JPWO2004014931A1 - アリール５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬 - Google Patents
アリール５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、ＳＧＬＴ２の活性阻害作用を示す、下記式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、及びそれらを有効成分として含有する医薬、特に糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療薬を提供する。
Description
本発明は、腎臓に特異的に存在しているグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース供輸送体２（ＳＧＬＴ２）の活性を阻害する５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物及び該化合物を有効成分とする医薬、特に糖尿病治療薬に関する。
慢性的な高血糖が、インスリン分泌を低下させると共にインスリン感受性を低下させ、これらがさらに血糖の上昇を引き起こし糖尿病を悪化させると考えられている。これまでに、糖尿病治療薬として、ビグアナイド薬、スルホニルウレア薬、グリコシダーゼ阻害薬、インスリン抵抗性改善薬等が使用されている。しかしながら、ビグアナイド薬には乳酸アシドーシス、スルホニルウレア薬には低血糖、グリコシダーゼ阻害薬には下痢等の副作用が報告されている。従って、これまでとは異なった新しい作用機序の糖尿病治療薬の開発が望まれている。
天然から単離されたグルコース誘導体であるフロリジンは、腎臓での過剰なグルコースの再吸収を阻害し、グルコースの***を促進して血糖降下作用があることが示された（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，第８０巻，１０３７項，１９８７年、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，第８７巻，１５１０項，１９８７年）。その後、このグルコースの再吸収が、腎臓近位尿細管のＳ１サイトに存在するナトリウム依存性グルコース供輸送体２（ＳＧＬＴ２）によることが明らかとなった（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，第９３巻，３９７項，１９９４年）。
この様な背景から、ＳＧＬＴ２阻害作用に基づく糖尿病治療薬の研究が盛んに行われ、数多くのフロリジン誘導体が報告されている。
例えば、下記式
で示されるアリールβ−Ｄ−グルコピラノシド化合物が報告されている（ヨーロッパ特許公開ＥＰ０８５０９４８号）。その他上記化合物に関連した化合物が公開されている（国際特許公開ＷＯ０１６８６６０号、ＷＯ０１１６１４７号、ＷＯ０１７４８３４号、ＷＯ０１７４８３５号、ＷＯ０２５３５７３号、ＷＯ０２６８４３９号、ＷＯ０２６８４４０号、ＷＯ０２３６６０２号、ＷＯ０２８８１５７号、ＷＯ０２２８８７２号、ＷＯ０２４４１９２号、ＷＯ０２６４６０６号、ＷＯ０３１１８８０号、ＷＯ０３２０７３７号、ＷＯ０３００７１２号等）。
また、フロリジン誘導体は経口投与すると、小腸に存在するグリコシダーゼでグリコシド結合が加水分解され、未変化体での吸収効率が悪く、血糖効果作用が弱い。そこで、フロリジン誘導体をプロドラッグにして投与し吸収効率を上げる、又はグリコシド結合を炭素に変換した化合物を合成し分解を防ぐなどの工夫がなされてきた（米国特許ＵＳ２００１００４１６７４号、ＵＳ２００２１３７９０３号、ＵＳ２００３１１４３号、国際特許公開ＷＯ０１２７１２８号、国際特許公開ＷＯ０２８３０６６号）。
しかしながら、グルコースの環内酸素原子を硫黄原子に変換した５−チオグルコースの誘導体に関しては、β−選択的グリコシル化の化学合成法がなかったため、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物に関する報告例は一切ない。したがって、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体のＳＧＬＴ２阻害作用に関する報告もない。
天然から単離されたグルコース誘導体であるフロリジンは、腎臓での過剰なグルコースの再吸収を阻害し、グルコースの***を促進して血糖降下作用があることが示された（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，第８０巻，１０３７項，１９８７年、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，第８７巻，１５１０項，１９８７年）。その後、このグルコースの再吸収が、腎臓近位尿細管のＳ１サイトに存在するナトリウム依存性グルコース供輸送体２（ＳＧＬＴ２）によることが明らかとなった（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，第９３巻，３９７項，１９９４年）。
この様な背景から、ＳＧＬＴ２阻害作用に基づく糖尿病治療薬の研究が盛んに行われ、数多くのフロリジン誘導体が報告されている。
例えば、下記式
また、フロリジン誘導体は経口投与すると、小腸に存在するグリコシダーゼでグリコシド結合が加水分解され、未変化体での吸収効率が悪く、血糖効果作用が弱い。そこで、フロリジン誘導体をプロドラッグにして投与し吸収効率を上げる、又はグリコシド結合を炭素に変換した化合物を合成し分解を防ぐなどの工夫がなされてきた（米国特許ＵＳ２００１００４１６７４号、ＵＳ２００２１３７９０３号、ＵＳ２００３１１４３号、国際特許公開ＷＯ０１２７１２８号、国際特許公開ＷＯ０２８３０６６号）。
しかしながら、グルコースの環内酸素原子を硫黄原子に変換した５−チオグルコースの誘導体に関しては、β−選択的グリコシル化の化学合成法がなかったため、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物に関する報告例は一切ない。したがって、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体のＳＧＬＴ２阻害作用に関する報告もない。
本発明は、腎臓でのグルコース再吸収に関わるＳＧＬＴ２の活性を阻害し、尿糖***を促進することで血糖降下作用を示す、新規化合物を提供することを目的としている。
本発明者らは前記課題を解決する目的で鋭意探索研究した結果、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを選択的に合成できる方法を発見して、その方法によりアリール ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明化合物」という）を合成し、これらの化合物がＳＧＬＴ２阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、下記式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である。
［式中、Ｙは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、
水素原子、Ｃ２−１０アシル基、Ｃ７−１０アラルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ２−１０アシル基又はＣ１−６アルコキシＣ２−６アルコキシカルボニル基であり、
Ａｒは、−Ｘ−Ａ１により置換されたアリール基であって、該アリール基はさらに同一又は異なった１−４個の置換基により置換されてもよく、
その置換基は、ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは、０〜４の整数であり、Ｑは、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１ ０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）であり、
Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−を示し、
Ａ１は、同一又は異なった１−４個の置換基により置換されてもよい、アリール基、ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基であり、
その置換基は、ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ’−Ｑ’
｛式中、ｍ’は、０〜４の整数であり、Ｑ’は、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１− ６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２ −６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；及び
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１ ０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）である］
本発明者らは前記課題を解決する目的で鋭意探索研究した結果、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを選択的に合成できる方法を発見して、その方法によりアリール ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明化合物」という）を合成し、これらの化合物がＳＧＬＴ２阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、下記式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、
水素原子、Ｃ２−１０アシル基、Ｃ７−１０アラルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ２−１０アシル基又はＣ１−６アルコキシＣ２−６アルコキシカルボニル基であり、
Ａｒは、−Ｘ−Ａ１により置換されたアリール基であって、該アリール基はさらに同一又は異なった１−４個の置換基により置換されてもよく、
その置換基は、ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは、０〜４の整数であり、Ｑは、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１ ０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）であり、
Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−を示し、
Ａ１は、同一又は異なった１−４個の置換基により置換されてもよい、アリール基、ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基であり、
その置換基は、ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ’−Ｑ’
｛式中、ｍ’は、０〜４の整数であり、Ｑ’は、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１− ６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２ −６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；及び
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１ ０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）である］
本発明の他の態様によると、下記式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
［式中、Ｙは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、
水素原子、Ｃ２−１０アシル基、Ｃ７−１０アラルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ２−１０アシル基又はＣ１−６アルコキシＣ２−６アルコキシカルボニル基であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも一つは−Ｘ−Ａ１（Ｘ及びＡ１の定義は、上記で定義した通りである）であり、
その他は同一又は異なって、
水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ
（ｍ及びＱの定義は、上記で定義した通りである）；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１ ０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）である］
本発明の他の態様によると、Ｙが−Ｏ−である上記の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、Ｒ５が−Ｘ−Ａ１である上記の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）、である上記の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、Ｘが−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）、である上記の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、下記式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
［式中、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、
水素原子、Ｃ２−１０アシル基、Ｃ７−１０アラルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ２−１０アシル基又はＣ１−６アルコキシＣ２−６アルコキシカルボニル基であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なって、
水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは、０〜４の整数であり、Ｑは、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１ ０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は同一又は異なって、
水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ’−Ｑ’
｛式中、ｍ’は、０〜４の整数であり、Ｑ’は、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ１− ６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１ ０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）である］
本発明の他の態様によると、Ｘが−ＣＨ２−である式（ＩＩ）の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、Ｘが−Ｏ−又は−ＮＨ−である式（ＩＩ）の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、下記式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、Ｒ６Ａ〜Ｒ９Ａは同一でも又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、水酸基又はヒドロキシＣ１−４アルキル基であり、ＲＣは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルチオ基であり、Ｒ４Ａは水素原子、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基又はＣ２−６アルカノイル基であり、Ｒ１Ａ〜Ｒ３Ａは同一でも又は異なってもよく、水素原子、Ｃ２−８アルカノイル基又はベンゾイル基である）
本発明の他の態様によると、下記式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、ＲＤは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はヒドロキシＣ１−４アルキル基であり、ＲＥは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はヒドロキシＣ１−４アルキル基である）
本発明の他の態様によると、下記式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、
水素原子、Ｃ２−１０アシル基、Ｃ７−１０アラルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ２−１０アシル基又はＣ１−６アルコキシＣ２−６アルコキシカルボニル基であり、
Ｒ６Ｂは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ２−１０アシルオキシ基（好ましくは、Ｃ２−４アルカノイルオキシ基）、又は１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基若しくはＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ８Ｂは水素原子、ハロゲン原子又は１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である）
本発明の他の態様によると、上記いずれかの５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含む医薬を提供する。
本発明の他の態様によると、上記いずれかの５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含むナトリウム依存性グルコース供輸送体２（ＳＧＬＴ２）の活性阻害剤を提供する。
本発明の他の態様によると、上記いずれかの５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含む糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療薬を提供する。
本発明の他の態様によると、上記いずれかの５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、並びにＰＰＡＲγアゴニスト；ＰＰＡＲα／γアゴニスト；ＰＰＡＲδアゴニスト；及びＰＰＡＲα／γ／δアゴニストからなる群から選択されるインスリン感受性増強薬、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤及びジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤を組み合わせてなる医薬を提供する。
本発明の他の態様によると、上記いずれかの５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、並びにヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤及び食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤を組み合わせてなる医薬を提供する。
更に本発明は、式（Ｉ）化合物の合成中間体である下式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
（式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は同一又は異なって、水素原子又はＣ２−１０アシル基を示し、
Ｒ２５はアミノ基、Ｃ２−６アルカノイル基、カルボキシル基、ホルミル基、ハロゲン原子、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基又は水酸基であり、
Ｒ２６及びＲ２７は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基又は１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基である。）
本発明において使用される用語が以下に定義される。
本発明において、「Ｃｘ−ｙ」とは、その後に続く基がｘ−ｙ個の炭素原子を有することを示す。
「Ｃ２−１０アシル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数２−１０の脂肪族アシル基（好ましくは、Ｃ２−６アルカノイル基である）及び芳香族アシル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ベンゾイル基等が挙げられ、このうちアセチル基が好ましい。
「Ｃ７−１０アラルキル基」とは、炭素原子数７−１０のアリールアルキル基をいい、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」は、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を意味し、Ｃ１−４アルコキシ基が好ましい。Ｃ１−４アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられる。
「Ｃ２−６アルコキシカルボニル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−５アルコキシ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基であり、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、このうちメトキシカルボニル基が好ましい。
「Ｃ１−６アルコキシＣ２−１０アシル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−６アルコキシ基とＣ２−１０アシル基との複合した形態を有している。好ましくは、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルカノイル基が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルコキシカルボニル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−６アルコキシ基とＣ２−６アルコキシカルボニル基との複合した形態を有している。
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、３−メチルブチル基、ネオペンチル基などが挙げられる。
「１〜４個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基」は、その基上の水素原子が１〜４個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）によって置換されたＣ１−６アルキル基を示す。例えば、トリフルオロメチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、１，１，１−トリフルオロプロピル基、１，１，１−トリフルオロブチル基などが挙げられる。中でも、トリフルオロメチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基が好ましい。
「１〜４個の水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基」は、その基上の水素原子が１〜４個の水酸基によって置換されたアルキル基を示し、好ましくは、１個の水酸基によって置換されたＣ１−６アルキル基であるヒドロキシＣ１−６アルキル基、より好ましくは、ヒドロキシＣ１−４アルキル基である。例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基（１−ヒドロキシエチル基など）、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基などが挙げられる。
「１〜４個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基」は、その基上の水素原子がハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を示す。例えば、トリフルオロメトキシ基、１，１，１−トリフルオロエトキシ基、１，１，１−トリフルオロプロポキシ基、１，１，１−トリフルオロブトキシ基などが挙げられる。中でも、トリフルオロメトキシ基、１，１，１−トリフルオロエトキシ基などが好ましい。
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基」は、例えば、メトキシメトキシ基などが挙げられる。
「Ｃ２−１０アシルオキシ基」とは、Ｃ２−１０アシル基と−Ｏ−が複合した形態を有しており、好ましくは、Ｃ２−６アルカノイルオキシ基（例えば、アセチルオキシ基）、ベンゾイルオキシ基である。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」は、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基と１個のチオ基（−Ｓ−）が複合した形態を有しており、Ｃ１−４アルキルチオ基が好ましい。Ｃ１−６アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」はＣ１−６アルキル基とスルフィニル基（−ＳＯ−）が複合した形態を有しており、メタンスルフィニル基、エタンスルフィニル基が好ましい。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」はＣ１−６アルキル基とスルホニル基（−ＳＯ２−）が複合した形態を有しており、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基が好ましい。
「Ｃ２−１０アシルアミノ基」はＣ２−１０アシル基とアミノ基が複合した形態を有しており、アセチルアミノ基が好ましい。
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基」は、Ｃ１−６アルキルスルホニル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、メタンスルホニルアミノ基やエタンスルホニルアミノ基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルアミノ基」は、Ｃ１−６アルキル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、メチルアミノ基やエチルアミノ基などが挙げられる。
「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」は、２個のＣ１−６アルキル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、ジメチルアミノ基やジエチルアミノ基などが挙げられる。
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基」は、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル基であり、Ｎ−メチルアミノカルボニル基などが挙げられる。
「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基」は、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１− ６アルキル）アミノ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル基であり、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基などが挙げられる。
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ及び−（ＣＨ２）ｍ’−Ｑ’において、ｍ及びｍ’が１以上の整数である場合の例を以下にあげる。
Ｑ及びＱ’がＣ１−６アルコキシ基である場合は、メトキシメチル基などが挙げられる。
Ｑ及びＱ’がアミノ基である場合は、アミノメチル基などが挙げられる。
Ｑ及びＱ’がＣ２−１０アシルオキシ基である場合は、アセチルオキシメチル基、ベンゾイルオキシエチル基などが挙げられる。
Ｑ及びＱ’がＣ２−１０アシルアミノ基である場合は、アセチルアミノメチル基などが挙げられる。
Ｑ及びＱ’がＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基である場合は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基などが挙げられる。
「Ｃ３−７シクロアルキル基」は、炭素原子を３−７個有する環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。中でも、シクロプロピル基が好ましい。
「Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基」とは、Ｃ３−７シクロアルキル基と−Ｏ−が複合した形態を有しており、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基が挙げられる。
「アリール基」とは、フェニル基、ナフチル基（１−ナフチル基、２−ナフチル基を含む）があげられ、好ましくはフェニル基を示す。
「アリールオキシ基」とは、アリール基と−Ｏ−が複合した形態を有しており、例えば、フェノキシ基、ナフトキシ基が挙げられる。
「Ｃ７−１０アラルキルオキシ基」は、Ｃ７−１０アラルキル基と−Ｏ−が複合した形態を有しており、例えば、ベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基が挙げられる。
「Ｃ７−１０アラルキルアミノ基」は、Ｃ７−１０アラルキル基と−ＮＨ−が複合した形態を有しており、例えば、ベンジルアミノ基、フェニルエチルアミノ基が挙げられる。
「ヘテロアリール基」は、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基（２−フリル基、３−フリル基を含む）、チエニル基（２−チエニル基、３−チエニル基を含む）、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基（１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基を含み、１−ピロリル基が好ましい）、イミダゾリル基、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基が挙げられる。
「４〜６員ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に少なくとも１個のヘテロ原子（酸素原子、窒素原子又は硫黄原子）を含有する４〜６員ヘテロシクロアルキル基をいい、例えば、環内に一つ以上の窒素原子を有し、また一つ以上の酸素原子、硫黄原子が存在してもよい環状アミノ基などが挙げられる。例えば、モルホリノ基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、１−ピロリジニル基などが挙げられる。
１〜４個の置換基で置換されたヘテロアリール基の例として、置換基がＣ１−６アルキル基である場合を以下に説明する。
「Ｃ１−６アルキル基で置換されたチアゾリル基」は、その環上の少なくとも１つの水素原子がＣ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−４アルキル基、より好ましくはメチル基によって置換されたチアゾリル基であり、例えば４−メチルチアゾール−２−イル基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基で置換されたピリジル基」は、その環上の少なくとも１つの水素原子がＣ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−４アルキル基、より好ましくはメチル基によって置換されたピリジル基であり、例えば２−メチルピリジン−５−イル基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基で置換されたピラゾリル基」は、その環上の少なくとも１つの水素原子がＣ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−４アルキル基、より好ましくはメチル基、エチル基によって置換されたピラゾリル基であり、例えば１−メチルピラゾール−４−イル基、１−エチルピラゾール−４−イル基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基で置換されたピロリル基」は、その環上の少なくとも１つの水素原子がＣ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−４アルキル基、より好ましくはメチル基によって置換されたピロリル基であり、例えば１−メチルピロリル基などが挙げられる。
１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基の例として、置換基がＣ１−６アルキル基である場合を以下に説明する。
「４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル基」は、１つの窒素原子上の水素原子がＣ１ −６アルキル基で置換された１−ピペラジニル基を示し、例えば４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基等が挙げられる。
また、「製薬学的に許容される塩」とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などを挙げることができる。
本発明化合物の好ましい態様を以下にあげる。
Ｘの好ましい例は、−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数であり、好ましくはｎ＝１である）、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数であり、好ましくはｎ＝２である）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数であり、好ましくはｎ＝１である）である。
Ｘのより好ましい例は−ＣＨ２−である。
式（ＩＩ）において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の好ましい例は、同一又は異なって、
水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは、０〜４の整数であり、Ｑは、アミノ基；シアノ基；カルボキシル基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基（好ましくは、Ｃ２−４アルカノイルオキシ基）；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；若しくはカルバモイル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基若しくはＣ７−１０アラルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）である。
さらに、Ｒ６は、好ましくは、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基若しくはＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−４アルカノイルオキシ基；又は１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ３ −７シクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）であり、より好ましくは、水素原子；ハロゲン原子；又は水酸基である。
さらに、Ｒ７は、好ましくは、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；又は
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは、０〜４の整数であり、Ｑは、カルボキシル基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；若しくはカルバモイル基である｝であり、より好ましくは、水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；カルボキシル基；又はＣ２−６アルコキシカルボニル基であり、さらに好ましくは、水素原子又はハロゲン原子である。
さらに、Ｒ８は、好ましくは、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；又は
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは、０〜４の整数であり、Ｑは、アミノ基；シアノ基；カルボキシル基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；若しくはカルバモイル基である｝であり、より好ましくは、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；又は
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは、０〜４の整数であり、Ｑは、カルボキシル基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−４アルカノイルオキシ基；若しくはＣ２−６アルコキシカルボニル基である｝である。
さらに、Ｒ９は、好ましくは、水素原子；ハロゲン原子；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；又は１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ７−１０アラルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）であり、より好ましくは、水素原子又はハロゲン原子である。
式（ＩＩ）において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４の好ましい例は、同一又は異なって、
水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ’−Ｑ’
｛式中、ｍ’は、０〜４の整数であり、Ｑ’は、アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；カルバモイル基；若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１ ０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）である。
より好ましくは、Ｒ１２のみが上記の好ましい例から選択される置換基であり、他のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１３及びＲ１４は、水素原子；ハロゲン原子；又は１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ１−６アルコキシ基である。
以下に挙げるいずれかの具体的化合物が好ましい。
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１）
４’−クロロ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２）
２’−（４’−メチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３）
２’−（４’−メトキシベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４）
２’−（４’−エトキシベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物５）
２’−（４’−トリフルオロメチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６）
２’−（４’−エチルベンジル）−４’−メチルフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７）
２’−（４’−エチルベンジル）−４’−フルオロフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８）
２’−（４’−フルオロベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物９）
４’−ブロモ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１０）
２’−ベンジルフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１１）
２’−（４’−エチルベンジル）−４’−（ヒドロキシメチル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１３）
２’−（４’−エチルベンジル）−３’−ヒドロキシフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１４）
２’−（４’−エチルベンジル）−４’−メトキシカルボニルフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１５）
４’−カルボキシ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１６）
４’，６’−ジブロモ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１７）
２’−（４’−ヒドロキシベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１８）
２’−（４’−ヒドロキシエチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１９）
２’−（４’−エチルベンジル）−５’−（メトキシメチルオキシ）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２０）
２’−（４’−エチルベンジル）−５’−ヒドロキシフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２１）
２’−［３’−（ベンゾフラン−５’−イル）−１’−オキソプロピル］−３’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２２）
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ６−Ｏ−メトキシカルボニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２３）
４’，６’−ジクロロ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３１）
４’，６’−ジフルオロ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３２）
２’−（４’−エチルベンジル）−５’−（ヒドロキシメチル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３９）
４’−クロロ−２’−（４’−メトキシカルボニルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４０）
４’−クロロ−２’−（４’−ニトロベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４１）
２’−（４’−アミノベンジル）−４’−クロロフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４２）
２’−（４’−ピラゾール−１’−イルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４３）
４’−クロロ−２’−（２’−フルオロベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４４）
２’−（４’−ブトキシベンジル）−４’−クロロフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４５）
２’−（４’−ブチルベンジル）−４’−クロロフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４６）
２’−（４’−アセチルアミノベンジル）−４’−クロロフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４７）
２’−（４’−エチルチオベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４８）
４’−クロロ−２’−（４’−メチルスルホニルアミノベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物５１）
４’−クロロ−２’−（４’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物５２）
２’−（４’−ヒドロキシメチルベンジル）−フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物５６）
２’−（２’−クロロ−６’−フルオロベンジル）−４’−クロロフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物５９）
４’−クロロ−２’−（２’，４’−ジフルオロベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６０）
４’−クロロ−２’−（３’−フルオロベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６１）
４’−クロロ−２’−（４’−イソプロピルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６３）
２’−（４’−エチルベンジル）−５’−フルオロフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６４）
２’−（２’，４’，６’−トリメトキシベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６５）
４’−クロロ−２’−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６６）
４’−クロロ−２’−（４’−フェニルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６７）
４’−クロロ−２’−（３’−トリフルオロメトキシベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６９）
４’−クロロ−２’−（２’，４’−ジクロロベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７０）
４’−クロロ−２’−（４’−ペンチルオキシベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７２）
２’−（４’−モルホリノベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７３）
２’−（４’−ピペリジノベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７４）
２’−（４’−ｔ−ブチルベンジル）−４’−クロロフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７５）
４’−クロロ−２’−（３’−フルオロ−５’−トリフルオロメチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７６）
５’−（アセトキシメチル）−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７７）
４’−クロロ−２’−（２’，４’−ジメトキシベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８０）
４’−クロロ−２’−（２’−エトキシベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８１）
４’−クロロ−２’−（２’−メチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８２）
２’−［４’−（４’−エチルピペラジン−１’−イル）ベンジル］フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８３）
３’−ヒドロキシ−２’−（４’−メトキシベンジルアミノカルボニル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８４）
２’−（４’−カルバモイルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８５）
２’−（４’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８６）
２’−（４’−アセチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８８）
２’−［４’−（１’−ヒドロキシエチル）ベンジル］フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８９）
２’−（４’−シクロプロピルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物９０）
２’−（４’−シアノベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物９１）
さらに、以下に挙げるいずれかの具体的化合物がより好ましい。
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１）
４’−クロロ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２）
２’−（４’−メチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３）
２’−（４’−メトキシベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４）
２’−（４’−エトキシベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物５）
２’−（４’−トリフルオロメチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６）
２’−（４’−エチルベンジル）−４’−メチルフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７）
２’−（４’−エチルベンジル）−４’−フルオロフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８）
２’−（４’−フルオロベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物９）
４’−ブロモ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１０）
２’−ベンジルフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１１）
２’−（４’−ヒドロキシベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１８）
２’−（４’−ヒドロキシエチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１９）
２’−（４’−エチルベンジル）−５’−（メトキシメチルオキシ）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２０）
２’−（４’−エチルベンジル）−５’−ヒドロキシフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２１）
２’−［３’−（ベンゾフラン−５’−イル）−１’−オキソプロピル］−３’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２２）
２’−（４’−エチルベンジル）−５’−（ヒドロキシメチル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３９）
２’−（４’−ピラゾール−１’−イルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４３）
２’−（４’−エチルチオベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４８）
５’−（アセトキシメチル）−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７７）
３’−ヒドロキシ−２’−（４’−メトキシベンジルアミノカルボニル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８４）
２’−（４’−カルバモイルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８５）
２’−（４’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８６）
２’−（４’−アセチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８８）
２’−［４’−（１’−ヒドロキシエチル）ベンジル］フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８９）
２’−（４’−シクロプロピルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物９０）
２’−（４’−シアノベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物９１）
本発明化合物は、腎臓におけるグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース供輸送体２（ＳＧＬＴ２）（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，第９３巻，３９７項，１９９４年）を阻害することができる。
本発明化合物は、ＳＧＬＴ２の阻害によって、糖の再吸収を抑制し、余分な糖を体外に***することによって糖尿病を治療することができるので、すい臓のβ細胞に負荷を与えずに高血糖を是正し、またインスリン抵抗性を改善することができる。
したがって、本発明は、ＳＧＬＴ２の活性を阻害することで改善しうる疾患又は状態、例えば、糖尿病、糖尿病関連疾患及び糖尿病合併症を予防又は治療するための医薬を提供する。
ここで、「糖尿病」とは、１型糖尿病、２型糖尿病、特定の原因によるその他の型の糖尿病を包含する。
ここで、「糖尿病関連疾患」とは、肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが挙げられる。
ここで、「糖尿病合併症」は、急性合併症及び慢性合併症に分類される。
「急性合併症」には、高血糖（ケトアシドーシスなど）、感染症（皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、***など）などが挙げられる。
「慢性合併症」には、細小血管症（腎症、網膜症）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、下肢動脈閉塞など）、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊疽などが挙げられる。
主要な合併症は、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害である。
また、本発明化合物はＳＧＬＴ２活性阻害薬以外のことなった作用機序の糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬等と併用して使用することもできる。本発明化合物とその他の薬剤を組み合わせることによって、上記疾患においてそれぞれ単剤で得られる効果よりも併用した場合に相加的な効果が期待できる。
併用可能な「糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、インスリン感受性増強薬（ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ／δアゴニスト等）、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ促進薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼー１Ｂ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、糖新生阻害薬、フルクトースビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、グルコキナーゼ活性化薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、１１β−ヒドロキシステロイドデヒデロゲナーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、ＩＫＫβ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−α−ｌｉｎｋｅｄ−ａｃｉｄ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）類縁体、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ＴＡＫ−４２８などが挙げられる。
糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。
「ビグアナイド薬」としてメトフォルミン塩酸、フェンフォルミン等が挙げられる。
「インスリン分泌促進薬」のうちスルホニルウレア系としては、例えばグリブリド（グリベンクラミド）、グリピジド、グリクラジド、クロルプロパミド等が、非スルホニルウレア系としてはナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド等が挙げられる。
「インスリン製剤」は、遺伝子組換えヒトインスリンと動物由来インスリンを含む。また、作用時間によって３種類に分類され、即効型（ヒトインスリン、ヒト中性インスリン）、中間型（インスリン−ヒトイソフェンインスリン水性懸濁、ヒト中性インスリン−ヒトイソフェンインスリン水性懸濁、ヒトインスリン亜鉛水性懸濁、インスリン亜鉛水性懸濁）、持続型（ヒト結晶性インスリン亜鉛懸濁）等が挙げられる。
「グリコシダーゼ阻害薬」としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール等が挙げられる。
「インスリン感受性増強薬」のうち、ＰＰＡＲγアゴニストとしては、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等が、ＰＰＡＲα／γｄｕａｌアゴニストとしては、ＭＫ−７６７（ＫＲＰ−２９７）、Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ、ＬＭ４１５６、ＬＹ５１０９２９、ＤＲＦ−４８２３、ＴＹ−５１５０１等が、ＰＰＡＲδアゴニストとしては、ＧＷ−５０１５１６等が挙げられる。
「トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬」としてはＵＣＬ−１３９等が挙げられる。
「ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬」としてはＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ、ＬＡＦ−２３７、Ｐ３２／９８、ＴＳＬ−２２５等が挙げられる。
「アルドース還元酵素阻害薬」としては、ガモレン酸アスコルビル、トルレスタット、エパルレスタット、フィダレスタット、ソルビニール、ポナルレスタット、リサレスタット、ゼナレスタット等が挙げられる。
「γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト」としては、トピラマート等が挙げられる。
「ナトリウムチャンネルアンタゴニスト」としては、メキシレチン塩酸等が挙げられる。
「転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬」としては、ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ等が挙げられる。
「脂質過酸化酵素阻害薬」としてはメシル酸チリラザド等が挙げられる。「Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−α−ｌｉｎｋｅｄ−ａｃｉｄ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ阻害薬」としては、ＧＰＩ−５６９３等が挙げられる。
「カルニチン誘導体」としては、カルニチン、レバセカルニン塩酸等が挙げられる。
併用可能な「高脂血症治療薬、高血圧治療薬」としては、例えば、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、ＡＭＰＫ活性化薬、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル輸送蛋白阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交感神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸***促進薬、尿アルカリ化薬、食欲抑制薬、ＡＧＥ阻害薬、アディポネクチン受容体アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ４０アンタゴニスト等を挙げることができる。
高脂血症治療薬、高血圧治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。
「ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬」としては、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン等が挙げられる。
「フィブラート系化合物」としては、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート等が挙げられる。
「スクアレン合成酵素阻害薬」としては、ＴＡＫ−４７５、α−ホスホノスルホネート誘導体（ＵＳＰ５７１２３９６）等が挙げられる。
「アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬」としては、ＣＩ−１０１１、ＮＴＥ−１２２、ＦＣＥ−２７６７７、ＲＰ−７３１６３、ＭＣＣ−１４７、ＤＰＵ−１２９等が挙げられる。
「低比重リポタンパク受容体促進薬」としては、ＭＤ−７００、ＬＹ−２９５４２７等が挙げられる。
「ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤（ＭＴＰ阻害剤）」としては、ＵＳＰ５７３９１３５，ＵＳＰ５７１２２７９，ＵＳＰ５７６０２４６等に記載の化合物が挙げられる。
「食欲抑制薬」としては、アドレナリン・ノルアドレナリン作動薬（Ｍａｚｉｎｄｏｌ、エフェドリン等）、セロトニン作動薬（選択的セロトニン再取込み阻害薬、例えば、Ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ等）、アドレナリン・セロトニン作動薬（Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ等）、メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、α−メラノサイト刺激ホルモン（α−ＭＣＨ）、レプチン、ｃｏｃａｉｎｅ−ａｎｄ ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ（ＣＡＲＴ）等が挙げられる。
「甲状腺ホルモン受容体アゴニスト」としては、リオチロニンナトリウム、レポチロキシンナトリウム等が挙げられる。
「コレステロール吸収阻害薬」としては、エゼチミブ等が挙げられる。
「リパーゼ阻害薬」としてはオルリスタット等が挙げられる。
「カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬」としては、エトモキシル等が挙げられる。
「ニコチン酸誘導体」としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニコランジル等が挙げられる。
「胆汁酸吸着薬」としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム等が挙げられる。
「アンジオテンシン変換酵素阻害薬」としては、カプトリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、シラザプリル等が挙げられる。
「アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬」としては、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン等が挙げられる。
「エンドセリン変換酵素阻害薬」としては、ＣＧＳ−３１４４７、ＣＧＳ−３５０６６等が挙げられる。
「エンドセリン受容体アンタゴニスト」としては、Ｌ−７４９８０５、ＴＢＣ−３２１４、ＢＭＳ−１８２８７４等が挙げられる。
例えば、糖尿病等の治療において、本発明化合物とインスリン感受性増強薬（ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ／δアゴニスト等）、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤及びジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤との併用が好ましいと考えられる。
または、本発明化合物とヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤及び食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤との併用が好ましいと考えられる。
本発明の医薬は、全身的又は局所的に経口又は直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮等の非経口投与することができる。
本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物、及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキャリヤーを配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、などに調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコールなどやその他常用されるものをあげる事ができる。
また、本発明化合物は、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。
本発明化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、より好ましくは０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、これを１日１回又は数回に分けて投与することができる。
本発明の化合物は、例えば以下に示す製造法によって合成することができる。
鍵中間体である５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（ＶＩＩ）は、例えば以下のようにして製造することができる。
スキーム１
ペンタ−Ｏ−アセテート誘導体（Ｖ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，第２２巻，５０６１項，１９８１年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第３１巻，１５１４項，１９６６年）はＤ−グルコフラノ−３，６−ラクトン（ＩＶ）から８工程で合成することができる。
次に、化合物（Ｖ）を適当な溶媒（ＤＭＦ、ＴＨＦ、メタノール、エタノール等）中でヒドラジンアセテート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｌｅｔｔ．，第３３巻，７６７５項，１９９２年）、又はベンジルアミン、好ましくはメチルヒドラジンと酢酸の１：１混合物と作用させ、選択的に１位アセチル基を脱保護し化合物（ＶＩ）を製造することができる。反応温度は室温から８０℃で、反応時間は２０分から２４時間である。
また、化合物（ＶＩ）の１位水酸基を保護した（例えば、テトラヒドロピラニル基で保護）後に、アセチル基を除去し、Ｃ２−１０アシルクロリド（例えばＣ２−６アルカノイルクロリド又はベンゾイルクロリド）を塩基性条件にて作用させることで、５−チオ−Ｄ−グルコピラノース誘導体（ＶＩＩ）｛式中のＲ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４は同一又は異なって、Ｃ２−１０アシル基（例えばＣ２−６アルカノイル基又はベンゾイル基）である｝に誘導することができる（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６２６項，２００２年）。
アグリコンに相当する中間体：Ａｒ−ＹＨについては、例えば式（Ｉ）化合物の中間体である下記式の化合物：
（式中，Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＹは前記と同意義である。）は、次の文献を参考に合成することができる：国際特許公開ＷＯ０１６８６６０号、ＷＯ０１７４８３４号、ＷＯ０１７４８３５号、ＷＯ０２２８８７２号、ＷＯ０２４４１９２号、ＷＯ０２６４６０６号、ＷＯ０３１１８８０号。
式（ＩＩ）化合物の中間体において、Ｘが−ＣＨ２−である化合物である場合、１例としては、フェノール（ＩＸ）とベンジルアルコール（Ｘ）を酸性条件下にて縮合することで化合物（ＸＩ）を製造することもできる。
スキーム２
（式中、Ｒ３２、Ｒ３３は同一であっても異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は上記と同意義である。）
縮合時に用いる酸としては例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等であり、溶媒を用いる場合は例えばニトロベンゼン等の高沸点溶媒が好ましい。反応温度は１００℃−２００℃であり、反応時間は１０分−１５０分である。
スキーム３
（式中、波線は、Ｄ体、Ｌ体及び混合物のいずれの立体異性体を含むことを意味し、置換基の定義は前記と同意義である。）
次に、５−チオ−Ｄ−グルコピラノース誘導体（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）とＡｒ−ＹＨをアゾ試薬及びホスフィン類を用いる光延反応条件（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第４２巻，第３３５項）により縮合して、化合物（ＸＩＩ）を製造することができる。
光延反応に用いる溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等であり、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンであり、より好ましくはトルエンである。ホスフィン類としてトリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリトリルホスフィンやジフェニル−２−ピリジルホスフィン等を用いることができる。中でもトリフェニルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィンが好ましく、トリフェニルホスフィンがより好ましい。アゾ試薬としてジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートやジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）や１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等を用いることができる。中でも、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートが好ましい。反応温度は−２０℃から室温が好ましい。
さらに、必要に応じて糖水酸基の保護基の脱保護を行うか、あるいは必要に応じてプロドラッグ化を行い本発明化合物（ｉ）を製造することができる。
脱保護においては、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等の塩基を用いることができる。反応に適当な溶媒はメタノール、エタノール、含水メタノール等である。
また、プロドラッグ化においては、当業者に周知な水酸基の保護剤（例えば、酸無水物、クロロギ酸エステルなど）を用いて、−ＯＲ２１〜２４（Ｒ２１〜Ｒ２４は、上記で定義した通りである）を−ＯＲ１〜４（Ｒ１〜Ｒ４は、プロドラッグを構成する基を示す）に変更することができる。上記反応に適当な溶媒はコリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。
「プロドラッグを構成する基」とは、Ｃ２−１０アシル基｛例えば、Ｃ２−８アルカノイル基（好ましくはＣ２−６アルカノイル基）又はベンゾイル基｝、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ２−１０アシル基（好ましくは、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルカノイル基）、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルコキシカルボニル基等のプロドラッグとして一般的に利用できる水酸基の保護基を挙げることができる。
また、反応条件を調節することによって、−ＯＲ２４のみを選択的に反応させて−ＯＲ４にすることができる。この場合、Ｒ４として好ましい基は、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基などである。
又は、本発明化合物（ＸＶ）を以下のような方法で製造することもできる。
スキーム４
（式中のＲ１〜Ｒ４、Ｒ２１〜Ｒ２７、Ｘ及びＡ１は上記と同意義である。）
化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）を光延反応を用いて縮合し、化合物（ＩＩＩ）を製造することができる。次に、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応、脱水縮合反応、アルドール縮合などによって、Ｘ−Ａ１部分を構築し、化合物（ＸＩＶ）を製造することができる。
例えば、Ｒ２５がアミノ基、水酸基又はハロゲン原子である場合は、これらの基に対して置換されてもよいアリールホウ酸（例えばフェニルホウ酸）又は置換されてもよいヘテロアリールホウ酸を、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ２（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ｄｂａ：ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎ ａｃｅｔｏｎｅ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等）や銅触媒（例えば、Ｃｕ（ＯＡｃ）２等）の存在下カップリングすることによって、Ａ１が置換されてもよいアリール基又はヘテロアリール基であり、Ｘが−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合である誘導体を製造することができる。この反応における触媒は銅触媒、例えば、Ｃｕ（ＯＡｃ）２等が好ましい。
又は、Ｒ２５がハロゲン原子である場合には、これに対して置換されてもよいアリールトリブチルチン（例えばフェニルトリブチルチン）又は置換されてもよいヘテロアリールトリブチルチンをパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ２（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等）の存在下カップリングすることによって、Ａ１が置換されてもよいアリール基又はヘテロアリール基であり、Ｘが単結合である誘導体を製造することができる。
又はＲ２５がＣ２−６アルカノイル基である場合は、この基に対してＡ１−ＣＨＯ（Ａ１は前記で定義した通りである）（例えば、ホルミルベンゾフラン）をアルドール縮合することができる。また、Ｒ２５がホルミル基である場合は、この基に対してＡ１−ＭｇＢｒやＡ１Ｌｉを作用させ、Ｘ＝−ＣＨＯＨ−である合成中間体を製造することができる。
あるいは、Ｒ２５がアミノ基又はカルボキシル基である場合には、これらの基に対してＡ１−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ又はＡ１−（ＣＨ２）ｎＮＨ２（ｎは０−３の整数である）を脱水縮合剤｛例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド塩酸（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等｝の存在下、それぞれ縮合しＸ＝−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）である化合物を製造できる。
さらに、必要に応じて糖水酸基の保護基を除去する、さらに必要に応じてプロドラッグ化を行い本発明化合物（ＸＶ）を製造することができる。
参考例
以下に、本発明化合物を製造するための中間体の製造例を参考例１〜１１によって示す。
参考例１
４−クロロ−２−（４−エチルベンジル）フェノールの製造
４−クロロフェノール（２．０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、４−エチルベンジルアルコール（２．１２ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（８０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃で２５分間加熱攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、淡黄色油状の４−クロロ−２−（４−エチルベンジル）フェノール（１．７８ｇ，４６％）を得た。
参考例２
４−ブロモ−２−（４−エチルベンジル）フェノールの製造
参考例１と同様の方法により茶色油状の４−ブロモ−２−（４−エチルベンジル）フェノール（３５％）を得た。
参考例３
２，４−ジブロモ−６−（４−エチルベンジル）フェノールの製造
参考例１と同様の方法により無色粉末の２，４−ジブロモ−６−（４−エチルベンジル）フェノール（４６％）を得た。
ｍｐ ９０．０−９１．５℃
又は、２−（４−エチルベンジル）フェノール（１．０１ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物にＮ−ブロモスクシニイミド（１．８６ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を氷冷下にて滴下した。１時間後反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水と飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）にて精製し、２，４−ジブロモ−６−（４−エチルベンジル）フェノール（８５％）を得た。
ｍｐ ９０．０−９１．５℃
参考例４
３−（４−エチルベンジル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルの製造
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２０ｇ，１３１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（８０ｍＬ）の混合物にヘキサメチレンテトラミン（２０ｇ，１４４ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。１００℃で３．５時間攪拌した後、濃塩酸（１０ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）を加えた。酢酸エチルで２回抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０−６５：３５）にて精製し、無色粉末の３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（７．２４ｇ，３１％，ｍｐ ８７．５−８９．０℃）を得た。
３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（４．０ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物に−７０℃で４−エチルフェニルリチウム［１−ブロモ−４−エチルベンゼン（１２．３ｇ，６６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の混合物にｔ−ブチルリチウム（６６ｍｍｏｌ）で−７０℃にて３０分間攪拌して調整した。］を加えて１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５−５０：５０）にて精製し、淡黄色ガム状の３−［（４−エチルフェニル）ヒドロキシメチル］安息香酸メチル（２．９２ｇ，４６％）を得た。
３−［（４−エチルフェニル）ヒドロキシメチル］安息香酸メチル（２．８８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウムカーボン（２００ｍｇ）、濃塩酸（０．５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で１４時間攪拌した。不溶物をろ過した後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）にて精製し、無色粉末の３−（４−エチルベンジル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．３８ｇ，８８％）を得た。
ｍｐ １３４．０−１３７．０℃
参考例５
２−（４−エチルベンジル）レゾルシノールの製造
１，３−ジメトキシベンゼン（６．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ｎ−ブチルリチウム（１．５７Ｍヘキサン溶液，３５ｍＬ）を加えて１．５時間攪拌した後に、４−エチルベンジルブロマイド（１０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えてさらに３．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５−８５：１５）にて精製し、淡黄色粉末の１，３−ジメトキシ−２−（４−エチルベンジル）ベンゼン（６．３７ｇ，４９％，ｍｐ ６２．５−６６．５℃）を得た。
１，３−ジメトキシ−２−（４−エチルベンジル）ベンゼン（６．０ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（２１．６ｇ，１８７ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で１５時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を希塩酸水及び飽和食塩水で浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）にて精製し、淡茶色油状の２−（４−エチルベンジル）レゾルシノール（５．２ｇ，９７％）を得た。
参考例６
２−（４−トリフルオロメチルベンジル）フェノールの製造
マグネシウム（３．４４ｇ，１４２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に４−ブロモベンゾトリフルオリド（２−３ｍＬ）を室温で加えた。反応が開始したのを確認した後に残りの４−ブロモベンゾトリフルオリド（ｔｏｔａｌ ２０．９ｇ，９３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５６ｍＬ）溶液を滴下して、そのまま３０分間攪拌した。反応液を氷冷した後、２−ベンジルオキシベンズアルデヒド（１６．４ｇ，７７．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出して有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−８５：１５）にて精製し、２−ベンジルオキシ−（４’−トリフルオロメチル）ジフェニルメタノールを得た。
上記で得た２−ベンジルオキシ−（４’−トリフルオロメチル）ジフェニルメタノール、１０％パラジウム／カーボン（１．６８ｇ）、濃塩酸（３．４ｍＬ）及びメタノール（３３０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で１４．５時間攪拌した。不溶物をろ過した後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７−８５：１５）にて精製し、無色油状の２−（４−トリフルオロメチルベンジル）フェノール（１７．５ｇ，９０％）を得た。
参考例７
参考例６と同様にして、無色油状の２−（４−フルオロベンジル）フェノール（９９％）を得た。
参考例８
参考例６と同様にして、黄色油状の２−（４−エチルベンジル）−４−メチルフェノール（８８％）を得た。
参考例９
２−（４−エチルベンジル）−４−フルオロフェノールの製造
２−ブロモ−４−フルオロフェノール（２４．７ｇ，１２９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムアイオダイド（４．８ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５．９ｇ，２６０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３９０ｍＬ）の混合物にベンジルブロミド（２３．５ｇ，１３７ｍｍｏｌ）を室温で加え１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル及び飽和食塩水の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出して有機相を飽和食塩水で２回洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−８０：２０）にて精製し、１−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−フルオロベンゼン（３３．０ｇ，９０％）を得た。
マグネシウム（３．２ｇ，１３３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に１−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−フルオロベンゼン（２−３ｍＬ）を室温で加えた。加熱して反応が開始した後に、残りの１−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−フルオロベンゼン（ｔｏｔａｌ ３０．０ｇ，１０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を滴下して、そのまま３０分間攪拌した。反応液を氷冷した後、４−エチルベンズアルデヒド（１６．４ｇ，７７．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出して有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−８０：２０）にて精製し、２−ベンジルオキシ−５−フルオロ−（４’−エチル）ジフェニルメタノールを得た。
上記で得た２−ベンジルオキシ−５−フルオロ−（４’−エチル）ジフェニルメタノール、１０％パラジウムカーボン（１．７７ｇ）、濃塩酸（３．５ｍＬ）及びメタノール（３５０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で１３時間攪拌した。不溶物をろ過した後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−８０：２０）にて精製し、黄色油状の２−（４−エチルベンジル）−４−フルオロフェノール（２１．０ｇ，８５％）を得た。
参考例１０
２−（４−アセチルベンジル）フェノールの製造
２−（４−メトキシカルボニルベンジル）フェノール（２５０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、メタノール（１．０ｍＬ）、２Ｍ ＮａＯＨ（４．０ｍＬ）の混合物を７５℃にて１時間攪拌した。氷冷した後に、反応液のｐＨを１Ｍ塩酸にて３．０にあわせた。析出した沈殿物を酢酸エチルにて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣（２３０ｍｇ）にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、つづいてＮ−Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸（３０１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．４５６ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、ＷＳＣ ＨＣｌ（２９６ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２１０ｍｇ）を加えた。室温にて２時間攪拌した後に、反応液に飽和ＮａＨＣＯ３水を加えた。混合物を酢酸エチルにて２回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、無色油状の４−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２５０ｍｇ，８９％）を得た。
次に、４−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２５０ｍｇ，０．９２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に−２０℃にてメチルマグネシウムブロミド（１２％ ｉｎ ＴＨＦ，２．８ｍＬ）を加えた。１５分後、２度目のメチルマグネシウムブロミド（１２％ ｉｎ ＴＨＦ，２．５ｍＬ）を加えた。さらに、３度目のメチルマグネシウムブロミド（１２％ ｉｎ ＴＨＦ，２．０ｍＬ）を加えた。１０分後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、無色粉末状の表題化合物（１１０ｍｇ，５３％）を得た。
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｎａ）
参考例１１
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（３４．０ｇ，０．０８３７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジン（６．７０ｍＬ，０．１２０ｍｍｏｌ）、酢酸（１５ｍＬ，０．１２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を氷冷下加えた。反応液を室温にて２．５時間撹拌した後に、反応液に０．５Ｍ ＨＣｌ（３００ｍＬ）を氷冷下にて加え、これを酢酸エチル（２５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を水（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）の順で洗浄し、ＭｇＳＯ４、活性炭（１ｇ）を加えた。不溶物をろ過した後に、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテル（７０ｍＬ）から結晶化し、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−グルコピラノース（２６．９ｇ，８８％）を無色結晶として得た。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、
水素原子、Ｃ２−１０アシル基、Ｃ７−１０アラルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ２−１０アシル基又はＣ１−６アルコキシＣ２−６アルコキシカルボニル基であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも一つは−Ｘ−Ａ１（Ｘ及びＡ１の定義は、上記で定義した通りである）であり、
その他は同一又は異なって、
水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ
（ｍ及びＱの定義は、上記で定義した通りである）；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１ ０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）である］
本発明の他の態様によると、Ｙが−Ｏ−である上記の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、Ｒ５が−Ｘ−Ａ１である上記の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）、である上記の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、Ｘが−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）、である上記の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、下記式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、
水素原子、Ｃ２−１０アシル基、Ｃ７−１０アラルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ２−１０アシル基又はＣ１−６アルコキシＣ２−６アルコキシカルボニル基であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なって、
水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは、０〜４の整数であり、Ｑは、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１ ０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は同一又は異なって、
水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ’−Ｑ’
｛式中、ｍ’は、０〜４の整数であり、Ｑ’は、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ１− ６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１ ０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）である］
本発明の他の態様によると、Ｘが−ＣＨ２−である式（ＩＩ）の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、Ｘが−Ｏ−又は−ＮＨ−である式（ＩＩ）の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、下記式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の他の態様によると、下記式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の他の態様によると、下記式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
水素原子、Ｃ２−１０アシル基、Ｃ７−１０アラルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ２−１０アシル基又はＣ１−６アルコキシＣ２−６アルコキシカルボニル基であり、
Ｒ６Ｂは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ２−１０アシルオキシ基（好ましくは、Ｃ２−４アルカノイルオキシ基）、又は１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基若しくはＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ８Ｂは水素原子、ハロゲン原子又は１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である）
本発明の他の態様によると、上記いずれかの５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含む医薬を提供する。
本発明の他の態様によると、上記いずれかの５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含むナトリウム依存性グルコース供輸送体２（ＳＧＬＴ２）の活性阻害剤を提供する。
本発明の他の態様によると、上記いずれかの５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含む糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療薬を提供する。
本発明の他の態様によると、上記いずれかの５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、並びにＰＰＡＲγアゴニスト；ＰＰＡＲα／γアゴニスト；ＰＰＡＲδアゴニスト；及びＰＰＡＲα／γ／δアゴニストからなる群から選択されるインスリン感受性増強薬、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤及びジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤を組み合わせてなる医薬を提供する。
本発明の他の態様によると、上記いずれかの５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、並びにヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤及び食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤を組み合わせてなる医薬を提供する。
更に本発明は、式（Ｉ）化合物の合成中間体である下式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
Ｒ２５はアミノ基、Ｃ２−６アルカノイル基、カルボキシル基、ホルミル基、ハロゲン原子、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基又は水酸基であり、
Ｒ２６及びＲ２７は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基又は１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基である。）
本発明において使用される用語が以下に定義される。
本発明において、「Ｃｘ−ｙ」とは、その後に続く基がｘ−ｙ個の炭素原子を有することを示す。
「Ｃ２−１０アシル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数２−１０の脂肪族アシル基（好ましくは、Ｃ２−６アルカノイル基である）及び芳香族アシル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ベンゾイル基等が挙げられ、このうちアセチル基が好ましい。
「Ｃ７−１０アラルキル基」とは、炭素原子数７−１０のアリールアルキル基をいい、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」は、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を意味し、Ｃ１−４アルコキシ基が好ましい。Ｃ１−４アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられる。
「Ｃ２−６アルコキシカルボニル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−５アルコキシ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基であり、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、このうちメトキシカルボニル基が好ましい。
「Ｃ１−６アルコキシＣ２−１０アシル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−６アルコキシ基とＣ２−１０アシル基との複合した形態を有している。好ましくは、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルカノイル基が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルコキシカルボニル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−６アルコキシ基とＣ２−６アルコキシカルボニル基との複合した形態を有している。
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、３−メチルブチル基、ネオペンチル基などが挙げられる。
「１〜４個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基」は、その基上の水素原子が１〜４個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）によって置換されたＣ１−６アルキル基を示す。例えば、トリフルオロメチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、１，１，１−トリフルオロプロピル基、１，１，１−トリフルオロブチル基などが挙げられる。中でも、トリフルオロメチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基が好ましい。
「１〜４個の水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基」は、その基上の水素原子が１〜４個の水酸基によって置換されたアルキル基を示し、好ましくは、１個の水酸基によって置換されたＣ１−６アルキル基であるヒドロキシＣ１−６アルキル基、より好ましくは、ヒドロキシＣ１−４アルキル基である。例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基（１−ヒドロキシエチル基など）、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基などが挙げられる。
「１〜４個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基」は、その基上の水素原子がハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を示す。例えば、トリフルオロメトキシ基、１，１，１−トリフルオロエトキシ基、１，１，１−トリフルオロプロポキシ基、１，１，１−トリフルオロブトキシ基などが挙げられる。中でも、トリフルオロメトキシ基、１，１，１−トリフルオロエトキシ基などが好ましい。
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基」は、例えば、メトキシメトキシ基などが挙げられる。
「Ｃ２−１０アシルオキシ基」とは、Ｃ２−１０アシル基と−Ｏ−が複合した形態を有しており、好ましくは、Ｃ２−６アルカノイルオキシ基（例えば、アセチルオキシ基）、ベンゾイルオキシ基である。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」は、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基と１個のチオ基（−Ｓ−）が複合した形態を有しており、Ｃ１−４アルキルチオ基が好ましい。Ｃ１−６アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」はＣ１−６アルキル基とスルフィニル基（−ＳＯ−）が複合した形態を有しており、メタンスルフィニル基、エタンスルフィニル基が好ましい。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」はＣ１−６アルキル基とスルホニル基（−ＳＯ２−）が複合した形態を有しており、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基が好ましい。
「Ｃ２−１０アシルアミノ基」はＣ２−１０アシル基とアミノ基が複合した形態を有しており、アセチルアミノ基が好ましい。
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基」は、Ｃ１−６アルキルスルホニル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、メタンスルホニルアミノ基やエタンスルホニルアミノ基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルアミノ基」は、Ｃ１−６アルキル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、メチルアミノ基やエチルアミノ基などが挙げられる。
「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」は、２個のＣ１−６アルキル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、ジメチルアミノ基やジエチルアミノ基などが挙げられる。
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基」は、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル基であり、Ｎ−メチルアミノカルボニル基などが挙げられる。
「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基」は、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１− ６アルキル）アミノ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル基であり、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基などが挙げられる。
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ及び−（ＣＨ２）ｍ’−Ｑ’において、ｍ及びｍ’が１以上の整数である場合の例を以下にあげる。
Ｑ及びＱ’がＣ１−６アルコキシ基である場合は、メトキシメチル基などが挙げられる。
Ｑ及びＱ’がアミノ基である場合は、アミノメチル基などが挙げられる。
Ｑ及びＱ’がＣ２−１０アシルオキシ基である場合は、アセチルオキシメチル基、ベンゾイルオキシエチル基などが挙げられる。
Ｑ及びＱ’がＣ２−１０アシルアミノ基である場合は、アセチルアミノメチル基などが挙げられる。
Ｑ及びＱ’がＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基である場合は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基などが挙げられる。
「Ｃ３−７シクロアルキル基」は、炭素原子を３−７個有する環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。中でも、シクロプロピル基が好ましい。
「Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基」とは、Ｃ３−７シクロアルキル基と−Ｏ−が複合した形態を有しており、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基が挙げられる。
「アリール基」とは、フェニル基、ナフチル基（１−ナフチル基、２−ナフチル基を含む）があげられ、好ましくはフェニル基を示す。
「アリールオキシ基」とは、アリール基と−Ｏ−が複合した形態を有しており、例えば、フェノキシ基、ナフトキシ基が挙げられる。
「Ｃ７−１０アラルキルオキシ基」は、Ｃ７−１０アラルキル基と−Ｏ−が複合した形態を有しており、例えば、ベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基が挙げられる。
「Ｃ７−１０アラルキルアミノ基」は、Ｃ７−１０アラルキル基と−ＮＨ−が複合した形態を有しており、例えば、ベンジルアミノ基、フェニルエチルアミノ基が挙げられる。
「ヘテロアリール基」は、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基（２−フリル基、３−フリル基を含む）、チエニル基（２−チエニル基、３−チエニル基を含む）、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基（１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基を含み、１−ピロリル基が好ましい）、イミダゾリル基、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基が挙げられる。
「４〜６員ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に少なくとも１個のヘテロ原子（酸素原子、窒素原子又は硫黄原子）を含有する４〜６員ヘテロシクロアルキル基をいい、例えば、環内に一つ以上の窒素原子を有し、また一つ以上の酸素原子、硫黄原子が存在してもよい環状アミノ基などが挙げられる。例えば、モルホリノ基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、１−ピロリジニル基などが挙げられる。
１〜４個の置換基で置換されたヘテロアリール基の例として、置換基がＣ１−６アルキル基である場合を以下に説明する。
「Ｃ１−６アルキル基で置換されたチアゾリル基」は、その環上の少なくとも１つの水素原子がＣ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−４アルキル基、より好ましくはメチル基によって置換されたチアゾリル基であり、例えば４−メチルチアゾール−２−イル基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基で置換されたピリジル基」は、その環上の少なくとも１つの水素原子がＣ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−４アルキル基、より好ましくはメチル基によって置換されたピリジル基であり、例えば２−メチルピリジン−５−イル基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基で置換されたピラゾリル基」は、その環上の少なくとも１つの水素原子がＣ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−４アルキル基、より好ましくはメチル基、エチル基によって置換されたピラゾリル基であり、例えば１−メチルピラゾール−４−イル基、１−エチルピラゾール−４−イル基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基で置換されたピロリル基」は、その環上の少なくとも１つの水素原子がＣ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−４アルキル基、より好ましくはメチル基によって置換されたピロリル基であり、例えば１−メチルピロリル基などが挙げられる。
１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基の例として、置換基がＣ１−６アルキル基である場合を以下に説明する。
「４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル基」は、１つの窒素原子上の水素原子がＣ１ −６アルキル基で置換された１−ピペラジニル基を示し、例えば４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基等が挙げられる。
また、「製薬学的に許容される塩」とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などを挙げることができる。
本発明化合物の好ましい態様を以下にあげる。
Ｘの好ましい例は、−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数であり、好ましくはｎ＝１である）、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数であり、好ましくはｎ＝２である）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数であり、好ましくはｎ＝１である）である。
Ｘのより好ましい例は−ＣＨ２−である。
式（ＩＩ）において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の好ましい例は、同一又は異なって、
水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは、０〜４の整数であり、Ｑは、アミノ基；シアノ基；カルボキシル基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基（好ましくは、Ｃ２−４アルカノイルオキシ基）；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；若しくはカルバモイル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基若しくはＣ７−１０アラルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）である。
さらに、Ｒ６は、好ましくは、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基若しくはＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−４アルカノイルオキシ基；又は１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ３ −７シクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）であり、より好ましくは、水素原子；ハロゲン原子；又は水酸基である。
さらに、Ｒ７は、好ましくは、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；又は
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは、０〜４の整数であり、Ｑは、カルボキシル基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；若しくはカルバモイル基である｝であり、より好ましくは、水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；カルボキシル基；又はＣ２−６アルコキシカルボニル基であり、さらに好ましくは、水素原子又はハロゲン原子である。
さらに、Ｒ８は、好ましくは、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；又は
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは、０〜４の整数であり、Ｑは、アミノ基；シアノ基；カルボキシル基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；若しくはカルバモイル基である｝であり、より好ましくは、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；又は
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは、０〜４の整数であり、Ｑは、カルボキシル基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−４アルカノイルオキシ基；若しくはＣ２−６アルコキシカルボニル基である｝である。
さらに、Ｒ９は、好ましくは、水素原子；ハロゲン原子；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；又は１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ７−１０アラルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）であり、より好ましくは、水素原子又はハロゲン原子である。
式（ＩＩ）において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４の好ましい例は、同一又は異なって、
水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ’−Ｑ’
｛式中、ｍ’は、０〜４の整数であり、Ｑ’は、アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；カルバモイル基；若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１ ０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）である。
より好ましくは、Ｒ１２のみが上記の好ましい例から選択される置換基であり、他のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１３及びＲ１４は、水素原子；ハロゲン原子；又は１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ１−６アルコキシ基である。
以下に挙げるいずれかの具体的化合物が好ましい。
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１）
４’−クロロ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２）
２’−（４’−メチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３）
２’−（４’−メトキシベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４）
２’−（４’−エトキシベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物５）
２’−（４’−トリフルオロメチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６）
２’−（４’−エチルベンジル）−４’−メチルフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７）
２’−（４’−エチルベンジル）−４’−フルオロフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８）
２’−（４’−フルオロベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物９）
４’−ブロモ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１０）
２’−ベンジルフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１１）
２’−（４’−エチルベンジル）−４’−（ヒドロキシメチル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１３）
２’−（４’−エチルベンジル）−３’−ヒドロキシフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１４）
２’−（４’−エチルベンジル）−４’−メトキシカルボニルフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１５）
４’−カルボキシ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１６）
４’，６’−ジブロモ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１７）
２’−（４’−ヒドロキシベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１８）
２’−（４’−ヒドロキシエチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１９）
２’−（４’−エチルベンジル）−５’−（メトキシメチルオキシ）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２０）
２’−（４’−エチルベンジル）−５’−ヒドロキシフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２１）
２’−［３’−（ベンゾフラン−５’−イル）−１’−オキソプロピル］−３’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２２）
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ６−Ｏ−メトキシカルボニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２３）
４’，６’−ジクロロ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３１）
４’，６’−ジフルオロ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３２）
２’−（４’−エチルベンジル）−５’−（ヒドロキシメチル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３９）
４’−クロロ−２’−（４’−メトキシカルボニルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４０）
４’−クロロ−２’−（４’−ニトロベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４１）
２’−（４’−アミノベンジル）−４’−クロロフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４２）
２’−（４’−ピラゾール−１’−イルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４３）
４’−クロロ−２’−（２’−フルオロベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４４）
２’−（４’−ブトキシベンジル）−４’−クロロフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４５）
２’−（４’−ブチルベンジル）−４’−クロロフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４６）
２’−（４’−アセチルアミノベンジル）−４’−クロロフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４７）
２’−（４’−エチルチオベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４８）
４’−クロロ−２’−（４’−メチルスルホニルアミノベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物５１）
４’−クロロ−２’−（４’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物５２）
２’−（４’−ヒドロキシメチルベンジル）−フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物５６）
２’−（２’−クロロ−６’−フルオロベンジル）−４’−クロロフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物５９）
４’−クロロ−２’−（２’，４’−ジフルオロベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６０）
４’−クロロ−２’−（３’−フルオロベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６１）
４’−クロロ−２’−（４’−イソプロピルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６３）
２’−（４’−エチルベンジル）−５’−フルオロフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６４）
２’−（２’，４’，６’−トリメトキシベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６５）
４’−クロロ−２’−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６６）
４’−クロロ−２’−（４’−フェニルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６７）
４’−クロロ−２’−（３’−トリフルオロメトキシベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６９）
４’−クロロ−２’−（２’，４’−ジクロロベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７０）
４’−クロロ−２’−（４’−ペンチルオキシベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７２）
２’−（４’−モルホリノベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７３）
２’−（４’−ピペリジノベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７４）
２’−（４’−ｔ−ブチルベンジル）−４’−クロロフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７５）
４’−クロロ−２’−（３’−フルオロ−５’−トリフルオロメチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７６）
５’−（アセトキシメチル）−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７７）
４’−クロロ−２’−（２’，４’−ジメトキシベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８０）
４’−クロロ−２’−（２’−エトキシベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８１）
４’−クロロ−２’−（２’−メチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８２）
２’−［４’−（４’−エチルピペラジン−１’−イル）ベンジル］フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８３）
３’−ヒドロキシ−２’−（４’−メトキシベンジルアミノカルボニル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８４）
２’−（４’−カルバモイルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８５）
２’−（４’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８６）
２’−（４’−アセチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８８）
２’−［４’−（１’−ヒドロキシエチル）ベンジル］フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８９）
２’−（４’−シクロプロピルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物９０）
２’−（４’−シアノベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物９１）
さらに、以下に挙げるいずれかの具体的化合物がより好ましい。
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１）
４’−クロロ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２）
２’−（４’−メチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３）
２’−（４’−メトキシベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４）
２’−（４’−エトキシベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物５）
２’−（４’−トリフルオロメチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６）
２’−（４’−エチルベンジル）−４’−メチルフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７）
２’−（４’−エチルベンジル）−４’−フルオロフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８）
２’−（４’−フルオロベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物９）
４’−ブロモ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１０）
２’−ベンジルフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１１）
２’−（４’−ヒドロキシベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１８）
２’−（４’−ヒドロキシエチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１９）
２’−（４’−エチルベンジル）−５’−（メトキシメチルオキシ）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２０）
２’−（４’−エチルベンジル）−５’−ヒドロキシフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２１）
２’−［３’−（ベンゾフラン−５’−イル）−１’−オキソプロピル］−３’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２２）
２’−（４’−エチルベンジル）−５’−（ヒドロキシメチル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３９）
２’−（４’−ピラゾール−１’−イルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４３）
２’−（４’−エチルチオベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４８）
５’−（アセトキシメチル）−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７７）
３’−ヒドロキシ−２’−（４’−メトキシベンジルアミノカルボニル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８４）
２’−（４’−カルバモイルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８５）
２’−（４’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８６）
２’−（４’−アセチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８８）
２’−［４’−（１’−ヒドロキシエチル）ベンジル］フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８９）
２’−（４’−シクロプロピルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物９０）
２’−（４’−シアノベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物９１）
本発明化合物は、腎臓におけるグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース供輸送体２（ＳＧＬＴ２）（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，第９３巻，３９７項，１９９４年）を阻害することができる。
本発明化合物は、ＳＧＬＴ２の阻害によって、糖の再吸収を抑制し、余分な糖を体外に***することによって糖尿病を治療することができるので、すい臓のβ細胞に負荷を与えずに高血糖を是正し、またインスリン抵抗性を改善することができる。
したがって、本発明は、ＳＧＬＴ２の活性を阻害することで改善しうる疾患又は状態、例えば、糖尿病、糖尿病関連疾患及び糖尿病合併症を予防又は治療するための医薬を提供する。
ここで、「糖尿病」とは、１型糖尿病、２型糖尿病、特定の原因によるその他の型の糖尿病を包含する。
ここで、「糖尿病関連疾患」とは、肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが挙げられる。
ここで、「糖尿病合併症」は、急性合併症及び慢性合併症に分類される。
「急性合併症」には、高血糖（ケトアシドーシスなど）、感染症（皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、***など）などが挙げられる。
「慢性合併症」には、細小血管症（腎症、網膜症）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、下肢動脈閉塞など）、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊疽などが挙げられる。
主要な合併症は、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害である。
また、本発明化合物はＳＧＬＴ２活性阻害薬以外のことなった作用機序の糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬等と併用して使用することもできる。本発明化合物とその他の薬剤を組み合わせることによって、上記疾患においてそれぞれ単剤で得られる効果よりも併用した場合に相加的な効果が期待できる。
併用可能な「糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、インスリン感受性増強薬（ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ／δアゴニスト等）、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ促進薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼー１Ｂ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、糖新生阻害薬、フルクトースビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、グルコキナーゼ活性化薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、１１β−ヒドロキシステロイドデヒデロゲナーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、ＩＫＫβ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−α−ｌｉｎｋｅｄ−ａｃｉｄ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）類縁体、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ＴＡＫ−４２８などが挙げられる。
糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。
「ビグアナイド薬」としてメトフォルミン塩酸、フェンフォルミン等が挙げられる。
「インスリン分泌促進薬」のうちスルホニルウレア系としては、例えばグリブリド（グリベンクラミド）、グリピジド、グリクラジド、クロルプロパミド等が、非スルホニルウレア系としてはナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド等が挙げられる。
「インスリン製剤」は、遺伝子組換えヒトインスリンと動物由来インスリンを含む。また、作用時間によって３種類に分類され、即効型（ヒトインスリン、ヒト中性インスリン）、中間型（インスリン−ヒトイソフェンインスリン水性懸濁、ヒト中性インスリン−ヒトイソフェンインスリン水性懸濁、ヒトインスリン亜鉛水性懸濁、インスリン亜鉛水性懸濁）、持続型（ヒト結晶性インスリン亜鉛懸濁）等が挙げられる。
「グリコシダーゼ阻害薬」としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール等が挙げられる。
「インスリン感受性増強薬」のうち、ＰＰＡＲγアゴニストとしては、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等が、ＰＰＡＲα／γｄｕａｌアゴニストとしては、ＭＫ−７６７（ＫＲＰ−２９７）、Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ、ＬＭ４１５６、ＬＹ５１０９２９、ＤＲＦ−４８２３、ＴＹ−５１５０１等が、ＰＰＡＲδアゴニストとしては、ＧＷ−５０１５１６等が挙げられる。
「トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬」としてはＵＣＬ−１３９等が挙げられる。
「ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬」としてはＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ、ＬＡＦ−２３７、Ｐ３２／９８、ＴＳＬ−２２５等が挙げられる。
「アルドース還元酵素阻害薬」としては、ガモレン酸アスコルビル、トルレスタット、エパルレスタット、フィダレスタット、ソルビニール、ポナルレスタット、リサレスタット、ゼナレスタット等が挙げられる。
「γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト」としては、トピラマート等が挙げられる。
「ナトリウムチャンネルアンタゴニスト」としては、メキシレチン塩酸等が挙げられる。
「転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬」としては、ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ等が挙げられる。
「脂質過酸化酵素阻害薬」としてはメシル酸チリラザド等が挙げられる。「Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−α−ｌｉｎｋｅｄ−ａｃｉｄ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ阻害薬」としては、ＧＰＩ−５６９３等が挙げられる。
「カルニチン誘導体」としては、カルニチン、レバセカルニン塩酸等が挙げられる。
併用可能な「高脂血症治療薬、高血圧治療薬」としては、例えば、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、ＡＭＰＫ活性化薬、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル輸送蛋白阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交感神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸***促進薬、尿アルカリ化薬、食欲抑制薬、ＡＧＥ阻害薬、アディポネクチン受容体アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ４０アンタゴニスト等を挙げることができる。
高脂血症治療薬、高血圧治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。
「ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬」としては、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン等が挙げられる。
「フィブラート系化合物」としては、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート等が挙げられる。
「スクアレン合成酵素阻害薬」としては、ＴＡＫ−４７５、α−ホスホノスルホネート誘導体（ＵＳＰ５７１２３９６）等が挙げられる。
「アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬」としては、ＣＩ−１０１１、ＮＴＥ−１２２、ＦＣＥ−２７６７７、ＲＰ−７３１６３、ＭＣＣ−１４７、ＤＰＵ−１２９等が挙げられる。
「低比重リポタンパク受容体促進薬」としては、ＭＤ−７００、ＬＹ−２９５４２７等が挙げられる。
「ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤（ＭＴＰ阻害剤）」としては、ＵＳＰ５７３９１３５，ＵＳＰ５７１２２７９，ＵＳＰ５７６０２４６等に記載の化合物が挙げられる。
「食欲抑制薬」としては、アドレナリン・ノルアドレナリン作動薬（Ｍａｚｉｎｄｏｌ、エフェドリン等）、セロトニン作動薬（選択的セロトニン再取込み阻害薬、例えば、Ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ等）、アドレナリン・セロトニン作動薬（Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ等）、メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、α−メラノサイト刺激ホルモン（α−ＭＣＨ）、レプチン、ｃｏｃａｉｎｅ−ａｎｄ ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ（ＣＡＲＴ）等が挙げられる。
「甲状腺ホルモン受容体アゴニスト」としては、リオチロニンナトリウム、レポチロキシンナトリウム等が挙げられる。
「コレステロール吸収阻害薬」としては、エゼチミブ等が挙げられる。
「リパーゼ阻害薬」としてはオルリスタット等が挙げられる。
「カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬」としては、エトモキシル等が挙げられる。
「ニコチン酸誘導体」としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニコランジル等が挙げられる。
「胆汁酸吸着薬」としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム等が挙げられる。
「アンジオテンシン変換酵素阻害薬」としては、カプトリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、シラザプリル等が挙げられる。
「アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬」としては、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン等が挙げられる。
「エンドセリン変換酵素阻害薬」としては、ＣＧＳ−３１４４７、ＣＧＳ−３５０６６等が挙げられる。
「エンドセリン受容体アンタゴニスト」としては、Ｌ−７４９８０５、ＴＢＣ−３２１４、ＢＭＳ−１８２８７４等が挙げられる。
例えば、糖尿病等の治療において、本発明化合物とインスリン感受性増強薬（ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ／δアゴニスト等）、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤及びジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤との併用が好ましいと考えられる。
または、本発明化合物とヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤及び食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤との併用が好ましいと考えられる。
本発明の医薬は、全身的又は局所的に経口又は直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮等の非経口投与することができる。
本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物、及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキャリヤーを配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、などに調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコールなどやその他常用されるものをあげる事ができる。
また、本発明化合物は、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。
本発明化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、より好ましくは０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、これを１日１回又は数回に分けて投与することができる。
本発明の化合物は、例えば以下に示す製造法によって合成することができる。
鍵中間体である５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（ＶＩＩ）は、例えば以下のようにして製造することができる。
スキーム１
次に、化合物（Ｖ）を適当な溶媒（ＤＭＦ、ＴＨＦ、メタノール、エタノール等）中でヒドラジンアセテート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｌｅｔｔ．，第３３巻，７６７５項，１９９２年）、又はベンジルアミン、好ましくはメチルヒドラジンと酢酸の１：１混合物と作用させ、選択的に１位アセチル基を脱保護し化合物（ＶＩ）を製造することができる。反応温度は室温から８０℃で、反応時間は２０分から２４時間である。
また、化合物（ＶＩ）の１位水酸基を保護した（例えば、テトラヒドロピラニル基で保護）後に、アセチル基を除去し、Ｃ２−１０アシルクロリド（例えばＣ２−６アルカノイルクロリド又はベンゾイルクロリド）を塩基性条件にて作用させることで、５−チオ−Ｄ−グルコピラノース誘導体（ＶＩＩ）｛式中のＲ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４は同一又は異なって、Ｃ２−１０アシル基（例えばＣ２−６アルカノイル基又はベンゾイル基）である｝に誘導することができる（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６２６項，２００２年）。
アグリコンに相当する中間体：Ａｒ−ＹＨについては、例えば式（Ｉ）化合物の中間体である下記式の化合物：
式（ＩＩ）化合物の中間体において、Ｘが−ＣＨ２−である化合物である場合、１例としては、フェノール（ＩＸ）とベンジルアルコール（Ｘ）を酸性条件下にて縮合することで化合物（ＸＩ）を製造することもできる。
スキーム２
縮合時に用いる酸としては例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等であり、溶媒を用いる場合は例えばニトロベンゼン等の高沸点溶媒が好ましい。反応温度は１００℃−２００℃であり、反応時間は１０分−１５０分である。
スキーム３
次に、５−チオ−Ｄ−グルコピラノース誘導体（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）とＡｒ−ＹＨをアゾ試薬及びホスフィン類を用いる光延反応条件（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第４２巻，第３３５項）により縮合して、化合物（ＸＩＩ）を製造することができる。
光延反応に用いる溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等であり、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンであり、より好ましくはトルエンである。ホスフィン類としてトリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリトリルホスフィンやジフェニル−２−ピリジルホスフィン等を用いることができる。中でもトリフェニルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィンが好ましく、トリフェニルホスフィンがより好ましい。アゾ試薬としてジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートやジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）や１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等を用いることができる。中でも、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートが好ましい。反応温度は−２０℃から室温が好ましい。
さらに、必要に応じて糖水酸基の保護基の脱保護を行うか、あるいは必要に応じてプロドラッグ化を行い本発明化合物（ｉ）を製造することができる。
脱保護においては、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等の塩基を用いることができる。反応に適当な溶媒はメタノール、エタノール、含水メタノール等である。
また、プロドラッグ化においては、当業者に周知な水酸基の保護剤（例えば、酸無水物、クロロギ酸エステルなど）を用いて、−ＯＲ２１〜２４（Ｒ２１〜Ｒ２４は、上記で定義した通りである）を−ＯＲ１〜４（Ｒ１〜Ｒ４は、プロドラッグを構成する基を示す）に変更することができる。上記反応に適当な溶媒はコリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。
「プロドラッグを構成する基」とは、Ｃ２−１０アシル基｛例えば、Ｃ２−８アルカノイル基（好ましくはＣ２−６アルカノイル基）又はベンゾイル基｝、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ２−１０アシル基（好ましくは、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルカノイル基）、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルコキシカルボニル基等のプロドラッグとして一般的に利用できる水酸基の保護基を挙げることができる。
また、反応条件を調節することによって、−ＯＲ２４のみを選択的に反応させて−ＯＲ４にすることができる。この場合、Ｒ４として好ましい基は、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基などである。
又は、本発明化合物（ＸＶ）を以下のような方法で製造することもできる。
スキーム４
化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）を光延反応を用いて縮合し、化合物（ＩＩＩ）を製造することができる。次に、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応、脱水縮合反応、アルドール縮合などによって、Ｘ−Ａ１部分を構築し、化合物（ＸＩＶ）を製造することができる。
例えば、Ｒ２５がアミノ基、水酸基又はハロゲン原子である場合は、これらの基に対して置換されてもよいアリールホウ酸（例えばフェニルホウ酸）又は置換されてもよいヘテロアリールホウ酸を、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ２（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ｄｂａ：ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎ ａｃｅｔｏｎｅ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等）や銅触媒（例えば、Ｃｕ（ＯＡｃ）２等）の存在下カップリングすることによって、Ａ１が置換されてもよいアリール基又はヘテロアリール基であり、Ｘが−ＮＨ−、−Ｏ−又は単結合である誘導体を製造することができる。この反応における触媒は銅触媒、例えば、Ｃｕ（ＯＡｃ）２等が好ましい。
又は、Ｒ２５がハロゲン原子である場合には、これに対して置換されてもよいアリールトリブチルチン（例えばフェニルトリブチルチン）又は置換されてもよいヘテロアリールトリブチルチンをパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ２（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等）の存在下カップリングすることによって、Ａ１が置換されてもよいアリール基又はヘテロアリール基であり、Ｘが単結合である誘導体を製造することができる。
又はＲ２５がＣ２−６アルカノイル基である場合は、この基に対してＡ１−ＣＨＯ（Ａ１は前記で定義した通りである）（例えば、ホルミルベンゾフラン）をアルドール縮合することができる。また、Ｒ２５がホルミル基である場合は、この基に対してＡ１−ＭｇＢｒやＡ１Ｌｉを作用させ、Ｘ＝−ＣＨＯＨ−である合成中間体を製造することができる。
あるいは、Ｒ２５がアミノ基又はカルボキシル基である場合には、これらの基に対してＡ１−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ又はＡ１−（ＣＨ２）ｎＮＨ２（ｎは０−３の整数である）を脱水縮合剤｛例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド塩酸（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等｝の存在下、それぞれ縮合しＸ＝−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）である化合物を製造できる。
さらに、必要に応じて糖水酸基の保護基を除去する、さらに必要に応じてプロドラッグ化を行い本発明化合物（ＸＶ）を製造することができる。
参考例
以下に、本発明化合物を製造するための中間体の製造例を参考例１〜１１によって示す。
参考例１
４−クロロ−２−（４−エチルベンジル）フェノールの製造
４−クロロフェノール（２．０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、４−エチルベンジルアルコール（２．１２ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（８０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃で２５分間加熱攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、淡黄色油状の４−クロロ−２−（４−エチルベンジル）フェノール（１．７８ｇ，４６％）を得た。
参考例２
４−ブロモ−２−（４−エチルベンジル）フェノールの製造
参考例１と同様の方法により茶色油状の４−ブロモ−２−（４−エチルベンジル）フェノール（３５％）を得た。
参考例３
２，４−ジブロモ−６−（４−エチルベンジル）フェノールの製造
参考例１と同様の方法により無色粉末の２，４−ジブロモ−６−（４−エチルベンジル）フェノール（４６％）を得た。
ｍｐ ９０．０−９１．５℃
又は、２−（４−エチルベンジル）フェノール（１．０１ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物にＮ−ブロモスクシニイミド（１．８６ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を氷冷下にて滴下した。１時間後反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水と飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）にて精製し、２，４−ジブロモ−６−（４−エチルベンジル）フェノール（８５％）を得た。
ｍｐ ９０．０−９１．５℃
参考例４
３−（４−エチルベンジル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルの製造
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２０ｇ，１３１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（８０ｍＬ）の混合物にヘキサメチレンテトラミン（２０ｇ，１４４ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。１００℃で３．５時間攪拌した後、濃塩酸（１０ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）を加えた。酢酸エチルで２回抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０−６５：３５）にて精製し、無色粉末の３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（７．２４ｇ，３１％，ｍｐ ８７．５−８９．０℃）を得た。
３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（４．０ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物に−７０℃で４−エチルフェニルリチウム［１−ブロモ−４−エチルベンゼン（１２．３ｇ，６６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の混合物にｔ−ブチルリチウム（６６ｍｍｏｌ）で−７０℃にて３０分間攪拌して調整した。］を加えて１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５−５０：５０）にて精製し、淡黄色ガム状の３−［（４−エチルフェニル）ヒドロキシメチル］安息香酸メチル（２．９２ｇ，４６％）を得た。
３−［（４−エチルフェニル）ヒドロキシメチル］安息香酸メチル（２．８８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウムカーボン（２００ｍｇ）、濃塩酸（０．５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で１４時間攪拌した。不溶物をろ過した後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）にて精製し、無色粉末の３−（４−エチルベンジル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．３８ｇ，８８％）を得た。
ｍｐ １３４．０−１３７．０℃
参考例５
２−（４−エチルベンジル）レゾルシノールの製造
１，３−ジメトキシベンゼン（６．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ｎ−ブチルリチウム（１．５７Ｍヘキサン溶液，３５ｍＬ）を加えて１．５時間攪拌した後に、４−エチルベンジルブロマイド（１０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えてさらに３．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５−８５：１５）にて精製し、淡黄色粉末の１，３−ジメトキシ−２−（４−エチルベンジル）ベンゼン（６．３７ｇ，４９％，ｍｐ ６２．５−６６．５℃）を得た。
１，３−ジメトキシ−２−（４−エチルベンジル）ベンゼン（６．０ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（２１．６ｇ，１８７ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で１５時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を希塩酸水及び飽和食塩水で浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）にて精製し、淡茶色油状の２−（４−エチルベンジル）レゾルシノール（５．２ｇ，９７％）を得た。
参考例６
２−（４−トリフルオロメチルベンジル）フェノールの製造
マグネシウム（３．４４ｇ，１４２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に４−ブロモベンゾトリフルオリド（２−３ｍＬ）を室温で加えた。反応が開始したのを確認した後に残りの４−ブロモベンゾトリフルオリド（ｔｏｔａｌ ２０．９ｇ，９３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５６ｍＬ）溶液を滴下して、そのまま３０分間攪拌した。反応液を氷冷した後、２−ベンジルオキシベンズアルデヒド（１６．４ｇ，７７．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出して有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−８５：１５）にて精製し、２−ベンジルオキシ−（４’−トリフルオロメチル）ジフェニルメタノールを得た。
上記で得た２−ベンジルオキシ−（４’−トリフルオロメチル）ジフェニルメタノール、１０％パラジウム／カーボン（１．６８ｇ）、濃塩酸（３．４ｍＬ）及びメタノール（３３０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で１４．５時間攪拌した。不溶物をろ過した後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７−８５：１５）にて精製し、無色油状の２−（４−トリフルオロメチルベンジル）フェノール（１７．５ｇ，９０％）を得た。
参考例７
参考例６と同様にして、無色油状の２−（４−フルオロベンジル）フェノール（９９％）を得た。
参考例８
参考例６と同様にして、黄色油状の２−（４−エチルベンジル）−４−メチルフェノール（８８％）を得た。
参考例９
２−（４−エチルベンジル）−４−フルオロフェノールの製造
２−ブロモ−４−フルオロフェノール（２４．７ｇ，１２９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムアイオダイド（４．８ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５．９ｇ，２６０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３９０ｍＬ）の混合物にベンジルブロミド（２３．５ｇ，１３７ｍｍｏｌ）を室温で加え１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル及び飽和食塩水の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出して有機相を飽和食塩水で２回洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−８０：２０）にて精製し、１−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−フルオロベンゼン（３３．０ｇ，９０％）を得た。
マグネシウム（３．２ｇ，１３３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に１−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−フルオロベンゼン（２−３ｍＬ）を室温で加えた。加熱して反応が開始した後に、残りの１−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−フルオロベンゼン（ｔｏｔａｌ ３０．０ｇ，１０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を滴下して、そのまま３０分間攪拌した。反応液を氷冷した後、４−エチルベンズアルデヒド（１６．４ｇ，７７．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出して有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−８０：２０）にて精製し、２−ベンジルオキシ−５−フルオロ−（４’−エチル）ジフェニルメタノールを得た。
上記で得た２−ベンジルオキシ−５−フルオロ−（４’−エチル）ジフェニルメタノール、１０％パラジウムカーボン（１．７７ｇ）、濃塩酸（３．５ｍＬ）及びメタノール（３５０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で１３時間攪拌した。不溶物をろ過した後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−８０：２０）にて精製し、黄色油状の２−（４−エチルベンジル）−４−フルオロフェノール（２１．０ｇ，８５％）を得た。
参考例１０
２−（４−アセチルベンジル）フェノールの製造
２−（４−メトキシカルボニルベンジル）フェノール（２５０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、メタノール（１．０ｍＬ）、２Ｍ ＮａＯＨ（４．０ｍＬ）の混合物を７５℃にて１時間攪拌した。氷冷した後に、反応液のｐＨを１Ｍ塩酸にて３．０にあわせた。析出した沈殿物を酢酸エチルにて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣（２３０ｍｇ）にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、つづいてＮ−Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸（３０１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．４５６ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、ＷＳＣ ＨＣｌ（２９６ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２１０ｍｇ）を加えた。室温にて２時間攪拌した後に、反応液に飽和ＮａＨＣＯ３水を加えた。混合物を酢酸エチルにて２回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、無色油状の４−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２５０ｍｇ，８９％）を得た。
次に、４−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２５０ｍｇ，０．９２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に−２０℃にてメチルマグネシウムブロミド（１２％ ｉｎ ＴＨＦ，２．８ｍＬ）を加えた。１５分後、２度目のメチルマグネシウムブロミド（１２％ ｉｎ ＴＨＦ，２．５ｍＬ）を加えた。さらに、３度目のメチルマグネシウムブロミド（１２％ ｉｎ ＴＨＦ，２．０ｍＬ）を加えた。１０分後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、無色粉末状の表題化合物（１１０ｍｇ，５３％）を得た。
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｎａ）
参考例１１
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（３４．０ｇ，０．０８３７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジン（６．７０ｍＬ，０．１２０ｍｍｏｌ）、酢酸（１５ｍＬ，０．１２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を氷冷下加えた。反応液を室温にて２．５時間撹拌した後に、反応液に０．５Ｍ ＨＣｌ（３００ｍＬ）を氷冷下にて加え、これを酢酸エチル（２５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を水（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）の順で洗浄し、ＭｇＳＯ４、活性炭（１ｇ）を加えた。不溶物をろ過した後に、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテル（７０ｍＬ）から結晶化し、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−グルコピラノース（２６．９ｇ，８８％）を無色結晶として得た。
以下に実施例をあげて本発明の化合物をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解釈されるものではない。
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１００ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）、２−（４−エチルベンジル）フェノール（１１７ｍｇ，０．５５１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４４ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物に、室温で、ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、０．２４ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温で２０時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、無色粉末状の表題化合物（１２ｍｇ，１１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），４．０８−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１４（ｍ，６Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ−Ｈ）
ｍｐ １１４．０−１１９．０℃
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１００ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）、２−（４−エチルベンジル）フェノール（１１７ｍｇ，０．５５１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４４ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物に、室温で、ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、０．２４ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温で２０時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、無色粉末状の表題化合物（１２ｍｇ，１１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），４．０８−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１４（ｍ，６Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ−Ｈ）
ｍｐ １１４．０−１１９．０℃
２’−（４’−エチルベンジル）−４’−クロロフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより淡黄色ガム状の標題化合物を収率２８％にて得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．７ ａｎｄ ８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．３６（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．０ ａｎｄ ９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．５ ａｎｄ １０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７ ａｎｄ ９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．２０（ｍ，７Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｎａ）
実施例１と同様の操作を行うことにより淡黄色ガム状の標題化合物を収率２８％にて得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．７ ａｎｄ ８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．３６（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．０ ａｎｄ ９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．５ ａｎｄ １０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７ ａｎｄ ９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．２０（ｍ，７Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｎａ）
２’−（４’−メチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより無色粉末の標題化合物を収率１４％にて得た。
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｎａ）
ｍｐ １０９．０−１１３．０℃
実施例１と同様の操作を行うことにより無色粉末の標題化合物を収率１４％にて得た。
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｎａ）
ｍｐ １０９．０−１１３．０℃
２’−（４’−メトキシベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．００ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシベンジル）フェノール（５．８８ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．８８ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に、氷冷下ジエチルアゾカルボキシレート（４０％トルエン溶液、４．７９ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で２０時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５）にて精製した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、無色粉末状の表題化合物（４５７ｍｇ，１５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．９３（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３３（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．２１（ｍ，６Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ ８７．０−８９．０℃．
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．００ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシベンジル）フェノール（５．８８ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．８８ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に、氷冷下ジエチルアゾカルボキシレート（４０％トルエン溶液、４．７９ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で２０時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５）にて精製した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、無色粉末状の表題化合物（４５７ｍｇ，１５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．９３（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３３（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．２１（ｍ，６Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ ８７．０−８９．０℃．
２’−（４’−エトキシベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．０ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）、２−（４−エトキシベンジル）フェノール（６．２５ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．８８ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジエチルアゾカルボキシレート（４０％トルエン溶液、４．７９ｇ）をゆっくり滴下した。室温で１７時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５）にて精製した。得られた粉末をメタノールから再結晶して無色粉末の標題化合物を（５９８ｍｇ，１９％）を得た。
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５９７（Ｍ＋Ｎａ）
ｍｐ ９３．０−９４．５℃
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．０ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）、２−（４−エトキシベンジル）フェノール（６．２５ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．８８ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジエチルアゾカルボキシレート（４０％トルエン溶液、４．７９ｇ）をゆっくり滴下した。室温で１７時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５）にて精製した。得られた粉末をメタノールから再結晶して無色粉末の標題化合物を（５９８ｍｇ，１９％）を得た。
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５９７（Ｍ＋Ｎａ）
ｍｐ ９３．０−９４．５℃
２’−（４’−トリフルオロメチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．００ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）、２−（４−トリフルオロメチルベンジル）フェノール（６．９１ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．８８ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に、氷冷下ジエチルアゾカルボキシレート（４０％トルエン溶液、４．７９ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で２０時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５）にて精製した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、無色粉末状の表題化合物（６３０ｍｇ，１９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．９０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．０７−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３２（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．４１（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．５０−７．５３（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６２１（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ １４４．０−１４５．０℃．
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．００ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）、２−（４−トリフルオロメチルベンジル）フェノール（６．９１ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．８８ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に、氷冷下ジエチルアゾカルボキシレート（４０％トルエン溶液、４．７９ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で２０時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５）にて精製した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、無色粉末状の表題化合物（６３０ｍｇ，１９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．９０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．０７−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３２（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．４１（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．５０−７．５３（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６２１（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ １４４．０−１４５．０℃．
２’−（４’−エチルベンジル）−４’−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより無色粉末の標題化合物を収率１８％にて得た。
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｎａ）
ｍｐ ７７．０−７９．５℃
実施例１と同様の操作を行うことにより無色粉末の標題化合物を収率１８％にて得た。
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｎａ）
ｍｐ ７７．０−７９．５℃
２’−（４’−エチルベンジル）−４’−フルオロフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより黄色アモルファスの標題化合物を収率２３％にて得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．０ ａｎｄ ９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．６ ａｎｄ １０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．７ ａｎｄ ９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−７．１３（ｍ，７Ｈ）
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋Ｎａ）
実施例１と同様の操作を行うことにより黄色アモルファスの標題化合物を収率２３％にて得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．０ ａｎｄ ９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．６ ａｎｄ １０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．７ ａｎｄ ９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−７．１３（ｍ，７Ｈ）
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋Ｎａ）
２’−（４’−フルオロベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．００ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロベンジル）フェノール（５．５４ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．８８ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物に、氷冷下ジエチルアゾカルボキシレート（４０％トルエン溶液、４．７９ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で２０時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）にて精製した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、無色粉末状の表題化合物（７５１ｍｇ，２５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．９３（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３３（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．４１（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−７．２６（ｍ，８Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ ９９．０−１０３．０℃．
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．００ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロベンジル）フェノール（５．５４ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．８８ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物に、氷冷下ジエチルアゾカルボキシレート（４０％トルエン溶液、４．７９ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で２０時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）にて精製した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、無色粉末状の表題化合物（７５１ｍｇ，２５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．９３（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３３（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．４１（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−７．２６（ｍ，８Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ ９９．０−１０３．０℃．
４’−ブロモ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより黄色アモルファスの標題化合物を収率３６％にて得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３３（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５ ａｎｄ ８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７ ａｎｄ ８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．３２（ｍ，７Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６５９（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例１と同様の操作を行うことにより黄色アモルファスの標題化合物を収率３６％にて得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３３（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５ ａｎｄ ８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７ ａｎｄ ８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．３２（ｍ，７Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６５９（Ｍ＋Ｎａ）．
２’−ベンジルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより無色粉末の標題化合物を収率１８％にて得た。
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ １２４．５−１２５．５℃．
実施例１と同様の操作を行うことにより無色粉末の標題化合物を収率１８％にて得た。
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ １２４．５−１２５．５℃．
３’−アセトキシ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１．２９ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）、２−（４−エチルベンジル）レゾルシノール（２．４２ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．８６ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）及びトルエン（１３ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、３．５８ｇ）をゆっくり滴下した。室温で２４時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５−５０：５０）にて精製し、３−ヒドロキシ−２−（４−エチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの粗生成物（３３８ｍｇ）を得た。この粗生成物（３３８ｍｇ）及びピリジン（２ｍＬ）の混合物に無水酢酸（０．５ｍＬ）を室温で加えた。室温で２０時間攪拌した後に、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、淡黄色ガム状の表題化合物（１３４ｍｇ，６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．８ ａｎｄ １２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．２ ａｎｄ １２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８ ａｎｄ ９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．５ ａｎｄ １０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７ ａｎｄ ９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０７（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６３９（Ｍ＋Ｎａ）．
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１．２９ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）、２−（４−エチルベンジル）レゾルシノール（２．４２ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．８６ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）及びトルエン（１３ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、３．５８ｇ）をゆっくり滴下した。室温で２４時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５−５０：５０）にて精製し、３−ヒドロキシ−２−（４−エチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの粗生成物（３３８ｍｇ）を得た。この粗生成物（３３８ｍｇ）及びピリジン（２ｍＬ）の混合物に無水酢酸（０．５ｍＬ）を室温で加えた。室温で２０時間攪拌した後に、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、淡黄色ガム状の表題化合物（１３４ｍｇ，６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．８ ａｎｄ １２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．２ ａｎｄ １２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８ ａｎｄ ９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．５ ａｎｄ １０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７ ａｎｄ ９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０７（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６３９（Ｍ＋Ｎａ）．
２’−（４’−エチルベンジル）−４’−メトキシカルボニルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１．０ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）、３−（４−エチルベンジル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．２３ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４４ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、２．７７ｇ）をゆっくり滴下した。室温で１７時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５−５０：５０）にて精製し、無色アモルファス状の表題化合物（６４６ｍｇ，３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．９ ａｎｄ １２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．４ ａｎｄ １２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８ ａｎｄ ９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．３ ａｎｄ １０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５ ａｎｄ ８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．２ ａｎｄ ８．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６３９（Ｍ＋Ｎａ）．
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１．０ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）、３−（４−エチルベンジル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．２３ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４４ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、２．７７ｇ）をゆっくり滴下した。室温で１７時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５−５０：５０）にて精製し、無色アモルファス状の表題化合物（６４６ｍｇ，３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．９ ａｎｄ １２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．４ ａｎｄ １２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８ ａｎｄ ９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．３ ａｎｄ １０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５ ａｎｄ ８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．２ ａｎｄ ８．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６３９（Ｍ＋Ｎａ）．
４’，６’−ジブロモ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（５１０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、４，６−ジブロモ−２−（４−エチルベンジル）フェノール（１．０５ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５５０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）及びトルエン（８ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、１．０６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で１２時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、無色粉末状の表題化合物（５５０ｍｇ，５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝７３７、７３９、７４０、７４２（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ １５２．０−１５５．０℃．
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（５１０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、４，６−ジブロモ−２−（４−エチルベンジル）フェノール（１．０５ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５５０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）及びトルエン（８ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、１．０６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で１２時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、無色粉末状の表題化合物（５５０ｍｇ，５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝７３７、７３９、７４０、７４２（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ １５２．０−１５５．０℃．
２’−（４’−ベンゾイルオキシベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより無色アモルファスの標題化合物を収率１６％にて得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．９４（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７ ａｎｄ ９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．４０（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５ ａｎｄ ９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．２７（ｍ，８Ｈ），７．４７−７．６３（ｍ，３Ｈ），８．１７−８．２０（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６７３（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例１と同様の操作を行うことにより無色アモルファスの標題化合物を収率１６％にて得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．９４（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７ ａｎｄ ９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．４０（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５ ａｎｄ ９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．２７（ｍ，８Ｈ），７．４７−７．６３（ｍ，３Ｈ），８．１７−８．２０（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６７３（Ｍ＋Ｎａ）．
２’−［４’−（２’−ベンゾイルオキシエチル）ベンジル］フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより黄色油状の標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．９０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１３−５．１９（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．３９（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７ ａｎｄ ８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．２７（ｍ，８Ｈ），７．４０−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．９９−８．０３（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝７０１（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例１と同様の操作を行うことにより黄色油状の標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．９０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１３−５．１９（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．３９（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７ ａｎｄ ８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．２７（ｍ，８Ｈ），７．４０−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．９９−８．０３（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝７０１（Ｍ＋Ｎａ）．
２’−（４’−エチルベンジル）−５’−（メトキシメチルオキシ）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより無色ガム状の標題化合物を収率２３％にて得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．７ ａｎｄ １１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．１ ａｎｄ １１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．５ ａｎｄ １０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７ ａｎｄ ９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．３ ａｎｄ ８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６４１（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例１と同様の操作を行うことにより無色ガム状の標題化合物を収率２３％にて得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．７ ａｎｄ １１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．１ ａｎｄ １１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．５ ａｎｄ １０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７ ａｎｄ ９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．３ ａｎｄ ８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６４１（Ｍ＋Ｎａ）．
４’−ブロモ−２’−ベンゾイルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２００ｍｇ，０．５４９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−ベンゾイルフェノール（７７３ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及びトルエン（１．６ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、０．４８ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で１２時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．８９（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１４（ｍ，２Ｈ），５．１６−５．２５（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６４５、６４７（Ｍ＋Ｎａ）．
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２００ｍｇ，０．５４９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−ベンゾイルフェノール（７７３ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及びトルエン（１．６ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、０．４８ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で１２時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．８９（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１４（ｍ，２Ｈ），５．１６−５．２５（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６４５、６４７（Ｍ＋Ｎａ）．
４’−クロロ−２’−ベンジルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２００ｍｇ，０．５４９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−ベンジルフェノール（６０１ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及びトルエン（１．６ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、０．４８ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で１２時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、表題化合物（１７３ｍｇ，５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．９１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．３５（ｍ，８Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５８７、５８９（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ １１１．０−１１４．０℃．
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２００ｍｇ，０．５４９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−ベンジルフェノール（６０１ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及びトルエン（１．６ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、０．４８ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で１２時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、表題化合物（１７３ｍｇ，５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．９１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．３５（ｍ，８Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５８７、５８９（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ １１１．０−１１４．０℃．
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ２，４，６−トリ−Ｏ−ピバロイル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，４，６−トリ−Ｏ−ピバロイル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２００ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）、２−（４−エチルベンジル）フェノール（４７３ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５５ｍｇ，０．８９２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．６ｍＬ）の混合物に、室温でジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、０．３９ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温で１０時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、表題化合物（９１ｍｇ，３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．１６（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ ２Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．２０（ｍ，８Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６６５（Ｍ＋Ｎａ）．
２，４，６−トリ−Ｏ−ピバロイル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２００ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）、２−（４−エチルベンジル）フェノール（４７３ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５５ｍｇ，０．８９２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．６ｍＬ）の混合物に、室温でジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、０．３９ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温で１０時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、表題化合物（９１ｍｇ，３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．１６（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ ２Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．２０（ｍ，８Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６６５（Ｍ＋Ｎａ）．
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、２−（４−エチルベンジル）フェノール（３４７ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７１ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及びトルエン（２ｍＬ）の混合物に、室温でジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、２８４ｍｇ）をゆっくり滴下した。室温で１６．５時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、無色アモルファス状の表題化合物（４１ｍｇ，１５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．１ ａｎｄ １２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．５ ａｎｄ １２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．１ ａｎｄ ９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．５ ａｎｄ １０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４ ａｎｄ ９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−７．６０（ｍ，２０Ｈ），７．７０−８．０５（ｍ，８Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝８２９（Ｍ＋Ｎａ）．
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、２−（４−エチルベンジル）フェノール（３４７ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７１ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及びトルエン（２ｍＬ）の混合物に、室温でジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、２８４ｍｇ）をゆっくり滴下した。室温で１６．５時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、無色アモルファス状の表題化合物（４１ｍｇ，１５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．１ ａｎｄ １２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．５ ａｎｄ １２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．１ ａｎｄ ９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．５ ａｎｄ １０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４ ａｎｄ ９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−７．６０（ｍ，２０Ｈ），７．７０−８．０５（ｍ，８Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝８２９（Ｍ＋Ｎａ）．
５’−アセチルオキシメチル−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、５−アセチルオキシメチル−２−（４−エチルベンジル）フェノール（１．５ｇ，５．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９４１ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍＬ）の混合物に、室温でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、３．２ｍＬ）を氷冷下滴下した。室温で２２時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）にて精製し、無色アモルファス状の表題化合物（６７０ｍｇ，３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，５．２，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．０７（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．１５（ｍ，７Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６５３（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例２３（化合物１）
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（３１０ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）とメタノール（５ｍＬ）の混合物にナトリウムメトキシド（３０ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１０時間攪拌した。反応液にＤｏｗｅｘ−５０Ｗｘ８イオン交換樹脂を加え中和し、混合物を濾過した。得られたろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、無色粉末状の標題化合物（１７０ｍｇ，７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ １．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９９（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，６Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ−Ｈ）．
ｍｐ １５４．０−１６０．０℃．
実施例２４（化合物１）
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
４’，６’−ジブロモ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（４１０ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５８ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム活性炭（５０％ｗｅｔ、２００ｍｇ）、メタノール（２０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。反応液中の不溶物をセライトを通してろ過し、そのろ液を濃縮した。得られた残渣をメタノール−水から再結晶し無色粉末状の表題化合物（１７７ｍｇ，７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ １．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９９（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，６Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ−Ｈ）．
ｍｐ １５６．５−１５７．５℃．
実施例２５（化合物１３）
２’−（４’−エチルベンジル）−４’−（ヒドロキシメチル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
リチウムアルミニウムハイドライド（９０ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に氷冷下、２’−（４’−エチルベンジル）−４’−（メトキシカルボニル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（２９３ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えて室温で２時間攪拌した。反応液に少量の酢酸エチルと水を加えてしばらく攪拌した後にクロロホルムで抽出して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、無色粉末の表題化合物（５５ｍｇ，２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ １．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９ ａｎｄ １０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８８−４．０３（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１９（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ ２０２．５−２０５．０℃．
実施例２６（化合物２１）
２’−（４’−エチルベンジル）−５’−ヒドロキシフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２’−（４’−エチルベンジル）−５’−（メトキシメチルオキシ）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１１５ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２３時間、５０℃で１時間攪拌した後に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えてさらに５０℃で５時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えて、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１−９：１）にて精製し、無色粉末の表題化合物（８５ｍｇ，８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ １．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．０ ａｎｄ １０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．７ ａｎｄ ７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．３ ａｎｄ ８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ １７２．０−１７３．５℃．
実施例２７（化合物２３）
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ６−Ｏ−メトキシカルボニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（５００ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）及び２，４，６−コリジン（５ｍＬ）の混合物に−４０℃にてクロロギ酸メチル（１５１ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液を加えた後に−１０℃まで１時間かけて昇温して、その後室温で２．５時間攪拌した。反応液を氷冷した１０％塩酸水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１−２０：１−１０：１）にて精製し、無色粉末の表題化合物（３４０ｍｇ，５９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ １．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．２ ａｎｄ １０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．２ ａｎｄ １１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．３ ａｎｄ １１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．２８（ｍ，７Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ １０２．０−１０４．５℃．
実施例２８（化合物３９）
２’−（４’−エチルベンジル）−５’−（ヒドロキシメチル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
５’−アセチルオキシメチル−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（６６０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）とメタノール：トリエチルアミン：水（５：１：１；６ｍＬ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８：１）にて精製し、無色粉末の表題化合物（１２０ｍｇ，２７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ １．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，６．２，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−４．０１（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，ＪＡＢ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｍ，ＪＡＢ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ ２０６．０−２１１．０℃．
実施例２９（化合物２２）
２’−［３’−（ベンゾフラン−５’−イル）−１’−オキソプロピル］−３’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、２−アセチル−５−メチルレゾルシノール（１８２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２８８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及びトルエン（２ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、５５５ｍｇ）をゆっくり滴下した。室温で１８時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０−５０：５０）にて精製し、淡黄色粉末状の２−アセチル−３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（８２ｍｇ，２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．００（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．４ ａｎｄ １２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．０ ａｎｄ １２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．１ ａｎｄ ９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．４ ａｎｄ ９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９ ａｎｄ ９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），１３．１４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ １６２．５−１６４．５℃．
次に、２’−アセチル−３’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（４００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）及びエタノール（４ｍＬ）の混合物に室温で５０％水酸化カリウム水溶液（４５０μＬ）を加えた。室温で５分間攪拌した後、５−ホルミルベンゾフラン（１２５ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温でさらに２２時間攪拌した後に４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（９３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）及び１０％白金−炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１７．５時間攪拌した。不溶物をろ過後、１０％塩酸で中和し、生じた不溶物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、淡黄色粉末の２−［３−（ベンゾフラン−５−イル）−１−オキソ−２−プロペニル］−３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１１６ｍｇ，３３％）を得た。
ｍｐ １７０．５−１７７．５℃
上記で得た２’−［３’−（ベンゾフラン−５’−イル）−１’−オキソ−２−プロペニル］−３’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１０５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及びメタノール（５ｍＬ）の混合物に１０％白金−炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１９時間攪拌した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１−９：１）にて精製し、表題化合物（４７ｍｇ，４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝０．９ ａｎｄ ２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．７ ａｎｄ ８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ １７１．０−１７５．０℃．
実施例３０（化合物３４）
２’−（ｐ−トルイジノ）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（５００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、２−ニトロフェノール（３８２ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４７７ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）及びトルエン（２．５ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、１．６２ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温で５．５時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）にて精製し、淡黄色粉末状の２’−ニトロフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（４４５ｍｇ，６７％）を得た。
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ １７０．０−１７１．５℃．
次に、２’−ニトロフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（４４５ｍｇ，０．９１７ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍＬ）、１０％パラジウムカーボン（４０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧下留去して淡褐色アモルファス状の２’−アミノフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（２８１ｍｇ，８２％）を得た。
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋Ｎａ）．
次に、２’−アミノフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（６５ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）、４−メチルフェニルボリックアシド（１９ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２６ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Ａ（１ｇ）、トルエン（１ｍＬ）の混合物を３分間撹拌した後に、トリエチルアミン（７８ｕｌ，０．７１５ｍｍｏｌ）及びピリジン（５６ｕｌ，０．７１５ｍｍｏｌ）を加え室温にて２１時間撹拌した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、２’−（ｐ−トルイジノ）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（６７ｍｇ，８６％）を得た。
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ １１２．０−１１５．０℃．
次に、２’−（ｐ−トルイジノ）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（６７ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）、メタノール（１．０ｍＬ）の混合物に１Ｍ ＮａＯＭｅ（１２ｕｌ，０．０１２ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間撹拌した。ドライアイスを加え中和した後に、反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、表題化合物（２４ｍｇ，５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝９．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ １５２．０−１５３．０℃．
相当する出発原料と反応物を用い、上記実施例と同様な操作を行なうことにより、下記表に示す本発明化合物を得た。上記実施例で得た本発明化合物を合わせ表１に示した。
試験例
文献（Ａａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，第２０１巻，３０１項，１９８４年）記載の方法に準じて調製したラット腎刷子縁膜小胞（ｂｒｕｓｈ ｂｏｒｄｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｖｅｈｉｃｌｅ：ＢＢＭＶ）の懸濁液（蛋白濃度４ｍｇ／ｍＬ）５０μＬを３７℃、２分プレインキュベーションした後、これに、ＤＭＳＯに溶解した披験化合物（ＤＭＳＯ終濃度１％）及び１００ｍＭ Ｍａｎｎｉｔｏｌ、１００ｍＭ ＮａＳＣＮ又はＫＳＣＮ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、Ｄ−グルコース（終濃度０．１ｍＭ）、Ｄ−［６−３Ｈ］グルコース（Ａｍｅｒｓｈａｍ）１μＣｉを混合した反応液１５０μＬを加えた。３７℃で５秒間反応を行った後、反応混合物に氷冷した１ｍＬの反応停止液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、０．３ｍＭフロリジン）を加えて反応を停止させた後、直ちにｐｏｒｅｓｉｚｅ０．４５μｍのメンブレンフィルター（ＨＡＷＰ０２５００、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて、急速濾過を行い、ＢＢＭＶを分離した。そのメンブレンフィルターを氷冷した反応停止液４．５ｍＬで３回洗浄し、十分に乾燥してから液体シンチレーションカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いて放射活性の測定を行いメンブレンフィルター上のＢＢＭＶに取り込まれたグルコース量を定量した。
化合物無添加時のグルコース取り込み量を１００％とし、化合物を添加した時のグルコース取り込み量が５０％阻害される化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
その結果を表２に示した。
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、５−アセチルオキシメチル−２−（４−エチルベンジル）フェノール（１．５ｇ，５．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９４１ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍＬ）の混合物に、室温でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、３．２ｍＬ）を氷冷下滴下した。室温で２２時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）にて精製し、無色アモルファス状の表題化合物（６７０ｍｇ，３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，５．２，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．０７（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．１５（ｍ，７Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６５３（Ｍ＋Ｎａ）．
実施例２３（化合物１）
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（３１０ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）とメタノール（５ｍＬ）の混合物にナトリウムメトキシド（３０ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１０時間攪拌した。反応液にＤｏｗｅｘ−５０Ｗｘ８イオン交換樹脂を加え中和し、混合物を濾過した。得られたろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、無色粉末状の標題化合物（１７０ｍｇ，７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ １．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９９（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，６Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ−Ｈ）．
ｍｐ １５４．０−１６０．０℃．
実施例２４（化合物１）
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
４’，６’−ジブロモ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（４１０ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５８ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム活性炭（５０％ｗｅｔ、２００ｍｇ）、メタノール（２０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。反応液中の不溶物をセライトを通してろ過し、そのろ液を濃縮した。得られた残渣をメタノール−水から再結晶し無色粉末状の表題化合物（１７７ｍｇ，７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ １．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９９（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，６Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ−Ｈ）．
ｍｐ １５６．５−１５７．５℃．
実施例２５（化合物１３）
２’−（４’−エチルベンジル）−４’−（ヒドロキシメチル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
リチウムアルミニウムハイドライド（９０ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に氷冷下、２’−（４’−エチルベンジル）−４’−（メトキシカルボニル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（２９３ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えて室温で２時間攪拌した。反応液に少量の酢酸エチルと水を加えてしばらく攪拌した後にクロロホルムで抽出して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、無色粉末の表題化合物（５５ｍｇ，２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ １．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９ ａｎｄ １０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８８−４．０３（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１９（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ ２０２．５−２０５．０℃．
実施例２６（化合物２１）
２’−（４’−エチルベンジル）−５’−ヒドロキシフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２’−（４’−エチルベンジル）−５’−（メトキシメチルオキシ）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１１５ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２３時間、５０℃で１時間攪拌した後に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えてさらに５０℃で５時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えて、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１−９：１）にて精製し、無色粉末の表題化合物（８５ｍｇ，８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ １．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．０ ａｎｄ １０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．７ ａｎｄ ７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．３ ａｎｄ ８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ １７２．０−１７３．５℃．
実施例２７（化合物２３）
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ６−Ｏ−メトキシカルボニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（５００ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）及び２，４，６−コリジン（５ｍＬ）の混合物に−４０℃にてクロロギ酸メチル（１５１ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液を加えた後に−１０℃まで１時間かけて昇温して、その後室温で２．５時間攪拌した。反応液を氷冷した１０％塩酸水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１−２０：１−１０：１）にて精製し、無色粉末の表題化合物（３４０ｍｇ，５９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ １．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．２ ａｎｄ １０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．２ ａｎｄ １１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．３ ａｎｄ １１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．２８（ｍ，７Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ １０２．０−１０４．５℃．
実施例２８（化合物３９）
２’−（４’−エチルベンジル）−５’−（ヒドロキシメチル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
５’−アセチルオキシメチル−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（６６０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）とメタノール：トリエチルアミン：水（５：１：１；６ｍＬ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８：１）にて精製し、無色粉末の表題化合物（１２０ｍｇ，２７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ １．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，６．２，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−４．０１（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，ＪＡＢ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｍ，ＪＡＢ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ ２０６．０−２１１．０℃．
実施例２９（化合物２２）
２’−［３’−（ベンゾフラン−５’−イル）−１’−オキソプロピル］−３’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、２−アセチル−５−メチルレゾルシノール（１８２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２８８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及びトルエン（２ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、５５５ｍｇ）をゆっくり滴下した。室温で１８時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０−５０：５０）にて精製し、淡黄色粉末状の２−アセチル−３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（８２ｍｇ，２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．００（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．４ ａｎｄ １２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．０ ａｎｄ １２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．１ ａｎｄ ９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．４ ａｎｄ ９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９ ａｎｄ ９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），１３．１４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ １６２．５−１６４．５℃．
次に、２’−アセチル−３’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（４００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）及びエタノール（４ｍＬ）の混合物に室温で５０％水酸化カリウム水溶液（４５０μＬ）を加えた。室温で５分間攪拌した後、５−ホルミルベンゾフラン（１２５ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温でさらに２２時間攪拌した後に４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（９３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）及び１０％白金−炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１７．５時間攪拌した。不溶物をろ過後、１０％塩酸で中和し、生じた不溶物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、淡黄色粉末の２−［３−（ベンゾフラン−５−イル）−１−オキソ−２−プロペニル］−３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１１６ｍｇ，３３％）を得た。
ｍｐ １７０．５−１７７．５℃
上記で得た２’−［３’−（ベンゾフラン−５’−イル）−１’−オキソ−２−プロペニル］−３’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１０５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及びメタノール（５ｍＬ）の混合物に１０％白金−炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１９時間攪拌した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１−９：１）にて精製し、表題化合物（４７ｍｇ，４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝０．９ ａｎｄ ２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．７ ａｎｄ ８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ １７１．０−１７５．０℃．
実施例３０（化合物３４）
２’−（ｐ−トルイジノ）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（５００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、２−ニトロフェノール（３８２ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４７７ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）及びトルエン（２．５ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、１．６２ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温で５．５時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）にて精製し、淡黄色粉末状の２’−ニトロフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（４４５ｍｇ，６７％）を得た。
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ １７０．０−１７１．５℃．
次に、２’−ニトロフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（４４５ｍｇ，０．９１７ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍＬ）、１０％パラジウムカーボン（４０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧下留去して淡褐色アモルファス状の２’−アミノフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（２８１ｍｇ，８２％）を得た。
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋Ｎａ）．
次に、２’−アミノフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（６５ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）、４−メチルフェニルボリックアシド（１９ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２６ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Ａ（１ｇ）、トルエン（１ｍＬ）の混合物を３分間撹拌した後に、トリエチルアミン（７８ｕｌ，０．７１５ｍｍｏｌ）及びピリジン（５６ｕｌ，０．７１５ｍｍｏｌ）を加え室温にて２１時間撹拌した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、２’−（ｐ−トルイジノ）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（６７ｍｇ，８６％）を得た。
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ １１２．０−１１５．０℃．
次に、２’−（ｐ−トルイジノ）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（６７ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）、メタノール（１．０ｍＬ）の混合物に１Ｍ ＮａＯＭｅ（１２ｕｌ，０．０１２ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間撹拌した。ドライアイスを加え中和した後に、反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、表題化合物（２４ｍｇ，５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝９．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ １５２．０−１５３．０℃．
相当する出発原料と反応物を用い、上記実施例と同様な操作を行なうことにより、下記表に示す本発明化合物を得た。上記実施例で得た本発明化合物を合わせ表１に示した。
文献（Ａａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，第２０１巻，３０１項，１９８４年）記載の方法に準じて調製したラット腎刷子縁膜小胞（ｂｒｕｓｈ ｂｏｒｄｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｖｅｈｉｃｌｅ：ＢＢＭＶ）の懸濁液（蛋白濃度４ｍｇ／ｍＬ）５０μＬを３７℃、２分プレインキュベーションした後、これに、ＤＭＳＯに溶解した披験化合物（ＤＭＳＯ終濃度１％）及び１００ｍＭ Ｍａｎｎｉｔｏｌ、１００ｍＭ ＮａＳＣＮ又はＫＳＣＮ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、Ｄ−グルコース（終濃度０．１ｍＭ）、Ｄ−［６−３Ｈ］グルコース（Ａｍｅｒｓｈａｍ）１μＣｉを混合した反応液１５０μＬを加えた。３７℃で５秒間反応を行った後、反応混合物に氷冷した１ｍＬの反応停止液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、０．３ｍＭフロリジン）を加えて反応を停止させた後、直ちにｐｏｒｅｓｉｚｅ０．４５μｍのメンブレンフィルター（ＨＡＷＰ０２５００、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて、急速濾過を行い、ＢＢＭＶを分離した。そのメンブレンフィルターを氷冷した反応停止液４．５ｍＬで３回洗浄し、十分に乾燥してから液体シンチレーションカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いて放射活性の測定を行いメンブレンフィルター上のＢＢＭＶに取り込まれたグルコース量を定量した。
化合物無添加時のグルコース取り込み量を１００％とし、化合物を添加した時のグルコース取り込み量が５０％阻害される化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
その結果を表２に示した。
本発明により優れたＳＧＬＴ２の活性阻害作用を示す５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物又はその製薬学的に許容される塩の提供が可能となった。本発明化合物は、糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療薬して有用である。
Claims (18)
- 下記式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
［式中、Ｙは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、
水素原子、Ｃ２−１０アシル基、Ｃ７−１０アラルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ２−１０アシル基又はＣ１−６アルコキシＣ２−６アルコキシカルボニル基であり、
Ａｒは、−Ｘ−Ａ１により置換されたアリール基であって、該アリール基はさらに同一又は異なった１−４個の置換基により置換されてもよく、
その置換基は、ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは、０〜４の整数であり、Ｑは、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１ ０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）であり、
Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−を示し、
Ａ１は、同一又は異なった１−４個の置換基により置換されてもよい、アリール基、ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基であり、
その置換基は、ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ’−Ｑ’
｛式中、ｍ’は、０〜４の整数であり、Ｑ’は、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１− ６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２ −６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；及び
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１ ０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）である］ - 下記式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
［式中、Ｙは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、
水素原子、Ｃ２−１０アシル基、Ｃ７−１０アラルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ２−１０アシル基又はＣ１−６アルコキシＣ２−６アルコキシカルボニル基であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも一つは−Ｘ−Ａ１（Ｘ及びＡ１の定義は、請求項１で定義した通りである）であり、
その他は同一又は異なって、
水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ
（ｍ及びＱの定義は、請求項１で定義した通りである）；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１ ０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）である］ - Ｙが−Ｏ−である請求項２記載の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- Ｒ５が−Ｘ−Ａ１である請求項２又は３記載の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）、である請求項４記載の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- Ｘが−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）、である請求項４記載の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- 下記式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
［式中、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、
水素原子、Ｃ２−１０アシル基、Ｃ７−１０アラルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ２−１０アシル基、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルコキシカルボニル基であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なって、
水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは、０〜４の整数であり、Ｑは、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１ ０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は同一又は異なって、
水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ’−Ｑ’
｛式中、ｍ’は、０〜４の整数であり、Ｑ’は、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ１− ６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１ ０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）である］ - Ｘが−ＣＨ２−である請求項７記載の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- Ｘが−Ｏ−又は−ＮＨ−である請求項７記載の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- 下記式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（式中、Ｒ６Ａ〜Ｒ９Ａは同一でも又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、水酸基又はヒドロキシＣ１−４アルキル基であり、ＲＣは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルチオ基であり、Ｒ４Ａは水素原子、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基又はＣ２−６アルカノイル基であり、Ｒ１Ａ〜Ｒ３Ａは同一でも又は異なってもよく、水素原子、Ｃ２−８アルカノイル基又はベンゾイル基である） - 下記式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（式中、ＲＤは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はヒドロキシＣ１−４アルキル基であり、ＲＥは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はヒドロキシＣ１−４アルキル基である） - 下記式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、水素原子、Ｃ２−１０アシル基、Ｃ７−１０アラルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ２−１０アシル基、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルコキシカルボニル基であり、
Ｒ６Ｂは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ２−１０アシルオキシ基、又は１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基若しくはＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ８Ｂは水素原子、ハロゲン原子又は１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である） - 請求項１−１２のいずれか１項に記載の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含む医薬。
- ナトリウム依存性グルコース供輸送体２の活性阻害剤である請求項１３記載の医薬。
- 糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療薬である請求項１４記載の医薬。
- 請求項１−１２のいずれか１項記載に記載の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、並びにＰＰＡＲγアゴニスト；ＰＰＡＲα／γアゴニスト；ＰＰＡＲδアゴニスト；及びＰＰＡＲα／γ／δアゴニストからなる群から選択されるインスリン感受性増強薬、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤及びジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤を組み合わせてなる医薬。
- 請求項１−１２のいずれか１項記載に記載の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、並びにヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤及び食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤を組み合わせてなる医薬。
- 下式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
（式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は同一又は異なって、水素原子又はＣ２−１０アシル基を示し、
Ｒ２５はアミノ基、Ｃ２−６アルカノイル基、カルボキシル基、ホルミル基、ハロゲン原子、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基又は水酸基であり、
Ｒ２６及びＲ２７は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基又は１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基である。）
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