TWI707855B - 咪唑并嗒類化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
Description
PI3K(磷脂醯肌醇-3-激酶)媒介的信號通路異常在多種惡性腫瘤的發生、發展中具有重要作用。
PI3K是一個脂質激酶家族,其磷酸化磷脂醯肌醇(PtdIns)和磷酸肌醇(PtdIns的磷酸化衍生物)的3’-羥基。根據其受質的偏好和結構,這些酶被分為三類:I型、II型和III型。其中,研究最廣泛的是I型。I型PI3K包括兩個亞類,稱為IA類和IB類。IA類催化亞型有三組基因編碼。每一組編碼一個大約為110kDa的蛋白產物,表示為p110 α、p110 β和p110 δ。它們與IA類調節次單元形成穩定的異二聚體,即PI3K α、PI3K β與PI3K δ,其中的IA類調節次單元至少存在五種亞型(p85 α、p55 α、p50 α、p85 β和p55 γ)。IB類催化亞型有一個單一的IB類酶,即p110 γ,其與稱為p101的唯一一個調節次單元關聯。它們一起形成的二聚體也被稱為PI3K γ。
I型的所有四個PI3K催化亞型在體內顯示特徵性的表現模式。P110 α和p110 β表現廣泛,而p110 γ和p110 δ主要在白血球中被發現(Sundstrom TJ.等人,Org.Biomol.Chem.2009,7,840-850)。
IA類PI3K中的p110 δ催化次單元對鼠類B細胞的發展和活化起關鍵作用。P110 δ缺陷的小鼠顯示在早期B細胞發育中由原細胞至前細胞轉化的部分阻滯、成熟脾B細胞數量的顯著減少以及成熟B細胞的B1亞群的幾乎完全的缺失。從p110 δ缺陷的小鼠的脾臟中能分離得到的少量B細胞不能回應IgM抗體啟動BCR(B細胞受體)引起的細胞增殖。在應答多克隆B細胞有絲***原脂多糖和CD40抗體中的增殖也受損。缺少p110 δ的小鼠也未能增加有效的抗體以應答TI-2(T獨立II型)抗原(Okkenhaug K,Science 2002,297:1031-4)。
在癌症細胞中已經發現PI3K/AKT信號通路的失調和過度活躍。P110 δ在B細胞發展中的特異性作用使得其成為一個很有前景的B細胞淋巴增生性疾病的藥物靶點,例如慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphoblastic leukemia,CLL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)。
PI3K δ參與哺乳動物的免疫系統功能,包括B細胞、T細胞、肥大細胞、樹突細胞、嗜中性粒細胞、NK細胞和單核/巨噬細胞的信號傳導。使用PI3K δ抑制劑或PI3K δ功能缺陷動物進行的大量研究證實PI3K δ在過敏性氣道炎症[Nashed BF等人,Eur J Immunol.2007;37(2):416-24]、
急性肺損傷[Puri KD等人,Blood 2004;103(9):3448-56]等呼吸道疾病以及類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis,RA)等自身免疫性疾病中起著重要作用。由於PI3K δ在免疫系統中的這種完整的功能,PI3K δ也參與到不良免疫反應相關的疾病中,包括過敏反應、炎症性疾病、炎性媒介的血管生成、類風濕性關節炎、自身免疫性疾病例如狼瘡、哮喘、肺氣腫和其它呼吸道疾病。
以往的研究表明,Idelalisib(CAL-101)是一個有效的選擇性PI3K δ抑制劑,它對血液來源的癌細胞具有廣泛的抗腫瘤活性(Vanhaesebroeck B,Cancer Cell 2014,25:269-71)。專利申請例如WO2005113556、US20130071212和US20140179718也公開了作為選擇性PI3K δ抑制劑的化合物,用於治療自身免疫性疾病和癌症,特別是用於治療血液系統惡性腫瘤。
本發明提供了調節PI3K、包括選擇性調節PI3K δ的化合物用以治療自身免疫性疾病和癌症,特別是血液系統惡性腫瘤。
具體地,本發明提供了式(I)的化合物:
和/或其藥學上可接受的鹽,以及所述的式(I)化合物和/或
其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體,其中Ar、W、R1、R2和m如本文中所定義。
本發明還提供了一種藥物組合物,其包含一種式(I)的化合物(例如,本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽,以及一種藥學上可接受的賦形劑(例如,一種藥學上可接受的載體)。
本發明還提供了一種體內或體外抑制PI3K活性的方法,其包括使有效量的一種式(I)的化合物(例如,本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽與PI3K接觸。
本發明還提供了一種治療對抑制PI3K有回應的疾病的方法,其包括給需要其的個體施用治療有效量的一種式(I)的化合物(例如,本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽。
對抑制PI3K有回應的疾病選自炎症性疾病、自身免疫性疾病和癌症。
本發明還提供了一種式(I)的化合物(例如,本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽,用於治療對抑制PI3K有回應的疾病。
本發明還提供了一種式(I)的化合物(例如,本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途,所述藥物用於治療對抑制PI3K有回應的疾病。
本文所述的個體是人或動物。在一些實施方案中,本文所述的個體是人。
第1圖顯示了實施例1中製備的化合物4以劑量和時間依賴性模式對雌性Wistar大鼠抗IgD抗體誘導的B細胞活化的作用。B細胞活化率資料以均值±標準誤表示(n=3)。血漿藥物濃度資料以均值±標準差表示(n=3)。資料通過方差分析,並且另外用與(溶媒+抗-IgD抗體)組相比的Dunnett’s檢驗來分析。##表示與(溶媒+PBS)組相比p<0.01;**表示與(溶媒+抗-IgD抗體)組相比p<0.01。
第2圖顯示了實施例1中製備的化合物4對CIA Wistar大鼠足容積的影響。後足容積每日用足容積測量儀測定。足容積數據用均值±標準誤表示(正常組:n=6,其它組:n=8),其它組分別為溶媒對照組、不同劑量的化合物4給藥組(每天給藥一次)和陽性對照組(每兩天給藥一次)。平均足爪腫脹變化的曲線下面積(AUC)用Sigmastat統計軟體以單因素方差分析並且用Fisher's最小顯著性差異(LSD)檢驗作顯著性分析,計算p值。##表示與正常組相比p<0.01;
**表示與溶媒對照組相比p<0.01。
本申請中所用的下列單詞、短語和符號具有如下所述的含義,其所處的上下文中另有說明的除外。
不在兩個字母或符號之間的短橫(“-”)表示取代基的連接位點。例如,-O(C1-4烷基)是指通過氧原子與分子的其餘部分連接的C1-4烷基。然而,當取代基的連接位點對本領域技術人員來說是顯而易見的時候,例如,鹵素取代基,“-”可以被省略。
除非另有明確說明,使用“一”之類的術語是指一個或多個。
本文所用的術語“烷基”是指含有1-18個碳原子、例如1-12個碳原子、再例如1-6個碳原子、再例如1-4個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基。例如,“C1-6烷基”在“烷基”的範圍內,表示所述的具有1-6個碳原子的烷基。烷基的例子包括但不限於甲基(“Me”)、乙基(“Et”)、正丙基(“n-Pr”)、異丙基(“i-Pr”)、正丁基(“n-Bu”)、異丁基(“i-Bu”)、第二丁基(“s-Bu”)和第三丁基(“t-Bu”)。
本文所用的術語“烯基”是指含有一個或多個、例如1、2或3個碳碳雙鍵(C=C)的、含有2-10個碳原子、例如2-6個碳原子、再例如2-4個碳原子的直鏈或支鏈的烴基。例如,“C2-6烯基”在“烯基”的範圍內,表示所述的具有2-6個碳原子的烯基。烯基的例子包括但不限於乙烯
基、2-丙烯基和2-丁烯基。
本文所用的術語“炔基”是指含有一個或多個、例如1、2或3個碳碳三鍵(C≡C)的、含有2-10個碳原子、例如2-6個碳原子、再例如2-4個碳原子的直鏈或支鏈的烴基。例如,“C2-6炔基”表示所述的包含1個碳碳三鍵(C≡C)並具有2-6個碳原子的炔基。炔基的例子包括但不限於乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。
本文所用的術語“鹵代”是指氟代、氯代、溴代和碘代,“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用的術語“鹵代烷基”是指其中一個或多個氫原子、例如1、2、3、4或5個氫原子經鹵素原子替代的本文所定義的烷基,並且當超過一個氫原子經鹵素原子替代時,所述鹵素原子可以彼此相同或不同。在一個實施方案中,本文所用的術語“鹵代烷基”是指其中兩個或更多個氫原子、例如2、3、4或5個氫原子經鹵素原子替代的本文所定義的烷基,其中所述鹵素原子彼此相同。在另一個實施方案中,本文所用的術語“鹵代烷基”是指其中兩個或更多個氫原子、例如2、3、4或5個氫原子經鹵素原子替代的本文所定義的烷基,其中所述鹵素原子彼此不同。鹵代烷基的例子包括但不限於-CF3、-CHF2、-CH2CF3等。
本文所用的術語“烷氧基”是指基團-O-烷基,其中烷基如上文所定義。烷氧基的例子包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基和己氧基,包括它們的異構體。
本文所用的術語“環烷基”是指含有3-12個環碳原子、例如3-8個環碳原子、在例如3-6個環碳原子的飽和或部分不飽和的環狀烴基,其可以具有一個或多個環,例如具有1個或2個環。例如,“C3-8環烷基”表示所述的具有3-8個環碳原子的環烷基。環烷基的例子包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
本文所用的術語“芳基”是指由一個環或多個環稠合組成的含有6-14個環碳原子,例如6-12個環碳原子的碳環烴基,其中至少一個環是芳族環並且其它環不是如下文所定義的雜芳基,其連接點可以在芳族環上或在其它環上。芳基的例子包括但不限於苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、茚基、茚滿基、薁基,較佳係苯基和萘基。
如本文所用,“芳基”或“芳族的”遵循休克耳規則(Hückel's rule),其中π電子數等於4n+2,n為零或任何最多為6的正整數。
本文所用的術語“雜環基”或“雜環的”是指選自4至12員單環的、雙環的和三環的、飽和的和部分不飽和的環,其除了包含至少一個、例如1-4個、再例如1-3個或再例如1或2個選自O、S和N的雜原子外,還包含至少一個碳原子。雜環基的連接點可以在雜原子上或在碳上。“雜環基”或“雜環的”也指單環,其包含至少一個選自O、S和N的雜原子;或者是稠環,其中至少一個環包含至少一個選自O、S和N的雜原子並且其它環不是雜芳基或芳基,其連接點可以在雜環上或在其它環上。
本文所用的術語“雜芳基”是指:具有5、6或7個環原子、例如具有6個環原子的單環芳族烴基,其在環中包含一個或多個、例如1、2或3個、例如1或2個獨立地選自N、O和S(例如N)的環雜原子,其餘環原子是碳原子;和具有8-12個環原子、例如具有9或10個環原子的二環芳族烴基,其在環中包含一個或多個、例如1、2、3或4個、例如1或2個獨立地選自N、O和S(例如N)的環雜原子,其餘環原子是碳原子,其中至少一個環是芳族環。
例如,二環雜芳基包括與5-6員環烷基環、雜環基環或芳基環稠合的5-6員雜芳基環,其中連接點可以在雜芳基環上或在環烷基環/雜環基環/芳基環上。
當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時,這些S和O雜原子彼此不相鄰。
雜芳基也包括其中的N環雜原子是N-氧化物形式的那些雜芳基,例如N-氧化嘧啶基。
在一些實施方案中,上述雜芳基中的環雜原子是N原子,這類雜芳基稱為“含氮雜芳基”。含氮雜芳基也包括其中的N環雜原子是N-氧化物形式的那些雜芳基,例如N-氧化吡啶基。
雜芳基的例子包括但不限於:吡啶基、N-氧化吡啶基;吡基;嘧啶基;吡唑基;咪唑基;唑基;異唑基;噻唑基;異噻唑基;噻二唑基;四唑基;***基;噻吩基;呋喃基;吡喃基;吡咯基;嗒基;苯并[d]噻唑基;苯并
間二氧雜環戊烯基,例如苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基;苯并唑基,例如苯并[d]唑基;咪唑并吡啶基,例如咪唑并[1,2-a]吡啶基;***并吡啶基,例如[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶基和[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基;吲唑基;2H-吲唑基;吡咯并嘧啶基,例如吡咯并[3,4-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基;吡唑并嘧啶基,例如吡唑并[1,5-a]嘧啶基;四唑并吡啶基,例如四唑并[1,5-a]吡啶基;苯并噻吩基;苯并呋喃基;苯并咪唑啉基;吲哚基;吲哚啉基;嘌呤基,例如9H-嘌呤基和7H-嘌呤基;喹啉基;異喹啉基;1,2,3,4-四氫喹啉基和5,6,7,8-四氫異喹啉基。
含氮雜芳基的實例包括但不限於:吡咯基;吡唑基;咪唑基;吡啶基;吡基;嘧啶基、N-氧化嘧啶基;嗒基;吡咯并嘧啶基,例如吡咯并[3,4-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基;嘌呤基,例如9H-嘌呤基和7H-嘌呤基;喹啉基;吲哚基;以及吲唑基。
本文所述的術語“羥基”是指-OH基團。
本文所用的術語“巰基”是指-SH基團。
本文所用的術語“氧代”是指=O基團。
本文所用的術語“羧基”是指-C(O)-OH基團。
本文所用的術語“氰基”是指-CN基團。
如果本文的某個結構式包含星號“*”,則該結構式所表示的化合物是手性化合物,即該化合物是R-構型或S-構型。化合物的構型可以由本領域技術人員使用多種分析技術、例如單晶X-射線晶體學和/或光學旋光測定法並根
據常規方案來確定。
本文所用的術語“視需要”、“視需要的”或“視需要地”意指隨後描述的取代模式、事件或情況可以發生或可以不發生,並且該描述包括所述取代模式發生的情形以及所述取代模式不發生的情形。例如,“視需要經取代的烷基”包括本文定義的“未經取代的烷基”和“經取代的烷基”。本領域技術人員應當理解的是,對於含有一個或多個取代基的任意基團而言,所述基團不包括任何在空間上不切實際的、化學上不正確的、合成上不可行的和/或內在不穩定的取代模式。
本文所用的術語“經取代的”或“經……取代”意指給定原子或基團上的一個或多個氫原子經一個或多個選自給定的取代基組的取代基替換,條件是不超過該給定原子的正常化合價。當取代基是氧代(即=O)時,則單個原子上的兩個氫原子經氧替換。只有當取代基和/或變數的組合導致化學上正確的且穩定的化合物時,這類組合才是允許的。化學上正確的且穩定的化合物意味著化合物足夠穩定,以至於能從反應混合物中被分離出來並能確定化合物的化學結構,並且隨後能被配製成至少具有實際效用的製劑。
除非另有說明,取代基被命名入核心結構中。例如,當(環烷基)烷基經列為一種可能的取代基時,其表示該取代基是經環烷基取代的烷基,並且與分子其餘部分的連接點在烷基上。
本文所用的術語“經一個或多個取代基取代”意指給定的原子或基團上的一個或多個氫原子獨立地經一個或多個選自給定基團的取代基替換。在一些實施方案中,“經一個或多個取代基取代”意指給定的原子或基團經1、2、3或4個獨立地選自給定基團的取代基取代。
本領域技術人員應當理解的是,一些式(I)的化合物可以包含一個或多個手性中心,因此存在兩個或更多個立體異構體。這些異構體的外消旋混合物、單個異構體和一種對映異構體富集的混合物,以及當有兩個手性中心時的非對映異構體和特定的非對映異構體部分富集的混合物均在本發明的範圍內。本領域技術人員還應當理解的是,本發明包括式(I)的化合物的所有單個立體異構體(例如對映異構體)、外消旋混合物或部分離析的混合物,以及在適當的情況下,包括其單個互變異構體。
換言之,在一些實施方案中,本發明提供了含有多種立體異構體純度的化合物,即以不同“ee”或“de”值表示的非對映體或對映體純度。在一些實施方案中,式(I)的化合物(例如如本文所述)有至少60% ee(例如60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9% ee,或任何在這些列舉的數值之間的數值)的對映體純度。在一些實施方案中,式(I)的化合物(例如如本文所述)有大於99.9% ee、達到100% ee的對映體純度。在一些實施方案中,式(I)的化合物(例如如本文所述)有至少60% de(例如60%、65%、
70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9% de,或任何在這些列舉的數值之間的數值)的非對映體純度。在一些實施方案中,式(I)的化合物(例如如本文所述)有大於99.9% de的非對映體純度。
術語“對映體過量”或“ee”表示一種對映異構體相對於另一種對映異構體的多少。對於R和S對映異構體的混合物,對映體過量的百分數定義為| R-S | *100,其中R和S為混合物中各自對映異構體的莫耳或重量分率,R+S=1。若已知一手性物質的旋光度,則對映體過量的百分比定義為([a]obs/[a]max)*100,其中[a]obs為對映異構體混合物的旋光度,[a]max為純的對映異構體的旋光度。
術語“非對映體過量”或“de”表示一種非對映異構體相對於另一種非對映異構體的多少,並用類推的方法根據對映體過量來定義。因此,對於非對映異構體D1和D2的混合物,非對映體過量的百分比定義為| D1-D2 | *100,其中D1和D2為混合物中各自非對映異構體的莫耳或重量分率,D1+D2=1。
非對映體和/或對映體過量的測定可採用多種分析技術,包括核磁共振光譜法、手性柱層析法和/或光學旋光測定法,並根據本領域技術人員所熟悉的常規方案來完成。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者離析成單個異構體使用。通過離析可以得到立體化學上的純的化合物或者富集一種或多種異構體的混合物。分離異構體的方
法是眾所周知的(參見Allinger N.L.和Eliel E.L.,"Topics in Stereochemistry",第6卷,Wiley Interscience,1971),包括物理方法,例如使用手性吸附劑的層析法。可以由手性前體製備得到手性形式的單個異構體。或者,可以通過與手性酸(例如10-樟腦磺酸、樟腦酸、α-溴樟腦酸、酒石酸、二乙醯基酒石酸、蘋果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的單個對映異構體)形成非對映異構體鹽而由混合物化學分離得到單個異構體,將所述的鹽分級結晶,然後游離出離析的鹼中的一個或兩個,視需要地重複這一過程,從而得到一個或兩個基本上不包含另一種異構體的異構體,即重量光學純度為例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或99.5%的所需的立體異構體。或者,如本領域技術人員所熟知的,可以將外消旋物共價連接到手性化合物(輔助物)上,得到非對映異構體,可通過層析法或分級結晶法將其分離,之後化學除去手性輔助物,得到純的對映異構體。
本發明也提供了式(I)的化合物的一種藥學上可接受的鹽,例如下文所述的和本文所列舉的具體化合物的一種藥學上可接受的鹽,以及其使用方法。
“藥學上可接受的鹽”,指的是無毒的、生物學上可耐受的或其他生物學上適合於給予治療個體的式(I)的化合物的游離酸或鹼的鹽。一般參見例如:S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977,66:1-19,以及Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,
and Use,Stahl和Wermuth編,Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002。
“藥學上可接受的鹽”包括但不限於:式(I)的化合物與無機酸形成的酸加成鹽,例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽等;以及式(I)的化合物與有機酸形成的酸加成鹽,例如甲酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和與式HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0-4)的鏈烷二羧酸形成的鹽等。“藥學上可接受的鹽”也包括帶有酸性基團的式(I)的化合物與藥學上可接受的陽離子例如鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨形成的鹼加成鹽。所得的藥學上可接受的鹽中的式(I)的化合物與酸或陽離子的莫耳比包括但不限於1:1、1:2、1:3和1:4。
此外,如果本文所述的化合物是以酸加成鹽的形式得到的,其游離鹼形式可以通過鹼化該酸加成鹽的溶液獲得。相反地,如果產物是游離鹼形式,則其酸加成鹽、特別是藥學上可接受的酸加成鹽可以按照由鹼性化合物製備酸加成鹽的常規操作通過將游離鹼溶於合適的溶劑並且用酸處理該溶液來得到。本領域技術人員無需過多實驗即可確定各種可用來製備無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的合成方法。
術語“溶劑合物”意指包含化學計量的或非化學計量
的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有在固體狀態中網羅固定莫耳比的溶劑分子的傾向,從而形成溶劑合物。如果溶劑是水,則形成的溶劑合物是水合物,當溶劑是乙醇時,則形成的溶劑合物是乙醇合物。水合物是通過一個或多個分子的水與一分子所述物質形成的,其中水保留其H2O的分子狀態,這樣的組合能形成一種或多種水合物,例如半水合物、一水合物和二水合物,以及可變的水合物。
本文所用的術語“基團”和“基”是同義詞,用於表示可與其它分子片段連接的官能團或分子片段。
術語“活性成分”用來表示具有生物活性的化學物質。在一些實施方案中,“活性成分”是具有製藥用途的化學物質。在美國,實際的藥物活性可通過適當的無論是體外的或體內的臨床前試驗來確定。但是能夠足以被監管機構(例如美國的FDA)接受的藥物活性,要有比臨床前試驗更高的標準。這樣一種更高標準的藥物活性,其是否能成功獲得一般不能從臨床前的試驗結果合理地預期到,但可以通過在人體中進行的適當並有效的隨機、雙盲、可控的臨床試驗來確立。
術語“處置”或“治療”疾病或障礙,在達到有益治療效果的情況下,是指給患有所述疾病或障礙、或者具有所述疾病或障礙的症狀、或者具有易患所述疾病或障礙的體質的個體、例如人施用一種或多種藥物物質、特別是本文所述的式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽,用以治癒、癒合、緩解、減輕、改變、醫治、改善、改進或影響
所述疾病或障礙、所述疾病或障礙的症狀或者易患所述疾病或障礙的體質。在一些實施方案中,所述疾病或障礙是癌症。
當涉及化學反應時,術語“處理”、“接觸”和“反應”意指在適當的條件下加入或混合兩種或更多種試劑,以產生所示的和/或所需的產物。應當理解的是,產生所示的和/或所需的產物的反應可能不一定直接來自最初加入的兩種試劑的組合,即,在混合物中可能存在生成的一個或多個中間體,這些中間體最終導致了所示的和/或所需的產物的形成。
本文所用的術語“有效量”是指通常足以對需要治療具有由PI3K活性媒介的疾病、紊亂或症狀的患者產生有益治療效果的PI3K抑制劑的量或劑量。可以通過常規方法(例如建模、劑量遞增研究或臨床試驗)結合常規影響因素(例如給藥或施藥的方式或途徑、藥物成分的藥代動力學、疾病或障礙的嚴重程度和病程、個體先前的或正在進行的治療、個體的健康狀況和對藥物的反應、以及主治醫生的判斷)來確定本發明中活性成分的有效量或劑量。在美國,有效劑量的確定一般難以從臨床前試驗中預知。事實上,劑量是完全不可預知的,劑量在原始用於隨機的、雙盲的、可控的臨床試驗後會發展出新的不可預知的劑量方案。
典型的劑量範圍是從約0.0001至約200毫克活性成分每公斤個體體重每天,例如從約為0.001至100毫克/公斤/天,或者約為0.01至35毫克/公斤/天,或者約為0.1至10
毫克/公斤,每日一次或分劑量單位服用(例如,每日兩次、每日三次、每日四次)。對於一個70公斤的人而言,合適劑量例證範圍是從約0.05至約7克/天,或者約為0.2至約5克/天。一旦患者的疾病或障礙出現改善,可以調整劑量以維持治療。例如,根據症狀的變化可以將給藥劑量或給藥次數,或者將給藥劑量和給藥次數減少至維持所期望的治療效果的水準。當然,如果症狀減輕到了適當的水準,可以停止治療。然而,對於症狀的復發,患者可能需要間歇性長期治療。
術語“抑制”是指生物活動或過程的基線活性的降低。術語“抑制PI3K活性”是用於本發明目的的實際藥物活性,是指相對於不存在式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽時的PI3K活性,對存在本文所述的式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽的直接或間接回應導致的PI3K活性的降低。活性的降低可以是由本文所述的式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽與PI3K直接相互作用引起的,或者是由本文所述的式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽與一種或多種其它因數相互作用進而影響PI3K活性引起的。例如,本文所述的式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽的存在可通過直接與PI3K結合而降低PI3K的活性、可通過直接或間接地影響另一種因數來降低PI3K的活性,或者通過直接或間接地減少存在於細胞或機體中的PI3K的量來降低PI3K的活性。
本文所用的術語“個體”是指哺乳動物和非哺乳動
物。哺乳動物是指哺乳類的任何成員,其包括但不限於:人;非人靈長類動物,如黑猩猩及其它猿類和猴類物種;農場動物,如牛、馬、綿羊、山羊和豬;家畜,如兔、狗和貓;實驗室動物,包括齧齒類動物,如大鼠、小鼠和豚鼠;等。非哺乳動物的例子包括但不限於鳥等。術語“個體”並不限定特定的年齡或性別。在一些實施方案中,個體是人。
一般而言,術語“約”在本文中用於將所給出的數值調整至高於或低於該數值20%。
本文所用的未具體定義的技術和科學術語具有本發明所屬領域的技術人員通常理解的含義。
本發明的一個實施方案提供了式(I)的化合物:
和/或其藥學上可接受的鹽,以及所述的式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體,其中Ar是芳基或雜芳基,其視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:氘、鹵素、-CN、羥基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)和
-SO2(C1-6烷基);W選自雜芳基和-N(R3)雜芳基,所述的雜芳基視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:鹵素、-CN、羥基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、苯基和5或6員雜芳基,其中作為W的取代基的苯基或者5或6員雜芳基視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:鹵素、-CN、羥基、巰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基);R1獨立地選自氫、鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-(C1-6烷基)OH、-(C1-6烷基)O(C1-6烷基)和C2-6炔基;R2選自氫、C1-6烷基和C3-8環烷基,所述的C1-6烷基或C3-8環烷基各自視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和羥基;R3是氫或C1-6烷基;m是1或2。
在式(I)化合物的一些實施方案中,其中W選自含氮雜芳基和-N(R3)含氮雜芳基,所述的含氮雜芳基視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:鹵素、-CN、羥基、巰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、
-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、苯基和5或6員雜芳基;其中作為W的取代基的苯基或者5或6員雜芳基視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:鹵素、-CN、羥基、巰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中,其中W選自含氮雜芳基和-N(R3)含氮雜芳基,所述的含氮雜芳基視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:氟、氯、溴、-CN、羥基、巰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH2、苯基和5或6員雜芳基;其中作為W的取代基的苯基或者5或6員雜芳基視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:鹵素、羥基、C1-6烷基和-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中,所述的含氮雜芳基選自嘧啶基、吡咯并嘧啶基和嘌呤基。
在式(I)化合物的一些實施方案中,W選自
其視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:氟、氯、溴、-CN、羥基、巰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、苯基和5或6員雜芳基;其中作為W
的取代基的苯基或者5或6員雜芳基視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:鹵素、-CN、羥基、巰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中,W是,其視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:氟、氯、溴、-CN、羥基、巰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH2、苯基和5或6員雜芳基;其中作為W的取代基的苯基或者5或6員雜芳基視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:鹵素、羥基、C1-6烷基和-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中,W選自
其視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:氯、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH2、苯基、吡啶基、二唑基、吡唑基和四唑基;其中所述苯基、吡啶基、二唑基、吡唑基或四唑基視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:鹵素、羥基、C1-6烷基和-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中,W是,其
視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:氯、-CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH2、苯基、吡啶基、二唑基、吡唑基和四唑基;其中所述苯基、吡啶基、二唑基、吡唑基或四唑基視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:鹵素、羥基、C1-6烷基和-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中,Ar選自苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基和2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜芑基,其視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:氘、鹵素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)OH、C1-6鹵代烷基或-SO2(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中,Ar是苯基或吡啶基,其視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:鹵素、-CN和C1-6鹵代烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中,Ar是苯基或吡啶基,其視需要地經一個或多個鹵素取代,例如,其視需要地經一個或多個氟取代。
在式(I)化合物的一些實施方案中,R1獨立地選自氫、鹵素、-CN和C1-6烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中,R2是C1-6烷基,例如C1-4烷基,再例如甲基或乙基。
在式(I)化合物的一些實施方案中,R3是氫。
在式(I)化合物的一些實施方案中,m是1。
在式(I)化合物的一些實施方案中,式(I)是式(I-1)。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中,W選自含氮雜芳基和-N(R3)含氮雜芳基,所述的含氮雜芳基視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:氟、氯、溴、-CN、羥基、巰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、苯基和5或6員雜芳基。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中,所述的含氮雜芳基選自嘧啶基、吡咯并嘧啶基和嘌呤基。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中,W選自,其視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:氟、氯、溴、-CN、羥基、巰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、苯基和5或6員雜芳基。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中,W是其視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:氟、氯、溴、-CN、羥基、巰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、苯基和5或6員雜芳基。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中,Ar選自苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻唑基,其視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:鹵素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)OH和C1-6鹵代烷基。
本發明還提供了選自在實驗部分編號的化合物1-9和11-82的化合物和/或其藥學上可接受的鹽。
另一方面,本發明還提供了一種藥物組合物,其包含一種式(I)的化合物(例如,本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽,以及至少一種藥學上可接受的賦形劑(例如,一種藥學上可接受的載體)。
另一方面,本發明還提供了一種體內或體外抑制PI3K活性的方法,其包括使有效量的一種式(I)的化合物(例如,本文中的任何化合物)和/或其藥學上可接受的鹽與PI3K接觸。
另一方面,本發明還提供了一種體內或體外抑制PI3K活性的方法,其包括使能有效抑制PI3K活性的量的一種藥物組合物與PI3K接觸,所述藥物組合物包含一種式(I)的化合物(例如,本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽,以及至少一種藥學上可接受的賦形劑(例如,一種藥學上可接受的載體)。
另一方面,本發明還提供了一種治療對抑制PI3K有回應的疾病的方法,其包括給需要其的個體施用能有效抑制所述個體中PI3K的量的一種式(I)的化合物(例如,本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽。
另一方面,本發明還提供了一種治療對抑制PI3K有回應的疾病的方法,其包括給需要其的個體施用能有效抑制所述個體中PI3K的量的一種藥物組合物,所述藥物組合物包含一種式(I)的化合物(例如,本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽,以及至少一種藥學上可接受的賦形劑(例如,一種藥學上可接受的載體)。
另一方面,本發明還提供了本文所述的一種式(I)的化合物(例如,本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽在治療對抑制PI3K有回應的疾病中的用途。
另一方面,本發明還提供了本文所述的一種式(I)的化合物(例如,本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途,所述藥物用於治療對抑制PI3K有回應的疾病。
在一些實施方案中,所述的對抑制PI3K有回應的疾病
是炎症性疾病、自身免疫性疾病或癌症。
在一些實施方案中,所述的炎症性疾病或自身免疫性疾病選自類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、過敏性鼻炎(allergic rhinitis)、哮喘、紅斑狼瘡、系統性紅斑狼瘡、牛皮癬和多發性硬化。
在一些實施方案中,所述的癌症是實體瘤或血液系統惡性腫瘤選自白血病、多發性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)和淋巴瘤。
在一些實施方案中,所述的白血病選自急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)、急性脊隨性白血病(acute myeloid leukemia,AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)和慢性脊隨性白血病(chronic myeloid leukemia,CML)。
在一些實施方案中,所述的淋巴瘤選自霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡型淋巴瘤(follicular lymphoma)、B細胞淋巴瘤(B cell lymphoma)、T細胞淋巴瘤(T cell lymphoma)和彌散性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)。
本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可以用商業上可獲得的原料、通過本領域已知的方法或本專利申請所公開的方法合成。以下的合成路線舉例說明了本文所公開的一些化合物的通用合成方法。
如路線I所示,式i-1的化合物與N,O-二甲基羥胺反應,得到式i-2的醯胺化合物。式i-2的化合物與M-H反應,得到式i-3的化合物。式i-3的化合物與式ArB(OH)2(Ar如本文所定義)的化合物在適當的鈀試劑催化下,通過Suzuki偶聯反應得到式i-4的化合物。鈀催化的碳-碳偶聯反應在合適的條件下進行,所用的溶劑可以選自極性溶劑
例如DMF、ACN、THF、DMSO等,所用的鹼可以選自TEA、DIPEA、Cs2CO3、KOAc等,所用的催化劑可以選自Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3等。接下來的反應可以如下進行:1)式i-4的化合物在適當的條件下與格氏試劑(例如烷基鹵化鎂)反應,生成式i-5的化合物。式i-5的化合物與(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺縮合,生成式i-6的化合物。然後將式i-6的化合物在適當的還原劑存在下還原,得到式i-7的化合物;或者2)式i-4的化合物在適當的還原劑存在下還原,得到化合物i-5’。化合物i-5’與(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺縮合,生成式i-6’的化合物。然後將式i-6’的化合物在適當的條件下與格氏試劑(例如烷基鹵化鎂)反應,生成式i-7的化合物。
式i-7的化合物脫除保護基,得到式i-8的化合物。將式i-8的化合物在鹼(如碳酸氫鈉等)的存在下,與氯乙醛環合,得到式i-9的化合物。然後脫除保護基,得到式i-10的化合物。式i-10的化合物在鹼(如DIPEA等)的存在下以及在適當的條件下與氯代物V-Cl反應,生成式i-11的化合物。將式i-11的化合物在適當條件下進行進一步的反應,例如鹵代反應,得到式(I)的化合物。
如路線II所示,式i-1的化合物與N,O-二甲基羥胺反應,得到式i-2的醯胺化合物。式i-2的化合物與M-H反應,得到式i-3的化合物。接下來的反應可以如下進行:
1)式i-3的化合物在適當的還原劑存在下還原,得到式i-4的化合物。式i-4的化合物與(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺縮合,得到式i-5的化合物。然後在適當的條件下使式i-5的化合物與格氏試劑(例如烷基鹵化鎂)反應,生成式i-6的化合物;或者2)式i-3的化合物在適當的條件下與格氏試劑(例如烷基鹵化鎂)反應,生成化合物i-4’。化合物i-4’與(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺縮合,得到式i-5’的化合物。然後將式i-5’的化合物在適當的還原劑存在下還原,得到式i-6的化合物。
式i-6的化合物經過脫除保護基、增加保護基反應,得到式i-8的化合物。將式i-8的化合物在鹼(如碳酸氫鈉等)的存在下與氯乙醛環合,生成式i-9的化合物。式i-9的化合物在適當的鈀催化劑(如Pd2(dba)3等)、適當的配體(如X-phos等)存在下以及在標準的偶聯條件下(Stille偶聯或Suzuki偶聯)與烷基錫試劑、或ArB(OH)2(Ar如本文所定義)通過偶聯反應生成式i-10的化合物。脫除保護基,得到式i-11的化合物。式i-11的化合物在鹼(如DIPEA等)的存在下以及在適當的條件下與氯代物V-Cl反應,生成式i-12的化合物,繼續在適當條件下進行進一步的反應,例如鹵代反應,得到式(I)的化合物。
可以進一步修飾通過上述方法獲得的化合物的取代基,從而得到其它的所需化合物。合成化學轉化方法可參考例如:R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,
VCH Publishers(1989);T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley and Sons(1999);L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994);和L.Paquette編,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其後續版本。
在使用前,本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可以通過柱層析、高效液相層析、結晶或其它適當的方法進行純化。
本文所述的式(I)的化合物(例如,本文中的任何化合物)和/或其藥學上可接受的鹽可單獨或者與一種或多種另外的活性成分聯合配製成藥物組合物。藥物組合物包括:(a)有效量的本文所述的一種式(I)的化合物和/或一種其藥學上可接受的鹽;和(b)一種藥學上可接受的賦形劑(例如,一種藥學上可接受的載體)。
藥學上可接受的載體是指能與組合物中的活性成分相容(在一些實施方案中,能穩定活性成分)並且對所治療的個體無害的載體。例如,增溶劑如環糊精(其能與本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽形成特定的、溶解性更強的複合物)可用作藥物賦形劑來遞送活性成分。其它載體的例子包括膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉以及色素如D&C黃色10號(D&C Yellow #
10)。合適的藥學上可接受的載體在本領域一本標準的參考書(Remington's Pharmaceutical Sciences,A.Osol)中公開。包含本文所述的式(I)化合物(例如,本文中的任何化合物)和/或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物可以以各種已知的方式、例如口服、局部、直腸、腸胃外、吸入或植入等方式施用。本文所用的術語“腸胃外”包括皮下、皮內、靜脈、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、脊椎內、患處內以及顱內注射或輸注。
本文所述的藥物組合物經製備成的形式可以是片劑、膠囊、袋裝沖劑、糖衣丸、散劑、顆粒劑、含片、粉針劑、液體製劑或栓劑。在一些實施方案中,包含式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物可經配製成用於靜脈滴注、局部給藥或口服給藥的形式。
口服施用的組合物可以是任何口服可接受的劑型,包括但不限於:片劑、膠囊、乳劑以及水性的懸浮液、分散劑和溶液。常用的片劑載體包括乳糖和玉米澱粉。潤滑劑如硬脂酸鎂也常加入到片劑中。以膠囊形式口服施用時,有用的稀釋劑包括乳糖和乾燥的玉米澱粉。當以水性懸浮液或乳劑形式口服施用時,可用乳化劑或懸浮劑使活性成分懸浮或溶解於油相中。若有需要,還可添加某些甜味劑、矯味劑或色素。
在一些實施方案中,式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽在片劑中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400
和500毫克。在一些實施方案中,式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽在膠囊中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500毫克。
無菌可注射組合物(如水性或油性懸浮液)可按照本領域已知的技術,使用適合的分散劑或潤濕劑(例如,妥文80)以及懸浮劑來配製。無菌可注射組合物也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液,例如在1,3-丁二醇中的溶液。藥學上可接受的載體和溶劑尤其可使用的是甘露醇、水、林格氏液和生理鹽水。此外,無菌的不易揮發的油例如合成的單或二甘油酯通常用作溶劑或懸浮介質。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物以及天然的藥學上可接受的油例如橄欖油或蓖麻油(尤其是其聚氧乙基化形式)常用於製備可注射組合物。這些油溶液或懸浮液也可含有長鏈的醇類稀釋劑或分散劑或羧甲基纖維素或類似的分散劑。
使用苯甲醇或其它適宜的防腐劑、使用提高生物利用度的吸收促進劑、使用碳氟化合物和/或其它本領域已知的增溶劑或分散劑,可以根據藥物製劑領域眾所周知的技術製備吸入組合物,也可將其製成在鹽水中的溶液。
局部組合物可配製為油、乳膏劑、洗劑、軟膏劑等形式。用於組合物的適合載體包括植物油或礦物油、白凡士林(白軟石蠟)、支鏈脂肪或油、動物脂肪和高分子量的醇(即,碳原子數大於12的醇)。在一些實施方案中,藥學上
可接受的載體是活性成分能溶解於其中的載體。如有需要,組合物還可以包含乳化劑、穩定劑、濕潤劑和抗氧化劑,以及賦予其顏色或香味的物質。此外,局部製劑中還可加入透皮滲透促進劑。這類促進劑的例子可見於美國專利No.3,989,816和4,444,762。
乳膏劑可以由礦物油、自乳化蜂蠟和水的混合物配製,將溶解於少量油脂例如杏仁油中的活性成分混合在其中。乳膏劑的一個例子包含以重量計約40份水、約20份蜂蠟、約40份礦物油以及約1份杏仁油。軟膏劑可通過將活性成分在植物油例如杏仁油中的溶液與溫熱的軟石蠟混合並將混合物冷卻來配製。軟膏劑的一個例子包含以重量計約30%杏仁油和約70%白軟石蠟。
合適的體外實驗可用於評價本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽在抑制PI3K活性中的實際用途。可進一步通過體內試驗檢測本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽在治療癌症或自身免疫性疾病中的另外的實際用途。例如,可將本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽施用給患有癌症或自身免疫性疾病的動物(如小鼠模型),然後評估其治療效果。如果臨床前試驗的結果是成功的,還可以預測其對動物例如人的劑量範圍和施用途徑。
本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可顯示有足夠的臨床前的實際用途以值得進行臨床試驗,並期望顯示有益的治療或預防效果,例如,在患有癌症的
個體中顯示有益的治療或預防效果。
本文所用的術語“癌症”是指以失控或失調的細胞增殖、減少的細胞分化、不恰當的侵入周圍組織的能力和/或在其它部位建立新生長灶的能力為特徵的細胞障礙。術語“癌症”包括但不限於:實體瘤和血液系統惡性腫瘤。術語“癌症”包括皮膚、組織、器官、骨骼、軟骨、血液和血管的癌症。術語“癌症”既包括原發性癌症,也包括轉移性癌症。
實體瘤的非限制性例子包括胰腺癌;膀胱癌;結腸直腸癌;乳腺癌,包括轉移性乳腺癌;***癌,包括雄性激素依賴性和非雄性激素依賴性***癌;腎癌,包括例如轉移性性腎細胞癌;肝細胞癌;肺癌,包括例如非小細胞肺癌(NSCLC)、細支氣管肺泡癌(BAC)和肺腺癌;卵巢癌,包括例如進行性上皮癌或原發性腹膜癌;宮頸癌;胃癌;食道癌;頭頸癌,包括例如頭頸部鱗狀細胞癌;皮膚癌,包括例如黑素瘤;神經內分泌癌,包括轉移性神經內分泌瘤;腦瘤,包括例如神經膠質瘤、退行性寡樹突膠質細胞瘤(anaplastic oligodendroglioma)、成人多形性成膠質細胞瘤和成人退行性星狀細胞瘤;骨癌;軟組織肉瘤;和甲狀腺癌。
血液系統惡性腫瘤的非限制性例子包括急性脊隨性白血病(AML);慢性脊隨性白血病(CML),包括加速期CML和CML急變期(CML-BP);急性淋巴細胞白血病(ALL);慢性淋巴細胞白血病(CLL);霍奇金淋巴瘤;非霍奇金淋巴瘤
(NHL),包括濾泡型淋巴瘤和外套細胞淋巴瘤;B細胞淋巴瘤;T細胞淋巴瘤;多發性骨髓瘤(MM);瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia);骨髓增生異常綜合症(myelodysplastic syndrome,MDS),包括頑固性貧血(refractory anemia,RA)、環狀鐵粒幼細胞頑固性貧血(refractory anemia with ringed siderblast,RARS)、過量芽細胞頑固性貧血(refractory anemia with excess blast,RAEB)和過量芽細胞頑固性貧血合併急性轉化(refractory anemia with excess blast in transformation,RAEB-T);以及骨髓增生綜合症(myeloproliferative syndrome)。
在一些實施方案中,典型的血液系統惡性腫瘤包括白血病,例如急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性脊隨性白血病(AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)和慢性脊隨性白血病(CML);多發性骨髓瘤(MM);以及淋巴瘤,例如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡型淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤和彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。術語“炎症性疾病”指的是導致炎症反應的病理狀態,尤其是由於嗜中性粒細胞趨化引起的。這種疾病的例子包括炎性皮膚疾病(包括牛皮癬和異位性皮膚炎);系統性硬皮病和硬化症;與炎性腸病(IBD)(例如克羅恩病和潰瘍性結腸炎)有關的反應;缺血再灌注損傷,包括手術引起組織再灌注損傷、心肌缺血如心肌梗死、心臟驟停、心臟術後再灌注和經皮冠狀動脈成形術後冠脈血管的異常收縮反應、中風和腹主動脈瘤手術組織再灌注
損傷;中風繼發腦水腫;顱外傷;失血性休克;窒息;成人呼吸窘迫綜合症;急性肺損傷;貝塞氏病;皮肌炎;多發性肌炎;多發性硬化(MS);皮炎;腦膜炎;腦炎;葡萄膜炎;骨關節炎;狼瘡性腎炎;自身免疫性疾病如類風濕性關節炎(RA);休格倫氏症;脈管炎;涉及白血球滲出的疾病;敗血症或創傷繼發中樞神經系統(CNS)炎症性疾病、多器官損傷綜合症;酒精性肝炎;細菌性肺炎;抗原-抗體複合物媒介的疾病,包括腎小球腎炎;膿血症;結節病;組織/器官移植引起的免疫病理反應;肺部炎症,包括胸膜炎、肺泡炎、脈管炎、肺炎、慢性支氣管炎、支氣管擴張、彌漫性全細支氣管炎、過敏性肺炎、特發性肺纖維化(IPF)以及囊性纖維化等。較佳的適應症包括,但不限於,慢性炎症、自身免疫性糖尿病、類風濕性關節炎(RA)、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎和其他的關節炎病症、多發性硬化(MS)、哮喘、系統性紅斑狼瘡、成人呼吸窘迫綜合症、貝塞氏病、牛皮癬、慢性肺部炎症性疾病、移植物抗宿主反應、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、炎性腸病(IBD)、阿耳滋海默氏病和麻痹症。
本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可用來達到有益的治療或預防效果,例如,在患有自身免疫性疾病的個體中達到有益的治療或預防效果。
術語“自身免疫性疾病”是指機體對自身抗原發生免疫反應而導致自身組織或器官損害所引起的疾病或病症。自身免疫性疾病的例子包括但不限於:慢性阻塞性肺病
(COPD)、過敏性鼻炎、紅斑狼瘡、重症肌無力、多發性硬化(MS)、類風濕性關節炎(RA)、牛皮癬、炎性腸病(IBD)、哮喘和特發性血小板減少性紫癲(idiopathic thrombocytopenic purpura)以及骨髓增生性疾病(myeloproliferative disease),例如骨髓纖維化(myelofibrosis)、真性紅細胞增多症/原發性血小板增多症性骨髓纖維化(post-polycythemia vera/essential thrombocytosis myelofibrosis,post-PV/ET myelofibrosis)。
在一些實施方案中,炎症性疾病和自身免疫性疾病包括類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性鼻炎、哮喘、紅斑狼瘡、系統性紅斑狼瘡、牛皮癬和多發性硬化。
此外,本文所述的式(I)的化合物(例如,本文中的任何化合物)和/或其藥學上可接受的鹽可與另外的活性成分聯合用藥,用於治療癌症或自身免疫性疾病。另外的活性成分可以與本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽分開給藥,或者可以根據本公開將其包含在藥物組合物中,例如固定劑量的複方藥品。在一個典型的實施方案中,另外的活性成分是那些已知的或已經發現對治療PI3K活性媒介的疾病有效的成分,例如另一種PI3K調節劑或一種能有效拮抗與該特定的疾病相關的另一個靶點的化合物。聯合用藥可用於提高療效(例如,通過將一種能增強本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的效力或有效性的化合物包含入聯合用藥中),降低一種或多種副
作用,或者減少所需的本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的劑量。
下述實施例是對本發明的舉例說明,不以任何方式限制本發明。所給出的數據(如,量、溫度等)力爭保證其準確性,但是本領域技術人員應當理解其會有一些實驗誤差和偏移。除非另外說明,否則所有單位均是重量單位,溫度為攝氏溫度,壓力為大氣壓或接近大氣壓。所有質譜資料均由安捷倫(Agilent)6120和1100測得。除了合成的中間體外,本發明所用的所有試劑均為商業管道獲得。除試劑外所有化合物的名稱均由Chemdraw 12.0生成。
在本申請的任何結構式中,如果任何原子上存在空餘化合價,該空餘化合價實際上是為了簡便沒有具體描繪的氫原子。
在本申請中,如果針對一個化合物同時給出了該化合物的名稱和結構式,在二者不一致的情況下,以化合物的結構為准,除非上下文表明化合物的結構不正確、而名稱正確。
3,6-二氯嗒-4-甲酸(10克,51.8毫莫耳)溶解在氫氧化鈉水溶液(2N,200毫升)中,回流過夜。反應結束後,冷卻到室溫,用鹽酸調節pH至1~2,濃縮,用快速柱層析(水/甲醇梯度沖提)純化,得到黃色固體產物(5.2克,產率57%)。MS(m/z):175[M+H]+
3-氯-6-羥基嗒-4-甲酸(5克,28.7毫莫耳)溶解在甲醇(30毫升)中,加入濃硫酸(1毫升),100℃下攪拌過夜。反應結束後,冷卻到室溫,濃縮,用快速柱層析(水/甲醇=
100:0-0:100梯度沖提)純化,得到白色固體產物(5克,產率93%)。MS(m/z):189[M+H]+
在反應瓶中,氮氣保護下,依次加入3-氯-6-羥基嗒-4-甲酸甲酯(5克,26.6毫莫耳)、苯硼酸(6.49克,53.2毫莫耳)、乙酸鉀(5.21克,53.2毫莫耳)、二氧六環(60毫升)和水(6毫升),以及Pd(dppf)Cl2(1.08克,13.3毫莫耳)。加熱至120℃攪拌過夜。反應結束後,冷卻到室溫,濃縮,用矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1/1沖提)純化得到粗產物,再次用快速柱層析(水/甲醇=100:0-0:100梯度沖提)純化得到白色固體產物(2.3克,產率37.6%)。MS(m/z):231[M+H]+
6-羥基-3-苯基嗒-4-甲酸甲酯(2.3克,10毫莫耳)溶解在三氯氧磷(10毫升)中,110℃攪拌6小時。反應結束後,減壓除去過量三氯氧磷,加入碳酸氫鈉水溶液中和,濃縮得到的粗產物用矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=3/1沖提)純化,得到紅色固體產物(2克,產率80.6%)。MS(m/z):249[M+H]+
6-氯-3-苯基嗒-4-甲酸甲酯(2克,8.06毫莫耳)溶解到甲醇(10毫升)和水(1毫升)的混合溶劑中,加入氫氧化鈉(0.64克,16.12毫莫耳),室溫攪拌2小時,反應結束後用鹽酸調pH至3,濃縮,得到紅色固體粗產物,直接用於下
一步反應。MS(m/z):235[M+H]+
6-氯-3-苯基嗒-4-甲酸(1.89克,8.06毫莫耳)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.56克,16.12毫莫耳)、HBTU(6.11克,16.12毫莫耳)和三乙胺(2.44克,24.18毫莫耳)溶解在二氯甲烷(15毫升)中,室溫攪拌過夜。反應結束後,濃縮,用快速柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1沖提)純化,得到黃色固體產物(1.75克,產率78.4%)。MS(m/z):278[M+H]+
(4-甲氧基苯基)甲胺(1.74克,12.68毫莫耳)和6-氯-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基嗒-4-甲醯胺(1.75克,6.32毫莫耳)溶解在N-甲基吡咯烷酮(30毫升)中,加熱至130℃攪拌過夜。反應結束後,冷卻到室溫,用乙酸乙酯萃取,有機相濃縮,用快速柱層析(水/甲醇=100:0-0:100梯度沖提)純化,得到黃色固體產物(1.8克,產率75%)。MS(m/z):379[M+H]+
氮氣保護下,N-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)胺基)-N-甲基-3-苯基嗒-4-甲醯胺(1.8克,4.76毫莫耳)溶解在乾燥的四氫呋喃(30毫升)中,冷卻到-20℃,滴加二異丁基氫化鋁(14.3克,14.28毫莫耳)。然後緩慢升溫到室溫,再攪拌4小時。反應結束後,加氯化銨水溶液淬滅反應,用乙酸乙酯萃取,有機相濃縮,用快速柱層析(石油醚:乙酸乙酯
=100:0-1:1梯度沖提)純化,得到黃色油狀產物(0.7克,產率46%)。MS(m/z):320[M+H]+
氮氣保護下,6-((4-甲氧基苄基)胺基)-3-苯基嗒-4-甲醛(700毫克,2.2毫莫耳)和2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(399毫克,3.3毫莫耳)溶解在乾燥的四氫呋喃(30毫升)中,加入四乙氧基鈦(3毫升),加熱至100℃攪拌過夜。反應結束後,冷卻到室溫,加2毫升水,過濾,濾液用乙酸乙酯萃取,有機相濃縮,用快速柱層析(水:甲醇=100:0-0:100梯度沖提)純化,得到黃色固體產物(450毫克,產率48%)。MS(m/z):423[M+H]+
(E)-N-((6-((4-甲氧基苄基)胺基)-3-苯基嗒-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(450毫克,1.07毫莫耳)溶解在乾燥的四氫呋喃(30毫升)中,冷卻到0℃,氮氣保護,滴加甲基溴化鎂(1.07毫升,3.21毫莫耳),然後在0℃繼續攪拌2小時。反應結束後,用氯化銨水溶液淬滅反應,乙酸乙酯萃取,有機相用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉乾燥,濃縮得到粗產物,直接用於下一步反應。MS(m/z):439[M+H]+
N-(1-(6-((4-甲氧基苄基)胺基)-3-苯基嗒-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(469毫克,1.07毫莫耳)溶解在甲醇(15毫升)中,加入1毫升濃鹽酸,室溫攪拌1小時,然後濃縮除去多餘的溶劑,乾燥得到粗產物5-(1-胺基乙基)-N-(4-甲氧基苄基)-6-苯基嗒-3-胺,與(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸苄酯(533毫克,2.14毫莫耳)和三乙胺(3毫升)混合於二氯甲烷(20毫升)中,室溫攪拌過夜。反應結束後,加水,用二氯甲烷萃取,有機相用無水硫酸鈉乾燥,濃縮得到粗產物,直接用於下一步反應。MS(m/z):469[M+H]+
3毫升的三氟乙酸加到(1-(6-((4-甲氧基苄基)胺基)-3-苯基嗒-4-基)乙基)胺基甲酸苄酯(501毫克,1.07毫莫耳)中,室溫攪拌12小時。反應結束後,加碳酸鈉水溶液,調節pH~7,濃縮後得到殘留物,用快速柱層析(水:甲醇=100:0-0:100梯度沖提)純化,得到產物(214毫克,產率93%)。MS(m/z):215[M+H]+
在溶解有5-(1-胺基乙基)-6-苯基嗒-3-胺(214毫克,1毫莫耳)和三乙胺(0.5毫升)的乙醇(10毫升)溶液中,加入焦炭酸二第三丁酯(218毫克,1毫莫耳),室溫攪拌2小時。反應結束後,直接濃縮,得到粗產物直接用於下一步反應。MS(m/z):315[M+H]+
(1-(6-胺基-3-苯基嗒-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(314毫克,1毫莫耳)溶解在乙醇(10毫升)中,加入碳酸氫鈉(252毫克,3毫莫耳)、2-氯乙醛溶液(3毫升,40%),加熱至80℃攪拌2小時。反應結束後,冷卻至室溫,用碳酸氫鈉水溶液調節pH~8,濃縮後,殘留物以快速柱層析(水:甲醇=100:0-0:100梯度沖提)純化,得到黃色固體產物(90毫克,產率27%)。MS(m/z):339[M+H]+
(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(45毫克,0.13毫莫耳)溶解於甲醇(3毫升)中,加入濃鹽酸(0.2毫升),室溫攪拌1小時,濃縮後得到的粗產物,直接用於下一步反應。MS(m/z):239[M+H]+
1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙胺(31毫克,0.13毫莫耳)和4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(20毫克,0.13毫莫耳)、二異丙基乙胺(50毫克,0.39毫莫耳)溶解在正丁醇(5毫升)中,加熱至130℃攪拌過夜。反應結束後,冷卻至室溫,濃縮,殘留物以快速柱層析(水:甲醇=100:0-0:100梯度沖提)純化,得到白色固體產物(45毫克,產率100%)。MS
(m/z):357[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.055(s,1H),8.012(s,1H),7.881(s,1H),7.711(d,J=1.2Hz,1H),7.642-7.618(m,2H),7.494-7.441(m,3H),5.440-5.389(m,1H),1.401(d,J=6.8Hz,3H).
4-胺基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(35毫克,0.1毫莫耳)和NCS(26毫克,0.2毫莫耳)溶於氯仿(10毫升)中,加熱至80℃攪拌6小時。反應結束,冷卻至室溫,減壓濃縮,殘留物以矽膠柱層析法(二氯甲烷/甲醇)純化,得到15毫克目標物。MS(m/z)=391[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.032(s,1H),7.882(s,1H),7.715(s,1H),7.667-7.643(m,2H),7.491-7.474(m,3H),5.445-5.391(m,1H),1.408(d,J=7.2Hz,3H).
外消旋化合物2通過手性HPLC離析得到光學純的對映體化合物3和4(HPLC條件:柱:Daicel IA 4.6×250mm;流動相:乙醇/二乙胺=100/0.10;流速:1.0毫升/分鐘;檢測器:UV 254nm)。第一個沖提液(化合物4,S-異構體,Rt=6.833分鐘)ee值為100%,MS(m/z):391[M+H]+。第二個沖提液(化合物3,R-異構體,Rt=12.51分鐘)ee值為98.07%,MS(m/z):391[M+H]+。
化合物3:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.03(s,1H),7.88(s,1H),7.71(s,1H),7.68-7.61(m,2H),7.51-7.44(m,3H),5.44-5.39(m,1H),1.40(d,J=6.9Hz,3H).
化合物4:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.04(d,J=2.0Hz,1H),7.89(d,J=1.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.69-7.64(m,2H),7.53-7.44(m,3H),5.48-5.37(m,1H),1.40(d,J=6.9Hz,3H).
將3,6-二氯嗒-4-甲酸(80.0克,0.41莫耳)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(58.0克,0.59莫耳)和HBTU(302.0克,0.80莫耳)加入到二氯甲烷(1.0升)中,冷卻至0℃,滴加入三乙胺(160.0克,1.58莫耳),繼續攪拌反應1小時,然後升至室溫反應7小時。反應結束後,反應體系以水洗滌(200毫升×3),有機相減壓濃縮,殘留物通過快速柱層析(石油醚:乙酸乙酯=5:1-1:2梯度沖提)純化,得到60克產物3,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基嗒-4-甲醯胺。MS(m/z)=236
[M+H]+.
將N-甲氧基-N-甲基嗒-4-甲醯胺(20.0克,0.08莫耳)和(4-甲氧基苯基)甲胺(34.5克,0.25莫耳)加入到二甲基乙醯胺(200毫升)中,加熱至50℃反應16小時。反應完畢後,將反應液倒入水(200毫升)中,乙酸乙酯(200毫升)萃取,有機相以飽和食鹽水洗滌(200毫升×3),減壓濃縮,殘留物通過矽膠柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=5:1-1:5梯度沖提)純化,得到30克粗產物。MS(m/z)=337[M+H]+,339[M+2+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.30-7.16(m,2H),6.89-6.76(m,2H),6.59(s,1H),5.46(s,1H),4.50(d,J=5.6Hz,2H),3.76(s,3H),3.43(s,3H),3.30(s,3H).
將3-氯-N-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)胺基)-N-甲基嗒-4-甲醯胺(30.0克,0.09莫耳)和苯硼酸(16.0克,0.13莫耳)加入到二氧六環(300毫升)和水(30毫升)的混合溶劑中,氮氣保護下,加入Pd(PPh3)4(5.1克,4.45毫莫耳)和乙酸鉀(26.0克,0.26莫耳),加熱至110℃反應過夜。反應完畢後,冷卻至室溫,傾入水(300毫升)中,乙酸乙酯萃取(500毫升×3),有機相減壓濃縮,殘留物通過快速柱層析純化,得到40克目標物。MS(m/z)=379[M+H]+.
將N-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)胺基)-N-甲基-3-苯基嗒-4-甲醯胺(40.0克,0.10莫耳)加入到三氟乙酸(150毫升)中,加熱至80℃反應3小時。反應液冷卻至室溫,減壓濃縮,往殘留物中加入二氯甲烷(200毫升),以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌,水相用二氯甲烷和甲醇的混合溶液萃取(二氯甲烷+30%甲醇),合併有機相,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得到30克粗產物。MS(m/z)=259[M+H]+.
將6-胺基-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基嗒-4-甲醯胺(30.0克,0.11莫耳)和己烷-2,5-二酮(66.0克,0.58莫耳)混合於甲苯(300毫升)中,加入對甲苯磺酸(2.0克,0.01莫耳),加熱至120℃,用Dean-stark裝置分水回流反應過夜。反應完畢後,冷卻至室溫,減壓濃縮,殘留物通過矽膠柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=5:1-2:1梯度沖提)純化,得到14克產物。MS(m/z)=337[M+H]+.
將6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基嗒-4-甲醯胺(14.0克,0.04莫耳)加入到無水四氫呋喃(150毫升)中,氮氣保護,冷卻至-5℃~0℃,滴加甲基溴化鎂(27.7毫升,0.082莫耳)。繼續在0~10℃下反應2小時。將反應液倒入飽和氯化銨水溶液中,水相用乙酸乙酯萃取
(100毫升×3),有機相減壓濃縮,得到15克粗產物。MS(m/z)=292[M+H]+.
將1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基嗒-4-基)乙基酮(15.0克,0.05莫耳)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(9.3克,0.08莫耳)混合於乾燥的四氫呋喃(150毫升)中,氮氣保護下,加入四乙氧基鈦(23.0克,0.10莫耳)。加熱至80℃反應過夜。反應完畢後,冷卻至室溫,將反應液倒入水(100毫升)中,濾除固體物,濾液用乙酸乙酯萃取,有機相減壓濃縮,殘留物通過矽膠柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=5:1-1:1梯度沖提)純化,得到12克產物。MS(m/z)=395[M+H]+.
將(R,E)-N-(1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基嗒-4-基)乙烯基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(12.0克,0.03莫耳)加入到無水四氫呋喃(150毫升)中,冷卻至-78℃,氮氣保護下,滴加LiB(C4H7)3(6.08毫升,0.06莫耳),繼續在-78℃反應2小時。傾入飽和氯化銨水溶液中,水相用乙酸乙酯萃取(100毫升×3),有機相減壓濃縮,殘留物通過矽膠柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=5:1-1:1梯度沖提)純化,得到10克標題產物。MS(m/z)=397[M+H]+.
將(R)-N-((S)-1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基嗒-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(8.0克,0.02莫耳)加入到乙醇(40毫升)和水(40毫升)的混合溶劑中,再加入鹽酸羥胺(13.8克,0.20莫耳)和碳酸氫鈉(13.5克,0.16莫耳),加熱至90℃反應過夜。冷卻至室溫,用氨水調節至pH=8~9,減壓濃縮,殘留物通過快速柱層析(甲醇/水+0.5%氨水)純化,得到4.2克標題產物。MS(m/z)=319[M+H]+.
將(R)-N-((S)-1-(6-胺基-3-苯基嗒-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(4.2克,0.013莫耳)加入到乙醇(50毫升)中,加入2-氯乙醛溶液(5.15克,0.065莫耳)和碳酸氫鈉(2.1克,0.026莫耳),加熱回流反應過夜。冷卻後,傾入水(50毫升)中,水相以二氯甲烷萃取(50毫升×3),合併有機相,減壓濃縮,得到6.5克粗產物。MS(m/z)=343[M+H]+.
將(R)-2-甲基-N-((S)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(6.5克,0.019莫耳)加入到乙酸乙酯(20毫升)中,冷卻至0℃,加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(20毫升,2.44毫莫耳),室溫反應1小時。減壓濃縮,殘留物
通過快速柱層析(甲醇/水+0.5%氨水)純化,得到4.2克粗產物。MS(m/z)=239[M+H]+.
將(S)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙胺(3.8克,0.016莫耳)和4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(3.7克,0.024莫耳)混合於正丁醇(40毫升)中,加入二異丙基乙胺(6.1克,0.048莫耳),加熱回流反應過夜。反應完畢後,冷卻至室溫,減壓濃縮,殘留物通過快速柱層析(甲醇/水+0.5%氨水)純化,得到2.6克標題產物。MS(m/z)=357[M+H]+.
將(S)-4-胺基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(4克,0.011莫耳)和NCS(2.3克,0.017莫耳)加入到氯仿(40毫升)中,回流反應2小時,冷卻至室溫,減壓濃縮,殘留物通過快速柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化,得到1.8克目標產物。MS(m/z)=391[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.06(s,1H),7.95(s,1H),7.74-7.63(m,3H),7.56-7.47(m,3H),5.46(d,J=5.9Hz,1H),5.43-5.37(m,1H),5.36(s,2H),1.38(d,J=6.8Hz,3H).
下表中的化合物是參照化合物4的製備過程,採用相應的中間體和試劑,在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
將3-氯-N-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)胺基)-N-甲基嗒-4-甲醯胺(化合物4(B),7.4克,21.97毫莫耳)加入到三氟乙酸(20毫升)中,加熱回流反應2小時。反應結束後,減壓濃縮,殘留物加入到飽和碳酸氫鈉水溶液中,室溫攪拌30分鐘,用EA萃取,有機相減壓濃縮,得到的殘留物經快速柱層析純化,得到3.84克產物6-胺基-3-氯-N-甲氧基-N-甲基嗒-4-甲醯胺。MS(m/z)=217[M+H]+,219
[M+2+H]+.
將6-胺基-3-氯-N-甲氧基-N-甲基嗒-4-甲醯胺(3.84克,17.73毫莫耳)和己烷-2,5-二酮(8.45克,65.91毫莫耳)加入到甲苯(100毫升)中,再加入對甲苯磺酸(2.0克,0.01莫耳),加熱至120℃,用Dean-stark裝置分水回流反應過夜。反應結束後,冷卻至室溫,減壓濃縮,殘留物經快速柱層析純化,得到4.2克標題產物。MS(m/z)=295[M+H]+,297[M+2+H]+.
將3-氯-6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-甲氧基-N-甲基嗒-4-甲醯胺(4.2克,14.25毫莫耳)和苯硼酸(2.61克,21.37毫莫耳)混合於二氧六環(80毫升)和水(8毫升)中,氮氣保護下,加入Pd(PPh3)4和乙酸鉀,加熱至110℃反應過夜。反應結束後,冷卻至室溫,將反應液倒入水(300毫升)中,用乙酸乙酯萃取(100毫升×3),有機相合併後減壓濃縮,殘留物通過快速柱層析純化,得到4.3克產物。MS(m/z)=337[M+H]+
將6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基嗒-4-甲醯胺(4.3克,12.78毫莫耳)加入到無水四氫呋喃(30毫升)中,在氮氣保護下,於-20℃加入二異丁基氫
化鋁(19毫升,19.17毫莫耳),然後在-20℃下繼續攪拌1小時。反應結束後,將反應液倒入水(300毫升)中,乙酸乙酯萃取,有機相減壓濃縮,殘留物通過快速柱層析純化,得到0.95克標題產物。MS(m/z)=310[M+MeOH+H]+
將6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基嗒-4-甲醛(0.95克,3.43毫莫耳)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.62克,5.14毫莫耳)加入到無水四氫呋喃(20毫升)中,氮氣保護下,加入四乙氧基鈦(1.56克,6.85毫莫耳),加熱回流過夜。反應完畢後,冷卻至室溫,將反應液倒入水(5毫升)中,濾除固體物,濾液用乙酸乙酯萃取,有機相減壓濃縮,殘留物通過快速柱層析純化,得到1.2克標題產物。MS(m/z)=381[M+H]+
將(R,E)-N-((6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基嗒-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.2克,3.15毫莫耳)加入到無水四氫呋喃(20毫升)中,冷卻至-78℃,氮氣保護下,加入乙基溴化鎂(1.58毫升,4.73毫莫耳),並在此溫度下繼續反應1小時。反應完畢後,將反應液倒入水(5毫升)中,乙酸乙酯萃取,有機相減壓濃縮,殘留物通過快速
矽膠柱層析法純化(石油醚:乙酸乙酯=1:0至0:1梯度沖提),得到2個產物(第一個沖提液濃縮得到0.47克中間體I-7,第二個沖提液濃縮得到0.18克中間體I-8),一個是(R)-N-((S)-1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基嗒-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺,另一個是(R)-N-((R)-1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基嗒-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。MS(m/z)=411[M+H]+
將上步得到的中間體I-8(0.18克,0.04毫莫耳)加入到乙醇(2.5毫升)和水(2.5毫升)的混合溶液中,加入鹽酸羥胺(0.46克,6.58毫莫耳)和三乙胺(0.44克,4.38毫莫耳),加熱至90℃反應過夜。反應完畢後,冷卻至室溫,滴加入氨水調節pH=8~9。減壓濃縮,殘留物通過快速柱層析(甲醇/水+0.5%氨水)純化,得到0.08克中間體I-10。MS(m/z)=333[M+H]+。利用中間體I-7在相同的條件下製備得到中間體I-9。
將中間體I-10(80毫克,0.24毫莫耳)加入到乙醇(5毫升)中,再依次加入2-氯乙醛溶液(0.32毫升,1.92毫莫耳)和碳酸氫鈉(40毫克,0.48毫莫耳),加熱回流反應過夜。
反應結束後,將反應液倒入水(10毫升)中,水相用乙酸乙酯萃取(20毫升×3),合併的有機相減壓濃縮,殘留物通過快速柱層析(甲醇/水+0.5%氨水)純化,得到67毫克中間體I-12。MS(m/z)=357[M+H]+。利用中間體I-9在相同的條件下製備得到中間體I-11。
將中間體I-12(67毫克,0.19毫莫耳)加入到乙酸乙酯(3毫升)中,冷卻至0℃,加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(5N,1毫升),升至室溫反應1小時。減壓濃縮,得到的殘留物溶解於甲醇中,用氨水調成鹼性,減壓蒸除過量溶劑,殘留物通過快速柱層析(甲醇/水+0.5%氨水)純化,得到30毫克中間體I-14。MS(m/z)=253[M+H]+。利用中間體I-11在相同的條件下製備得到中間體I-13。
將中間體I-14(30毫克,0.12毫莫耳)和4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(27毫克,0.19毫莫耳)混合於正丁醇(3毫升)中,加入二異丙基乙胺(31毫克,0.24毫莫耳),加熱回流反應過夜。反應結束後,冷卻至室溫,減壓濃縮,殘留物通過
快速柱層析(甲醇/水+0.5%氨水)純化,得到30毫克中間體I-16。MS(m/z)=371[M+H]+。利用中間體I-13在相同的條件下製備得到中間體I-15。
將中間體I-16(30毫克,0.08毫莫耳)和NCS(16毫克,0.12毫莫耳)混合於氯仿(4毫升)中,加熱回流反應2小時。反應完畢後,冷卻至室溫,減壓濃縮,殘留物通過快速柱層析(甲醇/水+0.5%氨水)純化,得到目標化合物6(24毫克)。MS(m/z)=405[M+H]+。利用中間體I-15在相同的條件下製備得到另一個目標化合物5。
化合物5:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03(s,1H),7.92(s,1H),7.73-7.69(m,3H),7.53-7.50(m,3H),5.29-5.25(m,1H),1.83-1.71(m,2H),0.80(t,J=6.6Hz,3H).
化合物6:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.04(s,1H),7.93(s,1H),7.72(dd,J=7.2Hz,2.4Hz,3H),7.56-7.51(m,3H),5.27(dd,J=9.4Hz,5.0Hz,1H),1.76(qdd,J=12.4Hz,8.3Hz,6.1Hz,2H),0.81(t,J=7.3Hz,3H).
下表中的化合物是參照化合物5或6的製備過程,採用相應的中間體和試劑,在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。更具體而言,其中,化合物14和26是參照化合物5的製備過程製備的,化合物18、19、24和25是參照化合物6的製備過程製備的。
用手性HPLC檢測上述化合物的保留時間(Rt)。手性HPLC條件為:柱:Daicel IA 4.6×250mm;流動相:乙醇/二乙胺=100/0.10;流速:1.0毫升/分鐘;檢測器:UV 254nm。
測得化合物5的保留時間Rt=10.774分鐘,化合物6的保留時間Rt=5.032分鐘,化合物14的保留時間Rt=5.245
分鐘,化合物18的保留時間Rt=7.030分鐘,化合物19的保留時間Rt=6.925分鐘,化合物24的保留時間Rt=4.991分鐘,化合物25的保留時間Rt=20.884分鐘,化合物26的保留時間Rt=14.505分鐘。
將3-氯-N-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)胺基)-N-甲基嗒-4-甲醯胺(10克,29.75毫莫耳)加入到乾燥的四氫呋喃
(120毫升)中,冷卻至0℃,氮氣保護下,滴加二異丁基氫化鋁(89毫升,89.26毫莫耳),後升至室溫反應2小時。反應完畢,加入飽和氯化銨溶液淬滅,濾除沉澱,濾液用乙酸乙酯萃取(50毫升×3),合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥,濃縮,殘留物以快速柱層析(石油醚:乙酸乙酯=4:6)純化,得到2.4克目標產物。MS(m/z)=310[M+H]+,312[M+2+H]+.
將3-氯-6-((4-甲氧基苄基)胺基)嗒-4-甲醛(2.4克,8.66毫莫耳)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.6克,13毫莫耳)加入到乾燥的四氫呋喃(30毫升)中,氮氣保護下,加入四乙氧基鈦(4克,17.32毫莫耳),加熱至回流反應過夜。反應完畢,冷卻至室溫,傾入水(20毫升)中,濾除沉澱,濾液用乙酸乙酯萃取(30毫升×3),合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥,濃縮,殘留物以快速柱層析(石油醚:乙酸乙酯=4:6)純化,得到1.4克標題產物。MS(m/z)=381[M+H]+,383[M+2+H]+.
將(R,E)-N-((3-氯-6-((4-甲氧基苄基)胺基)嗒-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.4克,3.68毫莫耳)加入到乾燥的四氫呋喃(20毫升)中,冷卻至-5℃~0℃,氮氣保護下,加入甲基溴化鎂(3.1毫升,9.21毫莫耳),繼續在0~
10℃攪拌反應2小時。反應完畢,傾入飽和氯化銨溶液中,用乙酸乙酯萃取(20毫升×3),有機相減壓濃縮,得到1克粗產物。MS(m/z)=397[M+H]+,399[M+2+H]+.
將(R)-N-(1-(3-氯-6-((4-甲氧基苄基)胺基)嗒-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1克,2.52毫莫耳)加入到三氟乙酸(5毫升)中,加熱回流反應3小時。反應完畢,減壓濃縮,將殘留物分配在飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯之間,分出有機相,水相用乙酸乙酯萃取(10毫升×4),合併有機相,用無水硫酸鈉乾燥,濃縮,得到308毫克粗產物。MS(m/z)=173[M+H]+.
將5-(1-胺基乙基)-6-氯嗒-3-胺(308毫克,1.79毫莫耳)、(Boc)2O(586毫克,2.68毫莫耳)和三乙胺(543毫克,5.37毫莫耳)混合於二氯甲烷(5毫升)中,室溫攪拌反應過夜。於20℃下減壓濃縮,殘留物以快速柱層析(甲醇:水=4:6)純化,得到150毫克標題產物。MS(m/z)=273[M+H]+,275[M+2+H]+.
將(1-(6-胺基-3-氯嗒-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(150毫克,0.55毫莫耳)加入到乙醇(5毫升)中,加入2-氯乙醛溶液(0.245毫升,1.38毫莫耳)和碳酸氫鈉(185毫克,2.2毫莫耳),加熱至回流,攪拌反應過夜。反應完畢,冷
卻,濃縮,殘留物以快速柱層析(二氯甲烷:甲醇=4:96)純化,得到76毫克標題產物。MS(m/z)=297[M+H]+,299[M+2+H]+.
將(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(56毫克,0.19毫莫耳)和2-(二丁基(戊基)錫)吡啶(140毫克,0.38毫莫耳)混合於二氧六環(2毫升)中,氮氣保護下,依次加入Pd2(dba)3(17毫克,0.019毫莫耳)、X-phos(18毫克,0.038毫莫耳)和碳酸鈉(61毫克,0.57毫莫耳),加熱回流,反應4小時。反應完畢,冷卻,濃縮,殘留物以快速柱層析(甲醇:水=55:45)純化,得到20毫克標題產物。MS(m/z)=340[M+H]+.
將(1-(6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(20毫克,0.059毫莫耳)加入到乙酸乙酯/甲醇(20毫升)混合溶劑中,冷卻至0℃,加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(0.059毫升,0.236毫莫耳),加熱至40℃繼續反應0.5小時。減壓濃縮,殘留物以快速柱層析(甲醇/水+0.5%氨水)純化,得到9毫克標題產物。MS(m/z)=240
[M+H]+.
將1-(6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙胺(9毫克,0.037毫莫耳)和4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(9毫克,0.056毫莫耳)混合於正丁醇(3毫升)中,加入二異丙基乙胺(24毫克,0.185毫莫耳),加熱回流,反應過夜。反應完畢,減壓濃縮,殘留物以快速柱層析(甲醇:水=65:35+0.5%氨水)純化,得到9毫克標題產物。MS(m/z)=358[M+H]+.
將4-胺基-6-((1-(6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(9毫克,0.025毫莫耳)和NCS(7毫克,0.05毫莫耳)混合於氯仿(2毫升)中,加熱回流,反應1小時。反應完畢,冷卻至室溫,減壓濃縮,殘留物以手型製備高效液相層析柱純化(柱:Daicel 1A:20*250mm;流動相:100%乙醇+0.1%二乙胺;流速:8毫升/分鐘;檢測波長:UV 254nm),得到1.8毫克化合物7(保留時間Rt=25.2分鐘)和2毫克化合物8(保留時間Rt=29.1分鐘)。化合物7:MS(m/z)=392[M+H]+,1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.70(d,J=4.9Hz,1H),8.16(s,1H),8.01(td,J=7.8Hz,1.8Hz,1H),7.91(d,J=7.9Hz,1H),7.85(d,J=1.9Hz,1H),
7.79(s,1H),7.53-7.52(m,1H),5.76(q,J=7.1Hz,1H),1.51(d,J=7.0Hz,3H).
化合物8:MS(m/z)=392[M+H]+,1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.70(ddd,J=4.9Hz,1.7Hz,0.9Hz,1H),8.16(d,J=0.7Hz,1H),8.01(td,J=7.7Hz,1.8Hz,1H),7.91(dt,J=7.8Hz,1.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.79(s,1H),7.54-7.50(m,1H),5.76(q,J=7.0Hz,1H),1.51(d,J=7.0Hz,3H).
下表中的化合物是參照化合物7和8的製備過程,採用相應的中間體和試劑,在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
化合物28的保留時間Rt=9.443分鐘,化合物29的保留時間Rt=11.080分鐘。這兩個化合物是按照化合物7和8的步驟(J)中所示的層析條件製備得到的。
按照化合物4(L)的合成方法製備得到標題化合物。MS(m/z)=366[M+H]+
將(S)-6-氯-N 4 -(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙基)嘧啶-4,5-二胺(59毫克,0.16毫莫耳)和原甲酸三乙酯(0.5毫升)加入到乙醇(5毫升)中,回流反應30小時,冷卻至室溫,減壓濃縮,殘留物通過快速柱層析純化(甲醇/水+0.5%氨水),得到42毫克標題產物。MS(m/z)=376[M+H]+
將(S)-6-氯-9-(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙基)-9H-嘌呤(42毫克,0.11毫莫耳)加入到氨水(2毫升)中,
於微波反應器中110℃下反應30分鐘。反應結束後,冷卻至室溫,減壓濃縮,殘留物通過快速柱層析純化,得到26毫克標題產物。MS(m/z)=357[M+H]+
按照化合物4(M)的合成方法製備得到標題化合物。MS(m/z)=391[M+H]+
1H NMR(400MHz,dmso)δ 8.24(s,1H),7.96(s,1H),7.93(d,J=5.2Hz,2H),7.45-7.35(m,5H),7.12(s,2H),5.79(q,J=6.9Hz,1H),1.81(d,J=7.0Hz,3H).
將化合物4(L)(150毫克,0.42毫莫耳)、疊氮化鈉(165毫克,2.55毫莫耳)和氯化銨(135毫克,2.55毫莫耳)混合於乾燥DMF(4毫升),並密封於反應管中,於微波反應器中140℃下反應40分鐘。反應結束後,冷卻至室溫,減壓濃縮,殘留物通過快速柱層析純化,得到36毫克標題產
物。MS(m/z)=400[M+H]+
按照化合物4(M)的合成方法製備得到標題化合物。MS(m/z)=434[M+H]+
1H NMR(400MHz,dmso)δ 8.13(d,J=6.4Hz,2H),7.90(s,1H),7.67-7.62(m,2H),7.55-7.49(m,3H),5.39-5.23(m,1H),1.50(d,J=6.8Hz,3H).
將(S)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙胺(化合物4(K),100毫克,0.42毫莫耳)和2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醇
(122毫克,0.63毫莫耳)加入到正丁醇(5毫升)中,加入二異丙基乙胺(109毫克,0.84毫莫耳),加熱至120℃反應過夜,然後冷卻至室溫攪拌,減壓蒸除溶劑,殘留物通過快速柱層析(甲醇:水+0.5%氨水)純化,得到142毫克產物。MS(m/z)=395[M+H]+.
將(S)-2-(4-氯-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-基)乙醇(100毫克,0.25毫莫耳)加入到二氯甲烷(10毫升)中,冷卻到0℃左右,加入Dess-Martin氧化劑(322毫克,0.76毫莫耳),然後升溫至室溫反應1.5小時。反應結束後,將反應混合物倒入飽和硫代硫酸鈉水溶液(10毫升)中,用二氯甲烷(30毫升)萃取,有機相減壓蒸除溶劑,殘留物通過快速柱層析(甲醇:水+0.5%氨水)純化,得到55毫克產物。MS(m/z)=375[M+H]+.
將(S)-4-氯-7-(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(55毫克,0.15毫莫耳)加入到氨水(3毫升)中,密封於反應管中,微波下於120℃反應30分鐘。反應結束後,冷卻至室溫,減壓蒸除溶劑,殘留物通過快速柱層析(甲醇:水+0.5%氨水)純化,得到35毫克產物。MS(m/z)=356[M+H]+.
按照化合物4(M)的合成方法製備得到標題化合物。MS(m/z)=390[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.87(s,1H),7.79-7.78(m,1H),7.27(s,5H),6.98(s,1H),6.11-6.06(m,1H),1.76(d,J=6.9Hz,4H).
0℃下,於3,6-二氯嗒-4-甲酸(100.0克,0.52莫耳)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(60.6克,0.62莫耳)和EDCI(118.8克,0.62莫耳)的DCM(800毫升)混合液中,滴加Et3N(288毫升,2.08莫耳)。然後將反應混合物升至室溫攪拌過夜。反應結束後,反應體系先後以飽和碳酸氫鈉水溶液(1升)
和飽和食鹽水(1升)洗滌。分離有機相,以無水硫酸鈉乾燥,濃縮得到99.7克粗產物,產率81%。MS(m/z)=236[M+H]+,238[M+2+H]+
將3,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基嗒-4-甲醯胺(100克,0.42莫耳)、HOBT(68克,0.51莫耳)和三乙胺(149克,1.48莫耳)的DMA(800毫升)溶液,加熱至50℃。2小時後,TLC和LC-MS監測顯示原料轉化完全。然後加入N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺(163克,0.64莫耳),所得混合物於50℃攪拌過夜。於反應體系中加入飽和食鹽水(1升),用乙酸乙酯(1升×3)萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥,濃縮並通過矽膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1-1:1)純化,得到75克產物,產率40%。MS(m/z)=457[M+H]+.
氮氣保護下,於5℃~10℃,於6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氯-N-甲氧基-N-甲基嗒-4-甲醯胺(9克,19.73毫莫耳)的無水四氫呋喃(100毫升)溶液中,緩慢加入甲基溴化鎂(9.9毫升,29.6毫莫耳)。所得混合物於室溫下攪拌2小時。將混合物傾入飽和氯化銨水溶液(30毫升)中,水相以乙酸乙酯萃取(100毫升×2),有機相以無水硫酸鈉乾燥,真空濃縮,得到7.7克粗產物,將其直接用於下一步反應而無需純化。MS(m/z)=412[M+H]+.
氮氣保護下,於1-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氯嗒-4-基)乙烷-1-酮(7.7克,18.73毫莫耳)和(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(2.5克,20.6毫莫耳)的乾燥四氫呋喃(80毫升)溶液中,加入四乙氧基鈦(6.4克,28.1毫莫耳)。將混合物加熱回流反應過夜。冷卻至室溫後,將混合物傾入水(100毫升)中,濾除沉澱物,濾液以乙酸乙酯(100毫升×2)萃取,合併的有機相以無水硫酸鈉乾燥,濃縮並通過快速柱層析(石油醚:乙酸乙酯=2:1)純化,得到7.9克淡黃色油狀目標化合物,產率81%。MS(m/z)=515[M+H]+.
-78℃下,於氮氣保護下,於LiB(C4H7)3(39毫升,38.42毫莫耳)的乾燥四氫呋喃(80毫升)溶液中,滴加(R,E)-N-(1-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氯嗒-4-基)乙烯基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(7.9克,15.37毫莫耳)。將所得混合物繼續在-78℃攪拌2小時。將混合物傾入飽和氯化銨水溶液(200毫升)中,水相以乙酸乙酯(100毫升×2)萃取,有機相乾燥後真空濃縮,殘留物通過快速柱層析(石油醚:乙酸乙酯=65%:35%)純化,得到3.8克淡黃色油狀化合物。產率48%。MS(m/z)=518[M+H]+.
氮氣保護下,於(R)-N-((S)-1-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺
基)-3-氯嗒-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(900毫克,1.74毫莫耳)和3,5-二氟苯硼酸(551毫克,3.49毫莫耳)的二氧六環(6毫升)和水(2毫升)的混合溶劑中,加入Pd(PPh3)4(201毫克,0.174毫莫耳)和醋酸鉀(511毫克,5.22毫莫耳)。將反應混合物加熱至回流攪拌過夜。冷卻至室溫後,於混合物中加入水,用乙酸乙酯(10毫升×2)萃取,有機相乾燥後真空濃縮,殘留物通過快速柱層析(石油醚:乙酸乙酯=7:3)純化,得到635毫克目標化合物,產率61%。MS(m/z)=595[M+H]+.
10℃下,於(R)-N-((S)-1-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)嗒-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(635毫克,1.07毫莫耳)的醋酸(3.2毫升)溶液中,緩慢滴入濃硫酸(1.6毫升)。將所得混合物於室溫攪拌2小時。0℃下緩慢加入氫氧化鈉水溶液(2M,45毫升)直至pH=8~9,水相用二氯甲烷(30毫升×3)萃取,有機相以無水硫酸鈉乾燥,濃縮並通過快速柱層析(水:甲醇=4:6(+0.5%氨水))純化,得到165毫克目標化合物,產率44%。MS(m/z)=355[M+H]+.
於(R)-N-((S)-1-(6-胺基-3-(3,5-二氟苯基-嗒-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(165毫克,0.47毫莫耳)的乙醇
(3毫升)溶液中,加入2-氯乙醛溶液(55毫克,0.70毫莫耳)和碳酸氫鈉(79毫克,0.94毫莫耳)。然後將所得混合物加熱回流並攪拌過夜。將混合物冷卻後,濃縮並通過快速柱層析(水:甲醇=3:7(+0.5%氨水))純化,得到150毫克固體化合物,產率84%。MS(m/z)=379[M+H]+.
0℃下,於(R)-N-((S)-1-(6-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(150毫克,0.4毫莫耳)的乙酸乙酯(3毫升)溶液中,加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(2毫升)。將所得混合物於室溫攪拌1小時。真空濃縮所得混合物,得到99毫克淡黃色固體粗產物,將其直接用於下步反應而無需純化。MS(m/z)=275[M+H]+.
於(S)-1-(6-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙烷-1-胺鹽酸鹽(99毫克,0.36毫莫耳)和4-胺基-6-氯嘧啶-5-甲腈(84毫克,0.54毫莫耳)的正丁醇(3毫升)溶液中,加入DIPEA(186毫克,1.44毫莫耳)。將所得混合物加熱回流攪拌過夜。冷卻至室溫後,真空濃縮所得混合物,殘留物通過快速柱層析(水:甲醇=45:55(+0.5%氨水))純化,得到
95毫克淡黃色固體目標化合物,產率67%。MS(m/z)=393[M+H]+.
將(S)-4-胺基-6-((1-(6-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(95毫克,0.24毫莫耳)和NCS(35毫克,0.27毫莫耳)的氯仿(3毫升)溶液於70℃攪拌2小時。冷卻至室溫後,真空濃縮所得混合物,殘留物通過快速柱層析(水:甲醇=3:7(+0.5%氨水))純化,得到77毫克固體標題化合物,產率75%。MS(m/z)=427[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(t,J=1.8Hz,1H),7.96-7.86(m,1H),7.82-7.72(m,1H),7.40-7.26(m,2H),7.12-6.98(m,1H),5.44(q,J=6.8Hz,1H),1.48(d,J=6.9Hz,3H).
以下化合物是參照化合物30的製備過程,採用相應的中間體和試劑,在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
將(R)-N-((S)-1-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-(鄰甲苯基)嗒-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(按照化合物30(G)的操作方法製備得到該化合物)(960毫克,1.68毫莫耳)的三氟乙酸(5毫升)溶液,升溫至回流攪拌1小時。冷卻至室溫後,真空濃縮所得混合物,氨水調節至pH=9,濃縮後通過快速柱層析(水:甲醇=6:4(+0.5%氨水))純化,得到140毫克淺黃色固體目標化合物。產率:37%。MS(m/z)
=229[M+H]+.
將(S)-5-(1-胺乙基)-6-(鄰甲苯基)嗒-3-胺(140毫克,0.61毫莫耳)和(Boc)2O(200毫克,0.92毫莫耳)的二氯甲烷(2毫升)溶液,於室溫攪拌過夜。將所得混合物在20℃濃縮,殘留物通過快速柱層析(水:甲醇=6:4(+0.5%氨水))純化,得到140毫克淺黃色固體目標化合物,產率70%。MS(m/z)=329[M+H]+.
按照化合物30(H)的操作方法,製備得到目標化合物。MS(m/z)=353[M+H]+.
按照化合物30(I)的操作方法,製備得到目標化合物。MS(m/z)=253[M+H]+.
按照化合物30(J)的操作方法,製備得到目標化合物。MS(m/z)=371[M+H]+.
按照化合物4(M)的操作方法,製備得到目標化合物。MS(m/z)=405[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.08(s,1H),7.90-7.66(m,2H),7.53-7.16(m,4H),5.33-5.22(m,1H),2.25-2.14(m,3H),1.45(d,J=31.3Hz,3H).
以下化合物是參照化合物31的製備過程,採用相應的中間體和試劑,在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
(S)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙烷-1-胺鹽酸鹽按照化合物30(I)的操作方法製備得到。按照化合物30(J)的操作方法,製備得到目標化合物。MS(m/z)=376[M+H]+.
將混合物(S)-4-氯-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(55.0毫克,0.146毫莫耳)和35%甲胺甲醇溶液(2毫升),在微波反應器中於120℃攪拌1.5小時。濃縮後,將殘留物通過快速柱層析(水:甲醇=3:2-2:3)純化,得到15.0毫克白色固體產物,產率28%。MS(m/z)=371[M+H]+.
按照化合物4(M)的操作方法,製備得到目標化合物。MS(m/z)=405[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.70(s,1H),7.69-7.65(m,2H),7.51-7.45(m,3H),5.42(q,J=6.9Hz,1H),2.90(s,3H),1.38(d,J=6.9Hz,3H).
以下化合物是參照化合物33的製備過程,採用相應的中間體和試劑,在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
按照化合物30(J)的操作方法,製備得到目標化合物。
MS(m/z)=431[M+H]+.
將混合物(S)-5-溴-6-氯-N-(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙基)嘧啶-4-胺(850毫克,1.97毫莫耳)、氨水(36%,5毫升)和乙醇(2毫升),在微波反應器中於150℃反應4小時。冷卻至室溫後,真空濃縮所得混合物,得到1克粗產物,將其直接用於下一步反應而無需純化。MS(m/z)=441[M+H]+.
按照化合物4(M)的操作方法,製備得到目標化合物。MS(m/z)=446[M+H]+.
按照化合物30(F)的操作方法,製備得到目標化合物。MS(m/z)=460[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.92(s,1H),7.88(s,1H),7.76-7.64(m,3H),7.62-7.45(m,4H),7.25-7.04(m,3H),5.37(q,J=7.0Hz,1H),1.20(d,J=6.9Hz,3H).
以下化合物是參照化合物37的製備過程,採用相應的中間體和試劑,在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
按照化合物30(J)的操作方法,製備得到目標化合物。MS(m/z)=376[M+H]+.
將(S)-4-氯-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(70毫克,0.19毫莫耳)加入到無水四氫呋喃(4毫升)中。將所得混合物冷至0℃,然後加入氫化鈉(含量60%,分散於礦物油中,11.2毫克,0.28毫莫耳)。於室溫攪拌0.5小時後,將混合物再次冷至0℃,滴加碘甲烷(39.6毫克,0.28毫莫耳)。將所得混合物於室溫攪拌過夜。於混合物中加入水(8毫升)並攪拌5分鐘,然後用二氯甲烷萃取,將合併的有機相濃縮,殘留物通過快速柱層析(二氯甲烷:甲醇=19:1-9:1)純化,得到32.0毫克白色固體產物,產率45%。MS(m/z)=386[M+H]+.
按照化合物37(B)的操作方法,製備得到目標化合物。MS(m/z)=371[M+H]+.
按照化合物4(M)的操作方法,製備得到目標化合物。MS(m/z)=405[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.12(d,J=1.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.75(s,1H),7.43-7.37(m,2H),7.31-7.23(m,3H),6.25(q,J=6.7Hz,1H),2.77(s,3H),1.62(d,J=6.7Hz,3H).
按照化合物7和8中(A)的操作方法,製備得到目標化合物。MS(m/z)=310[M+H]+,312[M+2+H]+.
按照化合物7和8中(B)的操作方法,製備得到目標化合物。MS(m/z)=381[M+H]+,383[M+2+H]+.
按照化合物7和8中(C)的操作方法,製備得到目標化
合物。MS(m/z)=411[M+H]+,413[M+2+H]+.
按照化合物4(C)的操作方法,製備得到目標化合物。MS(m/z)=471[M+H]+
將(R)-N-((R)-1-(3-(3-氟苯基)-6-((4-甲氧基苄基)胺基)嗒-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.1克,2.34毫莫耳)加入到冰醋酸(5.5毫升)中。將所得混合物冷至10℃,緩慢滴加濃硫酸(2.75毫升)。在室溫下攪拌1小時後,將反應液緩慢滴入氫氧化鈉(8.0克)的冰水(100毫升)溶液中,攪拌5分鐘,用二氯甲烷(100毫升)萃取。合併有機相,濃縮,殘留物通過快速柱層析(水:甲醇=3:2-2:3(+0.5%氨水))純化,得到545.0毫克淺棕色固體目標產物,產率66%。MS(m/z)=351[M+H]+.
按照化合物4(J)的操作方法,製備得到目標化合物。MS(m/z)=375[M+H]+.
按照化合物4(K)的操作方法,製備得到目標化合物。MS(m/z)=271[M+H]+.
按照化合物4(L)的操作方法,製備得到目標化合物。MS(m/z)=389[M+H]+.
按照化合物4(M)的操作方法,製備得到目標化合物。MS(m/z)=423[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.06(s,1H),7.91(d,J=0.9Hz,1H),7.73(d,J=0.9Hz,1H),7.55-7.48(m,3H),7.28-7.21(m,1H),5.24(q,J=5.2Hz,1H),1.89-1.70(m,2H),0.83(t,J=7.3Hz,3H).
以下化合物是參照化合物43的製備過程,採用相應的中間體和試劑,在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
5℃下,於化合物4(40毫克,0.10毫莫耳)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(53毫克,0.30毫莫耳)。將所得混合物於室溫攪拌5小時。真空濃縮所得混合物,殘留物通過快速柱層析(甲醇:水(+0.5%氨水))純化,得到15毫克白色固體標題化合物,產率:36%;MS(m/z)=407[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(s,1H),8.06(s,1H),7.73(s,1H),7.60-7.58(m,2H),7.50-7.47(m,3H),5.44-5.39(m,1H),1.47(d,J=6.9Hz,3H).
將化合物4(50.0毫克,0.13毫莫耳)加入氫氧化鈉水溶液(2.0莫耳/升,2毫升)中,加入乙醇(0.4毫升)。將所得混合物於60℃攪拌過夜,然後冷卻至室溫。加入鹽酸(2莫耳/升)調節pH值至8~9。濃縮所得混合物,殘留物通過快速柱層析(水:甲醇=3:2-1:2)純化,得到60.0毫克白色固體產物,產率95%。MS(m/z)=410[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 10.49-10.38(m,1H),7.99(s,1H),7.73-7.68(m,3H),7.68-7.64(m,1H),7.53-7.46(m,3H),5.33-5.22(m,1H),1.31(d,J=6.8Hz,3H).
將(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲酸(20.0毫克,0.049毫莫耳)、氯化銨(10.4毫克,0.19毫莫耳)和HATU(37.2毫克,0.098毫莫耳)加入DMF(2毫升)中,緩慢加入DIPEA(12.7毫克,0.098毫莫耳)。將所得混合物於室溫攪拌兩小時。濃縮所得混合物,殘留物通過快速柱層析(水:甲醇=1:1-1:4)純化,得到14.5毫克白色固體產物,產率72%。MS(m/z)=409[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.01-7.97(m,1H),7.82(s,1H),7.73-7.68(m,2H),7.67-7.64(m,1H),7.52-7.47(m,3H),5.33-5.24(m,1H),1.31(d,J=6.9Hz,3H).
以下化合物是參照化合物53的製備過程,採用相應的中間體和試劑,在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
按照化合物30(J)的操作方法,製備得到目標化合物。MS(m/z)=422[M+H]+.
按照化合物37(B)的操作方法,製備得到目標化合物。MS(m/z)=403[M+H]+.
按照化合物51的操作方法,製備得到目標化合物。MS(m/z)=435[M+H]+.
將(S)-4-胺基-2-(甲磺醯基)-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(150毫克,0.34毫莫耳)和氫氧化鈉水溶液(2毫升,2莫耳/升)於四氫呋喃(5毫升)中的混合物,於室溫下攪拌1小時。用二氯甲烷(20毫升×3)萃取,將合併的有機相濃縮得到200毫克粗品,將其直接用於下一步反應而無需純化。MS(m/z)=373[M+H]+.
按照化合物4(M)的操作方法,製備得到目標化合物。MS(m/z)=407[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(s,1H),7.78-7.67(m,3H),7.55-7.40(m,3H),5.44(q,J=6.8Hz,1H),1.36(d,
J=6.9Hz,3H).
0℃下,於(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(120毫克,0.28毫莫耳,本化合物按照化合物30的操作方法製備得到)的二氯甲烷(3毫升)溶液中,滴入三溴化硼(1.4毫升,1.4毫莫耳)。將所得混合物於室溫攪拌6小時。然後用甲醇淬滅反應,減壓濃縮,殘留物通過快速柱層析(甲醇:水=7:3)純化,得到36毫克淺黃色固體標題化合物,產率32%。MS(m/z)=411[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.08(s,1H),7.76(s,1H),7.72(s,1H),7.31-7.19(m,2H),6.93-6.82(m,2H),5.39(d,J=6.9Hz,1H),1.53(d,J=6.9Hz,3H).
於(S)-4-胺基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈(100毫克,0.28毫莫耳)的氯仿(15毫升)溶液中,加入N-氟-N-(苯磺醯基)苯磺醯胺(886毫克,2.81毫莫耳)。將所得混合物回流攪拌32小時。真空濃縮所得混合物,殘留物通過薄層層析純化,得到5毫克白色固體標題化合物。MS(m/z)=375[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(s,1H),7.87(d,J=1.4Hz,1H),7.67-7.64(m,2H),7.53-7.49(m,3H),7.49-7.43(m,1H),7.37(d,J=7.0Hz,1H),5.46-5.31(m,3H),1.37(d,J=6.8Hz,3H).
按照化合物30(G)的操作方法,製備得到目標化合物。((R)-N-1-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氯嗒-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺按照化合物30(E)的操作方法,製備得到)。
按照化合物31(B)的操作方法,製備得到目標化合物。
按照化合物31(C)的操作方法,製備得到目標化合物。
按照化合物30(F)的操作方法,製備得到目標化合物。
MS(m/z)=397[M+H]+.
將(1-(6-(3-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(120毫克,0.30毫莫耳)在TFE(3mL)中的混合物,在微波反應器中於140℃攪拌1小時。真空濃縮所得混合物,得到95毫克粗產物,將其直接用於下一步反應而無需純化。MS(m/z)=297[M+H]+.
按照化合物4(L)的操作方法,製備得到目標化合物。MS(m/z)=415[M+H]+.
按照化合物4(M)的操作方法,製備得到目標化合物。
外消旋化合物G通過手性HPLC離析得到光學純的對映體化合物79(HPLC條件:柱:CHIRALPAK Ia 20mm I.D.×25cm L;流動相:乙醇/二乙胺=100/0.10;流速:8.0毫升/分鐘;檢測器:UV 254nm)。沖提液(Rt=3.958分鐘)
ee值為97.51%,MS(m/z):449[M+H]+。
1H NMR(400MHz,dmso-6d)δ 8.26(s,1H),7.87(d,J=5.3Hz,2H),7.78-7.76(m,2H),7.60-7.58(m,1H),7.43-7.72(m,2H),7.21(s,2H),5.19-5.11(m,1H),1.43(s,3H),1.43(s,3H),1.34(d,J=6.8Hz,3H).化合物79可能是:或者
以下化合物是參照化合物79(G)的製備過程,採用相應的中間體和試劑,在本領域技術人員公認的適宜的條件下製備的。
(S)-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲酸(88毫克,0.21毫莫耳)、乙醯肼(19毫克,0.25毫莫耳)和HATU(95毫克,0.25毫莫耳)的DMF(2毫升)溶液中,滴加入三乙胺(64毫克,0.63毫莫耳)。將所得混合物於室溫下攪拌過夜。TLC和LC-MS顯示原料消失後,將混合物在水(2毫升)和乙酸乙酯(5毫升)之間進行分配,分離出有機相,水相用乙酸乙酯(5毫升×3)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥後,濃縮得到70毫克粗產物,將其直接用於下一步反應而無需純化。MS(m/z)=466[M+H]+.
於(S)-N'-乙醯基-4-胺基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-7-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲醯肼(70毫克,0.15毫莫耳)的乾燥四氫呋喃(3毫升)溶液中,加入N-(三乙基銨
磺醯基)胺基甲酸甲酯(89毫克,0.38毫莫耳)。將所得混合物加熱回流反應3小時。然後將混合物冷卻並濃縮,殘留物通過快速柱層析(甲醇:水=6:4)純化,得到10毫克標題化合物。MS(m/z)=448[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.25(d,J=6.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.90(s,1H),7.87(s,1H),7.71-7.66(m,2H),7.54-7.50(m,3H),7.22(s,2H),5.24-5.17(m,1H),2.57(s,3H),1.37(d,J=6.9Hz,3H).
於4,6-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(5克,22.73毫莫耳)的甲醇(50毫升)溶液中,分批加入甲醇鈉(4.3克,79.55毫莫耳)。將所得反應混合物加熱回流攪拌過夜。然後於混合物
中加入水(50毫升),用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥後,濃縮得到3.9克粗產物,產率88%。MS(m/z)=199[M+H]+.
於4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲酸甲酯(3.9克,19.69毫莫耳)的甲醇(40毫升)溶液中,加入氫氧化鈉(1.6克,39.38毫莫耳)的水(5mL)溶液。將所得反應混合物加熱至回流攪拌2小時。冷卻至室溫後,於反應混合物中加入鹽酸(4莫耳/升,10毫升)直至pH=4-5,過濾沉澱物得到3.5克標題化合物,產率95%。MS(m/z)=185[M+H]+.
於4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲酸(2.5克,13.58毫莫耳)、氯化銨(864毫克,16.30毫莫耳)和HATU(6.2克,16.3毫莫耳)的DMF(30毫升)溶液中,滴加入三乙胺(4.1克,40.74毫莫耳)。將所得反應混合物於室溫攪拌過夜。TLC和LC-MS顯示反應原料消失後,加入水(30毫升)淬滅反應,用二氯甲烷(50毫升×3)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥後,濃縮,殘留物通過快速柱層析(二氯甲烷:甲醇=8:2)純化得到1.3克標題化合物,產率51%。MS(m/z)=184[M+H]+.
將4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醯胺(1.3克,7.1毫莫耳)和N,N-二甲基乙醯胺二甲縮醛(4.7克,35.5毫莫耳)的乾燥甲
苯(20毫升)溶液,加熱至回流攪拌過夜。然後將所得混合物濃縮,殘留物通過快速柱層析(乙酸乙酯:甲醇=7:3)純化得到715毫克標題化合物,產率40%。MS(m/z)=253[M+H]+.
於鹽酸羥胺(254毫克,3.68毫莫耳)的氫氧化鈉水溶液(2M,2.4毫升,4.81毫莫耳)中,加入(E)-N-(1-(二甲胺基)乙烯基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醯胺(715毫克,2.83毫莫耳)。然後再加入二氧六環(8毫升)和醋酸(5.6毫升,99.05毫莫耳)。將所得混合物加熱至回流攪拌過夜。然後將混合物冷卻至室溫,濃縮,殘留物通過快速柱層析(甲醇:水=6:4)純化得到131毫克標題化合物,產率21%。MS(m/z)=223[M+H]+.
於5-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-二唑(131毫克,0.59毫莫耳)的醋酸(0.2毫升)溶液中,慢慢滴入濃鹽酸(0.2毫升)。然後將所得混合物加熱至50℃攪拌3小時。之後將混合物冷卻至室溫,濃縮,殘留物通過快速柱層析(甲醇:水=15:85)純化得到71毫克標題化合物,產率62%。MS(m/z)=195[M+H]+.
將5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)嘧啶-4,6-二醇(71毫克,0.36毫莫耳)的三氯氧磷(1毫升)溶液加熱至100℃攪拌1小時。將所得混合物冷卻至室溫後,將其慢慢滴入冰水
中,水相用二氯甲烷(5毫升×3)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥後,濃縮得到54毫克標題化合物,將其直接用於下一步反應而無需任何純化。產率64%。MS(m/z)=231[M+H]+.
於5-(4,6-二氯嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-二唑(54毫克,0.23毫莫耳)的四氫呋喃(1毫升)溶液中,通入5分鐘氨氣,並於室溫攪拌2小時。然後將所得混合物濃縮,得到36毫克標題化合物,將其直接用於下一步反應而無需純化,產率75%。MS(m/z)=212[M+H]+.
按照化合物4(L)的操作方法,製備得到目標化合物。MS(m/z)=414[M+H]+
按照化合物4(M)的操作方法,製備得到目標化合物。MS(m/z)=448[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(s,1H),7.94(s,1H),7.72-7.69(m,3H),7.54-7.49(m,3H),5.53-5.43(m,1H),2.45(s,3H),1.45(d,J=6.9Hz,3H).
PI3K激酶p110 α/p85 α和p110 γ購自Invitrogen,p110 δ/p85 α和p110 β/p85 α購自Millipore。
初篩資料和IC50值使用TranscreenerTM激酶實驗試劑盒(Bellbrook,貨號3003-10K)來測量。實驗按照廠商建議的操作規程來進行。這是一個通用的、均一的、高通量篩選技術,運用遠紅外競爭螢光偏振免疫測定法來測量二磷酸腺苷(ADP)的量,從而監測催化基團轉移反應的酶的活性。簡要地說,TranscreenerTM激酶實驗是一個簡單的兩步法終點檢測實驗,列舉如下:
1)製備25uL激酶反應:該25uL激酶反應是通過製備一種反應混合物來進行的,該反應混合物包含10uL的激酶緩衝液(激酶緩衝液含50mM HEPES、100mM NaCl、1mM EGTA、0.03% CHAPS、3mM MgCl2和新鮮添加的1mM DTT)、10uL 30uM PIP2和10uM ATP、5uL待測化合物的溶液(待測化合物溶解在DMSO中,待測化合物在該反應混合物中的終濃度為1uM、0.3uM、0.1uM、0.037uM、0.012uM、0.0041uM、0.0014uM和0.0005uM,DMSO在該反應混合物中的終濃度為2%)或5uL對照液(2%DMSO)。將反應混合物加入96孔板相應的孔中。然後將反應板封閉,室溫孵育80分鐘。
2)下一步,每孔加入25uL ADP檢測液。反應板重新封閉,室溫孵育60分鐘。然後在Tecan Infinite F500 Reader儀器上檢測螢光偏振值。
使用微軟的Excel中內置的XlfitTM外掛程式(5.3版本)來分析資料,並獲得IC50值。
抑制率如下計算:抑制率%(IH%)=(2%DMSO孔的ADP
濃度-待測化合物孔的ADP濃度)/2% DMSO孔的ADP濃度×100%。
在96孔板(Beckman Dickinson,貨號356692)中每孔種入80uL 6×104/mL濃度的Ramos細胞(ATCC,CRL-1596;細胞培養在含10% FBS的RPMI1640培養基中),每孔4800個細胞。37℃,5% CO2下培養3個小時後,每孔加入10uL不同濃度的待測化合物(待測化合物的終濃度為:1uM、0.3uM、0.1uM、0.037uM、0.012uM、0.0041uM、0.0014uM和0.0005uM)或加入10uL 0.3%DMSO,孵育30分鐘,然後每孔加入10uL 1ug/mL的IgM抗體(Jackson Immunoresearch,
709-006-073)刺激15-20分鐘。
1)用100uL預熱的4%多聚甲醛(終濃度2%)來固定細胞,室溫孵育45分鐘。
2)移去多聚甲醛溶液,每孔加入100uL冰冷卻的甲醇,4℃放置30分鐘。
3)細胞用160uL PBS洗3次。
4)每孔加入40uL 1:350稀釋在抗體稀釋緩衝液(含1% BSA的PBS)中的兔抗磷酸化AKT(Ser473)抗體(Cell Signaling Technology,4060L),4℃孵育過夜。
5)細胞用160uL PBS洗3次。
6)每孔加入45uL 1:1000稀釋在抗體稀釋緩衝液(含1% BSA的PBS)中的Alexa488標記的山羊抗兔IgG抗體(Invitrogen,A11034),96孔板用錫箔紙覆蓋以避光,室溫孵育90分鐘。
7)細胞用160uL PBS洗3次。
8)每孔加入50uL 1.5uM碘化丙啶(Sigma:P4170)溶液以確定細胞數量(碘化丙啶由1.5mM的儲備液以1:1000稀釋在PBS中,終濃度為1.5uM)。
9)將96孔板室溫孵育30分鐘後用膜封板。
10)將96孔板放入Acumen Explorer儀器,用適當儀器參數設置進行掃描。
使用微軟的Excel中內置的XlfitTM外掛程式(5.3版本)來分析資料,並獲得IC50值。
1)混勻肝素化的人全血,用移液管以100uL/孔種入
96孔V-底板。
2)於每孔的全血樣品中加入10uL刺激緩衝液(儲備液為1mg/mL,重組人IL-3的終濃度為20ng/mL),輕輕搖勻,樣品在37℃孵育20分鐘。
3)每孔加入10uL稀釋過的待測化合物(孔中待測化合物的終濃度為:1uM、0.3uM、0.1uM、0.037uM、0.012uM、0.0041uM、0.0014uM和0.0005uM)或溶媒(0.2% DMSO),37℃孵育1.5小時。
4)每孔加入100uL山羊抗人IgE工作溶液(儲備液為1mg/mL,IgE的終濃度為0.31ug/mL),再次搖勻,37℃孵育20分鐘。
5)用著色抗體標記:冰上孵育5分鐘終止脫顆粒反應。每孔再加入6μL著色抗體混合物(FITC標記的CD63抗體和PE標記的IgE抗體),搖勻,蓋上以避光,冰浴上孵育20分鐘。
6)全血樣品用300μL預熱到室溫(20-25℃)的紅細胞裂解液來裂解。樣品搖勻,室溫孵育15分鐘。沉降細胞(5分鐘、250 x g、4℃)。吸取上清液,每孔留有約100μL液體。
7)血樣按照步驟6)再裂解一次。
8)洗滌:樣品用0.5mL洗液洗滌一次。將板離心(5分鐘、250 x g、4℃)。吸取上清液,每孔留有約100μL液體。每孔中的樣品如上再洗滌並離心一次。
9)每孔加入200μL的固定液(PBS中含1%的多聚甲醛
和1%BSA)固定。將板置於有蓋的冰浴上孵育直至檢測分析。
10)流式細胞儀檢測分析:細胞通過使用藍綠激發光的流式細胞儀來檢測分析(488nm氬離子雷射器,FACSCalibur,CELLQuest軟體)。
使用微軟的Excel中內置的XlfitTM外掛程式(5.3版本)來分析資料,並獲得IC50值。
生長抑制實驗通過使用含10%FBS的培養基來進行。細胞以每孔15000個細胞的濃度接種到96孔板。24小時後,每孔加入稀釋好的不同濃度的待測化合物(待測化合物
的終濃度為:1uM、0.3uM、0.1uM、0.037uM、0.012uM、0.0041uM、0.0014uM和0.0005uM)。待測化合物孵育72小時後,用細胞計數試劑盒-8(CCK-8)(Dojindo,貨號CK04)來評估細胞的生長。選擇450nm波長,在Multiskan MK3儀器(Thermo)上測定各孔吸光度,記錄結果。
使用微軟的Excel中內置的XlfitTM外掛程式(5.3版本)來分析資料,並獲得IC50值。
已知抗大鼠IgD抗體通過Ig受體導致的大鼠全血B細胞(B220+)的活化涉及PI3K通路,並且對於PI3K δ抑制劑的調節作用敏感。藥效學實驗用來評價將PI3K δ抑制劑口服給予大鼠後其在體內的活性。
實驗動物為Wistar大鼠(雌性,6~8周齡)。用正常Wistar大鼠研究化合物4的量效、時效及藥物動力學/藥效學相關性。將溶解或懸浮在溶媒(0.5%羧甲基纖維素鈉,pH 2.1)
中的化合物4以0.01、0.03、0.1、0.3、1和3毫克/公斤體重的劑量灌胃給予大鼠一次(各劑量組每組3只)。對照組(6只大鼠)只給予溶媒。在指定的時間點(給藥後1、8、16和24小時),從大鼠中在異氟烷麻醉下通過眼球取血收集血液樣本到肝素抗凝管中。將肝素抗凝的血液與抗大鼠IgD抗體混合均勻,於37℃/5%CO2中孵育過夜。使用流式細胞儀(BD FACSCalibur,BD Biosciences)檢測B220陽性細胞(B細胞)中CD86的螢光信號,並用CellQuest軟體分析資料。另取血漿用以測定化合物4的水準。
如第1圖所示,在0.01~3毫克/公斤體重的劑量範圍內,化合物4在體內以劑量和時間依賴性的模式抑制大鼠全血中抗大鼠IgD抗體誘導的B細胞活化(p<0.01)。2小時的ED50值小於0.01mg/kg,相應的EC50值為1.487ng/mL。化合物4的血漿水準在0.01~3毫克/公斤劑量範圍內是與劑量成比例的。單次口服0.1mg/kg劑量後可以維持24小時完全抑制B細胞活化(抑制率>90%)。
大鼠膠原蛋白誘導的關節炎是多發性關節炎的一個實驗模型,其已經廣泛用於很多抗關節炎藥的非臨床實驗,這些抗關節炎藥處於非臨床或臨床研究中,或者目前正用作此疾病的治療劑。此模型的特點是可靠的發病和穩健的進展、很容易測量、多關節炎症、與血管翳形成和輕中度骨吸收以及骨膜增生相關聯的明顯的軟骨破壞。
本研究評價了化合物4在膠原蛋白誘導的大鼠關節炎(CIA)模型中的保護作用。在第0天及第7天以200μg經弗氏不完全佐劑(IFA,Sigma,US)乳化的牛膠原蛋白II皮內免疫Wistar大鼠。在免疫前及免疫後檢測後爪容積。為了評價化合物4的抗炎活性,在II型膠原蛋白誘導後,於已建立II型膠原蛋白誘導的關節炎的雌性Wistar大鼠口服給予化合物4(0.03、0.1和1毫克/公斤體重)或溶媒(0.5%羧甲基纖維素鈉,pH 2.1),每天給藥一次,給藥7天(自第10天至第16天)。正常組不給藥。將益賽普(人腫瘤壞死因數受體p75 Fc融合蛋白)以10毫克/公斤體重的劑量自第10、12和14天於大鼠腹腔注射作為陽性對照。此研究於第18天終止。研究結果如第2圖所示。
如第2圖所示,溶媒處理的大鼠在第16天足爪腫脹達到高峰。在療程結束時,除了化合物4的最低劑量(0.03毫克/公斤體重)組,其它治療給藥組與溶媒處理的患病動物相比,均顯著降低了平均容積(p<0.01)。
利用平均足爪腫脹曲線下面積(AUC)作為一個參數來評價化合物4在給藥數天後對足爪容積的作用。以溶媒處理的患病動物為參照,0.03至1毫克/公斤體重的劑量的AUC的抑制率經計算。相對於溶媒對照組,化合物4對踝關節直徑AUC的抑制率範圍為15.5%~99.5%。在相同的研究中,相對於溶媒處理的動物,用益賽普(10毫克/公斤體重,每兩天一次)治療抑制足爪腫脹AUC抑制率為81.6%。
綜上所述,化合物4每日口服對於已建立的II型膠原
蛋白誘導的大鼠關節炎相關參數顯示劑量依賴性的治療效果。
Claims (37)
- 一種式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽以及所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體,
- 如申請專利範圍第1項所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽以及所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體,其中W選自含氮雜芳基和-N(R3)含氮雜芳基,所述的含氮雜芳基視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:鹵素、-CN、羥基、巰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、苯基和5或6員雜芳基;其中作為W的取代基的苯基或者5或6員雜芳基視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:鹵素、-CN、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷 基)和-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。
- 如申請專利範圍第2項所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽以及所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體,其中W選自含氮雜芳基和-N(R3)含氮雜芳基,所述的含氮雜芳基視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:氟、氯、溴、-CN、羥基、巰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH2、苯基和5或6員雜芳基;其中作為W的取代基的苯基或者5或6員雜芳基視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:鹵素、羥基、C1-6烷基和-O(C1-6烷基)。
- 如申請專利範圍第3項所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽以及所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體,其中所述的含氮雜芳基選自嘧啶基、吡咯并嘧啶基和嘌呤基。
- 如申請專利範圍第1項所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽以及所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體,其中W選自
- 如申請專利範圍第1至8項中任意一項所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽以及所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體,其中Ar選自苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基和2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜芑基,其視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:氘、鹵素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)OH、C1-6鹵代烷基和-SO2(C1-6烷基)。
- 如申請專利範圍第9項所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽以及所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體,其中Ar是苯基或吡啶基,其視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:鹵素、-CN和C1-6鹵代烷基。
- 如申請專利範圍第10項所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽以及所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體,其中Ar是苯基或吡啶基,其視需要地經一個或多個鹵素取代。
- 如申請專利範圍第11項所述的式(I)的化合物和/或其 藥學上可接受的鹽以及所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體,其中Ar是視需要地經一個或多個氟取代。
- 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽以及所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體,其中R1獨立地選自氫、鹵素、-CN和C1-6烷基。
- 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽以及所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體,其中R2是C1-6烷基。
- 如申請專利範圍第14項所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽以及所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體,其中R2是是C1-4烷基。
- 如申請專利範圍第14項所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽以及所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體,其中R2是甲基或乙基。
- 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽以及所述的式(I)的化合 物和/或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體,其中R3是氫。
- 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽以及所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體,其中m是1。
- 如申請專利範圍第19項所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽以及所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體,其中W選自含氮雜芳基和-N(R3)含氮雜芳基,所述的含氮雜芳基視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:氟、氯、溴、-CN、羥基、巰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、苯基和5或6員雜芳基。
- 如申請專利範圍第20項所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽以及所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映 異構體、互變異構體,其中所述的含氮雜芳基選自嘧啶基、吡咯并嘧啶基和嘌呤基。
- 如申請專利範圍第19項中任一項所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽以及所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體,其中Ar選自苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、喹啉基、噻吩基和苯并噻唑基,其視需要地經一個或多個選自以下的取代基取代:鹵素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)OH和C1-6鹵代烷基。
- 一種藥物組合物,其包含如申請專利範圍第1至27項 中任一項所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽以及所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體,以及包含藥學上可接受的賦形劑。
- 一種體外抑制PI3K活性的方法,其包括使能有效抑制PI3K活性的量的如申請專利範圍第1至27項中任一項所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽以及所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體與PI3K接觸。
- 一種如申請專利範圍第1至27項中任一項所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽以及所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體於製備藥物的用途,該藥物用於治療對抑制PI3K有回應的疾病。
- 如申請專利範圍第30項所述的用途,其中所述的對抑制PI3K有回應的疾病是炎症性疾病、自身免疫性疾病或癌症。
- 如申請專利範圍第31項所述的用途,其中所述的炎症性疾病或自身免疫性疾病選自類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性鼻炎、哮喘、紅斑狼瘡、系統性紅斑狼瘡、牛皮癬和多發性硬化。
- 如申請專利範圍第31項所述的用途,其中所述的癌症是實體瘤或血液系統惡性腫瘤。
- 如申請專利範圍第33項所述的用途,其中所述的癌症是選自白血病、多發性骨髓瘤(MM)和淋巴瘤。
- 如申請專利範圍第33項所述的用途,其中所述的白血病選自急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性脊隨性白血病(AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)和慢性脊隨性白血病(CML);所述的淋巴瘤選自霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡型淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤和彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
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WO2010007099A1 (en) * | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Cellzome Limited | 2-aminoimidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as pi3k inhibitors |
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EP2763994A4 (en) * | 2011-10-04 | 2015-08-26 | Gilead Calistoga Llc | NEW QUINOXALINE INHIBITORS OF THE PI3K PATH |
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