기 등을 들 수 있다.
"N-(C1-6 알킬)아미노카르보닐기"는 N-(C1-6 알킬)아미노기와 카르보닐기가 복합된 형태를 취하고 있으며, 바람직하게는 N-(C1-4 알킬)아미노카르보닐기이고, N-메틸아미노카르보닐기 등을 들 수 있다.
"N,N-디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기"는 N,N-디(C1-6 알킬)아미노기와 카르보닐기가 복합된 형태를 취하고 있으며, 바람직하게는 N,N-디(C1-4 알킬)아미노카르보닐기이고, N,N-디메틸아미노카르보닐기 등을 들 수 있다.
-(CH2)m-Q, -(CH2)m'-Q' 및 -(CH2)mA-QA에 있어서, m, m' 및 mA가 1 이상의 정수인 경우의 예를 이하에 설명한다.
Q, Q' 및 QA가 C1-6 알콕시기인 경우에는, 메톡시메틸기 등을 들 수 있다.
Q 및 Q'가 아미노기인 경우에는, 아미노메틸기 등을 들 수 있다.
Q, Q' 및 QA가 C2-10 아실옥시기인 경우에는, 아세틸옥시메틸기, 벤조일옥시에틸기 등을 들 수 있다.
Q, Q' 및 QA가 C2-10 아실아미노기인 경우에는, 아세틸아미노메틸기 등을 들 수 있다.
Q 및 Q'가 N,N-디(C1-6 알킬)아미노기인 경우에는, N,N-디메틸아미노메틸기 등을 들 수 있다.
"C3-7 시클로알킬기"는 탄소 원자를 3 내지 7개 갖는 환상 알킬기를 의미하며, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다. 그 중에서도 시클로프로필기가 바람직하다.
"아릴옥시기"란, 아릴기와 -0-가 복합된 형태를 취하고 있으며, 예를 들면 페녹시기, 나프톡시기를 들 수 있다.
"C3-7 시클로알킬옥시기"란, C3-7 시클로알킬기와 -O-가 복합된 형태를 취하고 있으며, 시클로프로필옥시기, 시클로펜틸옥시기를 들 수 있다.
"C7-10 아랄킬옥시기"는 C7-10 아랄킬기와 -O-가 복합된 형태를 취하고 있으며, 예를 들면 벤질옥시기, 페닐에틸옥시기를 들 수 있다.
"C7-10 아랄킬아미노기"는 C7-10 아랄킬기와 -NH-가 복합된 형태를 취하고 있으며, 예를 들면 벤질아미노기, 페닐에틸아미노기를 들 수 있다.
"헤테로아릴기"란, 피리딜기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 푸릴기(2-푸릴기, 3-푸릴기를 포함함), 티에닐기(2-티에닐기, 3-티에닐기를 포함함), 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 피롤릴기(1-피롤릴기, 2-피롤릴기, 3-피롤릴기를 포함하고, 1-피롤릴기가 바람직함), 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 벤조푸라닐기, 벤조티아졸릴기, 벤조티에닐기를 들 수 있다.
"4 내지 6원 헤테로시클로알킬기"란, 고리내에 1개 이상의 헤테로 원자(산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자)를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬기를 의미하며, 예를 들면 고리내에 하나 이상의 질소 원자를 갖고, 또 하나 이상의 산소 원자, 황 원자가 존재할 수도 있는 환상 아미노기 등을 들 수 있다. 예를 들면, 모르폴리노기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 1-피롤리디닐기 등을 들 수 있다.
1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기의 예로서, 치환기가 C1-6 알킬기인 경우를 이하에 설명한다.
"C1-6 알킬기로 치환된 티아졸릴기"는, 그 환 상의 하나 이상의 수소 원자가 C1-6 알킬기, 바람직하게는 C1-4 알킬기, 보다 바람직하게는 메틸기에 의해 치환된 티아졸릴기이며, 예를 들면 4-메틸티아졸-2-일기 등을 들 수 있다.
"C1-6 알킬기로 치환된 피리딜기"는, 그 환 상의 하나 이상의 수소 원자가 C1-6 알킬기, 바람직하게는 C1-4 알킬기, 보다 바람직하게는 메틸기에 의해 치환된 피리딜기이며, 예를 들면 2-메틸피리딘-5-일기 등을 들 수 있다.
"C1-6 알킬기로 치환된 피라졸릴기"는, 그 환 상의 하나 이상의 수소 원자가 C1-6 알킬기, 바람직하게는 C1-4 알킬기, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기에 의해 치환된 피라졸릴기이며, 예를 들면 1-메틸피라졸-4-일기, 1-에틸피라졸-4-일기 등을 들 수 있다.
"C1-6 알킬기로 치환된 피롤릴기"는, 그 환 상의 하나 이상의 수소 원자가 C1-6 알킬기, 바람직하게는 C1-4 알킬기, 보다 바람직하게는 메틸기에 의해 치환된 피롤릴기이며, 예를 들면 1-메틸피롤릴기 등을 들 수 있다.
1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬기의 예로서, 치환기가 C1-6 알킬기인 경우를 이하에 설명한다.
"4-C1-6 알킬피페라지닐기"는 하나의 질소 원자 상의 수소 원자가 C1-6 알킬기로 치환된 1-피페라지닐기를 나타내고, 예를 들면 4-메틸피페라진-1-일기, 4-에틸피페라진-1-일기 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 보다 바람직한 양태를 이하에 설명한다.
X의 바람직한 예는 -(CH2)n-(여기서, n은 0 내지 3의 정수임), -CO(CH2)n-(여기서, n은 0 내지 3의 정수임), -CONH(CH2)n-(여기서, n은 0 내지 3의 정수임)이다.
X의 보다 바람직한 예는 -CH2-, -CO(CH2)n-(여기서, n은 0 내지 2의 정수임)이다.
화학식 VI 및 VI'에 있어서, R40, R41, R42, R43 및 R44
의 바람직한 예는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자; 할로겐 원자; 수산기; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;
-(CH2)m'-Q'
{식 중, m'는 0 내지 4의 정수이고, Q'가 니트로기; 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기; C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기; C2-10
아실옥시기; C2-10 아실기; C2-6 알콕시카르보닐기; C1-6 알킬티오기; C1-6 알킬술피닐기; C1-6 알킬술포닐기; C2-10 아실아미노기; C1-6 알킬술포닐아미노기; 카르바모일기; N,N-디(C1-6
알킬)아미노기; 또는 N,N-디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기임}; 또는
1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-7 시클로알킬기; C3-7 시클로알킬옥시기; 아릴기; C7-10 아랄킬기; 아릴옥시기; C7-10 아랄킬옥시기; C7-10 아랄킬아미노기; 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬기(여기서, 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택됨)이다.
R40, R41, R42, R43 및 R44의 보다 바람직한 예는, 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자; 할로겐 원자; 수산기; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;
-(CH2)m'-Q'
{식 중, m'는 0 내지 4의 정수이고, Q'가 니트로기; 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기; C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기; C2-10
아실옥시기; C2-10 아실기; C2-5 알콕시카르보닐기; C2-10 아실아미노기; C1-6 알킬술포닐아미노기; 또는 카르바모일기임}; 또는
1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-7 시클로알킬기; C3-7 시클로알킬옥시기; 아릴기; C7-10 아랄킬기; 아릴옥시기; C7-10 아랄킬옥시기; 또는 헤테로아릴기(여기서, 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택됨)이다.
본 발명의 5-티오-β-D-글리코실화 반응에 대하여, 이하의 반응식 1 및 2에 나타낸 구체예를 예시하여 설명한다.
또한, 본 발명의 반응이, 이하에 참고예에 나타낸 여러가지 공지된 글리코실화 반응의 조건을 이용한 경우의 5-티오-글리코실화 반응과 비교하여 우수한 β 선택적 반응임을 설명한다.
2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스(7)과 2-(4-에틸벤질)페놀(9)를 트리페닐포스핀과 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD)의 존재하에서 반응시킴으로써, 8 내지 10 ％의 수율로 2'-(4'-에틸벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드(10)을 선택적으로 얻을 수 있었다.
또한, R1, R2, R3, R4가 다른 치환기(예를 들면, 벤조일기 또는 피발로일기)라도 동일하게 목적물을 얻을 수 있었다.
또한, 할로겐 원자, 니트로기 등의 전자 구인기로 치환된 아릴알코올을 사용하는 경우에는, 비약적으로 수율을 향상시킬 수 있었다.
예를 들면, 2-(4-에틸벤질)페놀의 페놀환 상에 브롬 원자 등의 전자 구인기를 도입한 페놀(11)을 사용하면, 글리코실화 반응의 수율을 50 내지 60 ％로 향상시킬 수 있었다(실시예 2). 또한, 벤젠환 상의 전자 구인기는 미쯔노부 반응 후에 제거할 수도 있고, 화합물(12)의 할로겐 원자를 접촉 수소 첨가 등으로 제거하여 화합물(10)으로 유도할 수도 있다.
이에 대하여, 이하의 티오 당 유도체를 이용하여 공지된 글리코실화 반응의 조건에서의 5-티오-글리코실화 반응은 하기와 같다.
아릴 β-D-글루코피라노시드의 합성에는, D-글리코피라노실 브로마이드를 당 공여체로 하고 염기에 탄산칼륨 등과 상전이 촉매를 이용한 반응이 이용된다(Synth. Commun., 제20권, 2095쪽, 1990년, Synth. Commun., 제29권, 2775쪽, 1999년). 이 방법을 5-티오-β-D-글루코피라노실 브로마이드(1)(Tetrahedron, 제49권, 8977쪽, 1993년)과 2-(4-에틸벤질)페놀의 축합에 응용했지만, 목적물을 얻을 수 없었고, 원료 회수에 그쳤다(참고예 1 참조).
글리코실화에 가장 일반적으로 사용되고 있는 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노실 트리클로로아세토이미데이트(2)와 루이스산 촉매로서 TMSOTf를 사용하여 2-(4-에틸벤질)페놀의 글리코실화를 행하였다. 그러나, 목적으로 하는 5-티오-β-D-글루코피라노시드[2-(4-에틸벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드](10)은 얻을 수 없었다(참고예 2 참조).
β-0-글루코시드 합성에 유리하다고 보고된, 글루코실 포스파이트와 불용해성 산 촉매(몬모릴로나이트 K-10)의 조합을 시도하였다(Tetrahedron Lett., 제43권, 847쪽, 2002년). 디에틸 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-α/β-D-글루코피라노실 포스파이트(3)과 K-10을 이용하여 2-(4-에틸벤질)페놀의 글리코실화를 행하였다. 그러나, 목적물은 전혀 얻을 수 없었다. 그 밖에 Yb(OTf)2, Sn(OTf)2, Sc(OTf)3 등의 루이스산 촉매에 대해서도 동일한 반응을 시도하였지만, 목적물을 얻을 수 없었다(참고예 4 참조).
글리코실화 반응에서의 보고가 많이 이루어져 있는 1-O-아세틸화 당 공여체를 루이스산으로 활성화하는 글리코실화와 동일한 반응 조건에서 검토하였다(Chem. Ber., 제66권, 378쪽, 1933년; Can. J. Chem., 제31권, 528쪽, 1953년; J. Carbohydr. Res., 제59권, 261쪽, 1977년; Carbohyde. Res., 제72권, C15쪽, 1979년; Carbohyde. Res., 제114권, 328쪽, 1983년; Carbohyde. Res., 제93권, C6쪽, 1981년; Chem. Lett., 145쪽, 1989년; Chem. Lett., 533쪽, 1991년; Chem. Lett., 985쪽, 1991년). 1,2,3,4,6-펜타-0-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스(4)에 대한 2-(4-에틸벤질)페놀의 글리코실화를 상기 문헌에 기재된 여러가지 루이스산을 이용하여 실시했지만, 목적물을 얻을 수 없었다(참고예 5 참조).
티에제(Tietze) 등은 1-0-트리메틸실릴 글루코스와 페닐트리메틸실릴 에테르를 TMS0Tf를 촉매로 하여 선택적으로 페닐 β-D-글루코피라노시드를 제조하는 방법을 보고하였다(Tetrahedron Lett., 제23권, 4661쪽, 1982년). 따라서, 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-O-트리메틸실릴-5-티오-D-글루코피라노스(5)와 2-(4-에틸벤질)페닐트리메틸실릴 에테르를 조정하여 반응을 행하였지만, 목적물은 전혀 얻을 수 없었다(참고예 6 참조).
5-티오-β-D-글루코피라노시드 형성에는 속도론적 제어에 의한 SN2 치환 반응이 유리하다고 고찰되었고, 1-O-술포닐 유도체 또는 1,2-시클릭 설파이트 경유(Tetrahedron Lett., 제35권, 6279쪽, 1994년)에서의 글리코실화 반응과 동일한 반응 조건을 이용하여 1-O-토실 유도체(6) 또는 1,2-시클릭 설파이트(8)과 2-(4-에틸벤질)페놀과의 반응을 시도했지만, 목적물을 얻을 수 없었다(참고예 7 및 8 참조).
1 위치 수산기를 직접 탈수 축합하는 방법을 시도하였다. 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스(7)과 2-(4-에틸벤질)페놀을 몬모릴로나이트 K-10의 존재하에서 가열 환류하였다. 목적으로 하는 글루코시드는 얻을 수 없었고, 티오펜 유도체(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2763쪽, 1990년)가 주 생성물로서 얻어졌다(참고예 9 참조).
또한, 리보푸라노시드 합성에 유효한 디포스포늄염을 이용한 반응(Chem. Lett., 1143쪽, 1990년)도 적용하여, 화합물(7)과 2-(4-에틸벤질)페놀과의 글리코실화 반응을 행하였지만, 원료를 회수하는데 그쳤다.
<참고예 1>
2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노실 브로마이드(1) (Tetrahedron, 제49권, 8977쪽, 1993년)과 2-(4-에틸벤질)페놀(9), 탄산칼륨, 벤질트리-n-부틸암모늄 클로라이드를 클로로포름 중에서 60 ℃로 가열하여 혼합하였다. 그러나, 글리코실화 생성물은 전혀 얻을 수 없었다. 부생물로서 2-(4-에틸벤질)페닐아세테이트를 얻을 수 있었다.
<참고예 2>
2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노실 트리클로로아세토이미데이트(2), 2-(4-에틸벤질)페놀(9), MS4A와 CH2Cl2의 혼합물에 -78 ℃에서 TMSOTf를 첨가하였다. 이 반응에서는 목적으로 하는 5-티오-β-D-글루코피라노시드(10)은 얻을 수 없었고, 아릴 α-C-글루코시드(16)(수율 30 ％)을 얻을 수 있었다.
<참고예 3>
2,3,4,6-테트라-O-벤조일-5-티오-β-D-글루코피라노실 트리클로로아세토이미데이트(17), 2-(4-에틸벤질)페놀(9), MS4A와 CH2Cl2의 혼합물에 -78 ℃에서 BF3
ㆍEt2O를 첨가하였다. 이 반응에서는 목적으로 하는 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (18) 및 5-티오-α-D-글루코피라노시드(19)가 각각 16 ％와 18 ％의 수율로 얻어졌고, 주 생성물은 아릴 α-C-글루코시드(20)(수율 57 ％)이었다.
<참고예 4>
디에틸 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-α/β-D-글루코피라노실 포스파이트(3), 2-(4-에틸벤질)페놀(9)와 몬모릴로나이트 K-10의 혼합물을 CH3CN 중에서 -20 ℃에서 반응시켰다. 그러나, 목적물(10)은 얻을 수 없었고, 이미데이트법과 동일하게 약간의 아릴 α-C-글루코시드(16)을 얻을 수 있었다.
<참고예 5>
1,2,3,4,6-펜타-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스(4), 2-(4-에틸벤질)페놀(9)와 루이스산(K-10, Yb(0Tf)3, Yb(OTf)3, Sc(OTf)2, SnCl4)을 용매 중(DMF, DMSO, 톨루엔)에서 반응시켰다. 그러나, 목적물(10)을 얻을 수 없었다.
<참고예 6>
2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-O-트리메틸실릴-5-티오-D-글루코피라노스(5), 2-(4-에틸벤질)페닐트리메틸실릴에테르 에테르, MS4A와 CH2Cl2의 혼합물에 0 ℃에서 TMSOTf를 첨가하였다. 목적물(10)은 얻을 수 없었고, 부생물로서 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스(7)을 수율 54 ％로 얻을 수 있었다.
<참고예 7>
2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스(7)로부터 1-O-술포닐 유도체를 제조하고, 2-(4-에틸벤질)페놀(9)와 반응을 시도했지만, 목적물(10)은 얻을 수 없었다.
<참고예 8>
3,4,6-트리-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스로부터 1,2-시클릭 설파이트(8)을 제조하고, 2-(4-에틸벤질)페놀(9)와 반응을 시도했지만, 목적물(10)은 얻을 수 없었다.
<참고예 9>
2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스(7), 2-(4-에틸벤질)페놀(9), 몬모릴로나이트 K-10을 용매 중(CH2Cl2, CCl4, ClCH2CH
2Cl, CHCl2CHCl2, CCl2= CCl2, 톨루엔, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 트리플루오로메틸벤젠)에서 가열 환류하였다. 목적물(10)은 얻을 수 없었고, 티오펜 유도체(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2763쪽, 1990년)이 주 생성물로서 얻어졌다.
제조예
본 발명의 제조 방법에 사용하는 출발 물질을 이하의 제조예 1 내지 7에 의해 예시한다.
<제조예 1>
4-클로로-2-(4-에틸벤질)페놀의 제조
4-클로로페놀(2.0 g, 15.6 mmol), 4-에틸벤질알코올(2.12 g, 15.6 mmol) 및 메탄술폰산(80 mg, 0.83 mmol)의 혼합물을 160 ℃에서 25 분간 가열 교반하였다. 반응액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=9:1)로 정제하고, 담황색 유상의 4-클로로-2-(4-에틸벤질)페놀(1.78 g, 46 ％)을 얻었다.
<제조예 2>
3-(4-에틸벤질)-4-히드록시벤조산 메틸의 제조
4-히드록시벤조산 메틸(20 g, 131 mmol) 및 메탄술폰산(80 ㎖)의 혼합물에 헥사메틸렌테트라민(20 g, 144 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 100 ℃에서 3.5 시간 교반한 후, 진한 염산(10 ㎖) 및 물(300 ㎖)을 첨가하였다. 아세트산 에틸로 2회 추출하고, 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=80:20 내지 65:35)로 정제하고, 무색 분말의 3-포르밀-4-히드록시벤조산 메틸(7.24 g, 31 ％, mp 87.5-89.0 ℃)을 얻었다.
3-포르밀-4-히드록시벤조산 메틸(4.0 g, 22.2 mmol) 및 테트라히드로푸란(100 ㎖)의 혼합물에 -70 ℃에서 4-에틸페닐리튬[1-브로모-4-에틸벤젠(12.3 g, 66 mmol) 및 테트라히드로푸란(200 ㎖)의 혼합물에 t-부틸리튬(66 mmol)을 -70 ℃에서 30 분간 교반하여 제조함]을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=65:35 내지 50:50)로 정제하고, 담황색 검상의 3-[(4-에틸페닐)히드록시메틸]벤조산 메틸(2.92 g, 46 ％)을 얻었다.
3-[(4-에틸페닐)히드록시메틸]벤조산 메틸(2.88 g, 10.0 mmol), 10 ％ 팔라듐 탄소(200 mg), 진한 염산(0.5 ㎖) 및 메탄올(15 ㎖)의 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 14 시간 교반하였다. 불용물을 여과한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=80:20)로 정제하고, 무색 분말의 3-(4-에틸벤질)-4-히드록시벤조산 메틸(2.38 g, 88 ％)을 얻었다.
mp 134.0-137.0 ℃
<제조예 3>
2-(4-에틸벤질)레조르시놀의 제조
1,3-디메톡시벤젠(6.9 g, 50 mmol) 및 테트라히드로푸란(70 ㎖)의 혼합물에 빙냉하에서 n-부틸리튬(1.57 M 헥산 용액, 35 ㎖)을 첨가하여 1.5 시간 교반한 후, 4-에틸벤질 브로마이드(10 g, 50 mmol)를 빙냉하에서 첨가하여 추가로 3.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=95:5 내지 85:15)로 정제하고, 담황색 분말의 1,3-디메톡시-2-(4-에틸벤질)벤젠(6.37 g, 49 ％, mp 62.5-66.5 ℃)을 얻었다.
1,3-디메톡시-2-(4-에틸벤질)벤젠(6.0 g, 23.4 mmol) 및 피리딘 염산염(21.6 g, 187 mmol)의 혼합물을 180 ℃에서 15 시간 가열 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하여 유기상을 희석 염산수 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=80:20)로 정제하고, 담갈색 유상의 2-(4-에틸벤질)레조르시놀(5.2 g, 97 ％)을 얻었다.
<제조예 4>
2-(4-트리플루오로메틸벤질)페놀의 제조
마그네슘(3.44 g, 142 mmol) 및 테트라히드로푸란(10 ㎖)의 혼합물에 4-브로모벤조트리플루오라이드(2 내지 3 ㎖)를 실온에서 첨가하였다. 반응이 시작된 것을 확인한 후, 나머지 4-브로모벤조트리플루오라이드(총 20.9 g, 93.1 mmol)의 테트라히드로푸란(56 ㎖) 용액을 적하하여 그대로 30 분간 교반하였다. 반응액을 빙냉한 후, 2-벤질옥시벤즈알데히드(16.4 g, 77.2 mmol)의 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 중성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=90:10 내지 85:15)로 정제하고, 2-벤질옥시-(4'-트리플루오로메틸)디페닐메탄올을 얻었다.
상기에서 얻은 2-벤질옥시-(4'-트리플루오로메틸)디페닐메탄올, 10 ％ 팔라듐/탄소(1.68 g), 진한 염산(3.4 ㎖) 및 메탄올(330 ㎖)의 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 14.5 시간 교반하였다. 불용물을 여과한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=93:7 내지 85:15)로 정제하고, 무색 유상의 2-(4-트리플루오로메틸벤질)페놀(17.5 g, 90 ％)을 얻었다.
<제조예 5>
2-(4-에틸벤질)-4-플루오로페놀의 제조
2-브로모-4-플루오로페놀(24.7 g, 129 mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드(4.8 g, 13.0 mmol), 탄산칼륨(35.9 g, 260 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(390 ㎖)의 혼합물에 벤질 브로마이드(23.5 g, 137 mmol)를 실온에서 첨가하여 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸 및 포화 식염수의 혼합물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=90:10 내지 80:20)로 정제하고, 1-벤질옥시-2-브로모-4-플루오로벤젠(33.0 g, 90 ％)을 얻었다.
마그네슘(3.2 g, 133 mmol) 및 테트라히드로푸란(10 ㎖)의 혼합물에 1-벤질옥시-2-브로모-4-플루오로벤젠(2 내지 3 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 가열하여 반응이 시작된 후, 나머지 1-벤질옥시-2-브로모-4-플루오로벤젠(총 30.0 g, 106 mmol)의 테트라히드로푸란(60 ㎖) 용액을 적하하여 그대로 30 분간 교반하였다. 반응액을 빙냉한 후, 4-에틸벤즈알데히드(16.4 g, 77.2 mmol)의 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 중성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=90:10 내지 80:20)로 정제하고, 2-벤질옥시-5-플루오로-(4'-에틸)디페닐메탄올을 얻었다.
상기에서 얻은 2-벤질옥시-5-플루오로-(4'-에틸)디페닐메탄올, 10 ％ 팔라듐 탄소(1.77 g), 진한 염산(3.5 ㎖) 및 메탄올(350 ㎖)의 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 13 시간 교반하였다. 불용물을 여과한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=90:10 내지 80:20)로 정제하고, 황색 유상의 2-(4-에틸벤질)-4-플루오로페놀(21.0 g, 85 ％)을 얻었다.
<제조예 6>
2-(4-아세틸벤질)페놀의 제조
2-(4-메톡시카르보닐벤질)페놀(250 mg, 1.03 mmol), 메탄올(1.0 ㎖), 2M Na0H(4.0 ㎖)의 혼합물을 75 ℃에서 1 시간 교반하였다. 빙냉한 후, 반응액의 pH를 1 M 염산으로 3.0에 맞추었다. 석출한 침전물을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔사(230 mg)에 테트라히드로푸란(10 ㎖)을 첨가하고, 이어서 N-O-디메틸히드록시아민염산(301 mg), 트리에틸아민(0.456 ㎖), 물(0.5 ㎖), WSC HCl(296 mg), HOBT(210 mg)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 반응액에 포화 NaHC03수를 첨가하였다. 혼합물을 아세트산 에틸로 2회 추출하고, 모아진 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다.
용매를 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=1:2)로 정제하고, 무색 유상의 4-(2-히드록시벤질)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(250 mg, 89 ％)를 얻었다.
이어서, 4-(2-히드록시벤질)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(250 mg, 0.921 mmol)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액에 -20 ℃에서 메틸 마그네슘 브로마이드(THF 중 12 ％, 2.8 ㎖)를 첨가하였다. 15 분 후, 2번째의 메틸 마그네슘 브로마이드(THF 중 12 ％, 2.5 ㎖)를 첨가하였다. 또한, 3번째의 메틸 마그네슘 브로마이드(THF 중 12 ％, 2.0 ㎖)를 첨가하였다. 10 분 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 2회 추출하였다. 모아진 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=3:1)로 정제하고, 무색 분말상의 표제 화합물(110 mg, 53 ％)을 얻었다.
ESI m/z=249(M+Na)
<제조예 7>
2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스의 제조
1,2,3,4,6-펜타-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스(34.0 g, 0.0837 mol)의 N,N-디메틸포름아미드(300 ㎖) 용액에 메틸히드라진(6.70 ㎖, 0.120 mmol), 아세트산(15 ㎖, 0.120 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)의 혼합물을 빙냉하에서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2.5 시간 교반한 후, 반응액에 0.5 M HCl(300 ㎖)를 빙냉하에서 첨가하고, 이것을 아세트산 에틸(250 ㎖)로 2회 추출하였다. 모아진 유기상을 물(200 ㎖), 포화 NaHCO3수(100 ㎖), 물(100 ㎖), 포화 식염수(100 ㎖)의 순서로 세정하고, MgSO4, 활성탄(1 g)을 첨가하였다. 불용물을 여과한 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 이소프로필에테르(70 ㎖)로부터 결정화하고, 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-글루코피라노스(26.9 g, 88 ％)를 무색 결정으로서 얻었다.
이하, 실시예를 들어 본 발명의 제조 방법을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이들 기재에 의해 한정적으로 해석되는 것은 아니다. 또한, 하기 실시예에서의 수율에 대해서는 출발 원료의 순도 등에 의해 수율이 영향을 받는 경우도 있다. 개개의 화합물에 대하여 제조하기 위한 최적화 조건을 선택함으로써, 더욱 높은 수율로 하는 것이 가능하다.
<실시예 1>
2'-(4'-에틸벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조
2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스(100 mg, 0.274 mmol), 2-(4-에틸벤질)페놀(117 mg, 0.551 mmol), 트리페닐포스핀(144 mg, 0.548 mmol) 및 THF(3 ㎖)의 혼합물에 실온에서 디에틸 아조디카르복실레이트(40 ％ 톨루엔 용액, 0.24 ㎖)를 천천히 적하하였다. 실온에서 20 시간 교반한 후, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=7:3)로 정제하고, 무색 분말상의 표제 화합물(12 mg, 11 ％)을 얻었다.
<실시예 2>
4',6'-디브로모-2'-(4'-에틸벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조
2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스(510 mg, 1.4 mmol), 4,6-디브로모-2-(4-에틸벤질)페놀(1.05 g, 2.8 mmol), 트리페닐포스핀(550 mg, 2.1 mmol) 및 톨루엔(8 ㎖)의 혼합물에 빙냉하에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(40 ％ 톨루엔 용액, 1.06 g, 2.1 mmol)를 천천히 적하하였다. 실온에서 12 시간 교반한 후, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=7:3)로 정제하고, 무색 분말상의 표제 화합물(550 mg, 55 ％)을 얻었다.
<실시예 3>
2'-(4'-에틸벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조
4',6'-디브로모-2'-(4'-에틸벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드(410 mg, 0.572 mmol), 탄산칼륨(158 mg, 1.15 mmol), 10 ％ 팔라듐 활성탄(50 ％ 습식, 200 mg), 메탄올(20 ㎖)의 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응액 중의 불용물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 그 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올-물로부터 재결정하여 무색 분말상의 표제 화합물(177 mg, 79 ％)을 얻었다.
<실시예 4>
4'-브로모-2'-벤조일페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조
2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스(200 mg, 0.549 mmol), 4-브로모-2-벤조일페놀(773 mg, 2.79 mmol), 트리페닐포스핀(191 mg, 1.10 mmol) 및 톨루엔(1.6 ㎖)의 혼합물에 빙냉하에서 디에틸 아조디카르복실레이트(40 ％ 톨루엔 용액, 0.48 ㎖, 1.10 mmol)를 천천히 적하하였다. 실온에서 12 시간 교반한 후, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=7:3)로 정제하고, 표제 화합물(282 mg)을 얻었다.
<실시예 5>
4'-클로로-2'-벤질페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조
2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스(200 mg, 0.549 mmol), 4-클로로-2-벤질페놀(601 mg, 2.75 mmol), 트리페닐포스핀(191 mg, 1.10 mmol) 및 톨루엔(1.6 ㎖)의 혼합물에 빙냉하에서 디에틸 아조디카르복실레이트(40 ％ 톨루엔 용액, 0.48 ㎖, 1.10 mmol)를 천천히 적하하였다. 실온에서 12 시간 교반한 후, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=7:3)로 정제하고, 표제 화합물(173 mg, 56 ％)을 얻었다.
<실시예 6>
2'-(4'-에틸벤질)-4'-메톡시카르보닐페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조
2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스(1.0 g, 2.74 mmol), 3-(4-에틸벤질)-4-히드록시벤조산 메틸(2.23 g, 8.25 mmol), 트리페닐포스핀(1.44 g, 5.48 mmol) 및 톨루엔(5 ㎖)의 혼합물에 빙냉하에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(40 ％ 톨루엔 용액, 2.77 g)를 천천히 적하하였다. 실온에서 17 시간 교반한 후, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=65:35 내지 50:50)로 정제하고, 무색 비정질상의 표제 화합물(646 mg, 38 ％)을 얻었다.
<실시예 7>
2'-아세틸-3'-히드록시-5'-메틸페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조
2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스(200 mg, 0.55 mmol), 2-아세틸-5-메틸레조르시놀(182 mg, 1.10 mmol), 트리페닐포스핀(288 mg, 1.10 mmol) 및 톨루엔(2 ㎖)의 혼합물에 빙냉하에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(40 ％ 톨루엔 용액, 555 mg)를 천천히 적하하였다. 실온에서 18 시간 교반한 후, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=70:30 내지 50:50)로 정제하고, 담황색 분말상의 표제 화합물(82 mg, 28 ％)을 얻었다.
<실시예 8>
3'-아세톡시-2'-(4'-에틸벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조
2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스(1.29 g, 3.54 mmol), 2-(4-에틸벤질)레조르시놀(2.42 g, 10.6 mmol), 트리페닐포스핀(1.86 g, 7.09 mmol) 및 톨루엔(13 ㎖)의 혼합물에 빙냉하에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(40 ％ 톨루엔 용액, 3.58 g)를 천천히 적하하였다. 실온에서 24 시간 교반한 후, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=65:35 내지 50:50)로 정제하고, 3-히드록시-2-(4-에틸벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 조 생성물(338 mg)을 얻었다. 이 조 생성물(338 mg) 및 피리딘(2 ㎖)의 혼합물에 무수 아세트산(0.5 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 20 시간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=2:1)로 정제하고, 담황색 검상의 표제 화합물(134 mg, 6 ％)을 얻었다.
<실시예 9>
2'-(4'-메톡시벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조
2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스(2.00 g, 5.48 mmol), 2-(4-메톡시벤질)페놀(5.88 g, 27.4 mmol), 트리페닐포스핀(2.88 g, 10.9 mmol) 및 THF(20 ㎖)의 혼합물에 빙냉하에서 디에틸 아조디카르복실레이트(40 ％ 톨루엔 용액, 4.79 g, 10.9 mmol)를 천천히 적하하였다. 실온에서 20 시간 교반한 후, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=65:35)로 정제하였다. 얻어진 조 생성물을 메탄올로 재결정하고, 무색 분말상의 표제 화합물(457 mg, 15 ％)을 얻었다.
<실시예 10>
2'-(4'-트리플루오로메틸벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조
2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스(2.00 g, 5.48 mmol), 2-(4-트리플루오로메틸벤질)페놀(6.91 g, 27.4 mmol), 트리페닐포스핀(2.88 g, 10.9 mmol) 및 THF(20 ㎖)의 혼합물에 빙냉하에서 디에틸 아조디카르복실레이트(40 ％ 톨루엔 용액, 4.79 g, 10.9 mmol)를 천천히 적하하였다. 실온에서 20 시간 교반한 후, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=65:35)로 정제하였다. 얻어진 조 생성물을 메탄올로 재결정하고, 무색 분말상의 표제 화합물(630 mg, 19 ％)을 얻었다.
<실시예 11>
2'-(4'-플루오로벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조
2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스(2.00 g, 5.48 mmol), 2-(4-플루오로벤질)페놀(5.54 g, 27.4 mmol), 트리페닐포스핀(2.88 g, 10.9 mmol) 및 톨루엔(20 ㎖)의 혼합물에 빙냉하에서 디에틸 아조디카르복실레이트(40 ％ 톨루엔 용액, 4.79 g, 10.9 mmol)를 천천히 적하하였다. 실온에서 20 시간 교반한 후, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=90:10)로 정제하였다. 얻어진 조 생성물을 메탄올로 재결정하고, 무색 분말상의 표제 화합물(751 mg, 25 ％)을 얻었다.
<실시예 12>
2'-(4'-에틸벤질)페닐 2,4,6-트리-O-피발로일-5-티오-β-D-글루코피라노시드 의 제조
2,4,6-트리-O-피발로일-5-티오-D-글루코피라노스(200 mg, 0.446 mmol), 2-(4-에틸벤질)페놀(473 mg, 2.23 mmol), 트리페닐포스핀(155 mg, 0.892 mmol) 및 THF(1.6 ㎖)의 혼합물에 실온에서 디에틸 아조디카르복실레이트(40 ％ 톨루엔 용액, 0.39 ㎖)를 천천히 적하하였다. 실온에서 10 시간 교반한 후, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=9:1)로 정제하고, 표제 화합물(91 mg, 32 ％)을 얻었다.
<실시예 13>
2'-(4'-에틸벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-벤조일-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조
2,3,4,6-테트라-O-벤조일-5-티오-D-글루코피라노스(200 mg, 0.33 mmol), 2-(4-에틸벤질)페놀(347 mg, 1.63 mmol), 트리페닐포스핀(171 mg, 0.65 mmol) 및 톨루엔(2 ㎖)의 혼합물에 실온에서 디에틸 아조디카르복실레이트(40 ％ 톨루엔 용액, 284 mg)를 천천히 적하하였다. 실온에서 16.5 시간 교반한 후, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=4:1)로 정제하고, 무색 비정질상의 표제 화합물(41 mg, 15 ％)을 얻었다.
<실시예 14>
2'-(4'-메틸벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조
실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써 무색 분말의 표제 화합물을 얻었다.
수율 14 ％
ESI m/z=567(M+Na)
mp 109.0-113.0 ℃
<실시예 15>
2'-(4'-에톡시벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조
2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스(2.0 g, 5.48 mmol), 2-(4-에톡시벤질)페놀(6.25 g, 27.4 mmol), 트리페닐포스핀(2.88 g, 10.9 mmol) 및 테트라히드로푸란(20 ㎖)의 혼합물에 빙냉하에서 디에틸 아조디카르복실레이트(40 ％ 톨루엔 용액, 4.79 g)를 천천히 적하하였다. 실온에서 17 시간 교반한 후, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=65:35)로 정제하였다. 얻어진 분말을 메탄올로부터 재결정하여 무색 분말의 표제 화합물(598 mg, 19 ％)을 얻었다.
ESI m/z=597(M+Na)
mp 93.0-94.5 ℃
<실시예 16>
2'-(4'-에틸벤질)-4'-메틸페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조
실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써 무색 분말의 표제 화합물을 얻었다.
수율 18 ％
ESI m/z=595(M+Na)
mp 77.0-79.5 ℃
<실시예 17>
2'-(4'-에틸벤질)-4'-플루오로페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조
실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써 황색 비정질의 표제 화합물을 수율 23 ％로 얻었다.
<실시예 18>
4'-브로모-2'-(4'-에틸벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조
실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써 황색 비정질의 표제 화합물을 수율 36 ％로 얻었다.
<실시예 19>
2'-벤질페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조
실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써 무색 분말의 표제 화합물을 수율 18 ％로 얻었다.
ESI m/z=553(M+Na)
mp 124.5-125.5 ℃
<실시예 20>
2'-(4'-벤조일옥시벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조
실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써 무색 비정질의 표제 화합물을 수율 16 ％로 얻었다.
<실시예 21>
2'-[4'-(2'-벤조일옥시에틸)벤질]페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조
실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써 황색 유상의 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 22>
2'-(4'-에틸벤질)-5'-(메톡시메틸옥시)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조
실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써 무색 검상의 표제 화합물을 수율 23 ％로 얻었다.
<실시예 23>
2'-(4'-에틸벤질)-4'-클로로페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조
실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써 담황색 검상의 표제 화합물을 수율 28 ％로 얻었다.
<실시예 24>
5'-아세틸옥시메틸-2'-(4'-에틸벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조
2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스(1.0 g, 2.7 mmol), 5-아세틸옥시메틸-2-(4-에틸벤질)페놀(1.5 g, 5.3 mmol), 트리페닐포스핀(941 mg, 5.4 mmol) 및 톨루엔(5 ㎖)의 혼합물에 실온에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(40 ％ 톨루엔 용액, 3.2 ㎖)를 빙냉하에 적하하였다. 실온에서 22 시간 교반한 후, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=6:4)로 정제하고, 무색 비정질상의 표제 화합물(670 mg, 39 ％)을 얻었다.
<실시예 25>
2'-니트로페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조
2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스(500 mg, 1.37 mmol), 2-니트로페놀(382 mg, 2.74 mmol), 트리페닐포스핀(477 mg, 2.74 mmol) 및 톨루엔 (2.5 ㎖)의 혼합물에 빙냉하에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(40 ％ 톨루엔 용액, 1.62 ㎖)를 천천히 적하하였다. 실온에서 5.5 시간 교반한 후, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=70:30)로 정제하고, 담황색 분말상의 표제 화합물(445 mg, 67 ％)을 얻었다.
ESI m/z=508(M+Na)
mp 170.0-171.5 ℃
상기 실시예와 동일한 조작을 행함으로써, 하기 표에 나타낸 화합물을 합성할 수 있었다.
본 발명에 의해, 아릴 1,2-트랜스-5-티오글리코시드 결합(β-5-티오글리코시드)을 선택적으로 화학 합성하는 방법을 제공할 수 있다. 본 발명의 방법에 의해, SGLT2 저해제로서 유용한 아릴 5-티오-β-D-알도헥소피라노시드 유도체, 또는 그의 합성 중간체를 제조하는 방법을 제공할 수 있다.
Claims (14)
- 하기 반응식에 따라, 화학식 I의 5-티오-D-알도헥소피라노스 유도체와 화학식 II의 Ar-OH를 PR11R12R13으로 표시되는 포스핀류 및 R21-N=N-R 22로 표시되는 아조 시약의 존재하에서 반응시킴으로써 화학식 III의 아릴 5-티오-β-D-알도헥소피라노시드 유도체를 제조하는 방법.상기 화학식 I 및 III 중, 파선은 D체, L체 및 이들의 혼합물 중 어느 하나의 입체 이성질체를 포함하는 것을 의미하고,Y는 -O- 또는 -NH-이고,R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고,수소 원자, C2-10 아실기, C1-6 알킬기, C7-10 아랄킬기, C1-6 알콕시 C7-10 아랄킬기, 알릴기, 트리(C1-6 알킬)실릴기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기 또는 C2-6 알콕시카르보닐기이거나,또는 Y가 -O-인 경우, R1과 R2, R2와 R3 또는 R3과 R4가 함께 -C(RA)(RB)-(여기서, RA 및 RB는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 페닐기임)를 형성할 수 있고,상기 화학식 II 중, Ar은 임의의 치환기로 치환될 수 있는 아릴기이고,PR11R12R13 중 R11 내지 R13은 동일하거나 또는 상이하고, C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 페닐기, 피리딜기 또는 C1-6 알킬기를 나타내고,R21-N=N-R22 중 R21, R22는 동일하거나 또는 상이하고, C2-5 알콕시카르보닐기, N,N-디 C1-4 알킬아미노카르보닐기 또는 피페리디노카르보닐기를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 화학식 II가 하기 화학식 II'로 표시되고, 화학식 III이 하기 화학식 III'(여기서, Y, R1, R2, R3 및 R4의 정의는 제1항에 기재한 바와 같음)로 표시되는 것인 방법.상기 화학식 II' 및 III' 중,A1은 동일하거나 또는 상이한 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 아릴기이고, 상기 치환기는 할로겐 원자; 수산기; -+NH3; -+N(CH3) 3; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;-(CH2)m-Q{식 중, m은 0 내지 4의 정수이고, Q는 포르밀기; 아미노기; 니트로기; 시아노기; 카르복실기; 술폰산기; 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기; C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기; C2-10 아실옥시기; C2-10 아실기; C2-6 알콕시카르보닐기; C1-6 알킬티오기; C1-6 알킬술피닐기; C1-6 알킬술포닐기; -NHC(=O)H; C2-10 아실아미노기; C1-6 알킬술포닐아미노기; C1-6 알킬아미노기; N,N-디(C1-6 알킬)아미노기; 카르바모일기; N-(C1-6 알킬)아미노카르보닐기; 또는 N,N-디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기임};1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, C3-7 시클로알킬기; C3-7 시클로알킬옥시기; 아릴기; C7-10 아랄킬기; 아릴옥시기; C7-10 아랄킬옥시기; C7-10 아랄킬아미노기; 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬기(여기서, 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택됨); 및 -X-A2로 이루어지는 군으로부터 선택된다[식 중, X는 -(CH2)n-, -CO(CH2)n-, -C(OH)(CH2)n-, -O-(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n-(여기서, n은 0 내지 3의 정수임), -COCH=CH-, -S- 또는 -NH-를 나타내고, A2는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있는, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬기이고,상기 치환기는 할로겐 원자; 수산기; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;-(CH2)m'-Q'{식 중, m'는 0 내지 4의 정수이고, Q'는 포르밀기; 아미노기; 니트로기; 시아노기; 카르복실기; 술폰산기; 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기; C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기; C2-10 아실옥시기; C2-10 아실기; C2-6 알콕시카르보닐기; C1-6 알킬티오기; C1-6 알킬술피닐기; C1-6 알킬술포닐기; -NHC(=O)H; C2-10 아실아미노기; C1-6 알킬술포닐아미노기; C1-6 알킬아미노기; N,N-디(C1-6 알킬)아미노기; 카르바모일기; N-(C1-6 알킬)아미노카르보닐기; 또는 N,N-디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기임}; 및1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, C3-7 시클로알킬기; C3-7 시클로알킬옥시기; 아릴기; C7-10 아랄킬기; 아릴옥시기; C7-10 아랄킬옥시기; C7-10 아랄킬아미노기; 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬기(여기서, 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택됨)임].
- 제2항에 있어서, 화학식 I이 하기 화학식 IV(여기서, R1, R2, R3 및 R4 의 정의는 제1항에 기재한 바와 같음)로 표시되고, 화학식 III'가 하기 화학식 V(여기서, R1, R2, R3 및 R4의 정의는 제1항에 기재한 바와 같고, A1의 정의는 제2항에 기재한 바와 같음)로 표시되는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, A1은 -X-A2(여기서, X 및 A2의 정의는 제2항에서 정의한 바와 같음)에 의해 치환된 페닐기이며, 상기 페닐기는 추가로 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,상기 치환기는 할로겐 원자; 수산기; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;-(CH2)m-Q(여기서, m 및 Q의 정의는 제2항에서 정의한 바와 같음); 및1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, C3-7 시클로알킬기; C3-7 시클로알킬옥시기; 아릴기; C7-10 아랄킬기; 아릴옥시기; C7-10 아랄킬옥시기; 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬기(여기서, 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택됨)인 방법.
- 제3항에 있어서, A1이 하기 화학식 VI으로 표시되는 것인 방법.<화학식 VI>식 중, X는 -(CH2)n-, -CO(CH2)n-, -C(OH)(CH2)n-, -O-(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n-(여기서, n은 0 내지 3의 정수임), -COCH=CH-, -S- 또는 -NH-를 나타내고,R30, R31, R32 및 R33은 동일하거나 또는 상이하고,수소 원자; 할로겐 원자; 수산기; -+NH3; -+N(CH3)3; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;-(CH2)m-Q{식 중, m은 0 내지 4의 정수이고, Q는 포르밀기; 아미노기; 니트로기; 시아노기; 카르복실기; 술폰산기; 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기; C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기; C2-10 아실옥시기; C2-10 아실기; C2-6 알콕시카르보닐기; C1-6 알킬티오기; C1-6 알킬술피닐기; C1-6 알킬술포닐기; -NHC(=O)H; C2-10 아실아미노기; C1-6 알킬술포닐아미노기; C1-6 알킬아미노기; N,N-디(C1-6 알킬)아미노기; 카르바모일기; N-(C1-6 알킬)아미노카르보닐기; 또는 N,N-디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기임}; 또는1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, C3-7 시클로알킬기; C3-7 시클로알킬옥시기; 아릴기; C7-10 아랄킬기; 아릴옥시기; C7-10 아랄킬옥시기; C7-10 아랄킬아미노기; 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬기(여기서, 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택됨)이고,R40, R41, R42, R43 및 R44는 동일하거나 또는 상이하고,수소 원자; 할로겐 원자; 수산기; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;-(CH2)m'-Q'{식 중, m'는 0 내지 4의 정수이고, Q'는 포르밀기; 아미노기; 니트로기; 시아노기; 카르복실기; 술폰산기; 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기; C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기; C2-10 아실옥시기; C2-10 아실기; C2-6 알콕시카르보닐기; C1-6 알킬티오기; C1-6 알킬술피닐기; C1-6 알킬술포닐기; -NHC(=O)H; C2-10 아실아미노기; C1-6 알킬술포닐아미노기; C1-6 알킬아미노기; N,N-디(C1-6 알킬)아미노기; 카르바모일기; N-(C1-6 알킬)아미노카르보닐기; 또는 N,N-디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기임}; 또는1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, C3-7 시클로알킬기; C3-7 시클로알킬옥시기; 아릴기; C7-10 아랄킬기; 아릴옥시기; C7-10 아랄킬옥시기; C7-10 아랄킬아미노기; 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬기(여기서, 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택됨)이다.
- 제5항에 있어서, A1이 하기 화학식 VI'으로 표시되는 것인 방법.<화학식 VI'>식 중, X의 정의는 제5항에 기재한 바와 같고,R30A, R31A, R32A 및 R33A는 동일하거나 또는 상이하고,수소 원자; 할로겐 원자; 수산기; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;-(CH2)mA-QA{식 중, mA는 0 내지 4의 정수이고, QA는 포르밀기; 카르복실기; 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기; C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기; C2-10 아실옥시기; C2-10 아실기; C2-6 알콕시카르보닐기; C1-6 알킬술포닐기; 또는 C2-10 아실아미노기임}; 또는1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, C3-7 시클로알킬기; C3-7 시클로알킬옥시기; 아릴기; C7-10 아랄킬기; 아릴옥시기; C7-10 아랄킬옥시기; 또는 C7-10 아랄킬아미노기(여기서, 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택됨)이고,R40, R41, R42, R43 및 R44의 정의는 제5항에 기재한 바와 같다.
- 제3항에 있어서, 화학식 V의 화합물이 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물인 방법.<화학식 VII>식 중, R30B, R31B, R32B 및 R33B는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시기, 카르복실기, C2-6 알콕시카르보닐기, 수산기 또는 히드록시 C1-4 알킬기이고, Rc는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 히드록시 C1-4 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬기 또는 C1-6 알킬티오기이고, R4A는 수소 원자, C2-6 알콕시카르보닐기 또는 C2-6 알카노일기이고, R1A 내지 R3A는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 수소 원자, C2-8 알카노일기 또는 벤조일기이다.
- 제3항에 있어서, 화학식 V의 화합물이 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물인 방법.<화학식 VIII>식 중, RD는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 또는 히드록시 C1-4 알킬기이고, RE는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 히드록시 C1-4 알킬기이다.
- 제1항에 있어서, Ar이 1 내지 4개의 전자 구인기(electron-withdrawing group)로 치환된 아릴기인 방법.
- 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 1 내지 4개의 전자 구인기로 치환된 아릴기인 방법.
- 제5항에 있어서, R30, R31, R32 및 R33 중 하나 이상이 전자 구인기인 방법.
- 제6항에 있어서, R30A, R31A, R32A 및 R33A 중 하나 이상이 전자 구인기인 방법.
- 제7항에 있어서, R30B, R31B, R32B 및 R33B 중 하나 이상이 전자 구인기인 방법.
- 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 전자 구인기가 포르밀기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 술폰산기, -+NH3, -+N(CH3)3 , -CF3, -CCl3, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C2H5, -COPh, -SO2CH3 및 할로겐 원자로부터 선택되는 것인 방법.
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