JP2002530418A

JP2002530418A - 平滑筋細胞増殖の阻害薬としてのベンジルグリコシルアミド

Info

Publication number: JP2002530418A
Application number: JP2000583921A
Authority: JP
Inventors: ロバート・エメット・マクデビット; フォレイク・オルウェミモ・アデバヨ
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1998-11-24
Filing date: 1999-11-23
Publication date: 2002-09-17
Also published as: CN1333781A; CA2350758A1; AU1743700A; WO2000031093A2; BR9915612A; WO2000031093A3; EP1133508A2

Abstract

(57)【要約】本発明は、下記構造を有する式(Ｉ)［式中、ＹはＣまたはＮ；ここで、ｎは０〜３；Ｘは(Ａ)；Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、ハロ、アセチル、フェニル、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、炭素数１〜６のアルコキシまたは炭素数１〜６のアルコキシニトリル；Ｒ^３は、水素、炭素数２〜６のアシルアミドまたは炭素数１〜６のアルコキシ；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアシル、Ｒ^１およびＲ^２で置換されたベンジル、または、Ｒ^１およびＲ^２で置換されたベンゾイル；Ｒ^９およびＲ^１０は、各々独立して、炭素数１〜６のアシル、あるいは、マルトースの４'および６'位にあるＲ^９およびＲ^１０基は、一緒になって、炭素数１〜６のアルキル、各々炭素数１〜６の２個のアルキル基、Ｒ^１で置換されたピリジン、Ｒ^１で置換されたフェニル、Ｒ^１で置換されたベンジル、Ｒ^１で置換された２-フェニルエチル、または、Ｒ^１で置換された３-フェニルプロピルで置換されていてもよい環状アセタールを形成していてもよい］で示される平滑筋細胞増殖阻害薬またはその医薬上許容される塩を提供する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、平滑筋細胞増殖阻害薬としての、ならびに、過剰な平滑筋増殖によ
り特徴付けられる再狭窄などの疾患および状態を治療するための治療組成物とし
ての置換ベンジルグリコシルアミドの使用に関する。

【０００２】（背景技術）血管形成術および静脈バイパス術などのすべての形態の血管再構築は、最終的
には平滑筋細胞(ＳＭＣ)増殖および引き続いて多量の細胞外マトリクスの沈着に
至る損傷に対する応答をもたらす(クラウズ，エイ・ダブリュー(Clowes, A.W.)
；レイディ，エム・エイ(Reidy, M.A.)、ジャーナル・オブ・ヴァスキュラー・
サージェリー(J. Vasc. Surg.),1991,13,885)。これらの事象は、アテローム性
動脈硬化症(レインズ，イー・ダブリュー(Raines, E.W.)；ロス，アール(Ross,
R.)、ブリティッシュ・ハート・ジャーナル(Br. Heart J.),1993,69(補遺)S.30)
および移植後の動脈硬化症(アイシック，エフ・エフ(Isik, F.F.)；マクドナル
ド，ティー・オー(McDonald, T.O.)；ファーガソン，エム(Ferguson, M.)；ヤマ
ナカ，イー(Yamanaka，E.)；ゴードン(Gordon)、アメリカン・ジャーナル・オブ
・パソロジー(Am. J. Pathol.),1992,141,1139)の病因における中心的な過程で
もある。血管形成術後の再狭窄の場合、薬理学的な干渉によりＳＭＣ増殖を調節
する臨床的に適切な解決法は、これまでとらえ所がないままであった(ハーマン
，ジェイ・ピー・アール(Herrman, J.P.R.)；ハーマンズ，ダブリュー・アール
・エム(Hermans, W.R.M.)；ヴォス，ジェイ(Vos, J.)；セロイス，ピー・ダブリ
ュー(Serruys, P.W.)、ドラッグズ(Drugs),1993,4,18および249)。選択的なＳＭ
Ｃ増殖阻害への成功したアプローチは、内皮細胞の修復または他の細胞の正常な
増殖および機能を干渉してはならない(ワイスバーグ，ピー・エル(Weissburg, P
.L.)；グレーンジャー，ディー・ジェイ(Grainger, D.J.)；シャナハン，シー・
エム(Shanahan, C.M.)；メトカーフ，ジェイ・シー(Metcalfe, J.C.)、カーディ
オバスキュラー・リサーチ(Cardiovascular Res.),1993,27,1191)。

【０００３】グリコサミノグリカンヘパリンおよびヘパラン硫酸は、ＳＭＣ増殖の内生的阻
害薬であり、また、内皮細胞増殖を促進することができる(カステロット，ジェ
イ・ジェイ・ジュニア(Castellot, J.J.Jr.)；ライト，ティー・シー(Wright, T
.C.)；カルノフスキー，エム・ジェイ(Karnovsky, M.J.)、セミナーズ・イン・
トロンボシス・アンド・ヘモスタシス(Seminars in Thrombosis and Hemostasis
),1987,13,489)。しかし、ヘパリン、ヘパリンフラグメント、化学修飾へパリン
、低分子量ヘパリン、およびアニオン性多糖類を真似た他のヘパリンの十分な臨
床的有用性は、様々な製剤の不均質性と結びついた他の薬理学的な傾向(特に、
抗血液凝固作用から生じる過剰な出血)により低下しうる(ボーマン，エス(Borma
n, S.)、ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニューズ(Chemical and Engine
ering News),1993,6月28日,27)。

【０００４】ＰＣＴ特許出願公開第WO 96/14325号は、平滑筋細胞増殖阻害薬としてのアシ
ル化ベンジルグリコシドを開示している。本発明の化合物は、(ａ)糖がアノマー
(anomeric)アミドを有し、(ｂ)糖骨格上の置換基が実質的に異なり、かつ(ｃ)平
滑筋細胞増殖に対する活性が高い点で異なる。

【０００５】ゼハヴィ，ユー(Zehavi, U.)、カーボハイドレート・リサーチ(Carbohyd. Res
.),1986,151,371は、グリコーゲン合成反応における受容体としての研究用ポリ
マーに結合した４-カルボキシ-２-ニトロベンジル４-Ｏ-α-Ｄ-グルコピラノシ
ル-β-Ｄ-グルコピラノシドを開示している。本発明の化合物は、(ａ)糖がアノ
マーアミドを有し、(ｂ)ベンジル基上の置換基が異なり、かつ(ｃ)用途(平滑筋
増殖抑制)が異なる点で異なる。

【０００６】米国特許第5,498,775号、ＰＣＴ出願公開第WO 96/14324号および米国特許第5,
464,827号は、過剰な平滑筋増殖により特徴付けられる疾患および状態を治療す
るための平滑筋細胞増殖阻害薬としてのポリアニオン性ベンジルグリコシドまた
はシクロデキストリンを記載している。β-シクロデキストリンテトラデカ硫酸
エステルが平滑筋細胞増殖阻害薬および再狭窄の有効な阻害薬として記載されて
いる(レイリー，シー・エフ(Reilly, C.F.)；フジタ，ティー(Fujita, T.)；マ
ックフォール，アール・シー(McFall, R.C.)；スタビリート，アイ・アイ(Stabi
lito, I.I.)；ワイ-サイ，イー(Wai-se, E.)；ジョンソン，アール・ジー(Johns
on，R.G.)、ドラッグ・デベロップメント・リサーチ(Drug Development Researc
h),1993,29,137)。米国特許第5,019,562号は、望ましくない細胞または組織増殖
に関連した病的状態を治療するためのシクロデキストリンのアニオン性誘導体を
開示している。ＰＣＴ出願公開第WO 93/09790号は、糖残基１個当たり少なくと
も２個のアニオン残基を有するシクロデキストリンの増殖抑制性ポリアニオン性
誘導体を開示している。マイネッツバーガー(Meinetsberger)(欧州特許出願公開
第EP 312087 A2号および第EP 312086 A2号)は、硫酸化ビス-アルドン酸アミドの
抗血栓性および抗凝血性を記載している。米国特許第4,431,637号は、補体系の
調節薬としてのポリ硫酸化フェノール性グリコシドを開示している。本発明の化
合物は、当該化合物が(ａ)ヘパリン、硫酸化シクロデキストリン、または硫酸化
ラクトビオン酸二量体と何ら構造的な類似点を有しないベンジルグリコシルアミ
ドであり、(ｂ)わずか２個の隣接する糖残基を有し(二糖類であり)、(ｃ)明確な
構造を有し、かつ(ｄ)硫酸化されていない点で全ての従来技術と異なる。

【０００７】（発明の開示）本発明は、式Ｉ：

【０００８】

【化１１】

【０００９】［式中、ＹはＣまたはＮ；ここで、ｎは０〜３；Ｘは、

【００１０】

【化１２】

【００１１】Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、ハロ、ア
セチル、フェニル、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、炭素数１〜６のアル
コキシまたは炭素数１〜６のアルコキシニトリル；Ｒ^３は、水素、炭素数２〜６のアシルアミドまたは炭素数１〜６のアルコキシ
；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素、炭素数１〜６の
アシル、Ｒ^１およびＲ^２で置換されたベンジル、または、Ｒ^１およびＲ^２で置換
されたベンゾイル；Ｒ^９およびＲ^１０は、各々独立して、炭素数１〜６のアシル、あるいは、マル
トースの４'および６'位にあるＲ^９およびＲ^１０基は、一緒になって、炭素数１
〜６のアルキル、各々炭素数１〜６の２個のアルキル基、Ｒ^１で置換されたピリ
ジン、Ｒ^１で置換されたフェニル、Ｒ^１で置換されたベンジル、Ｒ^１で置換され
た２-フェニルエチル、または、Ｒ^１で置換された３-フェニルプロピルで置換さ
れていてもよい環状アセタールを形成していてもよい］で示されるベンジルグリコシルアミドまたはその医薬上許容される塩を提供する
。

【００１２】アルキルとしては、直鎖および有枝部分の両方が挙げられる。ハロゲンは、臭
素、塩素、フッ素およびヨウ素を意味する。Ｙが窒素である場合、ピリジンカル
ボキサミドはピリジン３-カルボキサミドであることが好ましい。

【００１３】医薬上許容される塩は、有機酸および無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、
乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデ
ル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンス
ルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
カンファースルホン酸、および同様に公知の許容される酸から形成することがで
きる。塩は、有機塩基および無機塩基から形成してもよく、好ましくはアルカリ
金属塩、例えば、ナトリウム塩、リチウム塩またはカリウム塩である。酸付加塩
は、Ｙが窒素であるか、あるいは式Ｉで示される化合物が塩基性窒素を有する場
合に製造することができる。塩基付加塩は、典型的には、式Ｉで示される化合物
がヒドロキシル基を有する場合に製造することができる。

【００１４】本発明の化合物は不斉炭素原子を有する場合があり、本発明の化合物の一部は
１個またはそれ以上の不斉中心を有し、それゆえ、光学異性体およびジアステレ
オマーを生じる場合がある。式Ｉには立体化学に関して示されていないが、本発
明は、かかる光学異性体およびジアステレオマー；ならびに、ラセミ体としての
、また、分割されたエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体；ならびに
、ＲおよびＳ立体異性体の他の混合物；ならびに、それらの医薬上許容される塩
を包含する。

【００１５】本発明の式Ｉで示される好ましい化合物は、ｎが０〜１；Ｒ^１およびＲ^２が、各々独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、ＮＯ_２、
ＮＨ_２、メトキシ、ブトキシまたはブトキシニトリル；Ｒ^３が、水素、アセトアミドまたはメトキシ；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、各々独立して、水素、炭素数１〜６の
アシル、またはベンゾイル；Ｒ^９およびＲ^１０が、各々独立して、炭素数１〜６のアシル、あるいは、マル
トースの４'および６'位にあるＲ^９およびＲ^１０基が、一緒になって、ベンジリ
デン環を形成する化合物またはその医薬上許容される塩(他の置換基は全て上記
と同意義)である。

【００１６】式Ｉで示されるより好ましい化合物は、ｎが０；Ｒ^１およびＲ^２が、各々独立して、水素またはハロゲン；Ｒ^３が水素；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、各々独立して、水素、炭素数１〜６の
アシル、またはベンゾイル；Ｒ^９およびＲ^１０が、各々独立して、炭素数１〜６のアシル、あるいは、マル
トースの４'および６'位にあるＲ^９およびＲ^１０基が、一緒になって、ベンジリ
デン環を形成する化合物またはその医薬上許容される塩(他の置換基は全て上記
と同意義)である。

【００１７】本発明の特に好ましい化合物は、６-クロロ-Ｎ-(ヘプタ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-セロビオシル)-３-ピリジンカルボ
キサミド；Ｎ-(４',６'-Ｏ-ベンジリデン-β-Ｄ-セロビオシル)-６-クロロニコチンアミ
ド；２-クロロピペリジン-５-カルボン酸(６-Ｏ-ベンゾイル-４',６'-Ｏ-ベンジリ
デン-１-デオキシ-β-Ｄ-セロビオシル)アミド；２,６-ジメトキシ-Ｎ-(ヘプタ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-セロビオシル)-３-ピリジ
ンカルボキサミド；Ｎ-(ヘプタ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-セロビオシル)-３-クロロ-４-フルオロベンズ
アミド；またはＮ-(４',６'-Ｏ-ベンジリデン-β-Ｄ-セロビオシル)-２-クロロ-４-フルオロ
ベンズアミド；あるいは、その医薬上許容される塩である。

【００１８】本発明の化合物は、下記のスキームに従って、市販の原料から、あるいは文献
記載の方法を用いて製造することができる原料から製造した。このスキームは、
本発明の代表的な化合物の製造を示す。

【００１９】

【化１３】

【００２０】スキーム１において、Ｙ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は上記と同意義である。

【００２１】かくして、セロビオシルアミン１を、室温で、ベンゼン、エタノール、ジクロ
ロメタン、トリエチルアミンなどの適当な溶媒系中、ＥＥＤＱ、ＤＥＣ/ＨＯＢ
ＴまたはＤＣＣ/ＨＯＢＴなどのカップリング剤の存在下で、安息香酸誘導体２
とカップリングさせて、グリコシド３を得る。このグリコシドは、アミン１をテ
トラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルおよび酢酸エチルなどの適
当な溶媒系中、トリエチルアミンの存在下で、置換された酸塩化物２にカップリ
ングさせて、グリコシド３を得ることにより製造することもできる。Ｒ^３がニト
ロ基の場合、３のニトロ基を、周囲温度〜還流温度で、酢酸エチルなどの極性非
プロトン溶媒中、あるいは、エタノールまたはメタノールなどの極性プロトン溶
媒中、塩化第一スズまたは金属鉄などの還元剤で還元して、あるいは、炭素上の
パラジウムなどの触媒の存在下で接触還元することにより還元して、アニリノ化
合物４を得ることができる。４を−２０℃〜周囲温度の範囲内の温度で、ジクロ
ロメタンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン溶媒中、トリエチルアミン
またはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基の存在下で、酸塩化物また
は塩化スルホニルとカップリングさせて、目的化合物５を得る。

【００２２】３または５のアセテート基を周囲温度〜還流温度で、メタノール中における触
媒量のナトリウムメトキシドまたはメタノール中における水酸化ナトリウム水溶
液などの塩基で加水分解することにより除去して、６を得ることができる。アセ
テート基を加水分解した後、マルトースの４'および６'位にあるヒドロキシル基
を周囲温度〜７０℃で、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの極性
非プロトン溶媒中、カンファースルホン酸またはトルエンスルホン酸などの酸触
媒の存在下で、ベンズアルデヒドジメチルアセタールと反応させて、ベンジリデ
ン誘導体を得ることができる。６位のヒドロキシル基を−７８℃〜周囲温度で、
コリジン/テトラヒドロフランの混合物中で選択的にベンゾイル化して、７を得
ることができる。０℃〜周囲温度の範囲内の温度で、ピリジンまたはトリエチル
アミンなどのアミン塩基の存在下、酸無水物で再アシル化して、８を得る。

【００２３】本発明の化合物は、増殖抑制薬として有用である。下記の方法は、評価した化
合物が平滑筋細胞増殖を阻害する能力を測定する標準的な薬理学的試験法におけ
る本発明の代表的な化合物の評価を示す。

【００２４】 ^３Ｈチミジン導入を用いる細胞増殖に対する化合物の作用ヒトおよびブタの平滑筋細胞を、半集密的(sub-confluent)条件下における初
期継代(一般に第３〜７継代)で試験した。１６ｍｍ(２４ウェル)マルチウェル培
養皿を用いて、１０％ウシ胎児血清および２％抗生物質/抗真菌薬を補足した培
地１９９中で培養物を増殖した。半集密的になれば、これら細胞を、実験プロト
コルを開始する前の２４〜４８時間、無血清合成培地(ＡＩＭ-Ｖ；ギブコ(Gibco
))に入れた。

【００２５】一般に、化合物はプレインキュベーションが長いほど効果的であるということ
が分かっているが、化合物、^３Ｈチミジンおよび血清/増殖因子を、血清不付与
同調細胞に加えることにより方法を開始し、それに応じて結果を報告する。

【００２６】化合物を５０倍の希釈率で各ウェルに加え(２０μＬ/ウェル)、プレートを５
％ＣＯ_２中、３７℃で２４〜３６時間インキュベートした。化合物を、まず、５
０％エタノールに溶解し、培地中に系列希釈した。化合物を１〜１００μＭの濃
度で所定の手順により評価した。対照として、第II級のブタ腸粘膜ヘパリン(ナ
トリウム塩)を、すべての細胞調製物中、０.１〜１００μｇ/ｍＬの濃度で所定
の手順により評価した。

【００２７】試験法の終了時に、プレートを氷上に載置し、氷冷リン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)
で３回洗浄し、氷冷１０％トリクロロ酢酸(ＴＣＡ)中で３０分間インキュベート
して、酸溶解プロテインを除去した。溶液を、０.４ＮＨＣｌ(５００μＬ/バイ
アル、ＮａＯＨを中和する)を含有するシンチレーションバイアルに移し、各ウ
ェルを水(５００μＬ)で２回すすぎ、全容量を２ｍＬ/バイアルとした。

【００２８】データを対照および実験試料の両方について３通り得た。対照(１００％)デー
タは、増殖因子または血清による刺激の結果として最大限に刺激された細胞から
得た。実験データは、増殖因子または血清で最大限に刺激され、かつ化合物で処
理された細胞から得た。データは、ＩＣ_５０として、下記の表１に示す。

【００２９】

【表１】表１

【００３０】本発明の化合物は、過剰な平滑筋細胞増殖(平滑筋細胞過増殖)により特徴付け
られる疾患を治療または阻害するのに有用である。これらの化合物は、特に、血
管再構築手術および移植(例えば、バルーン血管形成術、血管移植手術、冠動脈
バイパス手術および心臓移植)から最も頻繁に生じる平滑筋細胞過増殖により特
徴付けられる過増殖性血管疾患(例えば、再狭窄)を治療するのに有用である。好
ましくない「細胞性」血管増殖が存在する他の疾患状態としては、高血圧、喘息
およびうっ血性心不全が挙げられる。また、本発明の化合物は、血管形成の阻害
薬としても有用である。新しい毛細血管が形成される過程である血管形成(新血
管新生)は、主に、慢性炎症および悪性腫瘍を含む数多くの病理学的事象にとっ
て重要である。それゆえ、本発明の化合物は、抗新生物薬として有用である。

【００３１】本発明の化合物は、そのままで、あるいは投与用の医薬用担体を用いて、製剤
することができる。その割合は、化合物の溶解度および化学的性質、選択された
投与の経路、ならびに標準的な薬理学的プラクティスにより決定される。医薬用
担体は、固形または液状のいずれであってもよい。

【００３２】固形担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤
、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の
物質を挙げることができる。それはカプセル化材料とすることもできる。散剤の
場合、担体は、細かく粉砕された固形物であり、やはり細かく粉砕された有効成
分と混合されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮特性を有する担体と
適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に圧縮成形される。散剤および錠
剤は、好ましくは９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、
例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、
デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよび
イオン交換樹脂が挙げられる。

【００３３】液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤および加圧組成
物を製造するのに用いられる。有効成分は、医薬上許容される液状担体、例えば
、水、有機溶剤、両方の混合物、または医薬上許容される油脂などに溶解または
懸濁することができる。液状担体は、他の適当な医薬用添加物、例えば、可溶化
剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘
度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などを含有することができる。経口および
非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水(上記のような添加物(例えば、
セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液)を
部分的に含有する)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール(例えば
、グリコール)を含む)およびそれらの誘導体、レシチン、ならびに油(例えば、
分別ヤシ油および落花生油)が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイ
ン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもで
きる。滅菌液状担体は、非経口投与用の無菌液状組成物に有用である。加圧組成
物用の液状担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤とす
ることができる。

【００３４】無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま
たは皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内に投与する
こともできる。本発明の化合物は、液状または固形のいずれかの組成物形態で経
口的に投与することもできる。

【００３５】本発明の化合物は、従来の坐剤の形態で直腸内または膣内に投与してもよい。
鼻腔内または気管支内への吸入法または吹込法により投与する場合、本発明の化
合物は、水溶液または半水溶液に製剤すればよい。これらは、次いで、エアロゾ
ルの形態で利用することができる。本発明の化合物は、活性化合物および担体を
含有する経皮パッチ剤の使用により、経皮的に投与してもよい。ただし、この担
体は、活性化合物に不活性であり、皮膚に非毒性であり、また、皮膚を介した血
流中への全身吸収用薬剤の送達を可能にするものとする。かかる担体は、クリー
ム剤および軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、ならびに閉鎖用具など、かなり多くの
形態を取りうる。クリーム剤および軟膏剤は、粘稠な液体や、水中油型または油
中水型のいずれの半固体乳濁液であってもよい。有効成分を含有するワセリンま
たは親水ワセリンに分散した吸収性粉末からなるペースト剤も適当である。様々
な閉鎖用具、例えば、必要に応じて担体と共に有効成分を含有する貯蔵部を覆う
半透膜や、有効成分を含有するマトリクスなどを用いて、有効成分を血流中に放
出させてもよい。他の閉鎖用具は文献に公知である。

【００３６】用量に関する要件は、採用する特定の組成物、投与の経路、現れる症状の重篤
度、および治療する特定の患者によって変化する。標準的な薬理学的試験法で得
られた結果に基いて、活性化合物の計画的な一日量は、非経口的に(好ましくは
、静脈内に)投与される０.１〜１０ｍｇ/ｋｇである。計画的な経口投与の一日
量は、約１０倍多い。静脈内投与は、急性血管損傷(すなわち、バルーン血管形
成術または移植)後には、約５〜３０日間続けられるが、慢性障害の治療の場合
には、より長い期間にわたって続けられると思われる。治療は、一般的には、上
記化合物の至適な投与量より少ない低用量から開始される。その後、かかる状況
下で至適な効果が得られるまで、用量を増大させる。経口的、非経口的、経鼻ま
たは気管支内投与用の正確な用量は、治療する個々の患者に係る経験に基いて、
投与する医師により決定される。好ましくは、上記医薬組成物は単位剤形であり
、例えば、錠剤またはカプセル剤として提供される。かかる剤形では、上記組成
物は、適当量の有効成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装さ
れた組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、充填済シリンジまたは含
液薬袋とすることができる。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自
体とすることもできるし、あるいは、かかる組成物を適当数の包装形態とするこ
ともできる。

【００３７】下記は、本発明の代表的な化合物の製造を与える。

【００３８】実施例１６-クロロ-Ｎ-(ヘプタ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-セロビオシル)-３-ピリジンカルボ
キサミド

【００３９】工程１ヘプタ-Ｏ-アセチル-１-β-セロビオシルアミンヘプタ-Ｏ-アセチル-１-β-セロビオシルアミンは、エイ・バート(A. Bertho)
の方法［ジャスタス・リービッヒズ・アナーレン・デア・ヒェーミー(Justus Li
ebigs Ann. Chem.),562,229(1949)］により製造したアジドの酸化白金還元によ
り得た。

【００４０】工程２６-クロロ-Ｎ-(ヘプタ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-セロビオシル)-３-ピリジンカルボ
キサミドジクロロメタン(１.５ｍＬ)およびテトラヒドロフラン(１.５ｍＬ)中における
ヘプタ-Ｏ-アセチル-１-β-セロビオシルアミン(０.２０ｇ、０.３１４７ミリモ
ル)およびトリエチルアミン(０.０６４ｇ、０.６３ミリモル)の攪拌混合物に、
６-クロロニコチノイルクロリド(０.５ｇ、０.３２ミリモル)を一度に加えた。
１２時間後、反応物をジクロロメタン(１０ｍＬ)で希釈し、水(５ｍＬ)、１０％
水酸化ナトリウム(５ｍＬ)および食塩水(１０ｍＬ)で順次洗浄し、(ＭｇＳＯ_４
で)乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(５０％〜６０％ＥｔＯ
Ａｃ/石油エーテルの勾配)で精製して、表題化合物をオフホワイト色の固形物と
して得た。^１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３)δ１.９９(ｓ,３Ｈ)，２.０１(ｓ,３Ｈ)，２.０４(ｓ,
６Ｈ)，２.０６(ｓ,３Ｈ)，２.１０(ｓ,３Ｈ)，２.１２(ｓ,３Ｈ)，３.６５-３.
６９(ｍ,２Ｈ)，３.７９-３.８１(ｍ,２Ｈ)，４.０６(ｄｄ,Ｊ＝１２.３,２.４
Ｈｚ,１Ｈ)，４.１４-４.１８(ｍ,１Ｈ)，４.３８(ｄｄ,Ｊ＝１２.５,４.６Ｈｚ
,１Ｈ)，４.５０(ｄ,Ｊ＝１１.６,１Ｈ)，４.５１(ｄ,Ｊ＝７.９,１Ｈ)，４.９
０-４.９６(ｍ,２Ｈ)，５.０７(見かけ上のｔ,Ｊ＝９.７,１Ｈ)，５.１５(見か
け上のｔ,Ｊ＝９.２,１Ｈ)，５.３０-５.３７(ｍ,４Ｈ)，７.０４(ｄ,Ｊ＝８.６
,１Ｈ)，７.４２(ｄｄ,Ｊ＝８.３,０.７Ｈｚ,１Ｈ)，８.０２(ｄｄ,Ｊ＝８.１,
２.６Ｈｚ,２Ｈ)，８.７３(ｄｄ,Ｊ＝７.４,０.７Ｈｚ,１Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３
４００,１７５０,１５５０,１２４５および１０７５ｃｍ^−１；質量スペクトル(
＋ＥＳＩ)，ｍ/ｚ７７５(Ｍ＋Ｈ)，７９７(Ｍ＋Ｎａ)。

【００４１】実施例２Ｎ-(４',６'-Ｏ-ベンジリデン-β-Ｄ-セロビオシル)-６-クロロニコチンアミ
ド

【００４２】工程１６-クロロ-Ｎ-(β-Ｄ-セロビオシル)ニコチンアミドメタノール(１０ｍＬ)中における６-クロロ-Ｎ-(ヘプタ-Ｏ-β-Ｄ-セロビオシ
ル)-３-ピリジンカルボキサミド(１０４０ｍｇ、１.３４ミリモル)の溶液に、ナ
トリウムメトキシドの０.３４Ｍ溶液０.０７５ｍＬを加えた。反応物を一晩攪拌
し、ダウエックス(Dowex)Ｈ＋樹脂でクエンチした。０.５時間後、この溶液を濾
過し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色の固形物として得た。融点１９３℃
；^１ＨＮＭＲ(Ｄ_２Ｏ-ｄ_２)δ ３.１９(ｔ,Ｊ＝８.１Ｈｚ,１Ｈ)，３.２５-３.
４８(ｍ,４Ｈ)，３.５８-３.６２(ｍ,４Ｈ)，３.７０-３.８３(ｍ,３Ｈ)，４.４
０(ｄ,Ｊ＝７.９Ｈｚ,１Ｈ)，５.０８(ｄ,Ｊ＝９.２Ｈｚ,１Ｈ)，７.４９(ｄ,Ｊ
＝８.６Ｈｚ,１Ｈ)，８.０９(ｄｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,２.４Ｈｚ,１Ｈ)，８.６３(
ｄ,Ｊ＝２.０Ｈｚ,１Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３３７５,２９００,１６６０,１５７５
および１０６０ｃｍ^−１；質量スペクトル(−ＦＡＢ)，ｍ/ｅ４７９(Ｍ−Ｈ)；元素分析の結果：計算値(Ｃ_１８Ｈ_２５ＣｌＮ_２Ｏ_１１・Ｈ_２Ｏとして)：Ｃ,４３.３４；Ｈ,５.
４６；Ｎ,５.６１；実測値：Ｃ,４３.４８；Ｈ,５.５５；Ｎ,５.４７。

【００４３】工程２Ｎ-(４',６'-Ｏ-ベンジリデン-β-Ｄ-セロビオシル)-６-クロロニコチンアミ
ドジメチルホルムアミド(６ｍＬ)中における６-クロロ-Ｎ-(β-Ｄ-セロビオシル
)ニコチンアミド(０.３３ｇ、０.６８６３ミリモル)、ベンズアルデヒドジメチ
ルアセタール(０.１５ｍＬ、１.０ミリモル)およびカンファースルホン酸(１０
ｍｇ、０.０４３ミリモル)を含有する溶液を７０℃で加熱した。４時間後、反応
物を周囲温度に冷却し、１ＮＮａＯＨ溶液０.５ｍＬでクエンチした。この溶液
を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(２％、５〜１０％ＭｅＯＨ/塩化メチ
レンの勾配)で精製して、表題化合物を白色の固形物として得た。融点２３０℃
；^１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)δ３.１３-３.１６(ｍ,１Ｈ)，３.３４-３.４５(
ｍ,７Ｈ)，３.６３-３.７５(ｍ,３Ｈ)，４.１８-４.２２(ｍ,１Ｈ)，４.５１(ｄ
,Ｊ＝１.５Ｈｚ,１Ｈ)，４.５５(ｄ,Ｊ＝７.７Ｈｚ,１Ｈ)，４.６２(見かけ上の
ｔ,Ｊ＝５.８Ｈｚ,１Ｈ)，４.９８(見かけ上のｔ,Ｊ＝８.８Ｈｚ,１Ｈ)，５.１
９(ｄ,Ｊ＝５.３Ｈｚ,１Ｈ)，５.３８(ｄ,Ｊ＝４.４Ｈｚ,１Ｈ)，５.３５(ｄ,Ｊ
＝５.１Ｈｚ,１Ｈ)，５.５９(ｓ,１Ｈ)，７.３５-７.３８(ｍ,３Ｈ)，７.４２-
７.４５(ｍ,２Ｈ)，７.６７(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ)，８.２９(ｄｄ,Ｊ＝８.３
,２.４Ｈｚ,１Ｈ)，８.８８(ｄ,Ｊ＝２.６Ｈｚ,１Ｈ)，９.２０(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈ
ｚ,１Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３４００,２９００,１６５０および１０７５ｃｍ^−１；
質量スペクトル(＋ＦＡＢ)，ｍ/ｅ５６９(Ｍ＋Ｈ)；元素分析の結果：計算値(Ｃ_２５Ｈ_２９ＣｌＮ_２Ｏ_１１・１.０Ｈ_２Ｏとして)：Ｃ,５１.１６；
Ｈ,５.３２；Ｎ,４.７７；実測値：Ｃ,５１.２２；Ｈ,５.２６；Ｎ,４.６８。

【００４４】実施例３２-クロロピペリジン-５-カルボン酸(６-Ｏ-ベンゾイル-４',６'-Ｏ-ベンジリ
デン-１-デオキシ-β-Ｄ-セロビオシル)アミド乾燥テトラヒドロフラン(１.５ｍＬ)および無水２,４,６-コリジン(１.５ｍＬ
)中におけるＮ-(４',６'-Ｏ-ベンジリデン-β-Ｄ-セロビオシル)-６-クロロニコ
チンアミド(０.２２ｇ、０.３９ミリモル)の溶液を−４０℃に０.５時間冷却し
た。塩化ベンゾイル(０.０７６ｍＬ、０.５０７ミリモル)を徐々に加え、反応物
を周囲温度に一晩加温した。反応物を酢酸エチル(３０ｍＬ)で希釈し、１ＮＨ
Ｃｌ(１５ｍＬ)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５ｍＬ)および食塩水(１５ｍ
Ｌ)で順次洗浄した。有機層を(ＭｇＳＯ_４で)乾燥させ、濾過した。エバポレー
ションおよびフラッシュクロマトグラフィー(２％、５％〜１０％ＭｅＯＨ/塩化
メチレンの勾配)により、表題化合物を白色の固形物として得た。融点２６０℃
；^１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ_６)δ３.１７-３.２８(ｍ,１Ｈ)，３.３５-３.４７(
ｍ,４Ｈ)，３.５５(ｄｔ,Ｊ＝８.８,５.９Ｈｚ,１Ｈ)，３.６４-３.７１(ｍ,２
Ｈ)，３.８２-３.８６(ｍ,１Ｈ)，４.１７(ｄｄ,Ｊ＝１０.１,４.２Ｈｚ,１Ｈ)
，４.４８(ｄｄ,Ｊ＝１２.１,４.６Ｈｚ,１Ｈ)，４.５７-４.６５(ｍ,２Ｈ)，４
.８６(ｄ,Ｊ＝３.１Ｈｚ,１Ｈ)，５.０９(見かけ上のｔ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)，
５.３３(ｄ,Ｊ＝５.３Ｈｚ,１Ｈ)，５.３７(ｄ,Ｊ＝４.６Ｈｚ,１Ｈ)，５.５０(
ｓ,１Ｈ)，５.５７(ｄ,Ｊ＝５.１Ｈｚ,１Ｈ)，７.３５-７.３７(ｍ,３Ｈ)，７.
３９-７.４２(ｍ,２Ｈ)，７.５５(ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,２Ｈ)，７.６３-７.６９(
ｍ,２Ｈ)，７.９６(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,２Ｈ)，８.２７(ｄｄ,Ｊ＝８.３,２.６Ｈ
ｚ,１Ｈ)，８.８６(ｄ,Ｊ＝２.６Ｈｚ,１Ｈ)，９.２２(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)
；ＩＲ(ＫＢｒ)３４００,２９００,１６５０,１２７５および１１００ｃｍ^−１
；質量スペクトル(−ＦＡＢ)，ｍ/ｚ６７１(Ｍ−Ｈ)；元素分析の結果：計算値(Ｃ_３２Ｈ_３３ＣｌＮ_２Ｏ_１２・１.０Ｈ_２Ｏ：Ｃ,５５.６２；Ｈ,５.１
０；Ｎ,４.０５；実測値：Ｃ,５５.８０；Ｈ,４.９９；Ｎ,４.０１。

【００４５】実施例４ (２,６-ジメトキシ-Ｎ-(ヘプタ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-セロビオシル)-３-ピリジ
ンカルボキサミドベンゼン-エタノール(１：１、ｖ/ｖ、４ｍＬ)中における２,６-ジメトキシニ
コチン酸(０.０５１ｇ、０.２６ミリモル)の攪拌溶液に、２-エトキシ-Ｎ-カル
ボニル-１,２-ジヒドロキノリン(０.０７１ｇ、０.２９ミリモル)を一度に加え
た。０.５時間後、ヘプタ-Ｏ-アセチル-１-β-セロビオシルアミン(０.１５１ｇ
、０.２４ミリモル)を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒をエバポレ
ートし、残渣を塩化メチレンに溶解した。有機層を１Ｎ塩酸、水、１％炭酸水素
ナトリウムおよび水で順次洗浄し、(ＭｇＳＯ_４で)乾燥させ、濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー(４０％〜６０％ＥｔＯＡｃ/石油エーテルの勾配)で精
製して、表題化合物を白色の固形物として得た。融点１２７℃；^１ＨＮＭＲ(Ｃ
ＤＣｌ_３)δ１.９８(ｓ,３Ｈ)，１.９９(ｓ,３Ｈ)，２.０１(ｓ,３Ｈ)，２.０４
(ｓ,６Ｈ)，２.１０(ｓ,３Ｈ)，２.１２(ｓ,３Ｈ)，３.６３-３.６７(ｍ,１Ｈ)
，３.８０-３.８５(ｍ,２Ｈ)，３.９６(ｓ,３Ｈ)，３.９９-４.０７(ｍ,１Ｈ)，
４.０７(ｓ,３Ｈ)，４.１７(ｄｄ,Ｊ＝１２.６,４.２Ｈｚ,１Ｈ)，４.３７(ｄｄ
,Ｊ＝１２.５,４.４Ｈｚ,１Ｈ)，４.４４-４.４７(ｍ,１Ｈ)，４.５１(ｄ,Ｊ＝
７.９Ｈｚ,１Ｈ)，４.９４(見かけ上のｔ,Ｊ＝８.１Ｈｚ,１Ｈ)，５.０３-５.１
６(ｍ,２Ｈ)，５.３３(ｔ,Ｊ＝９.７Ｈｚ,１Ｈ)，５.３９(ｔ,Ｊ＝９.４Ｈｚ,１
Ｈ)，６.４１(ｄ,Ｊ＝９.４Ｈｚ,１Ｈ)，８.３４(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ)，８.
４１(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈｚ,１Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３４００,２９５０,１７５０,１２
４５および１０５０ｃｍ^−１；質量スペクトル(＋ＦＡＢ)，ｍ/ｅ８０１(Ｍ＋
Ｈ)，８２３(Ｍ＋Ｎａ)；元素分析の結果：計算値(Ｃ_３４Ｈ_４４ＣｌＮ_２Ｏ_２０・０.５Ｈ_２Ｏとして)：Ｃ,５０.４３；
Ｈ,５.６０；Ｎ,３.４６；実測値：Ｃ,５０.５６；Ｈ,５.５２；Ｎ,３.３１。

【００４６】実施例５Ｎ-(ヘプタ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-セロビオシル)-３-クロロ-４-フルオロベンズ
アミド表題化合物は、実施例１の工程２の方法に従って、白色の固形物として製造し
た。融点２０３〜２０５℃；^１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ_３)δ１.９９(ｓ,３Ｈ)，２.
０１(ｓ,３Ｈ)，２.０４(ｓ,６Ｈ)，２.０５(ｓ,３Ｈ)，２.１０(ｓ,３Ｈ)，２.
１３(ｓ,３Ｈ)，３.６４-３.６８(ｍ,１Ｈ)，３.７９-３.８０(ｍ,２Ｈ)，４.０
５(ｄｄ,Ｊ＝１２.５,２.０Ｈｚ,１Ｈ)，４.１４-４.１９(ｍ,１Ｈ)，４.３７(
ｄｄ,Ｊ＝１２.５,４.４Ｈｚ,１Ｈ)，４.４８-４.５３(ｍ,２Ｈ)，４.９１-４.
９９(ｍ,２Ｈ)，５.０５-５.１７(ｍ,２Ｈ)，５.３３(ｔ,Ｊ＝９.２Ｈｚ,１Ｈ)
，５.４０(ｔ,Ｊ＝９.２Ｈｚ,１Ｈ)，６.８０(ｄ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,１Ｈ)，７.０
２-７.０７(ｍ,１Ｈ)，７.１４(ｄｄ,Ｊ＝８.３,２.６Ｈｚ,１Ｈ)，７.６７(ｄ
ｄ,Ｊ＝８.６,６.１Ｈｚ,１Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３４００,２９３０,１７５０,１
２４５および１０５０ｃｍ^−１；質量スペクトル(−ＥＳＩ)，ｍ/ｚ７８９.９/
７９１.９(Ｍ−Ｈ)；元素分析の結果：計算値(Ｃ_３３Ｈ_３９ＣｌＦＮＯ_１８として)：Ｃ,５０.０４；Ｈ,４.９６；Ｎ
,１.７７；実測値：Ｃ,５０.００；Ｈ,４.９１；Ｎ,１.８５。

【００４７】実施例６Ｎ-(４',６'-Ｏ-ベンジリデン-β-Ｄ-セロビオシル)-２-クロロ-４-フルオロ
ベンズアミド

【００４８】工程１Ｎ-(β-Ｄ-セロビオシル)-２-クロロ-４-フルオロベンズアミド表題化合物は、実施例２の工程１の方法に従って、白色の固形物として製造し
た。融点６５℃(分解)；^１ＨＮＭＲ(ＣＤ_３ＯＤ-ｄ_４)δ ３.２２-３.４２(ｍ,
５Ｈ)，３.５１-３.６２(ｍ,３Ｈ)，３.６７(ｄｄ,Ｊ＝１１.９,５.３Ｈｚ,１Ｈ
)，３.８３-３.９０(ｍ,３Ｈ)，４.４３(ｄ,Ｊ＝７.９Ｈｚ,１Ｈ), ５.０７(ｄ,
Ｊ＝９.２Ｈｚ,１Ｈ)，７.１２-７.１７(ｍ,１Ｈ)，７.２９(ｄｄ,Ｊ＝８.８,２
.６Ｈｚ,１Ｈ)，７.６１(ｄｄ,Ｊ＝８.６,６.２Ｈｚ,１Ｈ)，８.５３(ｓ,１Ｈ)
；ＩＲ(ＫＢｒ)３４００,２９３０,１６００および１０５０ｃｍ^−１；質量スペ
クトル(−ＦＡＢ)，ｍ/ｚ４９６/４９８(Ｍ−Ｈ)。

【００４９】工程２Ｎ-(４',６'-Ｏ-ベンジリデン-β-Ｄ-セロビオシル)-２-クロロ-４-フルオロ
ベンズアミド表題化合物は、実施例２の工程２の方法に従って、白色の固形物として製造し
た。融点１３５〜１３８℃；^１ＨＮＭＲ(ＣＤ_３ＯＤ-ｄ_４)δ３.３４-３.９１(
ｍ,１１Ｈ)，４.２８-４.３１(ｍ,１Ｈ)，４.５９(ｄ,Ｊ＝７.９Ｈｚ,１Ｈ)，５
.０９(ｄ,Ｊ＝９.２Ｈｚ,１Ｈ)，５.５８(ｓ,１Ｈ)，７.１６(ｄｔ,Ｊ＝８.３,
２.６Ｈｚ,１Ｈ)，７.２９-７.５２(ｍ,４Ｈ)，７.６０(ｄｄ,Ｊ＝８.８,５.９
Ｈｚ,１Ｈ)，７.９７-７.９９(ｍ,３Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３４００,２９００,１５
５０および１０７５ｃｍ^−１；質量スペクトル(＋ＦＡＢ)，ｍ/ｅ５８６(Ｍ＋
Ｈ)，６０８(Ｍ＋Ｎａ)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 9/14 9/14 11/06 11/06 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者フォレイク・オルウェミモ・アデバヨアメリカ合衆国08512ニュージャージー州クランベリー、チェスナット・ウィロー・ビー２、６番Ｆターム(参考） 4C057 AA17 CC03 DD03 HH02 4C086 AA01 AA02 AA03 EA07 MA01 MA04 NA14 ZA39 ZA51 ZB21 ZB26

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】構造：【化１】［式中、ＹはＣまたはＮ；ここで、ｎは０〜３；Ｘは、【化２】Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、ハロ、ア
セチル、フェニル、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、炭素数１〜６のアル
コキシまたは炭素数１〜６のアルコキシニトリル；Ｒ^３は、水素、炭素数２〜６のアシルアミドまたは炭素数１〜６のアルコキシ
；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素、炭素数１〜６の
アシル、Ｒ^１およびＲ^２で置換されたベンジル、または、Ｒ^１およびＲ^２で置換
されたベンゾイル；Ｒ^９およびＲ^１０は、各々独立して、炭素数１〜６のアシル、あるいは、マル
トースの４'および６'位にあるＲ^９およびＲ^１０基は、一緒になって、炭素数１
〜６のアルキル、各々炭素数１〜６の２個のアルキル基、Ｒ^１で置換されたピリ
ジン、Ｒ^１で置換されたフェニル、Ｒ^１で置換されたベンジル、Ｒ^１で置換され
た２-フェニルエチル、または、Ｒ^１で置換された３-フェニルプロピルで置換さ
れていてもよい環状アセタールを形成していてもよい］を有する式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】ｎが０〜１；Ｒ^１およびＲ^２が、各々独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、ＮＯ_２、
ＮＨ_２、メトキシ、ブトキシまたはブトキシニトリル；Ｒ^３が、水素、アセトアミドまたはメトキシ；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、各々独立して、水素、炭素数１〜６の
アシル、またはベンゾイル；Ｒ^９およびＲ^１０が、各々独立して、炭素数１〜６のアシル、あるいは、マル
トースの４'および６'位にあるＲ^９およびＲ^１０基が、一緒になって、ベンジリ
デン環を形成する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】ｎが０；Ｒ^１およびＲ^２が、各々独立して、水素またはハロゲン；Ｒ^３が水素である請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】６-クロロ-Ｎ-(ヘプタ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-セロビオシル)-
３-ピリジンカルボキサミドである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容
される塩。
【請求項５】Ｎ-(４',６'-Ｏ-ベンジリデン-β-Ｄ-セロビオシル)-６-ク
ロロニコチンアミドである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩
。
【請求項６】２-クロロピペリジン-５-カルボン酸(６-Ｏ-ベンゾイル-４'
,６'-Ｏ-ベンジリデン-１-デオキシ-β-Ｄ-セロビオシル)アミドである請求項１
記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】２,６-ジメトキシ-Ｎ-(ヘプタ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-セロビオ
シル)-３-ピリジンカルボキサミドである請求項１記載の化合物またはその医薬
上許容される塩。
【請求項８】Ｎ-(ヘプタ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-セロビオシル)-３-クロロ-
４-フルオロベンズアミドである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩。
【請求項９】Ｎ-(４',６'-Ｏ-ベンジリデン-β-Ｄ-セロビオシル)-２-ク
ロロ-４-フルオロベンズアミドである請求項１記載の化合物またはその医薬上許
容される塩。
【請求項１０】それを必要とする哺乳動物の過増殖性血管障害を治療また
は阻害する方法であって、該哺乳動物に、有効量の構造：【化３】［式中、ＹはＣまたはＮ；ここで、ｎは０〜３；Ｘは、【化４】Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、ハロ、ア
セチル、フェニル、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、炭素数１〜６のアル
コキシまたは炭素数１〜６のアルコキシニトリル；Ｒ^３は、水素、炭素数２〜６のアシルアミドまたは炭素数１〜６のアルコキシ
；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素、炭素数１〜６の
アシル、Ｒ^１およびＲ^２で置換されたベンジル、または、Ｒ^１およびＲ^２で置換
されたベンゾイル；Ｒ^９およびＲ^１０は、各々独立して、炭素数１〜６のアシル、あるいは、マル
トースの４'および６'位にあるＲ^９およびＲ^１０基は、一緒になって、炭素数１
〜６のアルキル、各々炭素数１〜６の２個のアルキル基、Ｒ^１で置換されたピリ
ジン、Ｒ^１で置換されたフェニル、Ｒ^１で置換されたベンジル、Ｒ^１で置換され
た２-フェニルエチル、または、Ｒ^１で置換された３-フェニルプロピルで置換さ
れていてもよい環状アセタールを形成していてもよい］を有する式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することか
らなる方法。
【請求項１１】それを必要とする哺乳動物の再狭窄を治療または阻害する
方法であって、該哺乳動物に、有効量の構造：【化５】［式中、ＹはＣまたはＮ；ここで、ｎは０〜３；Ｘは、【化６】Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、ハロ、ア
セチル、フェニル、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、炭素数１〜６のアル
コキシまたは炭素数１〜６のアルコキシニトリル；Ｒ^３は、水素、炭素数２〜６のアシルアミドまたは炭素数１〜６のアルコキシ
；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素、炭素数１〜６の
アシル、Ｒ^１およびＲ^２で置換されたベンジル、または、Ｒ^１およびＲ^２で置換
されたベンゾイル；Ｒ^９およびＲ^１０は、各々独立して、炭素数１〜６のアシル、あるいは、マル
トースの４'および６'位にあるＲ^９およびＲ^１０基は、一緒になって、炭素数１
〜６のアルキル、各々炭素数１〜６の２個のアルキル基、Ｒ^１で置換されたピリ
ジン、Ｒ^１で置換されたフェニル、Ｒ^１で置換されたベンジル、Ｒ^１で置換され
た２-フェニルエチル、または、Ｒ^１で置換された３-フェニルプロピルで置換さ
れていてもよい環状アセタールを形成していてもよい］を有する式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することか
らなる方法。
【請求項１２】再狭窄が、血管形成術、血管再構築術、あるいは、臓器ま
たは組織の移植から生じる請求項１１記載の方法。
【請求項１３】それを必要とする哺乳動物の悪性腫瘍、肉腫または新生物
組織における血管形成を阻害する方法であって、該哺乳動物に、有効量の構造：【化７】［式中、ＹはＣまたはＮ；ここで、ｎは０〜３；Ｘは、【化８】Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、ハロ、ア
セチル、フェニル、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、炭素数１〜６のアル
コキシまたは炭素数１〜６のアルコキシニトリル；Ｒ^３は、水素、炭素数２〜６のアシルアミドまたは炭素数１〜６のアルコキシ
；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素、炭素数１〜６の
アシル、Ｒ^１およびＲ^２で置換されたベンジル、または、Ｒ^１およびＲ^２で置換
されたベンゾイル；Ｒ^９およびＲ^１０は、各々独立して、炭素数１〜６のアシル、あるいは、マル
トースの４'および６'位にあるＲ^９およびＲ^１０基は、一緒になって、炭素数１
〜６のアルキル、各々炭素数１〜６の２個のアルキル基、Ｒ^１で置換されたピリ
ジン、Ｒ^１で置換されたフェニル、Ｒ^１で置換されたベンジル、Ｒ^１で置換され
た２-フェニルエチル、または、Ｒ^１で置換された３-フェニルプロピルで置換さ
れていてもよい環状アセタールを形成していてもよい］を有する式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することか
らなる方法。
【請求項１４】構造：【化９】［式中、ＹはＣまたはＮ；ここで、ｎは０〜３；Ｘは、【化１０】Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、ハロ、ア
セチル、フェニル、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、炭素数１〜６のアル
コキシまたは炭素数１〜６のアルコキシニトリル；Ｒ^３は、水素、炭素数２〜６のアシルアミドまたは炭素数１〜６のアルコキシ
；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素、炭素数１〜６の
アシル、Ｒ^１およびＲ^２で置換されたベンジル、または、Ｒ^１およびＲ^２で置換
されたベンゾイル；Ｒ^９およびＲ^１０は、各々独立して、炭素数１〜６のアシル、あるいは、マル
トースの４'および６'位にあるＲ^９およびＲ^１０基は、一緒になって、炭素数１
〜６のアルキル、各々炭素数１〜６の２個のアルキル基、Ｒ^１で置換されたピリ
ジン、Ｒ^１で置換されたフェニル、Ｒ^１で置換されたベンジル、Ｒ^１で置換され
た２-フェニルエチル、または、Ｒ^１で置換された３-フェニルプロピルで置換さ
れていてもよい環状アセタールを形成していてもよい］を有する式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩と医薬用担体とか
らなる医薬組成物。