CN1898221A - Atp－结合***转运蛋白的调控剂 - Google Patents

Atp－结合***转运蛋白的调控剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1898221A
CN1898221A CNA200480031503XA CN200480031503A CN1898221A CN 1898221 A CN1898221 A CN 1898221A CN A200480031503X A CNA200480031503X A CN A200480031503XA CN 200480031503 A CN200480031503 A CN 200480031503A CN 1898221 A CN1898221 A CN 1898221A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
phenyl
aliphatic group
compound
alternatively
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA200480031503XA
Other languages
English (en)
Inventor
M·T·米勒
S·S·哈迪达卢阿
A·K·辛格
T·克莱弗兰德
L·R·马金斯
M·哈密尔顿
P·D·J·格鲁滕休斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Publication of CN1898221A publication Critical patent/CN1898221A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5076—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving cell organelles, e.g. Golgi complex, endoplasmic reticulum

Abstract

本发明涉及ATP－结合***(ABC)转运蛋白或其片段、包括CF跨膜调节剂(CFTR)的调控剂、其组合物和与之有关的方法。本发明也涉及使用这类调控剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。

Description

ATP-结合***转运蛋白的调控剂
发明的技术领域
本发明涉及ATP-结合***(ABC)转运蛋白或其片段包括CF跨膜调节剂(CFTR)的调控剂、其组合物和与之有关的方法。本发明也涉及使用这类调控剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。
背景技术
ABC转运蛋白是一组膜转运蛋白，在细胞对多种药理成分、潜在毒性药物和外源物的转运和防护中起重要作用。ABC转运蛋白是同源性膜蛋白，它们结合和利用细胞三磷酸腺苷(ATP)供它们的特异性活性。这些转运蛋白中有些被发现是多药耐药性蛋白(象MDR1-P糖蛋白或多药耐药性蛋白MRP1)，为恶性癌细胞防御化疗剂。直到现在，已经鉴别了48种人ABC转运蛋白，基于它们的序列同一性和功能分为7个家族。
ABC转运蛋白在体内具有多种重要的生理作用，并且提供对来自环境的有害化合物的防御。而且，它们代表重要的潜在药物靶，不仅由于它们自身的原因，而且因为在很多情况下治疗药也被这些分子从靶细胞中转运出来。
据信ABC转运蛋白家族成员之一、即CFTR是负责cAMP-介导的上皮细胞氯分泌的氯通道，并且在体内各处氯的分泌和正常电解质转运的维持中起主要作用。CFTR是大约1480个氨基酸的蛋白质，由两个重复单元构成，每个单元包含六个跨膜片段和一个核苷酸-结合结构域。两个重复单元被一个大的极性调节性(R)-结构域分开，后者含有多个潜在的磷酸化位点。
与CFTR有关的基因已被鉴别和测序(参见Gregory，R.J.等人(1990)Nature 347：382-386；Rich，D.P.等人(1990)Nature 347：358-362；Riordan，J.R.等人(1989)Science 245：1066-1073)。这种基因的缺陷引起囊性纤维化病(下称CF)，这是人类最常见的致命性遗传疾病，影响大约两千五百分之一在美国出生的婴儿。在全部美国人口中，多达一千万人携带有缺陷性基因的单一副本，没有明显的疾病效应。相反，带有两个CF相关性基因副本的个体患有CF的慢性效应，包括慢性肺破坏和死亡。
在囊性纤维化病患者中，CF相关基因在气道细胞中的表达引起细胞顶端氯传导减小，导致离子和流体转运失衡。普遍认为这会引起胰小管和气道中的异常粘液分泌，最终导致肺感染和上皮细胞损害，这通常与CF疾病进展有关。除了呼吸问题以外，CF患者通常患有胃肠问题和胰腺机能不全。男性几乎一直不育，女性生育力降低。与两个CF相关基因副本的严重效应相反，带有单一CF相关基因副本的个体表现对霍乱和腹泻所致脱水的抗性增加——这也许解释了人群内相对高频率的CF基因的原因。
CF染色体CFTR基因的序列分析已经揭示了多种致病性突变(Cutting，G.R.等人(1990)Nature 346：366-369；Dean，M.等人(1990)Cell 61：863：870；and Kerem，B-S.等人(1989)Science 245：1073-1080；Kerem，B-S等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：8447-8451)。目前，已经鉴别了1000种以上CF基因突变( http：//www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)，但是种群研究已经指出，最常见的CF突变、也就是编码CFTR氨基酸序列508位苯丙氨酸的3个核苷酸缺失，与大约70％的囊性纤维化病例有关。突变的CFTR蛋白被称为ΔF508。
据信ΔF508-CFTR中508残基的缺失防止新生蛋白正确折叠，导致这种突变蛋白不能退出内质网(下称ER)和运输至质膜。其结果是，存在于质膜的成熟蛋白数量不足，上皮组织内氯的转运显著减少(Quinton，P.M.(1990)，FASEB J.4：2709-2727)。因此，其他蛋白质、象CFTR被ER机构有缺陷的ER加工的细胞现象已被显示是广泛的孤立性和遗传性疾病的基础。ER机构可能发生故障的两种方式要么是由于与蛋白质的ER输出的偶联丧失，引起降解，要么是由于这些有缺陷/误折叠的蛋白质的ER蓄积[Aridor M，等人，Nature Med.，5(7)，pp 745-751(1999)；Shastry，B.S.，等人，Neurochem.International，43，pp 1-7(2003)；Rutishauser，J.，等人，SwissMed Wkly，132，pp 211-222(2002)；Morello，JP等人，TIPS，21，pp.466-469(2000)；Bross P.，等人，Human Mut.，14，pp.186-198(1999)]。不过，研究已经显示ΔF508-CFTR当呈递在质膜上时，是有cAMP-响应性Cl-通道功能的(Dalemans等人，(1991)，Nature Lond.354：526-528；Denning等人，supra.；Pasyk and Foskett(1995)，J.Cell.Biochem.270：12347-50)。
尽管CFTR除了阴离子以外还转运多种分子，不过显然这种角色(阴离子的转运)代表了转运离子和水跨越上皮的重要机理中的一种要素。其他要素包括上皮Na+通道、ENaC、Na+/2Cl-/K+协同转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道，它们负责氯摄取进入细胞。
这些要素一起工作，经由它们在细胞内的选择性表达和定位达到方向性转运跨越上皮。借助存在于顶端膜上的ENaC与CFTR和在细胞基底外侧表面上表达的Na+-K+-ATP酶泵与Cl-通道的协调活性，发生氯的吸收。氯从腔侧的次级主动转运引起细胞内氯的蓄积，然后可以被动地经由Cl-通道离开细胞，导致向量转运。Na+/2Cl-/K+协同转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道在基底外侧表面上的排列和腔侧上的CFTR协调氯经由腔侧上CFTR的分泌。因为水可能从不主动转运自己，它跨越上皮的流动依赖于由钠和氯的大量流动所生成的微小跨上皮渗透梯度。
除了CF以外，CFTR活性的调控也可以有益于其他不直接由CFTR突变所导致的疾病，例如分泌性疾病和其他由CFTR介导的蛋白质折叠疾病。这些疾病包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(下称COPD)、干眼病和斯耶格伦氏综合征。
COPD是以气流受限为特征的，它是进行性的，不是完全可逆的。气流受限是由于粘液分泌过多、肺气肿和细支气管炎。突变或野生型CFTR的活化剂提供对COPD常见的粘液分泌过多和粘膜纤毛清除率减低的潜在治疗。具体而言，增加跨越CFTR的阴离子分泌可以有利于流体转运进入气道表面液体，以水化粘液和优化的周纤毛(periciliary)流体粘度。这将引起粘膜纤毛清除率增强和与COPD有关的症状减轻。干眼病是以泪水产生降低和异常泪膜脂质、蛋白质与粘蛋白组成为特征的。干眼有很多原因，其中一些包括年龄、Lasik眼手术、关节炎、药物治疗、化学/热灼伤、***反应和疾病，例如囊性纤维化病和斯耶格伦氏综合征。增加经由CFTR的阴离子分泌将增强流体从角膜内皮细胞和眼周围分泌腺体的转运，以增加角膜的水化作用。这将有助于缓解与干眼病有关的症状。斯耶格伦氏综合征是一种自身免疫疾病，其中免疫***攻击体内各处产生水分的腺体，包括眼、口、皮肤、呼吸组织、肝、***和肠。症状包括眼、口和***干燥以及肺疾病。该疾病也与类风湿性关节炎、***性狼疮、***性硬化和多肌炎/皮肌炎有关。有缺陷的蛋白质运输据信会导致该疾病，对其治疗的选择是有限的。CFTR活性调控剂可以水化各种受疾病影响的器官，帮助改善有关症状。
正如上文所讨论的，据信ΔF508-CFTR中508残基的缺失防止新生蛋白正确折叠，导致这种突变蛋白不能退出ER和运输至质膜。其结果是，存在于质膜的成熟蛋白数量不足，上皮组织内氯的转运显著减少。事实上，这种ABC转运蛋白被ER机构有缺陷的ER加工的细胞现象已被显示不仅是CF疾病的基础，而且是广泛的其他孤立性和遗传性疾病的基础。ER机构可能发生故障的两种方式要么是由于与蛋白质的ER输出的偶联丧失，引起降解，要么是由于这些有缺陷/误折叠的蛋白质的ER蓄积[Aridor M，等人，Nature Med.， 5(7)，pp 745-751(1999)；Shastry，B.S.，等人，Neurochem.International， 43，pp 1-7(2003)；Rutishauser，J.，等人，Swiss Med Wkly， 132，pp 211-222(2002)；Morello，JP等人，TIPS， 21，pp.466-469(2000)；BrossP.，等人，Human Mut.， 14，pp.186-198(1999)]。
与前一类ER机能障碍有关的疾病有CF(由误折叠的ΔF508-CFTR引起)、遗传性肺气肿(由于α1-抗胰蛋白酶；非Piz变体)、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血症、无β-脂蛋白血症、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/Pseudo-Hurler)、粘多糖病(由溶酶体加工酶引起)、Sandhof/Tay-Sachs(由β-己糖胺酶引起)、Crigler-Najjar II型(由UDP-葡糖醛酸基-唾液酸(sialyc)-转移酶引起)、多内分泌腺病/高胰岛素血、糖尿病(由胰岛素受体引起)、Laron侏儒症(由生长激素受体引起)、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退(由前促甲状旁腺激素引起)、黑素瘤(由酪氨酸酶引起)。与后一类ER机能障碍有关的疾病有聚糖病(glycanosis)CDG 1型、遗传性肺气肿(由α1-抗胰蛋白酶(Piz变体)引起)、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全(由I、II、IV型前胶原引起)、遗传性低纤维蛋白原血症(由纤维蛋白原引起)、ACT缺陷(由α1-抗胰凝乳蛋白酶引起)、尿崩症(DI)、后叶激素转运蛋白性DI(由后叶加压素/V2-受体引起)、肾原性DI(由水通道蛋白(aquaporin)II引起)、夏-马-图三氏(Charcot-Marie-Tooth)综合征(进行性神经病性肌萎缩)(由外周髓磷脂蛋白22引起)、佩-梅二氏(Perlizaeus-Merzbacher)病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病(由βAPP和早老素引起)、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏(Pick’s)病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(pallidoluysian)和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏(Creutzfeldt-Jakob)病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起))、法布里氏(Fabry)病(由溶酶体α-半乳糖苷酶A引起)和斯-施二氏(Straussler-Scheinker)综合征(由Prp加工缺陷引起)。
在CF中，由CFTR介导的氯转运减少了，导致异常的粘液分泌，这反映了疾病的特征。相反，在分泌性腹泻中，上皮水转运作为促分泌活化的氯转运的结果而戏剧性地增加。该机理牵涉cAMP的升高和CFTR的刺激。
尽管腹泻有大量原因，不过由过量氯转运所致腹泻性疾病的主要后果是共同的，包括脱水、酸中毒、死亡和生长减退。
急性与慢性腹泻在世界很多地区代表了主要的医学问题。腹泻在不到五岁的儿童中既是营养不良的显著因素，又是死亡的主导原因(5,000,000例死亡/年)。
分泌性腹泻也是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和慢性炎性肠疾病(IBD)患者中的危险病症。每年从工业化国家到发展中国家旅行的人中有一千六百万患上腹泻，腹泻病例的严重性和数量因旅行的国家和地区而异。
牲畜和宠物、例如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和狗的腹泻也称为家畜腹泻病，是这些动物死亡的主要原因。腹泻可以由任何重要的变迁所致，例如断奶或身体运动，以及响应于多种细菌或病毒感染所致，一般发生在动物寿命的前几个小时内。
最常见的导致腹泻的细菌是肠毒原性大肠杆菌(ETEC)，具有K99菌毛抗原。腹泻的常见病毒原因包括轮状病毒和冠形病毒。其他感染因子包括隐孢子虫、兰伯氏贾第虫和沙门氏菌等等。
轮状病毒感染的症状包括水样便的***、脱水和虚弱。冠形病毒导致新生动物更严重的疾病，具有比轮状病毒感染更高的死亡率。不过经常是年幼动物可能同时感染有一种以上病毒或者病毒与细菌微生物的组合。这会戏剧性地增加疾病的严重性。
因此，需要ABC转运蛋白活性的调控剂及其组合物，它们能够用于调控哺乳动物细胞膜中ABC转运蛋白的活性。
需要使用这类ABC转运蛋白活性调控剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。
需要调控离体的哺乳动物细胞膜中ABC转运蛋白活性的方法。
需要CFTR活性的调控剂，它们能够用于调控哺乳动物细胞膜中CFTR的活性。
需要使用这类CFTR活性调控剂治疗CFTR-介导的疾病的方法。
需要调控离体的哺乳动物细胞膜中CFTR活性的方法。
需要通过有利于CFTR向质膜的移行来增强质膜中CFTR的密度的调整剂。
发明内容
本发明提供调控ABC转运蛋白活性的方法，包含使所述ABC转运蛋白与式(I)或式(I’)化合物：
Figure A20048003150300621
或其药学上可接受的盐接触的步骤；
其中：
Y’是O、S或NR；
p是0-2；
X是一条键、O、S、S(O)、S(O)2、CF2、CH2、-CHOR-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O、-C(O)-NR、-NR-C(O)-、-NR-C(O)-O-、-O-C(O)-NR-、-NR-C(O)-NR-或NR；
R是H、R2或R6；
A是脂族基团、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；
C是苯基或5-8元环脂族环；
Q选自：
Figure A20048003150300622
每个B独立地选自3-7元单环或者8-14元二环或三环的、饱和、不饱和或芳族环，每环含有0-4个杂原子，其中每个所述杂原子独立地选自N、NH、S或O；
其中每个A、B和C独立地和可选地被至多4个独立选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；
RL是-ORA、-SRA或-N(RAB)2；
每个RA独立地是氢、C1-C6脂族基团或者3-7元碳环或杂环的、饱和或不饱和环，具有至多3个选自O、N或S的杂原子，其中每个RA可选地被至多3个独立选自R1、R4或R7的取代基取代；
每个RAB独立地是氢或C1-C6脂族基团，可选地被至多3个独立选自R1、R4或R7的取代基取代；
其中RA或RAB中至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR-、-CO2-、-OCO-、-NRCO2-、-O-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRCO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR-、-SO2NR-、NRSO2-或-NRSO2NR代替；或者
两个RAB与氮原子一起是3-7元杂环或杂芳基环，含有至多4个选自O、N或S的杂原子，其中所述环可选地被至多2个选自氧代基或(C1-C4脂族基团)p-Y的取代基取代；
RM是C1-C6脂族基团，可选地被至多两个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代；
每个X1和X2独立地选自O、S或NR；
RN是C1-C6脂族基团或苯基，其中RN可选地被至多两个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代；
RP是C1-C6脂族基团，可选地被至多两个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代；
RQ是C1-C6脂族基团或芳基，其中RQ可选地被至多两个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代；
R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基团)n-Y；
n是0或1；
Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者
相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是脂族基团，其中每个R2可选地包含至多2个独立选自R1、R4或R5的取代基；
R3是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；
R5是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个R1取代基；
R6是H或脂族基团，其中R6可选地包含R7取代基；
R7是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，且每个R7可选地包含至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)直链或支链烷基、(C2-C6)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z；
Z选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、NH-脂族基团、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基团)或O-脂族基团；而
R8是氨基封端基团。
本发明也提供包含式(I)和式(I’)化合物的组合物，和使用式(I)和式(I’)化合物治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。
发明详细内容
下列定义应当适用本文所用，另有说明除外。
本文所用的术语“ABC-转运蛋白”表示包含至少一个结合结构域的ABC-转运蛋白或其片段，其中所述蛋白质或其片段是体内或体外存在的。本文所用的术语“结合结构域”表示ABC-转运蛋白上能够与调控剂结合的结构域。例如参见，Hwang，T.C.等人，J.Gen.Physiol.(1998)：111(3)，477-90。
本文所用的术语“CFTR”表示囊性纤维变性跨膜调节剂或其有其调节剂活性的部分或完整突变体，包括但不限于ΔF508 CFTR和G551DCFTR(例如参见， http：//www.genet.sickkids.on.ca/cftr/关于CFTR突变)。
本文所用的术语“调控”表示增加或降低可测定的量。
措辞“可选被取代的”与措辞“取代或未取代的”可互换使用。
本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”表示直链或支链烃链，它是完全饱和的(烷基)或者是不饱和的(烯基或炔基)。除非另有指定，脂族基团具有1至12个碳原子，优选1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子。所述脂族基团中至多三个、优选两个-CH2-可以被O、S或-NR代替。
本文所用的术语“亚烷基”表示直链或支链烃链，它是完全饱和或不饱和的，通过共价键与分子其余部分连接。示范性亚烷基包括亚甲基、亚乙基或亚丙基。除非另有指定，亚烷基具有1至12个碳原子，优选1-6个碳原子，且更优选1-4个碳原子。
术语“环脂族基团”表示饱和或部分不饱和的单环或二环烃环，它具有至多两个与分子其余部分连接的点。除非另有指定，优选的环脂族环是3-8元单环，更优选3-6元，进而更优选3、5或6元。除非另有指定，也优选8-12元二环烃环，更优选10元二环烃环。
术语“杂原子”除非另有指定，表示氮、氧或硫，并且包括氮和硫的任意氧化形式，以及任意碱性氮的季铵化形式。术语“氮”也包括可取代的杂环氮。作为实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或如在N-取代的吡咯烷基中。
本文所用的术语“不饱和”表示双键或叁键。每一这样的键构成一个不饱和单元。
单独或者作为更大基团“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示单环、二环和三环芳族碳环环系。除非另有指定，优选的芳基环具有总计五至十四个环成员，其中该***中(如果是二环或三环)至少一个环是芳族的，并且其中该***中每个环含有至多6个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。苯基是芳基的实例。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”表示非芳族的、单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是杂原子。除非另有指定，该***中每个环优选地含有3至7个环成员，优选1-3个是杂原子。
单独或者作为更大基团“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示单环、二环和三环环系，其中该***中至少一个环是芳族的，并且该***中至少一个环含有一个或多个杂原子。除非另有指定，这类环系优选地具有总计5至15个环成员，其中该***中每个环优选地含有3至7个环成员，优选1-3个是杂原子。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换使用。
取代基或变量的组合仅当这样一种组合导致稳定或化学上可行的化合物时才是允许的。稳定的化合物或化学上可行的化合物是当在没有水分的存在或其他化学反应性条件下、在40℃或以下的温度下保持至少一周时基本上没有改变的化合物。
本发明提供调控ABC转运蛋白活性的方法，包含使所述ABC转运蛋白与式(I)或式(I’)化合物：
或其药学上可接受的盐接触的步骤；
其中：
Y’是O、S或NR；
p是0-2；
X是一条键、O、S、S(O)、S(O)2、CF2、CH2、-CHOR-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O、-C(O)-NR、-NR-C(O)-、-NR-C(O)-O-、-O-C(O)-NR-、-NR-C(O)-NR-或NR；
R是H、R2或R6；
A是脂族基团、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；
C是苯基或5-8元环脂族环；
Q选自：
Figure A20048003150300672
每个B独立地选自3-7元单环或者8-14元二环或三环的、饱和、不饱和或芳族环，每环含有0-4个杂原子，其中每个所述杂原子独立地选自N、NH、S或O；
其中每个A、B和C独立地和可选地被至多4个独立选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；
RL是-ORA、-SRA或-N(RAB)2；
每个RA独立地是氢、C1-C6脂族基团或者3-7元碳环或杂环的、饱和或不饱和环，具有至多3个选自O、N或S的杂原子，其中每个RA可选地被至多3个独立选自R1、R4或R7的取代基取代；
每个RAB独立地是氢或C1-C6脂族基团，可选地被至多3个独立选自R1、R4或R7的取代基取代；
其中RA或RAB中至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR-、-CO2-、-OCO-、-NRCO2-、-O-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRCO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR-、-SO2NR-、NRSO2-或-NRSO2NR代替；或者
两个RAB与氮原子一起是3-7元杂环或杂芳基环，含有至多4个选自O、N或S的杂原子，其中所述环可选地被至多2个选自氧代基或(C1-C4脂族基团)p-Y的取代基取代；
RM是C1-C6脂族基团，可选地被至多两个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代；
每个X1和X2独立地选自O、S或NR；
RN是C1-C6脂族基团或苯基，其中RN可选地被至多两个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代；
RP是C1-C6脂族基团，可选地被至多两个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代；
RQ是C1-C6脂族基团或芳基，其中RQ可选地被至多两个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代；
R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基团)n-Y；
n是0或1；
Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者
相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是脂族基团，其中每个R2可选地包含至多2个独立选自R1、R4或R5的取代基；
R3是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；
R5是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个R1取代基；
R6是H或脂族基团，其中R6可选地包含R7取代基；
R7是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，且每个R7可选地包含至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)直链或支链烷基、(C2-C6)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z；
Z选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、NH-脂族基团、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基团)或O-脂族基团；而
R8是氨基封端基团。
术语“氨基封端基团”表示可以与氮原子连接的适合的化学基团。术语“封端”表示所指定的氨基与适合的化学基团(例如保护基团)连接。适合的氨基封端基团的实例参见T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，3d.Ed.，John Wiley andSons(1999)；L.Fieser and M.Fieser， Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；L.Paquette，ed. Encyciopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)，并对某些用在本发明具体化合物中的基团进行了例证。
按照优选的实施方式，Y’是S。
按照一种实施方式，Y’是O。
按照另一种实施方式，Y’是NR。在一种实施方式中，R是H。或者，R是R2。或者，R是R6。
按照另一种实施方式，p是1。或者，p是1，且X连接于与Y’原子相邻的碳。或者，p是1，且X连接于与环氮原子相邻的碳。
按照另一种实施方式，p是2。
按照另一种实施方式，X是一条键、O、S、CH2、CF2、CHOR、C(O)NR、C(O)O-、NRC(O)或NR。在某些实施方式中，X是一条键、O或CH2。在其他实施方式中，X是CH2。
按照另一种实施方式，A是可选被取代的C3-C7环脂族环。优选地，A是可选被取代的环丙基、环戊基或环己基。
按照另一种实施方式，A是可选被取代的(C1-C10)脂族基团。在某些实施方式中，A是可选被取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
按照另一种实施方式，A是可选被取代的C6-C10芳基环。在一种实施方式中，A是可选被取代的苯基或萘基。
按照另一种实施方式，A是可选被取代的C5-C12杂芳基环。在某些实施方式中，A选自可选被取代的三嗪基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、噻二唑基、***基、_二唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、_唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲嗪基(indolizinyl)、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基(phthazinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩_嗪基。
按照另一种实施方式，A是可选被取代的C3-C12杂环。在某些实施方式中，A选自可选被取代的氮丙啶、环氧乙烷、硫杂环丙烷、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氧杂环戊烷基、吡咯啉基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、1，4-二_烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、3H-吲哚基或二氢吲哚基。
在有些实施方式中，A、X和所连接的环一起选自：
Figure A20048003150300711
Figure A20048003150300721
其中：
RPh立地是R1、R2或R3；而
r是0-3；而
X5是CH2、C(O)或CHOR；
X6是O或NR2；而
RAK是C1-C6脂族基团，可选地被R1、R2或R3取代。
在另一种实施方式中，A、X和所连接的环一起选自任意环i至xviii，其中每个噻唑环中的硫原子被氧原子代替(以提供对应的_唑)。
按照另一种实施方式，每个B独立地选自可选被取代的C6-C10芳基。在某些实施方式中，每个B是可选被取代的苯基或萘基。或者，每个B是未取代的苯基。
按照另一种实施方式，每个B独立地选自可选被取代的C5-C12杂芳基。在某些实施方式中，每个B独立地是可选被取代的C5-C7杂芳基。
按照另一种实施方式，每个B独立地选自三嗪基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、噻二唑基、***基、_二唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、_唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩_嗪基、茚基、萘基、薁基或蒽基。
按照另一种实施方式，R1是1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基。按照另一种实施方式，R1是R6，其中R6是直链或支链(C1-C6)烷基或者(C2-C6)烯基或炔基，可选地被R7取代。
按照另一种实施方式，R1是(C1-C4脂族基团)n-Y，其中n是0或1，且Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6。
按照另一种实施方式，R1选自卤代基、CF3、NH2、NH(C1-C4烷基)、NHC(O)CH3、OH、O(C1-C4烷基)、OPh、O-苄基、S-(C1-C4烷基)、C1-C4脂族基团、CN、亚甲二氧基、亚乙二氧基、SO2NH(C1-C4烷基)或SO2N(C1-C4烷基)2。
按照另一种实施方式，R1选自甲基、正丙基、异丙基、叔丁基、卤代基、CF3、NH2、NH(CH3)、NHC(O)CH3、OH、OCH3、OPh、O-苄基、S-(C2H5)、S-CH3、NO2、CN、亚甲二氧基、SO2NH(正丙基)或SO2N(正丙基)2。
按照一种实施方式，R2是直链或支链(C1-C6)烷基或者(C2-C6)烯基或炔基，可选地被R1、R4或R5取代。在某些实施方式中，R2是直链或支链(C1-C4)烷基或者(C2-C4)烯基或炔基，可选地被R1、R4或R5取代。
按照另一种实施方式，R3是可选被取代的苯基、萘基、C5-C10杂芳基或C3-C7杂环基。在某些实施方式中，R3是可选被取代的苯基、C5-C6杂芳基或C3-C6杂环基。
按照一种实施方式，R4选自OR5、OR6、SR5、SR6、NR5COR5、NR5COR6、NR6COR5或NR6COR6。
按照一种实施方式，R5是C5-C6环烷基、C6或C10芳基、C5-C10杂芳基或C3-C7杂环基，可选地被至多2个R1取代。在某些实施方式中，R5是可选被取代的环己基、苯基、C5-C6杂芳基或C3-C6杂环基。
按照一种实施方式，R6是H。
按照另一种实施方式，R6是直链或支链(C1-C6)烷基或者(C2-C6)烯基或炔基，可选地被R7取代。
按照另一种实施方式，R6是直链或支链(C1-C6)烷基或者(C2-C6)烯基或炔基。
按照一种实施方式，R7是C5-C6环烷基、苯基、萘基、C5-C10杂芳基或C3-C7杂环基，可选地被直链或支链(C1-C6)烷基或者(C2-C6)烯基或炔基取代。或者，R7是C5-C6环烷基、苯基、萘基、C5-C10杂芳基或C3-C7杂环基，可选地被1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z取代。在某些实施方式中，R7是可选被取代的环己基、苯基、C5-C6杂芳基或C3-C6杂环基。
按照优选的实施方式，R8是乙酰基、芳基磺酰基或烷基磺酰基。
在另一种实施方式中，式I化合物中的Q选自：
在一种实施方式中，本发明提供具有式I-a的化合物：
在某些实施方式中，p是1。或者，p是2。
在某些实施方式中，X是一条键、O、CH2、CHOH、C(O)或C(O)O。或者，X是一条键、O或CH2。
在某些实施方式中，p是1，且X是一条键。在一种实施方式中，p是1，且X-A连接于与环氮原子相邻的碳。或者，p是1，且X-A连接于与Y’相邻的碳。
在某些实施方式中，p是1，X是CH2、CHOH或C(O)，且A是可选被取代的苯基。
在某些实施方式中，X是一条键，且A是可选被取代的苯基。
在某些实施方式中，p是2，每个X是一条键，且每个A是可选被取代的苯基。
在某些实施方式中，每个B独立地是可选被取代的环，选自：
Figure A20048003150300751
其中X3是O、S或NR。
B上优选的取代基包括C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、CN、卤代基、COOH、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、或者可选被至多两个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、CN、卤代基、COOH、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在某些实施方式中，每个B独立地是可选被取代的环，选自环i、iii、iv、v或vi。或者，其中B是可选被取代的环vii。
在有些实施方式中，B独立地是可选被至多两个选自R1的取代基取代的环x或者可选被至多两个R1取代的苯基。优选地，B是可选被至多两个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、CN、卤代基、COOH、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2或可选被至多两个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、CN、卤代基、COOH、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2。
或者，每个B是可选被取代的环，选自环xi、xii、xiii或xiv。
在某些实施方式中，p是1。或者，p是2。
在有些实施方式中，R是氢。
在有些实施方式中，Y’是S。或者，Y’是O。
在某些实施方式中，X是一条键，且A是可选被取代的苯基。在某些实施方式中，A连接于与氮环原子相邻的碳原子。
在某些实施方式中，A是可选被至多两个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、卤代基、N-吡咯烷基、N-哌啶基或亚甲二氧基。
在某些实施方式中，A是苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氰基苯基、N-吡咯烷基苯基、亚甲二氧基苯基、卤代苯基、甲基苯基或二甲基苯基。
在某些实施方式中，A是苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-(N-吡咯烷基)苯基、4-甲苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3-氯苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-氯苯基、4-溴苯基或2，4-二甲基苯基。
在某些其他实施方式中，A是C3-C10环脂族环。示范性环包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基或金刚烷基。在某些实施方式中，A是环己基或金刚烷基。
在某些实施方式中，本发明化合物具有一个或多个下列特性：
a)R是氢；
b)Y’是S；
c)A是可选被至多两个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、卤代基、N-吡咯烷基、N-哌啶基或亚甲二氧基；而
d)B是可选被至多两个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、CN、卤代基、COOH、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、或可选被至多两个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、CN、卤代基、COOH、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在一种实施方式中，本发明提供具有式I-b的化合物：
Figure A20048003150300771
在某些实施方式中，p是1，且X是一条键。在一种实施方式中，p是1，且X-A连接于与环氮原子相邻的碳。或者，p是1，且X-A连接于与Y’相邻的碳。
在某些实施方式中，p是1，X是CH2、CHOH或C(O)，优选CH2，且A是可选被取代的苯基。
在某些实施方式中，X是一条键，且A是可选被取代的苯基。
在某些实施方式中，p是2，每个X是一条键，且每个A是可选被取代的苯基。
在某些实施方式中，所述C1-C6脂族基团是C1-C4直链或支链亚烷基。示范性亚烷基包括-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、-C(Et)2-或-CH2-CH(Me)-。
在某些实施方式中，B选自可选被取代的C3-C8环烷基、苯基、哌啶基或吡咯烷基。优选地，B是苯基、环戊基、环己基或哌啶基，可选地被至多两个R1取代基取代。
在有些实施方式中，式I-b中所述(C1-C6脂族基团)-B选自：
Figure A20048003150300772
其中：
Ak是C1-C6直链或支链亚烷基；
X4是CH2、O或S；
Ar’是可选被至多两个R1取代的苯基；
B是可选地被至多两个R1取代。
在有些实施方式中，Ak选自CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、CH(Et)、C(Et)2、CH(正丙基)、CH(i-Pr)、CH(正丁基)、CH(丁-2-基)或CH(叔丁基)。
在有些实施方式中，Ar’是可选被卤代基、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)取代的苯基。
在有些实施方式中，X4是S。或者，X4是O。
在有些实施方式中，R是氢。
在一种实施方式中，本发明提供式I-f化合物：
Figure A20048003150300781
其中：
Y’是O或S；
X1是O、S或NR；
RM是C1-C6脂族基团或苯基，其中RM可选地被至多两个独立选自R1、R2或R3的取代基取代；
RN是C1-C6脂族基团或者3-7元单环的、饱和、不饱和或芳族环，每环含有0-4个杂原子，其中每个所述杂原子独立地选自N、NH、S或O；
其中RN可选地被至多4个独立选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。
在某些实施方式中，p是1，且X是一条键。在一种实施方式中，p是1，且X-A连接于与环氮原子相邻的碳。或者，p是1，且X-A连接于与Y’相邻的碳。
在某些实施方式中，p是1，X是CH2、CHOH或C(O)，优选CH2，且A是可选被取代的苯基。
在某些实施方式中，X是一条键，且A是可选被取代的苯基。
在某些实施方式中，p是2，每个X是一条键，且每个A是可选被取代的苯基。
在有些实施方式中，X1是NH或N(C1-C4烷基)。或者，X1是O。
在有些实施方式中，RM是可选被取代的苯基。
在有些实施方式中，RM是C1-C6烷基，可选地被苯基取代。在有些实施方式中，RM是C1-C4烷基。
在有些实施方式中，RN是可选被取代的C3-C7环脂族基团、苯基或苄基。
在有些实施方式中，RN是C1-C6脂族基团。
在有些实施方式中，R是氢。
在一种实施方式中，本发明提供式I-g化合物：
其中：
Y’是O或S；
RP是C1-C8脂族基团，可选地被至多两个独立选自R1、R2或R3的取代基取代。
在某些实施方式中，p是1，且X是一条键。在一种实施方式中，p是1，且X-A连接于与环氮原子相邻的碳。或者，p是1，且X-A连接于与Y’相邻的碳。
在某些实施方式中，p是1，X是CH2、CHOH或C(O)，优选CH2，且A是可选被取代的苯基。
在某些实施方式中，X是一条键，且A是可选被取代的苯基。
在某些实施方式中，p是2，每个X是一条键，且每个A是可选被取代的苯基。
在有些实施方式中，RP是C1-C4烷基，可选地被至多两个R1取代。
在有些实施方式中，RP选自乙基、正丙基、异丙基、正丁基、丁-2-基、叔丁基或异戊基，可选地被卤代基、CN、COOH或CONH2取代。
在有些实施方式中，R是氢。
在有些实施方式中，p是1。或者，p是2。
在某些实施方式中，p是2，且每个A是可选被取代的苯基。或者，p是2，且每个A是苯基。
在某些实施方式中，式I-g化合物具有一个或多个下列特性：
a)Y’是S；
b)R是氢；
c)p是2，且每个A是苯基；
d)RP是异戊基、叔丁基、乙基、异丙基、正丙基、1-羧基-丙-3-基或1-羧基-2-甲基-丙-3-基。
在一种实施方式中，本发明提供式I-h化合物：
Figure A20048003150300801
其中：
Y’是O或S；
X2是O、S或NR；
RQ是C1-C6脂族基团或苯基，可选地被至多两个独立选自R1、R2或R3的取代基取代。
在某些实施方式中，p是1，且X是一条键。在一种实施方式中，p是1，且X-A连接于与环氮原子相邻的碳。或者，p是1，且X-A连接于与Y’相邻的碳。
在某些实施方式中，p是1，X是CH2、CHOH或C(O)，优选CH2，且A是可选被取代的苯基。
在某些实施方式中，X是一条键，且A是可选被取代的苯基。
在某些实施方式中，p是2，每个X是一条键，且每个A是可选被取代的苯基。
在有些实施方式中，X2是S。或者，X2是O。
在有些实施方式中，RQ是C1-C4烷基，可选地被至多三个R1取代。
在有些实施方式中，RQ是可选被C1-C4烷基或R1取代的苯基。
按照另一种优选的实施方式，本发明的方法采用具有式(IA)的化合物：
其中：
Y’是O、S或NR；
X是一条键、CH2、CHOR、C(O)O、C(O)、NR或O；
A是脂族基团、芳基、杂芳基、杂环基或环脂族基团；
Q选自：
Figure A20048003150300812
每个B独立地选自3-7元单环或者8-14元二环或三环的、饱和、不饱和或芳族环，每环含有0-4个杂原子，其中所述杂原子独立地选自N、NH、S或O；
R是H、R2或R6；
其中每个A和B独立地和可选地被至多4个独立选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；而
R1、R2、R3、R4或R5是如上式(I)所定义的。
按照式(IA)的一种实施方式，Y’是S。
按照式(IA)的另一种实施方式，Y’是O。
按照式(IA)的另一种实施方式，Y’是NR。
在一种实施方式中，X是一条键、CH2、NR或O。
按照式(IA)的另一种实施方式，X是CH2。按照式(IA)的另一种实施方式，X是CF2。按照式(IA)的另一种实施方式，X是一条键。按照式(IA)的另一种实施方式，X是O。按照式(IA)的另一种实施方式，X是NR。
按照式(IA)的另一种实施方式，A是苯基或5-6元杂芳基，优选苯基，其中A可选地被至多3个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代。
按照式(IA)的一种实施方式，Q是B。或者，Q是-(C1-C6)-脂族基团-B。或者，Q是CH(B)2。按照另一种实施方式，Q是C(B)3。优选地，B是苯基。
在一种实施方式中，X是一条键、-CHOR-或-C(O)-。
示范性式(IA)化合物是这样的，其中：
(i)X是一条键、CH2或O；
(ii)A是可选被取代的苯基；
(iii)Q是二苯基甲基。
可用于本发明方法的示范性式(IA)化合物如下表1所示。
按照另一种实施方式，本发明的方法采用具有式(IB)的化合物：
Figure A20048003150300821
其中：
Y’是O、S或NR；
X是一条键、CH2、CHOR、C(O)、C(O)O、NR或O；
A是脂族基团、芳基、杂芳基、杂环基或环脂族基团；
Q选自：
Figure A20048003150300822
每个B独立地选自3-7元单环或者8-14元二环或三环的、饱和、不饱和或芳族环，每环含有0-4个杂原子，其中每个所述杂原子独立地选自N、NH、S或O；
R是H、R2或R6；
其中每个A和B独立地和可选地被至多4个独立选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；而
R1、R2、R3、R4或R5是如上式(I)所定义的。
按照式(IB)的一种实施方式，Y’是S。
按照式(IB)的另一种实施方式，Y’是O。
按照式(IB)的另一种实施方式，Y’是NR。
按照式(IB)的一种实施方式，X是一条键、CH2、NR或O。或者，X是一条键或CH2。按照式(IB)的另一种实施方式，X是CF2。按照式(IB)的另一种实施方式，X是一条键。按照式(IB)的另一种实施方式，X是O。按照式(IB)的另一种实施方式，X是NR。
按照式(IB)的另一种实施方式，A是苯基或5-6元杂芳基，优选苯基，其中A可选地被至多3个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代。
按照式(IB)的一种实施方式，Q是B。或者，Q是-(C1-C6)-脂族基团-B。或者，Q是CH(B)2。按照另一种实施方式，Q是C(B)3。优选地，B是苯基。
示范性式(IB)化合物是这样的，其中：
(i)X是一条键、CH2或O；
(ii)A是可选被取代的苯基；
(iii)Q是二苯基甲基。
按照另一种实施方式，本发明的方法采用具有式(IC)的化合物：
Figure A20048003150300831
其中：
Y’是O、S或NR；
每个X独立地是一条键、CH2、-CHOR-、-C(O)O-、-C(O)-、NR或O；
A是脂族基团、芳基、杂芳基、杂环基或环脂族基团；
Q选自：
Figure A20048003150300841
每个B独立地选自3-7元单环或者8-14元二环或三环的、饱和、不饱和或芳族环，每环含有0-4个杂原子，其中每个所述杂原子独立地选自N、NH、S或O；
R是H、R2或R6；
其中每个A和B独立地和可选地被至多4个独立选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；而
R1、R2、R3、R4或R5是如上式(I)所定义的。
按照式(IC)的一种实施方式，Y’是S。
按照式(IC)的另一种实施方式，Y’是O。
按照式(IC)的另一种实施方式，Y’是NR。
按照式(IC)的另一种实施方式，X是一条键或CH2。按照式(IC)的另一种实施方式，X是CH2。按照式(IC)的另一种实施方式，X是一条键。或者，X是-CHOR-。或者，X是-C(O)-。按照式(IC)的另一种实施方式，X是O。按照式(IC)的另一种实施方式，X是NR。
按照式(IC)的另一种实施方式，A是苯基或5-6元杂芳基，优选苯基，其中A可选地被至多3个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代。
按照式(IC)的一种实施方式，Q是B。或者，Q是-(C1-C6)-脂族基团-B。或者，Q是CH(B)2。按照另一种实施方式，Q是C(B)3。优选地，B是苯基。
示范性式(IC)化合物是这样的，其中：
(i)每个X是一条键、-CHOR-或-C(O)-；
(ii)每个A是可选被取代的苯基、(C1-C6)脂族基团或CF3；
(iii)Q是可选被取代的苯基、(C1-C6)脂族基团或二苯基甲基。按照另一种实施方式，本发明提供具有式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
X1是一条键、O、S、CHOR、C(O)、C(O)O、CF2、CH2或NR；
R是H或R2；
A1是(C2-C10)脂族基团、芳基、杂芳基、杂环基或环脂族基团；
每个B1独立地选自3-7元单环的、饱和、不饱和或芳族环，含有0-4个选自N、NH、S或O的杂原子；
其中每个A1可选地被至多4个独立选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；
R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基团)n-Y；
n是0或1；
Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者
相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是脂族基团，其中每个R2可选地包含至多2个独立选自R1、R4或R5的取代基；
R3是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、
C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；
R5是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个R1取代基；
R6是H或脂族基团，其中R6可选地包含R7取代基；
R7是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，且每个R7可选地包含至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)直链或支链烷基、(C2-C6)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z；
Z选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、NH-脂族基团、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基团)或O-脂族基团；而
R8是氨基封端基团。
其条件是：
(i)若两个B1同时是苯基，且X1是CH2，则A不是4-氟-苯基、4-苯基-哌啶基、苯基、2，4-二氯-苯基、4-甲氧基-苯基、3，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、4-硝基-苯基、4-溴-苯基、4-甲基-苯基、2-氯-苯基、1-萘基、3-三氟甲基-苯基、2，3-二氯苯基、N-吗啉基、4-氯-苯基、3-氯-苯基或3-硝基-苯基；
(ii)若X1是一条键或CH2，一个B1是取代的苯基，而另一个B1是环脂族基团，则A1不是(C2-C8)脂族基团；而
(iii)若X1是一条键，则A1不是可选被取代的6-元杂芳基环，带有1-3个氮环原子。
按照式(II)的一种实施方式，X1是一条键、O、S、CF2、CH2或NR。X1是CH2、CF2或O。或者，X1是CH2或O。在某些实施方式中，X1是CH2。
按照另一种实施方式，A1是可选被取代的C3-C7环脂族环。在某些实施方式中，A1是可选被取代的环丙基、环戊基或环己基。
按照另一种实施方式，A1是可选被取代的(C1-C10)脂族基团。在某些实施方式中，A1是可选被取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
按照另一种实施方式，A1是可选被取代的C6-C10芳基环。在某些实施方式中，A1是可选被取代的苯基或萘基。
按照另一种实施方式，A1是可选被取代的C5-C12杂芳基环。在某些实施方式中，A1选自可选被取代的三嗪基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、噻二唑基、***基、_二唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、_唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲嗪基(indolizinyl)、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基(phthazinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩_嗪基。
按照另一种实施方式，A1是可选被取代的C3-C12杂环。在某些实施方式中，A1选自可选被取代的氮丙啶、环氧乙烷、硫杂环丙烷、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氧杂环戊烷基、吡咯啉基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、1，4-二_烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、3H-吲哚基或二氢吲哚基。
按照式(II)的另一种实施方式，每个B1独立地选自可选被取代的C6-C10芳基。在某些实施方式中，每个B1独立地是可选被取代的苯基或萘基。或者，每个B1是未取代的苯基。
按照另一种实施方式，每个B1独立地选自可选被取代的C5-C12杂芳基环。在某些实施方式中，每个B1独立地是可选被取代的C5-C7杂芳基环。或者，每个B1独立地选自可选被取代的三嗪基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、噻二唑基、***基、_二唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、_唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩_嗪基、茚基、萘基、薁基或蒽基。
按照另一种实施方式，每个B1独立地是可选被取代的3-12元杂环，具有至多4个选自O、S或NR的杂原子。在某些实施方式中，每个B1独立地选自可选被取代的氮丙啶、环氧乙烷、硫杂环丙烷、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氧杂环戊烷基、吡咯啉基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、1，4-二_烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、3H-吲哚基或二氢吲哚基。
式(II)化合物中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和Z的实施方式是如上式(I)化合物所述的。
在某些实施方式中，一个B1是带有至多两个R1取代基的苯基，另一个B1选自吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，可选地被至多两个R1取代基取代。
在某些实施方式中，一个B1是苯基，而另一个B1选自1，2-吡唑-1-基、1-哌啶基、2-乙酯基-1-哌啶基、4-吗啉基、3-乙酯基-1-哌啶基、3-甲基-1-哌啶基、2-甲基-1-吡咯烷基、3-羟甲基-1-哌啶基、4-乙酯基-1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-(嘧啶-2-基)-1-哌嗪基或4-羟基-哌啶基。
按照另一种实施方式，本发明提供式(IIA)化合物：
Figure A20048003150300881
其中：
Y’是O或S；
B是3-8元饱和单环，具有0-4个选自O、S或N的杂原子；而
环G和B可选地被至多四个独立选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代，
其条件是若Y’是S，并且：
a)若B是环己基、四氢呋喃-2-基或环丙基，且环G具有1-3个卤代基取代基，则环G具有至少一个除卤代基以外的取代基；而
b)若B是四氢呋喃-2-基，则环G不是苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基或甲苯基；
c)若B是环己基，则环G不是苯基或三氟甲基苯基。
按照一种实施方式，B是四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基。
按照另一种实施方式，B是C3-C8饱和碳环单环。示范性环包括环丙基、环戊基、环己基或环庚基。
按照另一种实施方式，环G是可选被R1取代的苯基。优选地，环G可选地被至多两个选自卤代基、氰基、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)的取代基取代。
在一种实施方式中，式(IIA)化合物具有一个或多个下列特性：
a)Y’是S；
b)环G是卤代基-取代的苯基；
c)B是可选被卤代基、氰基、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)取代的苯基。
按照另一种实施方式，本发明提供式(IIB)化合物：
Figure A20048003150300891
其中：
Y’是S或O；
R是H、R2或R6；
RB是C1-C6脂族基团、3-7元单环或者8-14元二环或三环的、饱和、不饱和或芳族环，每环含有0-4个杂原子，其中每个所述杂原子独立地选自N、NH、S或O；
其中每个环G、环H和RB独立地和可选地被至多4个选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代，
其条件是若Y’是S，并且：
a)若RB是氢，且环G和环H都具有1-3个卤代基取代基，则至少一个环G和环H具有除卤代基以外的取代基；
b)若RB是氢，且环H是未取代的苯基，则环G不是苯基或者被甲基、CF3、-OMe、NO2或1-3个卤代基取代的苯基；
c)若RB是氢，且环H是带有甲基、1-2个甲氧基或1-2个卤代基取代基的苯基，则环G不是被CF3或1-2个卤代基取代的苯基；
d)若RB是甲基，且环H是被丁基取代的苯基，则环G不是被甲基或1-2个卤代基取代的苯基；而
e)若RB和环H都是未取代的苯基，则环G不是未取代的苯基或者被甲基、CF3、OMe、NO2或1-2个卤代基取代的苯基。
在某些实施方式中，环G是可选被至多两个R1取代的苯基。示范性R1包括C1-C4烷基、O-(C1-C4烷基)、卤代基或氰基。
在一种实施方式中，RB是C1-C6脂族基团，可选地被至多4个选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。在某些实施方式中，RB是C1-C4烷基，可选地被至多2个选自R1的取代基取代。示范性RB包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、正丁基或叔丁基。
在其他实施方式中，RB是3-7元单环的、饱和、不饱和或芳族环，含有0-4个杂原子，可选地被至多4个选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。在某些实施方式中，RB是3-7元单环饱和碳环，可选地被至多2个选自R1的取代基取代。示范性环包括环丙基、环戊基、环己基或环庚基。
在其他实施方式中，RB是3-7元单环的、饱和、不饱和或芳族环，含有1-3个杂原子，可选地被至多4个选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。在某些实施方式中，RB是3-7元单环饱和环，含有1-3个杂原子，可选地被至多2个选自R1的取代基取代。示范性环包括哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基。
在其他实施方式中，RB是8-14元二环或三环的、饱和、不饱和或芳族环，每环含有0-4个杂原子，其中每个所述杂原子独立地选自N、NH、S或O，可选地被至多4个选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。
按照另一种实施方式，本发明提供式(IIC)化合物：
Figure A20048003150300911
其中：
Y’是O或S；
X7是O、S或NR’；
R’是氢、R2或R6；
R是氢、R2或R6；
RB是C1-C6脂族基团、3-7元单环或者8-14元二环或三环的、饱和、不饱和或芳族环，每环含有0-4个杂原子，其中每个所述杂原子独立地选自N、NH、S或O；
RC是C1-C6脂族基团；
其中每个环G、RB和RC独立地和可选地被至多4个选自如上所定义的R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。
按照一种实施方式，X7是O。或者，X7是S。或者，X7是NR’。
按照一种实施方式，RC是C1-C6烷基，可选地被至多两个选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。或者，RC是C1-C6烷基。示范性RC包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
按照另一种实施方式，RB是可选被至多两个R1取代基取代的苯基。或者，RB是苯基。
按照另一种实施方式，RB是C1-C6烷基。示范性RB包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
在一种实施方式中，式(IIC)化合物包括一个或多个下列特性：
a)环G是苄基，可选地被一个R1取代基取代，优选卤代基；
b)Y’是S，且R是氢；
c)RC是C1-C4烷基；
d)X7是NH或NR’，其中R’是C1-C4烷基；而
e)RB是C1-C4烷基。
按照另一种实施方式，本发明提供式(IID)化合物：
Figure A20048003150300921
其中：
Y’是O或S；
R是氢或R2；
X8是O、S或NR’；
R’是氢、R2或R6；
RBB是C1-C6脂族基团、3-7元单环或者8-14元二环或三环的、饱和、不饱和或芳族环，每环含有0-4个杂原子，其中每个所述杂原子独立地选自N、S或O；
其中每个环G和RBB独立地和可选地被至多4个选自如上所定义的R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。
在某些实施方式中，X8是O。或者，X8是S。或者，X8是NR’。
按照另一种实施方式，RBB是可选被至多两个R1取代基取代的苯基。或者，RBB是苯基。
按照另一种实施方式，RBB是C1-C6烷基。示范性RBB包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
按照另一种实施方式，RBB是可选被取代的C3-C8环烷基，例如环丙基、环戊基或环己基。
按照另一种实施方式，RBB是可选被取代的苄基。
在一种实施方式中，式(IID)化合物包括一个或多个下列特性：
a)Y’是S，且R是氢；
b)每个环G是未取代的苯基；
c)X8是NR’，且R’是氢或C1-C4烷基；而
d)RBB是C1-C4烷基、苄基、环戊基或环己基。
按照另一种优选的实施方式，本发明提供具有式(III)的化合物：
Figure A20048003150300931
或其药学上可接受的盐；
其中：
X1是一条键、O、S、CHOR、C(O)、C(O)O、CF2、CH2或NR；
R是H或R2；
A1是(C2-C10)脂族基团、芳基、杂芳基、杂环基或环脂族基团；
每个B1独立地选自3-7元单环的、饱和、不饱和或芳族环，含有0-4个选自N、NH、S或O的杂原子；
其中每个A1可选地被至多4个独立选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；
R1是R6或(C1-C4脂族基团)n-Y；
n是0或1；
Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；或者
相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是脂族基团，其中每个R2可选地包含至多2个独立选自R1、R4或R5的取代基；
R3是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；
R5是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个R1取代基；
R6是H或脂族基团，其中R6可选地包含R7取代基；
R7是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，且每个R7可选地包含至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z；
Z选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、N-脂族基团、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、COOH、C(O)O(-脂族基团)或O-脂族基团；而
R8是氨基封端基团；
其条件是：
(i)若X1是一条键，一个B1是苯基，而另一个B1是N-哌啶基，则A1不是：
Figure A20048003150300951
(ii)若X1是一条键，则A1不是可选被取代的6-元杂芳基环，带有1-3个氮环原子。
按照式(III)的一种实施方式，X1是CH2、CF2或O。在另一种实施方式中，X1是一条键、O、S、CF2、CH2或NR。或者，X1是CH2或O。或者，X1是CH2。
按照式(III)的另一种实施方式，A1是可选被取代的C3-C7环脂族环。在某些实施方式中，A1是可选被取代的环丙基、环戊基或环己基。
按照式(III)的另一种实施方式，A1是可选被取代的(C1-C10)脂族基团。在某些实施方式中，A1是可选被取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
按照式(III)的另一种实施方式，A1是可选被取代的C6-C1O芳基环。在某些实施方式中，A1是可选被取代的苯基或萘基。
按照式(III)的另一种实施方式，A1是可选被取代的C5-C12杂芳基环。在某些实施方式中，A1选自可选被取代的三嗪基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、噻二唑基、***基、_二唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、_唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩_嗪基。
按照式(III)的另一种实施方式，A1是可选被取代的C3-C12杂环。在某些实施方式中，A1选自可选被取代的氮丙啶、环氧乙烷、硫杂环丙烷、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氧杂环戊烷基、吡咯啉基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、1，4-二_烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、3H-吲哚基或二氢吲哚基。
按照式(III)的另一种实施方式，每个B1独立地选自可选被取代的C6-C10芳基。在某些实施方式中，每个B1独立地是可选被取代的苯基或萘基。或者，每个B1是未取代的苯基。
按照式(III)的另一种实施方式，每个B1独立地选自可选被取代的C5-C12杂芳基。在某些实施方式中，每个B1独立地是可选被取代的C5-C7杂芳基。或者，每个B1独立地选自可选被取代的三嗪基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、噻二唑基、***基、_二唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、_唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩_嗪基、茚基、萘基、薁基或蒽基。
按照式(III)的另一种实施方式，每个B1独立地是可选被取代的3-12元杂环，具有至多4个选自O、S或NR的杂原子。在某些实施方式中，每个B1独立地选自可选被取代的氮丙啶、环氧乙烷、硫杂环丙烷、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氧杂环戊烷基、吡咯啉基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、1，4-二_烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、3H-吲哚基或二氢吲哚基。
式(III)化合物中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和Z的示范性实施方式是如上式(I)化合物所述的。
按照另一种实施方式，本发明提供式(IV)化合物：
其中：
B选自：
Figure A20048003150300971
其中：
Y是O或S；而
X3是O或S。
按照一种实施方式，X3是O。或者，X3是S。
按照一种实施方式，B是上述结构(i)。或者，B是上述结构(ii)。
按照另一种实施方式，R是氢。
按照另一种实施方式，Y’是S。或者，Y’是O。
按照另一种实施方式，本发明提供式(V)化合物：
Figure A20048003150300972
其中：
Y’是O或S；
B选自：
Figure A20048003150300973
其中：
Ak是C1-C6亚烷基；
X4是CH2、O或S；
Ar’是可选被至多两个R1取代的苯基；而
B可选地被至多两个R1取代。
在有些实施方式中，Ak选自CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、CH(Et)、C(Et)2、CH(正丙基)、CH(i-Pr)、CH(正丁基)、CH(丁-2-基)或CH(叔丁基)。
在有些实施方式中，Ar’是可选被卤代基、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)取代的苯基。
在有些实施方式中，X4是CH2。或者，X4是S。或者，X4是O。
在有些实施方式中，R是氢。
在某些实施方式中，p是2，X是一条键，且每个A是可选被取代的苯基。
在其他实施方式中，这些化合物具有一个或多个下列特性：
a)Y’是S；
b)R是氢；
c)p是2，X是一条键，且每个A是苯基；
d)B是上述环(iii)，其中Ak是CH(CH3)，且Ar’是可选被卤代基、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)取代的苯基。
按照另一种实施方式，本发明提供式(VI)化合物：
Figure A20048003150300981
其中：
Y’是O或S；
R是氢或R2；
B是苯基，3-7元单环饱和碳环，3-10元饱和或不饱和的单环或二环杂环，具有至多4个选自O、S或N的杂原子，或者5-10元单环或二环杂芳基环，具有至多4个选自O、S或N的杂原子；
其中每个环G1、G2和B独立地被至多4个选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；
R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基团)n-Y；
n是0或1；
Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者
相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是脂族基团，其中每个R2可选地包含至多2个独立选自R1、R4或R5的取代基；
R3是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；
R5是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个R1取代基；
R6是H或脂族基团，其中R6可选地包含R7取代基；
R7是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，且每个R7可选地包含至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z；
Z选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、NH-脂族基团、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基团)或O-脂族基团；而
R8是氨基封端基团。
在式(VI)的某些实施方式中，若R是氢，则排除下列化合物：
a)B不是喹啉-2-基或1，2-二氢-2-氧代-喹啉-4-基；
b)若G1和G2都是苯基，且Y’是S，则B不是1，4-苯并二_烯(benzodioxin)-2-基、环丙基、环己基、噻吩-2-基、1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-1-苯基-3-甲基-5-基、5-甲基-噻吩-3-基、2，5-二氯-噻吩-3-基、2-苯基-喹啉-4-基、呋喃-2-基、噻吩-5-(4，5-二苯基-2-噻唑基-甲酰胺)-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、吡啶-2-(4，5-二苯基-2-噻唑基-甲酰胺)-6-基、5-硝基-噻吩-2-基、3-氯-苯并[b]噻吩-2-基、4H-1-苯并吡喃-3-基或2H-1-苯并吡喃-3，4-二氢-3-氧代-4-基；
c)若G1和G2都是苯基，且Y’是O，则B不是1，2-二氢-2-氧代-喹啉-4-基、3，4-二氢-3-苯基-酞嗪-1-基或噻吩-2-基；
d)排除下列化合物：
 Y’   G1   G2   B
 S   Ph   4-Me-Ph   2-Cl-噻吩-5-基或2，5-二氯-噻吩-3-基
 S   Ph或3，4-二甲基苯基   3，4-二甲基苯基或Ph   吡啶-3-基
 S   3，4-二甲基苯基   Ph   吡啶-4-基
 S   4-Cl-Ph   Ph   噻吩-2-基
 S   3，4-二甲基苯基   Ph   吡啶-4-基
 S   Ph   4-Me-苯基   噻吩-2-基或苯并噻唑-2-基
 S   4-NO2-Ph或4-Me-Ph   Ph或4-OMe-Ph或2，4-二甲基苯基   噻吩-2-基或呋喃-2-基
 S   4-OMe-Ph或2，4-二甲基苯基   4-NO2-Ph   呋喃-2-基或噻吩-2-基
 S   4-OMe-Ph或Ph   4-OMe-Ph   呋喃-2-基或噻吩-2-基
 S   Ph   4-Me-Ph   呋喃-2-基
 S   Ph   4-Me-Ph   5-硝基-噻吩-2-基
 S   4-Me-Ph   4-Me-Ph   2-氯-吡啶-3-基
 S   Ph   4-Me-Ph   3-氯-苯并[b]噻吩-2-基
 S   4-Me-Ph或Ph   4-NO2-Ph   噻吩-2-基或呋喃-2-基
 S   2，4-二甲基苯基   4-NO2-Ph   吡啶-3-基或噻吩-2-基
 S   4-Cl-Ph   4-NO2-Ph   噻吩-2-基
 S   Ph或2-OMe-Ph或3-OMe-Ph或4-OMe-Ph   2，4-二甲氧基苯基   1H-吲哚-2-基
e)若Y’是S，G1和G2都是苯基，则B不是
Figure A20048003150301011
在一种实施方式中，G1和G2都是苯基。或者，各自独立地和可选地被至多两个选自卤代基或C1-C4烷基的取代基取代。
在式(VI)的某些实施方式中，B是可选被至多两个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤代基、C1-C4烷基、O-(C1-C4烷基)、COOH、COO(C1-C4烷基)或氰基。
在其他实施方式中，B是3，4-二氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2，6-二氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、苯基-2-羧酸、2-氯苯基、4-氰基苯基或3-甲氧基苯基。
在另一种实施方式中，B是3-7元单环饱和碳环。示范性环包括环丙基、环戊基、环己基或环庚基。
在另一种实施方式中，B是3-10元饱和或不饱和的单环或二环杂环，具有至多4个选自O、S或N的杂原子。示范性环包括四氢呋喃基、噻吩基或吡咯基。
在另一种实施方式中，B是5-10元单环或二环杂芳基环，具有至多4个选自O、S或N的杂原子。
按照另一种实施方式，本发明提供式(VII)化合物：
Figure A20048003150301012
其中：
Y’是O或S；
R是氢或R2；
RAK是C1-C6脂族基团，可选地被至多3个独立选自R1、R2或R3的取代基取代；
B是苯基，3-7元单环饱和碳环，3-10元饱和或不饱和的单环或二环杂环，具有至多4个选自O、S或N的杂原子，或者5-10元单环或二环杂芳基环，具有至多4个选自O、S或N的杂原子；
其中每个环G1、G2和B独立地被至多4个选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；
R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基团)n-Y；
n是0或1；
Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者
相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是脂族基团，其中每个R2可选地包含至多2个独立选自R1、R4或R5的取代基；
R3是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；
R5是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个R1取代基；
R6是H或脂族基团，其中R6可选地包含R7取代基；
R7是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，且每个R7可选地包含至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z；
Z选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、NH-脂族基团、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基团)或O-脂族基团；而
R8是氨基封端基团。
在式(VII)的一种实施方式中，若每个G1、G2和B是未取代的苯基，且R是氢，则B不是3，4，5-三甲氧基苯基。
在一种实施方式中，RAK是C1-C6烷基。示范性RAK包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、正丁基或叔丁基。
在一种实施方式中，B是可选被取代的苯基。
在另一种实施方式中，B是3-7元单环饱和碳环。示范性环包括环丙基、环戊基、环己基或环庚基。
在另一种实施方式中，B是3-10元饱和或不饱和的单环或二环杂环，具有至多4个选自O、S或N的杂原子。示范性环包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基或哌嗪基。
在另一种实施方式中，B是5-10元单环或二环杂芳基环，具有至多4个选自O、S或N的杂原子。
按照另一种实施方式，本发明提供具有式(I’)的化合物：
Figure A20048003150301031
或其药学上可接受的盐；
其中：
Y’是O、S或NR；
R是H、R2或R6；
C是苯基或5-8元环脂族环；
Q选自：
每个B独立地选自3-7元单环或者8-14元二环或三环的、饱和、不饱和或芳族环，每环含有0-4个杂原子，其中每个所述杂原子独立地选自N、NH、S或O；
其中每个A、B和C独立地和可选地被至多4个独立选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；
RL是-ORA、-SRA或-N(RAB)2；
每个RA独立地是氢、C1-C6脂族基团或者3-7元碳环或杂环的、饱和或不饱和环，具有至多3个选自O、N或S的杂原子，其中每个RA可选地被至多3个独立选自R1、R4或R7的取代基取代；
每个RAB独立地是氢或C1-C6脂族基团，可选地被至多3个独立选自R1、R4或R7的取代基取代；
其中RA或RAB中至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR-、-CO2-、-OCO-、-NRCO2-、-O-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRCO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR-、-SO2NR-、NRSO2-或-NRSO2NR代替；或者
两个RAB与氮原子一起是3-7元杂环或杂芳基环，含有至多4个选自O、N或S的杂原子，其中所述环可选地被至多2个选自氧代基或(C1-C4脂族基团)p-Y的取代基取代；
RM是C1-C6脂族基团，可选地被至多两个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代；
每个X1和X2独立地选自O、S或NR；
RN是C1-C6脂族基团或苯基，其中RN可选地被至多两个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代；
RP是C1-C6脂族基团，可选地被至多两个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代；
RQ是C1-C6脂族基团或芳基，其中RQ可选地被至多两个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代；
R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基团)n-Y；
n是0或1；
Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者
相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是脂族基团，其中每个R2可选地包含至多2个独立选自R1、R4或R5的取代基；
R3是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；
R5是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个R1取代基；
R6是H或脂族基团，其中R6可选地包含R7取代基；
R7是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，且每个R7可选地包含至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z；
Z选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、NH-脂族基团、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基团)或O-脂族基团；而
R8是氨基保护基团。
在一种实施方式中，Y’是O。或者，Y’是S。
在另一种实施方式中，R是氢。
在一种实施方式中，式(I’)中的Q是B(结构(a))。优选的B包括可选被取代的苯基或C3-C8环脂族基团。在一种实施方式中，式(I’)中的B是苯基、可选被至多两个选自R1或R2的取代基取代的C3-C8环烷基或者可选被至多两个选自R1或R2的取代基取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(I’)中的Q是-(C1-C6脂族基团)-B(结构(b))。
在某些实施方式中，所述C1-C6脂族基团是C1-C4直链或支链亚烷基。示范性亚烷基包括-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、-C(Et)2-或-CH2-CH(Me)-。
在某些实施方式中，B选自可选被取代的C3-C8环烷基、苯基、哌啶基或吡咯烷基。优选地，B是苯基、环戊基、环己基或哌啶基，可选地被至多两个R1或R2取代基取代。
在一种实施方式中，环C是可选被至多两个R1取代的苯基。或者，环C是可选被至多两个R1取代的环己烯基。
按照优选的实施方式，R1是1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基。
按照另一种优选的实施方式，R1是R6，其中R6是直链或支链(C1-C6)烷基或者(C2-C6)烯基或炔基，可选地被R7取代。
按照另一种优选的实施方式，R1是(C1-C4脂族基团)n-Y，其中n是0或1，且Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6。
按照另一种优选的实施方式，R1选自卤代基、CF3、NH2、NH(C1-C4烷基)、NHC(O)CH3、OH、O(C1-C4烷基)、OPh、O-苄基、S-(C1-C4烷基)、C1-C4脂族基团、CN、亚甲二氧基、亚乙二氧基、SO2NH(C1-C4烷基)或SO2N(C1-C4烷基)2。
按照另一种更优选的实施方式，R1选自甲基、正丙基、异丙基、叔丁基、卤代基、CF3、NH2、NH(CH3)、NHC(O)CH3、OH、OCH3、OPh、O-苄基、S-(C2H5)、S-CH3、NO2、CN、亚甲二氧基、SO2NH(正丙基)或SO2N(正丙基)2。
按照优选的实施方式，R2是直链或支链(C1-C6)烷基或者(C2-C6)烯基或炔基，可选地被R1、R4或R5取代。更优选地，R2是直链或支链(C1-C4)烷基或者(C2-C4)烯基或炔基，可选地被R1、R4或R5取代。
式(I’)中，B、RL、RM、RN、RP、RQ、X1、X2和R的其他实施方式是如上式(I)所述的。
示范性本发明化合物如下表1所示。
表1
Figure A20048003150301111
Figure A20048003150301121
Figure A20048003150301131
Figure A20048003150301141
Figure A20048003150301191
Figure A20048003150301201
Figure A20048003150301211
Figure A20048003150301221
Figure A20048003150301241
Figure A20048003150301251
Figure A20048003150301261
Figure A20048003150301291
Figure A20048003150301301
Figure A20048003150301321
Figure A20048003150301331
Figure A20048003150301351
Figure A20048003150301401
Figure A20048003150301411
Figure A20048003150301421
Figure A20048003150301431
Figure A20048003150301441
Figure A20048003150301461
Figure A20048003150301481
Figure A20048003150301491
Figure A20048003150301521
Figure A20048003150301531
Figure A20048003150301551
Figure A20048003150301581
Figure A20048003150301591
Figure A20048003150301611
Figure A20048003150301621
Figure A20048003150301651
Figure A20048003150301661
Figure A20048003150301671
Figure A20048003150301681
Figure A20048003150301691
Figure A20048003150301741
Figure A20048003150301751
Figure A20048003150301761
Figure A20048003150301771
Figure A20048003150301781
Figure A20048003150301821
Figure A20048003150301831
Figure A20048003150301851
Figure A20048003150301891
Figure A20048003150301901
Figure A20048003150301911
Figure A20048003150301941
Figure A20048003150301971
Figure A20048003150302021
Figure A20048003150302031
Figure A20048003150302051
Figure A20048003150302081
Figure A20048003150302131
Figure A20048003150302151
Figure A20048003150302161
Figure A20048003150302171
Figure A20048003150302201
Figure A20048003150302211
Figure A20048003150302231
Figure A20048003150302291
Figure A20048003150302321
Figure A20048003150302331
Figure A20048003150302341
Figure A20048003150302351
Figure A20048003150302371
Figure A20048003150302381
Figure A20048003150302401
Figure A20048003150302411
Figure A20048003150302421
Figure A20048003150302431
Figure A20048003150302451
Figure A20048003150302481
按照另一种实施方式，优选的本发明化合物是可测定地增加ABC-转运蛋白或其片段活性、优选CFTR活性的那些。
按照另一种替代实施方式，优选的本发明化合物是可测定地降低ABC-转运蛋白或其片段活性的那些。
本领域技术人员将熟知可用于测定ABC-转运蛋白或其片段活性增加或降低的技术和测定法。
按照另一种优选实施方式，本发明提供了调控有此需要的哺乳动物细胞膜中CFTR活性的方法，包括对所述哺乳动物给予包含如上所定义的本发明化合物的组合物。
可用于强化CFTR活性的式(I)化合物的优选实施方式包括上述优选的本发明实施方式。
按照另一种实施方式，本发明提供增加细胞膜中功能性ABC转运蛋白数量的方法，包括使所述细胞与本发明化合物接触的步骤。本文所用的术语“功能性ABC转运蛋白”表示具有转运活性的ABC转运蛋白。
按照优选的实施方式，所述功能性ABC转运蛋白是CFTR。
可用于增加功能性ABC转运蛋白数量的式(I)化合物的优选实施方式包括上述本发明化合物的优选实施方式。
除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有立体化学形式；也就是每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体与非对映体混合物属于本发明的范围。除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有区别的化合物。例如，具有本发明结构、但是氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集碳代替的化合物属于本发明的范围。这类化合物可用作例如生物测定法中的分析工具或探针。
本发明在其范围内包括本发明化合物的药学上可接受的前体药物。“药学上可接受的前体药物”表示本发明化合物的任意药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其他衍生物，它们在对受体给药后，能够(直接或间接)提供本发明化合物或者其活性代谢产物或残余物。优选的前体药物是这样的，当这类化合物对哺乳动物给药时增加本发明化合物的生物利用度，或者相对于母体品种而言增强母体化合物向生物体腔的递送。
本发明化合物可以容易地利用本领域已知的方法制备。下列流程1阐述一种这样的合成途径：
流程1
步骤1：
2-氨基噻唑。将适当的溴酮与1.1当量硫脲溶于少量乙醇或甲醇。将反应混合物在室温下搅拌过夜，蒸发至干，然后溶于二氯甲烷或乙酸乙酯。然后将反应混合物用1M氢氧化钠、继之以饱和氯化钠水溶液萃取。然后分离有机层，经硫酸钠干燥，蒸发至干，得到所需的2-氨基噻唑。
步骤2：
Figure A20048003150302531
酰胺。(a)如果适当的酰氯是商业上可获得的，将其加入到在少量吡啶中的一当量适当的胺中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物过滤，蒸发至干。粗产物经过反相制备型液相色谱纯化。
(b)或者，将酰氯加入到在含有过量三乙胺的少量1，4-二_烷中的一当量适当的胺中。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜，或者在200℃下进行微波照射5分钟。然后过滤粗产物，蒸发至干，溶于少量二甲基亚砜，然后经过反相制备型液相色谱纯化。
(c)如果适当的酰氯不是商业上可获得的，将适当的羧酸加入到在少量吡啶中含有一当量适当的胺的溶液中。加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_六氟磷酸盐(HATU，1.4eq.)，将反应搅拌过夜。粗产物经过反相制备型液相色谱纯化。
(d)如果适当的酰氯不是商业上可获得的，将适当的羧酸加入到在少量N，N-二甲基甲酰胺中含有一当量适当的胺和过量三乙胺的溶液中。加入0-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_六氟磷酸盐(HATU，1.4eq.)，将反应搅拌过夜。粗产物经过反相制备型液相色谱纯化。
本领域技术人员将认识到，上述两种合成途径是一般性的，可以容易地开发供式(I)化合物的任意实施方式之用。
术语“药学上可接受的载体、助剂或赋形剂”表示无毒的载体、助剂或赋形剂，它不会破坏与之配伍的化合物的药理活性。可以用在本发明组合物中的药学上可接受的载体、助剂或赋形剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括从药学上可接受的无机与有机酸和碱衍生的那些。适合的酸盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。其他酸、例如草酸，尽管本身不是药学上可接受的，不过可以用于制备可用作得到本发明化合物和它们药学上可接受的酸加成盐的中间体的盐。
从适当的碱衍生的盐包括碱金属(例如钠和钾)、碱土金属(例如镁)、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也预想本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化。通过这种季铵化可以得到水或油可溶性或可分散性产物。
本发明组合物的给药可以是口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、***或经由植入药库。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤部位内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物是口服、腹膜内或静脉内给药的。本发明组合物的无菌可注射剂型可以是水性或油性悬液。这些悬液可以按照本领域已知的技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂加以配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。
为此，可以采用任意品牌的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制备注射剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或相似的分散剂，它们常用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和悬液。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性剂，例如吐温类、司盘类和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们常用于制备药学上可接受的固体、液体或其他剂型。
药学上可接受的本发明组合物可以以任意口服可接受的剂型口服给药，所述剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、水悬液或溶液。在口用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，例如硬脂酸镁。就胶囊剂型口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口用需要水悬液时，将活性成分与乳化及悬浮剂混合。如果需要的话，也可以加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
或者，药学上可接受的本发明组合物可以以供直肠给药的栓剂形式给药。它们可以这样制备，将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，后者在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠内熔化，释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
药学上可接受的本发明组合物也可以局部给药，尤其当治疗目标包括局部用药容易达到的部位或器官时，包括眼、皮肤或下肠道的疾病。适合的局部制剂容易根据每个这些部位或器官加以制备。
下肠道局部用药可以利用直肠栓剂(见上)或适合的灌肠剂进行。也可以使用局部透皮贴剂。
就局部用药而言，药学上可接受的组合物可以配制在适合的软膏中，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。本发明化合物的局部给药载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，药物组合物可以配制成适合的洗剂或霜剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
就眼用而言，药学上可接受的组合物可以配制成在等渗的pH调节的无菌盐水中的微粒化悬液或者优选地在等渗的pH调节的无菌盐水中的溶液，其中含有或没有防腐剂，例如苯扎氯铵。或者，就眼用而言，药学上可接受的组合物可以配制在软膏中，例如矿脂。
药学上可接受的本发明组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入法给药。这类组合物是按照药物制剂领域熟知的技术制备的，可以制成盐水溶液，采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化物和/或其他常规的增溶剂或分散剂。
最优选地，药学上可接受的本发明组合物是配制成口服给药的。
可以与载体材料混合制备单一剂型的组合物的本发明化合物的量将因所治疗的患者和特定的给药方式而异。优选地，组合物应当是这样配制的，以便可以对接受这些组合物的患者给以剂量在0.01-100mg/kg体重/天的调控剂。
也应当理解的是，就任意特定患者而言的具体剂量和治疗方案将依赖于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、***速率、药物组合、主治医师的判断和所治疗特定疾病的严重性。本发明化合物在组合物中的含量也将依赖于组合物中的特定化合物。
根据所要治疗或预防的特定病症或疾病，在本发明组合物中还可以存在在正常情况下为治疗或预防该病症而给药的另外的治疗剂。本文所用的在正常情况下为治疗或预防特定疾病或病症而给药的另外的治疗剂被认为为“适合于所治疗的疾病或病症”。
按照另一种实施方式，本发明提供治疗哺乳动物ABC转运蛋白介导的疾病的方法，包括对所述哺乳动物给予包含本发明化合物或其上述优选实施方式的组合物的步骤。
按照优选的实施方式，ABC转运蛋白介导的疾病选自免疫缺陷障碍、炎性疾病、变应性疾病、自身免疫疾病、破坏性骨病、增殖性疾病、感染性疾病或病毒性疾病。
在某些优选的实施方式中，本发明提供治疗囊性纤维化病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血症、无β-脂蛋白血症、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/Pseudo-Hurler)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、Laron侏儒症、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤。与后一类ER机能障碍有关的疾病有聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素转运蛋白性DI、肾原性DI、夏-马-图三氏综合征(进行性神经病性肌萎缩)、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(pallidoluysian)和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起))、法布里氏病和斯-施二氏病、分泌性腹泻、囊性肾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、干眼病和斯耶格伦氏综合征的方法，包含对所述哺乳动物给予有效量的包含本发明化合物或其上述优选实施方式的组合物的步骤。
按照替代的优选实施方式，本发明提供治疗囊性纤维化病的方法，包含对所述哺乳动物给予有效量的包含本发明化合物的组合物的步骤。
按照本发明，化合物或其药学上可接受的组合物的“有效量”是就治疗或减轻任意一种上述疾病的严重性而言有效的量。
根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗或减轻任意一种上述疾病的严重性而言有效的任意量和任意给药途径来给药。
在一种实施方式中，本发明化合物可用于治疗囊性纤维变性(纤维化病)。
按照更优选的实施方式，所要治疗的疾病选自Tangier氏病、stargardt氏病1、年龄相关性黄斑营养不良2、色素性视网膜炎、裸淋巴细胞综合征、PFIC-3、贫血、进行性肝内胆汁郁积-2、都-约二氏(Dublin-Johuson)综合征、弹性假黄瘤、囊性纤维化病、家族性持续性高胰岛素血、婴儿期高血糖、肾上腺脑白质营养不良、谷甾醇血、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、播散性支气管扩张、慢性胰腺炎、男性不育、肺气肿或肺炎。
按照另一种更优选的实施方式，ABC转运蛋白介导的疾病是哺乳动物分泌性腹泻或多囊性肾疾病。
按照另一种优选实施方式，本发明提供治疗囊性纤维变性或分泌性腹泻的方法，包括对所述哺乳动物给予包含本发明化合物或其上述优选实施方式的组合物的步骤。最优选地，所述疾病是囊性纤维化病。
按照另一种实施方式，本发明提供体外或体内调控阴离子通道活动的方法，包括使所述通道与本发明化合物接触的步骤。优选地，所述阴离子通道是氯通道或碳酸氢根通道。更优选地，所述阴离子通道是氯通道。
按照另一种实施方式，本发明提供治疗哺乳动物阴离子通道介导的疾病的方法，包括对所述哺乳动物给予包含根据本发明的化合物的组合物的步骤。
按照另一种实施方式，本发明提供药物组合物，包含：
(i)如上所述的本发明化合物；
(ii)药学上可接受的载体；和
(iii)另外的成分，选自粘液溶解剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、CFTR调控剂或营养剂。
上述药物组合物中本发明化合物的优选实施方式是如上所述的。
按照另一种实施方式，本发明提供试剂盒，用于体外或体内测定生物样品中ABC转运蛋白或其片段的活性，包含：
(i)包含本发明化合物的组合物；和
(ii)关于下列内容的指导：
a)使组合物与生物样品接触；
b)测定所述ABC转运蛋白或其片段的活性。
按照优选的实施方式，试剂盒可用于测定CFTR的活性。
按照另一种优选的实施方式，通过测定跨膜电压电位来测定ABC转运蛋白的活性。
测定生物样品中跨膜电压电位的手段可以采用本领域的任意已知方法，例如光学膜电位测定法或其他电生理学方法。
光学膜电位测定法采用如Gonzalez和Tsien所述的电压-敏感性FRET传感器( 参见，Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1995)″Voltagesensing by fluorescence resonance energy transfer in singlecells″ Biophys J 69(4)：1272-80，and Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improved indicators of cellmembrane potentialthat use fluorescence resonance energy transfer″ Chem Biol 4(4)：269-77)与测定荧光变化的仪器的组合，例如电压/离子探针读数器(VIPR)( 参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等人(1999)″Cell-based assays and instrumentation for screeningion-channel targets″ Drug Discov Today 4(9)：431-439)。
这些电压敏感性测定法基于膜溶性、电压敏感性染剂DiSBAC2(3)与荧光磷脂CC2-DMPE之间荧光共振能量转移(FRET)的变化，所述荧光磷脂连接于质膜的外部小叶，充当FRET供体。膜电位(Vm)的变化导致带负电的DiSBAC2(3)跨越质膜重新分布，从CC2-DMPE转移的能量相应地改变。荧光发射的变化可以利用VIPRTMII监测，它是一种整合的液体处理器和荧光检测器，被设计用来在96-或384-孔微量滴定平板中进行基于细胞的筛选。
本发明试剂盒中优选的ABC转运蛋白包括CFTR。
为了可以更加充分地理解本文所述发明，提供下列实施例。应当理解，这些实施例仅供说明，不以任何方式被解释为限制本发明。
实施例1
通用工艺：将适当的溴酮与1.1当量硫脲溶于少量乙醇或甲醇。将反应混合物在室温下搅拌过夜，蒸发至干，然后溶于二氯甲烷或乙酸乙酯。然后将反应混合物用1M氢氧化钠、继之以饱和氯化钠水溶液萃取。然后分离有机层，经硫酸钠干燥，蒸发至干，得到所需的2-氨基噻唑。
实施例2
Figure A20048003150302611
通用工艺：将一当量适当的羧酸和一当量适当的胺溶于含有三乙胺(3当量)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_六氟磷酸盐(HATU)，搅拌该溶液。粗产物经过反相制备型液相色谱纯化，得到纯产物。
实施例3
Figure A20048003150302612
通用工艺：将适当的酰氯加入到在少量吡啶中的一当量适当的胺中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物过滤，蒸发至干。粗产物经过反相制备型液相色谱纯化。或者，将酰氯加入到在含过量三乙胺的少量1，4-二_烷中的一当量适当的胺中。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜，或者在200℃下进行微波照射5分钟。然后过滤粗产物，蒸发至干，溶于少量二甲基亚砜，然后经过反相制备型液相色谱纯化。
实施例4
Figure A20048003150302613
其中W是如本发明化合物所述的基团。
通用工艺：将一当量卤化物溶于少量醇。将反应容器密封，然后在125℃下进行微波照射15分钟。将粗混合物蒸发至干，溶于1mL二甲基亚砜，经过反相制备型液相色谱纯化。
实施例5
Figure A20048003150302621
其中W是如本发明化合物所述的基团。
通用工艺：将一当量卤化物溶于含有20当量胺的少量N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。将反应容器密封，然后在80℃下进行微波照射5分钟。将粗混合物蒸发至干，经过反相制备型液相色谱纯化。
Figure A20048003150302622
a)4-氟-1-甲氧基-2-硝基-苯
将甲基碘(127.8g，0.9004mol)的乙腈(100mL)溶液缓慢加入到5-氟-2-硝基苯酚(94.2g，0.600mol)与碳酸钾(207g，1.50mol)的乙腈(450mL)溶液中。将混合物加热至回流15小时。将混合物冷却，过滤，用二氯甲烷(100mL)洗涤两次。合并滤液，蒸发至干，得到所需产物(96g，0.56mol，93％)，直接用于下一步。
b)5-氟-2-甲氧基-苯基胺
将4-氟-1-甲氧基-2-硝基-苯(85g，0.50mol)在含有披钯碳(10％，8g)的甲醇(300mL)中的溶液在氢气氛下搅拌15小时。过滤催化剂，蒸发滤液至干，得到粗产物(61.5g，0.436mol，87％)，直接用于下一步。
c)2-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-丙醛
在0℃下，将亚硝酸钠(36g，0.51mol)的水(50mL)溶液缓慢加入到5-氟-2-甲氧基-苯基胺(61.5g，0.48mol)的盐酸(20％水溶液，115mL)溶液中。搅拌10分钟后，向反应混合物缓慢加入冷却(0℃)的含有氧化钙(0.56g，0.010mol)的丙烯醛(50mL，0.75mol)的丙酮(100mL)溶液。然后加入含有盐酸(20％水溶液，10mL)的氯化亚铜(5g，0.05mol)的丙酮(100mL)溶液。将混合物在0至30℃下搅拌3小时，然后用二氯甲烷(300mL)萃取三次。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到黑色粘性的油。使粗产物通过短二氧化硅柱，得到粗产物，直接用于下一步。
d)5-(5-氟-2-甲氧基-苄基)-噻唑-2-基胺
将2-氯-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-丙醛(上述粗产物)与硫脲(29.2g，0.384mol)在乙醇(400mL)中的混合物加热至回流15小时。除去溶剂，残余物用二氯甲烷(300mL)、氢氧化钠(10％水溶液，150mL)和水(200mL)稀释。水相用二氯甲烷(150mL)萃取两次。合并有机层，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。使粗产物从乙酸乙酯与己烷的混合物重结晶，得到纯产物(6.5g，0.027mol，6.2％从5-氟-2-甲氧基-苯基胺计)。
ESI-MS m/z计算值238.1，实测值239.2(M+1)+ 1H NMR(CDCl3)：δ6.90-6.81(m，2H)，6.79-6.76(m，2H)，4.75(br，2H)，3.91(s，2H)，3.82(s，3H).
a)2-甲氧基-3-硝基-吡啶
在0℃下，将甲醇钠(40.5g，0.750mol)的200mL甲醇悬液缓慢加入到2-氯-3-硝基-吡啶(79.3g，0.500mol)的800mL甲醇溶液中。将反应混合物搅拌4小时，然后倒入1000g冰中。将所得沉淀过滤，用水洗涤，干燥，得到2-甲氧基-3-硝基-吡啶(70.g，0.45mmol，90％)，为白色固体。
b)2-甲氧基-吡啶-3-基胺
将含有披钯碳(7g，10％)的2-甲氧基-3-硝基-吡啶(70.g，0.45mol)的甲醇(700mL)溶液在氢气氛下搅拌15小时。过滤催化剂，用甲醇洗涤。蒸发滤液至干，得到粗的2-甲氧基-吡啶-3-基胺(48g，0.39mol，87％)，直接用于下一步。
c)2-氯-3-吡啶-3-基-丙醛
在0℃下，将亚硝酸钠(20.g，0.28mol)的水(100mL)溶液缓慢加入到2-甲氧基-吡啶-3-基胺(36g，0.25mol)的盐酸(20％水溶液，60mL)中。搅拌10分钟后，向反应混合物缓慢加入冷却(0℃)的含有氧化钙(5g，0.09mol)的丙烯醛(25mL，0.37mol)的丙酮(25mL)溶液。然后加入含有盐酸(20％水溶液，5mL)的氯化亚铜(2.5g，0.025mol)的丙酮(25mL)溶液。将混合物在0至30℃下搅拌3小时，然后用二氯甲烷(150mL)萃取三次。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到黑色粘性的油。使粗产物通过短二氧化硅柱，得到粗产物，直接用于下一步。
d)5-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基胺
将2-氯-3-吡啶-3-基-丙醛(上述粗产物)与硫脲(14.8g，0.194mol)在乙醇(200mL)中的混合物加热至回流过夜。除去溶剂，残余物用二氯甲烷(1.2L)稀释，然后用氢氧化钠(10％水溶液，400mL)和水(200mL)洗涤。将有机层用盐酸(5％水溶液，400mL)萃取三次，合并水层，用氢氧化钠(10％水溶液)调节在pH 9与10之间。过滤所得沉淀，得到粗产物，从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到纯产物(5.1g，0.023mol，5.6％从2-甲氧基-吡啶-3-基胺计)。ESI-MS m/z计算值221.1，实测值222.2(M+1)+。
3)
a)2-溴-1-(氯-苯基)-乙酮
在0℃下，将溴(3.8mL，65mmol)滴加到1-(2-氯-苯基)-乙酮(10.g，65mmol)的乙酸(75mL)溶液中。然后将混合物升温至室温，搅拌过夜。将混合物蒸发至干，无需进一步纯化即用于下一步。
N′-[5-(2-氯-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒
将硫脲(4.95g，65.0mmol)与二甲氧基甲基-二甲基-胺(23.2g，195mmol)在甲醇(80mL)中的混合物在回流下加热30分钟。使混合物冷却后，加入三乙胺(19.8g，195mmol)和2-溴-1-(氯-苯基)-乙酮(最后一步粗产物)的甲醇(50mL)溶液。将混合物加热至回流4小时。除去溶剂，残余物直接用于下一工艺。
b)(2-氨基-噻唑-5-基)-(2-氯-苯基)-甲酮
将粗的N′-[5-(2-氯-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒溶于10％盐酸水溶液(150mL)，加热至70℃达4小时。过滤沉淀，用醚洗涤，然后悬浮在10％碳酸钠水溶液(250mL)中。将悬液搅拌1小时，过滤沉淀，用醚洗涤，风干，得到(2-氨基-噻唑-5-基)-(2-氯-苯基)-甲酮，为褐色固体(8.5g，36mmol，55％从1-(2-氯-苯基)-乙酮计)。
ESI-MS m/z计算值
238.0，实测值239.3(M+1)+ 1H NMR(DMSO)：δ：7.252(s，1H)，7.420-7.553(m，4H)，8.345(s，2H).
Figure A20048003150302652
a)2-氯-3-(2-氯-苯基)-丙醛
在0至5℃下，向2-氯苯胺(12.7g，100.mmol)的盐酸(20％水溶液，40mL)溶液滴加亚硝酸钠(7.5g，110mmol)的水(20mL)溶液。搅拌10分钟后，逐渐加入冷却(0℃)的含有氧化钙(2.0g，36mmol)的丙烯醛(15g，270mmol)的丙酮(100mL)溶液，然后加入含有盐酸(20％水溶液，2mL)的氯化亚铜(1g，10mmol)的丙酮(10mL)溶液。将混合物在0至30℃下搅拌3小时，然后用二氯甲烷(100mL)萃取三次。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、继之以饱和氯化钠水溶液洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥，蒸发至干，得到黑色粘性的油。使粗产物通过短二氧化硅柱，得到12g粗产物，直接用于下一步。
b)5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基胺
将2-氯-3-(2-氯-苯基)-丙醛(12g，上步粗产物)与脲(6.0g，0.10mol)在乙醇(120mL)中的混合物加热至回流过夜。蒸发溶剂至干。将残余物用二氯甲烷(120mL)稀释，然后用氢氧化钠(10％水溶液，50mL)和水(30mL)洗涤。有机层用盐酸(5％水溶液，120mL)萃取三次。合并水层，用10％氢氧化钠水溶液调节在pH 9与10之间，然后用二氯甲烷(150mL)萃取三次。合并有机层，经硫酸钠干燥，蒸发至干，经过硅胶柱色谱纯化，得到黄色固体(5.2g，0.023mol，23％从2-氯苯胺计)。
ESI-MS m/z计算值224.0，实测值225.2(M+1)+ 1H NMR(CDCl3)δ4.07(s，2H)，4.90(bs，2H)，6.80(s，1H)，7.37-7.15(m，4H).
6)5-(2-甲氧基-苄基)-噻唑-2-基胺
Figure A20048003150302661
按照类似于5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基胺的方式制备5-(2-甲氧基-苄基)-噻唑-2-基胺。
ESI-MSm/z计算值220.1，实测值221.2(M+1)+ 1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.19(m，1H)，7.15(d，J＝6.8Hz，1H)，6.90-6.85(m，2H)，6.79(s，1H)，4.77(bs，2H)，3.93(s，2H)，3.84(s，3H).
7)5-(3-氯-苄基)-噻唑-2-基胺
Figure A20048003150302671
按照类似于5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基胺的方式制备5-(3-氯-苄基)-噻唑-2-基胺。ESI-MS m/z计算值224.0，实测值225.2(M+1)+ 1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.21(m，3H)，7.10(d，J＝6.8Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.82(bs，2H)，3.93(s，2H).
8)5-(4-氯-苄基)-噻唑-2-基胺
Figure A20048003150302672
按照类似于5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基胺的方式制备5-(4-氯-苄基)-噻唑-2-基胺。ESI-MS m/z计算值224.0，实测值225.2(M+1)+ 1H NMR(CDCl3)δ7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(s，1H)，4.85(bs，2H)，3.92(s，2H).
9)5-(2-氰基-苄基)-噻唑-2-基胺
Figure A20048003150302673
按照类似于5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基胺的方式制备5-(2-氰基-苄基)-噻唑-2-基胺(12g，56mmol，11％从2-氰基苯胺计)。
ESI-MS m/z计算值215.05，实测值216.16(M+1)+ 1H NMR(CDCl3)：δ7.64(d，1H)，7.54(t，1H)，7.34(m，2H)，6.87(s，1H)，4.89(br，2H)，4.19(s，2H).
a)2-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-丙醛
在0至5℃下，将2-甲氧基苯胺(24.6g，0.200mol)的盐酸(20％水溶液，80mL)溶液缓慢加入到亚硝酸钠(15g，0.22mol)的水(40mL)溶液中。搅拌10分钟后，缓慢加入冷却(0℃)的含有氧化钙(4.0g，72mmol)的丙烯醛(30g，0.56mol)的丙酮(200mL)溶液，继之以含有盐酸(20％水溶液，4mL)的氯化亚铜(2.0g，20mmol)的丙酮(20mL)溶液。将混合物在0至30℃下搅拌3小时，然后用150mL二氯甲烷萃取三次。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黑色粘性的油。使粗产物通过短二氧化硅柱，得到10g粗产物，直接用于下一工艺。
b)5-(2-甲氧基-苄基)-_唑-2-基胺
将2-氯-3-(2-甲氧基苯基)-丙醛(10g，上步粗产物)与脲(9.6g，0.16mol)的混合物溶于乙醇(250mL)，然后加热至回流过夜。蒸发溶剂至干。将残余物用二氯甲烷(250mL)稀释，然后用氢氧化钠(10％水溶液，100mL)和水(50mL)洗涤。有机层用盐酸(5％水溶液，250mL)萃取三次。合并水层，用10％氢氧化钠水溶液调节pH 9至10，然后用二氯甲烷(300mL)萃取三次。分离有机层，经硫酸钠干燥，蒸发至干。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，得到黄-红色固体产物(0.72g，0.35％从2-甲氧基苯胺计)。
ESI-MS m/z计算值204.1，实测值205.1(M+1)+ 1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.20(m，1H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，6.91-6.86(m，2H)，6.35(s，1H)，4.49(bs，2H)，3.85(s，2H)，3.82(s，3H).
5-(2-氯-苄基)-_唑-2-基胺
按照类似于制备5-(2-甲氧基-苄基)-_唑-2-基胺的方式制备5-(2-氯-苄基)-_唑-2-基胺，得到产物，为黄色固体(3.5g，8.4％从2-氯苯胺计)。
ESI-MS m/z计算值208.0，实测值209.1(M+1)+ 1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.18(m，4H)，6.40(s，1H)，4.66(bs，2H)，3.97(s，2H).
Figure A20048003150302692
5-(3-氯-苄基)-_唑-2-基胺
按照类似于制备5-(2-甲氧基-苄基)-_唑-2-基胺的方式制备5-(3-氯-苄基)-_唑-2-基胺，得到产物，为黄色固体(1.2g，2.9％从3-氯苯胺计)。                               ESI-MS m/z计算值208.0，实测值209.21H NMR(CDCl3)δ7.26-7.22(m，3H)，7.10(d，J＝6.0Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.73(bs，2H)，3.82(s，2H).
Figure A20048003150302693
5-(4-氯-苄基)-_唑-2-基胺
按照类似于制备5-(2-甲氧基-苄基)-_唑-2-基胺的方式制备5-(4-氯-苄基)-_唑-2-基胺，得到产物，为黄色固体(1.6g，3.86％从4-氯苯胺计)。
ESI-MSm/z计算值208.0，实测值209.11H NMR(CDCl3)δ7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，6.38(s，1H)，4.66(bs，2H)，3.81(s，2H).
Figure A20048003150302701
a)2-溴-3-苯基丙醛
在0℃下，历经20分钟将溴(15.2g，95.1mmol)的30mL二氯甲烷溶液加入到3-苯基-丙醛(13.4g，100mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中。将反应混合物搅拌2小时，然后向混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)。分离有机层，水层用二氯甲烷(50mL)洗涤。合并有机层，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，然后蒸发至干，得到橙色的油(14.2g)，直接用于下一步。
b)5-苄基-_唑-2-基胺
将2-溴-3-苯基丙醛(14.2g，上步粗产物)与脲(7.2g，0.12mol)的混合物在200mL乙醇中加热至回流15小时。蒸发溶剂至干，将残余物用二氯甲烷(250mL)稀释，然后用氢氧化钠(10％水溶液，100mL)和水(50mL)洗涤。有机层用盐酸(5％水溶液，250mL)萃取三次。合并水层，用10％氢氧化钠水溶液调节在pH 9至10之间，然后用二氯甲烷(300mL)萃取三次。将有机层经硫酸钠干燥，蒸发至干，经过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色固体(1.6g，9.2mmol，9.2％从3-苯基-丙醛计)。
ESI-MS m/z计算值174.1，实测值175.1 1HNMR(CDCl3)δ7.32-7.22(m，5H)，6.39(s，1H)，4.72(bs，2H)，3.84(s，2H).
15)
a)2-溴-3-苯基丙醛
在0℃下，历经20分钟将溴(15.2g，95.1mmol)的30mL二氯甲烷溶液加入到3-苯基-丙醛(13.4g，100mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中。将反应混合物搅拌2小时，然后向混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)。分离有机层，水层用二氯甲烷(50mL)洗涤。合并有机层，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，然后蒸发至干，得到橙色的油(14.2g)，直接用于下一步。
b)5-苄基-噻唑-2-基胺
将2-溴-3-苯基丙醛(14.2g，上步粗产物)与硫脲(7.2g，0.12mol)的混合物在200mL乙醇中加热至回流15小时。蒸发溶剂至干，将残余物用二氯甲烷(250mL)稀释，然后用氢氧化钠(10％水溶液，100mL)和水(50mL)洗涤。有机层用盐酸(5％水溶液，250mL)萃取三次。合并水层，用10％氢氧化钠水溶液调节在pH 9至10之间，然后用二氯甲烷(300mL)萃取三次。将有机层经硫酸钠干燥，蒸发至干，经过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色固体(5.2g，27mmol，27％从3-苯基-丙醛计)。
ESI-MS m/z计算值190.1，实测值191.2 1HNMR(CDCl3)δ7.32-7.21(m，5H)，6.79(s，1H)，4.91(bs，2H)，3.95(s，2H).
Figure A20048003150302721
a)2-氯-3-(2-氯-苯基)-丙醛
在0至5℃下，将亚硝酸钠(15g，0.22mol)的水(40mL)溶液缓慢加入到2-氯苯胺(25.5g，0.200mol)的盐酸(20％水溶液，100mL)溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后倒入冷却(0℃)的含有氧化钙(4.0g，72mmol)的丙烯醛(30.g，0.56mol)的丙酮(200mL)溶液，继之以含有盐酸(20％水溶液，4mL)的氯化亚铜(2.0g，20mmol)的丙酮(20mL)溶液。将混合物在室温下搅拌3小时，然后用二氯甲烷(150mL)萃取三次。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到黑色粘性的油，直接用于下一工艺。
b)[2-(2-氯-苯基)-1-甲基亚氨基甲基-乙基]-甲基-胺
将甲胺的甲醇溶液(27％，69g)缓慢加入到2-氯-3-(2-氯-苯基)-丙醛的二氯甲烷(20mL)溶液中。将反应混合物搅拌12小时，然后立即用于下一工艺。
c)5-(2-氯-苄基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基胺
将氰酰胺的水溶液(50％，150mL)加入到沸腾的[2-(2-氯-苯基)-1-甲基亚氨基甲基-乙基]-甲基-胺的甲醇与二氯甲烷溶液中。连续加入硫酸水溶液(9M)调节pH至4.5。使混合物回流2小时，冷却至室温，通过加入粉碎的碳酸氢钠调节至pH 9。混合物用二氯甲烷(200mL)萃取三次，合并有机层，用盐酸(20％水溶液，150mL)萃取三次。将水溶液用氢氧化钠(10％水溶液)调节至pH 10，用二氯甲烷(150mL)萃取三次。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到黑色固体，经过柱色谱纯化，得到产物(5.0g，0.23mmol，11％从2-氯苯胺计)，为褐色固体。
ESI-MS m/z计算值221.1，实测值222.3(M+1)+ 1H NMR(CDCl3)：δ7.30-7.37(m，1H)，7.15-7.18(m，2H)，7.03-7.06(m，1H)，6.43(s，1H)，3.94(s，2H)，3.80(br，2H)，3.15(s，3H).
Figure A20048003150302731
a)2-溴-3-氧代-己酸乙基酯
将3-氧代-己酸乙基酯(4.0mL，25mmol)和高氯酸镁(1.7g，7.6mmol)置于500mL乙酸乙酯中，搅拌5分钟。加入N-溴琥珀酰亚胺(4.7g，26mmol)，将反应混合物搅拌15分钟，此时薄层色谱(10％乙酸乙酯的己烷溶液，硅胶，254nm照射)表明反应是完全的。将反应混合物用500mL***稀释，用等体积饱和氯化钠水溶液洗涤三次。然后将有机层经硫酸钠干燥，蒸发至干。该产物无需进一步纯化即可用于下一步。
b)氨基-4-丙基-噻唑-5-羧酸乙基酯
将2-溴-3-氧代-己酸乙基酯(5.9g，25mmol)溶于含有三乙胺(4.2mL，30mmol)和硫脲(1.9g，25mmol)的60mL乙醇。将无色溶液避光，搅拌16小时。将所得红色悬液蒸发至干，溶于少量二氯甲烷。将该溶液用等体积饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次、继之以饱和氯化钠水溶液洗涤。分离有机层，过滤除去仍然悬浮在有机相中的微细红色沉淀。除去溶剂，然后将固体溶于少量50/50(v/v)乙酸乙酯与1N盐酸水溶液。分离各层，水层用等体积乙酸乙酯洗涤。弃去有机层后，然后将水层置于含有等体积乙酸乙酯的冰浴中。然后缓慢加入氢氧化钠(1N)，同时剧烈旋转，直至水相为碱性。分离各层，水层用乙酸乙酯洗涤另外两次。合并有机层，用等体积饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次、继之以饱和氯化钠水溶液洗涤。然后将有机层经硫酸钠干燥，蒸发至干，得到淡黄色固体(1.8g，8.4mmol，34％)。ESI-MS m/z计算值214.1，实测值215.3(M+1)+保留时间1.90分钟。
18)4-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺
Figure A20048003150302741
将2-溴-1-(2-甲氧基-苯基)-乙酮(0.6388g，2.789mmol)和硫脲(0.2289g，3.007mmol)溶于20mL乙醇。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发乙醇至干，将粗产物溶于少量二氯甲烷。粗产物然后用1M氢氧化钠萃取两次，用饱和氯化钠水溶液萃取一次。然后将有机层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到纯产物(0.529g，2.56mmol，92.0％)。ESI-MS m/z计算值206.3，实测值207.1(M+1)+保留时间1.86分钟。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ3.91(s，3H)，5.54(s，2H)，6.97-7.02(m，1H)，7.03-7.06(m，1H)，7.23(s，1H)，7.24-7.29(m，1H)，8.06(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H).
19)4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺
将2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮(0.7291g，3.183mmol)和硫脲(0.2665g，3.501mmol)溶于20mL乙醇。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发乙醇至干，将粗产物溶于少量二氯甲烷。粗产物然后用1M氢氧化钠萃取两次，用饱和氯化钠水溶液萃取一次。然后将有机层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到产物(0.619g，3.00mmol，94.3％)。ESI-MS m/z计算值206.3，实测值207.0(M+1)+保留时间1.86分钟。1HNMR(400MHz，CD3CN)δ3.84(s，3H)，5.67(s，2H)，6.85-6.91(m，2H)，7.31(t，J＝7.9Hz，1H)，7.36-7.43(m，2H).
20)4-苯基-噻唑-2-基胺
Figure A20048003150302751
将2-溴-1-苯基-乙酮(19.9g，0.100mol)和硫脲(7.9g，0.10mol)混和在150mL甲醇中。使反应混合物升温，以溶解试剂，然后在室温下搅拌过夜。蒸发甲醇至干，将粗产物溶于少量乙酸乙酯。粗产物然后用1M氢氧化钠萃取两次，用饱和氯化钠水溶液萃取一次。然后将有机层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到纯产物(16.8g，0.0953mol，95.3％)。ESI-MS m/z计算值176.0，实测值177.2(M+1)+保留时间1.41分钟。
1H NMR(400 MHz，CD3CN)δ5.73(s，2H)，6.87(s，1H)，7.28-7.34(m，1H)，736-7.43(m，2H)，7.79-7.85(m，2H).
Figure A20048003150302752
a)2-吡啶-3-基-丁酸乙基酯
在0℃下，将吡啶-3-基-乙酸乙基酯(22.5g，0.136mol)的四氢呋喃(50mL)溶液缓慢加入到氢化钠(60％，于矿物油中，6g，0.4mol)的四氢呋喃(50mL)悬液中。加入乙基碘(23.4g，0.150mol)的四氢呋喃(50mL)溶液，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入冰中，水层用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。粗残余物经过制备型反相液相色谱纯化(13.5g，0.0699mol，51.3％)。ESI-MS m/z计算值193.1，实测值194.2(M+1)+
1H NMR(CDCl3)δ：9.42-9.39(m，2H)，8.58-8.55(m，1H)，8.17-8.13(m，1H)，5.09-4.97(m，2H)，4.35(t，1H，J＝7.6Hz)，3.04-2.95(m，1H)，2.74-2.65(m，1H)，2.10(t，3H，J＝7.2Hz)，1.79(t，3H，J＝7.6Hz).
b)2-吡啶-3-基-丁酸
将2-吡啶-3-基-丁酸乙基酯(8g，0.04mol)与20％盐酸水溶液(50mL)的混合物加热至回流3小时。蒸发溶剂至干，得到所需产物(5g，0.02mol，50％)。ESI-MS m/z计算值165.1，实测值166.5(M+1)+
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.86(s，1H)，8.80(d，1H，J＝5.6Hz)，8.47(d，1H，J＝8.0Hz)，7.97(dd，1H，J＝5.6，8.0Hz)，3.83(t，1H，J＝8.0Hz)，2.07-2.04(m，1H)，1.82-1.80(m，1H)，0.80(t，3H，J＝7.6Hz).
22)N-{5-[(2-氯-苯基)-羟基-甲基]-噻唑-2-基}-2-苯基-丁酰胺
Figure A20048003150302761
将N-[5-(2-氯-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-2-苯基-丁酰胺(102mg，0.265mmol)悬浮在1mL无水甲醇中。缓慢加入硼氢化钠(30.3mg，0.801mmol)，将所得淡黄色溶液在室温下搅拌1小时。搅拌1小时后，加入第二份硼氢化钠(30.3mg，0.801mmol)。将反应混合物搅拌另外1小时，然后蒸发粗产物至干，然后溶于少量乙酸乙酯。有机层用等体积1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。然后将有机层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干。粗产物进一步经过反相制备型液相色谱纯化，得到纯产物(46mg，0.12mmol，45％)。ESI-MS m/z计算值386.1，实测值387.3(M+1)+保留时间3.83分钟。
23)N-[5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基]-2，2-二苯基-乙酰胺
Figure A20048003150302771
将5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基胺(45mg，0.20mmol)和二苯基-乙酸(42mg，0.20mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL，0.600mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸盐(84mg，0.22mmol)，将溶液搅拌16小时。粗产物经过反相制备型液相色谱纯化(10.3mg，0.0246mmol，12％)。ESI-MS m/z计算值418.1，实测值419.2(M+1)+保留时间3.85分钟。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)64.19(s，2H)，5.30(s，1H)，7.23-7.47(m，15H).
24)N-(7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-2-苯基-丁酰胺
将2-氨基-5，6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮(34mg，0.20mmol)和2-苯基-丁酸(33mg，0.20mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL，0.600mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸盐(84mg，0.22mmol)，将溶液搅拌16小时。粗产物经过反相制备型液相色谱纯化(31mg，0.099mmol，49％)。ESI-MS m/z计算值314.1，实测值315.3(M+1)+保留时间2.90分钟。
25)(2-二苯基乙酰氨基-噻唑-4-基)-乙酸甲基酯
Figure A20048003150302773
将(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸甲基酯(45mg，0.20mmol)和二苯基-乙酸(37mg，0.20mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL，0.600mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸盐(84mg，0.22mmol)，将溶液搅拌16小时。粗产物经过反相制备型液相色谱纯化(29.4mg，0.0802mmol，40.％)。ESI-MSm/z计算值380.1，实测值381.3(M+1)+保留时间3.28分钟。
26)2-二苯基乙酰氨基-噻唑-4-羧酸乙基酯
Figure A20048003150302781
将2-氨基-噻唑-4-羧酸甲基酯(32mg，0.20mmol)和二苯基-乙酸(42mg，0.20mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL，0.600mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸盐(84mg，0.22mmol)，将溶液搅拌16小时。粗产物经过反相制备型液相色谱纯化(19mg，0.052mmol，26％)。ESI-MS m/z计算值366.1，实测值367.1(M+1)+保留时间3.34分钟。
27)N-[5-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-2-苯基-丁酰胺
Figure A20048003150302782
将5-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基胺(44mg，0.20mmol)和2-苯基-丁酸(33mg，0.20mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL，0.600mmol)的乙腈(1mL)。加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸盐(84mg，0.22mmol)，将溶液搅拌16小时。粗产物经过反相制备型液相色谱纯化(15mg，0.041mmol，21％)。ESI-MS m/z计算值367.1，实测值368.1(M+1)+保留时间3.24分钟。
28)2-溴-N-[5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20048003150302791
将5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基胺(450mg，2.0mmol)和溴-苯基-乙酸(430mg，2.0mmol)溶于含有三乙胺(280μL，2.0mmol)的乙腈(20mL)。加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸盐(836mg，2.2mmol)，将溶液搅拌16小时。粗产物经过硅胶色谱纯化，使用10-30％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到淡黄色固体(633mg，1.50mmol，75.0％)。ESI-MS m/z计算值420.0，实测值421.2(M+1)+保留时间3.63分钟。
29)2-溴-N-[5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20048003150302792
将5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基胺(0.484g，2.16mmol)和2-溴-丁酸(0.360g，2.16mmol)溶于含有三乙胺(302μL，2.16mmol)的乙腈(20mL)中。加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸盐(1.15g，3.02mmol)，将溶液搅拌16小时。粗产物经过硅胶色谱纯化。ESI-MS m/z计算值372.0，实测值373.2(M+1)+保留时间3.41分钟。
30)N-[5-(4-氯-苄基)-_唑-2-基]-2-环戊基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20048003150302793
将5-(4-氯-苄基)-_唑-2-基胺(42mg，0.20mmol)和环己基-苯基-乙酸(44mg，0.20mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL，0.600mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸盐(84mg，0.22mmol)，将溶液搅拌16小时。粗产物经过反相制备型液相色谱纯化(9.6mg，0.023mmol，12％)。ESI-MS m/z计算值408.9，实测值409.4(M+1)+保留时间3.76分钟。
31)N-[5-(2-氯-苄基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丁酰胺
将5-(2-氯-苄基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基胺(44mg，0.20mmol)和2-苯基-丁酸(33mg，0.20mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL，0.600mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸盐(84mg，0.22mmol)，将溶液搅拌16小时。粗产物经过反相制备型液相色谱纯化(13mg，0.035mmol，18％)。ESI-MS m/z计算值367.2，实测值368.1(M+1)+保留时间2.42分钟。
32)N-(6-乙氧基-苯并噻唑-2-基)-2-苯基-丁酰胺
Figure A20048003150302802
将6-乙氧基-苯并噻唑-2-基胺(39mg，0.20mmol)和2-苯基-丁酸(33mg，0.20mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL，0.600mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸盐(84mg，0.22mmol)，将溶液搅拌16小时。粗产物经过反相制备型液相色谱纯化(17mg，0.050mmol，25％)。ESI-MS m/z计算值340.1，实测值340.9(M+1)+保留时间3.55分钟。
33)4-甲基-N-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺
将4-苯基-噻唑-2-基胺(35.2mg，0.200mmol)和4-甲基-苯甲酰氯(30.9mg，0.200mmol)溶于1mL吡啶。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后经过反相制备型液相色谱纯化(20.6mg，0.0635mmol，31.8％)。ESI-MS m/z计算值294.1，实测值295.2(M+1)+保留时间3.55分钟。
34)4-甲基-N-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺
Figure A20048003150302812
将5-苯基-噻唑-2-基胺(35.2mg，0.200mmol)和4-甲基-苯甲酰氯(30.9mg，0.200mmol)溶于1mL吡啶。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后经过反相制备型液相色谱纯化(10.4mg，0.0353mmol，17.7％)。ESI-MS m/z计算值294.1，实测值295.4(M+1)+保留时间3.40分钟。
35)N-[4-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20048003150302813
将4-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺(41.3mg，0.200mmol)和4-甲基-苯甲酰氯(30.9mg，0.200mmol)溶于1mL吡啶。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后经过反相制备型液相色谱纯化(7.32mg，0.0226mmol，11.3％)。ESI-MS m/z计算值324.1，实测值325.2(M+1)+保留时间3.75分钟。
36)N-[4-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺
将4-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基胺(41.3mg，0.200mmol)和苯甲酰氯(28.1mg，0.200mmol)溶于1mL吡啶。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后经过反相制备型液相色谱纯化(11.4mg，0.0367mmol，18.4％)。ESI-MS m/z计算值310.1，实测值311.2(M+1)+保留时间3.55分钟。
37)N-(4，5-二苯基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺
Figure A20048003150302822
将4，5-二苯基-噻唑-2-基胺(50.5mg，0.200mmol)和苯甲酰氯(28.1mg，0.200mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL，0.600mmol)的1，4-二_烷(2mL)。将反应混合物在200℃下进行微波照射5分钟。过滤粗产物，蒸发至干，溶于1mL二甲基亚砜，经过反相制备型液相色谱纯化(7.21mg，0.0202mmol，10.1％)。ESI-MS m/z计算值356.1，实测值357.2(M+1)+保留时间3.95分钟。
38)N-(4，5-二苯基-噻唑-2-基)-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20048003150302823
将4，5-二苯基-噻唑-2-基胺(50.5mg，0.200mmol)和4-甲基-苯甲酰氯(30.9mg，0.200mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL，0.600mmol)的1，4-二_烷(2mL)。将反应混合物在200℃下进行微波照射5分钟。过滤粗产物，蒸发至干，溶于1mL二甲基亚砜，经过反相制备型液相色谱纯化(18.6mg，0.0502mmol，25.1％)。ESI-MS m/z计算值370.1，实测值371.2(M+1)+保留时间4.13分钟。
39)N-(4，5-二苯基-噻唑-2-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺
将4，5-二苯基-噻唑-2-基胺(50.5mg，0.200mmol)和4-甲氧基-苯甲酰氯(34.1mg，0.200mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL，0.600mmol)的1，4-二_烷(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤粗产物，蒸发至干，溶于1mL二甲基亚砜，经过反相制备型液相色谱纯化(12.5mg，0.0323mmol，16.2％)。ESI-MS m/z计算值386.1，实测值387.2(M+1)+保留时间3.95分钟。
40)4-甲基-N-(4-对-甲苯基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺
将4-对-甲苯基-噻唑-2-基胺(38.1mg，0.200mmol)和4-甲基-苯甲酰氯(30.9mg，0.200mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL，0.600mmol)的1，4-二_烷(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤粗产物，蒸发至干，溶于1mL二甲基亚砜，经过反相制备型液相色谱纯化(13.5mg，0.0438mmol，21.9％)。ESI-MS m/z计算值308.1，实测值309.0(M+1)+保留时间3.72分钟。
41)4-甲基-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺
将5-甲基-噻唑-2-基胺(22.8mg，0.200mmol)和4-甲基-苯甲酰氯(30.9mg，0.200mmol)溶于含有三乙胺(84.1μL，0.600mmol)的1，4-二_烷(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤粗产物，蒸发至干，溶于1mL二甲基亚砜，经过反相制备型液相色谱纯化(9.29mg，0.0400mmol，20.0％)。ESI-MS m/z计算值232.1，实测值233.2(M+1)+保留时间2.65分钟。
42)N-[5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基]-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20048003150302841
将2-溴-N-[5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺(42mg，0.10mmol)溶于5mL甲醇。将反应容器密封，在125℃下进行微波照射15分钟。将粗混合物蒸发至干，溶于1mL二甲基亚砜，经过反相制备型液相色谱纯化(16mg，0.043mmol，43％)。ESI-MS m/z计算值372.1，实测值373.2(M+1)+保留时间3.43分钟。
1H NMR(400 MHz，CD3CN)δ3.42(s，3H)，4.23(s，2H)，4.94(s，1H)，7.21-7.53(m，10H)
43)N-[5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基]-2-甲基氨基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20048003150302842
将2-溴-N-[5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺(42mg，0.10mmol)溶于含有1.0mL甲胺(2.0M四氢呋喃溶液，2.0mmol)的0.5mL N，N-二甲基甲酰胺。将反应容器密封，然后在80℃下进行微波照射5分钟。将粗混合物蒸发至干，溶于1mL二甲基亚砜，经过反相制备型液相色谱纯化(29mg，0.078mmol，78％)。ESI-MS m/z计算值371.1，实测值372.2(M+1)+保留时间2.33分钟。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ2.66(s，3H)，4.23(s，2H)，5.09(s，1H)，7.13-7.56(m，10H).
44)N-[5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基]-2-吗啉-4-基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20048003150302851
将2-溴-N-[5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺(42mg，0.10mmol)溶于含有吗啉(174mg，2.00mmol)的0.5mL N，N-二甲基甲酰胺。将反应容器密封，然后在80℃下进行微波照射5分钟。将粗混合物蒸发至干，经过反相制备型液相色谱纯化(31mg，0.072mmol，72％)。ESI-MS m/z计算值427.1，实测值428.0(M+1)+保留时间2.40分钟。
45)N-[5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基]-2-二甲氨基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20048003150302852
将2-溴-N-[5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺(42mg，0.10mmol)溶于0.5mL含有二甲胺(90.2mg，2.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺。将反应容器密封，然后在80℃下进行微波照射5分钟。蒸发粗混合物至干，经过反相制备型液相色谱纯化(13mg，0.034mmol，34％)。ESI-MS m/z计算值385.1，实测值386.0(M+1)+保留时间2.40分钟。
46)N-[5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基]-2-二甲氨基-2-苯基-乙酰胺
将2-溴-N-[5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基]-丁酰胺(37mg，0.10mmol)溶于0.5mL含有苯胺(186mg，2.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺。将反应容器密封，然后在80℃下进行微波照射5分钟。蒸发粗混合物至干，经过反相制备型液相色谱纯化(24mg，0.062mmol，62％)。ESI-MS m/z计算值385.1，实测值386.1(M+1)+保留时间3.48分钟。
47)N-[5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基]-2-乙基氨基-丁酰胺
Figure A20048003150302862
将2-溴-N-[5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基]-丁酰胺(37mg，0.10mmol)溶于0.5mL含有乙胺(2M四氢呋喃溶液，1.00mL，2.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺。将反应容器密封，然后在80℃下进行微波照射5分钟。蒸发粗混合物至干，经过反相制备型液相色谱纯化(19mg，0.056mmol，56％)。ESI-MS m/z计算值337.1，实测值338.0(M+1)+保留时间2.08分钟。
48)N-[5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基]-2-哌啶-1-基-丁酰胺
Figure A20048003150302863
将2-溴-N-[5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基]-丁酰胺(37mg，0.10mmol)溶于0.5mL含有哌啶(170mg，2.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺。将反应容器密封，然后在80℃下进行微波照射5分钟。蒸发粗混合物至干，经过反相制备型液相色谱纯化(31mg，0.082mmol，82％)。ESI-MS m/z计算值377.1，实测值378.2(M+1)+保留时间2.21分钟。
49)N-[5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基]-2-二乙氨基-丁酰胺
Figure A20048003150302871
将2-溴-N-[5-(2-氯-苄基)-噻唑-2-基]-丁酰胺(37mg，0.10mmol)溶于0.5mL含有二乙胺(146mg，2.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺。将反应容器密封，然后在80℃下进行微波照射5分钟。蒸发粗混合物至干，经过反相制备型液相色谱纯化(14mg，0.038mmol，38％)。ESI-MSm/z计算值365.1，实测值366.2(M+1)+保留时间2.18分钟。
示范性本发明化合物的分析数据如下表2所述。
表2
 化合物#   LC/MS   LC/RT
 2   309.00   3.00
 4   325.00   3.63
 5   325.20   3.53
 6   341.00   3.42
 7   341.00   3.47
 18   281.20   3.20
 21   280.80   3.35
 23   329.00   3.38
 24   310.90   3.58
 25   385.20   3.67
 28   329.00   3.37
 29   335.00   3.50
 31   343.20   3.33
 32   309.00   3.13
 34   374.00   1.83
 35   338.00   1.27
 37   419.20   3.92
 38   419.20   3.85
 39   385.30   4.24
 47   309.00   3.72
 48   295.20   2.83
 49   311.00   3.41
 50   309.20   2.01
 51   387.40   2.96
 52   371.20   4.13
 53   315.00   3.63
 55   287.00   3.53
 58   324.20   2.05
 66   247.00   2.73
 67   295.20   3.52
 68   357.20   3.95
 69   311.00   3.43
 70   371.20   4.11
 71   371.20   3.94
 72   387.20   3.95
 73   425.20   4.41
 74   391.20   4.18
 75   295.00   3.45
 76   311.00   3.52
 化合物#   LC/MS   LC/RT
 77   314.80   3.38
 78   311.20   3.37
 79   341.00   3.53
 80   340.80   3.49
 81   311.20   3.35
 82   341.00   3.42
 83   325.00   3.53
 84   340.80   3.38
 85   247.00   3.03
 86   261.00   3.27
 87   261.00   3.30
 88   295.00   3.55
 89   399.40   3.63
 90   433.40   3.79
 91   425.20   4.24
 92   375.40   3.57
 93   383.20   3.57
 94   383.40   3.42
 95   487.00   4.27
 96   337.20   3.53
 97   371.00   3.72
 98   365.00   3.85
 99   399.40   4.02
 100   349.20   3.28
 101   377.40   3.89
 102   411.40   4.07
 103   385.20   3.85
 104   391.20   2.70
 105   387.20   2.78
 106   391.20   3.03
 107   371.20   2.55
 108   323.20   2.30
 109   323.20   2.33
 110   337.20   2.58
 111   321.20   1.98
 112   337.00   3.27
 113   349.20   3.33
 114   363.20   3.57
 115   351.00   2.88
 化合物#   LC/MS   LC/RT
 116   351.00   2.51
 117   425.20   4.25
 118   489.00   4.32
 119   357.20   3.53
 120   371.20   3.72
 121   399.40   4.02
 122   411.40   4.09
 123   385.20   3.87
 124   419.20   3.84
 125   487.20   4.27
 126   355.20   3.43
 127   357.20   3.52
 128   371.00   3.70
 129   399.20   4.00
 130   411.20   4.09
 131   433.40   3.75
 132   421.20   4.05
 133   413.40   3.57
 134   483.20   4.10
 135   353.00   3.32
 136   367.20   3.50
 137   395.20   3.84
 138   381.20   3.67
 139   391.20   4.09
 140   429.40   3.62
 141   279.00   2.66
 142   409.40   3.76
 143   403.40   3.42
 144   417.20   3.58
 145   339.00   3.02
 146   355.00   3.22
 147   383.40   3.52
 148   395.00   3.57
 149   327.40   2.91
 150   313.20   2.91
 151   409.40   3.72
 152   339.00   3.00
 153   341.00   3.03
 154   355.00   3.20
 155   383.20   3.52
 156   395.00   3.57
 157   327.40   2.90
 158   313.00   2.90
 159   315.00   2.81
 160   315.00   2.96
 161   306.20   2.48
 162   341.00   2.65
 163   350.20   2.53
 164   325.20   2.51
 165   391.20   3.68
 166   309.20   2.80
 167   323.20   3.05
 168   337.20   3.22
 169   363.20   3.53
 170   351.20   3.43
 171   339.00   2.68
  化合物#   LC/MS   LC/RT
  172   385.20   3.45
  173   399.20   3.70
  174   413.40   3.87
  175   439.40   4.15
  176   427.40   4.05
  177   453.40   4.30
  178   415.20   3.40
  179   405.40   3.55
  180   399.20   3.27
  181   335.40   2.83
  182   337.00   2.86
  183   351.20   3.03
  184   379.40   3.37
  185   309.20   2.73
  186   409.40   3.70
  187   471.20   3.85
  188   339.20   2.96
  189   341.20   3.02
  190   355.20   3.18
  191   383.20   3.50
  192   395.00   3.55
  193   369.20   3.32
  194   327.40   2.86
  195   313.20   2.85
  196   563.40   2.65
  197   567.20   3.03
  198   547.40   2.83
  199   537.40   2.51
  200   396.20   3.38
  201   -   3.83
  202   -   99.00
  204   371.00   3.67
  205   -   99.00
  206   309.20   3.25
  207   293.00   2.96
  208   281.20   2.86
  209   321.20   3.35
  210   295.20   3.07
  211   386.00   2.24
  212   414.20   2.31
  213   386.20   2.24
  214   428.00   2.40
  215   426.00   2.33
  216   373.20   3.48
  217   372.20   2.33
  218   324.40   2.03
  219   325.20   3.15
  220   338.00   2.08
  221   366.20   2.18
  222   338.00   2.03
  223   380.00   2.11
  224   396.00   2.33
  225   378.20   2.21
  226   295.40   3.40
  227   345.00   3.62
  228   329.00   3.70
 化合物#   LC/MS   LC/RT
 229   349.00   3.79
 230   329.00   3.65
 231   325.20   3.48
 232   344.80   3.60
 233   315.00   2.91
 234   387.20   3.64
 235   409.40   3.44
 236   383.20   5.11
 237   366.70   3.48
 238   370.90   3.67
 239   400.30   2.46
 240   454.30   2.70
 241   412.30   2.48
 242   426.10   2.55
 243   440.10   2.61
 244   456.30   2.41
 245   498.30   2.76
 246   440.10   2.63
 247   498.10   2.70
 248   442.30   2.45
 249   505.30   2.78
 250   426.30   2.63
 251   386.10   3.48
 252   387.10   3.62
 253   498.30   3.66
 254   462.00   3.02
 255   371.90   3.48
 256   416.30   4.54
 257   348.10   4.14
 258   362.10   4.22
 259   390.30   4.42
 化合物#   LC/MS   LC/RT
 260   402.50   4.44
 261   376.30   4.32
 262   385.00   3.80
 263   387.00   3.83
 264   375.10   3.07
 265   340.90   3.55
 266   327.30   3.38
 267   325.10   3.70
 268   311.10   3.67
 269   415.30   3.38
 270   401.30   3.10
 271   371.10   3.00
 272   400.10   1.62
 273   397.30   2.93
 274   367.10   2.85
 275   396.10   1.41
 276   362.10   2.56
 277   391.10   0.71
 278   368.10   2.42
 279   309.10   3.14
 280   367.10   3.34
 281   381.30   3.28
 282   416.50   3.41
 283   368.10   3.24
 284   367.00   3.51
 285   385.00   3.60
 286   367.00   3.49
 287   409.30   3.93
 288   361.10   3.84
 289   315.30   2.90
实施例6
检测和测定化合物的ΔF508-CFTR调整与增强剂性质的测定法
A)测定化合物ΔF508-CFTR调控性质的膜电位光学方法
光学膜电位测定法采用如Gonzalez和Tsien所述的电压-敏感性FRET传感器( 参见，Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1995)″Voltagesensing by fluorescence resonance energy transfer in singlecells″Biophys J 69(4)：1272-80，and Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improved indicators of cell membrane potentialthat use fluorescence resonance energy transfer″ Chem Biol 4(4)：269-77)与测定荧光变化的仪器的组合，例如电压/离子探针读数器(VIPR)( 参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等人(1999)″Cell-based assays and instrumentation for screeningion-channel targets″ Drug Discov Today 4(9)：431-439)。
这些电压敏感性测定法基于膜溶性、电压敏感性染剂DiSBAC2(3)与荧光磷脂CC2-DMPE之间荧光共振能量转移(FRET)的变化，所述荧光磷脂连接于质膜的外部小叶并充当FRET供体。膜电位(Vm)的变化导致带负电的DiSBAC2(3)跨越质膜重新分布，从CC2-DMPE转移的能量相应地改变。荧光发射的变化可以利用VIPRTMII监测，它是一种整合的液体处理器和荧光检测器，被设计用来在96-或384-孔微量滴定平板中进行基于细胞的筛选。
调整性化合物的鉴别
为了鉴别调整与ΔF508-CFTR有关的运输缺陷的小分子，开发了单加入HTS测定模式。在有或没有(阴性对照)供试化合物的存在下，在37℃下将细胞在无血清的培养基中温育16小时。作为阳性对照，将平板接种在384-孔平板中的细胞在27℃下温育16小时，以“温度-调整”ΔF508-CFTR。随后将细胞用克雷布斯林格氏(Krebs Ringer)溶液冲洗3次，加载电压-敏感性染剂。为了活化ΔF508-CFTR，向每孔加入10mM福司扣林(forskolin)和CFTR强化剂染料木素(20mM)以及无Cl-培养基。无Cl-培养基的加入促进响应于ΔF508-CFTR活化的Cl-流出，使用基于FRET的电压-传感染剂光学监测所致膜的去极化。
强化剂化合物的鉴别
为了鉴别ΔF508-CFTR的强化剂，开发了双加入HTS测定模式。在第一加入期间，向每孔加入含有或没有供试化合物的无Cl-培养基。22秒后，进行含有2-10□M福司扣林的无Cl-培养基的第二加入，以活化ΔF508-CFTR。两次加入后的细胞外Cl-浓度为28mM，这促进响应于ΔF508-CFTR活化的Cl-流出，使用基于FRET的电压-传感染剂光学监测所致膜的去极化。
溶液
温浴溶液#1(mM)：NaCl 160，KCl 4.5，CaCl 22，MgCl2 1，HEPES10，pH 7.4(NaOH)。
无氯温浴溶液：温浴溶液#1中的氯化物盐用葡糖酸盐代替。
CC2-DMPE：在DMSO中制成10mM储备溶液，贮存在-20℃下。
DiSBAC2(3)：在DMSO中制成10mM储备溶液，贮存在-20℃下。
细胞培养
使用稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞进行膜电位的光学测定。在175cm2培养烧瓶中，将细胞维持在37℃下、在5％CO2和90％湿度中、和Dulbecco氏改良Eagle氏培养基中，其中补充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA，β-ME、1X青霉素/链霉素(pen/strep)和25mM HEPES。就全部光学测定而言，将细胞按30,000/孔接种在384-孔涂有matrigel的平板中，在37℃下培养2小时，然后在27℃下培养24小时，供强化剂测定。就调整测定而言，在27℃或37℃下将细胞用和不用化合物培养16-24小时。
B)测定化合物的ΔF508-CFTR调控性质的电生理测定法
1.Ussing室测定法
对表达ΔF508-CFTR的极化上皮细胞进行Ussing室实验，以进一步表征在光学测定法中鉴别的ΔF508-CFTR调控剂。将生长在CostarSnapwell细胞培养插件上的FRTΔF508-CFTR上皮细胞固定在Ussing室内(Physiologic Instruments，Inc.，San Diego，CA)，利用电压钳***(Department of Bioengineering，University of Iowa，IA，and，Physiologic Instruments，Inc.，San Diego，CA)连续使单层短路。施加2mV脉冲测定跨上皮电阻。在这些条件下，FRT上皮且现出4KΩ/cm2或以上的电阻。将溶液维持在27℃，通入空气。利用无细胞插件调整电极偏移电位和流体电阻。在这些条件下，电流反映通过顶端膜中表达的ΔF508-CFTR的Cl-流。利用MP100A-CE界面和AcqKnowledge软件(v3.2.6；BIOPAC Systems，Santa Barbara，CA)获取数字形式的ISC。
调整性化合物的鉴别
典型的方案采用基底外侧至顶端膜Cl-浓度梯度。为了建立这种梯度，对基底外侧膜使用正常的林格氏溶液(ringer)，而顶端NaCl被等摩尔葡糖酸钠代替(用NaOH滴定至pH 7.4)，得到跨越上皮的大幅Cl-浓度梯度。所有实验均是用完整单层进行的。为了充分活化ΔF508-CFTR，施加福司扣林(10mM)和PDE抑制剂IBMX(100mM)，继之以加入CFTR强化剂染料木素(50mM)。
正如在其他细胞类型中所观察到的，在低温下温育稳定表达ΔF508-CFTR的FRT细胞会增加CFTR在质膜中的功能密度。为了测定调整性化合物的活性，将细胞与10mM供试化合物在37℃下温育24小时，随后洗涤3次，然后记录。将cAMP-和染料木素-介导的化合物-处理的细胞ISC相对于27℃和37℃对照正常化，以活性百分比表示。与37℃对照相比，细胞用调整性化合物预温育显著增加cAMP-和染料木素-介导的ISC。
强化剂化合物的鉴别
典型的方案采用基底外侧至顶端膜Cl-浓度梯度。为了建立这种梯度，对基底外侧膜使用正常的林格氏溶液，用制霉菌素(360μg/ml)进行渗透化，而顶端NaCl被等摩尔葡糖酸钠代替(用NaOH滴定至pH7.4)，得到跨越上皮的大幅Cl-浓度梯度。所有实验均是在制霉菌素渗透化后30分钟进行的。向细胞培养插件两侧加入福司扣林(10mM)和所有供试化合物。比较假定的ΔF508-CFTR强化剂与已知强化剂染料木素的功效。
溶液
基底外侧溶液(mM)：NaCl(135)，CaCl2(1.2)，MgCl2(1.2)，K2HPO4(2.4)，KHPO4(0.6)，N-2-羟基乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)(10)，和葡萄糖(10)。用NaOH滴定溶液至pH 7.4。
顶端溶液(mM)：与基底外侧溶液相同，NaCl用葡糖酸钠(135)代替。
细胞培养
使用表达ΔF508-CFTR的Fisher大鼠上皮(FRT)细胞(FRTΔF508-CFTR)，对从我们的光学测定法鉴别的假定的ΔF508-CFTR调控剂进行Ussing室实验。在Costar Snapwell细胞培养插件上培养细胞，在37℃下和5％CO2中，在Coon氏改性Ham氏F-12培养基中培养5天，其中补充有5％胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素。在用于表征化合物的强化活性之前，将细胞在27℃下温育16-48小时，以调整ΔF508-CFTR。为了测定调整性化合物的活性，在27℃或37℃下将细胞用和不用化合物温育24小时。
2.全细胞记录
利用穿孔-膜片(patch)全细胞记录，监测经过温度和供试化合物调整的稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3细胞中的宏观ΔF508-CFTR电流(IΔF508)。简而言之，利用Axopatch 200B膜片钳放大器(AxonInstruments Inc.，Foster City，CA)，在室温下进行IΔF508的电压钳记录。在10kHz的取样频率下获取所有记录，在1kHz下低通滤过。吸移管在充满细胞内溶液时具有5-6MΩ的电阻。在这些记录条件下，计算室温下的Cl-逆转电位(ECl)为-28mV。所有记录具有＞20GΩ的密封电阻和＜15MΩ的串联电阻。利用装有Digidata 1320A/D界面和Clampex8(Axon Instruments Inc.)的PC进行脉冲发生、数据获取和分析。温浴液含有＜250mL盐水，利用重力驱动灌注***连续灌注，速率2ml/min。
调整性化合物的鉴别
为了测定调整性化合物增加质膜中功能性ΔF508-CFTR密度的活性，我们利用上述穿孔-膜片-记录技术测定调整性化合物处理24小时后的电流密度。为了充分活化ΔF508-CFTR，向细胞加入10mM福司扣林和20mM染料木素。在我们的记录条件下，在27℃下温育24小时后的电流密度高于在37℃下温育24小时后的观测值。这些结果与低温温育对质膜中ΔF508-CFTR密度的已知影响是一致的。为了测定调整性化合物对CFTR电流密度的影响，将细胞与10□M供试化合物在37℃下温育24小时，与27℃和37℃对照比较电流密度(活性％)。在记录之前，将细胞用细胞外记录介质洗涤3次，以除去任何剩余的供试化合物。与37℃对照相比，用10ΔM调整性化合物预温育显著增加cAMP-和染料木素-依赖性电流。
强化剂化合物的鉴别
也利用穿孔-膜片-记录技术研究了ΔF508-CFTR强化剂增加稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3细胞中宏观ΔF508-CFTR Cl-电流(IΔF508)的能力。从光学测定法鉴别的强化剂引起IΔF508的剂量-依赖性增加，效力和功效与光学测定法中观测到的相似。在所有所检查的细胞中，强化剂施加之前和期间的反向电位为-30mV左右，它是所计算的ECl(-28mV)。
溶液
细胞内溶液(mM)：Cs-天冬氨酸盐(90)，CsCl(50)，MgCl2(1)，HEPES(10)和240μg/ml两性霉素-B(用CsOH调节pH至7.35)。
细胞外溶液(mM)：N-甲基-D-葡糖胺(NMDG)-Cl(150)，MgCl2(2)，CaCl2(2)，HEPES(10)(用HCl调节pH至7.35)。
细胞培养
使用稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞进行全细胞记录。在175cm2培养烧瓶中，将细胞维持在37℃下、在5％CO2和90％湿度中、和Dulbecco氏改良Eagle氏培养基中，其中补充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA，β-ME、1X青霉素/链霉素和25mM HEPES。就全细胞记录而言，将2,500-5,000个细胞接种在涂有聚-L-赖氨酸的玻璃盖片上，在27℃下培养24-48小时，然后用于测试强化剂活性；用或不用调整性化合物在37℃下温育，用于测定调整剂的活性。
3.单通道记录
利用所切除的内侧外翻膜片观察在NIH3T3细胞中稳定表达的经过温度调整的ΔF508-CFTR的单通道活性和强化剂化合物的活性。简而言之，利用Axopatch 200B膜片钳放大器(Axon Instruments Inc.)，在室温下进行单通道活性的电压钳记录。在10kHz的取样频率下获取所有记录，在400Hz下低通滤过。膜片吸移管由Corning Kovar Sealing#7052玻璃(World Precision Instruments，Inc.，Sarasota，FL)制成，在充满细胞外溶液时具有5-8MΩ的电阻。在切除后加入1mMMg-ATP和75nM cAMP-依赖性蛋白激酶催化性亚单位(PKA；PromegaCorp.Madison，WI)，活化ΔF508-CFTR。通道活动稳定后，利用重力驱动微量灌注***灌注膜片。将流入物置于膜片附近，导致1-2秒内溶液交换完全。为了维持迅速灌注期间的ΔF508-CFTR活性，向温浴溶液加入非特异性磷酸酶抑制剂F-(10mM NaF)。在这些记录条件下，通道活性在整个膜片记录期间(长达60分钟)保持恒定。由正电荷从细胞内溶液向细胞外溶液移动(阴离子以相反方向移动)所产生的电流以正电流显示。吸移管电位(Vp)维持在80mV。
从含有≤2个活动通道的膜片分析通道活动。在实验过程期间同时开放的最大数量决定了活动通道的数量。为了测定单通道电流幅度，在100Hz下“离线”过滤从120秒ΔF508-CFTR活性记录的数据，然后用于构建全点幅度直方图，利用Bio-Patch分析软件(Bio-Logic Comp.France)拟合多高斯函数。从120秒通道活性测定总微观电流和开放概率(P0)。P0是利用Bio-Patch软件或者从P0＝I/i(N)关系式确定的，其中I＝平均电流，i＝单通道电流幅度，且N＝膜片中活动通道的数量。
溶液
细胞外溶液(mM)：NMDG(150)，天冬氨酸(150)，CaCl2(5)，MgCl2(2)和HEPES(10)(用Tris碱调节pH至7.35)。
细胞内溶液(mM)：NMDG-Cl(150)，MgCl2(2)，EGTA(5)，TES(10)和Tris碱(14)(用HCl调节pH至7.35)。
细胞培养
使用稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞进行切除膜膜片钳记录。在175cm2培养烧瓶中，将细胞维持在37℃下、在5％CO2和90％湿度中、和Dulbecco氏改良Eagle培养基中，其中补充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA，β-ME、1X青霉素/链霉素和25mMHEPES。就单通道记录而言，使用前将2,500-5,000个细胞接种在涂有聚-L-赖氨酸的玻璃盖玻片上，在27℃下培养24-48小时。
在利用上述方法测试时，发现本发明化合物调控CFTR活性。示范性本发明化合物的活性如下表3所述。EC50：″+++″表示＜10μM；″++″表示在10μM至25μM之间；″+″表示在25μM至60μM之间。功效％：″+″表示＜25％；″++″表示在25％至100％之间；″+++″表示＞100％。
表3
化合物#   EC50uM   ％活性
 1   ++   ++
 2   +++   +++
 3   ++   ++
 4   +++   ++
 5   ++   ++
 6   ++   ++
 7   ++   +++
 8   +++   +++
 9   +++   ++
 10   ++   +++
 11   ++   +++
 12   +++   +++
 13   +++   ++
化合物#   EC50uM ％活性
 14   +++   ++
 15   +++   ++
 16   +++   +++
 17   +++   ++
 18   ++   ++
 19   ++   ++
 20   ++   ++
 21   ++   ++
 22   ++   ++
 23   +++   ++
 24   ++   +++
 25   +++   ++
 26   ++   ++
 化合物#   EC50uM   ％活性
 27   +++   ++
 28   ++   ++
 29   +++   ++
 30   +++   +++
 31   +++   ++
 32   ++   ++
 33   ++   ++
 34   ++   ++
 35   ++   ++
 36   ++   ++
 37   +++   +++
 38   +++   ++
 39   +++   +++
 40   +++   ++
 41   +++   ++
 42   +++   ++
 43   +++   ++
 44   ++   +++
 45   ++   ++
 46   +++   ++
 47   ++   ++
 48   +++   +++
 49   ++   ++
 50   +++   +++
 51   +++   +++
 52   +++   +++
 53   +++   +++
 54   ++   ++
 55   ++   ++
 56   +++   ++
 57   +++   ++
 58   ++   ++
 59   ++   ++
 60   ++   ++
 61   ++   ++
 62   +++   +++
 63   ++   +++
 64   +++   +++
 65   ++   ++
 66   ++   ++
 67   ++   ++
 68   +++   ++
 69   ++   +++
 70   +++   +++
 71   +++   ++
 72   +++   +++
 73   ++   ++
 74   ++   ++
 75   ++   ++
 76   ++   +++
 77   ++   ++
 78   ++   ++
 79   ++   ++
 80   ++   ++
 81   ++   ++
 82   ++   ++
  化合物#   EC50uM   ％活性
  83   ++   +++
  84   ++   ++
  85   ++   ++
  86   ++   ++
  87   ++   ++
  88   ++   +++
  89   +++   +++
  90   +++   +++
  91   +++   +++
  92   +++   ++
  93   +++   +++
  94   +++   ++
  95   +++   ++
  96   ++   ++
  97   +++   +++
  98   +++   ++
  99   +++   +++
  100   ++   ++
  101   +++   ++
  102   +++   +++
  103   +++   +++
  104   +++   ++
  105   +++   +++
  106   +++   ++
  107   +++   +++
  108   +++   ++
  109   +++   ++
  110   +++   +++
  111   +++   +++
  112   +++   ++
  113   +++   ++
  114   +++   ++
  115   +++   +++
  116   +++   ++
  117   +++   +++
  118   +++   ++
  119   +++   +++
  120   +++   ++
  121   +++   +++
  122   +++   +++
  123   +++   +++
  124   +++   ++
  125   +++   ++
  126   +   ++
  127   +++   ++
  128   +++   +++
  129   +++   ++
  130   +++   +++
  131   +++   +++
  132   +++   ++
  133   +++   ++
  134   +++   ++
  135   +++   ++
  136   +++   ++
  137   +++   ++
  138   +++   ++
 化合物#   EC50uM   ％活性
 139   +++   ++
 140   +++   ++
 141   ++   ++
 142   +++   ++
 143   +   ++
 144   +   ++
 145   ++   ++
 146   +++   ++
 147   +++   ++
 148   +++   ++
 149   ++   ++
 150   ++   ++
 151   +++   ++
 152   ++   ++
 153   +++   ++
 154   +++   ++
 155   +++   ++
 156   +++   ++
 157   +++   ++
 158   +++4   ++
 159   +++   ++
 160   ++   +++
 161   +   ++
 162   +   ++
 163   ++   ++
 164   ++   ++
 165   +++   +++
 166   ++   ++
 167   +++   ++
 168   +++   ++
 169   +++   ++
 170   +++   ++
 171   +++   ++
 172   +++   +++
 173   +++   ++
 174   +++   ++
 175   +++   ++
 176   +++   ++
 177   ++   ++
 178   +++   +++
 179   ++   ++
 180   ++   ++
 181   +   ++
 182   +   ++
 183   +   ++
 184   ++   ++
 185   ++   ++
 186   ++   ++
 187   ++   ++
 188   +   ++
 189   +   ++
 190   +   ++
 191   +++   ++
 192   ++   ++
 193   ++   ++
 194   +   ++
化合物#   EC50uM ％活性
 195   +++   ++
 196   +++   ++
 197   +++   ++
 198   +++   ++
 199   +++   +++
 200   +   ++
 201   +++   +++
 202   +++   ++
 203   +++   ++
 204   +++   ++
 205   +++   ++
 206   +++   ++
 207   +++   ++
 208   +   ++
 209   +++   ++
 210   ++   ++
 211   +++   ++
 212   +++   ++
 213   ++   ++
 214   ++   ++
 215   +++   ++
 216   ++   ++
 217   +   ++
 218   +   ++
 219   +   ++
 220   +   ++
 221   ++   ++
 222   +   ++
 223   +   ++
 224   +++   ++
 225   +++   ++
 226   ++   ++
 227   ++   ++
 228   ++   ++
 229   ++   ++
 230   +++   +++
 231   ++   +++
 232   ++   ++
 233   +   ++
 234   ++   ++
 235   +++   ++
 236   +++   ++
 237   +++   +++
 238   +++   +++
 239   +++   ++
 240   +++   ++
 241   +++   ++
 242   +++   +++
 243   +++   +++
 244   +++   ++
 245   +++   ++
 246   +++   ++
 247   +++   +++
 248   +++   ++
 249   +++   ++
 250   +++   ++
 化合物#   EC50uM ％活性
 271   +++   ++
 272   +++   +++
 273   +++   ++
 274   +   ++
 275   +   ++
 276   +   ++
 277   +   ++
 278   +++   ++
 279   +   ++
 280   +++   ++
 281   ++   ++
 282   +++   ++
 283   +++   ++
 284   +++   ++
 285   +++   ++
 286   +++   ++
 287   +++   ++
 288   +++   ++
 289   +   ++
化合物#   EC50uM ％活性
 251   +++   ++
 252   ++   ++
 253   +   ++
 254   +++   ++
 255   +++   ++
 256   +++   ++
 257   +   ++
 258   ++   ++
 259   +++   ++
 260   +++   ++
 261   +++   ++
 262   +   ++
 263   +++   ++
 264   +   ++
 265   +++   +++
 266   +++   ++
 267   +++   ++
 268   +++   ++
 269   +++   ++
 270   +++   ++

Claims (230)

1、调控ABC转运蛋白活性的方法，包含使所述ABC转运蛋白与式I或式I’化合物
或其药学上可接受的盐接触的步骤；
其中：
Y’是O、S或NR；
p是0-2；
X是一条键、O、S、S(O)、S(O)2、CF2、CH2、-CHOR-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O、-C(O)-NR、-NR-C(O)-、-NR-C(O)-O-、-O-C(O)-NR-、-NR-C(O)-NR-或NR；
R是H、R2或R6；
A是脂族基团、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；
C是苯基或5-8元环脂族环；
Q选自：
每个B独立地选自3-7元单环或者8-14元二环或三环的、饱和、不饱和或芳族环，每环含有0-4个杂原子，其中每个所述杂原子独立地选自N、NH、S或O；
其中每个A、B和C独立地和可选地被至多4个独立选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；
RL是-ORA、-SRA或-N(RAB)2；
每个RA独立地是氢、C1-C6脂族基团或者3-7元碳环或杂环的、饱和或不饱和环，具有至多3个选自O、N或S的杂原子，其中每个RA可选地被至多3个独立选自R1、R4或R7的取代基取代；
每个RAB独立地是氢或C1-C6脂族基团，可选地被至多3个独立选自R1、R4或R7的取代基取代；
其中RA或RAB中至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR-、-CO2-、-OCO-、-NRCO2-、-O-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRCO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR-、-SO2NR-、NRSO2-或-NRSO2NR代替；或者
两个RAB与氮原子一起是3-7元杂环或杂芳基环，含有至多4个选自O、N或S的杂原子，其中所述环可选地被至多2个选自氧代基或(C1-C4脂族基团)p-Y的取代基取代；
RM是C1-C6脂族基团，可选地被至多两个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代；
每个X1和X2独立地选自O、S或NR；
RN是C1-C6脂族基团或苯基，其中RN可选地被至多两个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代；
RP是C1-C6脂族基团，可选地被至多两个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代；
RQ是C1-C6脂族基团或芳基，其中RQ可选地被至多两个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代；
R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基团)n-Y；
n是0或1；
Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者
相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是脂族基团，其中每个R2可选地包含至多2个独立选自R1、R4或R5的取代基；
R3是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；
R5是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个R1取代基；
R6是H或脂族基团，其中R6可选地包含R7取代基；
R7是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，且每个R7可选地包含至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z；
Z选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、NH-脂族基团、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基团)或O-脂族基团；而
R8是氨基封端基团。
2、根据权利要求1的方法，其中Y’是S或O。
3、根据权利要求2的方法，其中p是1，且X连接于与Y’原子相邻的碳。
4、根据权利要求2的方法，其中p是1，且X连接于与环氮原子相邻的碳。
5、根据权利要求2的方法，其中p是2。
6、根据权利要求1的方法，其中X是一条键、O、S、CH2、CF2、CHOR、C(O)NR、C(O)O、NRC(O)或NR。
7、根据权利要求6的方法，其中X是一条键、CH2、CHOH、C(O)或C(O)O。
8、根据权利要求1的方法，其中A是可选被取代的(C1-C10)脂族基团。
9、根据权利要求8的方法，其中A是可选被取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
10、根据权利要求1的方法，其中A是可选被取代的C6-C10芳基环。
11、根据权利要求10的方法，其中A是可选被取代的苯基或萘基。
12、根据权利要求1的方法，其中A、X和其所连接的环一起选自：
其中：
RPh独立地是R1、R2或R3；而
r是0-3；
X5是CH2、C(O)或CHOR；
X6是O或NR2；而
RAk是C1-C6脂族基团，可选地被R1、R2或R3取代。
13、根据权利要求12的方法，其中每个B独立地是可选被取代的苯基或萘基。
14、根据权利要求1的方法，其中所述化合物具有式I-a：
15、根据权利要求14的方法，其中所述B选自：
其中X3是O、S或NR。
16、根据权利要求15的方法，其中B被至多两个R1取代基取代。
17、根据权利要求16的方法，其中所述取代基选自C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、CN、卤代基、COOH、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2或者可选被至多两个取代基取代的苯基，所述苯基上的取代基选自C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、CN、卤代基、COOH、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2。
18、根据权利要求15的方法，其中所述B选自环i、iii、iv、v、vi或vii。
19、根据权利要求15的方法，其中所述B是环x。
20、根据权利要求15的方法，其中所述B选自环xi、xii、xiii或xiv。
21、根据权利要求15的方法，其中X是一条键，且A是可选被取代的苯基，且A连接于与氮环原子相邻的碳原子。
22、根据权利要求21的方法，其中A是可选被至多两个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、卤代基、N-吡咯烷基、N-哌啶基或亚甲二氧基。
23、根据权利要求22的方法，其中A是苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-氰基苯基、4-氯苯基、4-(N-吡咯烷基)苯基、4-甲苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3-氯苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、2，5-二甲基苯基或2，4-二甲基苯基。
24、根据权利要求15的方法，其中A选自环丙基、环戊基、环己基、环庚基或金刚烷基。
25、根据权利要求15的方法，其中该化合物具有一个或多个下列特征：
a)R是氢；
b)Y’是S；
c)A是可选被至多两个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、卤代基、N-吡咯烷基、N-哌啶基或亚甲二氧基；并且
d)B是可选被至多两个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、CN、卤代基、COOH、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2，或可选被至多两个取代基取代的苯基，所述苯基上的取代基选自C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、CN、卤代基、COOH、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2。
26、根据权利要求1的方法，其中所述化合物具有式I-b：
27、根据权利要求26的方法，其中p是1，X是一条键，且A是可选被取代的苯基环。
28、根据权利要求26的方法，其中p是2，每个X是一条键，且每个A是可选被取代的苯基。
29、根据权利要求26的方法，其中X是CH2、CHOH或C(O)，且A是可选被取代的苯基。
30、根据权利要求26的方法，其中所述C1-C6脂族基团是C1-C4直链或支链亚烷基。
31、根据权利要求30的方法，其中所述亚烷基选自-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、-C(Et)2-或-CH2-CH(Me)-。
32、根据权利要求26的方法，其中B选自C3-C8环烷基、苯基、哌啶基或吡咯烷基，可选地被至多两个R1取代基取代。
33、根据权利要求26的方法，其中所述(C1-C6脂族基团)-B一起选自：
其中：
Ak是C1-C6直链或支链亚烷基；
X4是CH2、O或S；
Ar’是可选被至多两个R1取代的苯基；而
B是可选地被至多两个R1取代。
34、根据权利要求33的方法，其中Ak选自CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、CH(Et)、C(Et)2、CH(正丙基)、CH(i-Pr)、CH(正丁基)、CH(丁-2-基)或CH(叔丁基)。
35、根据权利要求33的方法，其中Ar’是可选被卤代基、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)取代的苯基。
36、根据权利要求33的方法，其中X4是S或O。
37、根据权利要求26或33的方法，其中R是氢。
38、根据权利要求1的方法，其中所述化合物具有式I-f：
Figure A2004800315030011C1
其中：
Y’是O或S；
X1是O、S或NR；
RM是C1-C6脂族基团或苯基，其中RM可选地被至多两个独立选自R1、R2或R3的取代基取代；
RN是C1-C6脂族基团或者3-7元单环的、饱和、不饱和或芳族环，每环含有0-4个杂原子，其中每个所述杂原子独立地选自N、NH、S或O；
其中RN可选地被至多4个独立选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。
39、根据权利要求38的方法，其中p是1。
40、根据权利要求38的方法，其中X是CH2、CHOH或C(O)。
41、根据权利要求38的方法，其中X是一条键，且A是可选被取代的苯基。
42、根据权利要求38的方法，其中p是2，每个X是一条键，且每个A是可选被取代的苯基。
43、根据权利要求38的方法，其中X1是NH或N(C1-C4烷基)。
44、根据权利要求38的方法，其中X1是O。
45、根据权利要求38的方法，其中RM是可选被取代的苯基。
46、根据权利要求38的方法，其中RM是C1-C4烷基。
47、根据权利要求38的方法，其中RN是可选被取代的C3-C7环脂族基团、苯基或苄基。
48、根据权利要求38的方法，其中RN是C1-C6脂族基团。
49、根据权利要求38的方法，其中R是氢。
50、根据权利要求38的方法，其中Y’是S。
51、根据权利要求1的方法，其中所述化合物具有式I-g：
Figure A2004800315030012C1
其中：
Y’是O或S；
RP是C1-C8脂族基团，可选地被至多两个独立选自R1、R2或R3的取代基取代。
52、根据权利要求51的方法，其中p是1，且X是一条键。
53、根据权利要求51的方法，其中p是1，X是CH2、CHOH或C(O)。
54、根据权利要求51的方法，其中X是一条键，且A是可选被取代的苯基。
55、根据权利要求51的方法，其中p是2，每个X是一条键，且每个A是可选被取代的苯基。
56、根据权利要求51的方法，其中RP是C1-C4烷基，可选地被至多两个R1取代。
57、根据权利要求56的方法，其中RP选自乙基、正丙基、异丙基、正丁基、丁-2-基、异戊基或叔丁基，可选地被卤代基、CN、COOH或CONH2取代。
58、根据权利要求51的方法，其中R是氢。
59、根据权利要求51的方法，其中所述化合物具有一个或多个下列特征：
a)Y’是S；
b)R是氢；
c)p是2，且每个A是苯基；
d)RP是异戊基、叔丁基、乙基、异丙基、正丙基、1-羧基-丙-3-基或1-羧基-2-甲基-丙-3-基。
60、根据权利要求1的方法，其中所述化合物具有式I-h：
其中：
Y’是O或S；
X2是O、S或NR；
RQ是C1-C6脂族基团或苯基，可选地被至多两个独立选自R1、R2或R3的取代基取代。
61、根据权利要求60的方法，其中p是1，且X是一条键。
62、根据权利要求60的方法，其中X是CH2、CHOH或C(O)。
63、根据权利要求60的方法，其中X是一条键，且A是可选被取代的苯基。
64、根据权利要求60的方法，其中p是2，每个X是一条键，且每个A是可选被取代的苯基。
65、根据权利要求60的方法，其中X2是S。
66、根据权利要求60的方法，其中X2是O。
67、根据权利要求60的方法，其中RQ是C1-C4烷基，可选地被至多三个R1取代。
68、根据权利要求60的方法，其中RQ是C1-C4烷基，可选地被至多一个R1取代。
69、根据权利要求60的方法，其中RQ是可选被C1-C4烷基或R1取代的苯基。
70、根据权利要求60的方法，其中R是氢。
71、根据权利要求1的方法，其中所述化合物具有式(IA)：
Figure A2004800315030015C1
其中：
X是一条键、CH2、CHOR、C(O)、NR或O；
A是脂族基团、芳基、杂芳基、杂环基或环脂族基团；
Q选自：
Figure A2004800315030015C2
每个B独立地选自3-7元单环或者8-14元二环或三环的、饱和、不饱和或芳族环，每环含有0-4个杂原子，其中每个所述杂原子独立地选自N、NH、S或O；
R是H、R2或R6；
其中每个A和B独立地和可选地被至多4个独立选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；而
R1、R2、R3、R4或R5是如权利要求1所定义的。
72、根据权利要求71的方法，其中X是CH2。
73、根据权利要求71的方法，其中X是一条键。
74、根据权利要求71的方法，其中A是苯基或5-6元杂芳基，其中A可选地被至多3个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代。
75、根据权利要求71的方法，其中A是可选被取代的苯基。
76、根据权利要求71的方法，其中Q是B。
77、根据权利要求71的方法，其中Q是-(C1-C6)-脂族基团-B。
78、根据权利要求71的方法，其中Q是CH(B)2。
79、根据权利要求71的方法，其中Q是C(B)3。
80、根据权利要求71的方法，其中B是苯基。
81、根据权利要求71的方法，其中：
(i)X是一条键、CHOH、C(O)、CH2或O；
(ii)A是可选被取代的苯基；而
(iii)Q是二苯基甲基。
82、根据权利要求1的方法，其中所述化合物具有式(IB)：
Figure A2004800315030016C1
其中：
X是一条键、CH2、CHOR、C(O)、NR或O；
A是脂族基团、芳基、杂芳基、杂环基或环脂族基团；
Q选自：
Figure A2004800315030017C1
每个B独立地选自3-7元单环或者8-14元二环或三环的、饱和、不饱和或芳族环，每环含有0-4个杂原子，其中每个所述杂原子独立地选自N、NH、S或O；
R是H、R2或R6；
其中每个A和B独立地和可选地被至多4个独立选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。
83、根据权利要求82的方法，其中X是一条键或CH2。
84、根据权利要求82的方法，其中X是一条键。
85、根据权利要求82的方法，其中A是苯基或5-6元杂芳基，其中A可选地被至多3个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代。
86、根据权利要求82的方法，其中Q是B。
87、根据权利要求82的方法，其中Q是-(C1-C6)-脂族基团-B。
88、根据权利要求82的方法，其中Q是CH(B)2。
89、根据权利要求82的方法，其中Q是C(B)3。
90、根据权利要求82的方法，其中B是苯基。
91、根据权利要求82的方法，其中：
(i)X是一条键、CHOH、C(O)、CH2或O；
(ii)A是可选被取代的苯基；而
(iii)Q是二苯基甲基。
92、根据权利要求1的方法，其中所述化合物具有式(IC)：
Figure A2004800315030018C1
其中：
每个X独立地是一条键、CH2、CHOR、C(O)、NR或O；
A是脂族基团、芳基、杂芳基、杂环基或环脂族基团；
Q选自：
每个B独立地选自3-7元单环或者8-14元二环或三环的、饱和、不饱和或芳族环，每环含有0-4个杂原子，其中每个所述杂原子独立地选自N、NH、S或O；
R是H、R2或R6；
其中每个A和B独立地和可选地被至多4个独立选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。
93、根据权利要求92的方法，其中X是一条键或CH2。
94、根据权利要求92的方法，其中X是CH2。
95、根据权利要求92的方法，其中X是一条键。
96、根据权利要求92的方法，其中A是苯基或5-6元杂芳基，其中A可选地被至多3个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代。
97、根据权利要求92的方法，其中Q是B。
98、根据权利要求92的方法，其中Q是-(C1-C6)-脂族基团-B。
99、根据权利要求92的方法，其中Q是CH(B)2。
100、根据权利要求92的方法，其中Q是C(B)3。
101、根据权利要求92的方法，其中B是苯基。
102、根据权利要求92的方法，其中
(i)每个X是一条键或CH2；
(ii)每个A是可选被取代的苯基、(C1-C6)脂族基团或CF3；
(iii)Q是可选被取代的苯基、(C1-C6)脂族基团或二苯基甲基。
103、根据权利要求102的方法，其中X是CH2。
104、具有式(II)的化合物：
Figure A2004800315030019C1
或其药学上可接受的盐；
其中：
X1是一条键、O、S、CF2、CHOR、C(O)、C(O)O、CH2或NR；
R是H或R2；
A1是(C2-C10)脂族基团、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；
每个B1独立地选自3-7元单环的、饱和、不饱和或芳族环，含有0-4个选自N、NH、S或O的杂原子；
其中每个A1可选地被至多4个独立选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；
R1是R6或(C1-C4脂族基团)n-Y；
n是0或1；
Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；或者
相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是脂族基团，其中每个R2可选地包含至多2个独立选自R1、R4或R5的取代基；
R3是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；
R5是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个R1取代基；
R6是H或脂族基团，其中R6可选地包含R7取代基；
R7是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，且每个R7可选地包含至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z；
Z选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、N-脂族基团、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、COOH、C(O)O(脂族基团)或O-脂族基团；而
R8是氨基保护基团；
其条件是：
(i)若两个B1同时是苯基，且X1是CH2，则A不是4-氟-苯基、4-苯基-哌啶基、苯基、2，4-二氯-苯基、4-甲氧基-苯基、3，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、4-硝基-苯基、4-溴-苯基、4-甲基-苯基、2-氯-苯基、1-萘基、3-三氟甲基-苯基、2，3-二氯苯基、N-吗啉基、4-氯-苯基、3-氯-苯基或3-硝基-苯基；
(ii)若X1是一条键或CH2，一个B1是取代的苯基，而另一个B1是环脂族基团，则A1不是(C2-C8)脂族基团；而
(iii)若X1是一条键，则A1不是可选被取代的，带有1-3个氮环原子的6-元杂芳基环。
105、根据权利要求104的化合物，其中X1是CH2、CHOR、C(O)、C(O)O、CF2或O。
106、根据权利要求104的化合物，其中X1是CH2、CHOR、C(O)、C(O)O。
107、根据权利要求104的化合物，其中X1是CH2。
108、根据权利要求104的化合物，其中A1选自苯基、三嗪基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、噻二唑基、***基、_二唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、_唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲嗪基(indolizinyl)、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基(phthazinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩_嗪基、茚基、萘基、薁基或蒽基。
109、根据权利要求104的化合物，其中每个B1独立地选自可选被取代的C6-C10芳基。
110、根据权利要求104的化合物，其中每个B1独立地是可选被取代的苯基或萘基。
111、根据权利要求104的化合物，其中每个B1是未取代的苯基。
112、根据权利要求104的化合物，其中每个B1独立地选自可选被取代的C5-C12杂芳基。
113、根据权利要求112的化合物，其中每个B1独立地是可选被取代的C5-C7杂芳基。
114、根据权利要求113的化合物，其中每个B1独立地选自可选被取代的吡唑基或咪唑基。
115、根据权利要求104的化合物，其中B1选自可选被取代的氮丙啶、环氧乙烷、硫杂环丙烷、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氧杂环戊烷基、吡咯啉基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、1，4-二_烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、3H-吲哚基或二氢吲哚基。
116、具有式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
X1是-条键、O、S、CF2、CHOR、C(O)、C(O)O、CH2或NR；
R是H或R2；
A1是(C2-C10)脂族基团、芳基、杂芳基、杂环基或环脂族基团；
每个B1独立地选自3-7元单环的、饱和、不饱和或芳族环，含有0-4个选自N、NH、S或O的杂原子；
其中每个A1可选地被至多4个独立选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；
R1是R6或((C1-C4)脂族基团)n-Y；
n是0或1；
Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；或者
相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是脂族基团，其中每个R2可选地包含至多2个独立选自R1、R4或R5的取代基；
R3是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；
R5是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个R1取代基；
R6是H或脂族基团，其中R6可选地包含R7取代基；
R7是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，且每个R7可选地包含至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z；
Z选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、N-脂族基团、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基团)或O-脂族基团；而
R8是氨基保护基团；
其条件是：
(i)若X1是一条键，一个B1是苯基，而另一个B1是N-哌啶基，则A1不是：
Figure A2004800315030024C1
而
(ii)若X1是一条键，则A1不是可选被取代的带有1-3个氮环原子的6-元杂芳基环。
117、根据权利要求116的化合物，其中X1是一条键、CH2、CHOR、C(O)、C(O)O、CF2或O。
118、根据权利要求116的化合物，其中X1是一条键、CH2、CHOR、C(O)、C(O)O。
119、根据权利要求116的化合物，其中A1是可选被取代的(C1-C10)脂族基团。
120、根据权利要求119的化合物，其中A1是可选被取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
121、根据权利要求116的化合物，其中A1是可选被取代的C6-C10芳基环。
122、根据权利要求121的化合物，其中A1是可选被取代的苯基或萘基。
123、根据权利要求116的化合物，其中A1是可选被取代的C5-C12杂芳基环。
124、根据权利要求123的化合物，其中A是吡啶基。
125、根据权利要求116的化合物，其中每个B1独立地选自可选被取代的C6-C10芳基。
126、根据权利要求125的化合物，其中每个B1独立地是可选被取代的苯基或萘基。
127、根据权利要求126的化合物，其中每个B1是未取代的苯基。
128、根据权利要求116的化合物，其中每个B1独立地是可选被取代的3-12元杂环，具有至多4个选自O、S或NR的杂原子。
129、根据权利要求128的化合物，其中每个B1独立地选自可选被取代的氮丙啶、环氧乙烷、硫杂环丙烷、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氧杂环戊烷基、吡咯啉基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、1，4-二_烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、3H-吲哚基或二氢吲哚基。
130、式(IIA)化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
Y’是O或S；
B是3-8元饱和单环，具有0-4个选自O、S或N的杂原子；而
环G和B可选地被至多四个独立选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代，
R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基团)n-Y；
n是0或1；
Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者
相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是脂族基团，其中每个R2可选地包含至多2个独立选自R1、R4或R5的取代基；
R3是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；
R5是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个R1取代基；
R6是H或脂族基团，其中R6可选地包含R7取代基；
R7是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，且每个R7可选地包含至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z；
Z选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、NH-脂族基团、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基团)或O-脂族基团；而
R8是氨基封端基团；
其条件是若Y’是S，并且：
a)若B是环己基、四氢呋喃-2-基或环丙基，且环G具有1-3个卤代基取代基，则环G具有至少一个另外的除卤代基以外的取代基；
b)若B是四氢呋喃-2-基，则环G不是苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基或甲苯基；
c)若B是环己基，则环G不是苯基或三氟甲基苯基。
131、根据权利要求130的化合物，其中B是四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基。
132、根据权利要求130的化合物，其中B是C3-C8饱和碳环单环。
133、根据权利要求130的化合物，其中B选自环丙基、环戊基、环己基或环庚基。
134、根据权利要求130的化合物，其中环G是可选被至多两个R1取代的苯基。
135、根据权利要求134的化合物，其中环G可选地被至多两个选自卤代基、氰基、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)的取代基取代。
136、根据权利要求135的化合物，其中所述化合物具有一个或多个下列特征：
a)Y’是S；
b)环G是卤代基-取代的苯基；
c)B是可选被卤代基、氰基、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)取代的苯基。
137、式(IIB)化合物：
Figure A2004800315030028C1
或其药学上可接受的盐；
其中：
Y’是S或O；
R是H、R2或R6；
RB是C1-C6脂族基团、3-7元单环或者8-14元二环或三环的、饱和、不饱和或芳族环，每环含有0-4个杂原子，其中每个所述杂原子独立地选自N、NH、S或O；
其中环G、环H和RB各自独立地和可选地被至多4个选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代，
R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基团)n-Y；
n是0或1；
Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者
相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是脂族基团，其中每个R2可选地包含至多2个独立选自R1、R4或R5的取代基；
R3是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；
R5是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个R1取代基；
R6是H或脂族基团，其中R6可选地包含R7取代基；
R7是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，且每个R7可选地包含至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z；
Z选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、NH-脂族基团、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基团)或O-脂族基团；而
R8是氨基封端基团；
其条件是若Y’是S，并且：
a)若RB是氢，且环G和环H都具有1-3个卤代基取代基，则环G和环H中至少一个具有除卤代基以外的另外取代基；
b)若RB是氢，且环H是未取代的苯基，则环G不是苯基或者被甲基、CF3、-OMe、NO2或1-3个卤代基取代的苯基；
c)若RB是氢，且环H是带有甲基、1-2个甲氧基或1-2个卤代基取代基的苯基，则环G不是被CF3或1-2个卤代基取代的苯基；
d)若RB是甲基，且环H是被丁基取代的苯基，则环G不是被甲基或1-2个卤代基取代的苯基；而
e)若RB和环H都是未取代的苯基，则环G不是未取代的苯基或者被甲基、CF3、OMe、NO2或1-2个卤代基取代的苯基。
138、根据权利要求137的化合物，其中环G是可选被至多两个R1取代的苯基。
139、根据权利要求138的化合物，其中R1选自C1-C4烷基、O-(C1-C4烷基)、卤代基或氰基。
140、根据权利要求137的化合物，其中RB是C1-C6脂族基团，可选地被至多4个选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。
141、根据权利要求140的化合物，其中RB是C1-C4烷基，可选地被至多2个选自R1的取代基取代。
142、根据权利要求141的化合物，其中RB选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、正丁基或叔丁基。
143、根据权利要求137的化合物，其中RB是3-7元单环的、饱和、不饱和或芳族环，含有0-4个杂原子，可选地被至多4个选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。
144、根据权利要求143的化合物，其中RB是3-7元单环饱和碳环，可选地被至多2个选自R1的取代基取代。
145、根据权利要求144的化合物，其中RB选自环丙基、环戊基、环己基或环庚基。
146、根据权利要求143的化合物，其中RB是3-7元单环的、饱和、不饱和或芳族环，含有1-3个杂原子，可选地被至多4个选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。
147、根据权利要求143的化合物，其中RB是3-7元单环饱和环，含有1-3个杂原子，可选地被至多2个选自R1的取代基取代。
148、根据权利要求147的化合物，其中RB选自哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基。
149、根据权利要求137的化合物，其中RB是8-14元二环或三环的、饱和、不饱和或芳族环，每环含有0-4个杂原子，其中每个所述杂原子独立地选自N、NH、S或O，可选地被至多4个选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。
150、式(IIC)化合物：
Figure A2004800315030032C1
其中：
Y’是O或S；
X7是O、S或NR’；
R’是氢、R2或R6；
R是氢、R2或R6；
RB是C1-C6脂族基团、3-7元单环或者8-14元二环或三环的、饱和、不饱和或芳族环，每环含有0-4个杂原子，其中每个所述杂原子独立地选自N、NH、S或O；
RC是C1-C6脂族基团；
其中环G、RB和RC各自独立地和可选地被至多4个选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；
R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基团)n-Y；
n是0或1；
Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者
相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是脂族基团，其中每个R2可选地包含至多2个独立选自R1、R4或R5的取代基；
R3是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；
R5是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个R1取代基；
R6是H或脂族基团，其中R6可选地包含R7取代基；
R7是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，且每个R7可选地包含至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z；
Z选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、NH-脂族基团、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基团)或O-脂族基团；而
R8是氨基封端基团。
151、根据权利要求150的化合物，其中X7是O。
152、根据权利要求150的化合物，其中X7是S。
153、根据权利要求150的化合物，其中X7是NR’。
154、根据权利要求150的化合物，其中RC是C1-C6烷基，可选地被至多两个选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。
155、根据权利要求154的化合物，其中RC是C1-C6烷基。
156、根据权利要求155的化合物，其中RC选自甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
157、根据权利要求150的化合物，其中RB是可选被至多两个R1取代基取代的苯基。
158、根据权利要求157的化合物，其中RB是苯基。
159、根据权利要求150的化合物，其中RB选自甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
160、根据权利要求150的化合物，其中所述化合物具有一个或多个下列特征：
a)环G可选地被一个R1取代基取代；
b)Y’是S，且R是氢；
c)RC是C1-C4烷基；
d)X7是NH或NR’，其中R’是C1一C4烷基；并且
e)RB是C1-C4烷基。
161、式(IID)化合物：
其中：
Y’是O或S；
R是氢或R2；
X8是O、S或NR’；
R’是氢、R2或R6；
RBB是C1-C6脂族基团、3-7元单环或者8-14元二环或三环的、饱和、不饱和或芳族环，每环含有0-4个杂原子，其中每个所述杂原子独立地选自N、S或O；
其中每个环G和RBB独立地和可选地被至多4个选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；
R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基团)n-Y；
n是0或1；
Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者
相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是脂族基团，其中每个R2可选地包含至多2个独立选自R1、R4或R5的取代基；
R3是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；
R5是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个R1取代基；
R6是H或脂族基团，其中R6可选地包含R7取代基；
R7是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，且每个R7可选地包含至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z；
Z选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、NH-脂族基团、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基团)或O-脂族基团；而
R8是氨基封端基团。
162、根据权利要求161的化合物，其中X8是O。
163、根据权利要求161的化合物，其中X8是S。
164、根据权利要求161的化合物，其中X8是NR’。
165、根据权利要求161的化合物，其中RBB是可选被至多两个R1取代基取代的苯基。
166、根据权利要求161的化合物，其中RBB是苯基。
167、根据权利要求161的化合物，其中RBB选自甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
168、根据权利要求161的化合物，其中RBB是可选被取代的C3-C8环烷基。
169、根据权利要求168的化合物，其中RBB选自环丙基、环戊基或环己基。
170、根据权利要求161的化合物，其中RBB是可选被取代的苄基。
171、根据权利要求161的化合物，其中所述化合物具有一个或多个下列特征：
a)Y’是S，且R是氢；
b)每个环G是未取代的苯基；
d)X8是NR’，且R’是氢或C1-C4烷基；和
e)RBB是C1-C4烷基、苄基、环戊基或环己基。
172、式(IV)化合物：
Figure A2004800315030037C1
或其药学上可接受的盐；
其中：
Y’是O、S或NR；
p是0-2；
X是一条键、O、S、S(O)、S(O)2、CF2、CH2、-CHOR-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O、-C(O)-NR、-NR-C(O)-、-NR-C(O)-O-、-O-C(O)-NR-、-NR-C(O)-NR-或NR；
R是H、R2或R6；
A是脂族基团、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；
B选自：
其中：
X3是O或S；
其中A和B各自独立地和可选地被至多4个选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；
R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基团)n-Y；
n是0或1；
Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者
相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是脂族基团，其中每个R2可选地包含至多2个独立选自R1、R4或R5的取代基；
R3是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；
R5是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个R1取代基；
R6是H或脂族基团，其中R6可选地包含R7取代基；
R7是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，且每个R7可选地包含至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z；
Z选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、NH-脂族基团、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基团)或O-脂族基团；而
R8是氨基封端基团。
173、根据权利要求172的化合物，其中X3是O。
174、根据权利要求172的化合物，其中R是氢。
175、根据权利要求172的化合物，其中Y’是S。
176、根据权利要求172的化合物，其中Y’是O。
177、式(V)化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
Y’是O或S；
p是0-2；
X是一条键、O、S、S(O)、S(O)2、CF2、CH2、-CHOR-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O、-C(O)-NR、-NR-C(O)-、-NR-C(O)-O-、-O-C(O)-NR-、-NR-C(O)-NR-或NR；
R是H、R2或R6；
A是脂族基团、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；
B选自：
其中：
Ak是C1-C6亚烷基；
X4是CH2、O或S；
Ar’是可选被至多两个R1取代的苯基；
B可选地被至多两个R1取代；
其中A独立地和可选地被至多4个选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；
R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基团)n-Y；
n是0或1；
Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者
相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是脂族基团，其中每个R2可选地包含至多2个独立选自R1、R4或R5的取代基；
R3是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；
R5是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个R1取代基；
R6是H或脂族基团，其中R6可选地包含R7取代基；
R7是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，且每个R7可选地包含至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z；
Z选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、NH-脂族基团、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基团)或O-脂族基团；而
R8是氨基封端基团。
178、根据权利要求177的化合物，其中Ak选自CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、CH(Et)、C(Et)2、CH(正丙基)、CH(i-Pr)、CH(正丁基)、CH(丁-2-基)或CH(叔丁基)。
179、根据权利要求177的化合物，其中Ar’是可选被卤代基、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)取代的苯基。
180、根据权利要求177的化合物，其中X4是CH2。
181、根据权利要求177的化合物，其中X4是O或S。
182、根据权利要求177的化合物，其中R是氢。
183、根据权利要求177的化合物，其中p是2，X是一条键，且每个A是可选被取代的苯基。
184、根据权利要求177的化合物，其中所述化合物具有一个或多个下列特征：
a)Y’是S；
b)R是氢；
c)p是2，X是一条键，且每个A是苯基；
d)B是上述环(iii)，其中Ak是CH(CH3)，且Ar’是可选被卤代基、C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)取代的苯基。
185、式(VI)化合物：
或其药学上可接受的盐；
Y’是O或S；
R是氢或R2；
B是苯基，3-7元单环饱和碳环，或3-10元饱和或不饱和的单环或二环杂环，具有至多4个选自O、S或N的杂原子，或者5-10元单环或二环杂芳基环，具有至多4个选自O、S或N的杂原子；
其中每个环G1、G2和B独立地被至多4个选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；
R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基团)n-Y；
n是0或1；
Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者
相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是脂族基团，其中每个R2可选地包含至多2个独立选自R1、R4或R5的取代基；
R3是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；
R5是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个R1取代基；
R6是H或脂族基团，其中R6可选地包含R7取代基；
R7是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，且每个R7可选地包含至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z；
Z选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、NH-脂族基团、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基团)或O-脂族基团；而
R8是氨基封端基团；
其条件是若R是氢：
a)B不是喹啉-2-基或1，2-二氢-2-氧代-喹啉-4-基；
b)若G1和G2都是苯基，且Y’是S，则B不是1，4-苯并二_烯-2-基、环丙基、环己基、噻吩-2-基、1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-1-苯基-3-甲基-5-基、5-甲基-噻吩-3-基、2，5-二氯-噻吩-3-基、2-苯基-喹啉-4-基、呋喃-2-基、噻吩-5-(4，5-二苯基-2-噻唑基-甲酰胺)-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、吡啶-2-(4，5-二苯基-2-噻唑基-甲酰胺)-6-基、5-硝基-噻吩-2-基、3-氯-苯并[b]噻吩-2-基、4H-1-苯并吡喃-3-基或2H-1-苯并吡喃-3，4-二氢-3-氧代-4-基；
c)若G1和G2都是苯基，且Y’是O，则B不是1，2-二氢-2-氧代-喹啉-4-基或3，4-二氢-3-苯基-酞嗪-1-基或噻吩-2-基；
d)排除下列化合物：
Y’ G1 G2 B   S   Ph   4-Me-Ph   2-Cl-噻吩-5-基或2，5-二氯-噻吩-3-基   S   Ph或3，4-二甲基苯基   3，4-二甲基苯基或Ph   吡啶-3-基   S   3，4-二甲基苯基   Ph   吡啶-4-基   S   4-Cl-Ph   Ph   噻吩-2-基   S   3，4-二甲基苯基   Ph   吡啶-4-基   S   Ph   4-Me-苯基   噻吩-2-基或苯并噻唑-2-基   S   4-NO2-Ph或4-Me-Ph   Ph或4-OMe-Ph或2，4-二甲基苯基   噻吩-2-基或呋喃-2-基   S   4-OMe-Ph或2，4-二甲基苯基   4-NO2-Ph   呋喃-2-基或噻吩-2-基   S   4-OMe-Ph或Ph   4-OMe-Ph   呋喃-2-基或噻吩-2-基   S   Ph   4-Me-Ph   呋喃-2-基   S   Ph   4-Me-Ph   5-硝基-噻吩-2-基   S   4-Me-Ph   4-Me-Ph   2-氯-吡啶-3-基   S   Ph   4-Me-Ph   3-氯-苯并[b]噻吩-2-基   S   4-Me-Ph或Ph   4-NO2-Ph   噻吩-2-基或呋喃-2-基   S   2，4-二甲基苯基   4-NO2-Ph   吡啶-3-基或噻吩-2-基   S   4-Cl-Ph   4-NO2-Ph   噻吩-2-基   S   Ph或2-OMe-Ph或3-OMe-Ph或4-OMe-Ph   2，4-二甲氧基苯基   1H-吲哚-2-基
e)若Y’是S，G1和G2都是苯基，则B不是
186、根据权利要求185的化合物，其中G1和G2都是苯基。
187、根据权利要求185的化合物，其中每个G1和G2独立地和可选地被至多两个选自卤代基或C1-C4烷基的取代基取代。
188、根据权利要求185的化合物，其中B是可选被至多两个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤代基、C1-C4烷基、O-(C1-C4烷基)、COOH、COO(C1-C4烷基)或氰基。
189、根据权利要求185的化合物，其中B是苯基、苯基-2-羧酸甲基酯、3，4-二氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2，6-二氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、苯基-2-羧酸、2-氯苯基、4-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3-氯苯基或3-甲氧基苯基。
190、根据权利要求185的化合物，其中B是3-7元单环饱和碳环。
191、根据权利要求190的化合物，其中B选自环丙基、环戊基、环己基或环庚基。
192、根据权利要求185的化合物，其中B是3-10元饱和或不饱和的单环或二环杂环，具有至多4个选自O、S或N的杂原子。
193、根据权利要求192的化合物，其中B选自四氢呋喃基。
194、式(VII)化合物：
Figure A2004800315030046C1
或其药学上可接受的盐；
其中：
Y’是O或S；
R是氢或R2；
RAk是C1-C6脂族基团，可选地被至多3个独立选自R1、R2或R3的取代基取代；
B是苯基，3-7元单环饱和碳环，或3-10元饱和或不饱和的单环或二环杂环，具有至多4个选自O、S或N的杂原子，或者5-10元单环或二环杂芳基环，具有至多4个选自O、S或N的杂原子；
其中每个环G1、G2和B独立地被至多4个选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；
R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基团)n-Y；
n是0或1；
Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者
相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是脂族基团，其中每个R2可选地包含至多2个独立选自R1、R4或R5的取代基；
R3是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；
R5是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个R1取代基；
R6是H或脂族基团，其中R6可选地包含R7取代基；
R7是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，且每个R7可选地包含至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z；
Z选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、NH-脂族基团、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基团)或O-脂族基团；而
R8是氨基封端基团；
其条件是若G1、G2和B每一个都是未取代的苯基，且R是氢，则B不是3，4，5-三甲氧基苯基。
195、根据权利要求194的化合物，其中RAk选自甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、正丁基或叔丁基。
196、根据权利要求194的化合物，其中B是可选被取代的苯基。
197、根据权利要求194的化合物，其中B是3-7元单环饱和碳环。
198、根据权利要求197的化合物，其中B选自环丙基、环戊基、环己基或环庚基。
199、根据权利要求194的化合物，其中B是3-10元饱和或不饱和的单环或二环杂环，具有至多4个选自O、S或N的杂原子。
200、根据权利要求199的化合物，其中B选自四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基或哌嗪基。
201、根据权利要求194的化合物，其中B是5-10元单环或二环杂芳基环，具有至多4个选自O、S或N的杂原子。
202、式(I’)化合物：
Figure A2004800315030049C1
或其药学上可接受的盐；
其中：
Y’是O、S或NR；
R是H、R2或R6；
C是苯基或5-8元环脂族环；
Q选自：
每个B独立地选自3-7元单环或者8-14元二环或三环的、饱和、不饱和或芳族环，每环含有0-4个杂原子，其中每个所述杂原子独立地选自N、NH、S或O；
其中每个B和C独立地和可选地被至多4个独立选自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；
RL是-ORA、-SRA或-N(RAB)2；
每个RA独立地是氢、C1-C6脂族基团或者3-7元碳环或杂环的、饱和或不饱和环，具有至多3个选自O、N或S的杂原子，其中每个RA可选地被至多3个独立选自R1、R4或R7的取代基取代；
每个RAB独立地是氢或C1-C6脂族基团，可选地被至多3个独立选自R1、R4或R7的取代基取代；
其中RA或RAB中至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR-、-CO2-、-OCO-、-NRCO2-、-O-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRCO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR-、-SO2NR-、NRSO2-或-NRSO2NR代替；或者
两个RAB与氮原子一起是3-7元杂环或杂芳基环，含有至多4个选自O、N或S的杂原子，其中所述环可选地被至多2个选自氧代基或(C1-C4脂族基团)p-Y的取代基取代；
RM是C1-C6脂族基团，可选地被至多两个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代；
X1和X2各自独立地选自O、S或NR；
RN是C1-C6脂族基团或苯基，其中RN可选地被至多两个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代；
RP是C1-C6脂族基团，可选地被至多两个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代；
RQ是C1-C6脂族基团或芳基，其中RQ可选地被至多两个选自R1、R2、R3或R4的取代基取代；
R1是氧代基、R6或(C1-C4脂族基团)n-Y；
n是0或1；
Y是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、N(R8)2、COOH、COOR6或OR6；或者
相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是脂族基团，其中每个R2可选地包含至多2个独立选自R1、R4或R5的取代基；
R3是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR5SO2R6、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2N(R6)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；
R5是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，可选地包含至多3个R1取代基；
R6是H或脂族基团，其中R6可选地包含R7取代基；
R7是环脂族基团、芳基、杂环基或杂芳基环，且每个R7可选地包含至多2个取代基，所述取代基独立地选自H、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)直链或支链烯基或炔基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z；
Z选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、NH-脂族基团、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、NHR8、N(R8)2、COOH、C(O)O(-脂族基团)或O-脂族基团；而
R8是氨基封端基团。
203、根据权利要求202的化合物，其中Y’是O。
204、根据权利要求202的化合物，其中Y’是S。
205、根据权利要求202的化合物，其中R是氢。
206、根据权利要求202的化合物，其中式(I’)中的Q是B(结构(a))。
207、根据权利要求202的化合物，其中式(I’)中的Q是-(C1-C6脂族基团)-B(结构(b))。
208、根据权利要求207的化合物，其中所述C1-C6脂族基团是C1-C4直链或支链亚烷基。
209、根据权利要求208的化合物，其中所述亚烷基选自-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、-C(Et)2-或-CH2-CH(Me)-。
210、根据权利要求202的化合物，其中B选自可选被取代的苯基或C3-C8环脂族基团。
211、根据权利要求210的化合物，其中B是苯基或C3-C8环烷基，可选地被至多两个选自R1、R2或可选被至多两个选自R1或R2的取代基取代的苯基的取代基取代。
212、根据权利要求202的化合物，其中B选自可选被取代的C3-C8环烷基、苯基、哌啶基或吡咯烷基。
213、根据权利要求212的化合物，其中B是苯基、环戊基、环己基或哌啶基，可选地被至多两个R1或R2取代基取代。
214、根据权利要求202的化合物，其中环C是可选被至多两个R1取代的苯基。
215、根据权利要求202的化合物，其中环C是可选被至多两个R1取代的环己烯基。
216、根据权利要求1的方法，其中所述ABC-转运蛋白或其片段位于体内。
217、根据权利要求1的方法，其中所述ABC-转运蛋白或其片段位于体外。
218、根据权利要求1的方法，其中所述ABC-转运蛋白是CFTR。
219、治疗哺乳动物ABC转运蛋白介导的疾病的方法，包括对所述哺乳动物给予包含根据权利要求1-104任意一项的化合物或根据权利要求105-215任意一项的化合物的组合物的步骤。
220、根据权利要求219的方法，其中所述疾病选自囊性纤维化病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血症、无β-脂蛋白血症、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/Pseudo-Hurler，分泌性腹泻或多囊性肾病)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、Laron侏儒症、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素转运蛋白性DI、肾原性DI、夏-马-图三氏综合征/进行性神经病性肌萎缩、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起))、法布里氏病、斯-施二氏综合征、COPD、干眼病或斯耶格伦氏病。
221、根据权利要求220的方法，其中所述疾病是囊性纤维化病。
222、体外或体内调控阴离子通道活性的方法，包括使所述通道与根据权利要求1-104任意一项的化合物或根据权利要求105-215任意一项的化合物接触的步骤。
223、根据权利要求222的方法，其中所述阴离子通道是氯通道或碳酸氢根通道。
224、根据权利要求223的方法，其中所述阴离子通道是氯通道。
225、治疗哺乳动物阴离子通道介导的疾病的方法，包括对所述哺乳动物给予包含根据权利要求1-104任意一项的化合物或根据权利要求105-220任意一项的化合物的组合物的步骤。
226、根据权利要求225的方法，其中所述疾病是囊性纤维化病。
227、药物组合物，包含根据权利要求104-215任意一项的化合物和药学上可接受的载体。
228、药物组合物，包含：
(i)根据权利要求105-215任意一项的化合物；
(ii)药学上可接受的载体；和
(iii)另外的成分，选自粘液溶解剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、CFTR调控剂或营养剂。
229、用于体外或体内测定生物样品中ABC转运蛋白或其片段活性的试剂盒，包含：
(i)包含根据权利要求105-215任意一项的化合物的组合物；和
(ii)关于下列内容的指导：
a)使该组合物与该生物样品接触；
b)测定所述ABC转运蛋白或其片段的活性。
230、根据权利要求229的试剂盒，其中所述ABC转运蛋白是CFTR。
CNA200480031503XA 2003-09-06 2004-09-07 Atp－结合***转运蛋白的调控剂 Pending CN1898221A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50044403P 2003-09-06 2003-09-06
US60/500,444 2003-09-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1898221A true CN1898221A (zh) 2007-01-17

Family

ID=34312193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200480031503XA Pending CN1898221A (zh) 2003-09-06 2004-09-07 Atp－结合***转运蛋白的调控剂

Country Status (13)

Country Link
US (6) US7973169B2 (zh)
EP (1) EP1664006A2 (zh)
JP (1) JP2007504255A (zh)
KR (1) KR20060088537A (zh)
CN (1) CN1898221A (zh)
AU (1) AU2004272599A1 (zh)
CA (1) CA2537841A1 (zh)
IL (1) IL174128A0 (zh)
MX (1) MXPA06002567A (zh)
NO (1) NO20061543L (zh)
RU (1) RU2006111093A (zh)
WO (1) WO2005026137A2 (zh)
ZA (1) ZA200602755B (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103889965A (zh) * 2011-09-23 2014-06-25 拜尔斯道夫股份公司 杂环羰基氨基噻唑、包含其的化妆或皮肤学制剂及其用于克服和预防不期望的皮肤色素沉着的用途
CN105693701A (zh) * 2008-11-06 2016-06-22 弗特克斯药品有限公司 Atp-结合盒转运蛋白的调节剂
US10058546B2 (en) 2012-07-16 2018-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-y1)-N-(1-(2,3-dihydroxypropy1)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-y1)-1H-indol-5-y1) cyclopropanecarbox-amide and administration thereof
US10071979B2 (en) 2010-04-22 2018-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
US10081621B2 (en) 2010-03-25 2018-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
US10206877B2 (en) 2014-04-15 2019-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
US10239867B2 (en) 2006-04-07 2019-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN110099684A (zh) * 2016-11-03 2019-08-06 科尔沃斯制药股份有限公司 用于调节白介素-2诱导性t细胞激酶的化合物和方法
US10987348B2 (en) 2006-04-07 2021-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
UA80295C2 (en) 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
CA2537841A1 (en) 2003-09-06 2005-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
NZ547220A (en) * 2003-11-14 2009-12-24 Vertex Pharma Thiazoles and oxazoles useful as modulators of ATP-binding cassette transporters
BRPI0418082B8 (pt) 2003-12-26 2021-05-25 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd derivados de tiazol úteis como antagonistas de receptor de adenosina a2a
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7384968B2 (en) * 2004-04-01 2008-06-10 Pfizer Inc. Thiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
PL1773816T3 (pl) 2004-06-24 2015-06-30 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
MX2007006420A (es) * 2004-12-03 2007-07-19 Novo Nordisk As Activadores heteroaromaticos de glucocinasa.
WO2006127588A2 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
RU2008109031A (ru) 2005-08-11 2009-09-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости
DK2404919T3 (da) 2005-11-08 2013-11-04 Vertex Pharma Heterocyclisk forbindelse, der er egnet som modulator af ATP-bindende kassettetransportører
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP2016065B1 (en) * 2005-12-28 2012-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(phenyl)cyclopropane-carboxamide derivatives and related compounds as modulators of atp-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
WO2007079139A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
KR20080091369A (ko) * 2006-01-18 2008-10-10 암젠 인크 단백질 키나제 ｂ （ｐｋｂ） 억제제로서 티아졸 화합물
US8455658B2 (en) * 2006-01-25 2013-06-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses
AU2007210159A1 (en) * 2006-01-26 2007-08-09 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating protein trafficking
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8211925B2 (en) * 2006-04-28 2012-07-03 Transtech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
CN101096363B (zh) * 2006-06-27 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
JPWO2008050600A1 (ja) * 2006-10-25 2010-02-25 株式会社ニュージェン・ファーマ 酸化ストレス性細胞死を分子背景とする難治性疾患の治療または予防剤
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
GB0701426D0 (en) * 2007-01-25 2007-03-07 Univ Sheffield Compounds and their use
CN101687851B (zh) 2007-05-07 2013-02-27 诺瓦提斯公司 有机化合物
AU2008251504B2 (en) 2007-05-09 2013-07-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
AU2008276512A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of PKB
WO2009011880A2 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
AU2008283357B2 (en) * 2007-07-31 2011-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing optically active compound having thrombopoietin receptor agonist activity and intermediate thereof
WO2009038913A2 (en) 2007-08-24 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) cystic fibrosis
US8507524B2 (en) 2007-11-16 2013-08-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette-transporters
MX2010006183A (es) 2007-12-07 2010-10-15 Vertex Pharma Procesos para producir acidos cicloalquilcarboxamido-piridin benzoicos.
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
EA201070699A1 (ru) * 2007-12-07 2011-02-28 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Композиции 3-(6-(1-2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты
BRPI0821039B8 (pt) 2007-12-07 2021-05-25 Vertex Pharma formas sólidas de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, processo de preparação das mesmas, composições farmacêuticas compreendendo as mesmas e usos
AU2008334629B2 (en) 2007-12-10 2012-04-12 Novartis Ag Organic compounds
CN101952282A (zh) 2007-12-20 2011-01-19 诺瓦提斯公司 用作pi 3激酶抑制剂的噻唑衍生物
JP5523352B2 (ja) 2008-02-28 2014-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体
AU2009231993B2 (en) 2008-03-31 2013-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as CFTR modulators
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
CA2724413C (en) * 2008-05-15 2016-10-18 Duke University Compositions and methods relating to heat shock transcription factor activating compounds and targets thereof
US8236808B2 (en) 2008-06-10 2012-08-07 Novartis Ag Pyrazine derivatives as ENAC blockers
UA104147C2 (uk) 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
MX2011003249A (es) * 2008-09-29 2011-05-19 Vertex Pharma Unidades de dosificacion del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoi co.
US8513282B2 (en) 2008-10-23 2013-08-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
SG173884A1 (en) 2009-02-27 2011-10-28 Teijin Pharma Ltd Process for producing phenyl-substituted heterocyclic derivative through coupling using transition metal catalyst
EP2408750B1 (en) 2009-03-20 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
GB0905525D0 (en) * 2009-03-31 2009-05-13 Univ Leiden Compounds and uses
JP5624130B2 (ja) * 2009-06-12 2014-11-12 アクテリオンファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ａｌｘ受容体アゴニストとしてのオキサゾール及びチアゾール誘導体
CN102471351A (zh) 2009-07-02 2012-05-23 诺瓦提斯公司 用作pi3k抑制剂的2-羧酰胺环氨基脲
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
JP2013508414A (ja) 2009-10-22 2013-03-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症および他の慢性疾患の治療のための組成物
WO2011076732A1 (en) * 2009-12-21 2011-06-30 Euroscreen S.A. Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating gastrointestinal disorders
WO2011076734A1 (en) * 2009-12-21 2011-06-30 Euroscreen S.A. Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating inflammatory diseases
KR101609856B1 (ko) * 2010-03-17 2016-04-07 타이벡스 세라피틱스 코포레이션 Ｈｅｃ１ 활성의 조절인자 및 이의 방법
JP2013523833A (ja) 2010-04-07 2013-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の医薬組成物およびその投与
WO2011127290A2 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
WO2012014699A1 (ja) * 2010-07-28 2012-02-02 湧永製薬株式会社 神経疾患治療薬
PT2610248T (pt) 2010-08-27 2016-08-23 Teijin Pharma Ltd Método para produção de derivado heterocíclico substituído por fenilo por meio de método de acoplamento usando um composto de paládio
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
KR101367568B1 (ko) * 2011-05-31 2014-02-27 임우석 Ａｂｃ 수송체 조절을 통한 퇴행성신경질환에서 이상단백질 조절
WO2013019621A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
WO2013033037A2 (en) * 2011-08-26 2013-03-07 The Regents Of The University Of California Novel antiprion compounds
DE102011083271A1 (de) * 2011-09-23 2013-03-28 Beiersdorf Ag Aromatische Amidothiazole, deren kosmetische oder dermatologische Verwendung sowie kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Aromatischen Amidothiazolen
CA2852991C (en) 2011-11-08 2019-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
SG10201506881PA (en) 2011-11-21 2015-10-29 Taivex Therapeutics Corp Biomarkers for cancers responsive to modulators of hec1 activity
US11071736B2 (en) 2011-11-21 2021-07-27 Taivex Therapeutics Corporation Modulators of HEC1 activity and methods therefor
TWI640519B (zh) 2011-11-29 2018-11-11 泰緯生命科技股份有限公司 Ｈｅｃ１活性調控因子及其調節方法
CA2865519C (en) 2012-02-27 2018-01-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions comprising a solid dispersion of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl0-5-hydroxyphenyl-1]-1,4-dihydro-4-oxoquinolone-3-carboxamide for treating cystic fibrosis
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
ES2489297B1 (es) 2013-01-22 2015-06-10 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Benzotiazoles sustituidos y sus aplicaciones terapeuticas para el tratamiento de enfermedades humanas
JP6522602B2 (ja) 2013-07-02 2019-05-29 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｒｏｃｋ阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体
TW201506024A (zh) 2013-07-02 2015-02-16 必治妥美雅史谷比公司 作為有效ｒｏｃｋ抑制劑的三環甲醯胺衍生物
CN105848657B (zh) 2013-11-12 2020-05-22 沃泰克斯药物股份有限公司 制备用于治疗cftr介导的疾病的药物组合物的方法
GB201401886D0 (en) 2014-02-04 2014-03-19 Lytix Biopharma As Neurodegenerative therapies
MX370450B (es) 2014-10-07 2019-12-13 Vertex Pharma Co-cristales de moduladores de regulador de conductancia de transmembrana en fibrosis quistica.
HUE055423T2 (hu) 2014-11-18 2021-11-29 Vertex Pharma Eljárás nagy áteresztõképességû tesztelõ nagy teljesítményû folyadék-kromatográfia elvégzésére
KR20170124602A (ko) 2015-03-13 2017-11-10 포르마 세라퓨틱스 인크. Hdac8 억제제로서의 알파-신나미드 화합물 및 조성물
WO2017178174A1 (en) * 2016-04-11 2017-10-19 Genfit Methods of treatment of cholestasis and fibrosis
JP6894923B2 (ja) 2016-04-11 2021-06-30 ジェンフィＧｅｎｆｉｔ 胆汁うっ滞性及び線維性の疾患の処置方法
WO2018027193A1 (en) * 2016-08-05 2018-02-08 The Regents Of The University Of California Gp130 modulators
BR112020019191A2 (pt) * 2018-03-23 2021-01-05 Yumanity Therapeutics, Inc. Compostos e seus usos
WO2019241376A1 (en) * 2018-06-14 2019-12-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Treatment of cognitive disorders using nitazoxanide (ntz), nitazoxanide (ntz) analogs, and metabolites thereof
US20230029266A1 (en) * 2019-11-05 2023-01-26 Dermira, Inc. MrgprX2 Antagonists for the Treatment of Inflammatory Disorders
GB2615307A (en) * 2022-01-28 2023-08-09 Adorx Therapeutics Ltd Antagonist compounds
CN114874155B (zh) * 2022-05-10 2024-02-06 华南理工大学 一类苄基噻唑胺类化合物及其制备方法与抗肿瘤应用
EP4342467A1 (en) * 2022-09-20 2024-03-27 Masarykova Univerzita Ku inhibitors for use in tumor therapy

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4129742A1 (de) 1991-09-06 1993-03-11 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte chinolylmethoxy-phenylacetamide
DK0691962T3 (da) 1993-03-29 2000-10-16 Basf Ag 1-amino-3-phenoxypropanderivater som modulatorer ved multilægemiddelresistens
WO1994022846A1 (en) 1993-03-30 1994-10-13 Pfizer Inc. Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
GB9823871D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
TW593241B (en) * 1999-04-20 2004-06-21 Hoffmann La Roche Carbamic acid derivatives
PT1250340E (pt) 1999-12-22 2005-04-29 Lilly Co Eli Metodos e compostos para inibicao de mrp1
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
AR043057A1 (es) 2002-10-30 2005-07-13 Vertex Pharma Compuestos derivados de piridintiazoles como inhibidores de la quinasa rock y otras proteinas quinasa
WO2004080972A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazole modulators of atp-binding cassette transporters
WO2004111014A1 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
CA2537841A1 (en) 2003-09-06 2005-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7598412B2 (en) 2003-10-08 2009-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
NZ547220A (en) 2003-11-14 2009-12-24 Vertex Pharma Thiazoles and oxazoles useful as modulators of ATP-binding cassette transporters
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP1716122B1 (en) 2004-01-30 2017-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
PL1773816T3 (pl) 2004-06-24 2015-06-30 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP2363128B1 (en) 2005-03-11 2016-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2006127588A2 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
RU2008109031A (ru) 2005-08-11 2009-09-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости
RU2008118001A (ru) 2005-10-06 2009-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы атф-зависимых транспортеров
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
DK2404919T3 (da) 2005-11-08 2013-11-04 Vertex Pharma Heterocyclisk forbindelse, der er egnet som modulator af ATP-bindende kassettetransportører
WO2007075901A2 (en) 2005-12-24 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of abc transporters
CA2635214A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP2016065B1 (en) 2005-12-28 2012-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(phenyl)cyclopropane-carboxamide derivatives and related compounds as modulators of atp-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
WO2007079139A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
PL2007756T3 (pl) 2006-04-07 2016-01-29 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
ES2377840T3 (es) 2006-05-12 2012-04-02 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Composiciones de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
NZ581419A (en) 2007-05-25 2012-05-25 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20110177999A1 (en) 2007-08-09 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases
WO2009038913A2 (en) 2007-08-24 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) cystic fibrosis
MX2010002974A (es) 2007-09-14 2010-07-29 Vertex Pharma Formas solidas de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
AU2008298545B2 (en) 2007-09-14 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8507524B2 (en) 2007-11-16 2013-08-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette-transporters
EA201070699A1 (ru) 2007-12-07 2011-02-28 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Композиции 3-(6-(1-2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты
BRPI0821039B8 (pt) 2007-12-07 2021-05-25 Vertex Pharma formas sólidas de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, processo de preparação das mesmas, composições farmacêuticas compreendendo as mesmas e usos
MX2010006183A (es) 2007-12-07 2010-10-15 Vertex Pharma Procesos para producir acidos cicloalquilcarboxamido-piridin benzoicos.
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
CA2709301C (en) 2007-12-13 2016-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP5523352B2 (ja) 2008-02-28 2014-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体
US8216666B2 (en) 2008-02-29 2012-07-10 The Procter & Gamble Company Substrates having improved crockfastness
AU2009231993B2 (en) 2008-03-31 2013-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as CFTR modulators
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
LT3345625T (lt) 2008-08-13 2021-02-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacinė kompozicija ir jos vartojimas
MX2011003249A (es) 2008-09-29 2011-05-19 Vertex Pharma Unidades de dosificacion del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoi co.
JP5645835B2 (ja) 2008-10-23 2014-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｎ−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの固体形態
US20110257223A1 (en) 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
NZ592687A (en) 2008-10-23 2013-04-26 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8513282B2 (en) 2008-10-23 2013-08-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8367660B2 (en) 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
HUE038854T2 (hu) 2009-03-20 2018-12-28 Vertex Pharma Cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor modulátorai
EP2408750B1 (en) 2009-03-20 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP2477991B1 (en) 2009-09-17 2015-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing azabicyclic compounds
JP2013508414A (ja) 2009-10-22 2013-03-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症および他の慢性疾患の治療のための組成物
AU2010310612A1 (en) 2009-10-23 2012-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2011050220A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-trifluoromethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
US8471029B2 (en) 2010-03-19 2013-06-25 Vertex Pharmaceutical Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
CN109081804B (zh) 2010-03-25 2021-12-10 弗特克斯药品有限公司 环丙烷甲酰胺的固体形式
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
JP2013523833A (ja) 2010-04-07 2013-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の医薬組成物およびその投与
WO2011127290A2 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
SG184987A1 (en) 2010-04-22 2012-11-29 Vertex Pharma Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
NZ603044A (en) 2010-04-22 2015-08-28 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
NZ603043A (en) 2010-04-22 2015-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
EP3138563A1 (en) 2010-04-22 2017-03-08 Vertex Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and administrations thereof
WO2011146901A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
AR081920A1 (es) 2010-05-20 2012-10-31 Vertex Pharma Procesos de produccion de moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
AU2011293658B2 (en) 2010-08-23 2015-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxy propyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
US20120064157A1 (en) 2010-08-27 2012-03-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CA2852991C (en) 2011-11-08 2019-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
CA3128556A1 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
CA2865519C (en) 2012-02-27 2018-01-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions comprising a solid dispersion of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl0-5-hydroxyphenyl-1]-1,4-dihydro-4-oxoquinolone-3-carboxamide for treating cystic fibrosis
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
WO2013185112A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceuticl compositions for the treatment of cftr -mediated disorders
WO2014014841A1 (en) 2012-07-16 2014-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
HRP20181740T4 (hr) 2012-11-02 2024-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmaceutski pripravci za liječenje bolesti koje su posredovane s cftr
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11639347B2 (en) 2006-04-07 2023-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US10987348B2 (en) 2006-04-07 2021-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US10239867B2 (en) 2006-04-07 2019-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US10975061B2 (en) 2006-04-07 2021-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN105693701A (zh) * 2008-11-06 2016-06-22 弗特克斯药品有限公司 Atp-结合盒转运蛋白的调节剂
CN105693701B (zh) * 2008-11-06 2021-08-10 弗特克斯药品有限公司 Atp-结合盒转运蛋白的调节剂
US10906891B2 (en) 2010-03-25 2021-02-02 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
US11578062B2 (en) 2010-03-25 2023-02-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
US10081621B2 (en) 2010-03-25 2018-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
US10071979B2 (en) 2010-04-22 2018-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
CN103889965A (zh) * 2011-09-23 2014-06-25 拜尔斯道夫股份公司 杂环羰基氨基噻唑、包含其的化妆或皮肤学制剂及其用于克服和预防不期望的皮肤色素沉着的用途
CN103889965B (zh) * 2011-09-23 2016-02-10 拜尔斯道夫股份公司 杂环羰基氨基噻唑、包含其的化妆或皮肤学制剂及其用于克服和预防不期望的皮肤色素沉着的用途
US10058546B2 (en) 2012-07-16 2018-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-y1)-N-(1-(2,3-dihydroxypropy1)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-y1)-1H-indol-5-y1) cyclopropanecarbox-amide and administration thereof
US10980746B2 (en) 2014-04-15 2021-04-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
US10206877B2 (en) 2014-04-15 2019-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
US11951212B2 (en) 2014-04-15 2024-04-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
CN110099684A (zh) * 2016-11-03 2019-08-06 科尔沃斯制药股份有限公司 用于调节白介素-2诱导性t细胞激酶的化合物和方法
CN110099684B (zh) * 2016-11-03 2022-11-11 科尔沃斯制药股份有限公司 用于调节白介素-2诱导性t细胞激酶的化合物和方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005026137A2 (en) 2005-03-24
RU2006111093A (ru) 2007-10-27
US20160228414A1 (en) 2016-08-11
US7973169B2 (en) 2011-07-05
NO20061543L (no) 2006-06-06
JP2007504255A (ja) 2007-03-01
ZA200602755B (en) 2007-06-27
IL174128A0 (en) 2006-08-01
AU2004272599A1 (en) 2005-03-24
EP1664006A2 (en) 2006-06-07
WO2005026137A3 (en) 2005-07-21
US9249131B2 (en) 2016-02-02
US20140072995A1 (en) 2014-03-13
US20050176789A1 (en) 2005-08-11
US8741939B2 (en) 2014-06-03
MXPA06002567A (es) 2006-09-04
US20130252333A1 (en) 2013-09-26
US8431605B2 (en) 2013-04-30
US8853415B2 (en) 2014-10-07
US20120004216A1 (en) 2012-01-05
KR20060088537A (ko) 2006-08-04
CA2537841A1 (en) 2005-03-24
US20150025076A1 (en) 2015-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1898221A (zh) Atp－结合***转运蛋白的调控剂
CN1234358C (zh) 苯并噻唑衍生物
CN1142912C (zh) 用作细胞因子产生的抑制剂的酰胺衍生物
CN1147476C (zh) 作为p-38map激酶抑制剂的吡唑衍生物
CN1178932C (zh) 酰胺衍生物
CN1279023C (zh) 吲哚－3－硫衍生物
CN1243724C (zh) 用作细胞因子抑制剂的酰胺类衍生物
CN1902171A (zh) 用作ccr－5拮抗剂的苄醚胺化合物
CN1942445A (zh) 作为jack3激酶调节剂的新的喹啉－甲酰胺类化合物
CN1378537A (zh) 嘧啶衍生物
CN1886393A (zh) 含有环烷基或吡喃基基团的atp－结合***转运蛋白的调控剂
CN1642915A (zh) 用作组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的苯甲酰胺衍生物
CN101080411A (zh) 作为mch受体拮抗剂的噻唑并吡啶酮衍生物
CN1925854A (zh) 可用作atp－结合***转运蛋白调控剂的噻唑和噁唑
CN1649581A (zh) 取代的3－氨基－噻吩并[2,3－b]吡啶－2－羧酸酰胺化合物及其制备方法和用途
CN1655779A (zh) 取代的吲哚及其作为Raf激酶抑制剂的应用
CN1328550A (zh) 作为***素e2激动剂或拮抗剂的噁唑化合物
CN1753670A (zh) 新苯并咪唑和咪唑并吡啶衍生物及其作为药物的用途
CN1642931A (zh) 用作新颖的组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物
CN1747936A (zh) 作为治疗试剂的取代吡咯衍生物
CN1531527A (zh) 咔唑衍生物及其作为神经肽y5受体配体的用途
CN1856490A (zh) 苯并咪唑、苯并噻唑和苯并噁唑衍生物及其作为lta4h调节剂的应用
CN1319092A (zh) 苯甲酰胺衍生物及其作为细胞因子抑制剂的用途
CN1252068A (zh) 3－哌啶基－4－氧基喹唑啉衍生物和含有该化合物的药物组合物
CN1294126C (zh) N－苯基芳基磺酰胺化合物、包括该化合物作为活性成分的药物组合物、该化合物的合成中间体及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20070117