JP2002528506A - ピリジン−４−イルまたはピリミジン−４−イル置換ピラジン - Google Patents
ピリジン−４−イルまたはピリミジン−４−イル置換ピラジンInfo
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Abstract
(57)【要約】
新規なピリジン−４−イルまたはピリミジン−４−イル置換ピラジン化合物および治療にて有用な組成物。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規なピラジン置換化合物、その製法、サイトカイン介在疾患の治
療におけるその使用およびかかる治療に有用な医薬組成物に関する。
療におけるその使用およびかかる治療に有用な医薬組成物に関する。
【０００２】 （背景技術） 細胞内シグナル伝達は細胞が細胞外刺激に応答する手段である。細胞表面受容
体（例えば、蛋白チロシンキナーゼまたは７回膜貫通Ｇ−蛋白結合受容体）の特
性に関係なく、プロテインキナーゼおよびホスファターゼはホスホリパーゼと共
に必須の構成要素であり、それによりシグナルがさらに細胞内部に伝達される［
Marshall,J.C. Cell ８０、１７９−２７８（１９９５）］。プロテインキナー
ゼは、該酵素がその基質を特定のチロシン残基またはセリン／スレオニン残基の
いずれにおいてリン酸化するかに依存するチロシンキナーゼおよびセリン／スレ
オニンキナーゼである２つの主要なクラスを含む５つのクラスに分類することが
できる［Hunter,T., Methods in Enzymology（Protein Kinase Classification
）p.3, Hunter,T.；Sefton,B.M.編；vol.200, Academic Press; San Diego、１
９９１］。
体（例えば、蛋白チロシンキナーゼまたは７回膜貫通Ｇ−蛋白結合受容体）の特
性に関係なく、プロテインキナーゼおよびホスファターゼはホスホリパーゼと共
に必須の構成要素であり、それによりシグナルがさらに細胞内部に伝達される［
Marshall,J.C. Cell ８０、１７９−２７８（１９９５）］。プロテインキナー
ゼは、該酵素がその基質を特定のチロシン残基またはセリン／スレオニン残基の
いずれにおいてリン酸化するかに依存するチロシンキナーゼおよびセリン／スレ
オニンキナーゼである２つの主要なクラスを含む５つのクラスに分類することが
できる［Hunter,T., Methods in Enzymology（Protein Kinase Classification
）p.3, Hunter,T.；Sefton,B.M.編；vol.200, Academic Press; San Diego、１
９９１］。
【０００３】 大抵の生物学的応答については、複数の細胞内キナーゼが関与しており、個々
のキナーゼは、１つ以上のシグナル化事象に関与することができる。これらのキ
ナーゼは、しばしば、細胞質に存在し、核またはリボソームに移行でき、その場
所でキナーゼは、各々、転写事象および翻訳事象に影響を及ぼす。転写制御にお
けるキナーゼの関与は、今日、ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼを含むシグナル伝達を誘
発する成長因子についての研究により明らかにされたように、その翻訳に対する
作用よりも非常によく理解されている［Marshall,C.J. Cell ８０、１７９（１
９９５）；Herskowitz,I. Cell ８０、１８７（１９９５）；Hunter,T. Cell ８
０、２２５（１９９５）；Seger,R.およびKrebs,E.G. FASEB J.、７２６−７３
５（１９９５）］。
のキナーゼは、１つ以上のシグナル化事象に関与することができる。これらのキ
ナーゼは、しばしば、細胞質に存在し、核またはリボソームに移行でき、その場
所でキナーゼは、各々、転写事象および翻訳事象に影響を及ぼす。転写制御にお
けるキナーゼの関与は、今日、ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼを含むシグナル伝達を誘
発する成長因子についての研究により明らかにされたように、その翻訳に対する
作用よりも非常によく理解されている［Marshall,C.J. Cell ８０、１７９（１
９９５）；Herskowitz,I. Cell ８０、１８７（１９９５）；Hunter,T. Cell ８
０、２２５（１９９５）；Seger,R.およびKrebs,E.G. FASEB J.、７２６−７３
５（１９９５）］。
【０００４】 多くのシグナル化経路は、細胞ホメオスタシスの一部であるが、多くのサイト
カイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）および特定の他の炎症伝達物質（例え
ば、ＣＯＸ−２、およびｉＮＯＳ）は、細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）などのストレ
スシグナルに対する応答として産生されるにすぎない。ヴァインシュタイン（We
instein）の研究［Weinsteinら, J.Immunol. １５１、３８２９（１９９３）］
により、ＬＰＳ誘発性サイトカイン生合成に至るシグナル伝達経路がプロテイン
キナーゼを含むことが最初に証明されたが、含まれる特定のプロテインキナーゼ
は同定されなかった。同様の観点からの研究で、ハン（Han）［Hanら, Science
２６５、８０８（１９９４）］は、ＬＰＳに応答してチロシンをリン酸化するキ
ナーゼとしてネズミｐ３８を同定した。リー（Lee）［Leeら, Nature ３７２、
７３９（１９９４）］が新しい種類の抗炎症剤についての分子標的としてｐ３８
キナーゼを別個に発見したことにより、プロ炎症性サイトカイン生合成を開始さ
せるＬＰＳ刺激性シグナル伝達経路におけるｐ３８キナーゼの関与が明確に証明
された。ｐ３８（リーは、ＣＳＢＰ １および２と命名した）の発見により、Ｓ
Ｋ＆Ｆ８６００２がプロトタイプの一例である一群の抗炎症性化合物の作用機序
が得られた。これらの化合物は、低いｕＭ範囲の濃度でヒト単球におけるＩＬ−
１およびＴＮＦ合成を阻害し［Leeら, Int.J.Immunopharmac. １０（７）、８３
５（１９８８）］、シクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して無反応性の動物モデル
において活性を示した［Leeら, Annals N.Y. Acad.Sci., ６９６、１４９（１９
９３）］。
カイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）および特定の他の炎症伝達物質（例え
ば、ＣＯＸ−２、およびｉＮＯＳ）は、細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）などのストレ
スシグナルに対する応答として産生されるにすぎない。ヴァインシュタイン（We
instein）の研究［Weinsteinら, J.Immunol. １５１、３８２９（１９９３）］
により、ＬＰＳ誘発性サイトカイン生合成に至るシグナル伝達経路がプロテイン
キナーゼを含むことが最初に証明されたが、含まれる特定のプロテインキナーゼ
は同定されなかった。同様の観点からの研究で、ハン（Han）［Hanら, Science
２６５、８０８（１９９４）］は、ＬＰＳに応答してチロシンをリン酸化するキ
ナーゼとしてネズミｐ３８を同定した。リー（Lee）［Leeら, Nature ３７２、
７３９（１９９４）］が新しい種類の抗炎症剤についての分子標的としてｐ３８
キナーゼを別個に発見したことにより、プロ炎症性サイトカイン生合成を開始さ
せるＬＰＳ刺激性シグナル伝達経路におけるｐ３８キナーゼの関与が明確に証明
された。ｐ３８（リーは、ＣＳＢＰ １および２と命名した）の発見により、Ｓ
Ｋ＆Ｆ８６００２がプロトタイプの一例である一群の抗炎症性化合物の作用機序
が得られた。これらの化合物は、低いｕＭ範囲の濃度でヒト単球におけるＩＬ−
１およびＴＮＦ合成を阻害し［Leeら, Int.J.Immunopharmac. １０（７）、８３
５（１９８８）］、シクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して無反応性の動物モデル
において活性を示した［Leeら, Annals N.Y. Acad.Sci., ６９６、１４９（１９
９３）］。
【０００５】
【化３】
【０００６】 今日、ＣＳＢＰ／ｐ３８が、類似するミトゲン活性化プロテインキナーゼ（Ｍ
ＡＰ）キナーゼカスケードと類似しているが大部分が独立している、ストレス応
答シグナル伝達経路に関与する数種類のキナーゼのうちの１つであることが完全
に確立されている（図１）。ＬＰＳ、プロ炎症性サイトカイン、オキシダント、
ＵＶ光および浸透圧を含むストレスシグナルがＣＳＢＰ／ｐ３８の上流にあるキ
ナーゼを活性化し、次いで、ＣＳＢＰ／ｐ３８をスレオニン１８０およびチロシ
ン１８２でリン酸化してＣＳＢＰ／ｐ３８活性化を引き起こす。ＭＡＰＫＡＰキ
ナーゼ−２およびＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３がＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある基
質であり、次に、熱ショック蛋白Ｈｓｐ２７をリン酸化することが同定された（
図２）。ＭＡＰＫＡＰ−２、ＭＡＰＫＡＰ−３、Ｍｎｋ１またはＭｎｋ２がサイ
トカイン生合成に関与しているか、または、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの阻害剤
がＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある未だ同定されていない基質を遮断することによ
りサイトカイン生合成を制御するかは、依然として判明していない［Cohen, P.
Trends Cell Biol.、３５３−３６１（１９９７）］。
ＡＰ）キナーゼカスケードと類似しているが大部分が独立している、ストレス応
答シグナル伝達経路に関与する数種類のキナーゼのうちの１つであることが完全
に確立されている（図１）。ＬＰＳ、プロ炎症性サイトカイン、オキシダント、
ＵＶ光および浸透圧を含むストレスシグナルがＣＳＢＰ／ｐ３８の上流にあるキ
ナーゼを活性化し、次いで、ＣＳＢＰ／ｐ３８をスレオニン１８０およびチロシ
ン１８２でリン酸化してＣＳＢＰ／ｐ３８活性化を引き起こす。ＭＡＰＫＡＰキ
ナーゼ−２およびＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３がＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある基
質であり、次に、熱ショック蛋白Ｈｓｐ２７をリン酸化することが同定された（
図２）。ＭＡＰＫＡＰ−２、ＭＡＰＫＡＰ−３、Ｍｎｋ１またはＭｎｋ２がサイ
トカイン生合成に関与しているか、または、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの阻害剤
がＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある未だ同定されていない基質を遮断することによ
りサイトカイン生合成を制御するかは、依然として判明していない［Cohen, P.
Trends Cell Biol.、３５３−３６１（１９９７）］。
【０００７】
【化４】
【０００８】 しかしながら、既知の事項は、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤（ＳＫ＆Ｆ８
６００２およびＳＢ２０３５８０）が、また、ＩＬ−１およびＴＮＦの阻害に加
えて、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＯＸ−２を含む広範囲にわた
る種類のプロ炎症性蛋白の合成を減少させることである。ＣＳＢＰ／ｐ３８キナ
ーゼの阻害剤は、また、内皮細胞におけるＶＣＡＭ−１のＴＮＦ誘発性発現、細
胞質ＰＬＡ２のＴＮＦ誘発性リン酸化および活性化、ならびにコラゲナーゼおよ
びストロメライシンのＩＬ−１刺激性合成を抑制することも明らかにされた。こ
れらおよび付加的なデータは、ＣＳＢＰ／ｐ３８がサイトカイン合成だけではな
く、サイトカインのシグナル化にも関与していることを示す［Cohen,P. Trends
Cell Biol., ３５３−３６１（１９９７）に記載のＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ］
。
６００２およびＳＢ２０３５８０）が、また、ＩＬ−１およびＴＮＦの阻害に加
えて、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＯＸ−２を含む広範囲にわた
る種類のプロ炎症性蛋白の合成を減少させることである。ＣＳＢＰ／ｐ３８キナ
ーゼの阻害剤は、また、内皮細胞におけるＶＣＡＭ−１のＴＮＦ誘発性発現、細
胞質ＰＬＡ２のＴＮＦ誘発性リン酸化および活性化、ならびにコラゲナーゼおよ
びストロメライシンのＩＬ−１刺激性合成を抑制することも明らかにされた。こ
れらおよび付加的なデータは、ＣＳＢＰ／ｐ３８がサイトカイン合成だけではな
く、サイトカインのシグナル化にも関与していることを示す［Cohen,P. Trends
Cell Biol., ３５３−３６１（１９９７）に記載のＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ］
。
【０００９】 インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、単球ま
たはマクロファージなどの種々の細胞により産生される生物学的物質である。Ｉ
Ｌ−１は、免疫調節および炎症などの他の生理学的症状において重要であると考
えられる種々の生物活性を媒介することが立証されている［例えば、Dinarello
ら、Rev.Infect.Disease, ６、５１（１９８４）を参照のこと］。ＩＬ−１の無
数にある既知の生物活性としては、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱の誘発、プロ
スタグランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球化学走性、急性期蛋白の
誘導および血漿鉄濃度の抑制が挙げられる。
たはマクロファージなどの種々の細胞により産生される生物学的物質である。Ｉ
Ｌ−１は、免疫調節および炎症などの他の生理学的症状において重要であると考
えられる種々の生物活性を媒介することが立証されている［例えば、Dinarello
ら、Rev.Infect.Disease, ６、５１（１９８４）を参照のこと］。ＩＬ−１の無
数にある既知の生物活性としては、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱の誘発、プロ
スタグランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球化学走性、急性期蛋白の
誘導および血漿鉄濃度の抑制が挙げられる。
【００１０】 過剰なまたは未調節のＩＬ−１産生が疾患を悪化させることおよび／または引
き起こすことに関与している多くの病態がある。これらの病態としては、慢性関
節リウマチ、骨関節症、内毒素血症および／またはトキシックショック症候群、
内毒素により誘発された炎症性反応または炎症性腸疾患などの他の急性もしくは
慢性炎症性病態；結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節
炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、
および急性滑膜炎が挙げられる。最近では、ＩＬ−１活性が糖尿病および膵臓β
細胞に関連していることも明かにされている［ＩＬ−１に起因する生物活性の論
評、Dinarello、J.Clinical Immunology, ５（５）、２８７−２９７（１９８５
）］。
き起こすことに関与している多くの病態がある。これらの病態としては、慢性関
節リウマチ、骨関節症、内毒素血症および／またはトキシックショック症候群、
内毒素により誘発された炎症性反応または炎症性腸疾患などの他の急性もしくは
慢性炎症性病態；結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節
炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、
および急性滑膜炎が挙げられる。最近では、ＩＬ−１活性が糖尿病および膵臓β
細胞に関連していることも明かにされている［ＩＬ−１に起因する生物活性の論
評、Dinarello、J.Clinical Immunology, ５（５）、２８７−２９７（１９８５
）］。
【００１１】 過剰なまたは未調節のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、
骨関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、内
毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸窮迫
症候群、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収
疾患、再灌流障害、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエ
ンザなどの感染症に起因する発熱および筋肉痛、感染症または悪性疾患の二次的
悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ
（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大
腸炎、または熱病（pyresis）を含む多くの疾患を媒介するかまたは悪化させる
のに関与していた。
骨関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、内
毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸窮迫
症候群、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収
疾患、再灌流障害、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエ
ンザなどの感染症に起因する発熱および筋肉痛、感染症または悪性疾患の二次的
悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ
（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大
腸炎、または熱病（pyresis）を含む多くの疾患を媒介するかまたは悪化させる
のに関与していた。
【００１２】 インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞、お
よびケラチノサイトを含む数種類の細胞により産生される化学走性因子である。
その内皮細胞からの産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦ、またはリポ多糖（ＬＰＳ）によ
り誘発される。ＩＬ−８は、インビトロで種々の機能を刺激する。ＩＬ−８は、
好中球、Ｔ−リンパ球、および好塩基球に対する化学誘引性を有することが判明
している。さらに、正常およびアトピー性の両方の個体由来の好塩基球からのヒ
スタミン放出ならびに好中球からのリソソーム酵素放出およびレスピラトリーバ
ーストを誘発する。ＩＬ−８は、また、新たな蛋白を合成することなく好中球上
でＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが判明して
おり、これが原因で、好中球の血管内皮細胞への付着が増加しているのかもしれ
ない。多くの疾患は、広範囲にわたる好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−
８産生の増加（好中球の炎症部位への化学走性に起因する）に伴う症状は、ＩＬ
−８産生を抑制する化合物により改善されるであろう。
よびケラチノサイトを含む数種類の細胞により産生される化学走性因子である。
その内皮細胞からの産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦ、またはリポ多糖（ＬＰＳ）によ
り誘発される。ＩＬ−８は、インビトロで種々の機能を刺激する。ＩＬ−８は、
好中球、Ｔ−リンパ球、および好塩基球に対する化学誘引性を有することが判明
している。さらに、正常およびアトピー性の両方の個体由来の好塩基球からのヒ
スタミン放出ならびに好中球からのリソソーム酵素放出およびレスピラトリーバ
ーストを誘発する。ＩＬ−８は、また、新たな蛋白を合成することなく好中球上
でＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが判明して
おり、これが原因で、好中球の血管内皮細胞への付着が増加しているのかもしれ
ない。多くの疾患は、広範囲にわたる好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−
８産生の増加（好中球の炎症部位への化学走性に起因する）に伴う症状は、ＩＬ
−８産生を抑制する化合物により改善されるであろう。
【００１３】 ＩＬ−１およびＴＮＦは、広範囲にわたる種々の細胞および組織に影響を及ぼ
し、これらのサイトカインおよび他の白血球由来のサイトカインは、広範囲にわ
たる種々の病態および症状の重要かつ決定的な炎症メディエイターである。これ
らのサイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽減および緩和するの
に有用である。 上記したＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−８に加えて、数種類の付加的なプロ炎
症性蛋白（すなわち、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼおよ
びストロメライシン）の合成および／または作用に必要とされるＣＳＢＰ／ｐ３
８を介するシグナル伝達の阻害は、免疫系の過度の有害な活性化を調節するため
の非常に有効なメカニズムであると考えられる。この考えは、ＣＳＢＰ／ｐ３８
キナーゼ阻害剤について記載された強力かつ多様な抗炎症活性により支持されて
いる［Badgerら、J.Pharm.Exp.Thera. ２７９（３）: １４５３−１４６１（１
９９６）；Griswoldら、Pharmacol.Comm. ７、３２３−２２９（１９９６）］。 当該技術分野において、治療のために、サイトカイン抑制性抗炎症薬である化
合物、すなわち、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ阻害能を有する化合物がなお
も必要とされている。
し、これらのサイトカインおよび他の白血球由来のサイトカインは、広範囲にわ
たる種々の病態および症状の重要かつ決定的な炎症メディエイターである。これ
らのサイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽減および緩和するの
に有用である。 上記したＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−８に加えて、数種類の付加的なプロ炎
症性蛋白（すなわち、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼおよ
びストロメライシン）の合成および／または作用に必要とされるＣＳＢＰ／ｐ３
８を介するシグナル伝達の阻害は、免疫系の過度の有害な活性化を調節するため
の非常に有効なメカニズムであると考えられる。この考えは、ＣＳＢＰ／ｐ３８
キナーゼ阻害剤について記載された強力かつ多様な抗炎症活性により支持されて
いる［Badgerら、J.Pharm.Exp.Thera. ２７９（３）: １４５３−１４６１（１
９９６）；Griswoldら、Pharmacol.Comm. ７、３２３−２２９（１９９６）］。 当該技術分野において、治療のために、サイトカイン抑制性抗炎症薬である化
合物、すなわち、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ阻害能を有する化合物がなお
も必要とされている。
【００１４】 （発明の開示） 本発明は、式（Ｉ）で示される新規化合物、および式（Ｉ）で示される化合物
および医薬上許容される希釈体または担体を含む医薬組成物に関する。 本発明は、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳
動物におけるその治療方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示される
化合物を投与することを特徴とする方法に関する。 本発明は、また、サイトカインの阻害およびサイトカイン介在疾患の治療を必
要とする哺乳動物におけるその阻害および治療方法であって、該哺乳動物に有効
量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを特徴とする方法に関する。
および医薬上許容される希釈体または担体を含む医薬組成物に関する。 本発明は、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳
動物におけるその治療方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示される
化合物を投与することを特徴とする方法に関する。 本発明は、また、サイトカインの阻害およびサイトカイン介在疾患の治療を必
要とする哺乳動物におけるその阻害および治療方法であって、該哺乳動物に有効
量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを特徴とする方法に関する。
【００１５】 本発明は、より詳しくは、ＩＬ−１産生の阻害を必要とする哺乳動物における
その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与
することを特徴とする方法に関する。 本発明は、より詳しくは、ＩＬ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物における
その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与
することを特徴とする方法に関する。 本発明は、より詳しくは、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるそ
の阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与す
ることを特徴とする方法に関する。
その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与
することを特徴とする方法に関する。 本発明は、より詳しくは、ＩＬ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物における
その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与
することを特徴とする方法に関する。 本発明は、より詳しくは、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるそ
の阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与す
ることを特徴とする方法に関する。
【００１６】 したがって、本発明は、式：
【化５】
【００１７】 ［式中、 Ｒ１は水素、Ｘ-Ｒａ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、ハロゲン、
ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよ
いＣ１−４アルキルチオ、置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルフィニル
、ＣＨ２ＯＲ１２、アミノ、モノまたはジ-Ｃ１−６アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ １０ )Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、Ｎ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)２ＲｄあるいはＮ-ヘテロサイクリル環（か
かる環は５ないし７員環であり、酸素、硫黄またはＮＲ１５から選択される付加
的なヘテロ原子を含有していてもよい）であり； ＹはＣＨまたはＮであり； Ｘは酸素、硫黄またはＮＨであり； ＲａはＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイ
クリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロア
リールＣ１−６アルキル基であり、ここにこれらの基は、各々、置換されていて
もよく；
ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよ
いＣ１−４アルキルチオ、置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルフィニル
、ＣＨ２ＯＲ１２、アミノ、モノまたはジ-Ｃ１−６アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ １０ )Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、Ｎ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)２ＲｄあるいはＮ-ヘテロサイクリル環（か
かる環は５ないし７員環であり、酸素、硫黄またはＮＲ１５から選択される付加
的なヘテロ原子を含有していてもよい）であり； ＹはＣＨまたはＮであり； Ｘは酸素、硫黄またはＮＨであり； ＲａはＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイ
クリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロア
リールＣ１−６アルキル基であり、ここにこれらの基は、各々、置換されていて
もよく；
【００１８】 Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリー
ルＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテ
ロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−４アルキルであり； ＲｄはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１ −４ アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイ
クリルまたはヘテロサイクリルＣ１−４アルキルであり； ｎは０または１ないし１０の整数であり； ｖは０あるいは１または２の整数であり； ｍは０あるいは１または２の整数であり； ｍ'は１または２の整数であり； ｍ”は０または１ないし５の整数であり；
ルＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテ
ロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−４アルキルであり； ＲｄはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１ −４ アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイ
クリルまたはヘテロサイクリルＣ１−４アルキルであり； ｎは０または１ないし１０の整数であり； ｖは０あるいは１または２の整数であり； ｍは０あるいは１または２の整数であり； ｍ'は１または２の整数であり； ｍ”は０または１ないし５の整数であり；
【００１９】 Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＯＲ９、(ＣＲ１０
Ｒ２３)ｎＯＲ１１、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２
−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シク
ロアルケニルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロ
サイクリルＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１８、(ＣＲ１
０Ｒ２３)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１ ０ Ｒ２３)ｎＮＯ２、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＳ(Ｏ)ｍ’
ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＯＣ(
Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)Ｎ
Ｒ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ１１ＯＲ９、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎ ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(
ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮ(ＯＲ６)Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮ(Ｏ
Ｒ６)Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(＝ＮＯＲ６)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２ ３ )ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１９)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＯＣ(Ｚ)Ｎ
Ｒ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０
Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ１０、５-(Ｒ１８)-１,２,４-オキサジアゾール-
３-イルまたは４-(Ｒ１２)-５-(Ｒ１８Ｒ１９)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-オキ
サジアゾール-３-イルであり、ここにこれらのシクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は置換されてい
てもよく；
Ｒ２３)ｎＯＲ１１、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２
−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シク
ロアルケニルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロ
サイクリルＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１８、(ＣＲ１
０Ｒ２３)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１ ０ Ｒ２３)ｎＮＯ２、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＳ(Ｏ)ｍ’
ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＯＣ(
Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)Ｎ
Ｒ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ１１ＯＲ９、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎ ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(
ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮ(ＯＲ６)Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮ(Ｏ
Ｒ６)Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(＝ＮＯＲ６)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２ ３ )ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１９)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＯＣ(Ｚ)Ｎ
Ｒ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０
Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ１０、５-(Ｒ１８)-１,２,４-オキサジアゾール-
３-イルまたは４-(Ｒ１２)-５-(Ｒ１８Ｒ１９)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-オキ
サジアゾール-３-イルであり、ここにこれらのシクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は置換されてい
てもよく；
【００２０】 Ｒ４はフェニル、ナフト-１-イルまたはナフト-２-イル環あるいはヘテロアリ
ール環であり、ここに該環は、独立して、４-フェニル、４-ナフト-１-イル、５
-ナフト-２-イルまたは６-ナフト-２-イルの置換基では、ハロゲン、シアノ、ニ
トロ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ７Ｒ１７、Ｃ(Ｚ)ＯＲ１６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣＯＲ１２、
ＳＲ５、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、ＯＲ１２、ハロ置換-Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキ
ル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ１２、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１６または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ１０ Ｒ２０である１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、他の位置の置換基
では、ハロゲン、シアノ、ニトロ、フェニル、Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ(Ｚ)Ｏ
Ｒ２５、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＣＯＲ２５、Ｓ(Ｏ)ｍＲ２５、ＯＲ２５、ハロ置
換-Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ２５、置換されていて
もよいフェニル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ２５、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ) ｍ’ Ｒ８、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ’ＮＲ７Ｒ１７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１ ３ Ｒ１４である１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
ール環であり、ここに該環は、独立して、４-フェニル、４-ナフト-１-イル、５
-ナフト-２-イルまたは６-ナフト-２-イルの置換基では、ハロゲン、シアノ、ニ
トロ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ７Ｒ１７、Ｃ(Ｚ)ＯＲ１６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣＯＲ１２、
ＳＲ５、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、ＯＲ１２、ハロ置換-Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキ
ル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ１２、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１６または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ１０ Ｒ２０である１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、他の位置の置換基
では、ハロゲン、シアノ、ニトロ、フェニル、Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ(Ｚ)Ｏ
Ｒ２５、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＣＯＲ２５、Ｓ(Ｏ)ｍＲ２５、ＯＲ２５、ハロ置
換-Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ２５、置換されていて
もよいフェニル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ２５、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ) ｍ’ Ｒ８、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ’ＮＲ７Ｒ１７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１ ３ Ｒ１４である１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
【００２１】 Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルま
たはＮＲ７Ｒ１７である；ただし、基ＳＲ５がＳＮＲ７Ｒ１７およびＳＯＲ５が
ＳＯＨである場合を除く； Ｒ６は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シク
ロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、アロイルまたはＣ１−１０アル
カノイルであり； Ｒ７およびＲ１７は、各々、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択
されるか、またはＲ７およびＲ１７はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸
素、硫黄またはＮＲ１５から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよ
い５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し； Ｒ８はＣ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケ
ニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケ
ニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(
Ｏ)ｍＲ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８または(ＣＲ１０Ｒ２０)
ｎＮＲ１３Ｒ１４であり、ここにこれらのアリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキル基は置換されていてもよく；
たはＮＲ７Ｒ１７である；ただし、基ＳＲ５がＳＮＲ７Ｒ１７およびＳＯＲ５が
ＳＯＨである場合を除く； Ｒ６は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シク
ロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、アロイルまたはＣ１−１０アル
カノイルであり； Ｒ７およびＲ１７は、各々、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択
されるか、またはＲ７およびＲ１７はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸
素、硫黄またはＮＲ１５から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよ
い５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し； Ｒ８はＣ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケ
ニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケ
ニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(
Ｏ)ｍＲ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８または(ＣＲ１０Ｒ２０)
ｎＮＲ１３Ｒ１４であり、ここにこれらのアリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキル基は置換されていてもよく；
【００２２】 Ｒ９は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ１１または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、
Ｓ(Ｏ)２Ｒ１８、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいア
リールＣ１−４アルキルであり； Ｒ１０およびＲ２０は、各々、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選
択され； Ｒ１１は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイク
リル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０ア
ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキル基であり、こ
こにこれらのアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキル基は置換されていて
もよく； Ｒ１２は水素またはＲ１６であり； Ｒ１３およびＲ１４は、各々、独立して、水素または置換されていてもよいＣ １−４ アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいア
リール-Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と
一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含
有していてもよい、５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し；
Ｓ(Ｏ)２Ｒ１８、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいア
リールＣ１−４アルキルであり； Ｒ１０およびＲ２０は、各々、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選
択され； Ｒ１１は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイク
リル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０ア
ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキル基であり、こ
こにこれらのアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキル基は置換されていて
もよく； Ｒ１２は水素またはＲ１６であり； Ｒ１３およびＲ１４は、各々、独立して、水素または置換されていてもよいＣ １−４ アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいア
リール-Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と
一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含
有していてもよい、５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し；
【００２３】 Ｒ１５は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ(Ｚ)-Ｃ１−４アルキルであり； Ｒ１６はＣ１−４アルキル、ハロ置換-Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シク
ロアルキルであり； Ｒ１８はＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、
アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル
-Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基であり
、ここにこれらのアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキル基は置換されて
いてもよく； Ｒ１９は水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはア
リールであり； Ｒ２３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリ
ールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘ
テロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基であり、ここにこれ
らの基はすべて置換されていてもよく； Ｒ２５はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキルまたはＲ８ であり； Ｚは酸素または硫黄を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
ロアルキルであり； Ｒ１８はＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、
アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル
-Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基であり
、ここにこれらのアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキル基は置換されて
いてもよく； Ｒ１９は水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはア
リールであり； Ｒ２３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリ
ールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘ
テロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基であり、ここにこれ
らの基はすべて置換されていてもよく； Ｒ２５はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキルまたはＲ８ であり； Ｚは酸素または硫黄を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２４】 本発明のさらなる態様は、式（ＩＩ）で示される新規化合物、および式（ＩＩ
）で示される化合物および医薬上許容される希釈体または担体を含む医薬組成物
に関する。 本発明は、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳
動物におけるその治療方法であって、該哺乳動物に有効量の式（ＩＩ）で示され
る化合物を投与することを特徴とする方法に関する。 本発明は、また、サイトカインの阻害およびサイトカイン介在疾患の治療を必
要とする哺乳動物におけるその阻害および治療方法であって、該哺乳動物に有効
量の式（ＩＩ）で示される化合物を投与することを特徴とする方法に関する。
）で示される化合物および医薬上許容される希釈体または担体を含む医薬組成物
に関する。 本発明は、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳
動物におけるその治療方法であって、該哺乳動物に有効量の式（ＩＩ）で示され
る化合物を投与することを特徴とする方法に関する。 本発明は、また、サイトカインの阻害およびサイトカイン介在疾患の治療を必
要とする哺乳動物におけるその阻害および治療方法であって、該哺乳動物に有効
量の式（ＩＩ）で示される化合物を投与することを特徴とする方法に関する。
【００２５】 本発明は、より詳しくは、ＩＬ−１産生の阻害を必要とする哺乳動物における
その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（ＩＩ）で示される化合物を投
与することを特徴とする方法に関する。 本発明は、より詳しくは、ＩＬ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物における
その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（ＩＩ）で示される化合物を投
与することを特徴とする方法に関する。 本発明は、より詳しくは、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるそ
の阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（ＩＩ）で示される化合物を投与
することを特徴とする方法に関する。
その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（ＩＩ）で示される化合物を投
与することを特徴とする方法に関する。 本発明は、より詳しくは、ＩＬ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物における
その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（ＩＩ）で示される化合物を投
与することを特徴とする方法に関する。 本発明は、より詳しくは、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるそ
の阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（ＩＩ）で示される化合物を投与
することを特徴とする方法に関する。
【００２６】 したがって、本発明は、式：
【化６】
【００２７】 ［式中、 Ｒ１は水素、Ｘ-Ｒａ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、ハロゲン、
ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよ
いＣ１−４アルキルチオ、置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルフィニル
、ＣＨ２ＯＲ１２、アミノ、モノまたはジ-Ｃ１−６アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ １０ )Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、Ｎ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)２ＲｄあるいはＮ-ヘテロサイクリル環（か
かる環は５ないし７員環であり、酸素、硫黄またはＮＲ１５から選択される付加
的なヘテロ原子を含有していてもよい）であり； ＹはＣＨまたはＮであり； Ｘは酸素、硫黄またはＮＨであり； ＲａはＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイ
クリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロア
リールＣ１−６アルキル基であり、ここにこれらの基は、各々、置換されていて
もよく；
ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよ
いＣ１−４アルキルチオ、置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルフィニル
、ＣＨ２ＯＲ１２、アミノ、モノまたはジ-Ｃ１−６アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ １０ )Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、Ｎ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)２ＲｄあるいはＮ-ヘテロサイクリル環（か
かる環は５ないし７員環であり、酸素、硫黄またはＮＲ１５から選択される付加
的なヘテロ原子を含有していてもよい）であり； ＹはＣＨまたはＮであり； Ｘは酸素、硫黄またはＮＨであり； ＲａはＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイ
クリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロア
リールＣ１−６アルキル基であり、ここにこれらの基は、各々、置換されていて
もよく；
【００２８】 Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリー
ルＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテ
ロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−４アルキルであり； ＲｄはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１ −４ アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイ
クリルまたはヘテロサイクリルＣ１−４アルキルであり； ｎは０または１ないし１０の整数であり； ｖは０あるいは１または２の整数であり； ｍは０あるいは１または２の整数であり； ｍ'は１または２の整数であり； ｍ”は０または１ないし５の整数であり；
ルＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテ
ロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−４アルキルであり； ＲｄはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１ −４ アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイ
クリルまたはヘテロサイクリルＣ１−４アルキルであり； ｎは０または１ないし１０の整数であり； ｖは０あるいは１または２の整数であり； ｍは０あるいは１または２の整数であり； ｍ'は１または２の整数であり； ｍ”は０または１ないし５の整数であり；
【００２９】 Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＯＲ９、(ＣＲ１０
Ｒ２３)ｎＯＲ１１、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２
−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シク
ロアルケニルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロ
サイクリルＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１８、(ＣＲ１
０Ｒ２３)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１ ０ Ｒ２３)ｎＮＯ２、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＳ(Ｏ)ｍ’
ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＯＣ(
Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)Ｎ
Ｒ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ１１ＯＲ９、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎ ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(
ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮ(ＯＲ６)Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮ(Ｏ
Ｒ６)Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(＝ＮＯＲ６)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２ ３ )ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１９)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＯＣ(Ｚ)Ｎ
Ｒ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０
Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ１０、５-(Ｒ１８)-１,２,４-オキサジアゾール-
３-イルまたは４-(Ｒ１２)-５-(Ｒ１８Ｒ１９)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-オキ
サジアゾール-３-イルであり、ここにこれらのシクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は置換されてい
てもよく；
Ｒ２３)ｎＯＲ１１、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２
−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シク
ロアルケニルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロ
サイクリルＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１８、(ＣＲ１
０Ｒ２３)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１ ０ Ｒ２３)ｎＮＯ２、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＳ(Ｏ)ｍ’
ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＯＣ(
Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)Ｎ
Ｒ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ１１ＯＲ９、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎ ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(
ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮ(ＯＲ６)Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮ(Ｏ
Ｒ６)Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(＝ＮＯＲ６)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２ ３ )ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１９)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＯＣ(Ｚ)Ｎ
Ｒ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０
Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ１０、５-(Ｒ１８)-１,２,４-オキサジアゾール-
３-イルまたは４-(Ｒ１２)-５-(Ｒ１８Ｒ１９)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-オキ
サジアゾール-３-イルであり、ここにこれらのシクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は置換されてい
てもよく；
【００３０】 Ｒ４はフェニル、ナフト-１-イルまたはナフト-２-イル環あるいはヘテロアリ
ール環であり、ここに該環は、独立して、４-フェニル、４-ナフト-１-イル、５
-ナフト-２-イルまたは６-ナフト-２-イルの置換基では、ハロゲン、シアノ、ニ
トロ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ７Ｒ１７、Ｃ(Ｚ)ＯＲ１６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣＯＲ１２、
ＳＲ５、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、ＯＲ１２、ハロ置換-Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキ
ル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ１２、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１６または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ１０ Ｒ２０である１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、他の位置の置換基
では、ハロゲン、シアノ、ニトロ、フェニル、Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ(Ｚ)Ｏ
Ｒ２５、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＣＯＲ２５、Ｓ(Ｏ)ｍＲ２５、ＯＲ２５、ハロ置
換-Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ２５、置換されていて
もよいフェニル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ２５、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ) ｍ’ Ｒ８、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ’ＮＲ７Ｒ１７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１ ３ Ｒ１４である１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
ール環であり、ここに該環は、独立して、４-フェニル、４-ナフト-１-イル、５
-ナフト-２-イルまたは６-ナフト-２-イルの置換基では、ハロゲン、シアノ、ニ
トロ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ７Ｒ１７、Ｃ(Ｚ)ＯＲ１６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣＯＲ１２、
ＳＲ５、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、ＯＲ１２、ハロ置換-Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキ
ル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ１２、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１６または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ１０ Ｒ２０である１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、他の位置の置換基
では、ハロゲン、シアノ、ニトロ、フェニル、Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ(Ｚ)Ｏ
Ｒ２５、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＣＯＲ２５、Ｓ(Ｏ)ｍＲ２５、ＯＲ２５、ハロ置
換-Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ２５、置換されていて
もよいフェニル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ２５、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ) ｍ’ Ｒ８、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ’ＮＲ７Ｒ１７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１ ３ Ｒ１４である１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
【００３１】 Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルま
たはＮＲ７Ｒ１７である；ただし、基ＳＲ５がＳＮＲ７Ｒ１７およびＳＯＲ５が
ＳＯＨである場合を除く； Ｒ６は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シク
ロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、アロイルまたはＣ１−１０アル
カノイルであり； Ｒ７およびＲ１７は、各々、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択
されるか、またはＲ７およびＲ１７はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸
素、硫黄またはＮＲ１５から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよ
い５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し；
たはＮＲ７Ｒ１７である；ただし、基ＳＲ５がＳＮＲ７Ｒ１７およびＳＯＲ５が
ＳＯＨである場合を除く； Ｒ６は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シク
ロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、アロイルまたはＣ１−１０アル
カノイルであり； Ｒ７およびＲ１７は、各々、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択
されるか、またはＲ７およびＲ１７はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸
素、硫黄またはＮＲ１５から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよ
い５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し；
【００３２】 Ｒ８はＣ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケ
ニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケ
ニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(
Ｏ)ｍＲ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８または(ＣＲ１０Ｒ２０)
ｎＮＲ１３Ｒ１４であり、ここにこれらのアリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキル基は置換されていてもよく； Ｒ９は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ１１または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、
Ｓ(Ｏ)２Ｒ１８、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいア
リールＣ１−４アルキルであり； Ｒ１０およびＲ２０は、各々、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選
択され；
ニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケ
ニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(
Ｏ)ｍＲ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８または(ＣＲ１０Ｒ２０)
ｎＮＲ１３Ｒ１４であり、ここにこれらのアリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキル基は置換されていてもよく； Ｒ９は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ１１または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、
Ｓ(Ｏ)２Ｒ１８、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいア
リールＣ１−４アルキルであり； Ｒ１０およびＲ２０は、各々、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選
択され；
【００３３】 Ｒ１１は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイク
リル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０ア
ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキル基であり、こ
こにこれらのアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキル基は置換されていて
もよく； Ｒ１２は水素またはＲ１６であり； Ｒ１３およびＲ１４は、各々、独立して、水素または置換されていてもよいＣ １−４ アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいア
リール-Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と
一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含
有していてもよい、５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し； Ｒ１５は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ(Ｚ)-Ｃ１−４アルキルであり； Ｒ１６はＣ１−４アルキル、ハロ置換-Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シク
ロアルキルであり；
リル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０ア
ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキル基であり、こ
こにこれらのアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキル基は置換されていて
もよく； Ｒ１２は水素またはＲ１６であり； Ｒ１３およびＲ１４は、各々、独立して、水素または置換されていてもよいＣ １−４ アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいア
リール-Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と
一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含
有していてもよい、５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し； Ｒ１５は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ(Ｚ)-Ｃ１−４アルキルであり； Ｒ１６はＣ１−４アルキル、ハロ置換-Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シク
ロアルキルであり；
【００３４】 Ｒ１８はＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、
アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル
-Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基であり
、ここにこれらのアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキル基は置換されて
いてもよく； Ｒ１９は水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはア
リールであり； Ｒ２３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリ
ールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘ
テロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基であり、ここにこれ
らの基はすべて置換されていてもよく； Ｒ２５はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキルまたはＲ８ であり； Ｚは酸素または硫黄を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル
-Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基であり
、ここにこれらのアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキル基は置換されて
いてもよく； Ｒ１９は水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはア
リールであり； Ｒ２３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリ
ールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘ
テロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基であり、ここにこれ
らの基はすべて置換されていてもよく； Ｒ２５はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキルまたはＲ８ であり； Ｚは酸素または硫黄を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００３５】 式（Ｉ）および（ＩＩ）の新規な化合物はまた、サイトカインの阻害または生
成を抑制する必要のある、ヒト以外の、哺乳動物の獣医学的治療に関連して用い
ることもできる。特に、動物において治療的または予防的に処置するサイトカイ
ン介在疾患は、本明細書の治療方法のセクションに列挙される病態を包含するが
、とりわけ、ウイルス感染症である。かかるウイルス感染症として、例えば、限
定されるものではないが、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビス
ナウイルスまたはマエジウイルスなどのレンチウイルス感染症、あるいは限定さ
れるものではないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルス
またはイヌ免疫不全ウイルスなどのレトロウイルス感染症、または他のレトロウ
イルス感染症が挙げられる。
成を抑制する必要のある、ヒト以外の、哺乳動物の獣医学的治療に関連して用い
ることもできる。特に、動物において治療的または予防的に処置するサイトカイ
ン介在疾患は、本明細書の治療方法のセクションに列挙される病態を包含するが
、とりわけ、ウイルス感染症である。かかるウイルス感染症として、例えば、限
定されるものではないが、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビス
ナウイルスまたはマエジウイルスなどのレンチウイルス感染症、あるいは限定さ
れるものではないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルス
またはイヌ免疫不全ウイルスなどのレトロウイルス感染症、または他のレトロウ
イルス感染症が挙げられる。
【００３６】 式（Ｉ）および（ＩＩ）の化学構造式から容易に認識できるように、式（ＩＩ
）の化合物は式（Ｉ）の化合物のジヒドロ誘導体である。したがって、本明細書
に示す置換基の記載は、式（Ｉ）の化合物について、特記しない限り、式（ＩＩ
）の化合物の場合と同じである。 したがって、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、適当なＲ１基は、水
素、Ｙ、置換されていてもよいＣ１−４ アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、
置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−４アル
キルチオ、置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルフィニル、ＣＨ２ＯＲ１ ２ 、アミノ、モノおよびジ- Ｃ１−６ アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)
Ｒｂ；Ｎ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ；または５ないし７員環であり、酸素、硫黄また
はＮＲ１５から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよいＮ-ヘテロ
サイクリル環を包含する。ピリジンまたはピリミジン環が置換されているのが好
ましい。
）の化合物は式（Ｉ）の化合物のジヒドロ誘導体である。したがって、本明細書
に示す置換基の記載は、式（Ｉ）の化合物について、特記しない限り、式（ＩＩ
）の化合物の場合と同じである。 したがって、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、適当なＲ１基は、水
素、Ｙ、置換されていてもよいＣ１−４ アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、
置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−４アル
キルチオ、置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルフィニル、ＣＨ２ＯＲ１ ２ 、アミノ、モノおよびジ- Ｃ１−６ アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)
Ｒｂ；Ｎ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ；または５ないし７員環であり、酸素、硫黄また
はＮＲ１５から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよいＮ-ヘテロ
サイクリル環を包含する。ピリジンまたはピリミジン環が置換されているのが好
ましい。
【００３７】 適当には、ＹはＸ１-Ｒａであり；Ｘ１は酸素、硫黄または窒素、好ましくは
酸素である。 適当には、ＲａはＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、
ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアリールＣ１−６アルキルであり、これらの基は、各々、上記したよう
に置換されていてもよい。 置換基がＲａ基を含有し、Ｒａがアリールである場合、それはフェニルまたは
ナフチルであることが好ましい。Ｒａがアリールアルキルである場合、ベンジル
またはナフチルメチルであることが好ましい。Ｒａがヘテロサイクリックまたは
ヘテロサイクリックアルキル基である場合、そのヘテロサイクリック部は、好ま
しくは、ピロリンジニル、ピペリジン、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テト
ラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン-スルフィニル、テトラヒドロ
チオ-ピランスルホニル、ピロリンジニル、インドールまたはピペロニルである
。本明細書中のヘテロサイクリック環は、インドール環にあるような不飽和を含
有していてもよい。Ｒａがヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基であ
る場合、それは本明細書に定義してあるとおりである。
酸素である。 適当には、ＲａはＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、
ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアリールＣ１−６アルキルであり、これらの基は、各々、上記したよう
に置換されていてもよい。 置換基がＲａ基を含有し、Ｒａがアリールである場合、それはフェニルまたは
ナフチルであることが好ましい。Ｒａがアリールアルキルである場合、ベンジル
またはナフチルメチルであることが好ましい。Ｒａがヘテロサイクリックまたは
ヘテロサイクリックアルキル基である場合、そのヘテロサイクリック部は、好ま
しくは、ピロリンジニル、ピペリジン、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テト
ラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン-スルフィニル、テトラヒドロ
チオ-ピランスルホニル、ピロリンジニル、インドールまたはピペロニルである
。本明細書中のヘテロサイクリック環は、インドール環にあるような不飽和を含
有していてもよい。Ｒａがヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基であ
る場合、それは本明細書に定義してあるとおりである。
【００３８】 これらのＲａアリール、ヘテロサイクリックおよびヘテロアリール環はまた、
ハロゲン；Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ルまたはｔ-ブチル；ハロ置換アルキル、例えば、ＣＦ３；ヒドロキシ；ヒドロ
キシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４ アルコキシ、例えば、メトキシまたはエ
トキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキルおよびＳ(Ｏ)ｍアリール（ここに、ｍは０、１または
２）；Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、例えば、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキルまたはＣ(Ｏ)ＯＨ基；
Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ；例えば、ケタールまたはジオキシアルキレン架橋
にあるようなＯ-(ＣＨ２)ｓ-Ｏ-（ｓは１ないし３）；アミノ；モノ-およびジ-
Ｃ１−６アルキル置換アミノ；Ｎ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒｂ；Ｎ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ ；Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ２０；Ｓ(Ｏ)２(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＲ１３Ｒ１４（ここに
、ｔは０または１ないし３の整数)；シアノ、ニトロまたは５ないし７員であり
、酸素、硫黄またはＮＲ１５から選択される付加的なヘテロ原子を含有していて
もよいＮ-ヘテロサイクリル環；アリール、例えば、フェニル；置換されていて
もよいアリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチル；アリールオキシ
、例えば、フェノキシ；またはアリールアルキルオキシ、例えば、ベンジルオキ
シで、独立して、１またはそれ以上の回数置換されていてもよい。
ハロゲン；Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ルまたはｔ-ブチル；ハロ置換アルキル、例えば、ＣＦ３；ヒドロキシ；ヒドロ
キシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４ アルコキシ、例えば、メトキシまたはエ
トキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキルおよびＳ(Ｏ)ｍアリール（ここに、ｍは０、１または
２）；Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、例えば、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキルまたはＣ(Ｏ)ＯＨ基；
Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ；例えば、ケタールまたはジオキシアルキレン架橋
にあるようなＯ-(ＣＨ２)ｓ-Ｏ-（ｓは１ないし３）；アミノ；モノ-およびジ-
Ｃ１−６アルキル置換アミノ；Ｎ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒｂ；Ｎ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ ；Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ２０；Ｓ(Ｏ)２(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＲ１３Ｒ１４（ここに
、ｔは０または１ないし３の整数)；シアノ、ニトロまたは５ないし７員であり
、酸素、硫黄またはＮＲ１５から選択される付加的なヘテロ原子を含有していて
もよいＮ-ヘテロサイクリル環；アリール、例えば、フェニル；置換されていて
もよいアリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチル；アリールオキシ
、例えば、フェノキシ；またはアリールアルキルオキシ、例えば、ベンジルオキ
シで、独立して、１またはそれ以上の回数置換されていてもよい。
【００３９】 適当には、Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリー
ル、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アル
キル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−４ アルキルであり、こ
こにこれらの基はすべて置換されていてもよい。 適当には、Ｒｃは水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シ
クロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−４ アルキル基であり、そのすべては置換されていてもよい。 適当には、ＲｄはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ア
リールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、
ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−４ アルキルであり、そのすべ
てが置換されていてもよい。
ル、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アル
キル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−４ アルキルであり、こ
こにこれらの基はすべて置換されていてもよい。 適当には、Ｒｃは水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シ
クロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−４ アルキル基であり、そのすべては置換されていてもよい。 適当には、ＲｄはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ア
リールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、
ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−４ アルキルであり、そのすべ
てが置換されていてもよい。
【００４０】 Ｒａ基がアルキル基である場合、本明細書中に定義されるように置換されてい
てもよい。Ｒ１置換基、モノ-およびジ-Ｃ１−６アルキルアミノ基のアルキル部
もまた置換されていてもよい。 好ましくは、Ｒａ基はアルキル、例えば、メチル、置換されていてもよいアリ
ール、例えば、フェニルまたは置換されていてもよいアリールアルキル、例えば
、ベンジルである。 Ｒ１置換基がＮ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒｂである場合、Ｒｂは好ましくはＣ１−６ア
ルキルであって；Ｒ１０は水素であることが好ましい。さらに、Ｒｂ基はすべて
、特にＣ１−６アルキル基は、置換されていてもよく、好ましくは本明細書に定
義されるように、０ないし３回置換されていてもよい。Ｒｂは、好ましくは、ト
リフルオロメチルまたはトリフルオロエチルのような、ハロゲン、例えば、フッ
素で置換されたＣ１−６アルキルである。
てもよい。Ｒ１置換基、モノ-およびジ-Ｃ１−６アルキルアミノ基のアルキル部
もまた置換されていてもよい。 好ましくは、Ｒａ基はアルキル、例えば、メチル、置換されていてもよいアリ
ール、例えば、フェニルまたは置換されていてもよいアリールアルキル、例えば
、ベンジルである。 Ｒ１置換基がＮ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒｂである場合、Ｒｂは好ましくはＣ１−６ア
ルキルであって；Ｒ１０は水素であることが好ましい。さらに、Ｒｂ基はすべて
、特にＣ１−６アルキル基は、置換されていてもよく、好ましくは本明細書に定
義されるように、０ないし３回置換されていてもよい。Ｒｂは、好ましくは、ト
リフルオロメチルまたはトリフルオロエチルのような、ハロゲン、例えば、フッ
素で置換されたＣ１−６アルキルである。
【００４１】 適当には、Ｒ４はフェニル、ナフト-１-イルまたはナフト-２-イルあるいはヘ
テロアリール環である。好ましくは、Ｒ４はフェニルまたはナフチル環である。 適当には、Ｒ４は１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、その各々は
、４-フェニル、４-ナフト-１-イル、５-ナフト-２-イルまたは６-ナフト-２-イ
ルまたはヘテロアリール置換基では、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ７ Ｒ１７、Ｃ(Ｚ)ＯＲ１６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣＯＲ１２、ＳＲ５、Ｓ(Ｏ)Ｒ５ 、ＯＲ１２、ハロ置換-Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ１２
、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１６または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ１０Ｒ２０から独立して
選択され、他の位置の置換基では、ハロゲン、シアノ、ニトロ、フェニル、Ｃ(
Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ(Ｚ)ＯＲ２５、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＣＯＲ２５、Ｓ(Ｏ
)ｍＲ２５、ＯＲ２５、ハロ置換-Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、ＺＣ
(Ｚ)Ｒ２５、置換されていてもよいフェニル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１０Ｃ
(Ｚ)Ｒ２５、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ’Ｒ８、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ’ＮＲ７Ｒ１７または
(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１３Ｒ１４から選択される。
テロアリール環である。好ましくは、Ｒ４はフェニルまたはナフチル環である。 適当には、Ｒ４は１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、その各々は
、４-フェニル、４-ナフト-１-イル、５-ナフト-２-イルまたは６-ナフト-２-イ
ルまたはヘテロアリール置換基では、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ７ Ｒ１７、Ｃ(Ｚ)ＯＲ１６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣＯＲ１２、ＳＲ５、Ｓ(Ｏ)Ｒ５ 、ＯＲ１２、ハロ置換-Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ１２
、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１６または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ１０Ｒ２０から独立して
選択され、他の位置の置換基では、ハロゲン、シアノ、ニトロ、フェニル、Ｃ(
Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ(Ｚ)ＯＲ２５、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＣＯＲ２５、Ｓ(Ｏ
)ｍＲ２５、ＯＲ２５、ハロ置換-Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、ＺＣ
(Ｚ)Ｒ２５、置換されていてもよいフェニル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１０Ｃ
(Ｚ)Ｒ２５、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ’Ｒ８、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ’ＮＲ７Ｒ１７または
(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１３Ｒ１４から選択される。
【００４２】 フェニルおよびナフト-１-イル環上の４-位の場合、置換基はハロゲン、ＳＲ
５、ＳＯＲ５、ＯＲ１２、ＣＦ３または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ１０Ｒ２０から
選択されることが好ましく、これらの環が別の位置で置換されている場合、好ま
しい置換基はハロゲン、Ｓ(Ｏ)ｍＲ２５、ＯＲ２５、ＣＦ３、(ＣＲ１０Ｒ２０) ｍ” ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ２５またはＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ’Ｒ８から
選択される。 フェニルおよびナフト-１-イルの４−位およびナフト-２-イルの５−位にある
さらに好ましい置換基としては、ハロゲン、特にフルオロおよびクロロ、および
ＳＲ５およびＳＯＲ５（ここでＲ５はＣ１−２アルキル、より好ましくは、メチ
ルである）が挙げられ、その内でフルオロおよびクロロがより好ましく、特にフ
ルオロが最も好ましい。
５、ＳＯＲ５、ＯＲ１２、ＣＦ３または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ１０Ｒ２０から
選択されることが好ましく、これらの環が別の位置で置換されている場合、好ま
しい置換基はハロゲン、Ｓ(Ｏ)ｍＲ２５、ＯＲ２５、ＣＦ３、(ＣＲ１０Ｒ２０) ｍ” ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ２５またはＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ’Ｒ８から
選択される。 フェニルおよびナフト-１-イルの４−位およびナフト-２-イルの５−位にある
さらに好ましい置換基としては、ハロゲン、特にフルオロおよびクロロ、および
ＳＲ５およびＳＯＲ５（ここでＲ５はＣ１−２アルキル、より好ましくは、メチ
ルである）が挙げられ、その内でフルオロおよびクロロがより好ましく、特にフ
ルオロが最も好ましい。
【００４３】 他の、特にフェニルおよびナフト-１-イル環の３−位にあるすべての置換基に
ついて、その置換基はハロゲン、特にフルオロおよびクロロ；ＯＲ２５、特にＣ １−４ アルコキシ；ＣＦ３、ＮＲ１０Ｒ２０、例えば、アミノ；ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)
Ｒ２５、特にＮＨＣＯ(Ｃ１−１０アルキル)；ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ’Ｒ８、特にＮ
ＨＳＯ２(Ｃ１−１０ アルキル)；およびＳＲ２５およびＳＯＲ２５（ここに、
Ｒ２５は、好ましくは、Ｃ１−２アルキル、より好ましくはメチルである）であ
る。 フェニル環が二置換されている場合、それは２個の独立したハロゲン基、例え
ば、フルオロおよびクロロ、好ましくは、ジ-クロロ、より好ましくは３,４-位
にあるものである。ＯＲ２５およびＺＣ(Ｚ)Ｒ２５基の両方が３−位にある化合
物も好ましく、Ｒ２５は水素をも包含することができる。 より好ましくは、Ｒ４基は非置換または置換フェニルである。Ｒ４が置換フェ
ニルである場合、それは好ましくは４-位がフルオロおよび／または３−位がフ
ルオロ、クロロ、Ｃ１−４ アルコキシ、メタンスルホンアミドまたはアセトア
ミドで置換されているか、またはＲ４の３,４−位が独立してクロロまたはフル
オロ、より好ましくはクロロで二置換されたフェニルである。最も好ましくは、
Ｒ４は４-フルオロフェニルである。
ついて、その置換基はハロゲン、特にフルオロおよびクロロ；ＯＲ２５、特にＣ １−４ アルコキシ；ＣＦ３、ＮＲ１０Ｒ２０、例えば、アミノ；ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)
Ｒ２５、特にＮＨＣＯ(Ｃ１−１０アルキル)；ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ’Ｒ８、特にＮ
ＨＳＯ２(Ｃ１−１０ アルキル)；およびＳＲ２５およびＳＯＲ２５（ここに、
Ｒ２５は、好ましくは、Ｃ１−２アルキル、より好ましくはメチルである）であ
る。 フェニル環が二置換されている場合、それは２個の独立したハロゲン基、例え
ば、フルオロおよびクロロ、好ましくは、ジ-クロロ、より好ましくは３,４-位
にあるものである。ＯＲ２５およびＺＣ(Ｚ)Ｒ２５基の両方が３−位にある化合
物も好ましく、Ｒ２５は水素をも包含することができる。 より好ましくは、Ｒ４基は非置換または置換フェニルである。Ｒ４が置換フェ
ニルである場合、それは好ましくは４-位がフルオロおよび／または３−位がフ
ルオロ、クロロ、Ｃ１−４ アルコキシ、メタンスルホンアミドまたはアセトア
ミドで置換されているか、またはＲ４の３,４−位が独立してクロロまたはフル
オロ、より好ましくはクロロで二置換されたフェニルである。最も好ましくは、
Ｒ４は４-フルオロフェニルである。
【００４４】 式（Ｉ）中、Ｒ２５はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキ
ルまたはＲ８である。 式（Ｉ）中、Ｚは、適当には、酸素または硫黄である。 適当には、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＯＲ９、
(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＯＲ１１, Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０ アル
キル、Ｃ２−１０ アルキニル、Ｃ２−１０ アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキ
ル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０ アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル
、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１ ０ アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサ
イクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０ アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＳ(Ｏ)
ｍＲ１８、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１ ３ Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＯ２、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ
２３)ｎＳ(Ｏ)ｍ’ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１ ０ Ｒ２３)ｎＯＣ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ ２３ )ｎＣ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ１１ＯＲ９、(Ｃ
Ｒ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｎ
Ｒ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮ(ＯＲ６)Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１
０Ｒ２３)ｎＮ(ＯＲ６)Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(＝ＮＯＲ６)Ｒ１
１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１９)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ
２３)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３
Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ１０、５-(Ｒ１８)-１,２,４-
オキサジアゾール-３-イルまたは４-(Ｒ１２)-５-(Ｒ１８Ｒ１９)-４,５-ジヒド
ロ-１,２,４-オキサジアゾール-３-イルから独立して選択され；このシクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアル
キル基は置換されていてもよい。
ルまたはＲ８である。 式（Ｉ）中、Ｚは、適当には、酸素または硫黄である。 適当には、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＯＲ９、
(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＯＲ１１, Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０ アル
キル、Ｃ２−１０ アルキニル、Ｃ２−１０ アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキ
ル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０ アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル
、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１ ０ アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサ
イクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０ アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＳ(Ｏ)
ｍＲ１８、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１ ３ Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＯ２、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ
２３)ｎＳ(Ｏ)ｍ’ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１ ０ Ｒ２３)ｎＯＣ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ ２３ )ｎＣ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ１１ＯＲ９、(Ｃ
Ｒ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｎ
Ｒ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮ(ＯＲ６)Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１
０Ｒ２３)ｎＮ(ＯＲ６)Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(＝ＮＯＲ６)Ｒ１
１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１９)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ
２３)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３
Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ１０、５-(Ｒ１８)-１,２,４-
オキサジアゾール-３-イルまたは４-(Ｒ１２)-５-(Ｒ１８Ｒ１９)-４,５-ジヒド
ロ-１,２,４-オキサジアゾール-３-イルから独立して選択され；このシクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアル
キル基は置換されていてもよい。
【００４５】 適当には、Ｒ２３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリ
ール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４ア
ルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−４ アルキル基であり
、そのすべてが上記したように置換されていてもよい。 好ましくは、Ｒ２およびＲ３は水素、置換されていてもよいヘテロサイクリル
環、置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、置換されてい
てもよいＣ１−１０ アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル
、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０ アルキル、(ＣＲ１ ０ Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ１１基、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０ Ｒ２３)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１８、置換され
ていてもよいアリール；置換されていてもよいアリールＣ１−１０ アルキル、(
ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)Ｒ１１または(ＣＲ１０ Ｒ２３)ｎＣ(＝ＮＯＲ６)Ｒ１１基である。
ール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４ア
ルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−４ アルキル基であり
、そのすべてが上記したように置換されていてもよい。 好ましくは、Ｒ２およびＲ３は水素、置換されていてもよいヘテロサイクリル
環、置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、置換されてい
てもよいＣ１−１０ アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル
、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０ アルキル、(ＣＲ１ ０ Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ１１基、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０ Ｒ２３)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１８、置換され
ていてもよいアリール；置換されていてもよいアリールＣ１−１０ アルキル、(
ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)Ｒ１１または(ＣＲ１０ Ｒ２３)ｎＣ(＝ＮＯＲ６)Ｒ１１基である。
【００４６】 好ましくは、Ｒ２は水素、Ｃ１−１０アルキル、置換されていてもよいヘテロ
サイクリル、置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、(Ｃ
Ｒ１０Ｒ２３)ｎＮＳ(Ｏ)２Ｒ１８、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１８、アリ
ールＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１３Ｒ１４、置換されていて
もよいＣ３−７シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ３−７シクロアル
キルＣ１−１０アルキルから選択される。 Ｒ２が置換されていてもよいヘテロサイクリルである場合、その環は、好まし
くは、モルホリノ、ピロリジニルまたはピペリジニル基である。環が置換されて
いてもよい場合、置換基はピペリジニル基またはピロール環にあるような遊離窒
素に、または環そのものに直接結合していてもよい。好ましくは、該環はピペリ
ジンまたはピロール、より好ましくはピペリジンである。ヘテロサイクリル環は
ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；アリール、例えば、フェニル；アリールアルキル
、例えば、ベンジル、ここでアリールまたはアリールアルキル基それ自身が（以
下の定義セクションにあるように）置換されていてもよい；Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、例
えば、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキルまたはＣ(Ｏ)ＯＨ基；Ｃ(Ｏ)Ｈ；Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４ アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍ
Ｃ１−４アルキル（ここに、ｍは０、１または２)、ＮＲ１０Ｒ２０（ここに、
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである）で独立
して１ないし４回置換されていてもよい。
サイクリル、置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、(Ｃ
Ｒ１０Ｒ２３)ｎＮＳ(Ｏ)２Ｒ１８、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１８、アリ
ールＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１３Ｒ１４、置換されていて
もよいＣ３−７シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ３−７シクロアル
キルＣ１−１０アルキルから選択される。 Ｒ２が置換されていてもよいヘテロサイクリルである場合、その環は、好まし
くは、モルホリノ、ピロリジニルまたはピペリジニル基である。環が置換されて
いてもよい場合、置換基はピペリジニル基またはピロール環にあるような遊離窒
素に、または環そのものに直接結合していてもよい。好ましくは、該環はピペリ
ジンまたはピロール、より好ましくはピペリジンである。ヘテロサイクリル環は
ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；アリール、例えば、フェニル；アリールアルキル
、例えば、ベンジル、ここでアリールまたはアリールアルキル基それ自身が（以
下の定義セクションにあるように）置換されていてもよい；Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、例
えば、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキルまたはＣ(Ｏ)ＯＨ基；Ｃ(Ｏ)Ｈ；Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４ アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍ
Ｃ１−４アルキル（ここに、ｍは０、１または２)、ＮＲ１０Ｒ２０（ここに、
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである）で独立
して１ないし４回置換されていてもよい。
【００４７】 環がピペリジンである場合、好ましくは、置換基は利用可能な窒素に直接結合
していてもよく、すなわち、１-ホルミル-４-ピペリジン、１-ベンジル-４-ピペ
リジン、１-メチル-４-ピペリジン、１-エトキシカルボニル-４-ピペリジンであ
ってもよい。環がアルキル基で置換されており、その環が４−位で結合している
場合、その環は２-または６−位あるいは２,２,６,６-テトラメチル-４-ピペリ
ジンのようにその両方で置換されていることが好ましい。 Ｒ２が置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基である場
合、該環はモルホリノ、ピロリジニルまたはピペリジニル基であることが好まし
い。このアルキル基は１ないし４個、より好ましくは３または４個、最も好まし
くはプロピル基にあるように３個である。好ましいヘテロサイクリックアルキル
基は、限定されるものではないが、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピ
ロリジニルプロピルおよびピペリジニルプロピル基を包含する。
していてもよく、すなわち、１-ホルミル-４-ピペリジン、１-ベンジル-４-ピペ
リジン、１-メチル-４-ピペリジン、１-エトキシカルボニル-４-ピペリジンであ
ってもよい。環がアルキル基で置換されており、その環が４−位で結合している
場合、その環は２-または６−位あるいは２,２,６,６-テトラメチル-４-ピペリ
ジンのようにその両方で置換されていることが好ましい。 Ｒ２が置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基である場
合、該環はモルホリノ、ピロリジニルまたはピペリジニル基であることが好まし
い。このアルキル基は１ないし４個、より好ましくは３または４個、最も好まし
くはプロピル基にあるように３個である。好ましいヘテロサイクリックアルキル
基は、限定されるものではないが、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピ
ロリジニルプロピルおよびピペリジニルプロピル基を包含する。
【００４８】 Ｒ２が置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルまたは置換されていても
よいＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキルである場合、シクロアルキル基
は、好ましくは、Ｃ４またはＣ６環、最も好ましくはＣ６環であり、その環は置
換されていてもよい。シクロアルキル環は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、
臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、Ｃ１−１０アルコキシ、例えば
、メトキシまたはエトキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル（ここで、ｍは０、１または２で
ある）、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；Ｓ
(Ｏ)ｍアリール；シアノ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ-置換アミノ、例えば
、ＮＲ７Ｒ１７基（ここで、Ｒ７およびＲ１７は式（Ｉ）の記載と同じであるか
、またはＲ７Ｒ１７がそれらが結合する窒素と一緒になって環化し、酸素、硫黄
またはＮＲ１５から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ない
し７員環を形成する）；Ｎ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｘ１（ここで、Ｘ１はＣ１−４アルキ
ル、アリールまたはアリールＣ１−４アルキルである）；Ｃ１−１０アルキル、
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル；置換され
ていてもよいアルキル（ここで、置換基はハロゲンであり、例えばＣＦ３、ヒド
ロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ-およびジ-アルキル置換アミノ、例えば
、ＮＲ７Ｒ１７基、Ｓ(Ｏ)ｍアルキルおよびＳ(Ｏ)ｍアリール（ｍは０、１また
は２）である）；置換されていてもよいアルキレン、例えば、エチレンまたはプ
ロピレン；置換されていてもよいアルキン、例えば、エチン；Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、
例えば遊離酸またはメチルエステル誘導体；基Ｒｅ；Ｃ(Ｏ)Ｈ；＝Ｏ；＝Ｎ-Ｏ
Ｒ１１；Ｎ(Ｈ)-ＯＨ（またはその窒素またはオキシム基上の置換アルキルまた
はアリール誘導体)；Ｎ(ＯＲｆ)-Ｃ(Ｏ)-Ｒ２１；置換されていてもよいアリー
ル、例えば、フェニル；置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、例え
ば、ベンジルまたはフェネチル；置換されていてもよいヘテロサイクルまたはヘ
テロサイクリックＣ１−４アルキルで独立して１ないし３回置換されていてもよ
く、これらのアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサ
イクリックアルキル基は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキ
シ、Ｓ(Ｏ)ｍアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ-置換アミノ、
例えば、ＮＲ７Ｒ１７基、アルキルまたはハロ置換アルキルで１ないし２回置換
されていてもよい。
よいＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキルである場合、シクロアルキル基
は、好ましくは、Ｃ４またはＣ６環、最も好ましくはＣ６環であり、その環は置
換されていてもよい。シクロアルキル環は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、
臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、Ｃ１−１０アルコキシ、例えば
、メトキシまたはエトキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル（ここで、ｍは０、１または２で
ある）、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；Ｓ
(Ｏ)ｍアリール；シアノ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ-置換アミノ、例えば
、ＮＲ７Ｒ１７基（ここで、Ｒ７およびＲ１７は式（Ｉ）の記載と同じであるか
、またはＲ７Ｒ１７がそれらが結合する窒素と一緒になって環化し、酸素、硫黄
またはＮＲ１５から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ない
し７員環を形成する）；Ｎ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｘ１（ここで、Ｘ１はＣ１−４アルキ
ル、アリールまたはアリールＣ１−４アルキルである）；Ｃ１−１０アルキル、
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル；置換され
ていてもよいアルキル（ここで、置換基はハロゲンであり、例えばＣＦ３、ヒド
ロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ-およびジ-アルキル置換アミノ、例えば
、ＮＲ７Ｒ１７基、Ｓ(Ｏ)ｍアルキルおよびＳ(Ｏ)ｍアリール（ｍは０、１また
は２）である）；置換されていてもよいアルキレン、例えば、エチレンまたはプ
ロピレン；置換されていてもよいアルキン、例えば、エチン；Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、
例えば遊離酸またはメチルエステル誘導体；基Ｒｅ；Ｃ(Ｏ)Ｈ；＝Ｏ；＝Ｎ-Ｏ
Ｒ１１；Ｎ(Ｈ)-ＯＨ（またはその窒素またはオキシム基上の置換アルキルまた
はアリール誘導体)；Ｎ(ＯＲｆ)-Ｃ(Ｏ)-Ｒ２１；置換されていてもよいアリー
ル、例えば、フェニル；置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、例え
ば、ベンジルまたはフェネチル；置換されていてもよいヘテロサイクルまたはヘ
テロサイクリックＣ１−４アルキルで独立して１ないし３回置換されていてもよ
く、これらのアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサ
イクリックアルキル基は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキ
シ、Ｓ(Ｏ)ｍアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ-置換アミノ、
例えば、ＮＲ７Ｒ１７基、アルキルまたはハロ置換アルキルで１ないし２回置換
されていてもよい。
【００４９】 適当には、Ｒｅは式：-Ｏ-(ＣＨ２)ｓ-Ｏ-（式中、ｓは１ないし３、好ましく
はｓは２であり、１,３−ジオキシエチレン基またはケタール官能性基を生じさ
せる）で示される１,３-ジオキシアルキレン基である。 Ｒｆは、水素、医薬上許容されるカチオン、アロイルまたはＣ１−１０アルカ
ノイル基であるのが適当である。 適当には、Ｒ２１はＮＲ２２Ｒ２４；Ｃ１−６アルキル；ハロ置換Ｃ１−６ア
ルキル；ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルキニル；ハロゲン、Ｃ １−６ アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−６アル
コキシである。
はｓは２であり、１,３−ジオキシエチレン基またはケタール官能性基を生じさ
せる）で示される１,３-ジオキシアルキレン基である。 Ｒｆは、水素、医薬上許容されるカチオン、アロイルまたはＣ１−１０アルカ
ノイル基であるのが適当である。 適当には、Ｒ２１はＮＲ２２Ｒ２４；Ｃ１−６アルキル；ハロ置換Ｃ１−６ア
ルキル；ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルキニル；ハロゲン、Ｃ １−６ アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−６アル
コキシである。
【００５０】 適当には、Ｒ２２はＨまたはＣ１−６アルキルである。 適当には、Ｒ２４はＨまたはＣ１−６アルキル、アリール、ベンジル、ヘテロ
アリール、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されたアルキル、またはハロゲン
、シアノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル
、アルキルチオ、アルキルスルホニルまたはアルキルスルフィニルからなる群よ
り選択される基で置換されていてもよいフェニルであるか、またはＲ２２および
Ｒ２４基がそれらが結合する窒素と一緒になって５ないし７員環を形成し、その
環は酸素、硫黄または窒素から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい。
該環は飽和していてもよく、または１個以上の不飽和結合を含有していてもよい
。好ましくは、Ｒ２１はＮＲ２２Ｒ２４であり、Ｒ２２およびＲ２４は水素であ
ることが好ましい。
アリール、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されたアルキル、またはハロゲン
、シアノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル
、アルキルチオ、アルキルスルホニルまたはアルキルスルフィニルからなる群よ
り選択される基で置換されていてもよいフェニルであるか、またはＲ２２および
Ｒ２４基がそれらが結合する窒素と一緒になって５ないし７員環を形成し、その
環は酸素、硫黄または窒素から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい。
該環は飽和していてもよく、または１個以上の不飽和結合を含有していてもよい
。好ましくは、Ｒ２１はＮＲ２２Ｒ２４であり、Ｒ２２およびＲ２４は水素であ
ることが好ましい。
【００５１】 Ｒ２シクロアルキル基がＮＲ７Ｒ１７基またはＮＲ７Ｒ１７Ｃ１−１０アルキ
ル基で置換されている場合、Ｒ７およびＲ１７は式（Ｉ）の記載と同じであり、
置換基は、好ましくは、アミノ、アミノアルキルまたは置換されていてもよいピ
ロリジニル基である。 Ｃ６シクロアルキル基上で環置換する好ましい位置は４-位である。Ｃ６シク
ロアルキル環が二置換されている場合、それはＲ１ ’およびＲ２ ’として４−位
が二置換されていることが好ましい。Ｒ１ ’およびＲ２ ’は、独立して、Ｒ２に
ついて上記した任意の置換基である。好ましくは、Ｒ１ ’およびＲ２ ’は水素、
ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアルキン、アリー
ル、アリールアルキル、ＮＲ７Ｒ１７およびＮ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１である。適
当には、アルキルはＣ１−４アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロ
ピル；ＮＲ７Ｒ１７およびＮＲ７Ｒ１７アルキル、例えば、アミノ、メチルアミ
ノ、アミノメチル、アミノエチル；置換アルキル、例えば、シアノメチル、シア
ノエチル、ニトロエチル、ピロリジニル；アリール、例えば、フェニル；アリー
ルアルキル、例えば、ベンジル；置換されていてもよいアルキン、例えば、エチ
ンまたはプロピニル；またはＲ１ ’およびＲ２ ’が一緒になったケト官能基であ
る。
ル基で置換されている場合、Ｒ７およびＲ１７は式（Ｉ）の記載と同じであり、
置換基は、好ましくは、アミノ、アミノアルキルまたは置換されていてもよいピ
ロリジニル基である。 Ｃ６シクロアルキル基上で環置換する好ましい位置は４-位である。Ｃ６シク
ロアルキル環が二置換されている場合、それはＲ１ ’およびＲ２ ’として４−位
が二置換されていることが好ましい。Ｒ１ ’およびＲ２ ’は、独立して、Ｒ２に
ついて上記した任意の置換基である。好ましくは、Ｒ１ ’およびＲ２ ’は水素、
ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアルキン、アリー
ル、アリールアルキル、ＮＲ７Ｒ１７およびＮ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１である。適
当には、アルキルはＣ１−４アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロ
ピル；ＮＲ７Ｒ１７およびＮＲ７Ｒ１７アルキル、例えば、アミノ、メチルアミ
ノ、アミノメチル、アミノエチル；置換アルキル、例えば、シアノメチル、シア
ノエチル、ニトロエチル、ピロリジニル；アリール、例えば、フェニル；アリー
ルアルキル、例えば、ベンジル；置換されていてもよいアルキン、例えば、エチ
ンまたはプロピニル；またはＲ１ ’およびＲ２ ’が一緒になったケト官能基であ
る。
【００５２】 本明細書に示す置換基としてのアルケニルまたはアルキニル基がある場合、不
飽和結合、すなわち、ビニレンまたはアセチレン結合は、ＯＲ３またはあるＲ２ 基のように、窒素、酸素または硫黄基に直接結合していないことが好ましい。 適当な医薬上許容される塩は、当業者によく知られており、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、乳酸、蓚酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリ
チル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機酸および有機酸の塩基性塩を
包含する。加えて、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、また、
例えば、置換基がカルボキシ基からなる場合、医薬上許容される陽イオンで形成
されていてもよい。適当な医薬上許容される陽イオンは、当業者によく知られて
おり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第４アンモニム陽イオンを
包含する。
飽和結合、すなわち、ビニレンまたはアセチレン結合は、ＯＲ３またはあるＲ２ 基のように、窒素、酸素または硫黄基に直接結合していないことが好ましい。 適当な医薬上許容される塩は、当業者によく知られており、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、乳酸、蓚酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリ
チル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機酸および有機酸の塩基性塩を
包含する。加えて、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、また、
例えば、置換基がカルボキシ基からなる場合、医薬上許容される陽イオンで形成
されていてもよい。適当な医薬上許容される陽イオンは、当業者によく知られて
おり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第４アンモニム陽イオンを
包含する。
【００５３】 本明細書中で「置換されていてもよい」なる語を用いる場合、特記しない限り
、それは、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；
ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えば、メトキシ
またはエトキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル（ここに、ｍは０、１または２である）、例
えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；ハロ置換Ｃ１ −１０ アルコキシ；アミノ、モノおよびジ-置換アミノ、例えば、ＮＲ７Ｒ１７
基；またはＲ７Ｒ１７はそれが結合する窒素と一緒になって環化し、Ｏ／Ｎ／Ｓ
より選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員環を形成
し；Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ-ブチル等、またはシクロ
プロピル メチル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ３；置換されて
いてもよいアリール、例えば、フェニルまたは置換されていてもよいアリールア
ルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチル（ここに、アリール基もまた、ハロ
ゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍ アルキル；アミノ、モノおよびジ-置換アミノ、例えばＮＲ７Ｒ１７基；アルキ
ルまたはＣＦ３で１ないし３回置換されていてもよい）などの基で置換されてい
ることを意味する。
、それは、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；
ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えば、メトキシ
またはエトキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル（ここに、ｍは０、１または２である）、例
えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；ハロ置換Ｃ１ −１０ アルコキシ；アミノ、モノおよびジ-置換アミノ、例えば、ＮＲ７Ｒ１７
基；またはＲ７Ｒ１７はそれが結合する窒素と一緒になって環化し、Ｏ／Ｎ／Ｓ
より選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員環を形成
し；Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ-ブチル等、またはシクロ
プロピル メチル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ３；置換されて
いてもよいアリール、例えば、フェニルまたは置換されていてもよいアリールア
ルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチル（ここに、アリール基もまた、ハロ
ゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍ アルキル；アミノ、モノおよびジ-置換アミノ、例えばＮＲ７Ｒ１７基；アルキ
ルまたはＣＦ３で１ないし３回置換されていてもよい）などの基で置換されてい
ることを意味する。
【００５４】 本明細書中に用いる以下の語は、次のとおりである： 「ハロ」または「ハロゲン」は、ハロゲン：クロロ、フルオロ、ブロモおよび
ヨードを包含する。 「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」は、鎖長が特別に限定されない限
り、炭素原子が１ないし１０個の直鎖または分岐鎖基の両方であり、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない
。 「シクロアルキル」は、本明細書において、好ましくは、炭素数３〜８の、環
状基を意味するのに用いられ、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘ
キシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
ヨードを包含する。 「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」は、鎖長が特別に限定されない限
り、炭素原子が１ないし１０個の直鎖または分岐鎖基の両方であり、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない
。 「シクロアルキル」は、本明細書において、好ましくは、炭素数３〜８の、環
状基を意味するのに用いられ、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘ
キシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】 「シクロアルケニル」は、本明細書において、少なくとも１個の二重結合を有
する、好ましくは、炭素数５〜８の、環状基を意味するように用いられ、シクロ
ペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない
。 「アルケニル」は、本明細書では、全ての場合、鎖長が限定されない限り、炭
素数２−１０の直鎖または分岐鎖基を意味するのに用いられ、エテニル、１−プ
ロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニルおよび
２−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。 「アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。
する、好ましくは、炭素数５〜８の、環状基を意味するように用いられ、シクロ
ペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない
。 「アルケニル」は、本明細書では、全ての場合、鎖長が限定されない限り、炭
素数２−１０の直鎖または分岐鎖基を意味するのに用いられ、エテニル、１−プ
ロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニルおよび
２−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。 「アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。
【００５６】 「ヘテロアリール」（それ単独でまたは「ヘテロアリールオキシ」もしくは「
ヘテロアリールアルキル」のような組合せにおいて）は、ピロール、ピラゾール
、フラン、チオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、
ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾ
ール、イミダゾールまたはベンズイミダゾールなど（これに限定されない）の、
１またはそれ以上の環が、Ｎ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個または
それ以上のヘテロ原子を含有する５ないし１０員環である芳香環系を意味する。 「ヘテロサイクリック」（それ単独でまたは「ヘテロサイクリルアルキル」の
ような組合せにおいて）は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン
、テトラヒドロピランまたはイミダゾリジンなど（これに限定されない）の、１
個またはそれ以上の環が、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個または
それ以上のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和の４ないし１０員環系を
意味する。
ヘテロアリールアルキル」のような組合せにおいて）は、ピロール、ピラゾール
、フラン、チオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、
ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾ
ール、イミダゾールまたはベンズイミダゾールなど（これに限定されない）の、
１またはそれ以上の環が、Ｎ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個または
それ以上のヘテロ原子を含有する５ないし１０員環である芳香環系を意味する。 「ヘテロサイクリック」（それ単独でまたは「ヘテロサイクリルアルキル」の
ような組合せにおいて）は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン
、テトラヒドロピランまたはイミダゾリジンなど（これに限定されない）の、１
個またはそれ以上の環が、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個または
それ以上のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和の４ないし１０員環系を
意味する。
【００５７】 「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリッ
クアルキル」は、本明細書では、特記しない限り、上記したアリール、ヘテロア
リールまたはヘテロサイクリック基に結合した上記のＣ１−４アルキルを意味す
るのに用いられる。 「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)をいい、「チオ」
なる語は、スルフィドを表し、「スルホニル」なる語は、完全に酸化されたＳ(
Ｏ)2基をいう。 「アロイル」は、Ｃ(Ｏ)Ａr（ここで、Ａrは上記したようなフェニル、ナフチ
ルまたはアリールアルキル誘導体である）を意味し、かかる基としては、ベンジ
ルおよびフェネチルが挙げられるが、これらに限定されない。 「アルカノイル」は、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-10アルキル（ここで、アルキルは上記したと
おりである）を意味する。
クアルキル」は、本明細書では、特記しない限り、上記したアリール、ヘテロア
リールまたはヘテロサイクリック基に結合した上記のＣ１−４アルキルを意味す
るのに用いられる。 「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)をいい、「チオ」
なる語は、スルフィドを表し、「スルホニル」なる語は、完全に酸化されたＳ(
Ｏ)2基をいう。 「アロイル」は、Ｃ(Ｏ)Ａr（ここで、Ａrは上記したようなフェニル、ナフチ
ルまたはアリールアルキル誘導体である）を意味し、かかる基としては、ベンジ
ルおよびフェネチルが挙げられるが、これらに限定されない。 「アルカノイル」は、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-10アルキル（ここで、アルキルは上記したと
おりである）を意味する。
【００５８】 本発明の化合物は、立体異性体、位置異性体またはジアステレオマーとして存
在しうることが理解される。これらの化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素
原子を含有していてもよく、ラセミ形および光学活性形で存在してもよい。これ
らの化合物の全ては、本発明の範囲内に含まれる。
在しうることが理解される。これらの化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素
原子を含有していてもよく、ラセミ形および光学活性形で存在してもよい。これ
らの化合物の全ては、本発明の範囲内に含まれる。
【００５９】 式（Ｉ）の代表的化合物は： ２-(４-フルオロフェニル)-３-(ピリジン-４-イル)ピラジン； ２-(６-メトキシ)ナフチル-２-イル-３-(４-ピリジル)ピラジン； ２-ナフチル-２-イル-３-(４-ピリジル)ピラジン；または医薬上許容される塩で
ある。 式（ＩＩ）の代表的化合物は ２,３-ジヒドロ-５-(４-フルオロフェニル)-３-(ピリジン-４-イル)ピラジン；
またはその医薬上許容される塩である。
ある。 式（ＩＩ）の代表的化合物は ２,３-ジヒドロ-５-(４-フルオロフェニル)-３-(ピリジン-４-イル)ピラジン；
またはその医薬上許容される塩である。
【００６０】 合成方法 式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、以下のスキームＩなどに示される、合成
操作を利用することにより得ることができる。これらのスキームに示される合成
操作は、本明細書に示す反応と適合しうるように、適宜保護した任意の置換基を
利用することにより、反応性のある種々の異なるＲ１、Ｒ２およびＲ４基を有す
る式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を製造するのに適用できる。この場合には、
つづいて脱保護を行い、一般に開示されている特性を有する化合物を得る。核が
確立されたならば、当該分野にて周知の標準的な官能基の相互変換方法を利用す
ることにより、式（Ｉ）または（ＩＩ）のさらなる化合物を製造することができ
る。 式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、当業者に周知の操作を用いて容易に製造
することができるか、あるいは以下に記載の方法と類似する方法により調製する
ことができるピラジン誘導体である。
操作を利用することにより得ることができる。これらのスキームに示される合成
操作は、本明細書に示す反応と適合しうるように、適宜保護した任意の置換基を
利用することにより、反応性のある種々の異なるＲ１、Ｒ２およびＲ４基を有す
る式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を製造するのに適用できる。この場合には、
つづいて脱保護を行い、一般に開示されている特性を有する化合物を得る。核が
確立されたならば、当該分野にて周知の標準的な官能基の相互変換方法を利用す
ることにより、式（Ｉ）または（ＩＩ）のさらなる化合物を製造することができ
る。 式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、当業者に周知の操作を用いて容易に製造
することができるか、あるいは以下に記載の方法と類似する方法により調製する
ことができるピラジン誘導体である。
【００６１】 ２-アリール-３-(２-置換ピリミジン-４-イル)ピラジンおよび２-アリール-３
-(ピリジン-４-イル)ピラジンは、以下のスキーム１に示されるように、ピリジ
ンなどの適当な溶媒中、対応する１-アリール-２-(２-置換ピリミジン-４-イル)
エタンジオンまたは１-アリール-２-(ピリジン-４-イル)エタンジオンを、適当
な１,２-ジアミン、例えば、１,２-ジアミノエタンと反応させて対応する２,３-
ジヒドロピラジンを得、ついでそれをエタノール中の塩化鉄などの適当な酸化剤
を用いてピラジンに酸化することができる。Buehlerら、J.Org.Chem.１９５５、
２０、１３５０−１３５５；およびSteelら、J.Organometallic Chem..１９９０
、３９５、３５９−３７３を参考のこと。
-(ピリジン-４-イル)ピラジンは、以下のスキーム１に示されるように、ピリジ
ンなどの適当な溶媒中、対応する１-アリール-２-(２-置換ピリミジン-４-イル)
エタンジオンまたは１-アリール-２-(ピリジン-４-イル)エタンジオンを、適当
な１,２-ジアミン、例えば、１,２-ジアミノエタンと反応させて対応する２,３-
ジヒドロピラジンを得、ついでそれをエタノール中の塩化鉄などの適当な酸化剤
を用いてピラジンに酸化することができる。Buehlerら、J.Org.Chem.１９５５、
２０、１３５０−１３５５；およびSteelら、J.Organometallic Chem..１９９０
、３９５、３５９−３７３を参考のこと。
【００６２】 スキーム１
【化７】
【００６３】 別法として、２-アリール-３-(２-置換ピリミジン-４-イル)ピラジンおよび２
-アリール-３-(ピリジン-４-イル)ピラジンは、以下のスキーム２に示すように
、１-アリール-２-(２-置換ピリミジン-４-イル)エタンジオンまたは１-アリー
ル-２-(ピリジン-４-イル)エタンジオンの対応するオキシムなどの適当なケトン
誘導体を、酢酸などの適当な溶媒中、高温で１,２-ジアミノエタンなどの適当な
１,２-ジアミンと反応させることによって対応する２,３-ジヒドロピラジンを得
、ついでそれをエタノール中の塩化鉄などの適当な酸化剤を用いて対応するピラ
ジンに酸化することができる。Steelら、前掲；およびLandquistら、J.Chem.Soc
. １９５３、２８２２−２８３０を参照のこと。
-アリール-３-(ピリジン-４-イル)ピラジンは、以下のスキーム２に示すように
、１-アリール-２-(２-置換ピリミジン-４-イル)エタンジオンまたは１-アリー
ル-２-(ピリジン-４-イル)エタンジオンの対応するオキシムなどの適当なケトン
誘導体を、酢酸などの適当な溶媒中、高温で１,２-ジアミノエタンなどの適当な
１,２-ジアミンと反応させることによって対応する２,３-ジヒドロピラジンを得
、ついでそれをエタノール中の塩化鉄などの適当な酸化剤を用いて対応するピラ
ジンに酸化することができる。Steelら、前掲；およびLandquistら、J.Chem.Soc
. １９５３、２８２２−２８３０を参照のこと。
【００６４】 スキーム２
【化８】
【００６５】 また、２-アリール-３-(２-置換ピリミジン-４-イル)ピラジンは、スキーム３
に示されるように、適宜置換した酢酸ベンゾイル（１）を二酸化セレンなどの適
当な酸化剤を用いて酸化し、対応する置換２,３-ジオキソプロピオネート（２）
を得ることによっても製造することができる。Dayer,F.ら、Helv.Chim.Acta １
９７４、２２０１−２２０９を参照のこと。（２）をピリジンなどの適当な溶媒
中の１,２-ジアミノエタンなどの適当な１,２-ジアミンと反応させて対応する２
,３-ジヒドロピラジンエステルを得、それはエタノール中の塩化鉄などの適当な
酸化剤を用いて対応するピラジン（３）に酸化することができる。Reetzら、Suk
-Hun、Tett.Lett.、１９８５、６３３３−６３３６を参照のこと。エステル（３
）の対応する酸への変換は、水性テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中の水酸
化ナトリウムなどの適当な塩基を用いて鹸化すること、または水性塩酸などの適
当な試薬を用いる酸加水分解により、あるいはｔ−ブチルエステルなどの易酸性
エステルをトリフルオロ酢酸を用いて切断するなどの種々の方法により行うこと
ができる。このカルボン酸のメチルケトン（４ａ）への変換は、メチルリチウム
と反応させ、その中間体のジリチウム塩をＴＭＳ−Ｃｌで保護し、過剰なＭｅＬ
ｉをＨＣｌでクエンチし、つづいてＴＭＳ基を除去する、一工程で行うことがで
きる。Rubottomら、J.Org.Chem.、１９８３、４８、１５５０−１５５２を参照
のこと。別法として、まずカルボン酸を活性化し、つづいてそのメチルケトンを
適当な有機金属でメチルケトンに変換する、多くの十分に確立された２工程操作
もある。
に示されるように、適宜置換した酢酸ベンゾイル（１）を二酸化セレンなどの適
当な酸化剤を用いて酸化し、対応する置換２,３-ジオキソプロピオネート（２）
を得ることによっても製造することができる。Dayer,F.ら、Helv.Chim.Acta １
９７４、２２０１−２２０９を参照のこと。（２）をピリジンなどの適当な溶媒
中の１,２-ジアミノエタンなどの適当な１,２-ジアミンと反応させて対応する２
,３-ジヒドロピラジンエステルを得、それはエタノール中の塩化鉄などの適当な
酸化剤を用いて対応するピラジン（３）に酸化することができる。Reetzら、Suk
-Hun、Tett.Lett.、１９８５、６３３３−６３３６を参照のこと。エステル（３
）の対応する酸への変換は、水性テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中の水酸
化ナトリウムなどの適当な塩基を用いて鹸化すること、または水性塩酸などの適
当な試薬を用いる酸加水分解により、あるいはｔ−ブチルエステルなどの易酸性
エステルをトリフルオロ酢酸を用いて切断するなどの種々の方法により行うこと
ができる。このカルボン酸のメチルケトン（４ａ）への変換は、メチルリチウム
と反応させ、その中間体のジリチウム塩をＴＭＳ−Ｃｌで保護し、過剰なＭｅＬ
ｉをＨＣｌでクエンチし、つづいてＴＭＳ基を除去する、一工程で行うことがで
きる。Rubottomら、J.Org.Chem.、１９８３、４８、１５５０−１５５２を参照
のこと。別法として、まずカルボン酸を活性化し、つづいてそのメチルケトンを
適当な有機金属でメチルケトンに変換する、多くの十分に確立された２工程操作
もある。
【００６６】 スキーム３
【化９】
【００６７】 ３-(ピリミジン-４-イル)ピラジンの合成は、Brederickら［Bredereckら、Ber
.Dtsch.Ｃhem.Ges.,１９６４、９７、３３９７−３４０６］によって最初に記載
された方法により達成することができ、つづいてその化合物を用い別の方法によ
り４−４-ヘテロサイクル置換ピリミジンを調製する。Sisko,J.、J.Org.Chem.
１９９８、６３、４５２９−４５３１；およびPaul,R.ら、J.Med.Chem. １９９
３、３６、２７１６−２７２５を参照のこと。このように、メチルケトン（４ａ
−スキーム３）をジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させてエタミ
ン（４ｂ−スキーム３）を形成させ、それをさらに尿素、チオ尿素、イソチオ尿
素、グアニジンまたはホルムアミジンと反応させて２位に種々の置換基を有する
ピリミジン（５−スキーム３）を得ることができる。２-Ｓ-アルキル置換ピリミ
ジンの合成に有効であることが明らかにされ、実施例１において用いられる方法
は、メタノール性ＮａＯＭｅ中、エナミンおよびチオ尿素から２−チオピリミジ
ン塩を形成し、その塩にハロゲン化アルキルを付加することからなる。実施例１
、Adams,J.Ｌ.ら、米国特許第５７１６９５５号（１９９８）を参照のこと。
.Dtsch.Ｃhem.Ges.,１９６４、９７、３３９７−３４０６］によって最初に記載
された方法により達成することができ、つづいてその化合物を用い別の方法によ
り４−４-ヘテロサイクル置換ピリミジンを調製する。Sisko,J.、J.Org.Chem.
１９９８、６３、４５２９−４５３１；およびPaul,R.ら、J.Med.Chem. １９９
３、３６、２７１６−２７２５を参照のこと。このように、メチルケトン（４ａ
−スキーム３）をジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させてエタミ
ン（４ｂ−スキーム３）を形成させ、それをさらに尿素、チオ尿素、イソチオ尿
素、グアニジンまたはホルムアミジンと反応させて２位に種々の置換基を有する
ピリミジン（５−スキーム３）を得ることができる。２-Ｓ-アルキル置換ピリミ
ジンの合成に有効であることが明らかにされ、実施例１において用いられる方法
は、メタノール性ＮａＯＭｅ中、エナミンおよびチオ尿素から２−チオピリミジ
ン塩を形成し、その塩にハロゲン化アルキルを付加することからなる。実施例１
、Adams,J.Ｌ.ら、米国特許第５７１６９５５号（１９９８）を参照のこと。
【００６８】 式（Ｉ）の化合物の調製に有用な多くの必須の１,２−ジアミンエタンは商業
上入手可能である。本明細書中で用いるための所望の中間化合物を製造するため
の適当な合成経路は文献の記載から容易に行うことができる。このうちの２ない
し３の例として、アルケンの第１級ビシナル脂肪族ジアミンへの変換（Becker,P
.N.およびBergman,R.G.、Organometallics １９８３、２、Ｎ７、７８７−７９
６）、アミノ酸のビシナルジアミンへの変換（Brunner、Henriら、Eur.J.Med.Ch
em.、１９９０、３５−４４）、アミンを用いるアジリジンの開環（Zygmunt,J.
Tetrahedron １９８５、４１、４９７９−４９８２）、ビシナルアミノアルコー
ルのジアミンへの変換（Benalil,Aら、Tetrahedron １９９１、４７）およびニ
トロオレフィンのジアミンへの変換（Imagawa,Kら、Chem.Lett. １９９６、２９
１−２９２）が挙げられる。
上入手可能である。本明細書中で用いるための所望の中間化合物を製造するため
の適当な合成経路は文献の記載から容易に行うことができる。このうちの２ない
し３の例として、アルケンの第１級ビシナル脂肪族ジアミンへの変換（Becker,P
.N.およびBergman,R.G.、Organometallics １９８３、２、Ｎ７、７８７−７９
６）、アミノ酸のビシナルジアミンへの変換（Brunner、Henriら、Eur.J.Med.Ch
em.、１９９０、３５−４４）、アミンを用いるアジリジンの開環（Zygmunt,J.
Tetrahedron １９８５、４１、４９７９−４９８２）、ビシナルアミノアルコー
ルのジアミンへの変換（Benalil,Aら、Tetrahedron １９９１、４７）およびニ
トロオレフィンのジアミンへの変換（Imagawa,Kら、Chem.Lett. １９９６、２９
１−２９２）が挙げられる。
【００６９】 本発明において有用な適当な保護基は当該分野にて周知であり、多くの再考文
献、例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis、Greene T W、Wiley-In
terscience、Ｎew Ｙork、１９８１に記載されている。 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、既知方法、例えば、式（Ｉ
）の化合物を、適当な溶媒の存在下で適量の酸と反応させることにより得ること
ができる。 本発明を次に実施例を用いて説明するが、それは単なる例示であって、本発明
の範囲を限定するものとして解すべきではない。
献、例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis、Greene T W、Wiley-In
terscience、Ｎew Ｙork、１９８１に記載されている。 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、既知方法、例えば、式（Ｉ
）の化合物を、適当な溶媒の存在下で適量の酸と反応させることにより得ること
ができる。 本発明を次に実施例を用いて説明するが、それは単なる例示であって、本発明
の範囲を限定するものとして解すべきではない。
【００７０】 合成例 特記しない限り、全ての温度は摂氏で与えられ、全ての溶媒は利用しうる最高
純度の溶媒であり、全ての反応はアルゴン雰囲気中の無水条件下で行われる。質
量分析は、特記しない限り、高速原子衝撃を用いるＶＧ Ｚａｂ質量分析器で行
った。１Ｈ−ＮＭＲ（以下、「ＮＭＲ」という）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ
ＡＭ２５０またはＡｍ４００スペクトロメーターを用いて２５０ｍＨｚで記録し
た。多重度は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線
であり、ｂｒは幅広いシグナルを示す。飽和とは飽和溶液を示し、当量とは主た
る反応体に相対的な試薬のモル当量の割合を示す。フラッシュクロマトグラフィ
ーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）上で行う。 本明細書の方法セクションに記載の合成方法を用いて、以下の化合物を調製し
た。
純度の溶媒であり、全ての反応はアルゴン雰囲気中の無水条件下で行われる。質
量分析は、特記しない限り、高速原子衝撃を用いるＶＧ Ｚａｂ質量分析器で行
った。１Ｈ−ＮＭＲ（以下、「ＮＭＲ」という）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ
ＡＭ２５０またはＡｍ４００スペクトロメーターを用いて２５０ｍＨｚで記録し
た。多重度は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線
であり、ｂｒは幅広いシグナルを示す。飽和とは飽和溶液を示し、当量とは主た
る反応体に相対的な試薬のモル当量の割合を示す。フラッシュクロマトグラフィ
ーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）上で行う。 本明細書の方法セクションに記載の合成方法を用いて、以下の化合物を調製し
た。
【００７１】 （実施例） 実施例１ ２,３-ジヒドロ-５(４-フルオロフェニル)-６-(ピリジン-４-イル)ピラジン ａ）２,３-ジヒドロ-５(４-フルオロフェニル)-６-(ピリジン-４-イル)ピラジン １-(４-フルオロフェニル)-２-(ピリジン-４-イル)エタンジオン化合物（その
製法は、出典明示により本明細書の一部とする、米国特許第５６５６６４４号、
実施例１３（ｂ）に見出すことができる）（０.２ｇ、０.８７ミリモル）および
１,２-ジアミノエタン（０.１ｇ、１.６７ミリモル）を塩化メチレン（１ｍＬ）
に溶かし、アルゴン下、２３℃で約１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、
残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１−３％メタノール／塩化メ
チレンで溶出した。塩化メチレン／ヘキサンから再結晶にし、標記化合物を黄色
結晶固体として得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝２５４（ＭＨ＋)。
製法は、出典明示により本明細書の一部とする、米国特許第５６５６６４４号、
実施例１３（ｂ）に見出すことができる）（０.２ｇ、０.８７ミリモル）および
１,２-ジアミノエタン（０.１ｇ、１.６７ミリモル）を塩化メチレン（１ｍＬ）
に溶かし、アルゴン下、２３℃で約１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、
残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１−３％メタノール／塩化メ
チレンで溶出した。塩化メチレン／ヘキサンから再結晶にし、標記化合物を黄色
結晶固体として得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝２５４（ＭＨ＋)。
【００７２】 実施例２ ２-(４-フルオロフェニル)-３-(ピリジン-４-イル)ピラジン ａ）２-(４-フルオロフェニル)-３-(ピリジン-４-イル)ピラジン 上記した実施例１ａ）の生成物（０.１ｇ、０.４ミリモル）を塩化鉄（０.１
３ｇ、０.８ミリモル）のエタノール（１ｍＬ）中溶液と反応させ、５０℃で１
２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した
。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得、そ
れをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中１−３％メタノ
ールで溶出した。塩化メチレン／ヘキサンからの再結晶に付し、標記化合物を白
色結晶固体を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝２５２（ＭＨ＋）。
３ｇ、０.８ミリモル）のエタノール（１ｍＬ）中溶液と反応させ、５０℃で１
２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した
。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得、そ
れをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中１−３％メタノ
ールで溶出した。塩化メチレン／ヘキサンからの再結晶に付し、標記化合物を白
色結晶固体を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝２５２（ＭＨ＋）。
【００７３】 実施例３ ２-(６-メトキシ)ナフチル-２-イル-３-(４-ピリジル)ピラジン ａ）６-メトキシ-２-ナフトエ-Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチルアミドの調製 ０℃で、ＳＯＣｌ２（１.１５ｍＬ、１５.８ミリモル）を６-メトキシ-２-ナ
フトエ酸（２.９ｇ、１４.３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）およびＥｔ ３ Ｎ（７.９ｍＬ、５７.２ミリモル）中攪拌溶液に極めてゆっくりと添加した。
溶液は暗色の均一物となった。室温で約４０分間攪拌した後、Ｎ,Ｏ-ジメチルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（１.８６ｇ、１７.１６ミリモル）を添加した。反応物
を２時間攪拌した後、水でクエンチし、ついでＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出した
。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３(３Ｘ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃
縮し、標記化合物を得た。ＥＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ２４６ [Ｍ＋Ｈ]＋。
フトエ酸（２.９ｇ、１４.３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）およびＥｔ ３ Ｎ（７.９ｍＬ、５７.２ミリモル）中攪拌溶液に極めてゆっくりと添加した。
溶液は暗色の均一物となった。室温で約４０分間攪拌した後、Ｎ,Ｏ-ジメチルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（１.８６ｇ、１７.１６ミリモル）を添加した。反応物
を２時間攪拌した後、水でクエンチし、ついでＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出した
。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３(３Ｘ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃
縮し、標記化合物を得た。ＥＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ２４６ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【００７４】 ｂ）６-メトキシナフト-２-イル-４-ピリジルメチルケトンの調製 ０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２.５Ｍ、８.１２ｍＬ、２０.３ミリモル
）を、ジイソプロピルアミン（３.３２ｍＬ、２３.６ミリモル）のＴＨＦ（２０
ｍＬ）中溶液に添加し、ＬＤＡを得た。その溶液を−７８℃に冷却し、４-ピコ
リン（２.００ｍＬ、２０.３ミリモル）をその溶液に加え、該溶液を−７８℃に
保持し、ついで１５分間攪拌し、ついで実施例３（ａ）の生成物（３.６５ｇ、
１４.９ミリモル）を加えた。反応物を室温に０.５時間にわたって加温し、さら
に１時間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃl（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２
（３Ｘ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃
縮した。得られた残渣をフラッシュカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨからＣ
Ｈ２Ｃｌ２中４％ＭｅＯＨ）に付し、標記化合物を得た。ＥＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ
２７８ [Ｍ＋Ｈ]＋。
）を、ジイソプロピルアミン（３.３２ｍＬ、２３.６ミリモル）のＴＨＦ（２０
ｍＬ）中溶液に添加し、ＬＤＡを得た。その溶液を−７８℃に冷却し、４-ピコ
リン（２.００ｍＬ、２０.３ミリモル）をその溶液に加え、該溶液を−７８℃に
保持し、ついで１５分間攪拌し、ついで実施例３（ａ）の生成物（３.６５ｇ、
１４.９ミリモル）を加えた。反応物を室温に０.５時間にわたって加温し、さら
に１時間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃl（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２
（３Ｘ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃
縮した。得られた残渣をフラッシュカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨからＣ
Ｈ２Ｃｌ２中４％ＭｅＯＨ）に付し、標記化合物を得た。ＥＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ
２７８ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【００７５】 ｃ）２-ヒドロキシイミノ-１-(６-メトキシナフト-２-イル)-２-(４-ピリジル)
エタン-１-オンの調製 ＮａＮＯ２（０.２７ｇ、３.９ミリモル）を上記の実施例３（ｂ）の生成物（
０.８８ｇ、３.２ミリモル）の３Ｎ ＨＣl（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ
）中懸濁液に加えた。スラリーを３時間攪拌し、濾過し、水で洗浄し、風乾して
標記化合物を得た。ＥＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３０７ [Ｍ＋Ｈ]＋。
エタン-１-オンの調製 ＮａＮＯ２（０.２７ｇ、３.９ミリモル）を上記の実施例３（ｂ）の生成物（
０.８８ｇ、３.２ミリモル）の３Ｎ ＨＣl（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ
）中懸濁液に加えた。スラリーを３時間攪拌し、濾過し、水で洗浄し、風乾して
標記化合物を得た。ＥＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３０７ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【００７６】 ｄ）２-(６-メトキシ)ナフト-２-イル-３-(４-ピリジル)ピラジンの調製（５、
ＳＢ−４２２５７４） 室温で攪拌しながら、エチレンジアミン（０.０２７ｍＬ、０.４０ミリモル）
を上記の工程（ｃ）（６０ｍｇ、０.２０ミリモル）のＥtＯＨ（７ｍＬ）中溶液
にゆっくりと添加した。ついで、その溶液を約６時間再び還流させた。冷却後、
溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィに付し、標記化合物を得た。ＥＳ（ＥＳ
）ｍ／ｅ ３１３.４ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ＳＢ−４２２５７４） 室温で攪拌しながら、エチレンジアミン（０.０２７ｍＬ、０.４０ミリモル）
を上記の工程（ｃ）（６０ｍｇ、０.２０ミリモル）のＥtＯＨ（７ｍＬ）中溶液
にゆっくりと添加した。ついで、その溶液を約６時間再び還流させた。冷却後、
溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィに付し、標記化合物を得た。ＥＳ（ＥＳ
）ｍ／ｅ ３１３.４ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【００７７】 実施例４ ２-ナフチル-２-イル-３-(４-ピリジル)ピラジン ａ）２-ナフトエ-Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチルアミド ０℃で、ＳＯＣｌ２（５ｍＬ、６８.５ミリモル）を２-ナフトエ酸（１０ｇ、
５８.０ミリモル）のＣＨ２Ｃl２（１１０ｍＬ）およびＥt３Ｎ（２８.３ｍＬ、
２０３.０ミリモル）中攪拌溶液に極めてゆっくりと添加した。溶液は暗色の均
一物となった。室温で４０分間攪拌した後、Ｎ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン
塩酸塩（５.８５ｇ、６０ミリモル）を加えた。反応物を２時間攪拌した後、そ
れを水でクエンチし、ついでＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出した。有機層を飽和Ｎ
ａ２ＣＯ３（３Ｘ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して標記化合物を得た。
ＥＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２１６ [Ｍ＋Ｈ]＋。
５８.０ミリモル）のＣＨ２Ｃl２（１１０ｍＬ）およびＥt３Ｎ（２８.３ｍＬ、
２０３.０ミリモル）中攪拌溶液に極めてゆっくりと添加した。溶液は暗色の均
一物となった。室温で４０分間攪拌した後、Ｎ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン
塩酸塩（５.８５ｇ、６０ミリモル）を加えた。反応物を２時間攪拌した後、そ
れを水でクエンチし、ついでＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出した。有機層を飽和Ｎ
ａ２ＣＯ３（３Ｘ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して標記化合物を得た。
ＥＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２１６ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【００７８】 ｂ）２-ナフチル-４-ピリジルメチルケトンの調製 ０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２.５Ｍ、２.２３ｍＬ、５.５８ミリモル
）をジイソプロピルアミン（０.９１ｍＬ、６.５１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍ
Ｌ）中溶液に加え、ＬＤＡを得た。その溶液を−７８℃に冷却し、４-ピコリン
（０.５４ｍＬ、５.５８ミリモル）を該溶液に加え、その溶液を−７８℃に保持
し、１５分間攪拌し、上記した実施例４（ａ）の生成物（１ｇ、４.６５ミリモ
ル）を添加した。反応物を０.５時間にわたって室温に加温し、さらに約１時間
攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃl（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）
で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。
得られた残渣をフラッシュカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨからＣＨ２Ｃｌ ２ 中４％ＭｅＯＨ）に付し、標記化合物を得た。ＥＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２４８ [
Ｍ＋Ｈ]＋。
）をジイソプロピルアミン（０.９１ｍＬ、６.５１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍ
Ｌ）中溶液に加え、ＬＤＡを得た。その溶液を−７８℃に冷却し、４-ピコリン
（０.５４ｍＬ、５.５８ミリモル）を該溶液に加え、その溶液を−７８℃に保持
し、１５分間攪拌し、上記した実施例４（ａ）の生成物（１ｇ、４.６５ミリモ
ル）を添加した。反応物を０.５時間にわたって室温に加温し、さらに約１時間
攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃl（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）
で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。
得られた残渣をフラッシュカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨからＣＨ２Ｃｌ ２ 中４％ＭｅＯＨ）に付し、標記化合物を得た。ＥＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２４８ [
Ｍ＋Ｈ]＋。
【００７９】 ｃ）２-ヒドロキシイミノ-１-(ナフト-２-イル)-２-(４-ピリジル)エタン-１-オ
ンの調製 ＮａＮＯ２（０.３５ｇ、５ミリモル）を上記した工程（ｂ）（０.９８ｇ、４
ミリモル）の３Ｎ ＨＣl（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中懸濁液に加え
た。スラリーを３時間攪拌し、濾過し、水で洗浄し、風乾させて標記化合物を得
た。ＥＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２７７ [Ｍ＋Ｈ]＋。
ンの調製 ＮａＮＯ２（０.３５ｇ、５ミリモル）を上記した工程（ｂ）（０.９８ｇ、４
ミリモル）の３Ｎ ＨＣl（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中懸濁液に加え
た。スラリーを３時間攪拌し、濾過し、水で洗浄し、風乾させて標記化合物を得
た。ＥＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２７７ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【００８０】 ｄ）２-ナフト-２-イル-３-(４-ピリジル)ピラジンの調製 室温で攪拌しながら、エチレンジアミン（０.１ｍＬ、１.５ミリモル）を上記
の工程（ｃ）（９０ｍｇ、０.３３ミリモル）のＥtＯＨ（１０ｍＬ）中溶液にゆ
っくりと添加した。ついで、その溶液を約６時間再び還流させた。冷却後、溶液
を濃縮し、残渣をクロマトグラフィに付し、標記化合物を得た。ＥＳ（ＥＳ）ｍ
／ｅ ２８３ [Ｍ＋Ｈ]＋。
の工程（ｃ）（９０ｍｇ、０.３３ミリモル）のＥtＯＨ（１０ｍＬ）中溶液にゆ
っくりと添加した。ついで、その溶液を約６時間再び還流させた。冷却後、溶液
を濃縮し、残渣をクロマトグラフィに付し、標記化合物を得た。ＥＳ（ＥＳ）ｍ
／ｅ ２８３ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【００８１】 処置方法 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩は、限定さ
れるものではないが、単球および／またはマクロファージのような哺乳動物の細
胞による過剰のまたは未調節のサイトカイン産生によって悪化または引き起こさ
れる、ヒトまたは他の哺乳動物における病態の予防的または治療的処理のための
薬剤の製造に用いることができる。 本明細書中で用いる場合、特記しない限り、式（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｉ
Ｉ）の化合物にも言及するものであり、含むものである。
れるものではないが、単球および／またはマクロファージのような哺乳動物の細
胞による過剰のまたは未調節のサイトカイン産生によって悪化または引き起こさ
れる、ヒトまたは他の哺乳動物における病態の予防的または治療的処理のための
薬剤の製造に用いることができる。 本明細書中で用いる場合、特記しない限り、式（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｉ
Ｉ）の化合物にも言及するものであり、含むものである。
【００８２】 式（Ｉ）の化合物は、プロ炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６
、ＩＬ−８およびＴＮＦの阻害能を有し、かくして治療において有用である。Ｉ
Ｌ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは、広範囲に及ぶ細胞および組織に影
響を及ぼし、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカインは、
広範囲に及ぶ病態および症状の重要かつ臨界的な炎症性メディエーターである。
これらのプロ炎症性サイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御し、軽く
し、緩和するのに有用なものである。 したがって、本発明は、サイトカイン介在疾患の治療方法であって、サイトカ
インの干渉に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される
塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
、ＩＬ−８およびＴＮＦの阻害能を有し、かくして治療において有用である。Ｉ
Ｌ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは、広範囲に及ぶ細胞および組織に影
響を及ぼし、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカインは、
広範囲に及ぶ病態および症状の重要かつ臨界的な炎症性メディエーターである。
これらのプロ炎症性サイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御し、軽く
し、緩和するのに有用なものである。 したがって、本発明は、サイトカイン介在疾患の治療方法であって、サイトカ
インの干渉に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される
塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
【００８３】 特に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺
乳動物のいずれかの病態であって、限定されるものではないが、単球および／ま
たはマクロファージなどのかかる哺乳動物の細胞による過剰のまたは未調節のＩ
Ｌ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生によって悪化または引き起こされる病態の予
防または治療に有用である。 したがって、もう一つ別の態様において、本発明は、ＩＬ−１産生の阻害を必
要とする哺乳動物におけるその阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ
）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法
に関する。
乳動物のいずれかの病態であって、限定されるものではないが、単球および／ま
たはマクロファージなどのかかる哺乳動物の細胞による過剰のまたは未調節のＩ
Ｌ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生によって悪化または引き起こされる病態の予
防または治療に有用である。 したがって、もう一つ別の態様において、本発明は、ＩＬ−１産生の阻害を必
要とする哺乳動物におけるその阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ
）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法
に関する。
【００８４】 ＩＬ−１の過剰または未調節の産生が疾患を悪化および／または惹起させるこ
とに関与している多くの病態がある。これらの病態としては、慢性関節リウマチ
、骨関節症、髄膜炎、虚血性および出血性発作、神経外傷／閉鎖性頭部損傷、発
作、内毒素血症および／またはトキシックショック症候群、内毒素により誘発さ
れる炎症反応または炎症性腸疾患などの他の急性または慢性炎症性疾患、結核、
アテローム性動脈硬化症、筋変性、多発性硬化症、悪液質、骨吸収、乾癬性関節
炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎お
よび急性滑膜炎が挙げられる。最近では、また、ＩＬ−１活性が糖尿病、膵臓β
細胞疾患およびアルツハイマー病に関連していることも明かにされている。
とに関与している多くの病態がある。これらの病態としては、慢性関節リウマチ
、骨関節症、髄膜炎、虚血性および出血性発作、神経外傷／閉鎖性頭部損傷、発
作、内毒素血症および／またはトキシックショック症候群、内毒素により誘発さ
れる炎症反応または炎症性腸疾患などの他の急性または慢性炎症性疾患、結核、
アテローム性動脈硬化症、筋変性、多発性硬化症、悪液質、骨吸収、乾癬性関節
炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎お
よび急性滑膜炎が挙げられる。最近では、また、ＩＬ−１活性が糖尿病、膵臓β
細胞疾患およびアルツハイマー病に関連していることも明かにされている。
【００８５】 ＣＳＡＩＤのＣＳＢＰ介在疾患の治療のための用途として、限定されるもので
はないが、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病（上記したような）、パー
キンソン病および多発性硬化症などが挙げられる。 さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物に
おけるその阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示される化合物
またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。 ＴＮＦの過剰または未調節の産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、
骨関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、内
毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸窮迫
症候群、慢性肺炎症性疾患および慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシ
ス、骨粗鬆症のような骨吸収疾患、心臓、脳および腎臓再灌流障害、対宿主性移
植片反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザのような感染症に起因する
発熱および筋肉痛、脳炎（ＨＩＶ誘発形態を含む）を含む脳感染症、脳マラリア
、髄膜炎、虚血性および出血性発作、感染症または悪性疾患の二次的悪液質、後
天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ
関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍
性大腸炎および熱病を包含する多くの疾患の媒介または悪化に関与している。
はないが、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病（上記したような）、パー
キンソン病および多発性硬化症などが挙げられる。 さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物に
おけるその阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示される化合物
またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。 ＴＮＦの過剰または未調節の産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、
骨関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、内
毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸窮迫
症候群、慢性肺炎症性疾患および慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシ
ス、骨粗鬆症のような骨吸収疾患、心臓、脳および腎臓再灌流障害、対宿主性移
植片反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザのような感染症に起因する
発熱および筋肉痛、脳炎（ＨＩＶ誘発形態を含む）を含む脳感染症、脳マラリア
、髄膜炎、虚血性および出血性発作、感染症または悪性疾患の二次的悪液質、後
天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ
関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍
性大腸炎および熱病を包含する多くの疾患の媒介または悪化に関与している。
【００８６】 式（Ｉ）で示される化合物はまた、ウイルスがＴＮＦによるアップレギュレー
ションに対して感受性であるか、またはインビボでＴＮＦ産生を誘発するような
ウイルス感染症の治療にも有用である。本発明の治療に関連するウイルスは、感
染した結果としてＴＮＦを産生するウイルス、または式（Ｉ）で示されるＴＮＦ
阻害化合物により直接または間接的に複製を減少させることによるような阻害に
対して感受性のウイルスである。かかるウイルスとしては、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ
−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、ア
デノウイルス、ならびに限定されるものではないが、帯状ヘルペスおよび単純ヘ
ルペスなどのヘルペス群のウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。し
たがって、さらなる態様において、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）
に罹患している哺乳動物の治療方法であって、かかる哺乳動物にＴＮＦ阻害に有
効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与するこ
とからなる方法に関する。
ションに対して感受性であるか、またはインビボでＴＮＦ産生を誘発するような
ウイルス感染症の治療にも有用である。本発明の治療に関連するウイルスは、感
染した結果としてＴＮＦを産生するウイルス、または式（Ｉ）で示されるＴＮＦ
阻害化合物により直接または間接的に複製を減少させることによるような阻害に
対して感受性のウイルスである。かかるウイルスとしては、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ
−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、ア
デノウイルス、ならびに限定されるものではないが、帯状ヘルペスおよび単純ヘ
ルペスなどのヘルペス群のウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。し
たがって、さらなる態様において、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）
に罹患している哺乳動物の治療方法であって、かかる哺乳動物にＴＮＦ阻害に有
効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与するこ
とからなる方法に関する。
【００８７】 また、ＩＬ−６およびＩＬ−８もライノウイルス（ＨＲＶ）感染の間に産生さ
れ、一般的な風邪の病因およびＨＲＶ感染に付随する喘息の悪化に関係すると考
えられる（Turnerら、（１９９８）、Clin.Infec.Dis.、第２６巻、８４０頁；T
erenら、（１９９７）、Am J Respir Crit Care Med、第１５５巻、１３６２頁
；Grunbergら、（１９９７）、Am J Respir Crit Care Med １５６：６０９およ
びZhuら、J Clin Invest （１９９６）、９７：４２１）。また、ＨＲＶによる
肺上皮細胞の感染がＩＬ−６およびＩＬ−８の産生をもたらすことがインビトロ
で証明された（Subausteら、J.Clin.Invest. １９９５、９６：５４９）。上皮
細胞はＨＲＶ感染の主要な部位を示す。したがって、本発明の別の態様は、必ず
しもウイルスその物に直接影響を及ぼすものではないが、ライノウイルス感染に
付随する炎症を軽減するための処理方法を提供する。
れ、一般的な風邪の病因およびＨＲＶ感染に付随する喘息の悪化に関係すると考
えられる（Turnerら、（１９９８）、Clin.Infec.Dis.、第２６巻、８４０頁；T
erenら、（１９９７）、Am J Respir Crit Care Med、第１５５巻、１３６２頁
；Grunbergら、（１９９７）、Am J Respir Crit Care Med １５６：６０９およ
びZhuら、J Clin Invest （１９９６）、９７：４２１）。また、ＨＲＶによる
肺上皮細胞の感染がＩＬ−６およびＩＬ−８の産生をもたらすことがインビトロ
で証明された（Subausteら、J.Clin.Invest. １９９５、９６：５４９）。上皮
細胞はＨＲＶ感染の主要な部位を示す。したがって、本発明の別の態様は、必ず
しもウイルスその物に直接影響を及ぼすものではないが、ライノウイルス感染に
付随する炎症を軽減するための処理方法を提供する。
【００８８】 式（Ｉ）で示される化合物はまた、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする、ヒト以外
の哺乳動物の獣医学的処置に関して用いてもよい。動物における治療的または予
防的処置に関するＴＮＦ介在疾患としては、上記疾患のような病態が挙げられる
が、特に、ウイルス感染症である。かかるウイルスとしては、例えば、限定され
るものではないが、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイ
ルスもしくはマエジウイルスなどのレンチウイルス、または限定されるものでは
ないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスもしくはイヌ
免疫不全ウイルスなどのレトロウイルス、または他のレトロウイルスが挙げられ
る。 式（Ｉ）で示される化合物はまた、各々、ＩＬ−１またはＴＮＦなどによるサ
イトカインの過剰な産生により媒介されるかまたは悪化する局所的病態、例えば
、関節の炎症、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、および日焼けなどの他の炎症性皮膚
症状；結膜炎を含む眼の炎症性症状；熱病、痛みおよび炎症に伴う他の症状の治
療または予防において局所的に用いてもよい。
の哺乳動物の獣医学的処置に関して用いてもよい。動物における治療的または予
防的処置に関するＴＮＦ介在疾患としては、上記疾患のような病態が挙げられる
が、特に、ウイルス感染症である。かかるウイルスとしては、例えば、限定され
るものではないが、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイ
ルスもしくはマエジウイルスなどのレンチウイルス、または限定されるものでは
ないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスもしくはイヌ
免疫不全ウイルスなどのレトロウイルス、または他のレトロウイルスが挙げられ
る。 式（Ｉ）で示される化合物はまた、各々、ＩＬ−１またはＴＮＦなどによるサ
イトカインの過剰な産生により媒介されるかまたは悪化する局所的病態、例えば
、関節の炎症、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、および日焼けなどの他の炎症性皮膚
症状；結膜炎を含む眼の炎症性症状；熱病、痛みおよび炎症に伴う他の症状の治
療または予防において局所的に用いてもよい。
【００８９】 式（Ｉ）で示される化合物はまた、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ
）の産生を阻害することが判明した。したがって、さらなる態様において、本発
明は、ＩＬ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるその阻害方法であって
、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される
塩を投与することからなる方法に関する。 ＩＬ−８の過剰なまたは未調節の産生が、疾患の悪化および／または罹病に関
与している多くの病態がある。これらの疾患は、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心
臓、脳および腎臓再灌流障害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎な
どの広範囲にわたる好中球浸潤により特徴付けられる。これらの疾患は全て、好
中球の炎症部位への化学走性の原因であるＩＬ−８産生の増加に関与している。
他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは対照的に、Ｉ
Ｌ−８は、好中球化学走性および活性化を促進する独特な特性を有する。したが
って、ＩＬ−８産生を阻害することで、好中球浸潤が直接減少することとなる。
）の産生を阻害することが判明した。したがって、さらなる態様において、本発
明は、ＩＬ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるその阻害方法であって
、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される
塩を投与することからなる方法に関する。 ＩＬ−８の過剰なまたは未調節の産生が、疾患の悪化および／または罹病に関
与している多くの病態がある。これらの疾患は、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心
臓、脳および腎臓再灌流障害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎な
どの広範囲にわたる好中球浸潤により特徴付けられる。これらの疾患は全て、好
中球の炎症部位への化学走性の原因であるＩＬ−８産生の増加に関与している。
他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは対照的に、Ｉ
Ｌ−８は、好中球化学走性および活性化を促進する独特な特性を有する。したが
って、ＩＬ−８産生を阻害することで、好中球浸潤が直接減少することとなる。
【００９０】 式（Ｉ）で示される化合物は、サイトカイン、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、Ｉ
Ｌ−８またはＴＮＦの産生を阻害し、これを正常レベルに、場合によっては正常
下レベルに調節して、病態を改善または予防するのに十分な量で投与される。Ｉ
Ｌ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常レベルは、例えば、本発明に関
しては、（ｉ）１ピコグラム／ｍｌ以上の遊離（細胞結合していない）ＩＬ−１
、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦのレベル；（ｉｉ）細胞結合したＩＬ−１、
ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または（ｉｉｉ）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ
−８またはＴＮＦを各々産生する細胞または組織における基底レベルより高いＩ
Ｌ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ ｍＲＮＡの存在である。 式（Ｉ）で示される化合物が、サイトカイン、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、Ｉ
Ｌ−８およびＴＮＦの阻害剤であるという知見は、本明細書に記載するインビト
ロアッセイにおけるＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦの産生に対する式（Ｉ）で
示される化合物の作用に基づいている。
Ｌ−８またはＴＮＦの産生を阻害し、これを正常レベルに、場合によっては正常
下レベルに調節して、病態を改善または予防するのに十分な量で投与される。Ｉ
Ｌ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常レベルは、例えば、本発明に関
しては、（ｉ）１ピコグラム／ｍｌ以上の遊離（細胞結合していない）ＩＬ−１
、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦのレベル；（ｉｉ）細胞結合したＩＬ−１、
ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または（ｉｉｉ）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ
−８またはＴＮＦを各々産生する細胞または組織における基底レベルより高いＩ
Ｌ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ ｍＲＮＡの存在である。 式（Ｉ）で示される化合物が、サイトカイン、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、Ｉ
Ｌ−８およびＴＮＦの阻害剤であるという知見は、本明細書に記載するインビト
ロアッセイにおけるＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦの産生に対する式（Ｉ）で
示される化合物の作用に基づいている。
【００９１】 本明細書で用いる場合、「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の産
生を阻害すること」なる語は、 ａ）限定されるものではないが、単球またはマクロファージを含む、全ての細
胞によるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）のインビ
ボ放出を阻害することにより、ヒトにおけるサイトカインの過剰なインビボレベ
ルを正常または正常下レベルに減少させること； ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ
−８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルを正常または正常下レベルにダウレ
ギュレートすること； ｃ）翻訳後事象としてのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８または
ＴＮＦ）の直接合成を阻害することでダウンレギュレートすること；または ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−
８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルを正常または正常下レベルにダウンレ
ギュレートすること を意味する。
生を阻害すること」なる語は、 ａ）限定されるものではないが、単球またはマクロファージを含む、全ての細
胞によるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）のインビ
ボ放出を阻害することにより、ヒトにおけるサイトカインの過剰なインビボレベ
ルを正常または正常下レベルに減少させること； ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ
−８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルを正常または正常下レベルにダウレ
ギュレートすること； ｃ）翻訳後事象としてのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８または
ＴＮＦ）の直接合成を阻害することでダウンレギュレートすること；または ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−
８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルを正常または正常下レベルにダウンレ
ギュレートすること を意味する。
【００９２】 本明細書において用いる場合、「ＴＮＦ介在疾患または病態」なる語は、ＴＮ
Ｆが、ＴＮＦその物の産生によるか、あるいはＴＮＦにより、限定されるもので
はないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８などの別のモノカインが放出され
るという役割を果たすいずれかおよび全ての病態を意味する。したがって、例え
ば、ＩＬ−１が主たる要素であり、その産物または作用がＴＮＦに応答して悪化
または分泌される病態は、ＴＮＦにより媒介される病態であると考えられる。
Ｆが、ＴＮＦその物の産生によるか、あるいはＴＮＦにより、限定されるもので
はないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８などの別のモノカインが放出され
るという役割を果たすいずれかおよび全ての病態を意味する。したがって、例え
ば、ＩＬ−１が主たる要素であり、その産物または作用がＴＮＦに応答して悪化
または分泌される病態は、ＴＮＦにより媒介される病態であると考えられる。
【００９３】 本明細書において用いる場合、「サイトカイン」なる語は、細胞の機能に影響
を及ぼし、免疫、炎症性または造血性応答における細胞間の相互作用を調節する
分子である、いずれの分泌ポリペプチドをも意味する。サイトカインとしては、
どの細胞がそれを産生するかに関係なく、モノカインおよびリンホカインが挙げ
られるが、これに限定されるものではない。例えば、モノカインは、一般に、マ
クロファージおよび／または単球などの単核細胞により産生され、分泌されるも
のをいう。しかしながら、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中
球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄間質細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リ
ンパ球などの多くの他の細胞もまた、モノカインを産生する。リンホカインは、
一般に、リンパ球により産生されるものをいう。サイトカインとしては、例えば
、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、イ
ンターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）およ
び腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）が挙げられるが、これに限定されない。
を及ぼし、免疫、炎症性または造血性応答における細胞間の相互作用を調節する
分子である、いずれの分泌ポリペプチドをも意味する。サイトカインとしては、
どの細胞がそれを産生するかに関係なく、モノカインおよびリンホカインが挙げ
られるが、これに限定されるものではない。例えば、モノカインは、一般に、マ
クロファージおよび／または単球などの単核細胞により産生され、分泌されるも
のをいう。しかしながら、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中
球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄間質細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リ
ンパ球などの多くの他の細胞もまた、モノカインを産生する。リンホカインは、
一般に、リンパ球により産生されるものをいう。サイトカインとしては、例えば
、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、イ
ンターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）およ
び腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）が挙げられるが、これに限定されない。
【００９４】 本明細書で用いる場合、「サイトカイン干渉」または「サイトカイン抑制量」
なる語は、サイトカインの過剰なまたは未調節の産生により悪化または引き起こ
される病態を予防または治療するために患者に投与された場合に、サイトカイン
のインビボレベルを正常または正常下レベルに減少させる有効量の式（Ｉ）で示
される化合物をいう。 本明細書で用いる場合、「ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるための
、サイトカインの阻害」なる語句中に言及するサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活
性化の開始および／または維持、および／または活性化されたＴ細胞介在ＨＩＶ
遺伝子発現および／または複製、および／または（ｂ）悪液質または筋変性など
のいずれかのサイトカイン介在疾患に関連する問題に関与するサイトカインであ
る。 ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られている）は、ＴＮＦ−α（カケク
チンとしても知られている）と密な構造相同性を有しており、各々が同様の生物
学的応答を誘発し、同じ細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−
βは、共に、本発明の化合物により阻害され、したがって、特記しない限り、本
明細書では包括的に「ＴＮＦ」と称する。
なる語は、サイトカインの過剰なまたは未調節の産生により悪化または引き起こ
される病態を予防または治療するために患者に投与された場合に、サイトカイン
のインビボレベルを正常または正常下レベルに減少させる有効量の式（Ｉ）で示
される化合物をいう。 本明細書で用いる場合、「ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるための
、サイトカインの阻害」なる語句中に言及するサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活
性化の開始および／または維持、および／または活性化されたＴ細胞介在ＨＩＶ
遺伝子発現および／または複製、および／または（ｂ）悪液質または筋変性など
のいずれかのサイトカイン介在疾患に関連する問題に関与するサイトカインであ
る。 ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られている）は、ＴＮＦ−α（カケク
チンとしても知られている）と密な構造相同性を有しており、各々が同様の生物
学的応答を誘発し、同じ細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−
βは、共に、本発明の化合物により阻害され、したがって、特記しない限り、本
明細書では包括的に「ＴＮＦ」と称する。
【００９５】 ＭＡＰキナーゼファミリーのメンバー、別にＣＳＢＰ、ｐ３８またはＲＫと称
されるメンバーが、独立して、いくつかの研究室によって同定された［Leeら、N
ature、第３００ｎ（７２）巻，７３９−７４６（１９９４）を参照のこと］。
この新規プロテインキナーゼの二元的リン酸化を経た活性化は、広域スペクトル
の刺激、例えば、物理化学的ストレスおよびリポ多糖またはプロ炎症性サイトカ
イン、例えば、インターロイキン−１および腫瘍壊死因子での処理による刺激に
おいて、種々の細胞系で観察された。本発明のサイトカイン生合成阻害剤である
、式（Ｉ）の化合物は、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力かつ選択的
阻害剤であると決定された。これらの阻害剤は炎症性応答でのシグナル化経路の
関与を決定するにおいて手助けとなる。特に、マクロファージ中のサイトカイン
産生におけるリポ多糖の作用に対する決定的なシグナル伝達経路を指示できるの
は初めてである。すでに記載した疾患に加えて、卒中、神経外傷、心および腎灌
流障害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病および膵臓β細胞疾患、多発性硬化症、筋
変性、湿疹、乾癬、日焼けおよび結膜塩もまた包含される。
されるメンバーが、独立して、いくつかの研究室によって同定された［Leeら、N
ature、第３００ｎ（７２）巻，７３９−７４６（１９９４）を参照のこと］。
この新規プロテインキナーゼの二元的リン酸化を経た活性化は、広域スペクトル
の刺激、例えば、物理化学的ストレスおよびリポ多糖またはプロ炎症性サイトカ
イン、例えば、インターロイキン−１および腫瘍壊死因子での処理による刺激に
おいて、種々の細胞系で観察された。本発明のサイトカイン生合成阻害剤である
、式（Ｉ）の化合物は、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力かつ選択的
阻害剤であると決定された。これらの阻害剤は炎症性応答でのシグナル化経路の
関与を決定するにおいて手助けとなる。特に、マクロファージ中のサイトカイン
産生におけるリポ多糖の作用に対する決定的なシグナル伝達経路を指示できるの
は初めてである。すでに記載した疾患に加えて、卒中、神経外傷、心および腎灌
流障害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病および膵臓β細胞疾患、多発性硬化症、筋
変性、湿疹、乾癬、日焼けおよび結膜塩もまた包含される。
【００９６】 その後、サイトカイン阻害剤が多くの動物実験で抗炎症活性について試験され
た。サイトカイン抑制剤の独特の活性を解明するために、シクロオキシゲナーゼ
阻害剤に対して比較的感受性でない実験系を選択した。該阻害剤は、このような
多くのインビボ研究において有意な活性を示した。最も注目すべきは、コラーゲ
ン誘発性関節炎モデルにおけるその有効性および内毒素性ショックモデルにおけ
るＴＮＦ産生の阻害である。後者の研究において、ＴＮＦの血漿中濃度の減少は
、内毒素性ショックに関連する死亡からの生存率および防御と相関関係にあった
。ラット胎児長骨器官培養系において骨吸収を阻害するのに有用な化合物も非常
に重要である。Griswoldら、（１９８８）、Arthritis Rheum.、３１：１４０６
−１４１２； Badgerら、（１９８９）、Circ.Shock ２７、５１−６１；Votta
ら、（１９９４）、in vitro.Bone １５、５３３−５３８； Leeら、（１９９３
）、B Ann.N.Y.Acad.Sci.、６９６、１４９−１７０。
た。サイトカイン抑制剤の独特の活性を解明するために、シクロオキシゲナーゼ
阻害剤に対して比較的感受性でない実験系を選択した。該阻害剤は、このような
多くのインビボ研究において有意な活性を示した。最も注目すべきは、コラーゲ
ン誘発性関節炎モデルにおけるその有効性および内毒素性ショックモデルにおけ
るＴＮＦ産生の阻害である。後者の研究において、ＴＮＦの血漿中濃度の減少は
、内毒素性ショックに関連する死亡からの生存率および防御と相関関係にあった
。ラット胎児長骨器官培養系において骨吸収を阻害するのに有用な化合物も非常
に重要である。Griswoldら、（１９８８）、Arthritis Rheum.、３１：１４０６
−１４１２； Badgerら、（１９８９）、Circ.Shock ２７、５１−６１；Votta
ら、（１９９４）、in vitro.Bone １５、５３３−５３８； Leeら、（１９９３
）、B Ann.N.Y.Acad.Sci.、６９６、１４９−１７０。
【００９７】 本発明のさらにもう一つ別の態様は、慢性の炎症疾患あるいは過剰なまたは不
当な血管形成により惹起される増殖性または血管形成性疾患を治療するためのＣ
ＳＢＰ／サイトカイン阻害剤の新規な使用にある。 不適当な血管形成因子を有する慢性疾患は、種々の目の血管新生疾患、例えば
、糖尿病性網膜症および黄斑変性である。脈管構造体の過剰なまたは高い増殖性
を有する他の慢性疾患は、腫瘍成長および転移、アテローム性動脈硬化症、およ
びある特定の関節炎症状である。一の疾患としてのアテローム性動脈硬化症はま
た、移植片誘発のアテローム性動脈硬化症も包含する。したがって、サイトカイ
ン阻害剤は、これらの病態の血管形成因子の遮断において有用であろう。 本明細書で使用される場合、「血管形成に不適当な脈管構造体の過剰なまたは
高い増殖性」なる語は、限定されるものではないが、血管腫および目の疾患によ
って特徴付けられる疾患を包含する。 本明細書で使用される「不適当な血管形成」なる語は、限定されるものではな
いが、組織増殖を伴う小嚢増殖によって特徴付けられる、例えば、癌、転移、関
節炎およびアテローム性動脈硬化症において起こる疾患を包含する。
当な血管形成により惹起される増殖性または血管形成性疾患を治療するためのＣ
ＳＢＰ／サイトカイン阻害剤の新規な使用にある。 不適当な血管形成因子を有する慢性疾患は、種々の目の血管新生疾患、例えば
、糖尿病性網膜症および黄斑変性である。脈管構造体の過剰なまたは高い増殖性
を有する他の慢性疾患は、腫瘍成長および転移、アテローム性動脈硬化症、およ
びある特定の関節炎症状である。一の疾患としてのアテローム性動脈硬化症はま
た、移植片誘発のアテローム性動脈硬化症も包含する。したがって、サイトカイ
ン阻害剤は、これらの病態の血管形成因子の遮断において有用であろう。 本明細書で使用される場合、「血管形成に不適当な脈管構造体の過剰なまたは
高い増殖性」なる語は、限定されるものではないが、血管腫および目の疾患によ
って特徴付けられる疾患を包含する。 本明細書で使用される「不適当な血管形成」なる語は、限定されるものではな
いが、組織増殖を伴う小嚢増殖によって特徴付けられる、例えば、癌、転移、関
節炎およびアテローム性動脈硬化症において起こる疾患を包含する。
【００９８】 治療において式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を用い
るために、通常、標準的な製薬手法に従って医薬組成物に処方する。したがって
、本発明は、また、有効な非毒性量の式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許
容される担体または希釈体を含有する医薬組成物に関する。 式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医
薬組成物は、都合よくは、投薬のために慣用的に用いられるいずれかの経路によ
り、例えば、経口、局所、非経口または吸入により投与できる。式（Ｉ）で示さ
れる化合物は、慣用的手法に従って、式（Ｉ）で示される化合物を標準的な医薬
担体と組み合わせることにより調製される慣用的な剤形で投与できる。式（Ｉ）
で示される化合物はまた、既知の第２の治療上活性な化合物と組み合わせた通常
の用量で投与できる。これらの方法は、所望の調製物に適するように成分を混合
し、造粒し、圧縮するか、または溶かすことを含む。医薬上許容される担体また
は希釈体の形態および特性は、それと組み合わせる有効成分の量、投与経路およ
び他のよく知られている変数により決定される。担体は、処方物の他の成分と適
合し、受容者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。
るために、通常、標準的な製薬手法に従って医薬組成物に処方する。したがって
、本発明は、また、有効な非毒性量の式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許
容される担体または希釈体を含有する医薬組成物に関する。 式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医
薬組成物は、都合よくは、投薬のために慣用的に用いられるいずれかの経路によ
り、例えば、経口、局所、非経口または吸入により投与できる。式（Ｉ）で示さ
れる化合物は、慣用的手法に従って、式（Ｉ）で示される化合物を標準的な医薬
担体と組み合わせることにより調製される慣用的な剤形で投与できる。式（Ｉ）
で示される化合物はまた、既知の第２の治療上活性な化合物と組み合わせた通常
の用量で投与できる。これらの方法は、所望の調製物に適するように成分を混合
し、造粒し、圧縮するか、または溶かすことを含む。医薬上許容される担体また
は希釈体の形態および特性は、それと組み合わせる有効成分の量、投与経路およ
び他のよく知られている変数により決定される。担体は、処方物の他の成分と適
合し、受容者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。
【００９９】 用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれでもよい。固体担体
の例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などである。
液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油および水などである。同様に
、担体または希釈体は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリ
セリルなどの当該技術分野でよく知られている時間遅延性物質を単独でまたはワ
ックスと共に含んでもよい。 多種の医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる場合、
調製物は、錠剤化されるか、散剤またはペレット形態でハードゼラチンカプセル
中に入れられるか、または、トローチ剤またはロゼンジ剤の形態とすることがで
きる。固体担体の量は広範囲に及ぶが、好ましくは、約２５ｍｇないし約１ｇで
ある。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、ソフトゼラチンカ
プセル剤、アンプルのような無菌注射用液剤または非水性液体懸濁剤の形態であ
る。
の例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などである。
液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油および水などである。同様に
、担体または希釈体は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリ
セリルなどの当該技術分野でよく知られている時間遅延性物質を単独でまたはワ
ックスと共に含んでもよい。 多種の医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる場合、
調製物は、錠剤化されるか、散剤またはペレット形態でハードゼラチンカプセル
中に入れられるか、または、トローチ剤またはロゼンジ剤の形態とすることがで
きる。固体担体の量は広範囲に及ぶが、好ましくは、約２５ｍｇないし約１ｇで
ある。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、ソフトゼラチンカ
プセル剤、アンプルのような無菌注射用液剤または非水性液体懸濁剤の形態であ
る。
【０１００】 式（Ｉ）で示される化合物は、局所的に、すなわち、非全身系投与により投与
できる。これは、式（Ｉ）で示される化合物が血流中に有意に入らないように、
かかる化合物の表皮または口腔内への外用および該化合物の耳、目および鼻への
吸入を包含する。対照的に、全身系投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与
および筋肉内投与を意味する。 局所投与に適した処方は、皮膚を介して炎症部位へ浸透するのに適した液体ま
たは半液体調製物、例えば、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤
またはペースト剤、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。
有効成分は、局所投与の場合、処方の０.００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば
、１重量％ないし２重量％を含んでいてもよい。処方の１０％ｗ／ｗのような量
であってもよいが、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは、０.１％な
いし１％ｗ／ｗである。
できる。これは、式（Ｉ）で示される化合物が血流中に有意に入らないように、
かかる化合物の表皮または口腔内への外用および該化合物の耳、目および鼻への
吸入を包含する。対照的に、全身系投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与
および筋肉内投与を意味する。 局所投与に適した処方は、皮膚を介して炎症部位へ浸透するのに適した液体ま
たは半液体調製物、例えば、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤
またはペースト剤、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。
有効成分は、局所投与の場合、処方の０.００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば
、１重量％ないし２重量％を含んでいてもよい。処方の１０％ｗ／ｗのような量
であってもよいが、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは、０.１％な
いし１％ｗ／ｗである。
【０１０１】 本発明のローション剤は皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼用
ローション剤は殺菌剤を含有していてもよい滅菌水溶液を含み、滴剤の調製と類
似の方法により調製される。皮膚に塗布するためのローション剤またはリニメン
ト剤は、さらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する
薬剤および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油
などの油を含んでもよい。 本発明のクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外用のための有効成分の半
固体処方物である。それらは、微細化または粉末化した形態の有効成分を単独ま
たは水性または非水性流体中溶液または懸濁液形態で適当な機械を用いてグリー
ス状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭化水
素、例えば、固形、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石
鹸；漿剤；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油など
の天然源の油；羊毛脂もしくはその誘導体、またはプロピレングリコールなどの
アルコールまたはマクロゲルと一緒にしたステアリン酸もしくはオレイン酸など
の脂肪酸などを含んでもよい。処方は、適当な界面活性剤、例えば、アニオン、
カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはその
ポリオキシエチレン誘導体を含んでもよい。懸濁化剤、例えば、天然ガム、セル
ロース誘導体または無機物質、例えば、珪質性シリカ、および他の成分、例えば
、ラノリンを含んでいてもよい。
ローション剤は殺菌剤を含有していてもよい滅菌水溶液を含み、滴剤の調製と類
似の方法により調製される。皮膚に塗布するためのローション剤またはリニメン
ト剤は、さらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する
薬剤および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油
などの油を含んでもよい。 本発明のクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外用のための有効成分の半
固体処方物である。それらは、微細化または粉末化した形態の有効成分を単独ま
たは水性または非水性流体中溶液または懸濁液形態で適当な機械を用いてグリー
ス状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭化水
素、例えば、固形、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石
鹸；漿剤；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油など
の天然源の油；羊毛脂もしくはその誘導体、またはプロピレングリコールなどの
アルコールまたはマクロゲルと一緒にしたステアリン酸もしくはオレイン酸など
の脂肪酸などを含んでもよい。処方は、適当な界面活性剤、例えば、アニオン、
カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはその
ポリオキシエチレン誘導体を含んでもよい。懸濁化剤、例えば、天然ガム、セル
ロース誘導体または無機物質、例えば、珪質性シリカ、および他の成分、例えば
、ラノリンを含んでいてもよい。
【０１０２】 本発明の滴剤は、滅菌水性または油性の溶液または懸濁液を含んでもよく、有
効成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好
ましくは界面活性剤を含む適当な水性溶液に溶解することにより調製される。つ
いで、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、
オートクレーブに付すか、または９８〜１００℃に０.５時間維持することによ
り滅菌処理する。別法として、溶液を濾過滅菌し、無菌技術により容器に移して
もよい。滴剤に配合するのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または酢
酸フェニル水銀（０.００２％）、塩化ベンザルコニウム（０.０１％）および酢
酸クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒として
は、グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
効成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好
ましくは界面活性剤を含む適当な水性溶液に溶解することにより調製される。つ
いで、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、
オートクレーブに付すか、または９８〜１００℃に０.５時間維持することによ
り滅菌処理する。別法として、溶液を濾過滅菌し、無菌技術により容器に移して
もよい。滴剤に配合するのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または酢
酸フェニル水銀（０.００２％）、塩化ベンザルコニウム（０.０１％）および酢
酸クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒として
は、グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
【０１０３】 式（Ｉ）で示される化合物は、非経口的、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、
鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与により投与される。皮下および筋肉内形
態の非経口投与が一般に好ましい。かかる投与に適した剤形は慣用的な技術によ
り調製される。式（Ｉ）で示される化合物は、また、吸入、すなわち、鼻腔内ま
たは経口吸入投与によっても投与できる。エアゾル処方または計量器付吸入器な
どのかかる投与に適した剤形は慣用的な技術により調製することができる。
鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与により投与される。皮下および筋肉内形
態の非経口投与が一般に好ましい。かかる投与に適した剤形は慣用的な技術によ
り調製される。式（Ｉ）で示される化合物は、また、吸入、すなわち、鼻腔内ま
たは経口吸入投与によっても投与できる。エアゾル処方または計量器付吸入器な
どのかかる投与に適した剤形は慣用的な技術により調製することができる。
【０１０４】 式（Ｉ）で示される化合物に関して本明細書において記載される使用のあらゆ
る方法に関して、１日の経口投与量は、好ましくは、全体重１ｋｇ当たり約０．
１ないし約８０ｍｇ、好ましくは、約０．２ないし３０ｍｇ／ｋｇ、より好まし
くは、約０．５ｍｇないし１５ｍｇである。１日の非経口投与量は、全体重１ｋ
ｇ当たり約０．１ないし約８０ｍｇ、好ましくは、約０．２ないし約３０ｍｇ／
ｋｇ、より好ましくは、約０．５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇである。１日の局所
投与量は、好ましくは、０．１ｍｇないし１５０ｍｇであり、１日に１ないし４
回、好ましくは、２または３回投与する。１日の吸入量は、好ましくは、１日に
つき約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）で示される化
合物またはその医薬上許容される塩の最適量および各投与の間隔が治療する症状
の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療する特定の患者
により決定されること、およびこのような最適値が慣用の技術により決定できる
ことは、当業者に理解されるであろう。また、最適な治療単位、すなわち、所定
日数の間、１日につき投与される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許
容される塩の投与回数が慣用的な治療単位決定試験を用いて当業者により確認で
きることも、当業者に理解されるであろう。
る方法に関して、１日の経口投与量は、好ましくは、全体重１ｋｇ当たり約０．
１ないし約８０ｍｇ、好ましくは、約０．２ないし３０ｍｇ／ｋｇ、より好まし
くは、約０．５ｍｇないし１５ｍｇである。１日の非経口投与量は、全体重１ｋ
ｇ当たり約０．１ないし約８０ｍｇ、好ましくは、約０．２ないし約３０ｍｇ／
ｋｇ、より好ましくは、約０．５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇである。１日の局所
投与量は、好ましくは、０．１ｍｇないし１５０ｍｇであり、１日に１ないし４
回、好ましくは、２または３回投与する。１日の吸入量は、好ましくは、１日に
つき約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）で示される化
合物またはその医薬上許容される塩の最適量および各投与の間隔が治療する症状
の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療する特定の患者
により決定されること、およびこのような最適値が慣用の技術により決定できる
ことは、当業者に理解されるであろう。また、最適な治療単位、すなわち、所定
日数の間、１日につき投与される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許
容される塩の投与回数が慣用的な治療単位決定試験を用いて当業者により確認で
きることも、当業者に理解されるであろう。
【０１０５】 本発明を以下の生物学的実施例を用いて説明するが、それは単なる例示にすぎ
ず、本発明の範囲を何ら限定するものではない。 生物学的実施例 本発明の化合物のサイトカイン阻害効果を以下のインビトロアッセイにより測
定した： インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）およ
び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）のアッセイは当該分野でよく知られており、いくつか
の刊行物、特許文献において見出すことができる。本明細書で使用するための代
表的な適当なアッセイは、Adamsら、米国特許第５５９３９９２号（出典明示に
より本明細書の一部とされる）に記載されている。
ず、本発明の範囲を何ら限定するものではない。 生物学的実施例 本発明の化合物のサイトカイン阻害効果を以下のインビトロアッセイにより測
定した： インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）およ
び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）のアッセイは当該分野でよく知られており、いくつか
の刊行物、特許文献において見出すことができる。本明細書で使用するための代
表的な適当なアッセイは、Adamsら、米国特許第５５９３９９２号（出典明示に
より本明細書の一部とされる）に記載されている。
【０１０６】 インターロイキン−１（ＩＬ−１） Colottaら、J Immunol、１３２、９３６（１９８４）の方法に従って、ボラン
ティアドナー由来の新鮮な血液製剤または血液銀行にあるバフィーコートのいず
れかからヒト末梢血単球を単離して精製する。これらの単球（１×１０6）を１
ウェル当たり１〜２×１０6個／ｍｌの濃度で２４ウェルプレートに蒔く。細胞
に２時間付着させ、その後、穏やかに洗浄して非付着細胞を除去する。ついで、
試験化合物を該細胞にリポ多糖（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加する１時間前に添加し
、培養物をさらに２４時間３７℃でインキュベートする。その最後に、培養上清
を取り出し、細胞および全ての細胞片を清澄化する。直ちに、培養上清を、Simo
nら、J.Immunol.Methods、８４、８５（１９８５）の方法（ＩＬ−１の、Ａ２３
１８７イオノホアと共同してインターロイキン２産生細胞系（ＥＬ−４）を刺激
してＩＬ−２を分泌する能力に基づく）または Leeら、J.ImmunoTherapy、６（
１）、１−１２（１９９０）の方法（ＥＬＩＳＡアッセイ）のいずれかによりＩ
Ｌ−１生物活性に関してアッセイする。
ティアドナー由来の新鮮な血液製剤または血液銀行にあるバフィーコートのいず
れかからヒト末梢血単球を単離して精製する。これらの単球（１×１０6）を１
ウェル当たり１〜２×１０6個／ｍｌの濃度で２４ウェルプレートに蒔く。細胞
に２時間付着させ、その後、穏やかに洗浄して非付着細胞を除去する。ついで、
試験化合物を該細胞にリポ多糖（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加する１時間前に添加し
、培養物をさらに２４時間３７℃でインキュベートする。その最後に、培養上清
を取り出し、細胞および全ての細胞片を清澄化する。直ちに、培養上清を、Simo
nら、J.Immunol.Methods、８４、８５（１９８５）の方法（ＩＬ−１の、Ａ２３
１８７イオノホアと共同してインターロイキン２産生細胞系（ＥＬ−４）を刺激
してＩＬ−２を分泌する能力に基づく）または Leeら、J.ImmunoTherapy、６（
１）、１−１２（１９９０）の方法（ＥＬＩＳＡアッセイ）のいずれかによりＩ
Ｌ−１生物活性に関してアッセイする。
【０１０７】 インビボＴＮＦアッセイ： （１）Griswoldら、Drugs Under Exp. and Clinical Res.、ＸＩＸ（６）、２
４３−２４８（１９９３）；または （２）Boehmら、Journal of Medicinal Chemistry、３９、３９２９−３９３
７（１９９６） （これらの記載内容はその全内容を出典明示により本明細書の一部とする）。
４３−２４８（１９９３）；または （２）Boehmら、Journal of Medicinal Chemistry、３９、３９２９−３９３
７（１９９６） （これらの記載内容はその全内容を出典明示により本明細書の一部とする）。
【０１０８】 マウスおよびラットにおけるＬＰＳ−誘発ＴＮＦα産生 齧歯動物におけるＬＰＳ−誘発のＴＮＦα産生の阻害をインビボで評価するた
めに、マウスおよびラットの両方にＬＰＳを注射する。
めに、マウスおよびラットの両方にＬＰＳを注射する。
【０１０９】 マウス方法 チャールス・リバー・ラボラトリー（Charles River Laboratories）由来の雄
Ｂａｌｂ／ｃマウスを化合物またはビヒクルで前処理する（３０分）。３０分の
前処理後、マウスの腹膜内に２５μｌリン酸緩衝化セイライン（ｐＨ７．０）中
のＬＰＳ(エシェリキア・コリ（Esherichia coli）血清型０５５−８５由来のリ
ポ多糖、Sigma Chemical Co.、セントルイス、ＭＯ）２５μｇ／マウスを与える
。２時間後、ＣＯ２吸入によってマウスを殺し、ヘパリン処理した採血管中に血
液試料を全血採取し、氷上に保管する。血液試料を遠心分離に付し、血漿を収集
し、ＥＬＩＳＡによりＴＮＦαをアッセイするまで−２０℃で保管する。
Ｂａｌｂ／ｃマウスを化合物またはビヒクルで前処理する（３０分）。３０分の
前処理後、マウスの腹膜内に２５μｌリン酸緩衝化セイライン（ｐＨ７．０）中
のＬＰＳ(エシェリキア・コリ（Esherichia coli）血清型０５５−８５由来のリ
ポ多糖、Sigma Chemical Co.、セントルイス、ＭＯ）２５μｇ／マウスを与える
。２時間後、ＣＯ２吸入によってマウスを殺し、ヘパリン処理した採血管中に血
液試料を全血採取し、氷上に保管する。血液試料を遠心分離に付し、血漿を収集
し、ＥＬＩＳＡによりＴＮＦαをアッセイするまで−２０℃で保管する。
【０１１０】 ラット方法 チャールス・リバー・ラボラトリー由来の雄ルイス（Lewis）ラットを化合物
またはビヒクルで種々の時間、前処理する。所定の前処理時間の経過後、ラット
の腹膜内にＬＰＳ(エシェリキア・コリ血清型０５５−８５由来のリポ多糖、Sig
ma Chemical Co.、セントルイス、ＭＯ）３．０ｍｇ／ｋｇを与える。ＬＰＳ注
射の９０分後に、ＣＯ２吸入によってラットを殺し、心臓穿刺によって各ラット
からヘパリン処理に付した全血を収集する。血液試料を遠心分離に付し、ＥＬＩ
ＳＡでＴＮＦαレベルについて分析するための血漿を収集する。
またはビヒクルで種々の時間、前処理する。所定の前処理時間の経過後、ラット
の腹膜内にＬＰＳ(エシェリキア・コリ血清型０５５−８５由来のリポ多糖、Sig
ma Chemical Co.、セントルイス、ＭＯ）３．０ｍｇ／ｋｇを与える。ＬＰＳ注
射の９０分後に、ＣＯ２吸入によってラットを殺し、心臓穿刺によって各ラット
からヘパリン処理に付した全血を収集する。血液試料を遠心分離に付し、ＥＬＩ
ＳＡでＴＮＦαレベルについて分析するための血漿を収集する。
【０１１１】 ＥＬＩＳＡ法 Oliveraら、Circ.Shock、３７、３０１−３０６（１９９２）（出典明示によ
り本明細書の一部とする）の記載のように、サンドウィッチＥＬＩＳＡを用い、
捕獲抗体としてハムスターモノクローナル抗ネズミＴＮＦα（Genzyme、ボスト
ン、ＭＡ）および第２抗体としてポリクローナルウサギ抗ネズミＴＮＦα（Genz
yme）を用いてＴＮＦαレベルを測定した。検出のために、ペルオキシダーゼ接
合したヤギ抗ウサギ抗体（Pierce、ロックフォード、ＩＬ）を、つづいてペルオ
キシダーゼの基質（１％過酸化尿素を含有する１ｍｇ／ｍｌオルトフェニレンジ
アミン）を加えた。各動物由来の血漿試料中のＴＮＦαレベルを組換えネズミＴ
ＮＦα（Genzyme）を用いて得られた標準曲線から算出した。
り本明細書の一部とする）の記載のように、サンドウィッチＥＬＩＳＡを用い、
捕獲抗体としてハムスターモノクローナル抗ネズミＴＮＦα（Genzyme、ボスト
ン、ＭＡ）および第２抗体としてポリクローナルウサギ抗ネズミＴＮＦα（Genz
yme）を用いてＴＮＦαレベルを測定した。検出のために、ペルオキシダーゼ接
合したヤギ抗ウサギ抗体（Pierce、ロックフォード、ＩＬ）を、つづいてペルオ
キシダーゼの基質（１％過酸化尿素を含有する１ｍｇ／ｍｌオルトフェニレンジ
アミン）を加えた。各動物由来の血漿試料中のＴＮＦαレベルを組換えネズミＴ
ＮＦα（Genzyme）を用いて得られた標準曲線から算出した。
【０１１２】 ヒト全血中のＬＰＳ−刺激のサイトカイン産生 アッセイ：試験化合物の濃度を１０Ｘ濃度で調製し、ＬＰＳを１μｇ／ｍｌ（最
終濃度５０ｎｇ／ｍｌ ＬＰＳ）で調製し、１．５ｍＬエッペンドルフ管に５０
μＬ容量で加えた。へパリン処理に付したヒト全血を健康なボランティアから得
、化合物およびＬＰＳを含有するエッペンドルフ管中に０．４ｍＬ容量で分配し
、その管を３７℃でインキュベートした。４時間インキュベートした後、当該管
を５０００ｒｐｍで５分間、ＴＯＭＹミクロ遠心分離機（microfuge）を用いて
遠心分離し、血漿を回収し、−８０℃で冷凍した。
終濃度５０ｎｇ／ｍｌ ＬＰＳ）で調製し、１．５ｍＬエッペンドルフ管に５０
μＬ容量で加えた。へパリン処理に付したヒト全血を健康なボランティアから得
、化合物およびＬＰＳを含有するエッペンドルフ管中に０．４ｍＬ容量で分配し
、その管を３７℃でインキュベートした。４時間インキュベートした後、当該管
を５０００ｒｐｍで５分間、ＴＯＭＹミクロ遠心分離機（microfuge）を用いて
遠心分離し、血漿を回収し、−８０℃で冷凍した。
【０１１３】 サイトカイン測定：基準化されたＥＬＩＳＡ技術を用いてＩＬ−１および／また
はＴＮＦを定量した。自社のＥＬＩＳＡキットを用いて、ヒトＩＬ−１およびＴ
ＮＦを検出した。ＩＬ−１またはＴＮＦの濃度は適当なサイトカインの標準曲線
から決定され、試験化合物のＩＣ５０値（ＬＰＳ−刺激のサイトカイン産生を５
０％阻害した濃度）を線形回帰分析によって算出した。
はＴＮＦを定量した。自社のＥＬＩＳＡキットを用いて、ヒトＩＬ−１およびＴ
ＮＦを検出した。ＩＬ−１またはＴＮＦの濃度は適当なサイトカインの標準曲線
から決定され、試験化合物のＩＣ５０値（ＬＰＳ−刺激のサイトカイン産生を５
０％阻害した濃度）を線形回帰分析によって算出した。
【０１１４】 プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）ア
ッセイ： このアッセイは、式（Ｉ）の化合物がＬＰＳ刺激のヒト単球におけるヒトＰＧ
ＨＳ−２蛋白発現を阻害する作用を測定するための方法を記載する。ＰＧＨＳ−
２蛋白発現についての適当なアッセイは、出典明示により本明細書の一部とする
、米国特許第５５９３９９２号を含む、多数の刊行物に記載されている。
ッセイ： このアッセイは、式（Ｉ）の化合物がＬＰＳ刺激のヒト単球におけるヒトＰＧ
ＨＳ−２蛋白発現を阻害する作用を測定するための方法を記載する。ＰＧＨＳ−
２蛋白発現についての適当なアッセイは、出典明示により本明細書の一部とする
、米国特許第５５９３９９２号を含む、多数の刊行物に記載されている。
【０１１５】 ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼアッセイ： このアッセイは３２Ｐが［ａ−32Ｐ］ＡＴＰから以下の配列： ＫＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ（残基６６１−６８１） を有する上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）由来ペプチド中のスレオニン残基（Ｔ
６６９）にＣＳＢＰ触媒移動することを測定するものである。（Gallagherら、R
egulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles:
Inhibition of CSPB Kinase、BioOrganic & Medicinal Chemistry、１９９７、
５、４９−６４を参照のこと）。
６６９）にＣＳＢＰ触媒移動することを測定するものである。（Gallagherら、R
egulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles:
Inhibition of CSPB Kinase、BioOrganic & Medicinal Chemistry、１９９７、
５、４９−６４を参照のこと）。
【０１１６】 反応を３０ｍｌ容量で丸底９６ウェルプレート（Corning製）で行った。反応
物は（最終濃度中）：２５ｍＭ Hepes緩衝液（ｐＨ７.５）、１０ｍＭ ＭgＣl2
；０．１７ｍＭ ＡＴＰ（ｐ３８のＫｍ［ＡＴＰ］（Leeら、Nature ３００ ｎ７
２、６３９−７５６（１９９４年１２月）およびYoungら、J.Biol.Chem.２７２
ｎ１８、１２１１６−１２１２１（１９９７年５月））；２．５μＣｉの［ｇ−
３２Ｐ］ＡＴＰ；０．２ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム；１ｍＭ ＤＴＴ；０
．１％ＢＳＡ；１０％グリセロール；０．６７ｍＭ Ｔ６６９ペプチド；および
酵母発現させ、活性化した精製ｐ３８ ２−４ｎＭを含有した。反応を［ガンマ
−３２Ｐ］Ｍｇ／ＡＴＰの添加によって開始させ、３７℃で２５分間インキュベ
ートした。阻害剤（ＤＭＳＯ中に溶かした）を氷上で３０分間、反応混合物と一
緒にインキュベートした後、３２Ｐ−ＡＴＰを添加した。最終的なＤＭＳＯ濃度
は０．１６％であった。０．３Ｍリン酸１０μｌを添加することによって反応を
止め、ｐ８１ホスホセルロースフィルター（Whatman）上にリン酸化ペプチドを
捕獲することによってそれを反応物から単離した。フィルターを７５ｍＭリン酸
で洗浄し、ベータシンチレーションカウンターを用いて、取り込まれた３２Ｐを
定量した。これらの条件下、ｐ３８の比活性は４００−４５０ピコモル／酵素ピ
コモルであり、活性はインキュベーション２時間まで直線状であった。キナーゼ
活性値は、基質の不在下で生じる値を減じた後に得られ、全値の１０−１５％で
あった。 式（Ｉ）および（ＩＩ）の代表的な最終化合物、実施例２および実施例４は、
該結合アッセイおよび同様のアッセイにて、ＩＣ50が＜５０μＭの正の阻害活性
を示した。実施例３は、再度試験しても、このマイクロモルの濃度で活性を示さ
なかった。
物は（最終濃度中）：２５ｍＭ Hepes緩衝液（ｐＨ７.５）、１０ｍＭ ＭgＣl2
；０．１７ｍＭ ＡＴＰ（ｐ３８のＫｍ［ＡＴＰ］（Leeら、Nature ３００ ｎ７
２、６３９−７５６（１９９４年１２月）およびYoungら、J.Biol.Chem.２７２
ｎ１８、１２１１６−１２１２１（１９９７年５月））；２．５μＣｉの［ｇ−
３２Ｐ］ＡＴＰ；０．２ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム；１ｍＭ ＤＴＴ；０
．１％ＢＳＡ；１０％グリセロール；０．６７ｍＭ Ｔ６６９ペプチド；および
酵母発現させ、活性化した精製ｐ３８ ２−４ｎＭを含有した。反応を［ガンマ
−３２Ｐ］Ｍｇ／ＡＴＰの添加によって開始させ、３７℃で２５分間インキュベ
ートした。阻害剤（ＤＭＳＯ中に溶かした）を氷上で３０分間、反応混合物と一
緒にインキュベートした後、３２Ｐ−ＡＴＰを添加した。最終的なＤＭＳＯ濃度
は０．１６％であった。０．３Ｍリン酸１０μｌを添加することによって反応を
止め、ｐ８１ホスホセルロースフィルター（Whatman）上にリン酸化ペプチドを
捕獲することによってそれを反応物から単離した。フィルターを７５ｍＭリン酸
で洗浄し、ベータシンチレーションカウンターを用いて、取り込まれた３２Ｐを
定量した。これらの条件下、ｐ３８の比活性は４００−４５０ピコモル／酵素ピ
コモルであり、活性はインキュベーション２時間まで直線状であった。キナーゼ
活性値は、基質の不在下で生じる値を減じた後に得られ、全値の１０−１５％で
あった。 式（Ｉ）および（ＩＩ）の代表的な最終化合物、実施例２および実施例４は、
該結合アッセイおよび同様のアッセイにて、ＩＣ50が＜５０μＭの正の阻害活性
を示した。実施例３は、再度試験しても、このマイクロモルの濃度で活性を示さ
なかった。
【０１１７】 外傷性脳損傷アッセイにおけるＴＮＦ−α このアッセイは、ラットにおいて実験的に誘発した側液打法外傷性脳損傷（Ｔ
ＢＩ）に付した特定の脳領域における腫瘍壊死因子のｍＲＮＡの発現を調べるた
めのものである。ＴＮＦ−ａは神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発し、他のサイトカ
インの活性化した星状細胞からの放出を刺激することができるので、ＴＮＦ−ａ
の遺伝子発現におけるこの外傷後の変化は、ＣＮＳ外傷に対する急性および再生
応答において重要な役割を果たす。適当なアッセイはＷＯ９７／３５８５６（出
典明示により本明細書の一部とされる）に開示されている。
ＢＩ）に付した特定の脳領域における腫瘍壊死因子のｍＲＮＡの発現を調べるた
めのものである。ＴＮＦ−ａは神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発し、他のサイトカ
インの活性化した星状細胞からの放出を刺激することができるので、ＴＮＦ−ａ
の遺伝子発現におけるこの外傷後の変化は、ＣＮＳ外傷に対する急性および再生
応答において重要な役割を果たす。適当なアッセイはＷＯ９７／３５８５６（出
典明示により本明細書の一部とされる）に開示されている。
【０１１８】 ＩＬ−βｍＲＮＡに関するＣＮＳ損傷実験 このアッセイは、ラットにおいて実験的側液打法外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に付
した特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの局
所的発現を特徴付けるものである。これらのアッセイの結果は、ＴＢＩ後に、Ｉ
Ｌ−１β ｍＲＮＡの一過性発現が特定の脳領域において局所的に刺激されるこ
とを示す。ＩＬ−１βのようなサイトカインにおけるこれらの局所的変化は、脳
損傷の外傷後の病理性または再生性続発症において一の役割を有している。適当
なアッセイは、ＷＯ９７／３５８５６（出典明示により本明細書の一部とされる
）に開示されている。
した特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの局
所的発現を特徴付けるものである。これらのアッセイの結果は、ＴＢＩ後に、Ｉ
Ｌ−１β ｍＲＮＡの一過性発現が特定の脳領域において局所的に刺激されるこ
とを示す。ＩＬ−１βのようなサイトカインにおけるこれらの局所的変化は、脳
損傷の外傷後の病理性または再生性続発症において一の役割を有している。適当
なアッセイは、ＷＯ９７／３５８５６（出典明示により本明細書の一部とされる
）に開示されている。
【０１１９】 血管形成アッセイ： ＷＯ９７／３２５８３（出典明示により本明細書の一部とされる）には、サイ
トカインを阻害することで、血管の過剰または不当な増殖の組織破壊が止むであ
ろうことを明らかにするために用いることのできる炎症性血管形成の決定のため
のアッセイが記載されている。
トカインを阻害することで、血管の過剰または不当な増殖の組織破壊が止むであ
ろうことを明らかにするために用いることのできる炎症性血管形成の決定のため
のアッセイが記載されている。
【０１２０】 本明細書中に引用される、これに限定されるものではないが、特許および特許
出願を含む、すべての刊行物は、たとえ十分に開示されており、仮に個々の刊行
物にて具体的かつ個別的に出典を明示することで本明細書の一部とすると開示さ
れているとしても、出典明示により本明細書の一部とするものである。 上記した説明は、その好ましい具体例を含め、本発明を十分に開示するもので
ある。本明細書に詳細に開示されている具体例の修飾および改良は上記した請求
の範囲の範囲内にある。さらに工夫することなく、当業者であれば、上記した説
明を用いて本発明を最大限にまで利用することができるとはずである。したがっ
て、本明細書の実施例は単なる例示であり、本発明の範囲を何ら限定するもので
はないと解するべきである。独占的権利または特別な権利を請求する本発明の具
体的範囲は上記したとおりである。
出願を含む、すべての刊行物は、たとえ十分に開示されており、仮に個々の刊行
物にて具体的かつ個別的に出典を明示することで本明細書の一部とすると開示さ
れているとしても、出典明示により本明細書の一部とするものである。 上記した説明は、その好ましい具体例を含め、本発明を十分に開示するもので
ある。本明細書に詳細に開示されている具体例の修飾および改良は上記した請求
の範囲の範囲内にある。さらに工夫することなく、当業者であれば、上記した説
明を用いて本発明を最大限にまで利用することができるとはずである。したがっ
て、本明細書の実施例は単なる例示であり、本発明の範囲を何ら限定するもので
はないと解するべきである。独占的権利または特別な権利を請求する本発明の具
体的範囲は上記したとおりである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/04 Ａ６１Ｐ 7/04 9/00 9/00 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/16 17/16 19/02 19/02 19/06 19/06 19/10 19/10 25/00 25/00 １０１ １０１ 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/12 31/12 33/06 33/06 35/00 35/00 35/04 35/04 37/06 37/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ジェフリー・シー・ボーム アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、アンソニー・ロー ド248番 (72)発明者 ラルフ・ホール アメリカ合衆国19085ペンシルベニア州ビ ラノーバ、プロスペクト・ヒル・ロード 1311番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC34 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC48 GA07 GA08 MA01 NA14 ZA01 ZA02 ZA33 ZA53 ZA66 ZA89 ZA96 ZA97 ZB11 ZB26 ZB33 ZB35 ZB37
Claims (22)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｒ１は水素、Ｘ-Ｒａ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、ハロゲン、
ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよ
いＣ１−４アルキルチオ、置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルフィニル
、ＣＨ２ＯＲ１２、アミノ、モノまたはジ-Ｃ１−６アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ １０ )Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、Ｎ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)２ＲｄあるいはＮ-ヘテロサイクリル環（か
かる環は５ないし７員環であり、酸素、硫黄またはＮＲ１５から選択される付加
的なヘテロ原子を含有していてもよい）であり； ＹはＣＨまたはＮであり； Ｘは酸素、硫黄またはＮＨであり； ＲａはＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイ
クリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロア
リールＣ１−６アルキル基であり、ここにこれらの基は、各々、置換されていて
もよく； Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリー
ルＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテ
ロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−４アルキルであり； ＲｄはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１ −４ アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイ
クリルまたはヘテロサイクリルＣ１−４アルキルであり； ｎは０または１ないし１０の整数であり； ｖは０あるいは１または２の整数であり； ｍは０あるいは１または２の整数であり； ｍ'は１または２の整数であり； ｍ”は０または１ないし５の整数であり； Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＯＲ９、(ＣＲ１０
Ｒ２３)ｎＯＲ１１、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２
−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シク
ロアルケニルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロ
サイクリルＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１８、(ＣＲ１
０Ｒ２３)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１ ０ Ｒ２３)ｎＮＯ２、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＳ(Ｏ)ｍ’
ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＯＣ(
Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)Ｎ
Ｒ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ１１ＯＲ９、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎ ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(
ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮ(ＯＲ６)Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮ(Ｏ
Ｒ６)Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(＝ＮＯＲ６)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２ ３ )ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１９)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＯＣ(Ｚ)Ｎ
Ｒ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０
Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ１０、５-(Ｒ１８)-１,２,４-オキサジアゾール-
３-イルまたは４-(Ｒ１２)-５-(Ｒ１８Ｒ１９)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-オキ
サジアゾール-３-イルであり、ここにこれらのシクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は置換されてい
てもよく； Ｒ４はフェニル、ナフト-１-イルまたはナフト-２-イル環あるいはヘテロアリ
ール環であり、ここに該環は、独立して、４-フェニル、４-ナフト-１-イル、５
-ナフト-２-イルまたは６-ナフト-２-イルの置換基では、ハロゲン、シアノ、ニ
トロ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ７Ｒ１７、Ｃ(Ｚ)ＯＲ１６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣＯＲ１２、
ＳＲ５、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、ＯＲ１２、ハロ置換-Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキ
ル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ１２、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１６または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ１０ Ｒ２０である１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、他の位置の置換基
では、ハロゲン、シアノ、ニトロ、フェニル、Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ(Ｚ)Ｏ
Ｒ３、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＣＯＲ２５、Ｓ(Ｏ)ｍＲ２５、ＯＲ２５、ハロ置換
-Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ２５、置換されていても
よいフェニル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ２５、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ ’ Ｒ８、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ’ＮＲ７Ｒ１７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１３ Ｒ１４である１ないし３個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルま
たはＮＲ７Ｒ１７である；ただし、基ＳＲ５がＳＮＲ７Ｒ１７およびＳＯＲ５が
ＳＯＨである場合を除く； Ｒ６は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シク
ロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、アロイルまたはＣ１−１０アル
カノイルであり； Ｒ７およびＲ１７は、各々、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択
されるか、またはＲ７およびＲ１７はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸
素、硫黄またはＮＲ１５から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよ
い５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し； Ｒ８はＣ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケ
ニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケ
ニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(
Ｏ)ｍＲ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８または(ＣＲ１０Ｒ２０)
ｎＮＲ１３Ｒ１４であり、ここにこれらのアリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキル基は置換されていてもよく； Ｒ９は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ１１または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、
Ｓ(Ｏ)２Ｒ１８、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいア
リールＣ１−４アルキルであり； Ｒ１０およびＲ２０は、各々、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選
択され； Ｒ１１は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイク
リル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０ア
ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキル基であり、こ
こにこれらのアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキル基は置換されていて
もよく； Ｒ１２は水素またはＲ１６であり； Ｒ１３およびＲ１４は、各々、独立して、水素または置換されていてもよいＣ １−４ アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいア
リール-Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と
一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含
有していてもよい、５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し； Ｒ１５は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ(Ｚ)-Ｃ１−４アルキルであり； Ｒ１６はＣ１−４アルキル、ハロ置換-Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シク
ロアルキルであり； Ｒ１８はＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、
アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル
-Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基であり
、ここにこれらのアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキル基は置換されて
いてもよく； Ｒ１９は水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはア
リールであり； Ｒ２３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリ
ールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘ
テロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基であり、ここにこれ
らの基はすべて置換されていてもよく； Ｒ２５はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキルまたはＲ８ であり； Ｚは酸素または硫黄を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 Ｒ１が置換されていてもよいピリド-４-イルである、請求項
１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ１が置換されていてもよいピリミジン-４-イルである、請
求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 任意の置換基がＹである、請求項２または３記載の化合物。
- 【請求項５】 Ｒ４が置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである
、請求項２または３記載の化合物。 - 【請求項６】 フェニルまたはナフチルが、ハロゲン、ＳＲ５、Ｓ(Ｏ)Ｒ５ 、ＯＲ１２、ハロ置換-Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルにより、１ま
たはそれ以上の回数、独立して置換されている、請求項５記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｒ２が水素である、請求項１記載の化合物。
- 【請求項８】 ２-(４-フルオロフェニル)-３-(ピリジン-４-イル)ピラジン； ２-(６-メトキシ)ナフチル-２-イル-３-(４-ピリジル)ピラジン； ２-ナフチル-２-イル-３-(４-ピリジル)ピラジン； またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
- 【請求項９】 請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物と、医薬上
許容される担体または希釈体とを含む医薬組成物。 - 【請求項１０】 ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療が必要な
哺乳動物におけるその疾患の治療法であって、請求項１〜８のいずれか１項記載
の有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、方法。 - 【請求項１１】 ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患が、乾癬性関節
炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎および急性滑膜炎、慢
性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎
症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキ
シックショック症候群、脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性発作、神経外
傷／閉鎖性頭部損傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎性疾患、慢性閉塞性
肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓、
脳および腎臓再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性
網膜症、黄斑変性症、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸
疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経変性症、筋変性症、腫瘍増殖および転移
、脈管形成疾患、ライノウイルス感染症、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼けおよ
び結膜炎である、請求項１０記載の方法。 - 【請求項１２】 式： 【化２】 ［式中、 Ｒ１は水素、Ｘ-Ｒａ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、ハロゲン、
ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよ
いＣ１−４アルキルチオ、置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルフィニル
、ＣＨ２ＯＲ１２、アミノ、モノまたはジ-Ｃ１−６アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ １０ )Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、Ｎ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)２ＲｄあるいはＮ-ヘテロサイクリル環（か
かる環は５ないし７員環であり、酸素、硫黄またはＮＲ１５から選択される付加
的なヘテロ原子を含有していてもよい）であり； ＹはＣＨまたはＮであり； Ｘは酸素、硫黄またはＮＨであり； ＲａはＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイ
クリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロア
リールＣ１−６アルキル基であり、ここにこれらの基は、各々、置換されていて
もよく； Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリー
ルＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテ
ロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−４アルキルであり； ＲｄはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１ −４ アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイ
クリルまたはヘテロサイクリルＣ１−４アルキルであり； ｎは０または１ないし１０の整数であり； ｖは０あるいは１または２の整数であり； ｍは０あるいは１または２の整数であり； ｍ'は１または２の整数であり； ｍ”は０または１ないし５の整数であり； Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＯＲ９、(ＣＲ１０
Ｒ２３)ｎＯＲ１１、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２
−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シク
ロアルケニルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロ
サイクリルＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１８、(ＣＲ１
０Ｒ２３)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１ ０ Ｒ２３)ｎＮＯ２、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＳ(Ｏ)ｍ’
ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＯＣ(
Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)Ｎ
Ｒ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ１１ＯＲ９、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎ ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(
ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮ(ＯＲ６)Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮ(Ｏ
Ｒ６)Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＣ(＝ＮＯＲ６)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２ ３ )ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１９)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＯＣ(Ｚ)Ｎ
Ｒ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０
Ｒ２３)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ１０、５-(Ｒ１８)-１,２,４-オキサジアゾール-
３-イルまたは４-(Ｒ１２)-５-(Ｒ１８Ｒ１９)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-オキ
サジアゾール-３-イルであり、ここにこれらのシクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は置換されてい
てもよく； Ｒ４はフェニル、ナフト-１-イルまたはナフト-２-イル環あるいはヘテロアリ
ール環であり、ここに該環は、独立して、４-フェニル、４-ナフト-１-イル、５
-ナフト-２-イルまたは６-ナフト-２-イルの置換基では、ハロゲン、シアノ、ニ
トロ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ７Ｒ１７、Ｃ(Ｚ)ＯＲ１６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣＯＲ１２、
ＳＲ５、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、ＯＲ１２、ハロ置換-Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキ
ル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ１２、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１６または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ１０ Ｒ２０である１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、他の位置の置換基
では、ハロゲン、シアノ、ニトロ、フェニル、Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ(Ｚ)Ｏ
Ｒ２５、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＣＯＲ２５、Ｓ(Ｏ)ｍＲ２５、ＯＲ２５、ハロ置
換-Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ２５、置換されていて
もよいフェニル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ２５、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ) ｍ’ Ｒ８、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ’ＮＲ７Ｒ１７または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍ”ＮＲ１ ３ Ｒ１４である１ないし３個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルま
たはＮＲ７Ｒ１７である；ただし、基ＳＲ５がＳＮＲ７Ｒ１７およびＳＯＲ５が
ＳＯＨである場合を除く； Ｒ６は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シク
ロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、アロイルまたはＣ１−１０アル
カノイルであり； Ｒ７およびＲ１７は、各々、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択
されるか、またはＲ７およびＲ１７はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸
素、硫黄またはＮＲ１５から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよ
い５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し； Ｒ８はＣ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケ
ニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケ
ニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(
Ｏ)ｍＲ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８または(ＣＲ１０Ｒ２０)
ｎＮＲ１３Ｒ１４であり、ここにこれらのアリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキル基は置換されていてもよく； Ｒ９は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ１１または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、
Ｓ(Ｏ)２Ｒ１８、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいア
リールＣ１−４アルキルであり； Ｒ１０およびＲ２０は、各々、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選
択され； Ｒ１１は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイク
リル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０ア
ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキル基であり、こ
こにこれらのアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキル基は置換されていて
もよく； Ｒ１２は水素またはＲ１６であり； Ｒ１３およびＲ１４は、各々、独立して、水素または置換されていてもよいＣ １−４ アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいア
リール-Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と
一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含
有していてもよい、５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し； Ｒ１５は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ(Ｚ)-Ｃ１−４アルキルであり； Ｒ１６はＣ１−４アルキル、ハロ置換-Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シク
ロアルキルであり； Ｒ１８はＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、
アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル
-Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基であり
、ここにこれらのアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキル基は置換されて
いてもよく； Ｒ１９は水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはア
リールであり； Ｒ２３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリ
ールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘ
テロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基であり、ここにこれ
らの基はすべて置換されていてもよく； Ｒ２５はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキルまたはＲ８ であり； Ｚは酸素または硫黄を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項１３】 Ｒ１が置換されていてもよいピリド-４-イルである、請求
項１２記載の化合物。 - 【請求項１４】 Ｒ１が置換されていてもよいピリミジン-４-イルである、
請求項１２載の化合物。 - 【請求項１５】 任意の置換基がＹである、請求項１３または１４記載の化
合物。 - 【請求項１６】 Ｒ４が置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであ
る、請求項１３または１４記載の化合物。 - 【請求項１７】 フェニルまたはナフチルが、ハロゲン、ＳＲ５、Ｓ(Ｏ)Ｒ ５ 、ＯＲ１２、ハロ置換-Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルにより、１
またはそれ以上の回数、独立して置換されている、請求項１６記載の化合物。 - 【請求項１８】 Ｒ２が水素である、請求項１２記載の化合物。
- 【請求項１９】 ２,３-ジヒドロ-５-(４-フルオロフェニル)-３-(ピリジン
-４-イル)ピラジンまたはその医薬上許容される塩である、請求項１２記載の化
合物。 - 【請求項２０】 請求項１２ないし１９のいずれか１項に記載の化合物と、
医薬上許容される担体または希釈体とを含む医薬組成物。 - 【請求項２１】 ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療が必要な
哺乳動物におけるその疾患の治療法であって、請求項１２ないし１９のいずれか
１項記載の有効量の式（ＩＩ）の化合物を投与することを特徴とする、方法。 - 【請求項２２】 ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患が、乾癬性関節
炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎および急性滑膜炎、慢
性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎
症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキ
シックショック症候群、脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性発作、神経外
傷／閉鎖性頭部損傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎性疾患、慢性閉塞性
肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓、
脳および腎臓再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性
網膜症、黄斑変性症、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸
疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経変性症、筋変性症、腫瘍増殖および転移
、脈管形成疾患、ライノウイルス感染症、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼けおよ
び結膜炎である、請求項２１記載の方法。
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