KR20050057235A - 피라졸로피리딘과 이의 제조 방법 및 사용 방법 - Google Patents

피라졸로피리딘과 이의 제조 방법 및 사용 방법 Download PDF

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KR20050057235A
KR20050057235A KR1020057003874A KR20057003874A KR20050057235A KR 20050057235 A KR20050057235 A KR 20050057235A KR 1020057003874 A KR1020057003874 A KR 1020057003874A KR 20057003874 A KR20057003874 A KR 20057003874A KR 20050057235 A KR20050057235 A KR 20050057235A
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웬-체릉 리
메리 베스 카터
리홍 선
폴 린
클라우디오 슈아퀴
총리 쳉
주스윈더 싱
폴라 보리악-스조딘
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Abstract

하기 화학식 Ⅰ의 화합물은 Alk5 및/또는 Alk4에 대해 예상 외로 높은 친화성을 보유하며, 섬유성 질병을 포함하는 다양한 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 Alk5 및/또는 Alk4의 길항제로서 유용할 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 특징으로 한다.
화학식 Ⅰ

Description

피라졸로피리딘과 이의 제조 방법 및 사용 방법{PYRAZOLOPYRIDINES AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME}
본 비-가출원은 2002년 9월 6일자로 제출된 미국 가출원 60/408,811에 대한 우선권을 청구한다.
TGFβ(형질변환 성장 인자 β)는 액티빈, 인히빈, 뼈 형태 형성 단백질(BMP), 성장 및 분화 인자(GDF) 및 뮬러관 억제물질(MIS)을 포함하는 이량체 폴리펩티드 성장 인자의 큰 부류 중 한 구성원이다. TGFβ는 세 가지 동형체 (TGFβ1, TGFβ2, 및 TGFβ3)로 존재하고, 그 수용체와 함께 대부분의 세포 내에 존재한다. 각 동형체는 조직 특이적 방식과 조절적 방식으로 발현된다. 각 TGFβ 동형체는 전구체 단백질로 합성되며, 이 전구체 단백질은 세포에서 성숙 또는 활성 TGFβ로 알려진 C-말단 부분 (잠복 관련 펩티드(LAP)) 및 N-말단 부분으로 절단된다. LAP는 통상적으로 세포에서 분비되기 전에 성숙 TGFβ와 비공유 결합한다. LAP-TGFβ 복합체는 TGFβ 수용체에 결합할 수 없고 생물학적 활성이 없다. TGFβ는 일반적으로 트롬보스폰딘-1 또는 플라스민과의 상호작용을 포함한 다양한 기작에 의해 복합체로부터 방출 (및 활성화)된다.
활성화에 이어, TGFβ는 구성적으로 활성이 있는 세린/트레오닌 키나제인 타입 II 수용체(TGFβRII)에 높은 친화력으로 결합한다. 리간드 결합형 타입 II 수용체는 글리신/세린 풍부 도메인에서 TGFβ 타입 I 수용체(Alk5)를 인산화하고, 이로 인하여 타입 I 수용체는 하류 신호 전달 분자, 즉 Smad2 또는 Smad3를 모으고 인산화한다. 예를 들어, Huse, M. 등, Mol. Cell. 8:671-682 (2001)를 참조한다. 이어서 인산화된 Smad2 또는 Smad3는 Smad4와 복합체를 만들고, 전체 헤테로-Smad 복합체는 핵으로 이동하여 다양한 TGFβ-반응 유전자의 전사를 조절한다. 예를 들어, 문헌 [Massague, J. Ann. Rev. Biochem. Med. 67:773 (1998)]을 참조한다.
액티빈은 또한 액티빈βa 또는 βb의 호모- 또는 헤테로 이량체라는 점에서 TGFβ와는 다른 TGFβ 상위 부류의 구성원이다. 즉, 액티빈은 구성적 세린-트레오닌 수용체 키나제, 액티빈 타입 II 수용체(ActIIRB)에 결합하고, 타입 I 세린-트레오닌 수용체, Alk4를 활성화시켜 Smad2 또는 Smad3를 인산화하여 TGFβ와 유사한 방식으로 신호를 전달한다. Smad4와 헤테로-Smad 복합체의 결과 형성물은 또한 유전자 전사를 액티빈 유도 조절한다.
실제로, TGFβ 및 액티빈과 같은 관련 인자는 다수의 세포 작용 (예, 상피 및 조혈 세포에서 세포 주기 정지, 간엽 세포 증식 및 분화의 조절, 염증성 세포 모집, 면역억제, 상처 치료, 및 세포외 기질 생산)을 조절한다. 예를 들어, 문헌 [Massague, J. Ann. Rev. Cell. Biol. 6:594-641 (1990); Roberts, A. B. 및 Sporn M. B. Peptide Growth Factors and Their Receptors, 95:419-472 Berlin: Springer-Verlag (1990); Roberts, A. B. 및 Sporn M. B. Growth Factors 8:1-9 (1993); 및 Alexandow, M. G., Moses, H. L. Cancer Res. 55:1452-1457 (1995)]을 참조한다. TGFβ 신호 전달 경로의 지나친 활성은 다수의 인간 질병 (예, 세포외 기질의 과다 축적, 비정상적으로 높은 염증성 반응 수준, 섬유 질병, 및 진행성 암)의 원인이다. 유사하게, 액티빈 신호 전달 및 액티빈의 과발현은 세포외 기질 축적 및 섬유증 (예, 문헌 [Matsuse, T. 등, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 13:17-24 (1995); Inoue, S. 등, Biochem. Biophys. Res. Comm. 205:441-448 (1994); Matsuse, T. 등, Am. J. Pathol. 148:707-713 (1996); De Bleser 등, Hepatology 26:905-912 (1997); Pawlowski, J. E., 등, J. Clin. Invest. 100:639-648 (1997); Sugiyama, M. 등, Gastroenterology 114:550-558 (1998); Munz, B. 등, EMBO J. 18:5205-5215 (1999)] 참조) 및 염증성 반응 (예, 문헌 [Rosendahl, A. 등, Am. J. Repir. Cell Mol. Biol. 25:60-68 (2001)] 참조)을 포함하는 병리학상 질병과 관련있다. 연구는 TGFβ 및 액티빈이 세포외 기질을 유도하기 위해 공동으로 작용할 수 있다는 것을 보여주었다 (예, 문헌 [Sugiyama, M. 등, Gastroenterology 114:550-558, (1998)] 참조). 그러므로 상기 신호 전달 경로의 기능 부전과 관련된 질병을 예방/치료하기 위하여 TGFβ 부류의 신호 전달 경로 성분에 대한 조절인자 (예, 길항제)를 개발하는 것이 바람직하다.
발명의 요약
하기 화학식 Ⅰ의 화합물은 TGFβ 부류 타입 I 수용체, Alk5 및/또는 Alk4의 예상 외의 효능이 있는 길항제이다. 그러므로 화학식 Ⅰ의 화합물은 섬유증 (예, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 및 간장 섬유증), 진행성 암과 같은 질환, 또는 TGFβ 부류 신호 전달 활성의 감소가 바람직한 다른 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 특징으로 한다:
X1, X2, X3, 및 X4 각각은 독립적으로 CRx 또는 N이고, 단, X1, X2, X3, 및 X4 중 두 개만 동시에 N일 수 있다. Y1 및 Y2 각각은 독립적으로 CRy 또는 N이고, 단, Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 N이어야 한다. 다시 말해, Y1 및 Y2 고리 원자를 가지는 고리는 피리미디닐 또는 피리딜이다. 각 R1은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 구아나디노, 아미디노, 카르복시, 설포, 메르캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 카르바모일, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬설파닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬설파닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴설파닐, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴설파닐, 또는 헤테로아로일이다. 각 R2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 할로, 히드록시, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(시클로알킬), -N(알킬)(시클로알킬), -NH(헤테로시클로알킬), -NH(헤테로아릴), -NH-알킬-헤테로시클로알킬, -NH-알킬-헤테로아릴, -NH(아랄킬), 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, 아랄킬, 아로일, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로아로일, 니트로, 시아노, 구아나디노, 아미디노, 카르복시, 설포, 메르캅토, 알콕시, 시클로알킬옥시, 시클로알킬-알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로시클로알킬옥시, (헤테로시클로알킬)알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알콕시, 알킬설파닐, 시클로알킬설파닐, (시클로알킬)알킬설파닐, 아릴설파닐, 아랄킬설파닐, 헤테로시클로알킬설파닐, (헤테로시클로알킬)알킬설파닐, 헤테로아릴설파닐, 헤테로아릴알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬)알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노알킬아미노, (헤테로아릴)아릴카르보닐아미노알킬아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노알킬아미노, (헤테로아릴)아릴설포닐아미노알킬카르보닐아미노알킬아미노, 아릴설포닐아미노알킬아미노, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 또는 카르바모일이다. m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 단, m ≥2일 때, 두 개의 인접한 R1기는 함께 결합하여 임의 치환된 4∼8원 환형 부분을 형성할 수 있다. n은 0, 1, 2, 또는 3이고, 단, n ≥2일 때, 두 개의 인접한 R2기는 함께 결합하여 임의 치환된 4∼8원 환형 부분을 형성할 수 있다. 임의 치환된 4∼8원 환형 부분의 예는 하기를 참조한다. 각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 구아나디노, 아미디노, 카르복시, 설포, 메르캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 시클로알킬카르보닐, (시클로알킬)알킬카르보닐, 아로일, 아랄킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, (헤테로시클로알킬)아실, 헤테로아로일, (헤테로아릴)아실, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, (아미노)아미노카르보닐, 알킬설포닐아미노카르보닐, 알킬설포닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, 시클로알킬설포닐아미노, (시클로알킬)알킬카르보닐아미노, (시클로알킬)알킬설포닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, 아랄킬설포닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)설포닐아미노, (헤테로시클로알킬)알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)알킬설포닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노, 헤테로아랄킬설포닐아미노, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 카르바모일, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬설파닐, (시클로알킬)알킬, (시클로알킬)알콕시, (시클로알킬)알킬설파닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬설파닐, (헤테로시클로알킬)알킬, (헤테로시클로알킬)알콕시, (헤테로시클로알킬)알킬설파닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴설파닐, 아랄킬, 아랄킬옥시, 아랄킬설파닐, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴설파닐, 헤테로아랄킬, (헤테로아릴)알콕시, 또는(헤테로아릴)알킬설파닐이다.
상기에 정의한 바와 같이, m ≥2일 때, 두 개의 인접한 R1기는 함께 결합하여 임의 치환된 4∼8원 환형 부분을 형성할 수 있다. 즉, 2-피리딜 고리는 4∼8원 환형 고리와 융합하여 7H-[1]피리디닐, 6,7-디히드로-5H-[1]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀리닐, 5,7-디히드로-퓨로[3,4-b]피리디닐, 또는 3,4-디히드로-1H-티오피라노[4,3-c]피리디닐과 같은 부분을 형성할 수 있다. 융합된 고리 부분은 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 트리플루오로메틸과 같은 할로알킬을 포함; "알킬"에 대한 정의는 하기 참조), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, 시클로알킬-알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, 헤테로시클로알킬-카르보닐아미노, 헤테로시클로알킬-알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 메르캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카르바모일과 같은 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
유사하게, n ≥2일 때, 두 개의 인접한 R2기는 함께 결합하여 임의 치환된 4∼8원 환형부분을 형성하고, 따라서 피리딜 또는 피리미디닐 기와 융합된 고리를 형성한다. 상기 부분의 몇몇 예는 하기를 참조한다:
두 개의 인접한 R2기에 의해 형성된 4∼8원 환형 부분은 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 트리플루오로메틸과 같은 할로알킬을 포함; "알킬"의 정의는 하기 참조), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, 시클로알킬-알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, 헤테로시클로알킬-카르보닐아미노, 헤테로시클로알킬-알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 메르캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카르바모일과 같은 치환기로 임의 치환될 수 있다.
한 구체예에서, X1, X2, X3, 및 X4 각각은 독립적으로 CRx이다. 한 구체예에서, X2, X3, 및 X4 각각은 독립적으로 -CH-, -C(CH3)-, -C(OH)-, -C(NH2)-, -C(CO-NH2)-, -C(CO-NHOH)-, -C(NH(비치환된 알킬))-, -C(NH(아릴))-, -C(NH(아랄킬))-, -C(NH(헤테로아릴))-, -C(NH(헤테로아릴알킬))-, -C(NH-CO-(비치환된 알킬))-, -C(NH-CO-(아릴))-, -C(NH-CO-(헤테로아릴))-, -C(NH-CO-(아랄킬))-, -C(NH-CO-(헤테로아릴알킬))-, -C(NH-SO2-(비치환된 알킬))-, -C(NH-SO2-(아릴))-, -C(NH-SO2-(헤테로아릴))-, -C(NH-S02-(아랄킬))-, -C(NH-S02-(헤테로아릴알킬))-, -C(NH-S02-NH(비치환된 알킬))-, -C(NH-SO2-NH(아릴))-, -C(NH-SO2-NH(헤테로아릴))-, -C(NH-S02-NH(아랄킬))-, -C(NH-SO2-NH(헤테로아릴알킬))-, -C(히드록시알킬)-, 또는 -C(카르복시)이고, X1은 -CH-이다.
한 구체예에서, Y1 및 Y2 모두는 N이다.
한 구체예에서, m은 0, 1, 또는 2이다 (예, m은 1). 한 구체예에서, R1은 5번 위치 또는 6번 위치에서 치환된다 (즉, R1은 5번 위치 또는 6번 위치에서 단일 치환될 수 있거나, R1은 5번 위치 및 6번 위치 모두에서 이중 치환될 수 있다). 한 구체예에서, R1은 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 할로, 아미노, 아미노카르보닐, 또는 알콕시카르보닐이다.
한 구체예에서, n은 1 또는 2이다 (예, n은 1).
한 구체예에서, 각 R1은 독립적으로 비치환된 알킬 (예, 6-메틸, 6-에틸, 6-n-프로필, 또는 6-이소프로필), 히드록시알킬, 할로알킬 (예, 6-트리플루오로메틸), 아미노알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아랄킬옥시알킬, 비치환된 알케닐 (예, 6-비닐), 알콕시, 아실, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 구아나디노, 아미디노, 아미노 (예, -NH2, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노헤테로시클로알킬아미노, 모노헤테로아릴아미노, 모노(헤테로시클릴알킬)아미노, 모노(아랄킬)아미노, 또는 모노(헤테로아랄킬)아미노), 카르복시, 메르캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노카르보닐 (예, -CONH2, -CONH(알킬), 또는 -CO-N(알킬)2), 알킬카르보닐아미노 (예, -NH-CO-알킬 또는 -N(알킬)-CO-알킬), 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬설포닐, 설파모일 (예, -SO2-NH2, -SO2-NH(알킬), 또는 -SO2-N(알킬)2), 시클로알킬(예, 6-시클로프로필), 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬이다.
한 구체예에서, 각 R2는 독립적으로 비치환된 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 아미노알킬 (예, 아미노메틸), 아릴옥시알킬, 헤테로아랄킬옥시알킬, 알콕시, 아실, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 구아나디노, 아미디노, -NH2, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노시클로알킬아미노, 모노헤테로시클로알킬아미노 (예, -NH-피페리디닐 또는 -NH-모르폴리노), 모노헤테로아릴아미노 (예, -NH-테트라졸릴, -NH-피라졸릴, 또는 -NH-이미다졸릴), 모노((헤테로시클로알킬)알킬)아미노 (예, -NH-(CH2)1-3-피페리디닐 또는 -NH-(CH2)1-3-모르폴리노), 모노(헤테로아랄킬)아미노 (예, -NH-(CH2)1-3-테트라졸릴, -NH-(CH2)1-3-피라졸릴, 또는 -NH-(CH2)1-3-이미다졸릴), -N(알킬)(시클로알킬), 메르캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, -CONH2, -CONH(알킬), -CO-N(알킬)2, -NH-CO-알킬, -N(알킬)-CO-알킬, -C02-알킬, -0-CO-알킬, -S02-NH2, -SO2-NH(알킬), -S02-N(알킬)2, -NH-S02-알킬, -N(알킬)-S02-알킬, -NH-CO-NH(알킬), -N(알킬)-CO-NH(알킬), -NH-S02-NH(알킬), -N(알킬)-S02-NH(알킬), 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴 (예, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 또는 피리딜)이다. 예를 들어, R2는 3번 위치에서 치환되고, 구아나디노, 아미디노, -NH2, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노시클로알킬아미노, 모노헤테로시클로알킬아미노, 모노헤테로아릴아미노, 모노((헤테로시클로알킬)알킬)아미노, 모노(헤테로아랄킬)아미노, -NH-CO-NH(알킬), -N(알킬)-CO-NH(알킬), -NH-SO2-NH(알킬), -N(알킬)-SO2-NH(알킬), 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이다.
한 구체예에서, 각 Rx는 독립적으로 수소, 비치환된 알킬, 히드록시알킬 (예, 히드록시에틸과 같은 히드록시-C1-4알킬), 할로알킬 (예, 트리플루오로메틸), 아미노알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아랄킬옥시알킬, 알콕시 (예, 메톡시와 같은 C1-4 알콕시 또는 -OCF3와 같은 C1-4 할로알콕시), 할로 (예, 클로로 또는 브로모), 히드록시, 카르복시, 시아노, 구아나디노, 아미디노, 아미노 (예, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(헤테로시클로알킬), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클로알킬-알킬), -NH(아랄킬), 또는 -NH(헤테로아랄킬)), 카르복시, (헤테로아릴)아실, 아미노카르보닐 (예, -CO-NH2, -CO-NH-(CH2)0-3-COOH, -CO-NH-(CH2)0-3-OH, -CO-NH-(CH2)0-3-헤테로아릴 (예, -CO-NH-(CH2)0-3-테트라졸릴, -CO-NH-(CH2)0-3-피라졸릴, 또는 -CO-NH-(CH2)0-3-이미다졸릴), -CO-NH-(CH2)0-3-헤테로시클로알킬 (예, -CO-NH-(CH2)0-3-피페리디닐 또는 -CO-NH-(CH2)0-3-모르폴리노), 또는 -CO-NH-(CH2)0-3-아릴 (예, -CO-NH-(CH2)0-3-페닐), 헤테로아릴카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)알콕시, (헤테로아릴)알콕시, (헤테로아릴)알킬설파닐, 헤테로시클로알킬 (예, 모르폴리노, 피라지닐, 또는 피페리디닐), (헤테로시클로알킬)알킬 (예, 모르폴리노-C1-4알킬, 피라지닐-C1-4알킬, 또는 피페리디닐-C1-4알킬), 헤테로아릴 (예, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 또는 피리딜), 또는 헤테로아랄킬 (예, 이미다졸릴-C1-4알킬, 피라졸릴-C1-4알킬, 테트라졸릴-C1-4알킬, 또는 피리딜-C1-4알킬)이다. -NH(알킬)의 몇몇 예는 -NH(할로알킬) (예, -NHCF3), -NH(카르복시알킬) (예, -NH(CH2)1-3COOH), 및 -NH(히드록시알킬) (예, -NH(CH2)1-30H)이다. -NH(헤테로아릴)의 몇몇 예는 -NH(테트라졸릴), -NH(피라졸릴), 및 -NH(이미다졸릴)이다. -NH(헤테로시클로알킬-알킬)의 몇몇 예는 -NH(피페라지닐알킬) (예, -NH(CH2)1-3-피페리진) 및 -NH(모르폴리노-알킬) (예, -NH(CH2)1-3-모르폴린)이다. -NH(헤테로아랄킬)의 몇몇 예는 -NH(테트라졸릴알킬) (예, -NH(CH2)1-3-테트라졸), -NH(피라졸릴-알킬) (예, -NH(CH2)0-3-피라졸), 및-NH(이미다졸릴-알킬) (예, -NH(CH2)0-3-이미다졸)이다.
한 구체예에서, Ry는 수소, 비치환된 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬 (예, 트리플루오로메틸), 아미노알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아랄킬옥시알킬, 알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 구아나디노, 아미디노, 아미노 (예, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(시클로알킬), -NH(헤테로시클로알킬), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클로알킬-알킬), -NH(아랄킬), 또는 -NH(헤테로아랄킬)), 카르복시, (헤테로아릴)아실, 아미노카르보닐, 헤테로아릴카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)알콕시, (헤테로아릴)알콕시, (헤테로아릴)알킬설파닐, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬이다.
한 구체예에서, X1은 N이다. 예를 들어, X1은 N이고 X2, X3, 및 X4 각각은 독립적으로 CRx이다.
한 구체예에서, X2는 N이다. 예를 들어, X2는 N이고 X1, X3, 및 X4 각각은 독립적으로 CRx이다.
한 구체예에서, X3은 N이다. 예를 들어, X3은 N이고 X1, X2, 및 X4 각각은 독립적으로 CRx이다.
한 구체예에서, X4는 N이다. 예를 들어, X4는 N이고 X1, X2, 및 X3 각각은 독립적으로 CRx이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 몇몇 예는 4-(2-피리딘-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아민, 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민, 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘, 4-[2-(6-클로로-피리딘-2-일)-피라졸로[1,5-c]피리미딘-3-일]-피리미딘-2-일아민, 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-피라졸로[1,5-c]피리미딘, 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일아민, 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-피리미딘-2-일아민, 및 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피라졸로[1,5-c]피리미딘-3-일]-피리미딘-2-일아민이다.
화학식 Ⅰ의 화합물 각각의 N-산화물 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염 또한 본 발명의 범위 내에 속한다. 예를 들어, 이미다졸 중심 고리의 질소 고리 원자 또는 질소-함유 헤테로시클릴 치환기는 m-클로로퍼벤조산 또는 H202와 같은 적절한 산화제가 있을 때 산화물을 형성할 수 있다.
본래 산성인 화학식 Ⅰ의 화합물 (예, 카르복실기 또는 페놀릭 히드록실기를 가짐)은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 또는 금 염과 같이 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 암모니아, 알킬 아민, 히드록시알킬아민, 및 N-메틸글리카민과 같이 약학적으로 허용되는 아민과 함께 형성되는 염 또한 본 발명의 범위 내에 속한다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 산으로 처리하여 산 부가 염을 형성할 수 있다. 상기 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 메탄설폰산, 인산, β-브로모페닐-설폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 아스코르브산, 말레산, 아세트산, 및 당업자에게 잘 알려져 있는 기타 무기산 및 유기산을 포함한다. 산 부가 염은 유리 염기 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물을 충분한 양의 산 (예, 염산)으로 처리하여 산 부가 염 (예, 염산염)을 생성하여 제조할 수 있다. 산 부가 염은 적절한 묽은 염기성 수용액 (예, 수산화나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 또는 암모니아)으로 염을 처리하여 유리 염기 형태로 다시 전환시킬 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 또한 예를 들어 비키랄 화합물, 라세미 혼합물, 임의의 활성 화합물, 순수 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태일 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 TGFβ 부류 타입 I 수용체, Alk5 및/또는 Alk4에 대해 놀라울 정도로 높은 친화성 (예, 하기의 실시예 2 및 3에서 설명한 조건 하에서 10 μＭ 미만의 IC50 값을 가짐)을 나타낸다. 화학식 Ⅰ의 몇몇 화합물은 0.1 μＭ 이하의 IC5O 값을 나타낸다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 또한 선택적인 생물학적 특성을 증가시키기 위해 적절한 기능을 추가하여 변형시킬 수 있다. 상기 변형은 당업자에게 알려져 있으며, 소정의 생물학적 시스템 (예, 혈액, 림프계, 중추 신경계) 내로의 생물학적 침투를 증가시키고, 구강 효용을 증가시키고, 주사로 투여할 수 있도록 용해성을 증가시키고, 신진 대사를 변경 및/또는 분비율을 변경하는 것들을 포함한다. 상기 변형에 대한 예는 폴리에틸렌 글리콜을 사용한 에스테르화, 피볼레이트 또는 지방산 치환기를 사용한 유도체화, 카바메이트로의 전환, 방향족 고리의 수산화, 및 방향족 고리 내 헤테로원자 치환을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 (또는 화학식 Ⅰ의 두 개 이상 화합물의 조합) 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다. 또한 화학식 Ⅰ의 임의의 화합물을 단독으로 또는 적절한 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물이 본 발명에 포함된다.
다른 측면에서, 본 발명은 세포 내에 TGFβ 부류 타입 I 수용체, Alk5 및/또는 Alk4를 억제하는 방법 (예, 10 μＭ 미만; 바람직하게는, 1 μＭ 미만; 더 바람직하게는, 0.1 μＭ 미만의 IC50 값을 가짐)을 특징으로 하며, 이 방법은 화학식 Ⅰ의 하나 이상의 화합물의 유효량과 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다. 또한 세포 또는 피험체 (예, 인간과 같은 포유류)에서 TGFβ 및/또는 액티빈 신호 전달 경로를 억제하는 방법이 본 발명의 범위 내에 속하며, 이 방법은 화학식 Ⅰ의 하나 이상의 화합물의 유효량과 세포를 접촉시키거나 피험체에 투여하는 단계를 포함한다.
또한 증가된 수준의 TGFβ 및/또는 액티빈 활성 (예, TGFβ의 과발현으로부터)을 특징으로 하거나 이로부터 기인한 병태로 고통받는 피험체를 치료하거나 피험체를 예방하기 위한 방법이 본 발명의 범위 내에 속한다. 상기 방법은 화학식 Ⅰ의 하나 이상의 화합물의 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 병태는 과다한 세포외 기질의 축적; 섬유 이상 (예, 경피증, 낭창성 신염, 결체조직 질환, 상처 치료, 수술 반흔, 척수외상, CNS 경화 (CNS scarring), 급성 폐손상, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐색성 폐 질환, 성인호흡곤란증후군, 급성 폐손상, 약물 유도성 폐손상, 사구체신염, 당뇨병성 신증, 고혈압 유도성 신증, 간 또는 담관 섬유증, 간경화증, 1차 담즙성 간경변, 지방간증, 1차 경화성 담관염, 재발협착, 심장 섬유증, 눈 반흔, 섬유경화증, 섬유성 암, 유섬유종, 섬유종, 섬유선종, 섬유육종, 이식 동맥병증, 및 켈로이드); 신경 세포 다발성경화증의 수초 탈락; 알츠하이머병; 대뇌 혈관병증; 및 종양 세포 및 암종의 TGFβ-유도 전이 (예, 편평상피 세포 암종, 다발성골수종, 흑색종, 신경교종, 아교모세포종, 백혈병, 및 폐, 유방, 난소, 자궁 경부, 간, 담관, 위장관, 췌장, 전립선, 및 두경부의 암종)를 포함한다.
본원에서 사용되었듯이, "알킬"기는 1-8 (예, 1-6 또는 1-4)개의 탄소 원자를 함유하는 포화 지방족 탄화수소기를 말한다. 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헵틸, 및 2-에틸헥실을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 알킬기는 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 할로, 히드록시, 설포, 메르캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, 시클로알킬-알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, 헤테로시클로알킬-카르보닐아미노, 헤테로시클로알킬-알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 알콕시카르보닐, 또는 알킬카르보닐옥시와 같은 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
본원에서 사용되었듯이, "알케닐"기는 2-8 (예, 2-6 또는 2-4)개의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 지방족 탄소기를 말한다. 알킬기와 마찬가지로, 알케닐기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알케닐기의 예로는 알릴, 이소프레닐, 2-부테닐, 및 2-헥세닐을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 알케닐기는 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 할로, 히드록시, 설포, 메르캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, 시클로알킬-알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, 헤테로시클로알킬-카르보닐아미노, 헤테로시클로알킬-알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 알콕시카르보닐, 또는 알킬카르보닐옥시와 같은 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
본원에서 사용되었듯이, "알키닐"기는 2-8 (예, 2-6 또는 2-4)개의 탄소 원자 및 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 지방족 탄소기를 말한다. 알키닐기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알키닐기의 예로는 프로파길 및 부티닐을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 알키닐기는 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 할로, 히드록시, 설포, 메르캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, 시클로알킬-알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, 헤테로시클로알킬-카르보닐아미노, 헤테로시클로알킬-알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 알콕시카르보닐, 또는 알킬카르보닐옥시와 같은 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
본원에서 사용되었듯이, "아미노"기는 -NRXRY를 말하는데, 각각의 RX 및 RY는 독립적으로 수소, 히드록실, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬이다. "아미노"라는 용어는 말단기 (예, 알킬카르보닐아미노)가 아닐 때, -NRX-로 나타낸다. RX는 상기 정의한 것과 같은 의미를 가진다.
본원에서 사용되었듯이, "아릴"기는 페닐, 나프틸, 또는 2 내지 3개의 고리를 가지는 벤조융합기를 말한다. 예를 들어, 벤조융합기는 1 또는 2개의 C4-8카르보시클릭 부분 (예, 1, 2, 3, 4-테트라히드로나프틸, 인다닐, 또는 플루오레닐)과 융합된 페닐을 포함한다. 아릴은 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 트리플루오로메틸과 같은 할로알킬을 포함), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬)알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 메르캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카르바모일과 같은 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.
본원에서 사용되었듯이, "아랄킬"기는 아릴기로 치환된 알킬기 (예, C1-4알킬기)를 말한다. "알킬" 및 "아릴" 모두는 상기에 정의하였다. 아랄킬기의 예는 벤질이다.
본원에서 사용되었듯이, "시클로알킬"기는 3-10 (예, 4-8)개의 탄소 원자를 갖는 지방족 카르보시클릭 고리를 말한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 노르보닐, 큐빌, 옥타히드로-인데닐, 데카히드로-나프틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.3.1]노닐, 및 비시클로[3.2.3]노닐을 포함한다. 본원에서 사용되었듯이, "시클로알케닐"기는 하나 이상의 이중 결합을 가지며 3-10 (예, 4-8)개의 탄소 원자를 갖는 비방향족 카르보시클릭 고리를 말한다. 시클로알케닐기의 예는 시클로펜테닐, 1,4-시클로헥사-디-에닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 헥사히드로-인데닐, 옥타히드로-나프틸, 비시클로[2.2.2]옥테닐, 및 비시클로[3.3.1]노네닐을 포함한다. 시클로알킬 또는 시클로알케닐기는 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 트리플루오로메틸과 같은 할로알킬을 포함), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬)알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 메르캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카르바모일과 같은 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
본원에서 사용되었듯이, "헤테로시클로알킬"기 3∼10원 (예, 4∼8원) 포화 고리 구조를 말하며, 이 고리 구조에서 하나 이상의 고리 원자는 헤테로원자 (예, N, O, 또는 S)이다. 헤테로시클로알킬기의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨릴, 디옥소라닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로-벤조퓨릴, 옥타히드로-크로메닐, 옥타히드로-티오크로메닐, 옥타히드로-인돌릴, 옥타히드로-피리디닐, 데카히드로-퀴놀리닐, 옥타히드로-벤조[b]티오페닐, 2-옥사-비시클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-비시클로[3.2.1]옥틸, 및 2,6-디옥사-트리시클로[3.3.1.03,7]노닐을 포함한다. 본원에서 사용되었듯이, "헤테로시클로알케닐"기는 하나 이상의 이중 결합을 가지는 3∼10원 (예, 4∼8원) 비방향족 고리 구조를 말하고, 이 고리 구조에서 하나 이상의 고리 원자는 헤테로원자 (예, N, O, 또는 S)이다. 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐 기는 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 트리플루오로메틸과 같은 할로알킬을 포함), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬)알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 메르캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카르바모일과 같은 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
본원에서 사용되었듯이, "헤테로아릴"기는 5∼15개 고리 원자를 가지는 모노시클릭, 비시클릭, 또는 트리시클릭 고리 구조를 말하며, 여기서 상기 하나 이상의 고리 원자는 헤테로원자 (예, N, O, 또는 S)이고 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 구조의 하나 이상의 고리는 방향족이다. 헤테로아릴의 몇몇 예로는 피리딜, 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 테트라졸릴, 벤조퓨릴, 벤즈티아졸릴, 크산텐, 티오크산텐, 페노티아진, 디히드로인돌, 및 벤조[1,3]디옥솔이 있다. 헤테로아릴은 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬, 및 트리플루오로메틸과 같은 할로알킬을 포함), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬)알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 메르캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카르바모일과 같은 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다. 본원에서 사용되었듯이, "헤테로아랄킬"기는 헤테로아릴기로 치환된 알킬기 (예, C1-4알킬기)를 말한다. "알킬" 및 "헤테로아릴" 모두는 상기 정의되었다.
본원에서 사용되었듯이, "환형 부분"은 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 또는 헤테로아릴을 포함하고, 이들 각각은 앞서 정의되었다.
본원에서 사용되었듯이, "아실"기는 포르밀기 또는 알킬-C(=O)-를 말하며, "알킬"은 앞서 정의되었다. 아세틸 및 피바로일은 아실기의 예이다.
본원에서 사용되었듯이, "카르바모일"기는 구조 -0-CO-NRXRY 또는 -NRX-CO-O-RZ를 가지는 기를 말하며, 여기서 RX 및 RY는 상기 정의되었으며 RZ는 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬이다.
본원에서 사용되었듯이, "카르복시" 및 "설포" 기는 각각 -COOH 및 -S03H를 말한다.
본원에서 사용되었듯이, "알콕시"기는 알킬-O-기를 말하며, "알킬"은 앞서 정의되었다.
본원에서 사용되었듯이, "설폭시"기는 -O-SO-RX 또는 -SO-O-RX를 말하며, RX는 상기 정의되었다.
본원에서 사용되었듯이, "할로겐" 또는 "할로" 기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 말한다.
본원에서 사용되었듯이, "설파모일"기는 구조 -SO2-NRXRY 또는 -NRX-SO2-RZ를 말하며, RX, RY, 및 RZ는 상기 정의되었다.
본원에서 사용되었듯이, "설파미드"기는 구조 -NRX-S(O)2-NRYRZ를 말하며, RX, RY, 및 RZ는 상기 정의되었다.
본원에서 사용되었듯이, "우레아"기는 구조 -NRX-CO-NRYRZ를 말하며, "티오우레아"기는 구조 -NRX-CS-NRYRZ를 말한다. RX, RY, 및 RZ는 상기 정의되었다.
본원에서 사용되었듯이, 유효량은 치료받는 환자에게 치료 효과를 주기에 필요한 양으로 정의되고, 통상적으로 환자의 나이, 체면적, 체중, 및 상태에 따라 결정된다. 동물과 인간에 대한 투약량의 상호관계 (체면적의 제곱미터 당 밀리그램 기준)는 Freireich 등의 문헌 [Cancer Chemother. Rep., 50:219 (1966)]에서 설명한다. 예를 들어, 문헌 [Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)]을 참조한다. 본원에서 사용되었듯이, "환자"는 인간을 포함한 포유류를 말한다.
길항제는 수용체를 활성화시키지 않고 수용체에 결합하는 분자이다. 이는 수용체의 결합 부위(들)에 대해 내인성 리간드(들) 또는 기질(들)과 경쟁하고, 따라서 수용체가 내인성 리간드 결합에 반응하여 세포내 신호를 변환하는 능력을 억제한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 TGFβ 수용체 타입 I(Alk5) 및/또는 액티빈 수용체 타입 I(Alk4)의 길항제이기 때문에, 상기 화합물은 세포외 기질 (예, 콜라겐 및 피브로넥틴)의 생산, 기질 세포에서 근섬유모세포로의 분화, 및 염증성 세포의 자극과 이동과 같은 TGFβ 및/또는 액티빈 신호 전달의 결과를 억제하는 데 유용하다. 그러므로 화학식 Ⅰ의 화합물은 병리학상 염증성 및 섬유성 반응을 억제하고, TGFβ 및/또는 액티빈 활성의 감소가 바람직한 질환 또는 질병 (예, 섬유증 또는 진행성 암의 다양한 타입)을 치료 및/또는 예방하는 치료 효용을 가진다.
달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 보편적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에서 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허, 및 다른 참조문헌은 그 전문이 참고 인용된다. 또한, 재료, 방법, 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기의 상세한 설명과 청구 범위로부터 명백해질 것이다.
일반적으로, 본 발명은 TGFβ 부류 타입 I 수용체, Alk5 및/또는 Alk4에 대해 놀랍도록 높은 친화도를 나타내는 화학식 I의 화합물을 특징으로 한다.
화학식 I의 화합물의 합성
화학식 I의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나 공지의 출발 물질로부터 수많은 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 하나의 제조 방법에서, 화학식 I의 화합물은 하기의 반응식 1에 따라 제조된다. 특히, 화학식 II의 화합물 (여기서, X1, X2, X3 및 X4는 각각 상기에서 정의한 바와 같음)은 불활성 용매 (예, CH2C12) 중의 화학식 III의 아세틸렌을 적절한 염기 (예, KOH)와 양극성 시클로 첨가 반응에 의하여 하기에 도시한 중간체인 화학식 IV의 화합물을 형성할 수 있다. 이 중간체는 그 다음 RA가 저급 알킬 (예, 메틸과 같은 C1-4 알킬) 및 RB가 적절한 이탈기 (예, 에톡시와 같은 C1-4 알콕시)인 화학식 V의 아민과 반응하여 추가의 중간체인 화학식 VI의 화합물을 형성할 수 있다. 이 중간체를 임의로 치환된 구아니딘 (여기서 하기 반응식 1에 도시한 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴일 수 있음) 또는 티오우레아와 같은 시약과 반응시키면 화학식 I의 화합물이 생성된다.
대안으로서, 화학식 IV의 중간체 화합물을 고온 (예, 90℃)에서 극성 용매 (예, 디옥산) 중에서 디에톡시 케톤과 반응시킴으로써 알킬화시켜 추가의 중간체인 화학식 VII의 화합물을 생성시킬 수 있다. 그 다음 이 중간체를 고온 (예, 100℃)에서 구아니딘 탄산염과 같은 시약과 반응시켜 아미노피리미디논 치환기를 가진 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다. 이 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 (예, 반응식 1에 도시된 바와 같이 아미노피리미디논 치환기를 디아미노피리미딘 치환기로 전환시킴으로써) 다른 화합물로 추가로 유도될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 유도하기 위한 다른 제조 방법을 하기 반응식 2에 도시한다.
반응식 3은 화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 방법을 도시한다. 특히, 화학식 II의 화합물은 화학식 VIII의 아세틸렌으로 고리화 반응시켜 중간체인 화학식 IX의 화합물을 형성할 수 있다. 이 중간체를 NaOH와 반응시킨 후, 브롬화제(N-브로모숙신이미드)와 반응시키면 화학식 X의 화합물이 얻어진다. 화학식 X의 화합물을 화학식 XI 또는 화학식 XII의 시약과 추가로 반응시키면 화학식 I의 화합물이 생성된다. 예를 들어, 문헌 [Stille, Angew. Chem. In. Ed. Engl. 25, 508 (1996)] 및 문헌 [Suzuki 등, Synth. Commun. 11, 513 (1981)]을 참조한다.
반응식 1 및 3에 도시된 합성 공정의 출발 화합물인 화학식 III 및 화학식 VIII의 아세틸렌은 각각 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 특히, 2-할로피리딘(XIII)은 트리메틸실릴아세틸렌과 우선 반응하여 트리메틸실라닐에티닐 치환된 피리딘(XIV)을 형성할 수 있는데, 이것을 그 다음 염기(예, NaOH, K2CO3 또는 불소화 테트라부틸암모늄)를 이용하여 탈보호시켜 화학식 XV의 2-에티닐 피리딘을 얻는다. 이 화합물을 아세트산 무수물 및 메틸 클로로포르메이트와 추가로 반응시키면 화학식 III 및 화학식 VIII이 각각 생성된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 제조될 수 있다. 특히, 화학식 XVI의 디아릴 아세틸렌 또는 화학식 XVII의 케톤은 아미노화제(예, O-(메시틸설포닐)-히드록실아민)와 고리화 반응하여 화학식 XVIII의 화합물을 얻을 수 있는데, 이것은 브롬화되어(예, N-브로모숙신이미드를 이용하여) 화학식 X의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 X의 화합물을 화학식 XI 또는 화학식 XII의 시약과 추가로 반응시키면 화학식 I의 화합물이 생성된다.
화학식 XVII의 출발 화합물은 상기 반응식 4에 도시된 것과 유사한 방법에 따라, 예를 들어 적절한 피리딜 아세틸렌을 2-할로피리딘과 커플링 반응시켜 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Yamanake 등, Chem. Pharm. Bull. 1890 (1988)]을 참조한다. 화학식 XVII의 화합물은 또한 공지의 방법 {예, 문헌 [Cassity 등, J. Org. Chem. 2286 (1978)] 참조}에 따라 제조될 수도 있다.
반응식 2 이외에, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 6 및 7에 따라 화학식 I의 기타의 화합물로 변형될 수 있다. Rc는 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬을 표시한다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 몇몇 중간체는 상기에 설명한 합성 단계로 처리하기 전에 보호되어야 할 필요가 있다. 적절한 보호기에 대해서는 예를 들어, 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York(1981)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 용도
상기에서 설명한 바와 같이, TGFβ 부류 신호전달 경로의 과다활동은 세포외 기질의 과잉 침착 및 염증 반응의 증가를 일으킬 수 있는데, 이는 조직 및 기관(예, 폐, 신장 및 간)내 섬유증을 초래하여 결국 기관 기능 상실을 일으킬 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Border, W.A. and Ruoslahti E. J. Clin. Invest. 90:1-7 (1992)] 및 문헌 [Border, W.A. and Noble, N.A. N. Engl. J Med. 331:1286-1292 (1994)]를 참조한다. TGFβ 및/또는 액티빈 mRNA의 발현, 및 TGFβ 및/또는 액티빈의 수준이 예를 들면, 섬유성 신장병, 알콜-유도성 및 자가면역 간 섬유증, 골수섬유증, 블레오마이신-유도성 폐 섬유증 및 특발성 폐 섬유증과 같은 여러가지 섬유증 질환을 앓고 있는 환자에게 증가됨이 연구에 의해 밝혀졌다.
따라서, TGFβ 부류 타입 I 수용체, Alk5 및/또는 Alk4의 길항제이고, TGFβ 및/또는 액티빈 신호전달 경로를 억제하는 화학식 I의 화합물은 TGFβ 및/또는 액티빈 활성의 수준의 증가에 의해 매개되는 섬유증 질환 또는 질병을 치료 및/또는 예방하는 데 유용하다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 화합물이 경로의 수용체 (예, Alk5 및/또는 Alk4)에 결합시, 화합물은 TGFβ 부류 신호전달 경로를 억제하고 (예, 10 μM 미만, 바람직하게는 1 μM 미만, 더욱 바람직하게는 0.1 μM 미만의 IC50 값을 가짐), 따라서 수용체상의 결합 위치(들)의 내인성 리간드(들) 또는 기질(들)과 경쟁하여 수용체의 내인성 리간드 또는 기질 결합에 대한 반응에서 세포내 신호의 형질 도입능을 감소시킨다. 상기한 질환 또는 질병은 (a) 비정상적으로 높은 TGFβ 및/또는 액티빈의 수준; 및/또는 (b) 세포외 기질의 과잉 축적; 및/또는 (c) 근육섬유모세포의 증가된 수 및 합성 활성의 존재에 의해 표지된 임의의 증상들을 포함할 수 있다. 이들 질환 또는 질병은 경피증, 특발성 폐 섬유증, 사구체 신염, 당뇨병성 신증, 낭창성 신염, 고혈압 유도성 신증, 눈 또는 각막 반흔, 간 또는 담관 섬유증, 급성 폐손상, 폐 섬유증, 경색후 심장 섬유증, 섬유경화증, 섬유성 암, 유섬유종, 섬유종, 섬유선종 및 섬유육종과 같은 섬유증 증상을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 화학식 I의 화합물을 이용한 예방 치료가 치료 효용을 가지는 기타의 섬유증 증상은 방사 치료-유도성 섬유증, 화학요법-유도성 섬유증, 수술로 유도된 반흔 (수술 유착, 척추후궁절제술 및 심장 재발협착증을 포함함)을 포함한다.
증가된 TGFβ 활성은 진행 암을 앓고 있는 환자에게 나타남이 또한 밝혀졌다. 여러 가지 암의 후기 단계에서, 종양 내의 종양 세포 및 간질 세포 모두는 일반적으로 TGFβ를 과발현한다는 것이 연구에 의해 밝혀졌다. 이것은 혈관형성 및 세포 운동성의 축적, 면역계의 억제 및 종양 세포와 세포외 기질의 상호작용의 증가를 초래한다. 예를 들어, 문헌 [Hojo, M. 등, Nature 397:530-534 (1999)]를 참조한다. 그 결과로, 종양 세포는 더욱 침습적이 되어 멀리 있는 기관에 전이된다. 예를 들어, 문헌 [Maehara, Y. 등, J. Clin. Oncol. 17:607-614 (1999)] 및 문헌 [Picon, A. 등, Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 7:497-504 (1998)]를 참조한다. 따라서, TGFβ 부류 타입 I 수용체의 길항제이고, TGFβ 신호전달 경로를 억제하는 화학식 I의 화합물은 TGFβ를 과발현하는 여러 가지 후기 단계 암을 치료 및/또는 예방하는 데 또한 유용하다. 이러한 후기 단계 암은 폐, 유방, 간, 담도, 위장관, 두경부, 췌장, 전립선, 자궁 경부 뿐 아니라 다발성골수종, 흑색종, 신경교종 및 아교모세포종 암종을 포함한다.
중요하게는, TGFβ 및/또는 액티빈의 과발현에 의해 매개되는 만성 및 경우에 따라서는 국소성 질환 또는 질병 (예, 섬유증 또는 암)으로 인해, 소분자 치료 (예, 본 발명에 개시된 치료)가 장기간 치료에 유리하다는 것이 지적되어야 한다.
화학식 I의 화합물은 높은 수준의 TGFβ 및/또는 액티빈 활성에 의해 매개되는 질환 또는 질병의 치료에 유용할 뿐 아니라, 이들 화합물은 또한 상기 질환 또는 질병의 예방에도 사용될 수 있다. TGFβ 및/또는 액티빈 생산 증가를 초래하는 다형태가 섬유증 및 고혈압과 관련되어 있다는 사실은 공지이다. 실제로, 높은 혈청 TGFβ의 수준은 방사선 요법을 받은 유방암 환자의 섬유증, 만성 이식대숙주병, 특발성 간질 폐렴, 이식 수혜자의 정맥폐쇄병 및 연속적인 외래 복막 투석을 앓고 있는 환자의 복막 섬유증의 전개와 상관이 있다. 따라서, 혈청내 TGFβ 및/또는 액티빈의 수준 및 조직내 TGFβ 및/또는 액티빈 mRNA의 수준은 측정될 수 있고, TGFβ 및/또는 액티빈의 과발현에 의해 매개되는 질환 또는 질병의 진단 또는 예후 표지로 사용되며, TFGβ의 생성을 결정하는 TGFβ 유전자내 다형태는 질환 또는 질병에 대한 감수성을 예상하는 데에도 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Blobe, G.C. 등, N. Engl. J. Med. 342 (18):1350-1358 (2000); Matsuse, T. 등, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 13:17-24 (1995); Inoue, S. 등, Biochem. Biophys. Res. Comm. 205:441-448 (1994); Matsuse, T. et al, Am. J. Pathol 148:707-713 (1996); De Bleser 등, Hepatology 26:905-912 (1997); Pawlowski, J.E., 등, J. Clin. Invest. 100:639-648 (1997); 및 Sugiyama, M. 등, Gastroenterology 114:550-558 (1998)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 투여
상기에서 정의한 바와 같이, 유효량은 치료할 환자에 대해 치료 효과를 부여하는 데에 요구되는 양이다. 화학식 I의 화합물에서, 유효량은 약 1 mg/kg∼약 150 mg/kg (예, 약 1 mg/kg∼약 100 mg/kg)일 수 있다. 유효 투여량은 또한 당업자들이 인지하는 바와 같이, 투여 경로, 부형제 사용, 및 기타의 치료제 및/또는 방사선 요법을 포함하는 기타의 요법 치료와의 동시 사용 가능성에 따라 달라질 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학적 화합물의 투여에 적합한 임의의 방식으로 투여될 수 있는데, 이는 환약, 정제, 캡슐, 분무제, 좌약, 섭취 또는 주사용, 또는 눈 또는 귀에 넣는 점안액으로 사용하기 위한 액상 제제, 식이 보조제 및 국소제제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 약학적 허용 조성물은 등장 염수, 5% 글루코오스 또는 기타 공지의 약학적 허용 부형제 중 활성제의 수용액을 포함한다. 시클로덱스트린과 같은 가용화제 또는 당업자에게 공지의 기타의 용해제가 치료 화합물의 전달을 위한 약학적 부형제로 사용될 수 있다. 투여 경로에 대해서는, 조성물은 경구 투여, 비강내 투여, 경피 투여, 피내 투여, 질 투여, 이내측 투여, 안내 투여, 협측 투여, 직장 투여, 점막 투여될 수 있거나, 흡입, 이식 (예, 수술)을 통해 투여될 수 있거나, 또는 정맥내 투여될 수 있다. 조성물은 동물 (예, 인간과 같은 포유류, 인간 제외 영장류, 말, 개, 소, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 래트, 기니피그, 토끼, 햄스터, 게르빌루스쥐, 흰족제비, 도마뱀, 파충류 또는 새)에게 투여될 수 있다.
임의로, 화학식 I의 화합물은 상이한 작용 기전에 의해 TGFβ 신호전달 경로를 억제하거나 해당 병리 질환 (예, 섬유증 또는 진행 암)을 치료하는 하나 이상의 기타 제제와 결합되어 투여될 수 있다. 이들 제제는 안지오텐신 전환 효소 억제제, 비스테로이드, 스테로이드 항염증제, 및 화학요법 또는 방사선뿐 아니라 TGFβ 수용체의 리간드 결합 또는 활성화를 길항하는 제제 (예, 항-TGFβ, 항-TGFβ 수용체 항체 또는 TGFβ I타입 I 수용체의 길항제)를 포함할 수 있다.
본 발명을 하기 실시예에서 더욱 상세히 설명하나, 이는 청구 범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
상기 반응식 1 및 2에 도시된 합성 공정을 하기 표제 화합물의 제조에 사용하였다.
실시예 1
4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민
표제 화합물의 합성을 하기 부분 (a)-(f)에 기술한다.
(a) 2-메틸-6-트리메틸실라닐에티닐-피리딘
무수 트리에틸아민 (45 ㎖), PdCl2(PPh3)2 (0.48 mmol) 및 요오드화구리(I) (1.45 mmol)를 무수 DMF (110 ㎖) 중 6-브로모-2-메틸피리딘 용액 (48.2 mmol)에 첨가하였다. (트리메틸실릴)아세틸렌 (62.6 mmol)을 생성된 오렌지색 용액에 적하하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축하고, 에테르 (100 ㎖), 헥산 (100 ㎖) 및 물 (100 ㎖)로 희석하였다. 이 에멀젼을 셀라이트 플러그를 통해 여과시키고, 에테르로 세정했다. 분리된 유기상을 물로 세척하고 (1회), 건조 (MgS04)한 후 진공에서 농축하여 2-메틸-6-트리메틸실라닐에티닐-피리딘으로 확인된 8.86 g의 진한 갈색 오일을 얻었다. 1H NMR (CDC13, 400MHz): 0.24 (s, 9H), 2.53 (s, 3H), 7. 06 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.26 (d, J 7.64 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.75, 7.74 Hz, 1H); MS (ESP+) 190.09 (M+1).
(b) 2-에티닐-6-메틸-피리딘
포화 탄산칼륨/메탄올 (115 ㎖) 중 2-메틸-6-트리메틸실라닐에티닐-피리딘 용액 (46.8 mmol)을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, 에테르 (200 ㎖)에 용해한 후, 물 (2 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조 (MgS04)한 후, 진공에서 농축하여 2-에티닐-6-메틸-피리딘으로 확인된 4.8 g의 진한 갈색 오일을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 2.53 (s, 3H), 3.10 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.75, 7.74 Hz, 1H); MS (+/-) no mol. Ion.
(c) 4-(6-메틸-피리딘-2-일)-부트-3-인-2-온
무수 THF (30 ㎖) 중 2-에티닐-6-메틸-피리딘 용액 (41.00 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에서 무수 THF (30 ㎖) 중 1.0 M 브롬화 에틸마그네슘/THF 용액 (61.5 mmol)에 기체를 발생시키면서 적가하였다. 30 분간 교반한 후, 용액을 0℃에서 질소 분위기하에서 무수 THF (30 ㎖) 중 아세트산 무수물 용액 (82.0 mmol)에 도관하였다. 45 분을 더 교반한 후, 반응을 포화 염화암모늄으로 종결시켰다. 실온까지 가온한 후, 반응을 물로 희석하였다. 수성상을 에테르 (2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화암모늄으로 세척하고 (2회), 건조/탈색 (MgS04/목탄)한 후, 진공에서 농축하여 4-(6-메틸-피리딘-2-일)-부트-3-인-2-온으로 확인된 6.54 g의 갈색 오일을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 2.45 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 7.19 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.76, 7.76 Hz, 1H); MS (+/-) no mol. Ion.
(d) 1-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피라졸로[1, 5-a]피리딘-3-일]-에탄온
1-아미노피리디늄 요오드화물 (82.0 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (60 ㎖) 중 4-(6-메틸-피리딘-2-일)-부트-3-인-2-온 용액 (41.0 mmol)에 첨가하였다. 0℃까지 냉각시킨 후, 수 (60 ㎖) 중 수산화칼륨 용액 (106.6 mmol)을 첨가하고, 2상 혼합물을 격렬히 교반하였다. 5 분후, 반응물을 실온까지 가온되도록 한다. 3.5 시간후, 반응물을 1:1 염화메틸렌/물 (120 ㎖)로 희석하고, 농축 염산으로 pH를 7로 조정하였다. 수성상을 염화메틸렌으로 적당히 추출하였다. 유기층을 합하고, 물로 세척하고, 건조 (MgS04)시킨 후 진공에서 농축하여 진한 갈색 고체를 얻었다. 고체를 에틸 아세테이트 (200 ㎖)에 용해하고, 1 N 염산으로 희석하였다. 수성상을 합하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 (1회), 고체 중탄산염으로 pH를 8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 유기층을 합하고, 물 (1회), 염수 (l회)로 세척하고, 건조/탈색 (MgS04/목탄)한 후, 진공에서 농축하여 1-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-에탄온으로 확인된 5.24 g의 황갈색 고체를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.26 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 7.01 (dd, J = 6.90, 6.90 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.20, 8.70 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 6.60, 7.80 Hz, 1H), 8.40(d, J = 9.00 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 6.60 Hz, 1H); MS(+/-) no mol. Ion.
(e) 3-디메틸아미노-1-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-프로펜온
N,N-디메틸포름아미드 디에틸아세탈 (80 ㎖) 중 1-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-에탄온 용액 (20.85 mmol)을 질소 분위기 하에서 135℃까지 가온하였다. 3 일후, 반응물을 질량이 일정해질 때까지 진공에서 농축하여 3-디메틸아미노-1-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-프로펜온으로 확인된 물질을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 2.47 (s, 9H), 4.96 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 1.50, 6.90, 6.90 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.40 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.50, 1H), 7.76 (dd, J = 7.50, 7.80 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 0.90, 8.25 Hz, 1H), 8.71 (dd, 0.90, 6.45 Hz, 1H); MS (ESP+) 307.12 (M+1).
(f) 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민
21 중량%의 나트륨 에톡시드/에탄올 (48.99 mmol)을 무수 이소프로필 알콜 (50 ㎖) 중 구아니딘 HCl의 슬러리 (48.99 mmol)에 첨가하였다. 염화나트륨이 곧바로 침전되었다. 이 현탁액에 무수 이소프로필 알콜 (50 ㎖) 중 3-디메틸아미노-1-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-프로펜온 용액 (20.85 mmol)을 첨가하였다. 그 다음 진한 현탁액을 밤새 환류로 가온하였다. 가온된 반응물을 얼음 (130 g)에 붓고, 플라스크를 물로 세정하고, 세정액을 얼음 슬러리에 첨가하였다. 현탁액을 1.5 시간 동안 교반시키고, 여과하고, 차가운 물로 세척한 후 공기 건조하여 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민으로 확인된 2.63 g의 황갈색 고체를 얻었다. 수성 모액을 진공에서 농축하고, 이소프로필 알콜로 슬러리화한 후 여과하고, 이소프로필 알콜, 물 및 염화메틸렌으로 세척하고 공기 건조하여 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민으로 확인된 1.25 g의 황갈색 분말을 얻었다. 수득물을 염화메틸렌 중 최종 재슬러리로 조합하고, 고체를 여과한 후 공기 건조하여 3.62 g의 황갈색 고체를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 2.44 (s, 3H), 6.24 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 6.50 (br s, 2H), 7.06 (ddd, J = 1.40, 6.75, 6.90 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 1.05, 6.75, 7.80 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.50, 7.80 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 1.05, 9.15 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 0.90, 6.45 Hz, 1H); MS (ESP+) 303.12 (M+1).
화학식 I의 화합물의 TGFβ또는 액티빈 억제 활성은 하기 실시예에 설명된 방법에 의해 측정할 수 있다.
실시예 2
TGFβ 타입 I 수용체의 자동인산화의 억제를 측정하기 위한 무세포 분석
TGFβ 타입 I 수용체의 세린-트레오닌 키나아제 활성을 N-말단 폴리 히스티딘, TEV 분해 부위-표지 (예, His-TGFβRI)를 포함하는 수용체의 세포질 도메인의 자동인산화 활성으로서 측정하였다. His-표지된 수용체 세포질 키나아제 도메인을 Gibco-BRL FastBac HTb 바쿨로바이러스 발현 시스템을 이용하여 감염된 곤충 세포 배양으로부터 정제하였다.
96-웰 니켈 플래쉬플레이트 (NEN 라이프 사이언스, 퍼킨 엘머사 제품)에 분석 완충액 (50 mM Hepes, 60 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 2 mM DTT, 5mM MnCl2, 2% 글리세롤 및 0.015% Brij 35) 중 20 ㎕의 1.25 μCi33P-ATP/25 μM ATP를 첨가하였다. 5% DMSO 용액 중에서 제조한 10 ㎕의 화학식 I의 테스트 화합물을 플래쉬플레이트에 첨가하였다. 그 다음 각 웰에 대해 12.5 ρmol의 His-TGFβRI를 포함하는 20 ㎕의 분석 완충액을 첨가하여 분석을 개시하였다. 플레이트를 실온에서 30 분간 배양하고, 그 다음 반응물을 TBS로 단일 세정함으로써 종결시켰다. 플레이트의 각 웰로부터 나오는 방사선은 탑카운트 (패커드사 제품) 상에서 읽었다. 총 결합 (억제 없음)을 테스트 화합물을 포함하지 않는 DMSO 용액의 존재하에서 측정된 계수로서 정의하고, 비특정 결합을 EDTA 또는 키나아제가 없는 대조군의 존재하에서 측정된 계수로서 정의하였다.
대안으로서, 상기한 시약 및 배양 조건을 이용하되 마이크로원심분리기 관내에서 수행된 반응물을 4-20% SDS-PAGE 겔을 분리함으로써 분석하고, 식별용 방사선 동위원소의 40 kDa His-TGFβRI SDS-PAGE 밴드에의 삽입을 스톰 포스포이미저 (몰레큘러 다이나믹스사 제품) 상에서 정량하였다.
화학식 I의 화합물은 통상적으로 10 μM 미만의 IC50 값을 보였고, 몇몇은 0.1 μM 미만의 IC50 값을 보였다.
실시예 3
액티빈 타입 I 수용체 키나아제 활성의 저해를 측정하기 위한 무세포 분석
His-TGFβRI 대신에 Alk4(His-Alk4)의 유사하게 His-표지된 형태를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 2에 설명된 것과 유사한 방법으로 화학식 I의 테스트 화합물에 의한 액티빈 타입 I 수용체(Alk4) 키나아제 자동인산화 활성의 저해를 측정하였다.
실시예 4
TGFβ 신호전달 및 세포독성의 세포 저해를 측정하기 위한 분석
HepG2 세포내 TGFβ-유도성 PAI-루시페라아제 리포터 활성의 억제능을 측정함으로써 화학식 I의 화합물의 생물학적 활성을 측정하였다.
HepG2 세포를 10% FBS, 페니실린 (100 U/㎖), 스트렙토마이신 (100 ㎍/㎖), L-글루타민 (2 mM), 피루브산나트륨 (1 mM), 및 비필수 아미노산 (lx)을 포함하는 DMEM 배지에서 배양한 PAI-루시페라아제 리포터로 안정적으로 형질감염시켰다. 그 다음 형질감염된 세포를 96 웰 플레이트에서 2.5 x104 세포/웰 농도로 평판배양하고, 0.5% FBS와 함께 37℃에서 5% CO2 배양기내 배지에서 3∼6 시간 기아 상태로 두었다. 그 다음 세포를 1% DMSO를 포함하는 기아 배지 중 및 화학식 I의 테스트 화합물의 존재 또는 부재하에서 2.5 ng/㎖ TGFβ를 포함하는 리간드로 자극시키고, 상기에서 설명한 바와 같이 24 시간 동안 배양하였다. 다음 날 배지를 세척하고, 루시페라아제 리포터 활성을 추천받은 바와 같이 룩라이트 루시페라아제 리포터 유전자 분석 키트 (패커드사 제품, cat. no. 6016911)를 이용하여 검출하였다. 평판을 Wallac Microbeta 평판 판독기상에서 읽었는데, 이는 HepG2 세포내 TGFβ-유도성 PAI-루시페라아제 리포터 활성을 저해하는 화학식 I의 화합물의 IC50값을 측정하는 데에 사용된다. 화학식 I의 화합물은 통상적으로 10 μM 미만의 IC50값을 보였다.
상기에서 설명한 것과 동일한 세포 배양 조건을 이용하여 세포독성을 측정하였다. 특히, CytoLite 세포 생활력 키트 (패커드사 제품, cat. no. 6016901)를 이용하여 밤새 배양한 후 세포 생활력을 측정하였다. 화학식 I의 화합물은 통상적으로 10 μM이상의 LD25값을 보였다.
실시예 5
TGFβ 신호전달의 세포 저해를 측정하기 위한 분석
2.5 ng/㎖ TGFβ 대신에 100 ng/㎖의 액티빈을 혈청 기아 세포에 첨가한 것을 제외하고는, 실시예 4에서 설명한 것과 유사한 방법으로 화학식 I의 테스트 화합물에 의한 액티빈 신호전달 활성의 세포저해를 측정하였다.
실시예 6
TGFβ-유도성 콜라겐 발현의 분석
무한증식 콜라겐 촉진제-녹색 형광 단백질 세포의 제조
콜라겐 1A1 프로모터의 제어하에서 녹색 형광 단백질(GFP)을 발현하는 성체 트랜스제닉 마우스의 피부로부터 섬유모세포를 유도하였다. 예를 들어, 문헌 [Krempen, K. 등, Gene Exp. 8:151-163(1999)]을 참조한다. 세포를 33℃에서 활성인 온도민감성 대형 T 항원을 이용하여 무한증식시켰다. 세포를 33℃에서 팽창시킨 다음, 대형 T가 불활성이 되도록 37℃로 옮겼다. 예를 들어, 문헌 [Xu, S. 등, Exp. Cell Res. 220:407-414(1995)]를 참조한다. 약 4 일간 및 1 분열의 과정을 거쳐, 세포는 자기증식을 멈추었다. 그 다음 세포를 단일 96 웰 평판에서 충분한 분취량으로 동결시켰다.
TGFβ-유도성 콜라겐-GFP 발현의 분석
세포를 해동시키고, 완전 DMEM (비필수 아미노산, 1 mM 피루브산나트륨 및 2 mM L-글루타민을 포함함)를 10% 소 태아 혈청으로 평판배양하고, 37℃, 5% CO2에서 밤새 배양하였다. 다음날, 세포를 2% 소 태아 혈청을 포함하고 페놀 레드를 포함하지 않는 50 ㎕의 완전 DMEM 중 1웰당 30,000 세포를 포함하는 96 웰 포맷으로 옮겼다. 세포를 37℃에서 3∼4 시간 배양하여 세포가 평판에 접착하도록 하고, 그 다음 화학식 I의 테스트 화합물을 포함하는 용액을 TGFβ가 없는 3중 웰 뿐 아니라, 1 ng/㎖TGFβ를 포함하는 3중 웰에도 첨가하였다. DMSO를 또한 최종 농도 0.1%에서 모든 웰에 첨가하였다. 테스트 화합물을 포함하는 용액을 첨가하고 48 시간 후, CytoFluor 미량평판 판독기 (퍼셉티브 바이오시스템즈 제품) 상에서 485 nm에서의 여기 후 530 nm에서의 GFP 형광 발광을 측정하였다. 그 다음 자료를 각 테스트 시료에 대한 TGFβ-유도:비유도의 비로 표시한다.
다른 구체예
본 발명은 상세한 설명과 결합하여 설명되었지만, 상술한 설명은 예시적인 것으로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니며, 본 발명의 범위는 본 발명의 청구된 범위에 의해 정의됨을 이해해야 할 것이다. 기타의 구체예, 이점 및 변형은 하기의 청구 범위의 범위내에 있다.

Claims (45)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-산화물:
    화학식 Ⅰ
    상기 화학식에서,
    X1, X2, X3, 및 X4 각각은 독립적으로 CRx 또는 N이고, 단, X1, X2, X3, 및 X4 중 두 개만 동시에 N일 수 있으며;
    Y1 및 Y2 각각은 독립적으로 CRy 또는 N이고, 단, Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 N이어야 하며;
    각 R1은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 구아나디노, 아미디노, 카르복시, 설포, 메르캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 카르바모일, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬설파닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬설파닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴설파닐, 아로일, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴설파닐, 또는 헤테로아로일이고;
    각 R2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 할로, 히드록시, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(시클로알킬), -N(알킬)(시클로알킬), -NH(헤테로시클로알킬), -NH(헤테로아릴), -NH-알킬-헤테로시클로알킬, -NH-알킬-헤테로아릴, -NH(아랄킬), 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 아릴, 아랄킬, 아로일, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로아로일, 니트로, 시아노, 구아나디노, 아미디노, 카르복시, 설포, 메르캅토, 알콕시, 시클로알킬옥시, 시클로알킬-알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로시클로알킬옥시, (헤테로시클로알킬)알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알콕시, 알킬설파닐, 시클로알킬설파닐, (시클로알킬)알킬설파닐, 아릴설파닐, 아랄킬설파닐, 헤테로시클로알킬설파닐, (헤테로시클로알킬)알킬설파닐, 헤테로아릴설파닐, 헤테로아릴알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬)알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노알킬아미노, (헤테로아릴)아릴카르보닐아미노알킬아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노알킬아미노, (헤테로아릴)아릴설포닐아미노알킬카르보닐아미노알킬아미노, 아릴설포닐아미노알킬아미노, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 또는 카르바모일이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 단, m ≥2일 때, 두 개의 인접한 R1기는 함께 결합하여 임의 치환된 4∼8원 환형 부분을 형성할 수 있으며;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이고, 단, n ≥2일 때, 두 개의 인접한 R2기는 함께 결합하여 임의 치환된 4∼8원 환형 부분을 형성할 수 있으며;
    각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 구아나디노, 아미디노, 카르복시, 설포, 메르캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 시클로알킬카르보닐, (시클로알킬)알킬카르보닐, 아로일, 아랄킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, (헤테로시클로알킬)아실, 헤테로아로일, (헤테로아릴)아실, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, (아미노)아미노카르보닐, 알킬설포닐아미노카르보닐, 알킬설포닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, 시클로알킬설포닐아미노, (시클로알킬)알킬카르보닐아미노, (시클로알킬)알킬설포닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아랄킬카르보닐아미노, 아랄킬설포닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)설포닐아미노, (헤테로시클로알킬)알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)알킬설포닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, 헤테로아랄킬카르보닐아미노, 헤테로아랄킬설포닐아미노, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 카르바모일, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬설파닐, (시클로알킬)알킬, (시클로알킬)알콕시, (시클로알킬)알킬설파닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬설파닐, (헤테로시클로알킬)알킬, (헤테로시클로알킬)알콕시, (헤테로시클로알킬)알킬설파닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴설파닐, 아랄킬, 아랄킬옥시, 아랄킬설파닐, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴설파닐, 헤테로아랄킬, (헤테로아릴)알콕시, 또는 (헤테로아릴)알킬설파닐이다.
  2. 제1항에 있어서, X1, X2, X3, 및 X4 각각은 독립적으로 CRx인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 각 Rx는 독립적으로 수소, 비치환된 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아랄킬옥시알킬, 알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 구아나디노, 아미디노, 아미노, 카르복시, (헤테로아릴)아실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)알콕시, (헤테로아릴)알콕시, (헤테로아릴)알킬설파닐, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 각 Rx는 독립적으로 수소, 비치환된 알킬, 히드록시알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시, 할로, 히드록시, 시아노, 구아나디노, 아미디노, -NH2, -NH(비치환된 알킬), -NH(히드록시알킬), -NH(알콕시알킬), -NH(카르복시알킬), -N(비치환된 알킬)2, -NH(헤테로시클로알킬), -NH(헤테로아릴), -NH((헤테로시클로알킬)알킬), -NH(아랄킬), -NH(헤테로아랄킬), -NH-CO-알킬, -NH-CO-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, 각 Rx는 독립적으로 수소인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, X2, X3, 및 X4 각각은 독립적으로 -CH-, -C(CH3)-, -C(OH)-, -C(NH2)-, -C(CO-NH2)-, -C(CO-NHOH)-, -C(NH(비치환된 알킬))-, -C(NH(아릴))-, -C(NH(아랄킬))-, -C(NH(헤테로아릴))-, -C(NH(헤테로아릴알킬))-, -C(NH-CO-(비치환된 알킬))-, -C(NH-CO-(아릴))-, -C(NH-CO-(헤테로아릴))-, -C(NH-CO-(아랄킬))-, -C(NH-CO-(헤테로아릴알킬))-, -C(NH-S02-(비치환된 알킬))-, -C(NH-S02-(아릴))-, -C(NH-S02-(헤테로아릴))-, -C(NH-S02-(아랄킬))-, -C(NH-S02-(헤테로아릴알킬))-, -C(NH-S02-NH(비치환된 알킬))-, -C(NH-S02-NH(아릴))-, -C(NH-S02-NH(헤테로아릴))-, -C(NH-S02-NH(아랄킬))-, -C(NH-S02-NH(헤테로아릴알킬))-, -C(히드록시알킬)-, 또는 -C(카르복시)-이고, X1은 -CH-인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, m은 0, 1, 또는 2인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 각 R1은 독립적으로 비치환된 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아랄킬옥시알킬, 비치환된 알케닐, 알콕시, 아실, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 구아나디노, 아미디노, 아미노, 카르복시, 메르캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬설포닐, 설파모일, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, m은 1이고, R1은 6-알킬, 6-알케닐, 또는 6-시클로알킬인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, Y1 및 Y2 모두가 N인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, n은 1 또는 2이고, 각 R2는 독립적으로 비치환된 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아랄킬옥시알킬, 알콕시, 아실, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 구아나디노, 아미디노, -NH2, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노시클로알킬아미노, 모노헤테로시클로알킬-아미노, 모노헤테로아릴-아미노, 모노((헤테로시클로알킬)알킬)아미노, 모노(헤테로아랄킬)아미노, -N(알킬)(시클로알킬), 메르캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, -CONH2, -CONH(알킬), -CO-N(알킬)2, -NH-CO-알킬, -N(알킬)-CO-알킬, -CO2-알킬, -O-CO-알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH(알킬), -S02-N(알킬)2, -NH-S02-알킬, -N(알킬)-S02-알킬, -NH-CO-NH(알킬), -N(알킬)-CO-NH(알킬), -NH-S02-NH(알킬), -N(알킬)-SO2-NH(알킬), 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R2는 3번 위치에서 치환되고, 구아나디노, 아미디노, -NH2, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노시클로알킬아미노, 모노헤테로시클로알킬아미노, 모노헤테로아릴아미노, 모노((헤테로시클로알킬)알킬)아미노, 모노(헤테로아랄킬)아미노, -NH-CO-NH(알킬), -N(알킬)-CO-NH(알킬), -NH-S02-NH(알킬), -N(알킬)-S02-NH(알킬), 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, m은 1이고, R1은 6-메틸, 6-에틸, 6-프로필, 6-트리플루오로메틸, 6-비닐, 또는 6-시클로프로필인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, m은 0, 1, 또는 2인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R1은 5번 위치 또는 6번 위치에서 치환되는 것인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R1은 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 할로, 아미노, 아미노카르보닐, 또는 알콕시카르보닐인 화합물.
  17. 제14항에 있어서, 각 R1은 독립적으로 비치환된 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아랄킬옥시알킬, 비치환된 알케닐, 알콕시, 아실, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 구아나디노, 아미디노, -NH2, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노시클로알킬아미노, 모노헤테로시클로알킬아미노, 모노헤테로아릴아미노, 모노(헤테로시클릴알킬)아미노, 모노(아랄킬)아미노, 모노(헤테로아랄킬)아미노, -N(알킬)(시클로알킬), 메르캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, -CONH2, -CONH(알킬), -CO-N(알킬)2, -NH-CO-알킬, -N(알킬)-CO-알킬, -C02-알킬, -O-CO-알킬, -SO2-NH2, -S02-NH(알킬), -SO2-N(알킬)2, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, m은 1이고, R1는 6-메틸, 6-에틸, 6-프로필, 6-트리플루오로메틸, 6-에틸, 6-비닐, 또는 6-시클로프로필인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, Y1 및 Y2 모두가 N인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, n은 1 또는 2이고, 각 R2는 독립적으로 비치환된 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아랄킬옥시알킬, 알콕시, 아실, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 구아나디노, 아미디노, -NH2, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노시클로알킬아미노, 모노헤테로시클로알킬아미노, 모노헤테로아릴-아미노, 모노((헤테로시클로알킬)알킬)아미노, 모노(헤테로아랄킬)아미노, -N(알킬)(시클로알킬), 메르캅토, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, -CONH2, -CONH(알킬), -CO-N(알킬)2, -NH-CO-알킬, -N(알킬)-CO-알킬, -C02-알킬, -0-CO-알킬, -S02-NH2, -S02-NH(알킬), -S02-N(알킬)2, -NH-S02-알킬, -N(알킬)-S02-알킬, -NH-CO-NH(알킬), -N(알킬)-CO-NH(알킬), -NH-SO2-NH(알킬), -N(알킬)-S02-NH(알킬), 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, n은 1이고, 각 R2는 독립적으로 구아나디노, 아미디노, -NH2, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노시클로알킬아미노, 모노헤테로시클로알킬아미노, 모노헤테로아릴아미노, 모노((헤테로시클로알킬)알킬)아미노, 모노(헤테로아랄킬)아미노, -NH-CO-NH(알킬), -N(알킬)-CO-NH(알킬), -NH-S02-NH(알킬), -N(알킬)-S02-NH(알킬), 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R2는 3번 위치에서 치환되는 것인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, X2, X3, 및 X4 각각은 독립적으로 -CH-, -C(OH)-, -C(NH2)-, -C(NH(비치환된 알킬))-, -C(NH(아릴))-, -C(NH(아랄킬))-, -C(NH(헤테로아릴))-, -C(NH(헤테로아릴알킬))-, -C(NH-CO-(비치환된 알킬))-, -C(NH-CO-(아릴))-, -C(NH-CO-(헤테로아릴))-, -C(NH-CO-(아랄킬))-, -C(NH-CO-(헤테로아릴알킬))-, -C(NH-S02-(비치환된 알킬))-, -C(NH-S02-(아릴))-, -C(NH-S02-(헤테로아릴))-, -C(NH-S02-(아랄킬))-, -C(NH-S02-(헤테로아릴알킬))-, -C(NH-S02-NH(비치환된 알킬))-, -C(NH-S02-NH(아릴))-, -C(NH-S02-NH(헤테로아릴))-, -C(NH-S02-NH(아랄킬))-, -C(NH-S02-NH(헤테로아릴알킬))-, -C(히드록시알킬)-, 또는 -C(카르복시)-인 화합물
  24. 제1항에 있어서, X1은 -CH-인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, X1은 N인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, X2는 N인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, X3는 N인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, X4는 N인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 4-(2-피리딘-2-일-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아민, 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아민, 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-피라졸로[1,5-a]피리딘, 4-[2-(6-클로로-피리딘-2-일)-피라졸로[1,5-c]피리미딘-3-일]-피리미딘-2-일아민, 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-피라졸로[1,5-c]피리미딘, 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-피리미딘-2-일아민, 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-피리미딘-2-일아민, 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피라졸로[1,5-c]피리미딘-3-일]-피리미딘-2-일아민, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-산화물인 화합물.
  30. 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  31. 제29항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  32. 피험체의 TGFβ 신호 전달 경로를 억제하는 방법으로서, 제1항의 화합물의 유효량을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  33. 피험체의 TGFβ 신호 전달 경로를 억제하는 방법으로서, 제29항의 화합물의 유효량을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  34. 세포 내 TGFβ 타입 I 수용체를 억제하는 방법으로서, 제1항의 화합물의 유효량을 상기 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  35. 세포 내 TGFβ 타입 I 수용체를 억제하는 방법으로서, 제29항의 화합물의 유효량을 상기 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  36. 피험체에서 TGFβ에 의해 유도되는 과다한 세포외 기질의 축적을 감소시키는 방법으로서, 제1항의 화합물의 유효량을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  37. 피험체에서 TGFβ에 의해 유도되는 과다한 세포외 기질의 축적을 감소시키는 방법으로서, 제29항의 화합물의 유효량을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  38. 피험체의 섬유 이상을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 제1항의 화합물의 유효량을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  39. 피험체의 섬유 이상을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 제29항의 화합물의 유효량을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 섬유 이상은 경피증, 낭창성 신염, 결체조직 질환, 상처 치료, 수술 반흔, 척수외상, CNS 경화 (CNS scarring), 급성 폐손상, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐색성 폐 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 급성 폐손상, 약물 유도성 폐손상, 사구체신염, 당뇨병성 신증, 고혈압 유도성 신증, 간 또는 담관 섬유증, 간경화증, 1차 담즙성 간경변, 지방간증, 1차 경화성 담관염, 재발협착증, 심장 섬유증, 눈 반흔, 섬유경화증, 섬유성 암, 유섬유종, 섬유종, 섬유선종, 섬유육종, 이식 동맥병증, 및 켈로이드로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  41. 피험체의 종양 세포 전이를 억제하는 방법으로서, 제1항의 화합물의 유효량을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  42. 피험체의 종양 세포 전이를 억제하는 방법으로서, 제29항의 화합물의 유효량을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  43. TGFβ의 과발현에 의해 매개되는 질환 또는 질병을 치료하는 방법으로서, 제1항의 화합물의 유효량을 상기 치료를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  44. TGFβ의 과발현에 의해 매개되는 질환 또는 질병을 치료하는 방법으로서, 제29항의 화합물의 유효량을 상기 치료를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 질환 또는 질병은 다발성경화증에서의 신경 세포의 수초 탈락, 알츠하이머병, 대뇌 혈관병증, 편평상피 세포 암종, 다발성골수종, 흑색종, 신경교종, 아교모세포종, 백혈병, 및 폐, 유방, 난소, 자궁경부, 간, 담관, 위장관, 췌장, 전립선, 및 두경부의 암종으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
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