JP2000507224A - Ｃｓａｉｄ化合物の血管形成の抑制物質としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はサイトカイン抑制物質の、過度の、望ましくないかまたは不適当な血管形成により引き起こされる慢性疾患の治療に関する新規使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ＣＳＡＩＤ化合物の血管形成の抑制物質としての使用 発明の分野 本発明は哺乳動物において不適当、過剰または望ましくない血管形成が起こっ ている病気の治療法に関する。 発明の背景 慢性疾患は、著しい血管形成を伴うことが多く、これは炎症性および／または 増殖性状態に寄与するかまたはこれを維持し、あるいは血管の侵入性増殖を介す る組織破壊に至る。ＩＬ−１βおよびＴＮＦαはインビボにおける血管形成の強 力な誘発物質であることが判明しており、通常、慢性炎症性疾患の病理に関与す る［FolkmanおよびShing、J.Biol.Chem.６７：１０９３１、１９９２]。 血管形成は、一般に、新規または置換血管の発達あるいは血管新生を説明する のに用いられる。これは必要かつ生理学上正常なプロセスであり、これにより血 管系が胚中にて確立される。血管形成は、一般に、正常な成人においては起こら ない。しかし、多くの病気は、存続する、未制御の血管形成により特徴付けられ る。例えば、関節炎においては、新しい毛細血管が関節に侵入し、軟骨を破壊す る［Colville-NashおよびScott、Ann.Rheum.Dis.、５１、９１９、１９９２]。 糖尿病において、新しい血管は硝子体および血液に侵入し、失明を引き起こす（ また、多くの異なる眼病を引き起こしうる）[Brooksら、Cell、７９、１１５７ 、１９９４]。アテローム性硬化症のプロセスは血管形成と結びついている[Kahl onら、Can.J.Cardiol.、８、６０、１９９２]。腫瘍増殖および転移は血管形成 依存性であることが判明している[Folkman、Cancer Biol、３、６５、１９９２ ；Denekamp、Br.J.Rad.、６６、１８１、１９９３；FidlerおよびElis、Cell、 ７９、１８５、１９９４]。 大きな疾患における血管形成の関与の認識は、血管形成の抑制物質の同定およ び開発のための研究を伴ってきた。これらの抑制物質は、一般に、例えば、脈管 形成シグナルによる内皮細胞の活性化；分解酵素の合成および放出；内皮細胞の 移行；内皮細胞の増殖；および毛細管の形成などの血管形成カスケードにおける 別個の目的に応じて分類される。したがって、血管形成は多くの段階において起 こり、これらの種々の段階で血管形成をブロックするように働く化合物の発見お よび開発が現在試みられている。 種々の機構により作用する、血管形成の抑制物質が、癌および転移[Ｏ'Reilly ら、Cell、７９、３１５、１９９４；Ingberら、Nature、３４８、５５５、１９ ９０]、眼病[Friedlanderら、Science７０、１５００、１９９５]、関節炎[Peac ockら、J.Exp.Med.、１７５、１１３５、１９９２；Peacockら、Cell.Immun.、 １６０、１７８、１９９５]および血管腫［Tarabolettiら、J.Natl.Cancer Inst .、８７、２９３、１９９５］などの病気において有用であることを示唆する開 示がある。 しかしながら、血管形成成分を有するこれらの病気の治療のために哺乳動物に おける血管形成をブロックする適当な小分子抑制物質を見いだす必要が依然とし てある。本出願は、ＣＳＡＩＤ(登録商標)化合物、すなわちサイトカイン産生を ブロックする化合物は、血管形成に関する初期サイトカインシグナルを除去する ことにより血管形成をブロックできるという新しい知見を教示するものである。 発明の要約 本発明は、過度の、不適切な血管形成により引き起こされる慢性炎症性または 増殖性または血管形成疾患を治療するためのサイトカイン抑制物質の新規使用法 に関する。サイトカイン抑制物質として用いるための好ましい化合物は、本明細 書に記載するような式（Ｉ）の化合物である。好ましい抑制方法は、ＣＳＢＰ／ ｐ３８／ＲＫキナーゼ経路の抑制である。 図面の簡単な記載 図１Ａおよび図１Ｂは化合物Ｉ、[１−ピペリジン−４−(４−フルオロフェニ ル)−５−(２−アミノピリミジン−４−イル)イミダゾール]の、化合物Ｉまたは メドロキシプロゲステロンでの治療後６日の肉芽腫の乾燥重量および血管分布指 数（カルミン色素ｍｇ／乾燥組織ｇ）に対する効果を示す。薬物投与は肉芽腫が 誘発された時点で開始した。データはビヒクル処置対照動物±Ｓ．Ｄ．のパーセ ンテージ、対照ＶＩ＝５．４、対照乾燥重量＝０．２８ｇ、ｎ＝５、ダンカンの マルチプルレンジテストにより計算して、ｐ＜０．０５で対照との有意性を示す^* として表す。 図２Ａおよび図２Ｂはネズミエアパウチ血管形成モデルにおける肉芽腫の発生 の時間経過を示す。動物に一日２回ビヒクルまたは３０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合 物のいずれかを０日から肉芽腫組織を除去するまで、３、５、７、または１４日 に経口投与した。肉芽腫の大きさを、浮腫において起こりうる違いを防止するた めに乾燥重量により測定した(Ａ)。血管分布指数（カルミン色素ｍｇ／乾燥組織 ｇ）を前記のようにして測定した(Ｂ)。肉芽腫内のＴＮＦ−αレベルを、組織ホ モジネートについてＥＬＩＳＡにより測定した(Ｃ)。ＩＬ−１βレベルをＣと同 じ組織ホモジネートにおいてＥＬＩＳＡにより測定した(Ｄ)。データは平均±Ｓ ．Ｄ.、ｎ＝５、ダンカンのマルチプルレンジテストにより計算した、ｐ＜０． ０５で対照からの有意性^*、ｐ＜０．０１で対照からの有意性^**として表す。 発明の詳細な記載 本発明は、過剰または不適切な血管形成により引き起こされる慢性炎症性疾患 の治療に関するサイトカイン抑制物質の新規使用、特に、サイトカインＣＳＢＰ ／ｐ３８の使用に関する。 本発明において使用する化合物は、ＵＳＳＮ０８／０９１４９１（ＷＯ９５／ ０２５７５として開示）；ＷＯ９６／２１４５２；ＵＳＳＮ０８／３６９９６４ ；ＵＳＳＮ０８／４７３３９６；ＵＳＳＮ０８／６５９１０２；ＵＳＳＮ０８／ ７６４００３；ＷＯ９６／４０１４３；ＵＳＳＮ０８／４７３３９８；ＷＯ９６ ／２１６５４；ＷＯ９３／１４０８１；ＵＳＳＮ０８／０９５２３４；ＷＯ９５ ／０３２９７；ＵＳＳＮ０８／４８１６７１；ＰＣＴ／ＵＳ９７／００６１９； ＰＣＴ／ＵＳ９７／００６１４；ＰＣＴ／ＵＳ９７／００５００；ＰＣＴ／ＵＳ ９７／００５２９；ＵＳＳＮ６０／０１３３５７；ＵＳＳＮ６０／０１３３５８ ；ＵＳＳＮ６０／０１３３５９；ＷＯ９３／１４０８２；ＷＯ９５／１３０６７ ；ＷＯ９５／３１４５１に記載されているようなサイトカイン抑制物質を包含す る。 これらの引用文献のそれぞれは、出典明示により本発明の一部とする。 サイトカイン抑制物質としての使用に好ましい化合物は、本明細書に記載する 式（Ｉ）の化合物である。その合成化学反応および医薬製剤もまた記載した特許 出願に含まれる。サイトカイン特異的結合たんぱく質（ＣＳＢＰ）の抑制につい ての分析についての記載は、ＷＯ９５／０７９２２にも見られ、この開示は出典 明示により本発明の一部とする。 本発明における使用に好ましい一群の化合物は、式： ［式中、Ｒ₁は４−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キナ ゾリン−４−イル、１−イミダゾリルまたは１−ベンズイミダゾリルであり、そ のヘテロアリール環は、所望により独立して、Ｙ、ＮＨＲ_a、所望により置換さ れていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、所望により置換され ていてもよいＣ_1-4アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルキル チオ、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノおよびジ− Ｃ_1-6アルキル置換アミノまたほＮ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_bで１ないし３回置換されてい てもよく； ＹはＯ−Ｒ_aであり； Ｒ₄は、フェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イル、またはヘテロ アリール（所望により１または２個の置換基であって、それぞれ独立して選択さ れ、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルまたは６−ナ フト−２−イル置換基については、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₇ Ｒ₁₇、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₆、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_vＣＯＲ₁₂、−ＳＲ₅、−ＳＯＲ₅、−Ｏ Ｒ₁₂、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ₁₂、−ＮＲ₁₀Ｃ (Ｚ)Ｒ₁₆または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_vＮＲ₁₀Ｒ₂₀であり、他の位置の置換について は、ハロゲン、シアノ、-Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ₃、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_{m "} ＣＯＲ₃、−Ｓ(Ｏ)_mＲ₃、−ＯＲ₃、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル 、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₃、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m' ＮＲ₇Ｒ₁₇、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ₃または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"ＮＲ₁₃Ｒ₁₄である置換基によ り置換されていてもよい）であり； ｖは０、または１または２の整数であり； ｍは０、または１または２の整数であり； ｍ’は１または２の整数であり； ｍ”は０、または１ないし５の整数であり； Ｒ₂は、Ｃ_1-10アルキルＮ₃、-(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＯＲ₉、ヘテロサイクリル、ヘテ ロサイクリルＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキル、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアル キルＣ_1-10アルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、Ｃ_5-7シクロアルケニルＣ_1-10ア ルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール Ｃ_1-10アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ_20)nＯＲ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀ )_nＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＯ₂、(ＣＲ_{1 0} Ｒ₂₀)_nＣＮ、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＳＯ₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_m'ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、( ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＣ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)Ｏ Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₁ＯＲ₉、(Ｃ Ｒ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀ Ｒ₂₀)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀ Ｒ₂₀)_nＣ(＝ＮＯＲ₆)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₉)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、( ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＣ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(Ｃ Ｒ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀、５−(Ｒ₁₈)−１,２,４−オキサジアゾール−３ −イルまたは４−(Ｒ₁₂)-５-(Ｒ₁₈Ｒ₁₉)−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサ ジアゾール−３−イル（ここに、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール 、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアル キル基は所望により置換されていてもよい）であり； ｎは１ないし１０の整数であり； ｎ’は０、または１ないし１０の整数であり； Ｚは酸素または硫黄であり； Ｒ_aはＣ_1-6アルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、ヘテロサイクリッ ク、ヘテロサイクリルＣ_1-6アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール Ｃ_1-6アルキル（ここに、これらの基のそれぞれは所望により置換されていても よい）であり； Ｒ_bは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリール Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイク リル、またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₃はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキルまたはＲ₈であり； Ｒ₅は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＮＲ₇ Ｒ₁₇であり(ただし、−ＳＲ₅基が−ＳＮＲ₇Ｒ₁₇である場合と、−ＳＯＲ₅が−Ｓ ＯＨである場合を除く)； Ｒ₆は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキ ル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール Ｃ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、アロイル、またはＣ_1-10ルカノイルであ り； Ｒ₇およびＲ₁₇はそれぞれ独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択される か、あるいはＲ₇およびＲ₁₇はこれらが結合している窒素と一緒になって所望に よりさらに酸素、硫黄またはＮＲ₁₅から選択される複素原子を含有してもよい５ ないし７員複素環を形成し； Ｒ₈は、Ｃ_1-10アルキル、ハロ置換−Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、 Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、 アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、( ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＲ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈ 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄（ここに、アリール、アリールアルキル、ヘテロ アリール、ヘテロアリールアルキルは所望により置換されていてもよい）であり ； Ｒ₉は水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁は所望により置換されていてもよいＣ_1-10アルキル 、Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置 換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₀およびＲ₂₀は、それぞれ独立して水素またはＣ_1-4アルキルから選択され ； Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘ テロサイクリルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロア リールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルであり； Ｒ₁₂は水素またはＲ₁₆であり； Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、それぞれ独立して水素または所望により置換されていても よいＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望によ り置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキルから選択されるか、またはこれ らが結合している窒素と一緒になってさらに酸素、硫黄またはＮＲ₉から選択さ れる複素原子を所望により含んでもよい５ないし７員複素環を形成し； Ｒ₁₅はＲ₁₀またはＣ(Ｚ)−Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₆はＣ_1-4アルキル、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、またはＣ_3-7シクロアルキ ルであり； Ｒ₁₈はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アルキル、ヘ テロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり； Ｒ₁₉は水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールを 意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 適当には、Ｒ₁は置換４−ピリジルまたは４−ピリミジニルである。より適当 にはＲ₁は、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、メチルアミノ、ＮＨＲ_aまたは Ｙにより置換されている。４−ピリジル誘導体上のＲ₁置換基の好ましい環の位 置は２−位であり、例えば２−メトキシ−４−ピリジルである。４−ピリミジニ ル環上の好ましい環位置は２−位であり、例えば２−メトキシ−ピリミジニルで ある。 置換基がＹであり、Ｒ_aがアリールである場合、これは好ましくはフェニルま たはナフチルである。Ｒ_aがアリールアルキルである場合、これは好ましくはベ ンジルまたはナフチルメチルである。Ｒ_aがヘテロサイクリックまたはヘテロサ イクリックアルキル基である場合、複素環部分は好ましくはピロリジニル、ピペ リジン、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラニル、テトラ ヒドロチピラン−スルフィニル、テトラヒドロチオ−ピランスルホニル、ピロリ ンジニル、インドールまたはピペロニルである。本発明における複素環はトリプ タミン環におけるように不飽和を含んでもよい。 アリール、ヘテロサイクリックおよびヘテロアリール環は所望により１回また はそれ以上、独立して、ハロゲン；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 またはｔ−ブチルなどのＣ_1-4アルキル；ＣＦ₃などのハロ置換アルキル；ヒドロ キシ；ヒドロキシ置換Ｃ_1-4アルキル；メトキシまたはエトキシなどのＣ_1-4アル コキシ；Ｓ(Ｏ)_mアルキルおよびＳ(Ｏ)_mアリール(ここに、ｍは０、１または２ である)；Ｃ(Ｏ)Ｃ_1-4アルキルまたはＣ(Ｏ)ＯＨ基などのＣ(Ｏ)ＯＲ₁₁；Ｃ(Ｏ) Ｒ₁₁；−ＯＣ(Ｏ)Ｒ_c；ケタールまたはジオキシアルキレンブリッジにおけるよ うなＯ−(ＣＨ₂)_s−Ｏ−；アミノ；モノおよびジ−Ｃ_1-6アルキル置換アミノ； −Ｎ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_b；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₂₀；シアノ、ニトロまたは５ないし７ 員環であって、所望によりさらに酸素、硫黄またはＮＲ₁₅から選択される複素原 子を含んでもよいＮ−ヘテロサイクリル環；フェニルなどのアリール；ベンジル またはフェネチルなどの所望により置換されていてもよいアリールアルキル；フ ェノキシなどのアリールオキシ；またはベンジルオキシなどのアリールアルキル オキシで置換されていてもよい。ここにＲ_cは所望により置換されていてもよい Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘ テロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロ サイクリルＣ_1-4アルキル基である。 好ましくは、Ｒ_a基は、ベンジル、ハロ置換ベンジル、ナフチルメチル、フェ ニル、ハロ置換フェニル、アミノカルボニルフェニル、アルキルフェニル、シア ノフェニル、アルキルチオフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシフェニル 、モルホリノプロピル、ピペロニル、ピペリジン−４−イル、アルキル置換ピペ リジン、例えば１−メチルピペリジン、または２,２,６,６−テトラメチルピペ リジン−４−イルを包含する。 好ましくは、置換基がＮＨＲ_aである場合、Ｒ_aは、アリール、アリールアルキ ル、ハロ置換アリールアルキル、ハロ置換アリール、ヘテロサイクリックアルキ ル、ヒドロキシアルキル、アルキル−１−ピペリジン−カルボキシレート、ヘテ ロサイクリック、アルキル置換ヘテロサイクリック、ハロ置換ヘテロサイクリッ ク、またはアリール置換ヘテロサイクリックである。より詳細には、Ｒ_aはベン ジル、ハロ置換ベンジル、ナフチルメチル、フェニル、ハロ置換フェニル、モル ホリノプロピル、２−ヒドロキシエチル、エチル−１−ピペリジンカルボキシレ ート、ピペロニル、ビペリジン−４−イル、アルキル置換ピペリジン、クロロト リプタミンおよびテトラチオヒドロピラニルである。 好ましくは、置換基が、置換Ｃ_1-4アルコキシまたはＣ_1-4アルキルチオである 場合、アルキル鎖は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロ キシエトキシなどのヒドロキシ；メトキシメトキシ、Ｓ(Ｏ)_mアルキル（ここに 、ｍは０、１または２である）などのＣ_1-10アルコキシ；アミノ、一および二置 換アミノ、例えばＮＲ₇Ｒ₁₇基、すなわち、ｔｅｒｔ−ブチルアミノエトキシ； またはＲ₇Ｒ₁₇がこれらが結合している窒素と一緒になって環化して、５ないし ７員環であって、さらにＯ／Ｎ／Ｓから選択される複素原子を所望により含んで もよい環を形成する場合；Ｃ_1-10アルキル、シクロアルキル、またはシクロアル キルアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル などまたはシクロプロピルメチル；またはハロ置換Ｃ_1-10アルキル、例えばＣＦ₃ である。好ましくは、Ｒ₁置換基はｔｅｒｔ−ブチルアミノエトキシまたはヒド ロキシエトキシである。 適当には、Ｒ₄は所望により置換されていてもよいフェニルである。好ましく は、フェニルは、１回またはそれ以上独立して、ハロゲン、−ＳＲ₅、−Ｓ(Ｏ) Ｒ₅、−ＯＲ₁₂、ハロ−置換−Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルキルで置換されて いてもよい。 適当には、Ｒ₂はＣ_1-10アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロサ イクリル、所望により置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、アリールＣ_1-10アル キル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄、所望により置換されていてもよいＣ_3-7シクロ アルキルまたは所望により置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル Ｃ_1-10アルキルから選択される。好ましくは、Ｒ₂はモルホリノプロピル、ピペ リジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−ベンジルピペリジン、２,２,６,６−テト ラメチルピペリジン、４−アミノピペリジン、４−アミノ−２,２,６,６−テト ラメチルピペリジン、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−メチル−４−ヒドロ キシシクロヘキシル、４−ピロリニンジル−シクロヘキシル、４−メチル−４− アミノシクロヘキシル、４−メチル−４−アセトアミドシクロヘキシル、４−ケ トシクロヘキシル、４−オキシラニルまたは４−ヒドロキシ−４−(１−プロピ ニル)シクロヘキシルである。 好ましくは、Ｒ₂は所望により置換されていてもよいヘテロサイクリル環、お よび所望により置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、所望に より置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、所望により置換されていてもよいＣ_3-7 シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル Ｃ_1-10アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＯＲ₁₁基、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄基、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、所望により置換さ れていてもよいアリール；所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-10アル キル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＲ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)Ｒ₁₁または(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ( ＝ＮＯＲ₆)Ｒ₁₁基である。 より好ましくは、Ｒ₂は所望により置換されていてもよいヘテロサイクリル環 、および所望により置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、所 望により置換されていてもよいアリール、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄基、または( ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＯＲ₁₁基である。 Ｒ₂が所望により置換されていてもよいヘテロサイクリルである場合、環は好 ましくは、モルホリノ、ピロリジニル、またはピペリジニル基である。環が所望 により置換されていてもよい場合、置換基は直接、例えばピペリジニル基または ピロール環におけるようなフリーな窒素、または環それ自身上に結合しうる。好 ましくは、環はピペリジンまたはピロールであり、より好ましくはピペリジンで ある。ヘテロサイクリル環は所望により１ないし４回独立して、ハロゲン；Ｃ_{1- 4} アルキル、フェニルなどのアリール；ベンジルなどのアリールアルキル[ここに 、アリールまたはアリールアルキル基はそれ自身所望により（以下の定義の項に おけるように）置換されていてもよい]；Ｃ(Ｏ)Ｃ_1-4アルキルまたはＣ(Ｏ)ＯＨ 基などのＣ(Ｏ)ＯＣＲ₁₁；Ｃ(Ｏ)Ｈ；Ｃ(Ｏ)Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_{1 -4} アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_mＣ_1-4アルキル(ここに、ｍは０、１、ま たは２である)、ＮＲ₁₀Ｒ₂₀(ここに、Ｒ₁₀およびＲ₂₀は独立して水素またはＣ_{1- 4} アルキルである）により置換されていてもよい。 好ましくは、環がピペリジンである場合は、環はイミダゾールに４−位で結合 し、置換基は直接可能な窒素上にある。すなわち、１−ホルミル−４−ピペリジ ン、１−ベンジル−４−ピペリジン、１−メチル−４−ピペリジン、１−エトキ シカルボニル−４−ピペリジンである。環がアルキル基で置換されていて、環が ４−位で結合している場合、２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジンのよ うに２−または６−位、または両方で置換されているのが好ましい。同様に、環 がピロールである場合、環はイミダゾールに３−位で結合し、置換基はすべて直 接可能な窒素上にある。 Ｒ₂が所望により置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ_1-10アルキルであ る場合、環は好ましくはモルホリノ、ピロリジニルまたはピペリジニル基である 。好ましくは、このアルキル基は１ないし４、より好ましくは３または４、最も 好ましくは３、例えばプロピル基である。好ましいヘテロサイクリックアルキル 基は、これに限定されないが、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピロリ ジニルプロピル、およびピペリジニルプロピル基を包含する。複素環はさらにヘ テロサイクリルの直接結合に関してすでに記載したのと同様に所望により置換さ れていてもよい。 Ｒ₂が所望により置換されていてもよいＣ_3-7クロアルキル、または所望により 置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキルである場合、シクロ アルキル基は、好ましくはＣ₄またはＣ₆環、最も好ましくはＣ₆環であり、該環 は所望により置換されていてもよい。シクロアルキル環は所望により１ないし３ 回独立して、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ； Ｃ_1-10アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ；Ｓ(Ｏ)_mアルキル(ここに、 ｍは０、１、または２である)、例えばメチルチオ、メチルスルフィニルまたは メチルスルホニル；Ｓ(Ｏ)_mアリール；シアノ、ニトロ、アミノ、一および二置 換アミノ、例えばＮＲ₇Ｒ₁₇基[ここに、Ｒ₇およびＲ₁₇は式(Ｉ)において定義し た通りであるか、またはＲ₇Ｒ₁₇がこれらが結合している窒素と一緒になって環 化して、所望によりさらに酸素、硫黄またはＮＲ₁₅（ここに、Ｒ₁₅は式(Ｉ)に関 して定義した通りである）から選択される複素原子を包含してもよい５ないし７ 員環を形成する]におけるようなもの；Ｎ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｘ₁(ここに、Ｒ₁₀は式(Ｉ )において定義した通りであり、Ｘ₁はＣ_1-4アルキル、アリールまたはアリール Ｃ_1-4アルキルである)；Ｎ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)アリール；Ｃ_1-10アルキル、例えばメチ ル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル；所望により置換され ていてもよいアルキル（ここに、置換基はハロゲン(例えばＣＦ₃)、ヒドロキシ 、ニトロ、シアノ、アミノ、一および二置換アミノ、例えばＮＲ₇Ｒ₁₇基におけ るようなもの、Ｓ(Ｏ)_mアルキルおよびＳ(Ｏ)_mアリール(ここに、ｍは０、１、 または２である)；所望により置換されていてもよいアルキレン、例えばエチレ ンまたはプロピレン；所望により置換されていてもよいアルキン、例えばエチン ；Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₁(ここに、Ｒ₁₁は式(Ｉ)において定義した通りである)、例えば遊 離酸またはメチルエステル誘導体；Ｒ_e基；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；＝Ｏ；＝Ｎ−ＯＲ₁₁； −Ｎ(Ｈ)−ＯＨ(または、窒素またはオキシム基上のその所望により置換されて いてもよいアルキルまたはアリール誘導体)；−Ｎ(ＯＲ_d)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ_6'；所望 により置換されていてもよいアリール、例えばフェニル；所望により置換されて いてもよいアリールＣ_1-4アルキル、例えばフェネチルのベンジル；所望により 置換されていてもよいヘテロサイクルまたはヘテロサイクリックＣ_{1 -4} アルキルにより置換されていてもよく、さらにこれらのアリール、アリールア ルキル、へテロサイクリック、およびヘテロサイクリックアルキル基は、１また は２回、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_mアルキル、シアノ 、ニトロ、アミノ、一および二置換アミノ、例えばＮＲ₇Ｒ₁₇基におけるような もの、アルキル、ハロ置換アルキルで所望により置換されていてもよい。 適当には、Ｒ_dは水素、医薬上許容されるカチオン、アロイルまたはＣ_1-10ア ルカノイル基である。 適当には、Ｒ_eは、−Ｏ−(ＣＨ₂)_s−Ｏ−（ここに、ｓは１ないし３であり、 好ましくはｓは２であって、１,３−ジオキシエチレン基、またはケタール官能 基をもたらす）である。 適当には、Ｒ_6'はＮＲ_19'Ｒ_20'；アルキル_1-6；ハロ置換アルキル_1-6；ヒドロ キシ置換アルキル_1-6；アルケニル_2-6；所望によりハロゲン、アルキル_1-6、ハ ロ置換アルキル_1-6、ヒドロキシル、またはアルコキシ_1-6により置換されていて もよいアリールまたはヘテロアリールである。 適当には、Ｒ_19'はＨまたはアルキル_1-6である。 適当には、Ｒ_20'はＨ、アルキル_1-6；アリール、ベンジル、ヘテロアリール、 ハロゲンまたはヒドロキシルにより置換されているアルキル、またはハロ、シア ノ、アルキル_1-12、アルコキシ_1-6、ハロ置換アルキル_1-6、アルキルチオ、アル キルスルホニル、またはアルキルスルフィニルからなる群より選択されるものに より置換されているフェニル；またはＲ_19'およびＲ_20'はこれらが結合している 窒素と一緒になって、所望により酸素、硫黄または窒素から選択される複素原子 により置換されていてもよい５ないし７員環を形成する。環は飽和であるかまた は１以上の不飽和結合を含む。好ましくは、Ｒ_6'はＮＲ_19'Ｒ_20'であり、 Ｒ_19'およびＲ_20'は好ましくは水素である。 Ｒ₂シクロアルキル基がＮＲ₇Ｒ₁₇基、またはＮＲ₇Ｒ₁₇Ｃ_1-10アルキル基によ り置換され、Ｒ₇およびＲ₁₇が式（Ｉ）において定義した通りである場合、置換 基は好ましくは、アミノ、アミノアルキル、または所望により置換されていても よいピロリジニル基である。 シクロアルキル基上の好ましい環置換は４−位、例えばＣ₆環におけるような ものである。シクロアルキル環が二置換である場合、これは好ましくは： （式中、Ｒ¹’およびＲ²’は独立して、Ｒ₂についてすでに示したような任意の 置換基である） におけるように４−位で二置換されている。 好ましくは、Ｒ¹’およびＲ²’は水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル 、所望により置換されていてもよいアルキン、アリール、アリールアルキル、 ＮＲ₇Ｒ₁₇、およびＮ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁である。適当には、アルキルはＣ_1-4アル キル、例えばメチル、エチル、またはイソプロピル；ＮＲ₇Ｒ₁₇およびＮＲ₇Ｒ₁₇ アルキル、例えばアミノ、メチルアミノ、アミノメチル、アミノエチル；置換ア ルキル、例えばシアノメチル、シアノエチル、ニトロエチル、ピロリジニル；ア リール、例えばフェニル；アリールアルキル、例えばベンジル；所望により置換 されていてもよいアルキン、例えばエチンまたはプロピニルであるか；またはＲ¹ ’およびＲ²’は一緒になってケト官能基である。 好ましくは、Ｒ₂は所望により置換されていてもよいヘテロサイクリック、ヘ テロサイクリックＣ_1-4アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキ ルである。より好ましくは、Ｒ₂は所望により置換されていてもよいＣ₄または Ｃ₆シクロアルキル、シクロプロピルメチル、モルホリニルブチル、モルホリニ ルプロピル、モルホリニルエチル、メチルにより置換されていてもよいシクロヘ キシル、フェニル、ベンジル、アミノ、アセトアミド、アミノメチル、アミノエ チル、シアノメチル、シアノエチル、ヒドロキシ、ニトロエチル、ピロリジニル 、エチニル、１−プロピニル、＝Ｏ、Ｏ−(ＣＨ₂)₂Ｏ−、＝ＮＯＲ₁₁(ここに、 Ｒ₁₁は水素、アルキルまたはアリールである)、ＮＨＯＨ、またはＮ(ＯＨ)−Ｃ( Ｏ) −ＮＨ₂であるか；またはＲ₂はモルホリニルプロピル、アミノプロピル、ピペリ ジニル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル、Ｎ−メチル−４−ピペリジニル、２ ,２,６,６−テトラメチルピペリジニル、置換ピペリジン、例えば１−ホルミル −４−ピペリジン、または１−エトキシカルボニル−４−ピペリジンである。 本明細書においてアルケニルまたはアルキニル基が置換基としてある場合はす べて、不飽和結合、すなわちビニレンまたはアセチレン結合は、例えばＯＲ₃に おける窒素、酸素または硫黄部分、またはある種のＲ₂基に直接結合しないこと が好ましい。 本明細書において用いる場合、「所望により置換」とは、特記しないかぎり、フ ッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換 Ｃ_1-10アルキル；メトキシまたはエトキシなどのＣ_1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)_mア ルキル(ここに、ｍは０、１または２である)、例えばメチルチオ、メチルスルフ ィニルまたはメチルスルホニル；アミノ、一および二置換アミノ、例えばＮＲ₇ Ｒ₁₇基を意味するか；または、Ｒ₇Ｒ₁₇がこれらが結合している窒素と一緒にな って環化して、所望によりＯ／Ｎ／Ｓから選択される複素原子をさらに含んでも よい５ないし７員環を形成する場合；Ｃ_1-10アルキル、シクロアルキル、または シクロアルキルアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、例え ばＣＦ₃；所望により置換されていてもよいアリール、例えばフェニル、または 所望により置換されていてもよいアリールアルキル、例えばベンジルまたはフェ ネチル（ここにこれらのアリール基は１ないし２回ハロゲン；ヒドロキシ；ヒド ロキシ置換アルキル；Ｃ_1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)_mアルキル；アミノ、一および 二置換アミノ、例えばＮＲ₇Ｒ₁₇基;アルキル、またはＣＦ₃により置換されてい てもよい）を意味する。 適当な医薬上許容される塩は、当業者に周知のものであり、塩酸、臭化水素酸 、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸 、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サ リチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機および有機酸の塩基性塩を 包 含する。加えて、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩はさらに、例えば置換 基がカルボキシ基を含む場合、医薬上許容されるカチオンと形成され得る。適当 な医薬上許容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ金属、アルカリ土 類金属、アンモニウムおよび第４アンモニウムカチオンが包含される。 以下の用語は本明細書において用いる場合、次のものを意味する： ・「ハロ」または「ハロゲン」はハロゲン、即ち、塩素、フッ素、臭素およびヨ ウ素を包含する。 ・「Ｃ_1-10アルキル」または「アルキル」−鎖長が限定されていない場合、炭素 数１ないし１０個の直鎖および分枝鎖ラジカルであり、メチル、エチル、ｎ−プ ロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを包含するが、これに限定されない。 ・「シクロアルキル」なる用語は本明細書において用いた場合、好ましくは３な いし８個の炭素原子を有する環状ラジカルを意味し、シクロプロピル、シクロペ ンチル、シクロヘキシルなどを包含するがこれに限定されない。 ・「シクロアルケニル」なる用語は本明細書において用いた場合、好ましくは５ ないし８個の炭素原子を有する、少なくとも１個の結合を有する環状ラジカルを 意味し、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを包含するが、これに限定さ れない； ・「アルケニル」なる用語は本明細書において用いた場合、あらゆる場合におい て、鎖長が限定されないかぎり２ないし１０個の炭素原子を有する直鎖または分 枝鎖ラジカルを意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチ ル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを包含するが、これに限 定されない。 ・「アリール」−フェニルおよびナフチル。 ・「ヘテロアリール」（それ自身または「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテ ロアリールアルキル」などの組合せにおいて)−ピロール、ピラゾール、フラン 、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン 、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾー ル、またはベンズイミダゾールなど（これに限定されない）の、１個またはそれ 以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテ ロ原子を含む５ないし１０員芳香族環系。 ・「ヘテロサイクリック」（それ自身または「ヘテロサイクリルアルキル」など の組合せにおいて）−ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テト ラヒドロピラン、またはイミダゾリジンなど（これに限定されない）の、１個ま たはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ 原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４ないし１０員環系。 「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリッ クアルキル」なる用語は、本明細書において用いて、特記しないかぎり前記定義 のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結合した前記定義の Ｃ_1-4アルキルを意味する。 ・「スルフィニル」−対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)、「チオ」なる用語 はスルフィドを意味し、「スルホニル」なる用語は完全に酸化されたS(O)₂基を意 味する。 ・「アロイル」−Ｃ(Ｏ)Ａｒ(ここに、Ａｒはフェニル、ナフチル、または前記 定義のようなアリールアルキル誘導体であって、このような基はベンジルおよび フェネチル基を包含するが、これに限定されない)。 ・「アルカノイル」−Ｃ(Ｏ)Ｃ_1-10アルキル(ここに、アルキルは前記定義のと おりである)。 本発明の目的に関して、Ｒ₁またはＲ₂についての「コア」４−ピリミジニル基 は、式： を意味する。 本発明の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有し、ラセミまたは光 学活性な形態で存在しうる。これらの化合物はすべて本発明の範囲内に含まれる 。 すでに記載したように、これらの化合物の調製法は前記の各特許出願に記載さ れている。 式（Ｉ）の化合物はプロ炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、 ＩＬ−８およびＴＮＦを抑制できる。 式（Ｉ）の化合物はさらに、過度または不適切な血管形成により悪化する病状 の治療または予防にも局所的に用いられる。 式（Ｉ）の化合物は、サイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８また はＴＮＦ産生を抑制し、これを通常のレベル、または場合によっては通常のレベ ル以下に調整して、病状を改善または予防するのに十分な量投与される。例えば 本発明に関するＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常なレベルとは 、（ｉ）１ピコグラム／ｍｌ以上のフリーな（細胞に結合していない）ＩＬ−１ 、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦのレベル；(ｉｉ)いずれかの細胞関連ＩＬ− １、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または（ｉｉｉ）それぞれＩＬ−１、Ｉ Ｌ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦが産生される細胞または組織における基底レベル 以上のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦｍＲＮＡの存在である。 本明細書において用いる場合、「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ ）の産生を抑制する」なる語は、 （ａ）単球またはマクロファージ（これに限定されない）を含むすべての細胞 によるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）のインビボ 放出の抑制による、ヒトにおけるサイトカインの過度のインビボレベルの通常ま たは通常レベル以下への減少； （ｂ）ゲノムレベルでのヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、Ｉ Ｌ−８またはＴＮＦ）の過度のインビボレベルの、通常または通常レベル以下へ の減少調節； （ｃ）翻訳後現象としてのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８また はTＮＦ）の直接合成の抑制による減少調節；または （ｄ）翻訳レベルでの、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−８また はＴＮＦ）の過度のインビボレベルの通常または通常レベル以下への調節を意味 する。 本明細書において用いる場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影響 を与え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を変調する分子で ある、分泌されるポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞がこれを 産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これに 限定されない。例えば、モノカインは、一般に、単核細胞、例えばマクロファー ジおよび／または単球により産生され、分泌される。しかし、多くの他の細胞も また、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星 状細胞、骨髄基質細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などのモノカ インを産生する。リンホカインは一般に、リンパ球により産生される。サイトカ インの例としては、インターロイキン−１(ＩＬ−１)、インターロイキン−６( ＩＬ−６)、インターロイキン−８(ＩＬ−８)、細胞壊死因子−アルファ(ＴＮＦ −α）および細胞壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）を包含するがこれに限定され ない。 本明細書において用いる場合、「サイトカイン干渉」、または「サイトカイン抑 制量」なる用語は、過度または未調整サイトカイン産生により悪化するかまたは 起こる病気の予防または治療のために患者に投与された場合、サイトカインのイ ンビボレベルを通常または通常レベル以下へ減少させる式（Ｉ）の化合物の有効 量を意味する。 ＭＡＰキナーゼ科の新しい要素であつて、ＣＳＢＰ、ｐ３８、またはＲＫとも 称するものが最近いくつかの研究所で別個に同定されている。この新規たんぱく 質キナーゼの二重ホスホリル化による活性化は、例えば物理化学的ストレスおよ びリポ多糖類での治療またはインターロイキン−１などのプロ炎症性サイトカイ ンおよび腫瘍壊死因子などによる、広範囲に及ぶ刺激によって異なる細胞系にお いて観察されている。本発明のサイトカイン生合成抑制物質、式（Ｉ）の化合物 は、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の有効で選択的な抑制物質であること が確認されている。これらの抑制物質は、炎症性応答に含まれるシグナル化経路 の確認の助けになる。特に、初めて特定のシグナル変換経路がマクロファージに おけるサイトカイン産生におけるリポ多糖類の作用について規定できる。すでに 記載した病気に加えて、卒中、神経外傷、心臓および腎臓再潅流傷害、血栓症、 糸球体腎炎、糖尿病およびすい臓β細胞、多発性硬化症、筋肉の変性、湿疹、乾 癬、日焼けおよび結膜炎も包含される。 サイトカイン抑制物質を次に抗炎症活性に関して多くの動物モデルにおいて試 験した。サイトカイン抑制剤の独特の活性を解明するためにモデル系はシクロオ キシゲナーゼ抑制物質に対して比較的感受性でないものを選択した。抑制物質は このような多くのインビボ研究において、著しい活性を示した。もっとも注目す べきは、コラーゲン誘発関節炎モデルにおける有効性と内毒素ショックモデルに おけるＴＮＦ産生の抑制である。後者の研究において、ＴＮＦの血漿レベルの減 少は内毒素ショックに関連する死亡からの生存性および防御と関連する。ラット 胎児長骨器官培養系における骨吸収の抑制において有用な化合物も非常に重要で ある。Griswoldら、（１９８８）Arthritis Rheum.３１：１４０６−１４１２； Badgerら、（１９８９）Circ.Shock ７、５１−６１；Vottaら、（１９９４）in vitro Bone １５、５３３−５３８；Leeら、（１９９３）B Ann.N.Y Acad.Sci. 、６９６、１４９−１７０。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を療法において用いるために 、通常これを標準的調剤実施例にしたがって医薬組成物に処方する。したがって 、本発明はさらに、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される担 体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関する。 式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物 は、薬剤投与に通常用いられるいずれかの適当な経路、例えば経口、局所、非経 口または吸入によっても都合よく投与される。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の 化合物を常法にしたがって標準的医薬担体と組合せることにより調製される通常 の投与形態で投与される。式（Ｉ）の化合物はさらに公知の第二の治療的に活性 な化合物と組合せて通常の投与形態で投与できる。これらの方法は、混合、造粒 および圧縮または成分を適当に溶解することを含み、所望の製剤を得る。医薬上 許容される特性または希釈剤の形態および特性は、組合せる活性成分の量、投与 経路および他の公知の要因に依存すると考えられる。担体は、処方物の他の成分 と適合し、摂取者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。 用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体の 例はラクトース、白陶土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ア カシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は 、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈 剤は、当業界で公知のグリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラ ートなどの遅延性物質を単独またはワックスと共に含んでもよい。 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる 場合、製剤は、錠剤にしたり、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセ ル中に入れたり、トローチまたはロゼンジの形態にできる。固体担体の量は広範 囲におよぶが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を用いる場 合、製剤はシロップ、乳剤、ソフトゼラチンカプセル、アンプルなどの滅菌注射 可能な液体または非水性懸濁剤の形態にされる。 式（Ｉ）の化合物は局所的に、即ち非全身性投与により投与できる。これは、 式（Ｉ）の化合物の外部から表皮へまたは口腔内への投与、およびこのような化 合物の耳、目および鼻への点滴注入が包含され、化合物が著しく血流に入らない ようにする。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹膜組織内および筋肉内 投与を意味する。 局所投与に適した処方物は炎症部位へ皮膚を通して浸透するのに適した液体ま たは半液体製剤、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペース ト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤が包含される。活性成分は、 局所投与に関しては、処方物の０．００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば１％か ら２重量％である。しかし、処方物の１０％ｗ／ｗを含んでもよいが、好ましく は５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０．１％ないし１％ｗ／ｗを含む。 本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼ロ ーションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水性溶液を含み、滴剤の調製と 類似の方法により調製される。皮膚へ適用するためのローションまたはリニメン トはさらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤 および／またはグリセロールあるいはヒマシ油または落花生油などの油などの保 湿剤を含んでもよい。 本発明のクリーム、軟膏またはペーストは外部適用するための活性成分の半固 体処方物である。これらは、活性成分を微粉末または粉末形態で、単独または水 性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グリー ス状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭化水 素、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石 鹸；漿剤；アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ 油などの天然源の油；羊毛脂またはその誘導体またはステアリン酸またはオレイ ン酸などの脂肪酸などをアルコール、例えばプロピレングリコールまたはマクロ ゲルとともに含んでもよい。処方物は適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチ オンまたは非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオ キシエチレン誘導体を含んでもよい。懸濁化剤、例えば天然ゴム、セルロース誘 導体または無機物質、例えばケイソウ土および他の成分、例えばラノリンも配合 してもよい。 本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性 成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の適当な 水性溶液中に溶解することにより調製され、好ましくは界面活性剤を含む。得ら れた溶液を次に濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、加圧殺 菌また９８〜１００℃に半時間維持することにより殺菌する。別法として、溶液 を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移す。滴剤に配合するのに適した殺 菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀(０．００２％)、ベン ザルコニウムクロリド（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％ ）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グリセロール、希釈アルコールおよ びプロピレングリコールを包含する。 式（Ｉ）の化合物は、非経口的、即ち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸 内、膣内または腹膜組織内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の非経 口投与が一般に好ましい。このような投与に適当な形態は通常の技術により調製 される。式（Ｉ）の化合物はさらに、吸入、即ち鼻腔内または経口吸入投与によ っても投与できる。エアゾルまたは計量器付吸入器などのこのような投与に適し た形態は、通常の技術により調製される。 式（Ｉ）の化合物に関して明細書において開示される使用のあらゆる方法に関 して、一日の経口投与量は、好ましくは全体重１ｋｇあたり約０．１ないし約８ ０ｍｇ、好ましくは約０．２ないし３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．５ ｍｇないし１５ｍｇである。一日の非経口投与量は全体重１ｋｇあたり約０．１ ないし約８０ｍｇ、好ましくは約０．２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましく は約０．５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇである。一日の局所投与量は好ましくは約 ０．１ｍｇないし１５０ｍｇであり、一日につき１ないし４回、好ましくは２ま たは３回投与する。一日の吸入量は、好ましくは一日につき約０．０１ｍｇ／ｋ ｇないし約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される 塩の最適量および各投与の間隔は治療する症状の性質および程度、投与形態、経 路および部位、ならびに治療する患者により決定され、このような最適値は通常 の技術により決定できることは当業者には理解できるであろう。また、最適の治 療法、即ち、特定の日数の間、一日につき投与される式（Ｉ）の化合物またはそ の医薬上許容される塩の投与回数は、通常の治療決定試験を用いて当業者により 確認できることも、当業者には理解できるであろう。 不適当な血管形成成分を有する慢性疾患は、糖尿病網膜症および黄斑変性など の種々の眼球新血管形成である。 過度または増進した血管増殖を有する他の慢性疾患は腫瘍増殖および転移、ア テローム性硬化症、およびある種の関節炎症状である。したがって、サイトカイ ン抑制物質はこれらの病状の血管形成成分のブロックに有用である。 本明細書において用いる「血管形成に適当な過度または増進した血管形成」な る用語は、これに制限されないが、血管腫および眼病により特徴付けられる病気 を包含する。 本明細書において用いる「不適当な血管形成」なる用語は、これに限定されな いが、癌、転移、関節炎およびアテローム性硬化症において起こるような組織増 殖をともなうベシクル増殖により特徴付けられる病気を包含する。 以下に記載するように、炎症性血管形成のモデルを用いてサイトカイン抑制が 過度または不適当な血管の増殖の組織破壊を止めることを証明する。これらの観 察の基づいて、サイトカイン抑制物質、１−ピペリジン−４−(４−フルオロフ ェニル)−５−(２−アミノピリミジン−４−イル)イミダゾール(化合物Ｉ)を炎 症性血管形成のインビボ動物モデルにおいて血管形成を抑制する能力に関して試 験した。 慢性炎症のネズミエアパウチ肉芽腫モデル[Kinluraら、１９８５、J.Pharmaco bio-Dyn.、８:３９３−４００；Cilville-Nashら、１９９５、J.Pharm.and Exp. Ther．７４；１４６３−１４７２(この開示は全体として出典明示により本発明 の一部とする)]は炎症性細胞流、繊維状組織増殖および強力な血管形成を特徴と する。これは炎症性血管形成の代表例であり、血管形成成分は肉芽腫の増殖およ び大きさに関係無く薬理学的に調節できることを実証する。加えて、血管形成は 、血管キャスティング法により正確に定量できる。 化合物の血管密度（および乾燥重量）に対する効果を肉芽腫誘発後６日間測定 した。(図１ａおよび図１ｂ)この時点が血管形成のピークであるかその付近であ ることが確認された。化合物Ｉは血管分布指数において、明らかで、用量に依存 しない減少を示し、その最大減少は５０ｍｇ・ｋｇ、一日につき２回、腹膜組織 内投与で４４％であった。正の対照メドロキシプロゲステロンとして、血管静止 ステロイド［Grossら、１９８１、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、７８：１１７６− １１８０(その開示は全体として出典明示により本発明の一部とする)]を用いた 。この対照はこのモデルにおいて５０％の最大減少を示した。化合物Ｉもメドロ キシプロゲステロンのどちらも乾燥重量により測定して肉芽腫の大きさに影響を 与えなかった。 肉芽腫における血管形成を顕微鏡的に評価した。未処置および化合物Ｉ処置マ ウスの両方からの６日の肉芽腫の脈管構造を試験した。肉芽腫において著しい血 管形成は対照組織における広範囲の血管網により示される。処置組織の脈管構造 において著しい減少があった。実際、ほとんど微細毛細血管は見られず、２、３ のより大きな血管が見られるだけである。 化合物の血管形成に対する効果もまたいくつかの時点で評価し、炎症および血 管形成の進行の数段階で効果が異なるかどうかを確認した。化合物Ｉを経口的に ３０ｍｇ／ｋｇの用量で一日に２回、０日から始めて投与し、肉芽腫を、３、５ 、７、および１４日に評価した。肉芽腫の大きさはほぼ一定で、化合物により影 響を受けなかった(図２)。対照群のＶＩは３ないし１４日から徐々に上昇し、一 方処置群のＶＩはレベルを保った３日に、化合物は対照に比べてＶＩにおいて著 しい減少を引き起こさなかったが、５、７、および１４日にＶＩは著しく低下し た。このように、化合物は血管形成の初期バーストに影響しないが、３日後に起 こる血管形成の増加を防止しなかった。 炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αは、慢性炎症におけ る血管形成の病理発生に関与し、化合物はこれらのサイトカインの合成を抑制す ることが実証されている。これらのサイトカインの肉芽腫発生の経過に対するレ ベルを測定して、この発現の調節が血管形成と関係するかどうかを確認した。サ イトカインレベルを肉芽腫組織のホモジネートを用いてＥＬＩＳＡにより測定し た。ＴＮＦ−αレベルは急激に上昇し、７日でピークを迎え、１４日に中程度の レベルに低下した（図２)。化合物Ｉは７日にＴＮＦ−αレベルを大きく減少さ せた。ＩＬ−βレベルもまた対照肉芽腫において高く、第７日でピークを迎え、 ＴＮＦ−αに関しては、化合物はＩＬ−１β発現の増加を有効にブロックした。 このように、化合物の５と７日の間のＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βにおける急激 な上昇をブロックする能力は、化合物の同時点で起こる血管分布指数の増加を防 止する能力とよく相関した。 方法 ネズミエアパウチ肉芽腫モデル： １日、マウスをアエラン（イソフルラン）ガス（５％）を用いて麻酔し、その 後、３ｍｌの空気を２７ｇ針を用いて背皮下組織中に注射する。マウスを回復さ せる。 ０日、マウスを再びアエランを用いて麻酔し、麻酔にかかったら０．５ｍｌの フロインド完全アジュバントと０．１％ｖ／ｖクロトンオイルを１日に形成され たエアパウチ中に注入する。動物にさらに規制飼育（研究に応じた日数）を開始 し、動物に典型的には０．２ｍｌ Ｎ,Ｎジメチルアセトアセトアミド（ＤＭＡ ）（シグマ製品）／クレメフォアＥ１（シグマ製品）／食塩水（１０／１０／８ ）または他の適当なビヒクルを投与する。動物を回復させ、その後の投与をすべ て麻酔なしに動物に対して行う。 １−５日、動物に計画にしたがって投与する。 ６日に、動物を再びアレランを用いて麻酔し、その後血管キャストが形成され [Kimuraら、１９８６、J.Pharmacobio-Dyn.、９：４４２−４４６]、これはカル ミン・レッド（１０％）(シグマ製品)／ゼラチン（５％）(シグマ製品)溶液の１ ｍｌ尾静脈ｉ．ｖ．注射を含む。動物を次に致死量の麻酔薬の投与により屠殺し 、肉芽腫組織摘出前に４℃に２時間冷却する。 肉芽腫を摘出したら、秤量し、次に３日間４５℃で乾燥し、再秤量する。乾燥 組織を次に０．９ｍｌの０．０５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．０（１２Ｕ／ｍｌ^-1パ パイン（シグマ製品）および０．３３ｇ／Ｌ^-1 Ｎ−アセチル−１−システイン （シグマ製品）含有）中、５７℃で３日間消化する。３日間消化後、０．１ｍｌ の５ｍＭ ＮａＯＨの添加によりカルミンレッドを溶解させる。サンプルを遠心 分離し、次に０．２ｕｍアクロディスクを用いて濾過する。カルミン含量を次に 非カルミン処置動物から抽出した組織において生成し、４９０で読み取ったカル ミンレッド標準曲線（０．５ないし２ｍｇ／ｍｌ）に対して測定する。サンプル および標準値をデルタソフトエリサ分析ソフトウェア（バイオメタリクス・イン コーポレイテッド）を用いて測定する。カルミン含量を次に用いて種々の処置に ついての血管分布指数を測定し、血管分布指数はｍｇカルミン染料／ｇ乾燥組織 である。 肉芽腫を０．５ｍｌ ５ｍＭ ＫＨ₂ＰＯ₄／０．１ｇ湿潤組織中均質化するこ とにより組織抽出物を調製した。ＩＬ−１βレベルをバイオソース・インターナ ショナル社から入手したサイトスクリーン・イムノアッセイ・キット（カタログ 番号ＫＭＣ００１２）を用いて測定した。ＴＮＦ−αレベルを以下の分析を用い て測定した：プレートをハムスター抗ネズミＴＮＦ−α抗体(ジェンザイム製品) で２時間３７℃でコートし、洗浄し、カゼイン−ＢＳＡ溶液(それぞれ５ｇ／Ｌ) で１時間３７℃でブロックし、サンプルを添加し、４℃で一夜インキュベートし た。プレートを洗浄し、第二の抗体、ウサギ抗−マウスＴＮＦ−α（ジェンザイ ム製品）を２時間３７℃で添加し、プレートを洗浄し、第三の抗体、ヤギ抗ウサ ギペルオキシダーゼ複合体(バイオソース・インターナショナル)を２時間３７℃ で添加した。プレートを洗浄し、基質ＯＰＤ（シグマ製品）を２０分間室温で添 加した。反応を、２５ｕｌ ０．１Ｍ ＮａＦ／ウェルで停止させ、Ｏ．Ｄ．を ４６０ｎｍで読み取った。両ＥＬＩＳＡに関するサンプル値を、デルタソフトＥ ＬＩＳＡ分析ソフトウェア（バイオメタリクス・インコーポレイテッド）を用い て計算する。 前記記載事項はその好ましい具体例を含む本発明を完全に開示する。本明細書 に開示した具体例の修正および改良は以下の請求の範囲内である。さらに努力す ることなく、当業者は前記載事項を用いて本発明を最大限に利用できると考えら れる。したがって、本明細書の実施例は単に例示的であって、本発明の範囲をな んら制限するものでないと考えられる。排他的性質または優先権を主張する本発 明の具体例を以下のように定義する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｋ 31/505 ６０１ // Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．過度の、望ましくないかまたは不適当な血管形成により特徴付けられる慢 性疾患の哺乳動物における治療法であって、サイトカインの産生、転写または翻 訳を抑制する有効量の化合物を用いる方法。 ２．サイトカインを、キナーゼＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫの抑制により阻害する 請求項１記載の方法。 ３．サイトカインがＩＬ−１βである請求項１記載の方法。 ４．サイトカインがＴＮＦ−αである請求項１記載の方法。 ５．疾患が糖尿病性網膜症および他の眼球血管新生である請求項１〜４のいず れか１つに記載の方法。 ６．疾患が腫瘍増殖または転移である請求項１〜４のいずれか１つに記載の方 法。 ７．疾患がアテローム性硬化症である請求項１〜４のいずれか１つに記載の方 法。 ８．疾患が関節炎である請求項１〜４のいずれか１つに記載の方法。 ９．化合物が、式： ［式中、 Ｒ₁は４−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリン −４−イル、１−イミダゾリルまたは１−ベンズイミダゾリル環であり、該環は 、独立して、Ｙ、ＮＨＲ_a、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロゲン、ヒ ドロキシル、置換されていてもよいＣ_1-4アルコキシ、置換されていてもよいＣ_{1 -4} アルキルチオ、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノおよ びジ−Ｃ_1-6アルキル置換アミノまたはＮ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_bで１ないし３回置換さ れていてもよく； ＹはＯＲ_aであり； Ｒ₄は、フェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イルあるいはヘテロ アリールであり、その各々が独立して選択される１または２個の置換基；４−フ ェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２− イル置換基の場合、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₇Ｒ₁₇、−Ｃ(Ｚ) ＯＲ₁₆、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_vＣＯＲ₁₂、−ＳＲ₅、−ＳＯＲ₅、−ＯＲ₁₂、ハロ置換 −Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ₁₂、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₆または −(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_vＮＲ₁₀Ｒ₂₀であり、他の位置の置換の場合、ハロゲン、シアノ 、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ₃、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"ＣＯＲ₃、−Ｓ(Ｏ)_m Ｒ₃、−ＯＲ₃、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"Ｎ Ｒ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₃、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'ＮＲ₇Ｒ₁₇、−ＺＣ(Ｚ )Ｒ₃または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"ＮＲ₁₃Ｒ₁₄で置換されていてもよく； ｖは０、１または２の整数であり； ｍは０、１または２の整数であり； ｍ’は１または２の整数であり； ｍ”はO、１ないし５の整数であり； Ｒ₂は、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＯＲ₉、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキル、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル 、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキ ル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、Ｃ_5-7シクロアルケニルＣ_1-10アルキル、アリール 、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＲ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＨＳ(Ｏ)₂ Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＯ₂、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＮ、( ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＳＯ₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_m'ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ (Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＣ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＯＲ₁₁，(ＣＲ₁₀ Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ（Ｚ)ＮＲ₁₁ＯＲ₉、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁ 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(＝ＮＯＲ₆)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₉)ＮＲ₁₃ Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＣ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃ Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀、５−(Ｒ₁₈)−１,２,４−オキサジアゾ ール−３−イルまたは４−(Ｒ₁₂)−５−(Ｒ₁₈Ｒ₁₉)−４,５−ジヒドロ−１,２, ４−オキサジアゾール−３−イル（ここに、アリール、アリールアルキル、ヘテ ロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイク リックアルキル基は置換されていてもよい）であり； ｎは１ないし１０の整数であり； ｎ’は０、１ないし１０の整数であり； Ｚは酸素または硫黄であり； Ｒ_aはＣ_1-6アルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、ヘテロサイクリッ ク、ヘテロサイクリルＣ_1-6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール Ｃ_1-6アルキル（ここに、これらの基は、各々、置換されていてもよい）であり ； Ｒ_bは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリール Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイク リルまたはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₃はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキルまたはＲ₈であり； Ｒ₅は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＮＲ₇ Ｒ₁₇であり(ただし、−ＳＲ₅基が−ＳＮＲ₇Ｒ₁₇である場合と、−ＳＯＲ₅が−Ｓ ＯＨである場合を除く)； Ｒ₆は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキ ル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール Ｃ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、アロイルまたはＣ_1-10アルカノイルであ り； Ｒ₇およびＲ₁₇は、各々、独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択される か、あるいはＲ₇およびＲ₁₇はこれらが結合している窒素と一緒になってさらに 酸素、硫黄またはＮＲ₁₅から選択される複素原子を含有していてもよい５ないし ７員の複素環を形成し； Ｒ₈は、Ｃ_1-10アルキル、ハロ置換−Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、 Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、 アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＯＲ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＨＳ(Ｏ)₂ Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄（ここに、アリール、アリールアルキル、ヘテ ロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換されていてもよい）であり； Ｒ₉は水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁または置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、 Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリ ールＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₀およびＲ₂₀は、各々、独立して水素またはＣ_1-4アルキルから選択され； Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘ テロサイクリルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、へテロア リールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルであり； Ｒ₁₂は水素またはＲ₁₆であり； Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、各々、独立して水素または置換されていてもよいＣ_1-4ア ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ_1-4 アルキルであるか、またはこれらが結合している窒素と一緒になってさらに 酸素、硫黄またはＮＲ₉から選択される複素原子を含んでいてもよい５ないし７ 員の複素環を形成し； Ｒ₁₅はＲ₁₀またはＣ(Ｚ)−Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₆はＣ_1-4アルキル、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキル であり； Ｒ₁₈はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール 、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アルキル、 ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり； Ｒ₁₉は水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールを 意味する］ で示される合物またはその医薬上許容される塩。 １０．Ｒ₁が置換４−ピリジルまたは４−ピリミジニルである請求項９記載の 化合物。 １１．Ｒ_aがアリール、アリールアルキル、ハロ置換アリールアルキル、ハロ 置換アリール、ヘテロサイクリックアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル− １−ピペリジン−カルボキシレート、ヘテロサイクリック、アルキル置換ヘテロ サイクリック、ハロ置換ヘテロサイクリックまたはアリール置換ヘテロサイクリ ックである請求項９記載の化合物。 １２．Ｒ_aがベンジル、ハロ置換ベンジル、ナフチルメチル、フェニル、ハロ 置換フェニル、モルホリノプロピル、２−ヒドロキシエチル、エチル−１−ピペ リジンカルボキシレート、ピペロニル、ピペリジン−４−イル、アルキル置換ピ ペリジン、クロロトリプタミンおよびテトラチオヒドロピラニルである請求項１ １記載の化合物。 １３．Ｒ₄が置換されていてもよいフェニルである請求項９記載の化合物。 １４．Ｒ₂が、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよ いヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀ Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、アリールＣ_1-10アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄、置換 されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ_3-7シク ロアルキルＣ_1-10アルキルから選択される請求項９記載の化合物。 １５．Ｒ₂がモルホリノプロピル、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ− ベンジルピペリジン、２,２,６,６-テトラメチルピペリジン、４−アミノピペリ ジン、４−アミノ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン、４−ヒドロキシシ クロヘキシル、４−メチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ピロリニンジ ル−シクロヘキシル、４−メチル−４−アミノシクロヘキシル、４−メチル−４ −アセトアミドシクロヘキシル、４−ケトシクロヘキシル、４−オキシラニル、 または４−ヒドロキシ−４−(１−プロピニル)シクロヘキシルである請求項１４ 記載の化合物。