JP2000506532A

JP2000506532A - サイトカイン介在疾患の治療にて有用な新規ピリミジン化合物

Info

Publication number: JP2000506532A
Application number: JP9532888A
Authority: JP
Inventors: ギャラガー，ティモシー・エフ; トンプソン，スーザン・エム
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1996-03-13
Filing date: 1997-03-13
Publication date: 2000-05-30
Also published as: US6528512B1; EP0888335A4; WO1997033883A1; US6096748A; EP0888335A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)、(II)および(III)の新規なアミノ置換ピリミジン化合物ならびにこれらの式で示される化合物と医薬上許容される希釈剤または担体とを有してなる医薬組成物に関する。本発明はまた、哺乳動物におけるサイトカイン介在疾患を治療するために、式(Ｉ)、（II）および(III)の化合物を投与することによる、ＣＳＢＰキナーゼおよびこのキナーゼにより介在されるサイトカインの阻害方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】サイトカイン介在疾患の治療にて有用な新規ピリミジン化合物本発明は、新規な一群のピリミジン化合物、その製法、そのサイトカイン介在疾患の治療における使用、およびかかる療法において用いるための医薬組成物に関する。発明の背景インターロイキン−１（IL−１）および腫瘍壊死因子（TNF）は単球またはマクロファージなどの種々の細胞により産生される生物学的物質である。IL−1は免疫調整および炎症などの他の生理学的症状において重要であると考えられる種々の生物学的活性を媒介することが立証されている[Dinarelloら、Rev ．Infect. Disease 、6、51（1984）を参照のこと]。IL−1の無数にある公知の生物学的活性として、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球化学走性、急性期タンパク質の誘発および血漿中鉄濃度の抑制が挙げられる。過度または未調整のIL−1産生が疾患の悪化および／または発病に関与する多くの病態がある。例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、内毒素血症および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応または炎症性腸疾患などの他の急性または慢性炎症性病態；結核、アテローム硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎が挙げられる。最近では、IL−1活性が糖尿病および膵臓β細胞に関連していることも明らかにされた。 Dinarelloは、J ．Clinical Immunology、5（5）287−297（1985）において、I L−1に帰因する生物学的活性を報告している。これらの効果のうちいくつかは、 IL−1の間接的効果であるとして別の者が記載していることに注目すべきである。過度または未調整のTNF産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅流傷害、移植片対宿主反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性に二次的なカヘキシー、後天性免疫不全症候群（AIDS）に二次的なカヘキシー、AIDS、ARC(AIDS関連コンプレックス) 、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または熱病を含む多くの疾患の媒介または悪化に関与する。 AIDSはＴリンパ球がヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染する結果生じる。少なくとも３種のHIV、即ちHIV−1、HIV−2およびHIV−3が確認されている。HIV感染の結果、T−細胞介在免疫作用が損なわれ、感染した個体は重度の日和見感染および／または異常な腫瘍を呈する。HIVがTリンパ球中に侵入するにはTリンパ球が活性化している必要がある。HIV−1、HIV−2などの他のウイルスはT細胞活性化後にTリンパ球に感染し、このようなウイルスタンパク質発現および／または複製はこのようなT細胞活性化により媒介または維持される。活性化されたTリンパ球がHIVに一旦感染すると、HIV遺伝子を発現させ、および／またはHIVを複製するために、Tリンパ球は活性化状態を維持し続けなければならない。モノカイン、特にTNFはTリンパ球活性化を維持するために一役買うことにより活性化T 細胞介在HIVタンパク質発現および／またはウイルス複製に関与する。したがって、HIVに感染した個体において、モノカイン、特にTNFの産生を阻害するなどのモノカイン活性の干渉は、T細胞活性化の維持を制限することを助け、それによりHIV感染性の未感染細胞への進行が減少し、その結果HIV感染により起こる免疫機能不全の進行が遅延または消失する。単球、マクロファージ、ならびにクップファー細胞および神経膠細胞などの関連細胞もまたHIV感染の維持に関与する。これらの細胞は、T細胞と同様、ウイルス複製の標的であり、ウイルス複製のレベルは該細胞の活性化状態に依存する。[Rosenbergら、The Immunopathogenesis of HIV Infection、Advances in Immunology、第５７巻、(1９８９)を参照のこと]。TNFなどのモノカインは単球および／またはマクロファージにおいてHIV複製を活性化することが立証されている[Poliら、Proc.Natl.Acad. Sci.、87：782−784（1990）を参照のこと]。したがって、モノカイン産生または活性化の阻害はT細胞について述べたようにHIV進行を制限する助けとなる。 TNFはまた、記載したと同様の理由により、サイトメガロウイルス(CMV)、インフルエンザウイルスおよびヘルペスウイルスなどの他のウイルス感染と種々の役割にて関与している。インターロイキン−８（IL−8）は１９８７年に初めて同定され特質化された化学走性因子である。IL−8は単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞およびケラチノサイトを含む数種の細胞により産生される。その内皮細胞からの産生は、IL−1 、TNFまたはリポ多糖類(LPS).により誘発される。ヒトIL−8はマウス、モルモット、ラットおよびウサギの好中球に作用することがわかっている。IL−８には多くの異なる名称が付されている。例えば、好中球誘引物質／活性化タンパク質− １(NAP−１)、単球由来好中球化学走性因子(MDNCF)、好中球活性化因子（NAF）およびＴ細胞リンパ球化学走性因子などである。 IL−8はインビトロでの種々の機能を刺激する。IL−８は、好中球、Tリンパ球および好塩基球に対する化学誘引性を有することが明らかにされている。加えて、該物質は正常およびアトピーの両方の個体由来の好塩基球からのヒスタミン放出、ならびに好中球からのリソチーム酵素放出および呼吸器系バーストを誘発する。IL−8はさらに、新たなタンパク質を合成することなく、好中球上でMac−１ (CD11b／CD18)の表面発現を増加させることがわかっており、これが原因で好中球の血管内皮細胞への付着が増加しているかもしれない。多くの疾患が塊状の好中球浸潤により特徴付けられる。IL−8産生の増加に伴う症状（好中球の炎症部位への走化性に関与している）はIL−8産生を抑制する化合物により好転する。 IL−1およびTNFは広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびにサイトカイン由来の他の白血球は広範囲の病態および症状の重要かつ臨界的な炎症性伝達物質である。これらのサイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽減ならびに緩和するのに有用である。この分野において、治療用に、サイトカイン抑制抗炎症薬、すなわち、IL−1 、IL−6、IL−8およびTNFなどのサイトカインの阻害能を有する化合物が必要とされている。発明の要約本発明は、式(Ｉ)、(II)および(III)の新規化合物、ならびに各々、式(Ｉ)、（II）または(III)の化合物と医薬上許容される希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物に関する。本発明はまた、サイトカインの阻害方法およびサイトカインの阻害を必要とする哺乳動物におけるサイトカイン介在疾患の治療法であって、前記哺乳動物に有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物を投与することからなる方法に関する。本発明は、より詳細には、これを必要とする哺乳動物におけるIL−1産生の抑制法であって、前記哺乳動物に有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物を投与することからなる方法に関する。本発明は、さらに詳細には、これを必要とする哺乳動物におけるIL−8産生の抑制法であって、前記哺乳動物に有効量の式(I)、(II)または(III)の化合物を投与することからなる方法に関する。本発明は、さらに詳細には、これを必要とする哺乳動物におけるTNF産生の抑制法であって、前記哺乳動物に有効量の式(I)、(II)または(III)の化合物を投与することからなる方法に関する。発明の詳細な記載本発明の新規な化合物は、式：［式中、Ｒ₁は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キナゾリニル、４−キノリルまたは６−イソキノリニルであり、該環は、その各々が、Ｙ、ＮＨＲ_a、所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ₁ _-4 アルキルチオ、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノおよびジ−Ｃ_1-6アルキル置換アミノおよびＮ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_bからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；ＹはＸ₁−Ｒ_aであり；Ｘ₁は酸素または硫黄であり；Ｒ_aはＣ_1-6アルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ_1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-6アルキルであり（ここに、これらの基は、各々、所望により置換されていてもよい）；Ｒ_bは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり（ここに、これらの基は、各々、所望により置換されていてもよい）；Ｒ₂は所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリール基である；ただし、Ｒ₁およびＲ₂の両方が同じヘテロアリール基であることはなく、Ｒ₂が所望により置換されていてもよいアリール環である場合、該環は、その各々が独立して選択される１または２個の置換基により置換されており、４−フェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２−イル置換基では、ハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ₂₃、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＯＲ₃₆ 、−ＳＲ₁₅、−ＳＯＲ₁₅、−ＯＲ₃₆、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ₃₆、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₂₃または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｒ₂₀であり、他の位置の置換ではハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ₈ 、-(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＯＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_mＲ₈、−ＯＲ₈、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−ＮＨＳ(Ｏ)_mＲ₇、−ＮＨＳ(Ｏ)_mＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−ＮＲ₇Ｓ(Ｏ)_mＲ₇、−ＮＲ₇Ｓ(Ｏ)_m'ＮＲ₁₃Ｒ₁₄(ここに、ｍ’は１または２である)、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ₈または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₆Ｒ₂₆であり；Ｒ₂が所望により置換されていてもよいヘテロアリール基である場合、該置換基は、その各々が独立してＣ_1-4アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4 アルキルチオ、ＮＲ₁₀Ｒ₂₀、または５ないし７員であり、酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₂から選択されるさらなるヘテロ原子を有していてもよいＮ−ヘテロサイクリル環から選択される１または２個の置換基を包含し；ｍは０、１または２の整数であり；ｎは０、１または２の整数であり；Ｒ₃は水素、ＮＲ₅Ｒ₆、ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₇、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₅ Ｒ₆、ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₁)ＮＲ₅Ｒ₆またはＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀であり、Ｒ₇およびＲ₈のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル部は置換されていてもよく；Ｒ₅およびＲ₆は、各々、独立して水素、所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₉から選択されるさらなるヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し；Ｚは酸素または硫黄であり；Ｒ₇はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ₈は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルであり；Ｒ₉は水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、所望により置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₇、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₀およびＲ₂₀は、各々、独立して水素またはＣ_1-6アルキルから選択され；Ｒ₁₁は水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり；Ｒ₁₂はＲ₁₀であるか、またはＣ(Ｚ)−Ｃ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ_1-4アルキルまたはＳ(Ｏ)₂Ｒ₇であり；Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、各々、独立して水素またはＣ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはＲ₁₃およびＲ₁₄がその結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₂₂から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し；Ｒ₁₅は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＮＲ₁₃Ｒ₁₄である；ただし、−ＳＲ₁₅部は−ＳＮＲ₁₃Ｒ₁₄以外の基であり、−Ｓ (Ｏ)Ｒ₁₅部は−ＳＯＨ以外の基であり；Ｒ₁₆およびＲ₂₆は、各々、独立して水素、所望により置換されていてもよいＣ_1-4 アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₂から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し；Ｒ₂₂はＲ₁₀であるか、またはＣ(Ｚ)−Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ₂₃はＣ_1-4アルキル、ハロゲン置換のＣ_1-4アルキルまたはＣ_3-5シクロアルキルであり；Ｒ₃₆は水素またはＲ₂₃を意味する］で示される構造を有する化合物またはその医薬上許容される塩である。Ｒ₁およびＲ₂に関する適当なヘテロアリール基は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キナゾリニル、４−キノリルまたは６−イソキノリニル、１−イミダゾリル、１−ベンズイミダゾリルおよびチオフェンである。好ましくは、ヘテロアリール環は４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キナゾリニル、４−キノリルまたは６−イソキノリニルである。より好ましくは、ヘテロアリール基は４ −ピリジルまたは４−ピリミジニル環である。好ましくは、４−ピリジル基は、２−位で置換されており、４−ピリミジニル基は２−または４−位で置換されている。これらのヘテロアリール環は、各々、所望により、１個または２個の置換基で置換されていてもよく、その各々は、独立してＹ、ＮＨＲ_a、所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノおよびジ−Ｃ_1- ₆ アルキル置換アミノまたはＮ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_bから選択される。適当には、ＹはＸ₁−Ｒ_aであり、Ｘ₁は酸素または硫黄であり、好ましくは酸素である。Ｒ_aは、適当には、Ｃ_1-6アルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ_1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-6アルキルであって、これらの基は、各々、所望により置換されていてもよい。Ｒ_bは、適当には、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであって、これらの基は、各々、所望により前記したように置換されていてもよい。Ｒ₁の置換基がＹであり、Ｒ_aがアリールである場合、そのアリールはフェニルまたはナフチルであることが好ましい。Ｒ_aがアリールアルキルである場合、ベンジルまたはナフチルメチルであることが好ましい。Ｒ_aがヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックアルキル基である場合、そのヘテロサイクリック部は、好ましくは、ピロリンジニル、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピランスルフィニル、テトラヒドロチオピランスルホニル、ピロリジニル、インドールまたはピペロニルである。本明細書におけるヘテロサイクリック環はトリプタミン環にあるような不飽和を有していてもよい。Ｒ_aのアリール、ヘテロサイクリックおよびヘテロアリール環は、所望により、１またはそれ以上の回数、独立して、ハロゲン；Ｃ_1-4アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル；ハロゲン置換アルキル、例えばＣＦ₃；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ；Ｓ(Ｏ)_mアルキルおよびＳ(Ｏ)_mアリール(ここにｍは０、１または２である)；Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₁、例えばＣ(Ｏ)Ｃ_1-4アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｒ₁₁；−ＯＣ(Ｏ)Ｒ_c；ケタールまたはジオキシアルキレン架橋にあるようなＯ−(ＣＨ₂)_s−Ｏ−；アミノ；モノ−およびジ−Ｃ_1-6アルキル置換アミノ；−Ｎ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_b；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₂₀；シアノ、ニトロまたはＮ− ヘテロサイクリル環（該環は５ないし７員環であり、酸素、硫黄またはＮＲ₁₅から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい）;アリール、例えばフェニル; 所望により置換されていてもよいアリールアルキル、例えばベンジルまたはフェネチル；アリールオキシ；またはアリールアルキルオキシ、例えばベンジルオキシで置換されていてもよい。Ｒ_cは所望により置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ₁ _-4 アルキル基である。好ましくは、Ｒ_a基は、ベンジル、ハロ置換ベンジル、ナフチルメチル、フェニル、ハロ置換フェニル、アミノカルボニルフェニル、アルキルフェニル、シアノフェニル、アルキルチオフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシフェニル、モルホリノプロピル、ピペロニル、ピペリジン−４−イル、アルキル置換ピペリジン、例えば１−メチルピペリジンまたは２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イルである。好ましくは、置換基がＮＨＲ_aである場合、Ｒ_aはアリール、例えばフェニルまたはナフチル；アリールアルキル、例えばベンジルまたはナフチルメチル；ハロ置換アリールアルキル、ハロ置換アリール；ヘテロサイクリックアルキル、例えばモルホリノプロピル；ヒドロキシアルキル；アルキル−１−ピペリジン−カルボキシレート；ヘテロサイクリック、例えばピペロニルまたはピペリジン−４− イル；アルキル置換ヘテロサイクリック、例えばアルキル置換ピペリジン；ハロ置換ヘテロサイクリック；またはアリール置換ヘテロサイクリックである。好ましくは、Ｒ₁の置換基が所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルコキシまたはＣ_1-4アルキルチオである場合、そのアルキル鎖はハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ、例えばヒドロキシエトキシ；Ｃ_1-10アルコキシ、例えばメトキシメトキシ、Ｓ(Ｏ)_mアルキル（ｍは０，１または２である）；アミノ、ＮＲ₇Ｒ₁₇基、すなわちtert−ブチルアミノエトキシにおけるようなモノ＆ジ−置換アミノ；またはＲ₇Ｒ₁₇がそれらが結合する窒素と一緒になって環化し、所望によりＯ／Ｎ／Ｓから選択される別のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成してもよく；Ｃ_1-10アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等またはシクロプロピルメチル；またはハロゲン置換されたＣ_1-10アルキル、例えばＣＦ₃で置換されていてもよい。ヘテロアリール環Ｒ₁についての好ましい置換基は、Ｃ_1-4アルキル、ＮＨ₂またはモノ置換されたＣ_1-4アルキルアミノであり、すなわちＲ₁₀およびＲ₂₀が共に水素であることが好ましく、あるいはＲ₁₀およびＲ₂₀の一方が水素であり、他方がＣ_1-4アルキルである。好ましくは、置換基がＣ_1-4アルキル基である場合、その基はメチルであり、モノ置換されたアミノである場合、−ＮＨ(ＣＨ₃)であることが好ましい。本明細書において用いるのに、Ｒ₁が４−ピリミジニル基である場合、その「コア」であるピリミジニルは、式：で示されるものをいう。Ｒ₁（またはＲ₂）の４−ピリミジニル基が置換されている場合、Ｙ₃およびＹ₄ 基により以下の位置のうち少なくとも１の位置で置換されていることが好ましく、その置換基はヘテロアリール環Ｒ₁およびＲ₂上の任意の置換基としてさらに詳細に記載されているものをいう。Ｙ₃またはＹ₄のいずれかが置換されている場合には命名法が変わるであろうから、本明細書においては、Ｙ₃でなくＹ₄が置換位置にある場合、その位置を２− 位という。Ｙ₄でなくＹ₃が置換位置である場合、その位置を４−位といい、ピリミジニル環の結合点は６−位ではない。Ｒ₂についての適当なアリール基は、所望により置換されていてもよいフェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イルを包含する。好ましくは、Ｒ₂は所望により置換されていてもよいフェニルである。これらのアリール環は、１または２個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、各々、独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２−イル置換基では、ハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ₂₃、−(ＣＲ₁ ₀ Ｒ₂₀)_nＣＯＲ₃₆、−ＳＲ₁₅、−ＳＯＲ₁₅、−ＯＲ₃₆、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ₃₆、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₂₃または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n ＮＲ₁₀Ｒ₂₀であり、他の位置の置換では、ハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆ 、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ₈、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＯＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_mＲ₈、−ＯＲ₈、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)₈、−ＮＨＳ (Ｏ)_mＲ₇、−ＮＨＳ(Ｏ)_mＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−ＮＲ₇Ｓ(Ｏ)_mＲ₇、−ＮＲ₇Ｓ(Ｏ)_m'ＮＲ₁₃Ｒ₁₄(ここに、ｍ’は１または２である)、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ₈または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀ )_nＮＲ₁₆Ｒ₂₆である。Ｒ₂が４−フェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２−イル基である場合のその好ましい置換は、その各々が独立して、ハロゲン、−ＳＲ₁₅、− ＳＯＲ₁₅、−ＯＲ₃₆または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｒ₂₀から選択される１または２個の置換基であり、これらの環上で置換が他の位置にある場合、好ましい置換は、ハロゲン、−Ｓ(Ｏ）_mＲ₈、−ＯＲ₈、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₆Ｒ₂₆、−(ＣＲ₁₀ Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈および−ＮＲ₇Ｓ(Ｏ)_mＲ₇である。フェニルおよびナフトー１−イルの４−位およびナフト−２−イルの５−位についての好ましい置換基は、ハロゲン、特にフッ素および塩素、ならびに−ＳＲ₁₅およびＳ(Ｏ)Ｒ₁₅（Ｒ₁₅は、好ましくは、Ｃ_1-2アルキルであり、さらに好ましくはメチルである）であり；そのうち、フッ素が特に好ましい。フェニルおよびナフトー１−イルの３−位に関する好ましい置換基は、ハロゲン、特に塩素；−ＯＲ₈、特にＣ_1-4アルコキシ；アミノ；−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、特に−ＮＨＣＯ(Ｃ_1-10アルキル)；および−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_mＲ₁₁、特にＮＨＳＯ₂(Ｃ_1-10アルキル）を包含する。好ましくは、アリール基は非置換または置換されたフェニル基である。さらに好ましくは、そのアリール基はフェニルまたは４−位でフッ素で置換されたフェニルおよび／または３−位でフッ素、塩素、Ｃ_1-4アルコキシ、メタンスルホンアミドまたはアセトアミドで置換されたフェニルである。適当には、Ｒ₃は水素、ＮＲ₅Ｒ₆、ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₇、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、ＮＲ₁₀ Ｃ(Ｚ)ＮＲ₅Ｒ₆、ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₁)ＮＲ₅Ｒ₆またはＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀であり、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₁₀およびＲ₁₁のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル部は前記したように所望により置換されていてもよい。好ましい下位群の式（Ｉ）の化合物において、Ｒ₁は４−ピリジル、２−アルキル−４−ピリジル、２−ＮＲ₁₀Ｒ₂₀−４−ピリジル、４−ピリミジニル、２− アルキル−４−ピリミジニル、２−ＮＲ₁₀Ｒ₂₀−４−ピリミジニルまたは４−キノリルであり；Ｒ₂は所望により置換されていてもよいフェニル基である。さらに好ましくは、Ｒ₂はフェニルまたはフッ素、塩素、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_m Ｃ_1-4アルキル、メタンスルホンアミドまたはアセトアミドにより置換されたフェニルである。本発明のもう一つの態様は、式（II）：［式中、Ｒ₁は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キナゾリニル、４−キノリルまたは６−イソキノリニルであり、該環は、その各々が、Ｙ、ＮＨＲ_a、所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ₁ _-4 アルキルチオ、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノおよびジ−Ｃ_1-6アルキル置換アミノおよびＮ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_bからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；ＹはＸ₁−Ｒ_aであり；Ｘ₁は酸素または硫黄であり；Ｒ_aはＣ_1-6アルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ_1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-6アルキルであり(ここに、これらの基は、各々、所望により置換されていてもよい) ；Ｒ_bは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり(ここに、これらの基は、各々、所望により置換されていてもよい)；Ｒ₂は所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリール基である；ただし、Ｒ₁およびＲ₂の両方が同じヘテロアリール基であることはなく、一のＲ₂が所望により置換されていてもよいアリール環である場合、該環は、その各々が独立して選択される１または２個の置換基により置換されており、４−フェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２−イル置換基では、ハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ₂₃、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＯＲ₃₆、−ＳＲ₁₅、−Ｓ(Ｏ)Ｒ₁₅、−ＯＲ₃₆、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ₃₆、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₂₃または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｒ₂₀であり、他の位置の置換ではハロゲン、シアノ、 −Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ₈、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＯＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_mＲ₈ 、−ＯＲ₈、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀ Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−ＮＨＳ(Ｏ)_mＲ₇、−ＮＨＳ(Ｏ)_mＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−ＮＲ₇Ｓ(Ｏ)_mＲ₇ 、−ＮＲ₇Ｓ(Ｏ)_m'ＮＲ₁₃Ｒ₁₄(ここに、ｍ’は１または２である)、−ＺＣ(Ｚ) Ｒ₈または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₆Ｒ₂₆であり；Ｒ₂が所望により置換されていてもよいヘテロアリール基である場合、該置換基は、その各々が独立してＣ_1-4アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、ＮＲ₁₀Ｒ₂₀、または５ないし７員であり、酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₂から選択される別のヘテロ原子を有していてもよいＮ−ヘテロサイクリル環から選択される１または２個の置換基を包含し；ｍは０、１または２の整数であり；ｎは０、１または２の整数であり；Ｒ₃およびＲ₄は、独立して、ＮＲ₅Ｒ₆、ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₇、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₅Ｒ₆、ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₁)ＮＲ₅Ｒ₆またはＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀ であり；Ｒ₅およびＲ₆は、各々、独立して水素、所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₉から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し；Ｚは酸素または硫黄であり；Ｒ₇はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；これらの基はすべて所望により置換されていてもよく；Ｒ₈は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルであり；これらの基はすべて所望により置換されていてもよく；Ｒ₉は水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、所望により置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₇、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₀およびＲ₂₀は、各々、独立して水素またはＣ_1-6アルキルから選択され；Ｒ₁₁は水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり；Ｒ₁₂はＲ₁₀またはＣ(Ｚ)−Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、各々、独立して水素またはＣ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはＲ₁₃およびＲ₁₄がその結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₇から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し；Ｒ₁₅は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＮＲ₁ ₃ Ｒ₁₄である；ただし、−ＳＲ₁₅部は-ＳＮＲ₁₃Ｒ₁₄以外の基であり、−Ｓ(Ｏ)Ｒ₁₅ 部は−ＳＯＨ以外の基であり；Ｒ₁₆およびＲ₂₆は、各々、独立して水素、所望により置換されていてもよいＣ_1-4 アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₉から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し；Ｒ₁₇は水素またはＣ(Ｚ)−Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ₂₃はＣ_1-4アルキル、ハロゲン置換のＣ_1-4アルキルまたはＣ_3-5シクロアルキルであり；Ｒ₃₆は水素またはＲ₂₃を意味する］で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩である。式（II）中のＲ₁およびＲ₂についての適当なヘテロアリール基は式（Ｉ）における記載と同意義であり、残りの置換基についても同様であるが、Ｒ₃およびＲ₄ 可変基については以下のとおりである。適当には、Ｒ₃およびＲ₄はＮＲ₅Ｒ₆、ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₇、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₅Ｒ₆、ＮＲ₁₀Ｃ（＝ＮＲ₁₁)ＮＲ₅Ｒ₆またはＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀ であり；ここで、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₁₀およびＲ₁₁のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル部は前記したように所望により置換されていてもよい。さらに好ましくは、Ｒ₃およびＲ₄はＮＲ₅Ｒ₆であり、Ｒ₅およびＲ₆は、独立して、水素またはＣ_1-4アルキルである。好ましい下位群の式（II）の化合物において、Ｒ₁は４−ピリジル、２−アルキル−４−ピリジル、２−ＮＲ₁₀Ｒ₂₀−４−ピリジル、４−ピリミジニル、２− アルキル−４−ピリミジニル、２−ＮＲ₁₀Ｒ₂₀−４−ピリミジニルまたは４−キノリルであり；Ｒ₂は所望により置換されていてもよいフェニル基である。さらに好ましくは、Ｒ₂はフェニルまたはフッ素、塩素、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_m Ｃ_1-4アルキル、メタンスルホンアミドまたはアセトアミドにより置換されたフェニルである。本発明のさらにもう一つ別の態様は、式（III）：［式中、Ｒ₁は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キナゾリニル、４−キノリルまたは６−イソキノリニルであり、該環は、その各々が、Ｙ、ＮＨＲ_a、所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノおよびジ−Ｃ_1-6アルキル置換アミノおよびＮ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_bからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；ＹはＸ₁−Ｒ_aであり；Ｘ₁は酸素または硫黄であり；Ｒ_aはＣ_1-6アルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ_1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-6アルキルであり（ここに、これらの基は、各々、所望により置換されていてもよい）；Ｒ_bは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり（ここに、これらの基は、各々、所望により置換されていてもよい）；Ｒ₂は所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリール基である；ただし、Ｒ₁およびＲ₂の両方が同じヘテロアリール基であることはなく、一のＲ₂が所望により置換されていてもよいアリール環である場合、該環は、その各々が独立して選択される１または２個の置換基により置換されており、４−フェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２−イル置換基では、ハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ₂₃、-(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＯＲ₃₆、−ＳＲ₁₅、−Ｓ(Ｏ)Ｒ₁₅、−ＯＲ₃₆、ハロ置換 −Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ₃₆、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₂₃または −(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｒ₂₀であり、他の位置の置換ではハロゲン、シアノ、− Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ₈、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＯＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_mＲ₈、 −ＯＲ₈、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ (Ｚ)Ｒ₈、−ＮＨＳ(Ｏ)_mＲ₇、−ＮＨＳ(Ｏ)_mＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−ＮＲ₇Ｓ(Ｏ)_mＲ₇、 −ＮＲ₇Ｓ(Ｏ)_m'ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ₈または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₆Ｒ₂₆ であり；Ｒ₂が所望により置換されていてもよいヘテロアリール基である場合、該置換基は、その各々が独立してＣ_1-4アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、ＮＲ₁₀Ｒ₂₀、または５ないし７員であり、酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₂から選択される別のヘテロ原子を有していてもよいＮ−ヘテロサイクリル環から選択される１または２個の置換基を包含し；ｍは０、１または２の整数であり；ｍ’は１または２の整数であり；ｍ”は１ないし１０の整数であり；ｎは０、１または２の整数であり；ｎ’は０、１ないし１０の整数であり；ｎ”は１ないし１０の整数であり；Ｒ₃は水素、Ｃ_1-10アルキル、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n' Ｑ-(Ｙ₁)_t、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'−(Ｙ₂)_p、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n"−(Ｙ₃)_pまたは −(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"−(Ｙ₄)_pであり；ｐは０、１または２の整数であり；ｔは１、２または３の整数であり；Ｑはアリールまたはヘテロアリール基であり；Ｙ₁は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-5アルキル、ハロ置換Ｃ_1-5アルキル、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'(Ｙ₂)_p、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n"(Ｙ₃)_pまたは−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m" (Ｙ₄)_pから選択され; Ｙ₂はハロゲン、−ＯＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₁₈、−ＳＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_m'ＯＲ₈、−Ｓ (Ｏ)_mＮＲ₈Ｒ₉、−Ｏ(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₈Ｒ₉、−ＺＣ(Ｏ)Ｒ₈または−ＯＣ(Ｚ) ＮＲ₈Ｒ₉であり；Ｙ₃は−ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ_9、−ＮＲ₁₀Ｓ( Ｏ)_mＲ₁₈、−Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀ Ｃ(＝ＮＲ₁₁)ＳＲ₁₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₁)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（＝ＣＲ₁₄Ｒ₂₄ )ＳＲ₁₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝Ｃ(Ｒ₂₄)₂)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₉ 、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₀、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_mＣＦ₃または−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀であり；Ｙ₄は−Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、−ＣＯ₂Ｒ₈、−ＣＯ₂(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"ＣＯＮＲ₈Ｒ₉、 −ＣＮ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈ＯＲ₉、−Ｃ(＝ＮＯＲ₂₁)Ｒ₈、 −Ｃ(＝ＮＲ₁₉)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ(＝ＮＯＲ₁₉)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ(＝ＮＲ₁₉)ＺＲ₁₈、 −ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_mＣＦ₃または−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀であり；Ｒ₄は水素、ＮＲ₅Ｒ₆、ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₇、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₅ Ｒ₆、ＮＲ₁₀Ｃ(=ＮＲ₁₁)ＮＲ₅Ｒ₆またはＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀であり；ここで、Ｒ₇およびＲ₈のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル部は所望により置換されていてもよく；Ｒ₅およびＲ₆は、各々、独立して水素、所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₇から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し；Ｚは酸素または硫黄であり；Ｒ₇はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ₈は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルであり；Ｒ₉は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ₈およびＲ₉がそれらが結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₇から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成してもよく；Ｒ₁₀およびＲ₂₀は、各々、独立して水素またはＣ_1-6アルキルから選択され；Ｒ₁₁は水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり；Ｒ₁₂はＲ₁₀またはＣ(Ｚ)−Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、各々、独立して水素またはＣ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはＲ₁₃およびＲ₁₄がその結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₂₂から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し；Ｒ₁₅は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＮＲ₁₃Ｒ₁₄である；ただし、−ＳＲ₁₅部は−ＳＮＲ₁₃Ｒ₁₄以外の基であり、−Ｓ (Ｏ)Ｒ₁₅部は−ＳＯＨ以外の基であり；Ｒ₁₆およびＲ₂₆は、各々、独立して水素、所望により置換されていてもよいＣ_1-4 アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₇から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し；Ｒ₁₇は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、所望により置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₇、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₈はＣ_1-10アルキル、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ₁₉は水素、Ｃ_1-10アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ₂₁は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、アロイルまたはＣ_1-10アルカノイルであり；Ｒ₂₂はＲ₁₀またはＣ(Ｚ)−Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ₂₃はＣ_1-4アルキル、ハロゲン置換のＣ_1-4アルキルまたはＣ_3-5シクロアルキルであり；Ｒ₂₄は、独立して、水素、アルキル、ニトロまたはシアノから選択され；Ｒ₃₆は水素またはＲ₂₃を意味する］で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩である。式（III）中のＲ₁およびＲ₂についての適当なヘテロアリール基は式（Ｉ）における記載と同意義であり、残りの置換基についても同様であるが、Ｒ₃およびＲ₄可変基については以下のとおりである。適当には、Ｒ₄はＮＲ₅Ｒ₆、ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₇、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ) ＮＲ₅Ｒ₆、ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₁)ＮＲ₅Ｒ₆またはＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀であり；ここで、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₁₀およびＲ₁₁のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル部は前記したように所望により置換されていてもよい。さらに好ましくは、Ｒ₄はＮＲ₅Ｒ₆であり、Ｒ₅およびＲ₆は水素またはＣ_1-4アルキルである。適当には、Ｒ₃は、水素、Ｃ_1-10アルキル、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、 −(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｑ(Ｙ₁)_t、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'(Ｙ₂)_p、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n"(Ｙ₃)_p または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"(Ｙ₄)_pである。好ましくは、Ｒ₃が−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｑ −(Ｙ₁)_tである場合、Ｑはアリールであつて、ｔは１である。適当には、Ｒ₃は −（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n"(Ｙ₃)_pである。Ｙ₂は、適当には、ハロゲン、−ＯＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₁₈、−ＳＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_m _' ＯＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_mＮＲ₈Ｒ₉、−Ｏ(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₈Ｒ₉、−ＺＣ(Ｏ)Ｒ₈または−ＯＣ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉である。Ｙ₃は、適当には、−ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉ 、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_mＲ₁₈、−Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)Ｒ₈ 、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₁)ＳＲ₁₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₁)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ( ＝ＣＲ₁₄Ｒ₂₄)ＳＲ₁₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝Ｃ(Ｒ₂₄)₂)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ( Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₀、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_mＣＦ₃または−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀である。Ｙ₄は、適当には、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、−ＣＯ₂Ｒ₈、−ＣＯ₂(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"ＣＯＮＲ₈Ｒ₉、−ＣＮ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈ＯＲ₉、−Ｃ(＝ＮＯＲ₂₁)Ｒ₈ 、−Ｃ(＝ＮＲ₁₉)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ(＝ＮＯＲ₁₉)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ(＝ＮＲ₁₉)ＺＲ₁ ₈ 、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_mＣＦ₃または−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀である。本明細書中、置換基としてのアルケニルまたはアルキニル基がある場合、不飽和結合、すなわち、ビニレンまたはアセチレン結合は、例えば、Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈ＯＲ₉、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉またはＯＲ₈にある窒素、酸素または硫黄部に直接結合していないことが好ましい。適当な医薬上許容される塩は、当業者に周知のものであり、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機および有機酸の塩基性塩を包含する。加えて、例えばＲ₃中の置換基Ｙ₁がカルボキシ基を含む場合、医薬上許容されるカチオンとの式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩が形成されてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第４アンモニウムカチオンを包含する。以下の用語は本明細書において用いる場合、次のものを意味する：・「ハロ」または「ハロゲン」とは、すべてのハロゲン、即ち、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素をいう。・「Ｃ_1-10アルキル」または「アルキル」は、鎖長が特記されていない場合、炭素数１〜１０の直鎖および分枝鎖基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ− ブチルなどを包含するが、これに限定されない。・「シクロアルキル」なる用語は本明細書において用いた場合、好ましくは３ないし７個の炭素原子を有する環状基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含するが、これに限定されない。・「アルケニル」なる用語は本明細書において用いた場合、あらゆる場合において、鎖長が限定されない限り、２ないし１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル-１ −プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを包含するが、これに限定されない。・「アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。・「ヘテロアリール」（それ単独でまたは「ヘテロアリールオキシ」などの組合せにおいて）は、ピロール、チオフェン、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールまたはベンズイミダゾールなど（これに限定されない）の、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５ないし１０員の芳香族環系を意味する。・「ヘテロサイクリック」（それ単独でまたは「ヘテロサイクリルアルキル」などの組合せにおいて）は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリジンまたはピラゾリジンなど（これに限定されない）の、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む、飽和または完全にもしくは部分的に不飽和の４ないし１０員環系をいう。「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリックアルキル」なる用語は、本明細書において、特記しない限り前記したアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結合した前記したＣ_1-4アルキルを意味するのに用いる。・「スルフィニル」は対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)をいい、「チオ」なる用語はスルフィドをいう。本発明の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有していてもよく、ラセミまたは光学活性な形態で存在しうる。これらの化合物はすべて本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の操作を用いて容易に製造することができ、以下に示す方法に類似する方法により製造してもよい。スキームＩａ）(CH₃O)₂CHN(CH₃)₂；ｂ)H₂NC(=NH)NH₂.HCl、NaOEt、EtOH；Ac₂O スキームＩおよびIIにおける説明は式(Ｉ)の特定の化合物（すなわち、スキームＩ、Ｒ₁＝ピリジル、Ｒ₂＝４−フルオロフェニルおよびＲ₃＝アセトアミド）の製造に関するものであるが、本明細書のＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃として限定されている基に対する一般的合成は適当なアセトフェノンで出発することにより達成することができ、その製造はＰＣＴ／ＵＳ９３／００６７４、特にスキームＩに開示されており、その開示を出典明示により本明細書の一部とする。適当なアセトフェノンの対応するエナミン２への変換はＥＰ０５３１９０１Ａ２に概説されており、その開示を出典明示により本明細書の一部とする。化合物２をグアニジンあるいはモノまたはジアルキルグアニジンと反応させ、Ｒ₃が、各々、一級、二級または三級アミノ基に対応する、ピリミジン３を得る。所望のグアニジンは商業上入手可能であるか、出典明示により本明細書の一部とする、Oxley,P.ら、J. Chem．Soc.，(１９５１)、１２５２に記載の操作により製造することができる。ピリミジン３は、スルホニルクロリド、酸クロリド、イソシアネート、ジシアナミドおよびクロロホルメートなどの適当なアシル化剤の当業者に周知の方法を用いることにより、Ｒ₃が、各々、対応するスルホンアミド、アミド、ウレア、グアニジンまたはウレタンである、式（Ｉ）の別の化合物に変換することができる。スキームII 適宜置換されたアセテフォン(acetephone)、３−スキーム−IIは、４−メチル −キノリンをｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム誘導体と反応させることで調製されるそのアニオン（工程ｂ）を、N−アルキル-O-アルコキシベンズアミドに添加することで調製される。適当には、他のＲ₁基は類似する方法にて調製できる。別法として、該アニオンをべンズアルデヒドと縮合させてアルコールを得、それをケトン３に酸化する。式（ＩI）の化合物はまた、当業者に周知の方法を用いて調製し、以下に示す方法に類似する方法により調製することのできるピリミジン誘導体である。スキームIIIａ）(CH₃O)₂CHN(CH₃)₂；ｂ)H₂NOH・HCｌ；ｃ)NaOH；ｄ)HCl；ｅ)TBDMS・H2O、CH₂C l₂；ｆ）H₂NC(=NH)NH₂・HCl、EtOH スキームIIIおよびIVは式（II）の特定の化合物（すなわち、スキームIV、Ｒ₁ ＝ピリジル、Ｒ₂＝４−フルオロフェニル、Ｒ₄＝アミノおよびＲ₃=水素）の調製について開示するものであるが、本明細書にてＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃と特定される基に対する一般的合成は、適当なアセトフェノンで出発することにより達成することができ、その製造はＰＣＴ／ＵＳ９３／００６７４、特にスキームIVに開示されており、その開示を出典明示により本明細書の一部とする。対応するエナミン２、イソキサゾール３およびプロパンニトリル４への変換はＥＰ０５３１９０１Ａ２に概説されており、その開示を出典明示により本明細書の一部とする。プロパンニトリル４の変換はエノールエーテル誘導体(例えば、シリルエノールエーテル)を形成することで容易になされる。その後、グアニジンあるいはモノまたはジアルキルグアニジンと反応させ、Ｒ₃が、各々、一級、二級または三級アミノ基に対応し、Ｒ₄がＮＨ₂である、ピリミジン５を得る。所望の置換されたグアニジン（Ｒ₃にて得られる）は商業上入手可能であるか、Oxley，P.ら、 J.Chem．Soc.，(１９５１)、１２５２に記載の操作により製造することができる。ピリミジン５のＲ₃基は、要すれば、後記されるように、アミノ基（Ｒ₄）の誘導化の前に保護されていてもよい。別法として、Ｒ₃基はまた、周知のように脱保護され、誘導化されていてもよい。適当な誘導化および保護方法は当業者に周知である。例えば、Ｒ₃がジアルキルアミンである場合、スルホニルクロリド、酸クロリド、イソシアネート、ジシアナミドおよびクロロホルメートなどの適当なアシル化剤を用いることにより、Ｒ₄を、各々、対応するスルホンアミド、アミド、ウレア、グアニジンまたはウレタンに変換することができる。Ｒ₃が一級アミンである場合、前記したような適当なアシル化剤を用い、要すれば、適当な分離操作を用いることで、Ｒ₃およびＲ₄をビススルホンアミド、ビスアミド、ビスウレア、ビスグアニジンまたはビスウレタンに変換することができる。スキームIV 適宜置換されたアセタフェノン(acetaphenone)、スキームIVの３は、４−メチル−キノリンをｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム誘導体と反応させることで調製されるそのアニオン（工程ｂ）を、N−アルキル-O-アルコキシベンズアミドに添加することで調製される。適当には、他のＲ₁基は類似する方法にて調製できる。別法として、該アニオンをベンズアルデヒドと縮合させてアルコールを得、それをケトン３に酸化する。式（III）の化合物はまた、当業者に周知の方法を用いて調製し、以下に示す方法に類似する方法により調製することのできるピリミジン誘導体である。スキームＶａ）(CH₃O)₂CHN(CH₃)₂；ｂ)H₂NOH・HCl、EtOH；ｃ)NaOH；ｄ)HCl；ｅ）HCONH₂、NH₃ スキームＶおよびVIは式（III）の特定の化合物（すなわち、スキームＩ、Ｒ₁ ＝ピリジル、Ｒ₂＝４−フルオロフェニル、Ｒ₄＝アミノおよびＲ₃＝水素）の調製について開示するものであるが、本明細書にてＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃と特定される基に対する一般的合成は、適当なアセトフェノンを用いて出発することにより達成することができ、その製造はＰＣＴ／ＵＳ９３／００６７４、特にスキーム VIに開示されており、その開示を出典明示により本明細書の一部とする。対応するエナミン２、イソキサゾール３およびプロパンニトリル４への変換はＥＰ０５３１９０１Ａ２に概説されており、その開示を出典明示により本明細書の一部とする。その後、４を適宜置換されたアミジンと反応させ、式（III）の置換Ｒ₃− ４−アミノピリミジンを得る。別法として、適宜置換されたアミジンを工程（ｅ）にて用い、直接的に式（III）の化合物を生成し、ついで要すれば、その生成物を中間体として用い、誘導化を介して式（III）の別の化合物を生成してもよい。適宜置換されたアミジンは、Garigipati,R.S.、Tet.Lett.、(１９９０)、３１(１４)、１９６９（出典明示により本明細書の一部とする）に教示されているような操作を用いて調製することができる。ピリミジン５は、スルホニルクロリド、イソシアネート、ジシアナミドおよびクロロホルメートなどの適当なアシル化剤を用いることにより、Ｒ₄が、各々、対応するスルホンアミド、アミド、ウレア、グアニジンまたはウレタンである、式(III)の別の化合物に変換することができる。スキームＩにおいて、Ｒ₄のアミノ基は置換されていない（Ｒ₅およびＲ₆＝水素）と認識されるが、そのアミノ基はまた、適当かつ周知な方法により、当業者であればモノ−またはジ−アルキル誘導体に適宜変換することができる。スキームVI 適宜置換されたアセトフオン(acetophone)、スキームVIの３は、４−メチル− キノリンをｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム誘導体と反応させることで調製されるそのアニオン（工程ｂ）を、N−アルキル−O−アルコキシベンズアミドに添加することで調製される。適当には、他のＲ₁基は類似する方法にて調製できる。別法として、該アニオンをベンズアルデヒドと縮合させてアルコールを得、それをケトン３に酸化する。本発明にて用いる場合の適当な保護基は当該分野において周知であり、多くの文献、例えば、Protecting Groupsin Organic Synthesis，GreeneＴＷ,Wiley−I nterscience，New York，１９８１に記載されている。式(Ｉ)、（II）または（III）の化合物の医薬上の酸付加塩は、周知方法にて、例えば、該化合物を適当な溶媒の存在下で適量の酸と反応させることにより得ることができる。本発明をさらに以下の実施例において説明するが、それは単なる例示であり、本発明の範囲を制限することを意図とするものではない。合成実施例実施例１２‐アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）ピリミジン（ａ）３−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン− ４−イル）−２−プロペン−１−オン標記化合物をMarusawa，H．らのＥＰ０５３１９０１Ａ２の方法にしたがって調製した。（ｂ）２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）ピリミジン標記化合物を３−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−２−プロペン−１−オンを用いる以外は、Bennett,G．ら、J．Med．Chem.，1978，21(7)，623の方法にしたがって調製した：ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７．０（Ｍ⁺＋Ｈ）。（ｃ）２−アセトアミド−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）ピリミジン２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）ピリミジンの無水酢酸中混合物を室温で攪拌する。７２時間後、混合物をＨ₂Ｏ中に注ぎ、濃ＮＨ₄ＯＨで中和する。得られる沈殿物を濾過し、Ｈ₂Ｏで洗浄する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、ついで再結晶し、標記化合物を得る。実施例２２，４−ジアミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）ピリミジン（ａ）３−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン− ４−イル）−２−プロペン−１−オン標記化合物をMarusawa，H．らのＥＰ０５３１９０１Ａ２の方法にしたがって調製する。（ｂ）５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）イソキサゾール標記化合物をMarusawa，H．らのＥＰ０５３１９０１Ａ２の方法にしたがって調製する。（ｃ）３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）プロパンニトリル標記化合物をMarusawa，H．らのＥＰ０５３１９０１Ａ２の方法にしたがって調製する。（ｄ）２，４−ジアミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）ピリミジン標記化合物を３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−(ピリジン− ４-イル)プロパンニトリルを用いる他は、Russell,P.B.ら、J.Amer.Chem.Soc.,1 951，73，3763の方法にしたがって調製する。実施例３４−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）ピリミジン（ａ）３−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン− ４−イル）−２−プロペン−１−オン標記化合物をMarusawa，H．らのＥＰ０５３１９０１Ａ２の方法にしたがって調製する。（ｂ）５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）イソキサゾール標記化合物をMarusawa，H．らのＥＰ０５３１９０１Ａ２の方法にしたがって調製する。（ｃ）３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）プロパンニトリル標記化合物をMarusawa，H．らのＥＰ０５３１９０１Ａ２の方法にしたがって調製する。（ｄ）４−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）ピリミジン標記化合物を、３‐（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−(ピリジン −４−イル)プロパンニトリルを用いる他は、Nagamatus,T.ら、Synthesis,1991, 303の方法にしたがって、調製する。治療方法式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物における、このような哺乳動物の細胞、例えば単球および／またはマクロファージ（これに限定されない）による過剰または未調節のサイトカイン産生により悪化または引き起こされる病気の予防的または治療的処置用医薬の製造において用いることができる。簡便のため、本明細書の治療方法の項において、「式(I)の化合物」なる用語は、式(Ｉ)、(II)または（III）の化合物を意味するものと認識されなければならない。式（Ｉ）の化合物は前炎症性サイトカイン、例えば、IL−1、IL−6、IL−8およびTNFを抑制でき、したがって治療において用いることができる。IL−1、IL− 6、IL−8およびTNFは広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカイン、ならびに他の白血球由来のサイトカインは、広範囲に及ぶ病態および症状の重要かつ臨界的な炎症メディエイターである。これらの前炎症性サイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽減および緩和するのに有用である。したがって、本発明はサイトカイン媒介疾患の治療法であって、サイトカインの干渉に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。特に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物の細胞、例えばこれに限定されないが、単球および／またはマクロファージなどによる過剰または未調節のIL−1、IL−8またはTNF産生により悪化するかまたは引き起こされるこのような哺乳動物における病気の予防または治療に有用である。したがって、別の態様において、本発明はIL−1の産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるIL−1の産生の阻害法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。過度または未調整のIL−1産生が病気の増悪および／または発生に関与する多くの病気がある。これらの病気には、関節リウマチ、変形性関節症、内毒素血症および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応などの他の急性または慢性炎症性疾患または炎症性腸疾患、結核、アテローム硬化症、筋肉の変性、多発性硬化症、カヘキシー、骨吸収、乾癬性関節炎、ライター症候群、関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、および急性滑膜炎が含まれる。最近では、IL-1活性が糖尿病、膵臓β細胞およびアルツハイマー病に関連することが証明されている。さらに別の態様において、本発明はTNFの産生の抑制を必要とする哺乳動物におけるTNFの産生の抑制法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。過度または未調節のTNF産生は、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎;敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症などの骨吸収症、再潅流傷害、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染症による熱および筋肉痛、感染または悪性に二次的なカヘキシー、後天性免疫不全症候群（AIDS）に二次的なカヘキシー、AIDS、ARC(AIDS関連症候群)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、または熱病を含む多くの病気の媒介または増悪に関与する。式（Ｉ）の化合物はさらに、ウイルスがTNFによるアップレギュレーションに対して感受性であるか、またはインビボでTNF産生を惹起するウイルス感染症の治療においても有用である。本発明の治療に関連するウイルスは、感染の結果TN Fを産生するものであるか、または式（Ｉ）のTNF阻害化合物により、直接または間接的に複製が減少する等、阻害に対して感受性のものである。このようなウイルスとしては例えばHIV−1、HIV−2およびHIV−3、サイトメガロウイルス(CMV) 、インフルエンザ、アデノウイルスおよびヘルペスグループのウイルス、例えば帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスが挙げられるがこれに限定されない。したがって、さらに別の態様において、本発明は特にヒト免疫不全ウイルス（HIV）にかかった哺乳動物の治療法であって、このような哺乳動物にTNF阻害に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。式（Ｉ）の化合物はさらに、TNF産生の阻害を必要とするヒト以外の動物の獣医学的治療に関して用いることができる。動物における治療的または予防的処置を受けるTNF介在疾患は前記のような症状を包含するが、特にウイルス性感染症である。このようなウイルスの例は、例えばウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、またはマエディウィルスなどのレンチウィルス感染症またはレトロウイルス感染症、例えばこれに限定されないが、ネコ免疫不全ウイルス(FIV)、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレトロウイルス感染症を包含するが、これに限定されない。式（Ｉ）の化合物はさらに、それぞれIL−1またはTNFなどによる過度のサイトカイン産生により媒介されるかまたは悪化する局所的病気、例えば、炎症を起こした関節、湿疹、接触性皮膚炎、乾癖および例えば日焼けなどの他の炎症を起こした皮膚の状態；結膜炎を含む眼の炎症性症状；熱病、痛みおよび炎症に関連した他の症状などの治療または予防において局所的に用いられる。本発明の別の態様は、IL−8産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるIL−8産生の阻害法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。過度または未調節のIL−8産生がその悪化および／または発生に関与する多くの病気がある。これらの病気は、乾癬、炎症性腸管疾患、喘息、心臓および腎臓再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎など、多量の好中球浸潤により特徴付けられる。これらの病気はすべて炎症性部位への好中球の化学走性が原因であるIL−8産生の増加に関連する。他の炎症性サイトカイン（IL−1 、TNFおよびIL−6）とは対照的に、IL−8は好中球化学走性および活性化を促進する特性を有する。したがって、IL−8産生の阻害により、好中球浸潤が直接減少する。式（Ｉ）の化合物は、サイトカイン、特にIL−1、IL−8またはTNF産生を阻害し、これを通常のレベル、または場合によっては通常のレベル以下に調節して、病状を改善または予防するのに十分な量投与される。例えば本発明に関するIL− 1、IL−8またはTNFの異常なレベルは、（ｉ）１ピコグラム／ml以上の遊離（細胞に結合していない）IL−1、IL−8またはTNFのレベル；(ii)いずれかの細胞結合IL−1、IL−8またはTNF；または（iii）それぞれIL−1、IL-8またはTNFが産生される細胞または組織における基底レベル以上のIL−1、IL−8またはTNFｍＲＮＡの存在からなる。式（Ｉ）の化合物がサイトカイン、特にIL−1、IL−8およびTNFの阻害剤であるとの知見は、本明細書において記載するインビトロ分析におけるIL−1、IL−8 およびTNF産生に対する式（Ｉ）の化合物の作用に基づく。本明細書において用いる場合、「IL−1（IL−6、IL−8またはTNF）の産生を阻害する」なる語は、（ａ）単球またはマクロファージ（これに限定されない）を含むすべての細胞によるサイトカイン（IL−1、IL−8またはTNF）のインビボ放出を阻害することによる、ヒトにおけるサイトカインの過度のインビボレベルを通常または通常レベル以下に減少させること；（ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン（IL−1、IL−8またはTNF ）の過度のインビボレベルを、通常または通常レベル以下にダウンレギュレーションすること；（ｃ）翻訳後事象としてのサイトカイン（IL−1、IL−8またはTNF）を直接合成を阻害することでダウンレギュレーションすること；または（ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン（IL−1、IL−6、IL−8またはTNF)の過度のインビボレベルを通常または通常レベル以下にダウンレギュレーションすることを意味する。本明細書において用いる「TNF媒介疾患または病態」なる用語は、TNFが、TNF その物を産生するか、またはTNFが、別のモノカイン、例えばIL−1、IL−6またはIL−8（これに限定されない）を放出されるようにすることで役割を果たすいずれかのおよびあらゆる病気を意味する。例えば、IL−1が主成分であり、その産生または作用がTNFに応答して悪化または分泌される病気は、TNFにより媒介される病気であると考えられる。本明細書において用いる「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影響を与え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子である、分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞がこれを産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これに限定されない。例えば、モノカインは、一般に、マクロファージおよび／または単球などの単核細胞により産生され、分泌されるものをいう。しかし、多くの他の細胞もまた、天然のキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などのモノカインを産生する。リンホカインは一般に、リンパ球により産生されるものをいう。サイトカインの例としては、インターロイキン−１(IL−1)、インターロイキン−６（IL−6)、インターロイキン-８（IL−8)、腫瘍壊死因子−アルファ（TNF−α）および腫瘍壊死因子−ベータ（TNF−β）を包含するがこれに限定されない。本明細書において用いる場合、「サイトカイン干渉量」、または「サイトカイン抑制量」なる用語は、過度または未調節サイトカイン産生により悪化するかまたは起こる病気の予防または治療のために患者に投与された場合、サイトカインのインビボレベルを通常または通常レベル以下へ減少させる式（Ｉ）の化合物の有効量を意味する。本明細書において用いる「HIVに感染したヒトを治療するのに用いるサイトカインの阻害」なる文におけるサイトカインは、(ａ)Ｔ細胞活性化の開始および／または維持および／または活性化Ｔ細胞媒介HIV遺伝子発現および／または複製および／または（ｂ）サイトカイン媒介疾患に関連する問題、例えばカヘキシーまたは筋変性に関与するサイトカインを意味する。 TNF−β（リンホトキシンともいう）はTNF−α（カヘクチンともいう）と緊密な構造的相同性を有し、それぞれが同じ細胞レセプターに対して同様の生物学的応答を惹起し、結合するので、TNF−αおよびTNF−βは両方とも本発明の化合物により阻害され、したがって本明細書において特記しない限り、包括的に「TNF 」と称する。式（Ｉ）の化合物は、その他いろいろの名前、例えばプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）などとも呼ばれるＣＯＸ−２などの誘発性前炎症性タンパク質を阻害でき、したがって治療において用いることができる。これらのシクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）経路の前炎症性脂質メディエイターは誘発性ＣＯＸ−２酵素により産生される。したがってこれらのプロスタグランジンなどのアラキドン酸由来の生成物に関連するＣＯＸ−２の調節は、広範囲におよぶ細胞および組織に影響し、広範囲に及ぶ病態および症状の重要かつ臨界的な炎症メディエイターである。ＣＯＸ−１の発現は式（Ｉ）の化合物により影響を受けない。ＣＯＸ−２のこの選択的阻害は、ＣＯＸ−１の阻害に関連する潰瘍誘発傾向を軽減または解消し、これにより細胞防御効果に必須のプロスタグランジンを阻害する。このように、これらの前炎症性メディエイターの阻害はこれらの病気の多くの調節、軽減および緩和に有用である。最も注目されることに、これらの炎症メディエイター、特にプロスタグランジンは、痛み、例えば痛みレセプターの感作、または浮腫に関与している。痛み治療のこの態様はしたがって神経筋痛、頭痛、癌痛、および関節炎痛を包含する。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によりヒトまたは他の哺乳動物における予防または治療に有用である。したがって、本発明はＣＯＸ−２の合成の阻害法であって、有効量の式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。本発明はさらにＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によりヒト、または他の哺乳動物における予防的治療法を提供する。ＭＡＰキナーゼ科の新しいメンバーであって、ＣＳＢＰ、ｐ３８、またはＲＫとも称するものが最近いくつかの研究所で別個に同定されている。この新規タンパク質キナーゼの二重リン酸化による活性化は、例えば物理化学的ストレスおよびリポ多糖類またはインターロイキン−１および腫瘍壊死因子などの前炎症性サイトカインでの処理などの、広範囲に及ぶ刺激によって刺激した異なる細胞系において観察されている。本明細書に記載するアッセイにより、本発明のサイトカイン生合成阻害剤は、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤であることが確認されている。これらの阻害剤は、炎症性応答におけるシグナル化経路の確認の助けになる。特に、初めて特定のシグナル変換経路がマクロファージでのサイトカイン産生におけるリポポリサッカライドの作用について規定できる。すでに記載した病気に加えて、卒中、神経外傷、心臓および腎臓再潅流傷害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病および膵臓β細胞、多発性硬化症、筋肉の変性、湿疹、乾癬、日焼け、および結膜炎も包含される。その後、サイトカイン阻害剤を抗炎症活性に関して多くの動物モデルにおいて試験した。サイトカイン抑制剤の独特の活性を解明するために、モデル系はシクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して比較的感受性でないものを選択した。阻害剤はこのような多くのインビボ研究において、著しい活性を示した。最も注目すべきは、コラーゲン誘発関節炎モデルにおける有効性と内毒素ショックモデルにおけるTNF産生の阻害である。後者の研究において、TNFの血漿レベルの減少は内毒素ショックに関連する死亡からの生存性および防御と関連する。ラット胎児長骨器官培養系において骨吸収を阻害するのに有用な化合物も非常に重要である。Gris woldら、(1988)Arthritis Rheum.31:1406-1412;Badgerら、(1989)Circ.Shock27, 51-61;Vottaら、(1994)in vitro.Bone 15,533-538;Leeら、(1993)B Ann．N．Y． Acad．Sci．696，149-170。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療において用いるために、通常これを標準的医薬的手法にしたがって医薬組成物に処方する。したがって、本発明はさらに、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物に関する。式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物は、薬剤投与に通常用いられるいかなる経路、例えば経口、局所、非経口または吸入によっても都合よく投与される。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を常法にしたがって標準的医薬担体と組合せることにより調製される通常の投与形態で投与される。式（Ｉ）の化合物はさらに既知の第二の治療的に活性な化合物と組合せて通常の投与量で投与できる。これらの方法は、成分を、所望される調製物に適するように、混合し、造粒しおよび圧縮するか、または溶解することを含む。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、組合せる活性成分の量、投与経路および他の周知の要因に依存すると考えられる。担体は、処方物の他の成分と適合し、摂取者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体の例はラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤は、当該分野で周知のグリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの遅延性物質を単独またはワックスと共に含んでもよい。広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができいる。したがって、固体担体を用いる場合、調製物は、錠剤にしたり、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセル中に入れたり、トローチまたはロゼンジの形態にできる。固体担体の量は広範囲に変化するが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプルなどの滅菌注射可能な液体または非水性液体懸濁剤の形態にされる。式（Ｉ）の化合物は局所的に、即ち非全身性投与により投与できる。これは、式（Ｉ）の化合物の外部から表皮へまたは口腔内への塗布、およびこのような化合物の耳、目および鼻への点滴注入を包含し、化合物が著しく血流に入らないようにする。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味する。局所投与に適した処方物は炎症部位の皮膚を通して浸透するのに適した液体または半液体調製物、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は、局所投与の場合、処方の０．００１％ないし1０％ｗ／ｗ、例えば１％から２重量％からなっていてもよい。しかし、処方の１０％ｗ／ｗのような量であってもよいが、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０．１％ないし１％ｗ／ｗである。本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼ローションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水性溶液を含み、滴剤の調製と類似の方法により調製される。皮膚へ適用するためのローションまたはリニメントはさらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤および／またはグリセロールまたはヒマシ油または落花生油などの油などの保湿剤を含んでもよい。本発明のクリーム、軟膏またはペーストは外部適用するための活性成分の半固体処方である。これらは、活性成分を微細化または粉末化した形態で、単独または水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グリース状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭化水素、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸；漿剤；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマシ油またはオリーブ油などの天然源の油；羊毛脂またはその誘導体またはステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸などを、アルコール、例えばプロピレングリコールまたはマクロゲルとともに含んでもよい。処方物は適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を含んでもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セルロース誘導体または無機物質、例えば珪質性シリカおよび他の成分、例えばラノリンを配合してもよい。本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好ましくは界面活性剤を含む適当な水性溶液中に溶解することにより調製される。得られた溶液を次に濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、オートクレーブに付すか、または９８〜１００℃に半時間維持することにより滅菌処理する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移してもよい。滴剤に配合するのに適した殺菌剤または殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、ベンズアルコニウムクロリド（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グリセロール、希釈したアルコールおよびプロピレングリコールを包含する。式（Ｉ）の化合物は、非経口的、即ち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内または腹膜組織内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の非経口投与が一般に好ましい。このような投与に適当な投与形は常法により調製される。式（Ｉ）の化合物はさらに、吸入、即ち鼻腔内または経口吸入投与によっても投与できる。エアゾル処方または計量器付吸入器などのこのような投与に適した投与形は、常法により調製される。式（Ｉ）の化合物に関して明細書において開示される使用のあらゆる方法に関して、一日の経口投与量は、好ましくは全体重１ｋｇ当たり約０.１ないし約８０ｍｇ、好ましくは約０.２ないし３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５ｍｇないし1５ｍｇである。一日の非経口投与量は全体重１ｋｇ当たり約０.１ないし約８０ｍｇ、好ましくは約０.２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０.５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇである。一日の局所投与量は好ましくは約０.１ｍｇないし１５０ｍｇであり、一日につき１ないし４回、好ましくは２または３回投与する。一日の吸入量は、好ましくは一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適量および各投与の間隔は治療する症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療する患者により決定され、このような最適値は通常の技術により決定できることは当業者には理解できるであろう。また、最適の治療法、即ち、特定の日数の間、一日につき投与される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、通常の治療決定試験を用いて当業者により確認できることも、当業者には理解できるであろう。本発明を以下の実施例を参考に記載するが、それは単なる例示にすぎず、本発明の範囲を何ら限定するものではない。生物学的実施例本発明の化合物のサイトカイン阻害効果を以下のインビトロアッセィにより測定した：インターロイキン−１（IL−1）ヒト末梢血単球を、Colottaら、ＪImmunol,132,936(1984)の方法にしたがって、ボランティアドナー由来の新鮮な血液製剤、または血液銀行にあるバフィーコートからのいずれかから単離して精製する。これらの単球（１×１０⁶）を２４ウェルプレートに１ウェル当たり１−２ミリオン／ｍｌでプレートする。細胞を２時間付着させ、その後非付着性細胞を穏やかに洗浄することにより除去する。ついで、リポ多糖類（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加する約１時間前に、試験化合物を細胞に添加し、培養物をさらに２４時間３７℃でインキュベートする。この期間の最後に、培養上清を除去し、細胞およびすべての組織片を清澄化する。培養上清をSimonら、J．Immunol．Methods，84，85，(1985)(IL−1のＡ２３１８７イオノフォアと共同してインターロイキン２産生細胞系（ＥＬ−４）を刺激してIL− 2を分泌する能力に基づく］の方法、またはLeeら、J．Immuno Therapy，６(1)， 1-12(1990)（ＥＬＩＳＡアッセイ）の方法のいずれかによりただちにIL−1生物学的活性に関してアッセイする。腫瘍壊死因子(TNF)：ヒト末梢血単球をColotta，R．ら、J．Immunol，132(2)，936(1984)の方法にしたがって、血液銀行バフィーコートまたは血小板伝動残渣からのいずれかから単離し、精製する。単球を１×１０⁶細胞／ｍｌ培地／ウェルの密度で２４ウェルマルチディッシュにプレートする。細胞を１時間接着させ、その後上清を吸引し、１％ウシ胎仔血清＋ペニシリンおよびストレプトマイシン（１０単位／ｍｌ）を含有する新鮮な培地（１ｍｌ、ＲＰＭＩ−１６４０、Whitaker Biomedical Products，Whitaker，ＣＡ）を添加する。細胞を１ｎＭないし１０ｍＭの用量範囲（化合物をジメチルスルホキシド／エタノール中に溶解して、培地中の最終溶媒濃度が０.５％ジメチルスルホキシド／０.５％エタノールになるようにする）の試験化合物の存在下または非存在下で４５分間インキュベートする。細菌性リポ多糖類（イー・コリ０５５：Ｂ５[LPS]、Sigma Chemicals Co．より入手）を添加し(１０ｍｌ燐酸緩衝塩水中１００ｎｇ／ｍｌ)、培養物を１６ないし１８時間３７℃で５％ＣＯ₂インキュベーター中でインキュベートする。インキュベーション期間の最後に、培養上清を細胞から除去し、３０００ｒｐｍで遠心分離して、細胞片を除去した。次に上清を放射性免疫アッセイまたはＥＬＩＳＡアッセイのいずれかを用いてＷＯ９２／１０１９０およびBeckerら、J．Immunol，1991 ，147，4307に記載されているように、TNF活性に関して試験する。インビボＴＮＦアッセイ：前記したアッセイは、インビトロアッセイであるが、式(I)、(II)または(III) の化合物を：（１）"Differentiation In Vivo of Classical Non-Steroidal Antiinflammato ry Drugs form Cytokine Suppressive Antiinf1ammatory Drugs and Oth er Pharmacological Classes Using Mouse Tumor Necrosis Factor Alpha Produ ction",Griswoldら、Drug Under Exp．and ClinicalR es.，XIX（6）243-248(19 93);または（２）Boehm,ら、1-substituted 4-aryl-5-pyridinylimidazoles-a new class o f cytokine suppressive drug with low 5-lipoxygenase and cyclooxygenasein hibitory potency．Journal ofMedicinal Chemistry 39,3929-3937（1996）（この開示を出典明示により本明細書中に包含する。) に記載されるようなインビボ系において試験してもよい。本発明の化合物のIL−8サイトカイン-阻害作用を以下のインビトロアッセイにおいて決定してもよい。レヤプター結合アッセイ： [¹²⁵Ｉ］IL-8（ヒト組換え体）をAmersham Corp.，Arlington Heights，ILから、比活性２０００Ｃｉ/ｍｍｏｌで入手した。他のすべての化学物質は分析的グレードである。以前に記載されているように(Holmers，ら、Science，1991，2 53， 1278)、組換えヒトIL-8タイプαおよびβレセプターを高いレベルでそれぞれチャイニーズハムスター卵巣細胞において発現させる。チャイニーズハムスター卵巣膜を以前に記載されたプロトコール（Haour，ら、J Biol Chem.，249 pp2195- 2205(1974)）にしたがって、ホモゲナイズする。ただし、ホモゲナィゼーション緩衝液を１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣＬ、１ｍＭＭｇＳＯ₄、０．５ｍＭＥＤＴＡ（エチレン−ジアミンテトラ−酢酸)、１ｍＭＰＭＳＦ（α-トルエンスルホニルフルオライド)、０．５ｍｇ／Ｌロイペプチン、ｐＨ７．５に変える。膜タンパク質濃度を標準としてウシ血清アルブミンを用い、Pierce Co.マイクロ−アッセイキットを用いて決定する。すべてのアッセイを９６−ウェルマイクロプレートフォーマットで行う。各反応混合物は、¹²⁵ＩＩＬ−８(０．２５ｎＭ)、０．５μｇ／ｍＬＩＬ−８Ｒａまたは１．０μｇ／ｍＬＩＬ−８ｂ膜(２０ｍＭビス−トリスプロパン中)、および、１．２ｍＭＭｇＳＯ₄、０．１ｍＭＥＤＴＡ,２５ｍＭＮａＣｌおよび０.０３％ＣＨＡＰＳを含む０.４ｍＭＴｒｉｓＨ Cl緩衝液、ｐＨ８．０を含む。加えて、最終濃度が０．０１ｎＭおよび１００μ Ｍの間になるように、ＤＭＳＯ中に事前に溶解してある目的の薬物または化合物を添加する。アッセイを¹²⁵Ｉ−ＩＬ−８を添加して開始する。室温で１時間後、プレートを１％ポリエチレンイミン／０.５％ＢＳＡでブロックされたグラスファイバーフィルターマット上、Tomtec ９６ウェルハーバスターを用いて集め、２５ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ、１ｍＭＭｇＳＯ₄、０．５ｍＭＥＤＴＡ、０．０３％ＣＨＡＰＳ、ｐＨ７．４で３回洗浄する。ついでフィルターを乾燥させ、ベータプレート液体シンチレーションカウンターで計測する。組換えＩＬ−８Ｒα、またはタイプＩレセプターは、本明細書において非− 寛容レセプターとも称し、組換えＩＬ−８Ｒβ、またはタイプＩＩレセプターは、寛容レセプターとも称する。サイトカイン特異的結合蛋白アッセイ放射性競合結合アッセイを開発し、構造活性研究のための高度に再現可能な一次スクリーンを得た。このアッセイは、サイトカイン源として新しく単離したヒト単球を用いる通常の生物検定およびこれを定量するＥＬＩＳＡ検定よりも多くの利点を提供する。アッセイがずっと簡易である以外に、該結合アッセイは生物検定の結果と高度に相関することが確認されている。特異的かつ再現可能なサイトカイン阻害剤結合アッセイをＴＨＰ．１細胞および放射標識化合物からの可溶性サイトソルフラクションを用いて開発した。特許出願番号ＵＳＳＮＯ８／１２３１７５(Leeら、１９９３年９月出願)、ＰＣＴ９４／１０５２９（Leeら、１９９４年９月１６日出願）およびLeeら、Nature 300，n(72),739-746）(１９９４年１２月)（その開示を出典明示によりその全体を本発明の一部とする）は、サイトカイン特異性結合タンパク質（以下ＣＳＢＰと称する）と相互作用し、結合する化合物を同定するための薬剤をスクリーニングする方法を記載している。しかし、本発明の目的に関して、結合蛋白質は溶液中単離形態であるかまたは固定化形態であり、あるいは遺伝子操作してファージディスプレーシステム中または融合蛋白として組み換え宿主細胞の表面上で発現させる。別法として、ＣＳＢＰを含む全細胞またはサイトソルフラクションをスクリーニングプロトコールにおいて用いる。結合蛋白の形態にかかわらず、化合物／結合蛋白複合体を形成するのに十分な条件下で複数の化合物を結合蛋白と接触させ、前記複合体を形成、向上または干渉できる化合物を検出する。ＣＳＢＰキナーゼアッセイ：このアッセイは、以下の配列：ＫＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ（残基６６１−６８１）を有する表皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）−来ペプチド（Ｔ６６９）における³²Ｐの［ａ−³²Ｐ］ＡＴＰからトレオニン残基へのＣＳＢＰ−触媒転移を測定するものである。(Gallagherら、"Regulation of Stres s Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles：Inhibition of CSP B Kinase"，BioOrganic & Medicinal Chemistry，１９９６発行参照。キナーゼ反応（総体積３０μｌ）は：２５ｍＭ Hepes緩衝液、ｐＨ７．５；１０ｍＭＭｇＣｌ₂；１７０μＭＡＴＰ⁽¹⁾；１０μＭＮａオルトバナデート；０.４ｍＭＴ６６９ペプチド；および２０−８０ｎｇの酵母発現精製ＣＳＢＰ２を含有する(Leeら、Nature 300，n(72)739-746(1994年12月)参照)。化合物（[６Ｘ]ストック⁽²⁾から５μｌ）を酵素およびペプチドとともに³²Ｐ/ＭｇＡＴＰとの反応の開始前に２０分間氷上であらかじめインキュベートする。反応を３０℃で１０分間インキュベートし、１０μｌの０．３Ｍリン酸を添加することにより停止させる。³²Ｐ−標識ペプチドを、３０μｌ反応混合物をスポットすることによりホスホセルロース（Wattman，ｐ８１）フィルター上で分離する。フィルターを７５ｍＭリン酸で３回、続いてＨ₂Ｏで２回洗浄し、³²Ｐについて計数する。（１）ＡＴＰについてＣＳＢＰのＫｍを１７０μＭであると決定した。したがって、化合物をＡＴＰのＫｍ値でスクリーンした。（２）化合物を通常ＤＭＳＯ中に溶かし、２５ｍＭＨｅｐｅｓ緩衝液で希釈して、ＤＭＳＯの最終濃度を０．１７％にした。プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ-２（ＰＧＨＳ−２）アッセイ：以下の検定は、ＬＰＳ刺激ヒト単球におけるヒトＰＧＨＳ−２タンパク質発現に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果を測定する方法を記載する。方法：ヒト末梢血単球をフィコールおよびパーコール勾配による遠心分離によりバフィーコートから単離した。細胞を２４ウェルプレート中２×１０⁵個／ウェルで播き、１時間、１％ヒトＡＢ血清、２０ｍＭＬ−グルタミン、ペニシリン −ストレプトマイシンおよび１０ｍＭＨＥＰＥＳを補足したＲＰＭＩ中で付着させた。化合物を種々の濃度で添加し、３７℃で１０分問インキュベートした。 LPSを５0ｎｇ／ウェルで添加し(酵素発現を惹起させるため)、３７℃で一夜インキュベートした。上清を除去し、細胞を冷ＰＢＳで１回洗浄した。細胞を１００ μｌの***解緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌｐＨ７.５，１５０ｍＭＮａＣｌ、１％ＮＰ４０、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、０.１％ＳＤＳ、３００μｇ／ｍｌＤＮａｓｅ、０.１％ＴＲＩＴＯＮＸ−１００、１ｍＭＰＭＳＦ、１ｍＭロイペプチン、１ｍＭペプスタチン）中に溶解させた。溶解物を遠心分離（１００００ｘｇで１０分間、４℃）して、細胞片を除去し、可溶性フラクションをＳＤＳＰＡＧＥ分析（１２％ゲル）にかけた。ゲル上で分離したタンパク質を電気泳動により２時間６０ボルトでニトロセルロース膜上に移した。膜を１時間、５％脱脂粉乳でＰＢＳ／０.１％Ｔｗｅｅｎ２０中で予備処理した。ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ緩衝液中で３回洗浄した後、ＰＧＨＳ−２に対して１：２０００希釈度のモノ特異性抗血清またはＰＧＨｓ−１に対して１：１０００の希釈度の抗血清とともに１％ＢＳＡを含むＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中１時間、連続して震盪しながらインキュベートした。膜を３回ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで洗浄し、つぎにウサギＩｇ（Amersham）に対して１：３０００希釈度のホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ結合ロバ抗血清とともに１％ＢＳＡを含むＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中で１時間連続して震盪しながらインキュベートした。ついで膜をＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中３回洗浄し、ＥＣＬ免疫検出システム（Amersham）を用いて、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２の発現のレベルを検出した。結果：以下の化合物を試験し、本アッセイにおいて活性（すなわち、前記したアッセイにおいて記載したサイトカイン産生を阻害する強度と類似の有効性でＬＰＳ誘発性ＰＧＨＳ−２タンパク質発現を抑制）であることが判明した：４−（４ −フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４− ピリジル）イミダゾール；６−（４−フルオロフェニル）−２,３−ジヒドロ− ５−（４−ピリジニル）イミダゾ［２,１−ｂ］チアゾール；およびデキサメタゾン。いくつかの化合物を試験し、不活性（１０μＭまで）であることが判明した；２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７ −ジヒドロ−（５Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール、ロリプラン；フェニドンおよびＮＤＧＡ。試験したこれらの化合物のうちどれも、同様の実験においてＰＧＨＳ−１またはｃＰＬＡ₂タンパク質レベルを阻害しないことが判明した。ＴＮＦ−α外傷性脳傷害アッセイこのアッセイは、ラットにおける実験的に誘発した側液打法外傷性脳障害（ＴＢＩ）の後に起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べるために行う。成体スプラグードーリーラット（ｎ＝４２）をペントバルビタールナトリウムで麻酔し(６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．)、左側頭頭頂皮質（ｎ＝１８）に集中させた中程度（２．４気圧）の側液打法脳傷害を起こすかまたは「疑似」処置(傷害なしで麻酔および手術を施した。ｎ＝１８)。動物を傷害の１、６および２４時間後に断頭により屠殺し、脳を取り出し、左（傷害）頭頂皮質(ＬＣ)、対側性右皮質（ＲＣ）の対応する部位、傷害を受けた頭頂皮質に隣接する皮質(L Ａ)、右皮質における対応する隣接部位(ＲＡ)、左海馬（ＬＨ）および右海馬（ＲＨ）の組織サンプルを調製する。全ＲＮＡを単離し、ノザンブロットハイブリダイゼーションを行い、ＴＮＦ−α正対照ＲＮＡに対して定量した(マクロファージ＝１００％)。外傷を起こさせた半球において傷害の１時間後に、ＴＮＦ− αｍＲＮＡの著しい増加がＬＨ(１０４±１７％の正対照、疑似に比較してｐ＜０．０５)、ＬＣ(１０５±２１％、ｐ＜０．０５)、およびＬＡ（６９±８％、ｐ＜０．０１）において観察される。ＬＨ（４６±８％、ｐ＜０．０５)、ＬＣ（３０±３％、＜０．０１）およびＬＡ（３２±３％、ｐ＜０．０１）においても増加したＴＮＦ−αｍＲＮＡ発現が６時間に観察され、これは傷害の２４時間後になくなる。対側性半球において、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの発現は、傷害後１時間で、ＲＨ(４６±２％、ｐ＜０．０１)、ＲＣ（４±３％）およびＲＡ（２２± ８％）において増加し、６時間で、ＲＨ（２８±１１％）、ＲＣ（７±５％）およびＲＡ（２６±６％、ｐ＜０．０５）において増加するが、２４時間後には増加しない。疑似（傷害なしに手術）または実験を受けていない動物において、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの発現における一貫した変化がいずれの半球におけるいずれの６つの脳領域においても、いずれの時点でも見られない。これらの結果は、脳傷害の後に、ＴＮＦ−ａｍＲＮＡの一時的発現が外傷を受けていない半球部分を含む特定の脳領域で変化することを示す。ＴＮＦ−αは神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発でき、活性化星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激するので、ＴＮＦ−αの遺伝子発現における外傷後の変化はＣＮＳ外傷に対する急性および再生性応答の両方において重要な役割を果たす。ＩＬ−βｍＲＮＡについてのＣＮＳ傷害モデルこのアッセイは、ラットにおいて実験的側液打法外傷を受けた脳障害（ＴＢＩ）後の特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−β）ｍＲＮＡの局所的発現を解析する。成体スプラグ−ドーリーラット（ｎ＝４２）をペントバルビタールナトリウムで麻酔し(６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．)、左側頭頭頂皮質（ｎ＝１８）に中程度（２．４気圧）の側液打法脳傷害を集中させるかまたは「疑似」処置（傷害なしで麻酔および手術を施しす）を施した。動物を傷害の１、６および２４時間後に断頭により屠殺し、脳を除去し、左（傷害）頭頂皮質（ＬＣ）、対側性右皮質（ＲＣ）における対応する領域、傷害を受けた頭頂皮質に隣接する皮質（ＬＡ）、右皮質における対応する隣接部位（ＲＡ）、左海馬（ＬＨ）および右海馬（ＲＨ）の組織サンプルを調製する。全ＲＮＡを単離し、ノザンブロットハイブリダイゼーションを行い、脳組織IL−1βｍＲＮＡの量を、同ゲル上のI L−1β正マクロファージＲＮＡの相対的放射能の％として表す。脳傷害の１時間後に、外傷を受けた半球において、IL−1βｍＲＮＡの著しい増加がＬＣ(２０. ０±０.７％の正対照、ｎ＝６、疑似動物に比較してｐ＜０．０５)、ＬＨ（２４．５±０．９％、ｐ＜０．０５）およびＬＡ（２１．５±３．１％、ｐ＜０．０５）において観察され、これは傷害の６時間後まで、ＬＣ（４．０±０．４％、ｎ＝６、ｐ＜０．０５）およびＬＨ（５．０±１．３％、ｐ＜０．０５）において高いままであった。疑似または実験を受けていない動物において、IL−1βｍＲＮＡの発現はいずれの脳領域においても見られない。これらの結果は、ＴＢＩの後に、IL−1βｍＲＮＡの一時的発現が脳の特定の領域において局所的に刺激されることを示す。IL−1βなどのサイトカインにおけるこれらの局所的変化は脳傷害の外傷後病理学的または再生成続発症において重要な役割を果たす。前記事項は、好ましい具体例を含む本発明を完全に開示するものである。本明細書に開示した具体例の修正および改良は以下の請求項の範囲内である。さらに工夫することなく、当業者は前記載事項を用いて本発明を最大限活用することができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は単なる例示であって、本発明の範囲をなんら制限するものではないと考えられる。排他的性質および優先権を主張する本発明の範囲は以下のとおりである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１３Ｇ 17/00 ６１７ 19/00 ６１９ 21/00 ６２１ 25/00 ６２５ 29/00 ６２９ 33/06 ６３３Ｆ 37/00 ６３７ 43/00 ６４３ＤＡ６１Ｋ 31/506 31/505 ６０１ (31)優先権主張番号６０／０１３，３５９ (32)優先日平成８年３月13日(1996．3．13) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、Ｒ₁は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キナゾリニル、４−キノリルまたは６−イソキノリニルであり、該環は、その各々が、Ｙ、ＮＨＲ_a、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ_1-4アルコキシ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノおよびジ−Ｃ_1-6アルキル置換アミノおよびＮ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_bからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；ＹはＸ₁−Ｒ_aであり；Ｘ₁は酸素または硫黄であり；Ｒ_aはＣ_1-6アルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ_1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-6アルキルであり（ここに、これらの基は、各々、置換されていてもよい）；Ｒ_bは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり（ここに、これらの基は、各々、置換されていてもよい）；Ｒ₂は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール基である；ただし、Ｒ₁およびＲ₂の両方が同じヘテロアリール基であることはなく；Ｒ₂が置換されていてもよいアリール環である場合、該環は、その各々が独立して選択される１または２個の置換基により置換されており、４−フェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２−イル置換基では、ハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ₂₃、 −(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＯＲ₃₆、−ＳＲ₁₅、−ＳＯＲ₁₅、−ＯＲ₃₆、ハロ置換− Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ₃₆、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₂₃または− (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｒ₂₀であり、他の位置の置換ではハロゲン、シアノ、−Ｃ( Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ₈、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＯＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_mＲ₈、−ＯＲ₈、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、-(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ) Ｒ₈、−ＮＨＳ(Ｏ)_mＲ₇、−ＮＨＳ(Ｏ)_mＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−ＮＲ₇Ｓ(Ｏ)_mＲ₇、 −ＮＲ₇Ｓ(Ｏ)_m'ＮＲ₁₃Ｒ₁₄（ここに、ｍ’は１または２である）、−ＺＣ(Ｚ) Ｒ₈または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₆Ｒ₂₆であり；Ｒ₂が置換されていてもよいヘテロアリール基である場合、該置換基は、その各々が独立してＣ_1-4アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、ＮＲ₁₀Ｒ₂₀、または５ないし７員であり、酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₂から選択される別のヘテロ原子を有していてもよいＮ−ヘテロサイクリル環から選択される１または２個の置換基を包含し；ｍは０、１または２の整数であり；ｎは０、１または２の整数であり；Ｒ₃は水素、ＮＲ₅Ｒ₆、ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₇、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₅ Ｒ₆、ＮＲ₁₀Ｃ(=ＮＲ₁₁)ＮＲ₅Ｒ₆またはＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀であり、Ｒ₇およびＲ₈のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル部は置換されていてもよく；Ｒ₅およびＲ₆は、各々、独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₉から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し；Ｚは酸素または硫黄であり；Ｒ₇はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ₈は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルであり；Ｒ₉は水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₇ 、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ_1-4 アルキルであり；Ｒ₁₀およびＲ₂₀は、各々、独立して水素またはＣ_1-6アルキルから選択され；Ｒ₁₁は水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり；Ｒ₁₂はＲ₁₀であるか、またはＣ(Ｚ)−Ｃ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール−Ｃ_1-4アルキルまたはＳ(Ｏ)₂Ｒ₇であり；Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、各々、独立して水素またはＣ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはＲ₁₃およびＲ₁₄がその結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₂₂から選択される別のheテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し；Ｒ₁₅は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＮＲ₁₃Ｒ₁₄である；ただし、−ＳＲ₁₅部は−ＳＮＲ₁₃Ｒ₁₄以外の基であり、−Ｓ (Ｏ)Ｒ₁₅部は-ＳＯＨ以外の基であり；Ｒ₁₆およびＲ₂₆は、各々、独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ_1-4 アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₂から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し；Ｒ₂₂はＲ₁₀またはＣ(Ｚ)−Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ₂₃はＣ_1-4アルキル、ハロゲン置換のＣ_1-4アルキルまたはＣ_3-5シクロアルキルであり；Ｒ₃₆は水素またはＲ₂₃を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．Ｒ₁が置換されていてもよい４−ピリジルまたは４−ピリミジニルである請求項１記載の化合物。３．Ｒ₂が置換されていてもよいフェニルである請求項１記載の化合物。４．１またはそれ以上の任意の置換基が、独立して、ハロゲンまたはメトキシから選択される請求項３記載の化合物。５．Ｒ₃がＮＲ₅Ｒ₆、ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₇、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈またはＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₅Ｒ₆である請求項１記載の化合物。６．Ｒ₅およびＲ₆が水素または置換されていてもよいＣ_1-4アルキルである請求項５記載の化合物。７．請求項１に記載の化合物と、１またはそれ以上の医薬上許容される担体または希釈体とを有してなる医薬組成物。８．ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳動物における該疾患の治療法であって、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を該哺乳動物に投与することからなる方法。９．哺乳動物が、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、アルツハイマー病、卒中、神経外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収症、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および腎臓再潅流傷害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋肉の変性、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼けまたは結膜炎であるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患にかかっている請求項８記載の方法。１０．式：［式中、Ｒ₁は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キナゾリニル、４−キノリルまたは６−イソキノリニルであり、該環は、その各々が、Ｙ、ＮＨＲ_a、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ_1-4アルコキシ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノおよびジ−Ｃ_1-6アルキル置換アミノおよびＮ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_bからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；ＹはＸ₁−Ｒ_aであり；Ｘ₁は酸素または硫黄であり；Ｒ_aはＣ_1-6アルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ_1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-6アルキルであり（ここに、これらの基は、各々、置換されていてもよい）；Ｒ_bは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり（ここに、これらの基は、各々、置換されていてもよい）；Ｒ₂は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール基である；ただし、Ｒ₁およびＲ₂の両方が同じヘテロアリール基であることはなく、一のＲ₂が置換されていてもよいアリール環である場合、該環は、その各々が独立して選択される１または２個の置換基により置換されており、４−フェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２−イル置換基では、ハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ₂₃、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＯＲ₃₆、− ＳＲ₁₅、−Ｓ(Ｏ)Ｒ₁₅、−ＯＲ₃₆、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、 −ＺＣ(Ｚ)Ｒ₃₆、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₂₃または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｒ₂₀であり、他の位置の置換ではハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ₈ 、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＯＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_mＲ₈、−ＯＲ₈、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、-(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−ＮＨＳ(Ｏ)_mＲ₇、−ＮＨＳ(０)_mＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−ＮＲ₇Ｓ(Ｏ)_mＲ₇、−ＮＲ₇Ｓ(Ｏ)_m，ＮＲ₁₃Ｒ₁₄(ここに、ｍ’は１または２である)、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ₈または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₆Ｒ₂₆ であり；Ｒ₂が置換されていてもよいヘテロアリール基である場合、該置換基は、その各々が独立してＣ_1-4アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、ＮＲ₁₀Ｒ₂₀、または５ないし７員であり、酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₂ から選択される別のヘテロ原子を有していてもよいＮ−ヘテロサイクリル環から選択される１または２個の置換基を包含し；ｍは０、１または２の整数であり；ｍは０、１または２の整数であり；Ｒ₃およびＲ₄は、独立して、ＮＲ₅Ｒ₆、ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₇、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₅Ｒ₆、ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₁)ＮＲ₅Ｒ₆またはＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀ であり；Ｒ₅およびＲ₆は、各々、独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₉から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し；Ｚは酸素または硫黄であり；Ｒ₇はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；これらの基はすべて置換されていてもよく；Ｒ₈は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルであり；これらの基はすべて置換されていてもよく；Ｒ₉は水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₇ 、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ_1-4 アルキルであり；Ｒ₁₀およびＲ₂₀は、各々、独立して水素またはＣ_1-6アルキルから選択され；Ｒ₁₁は水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり；Ｒ₁₂はＲ₁₀またはＣ(Ｚ)−Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、各々、独立して水素またはＣ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはＲ₁₃およびＲ₁₄がその結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₇から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し；Ｒ₁₅は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＮＲ₁₃Ｒ₁₄である；ただし、−ＳＲ₁₅部は−ＳＮＲ₁₃Ｒ₁₄以外の基であり、−Ｓ (Ｏ)Ｒ₁₅部は−ＳＯＨ以外の基であり；Ｒ₁₆およびＲ₂₆は、各々、独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ_1-4 アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₉から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し；Ｒ₁₇は水素またはＣ(Ｚ)−Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ₂₃はＣ_1-4アルキル、ハロゲン置換のＣ_1-4アルキルまたはＣ_3-5シクロアルキルであり；Ｒ₃₆は水素またはＲ₂₃を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。１１．Ｒ₁が置換されていてもよい４−ピリジルまたは４−ピリミジニルである請求項１０記載の化合物。１２．Ｒ₂が置換されていてもよいフェニルである請求項１０記載の化合物。１３．１またはそれ以上の任意の置換基が、独立して、ハロゲンまたはメトキシから選択される請求項１２記載の化合物。１４．Ｒ₃およびＲ₄が、独立して、ＮＲ₅Ｒ₆である請求項１０記載の化合物。１５．Ｒ₅およびＲ₆が、独立して、水素または置換されていてもよいＣ_1-4アルキルである請求項１４記載の化合物。１６．請求項１０に記載の化合物と、１またはそれ以上の医薬上許容される担体または希釈体とを有してなる医薬組成物。１７．ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳動物における該疾患の治療法であって、有効量の請求項１０に記載の式（ＩＩ）の化合物を該哺乳動物に投与することからなる方法。１８．哺乳動物が、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、アルツハイマー病、卒中、神経外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収症、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および腎臓再潅流傷害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋肉の変性、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼けまたは結膜炎であるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患にかかっている請求項１７記載の方法。１９．式：［式中、Ｒ₁は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キナゾリニル、４−キノリルまたは６−イソキノリニルであり、該環は、その各々が、Ｙ、ＮＨＲ_a、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ_1-4アルコキシ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノおよびジ−Ｃ_1-6アルキル置換アミノおよびＮ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_bからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；ＹはＸ₁−Ｒ_aであり；Ｘ₁は酸素または硫黄であり；Ｒ_aはＣ_1-6アルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ_1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-6アルキルであり（ここに、これらの基は、各々、置換されていてもよい）；Ｒ_bは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり（ここに、これらの基は、各々、置換されていてもよい）；Ｒ₂は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール基である；ただし、Ｒ₁およびＲ₂の両方が同じヘテロアリール基であることはなく、一のＲ₂が置換されていてもよいアリール環である場合、該環は、その各々が独立して選択される１または２個の置換基により置換されており、４−フェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２−イル置換基では、ハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ₂₃、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＯＲ₃₆ 、−ＳＲ₁₅、−Ｓ(Ｏ)Ｒ₁₅、−ＯＲ₃₆、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ₃₆、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₂₃または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｒ₂₀であり、他の位置の置換ではハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ₈、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＯＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_mＲ₈、−ＯＲ₈、ハロ置換−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、-(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−ＮＨＳ(Ｏ)_mＲ₇、 −ＮＨＳ(Ｏ)_mＮＲ₁₃Ｒ₁₄、−ＮＲ₇Ｓ(Ｏ)_mＲ₇、−ＮＲ₇Ｓ(Ｏ)_m'ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、 −ＺＣ(Ｚ)Ｒ₈または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₆Ｒ₂₆であり；Ｒ₂が置換されていてもよいヘテロアリール基である場合、該置換基は、その各々が独立してＣ_1-4アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、ＮＲ₁₀Ｒ₂₀、または５ないし７員であり、酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₂から選択される別のヘテロ原子を有していてもよいＮ−ヘテロサイクリル環から選択される１または２個の置換基を包含し；ｍは０、１または２の整数であり；ｍ’は１または２の整数であり；ｍ”は１ないし１０の整数であり；ｎは０、１または２の整数であり；ｎ’は０、１ないし１０の整数であり；ｎ”は１ないし１０の整数であり；Ｒ₃は水素、Ｃ_1-10アルキル、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n,Ｑ −(Ｙ₁)_t、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_n'(Ｙ₂）_p、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n"(Ｙ₃)_pまたは −(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"(Ｙ₄)_pであり；ｐは０、１または２の整数であり；ｔは１、２または３の整数であり；Ｑはアリールまたはヘテロアリール基であり；Ｙ₁は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-5アルキル、ハロ置換Ｃ_1-5アルキル、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'(Ｙ₂)_p、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n"(Ｙ₃)_pまたは−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"( Ｙ₄)_pから選択され；Ｙ₂はハロゲン、−ＯＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_m，Ｒ₁₈、−ＳＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_m'ＯＲ₈、− Ｓ(Ｏ)_mＮＲ₈Ｒ₉、−Ｏ(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₈Ｒ₉、−ＺＣ(Ｏ)Ｒ₈または−ＯＣ(Ｚ )ＮＲ₈Ｒ₉であり；Ｙ₃は−ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ_9、−ＮＲ₁₀Ｓ( Ｏ)_mＲ₁₈、−Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ( ＝ＮＲ₁₁)ＳＲ₁₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₁)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＣＲ₁₄ Ｒ₂₄)ＳＲ₁₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝Ｃ(Ｒ₂₄)₂)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈ Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₀、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_mＣＦ₃または−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ )ＯＲ₁₀であり；Ｙ₄は−Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、−ＣＯ₂Ｒ₈、−ＣＯ₂(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"ＣＯＮＲ₈Ｒ₉、 −ＣＮ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈ＯＲ₉、−Ｃ(＝ＮＯＲ₂₁)Ｒ₈、 −Ｃ(＝ＮＲ₁₉)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ(＝ＮＯＲ₁₉)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ(＝ＮＲ₁₉)ＺＲ₁₈、 −ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_mＣＦ₃または−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀であり；Ｒ₄は水素、ＮＲ₅Ｒ₆、ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₇、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₅ Ｒ₆、ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₁)ＮＲ₅Ｒ₆またはＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀であり；ここで、Ｒ₇およびＲ₈のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル部は置換されていてもよく；Ｒ₅およびＲ₆は、各々、独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₇から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し；Ｚは酸素または硫黄であり；Ｒ₇はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ₈は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルであり；Ｒ₉は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ₈およびＲ₉がそれらが結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₇から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成してもよく；Ｒ₁₀およびＲ₂₀は、各々、独立して水素またはＣ_1-6アルキルから選択され；Ｒ₁₁は水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり；Ｒ₁₂はＲ₁₀またはＣ(Ｚ)−Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、各々、独立して水素またはＣ_1-4アルキルから選択されるか、あるいはＲ₁₃およびＲ₁₄がその結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₂₂から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し；Ｒ₁₅は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＮＲ₁₃Ｒ₁₄である；ただし、−ＳＲ₁₅部は-ＳＮＲ₁₃Ｒ₁₄以外の基であり、−Ｓ( Ｏ)Ｒ₁₅部は−ＳＯＨ以外の基であり；Ｒ₁₆およびＲ₂₆は、各々、独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ_1-4 アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₇から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し；Ｒ₁₇は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₇ 、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₈はＣ_1-10アルキル、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ₁₉は水素、Ｃ_1-10アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ₂₁は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、アロイルまたはＣ_1-10アルカノイルであり；Ｒ₂₂はＲ₁₀またはＣ(Ｚ)−Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ₂₃はＣ_1-4アルキル、ハロゲン置換のＣ_1-4アルキルまたはＣ_3-5シクロアルキルであり；Ｒ₂₄は、独立して、水素、アルキル、ニトロまたはシアノから選択され；Ｒ₃₆は水素またはＲ₂₃を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２０．Ｒ₁が置換されていてもよい４−ピリジルまたは４−ピリミジニルである請求項１９記載の化合物。２１．Ｒ₂が置換されていてもよいフェニルである請求項１９記載の化合物。２２．１またはそれ以上の任意の置換基が、独立して、ハロゲンまたはメトキシから選択される請求項２１記載の化合物。２３．Ｒ₄がＮＲ₅Ｒ₆、ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₇、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈またはＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ) ＮＲ₅Ｒ₆である請求項１９記載の化合物。２４．Ｒ₅およびＲ₆が水素または置換されていてもよいＣ_1-4アルキルである請求項２３記載の化合物。２５．Ｒ₃が水素、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'Ｑ−(Ｙ₁)_t、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'(Ｙ₂)_p、 −(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n"(Ｙ₃)_pまたは−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"(Ｙ₄)_pであり；Ｑがアリールであって；ｔが１である請求項１９記載の化合物。２６．請求項１９に記載の化合物と、１またはそれ以上の医薬上許容される担体または希釈体とを有してなる医薬組成物。２７．ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳動物における該疾患の治療法であって、有効量の請求項１９に記載の式(III)の化合物を該哺乳動物に投与することからなる方法。２８．哺乳動物が、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、アルツハイマー病、卒中、神経外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収症、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および腎臓再潅流傷害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋肉の変性、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼けまたは結膜炎であるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患にかかっている請求項２７記載の方法。