JP2016515997A - 重水素化フェニルアミノピリミジン化合物およびこの化合物を含む薬物組成物 - Google Patents

重水素化フェニルアミノピリミジン化合物およびこの化合物を含む薬物組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】本発明は重水素化フェニルアミノピリミジン化合物およびこの化合物を含む薬物組成物に関する。【解決手段】具体的に、本発明は式（I）で表される重水素化フェニルアミノピリミジンおよび当該化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む薬物組成物を公開する。本発明の化合物は、JAKキナーゼ関連疾患、例えば骨髄増殖性疾患、癌、免疫性疾患の治療および/または予防に使用することができる。

Description

本発明は、医薬の分野に属する。具体的に、本発明は、新規な重水素化フェニルアミノピリミジン化合物およびこの化合物を含む薬物組成物に関する。
JAK(janus kinase)は、非受容体型チロシンキナーゼファミリーで、既にJAK1、JAK2、JAK3およびTYK1の4つのメンバーが見出され、その構造はSH2、SH3を含まず、C末端に2つの結合したキナーゼ領域がある。JAKの基質はSTAT、即ち、シグナル伝達兼転写活性化因子で、STATがJAKによってリン酸化されて二量体化した後、核膜を通って核内に入って関連遺伝子の発現を調節し、このシグナル経路はJAK-STAT経路と呼ばれ、造血細胞および免疫細胞のシグナル伝達において機能する。現在既知の4つのJAKキナーゼの効果的で特異的な阻害剤は、癌、炎症などの疾患の治療に使用することができる。2012年12月に、ファイザー社の選択的JAK3阻害剤トファシチニブ (tofacitinib)（商品名ゼルヤンツ、Xeljanz）は米国食品医薬品局によって関節リウマチの治療に使用することを許可された。
フェニルアミノピリミジン化合物および誘導体は、一種の非受容体型チロシンキナーゼ、例えばJAKキナーゼの阻害剤である。特許WO2008109943またはUS2011212077において、一連のピリミジン環が2,4-位で二置換されたフェニルアミノピリミジン誘導体が公開された。中では、化合物CYT387は選択的なJAK1およびJAK2キナーゼ阻害剤、化学名はN-(シアノメチル)-4-(2-（4-モルホリルフェニルアミノ）ピリミジン-4-イル)ベンズアミドで、癌および骨髄増殖性疾患ならびにほかの関連疾患の治療における用途を有し、現在当該化合物は骨髄増殖性疾患の治療の臨床II期の研究段階である。
異なるプロテインキナーゼを標的として抑制することは、キナーゼ関連疾患の治療に有益であるが、特異的にあるプロテインキナーゼを抑制し、且つ優れた経口投与の生物利用能を有するなど薬らしさを有する新規な化合物を発見することは、まだ非常に挑戦的な仕事である。また、現在市販の一部のプロテインキナーゼ阻害剤は、ある程度の毒性・副作用および薬物耐性が存在するなどの問題がある。
そのため、本分野ではまだJAKキナーゼに阻害活性、またはより優れた薬効学的機能を有する化合物の開発が必要である。
国際公開第２００８／１０９９４３号 米国特許出願公開第２０１１／２１２０７７号明細書
本発明の目的は、JAKキナーゼの阻害活性およびより優れた薬効学的機能を有する新規な化合物およびその用途を提供することである。
本発明の第一において、式（I）で表される重水素化フェニルアミノピリミジン化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、およびＲ22は、それぞれ独立に水素または重水素である。
Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、無重水素化のC1-C6アルキル基またはC1-C6アルコキシ基、１個もしくは２個以上の重水素化もしくは全重水素化のC1-C6アルキル基またはC1-C6アルコキシ基、または１個もしくは２個以上のハロゲンで置換された、もしくは全部ハロゲンで置換された、C1-C6アルキル基またはC1-C6アルコキシ基である。
Ｒ12は、水素、重水素、ハロゲン、ＯＲ23、ＣＯＯＲ23、ＣＯＳＲ23、ＣＯＮＨＲ23、またはＣＯＮ（Ｒ23）2 である。ここで、Ｒ23は水素、重水素、置換もしくは無置換のC1-C6アルキル基またはC3-C8シクロアルキル基から選ばれ、前記置換基は、ハロゲン、シアノ基、C1-C6アルキル基、またはC1-C6アルコキシ基からなる群から選ばれる。
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21およびＲ22の少なくとも１つが重水素化されている、または重水素である。）
もう一つの好適な例において、重水素の置換位置での重水素同位元素の含有量が少なくとも自然の重水素同位元素の含有量（約0.015％）よりも多く、好ましくは30％、好ましくは50％、好ましくは75％、好ましくは95％、好ましくは99％よりも多い。
もう一つの好適な例において、式（I）化合物は少なくとも重水素原子を1個、好ましくは2個、より好ましくは4個、さらに好ましくは6個含有する。
もう一つの好適な例において、Ｒ1 およびＲ2 は、水素または重水素である。
もう一つの好適な例において、Ｒ12は、水素または重水素である。
もう一つの好適な例において、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、水素または重水素である。
もう一つの好適な例において、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19およびＲ20は、水素または重水素である。
もう一つの好適な例において、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19およびＲ20は、重水素である。
もう一つの好適な例において、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 またはＲ8 は、それぞれ独立に水素、重水素、１個もしくは２個以上の重水素化、もしくは全重水素化のメチル基またはメトキシ基、または１個もしくは２個以上の重水素化、もしくは全重水素化のエチル基またはエトキシ基である。
もう一つの好適な例において、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 またはＲ8 はそれぞれ独立にモノデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、トリデューテロメチル基、モノデューテロメトキシ基、ジデューテロメトキシ基、トリデューテロメトキシ基、モノデューテロエチル基、ジデューテロエチル基、トリデューテロエチル基、テトラデューテロエチル基、ペンタデューテロエチル基、モノデューテロエトキシ基、ジデューテロエトキシ基、トリデューテロエトキシ基、テトラデューテロエトキシ基またはペンタデューテロエトキシ基から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記化合物は、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる。
N-(シアノ(d2-メチル))-4-(2-(4-(d8-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド、
N-(シアノ(d2-メチル))-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド、
N-(シアノ(d2-メチル))-4-(2-(4-(3',3',5',5'-d4-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド、
N-(シアノメチル)-4-(2-(4-(d8-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド、
N-(シアノメチル)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド、
N-(シアノメチル)-4-(2-(4-(3',3',5',5'-d4-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド、
N-(シアノ(d2-メチル))-4-(2-(4-モルホリルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド。
もう一つの好適な例において、前記の化合物は、
で、MS計算値：422、MS測定値：423(M+H)+，445(M+Na)+という特徴を有する。
もう一つの好適な例において、前記の化合物は、
で、MS計算値：424、MS測定値：425(M+H)+，447(M+Na)+という特徴を有する。
もう一つの好適な例において、前記の化合物は、
で、MS計算値：416、MS測定値：417(M+H)+，439(M+Na)+という特徴を有する。
もう一つの好適な例において、前記の化合物は、
で、MS計算値：418、MS測定値：419(M+H)+，441(M+Na)+という特徴を有する。
もう一つの好適な例において、前記の化合物は、
で、MS計算値：420、MS測定値：421(M+H)+，443(M+Na)+という特徴を有する。
もう一つの好適な例において、前記の化合物は、非重水素化の化合物以外のものである。
もう一つの好適な例において、前記の非重水素化の化合物は、N-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドである。
もう一つの好ましい例において、前記の化合物は、実施例1〜8に記載の方法で製造される。
本発明の第二において、薬物組成物を製造する方法であって、薬学的に許容される担体を本発明の第一に係る化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と混合し、薬物組成物を形成する工程を含む方法を提供する。
本発明の第三において、薬学的に許容される担体と、本発明の第一に係る化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物とを含む薬物組成物を提供する。
もう一つの好適な例において、前記の薬物組成物は、注射剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、または顆粒剤である。
もう一つの好適な例において、前記の薬物組成物は、さらにほかの治療薬を含み、前記のほかの治療薬は癌、心血管疾患、炎症、免疫性疾患、骨髄増殖性疾患、ウイルス性疾患、代謝性疾患、または臓器移植の薬物である。
より好ましくは、前記のほかの治療薬は、5-フルオロウラシル、アバスチンTM (avastin、ベバシズマブ（bevacizumab）)、ベキサロテン(bexarotene)、ボルテゾミブ(bortezomib)、カルシトリオール(calcitriol)、カネルチニブ(canertinib)、カペシタビン(capecitabine)、カルボプラチン(carboplatin)、セレコキシブ(celecoxib)、セツキシマブ(cetuximab)、シスプラチン(cisplatin)、ダサチニブ(dasatinib)、ジゴキシン(digoxin)、エンザスタウリン（enzastaurin）、エルロチニブ(Erlotinib)、エトポシド(etoposide)、エベロリムス(everolimus)、フルベストラント(fulvestrant)、ゲフィチニブ(gefitinib)、2',2'-ジフルオロデオキシシチジン(ゲムシタビン、gemcitabine)、ゲニステイン(genistein)、イマチニブ(imatinib)、イリノテカン(irinotecan)、ラパチニブ(lapatinib)、レナリドミド(lenalidomide)、レトロゾール(letrozole)、ロイコボリン(leucovorin)、マツズマブ(matuzumab)、オキサリプラチン(oxaliplatin)、パクリタキセル(paclitaxel)、パニツムマブ(panitumumab)、PEG化顆粒球コロニー刺激因子(pegfilgrastin)、PEG化a-インターフェロン(peglated alfa-interferon)、ペメトレキセド(pemetrexed)、Polyphenon(R) E、サトラプラチン(satraplatin)、シロリムス(sirolimus)、スニチニブ(sutent，sunitinib)、スリンダク(sulindac)、タキソテール(taxotere)、テモゾロマイド(temodar、temozomolomide)、トーリセル(Torisel)、テムシロリムス(temsirolimus)、チピファルニブ(tipifarnib)、トラスツズマブ(trastuzumab)、バルプロ酸(valproic acid)、ビンフルニン(vinflunine)、ボロシキシマブ(Volociximab)、ボリノスタット(Vorinostat)、ソラフェニブ(Sorafenib)、アンブリセンタン(ambrisentan)、CD40および/またはCD154特異性抗体、融合タンパク質、NF-kB阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、β-作動薬(例えばサルメテロールなど)、血液凝固因子FXa阻害剤(例えばリバーロキサバンなど)、抗-TNF抗体、プロスタグランジン薬物またはモンテルカスト(montelukast)を含むが、これらに限定されない。
本発明の第四において、プロテインキナーゼ（例えばJAKキナーゼ）を抑制する薬物組成物の製造のための本発明の式(I)化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
もう一つの好適な例において、前記の薬物組成物は、癌、骨髄増殖性疾患、炎症、免疫性疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患の治療および予防に用いられる。
もう一つの好適な例において、前記の癌は、非小細胞肺癌、子宮癌、直腸癌、結腸癌、脳癌、頭部癌、頚部癌、膀胱癌、前立腺癌、乳癌、腎臓癌、血液癌、肝臓癌、胃癌、甲状腺癌、鼻咽頭癌または膵臓腺癌を含むが、これらに限定されない。
もう一つの好適な例において、前記の骨髄増殖性疾患は、本態性血小板血症(ET)、特発性骨髄線維症(IMF)、慢性骨髄性白血病(CML)、原発性骨髄線維症、慢性好中球性白血病(CNL)または真性赤血球増加症(PV)を含むが、これらに限定されない。
もう一つの好適な例において、前記の免疫性または炎症性疾患は、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、痛風、喘息、気管支炎、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症を含むが、これらに限定されない。
本発明の第五において、プロテインキナーゼ（例えばJAKキナーゼ）を抑制する方法または疾患（例えば癌、骨髄増殖性疾患、炎症、免疫性疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患）の治療方法であって、治療が必要な対象に、本発明の第一に係る化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、あるいは本発明の第三に係る薬物組成物を施用する工程を含む方法を提供する。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（例えば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好ましい技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
本発明の化合物がJAK-STATシグナル経路を抑制する活性を有し、STAT3リン酸化に対する抑制活性が実施例9のコントロール化合物よりも優れるか同等であることを示す図である。
本発明者らは、研究した結果、意外に、本発明の重水素化フェニルアミノピリミジン化合物及びその薬学的に許容される塩は重水素化さていない化合物と比べると、顕著により優れた薬物動態学および/または薬効学の機能を持つため、JAKキナーゼを阻害する化合物としてより適切で、さらに癌およびJAKキナーゼ関連疾患を治療するための薬物の製造により適することを見出した。これに基づき、本発明を完成させた。
定義
ここで用いられるように、「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、およびIを指す。ハロゲン原子がF、ClおよびBrから選ばれることが好ましい。
ここで用いられるように、「C1-6アルキル基」とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基で、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基や類似の基が挙げられる。
ここで用いられるように、「C1-6アルコキシ基」とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基である。例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基や類似の基が挙げられる。
ここで用いられるように、「C3-8シクロアルキル基」とは、炭素原子を3〜8個有するシクロアルキル基で、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基や類似の基が挙げられる。
ここで用いられるように、「重水素化」とは、化合物または基における1個または2個以上の水素が重水素で置換されることを指す。重水素化は、一置換、二置換、多置換または全置換でもよい。用語「1個または2個以上の重水素化」は、「1回または2回以上の重水素化」と入れ替えて使用することができる。
ここで用いられるように、「非重水素化の化合物」とは、重水素原子の含有比率が自然の重水素同位元素の含有量（約0.015％）以下の化合物である。
もう一つの好適な例において、重水素の置換位置での重水素同位元素の含有量が自然の重水素同位元素の含有量（0.015％）よりも多く、好ましくは50％、好ましくは75％、好ましくは95％、好ましくは97％、好ましくは99％、好ましくは99.5％よりも多い。
もう一つの好適な例において、式（I）化合物は少なくとも重水素原子を2個、好ましくは4個、より好ましくは6個、さらに好ましくは8個含有する。
式（I）化合物において、Nが14Nで、かつ/またはOが16Oであることが好ましい。
もう一つの好適な例において、前記化合物において、14Nの窒素原子の存在位置での同位元素の含有量が≧95％、好ましくは≧99％である。
もう一つの好適な例において、前記化合物において、16Oの酸素原子の存在位置での同位元素の含有量が≧95％、好ましくは≧99％である。
活性成分
ここで用いられるように、用語「本発明化合物」とは式（I）で表される化合物である。この用語は、さらに、式（I）の化合物の各種の結晶型、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む。
ここで、用語「薬学的に許容される塩」とは本発明化合物と酸または塩基とで形成される、薬物として適切な塩である。薬学的に許容される塩は無機塩と有機塩を含む。一種の好適な塩は、本発明化合物と酸とで形成される塩である。塩の形成に適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などの有機酸、およびプロリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸を含むが、これらに限定されない。もう一種の好適な塩は、本発明化合物と塩基とで形成される塩で、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩またはカリシウム塩）、アンモニウム塩（例えば低級アルカノールのアンモニウム塩および他の薬学的に許容されるアミン塩）、例えばメチルアミン塩、エチルアミン塩、プロピルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、t-ブチルアミン塩、エチレンジアミン塩、ヒドロキシエチルアミン塩、ジヒドロキシエチルアミン塩、トリヒドロキシエチルアミン塩、およびそれぞれモルホリン、ピペラジン、リシンから形成されるアミン塩が挙げられる。
用語「溶媒和物」とは本発明化合物と溶媒分子が配位して形成される特定の比率の錯体である。用語「水和物」とは本発明化合物と水が配位して形成される錯体である。
また、本発明化合物は、さらに式（I）で表されるフェニルアミノピリミジン化合物のプロドラッグを含む。用語「プロドラッグ」は、自身が生物学的活性を有してもよく非活性でもよく、適切の方法で投与された後、生体内で代謝または化学反応を経て式（I）化合物の一つ、あるいは式（I）化合物の一つからなる塩または溶液に転換するものを含む。前記のプロドラッグは、前記化合物のカルボン酸エステル、炭酸エステル、リン酸エステル、硝酸エステル、硫酸エステル、スルホンエステル、スルホキシドエステル、アミノ化合物、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グルコシド、エーテル、アセタールなどの様態を含むが、これらに限定されない。
製造方法
以下、具体的に本発明の式(I)の構造の化合物の製造方法を説明するが、これらの具体的な方法は本発明に対する制限にならない。本発明化合物は、本明細書で説明された、または本分野で知られた各種の合成方法を任意に組合せて便利に製造するができ、このような組合せは本発明が属する分野の技術者が容易にできることである。
本発明で使用される重水素化されていないフェニルアミノピリミジン化合物および生理的に許容される塩の製造方法は既知のものである。重水素化のフェニルアミノピリミジン化合物化合物に対応する製造は、相応の重水酸化出発化合物を原料として使用し、同様の経路で合成することができる。例えば、本発明の式（I）化合物はWO2008109943に記載の製造方法によって製造できるが、相違点は反応において非重水素化の原料に代わって重水素化の原料が使用されることにある。
通常、製造過程において、各反応は通常、不活性溶媒中で、室温〜還流温度（例えば０℃〜80℃、好ましくは0℃〜50℃）で行われる。反応時間は、通常、0.1時間〜60時間、好ましくは0.5〜48時間である。
以下の汎用製造経路は本発明の式（I）構造の化合物の合成に使用することができる。
ここで、ｘはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、またはＲ20の定義は前記と同様で、Ｒ24は水素、C1-C6アルキル基から選ばれる。
合成経路1に示すように、ニトロベンゼン化合物IIとモルホリン化合物IIIが反応して4-モルホリルで置換されたニトロベンゼン化合物IVが生成し、さらに還元して4-モルホリルで置換されたアニリン化合物Vを得る。フェニルボロン酸化合物VIと2,4-ジクロロピリミジン化合物VIIから鈴木カップリングを経て化合物VIIIを得る。化合物VIIIと化合物Vが反応してフェニルアミノピリミジン化合物IXを得る。化合物IXとアミノアセトニトリル化合物Xのアミド化で本発明化合物Iを得る。上記反応は、不活性溶媒、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、アセトニトリル、n-ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどにおいて、温度0〜200℃で行われる。
薬物組成物および使用方法
本発明化合物は、優れたプロテインキナーゼ（Kinase）（例えばJAKキナーゼ）に対する抑制活性を有するため、本発明化合物およびその各種の結晶型、薬学的に許容される無機・有機塩、水和物もしくは溶媒和物、並びに本発明化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物はプロテインキナーゼ（Kinase）（例えばJAKキナーゼ）を介する疾患の治療、予防および緩和に有用である。現有の技術によって、本発明化合物は、癌、骨髄増殖性疾患、炎症、免疫性疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患などの治療に使用することができる。
本発明の薬物組成物は、安全な有効量の範囲にある本発明化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体と含む。ここで、「安全有効量」とは、化合物の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことを指す。通常、薬物組成物は、本発明化合物を1-2000mg/製剤で、好ましくは10-500mg/製剤で含有する。好ましくは、前記の「製剤」は、カプセルまたは錠である。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトに適用でき、且つ十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならない、一種または複数種の相溶性固体または液体フィラーまたはゲル物質を指す。「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の化合物と、またその同士の間で配合することができ、化合物の効果を顕著に低下させないことを指す。薬学的に許容される担体の例の一部として、セルロースおよびその誘導体(例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど)、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤(例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム)、硫酸カルシウム、植物油(例えば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブオイルなど)、多価アルコール(例えばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど)、乳化剤(例えばツイン(R))、湿潤剤(例えばドデシル硫酸ナトリウム)、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。
本発明の薬物組成物の施用様態は、特に限定されないが、代表的な施用様態は、経口投与、腫瘍内、直腸、胃腸外(静脈内、筋肉内、または皮下)投与、および局部投与を含むが、これらに限定されない。
経口投与に用いられる固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は通常、少なくとも一種の不活性賦形剤(または担体)、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと混合されるが、或いは、(a)フィラーまたは相溶剤、例えば、でん粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールやケイ酸、(b)バインダー、例えば、ヒドロメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアラビアゴム、(c)保湿剤、例えば、グリセリン、(d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉やタピオカ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム、(e)溶液遅延剤、例えばパラフィン、(f)吸収促進剤、例えば、アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、例えばセタノール、グリセリンモノステアレート、(h)吸着剤、例えば、カオリン、また(i)潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物、のような成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形に緩衝剤を含んでもよい。
固体剤形、例えば錠剤、ピル、カプセル剤、丸剤や顆粒剤は、コーディングやシェル剤、例えば、腸衣および他の本分野で公知の材料で製造することができる。不透明剤を含んでもよく、且つこのような組成物において、活性物または化合物の放出は遅延の様態で消化管のある部分で放出してもよい。使用できる包埋成分の実例として、重合物質やワックス系物質が挙げられる。必要な場合、活性化合部も上記賦形剤のうちの一種または複数種とマイクロカプセルの様態に形成してもよい。
経口投与に用いられる液体剤形は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物の他、液体剤形は、本分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、相溶剤及び乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に、綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油やゴマ油またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
これらの不活性希釈剤の他、組成物は助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。
活性化合物の他、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
胃腸外注射用組成物は、生理的に許容される無菌の水含有または無水溶液、分散液、懸濁液や乳液、及び再溶解して無菌の注射可能な溶液または分散液にするための無菌粉末を含む。適切な水含有または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコールおよびその適切な混合物を含む。
局部投与のための本発明化合物の剤形は、軟膏剤、散剤、湿布剤、噴霧剤や吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件で生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要よって駆出剤と一緒に混合される。
本発明化合物は、単独で投与してもよいし、或いは他の薬学的に許容される化合物と併用して投与してもよい。
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明化合物を治療の必要のある哺乳動物(例えばヒト)に使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、体重60kgのヒトの場合、毎日の投与量は、通常1〜2000mg、好ましくは20〜500mgである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。
本発明の化合物は、現有技術における既知の非重水素化化合物と比べ、一連の利点を有する。本発明の主な利点は以下の通りである。
（１）本発明化合物は、プロテインキナーゼ（kinase）（例えばJAKキナーゼ）に対して優れた阻害性を有する。
（２）化合物がより良い薬物動態学パラメーターの特性を有するように、重水素化の技術によって化合物の生体における代謝を変える。この場合、投与量を変えることによって長期効果のある製剤とすることができる。
（３）重水素で化合物における水素原子を置換し、その重水素同位元素の効果で、化合物の動物体内における薬物濃度を向上させ、薬物の治療効果を上げることができる。
（４）重水素で化合物における水素原子を置換し、一部の代謝産物が抑制され、化合物の安全性を向上させることができる。
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、或いはメーカーの薦めの条件で行われた。特に説明しない限り、部と百分率は重量部と重量百分率である。ここで、「biotin」は、ビオチンである。
実施例1：N-(シアノメチル)-4-(2-(4-(d8-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド（化合物9）の製造
1、4-(4-ニトロフェニル)(d8-モルホリン)(化合物3)の製造
フラスコに順に化合物4-クロロニトロベンゼン(3.53 g, 22.4 mmol)、d8-モルホリン(2.35 g, 24.6 mmol)および炭酸カリウム(6.07 g, 44 mmol)を入れた。ジメチルスルホキシド(40 mL)を入れた。添加終了後、100℃に昇温し、16時間撹拌した。TLC検出（酢酸エチル/石油エーテル=1/10）で完全に反応したことが示された。室温に下げた後、水（100 mL）を入れて反応をクエンチングした。塩化メチレン（100 mL）で2回抽出した。有機層を合併し、水および飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して粗製品を得た。酢酸エチルおよびn-ヘキサンの混合溶媒(1/5，v/v，18 mL)で結晶させて黄色固体の目的産物を得た(3.92 g，収率81％)。MS Calcd.: 216; MS Found: 217(M+H)+。
2、4-(d8-モルホリル)アニリン(化合物4)の製造
水素化反応瓶に順に4-(4-ニトロフェニル)(d8-モルホリン)(3.80 g, 17.6 mmol)、エタノール(30 mL)および水(3 mL)を入れた。窒素ガスの保護下で10％パラジウム炭素(0.19 g)を入れた。水素ガスでシステムを3〜4回置換した後、10 atmの水素ガスの圧力下で、40℃で10時間撹拌して反応させた。高速液相で完全に反応したことが検出された後、反応液を室温に冷却し、セライトでろ過し、ケーキをエタノールで洗浄した。ろ液を合併し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して灰白色固体の目的産物を得た(3.11 g，収率：95％)。MS Calcd.: 186; MS Found: 187(M+H) +。
3、4-(2-クロロピリミジン-4-イル)安息香酸メチル(化合物7)の製造
フラスコに順に化合物4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(4.28 g, 23.78 mmol)、2,4-ジクロロピリミジン(3.72 g, 24.97 mmol)、トルエン(40 mL)および炭酸ナトリウム水溶液(2N, 11.9 mL)を入れた。窒素ガスの保護下で、それにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(1.10 g, 0.95 mmol)を入れた。80℃に昇温し、一晩撹拌した。室温に冷却した後、水(10 mL)および酢酸エチル(50 mL)を入れて反応液を希釈し、15 min撹拌した後、層分離した。さらに酢酸エチル(30 mL)で水層を2回抽出した。有機層を合併し、水および食塩水の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して粗製品を得た。粗製品をメタノール(10 mL)に懸濁させ、スラリーを30 min撹拌した。ろ過し、メタノールでケーキを洗浄した。真空乾燥して灰白色固体の目的産物を得た(3.13 g，収率：53％)。MS Calcd.: 248; MS Found: 249 (M+H) +, 271 (M+Na) +。
4、4-(2-(4-(d8-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸メチル（化合物8）の製造
フラスコに順に化合物4-(2-クロロピリミジン-4-イル)安息香酸メチル(1.24 g，5.0 mmol)、4-(d8-モルホリル)アニリン(0.84 g, 4.5 mmol)および1,4-ジオキサン(10 mL)を入れた。撹拌しながら、上記懸濁液にp-トルエンスルホン酸一水和物(0.88 g，5.0 mmol)を入れた。昇温して48 h還流させた。30℃に冷却し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮した。それに酢酸エチル(20 mL)および炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を入れ、層分離した。酢酸エチルで水層を2回抽出した。有機層を合併し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して黄色固体を得た。メタノール(5 mL)に懸濁させ、スラリーを15min撹拌した。ろ過し、メタノールでケーキを洗浄した。真空乾燥して固体の目的産物を得た(1.09 g，収率：61％)。 MS Calcd.: 398; MS Found: 399 (M+H) +, 421 (M+Na) +。
5、N-(シアノメチル)-4-(2-(4-(d8-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド（化合物9）の製造
窒素ガスの保護下で、フラスコに順に化合物4-(2-(4-(d8-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸メチル(0.50 g, 1.25 mmol)、無水炭酸カリウム(325メッシュ, 0.35 g, 2.5 mmol)およびテトラヒドロフラン(4 mL)を入れた。撹拌しながら、それに2-アミノアセトニトリル塩酸塩(0.18 g, 1.88 mmol)を入れた。内温35±2℃に維持して13〜17時間反応させ、HPLCで反応の完成をモニタリングした。精製水(10 mL)を入れ、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮した。酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合併し、水および食塩水の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して固体の目的産物を得た(0.21g, 収率: 40％)。 MS Calcd.: 422; MS Found: 423 (M+H) +, 445 (M+Na) +。
実施例2：N-(シアノメチル)-4-(2-(4-(d8-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド（化合物9）の製造
1、4-(4-ニトロフェニル)(d8-モルホリン)(化合物3)の製造
フラスコに順に化合物4-クロロニトロベンゼン(0.662g, 4.17 mmol)、d8-モルホリン(0.400 g, 4.17 mmol、Cambridge Isotope Laboratoriesから購入)および炭酸カリウム(1.733 g, 12.54 mmol)を入れた。ジメチルスルホキシド(6 mL)を入れた。添加終了後、100℃に昇温し、20時間撹拌した。反応液を室温に下げた後、水（30 mL）を入れて反応をクエンチングし、黄色固体が析出し、30 min撹拌した後、ろ過して粗製品を得た。粗製品を酢酸エチルおよび石油エーテルの混合溶媒(1/2.5，v/v，14 mL)で結晶させて黄色固体の目的産物を得た(0.600 g，HPLC純度：98.6 ％,収率67％)。
2、4-(d8-モルホリル)アニリン(化合物4)の製造
水素化反応瓶に順に4-(4-ニトロフェニル)(d8-モルホリン)(0.600 g, 2.78 mmol)およびエタノール(40 mL)を入れた。窒素ガスの保護下で10％パラジウム炭素(0.060 g)を入れた。水素ガスでシステムを3〜4回置換した後、水素ガスの圧力下で、40℃で20時間撹拌して反応させた。高速液相で完全に反応したことが検出された後、反応液を室温に冷却し、セライトでろ過し、ケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を合併し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮してピンク色固体の目的産物を得た(0.500 g，HPLC純度：98.1 ％, 収率：96.5 ％)。
3、4-(2-クロロピリミジン-4-イル)安息香酸メチル(化合物7)の製造
フラスコに順に化合物4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(4.000 g, 22.23 mmol)、2,4-ジクロロピリミジン(3.150 g, 21.11mmol)、トルエン(40 mL)および炭酸ナトリウム水溶液(2 N, 10.5 mL)を入れた。窒素ガスの保護下で、それにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.513 g, 0.45 mmol)を入れた。反応液を80℃に昇温し、一晩撹拌した。室温に冷却した後、水(10 mL)および酢酸エチル(50 mL)を入れて反応液を希釈し、15 min撹拌した後、層分離した。さらに酢酸エチル(30 mL)で水層を2回抽出した。有機層を合併し、水および食塩水の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル=0〜30％）によって分離・精製し、真空乾燥して白色固体の目的産物を得た(2.50 g，収率：48％)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.71-8.70（1H, d）, 8.19-8.14（4H, m）, 7.71-7.70（1H, d）, 3.97 ppm（3H, s）。
4、4-(2-(4-(d8-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸メチル（化合物8）の製造
フラスコに順に化合物4-(2-クロロピリミジン-4-イル)安息香酸メチル(0.606 g，2.44 mmol)、4-(d8-モルホリル)アニリン(0.500g, 2.68mmol)および1,4-ジオキサン(25 mL)を入れた。撹拌しながら、上記懸濁液にp-トルエンスルホン酸一水和物(0.510g，2.68mmol)を入れた。昇温して20 h還流させた。ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮した。それに酢酸エチル(15mL)および5％炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を入れ、黄色固体が析出し、30 min撹拌した後、ろ過して得られた粗製品をメタノール(5 mL)に懸濁させ、スラリーを5 min撹拌した。ろ過し、メタノールでケーキを洗浄した。真空乾燥して固体の目的産物を得た(0.680g，HPLC純度：95 ％，収率：70％)。
5、4-(2-(4-(d8-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸（化合物10）
フラスコに順に化合物4-(2-(4-(d8-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸メチル(0.680 g, 1.706 mmol)、水酸化ナトリウム0.137g, 3.413 mmol)、水（3.5 ml）、メタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒(12 mL，3：1)を入れ、65℃に昇温し、2 h反応させた。反応液を室温に冷却し、溶媒を除去し、10％の希塩酸でpH=3に調整し、ろ過し、乾燥して灰色固体を得た。粗製品を粉末に研磨し、メタノール（5 mL）を入れ、スラリーを5 min撹拌した後、ろ過し、乾燥して固体の目的産物を得た(0.570 g，HPLC純度：98.3 ％, 収率：87 ％)。
6、N-(シアノメチル)-4-(2-(4-(d8-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド（化合物9）の製造
窒素ガスの保護下で、フラスコに順に化合物4-(2-(4-(d8-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸(0.300 g, 0.780 mmol)、 1-エチル-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(0.180 g, 0.936 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.127 g, 0.936 mmol)、トリエチルアミン(0.473 g, 4.682 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド( 3 mL)を入れた。撹拌しながら、それに2-アミノアセトニトリル塩酸塩(0.217 g, 2.341 mmol)を入れた。室温で20 h反応させた。反応液に精製水(5 mL)および飽和炭酸水素溶液（5 mL）を入れ、黄色固体が析出し、30 min撹拌した後、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して粗製品を得た。粗製品をクロマトグラフィーによって分離・精製して黄色固体の目的産物を得た(0.150 g，HPLC純度：98.1％，収率：45％)。MS Calcd.: 422; MS Found: 423 (M+H)+。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65（1H, s）, 9.38-9.35（1H, m）, 8.57-8.56（1H, d）, 8.29-8.27（2H, d）, 8.05-8.03（2H, d）, 7.75-7.72（2H, d）, 7.46-7.45（1H, d）, 7.09-7.07（2H, m）, 4.37-4.36 ppm（2H, d）。
実施例3 N-(シアノ(d2-メチル))-4-(2-(4-(d8-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド（化合物13）の製造
1、2-アミノ-2,2-d2-アセトニトリル塩酸塩（化合物12）の製造
氷浴において、フラスコに順にシアン化ナトリウム(1.59 g, 32.46 mmol)およびアンモニア水溶液(6.80 g, 99.87 mmol)を入れ、内温を5℃未満に維持し、さらに塩化アンモニウム(2.27 g, 42.25 mmol)を入れ、10 min撹拌した後、ゆっくり重水素化ホルムアルデヒド(1.00 g, 31.21 mmol)を滴下しながら内温16〜20℃に維持し、10 minで滴下終了し、その温度のままで3 h撹拌した後、塩化メチレン（100 ml)を入れ、45 min撹拌し、分液して有机相を得た。水相を塩化メチレンで2回抽出し（100 ml×2）、有机相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。氷浴において、ろ液に塩化水素のイソプロパノール溶液（15 mL）を入れ、1 h撹拌し、白色固体が析出し、ろ過し、乾燥して白色固体の目的産物を得た (1.70 g，収率: 58 ％)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 ppm（3H, s）。
2、N-(シアノ(d2-メチル))-4-(2-(4-(d8-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド（化合物13）の製造
窒素ガスの保護下で、フラスコに順に化合物4-(2-(4-(d8-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸(0.260 g, 0.676 mmol)、 1-エチル-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(0.156 g, 0.811 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.109 g, 0.811 mmol)、トリエチルアミン(0.410 g, 4.056 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド( 2.5 mL)を入れた。撹拌しながら、それに2-アミノ-2,2-d2-アセトニトリル塩酸塩(0.192 g, 2.029 mmol)を入れた。室温で19 h反応させた。反応液に精製水(3 mL)および飽和炭酸水素溶液（3 mL）を入れ、黄色固体が析出し、30 min撹拌した後、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して粗製品を得た。粗製品をクロマトグラフィーによって分離・精製して黄色固体の目的産物を得た(0.192 g，HPLC純度：98.2 ％，収率：67 ％)。 MS Calcd.: 424; MS Found: 425 (M+H)+。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65（1H, s）, 9.35（1H, s）, 8.57-8.56（1H, d）, 8.29-8.27（2H, d）, 8.05-8.03（2H, d）, 7.74-7.73（2H, d）, 7.45（1H, s）, 7.09 ppm（2H, s）。
実施例4 N-(シアノ(d2-メチル))-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド（化合物24）の製造
1、2',2',6',6'-d4-モルホリン(化合物19)の製造
1) ジグリコール酸ジメチル(化合物15)の製造
氷浴において、フラスコに順に化合物ジグリコール酸(3.00 g , 22.37 mmol)および無水メタノール(30 mL)を入れ、ゆっくりジメチルスルホキシド(7.98 g, 67.12 mmol)を滴下し、滴下終了後、室温に昇温し、20 h撹拌し、反応液を濃縮して無色の目的産物を得た(2.50 g，HPLC純度：97.3 ％，収率69 ％)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.25（4H, s）, 3.76 ppm（6H, s）。
2）2,2'-オキシ-ビス(1,1-d2-エタノール)(化合物16)の製造
窒素ガスの保護下で、フラスコに順に化合物重水素化リチウムアルミニウム(1.49 g , 35.5 mmol，J&Kから購入)および無水テトラヒドロフラン(10 mL)を入れ、氷浴で0℃に冷却し、ゆっくりジグリコール酸ジメチル(2.5 g, 15.4 mmol)のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液を滴下し、滴下終了後、65℃に昇温し、2 h撹拌して反応させ、室温に冷却して一晩撹拌した。反応液に順に5 mLの水、2.5 mLの15％水酸化ナトリウム水溶液を入れ、30min撹拌した後、ろ過し、テトラヒドロフラン（20 mL）で洗浄し、ろ液を濃縮して黄色油状の目的産物を得た(1.50 g，HPLC純度：92 ％，収率88 ％)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.59 ppm（4H, s）。
3）2,2'-オキシ-ビス(1,1-d2-エタン-2,1-ジイル)ビス(4-p-トルエンスルホネート)(化合物17)の製造
氷浴において、フラスコに順に化合物2,2'-オキシ-ビス(1,1-d2-エタノール)(1.49 g , 35.5 mmol)および30％水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を入れ、ゆっくりp-トルエンスルホニルクロリド(2.5 g, 15.4 mmol)のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液を滴下し、滴下終了後、室温に昇温して一晩撹拌した。反応液に水を入れ、酢酸エチルで3回抽出し、有机相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色固体の目的産物を得た(4.2 g，収率79 ％)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.79（4H, d）, 7.38-7.36（4H, d）, 3.62（4H, s）, 2.48 ppm（6H, s）。
4） 4-ベンジル-2,2,6,6-d4-モルホリン(化合物18)の製造
氷浴において、フラスコに順に化合物2,2'-オキシ-ビス(1,1-d2-エタン-2,1-ジイル)ビス(4-p-トルエンスルホネート)(4.20 g , 10.04 mmol)、ベンジルアミン(5.37 g, 50.17 mmo)およびトルエン（40 mL）を入れ、昇温し、還流して18 h反応させた。反応液に水を入れ、酢酸エチルで3回抽出し、有机相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた粗製品をカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して白色固体の目的産物を得た (1.3 g，収率72％)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.28（5H, d）, 3.73（4H, s）, 3.53 ppm（2H, s）。
5） 2,2,6,6-d4-モルホリン(化合物19)の製造
水素ガスの雰囲気において、フラスコに順に化合物4-ベンジル-2,2,6,6-d4-モルホリン(1.30 g , 7.17 mmol)、水酸化パラジウム(0.26 g, 20％)およびメタノール（13 mL）を入れ、40℃に昇温し、3日反応させた。反応液を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮して黄色油状の目的産物を得た(0.4 g，収率61％)。
2、N-(シアノ(d2-メチル))-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド（化合物24）の製造
1） 4-(4-ニトロフェニル)(2',2',6',6'-d4-モルホリン)(化合物20)の製造
フラスコに順に化合物4-クロロニトロベンゼン(0.402 g, 4.411 mmol)、3,3,5,5-d4-モルホリン(0.694 g, 4.411 mmol)および炭酸カリウム(1.830 g, 13.233 mmol)を入れた。ジメチルスルホキシド(6 mL)を入れた。添加終了後、100℃に昇温し、18 h撹拌した。HPLCで反応をモニタリングした。反応が完成した後、水（30 mL）を入れて反応をクエンチングし、黄色固体が析出し、30 min撹拌した後、ろ過して粗製品を得た。粗製品を酢酸エチルおよび石油エーテルの混合溶媒(1/2.5，v/v，11 mL)で結晶させて黄色固体の目的産物を得た(0.600 g，HPLC純度：99.5％,収率64％)。
2） 4-(2',2',6',6'-d4-モルホリル)アニリン(化合物21)の製造
水素化反応瓶に順に4-(4-ニトロフェニル)(2',2',6',6'-d4-モルホリン)(0.600 g, 2.827 mmol)およびメタノール(60 mL)を入れた。窒素ガスの保護下で10％パラジウム炭素(0.060 g)を入れた。水素ガスでシステムを3〜4回置換した後、水素ガスの圧力下で、40℃で20時間撹拌して反応させた。高速液相で完全に反応したことが検出された後、反応液を室温に冷却し、セライトでろ過し、ケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を合併し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して固体の目的産物を得た(0.420 g，HPLC純度：95 ％,収率：82 ％)。
3） 4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸メチル（化合物22）の製造
フラスコに順に化合物4-(2-クロロピリミジン-4-イル)安息香酸メチル(0.521 g，2.096 mmol)、4-(2',2',6',6'-d4-モルホリル)アニリン(0.420 g, 2.306 mmol)および1,4-ジオキサン(20 mL)を入れた。撹拌しながら、上記懸濁液にp-トルエンスルホン酸一水和物(0.439 g，2.306 mmol)を入れた。昇温して20 h還流させた。ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮した。それに酢酸エチル(5mL)および5％炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を入れ、黄色固体が析出し、30 min撹拌した後、ろ過して得られた粗製品をメタノール(5 mL)に懸濁させ、スラリーを5 min撹拌した。ろ過し、メタノールでケーキを洗浄した。真空乾燥して固体の目的産物を得た(0.400 g，HPLC純度：92％，収率：48％)。
4） 4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸（化合物23）の製造
フラスコに順に化合物4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸メチル(0.400 g, 1.01 mmol)、水酸化ナトリウム0.008 g, 2.02 mmol)、水（3 ml）、メタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒(12 mL，3：1)を入れ、65℃に昇温し、2 h反応させた。反応液を室温に冷却し、溶媒を除去し、10％の希塩酸でpH=3に調整し、ろ過し、乾燥して灰色固体を得た。粗製品を粉末に研磨し、メタノール（5 mL）を入れ、スラリーを5 min撹拌した後、ろ過し、乾燥して固体の目的産物を得た(0.340 g，HPLC純度：92％, 収率：88％)。
5） N-(シアノ(d2-メチル))-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド（化合物24）の製造
窒素ガスの保護下で、フラスコに順に化合物4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸(0.170 g, 0.447 mmol)、 1-エチル-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(0.103 g, 0.536 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.724 g, 0.536 mmol)、トリエチルアミン(0.271 g, 2.682 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)を入れた。撹拌しながら、それに2-アミノ-2,2-d2-アセトニトリル塩酸塩(0.124 g, 1.341 mmol)を入れた。室温で20 h反応させた。反応液に精製水(2 mL)および飽和炭酸水素溶液（2 mL）を入れ、黄色固体が析出し、30 min撹拌した後、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して粗製品を得た。粗製品をクロマトグラフィーによって分離・精製して黄色固体の目的産物を得た(0.112 g，HPLC純度：98.9％，収率：60 ％)。 MS Calcd.: 420; MS Found: 421 (M+H)+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.56（1H, s）, 9.35（1H, s）, 8.57-8.56（1H, d）, 8.29-8.27（2H, d）, 8.05-8.03（2H, d）, 7.70-7.68（2H, d）, 7.44-7.42（1H, d）, 6.99（2H, s）, 3.76 ppm (4H, s)
実施例5 N-(シアノメチル)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド（化合物25）の製造
窒素ガスの保護下で、フラスコに順に化合物4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸(0.170g, 0.447 mmol)、 1-エチル-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(0.103 g, 0.536 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.724 g, 0.536 mmol)、トリエチルアミン(0.271 g, 2.682 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)を入れた。撹拌しながら、それに2-アミノアセトニトリル塩酸塩(0.124 g, 1.341 mmol)を入れた。室温で20 h反応させた。反応液に精製水(2 mL)および飽和炭酸水素溶液（2 mL）を入れ、黄色固体が析出し、30min撹拌した後、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して粗製品を得た。粗製品をクロマトグラフィーによって分離・精製して黄色固体の目的産物を得た(0.105 g，HPLC純度：98.1％，収率：56％)。MS Calcd.: 418; MS Found: 419 (M+H)+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.65（1H, s）, 9.38-9.36（1H, m）, 8.58-8.56（1H, d）, 8.29-8.27（2H, d）, 8.05-8.03（2H, d）, 7.75-7.73（2H, d）, 7.46-7.45 （1H, d）, 7.09（2H, s）, 4.37-4.36（2H, d）, 3.79 ppm（4H, s）。
実施例6 N-(シアノ(d2-メチル))-4-(2-(4-(3',3',5',5'-d4-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド（化合物34）の製造
1）3,3,5,5-d4-モルホリン(化合物29)の製造
1）2,2'-(ベンジルイミノ)ビス(1,1-d2-エタノール)(化合物27)の製造
窒素ガスの保護下で、フラスコに順に化合物ベンジルイミノジ酢酸ジエチル(3.5 g , 12.53 mmol)および無水テトラヒドロフラン(35 mL)を入れ、重水素化リチウムアルミニウム(1.49 g , 35.5 mmol，J&K)を分けて入れながら、内温を10℃未満に維持し、室温に昇温し、一晩撹拌して反応させ、反応をHPLCでモニタリングし、反応が完成した後、氷浴において、反応液に順に7 mLの水、3.5 mLの15％水酸化ナトリウム水溶液を入れ、30 min撹拌した後、ろ過し、テトラヒドロフラン（20 mL）で洗浄し、ろ液を濃縮して黄色油状の目的産物を得た(2.4 g，HPLC純度:100 ％，収率:96 ％)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.27（5H, m）, 3.72（2H, s）, 2.75（2H, s）, 2.72 ppm（4H, s）。
2） N-ベンジル-3,3,5,5-d4-モルホリン(化合物28)の製造
フラスコに順に化合物2,2'-（ベンジルイミノ）ビス（1,1-d2-エタノール）(1.49 g , 35.5 mmol)および濃硫酸(70％，2mL)を入れ、150℃に昇温し、16 h反応させた。反応をHPLCでモニタリングし、反応が完成した後、反応液を室温に冷却し、25 mLの氷水に注ぎ、固体の炭酸カリウムを入れてpHが約9になるように中和し、さらに塩化メチレン(2 mL)を入れて30 min撹拌し、ろ過し、ろ液を塩化メチレンで3回抽出し、有机相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄褐色油状の目的産物を得た(1.4 g，HPLC純度：98.9 ％，収率64％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.28（5H, m）, 3.53（2H, s）, 2.46 ppm（4H, s）。
3） 3,3,5,5-d4-モルホリン(化合物29)の製造
水素ガスの雰囲気において、フラスコに順に化合物N-ベンジル-3,3,5,5-d4-モルホリン(1.40 g , 7.72 mmol)、水酸化パラジウム(0.28 g, 20％)およびメタノール（14 mL）を入れ、40℃に昇温し、18 h反応させた。反応液を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮して黄色油状の目的産物を得た(0.4 g，HPLC純度：90 ％，収率57％)。
2、N-(シアノ(d2-メチル))-4-(2-(4-(3',3',5',5'-d4-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド（化合物34）の製造
1） 4-(4-ニトロフェニル)(3',3',5',5'-d4-モルホリン)(化合物30)の製造
フラスコに順に化合物4-クロロニトロベンゼン(1.210 g, 7.68 mmol)、3,3,5,5-d4-モルホリン(0.700 g, 7.68 mmol)、炭酸カリウム(3.18 g, 23.04 mmol)、ジメチルスルホキシド（12 mL）を入れた。添加終了後、100℃に昇温し、18 h撹拌した。HPLCで反応をモニタリングした。反応が完成した後、水（50 mL）を入れて反応をクエンチングし、黄色固体が析出し、30 min撹拌した後、ろ過して粗製品を得た。粗製品を酢酸エチルおよび石油エーテルの混合溶媒(1/2.5，v/v，15 mL)で結晶させて黄色固体の目的産物を得た(0.500 g，HPLC純度：96％,収率30 ％)。
2） 4-(3',3',5',5'-d4-モルホリル)アニリン(化合物31)の製造
水素化反応瓶に順に4-(4-ニトロフェニル)(3',3',5',5'-d4-モルホリン)(0.500 g, 2.356 mmol)およびメタノール(50 mL)を入れた。窒素ガスの保護下で10％パラジウム炭素(0.050 g)を入れた。水素ガスでシステムを3〜4回置換した後、水素ガスの圧力下で、40℃で20時間撹拌して反応させた。高速液相で完全に反応したことが検出された後、反応液を室温に冷却し、セライトでろ過し、ケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を合併し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して得られた粗製品を、カラムクロマトグラフィーによって分離・精製して固体の目的産物を得た(0.170 g，HPLC純度：95％, 収率：40％)。
3） 4-(2-(4-(3',3',5',5'-d4-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸メチル（化合物32）の製造
フラスコに順に化合物4-(2-クロロピリミジン-4-イル)安息香酸メチル(0.255 g，1.026 mmol)、4-(3',3',5',5'-d4-モルホリル)アニリン(0.170 g, 0.933 mmol)および1,4-ジオキサン(14 mL)を入れた。撹拌しながら、上記懸濁液にp-トルエンスルホン酸一水和物(0.195 g，1.026 mmol)を入れた。昇温して20 h還流させ、HPLCで反応を検出した。反応が完成した後、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮した。それに酢酸エチル(5mL)および5％炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を入れ、黄色固体が析出し、30 min撹拌した後、ろ過して得られた粗製品をメタノール(5 mL)に懸濁させ、スラリーを5 min撹拌した。ろ過し、メタノールでケーキを洗浄した。真空乾燥して固体の目的産物を得た(0.200 g，HPLC純度：92％，収率：55％)。
4） 4-(2-(4-(3',3',5',5'-d4-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸（化合物33）の製造
フラスコに順に化合物4-(2-(4-(3',3',5',5'-d4-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸メチル(0.200 g, 0.507 mmol)、水酸化ナトリウム0.041g, 1.014 mmol)、水（1 ml）、メタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒(4 mL，3：1)を入れ、65℃に昇温し、2 h反応させた。反応液を室温に冷却し、溶媒を除去し、10％の希塩酸でpH=3に調整し、ろ過し、乾燥して灰色固体を得た。粗製品を粉末に研磨し、メタノール（2 mL）を入れ、スラリーを5 min撹拌した後、ろ過し、乾燥して固体の目的産物を得た(0.200 g，収率：86 ％)。
5） N-(シアノ(d2-メチル))-4-(2-(4-(3',3',5',5'-d4-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド（化合物34）の製造
窒素ガスの保護下で、フラスコに順に化合物4-(2-(4-(3',3',5',5'-d4-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸(0.100 g, 0.263 mmol)、 1-エチル-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(0.061 g, 0.316 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.043 g, 0.316 mmol)、トリエチルアミン(0.159 g, 1.578 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)を入れた。撹拌しながら、それに2-アミノ-2,2-d2-アセトニトリル塩酸塩(0.073 g, 0.789 mmol)を入れた。室温で20 h反応させた。反応液に精製水(2 mL)および飽和炭酸水素溶液（2 mL）を入れ、黄色固体が析出し、30min撹拌した後、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して粗製品を得た。粗製品をクロマトグラフィーによって分離・精製して黄色固体の目的産物を得た(0.050 g，HPLC純度：98.9％，収率：45 ％)。 MS Calcd.: 420; MS Found: 421 (M+H)+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.57（1H, s）, 9.35（1H, s）, 8.56-8.55（1H, d）, 8.29-8.27（2H, d）, 8.04-8.02（2H, d）, 7.70-7.68（2H, d）, 7.44-7.42（1H, d）, 6.99-6.98（2H, d）, 3.08 ppm（4H, s）。
実施例7 N-(シアノメチル)-4-(2-(4-(3',3',5',5'-d4-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド（化合物35）の製造
窒素ガスの保護下で、フラスコに順に化合物4-(2-(4-(3',3',5',5'-d4-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸(0.100 g, 0.263 mmol)、 1-エチル-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(0.061 g, 0.316 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.043 g, 0.316 mmol)、トリエチルアミン(0.159 g, 1.578 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)を入れた。撹拌しながら、それに2-アミノアセトニトリル塩酸塩(0.073 g, 0.789 mmol)を入れた。室温で20 h反応させた。反応液に精製水(2 mL)および飽和炭酸水素溶液（2 mL）を入れ、黄色固体が析出し、30 min撹拌した後、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して粗製品を得た。粗製品をクロマトグラフィーによって分離・精製して黄色固体の目的産物を得た(0.060 g，HPLC純度：98.4％，収率：55％)。MS Calcd.: 418; MS Found: 419 (M+H)+。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.62（1H, s）, 9.38-9.35（1H, m）, 8.57-8.56（1H, d）, 8.29-8.27（2H, d）, 8.04-8.02（2H, d）, 7.73-7.70（2H, d）, 7.45-7.44（1H, d）, 7.05（2H, s）, 4.37-4.36（2H, d）, 3.14 ppm（4H, s）。
実施例8 N-(シアノ(d2-メチル))-4-(2-(4-モルホリルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド（化合物41）の製造
1、4-(4-ニトロフェニル)(モルホリン)(化合物37)の製造
フラスコに順に化合物4-クロロニトロベンゼン(1.00 g, 6.35 mmol)、モルホリン(0.608 g, 7.68 mmol)、炭酸カリウム(1.76 g, 12.7 mmol)、ジメチルスルホキシド（11 mL）を入れた。添加終了後、100℃に昇温し、18 h撹拌した。HPLCで反応をモニタリングした。反応が完成した後、水（50 mL）を入れて反応をクエンチングし、黄色固体が析出し、30 min撹拌した後、ろ過して粗製品を得た。粗製品を酢酸エチルおよび石油エーテルの混合溶媒(1/2.5，v/v，16 mL)で結晶させて黄色固体の目的産物を得た(0.800 g，HPLC純度：98.9％, 収率60 ％)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.18-8.15（2H, d）, 6.87-6.84（2H, d）, 3.90-3.88（4H, t）, 3.41-3.38 ppm（4H, t）。
2、4-(モルホリル)アニリン(化合物38)の製造
水素化反応瓶に順に4-(4-ニトロフェニル)モルホリン(0.600 g, 2.882 mmol)およびメタノール(60 mL)を入れた。窒素ガスの保護下で10％パラジウム炭素(0.060 g)を入れた。水素ガスでシステムを3〜4回置換した後、水素ガスの圧力下で、40°Cで18時間撹拌して反応させた。高速液相で完全に反応したことが検出された後、反応液を室温に冷却し、セライトでろ過し、ケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を合併し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮して固体の目的産物を得た(0.500 g，HPLC純度：97.1％, 収率：97％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 6.83-6.80（2H, d）, 6.71-6.68（2H, d）, 3.88-3.86（4H, t）, 3.46（2H, s）, 3.06-3.03 ppm（4H, t）。
3、4-(2-((4-モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸メチル（化合物39）の製造
フラスコに順に化合物4-(2-クロロピリミジン-4-イル)安息香酸メチル(0.651 g，2.617 mmol)、4-(モルホリル)アニリン(0.513 g, 2.878 mmol)および1,4-ジオキサン(16 mL)を入れた。撹拌しながら、上記懸濁液にp-トルエンスルホン酸一水和物(0.547 g，2.878 mmol)を入れた。昇温して20 h還流させ、HPLCで反応を検出した。反応が完成した後、反応液を30℃に冷却し、ロータリーエバポレーターによって真空でろ液を濃縮した。それに酢酸エチル(5mL)および5％炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を入れ、黄色固体が析出し、30min撹拌した後、ろ過して得られた粗製品をメタノール(8 mL)に懸濁させ、スラリーを5min撹拌した。ろ過し、メタノールでケーキを洗浄した。真空乾燥して固体の目的産物を得た(0.860 g，HPLC純度：97.6％，収率：84％)。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.50-8.49（1H, d）, 8.17-8.13（4H, m）, 7.60-7.58（2H, d）, 7.17-7.16（2H, d）, 6.99-6.97（2H, d）, 3.98（3H, s）, 3.92-3.89（4H, t）, 3.18-3.15 ppm（4H, t）。
4、4-(2-(4-(モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸（化合物40）の製造
フラスコに順に化合物4-(2-(4-(モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸メチル(0.860 g, 2.203 mmol)、水酸化ナトリウム0.176 g, 4.405 mmol)、水（3.5 ml）、メタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒(12 mL，3：1)を入れ、65℃に昇温し、2 h反応させた。反応液を室温に冷却し、溶媒を除去し、10％の希塩酸でpH=3に調整し、ろ過し、乾燥して灰色固体を得た。粗製品を粉末に研磨し、メタノール（10 mL）を入れ、スラリーを5 min撹拌した後、ろ過し、乾燥して固体の目的産物を得た(0.730 g，HPLC純度：97.7％, 収率：88 ％)。
5、N-(シアノ(d2-メチル))-4-(2-(4-(モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド（化合物41）の製造
窒素ガスの保護下で、フラスコに順に化合物4-(2-(4-(モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸(0.230 g, 0.611 mmol)、 1-エチル-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(0.141 g, 0.733 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.099 g, 0.733 mmol)、トリエチルアミン(0.371 g, 3.666 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2.5 mL)を入れた。撹拌しながら、それに2-アミノ-2,2-d2-アセトニトリル塩酸塩(0.173 g, 1.833 mmol)を入れた。室温で20 h反応させた。反応液に精製水(3 mL)および飽和炭酸水素溶液（3 mL）を入れ、黄色固体が析出し、30min撹拌した後、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して粗製品を得た。粗製品をクロマトグラフィーによって分離・精製して黄色固体の目的産物を得た(0.183 g，HPLC純度：99％，収率：72％)。MS Calcd.: 416; MS Found: 417 (M+H)+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.65（1H, s）, 9.35（1H, s）, 8.57-8.56（1H, d）, 8.29-8.27（2H, d）, 8.05-8.03（2H, d）, 7.75-7.73（2H, d）, 7.46-7.45（1H, d）, 7.09-7.07（2H, d）, 3.79-4.36（4H, t）, 3.17 ppm（4H, s）。
実施例9 N-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド（化合物42、コントロール化合物）の製造
窒素ガスの保護下で、フラスコに順に化合物4-(2-(4-(モルホリル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸(0.500 g, 1.328 mmol)、 1-エチル-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(0.305 g, 1.594 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.215 g, 1.594 mmol)、トリエチルアミン(0.805 g, 7.968 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)を入れた。撹拌しながら、それに2-アミノアセトニトリル塩酸塩(0.368 g, 3.985 mmol)を入れた。室温で20 h反応させた。反応液に精製水(5 mL)および飽和炭酸水素溶液（5 mL）を入れ、黄色固体が析出し、30min撹拌した後、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して粗製品を得た。粗製品をクロマトグラフィーによって分離・精製して黄色固体の目的産物を得た(0.130 g，HPLC純度：98.3％，収率：24％)。MS Calcd.: 414; MS Found: 415 (M+H)+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.63（1H, s）, 9.38-9.35（1H, m）, 8.57-8.56（1H, d）, 8.29-8.27（2H, d）, 8.05-8.03（2H, d）, 7.74-7.71（2H, d）, 7.46-7.44（1H, d）, 7.07-7.05（2H, d）, 4.37-4.36（2H, d）, 3.80-3.78（4H, t）, 3.15 ppm（4H, s）。
実施例10：ラットにおける薬物動態学の評価
7〜8週齢、体重約200gのオスSprague-Dawleyラット12匹を4匹ずつ3群に分け、単回で経口胃内投与によって投与量3 mg/kgの（a）実施例9で製造されたコントロール化合物：N-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドおよび（b）本発明化合物：実施例1〜8で製造された一部の化合物を投与し、その薬物動態学の違いを比較した。
ラットを標準飼料で飼養し、水を与えた。試験の16時間前から飼料を止めた。薬物をPEG400およびジメチルスルホキシドで溶解させた。眼窩採血を行い、採血の時点は投与後0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、24時間、36時間および48時間であった。
ラットにエチルエーテルを吸わせて一旦麻酔し、眼窩から300μLの血液サンプルを試験管に採集した。試験管内に30μLの1％ヘパリン塩溶液があった。使用前、試験管を60℃で一晩乾燥した。最後の時点の採血が終わったら、ラットをエチルエーテルで麻酔して殺めた。
採血後、充分に混合するように、すぐやさしく試験管を5回以上逆さまにした後、氷の上に置いた。血液サンプルは4℃で5000rpmで5分間遠心し、血漿と赤血球を分離した。ピペットで100μLの血漿をきれいなプラスチックの遠心管に取り、化合物の名称と時点を書いた。分析前は血漿を-80℃で保存した。LC-MS/MSによって血漿における本発明化合物の濃度を測定した。薬物動態学のパラメーターは、各動物の異なる時点における血中薬物濃度によって計算された。結果から、実施例9のコントロール化合物よりも、本発明化合物（実施例1〜8の化合物）は動物の体内でより優れた薬物動態学（表1〜3に示す）を持つため、より良い薬効学と治療効果があることがわかった。
結果から、実施例8の化合物(309±175 ng/mL)のCmaxは実施例9のコントロール化合物(245±140 ng/mL)よりも顕著に高く、実施例8の化合物(2086±1215 ng・h/mL) のAUClastは実施例9のコントロール化合物(1623±932 ng・h/mL)よりも高かったことが示された。
実施例6の化合物(282±158 ng/mL)のCmaxは実施例9のコントロール化合物(245±140 ng/mL)よりも顕著に高く、実施例6の化合物(1900±1101 ng・h/mL) のAUClastは実施例9のコントロール化合物(1623±932 ng・h/mL)よりも高かったことが示された。
結果から、実施例5の化合物(972±307 ng/mL)のCmaxは実施例9のコントロール化合物(589±190 ng/mL)よりも顕著に高く、実施例5の化合物(5389±1229 ng・h/mL) のAUClastは実施例9のコントロール化合物(3212±744 ng・h/mL)よりも高かったことが示された。
結果から、実施例1の化合物(653±275 ng/mL)のCmaxは実施例9のコントロール化合物(365±146 ng/mL)よりも顕著に高く、実施例1の化合物(3955±1476 ng・h/mL) のAUClastは実施例9のコントロール化合物(2194±814 ng・h/mL)よりも高かったことが示された。
実施例3の化合物(447±170 ng/mL)のCmaxは実施例9のコントロール化合物(365±146 ng/mL)よりも顕著に高く、実施例3の化合物(2720±922 ng・h/mL) のAUClastは実施例9のコントロール化合物(2194±814 ng・h/mL)よりも高かったことが示された。
実施例11：本発明化合物のJAKキナーゼに対する体外における薬効学評価
キナーゼJAK1およびJAK2の抑制作用IC50の測定
96ウェルプレートにおいてJAKキナーゼ活性抑制試験を行った。受検化合物(実施例1〜7で製造されたいずれかの化合物)をDMSOに溶解させ、異なる濃度のテスト液に調製し、リン酸チロシン測定用緩衝液(5 mM HEPES, pH 7.5, 50mM MgCl2, 50 mM NaCl, 100mM バナジン酸ナトリウムおよび0.1％ Tween 20)において、JAK1またはJAK2チロシンキナーゼと20分間インキュベートした。基質（例えばbiotin-EGPWLEEEEEAYGWMDF-NH2またはbiotin-EQEDEPEGDYFEWLEPE）を入れ、60 minインキュベートした。光を照射しながら、各反応ウェルにストレプトアビジンドナービーズを入れ、150分間インキュベートした。洗浄後、プレートを読み取り、これらのデータから計算してIC50値を得た。
結果は表4に示す。本発明に係る化合物はキナーゼJAK1およびJAK2のいずれにも優れた抑制活性を有することがわかる。
実施例12：本発明化合物のSTATリン酸化に対する抑制活性に対する体外における薬効学評価
試薬：
DMEM培地、Mediatech社から購入
抗リン酸化STAT3抗体、Cell Signaling Technology社から購入
抗-actin抗体、Sigma社から購入
実験方法：
HCT116細胞（ATCCから）を10％ウシ胎児血清、2mMグルタミン、100 U/mlペニシリンおよび100mg/mlストレプトマイシンを含有するDMEM培地において培養した。化合物をDMSOに溶解させた。異なる濃度の化合物（0.6 μM，1.2 μM）を培地に入れ、DMSOを陰性コントロールとし、実施例9の化合物（0.6 μM，1.2 μM）を陽性コントロールとし、細胞を2時間処理した後、タンパク質を収集してWestern Blotting分析を行った。
実験結果：
図１は、本発明の化合物はJAK-STATシグナル経路を抑制する活性を有し、STAT3リン酸化に対する抑制活性が実施例9のコントロール化合物よりも優れるか同等であることを示す。
実施例13 薬物組成物
化合物（実施例1〜8） 10g
澱粉 140g
微晶質セルロース 60g
通常の方法で、上記物質を均一に混合した後、普通のゼラチンカプセルに入れ、1000個のカプセルを得た。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の技術者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるべきである。

Claims (14)

  1. 式（I）で表される重水素化フェニルアミノピリミジン化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
    （ただし、
    Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、およびＲ22は、それぞれ独立に水素または重水素である。
    Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、無重水素化のC1-C6アルキル基またはC1-C6アルコキシ基、１個もしくは２個以上の重水素化もしくは全重水素化のC1-C6アルキル基またはC1-C6アルコキシ基、または１個もしくは２個以上のハロゲンで置換された、もしくは全部ハロゲンで置換された、C1-C6アルキル基またはC1-C6アルコキシ基である。
    Ｒ12は、水素、重水素、ハロゲン、ＯＲ23、ＣＯＯＲ23、ＣＯＳＲ23、ＣＯＮＨＲ23、またはＣＯＮ（Ｒ23）2 である。ここで、Ｒ23は水素、重水素、置換もしくは無置換のC1-C6アルキル基またはC3-C8シクロアルキル基から選ばれ、前記置換基は、ハロゲン、シアノ基、C1-C6アルキル基、またはC1-C6アルコキシ基からなる群から選ばれる。
    Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21およびＲ22の少なくとも１つが重水素化されている、または重水素である。）
  2. 前記Ｒ1 およびＲ2 は、重水素または水素であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 前記Ｒ12は、水素または重水素であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  4. 前記Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、重水素または水素であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  5. 前記Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19およびＲ20は、重水素または水素であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  6. 前記Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19およびＲ20は、重水素であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  7. 前記Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 またはＲ8 は、それぞれ独立に水素、重水素、１個もしくは２個以上の重水素化、もしくは全重水素化のメチル基またはメトキシ基、または１個もしくは２個以上の重水素化、もしくは全重水素化のエチル基またはエトキシ基であることを特徴とする請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
  8. 前記化合物は、以下の群から選ばれる化合物またはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  9. 前記化合物は、非重水素化の化合物を含まないことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  10. 薬物組成物を製造する方法であって、
    薬学的に許容される担体を請求項１に記載の化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と混合し、薬物組成物を形成する工程を含むことを特徴とする方法。
  11. 薬学的に許容される担体と、請求項１に記載の化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物とを含むことを特徴とする薬物組成物。
  12. さらにほかの治療薬を含み、前記のほかの治療薬は癌、骨髄増殖性疾患、心血管疾患、炎症、免疫性疾患、ウイルス性疾患、または代謝性疾患を治療するための薬物であることを特徴とする請求項１１に記載の薬物組成物。
  13. プロテインキナーゼ（例えばJAKキナーゼ）を抑制する薬物組成物の製造に用いることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。
  14. 前記薬物組成物は、癌、骨髄増殖性疾患、炎症、免疫性疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患の治療および予防に使用されることを特徴とする請求項１３に記載の使用。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014205472B2 (en) 2013-01-09 2018-05-10 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated momelotinib
CN103965114B (zh) * 2013-01-28 2016-01-06 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
TWI681954B (zh) 2014-06-12 2020-01-11 美商西爾拉癌症醫學公司 Ｎ-（氰基甲基）-４-（２-（４-𠰌啉基苯基胺基）嘧啶-４-基）苯甲醯胺
CN106316964B (zh) * 2015-06-26 2019-06-25 苏州泽璟生物制药股份有限公司 苯基氨基嘧啶化合物或其盐的多晶型物
CN106316963B (zh) * 2015-06-26 2021-06-08 苏州泽璟生物制药股份有限公司 ***啉苯基氨基嘧啶化合物或其盐的多晶型物
CN108948082A (zh) * 2015-12-02 2018-12-07 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种二氨基嘧啶化合物及包含该化合物的组合物
CN105837515B (zh) * 2016-04-06 2018-08-03 中国药科大学 一种JAK抑制剂Momelotinib的制备方法
CN109251218B (zh) * 2017-12-05 2021-08-24 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的硼酸酯化合物的制备方法及其晶型
CN108707119A (zh) * 2018-06-25 2018-10-26 抚顺大恒化工有限公司 一种Momelotinib的制备方法
CN111116492B (zh) * 2019-01-25 2021-07-09 青岛吉澳医药科技有限公司 氘代苯甲氨嘧啶二酮衍生物及其用途
CN111100076A (zh) * 2019-12-30 2020-05-05 武汉九州钰民医药科技有限公司 Jak抑制剂莫美洛替尼的制备方法
CN117304179A (zh) * 2022-06-21 2023-12-29 苏州泽璟生物制药股份有限公司 杰克替尼二盐酸盐一水合物的制备工艺

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010520892A (ja) * 2007-03-12 2010-06-17 サイトピア・リサーチ・ピーティーワイ・リミテッド フェニルアミノピリミジン化合物およびその使用
JP2011513264A (ja) * 2008-02-25 2011-04-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロロピラジンキナーゼ阻害剤
JP2011514909A (ja) * 2008-03-11 2011-05-12 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ阻害剤としてのアゼチジン誘導体およびシクロブタン誘導体
JP2011522870A (ja) * 2008-06-11 2011-08-04 アストラゼネカ アクチボラグ 癌および骨髄増殖性障害の処置に有用な三環式２，４−ジアミノ−ｌ，３，５−トリアジン誘導体
JP2011529033A (ja) * 2008-07-25 2011-12-01 ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ 変性及び炎症性疾患の治療に有用な新規化合物
JP2012531433A (ja) * 2009-06-25 2012-12-10 メドリューション リミテッド キナーゼ阻害剤としての置換複素環式化合物とその用法
WO2014110189A1 (en) * 2013-01-09 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated momelotinib

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2009029998A1 (en) * 2007-09-06 2009-03-12 Cytopia Research Pty Ltd Retrometabolic compounds
US20110230485A1 (en) * 2008-10-09 2011-09-22 Neurosearch A/S 6-phenyl-pyrimidin-4-yl-(phenylamine or phenoxy) derivatives useful as modulators of nicotinic acetylcholine receptors
CA2759026C (en) * 2009-04-20 2019-01-15 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Piperidine inhibitors of janus kinase 3
CN103370068A (zh) * 2010-12-03 2013-10-23 Ym生物科学澳大利亚私人有限公司 Jak-2 介导的病症的治疗
CN103965114B (zh) * 2013-01-28 2016-01-06 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010520892A (ja) * 2007-03-12 2010-06-17 サイトピア・リサーチ・ピーティーワイ・リミテッド フェニルアミノピリミジン化合物およびその使用
JP2011513264A (ja) * 2008-02-25 2011-04-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロロピラジンキナーゼ阻害剤
JP2011514909A (ja) * 2008-03-11 2011-05-12 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ阻害剤としてのアゼチジン誘導体およびシクロブタン誘導体
JP2011522870A (ja) * 2008-06-11 2011-08-04 アストラゼネカ アクチボラグ 癌および骨髄増殖性障害の処置に有用な三環式２，４−ジアミノ−ｌ，３，５−トリアジン誘導体
JP2011529033A (ja) * 2008-07-25 2011-12-01 ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ 変性及び炎症性疾患の治療に有用な新規化合物
JP2012531433A (ja) * 2009-06-25 2012-12-10 メドリューション リミテッド キナーゼ阻害剤としての置換複素環式化合物とその用法
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