UA80295C2 - Pyrazolopyridines and using the same - Google Patents
Pyrazolopyridines and using the same Download PDFInfo
- Publication number
- UA80295C2 UA80295C2 UAA200503095A UA2005003095A UA80295C2 UA 80295 C2 UA80295 C2 UA 80295C2 UA A200503095 A UAA200503095 A UA A200503095A UA 2005003095 A UA2005003095 A UA 2005003095A UA 80295 C2 UA80295 C2 UA 80295C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- heterocycloalkyl
- heteroaryl
- formula
- compound according
- Prior art date
Links
- 150000005229 pyrazolopyridines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 124
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 155
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 59
- -1 hydroxy, amino, nitro, cyano, guanidino, amidino, carboxy, sulfo, mercapto Chemical class 0.000 claims description 55
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 29
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 28
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 26
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 23
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 16
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 12
- 125000005224 heteroarylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 12
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 11
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 claims description 9
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 claims description 9
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 7
- 125000005169 cycloalkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 5
- 125000005163 aryl sulfanyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005171 cycloalkylsulfanyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims description 4
- 206010004664 Biliary fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039580 Scar Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 2
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 claims 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 claims 1
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N beta-methylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000003149 breast fibroadenoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 claims 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims 1
- 125000005419 heteroarylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 claims 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 claims 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 7
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 29
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 29
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 29
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 25
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- NWGPLYYBECWONP-UHFFFAOYSA-N (carbamoylamino) hydrogen sulfate Chemical compound NC(=O)NOS(O)(=O)=O NWGPLYYBECWONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 150000005749 2-halopyridines Chemical class 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- UBWXUGDQUBIEIZ-UHFFFAOYSA-N (13-methyl-3-oxo-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl) 3-phenylpropanoate Chemical compound CC12CCC(C3CCC(=O)C=C3CC3)C3C1CCC2OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 UBWXUGDQUBIEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034111 Activin receptor type-1 Human genes 0.000 description 2
- 101710105225 Activin receptor type-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010005853 Anti-Mullerian Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000868 anti-mullerian hormone Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical group NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOHDPICLICFSOP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=N1 SOHDPICLICFSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- RUFOVPQUNXLVFW-UHFFFAOYSA-N 2-ethynyl-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C#C)=N1 RUFOVPQUNXLVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHUBNHMFXQNNMV-UHFFFAOYSA-N 2-ethynylpyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC=N1 NHUBNHMFXQNNMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004608 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 9H-thioxanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3SC2=C1 PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010052946 Activin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000018918 Activin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000054 Coronary Restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010056489 Coronary artery restenosis Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002918 Fraxinus excelsior Nutrition 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 206010055171 Hypertensive nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010004250 Inhibins Proteins 0.000 description 1
- 102000002746 Inhibins Human genes 0.000 description 1
- 101710128836 Large T antigen Proteins 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100237844 Mus musculus Mmp19 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- XDMCWZFLLGVIID-SXPRBRBTSA-N O-(3-O-D-galactosyl-N-acetyl-beta-D-galactosaminyl)-L-serine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](OC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 XDMCWZFLLGVIID-SXPRBRBTSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010034665 Peritoneal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 102000007614 Thrombospondin 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010046722 Thrombospondin 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000002138 Type I Activin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010015920 Type I Activin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091079639 Type I family Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N amino 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)ON)C(C)=C1 CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000002956 ash Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;carbonate Chemical compound NC(N)=N.NC(N)=N.OC(O)=O STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;cobalt Chemical compound [Co].OC(O)=O ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229910000001 cobalt(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000009791 fibrotic reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004967 formylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002684 laminectomy Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 230000000050 nutritive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 125000005889 octahydrochromenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000008212 organismal development Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000026341 positive regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000030795 positive regulation of cellular component movement Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- NDRLPYIMWROJBG-UHFFFAOYSA-M pyridin-1-ium-1-amine;iodide Chemical compound [I-].N[N+]1=CC=CC=C1 NDRLPYIMWROJBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4,6-diamine Chemical group NC1=CC(N)=NC=N1 MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
Опис винаходу
Дана, що не є попередньою, заявка претендує на пріоритет попередньої |Ізаявки 60/408 811 Сполучених 2 Штатів Америки, поданої 6 вересня 20021.
ТОВ (Трансформуючий фактор росту В) є членом великого сімейства димерних поліпептидних факторів росту, яке включає активіни, інгібіни, кісткові морфогенетичні білюим (ВМР»5), фактори росту і диференціації (сОг5) і мюлерову інгібуючу субстанцію (МІ5Б). ТОЕВ існують в трьох ізоформах (ТОЕВІ, ТОЕВ2 і ТОЕВЗ) і присутні в більшій частині клітин, так як і в їх рецепторах. Характер експресії кожної ізоформи визначається 70 або тканиноспецифічністю, або стадією розвитку організму. Кожна ізоформа ТОВ синтезується як білок-попередник, який внутрішньоклітинно розщеплюється на С-кінцеву ділянку (латентно зв'язаний пептид (ГАР)) і М-термінальну ділянку, відому як зрілий або активний ТОЕВ. | АР звичайно нековалентно зв'язаний зі зрілим ТОЕВ перед виділенням з клітини. Комплекс ГАР-ТОЕВ не може зв'язатися з рецепторами ТОЕВ і не є біологічно активним. ТОЕВ, як правило, вивільняється (і активується) з комплексу за допомогою різноманітних механізмів, включаючи механізм взаємодії з тромбоспондином-1 або плазміном.
Услід за активацією ТОЕВ зв'язується з високоафінним рецептором тину ІІ (ТОЕВКІЇ), тобто конститутивно активною серин/треонін-кіназою. Зв'язаний з лігандом рецептор типу ІЇ фосфорилює рецептор ТОЕВ тину І (АІК5) в ділянці, збагаченій гліцином/серином, що дозволяє рецептору типу | активувати і фосфорилювати сигнальнімолекули Зтайдй2 або ЗтаазЗ, які йдуть далі в послідовності синтезу. |Див., наприклад, Низе еї. аї.,
Мої. сеї 8:671-682(2001)). Фосфорильовані Зтад2 або ЗтайЗ можуть потім утворити комплекс з Зтад4, і повний гетерокомплекс Зтай переноситься на ядро і регулює зчитування різних ТОЕВ-реактивних генів. |Див., наприклад, Маззадие, 9. Апп.Кеу.Віоспет.Меа. 67: 773 (1998).
Активіни також є членами надсімейства ТОВ, які відрізняються від інших ТОЕВ тим, що вони являють собою гомо- або гетеродимери активінів Ва або ВБЬ. Активіни передають сигнал таким же чином, як ТОЕВ, тобто шляхом с зв'язування з конститутивним серин-треоніновим рецептором кінази, рецептором активіну типу І! (АсіКІЇ/В) і Ге) активування серин-треонінового рецептора типу І, а саме 4, щоб фосфорилювати Зтад2 або 5Зтай3. Подальше утворення гетерокомплексу Зтаа зі Зтайд4 також приводить до активініндукованої регуляції транскрипції генів.
Дійсно, ТОЕВ і споріднені фактори, такі як активін, регулюють широкий ряд клітинних процесів, наприклад, зупинку клітинних циклів в епітеліальних і кровотворних клітинах, керування розмноженням і диференціюванням о мезенхімних клітин, активацію клітин зони запалення, імунодепресію, загоєння ран, утворення позаклітинного Ге»! матрикса. |Див., наприклад, Маззадие, У.Апп.Кеу.СеїІ.ВіоІ.6: 594-641 (1990); Кобрегіз, А.В. апа брогп М.В.
Реріїде Сгомлій Расіогз апа ТНеїг Кесеріоге, 95: 419-472 Вепіп: Зргіпдег-Мегпад (1990); Кобегів, А.В. апа сч зЗрогп М.В. Сгомій Расіоге 8: 1-9 (1993); апа АІехапагому, М.б., Мозев, Н.Г. Сапсег Кев. 55: 1452-1457 (1995)! ФєЄ
Гіперактивність сигнального шляху ТОЕВ лежить в основі багатьох захворювань людини (наприклад, надмірного відкладення позаклітинного матрикса, понадміру високого рівня запальної реакції, фіброзних захворювань і со прогресуючих ракових захворювань). Схожим чином, передача сигналу активіну і надекспресія активіну пов'язані з патологічними розладами, які включають в себе накопичення позаклітинного матрикса, фібрози (див., наприклад, Маївизе, Т. еї аїЇ., Ат.).Кевзріг.Сеї! Мо/!.ВіоЇ. 13: 17-24 (1995): Іпоце, 5. еї аї., Віоспет. «
Віорпуз. Кев. Сотт. 205: 441-448 (1994); Маївивзе, Т. еї аІ., Ат.).Раїйої. 148: 707-713 (1996); ЮОе Віеєзег еї З 740 а, Нераїйсіоду 26: 905-912 (1997); РаміомувКкі, У.Е., еї аї., У.Сій. Іпмеві 100: 639-648 (1997); Зидіуата, с М. еї аї., Савігоепіегоїюду 114: 550-558 (1998); Мипл, В. еї аі, ЕМВО 4. 18: 5205-5215 (1999)| та запальні
Із» реакції І(див., наприклад, Козепаанпі, А. еї аЇ,, Ат. 9. Керіг. Сеї| Мої. ВіоіІ.25:60-68(2001)). Дослідження показали, що ТОЕВ та активін можуть діяти синергічно, викликаючи утворення позаклітинного матрикса |(|див., наприклад, З!цдіуата, М. Еї аї., Савігоепіегоїоду 114: 550-558, (1998)). Отже, бажано розробити модулятори (наприклад, антагоністи) компонентів сигнальних шляхів сімейства ТОЕВ для того, щоб запобігати/виліковувати со захворювання, пов'язані з неправильним функціонуванням цього сигнального шляху. ав | Сполуки формули (І) є несподівано потужними антагоністами рецепторів сімейства ТОЕВ типу І, АЇК5 і/або
АїКк4. Таким чином, сполуки формули (І) можуть бути застосовані для запобігання і/або лікування захворювань, о таких як фібрози (наприклад, нирковий фіброз, легеневий фіброз та печінковий фіброз), прогресуючі ракові (Те) 20 пухлини або інші захворювання, для який є бажаним зменшення сигнальної активності сімейства ТОЕВ. сп У першому варіанті реалізації, винахід являє собою сполуку формули (1):
Ф) іме) 60 б5 у. () вит т пи
Неон Й 1
Х. чт (В) - т 18 І я ра м жк М М-7
Будь-який з Х/, Хо, Хз та Х. незалежно є СЕХ або М за умови, що тільки два з числа Х/, Хо, Хз та Хі можуть сч бути М одночасно. Кожний з У та У» незалежно являє собою СКУ або М, за умови, що, принаймні, один з У. та Хо повинен бути М. Іншими словами, кільце, яке містить кільцеві атоми ХМ. та У», може бути піримідинілом або і9) піридилом. Кожний з ВЕ" незалежно являє собою одну з наступних груп: алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, аміно, нітро, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, алкоксикарбоніл, М) алкілкарбонілокси, сечовину, тіосечовину, сульфамоїл, сульфамід, карбамоїл, циклоалкіл, циклоалкокси, циклоалкілсульфаніл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкокси, гетероциклоалкілсульфаніл, арил, арилокси, Ф арилсульфаніл, ароїл, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфаніл або гетероароїл. Кожний з БК? С незалежно являє собою одну з наступних груп: алкіл, алкеніл, алкініл, ацил, галоген, гідрокси, -ММ 5, -МН(алкіл), -Малкіл)», -МН(циклоалкіл), -М(алкілуУциклоалкіл), -МН(гетероциклоалкіл), -МН(гетероарил), о /-МН-алкіл-гетероциклоалкіл, -МН-алкіл-гетероарил, -МН(аралкіл), циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, арил, аралкіл, 00 ароїл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил, гетероаралкіл, гетероароїл, нітро, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, алкокси, циклоалкокси, циклоалкілалкокси, арилокси, арилалкокси, гетероциклоалкокси, (гетероциклоалкіл)алкокси, гетероарилокси, гетероарилалкокси, « алкілсульфаніл, циклоалкілсульфаніл, (циклоалкіл)алкілсульфаніл, арилсульфаніл, аралкілсульфаніл, гетероциклоалкілсульфаніл, (гетероциклоалкіл)алкілсульфаніл, гетероарилсульфаніл, - с гетероарилалкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, аміносульфоніл, алкілкарбоніламіно, а циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, "» (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, алкоксикарбоніламіноалкіламіно, (гетероарил)арилкарбоніламіноалкіламіно, гетероаралкілкарбоніламіноалкіламіно, (гетероарил)арилсулфоніламіноалкілкарбоніламіноалкіламіно, (ее) арилсульфоніламіноалкіламіно, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, сечовину, тіосечовину, сульфамоїл, о сульфамідо або карбамоїл. т має значення 0, 1, 2, З або 4; якщо т 52, то дві сусідні групи в можуть об'єднуватися з утворенням іме) 4-8--ленного необов'язково заміщеного циклічного фрагмента.
Ге) 20 п має значення 0, 1, 2 або 3; якщо п 22, то дві сусідні групи В? можуть об'єднуватися з утворенням 4-8--ленного необов'язково заміщеного циклічного фрагмента. сл Дивись приклади 4-8--ленного необов'язково заміщеного циклічного фрагмента нижче.
Кожний з КХ ії КУ незалежно являє собою одну з наступних груп: водень, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, аміно, нітро, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, циклоалкілкарбоніл, (циклоалкіл)алкілкарбоніл, ароїл, аралкілкарбоніл,
ГФ) гетероциклоалкілкарбоніл, (гетероциклоалкіл)ацил, гетерсоароїл, (гетероарил)ацил, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, (аміно)дамінокарбоніл, алкілсульфоніламінокарбоніл, алкілсульфоніламіно, о циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкілсульфоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілсульфоніламіно, арилкарбоніламіно, арилсульфоніламіно, аралкілкарбоніламіно, 60 аралкілсульфоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)сульфоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілсульфоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероарилсульфоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, гетероаралкілсульфоніламіно, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамідо, карбамоїл, циклоалкіл, циклоалкокси, циклоалкілсульфаніл, (циклоалкіл)алкіл, (циклоалкіл)алкокси, (циклоалкіл)алкілсульфаніл, гетероциклоалкіл, бо гетероциклоалкілокси, гетероциклоалкілсульфаніл, (гетероциклоалкіл)алкіл, (гетероциклоалкіл)алкокси,
(гетероциклоалкіл)алкілсульфаніл, арил, арилокси, арилсульфаніл, аралкіл, аралкокси, аралкілсульфаніл, арилалкеніл, арилалкініл, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфаніл, гетероаралкіл, (гетероарил)алкокси або (гетероарил)алкілсульфаніл.
Як визначено вище, якщо т 2, дві сусідні групи ЕК" можуть об'єднуватися з утворенням 4-8-членного необов'язково заміщеного циклічного фрагмента. Тобто 2-піридильне кільце може об'єднатися з 4-8 членним циклічним фрагментом, з утворенням такого фрагмента, як 7Н-ПІ|піридиніл, 6,7-дигідро-5Н-/1|піридиніл, 5,6,7,8-тетрагідро-хінолініл, 5,7-дигідро-фурої|З,4-б|піридиніл або З,4-дигідро-1Н-тіопірано|4,3-с|Іпіридиніл.
Конденсований циклічний фрагмент може бути необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками 70 такими як: алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл, і галогеналкіли, такі як трифторметил; див. визначення "алкілу нижче), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкокси, арил, гетерсарил, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероарилалкокси, ароїл, гетероароїл, аміно, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкіл-алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, 75 гетероциклоалкілалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл.
Аналогічно, в тому випадку, якщо п»2, дві сусідні групи ВК? можуть об'єднуватися з утворенням 4-8-ч-ленного необов'язково заміщеного циклічного фрагмента, формуючи тим самим кільце, сконденсоване з піридильною або піримідинільною групою. Деякі приклади таких фрагментів показані нижче: че с й й Мод ех й 7 о зо С СУ ЕЕ М Ф с «ііі
І Ї мін | о
Зо 4-8-членні циклічні фрагменти, утворені двома сусідніми групами К2, можуть бути необов'язково заміщеними со такими замісниками, як: алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл та галогеналкіли, такі, як трифторметил; див. визначення "алкілу" нижче), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкокси, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, аралкокси, гетероарилалкокси, ароїл, гетероароїл, аміно, нітро, « карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, - 70 циклоалкіл-алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, с гетероциклоалкіл-алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, з» гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовину, тіосечовину, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл.
В одному з втілень, кожний з Х/4, Хо, Хз та Х. незалежно являє собою СЕКХ. В одному з втілень, кожний з Хо, Хз бо 15 та Х. незалежно являє собою -СН-, -С(СН 3)-, -ЧОН)-, -(МН2)-, -С(СО-МН.)-, - О(СО-МНОН)-, -(МН(незаміщений алкіл))-, -С(МН(арил))-, -С(МН(аралкіл))-, -С(МН(гетероарил))-,-С(МН(гетероарилалкіл))-, (ав) -ФСЩМН-СоО-(незаміщений алкіл))-, -СюмМнН-Со-(арил))-, -С(МН-СО-(гетероарил))-, -С(іМнН-Со-(аралкіл))-, т -С(МН-СО-(гетероарилалкіл))-, -ФМН-50»-(незаміщений алкіл))-, -Ф(МН-5О»-(арил))-, -Ф«(МН-50.-(гетероарил))-, -С(МН-5О»-(аралкіл))-, -С(МН-5О»-(гетероарилалкіл))-,. -С(МН-5О2-МН(незаміщений (Се) 50 алкіл))-, -Ф(МН-5О.-МН(арил))-, -Ф(МН-5О.О-МН(гетероарил))-, -Ф(МН-5О.-МН|(аралкіл))-, сп -Ф(МН-505-МН(гетероарилалкіл))-, -С(гідроксіалкіл)- або -С(карбокси)- та Х; являє собою -СН-.
В одному з втілень, як У, так і Мо являють собою М.
В одному з втілень, т має значення 0, 1 або 2 (наприклад, т дорівнює 1). В одному з втілень Ге заміщений дв по або по 6 положеннях (наприклад, КЕ" може бути монозаміщеним або по 5, або по 6 положеннях або В" може бути дизаміщеним і по 5, і по б положеннях). В одному з втілень К' є однією з наступних груп: Сі далкіл, іФ) С. далкокси, С. далкілтіо, галоген, аміно, амінокарбоніл або алкоксикарбоніл. іме) В одному з втілень п має значення 1 або 2 (наприклад, п дорівнює 1).
В одному з втілень кожний ВЕ незалежно являє собою одну з наступних груп: незаміщений алкіл (наприклад, 60 б-метил, б-етил, б-н-пропіл або б-ізопропіл), гідроксіалкіл, галогеналкіл (наприклад, б-трифторметил), аміноалкіл, арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, незаміщений алкеніл (наприклад, б-вініл), алкокси, ацил, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, аміно, (наприклад, -МН»о, моноалкіламіно, діалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, моногетероариламіно, моно(гетероциклоалкіл)аміно, моно(аралкіл)аміно або моно(гетероаралкіл)аміно), карбокси, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл б5 (наприклад, -СОМН», -СОМН/(алкіл), СО-М(алкіл)»), алкілкарбоніламіно (наприклад, -МН-СО-алкіл або -М(алкіл)-СО-алкіл), алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, алкілсульфоніл, сульфамоїл (наприклад, -505-МН»,
-3502-МН(алкіл) або -5О.-М(алкіл)»), циклоалкіл (наприклад, б-циклопропіл), гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил або гетероаралкіл.
В одному з втілень кожний К2, незалежно від решти, являє собою одну з наступних груп: незаміщений алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, аміноалкіл (наприклад, амінометил), арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, -МН», моноалкіламіно, діалкіламіно, моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно (наприклад, -МН-піперидиніл або /-МН-морфоліно), моногетероариламіно (наприклад, -МН-тетразоліл, -МН-піразоліл або -МН-імідазоліл), моно((гетероциклоалкіл)алкіл)язаміно (наприклад, /-МН-(СН»о)/з-піперидиніл або /--МН-(СН»)4-з-морфоліно), 70 моно(гетероаралкіл)аміно (наприклад, -МН-(СН»).4.з-тетразоліл, -МН-(СН»)4.з-піразоліл або -МН-(СН»5)..-з-імідазоліл), -М(алкіл/уциклоалкіл), меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, -СОМН», -СОМНу(алкіл), -СО-М(алкіл)»,, -МН-СО-алкіл, -М(алкіл)-СО-алкіл, -СО»-алкіл, -0-СО-алкіл, -5025-МН», -302-МН(алкіл), -5025-М(алкіл)», -МН-5О»-алкіл, -М(алкіл)-ЗО»о-алкіл,, -МН-СО-МН(алкіл), М(алкіл)-СО-МН(алкіл), -МН-50.-М(алкіл), -М(алкіл)-50О2-МН(алкіл), гетероциклоалкіл або гетероарил (наприклад, імідазоліл, піразоліл, 75 тетразоліл або піридил). Наприклад, Б? знаходиться в положенні З і являє собою одну з наступних груп: гуанідино, амідино, -МН»о, моноалкіламіно, діалкіламіно, моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, моногетероариламіно, моно((гетероциклоалкіл)алкіл)аміно, моно(гетероаралкіл)аміно, /--МН-СО-МН|/алкіл), -М(алкіл)-СО-МН/алкіл), -МН-5О.-МН(алкіл), -М(алкіл)-502-МН(алкіл), гетероциклоалкіл або гетероарил.
В одному з втілень кожний КХ, незалежно від решти, є однією з наступних груп: воднем, незаміщеним алкілом, гідроксіалкілом, (наприклад, гідроксі-С. далкілом, таким, як гідроксіетил), галогеналкілом (наприклад, трифторметилом), аміноалкілом, арилоксіалкілом, гетероаралкілоксіалкілом, алкокси (наприклад, С..4алкокси, таким як метокси або С /.галогеналкокси, наприклад, -ОСЕ5), галогеном (наприклад, хлором або бромом), гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, аміно (наприклад, -МНо, -МН(алкіл), -М(алкіл)», -МН(гетероциклоалкіл), -МН(гетероарил), -МН(гетероциклоалкіл-алкіл), -МН(аралкіл) або -МН(гетероаралкіл)), СМ карбокси, (гетероарил)ацилом, амінокарбонілом (наприклад, -СО-МН»5, -СО-МН-(СНо)о3-СООН, о -СО-МН-(СНо)юз-ОН, -СО-МН-(СН»о)оз-гетероарил (наприклад, -СО-МН-(СН»о)о з-тетразоліл, -СО-МнН-(СНо)озпіразоліл або -СО-МН- (СНао)о-з-імідазоліл),8 -СО-МН-(СНо)о-з-гетероциклоалкіл (наприклад, -СО-НН-(СНо)оз-піперидиніл або /-СО-МН-(СНо)оз-морфоліно) або -СО-МН-(СНо)оз-арил (наприклад, -СО-МН-(СНо)оз-феніл), гетероарилкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкокси, (гетероарил)алкокси, МО (гетероарил)алкілсульфанілом, гетероциклоалкілом (наприклад, морфоліно, піразиніл або піперидиніл), Фо (гетероциклоалкіл)уалкілом (наприклад, морфоліно-С...алкіл, піразиніл-С-.алкіл або піперидиніл-С. далкіл), гетероарилом (наприклад, імідазоліл, піразоліл, тетразоліл або піридил) або гетероаралкілом (наприклад, СМ імідазоліл-С.4.алкіл, піразоліл-С. далкіл, тетразоліл-С..далкіл або піридил-С. далкіл). Окремими прикладами груп о -МН(алкіл) є: -МН(галогеналкіл) (наприклад, -МНСР»), -МН(карбоксіалкіл) (наприклад, -МН(СН»)43СООнН) і -МНі(гідроксіалкіл) (наприклад, -МН (СН»)13ОН). Окремими прикладами груп -МН (гетероарил) є: -МН(тетразоліл), 00 -МН(піразоліл) і -МН(імідазоліл). Окремими прикладами груп -МН(гетероциклоалкіл-алкіл) є: -МН(піперазинілалкіл) (наприклад, -МН(СН»).. з-піперизин) і -МН(морфоліно-алкіл) (наприклад, -МН(СН»); з-морфолін). Окремими прикладами груп -МН(гетероаралкіл) є: -МН(тетразолілалкіл) (наприклад, « -МН(СН»)..з-тетразол), -МН(піразоліл-алкіл) (наприклад, /--МН(СН»)о з-піразол) і 000 -МН(імідазоліл-алкіл) (наприклад, -МН(СН»)о.з-імідазол). т с В одному з втілень, КУ являє собою одну з наступних груп: водень, незаміщений алкіл, гідроксіалкіл, "» галогеналкіл (наприклад, трифторметил), аміноалкіл, арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, алкокси, галоген, " гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, аміно (наприклад, -МН», -МН/(алкіл), -М(алкіл)», -МН(циклоалкіл), -МН(гетероциклоалкіл), -МН(гетероарил), -МН(гетероциклоалкіл-алкіл), -МН(аралкіл) або -МН(гетероаралкіл)), карбокси, (гетероарил)ацил, амінокарбоніл, гетероарилкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкокси, со (гетероарил)алкокси, (гетероарил)алкілсульфаніл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил або о гетероаралкіл.
В одному з втілень Ху є М. Наприклад, Х. являє собою М, і кожний з Хо, Хз і Х/., незалежно від решти, являє о собою СЕХ. (се) 20 В одному з втілень Х» є М. Наприклад, Хо являє собою М, і кожний з Х., Хз і Х/4, незалежно від решти, являє сп собою СЕХ,
В одному з втілень Х»з є М. Наприклад, Хз являє собою М, і будь-який з Ху, Х» і Хі незалежно від решти, являє собою СЕХ.
В одному з втілень Х; є М. Наприклад, Х; являє собою М, і будь-який з Х 4, Х»о і Хз, незалежно від решти, являє собою СЕХ,
Ф) Як деякі приклади сполуки формули (І) можуть бути приведені наступні речовини: ка 4-(2-піридин-2-іл-піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл)-піримідин-2-іламін, 4-(2-(б6-метил-піридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|піридин-3-іл|-піримідин-2-іламін, бо 0/2 (6-метил-піридин-2-іл)-3-(2-метилсульфаніл-піримідин-4-іл)-піразоло|1,5-а|піридин, 4-(2-(б-хлорпіридин-2-іл)-піразоло|1,5-с|Іпіримідин-3-іл|-піримідин-2-іламін, 2-(6-метил-піридин-2-іл)-3-(2-морфолін-4-іл-піримідин-4-іл)-піразоло|1,5-а|піримідин, 4-(2-(б6-метил-піридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|піразин-3-ілІ|-піримідин-2-іламін, 4-(2-(б6-метил-піридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл|-піримідин-2-іламін і 65 4-(2-(6-метил-піридин-2-іл)-піразолої|1,5-а|піримідин-3-іл|-піримідин-2-іламін.
М-оксопохідні або фармацевтично прийнятні солі будь-якої із сполук формули (І), також знаходяться в об'ємі даного винаходу. Наприклад, атом азоту імідазольного кільця або азотовмісний гетероциклічний замісник можуть утворювати оксид в присутності відповідного окислювача, такого, як мета-хлорпербензойна кислота або перекис водню.
Сполука формули (І), яка є кислотною за своєю природою (наприклад, що мають в складі карбоксил або фенольну гідроксигрупу), може утворювати фармацевтично прийнятні солі, таких металів, як натрій, калій, кальцій або солі золота. У об'єм даного винаходу також входять солі, утворені з фармацевтично прийнятними амінами, такими, як аміак, алкіламіни, гідроксіалкіламіни і М-метилглікаміни. Сполука формули (І) може бути оброблена кислотами з утворенням кислотно-адитивних солей. Приклади таких кислот включають в себе /о наступні кислоти: соляну, бромистоводневу, йодистоводневу, сірчану, метилсульфонову, фосфорну, пара-бромфенілсульфонову, вугільну, янтарну, лимонну, бензойну, щавлеву, малонову, саліцилову, яблучну, фумарову, аскорбінову, малеїнову, оцтову кислоту і інші мінеральні і органічні кислоти, добре відомі фахівцям в даній галузі. Кислотно-адитивні солі можуть бути отримані при обробці сполук формули (І) в формі вільної основи достатньою кількістю кислоти (наприклад, соляної кислоти) для того, щоб утворилася кислотно-адитивна 7/5 біль (наприклад, гідрохлорид). Кислотно-адитивна сіль може бути перетворена зворотно в форму вільної основи, за допомогою обробки її розбавленим водним розчином відповідної основи (наприклад, гідроксиду натрію, бікарбонату натрію, карбонату калію або аміаку). Сполуки формули (І) можуть також знаходитися, наприклад, в формі ахіральних сполук, рацемічних сумішей, оптично активних сполук, чистих діастереомерів або суміші діастереомерів.
Сполуки формули (І) виявляють несподівано високу спорідненість до сімейства рецепторів ТОЕВ тину І, АІК5 і/або АІКк4, наприклад значення ІС5о, нижче ніж 1Омкмоль, при умовах, описаних нижче в прикладах 2 і 3. Деякі сполуки формули (І) показують значення ІСво, нижче за 0,1мкмоль.
Сполуки формули (І) також можуть бути модифіковані шляхом надання ним відповідних функціональних властивостей, щоб поліпшити біологічну селективність. Подібні модифікації відомі в техніці, і вони дають сч об Можливість, в тому числі, підвищити біологічне проникнення в дану біологічну систему (наприклад, кров, лімфатичну систему, центральну нервову систему), збільшити пероральну доступність, підвищити розчинність, і) щоб зробити можливим введення ліків шляхом ін'єкції, змінити метаболізм і/або змінити швидкість виведення.
Приклади таких модифікацій включають (але не обмежуються цим) етарифікацію поліетиленгліколями, утворення похідних з півалатами або залишками жирних кислот, перетворення в карбамати, гідроксильованих ю зо ароматичних кілець або заміна вуглецю гетероатомами в ароматичних кільцях.
У іншому варіанті реалізації, даний винахід являє собою фармацевтичний склад, що включає сполуки Ме формули (І) (або комбінацію двох або більше сполук формули (І)) і фармацевтично прийнятний носій. У с представлений винахід також включається медикаментозний склад, що включає будь-яку із сполук формули (1), окремо або у вигляді комбінації, разом з відповідним наповнювачем. о
У наступному варіанті реалізації, винахід являє собою спосіб інгібування сімейства рецепторів ТОЕВ типу со (І), АІК5 і/або АїІК4 (наприклад, значення ІС5о менше за 1О0мкмоль, переважніше менше за мкмоль, ще більш переважно менше за О0,мкмоль) в клітині, включаючи стадію приведення в контакт з клітиною ефективної кількості однієї або декількох сполук формули (І). Також в рамках даного винаходу знаходиться спосіб інгібування сигнального шляху ТОЕВ і/або активіну в клітині або в організмі (наприклад, ссавця, такого як « людина), включаючи стадію приведення в контакт з клітиною або введення в організм ефективної кількості однієї нта) с або декількох сполук формули (1). . Також в рамках даного винаходу знаходиться спосіб лікування організму або захист організму від розладів, и?» що є результатом підвищеного рівня ТОЕВ і/або активності активіну (наприклад, через надмірне вироблення
ТОВ). Спосіб включає стадію введення в організм ефективної кількості однієї або декількох сполук формули
І). Умови включають накопичення надлишку позаклітинного матрикса, фіброзні стани (наприклад, склеродермія, о вовчаковий нефрит, захворювання з'єднувальної тканини, загоєння ран, хірургічне рубцювання, ушкодження спинного мозку, ушкодження ЦНС, гострі ураження легень, легеневі фібрози неясного походження, хронічне о обструктивне захворювання легень, синдром розладу дихання у дорослих, гостре ураження легень, лікарське
ГІ ураження легень, гломерулонефрити, діабетична нефропатія, нефропатія, викликана перенапруженням, 5ор печінкові і жовчні фібрози, цироз печінки, первинні жовчні цирози, жирове переродження печінки, первинний ік склерозуючий холангіт, рестенози, серцеві фібрози, очні рубці, фібросклерози, фібротичний рак, фіброїди, с фіброма, фіброаденоми, фібросаркоми, трансплантаційна артеріопатія і опіковий рубець); демієлізацію нейронів, розсіяний склероз; хворобу Альцгеймера; церебральну ангіопатію; і ТОЕВ-індуковані метастази пухлинних клітин і карцином (наприклад, ракових пухлин лускатих клітин, множинних мієлом, меланом, гліом, гліобластом, лейкемії і ракових пухлин легень, грудних залоз, яєчників, шийки матки, печінки, жовчних шляхів, шлунково-кишкового тракту, підшлункової залози, простати, головного і шийного відділів).
Ф) У контексті даного винаходу термін "алкіл" означає насичену аліфатичну вуглеводневу групу, що включає 1-8 ка (наприклад, 1-6 або 1-4) вуглецевих атомів. Алкільна група може бути лінійною або розгалуженою. Приклади алкільних груп включають в себе (але не обмежуються вказаним): метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, во ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гептил і 2-етилгексил. Алкільна група може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, такими як алкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкокси, гетероарилалкокси, аміно, нітро, карбокси, ціано, галоген, гідрокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкіл-алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, 65 гетероциклоалкілкарбоніламіно, гетероциклоалкіл-алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, алкоксикарбоніл або алкілкарбонілокси.
У контексті даного винаходу термін "алкеніл" означає аліфатичну вуглецеву групу, яка містить 2-8 (наприклад, 2-6 або 2-4) вуглецевих атомів Її, щонайменше, один подвійний зв'язок. Як і алкільна група, алкенільна група може бути лінійною або розгалуженою. Приклади алкенільних груп включають в себе (але не обмежуються вказаним): аліл, ізопреніл, 2-бутеніл і 2-гексеніл. Алкенільна група може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, такими як алкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкокси, гетероарилалкокси, аміно, нітро, карбокси, ціано, галоген, гідрокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, 70 циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкіл-алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, гетероциклоалкіл-алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, алкоксикарбоніл або алкілкарбонілокси.
У контексті даного винаходу термін "алкініл/ означає аліфатичну вуглецеву групу, яка містить 2-8 /5 (наприклад, 2-6 або 2-4) вуглецевих атомів і, щонайменше, один потрійний зв'язок. Алкінільна група може бути лінійною або розгалуженою. Приклади алкінільних груп включають в себе (але не обмежуються вказаним): пропаргіл і бутиніл. Алкінільна група може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, такими, як: алкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкокси, гетероарилалкокси, аміно, нітро, карбокси, ціано, галоген, гідрокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, 2о алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкіл-алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілкарбоніламіно, гетероциклоалкіл-алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, алкоксикарбоніл або алкілкарбонілокси.
У контексті даного винаходу під "аміно" групою мається на увазі -МЕ ХБУ, де кожний з ЕХ і КУ незалежно є Га воднем, гідроксилом, алкілом, алкоксилом, циклоалкілом, (циклоалкіл)алкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, (гетероциклоалкіл)алкілом, гетероарилом або гетероаралкілом. У тому випадку, коли і) "аміно" група не є термінальною (наприклад, алкілкарбоніламіногрупа), вона представлена у вигляді -МА ХМ. КхХ має ті ж значення, що вказані вище.
У контексті даного винаходу терміном "арил" означається феніл, нафтил або бензоконденсована група, що ІС о) складається з 2-3 кілець. Наприклад, бензоконденсована група може включати феніл, конденсований з одним або двома С4-8карбоциклічними фрагментами, як наприклад, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, інданіл або флуореніл. Ф
Арил може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, такими як алкіл (включаючи Ге карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеналкіл, такий як трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)іалкіл, арил, сгетероарил, алкокси, циклоалкокси, о гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, аміно, 00 нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, « гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. - с У контексті даного винаходу під терміном "аралкіл" розуміється алкільна група (наприклад, Сі"алкільна а група), заміщена арильною групою. Як "алкіл", так і "арил" були визначені вище. Прикладом аралкільної групи є ,» бензил.
У контексті даного винаходу під терміном "циклоалкіл" мається на увазі аліфатичне карбоциклічне кільце, що складається з 3-10 (наприклад, 4-8) атомів вуглецю. У число прикладів циклоалкільних груп включаються: (ее) циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборніл, кубіл, октагідроінденіл, о декагідронафтил, біцикло|3.2.1|октил, біцикло|2.2.2)октил, біцикло|3.3.ї|ноніл і біцикло|3.2.З|Іноніл. Під циклоалкенільною групою в рамках даного винаходу мається на увазі неароматичне карбоциклічне кільце, що ко складається з 3-10 (наприклад, 4-8) атомів вуглецю і що включає один або декілька подвійних зв'язків. со 50 Приклади циклоалкенільних груп включають циклопентил, 1,4-циклогексадієніл, циклогептеніл, циклооктеніл, гексагідроіїнденіл, октагідро-нафтил, біцикло|2.2.2|октеніл і біцикло|3.3.1|ноненіл. Група циклоалкіл або сл циклоалкеніл може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеналкіл, такий як трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)іалкіл, арил, сгетероарил, алкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, аміно, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, о циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, іме) (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, 60 тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл.
У контексті даного винаходу термін "тгетероциклоалкіл" має на увазі 3-10--ленну (наприклад, 4-8-ч-ленну) насичену кільцеву структуру, в якій один або декілька атомів кільця є гетероатомами, наприклад, М, О або 5.
Приклади гетероциклоалкільних груп включають: піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофурил, діоксоланіл, оксазолідиніл, ізооксазолідиніл, морфолініл, октагідро-бензофурил, октагідро-хроменіл, 65 октагідро-тіохроменіл, октагідро-індоліл, октагідро-піридиніл, декагідро-хінолініл, октагідро-бензо|б|гіофеніл, 2-окса-біцикло|2.2.2|октил, 1-аза-біцикло|2.2.2)октил, З-аза-біцикло
ІЗ.2.1Доктил і 2,6-діокса-трицикло І3.3.1.03-Лноніл. Під терміном "група гетероциклоалкеніл" в рамках даного винаходу мається на увазі 3-10--ленна (наприклад, 4-8--ленна) неароматична кільцева структура, що має один або декілька подвійних зв'язків, де один або декілька кільцевих атомів являють собою гетероатоми, наприклад,
М, О або 5. Група гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеналкіл, такий, як трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, аміно, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, 70 амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл.
Під терміном група "гетероарил" в даному винаході розуміють моноциклічну, біциклічну або трициклічну кільцеву систему, що має 5-15 кільцевих атомів, в числі яких один або декілька атомів являють собою гетероатоми, наприклад, М, О або 5, причому одне або декілька кілець в біциклічній або трициклічній структурі є ароматичним. Окремими прикладами гетероарилів є: піридил, фурил, піроліл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, індоліл, тетразоліл, бензофурил, бензтіазоліл, ксантин, тіоксантин, фенотіазин, дигідроіндол і бензо|1,3|діоксол. Гетероарил може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеналкіл, такий як трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, аміно, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, Га циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, і9) гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. Під терміном група "гетероаралкіл" в даному винаході розуміють алкільну групу, (наприклад, група С. .далкіл), яка заміщена групою гетероарил. Обидва терміни талкіл" і"тетероарил" були визначені вище.
Під терміном "циклічний фрагмент" в даному винаході маються на увазі циклоалкіл, гетероциклоалкіл, о циклоалкеніл, гетероциклоалкеніл, арил або гетероарил, причому кожний з цих термінів був визначений вище. с
Під терміном "ацил" в даному винаході мається на увазі формільна група або алкіл-С(-О)-, причому термін "алкіл" був визначений вище. Ацетил і півалоїл є прикладами ацильних груп. о
У даному винаході під терміном "карбамоїл" розуміють групу, що має структуру 0 -0-СО-МАХКУ -МАХСО-0О-К-, де КХ і КУ були визначені вище і К" являє собою алкіл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил або гетероаралкіл.
У даному винаході терміни "карбокси" і "сульфо" група відносяться до груп -СООН і -505Н, відповідно. «
У даному винаході термін "алкокси" група відноситься до групи алкіл-О-, де термін "алкіл" був визначений вище. т с У даному винаході термін "сульфокси" група відноситься до -0-50-КХ або -50-0-КХ, де КХ був визначений "» вище. " У даному винаході термін "галоген" або "гало" група відноситься до групи фтор, хлор, бром або йод.
У даному винаході термін "сульфамоїл" група відноситься до однієї з структур -5О0 5-МАХКУ або со 75 -МАх-80.-К-, де КХ, ВУ і К7 були визначені вище.
У даному винаході термін "сульфамід" група відноситься до структури -МЕ Х-5(0)5-МВУВУ, де ЕХ, ВУ і В7 були о визначені вище. ко У даному винаході термін "сечовина" відноситься до структури -МЕ -СО-МЕУК- і термін "тіосечовина"
Відноситься до структури -«МК-С5-МКУКУ, де КУ, КУ і В" були визначені вище. іш Під терміном "ефективна кількість? в даному винаході розуміють кількість, яка потрібна, щоб отримати сл терапевтичний ефект при прийомі пацієнтом, і ця кількість звичайно визначається в залежності від віку, площі поверхні (тіла), ваги і стану пацієнта. Взаємозв'язок дозування для тварин і людей (оснований на міліграмах на квадратний метр поверхні тіла) (описаний Егеїгеіспй еї аІЇ., Сапсег Спетоїег. Кер., 50: 219 (1966)). Площа поверхні тіла може бути заздалегідь визначена на основі росту і ваги пацієнта. |Див., наприклад, Зсіепійіс
Таріез, Сеіїду РНаптасецшіісаІв, Агавіеу, Мем Могк, 537 (19703). Під терміном "пацієнт" в даному винаході о розуміють ссавця, включаючи людину. ко Антагоніст являє собоюмолекулу, яка сполучається з рецептором без активації останнього. Він конкурує з ендогенним лігандом(лігандами), або субстратом(субстратами) за ділянку(ділянки) зв'язування рецептора і, бо таким чином, інгібує здатність рецептора передавати внутрішньоклітинний сигнал у вигляді реакції у відповідь на зв'язування ендогенного ліганду.
Оскільки сполуки формули (І) є антагоністами рецепторів ТОЕВ типу І (АїІК5) і/або активінових рецепторів тину І (АІК4), ці сполуки можуть бути використані для інгібування наслідків сигнальної трансдукції ТОЕВ і/або активіну, таких як утворення позаклітинного матрикса (наприклад, колагену або фібронектину), диференціація 65 стромальних клітин в міофібробласти і стимуляція і міграція запальних клітин. Отже, сполуки формули (І) інгібують патологічне запалення і фібротичні реакції у відповідь, і володіють терапевтичною застосовністю при лікуванні/профілактиці розладів або хвороб, при яких є бажаним зменшення активності ТОЕВ і/або активіну (наприклад, різні типи фіброзів або прогресуючих ракових пухлин).
Якщо не вказано інакше, технічні і наукові терміни, що використовуються в даному винаході, мають те ж
Значення, в якому вони звичайно розуміються в галузі техніки, до якої належить даний винахід. Всі публікації, заявки на патенти, патенти і інші посилання, що згадуються в даному винаході, включені сюди у всій повноті за допомогою посилання. У доповнення до цього, матеріали, способи і приклади є лише ілюстративними і не призначені бути такими, що обмежують.
Інші відмітні особливості і переваги даного винаходу будуть ясні з нижченаведеного докладного опису і 7/0 формули винаходу.
Загалом, винахід відноситься до сполук формули (І), які демонструють несподівано високу спорідненість до
АЇК5 і/або АКА рецепторів типу І сімейства ТОЕВ.
Синтез сполук формули (І)
Сполуки формули (І) можуть бути синтезовані за допомогою ряду відомих способів з комерційно доступних або відомих вихідних сполук. За одним способом, сполуки формули (І), синтезують відповідно до схеми 1, приведеної нижче. Зокрема, сполуки формули (Ії) (де кожний з Ху, Хо, Хз і Хі був визначений вище) можуть зазнавати диполярного циклоприєднання з ацетиленом формули (ІІ) в інертному розчиннику (наприклад,
СНоСІ») в присутності відповідної основи (наприклад, КОН) з утворенням проміжної сполуки формули (ІМ), як показано нижче. Проміжна сполука може вступати в реакцію з аміном формули (М), де В" є нижчим алкілом (наприклад, С. .алкілом, таким як метил) і ЕВ є прийнятною відхідною групою (наприклад, Сі. лалкокси, такий як етокси), з утворенням подальшої проміжної сполуки формули (МІ). Подальша реакція цієї проміжної сполуки з такими реагентами, як необов'язково заміщений гуанідин (де К, показаний на схемі 1, може являти собою водень, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил) або тіосечовина приводить до сполук формули (1). с
З іншого боку, проміжна сполука формули (ІМ) може бути алкілована за допомогою реакції з діетоксикетоном о в полярному розчиннику (наприклад, в діоксані) при підвищеній температурі (наприклад, 9022) з утворенням ще однієї проміжної сполуки формули (МІ). Ця проміжна сполука може потім взаємодіяти з карбонатом гуанідинію при підвищеній температурі (наприклад, 10022) з утворенням сполуки формули (І) з амінопіримідиноновим замісником. Ця сполука формули (І) може бути надалі перетворена в інші сполуки формули (І) (наприклад, т) перетворенням амінопіримідинонового замісника в діамінопіримідиновий замісник, як показано на схемі 1). о с «в) г) - . и? (ее) («в) іме) се) сл іме) 60 б5
Схема І х т) «7, - золи. КОН що «ФА: Х се "маю, а ех) "хна а Х 4 счовВи» о ок) ще щі вис й й нов рт вне ч (п хе щ
Хв» я й-кй 7 ще м '
Га | нео, ма Гой ве), ня мн, 7 водню с ах / чис не с и о де 3 ів) дух ве Іа (22) хе Й Месмельоє. Маомелаоє! ; и тон нан, РОН мня г | «в) г) т. РОСЬ 12 Ме Мне 2. мн, МОН, 1жис ат т) ен р т) їх й ня кА 2-х 7 щ с я те Хе нн. ;» дна ні
Мн т) 9 ги ках т со Ха ин- о Ко, юю і
Ге! 20 Деякі інші методи отримання похідних сполук формули (І) показані нижче на схемі 2. сл
Ф) іме) 60 б5
Схема 2
М да вОідел в") к ай - т НН ивО ай - т волн.МаОН, ВИС й
Хі М Ха» ду Шк! в 0 Ге! в!) Мі Ренея М не в!) несн скін Я я Не МеОМ, х, - дик, 10 Ї імн.темп- Ї х Ж " о 1. на, он Мам, вина, 2. чн. ОН, дм еомлусл, НОЇ сч о і Кх й н, ї Гу т) Іс) й М см
Хі и. тайни м м о а п со
Схема З показує ще один спосіб отримання сполук формули (І). Зокрема, сполуки формули (Ії) можуть циклізуватися з адетиленом формули (МІ), утворюючи проміжну сполуку формули (ІХ). Взаємодія цієї проміжної сполуки з гідроксидом натрію з подальшою обробкою бромуючим реагентом (М-бромсукцинімідом) приводить до « сполуки формули (Х). Подальша реакція сполуки формули (Х) з реагентом формули (ХІ) або формули (ХІЇ) З7З 10 приводить до утворення сполук формули (І). |Див. для довідки 5іШе, Апдем. Спет. Іп. Ед. Епаі. 25,508 (1996) с та 5И2 КІ еї аіІ., Зупій. Соттип. 11,513(1981))|. з
Схема 3 (ее) («в) іме) о 50 сл
Ф) іме) 60 б5 м й ) ів 1 з т ду х я чи чим виш: снюм /
Ки оо (м) (о є) 70 і й 1.водн. Ман з меоН я) '
Б М-бромсукцинімід ЇЇ р ик у и нанванвлнн шві /5 асо юеуу» и я
ДиФА рі 1 з
Кк
ОК, І ит и п с ям
Щі Ме м 1 ід ав с о
Ацетилени формули (Ії) та формули (МІЇ!І), що є вихідними сполуками для процедур синтезу, представлених на схемах 1 та З, відповідно, можуть бути отримані відповідно до схеми 4, приведеної нижче. Зокрема, 2-галогенпіридин (ХІІ) може, насамперед, реагувати з триметилсилілацетиленом з утворенням триметилсиланілетиніл-заміщеного піридину (ХІМ), захисну групу якого згодом видаляють за допомогою основи юю (наприклад, Масон, КоСОз або фториду тетрабутиламонію), в результаті чого отримують 2-етинілпіридин Ф формули (ХМ). Подальша взаємодія цієї сполуки з оцтовим ангідридом та метилхлорформіатом приводить до утворення сполук формул (ІІІ) та (МІ), відповідно. с
Схема 4 о г) т) я " ш-н.,й т шик" щі п в ке, зі- « х РЕДДРРІІЬ СЯ 2 с ячАжь « пк сті и?
Х крали 35 МаОН або КСО; або со тетрабутиламонійфториди або т) в) «ЯЕ- о мч . мови т
Ган кантати «ант винна й ач з 2.Оцтовий ангідрия, тФ се) ін С сл ) во др; о СуСОЮСН іме)
Далі, сполуки формули (І) можуть бути синтезовані відповідно до схеми 5, приведеної нижче. Зокрема, діарилацетилен формули (ХМІ) або кетон формули (ХМІЇ) може циклізуватися з амінуючим реагентом (наприклад, О-(мезитилсульфоніл)-гідроксиламіном), приводячи до утворення сполуки формули (ХМІЇ), яку в5 можна бромувати (наприклад, М-бромсукцинімідом) з утворенням сполуки формули (Х). Подальша взаємодія сполуки формули (Х) з реагентом формули (ХІ) або реагентом формули (ХІІ) приводить до утворення сполук формули (1).
Схема 5 ш- амінуючий реагент, (« т основа то са .) нд " дн щ ї м щі амінуючий
Хо реагент з. '
Коза ), с ) . о) ки (є), юмуючий «і т «РІВ ргшзчинт Ї ій пн пня з - щ щ- У І) 59 ' ) Ф п" Х о г) ,' . сп «
Вихідна сполука формули (ХМІЇ) може бути синтезована відповідно до способу, аналогічному показаному ей с вище на схемі 4, наприклад, при з'єднанні відповідного піридилацетилену з 2-галогенпіридином. Див. для ц довідки УХатапаке еї аіІ., Спет.РНагт.Виї|. 1890 (1988)). Сполуки формули (ХМІЇ) також можуть бути синтезовані "» відповідно до відомих способів, |див., наприклад, Саззіїу еї аї., У.Огуд.Спет. 2286 (19783).
У доповнення до схеми 2, сполуки формули (І) можуть бути перетворені в інші сполуки формули (1) відповідно до нижченаведеної схем 6 та 7. Відмітимо, що КО являє собою алкіл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, (ее) арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил або гетероаралкіл. («в) іме) о 50 сл
Ф) іме) 60 б5
Схема 6 ; нив (е А ха тт х К Х РІИЮАСИ, НасИВи; діоксан, НОЮ Яке т то К Р (цикловансня) у» им аикло-с й, " ( 2 у Ф (но
Схема 7 ( зо й -
Я 1. ЕеСсООног КСО, З0СЬ,, ( х де і -в в " Ганок: нняо; ме ху Зо а з нний о й . » ів) зо Для фахівця в даній галузі техніки буде очевидно, що деякі проміжні сполуки можуть потребувати захисту, раніше, ніж вони будуть піддані синтетичним перетворенням, відповідно до описаних вище. Щоб ознайомитися з (2) відповідними захисними групами, Ідив., наприклад, Т.МУ.Сгеепе, Рго(есіїме Сгоцрв іп Огдапіс Зупіпевів, допп с
УМіеу 5 5опв, Іпс., Мем Хогк (1981)).
Застосування сполук формули (І) о
Як описано вище, гіперактивність сигнальних шляхів сімейства ТОЕВ може приводити до відкладення со позаклітинного матрикса, підвищувати рівень запальної реакції, що може потім вести до фіброзів в тканинах та органах (наприклад, в легенях, нирках та печінці) й, зрештою, приводить до відмови роботи органу. |Див., наприклад, Вогаег, МУ.А. та Киовіайії Е., 9У.Сііп.Іпмеві. 90:1-7 (1992) та Вогаег, МУ.А. та МобБіе, М.А. М. Епаї.
У. Мед. 331:1286-1292 (1994)). Дослідження показали, що синтез ТОЕВ і/або матрична РНК активіну та рівень «
ТОВ і/або активіну підвищуються у пацієнтів страждаючих від різноманітних фіброзних розладів, наприклад, -о с фіброзної хвороби легень, алкогольних та аутоїмунних печінкових фіброзів, мієлофіброзів, легеневих фіброзів, викликаних блеоміцином та легеневих фіброзів неясного походження. :з» Сполуки формули (І), які є антагоністами рецепторів АЇК5 і/або АКА сімейства ТОЕВ тину І і інгібують сигнальні шляхи ТОЕВ і/або активіну, є, отже, придатними для лікування і/або профілактики розладів і захворювань, опосередкованих підвищеним рівнем активності ТОЕВ і/або активіну. Як це поняття о використовується в даному винаході, сполука інгібує сигнальний шлях сімейства ТОЕВ, коли вона зв'язується (наприклад, зі значенням ІС5о, меншим 1Омкмоль, більш переважно, меншим імкмоль, ще більш переважно, о меншим 0,їмкмоль) з рецептором шляху (наприклад, АЇїК5 і/або АїЇК4), конкуруючи, таким чином, з ендогенним
ГІ лігандом (лігандами) або субстратом (субстратами) за сайт зв'язування рецептора і зменшуючи здатність рецептора перетворювати внутрішньоклітинний сигнал у вигляді реакції у відповідь на зв'язування ендогенного ісе) ліганду або субстрату. Вищезазначені розлади і захворювання включають будь-які стани (а), відмічені с присутністю понадміру високого рівня ТОЕВ і/або активіну; і/або (Б) надмірного накопичення позаклітинного матрикса; і/або (с) підвищеної кількості і синтетичної активності міофібробластів. Ці розлади і захворювання включають (але не обмежуються ними): фіброзні стани, такі як: склеродермія, легеневі фібрози неясного ПпОХОДЖенНннЯ, гломерулонефрити, діабетичну нефропатію, вовчаковий нефрит, нефропатію, викликану гіпертензією, рубці ротової порожнини і рогівки, печінкові і жовчні фібрози, гостре ураження легень, легеневі (Ф) фібрози, постінфарктні кардіофібрози, фібросклерози, фібротичні ракові пухлини, фіброїди, фіброму, ка фіброаденоми і фібросаркоми. Інші фіброзні стани, для яких може бути терапевтично корисною профілактика за допомогою сполук формули (І), включають в себе: фібрози, викликані радіаційною терапією, фібрози, викликані 60 хіміотерапією, хірургічні рубці, включаючи операційні спайки, ламнектомію і коронарний рестеноз.
Було також знайдено, що підвищена активність ТОЕВ явно виявляється у пацієнтів з прогресуючими раковими захворюваннями. Дослідження показали, що на пізніх стадіях різних ракових захворювань і пухлинні, і стромальні клітини з пухлинами загалом виробляють підвищену кількість ТОЗЕВ. Це веде до стимуляції ангіогенезу і клітинної рухомості, придушення імунної системи і збільшує взаємодію пухлини з позаклітинним 65 матриксом. ІДив., наприклад, Ноіфо, М. еї аїЇ., Майте 397: 530-534 (19993). В результаті пухлинні клітини стають більш інвазивними і дають метастази у видалених органах. |Див., наприклад, Маепага, У. еї аї., .
Сіп. Опсої. 17: 607-614(1999) і Рісоп, А. еї аїЇ., Сапсег Ерідетіо!ї. ВіотагКегв Ргем. 7: 497-504 (1998),
Таким чином, сполуки формули (І), які є антагоністами рецептора типу І ТОЕВ і інгібують сигнальний шлях ТОЕВ, також є корисними для лікування і/або профілактики різних ракових захворювань на пізніх стадіях, які приводять до підвищеного вироблення ТОЕВ. Такі пізні стадії ракових захворювань включають пухлини легень, грудини, печінки, жовчного тракту, травного тракту, головних і шийних відділів, підшлункової залози, простати, шийки матки, а також множинну мієлому, меланому, гліому і гліобластому.
Важливо зазначити, що через хронічну і, в деяких випадках, локалізовану природу розладів і захворювань, яким сприяє надмірний рівень ТОЕВ і/або активіну, використання з лікувальною метою невеликихмолекул (таких 7/0 як в даному винаході) є переважним для довготривалого лікування.
Сполуки формули (І) виявляються корисними не тільки при лікуванні розладів і хвороб, які опосередковані підвищеним рівнем активності ТОЕВ і/або активіну, ці сполуки також можуть бути використані для профілактики вказаних розладів і захворювань. Відомо, що поліморфізм, який веде до підвищеного вмісту ТОЕВ і/або вироблення активіну, були співвіднесені з фіброзами і гіпертензією. Дійсно, високі рівні ТОЕВ в сироватці 7/5 Крові корелюють з розвитком фіброзів у пацієнтів з раком грудини, які отримували радіаційну терапію, з хронічною реакцією "трансплантат проти хазяїна", з ідіопатичною інтерстиціальною пневмонією, з облітеруючим ендофлебітом у реципієнтів трансплантатів і з перитонеальним фіброзом у пацієнтів, що зазнають безперервного амбулаторного перитонеального діалізу. Таким чином, рівні ТОЕВ і/або активіну в сироватці крові і рівні ТОЕВ і/або інформаційної РНК активіну в тканині можуть бути виміряні і використані як діагностичні і 2о прогностичні ознаки розладів і захворювань, які опосередковані надекспресією ТОЕВ і/або активіну, і поліморфізм в гені для ТОЕВ, який визначає вироблення ТОЕВ і/або активіну, також може бути використаний в прогнозі схильності до подібних розладів і захворювань. |Див., наприклад, Віобре, (С.С. еї аїЇ., М. Епаї. У.
Мей. 342 (18) 1350-1358 (2000); Маївизе, Т. еї аіЇ., Ат. у)., Кезріг.СеїЇ Мо! ВіоЇ. 13: 17-24 (1995); Іпоце, 5. еї аї,, Віоспет. Віорпуз. Кев5. Сотт. 205: 441-448 (1994); Маївиве, Т. еї аїЇ,, Ат.).Раїйої. 148: 707-713 сч ов (1996); Ое Віезег еї аїЇ., Нераюіоду 26: 905-912 (1997); Рауломузкі, У.Е. еф аї., У.СіІп. Іпмеві 100: 639-648 (1997); апа З!цдіуата, М. еї аі!., Савігоепіегоїоду 114: 550-558 (1998)|. і)
Введення сполук формули (І) в організм
Як визначено вище, ефективна кількість являє собою таку кількість, яка необхідна, щоб викликати терапевтичний ефект у пацієнта. Для сполук формули (І) ефективна кількість може полягати в межах від ю зо приблизно мг/кг до приблизно 15Омг/кг (наприклад, від приблизно мг/кг до приблизно 1ООмг/кг). Як признається фахівцями в даній галузі техніки, ефективні дози також будуть варіюватися в залежності від Ме способу введення в організм, використання наповнювачів і можливості спільного застосування з іншими видами с терапевтичного лікування, включаючи використання інших терапевтичних засобів і/або радіаційної терапії.
Сполуки формули (І) можуть вводитися в організм будь-яким способом, придатним для введення о фармацевтичних речовин. Ці способи включають (але не обмежуються цим): пілюлі, таблетки, капсули, аерозолі, со медичні свічки, рідкі препарати для прийому всередину або ін'єкцій, або для використання як очних або вушних крапель, дієтичні домішки і препарати місцевої дії. Фармацевтично прийнятні склади включають водні розчини активної речовини, ізотонічні сольові розчини, 595 глюкозу або інший добре відомий фармацевтично прийнятний наповнювач. Солюбілізуючі агенти, такі як циклодекстрини або інші солюбілізуючі агенти, добре відомі фахівцям « 40.8 даній галузі, можуть бути використані як фармацевтичні наповнювачі для передачі фармацевтичних речовин. з с Що стосується шляхів введення в організм, лікарські склади можуть вводитися перорально, інтраназально,
Й трансдермально, внутрішньошкірно, вагінально, внутрішньовушним, внутрішньоочним, внутрішньоротовим и?» (защічно) способами, ректально, Через слизові оболонки, Через інгаляцію, шляхом імплантації (наприклад, хірургічно) або внутрішньовенно. Лікарські склади можуть вводитися тваринам (наприклад, ссавцям, таким як людина, інші (крім людини) примати, кінь, собака, корова, свиня, вівця, коза, кішка, миша, щур, морська
Го! свинка, кролик, хом'як, піщанка, тхір, а також ящіркам, рептиліям або птахам).
Сполуки формули (І) необов'язково можуть вводитися в поєднанні з одним або декількома засобами, якими о інгібують сигнальний шлях ТОЕВ або лікують відповідні патологічні розлади (наприклад, фібрози або ко прогресуючі ракові захворювання) за допомогою іншого механізму дії. Приклади таких засобів включають 5р ферментні інгібітори, що перетворюють ангіотензин, нестероїдні, стероїдні протизапальні засоби, хіміотерапію ік або радіацію, а також засоби, що є антагоністами зв'язування лігандів або активації рецепторів ТОЕВ, сп наприклад, анти-ТОЕВ, антитіла анти-рецепторів ТОЕВ або антагоністи рецепторів ТОЕВ типу ЇЇ.
Даний винахід надалі буде описаний в наступних прикладах, які не обмежують галузь винаходу, описану в формулі винаходу.
Синтетичні процедури, проілюстровані у вищенаведених схемах 1 і 2, були застосовані для синтезу сполук, приведених нижче в заголовках. (Ф) Приклад 1 ка 4-(2-(6-Метил-піридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|піридин-3-іл|-піримідин-2іламін
Синтез сполуки, вказаної в заголовку, описаний нижче в частинах (а)-(ї). во (а) 2-метил-б6-триметилсиланілетиніл-піридин
Зневоднений триетиламін (45мл), Расі» (РРИз)» (0,48ммоль) і йодид міді (І) (145ммоль) додають до розчину 6-бром-2-метилпіридину (48,2ммоль) в безводному ДМФА (11Омл). До оранжевого розчину, який утворився, додають по краплях (триметилсиліл)ацетилен (62,бммоль). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш концентрують у вакуумі і розбавляють 100мл ефіру, 100мл гексану і 100мл 65 ВОДИ. Емульсію, що утворилася, фільтрують через целітову пробку, промиваючи ефіром. Відділену органічну фазу промивають водою (їх), сушать над Мо95О, і концентрують у вакуумі. Отримують 8,86бг темно-коричневого масла, що ідентифікується, як 2-метил-б-триметилсиланілетиніл-піридин. "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 0,24 (с,
ОН), 2,53 (с, ЗН), 7,06 (д, 9У-7,78 Гц, 1Н), 7,26 (д, 9У-7,64 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 9У-7,75, 7,74 Гц, 1Н); МС(ЕБР к) 190,09 (М'-1). (р) 2-етиніл-6-метил-піридин
Розчин 2-метил-б6-триметилсиланлетиніл-піридин (46,6ммоль) в насиченому розчині карбонату калію в метанолі (115мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, концентрують у вакуумі, розчиняють в 200мл ефіру, промивають водою (2 х10О0мл), сушать над М950, і концентрують у вакуумі.
Отримують 4,8г темно-коричневого масла, що ідентифікується як 2-етиніл-б-метил-піридин. "Н-ЯМР (СОСІз, 70 400МГц): 2,53 (с, ЗН), 3,10 (с, 1Н), 7,10 (д, 9У-7,81 Гц, 1), 7,27 (д, 9У-7,67ГЦ, 1Н), 7,52 (дд, 9-7,75, 7,74Ггц, 18); МСІ(ї1/-) немає молекулярного іона. (с)4-(б-метил-піридин-2-іл)-бут-3-ин-2-он
Розчин 2-етиніл-б6-метил-піридин (41,00ммоль) в ЗОмл безводного ТГФ додають по краплях до 1,0молярного розчину етилмагнійброміду/ТГФ (61,5ммоль) в безводному ТГФ (ЗОмл) при 02С в атмосфері азоту при виділенні 715 газу. Після перемішування протягом ЗО хвилин, розчин переливають по трубці в розчин оцтового ангідриду (82,Оммоль) в безводному ТГФ (ЗОмл) при 02С в атмосфері азоту. Через 45 хвилин реакцію гасять насиченим розчином хлориду амонію. Після того, як реакційна суміш нагріється до кімнатної температури, її розбавляють водою. Водну фазу екстрагують ефіром (2х100Омл). Об'єднані органічні фракції промивають насиченим розчином хлористого амонію (2х), сушатьсзнебарвлюють над Мо5Оу/активованим вугіллям і концентрують у вакуумі.
Отримують 6,54г коричневого масла, що ідентифікується як 4-(б-метил-піридин-2-іл)-бут-З-ин-2-он. "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 2,45 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 7,19 (д, 9У-7,83ГЦ, 1), 7,38 (д, 9У-7,58ГЦ, 1Н), 7,59 (дд, 7,76, 7,76Гц, 1Н); МС(17-) немаємолекулярного іона. (а). 1-(2-(б-метил-піридин-2-іл)-піразолої|1,5-а|піридин-3-іл|-етанон 1-амінопіридиній йодид (82ммоль) додають до розчину 4-(б-метил-піридин-2-іл)-бут-3-ин-2-ону (41ммоль) в сч бомл хлористого метилену при кімнатній температурі. Після охолоджування до 02С, додають розчин гідроксиду (3 калію (106,бммоль) в бОмл води і двофазну суміш енергійно перемішують. Через 5 хвилин реакційної суміші дають нагрітися до кімнатної температури. Через 3,5 години реакційну суміш розбавляють 120мл суміші хлористого метилену з водою (1:1) і доводять рН до 7 концентрованою соляною кислотою. Водну фазу ретельно ю 20 екстрагують хлористим метиленом. Об'єднані органічні фракції промивають водою, сушать над Мо5о, і концентрують у вакуумі. Отримують темно-коричневу тверду речовину. Цю тверду речовину розчиняють в (22) етилацетаті (200мл) і екстрагують розбавленою однонормальною соляною кислотою. Об'єднані водні фракції сч промивають етилацетатом (їх), доводять рН до 8 за допомогою твердого бікарбонату і екстрагують етилацетатом (Зх). Об'єднані органічні фракції промивають водою (їх), насиченим розчином солі (їх), (2 з5 Ссушать/знебарвлюють над Мо5зО//активованим вугіллям і концентрують у вакуумі. Отримують 5,24г со жовтувато-коричневої твердої речовини, ідентифікованої як 1-(2-(в-метил-піридин-2-іл)-піразоло|1,5-а)піридин-3-іл|-етанон. "Н-ЯМР (СОСІз, ЗООМГц): 2,26 (с, ЗН), 2,64 (с,
ЗН), 7,01 (дд, У-6,90, 6,90ГЦ, 1Н), 7,29 (д, У-7,80Гц, 1Н), 7,47 (дд, 9У-7,20, 8,70ГЦ, 1Н), 7,56 (д, 9У-7,50Гц, 1), 7,77 (дд, 9У-660, 7,80ГЦ, 1Н), 840 (д, 9-900ГЦ, 1), 8,51 (д, 9У-6,60ГЦ, 18); Ме(нн-) немає « 70 молекулярного іона. - с (е) З-диметиламіно-1-(2-(б-метил-піридин-2-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл|-нпропенон й Розчин 1-(2-(б-метил-піридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|піридин-3-іл|І-етанону (20,85ммоль) в 8Омл діетилацеталю "» М,М-диметилформаміду нагрівають до 135923 в атмосфері азоту. Через три дні реакційну суміш концентрують у вакуумі до досягнення незмінної маси і ідентифікують як З-диметиламіно-1-(2-(б-метил-піридин-2-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-іл|- пропенон. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГЦ): (ог) 2,47 (с, 9Н), 4,96 (д, 9У-12,6Гуц, 1), 7,07 (ддд, 9У-1,50, 6,90, 6,90Гц, 1), 7,30 (д, 9У-7,78Гц, 1), 7,38-7,41 о (м, 1), 7,40 (д, 9-12,3ГЦ, 1Н), 7,44 (д, 9-7,50Гц, 1), 7,76 (дд, У-7,50, 7,80Гц, 71Н), 8,19 (дд, 90,90, 8,25ГЦ, 1Н), 8,71 (дд, 0,90, 6,45Гц, 1Н); МС(ЕБР") 307,12 (М-н1). іме) (0 4-(2-(6-метил-піридин-2іл)-піразолої 1,5-а|піридин-3-іл|-піримідин-2-іламін о 20 2195 розчин (за вагою) етилату натрію в етанолі (48,99ммоль) додають до суспензії гідрохлориду гуанідину (48,99ммоль) в безводному ізопропіловому спирті (ХОмл). Негайно випадає осад хлориду натрію. До цієї сл суспензії додають розчин З-диметиламіно-1-(2-(б-метил-піридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл|- пропенону (20,85ммоль) в безводному ізопропіловому спирті (5Омл). Темну суспензію кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі. Теплу реакційну суміш виливають на лід (130г), колбу промивають водою і додають цю воду до крижаної суспензії. Суспензію перемішують 1,5 години, фільтрують, промивають холодною водою і сушать на
ГФ! повітрі. Отримують 2,63гГ жовтувато-коричневої твердої речовини, ідентифікованої як 4-(2-(б6-метил-піридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|піридин-3-іл|-піримідин-2-іламін. Рідкий маточний розчин о концентрують у вакуумі, суспендують в ізопропіловому спирті, фільтрують, промивають ізопропіловим спиртом, водою, хлористим метиленом і сушать на повітрі Отримують 1,25г жовтувато-коричневого порошку, 60 ідентифікованого яко 4-(2-(б-метил-піридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-ілІ-піримідин-2-іламін. Обидві порції об'єднують, ще раз суспендують в хлористому метилені, тверду речовину відфільтровують, сушать на повітрі і отримують 3,62г жовтувато-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц): 2,44 (с, ЗН), 6,24 (д, 9У-5,40Гц, 1Н), 6,50 (ушир, с, 2Н), 7,06 (ддд, У-1,40, 6,75, 6,90ГЦ, 1), 7,931 (д, 9У-7,80Гц, 1), 7,41 (ддд, 9-1,05, 6,75, 7,80ГЦ, 1), 7,51 (д, 9У-7,50ГЦ, 1), 7,79 (д, 9у-7,50, 7,80ГЦ, 1Н), 7,94 (д, бо деБ5АОГЦ, 1Н), 8,55 (дд, У-1,05, 9,15Гц, 1Н), 8,75 (дд, У-0,90, 6,45Гц, 1Н); МС (ЕР к) 303,12 (М-1).
Інгібіторна активність сполук формули (І) відносно ТОЕВ або активіну може бути оцінена за допомогою методів, описаних в наступних прикладах.
Приклад 2
Безклітинний аналіз для оцінки інгібування аутофосфорилювання рецептора ТОЕВ типу І.
Активність ТОВ рецептора тину | серин-треонін-кінази вимірюють як активність аутофосфорилювання цитоплазматичного домену рецептора, що містить М-кінцевий полігістидин, мітку сайта розщеплення ТЕМ (вірус тютюнового гравіювання), наприклад, гістадин-ТОЕВКІ. Домени поміченого гістидином рецептора цитоплазмічної кінази виділяють очищенням з клітинних культур інфікованих комах з використанням системи експресування 7/0 бакуловірусу бірсо-ВКІ. РазіВас НТ.
У 96-ямковий нікелевий радіаційний планшет (МЕМ І Ге Зсіепсе, Регкіп ЕІтег) додають 20мкл розчину АТР з активністю ЗЗР-АТФ 1,25мкКюрі/25мкмоль АТР в аналітичному буферному розчині (5Оммоль Нерез (М-2-гідроксіетил-піперазин-М-2-етансульфонова кислота), бОммоль МасСі Яммоль МасСі», 2ммоль ОТТ (Дитіотреїтол), зммоль Мписі», 290 гліцерин і 0,01595 Вгі) 35). ТОмкл тестових сполук формули (І), приготованих 75 У вигляді 595 розчину ДМСО, додають в радіаційний планшет. Потім пробу ініціюють доданням 2Омкл випробувального буферного розчину, що містить 12,5пмоль гістадин-ТОЕВКІ, в кожну лунку. Планшет інкубують протягом З0 хвилин при кімнатній температурі, і після цього зупиняють реакцію одноразовим промиванням ТВ5 (розчин Тріс-буфера). Радіоактивність кожної лунки вимірюють зчитуванням за допомогою ТорСоишпі (Раскага).
Загальне зв'язування (не інгібування) визначають як відліки, виміряні в присутності розчину ДМСО, що не містить сполуки, яка тестується, а неспецифічне зв'язування визначають як відліки, виміряні в присутності
ЕДТА або контрольного зразка, що не містить кінази.
За альтернативним варіантом реакцію, проведену з використанням вищеперелічених реагентів і умов інкубації, але в пробірці для мікроцентрифуги, аналізують за допомогою сепарування на 4-2095 гелі БХОБ-РАСЕ (електрофорез в поліакриламідному гелі з додецилсульфатом натрію), причому включення радіоактивної міткив су 2рб смугу гістадин-ТОЕВКІ в 40КкКОа (кілоДальтон) на ЗО5-РАСЕ кількісно аналізують на приладі Зіогт
Ріпозрпоітадег (МоїІесшаг Бупатісв). і9)
Сполуки формули (І), як правило, демонструють значення ІС 5о, яке не перевищуюче 10 мкмоль; деякі демонструють значення ІСьо, яке не перевищує 0,1мМкмоль.
Приклад З ю
Безклітинний аналіз для оцінки інгібування активності кінази рецептора активіну типу І кінази.
Інгібування активності аутофосфорилювання кінази рецептора активіну типу | (АЇК4) тестовою сполукою о формули (І) визначають способом, аналогічним описаному вище в прикладі 2, за винятком того, що замість Ге гістадин-ТОЕВКІ аналогічним чином використовують мічену гістидином форму АїкКА (Ніз-АїКка).
Приклад 4 -
Аналіз для оцінки клітинного інгібування сигнальної активності і цитотоксичності ТОЕВ. с
Біологічну активність сполук формули (І) визначають, вимірюючи їх здатність інгібувати індуковану гістадин-ТОЕВКІ активність репортерів РАІ-люциферази (РАЇ-інгібітор активатора плазміногену) в клітинах
Неро2. «
Нерб2 клітини стійко трансфікують репортером РАІ-люциферази, вирощеного в середовищі ОМЕМ (Середовище Ігла, модифіковане по Дульбеко), що містить 1095 ЕВ5 (фетальна коров'яча сироватка), пеніцилін й с (100Од/мл), стрептоміцин (1ООмкг/мл), І-глутамін (2ммоль), натрієву сіль піровиноградної кислоти (ммоль) і ц амінокислоти, що не є незамінними (їх). Трансфіковані клітини потім вміщують в 9б-ямковий планшет при -» концентрації 2,5х107 клітин/'ямку і виснажують протягом 3-6 годин в середовищі з 0,596 ЕВЗ при 37 С в інкубаторі з 595 СО». Після цього клітини активують лігандом або 2,5нг/мл ТОЕВ в непоживному середовищі, що містить 195 ДМСО і містить або не містить тестовану речовину формули (І), і інкубують, як описано вище, со протягом 24 годин. На наступний день вимивають реакційне середовище і визначають активність репортерів о люциферази, використовуючи набір І сі Ще І исітегазе Керогіег Сепе Авззау КіїЇ (Раскага, саї. по.6016911) відповідно до рекомендацій. Осередки зчитують за допомогою планшет-рідера Ууаїїас Місгорейда, зчитування ко осередків використовують для визначення значень ІС 5о сполук формули (І) для інгібування ТОЕВ-індукованої со 20 активності репортера РАІ-люциферази в клітинах Нерс2. Сполуки формули (І), як правило, демонструють значення ІСво, що не перевищують 1Омкмоль. сл Цитотоксичність визначають використовуючи умови клітинної культури, аналогічні описаним вище. Зокрема, життєздатність клітин визначають після інкубації протягом ночі за допомогою набору Су! (Ме сеї! міарійу
Кі (Раскага, саї.по.6016901). Сполуки формули (І), як правило, демонструють значення ГО о5, перевищуючі 1Омкмоль. о Приклад 5
Аналіз для оцінки клітинного інгібування сигнальної активності активіну ю Клітинне інгібування сигнальної активності активіну тестовими сполуками формули (І) визначають способом, аналогічним описаному вище в прикладі 4, за винятком того, що замість 2,5нг/мл ТОЕВ додають до клітин в 60 безсироватковому середовищі 1ООнг/мл активіну.
Приклад 6
Аналіз ТОЕВ-індукованої експресії колагену.
Отримання іморталізованих клітин, які експресують зелений флуоресціюючий білок під контролем промотору.
Фібробласти отримують зі шкіри дорослих трансгенних мишей, які експресують зелений флуоресціюючий 65 білок (ЗЕР) під контролем промотору 1А1 колагену |див. Ктетреп, К. еї аі,, Сепе Ехр. 8:151-163 (1999).
Клітини іморталізують за допомогою температурно-чутливого великого Т-антигену, який є активним при 33260.
Клітини обробляють при температурі 332С, а потім температуру підвищують до 372С для інактивації Т-антигену
Їдив. Хи, 5. еї аїЇ., Ехр.Сеї| Кевз.220: 407-414 (1995)). Після приблизно 4 днів і одного поділу клітини припиняють розмножування. Клітини потім заморожують у вигляді аліквот, достатніх для заповнення одного 9б-ямкового планшета.
Аналіз ТОЕВ-індукованої експресії колагену-сгР
Клітини розморожують, розводять в повному середовищі ОМЕМ (містить амінокислоти, що не є незамінними, 1Тммоль піровинограднокислого натрію і 2ммоль І-глутаміну) з 1095 фетальної телячої сироватки і інкубують протягом ночі в атмосфері 595 СО 5 при 372С. На наступний день клітини трипсинізують і переносять в 70 Зб-ямковий формат по З0000 клітин в ямку в повному середовищі ОМЕМ, що містить 2906 фетальну телячу сироватку, але без фенолового червоного. Клітини інкубують при 372С протягом 3-4 годин, щоб дати їм прилипнути до планшета, потім додають в потрійному повторі розчини, що містять сполуки формули (І), які тестуються, як без ТОЕВ, так і із вмістом Інг/мл ТОЕВ. У кожну ямку додають також ДМСО до кінцевої концентрації 0,195. Через 48 годин після додання розчину, що містить речовини, які тестуються, вимірюють 75 флуоресцентну емісію СЕР при довжині хвилі 53О0нм, що йде за збудженням при довжині хвилі 485нм, за допомогою мікропланшет-рідера СуюРіцог (РегЗеріїме Віозузіегавз). Потім дані виражають у вигляді відношення даних для ТОЕВ-індукованих ямок до неіндукованих для кожного зразка, що тестується.
Інші втілення винаходу
Потрібно розуміти, що хоч винахід був описаний в поєднанні з його детальним описом, попередній опис має на меті ілюструвати, але не обмежити галузь винаходу, яка обмежена об'ємом прикладеної формули винаходу.
Інші аспекти, переваги і модифікації знаходяться в рамках нижченаведеної формули винаходу.
Claims (1)
- Формула винаходу с 25 о1. Сполука наступної формули: у І, / ноя (вп 30 х 1 Фу ДО лях ЩІ т с шу х / о 35 і со де кожний з Х/ Хо, Хз та Ху незалежно являє собою СЕХ або М; за умови, що тільки два з числа Х1 Хо, Хз та Ху можуть бути М одночасно; кожний з У. та Хо незалежно являє собою СЕУ або М; за умови, що принаймні один з У. та Мо повинен бути М; « кожний з К' незалежно являє собою одну з наступних груп: алкіл, алкеніл, алкініл, алкоксил, ацил, -о галоген, гідрокси, аміно, нітро, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, с алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, алкоксикарбоніл, :з» алкілкарбонілокси, сечовину, тіосечовину, сульфамоїл, сульфамід, карбамоїл, циклоалкіл, циклоалкокси, циклоалкілсульфаніл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкокси, гетероциклоалкілсульфаніл, арил, арилокси, арилсульфаніл, ароїл, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфаніл або гетероароїл; Го! кожний з В? незалежно являє собою одну з наступних груп: алкіл, алкеніл,алкініл, ацил, галоген, гідрокси, -МН», -МН(алкіл), -М(алкіл)», -МН(циклоалкіл), -М(алкіл) (циклоалкіл), -МН(гетероциклоалкіл), -МН(гетероарил), о -МН-алкілгетероциклоалкіл, -МН-алкілгетероарил, МН(аралкіл), циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, арил, аралкіл, ко ароїл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил, гетероаралкіл, гетероароїл, нітро, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, алкокси, циклоалкокси, циклоалкілалкокси, арилокси, і, арилалкокси, гетероциклоалкокси, (гетероциклоалкіл)алкокси, гетероарилокси, гетероарилалкокси, сп алкілсульфаніл, циклоалкілсульфаніл, (циклоалкіл)алкілсульфаніл, арилсульфаніл, аралкілсульфаніл, гетероциклоалкілсульфаніл, (гетероциклоалкіл)алкілсульфаніл, гетероарилсульфаніл, гетероарилалкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, аміносульфоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно,(циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, Ф) гетероаралкілкарбоніламіно, алкоксикарбоніламіноалкіламіно, (гетероарил)арилкарбоніламіноалкіламіно, ка гетероаралкілкарбоніламіноалкіламіно, (гетероарил)арилсулфоніламіноалкілкарбоніламіноалкіламіно, арилсульфоніламіноалкіламіно, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, сечовину, тіосечовину, сульфамоїл, бо бсульфамідо або карбамоїл; т являє собою 0, 1, 2, З або 4; за умови, що коли щі 72 , дві сусідні групи в! можуть об'єднуватися з утворенням 4-8-ч-ленного необов'язково заміщеного циклічного залишку; п являє собою 0, 1, 2 або 3; за умови, що коли 122, дві сусідні групи 2? можуть об'єднуватися з утворенням 4-8--ленного необов'язково заміщеного циклічного залишку; і б5 кожний з ЕХ і КУ незалежно являє собою одну з наступних груп: водень, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси,ацил, галоген, гідрокси, аміно, нітро, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, циклоалкілкарбоніл, (циклоалкіл)алкілкарбоніл, ароїл, аралкілкарбоніл, гетероциклоалкілкарбоніл, (гетероциклоалкіл)ацил, гетерсоароїл, (гетероарил)ацил, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, (аміно)дамінокарбоніл, алкілсульфоніламінокарбоніл, алкілсульфоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкілсульфоніламіно, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, (циклоалкіл)алкілсульфоніламіно, арилкарбоніламіно, арилсульфоніламіно, аралкілкарбоніламіно, аралкілсульфоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкіл)сульфоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкілсульфоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, 7/0 гетероарилсульфоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, гетероаралкілсульфоніламіно, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамідо, карбамоїл, циклоалкіл, циклоалкокси, циклоалкілсульфаніл, (циклоалкіл)алкіл, (циклоалкіл)алкокси, (циклоалкіл)алкілсульфаніл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілокси, гетероциклоалкілсульфаніл, (гетероциклоалкіл)алкіл, (гетероциклоалкіл)алкокси, (гетероциклоалкіл)алкілсульфаніл, арил, арилокси, арилсульфаніл, аралкіл, аралкокси, аралкілсульфаніл, /5 арилалкеніл, арилалкініл, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфаніл, гетероаралкіл, (гетероарил)алкокси або (гетероарил)алкілсульфаніл; або фармацевтично прийнятні солі або М-оксиди цих сполук.2. Сполука за п. 1, в якій кожний з Х/ Хо, Хз та Хі незалежно являє собою Сех,3. Сполука за п. 2, в якій кожний з ЕХ незалежно являє собою водень, незаміщений алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, алкокси, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, аміно, карбокси, (гетероарил)ацил, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)алкокси, (гетероарил)алкокси, (гетероарил)алкілсульфаніл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил або гетероаралкіл.4. Сполука за п. 2, в якій кожний з КХ незалежно являє собою водень, незаміщений алкіл, гідроксіалкіл, с трифторметил, алкокси, галоген, гідрокси, ціано, гуанідино, амідино, -МНо, -МН(незаміщений алкіл), о -МН(гідроксіалкіл), -МН(алкоксіалкіл), -МН(карбоксіалкіл), -М(незаміцений алкіл)», -МН(гетероциклоалкіл), -МН(гетероарил), -МН((гетероциклоалкіл)алкіл), -МН(аралкіл), -МН(гетероаралкіл), -МН-Со-алкіл, -МН-СО-гетероарил, гетероциклоалкіл або гетероарил.5. Сполука за п. 2, в якій кожний з ЕХ незалежно являє собою водень. що)6. Сполука за п. 2, в якій кожний з Хо», Хз і Х. незалежно являє собою -СН-, -С(СН 3)-, -ЧЧОН)-, -С(МН»)-, б -Ф«СО-МН»5)-, -Ф«СО-МНОН)-, -С(МН(незаміщений алкіл))-, -С(МН(арил))-, -С(МН(аралкіл))-, -С(МН(гетероарил))-, -С(МН(гетероарилалкіл))-, -СЩСМН-СоО-(незаміщений алкіл))-, -С(МН-Со-(арил))-, с -С(МН-СО-(гетероарил))-, -С(іМнН-Со-(аралкіл))-, -С(МН-СО-(гетероарилалкіл))-, -С(МН-5О»-(незаміщений о алкіл))-, -С(МН-5О»-(арил))-, -С(МН-5О»-(гетероарил))-,. -С(МН-5О»-(аралкіл))-,. -С(МН-5О»-(гетероарилалкіл))-, Зо -С(МН-502-МН(незаміщений алкіл))-, -Ф(МН-5О.-МН(арил))-, -Ф(МН-5О.О-МН(гетероарил))-, со -Ф(МН-50.-МН(аралкіл))-, - Ч(СМН-502-МН(гетероарилалкіл))-, -С(гідроксіалкіл)- або -С(карбокси)- і Хі являє собою -СН-.7. Сполука за п. 2, в якій т являє собою 0, 1 або 2. «8. Сполука за п. 7, в якій кожний КЕ" незалежно являє собою незаміщений алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, - аміноалкіл, арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, незаміщений алкеніл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, с карбокси, ціано, гуанідино, амідино, аміно, карбокси, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, з» алкілсульфоніл, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, алкілсульфоніл, сульфамоїл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероарил або гетероаралкіл.9. Сполука за п. 7, в якій т являє собою 1 і ВЕ" являє собою б-алкіл, б-алкеніл, б-циклоалкіл. со 15 10. Сполука за п. 7, в якій і М. і Мо являють собою М.11. Сполука за п. 10, в якій п являє собою 1 або 2, і кожний з К 2 незалежно являє собою одну з наступних («в») груп: незаміщений алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, з алкокси, ацил, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, -МН», моноалкіламіно, діалкіламіно, моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, моногетероариламіно, моно((гетероциклоалкіл)алкіл)аміно, іс), моно(гетероаралкіл)аміно, -М(алкілууциклоалкіл), меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, «п -СОМН», -СОМНу(алкіл), -СО-М(алкіл)»,, -МН-СО-алкіл, -М(алкіл)-СО-алкіл, -СО»-алкіл, -0-СО-алкіл, -5025-МН», -302-МН(алкіл), -5025-М(алкіл)», -МН-5О»-алкіл, -М(алкіл)-5О»-алкіл,. -МН-СО-МН(алкіл), -М(алкіл)-СО-МН/алкіл), -МН-50.-МН(алкіл), -М(алкіл)-5О02-МН(алкіл), гетероциклоалкіл або гетероарил.12. Сполука за п. 11, в якій К2 є заміщеним в положенні З і являє собою одну з наступних груп: гуанідино, амідино, -МН», моноалкіламіно, діалкіламіно, моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, Ф) моногетероариламіно, моно((гетероциклоалкіл)алкіл)аміно, моно(гетероаралкіл)аміно, ка -МН-СО-МН/алкіл),-М(алкіл)-СО-МН/алкіл), -МН-505-МН/(алкіл), -М(алкіл)-502-МН(алкіл), гетероциклоалкіл або гетероарил. во 13. Сполука за п. 12, в якій т являє собою 1, і К 1 являє собою б-метил, б-етил, б-пропіл, б-трифторметил, б-вініл або б-циклопропіл.14. Сполука за п. 1, в якій т являє собою 0, 1 або 2.15. Сполука за п. 14, в якій В! є заміщеним по положенню 5 або 6.16. Сполука за п. 15, в якій К' являє собою одну з наступних груп: С 4.далкіл, С. 4 алкокси, С. далкілтіо, 65 галоген, аміно, амінокарбоніл або алкоксикарбоніл.17. Сполука за п. 14, в якій кожний Б" незалежно являє собою одну з наступних груп: незаміщений алкіл,гідроксіалкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, незаміщений алкеніл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, -МН», моноалкіламіно, діалкіламіно, моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, моногетероариламіно, моно(гетероциклоалкіл)аміно, моно(аралкіл)аміно, моно(гетероаралкіл)аміно, -М(алкілуУциклоалкіл), меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, -СОМН», -СОМН(алкіл), -СО-М(алкіл)», -МН-СО-алкіл, -М(алкіл)-СО-алкіл, -СО»5-алкіл, -0О-СО-алкіл, -505-МН», -5025-МН(алкіл), -5025-М(алкіл)», циклоалкіл, гетероциклоалкіл або гетероарил.18. Сполука за п. 17, в якій т являє собою 1, і К 1 являє собою одну з наступних груп: б-метил, б-етил, б-пропіл, б-трифторметил, 6б-вініл або б-циклопропіл.19. Сполука за п. 1, в якій і М4 і Мо являють собою М.20. Сполука за п. 19, в якій п являє собою 1 або 2, і кожний з В 7 незалежно являє собою одну з наступних груп: незаміщений алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, арилоксіалкіл, гетероаралкілоксіалкіл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, гуанідино, амідино, -МН», моноалкіламіно, діалкіламіно, моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, моногетероариламіно, моно((гетероциклоалкіл)алкіл)аміно, 75 моно(гетероаралкіл)аміно, М(алкіл)уциклоалкіл), меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, -СОМН», -СОМНу(алкіл), -СО-М(алкіл)»,, -МН-СО-алкіл, -М(алкіл)-СО-алкіл, -СО»-алкіл, -0-СО-алкіл, -5025-МН», -302-МН(алкіл), -5025-М(алкіл)», -МН-5О»-алкіл, -М(алкіл)-5О»-алкіл,. -МН-СО-МН(алкіл), -М(алкіл)-СО-МН/алкіл), -МН-50.-МН(алкіл), -М(алкіл)-5О02-МН(алкіл), гетероциклоалкіл або гетероарил.21. Сполука за п. 20, в якій п являє собою 1, і кожний КБ 2 незалежно являє собою одну з наступних груп: гуанідино, амідино, -МН»о, моноалкіламіно, діалкіламіно, моноциклоалкіламіно, моногетероциклоалкіламіно, моногетероариламіно, моно((гетероциклоалкіл)алкіл)аміно, моно(гетероаралкіл)аміно, /--МН-СО-МН|/алкіл), -М(алкіл)-СО-МН/(алкіл), -МН-ЗО2МН|/алкіл), М(алкіл)-502-МН(алкіл), гетероциклоалкіл або гетероарил.22. Сполука за п. 21, в якій КЕ? є заміщеним в положенні 3.23. Сполука за п. 1, в якій кожний з Х 5, Хз і Х, незалежно являє собою -СН-, -С(ОН)-, -С(МН 5)-, с -С(МН(незаміщений алкіл))-, -С(МН(арил))-, -С(МН(аралкіл))-, -С(МН(гетероарил))-, -С(МН(гетероарилалкіл))-, г) -СЩСМН-СоО-(незаміщений алкіл))-, -С(МН-Со-(арил))-, -С(МН-СО-(гетероарил))-, -С(іМнН-Со-(аралкіл))-, -С(МН-СО-(гетероарилалкіл))-, -ФМН-50»-(незаміщений алкіл))-, -Ф(МН-5О»-(арил))-, -Ф«(МН-50.-(гетероарил))-, -С(МН-5О»-(аралкіл))-, -С(МН-5О»-(гетероарилалкіл))-,. -С(МН-5О2-МН(незаміщений алкіл))-, -Ф(МН-5О.-МН(арил))-, -Ф(МН-5О.О-МН(гетероарил))-, -Ф(МН-5О.-МН|(аралкіл))-, о -С(МН-50.-МН(гетероарилалкіл))-, -С(гідроксіалкіл)- або -С(карбокси)-. Ге!24. Сполука за п. 1, в якій Хі являє собою -СН-.25. Сполука за п. 1, в якій Хі являє собою М. с26. Сполука за п. 1, в якій Хо являє собою М. о27. Сполука за п. 1, в якій Хз являє собою М. Зо 28. Сполука за п. 1, в якій Ху являє собою М. со29. Сполука за п. 1, наприклад, наступні сполуки: 4-(2-піридин-2-ілпіразоло|1,5-а|піридин-3-іл)-піримідин-2-іламін, 4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|піридин-3-іл|-піримідин-2-іламін, « 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)-піразоло|1,5-а|піридин, 4-(2-(б-хлоропіридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл|-піримідин-2-іламін, З с 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2-морфолін-4-ілпіримідин-4-іл)-піразоло|1,5-а|піримідин, "» 4-(2-(в6-метилпіридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|піразин-3-іл|-піримідин-2-іламін, 4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл|-піримідин-2-іламін і 4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл|-піримідин-2-іламін або фармацевтично прийнятні солі або М-оксиди цих сполук. со 30. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули І за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій. о 31. Фармацевтична композиція за п. 30, що містить сполуку формули І за п. 29 і фармацевтично прийнятний носій. ю 32. Спосіб інгібування сигнального шляху ТОтЕр в організмі, що включає введення в згаданий організм іс), 7о ефективної кількості сполуки формули І за п. 1. «п З3. Спосіб за п. 32 інгібування сигнального шляху Т(ТЕр в організмі, що включає введення в згаданий організм ефективної кількості сполуки формули І за п. 29.34. Спосіб інгібування рецепторів ТОТЕр типу 1 в клітині, в якому передбачають стадію приведення згаданої 25 клітини в контакт з ефективною кількістю сполуки формули | за п. 1. ГФ) 35. Спосіб за п. 34 інгібування рецепторів ТОТЕр типу 1 в клітині, в якому передбачають стадію приведення ка згаданої клітини в контакт з ефективною кількістю сполуки формули І за п. 29.Зб. Спосіб зниження накопичення надмірного позаклітинного матриксу в організмі, що викликається Тор, 60 який включає введення в згаданий організм ефективної кількості сполуки формули | за п. 1.37. Спосіб за п. 36 зниження накопичення надмірного позаклітинного матриксу в організмі, що викликається ТОЕр , який включає введення в згаданий організм ефективної кількості сполуки формули І за п. 29.38. Спосіб лікування або профілактики фіброзних станів в організмі що включає введення в згаданий організм ефективної кількості сполуки формули | за п. 1. бо 39. Спосіб за п. 38 лікування або запобігання фіброзним станам в організмі, що включає введення в згаданий організм ефективної кількості сполуки формули І за п. 29.40. Спосіб за пп. 38 або 39, де фіброзні стани вибрані з групи, яка включає наступні захворювання: склеродермія, вовчаковий нефрит, захворювання сполучної тканини, загоєння ран, хірургічне рубцювання, ушкодження спинного мозку, ушкодження ЦНС, легеневі фібрози неясного походження, хронічні обструктивні захворювання легень, синдром розладу дихання у дорослих, гостре ураження легень, лікарське ураження легень, гломерулонефрити, діабетичну нефропатію, нефропатію, викликану гіпертензією, печінкові і жовчні фібрози, цироз печінки, нирковий фіброз, первинні жовчні цирози, жирове переродження печінки, первинний склоризуючий холангіт, рестенози, серцеві фібрози, очні рубці, фібросклерози, фібротичні ракові пухлини, 7/0 Фіброїди, фіброму, фіброаденоми, фібросаркоми, трансплантаційну артеріопатію, фібрози, викликані радіотерапією, фібрози, викликані хіміотерапією і опіковий рубець.41. Спосіб пригнічення метастазування пухлинних клітин в організмі що включає введення в згаданий організм ефективної кількості сполуки формули | за п. 1.42. Спосіб за п. 41 пригнічення метастазування пухлинних клітин в організмі що включає введення в згаданий організм ефективної кількості сполуки формули І за п. 29.43. Спосіб лікування розладів і захворювань, опосередкованих надмірним виділенням ТОЕр о, що включає введення суб'єкту, потребуючому такого лікування, ефективної кількості сполуки формули | за п. 1.44. Спосіб за п. 43 лікування розладів і захворювань, опосередкованих надекспресією Т(тЕр о, що включає введення суб'єкту, потребуючому такого лікування, ефективної кількості сполуки формули І за п. 29.45. Спосіб за пп. 43 або 44, де вказане захворювання або розлад вибрані з групи, яка складається з наступних захворювань: руйнування мієлінового шару нейронів при розсіяному склерозі, хвороба Альцгеймера, церебральна ангіопатія, ракові захворювання лускатих клітин, множинна мієлома, меланома, гліома, гліобластоми, лейкемія і ракові пухлини (карциноми) легень, груднини, яєчників, шийки матки, печінки, сч жовчного тракту, травного тракту, підшлункової залози, простати, головних і шийних відділів. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 14, 10.09.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. ІФ) (о) с «в) г)- . и? (ее) («в) іме) се) сл іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40881102P | 2002-09-06 | 2002-09-06 | |
| PCT/US2003/027722 WO2004022054A1 (en) | 2002-09-06 | 2003-09-05 | Pyrazolopyridines and methods of making and using the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80295C2 true UA80295C2 (en) | 2007-09-10 |
Family
ID=31978684
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200503095A UA80295C2 (en) | 2002-09-06 | 2003-05-09 | Pyrazolopyridines and using the same |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7691865B2 (uk) |
| EP (1) | EP1551398A4 (uk) |
| JP (1) | JP2006502165A (uk) |
| KR (1) | KR20050057235A (uk) |
| CN (1) | CN1694698A (uk) |
| AR (1) | AR041207A1 (uk) |
| AU (1) | AU2003268447B2 (uk) |
| BR (1) | BR0314053A (uk) |
| CA (1) | CA2497970A1 (uk) |
| EA (1) | EA009441B1 (uk) |
| GE (1) | GEP20074125B (uk) |
| IS (2) | IS7726A (uk) |
| MX (1) | MXPA05002443A (uk) |
| NO (1) | NO20051503D0 (uk) |
| NZ (1) | NZ539069A (uk) |
| PL (1) | PL375699A1 (uk) |
| RS (1) | RS20050200A (uk) |
| UA (1) | UA80295C2 (uk) |
| WO (1) | WO2004022054A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200501856B (uk) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006004194A1 (ja) * | 2004-07-02 | 2006-01-12 | Nishimoto, Tomo | TGFβ2を標的としたアルツハイマー病治療薬のスクリーニング法 |
| EP1804801A2 (en) * | 2004-10-15 | 2007-07-11 | Biogen Idec MA, Inc. | Methods of treating vascular injuries |
| US20070155738A1 (en) | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
| WO2007028051A2 (en) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Abbott Laboratories | Novel imidazo based heterocycles |
| EP1873157A1 (en) * | 2006-06-21 | 2008-01-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
| PL2083863T3 (pl) | 2006-10-03 | 2015-08-31 | Genzyme Corp | Przeciwciała przeciwko TGF-beta do stosowania w leczeniu niemowląt obarczonych ryzykiem rozwinięcia się dysplazji oskrzelowo-płucnej |
| WO2009039387A1 (en) * | 2007-09-20 | 2009-03-26 | Wyeth | Pyrazolo[5, 1-c] [1,2,4] triazines, methods for preparation and use thereof |
| UA108979C2 (uk) * | 2008-03-14 | 2015-07-10 | Оцука Фармасьютікал Ко., Лтд. | Застосування тетоміласту при лікуванні фіброзу або легеневої емфіземи |
| CN101544634B (zh) * | 2008-03-27 | 2011-08-10 | 天津药物研究院 | 2-苯基-3-取代吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物及其制备方法和用途 |
| EP2402344A1 (en) * | 2010-06-29 | 2012-01-04 | Basf Se | Pyrazole fused bicyclic compounds |
| EP2402335A1 (en) * | 2010-06-29 | 2012-01-04 | Basf Se | Pyrazolopyridine compounds |
| US8871744B2 (en) | 2010-07-21 | 2014-10-28 | B & G Partyers, LLC | Compounds and methods for selectively targeting tumor-associated mucins |
| WO2013014262A1 (en) | 2011-07-27 | 2013-01-31 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for diagnosing and treating myhre syndrome |
| US9468612B2 (en) | 2011-10-26 | 2016-10-18 | Seattle Children's Hospital | Cysteamine in the treatment of fibrotic disease |
| EP2970205B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-05-08 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use |
| PH12019500143A1 (en) | 2013-08-23 | 2020-03-02 | Neupharma Inc | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| JP2017501145A (ja) | 2013-12-23 | 2017-01-12 | ノージン ビーブイ | Ｃｃｒ９調節因子として有用な化合物 |
| CA2941206C (en) * | 2014-03-27 | 2022-09-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and 2,3-dihydro-1h-imidazo[1,2-b]pyrazole derivatives as ros1 inhibitors |
| CA3033370A1 (en) * | 2016-08-15 | 2018-02-22 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| CN112512597A (zh) | 2018-07-26 | 2021-03-16 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂 |
| US20220177978A1 (en) | 2019-04-02 | 2022-06-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions |
| CN115052663A (zh) | 2020-01-08 | 2022-09-13 | 辛瑟斯治疗股份有限公司 | Alk5抑制剂缀合物及其用途 |
| CN112707902B (zh) * | 2020-03-23 | 2022-04-15 | 杭州阿诺生物医药科技有限公司 | TGF-β受体抑制剂 |
Family Cites Families (106)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3940486A (en) * | 1971-05-10 | 1976-02-24 | Ciba-Geigy Corporation | Imidazole derivatives in the treatment of pain |
| US4302464A (en) | 1980-10-16 | 1981-11-24 | Pfizer Inc. | Imidazolylpyridine therapeutic agents |
| US4686231A (en) * | 1985-12-12 | 1987-08-11 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of 5-lipoxygenase products |
| JP2753659B2 (ja) * | 1990-09-03 | 1998-05-20 | 株式会社大塚製薬工場 | ピラゾール誘導体 |
| US5656644A (en) * | 1994-07-20 | 1997-08-12 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl imidazoles |
| IL104369A0 (en) | 1992-01-13 | 1993-05-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds and compositions |
| US5916891A (en) * | 1992-01-13 | 1999-06-29 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidinyl imidazoles |
| US5670527A (en) | 1993-07-16 | 1997-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl imidazole compounds and compositions |
| US5593991A (en) * | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Adams; Jerry L. | Imidazole compounds, use and process of making |
| US5593992A (en) | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
| US5559137A (en) | 1994-05-16 | 1996-09-24 | Smithkline Beecham Corp. | Compounds |
| GB9423460D0 (en) * | 1994-11-21 | 1995-01-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5514505A (en) * | 1995-05-15 | 1996-05-07 | Xerox Corporation | Method for obtaining improved image contrast in migration imaging members |
| US5658903A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds, compositions and use |
| US5739143A (en) * | 1995-06-07 | 1998-04-14 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds and compositions |
| US6369068B1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-04-09 | Smithkline Beecham Corporation | Amino substituted pyrimidine containing compounds |
| WO1997001575A1 (fr) | 1995-06-29 | 1997-01-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Substance wf16616, procede de production et utilisation |
| US5792778A (en) * | 1995-08-10 | 1998-08-11 | Merck & Co., Inc. | 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use |
| US5837719A (en) | 1995-08-10 | 1998-11-17 | Merck & Co., Inc. | 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use |
| US6083949A (en) * | 1995-10-06 | 2000-07-04 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity |
| US5717100A (en) * | 1995-10-06 | 1998-02-10 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity |
| GB2306108A (en) | 1995-10-13 | 1997-04-30 | Merck & Co Inc | Treatment of Raf-mediated cancers with imidazole derivatives |
| GB9525296D0 (en) * | 1995-12-11 | 1996-02-07 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| ZA9610687B (en) * | 1995-12-22 | 1997-09-29 | Smithkline Beecham Corp | Novel synthesis. |
| US6046208A (en) * | 1996-01-11 | 2000-04-04 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
| ZA97175B (en) * | 1996-01-11 | 1997-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds. |
| CN1213306A (zh) * | 1996-01-11 | 1999-04-07 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 新的取代咪唑化合物 |
| JP2000504013A (ja) | 1996-02-01 | 2000-04-04 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | エンドセリンレセプターアンタゴニスト |
| EP1005343A4 (en) * | 1996-03-08 | 2000-06-07 | Smithkline Beecham Corp | USE OF CSAIDS AS ANGIOGENESIS INHIBITORS |
| WO1997033883A1 (en) | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Smithkline Beecham Corporation | Novel pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases |
| WO1997035856A1 (en) * | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Smithkline Beecham Corporation | Novel treatment for cns injuries |
| US6235760B1 (en) * | 1996-03-25 | 2001-05-22 | Smithkline Beecham Corporation | Treatment for CNS injuries |
| US5872136A (en) * | 1996-04-03 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US6080870A (en) * | 1996-04-03 | 2000-06-27 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
| US5854265A (en) | 1996-04-03 | 1998-12-29 | Merck & Co., Inc. | Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5939557A (en) | 1996-04-03 | 1999-08-17 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5883105A (en) * | 1996-04-03 | 1999-03-16 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5880140A (en) * | 1996-04-03 | 1999-03-09 | Merck & Co., Inc. | Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| WO1997047618A1 (en) * | 1996-06-10 | 1997-12-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity |
| US5854264A (en) | 1996-07-24 | 1998-12-29 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| IL129928A0 (en) | 1996-11-19 | 2000-02-29 | Amgen Inc | Aryl and heteroaryl substituted fused pyrrole antiinflammatory agents |
| US6096753A (en) * | 1996-12-05 | 2000-08-01 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use |
| US6410729B1 (en) * | 1996-12-05 | 2002-06-25 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidine compounds and methods of use |
| US5939439A (en) * | 1996-12-30 | 1999-08-17 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| UA65572C2 (en) | 1997-04-24 | 2004-04-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Substituted imidazoles, intermediate compounds for the preparation thereof, a method for the preparation of substituted imidazoles and a method for the treatment of inflammatory diseases |
| RU2249591C2 (ru) * | 1997-05-22 | 2005-04-10 | Дж.Д. Серл Энд Ко. | 3(5)-гетероарилзамещенные пиразолы в качестве ингибиторов киназы p38 |
| US6514977B1 (en) | 1997-05-22 | 2003-02-04 | G.D. Searle & Company | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
| JP2002502380A (ja) * | 1997-05-22 | 2002-01-22 | ジー．ディー．サール アンド カンパニー | ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのピラゾール誘導体 |
| US6087496A (en) * | 1998-05-22 | 2000-07-11 | G. D. Searle & Co. | Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors |
| NZ501714A (en) | 1997-06-12 | 2001-09-28 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Imidazolyl-cyclic acetal derivatives, resins and intermediates thereof and use as TNF inhibitors |
| EP1023066A4 (en) | 1997-06-13 | 2001-05-23 | Smithkline Beecham Corp | NEW PYRAZOLE AND PYRAZOLINE SUBSTITUTED COMPOUND |
| GB9713726D0 (en) | 1997-06-30 | 1997-09-03 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| WO1999003837A1 (en) * | 1997-06-30 | 1999-01-28 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases |
| TW517055B (en) * | 1997-07-02 | 2003-01-11 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds |
| US6562832B1 (en) * | 1997-07-02 | 2003-05-13 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
| US7301021B2 (en) * | 1997-07-02 | 2007-11-27 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
| CA2314980A1 (en) | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositions and uses |
| EP1112070B1 (en) | 1998-08-20 | 2004-05-12 | Smithkline Beecham Corporation | Novel substituted triazole compounds |
| JP2002528506A (ja) * | 1998-11-04 | 2002-09-03 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ピリジン−４−イルまたはピリミジン−４−イル置換ピラジン |
| US6239279B1 (en) * | 1998-12-16 | 2001-05-29 | Smithkline Beecham Corporation | Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives |
| US6288089B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-09-11 | Michael Zawada | Use of kinase inhibitors for treating neurodegenerative diseases |
| AU765492B2 (en) * | 1998-12-25 | 2003-09-18 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Aminopyrazole derivatives |
| CA2368630A1 (en) * | 1999-04-02 | 2000-10-12 | Ruth R. Wexler | Aryl sulfonyls as factor xa inhibitors |
| EP1169317B1 (en) | 1999-04-09 | 2003-01-15 | SmithKline Beecham Corporation | Triarylimidazoles |
| CO5170501A1 (es) * | 1999-04-14 | 2002-06-27 | Novartis Ag | AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO |
| US6667325B1 (en) * | 1999-06-03 | 2003-12-23 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Substituted pyrazole compounds |
| CA2373883A1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-01-11 | Stuart A. Lipton | Method of reducing neuronal injury or apoptosis |
| GB9919778D0 (en) * | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US20030109428A1 (en) * | 1999-12-01 | 2003-06-12 | John Bertin | Novel molecules of the card-related protein family and uses thereof |
| ES2245955T3 (es) * | 1999-12-21 | 2006-02-01 | Sugen, Inc. | 7-aza-indolin-2-onas 4-sustituidas y su utilizacion como inhibidores de proteina-quinasa. |
| CO5271680A1 (es) | 2000-02-21 | 2003-04-30 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos |
| AU2001235838A1 (en) | 2000-03-06 | 2001-09-17 | Smithkline Beecham Plc | Imidazol derivatives as raf kinase inhibitors |
| GB0007405D0 (en) | 2000-03-27 | 2000-05-17 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
| JP4722318B2 (ja) * | 2000-06-05 | 2011-07-13 | ローム株式会社 | チップ抵抗器 |
| GB0011092D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Black James Foundation | Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (III) |
| CA2410475A1 (en) * | 2000-06-01 | 2001-12-06 | Merck & Co., Inc. | Use of (di-substituted-phenyl)-pyrimidinyl-imidazole derivatives as jnk-inhibitors |
| WO2002000647A1 (en) | 2000-06-23 | 2002-01-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors |
| PE20020506A1 (es) * | 2000-08-22 | 2002-07-09 | Glaxo Group Ltd | Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa |
| GB0021726D0 (en) * | 2000-09-05 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CA2422380C (en) | 2000-09-15 | 2009-03-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
| HUP0301181A2 (en) * | 2000-09-21 | 2007-02-28 | Smithkline Beecham Plc | Imidazole derivatives as raf kinase inhibitors |
| CA2426337A1 (en) | 2000-10-18 | 2002-04-25 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases |
| US6630325B1 (en) * | 2000-10-19 | 2003-10-07 | Maine Medical Center Research Institute | Compositions, methods and kits relating to remodel |
| US6603005B2 (en) * | 2000-11-15 | 2003-08-05 | Aventis Pharma S.A. | Heterocyclylalkylpiperidine derivatives, their preparation and compositions containing them |
| GB0027987D0 (en) | 2000-11-16 | 2001-01-03 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| WO2002040468A1 (en) * | 2000-11-16 | 2002-05-23 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
| ES2289004T3 (es) * | 2000-11-20 | 2008-02-01 | Smithkline Beecham Corporation | Nuevos compuestos. |
| ATE526330T1 (de) * | 2000-12-28 | 2011-10-15 | Ono Pharmaceutical Co | Heterotrizyklische verbindungen als antagonisten des crf-rezeptors |
| GB0102672D0 (en) * | 2001-02-02 | 2001-03-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| WO2002062787A1 (en) * | 2001-02-02 | 2002-08-15 | Glaxo Group Limited | Pyrazoles as tgf inhibitors |
| GB0102665D0 (en) * | 2001-02-02 | 2001-03-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US20040087623A1 (en) * | 2001-02-02 | 2004-05-06 | Gellibert Francoise Jeanne | Pyrazole derivatives against tgf overexpression |
| GB0102668D0 (en) * | 2001-02-02 | 2001-03-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| MXPA03009846A (es) | 2001-04-27 | 2004-05-05 | Vertex Pharma | Derivados de triazol inhibidores de cinasa y usos de los mismos. |
| US6787555B2 (en) * | 2001-04-30 | 2004-09-07 | The Procter & Gamble Company | Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity |
| US6727364B2 (en) * | 2001-04-30 | 2004-04-27 | The Procter & Gamble Company | Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity |
| IL159811A0 (en) | 2001-07-13 | 2004-06-20 | Neurogen Corp | Heteroaryl substituted fused bicyclic heteroaryl compounds as gabaa receptor ligands |
| GB0127433D0 (en) | 2001-11-15 | 2002-01-09 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
| WO2003050120A1 (en) * | 2001-12-11 | 2003-06-19 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrazolo-pyridine derivatives as antiherpes agents |
| AU2003229305A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-12-02 | Scios, Inc. | TREATMENT OF FIBROPROLIFERATIVE DISORDERS USING TGF-Beta INHIBITORS |
| WO2004026871A1 (en) * | 2002-09-17 | 2004-04-01 | Eli Lilly And Company | Novel pyrazolopyridine derivatves as pharmaceutical agents |
| KR20050057392A (ko) * | 2002-09-18 | 2005-06-16 | 화이자 프로덕츠 인크. | 전환성장인자(ｔｇｆ) 억제제로서의 신규한 이미다졸 화합물 |
| CA2499429C (en) * | 2002-09-18 | 2010-09-21 | Pfizer Products Inc. | Novel oxazole and thiazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors |
| WO2004060362A2 (en) | 2003-01-02 | 2004-07-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING TGF-β |
| PA8595001A1 (es) | 2003-03-04 | 2004-09-28 | Pfizer Prod Inc | Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf) |
| KR20060088537A (ko) | 2003-09-06 | 2006-08-04 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Ａｔｐ-결합 카세트 수송체의 조절자 |
-
2003
- 2003-05-09 UA UAA200503095A patent/UA80295C2/uk unknown
- 2003-09-05 RS YUP-2005/0200A patent/RS20050200A/sr unknown
- 2003-09-05 EP EP03749412A patent/EP1551398A4/en not_active Withdrawn
- 2003-09-05 CA CA002497970A patent/CA2497970A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-05 MX MXPA05002443A patent/MXPA05002443A/es active IP Right Grant
- 2003-09-05 NZ NZ539069A patent/NZ539069A/en unknown
- 2003-09-05 GE GEAP20038727A patent/GEP20074125B/en unknown
- 2003-09-05 WO PCT/US2003/027722 patent/WO2004022054A1/en active Application Filing
- 2003-09-05 US US10/526,839 patent/US7691865B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-05 PL PL03375699A patent/PL375699A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-09-05 CN CNA038248670A patent/CN1694698A/zh active Pending
- 2003-09-05 JP JP2004534571A patent/JP2006502165A/ja active Pending
- 2003-09-05 EA EA200500450A patent/EA009441B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-09-05 AU AU2003268447A patent/AU2003268447B2/en not_active Ceased
- 2003-09-05 BR BR0314053-9A patent/BR0314053A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-09-05 KR KR1020057003874A patent/KR20050057235A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-09-08 AR ARP030103250A patent/AR041207A1/es unknown
-
2005
- 2005-03-03 ZA ZA200501856A patent/ZA200501856B/en unknown
- 2005-03-04 IS IS7726A patent/IS7726A/is unknown
- 2005-03-04 IS IS7725A patent/IS7725A/is unknown
- 2005-03-21 NO NO20051503A patent/NO20051503D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200501856B (en) | 2006-04-26 |
| US20060106033A1 (en) | 2006-05-18 |
| EP1551398A4 (en) | 2006-06-07 |
| EA200500450A1 (ru) | 2005-08-25 |
| CA2497970A1 (en) | 2004-03-18 |
| US7691865B2 (en) | 2010-04-06 |
| EA009441B1 (ru) | 2007-12-28 |
| GEP20074125B (en) | 2007-06-11 |
| AU2003268447B2 (en) | 2008-07-24 |
| KR20050057235A (ko) | 2005-06-16 |
| PL375699A1 (en) | 2005-12-12 |
| RS20050200A (en) | 2007-08-03 |
| BR0314053A (pt) | 2005-07-19 |
| NO20051503L (no) | 2005-03-21 |
| MXPA05002443A (es) | 2005-09-30 |
| EP1551398A1 (en) | 2005-07-13 |
| JP2006502165A (ja) | 2006-01-19 |
| CN1694698A (zh) | 2005-11-09 |
| WO2004022054A1 (en) | 2004-03-18 |
| NO20051503D0 (no) | 2005-03-21 |
| AR041207A1 (es) | 2005-05-11 |
| NZ539069A (en) | 2007-03-30 |
| IS7726A (is) | 2005-03-04 |
| IS7725A (is) | 2005-03-04 |
| AU2003268447A1 (en) | 2004-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA80295C2 (en) | Pyrazolopyridines and using the same | |
| UA80296C2 (en) | Imidazolopyridines and methods of making and using the same | |
| US7629356B2 (en) | Substituted pyrrolo[3,4-b]pyridinamines and pharmaceutical compositions | |
| UA82223C2 (uk) | Піразоли, спосіб їх отримання і застосування | |
| AU2017376398B2 (en) | Aminopyrazoles as selective janus kinase inhibitors | |
| UA127968C2 (uk) | Інгібітори g12c kras і способи їх застосування | |
| JP6139782B2 (ja) | 置換ピラゾロピリミジン化合物、及びその薬学的に許容される塩、並びにこれらの溶媒和物、立体異性体、及び互変異性体、並びにこれらを含む医薬組成物 | |
| EP3378861A1 (en) | Acrylic acid derivative, preparation method and use in medicine thereof | |
| US20080171755A1 (en) | Pyrimidinylpyrazoles as Tgf-Beta Inhibitors | |
| CN102131389A (zh) | ***并吡啶jak抑制剂化合物和方法 | |
| JP2012500802A (ja) | プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤 | |
| SA05260409B1 (ar) | مثبطات جديده لانزيمات البروتينات المعدنية لهيدانتوين | |
| EP3556761B1 (en) | Pyrrolo-aromatic heterocyclic compound, preparation method therefor, and medical use thereof | |
| TW201900648A (zh) | 治療性化合物及組成物以及其使用方法 | |
| CN102712635A (zh) | 用于抑制raf激酶的1h-吡唑并[3,4-b]吡啶化合物 | |
| KR20160050080A (ko) | 트라이아졸로피리딘 화합물, 이의 조성물 및 사용 방법 | |
| EP1885725B1 (en) | Tricyclic azole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents | |
| EA016611B1 (ru) | Способ лечения мастоцитоза | |
| US6077847A (en) | Antagonists of gonadotropin releasing hormone | |
| CA2747365A1 (fr) | Derives de 6-cycloamino-2,3-di-pyridinyl-imidazo[1,2-b]-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CA2878481A1 (en) | Method for preparing substituted triazolopyridines | |
| EP4269415A1 (en) | Tetrahydro thienopyridine sulfonamide compound | |
| TW202402272A (zh) | 含有三氟甲基基團的化合物 | |
| CA3212212A1 (en) | Cyclic compounds and methods of using same |