DE60222465T2

DE60222465T2 - Pyrazolopyridin-derivate als antiherpesmittel

Info

Publication number: DE60222465T2
Application number: DE60222465T
Authority: DE
Inventors: Kristjan Gudmundsson; Brian A Johns
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2001-12-11
Filing date: 2002-11-20
Publication date: 2008-06-05
Anticipated expiration: 2022-11-21
Also published as: US20040248903A1; EP1453830A1; DE60222465D1; ES2292839T3; WO2003050120A1; JP2005516916A; US20070161653A1; AU2002357740A1; US7199120B2; ATE373000T1; EP1453830B1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, diese Verbindungen umfassende pharmazeutische Formulierungen und die Verwendung dieser Verbindungen in der Therapie. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen zur Prophylaxe und Behandlung von viralen Herpesinfektionen.
Unter den DNA-Viren sind diejenigen der Herpesgruppe die Quellen der häufigsten viralen Erkrankung des Menschen. Die Gruppe schließt die Herpes-Simplex-Virus-Typen 1 und 2 (HSV), das Varizella zoster-Virus (VZV), Cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV), humanen Herpesvirus-Typ 6 (HHV-6), humanen Herpesvirus-Typ 7 (HHV-7) und humanen Herpesvirus-Typ (HHV-8) ein. HSV-1 und HSV-2 sind einige der häufigsten Infektionserreger des Menschen. Die meisten dieser Viren können in den Nervenzellen des Wirts überdauern; nach der Infektion unterliegen die Individuen einem Risiko eines wiederkehrenden chemischen Auftretens der Infektion, was sowohl physisch als auch psychologisch beschwerlich sein kann.
Herpes-Simplex-Viren (HSV-1 und -2) sind die Verursacher von Herpes labialis und Herpes genitalis. Ein HSV-Infektion ist häufig durch ausgedehnte und hinderliche Läsion der Haut, des Mundes und/oder der Genitalien gekennzeichnet. Primäre Infektionen können subklinisch sein, obwohl sie schwerwiegender als Infektionen in Individuen zu sein neigen, die zuvor mit dem Virus in Kontakt gekommen sind. Eine Augeninfektion durch HSV kann zu Keratitis oder Katarakten führen, wodurch die Sehkraft des Patienten gefährdet wird. Eine Infektion des Neugeborenen, bei immunbeeinträchtigten Patienten oder das Eindringen der Infektion in das zentrale Nervensystem kann sich als tödlich erweisen. Allein in den USA sind 40 Millionen Individuen mit HSV-2 infiziert, eine Anzahl, von der erwartet wird, daß sie bis 2007 auf 60 Millionen zunimmt. Mehr als 80% der mit HSV-2 infizierten Individuen sind sich unbewußt darüber, daß sie das Virus in sich tragen und verbreiten, und von den diagnostizierten erhielten weniger als 20% orale Therapien. Das Nettoergebnis besteht darin, daß weniger als 5% der infizierten Bevölkerung behandelt werden. In gleicher Weise bleiben von den 530 Millionen Individuen weltweit, die das HSV-1-Virus tragen, 81% der symptomatischen Bevölkerung unbehandelt. Für die HSV-Infektion gibt es keine Heilung, und nach einer Infektion tragen die Individuen das Virus lebenslang in einem ruhenden Zustand. Die Reaktivierung des Virus aus der Latenzphase tritt periodisch auf und kann durch Streß, Umweltfaktoren und/oder Unterdrückung des Wirt-Immunsystems ausgelöst werden. Derzeit ist die Verwendung von Nukleosid-Analoga wie Valaciclovir (VALTREX^®) und Aciclovir (ZOVIRAX^®) die Standardbehandlung zur Bewältigung von genitalen Herpesvirus-Ausbrüchen.
Das VZV ist ein Herpesvirus, das Windpocken und Gürtelrose verursacht. Windpocken sind die primäre Erkrankung, die in einem Wirt ohne Immunität erzeugt wird, und bei Kleinkindern sind sie gewöhnlich eine milde Erkrankung, die durch einen bläschenartigen Ausschlag und Fieber gekennzeichnet ist. Gürtelrose oder Zoster ist die wiederauftretende Form der Krankheit, die bei Erwachsenen auftritt, die zuvor mit VZV infiziert wurden. Die klinischen Manifestationen von Gürtelrose sind durch Neuralgie und einen bläschenartigen Hautauschlag gekennzeichnet, der eine unilaterale und dermatomale Verteilung hat. Die Ausbreitung der Entzündung kann zu Lähmungen oder Krämpfen führen. Koma kann auftreten, falls die Meningen betroffen werden. VZV ist ein ernsthaftes Besorgnis bei Patienten, die immunsuppressive Wirkstoffe für Transplantationszwecke oder zur Behandlung von bösartiger Neoplasie erhalten, und ist eine ernsthafte Komplikation bei AIDS-Patienten aufgrund ihres beeinträchtigten Immunsystems.
Wie bei anderen Herpesviren führt eine Infektion mit CMV zu einer lebenslangen Verbindung von Virus und Wirt. Eine angeborene Infektion als Folge einer Infektion der Mutter während der Schwangerschaft kann zu klinischen Wirkungen wie Tod und schwerwiegender Krankheit (Mikrozephalie, Hepatosplenomegalie, Gelbsucht, mentale Retardierung), Retinitis, die zur Blindheit oder in weniger schweren Formen zu Wachstumsstörung führt und Anfälligkeit für Brust- und Ohreninfektionen führen. Eine CMV-Infektion bei Patienten, die immunbeeinträchtigt sind, zum Beispiel als Ergebnis von Malignität, Behandlung mit immunsuppressiven Wirkstoffen im Anschluß an eine Transplantation oder Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus, kann zu Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinalen Störungen und neuro logischen Krankheiten führen. Eine CMV-Infektion ist ebenfalls mit kardiovaskulären Krankheiten und Zuständen verbunden, einschließlich Restenose und Atherosklerose.
Die Haupterkrankung, die durch EBV verursacht wird, ist akute oder chronische infektiöse Mononukleose (Drüsenfieber). Beispiele für andere EVB- oder mit EVB-verbundene Krankheiten schließen ein: lymphoproliferative Krankheit, die häufig bei Personen mit angeborener oder erworfener zellulärer Immundefizienz auftritt, X-chromosomale lymphoproliferative Krankheit, die insbesondere bei kleinen männlichen Kindern auftritt, EBV-assoziierte B-Zell-Tumoren, Hodgkin-Krankheit, Nasopharyngial-Karzinom, Kurkitt-Lymphoma, Nicht-Hodgkin-Lymphoma, thymome und orale Haar-Leukoplakie. EBV-Infektionen wurden ebenfalls in Verbindung aus einer Vielzahl von aus Epithelzellen abstammenden Tumoren der oberen und unteren Atemwege, einschließlich Lunge, befunden. EBV-Infektion wurde ebenfalls mit anderen Krankheiten und Zuständen assoziiert, einschließlich chronischem Müdigkeitssyndrom und multipler Sklerose.
Es wurde gezeigt, daß HHV-6 ein Verursacher von Dreitagefieber bei Kindern und von Nierenabstoßung und interstitieller Pneumonie bei Nieren- bzw. Knochenmarks-Transplantationspatienten ist und mit anderen Krankheiten wie multipler Sklerose verbunden sein kann. Es gibt ebenfalls Hinweise auf eine Unterdrückung der Stammzellzahlen bei Knochenmarks-Transplantationspatienten. HHV-7 ist von unbestimmter Krankheitsätiologie.
Das Hepatitis B-Virus (HBV) ist ein virales Pathogen von weltweiter großer Bedeutung. Das Virus ist ätiologisch mit dem primären Leberzell-Karzinom assoziiert und man nimmt an, daß es 80% der Leberkrebsfälle weltweit verursacht. Klinische Wirkungen mit einer Infektion mit HBV reichen von Kopfschmerz, Fieber, Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen und Anorexie bis hin zu Bauchschmerzen. Die Vermehrung des Virus wird gewöhnlich durch die Immunreaktion gesteuert, bei einem Erholungsverlauf, der bei Menschen Wochen oder Monate dauert, aber eine Infektion kann ernsthaft sein, was zu der oben umrissenen andauernden chronischen Lebererkrankung führt.
US-Patent Nr. 5,498,774 und das europäische Patent Nr. 0 404 190 von Mitsudera et al., betrifft kondensierte heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
worin Q eine kondensierte heterocyclische Gruppe mit einem Stickstoffatom im Brückenkopf ist, das unsubstituiert oder substituiert ist, X ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe ist, die durch C, O, S oder N gebunden ist und Y eine Elektronen-anziehende Gruppe ist; oder ihr Salz, das als eine Chemikalie in der Landwirtschaft nützlich ist.
WO 99/59585 (The Procter & Gamble Company) offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zum Behandeln viraler Infektionen, insbesondere HIV, verwendet werden kann. Die Zusammensetzung umfaßt von ca. 250 mg bis ca. 6000 mg eines Benzimidazol-Derivats der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares organisches oder anorganisches Additionssalz davon
worin X Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit weniger als 7 Kohlenstoffatom ist, n eine positive ganze Zahl von weniger als 4 ist; Y Wasserstoff, Chlor, Nitro, Oxychlor, Methyl oder Ethyl ist; R Wasserstoff oder eine Alkyl-Gruppe mit von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist; und R₂ 4-Thiazolyl ist. Die bevorzugte Verbindung ist Thiabendazol. Die Verbindungen, die darin beschrieben sind, sind zur Inhibierung von HIV und der Behandlung einer HIV-Infektion nützlich, wenn sie alleine oder in Kombination mit anderen antiviralen Mitteln verwendet wird. Diese Zusammensetzungen können die Vermehrung des HIV-Virus verhindern, die Bildung von Virusstämmen verhindern, die resistent zu der Behandlung mit Benzimidazolen sind, Infektion der Zellen mit HIV-Virus verhindern oder verzögern und das Wiedererscheinen des Virus in den behandelten Zellen verzögern. Diese Zusammensetzungen sind ebenfalls wirksam gegen Hepatitis und Viren, wie zum Beispiel Herpes, Influenza und Rhinoviren.
WO 99/58523 (G.D. Searle & Co.) offenbart 1,5-Diaryl-substituierte Pyrazol-Verbindungen, die in ihrer Struktur der Formel (I) entsprechen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
worin A = N oder = CH- ist; und die unter anderem die Aktivität der p38-MAP-Kinase inhibieren. Die Anmeldung offenbart ferner Verfahren zur Herstellung der angedachten Verbindungen und Verfahren zur Verwendung einer angedachten Verbindung im Behandeln eines Säugetierwirts, der eine p38-Kinase- oder TNF-vermittelte Krankheit hat.
WO 01/14375 (Astrazeneca AB) offenbart die Verbindung der Formel (I), worin der Ring A Imidazol[1,2a]pyrid-3-yl oder Pyrazolo[2,3a]pyrid-3-yl ist; R² wie darin definiert ist; m 0 bis 5 ist; worin die Werte von R² gleich oder unterschiedlich sein können; R¹ wie darin definiert ist; n 0 bis 2 ist; worin die Werte von R¹ gleich oder unterschiedlich sein können; der Ring B Phenyl oder Phenyl kondensiert an einen C_5-7-Cycloalkyl-Ring ist; R³ wie darin definiert ist; p 0 bis 4 ist; worin die Werte von R³ gleich oder unterschiedlich sein können; R⁴ wie darin definiert ist; q 0 bis 2 ist; worin die Werte von R⁴ gleich oder unterschiedlich sein können; und worin p + q ≤ 5 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in-vivo-hydrolysierbarer Ester davon beschrieben wird.
Die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) in der Inhibierung der Zellzykluskinasen CDK2, CDK4 und CDK6 sind ebenfalls beschrieben. Pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) sind ausführlich beschrieben.
EP 0379979 (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.) offenbart eine Pyrazolopyridin-Verbindung der Formel:
worin R¹ Aryl ist und R² eine ungesättigte Heterocyclyl-Gruppe ist, die einen oder mehrere geeignete Substituenten haben kann, und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese im Gemisch mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern enthalten. Die Anmeldung offenbart ebenfalls die Verwendung solch eines Pyrazolopyridins oder pharmazeutisch annehmbarer Salze davon im Behandeln oder Verhindern von Depression, Herzversagen, Bluthochdruck, Niereninsuffizienz, Ödema, Fettleibigkeit, bronchialem Asthma, Gicht, Hyperurikämie, plötzlichem Kindstod, Immununterdrückung, Diabetes, myokardischem Infarkt, Thrombose, Verschluß, Artheriosklerose obliterans, Thrombophlebitis, zerebralem Infarkt, transienter ischämischer Attacke oder Angina pectoris.
FR 2757059 (Rhone-Poulenc Rorer S.A.) offenbart Pyrrol-Derivate der allgemeinen Formel (I)
worin Het einen kondensierten Ring mit Pyrrol darstellt, so daß es einen Pyrrothiazol-Ring, Tetrahydro-5,6,7,8-indolizin, Dihydropyrrolothiazin oder Dihydropyrrolizin bildet; R₁ ein Carboxamid-, Cyano-, Carboxy-, Acyl- oder Imidazolylcarbonyl-Radikal ist; R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist oder ein Cyano-, Alkyl-, Alkylen-, Trihalogenmethyl-Radikal ist; R₃ H oder Halogen ist, oder ein Alkyl- oder Hydroxy-Radikal ist, und Het' ein Pyridyl-, Pyridyl-N-oxid- oder Thiazolyl-Radikal ist, wobei die Alkyl-Radikale, linear oder verzweigt, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und die Alkylen-Radikale, linear oder verzweigt, 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhinderung von Krankheiten, in denen ein Virus der Herpesfamilie beteiligt ist.
Entsprechend einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt:
worin:
p 0, 1 oder 2 ist;
jedes R¹ gleich oder unterschiedlich ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht;
jedes R⁷ und R⁸ gleich oder unterschiedlich ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰-Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHSO2R⁹ und -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹ besteht;
jedes R⁹ und R¹¹ gleich oder unterschiedlich ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰-Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
jedes R¹⁰ gleich oder unterschiedlich ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl besteht;
worin, wenn p 2 ist und zwei benachbarte R¹-Gruppen, die gleich oder unterschiedlich sein können, aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, -OR⁷, -NR⁷R⁸ oder -S(O)_nR⁹ besteht, diese zwei benachbarten R¹-Gruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Cycloalkyl- oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Gliedern bilden können, die ein oder zwei Heteroatome enthält;
Y N oder CH ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay, Het, -OR⁷, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het und -R¹⁰NR⁷R⁸ besteht;
n 0, 1 oder 2 ist;
R³ und R⁴ gleich oder unterschiedlich sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Ay, -OR⁷, -CO₂R⁷, -NR⁷R⁸, -R¹⁰OR⁷ und -R¹⁰NR⁷R⁸ besteht;
Ring A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Furan, Pyridin, Pyrimidin, Thiazol, Pyrazin, Pyrrol, Imidazol, Oxazol, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin und Chinoxolin besteht;
q 0, 1 und 2 ist; und
jedes R⁵ gleich oder unterschiedlich ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -S(O)₂NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, Cyano, Nitro und Azido besteht;
worin der Begriff "Alkyl" sich auf eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Kette bezieht, die von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält;
worin der Begriff "Cycloalkyl" sich auf einen nicht-aromatischen carbocyclischen Ring bezieht, der von 3 bis 8 Kohlenstoffatome und keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen besitzt;
worin der Begriff "Alkenyl" sich auf gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Ketten bezieht, die von 2 bis 8 Kohlenstoffatome und mindestens eine und bis zu drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten;
worin der Begriff "Cycloalkenyl" sich auf einen nicht-aromatischen carbocyclischen Ring bezieht, der von 3 bis 8 Kohlenstoffatome und bis zu drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen besitzt;
worin der Begriff "Alkinyl" sich auf gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Ketten bezieht, die von 2 bis 8 Kohlenstoffatome und mindestens eine und bis zu drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen enthalten;
worin der Begriff "Halo" oder "Halogen" sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod bezieht;
Ay Aryl ist, worin der Begriff "Aryl" sich auf monocyclische carbocyclische Gruppen und kondensierte bicyclische carbocyclische Gruppen bezieht, die von 5 bis 12 Kohlenstoffatome besitzen und mindestens einen aromatischen Ring besitzen;
Het eine Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe mit 5 oder 6 Gliedern ist, worin der Begriff "Heterocyclyl" sich auf monocyclische gesättigte oder ungesättigte nicht-aromatische Gruppen und kondensierte bicyclische nicht-aromatische Gruppen bezieht, die die angegebene Anzahl an Gliedern besitzen und 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthalten, die ausgewählt sind aus N, O und S, und worin der Begriff "Heteroaryl" sich auf aromatische monocyclische Gruppen und aromatische kondensierte bicyclische Gruppen bezieht, die die angegebene Anzahl an Gliedern besitzen und 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthalten, die ausgewählt sind aus N, O und S;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
Entsprechend einem zweiten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) umfaßt. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann ferner einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsstoff umfassen. Die pharmazeutisch Zusammensetzung kann ferner ein antivirales Mittel umfassen. In einer Ausführungsform umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung ferner ein antivirales Mittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aciclovir und Valaciclovir besteht.
Gemäß einem dritten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I) bereit, worin Y N ist und R³ und R⁴ H sind. Das Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX):
mit einer Verbindung der Formel (X):
Gemäß einem vierten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I) bereit, worin Y N ist; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Ay, -OR⁷, -CO₂R⁷, -NR⁷R⁸ (wobei R⁷ und R⁸ nicht H sind), -R¹⁰OR⁷ und -R¹⁰NR⁷R⁸ besteht; und R⁴ H ist. Das Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI):
mit einer Verbindung der Formel (X):
Gemäß einem fünften Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I) bereit, worin Y N ist. Das Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XX):
mit einer Verbindung der Formel (X):
gefolgt von oxidativer Aromatisierung.
Gemäß einem sechsten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I) bereit. Das Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXII):
worin X¹ Chlor, Brom oder Iod ist;
mit einer Verbindung der Formel (XXIV):
worin M² -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, ZnRa oder Mg-Halogenid ist, wobei Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist.
Gemäß einem siebten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I) bereit. Das Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXIX):
mit einem 1-Aminopyridiumsalz der Formel (XXX):
worin Z- ein Gegenion ist.
Gemäß einem achten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I) bereit. Das Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXXVI):
mit einem geeigneten ringbildenden Reagens.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine radiomarkierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon bereit. In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine tritiierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon bereit.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Therapie bereit.
In noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung von Herpesvirus-Infektion bereit.
Die Herpesvirus-Infektion kann aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Herpes-Simplex-Virus 1, Herpes-Simplex-Virus 2, Cytomegalovirus, Epstein-Barr-Virus, Herpeszoster-Virus, humanem Herpesvirus 6, humanem Herpesvirus 7 und humanem Herpesvirus 8 besteht.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirus-Infektion in einem Tier, wie z.B. einem Menschen, bereit, die eine Verbindung der Formel (I) umfaßt.
In noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung eines Zustandes oder einer Krankheit bereit, die mit einer Herpresvirus-Infektion in einem Tier, wie z.B. einem Menschen, verbunden ist.
In noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung eines Zustands oder einer Krankheit bereit, die mit einer Herpesvirus-Infektion in einem Tier verbunden ist, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine Verbindung der Formel (I) umfaßt.
In noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirus-Infektion in einem Tier, wie z.B. einem Menschen, bereit.
In noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Prophlaxe oder Behandlung eines Zustands oder einer Krankheit bereit, die mit einer Herpesvirus-Infektion in einem Tier, wie z.B. einem Menschen, verbunden ist.
Wie hier verwendet, bedeutet "eine Verbindung der Erfindung" oder "eine Verbindung der Formel (I)" eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon. In ähnlicher Weise bedeutet der Begriff "eine Verbindung der Formel (Zahl)" unter Bezug auf isolierbare Zwischenstufen, wie zum Beispiel Verbindungen der Formel (IX), (XVI), (XX), (XXII), (XXIX) und (XXXVI), eine Verbindung mit dieser Formel und pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate davon.
Wie hier verwendet, bezeichnen die Begriffe "Alkyl" und "Alkylen" lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 1 bis 8 Kohlenstoffatom enthalten. Beispiele für "Alkyl", wie hier verwendet, schließen ein: Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, Isobutyl, Isopropyl und tert-Butyl. Beispiele für "Alkylen", wie hier verwendet, schließen ein: Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen und Isobutylen. "Alkyl" und "Alkylen" schließen ebenfalls substituiertes Alkyl und substituiertes Alkylen ein. Die Alkyl- oder Alkylen-Gruppen können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano und Halogen besteht. Perhalogenalkyl, wie zum Beispiel Trifluormethyl, ist eine besondere Alkyl-Gruppe.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Cycloalkyl" einen nicht-aromatischen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (wenn nicht anders angegeben) und keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. "Cycloalkyl" schließt exemplarisch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl ein. "Cycloalkyl" schließt ebenfalls substituiertes Cycloalkyl ein. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls an beliebigen verfügbaren Kohlenstoffen mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkenyl" lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome und wenigstens 1 und bis zu 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten. Beispiele für "Alkenyl", wie hier verwendet, schließen Ethenyl und Propenyl ein. "Alkenyl" schließt ebenfalls substituiertes Alkenyl ein. Die Alkenyl-Gruppen können gegebenenfalls an beliebigen verfügbaren Kohlenstoffen mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Cycloalkenyl" einen nicht-aromatischen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (wenn nicht anders angegeben) und bis zu 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. "Cycloalkenyl" schließt exemplarisch Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ein. "Cycloalkenyl" schließt ebenfalls substituiertes Cycloalkenyl ein. Das Cycloalkenyl kann gegebenenfalls an beliebigen verfügbaren Kohlenstoffen mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkinyl" lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome und wenigstens 1 und bis zu 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen enthalten. Beispiele für "Alkinyl", wie hier verwendet, schließen Ethinyl und Propinyl ein. "Alkinyl" schließt ebenfalls substituiertes Alkinyl ein. Die Alkinyl-Gruppen können gegebenenfalls an beliebigen verfügbaren Kohlenstoffen mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano und Halogen besteht.
Der Begriff "Halogen" bezeichnet die Elemente Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Begriff "Aryl" bezeichnet monocyclische carbocyclische Gruppen und kondensierte bicyclische carbocyclische Gruppen mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen mit wenigstens einem aromatischen Ring. Beispiele für besondere Aryl-Gruppen schließen Phenyl und Naphthyl ein. "Aryl" schließt ebenfalls substituiertes Aryl ein. Aryl-Ringe können gegebenenfalls mit Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl, z.B. Perfluoralkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Amino, Hydroxy, Alkylhydroxy, Alkylamin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Het, Amidin, Cyano, Nitro und Azido besteht. Bevorzugte erfindungsgemäße Aryl-Gruppen schließen Phenyl und substituiertes Phenyl ein.
Der Begriff "heterocyclisch" oder "Heterocyclus" bezeichnet monocyclische gesättigte oder ungesättigte nicht-aromatische Gruppen und kondensierte bicyclische nicht-aromatische Gruppe mit der angegebenen Anzahl an Gliedern (z.B. Kohlenstoff- und Heteroatome N und/oder O und/oder S) und enthalten 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, die aus N, O und S ausgewählt sind. Beispiele für besondere heterocyclische Gruppen schließen ein: Tetrahydrofuran, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Pyran, Oxetan, Thietan, 1,4-Dioxan, 1,3-dioxan, 1,3-Dioxolan, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyrimidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Thiazolidin, Oxazolidin, Tetrahydrothiopyran, Tetrahydrothiophen. "Heterocyclisch" schließt ebenfalls einen substituierten Heterocyclus ein. Die heterocyclischen Gruppen können gegebenenfalls mit Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl, z.B. Perfluoralkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Perfluoralkyl, Alkoxy, Amino, Hydroxy, Alkylhydroxy, Alkylamin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Het, Amidin, Cyano, Nitro und Azido besteht. Bevorzugte erfindungsgemäße heterocyclische Gruppen schließen ein: substituiertes und unsubstituiertes Tetrahydrofuran, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin und Piperazin und substituierte Varianten davon.
Der Begriff "Heteroaryl" bezeichnet aromatische monocyclische Gruppen und aromatische kondensierte bicyclische Gruppen mit der angegebenen Anzahl von Gliedern (z.B. Kohlenstoff- und Heteroatome N und/oder O und/oder S) und enthalten 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, die aus N, O und S ausgewählt sind. Beispiele für besondere Heteroaryl-Gruppen schließen ein: Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Isothiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrazin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Benzofuran, Benzothiophen, Indol und Indazol. "Heteroaryl" schließt ebenfalls substituiertes Heteroaryl ein. Die Heteroaryl-Gruppe kann gegebenenfalls mit Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl, z.B. Perfluoralkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Perfluoralkyl, Alkoxy, Amino, Hydroxy, Alkylhydroxy, Alkylamin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Het, Amidin, Cyano, Nitro und Azido besteht. Bevorzugte erfindungsgemäße Heteroaryl-Gruppen schließen ein: substituiertes und unsubstituiertes Pyridin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Thiazol und Pyrimidin und substituierte Varianten davon.
Der Begriff "Glieder" (und Varianten davon, z.B. "gliedrig") im Zusammenhang mit heterocyclischen und Heteroaryl-Gruppen bezeichnet die Gesamtatome, Kohlenstoff- und Heteroatome N, O und/oder S, die den Ring bilden. So ist ein Beispiel für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring Piperidin und ein Beispiel für einen 6-gliedrigen Heteroaryl-Ring ein Pyridin.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "gegebenenfalls", daß die nachfolgend beschriebenen Ereignisse eintreten können oder nicht und schließt sowohl Ereignisse ein, die eintreten, als auch Ereignisse die nicht eintreten.
In einer Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (I) definiert, worin p 0, 1 oder 2 ist. Insbesondere ist p 1 oder 2. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I) definiert, worin p 1 ist. In einer Ausführungsform in der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I) definiert, worin p 2 ist.
R¹ kann an dem C-4-, C-5-, C-6- und/oder C-7-Positionen auf dem Pyrazolopyridin-Ring vorliegen.
In einer Ausführungsform der Erfindung, worin p 1 oder mehr ist, ist mindestens ein R¹ unabhängig ausgewählt aus einem Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Rest (z.B. mindestens ein R¹ ist ausgewählt aus der Gruppe, die aus Ay, Het, -OAy, -C(O)Het, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het oder jeder Untergruppe davon besteht). In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel (I) definiert, worin mindestens ein R¹ unabhängig aus einem heterocyclischen oder Heteroaryl-Rest ausgewählt ist (z.B. mindestens ein R¹ ist aus der Gruppe, die aus Het, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -NHHet und -NHR¹⁰Het besteht, oder jeder Untergruppe davon ausgewählt). In noch einer anderen Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (I) definiert, worin R¹ nicht unabhängig ausgewählt ist aus einem Aryl-, heterocyclischen oder Heteroaryl-Rest (z.B. jedes R¹ ist gleich oder unterschiedlich und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, -OR⁷, -CO₂R⁹, -S(O)_nR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht, oder jeder Untergruppe davon ausgewählt). In einer anderen Ausführungsform ist R¹ nicht unabhängig ausgewählt aus einem Heteroaryl- oder heterocyclischen Rest, jedoch kann es einen Aryl-Rest enthalten (z.B. jedes R¹ ist gleich oder unterschiedlich und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Ay, -OR⁷, -OAy, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰OR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt).
Eine Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt solche definierten Verbindungen ein, worin zwei benachbarte R¹-Gruppen zusammen mit dem Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Heteroatomen bilden. Mit "zwei benachbarte R¹-Gruppen" wird gemeint, daß zwei R¹-Gruppen an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind. Wenn zwei benachbarte R¹- Gruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Cycloalkyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige Heterocyclyl-Gruppe mit 1 oder 2 Heteroatomen bilden, kann jede R¹-Gruppe gleich oder verschieden sein, und kann aus der Gruppe ausgewählt sein, die aus Alkyl, -OR⁷, -NR⁷R⁸ und -S(O)_nR⁹ besteht. Zum Beispiel sind in einer Ausführungsform zwei benachbarte R¹-Gruppen -OR⁷ und bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe wie:
In einer anderen Ausführungsform sind zwei benachbarte R¹-Gruppen Alkyl und bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Cycloalkyl-Gruppe wie:
In einer anderen Ausführungsform sind zwei benachbarte R¹-Gruppen als -OR⁷ bzw. -NR⁷R⁸ definiert und bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe wie:
In einer anderen Ausführungsform sind zwei benachbarte R¹-Gruppen als -S(O)_mR⁹ bzw. -NR⁷R⁸ definiert und bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe wie:
Aus diesen Beispielen können zusätzliche Ausführungsformen leicht durch die Fachleute festgestellt werden.
In einer besonderen Ausführungsform bilden zwei benachbarte R¹-Gruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, keine Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die ein oder zwei Heteroatome enthält.
Insbesonder ist jedes R¹ gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Halogen, Alkyl, Ay, Het, -OR⁷, -C(O)Het, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NHR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹ und Cyano oder jeder Untergruppe daraus besteht. In einer besonderen Ausführungsform, worin p 1 oder mehr ist, ist jedes R¹ gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Het, -OR⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -S(O)_nR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay und -NHHet besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform ist R¹ -NR⁷R⁸.
Im speziellen sind besondere Verbindungen der Formel (I) definiert, worin p 1 oder 2 ist und jedes R¹ gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, -NH₂, -NH-Alkyl, -NH-Cycloalkyl, -N(Alkyl)(alkyl), Phenyl, Het, -O-Alkyl, -N(Alkyl)-O-alkyl, -NHAy, -C(O)NH₂, -C(O)NH(alkyl), -C(O)N(Alkyl)(alkyl) und -S-Alkyl besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt ist. Insbesondere ist R¹ aus der Gruppe, die aus -NH-Alkyl, -NH-Cycloalkyl und Pyrrolidin besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
Spezifische Beispiele für einige besondere R¹-Gruppen sind aus der Gruppe, die aus Cl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Trifluormethyl, -NH₂, -NH-Methyl, -N(CH₃)₂, -NH-Cyclopentyl, -NH-Cyclopropyl, -NH-Isopropyl, -NH-Butyl, -NH-Phenyl, -N(CH₂)₂OCH₃, Pyrrolidin, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Thiomethoxy, Thioethoxy, Thioisopropoxy und Pyrrolidin besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
In einer Ausführungsform sind R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden und sind unabhängig aus der Gruppe, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -C(O)R⁹, -R¹⁰-Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹ und -R¹⁰CO₂R⁹ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Insbesondere sind R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden und sind unabhängig aus der Gruppe, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl und -R¹⁰-Cycloalkyl besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform ist R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden und sind jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, Alkyl und Cycloalkyl besteht.
Die Gruppe -R¹⁰(OR¹⁰)_w in der Definition von R⁹ und R¹¹ bezeichnet eine PEG-ähnliche Kette. In einer Ausführungsform sind R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden und sind unabhängig aus der Gruppe, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl und -R¹⁰-Cycloalkyl besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Insbesondere sind R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden und sind unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus H und Alkyl besteht.
In einer Ausführungsform ist R¹⁰ Alkyl oder Cycloalkyl. In einer Ausführungsform ist R¹⁰ Alkyl. In einer anderen Ausführungsform schließen die Verbindungen der Formel (I) diejenigen definierten Verbindungen ein, worin R² keinen Aryl-, heterocyclischen oder Heteroaryl-Rest enthält (oder in einer Ausführungsform enthält R² keinen heterocyclischen oder Heteroaryl-Rest, jedoch kann es einen Aryl-Rest enthalten). Eine besondere Ausführungsform schließt solche Verbindungen der Formel (I) ein, worin R2 einen Aryl-, heterocyclischen oder Heteroaryl-Rest enthält. Basierend auf den Anweisungen, die zuvor für R¹ gegeben sind, kann der Fachmann leicht die Liste von geeigneten Gruppen bestimmen, die R² definieren, und die Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Reste enthalten oder ausschließen.
In einer Ausführungsform ist R² aus der Gruppe, die aus Het, -NR⁷R⁸, -NHHet und -NHR¹⁰Het besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer besonderen Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (I) definiert, worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸ und Het besteht.
Im speziellen ist R² in einer Ausführungsform aus der Gruppe, die aus -NH₂, -NH-Alkyl, -NH-Cycloalkyl, -N(Alkyl)(alkyl), Het, -O-Alkyl, -N(Alkyl)-O-alkyl und -S-Alkyl besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
Spezifische Beispiele für besondere R²-Gruppen sind aus der Gruppe, die aus -NH₂, Cyclopentylamin, Cyclopropylamin, n-Butylamin, Pyrrolidin, -NCH₂CH₂OCH₃, -S-Methyl, S-Ethyl und O-Butyl besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
In einer Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist Y CH. In einer anderen bevorzugten Klasse der Verbindungen der Formel (I) ist Y N.
In einer anderen Ausführungsform schließen die Verbindungen der Formel (I) solche definierten Verbindungen ein, worin mindestens eins von R³ und R⁴ einen Aryl-Rest enthält. Eine andere Ausführungsform schließt solche Verbindungen der Formel (I) ein, worin weder R³ noch R⁴ ein Aryl enthält. Basierend auf den Anweisungen, die zuvor für R¹ gegeben sind, kann der Fachmann leicht die Liste von geeigneten Gruppen bestimmen, die R³ und R⁴ bestimmen, und die Aryl-Reste enthalten oder ausschließen.
Insbesondere ist R³ aus der Gruppe, die aus H, Halogen, Alkyl, -OR⁷ und -NR⁷R⁸ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer besonderen Ausführungsform ist R³ H oder Alkyl. In einer anderen Ausführungsform ist R³ H. In einer besonderen Ausführungsform, wenn Y CH ist, ist R³ nicht -NR⁷Ay.
Insbesondere ist R⁴ aus der Gruppe, die aus H, Halogen, Alkyl, -OR⁷ und -NR⁷R⁸ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform ist R⁴ H oder Alkyl. In einer Ausführungsform ist R⁴ H.
Ring A kann an den Pyrazolopyridin-Kern durch irgendein geeignetes Atom, einschließlich irgendeinem geeigneten Heteroatom, gebunden sein. In einer Ausführungsform enthält Ring A mindestens ein N-Atom und ist an den Pyrazolopyridin-Kern durch N gebunden.
In einer Ausführungsform ist der Ring A in Formel (I) aus der Gruppe ausgewählt, die aus Furan, Thiazol, Pyridin und Pyrimidin besteht.
q ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus 0, 1 und 2 besteht. In einer Ausführungsform ist q 0. In einer Ausführungsform ist q 1.
R⁵ kann in irgendeiner geeigneten Position auf dem heterocyclischen oder Heteroaryl-Ring sein. R⁵ kann an ein Kohlenstoffatom oder an ein geeignetes Heteroatom (d.h. N) gebunden sein. Der Fachmann wird leicht in der Lage sein, geeignete Positionen für Anbindungen des Substituent(en) R⁵ zu bestimmen.
Eine Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin wenigstens eine R⁵-Gruppe ein Aryl-, heterocyclischen oder Heteroaryl-Rest enthält (oder in einer Ausführungsform einen heterocyclischen oder Heteroaryl-Rest enthält). Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin keine R⁵-Gruppe einen Aryl-, heterocyclischen oder Heteroaryl-Rest enthält (oder in einer Ausführungsform keine R⁵-Gruppe einen heterocyclischen oder Heteroaryl-Rest enthält). Basierend auf den Anweisungen, die zuvor für R¹ gegeben sind, kann der Fachmann leicht die Liste der geeigneten Gruppen bestimmen, die R⁵ definieren, und die Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Reste enthalten oder ausschließen.
Insbesondere ist jede R⁵-Gruppe gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, Cyano, Nitro und Azido besteht, oder jede Untergruppe daraus ausgewählt. In einer besonderen Ausführungsform ist jede R⁵-Gruppe gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, -OR⁷, -NR⁷R⁸, Cyano, Nitro und Azido besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Einige spezifische Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (I) sind definiert, worin R⁵ aus der Gruppe, die aus Halogen (z.B. Fluor oder Chlor), Alkyl (z.B. Methyl), O-Alkyl (z.B. O-Methyl, O-Isobutyl und
O-Allyl, Cyano, -NH-CH₃, -N(CH₃)₂, Nitro und Azido besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle Kombinationen und Untergruppen der hier oben definierten besonderen und bevorzugtn Gruppen einschließt.
Spezifische Beispiele für Verbindungen der Formel (I) schließen folgende ein:
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(methylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-pyridinyl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-pyridinyl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
N-Cyclopentyl-N-(4-{2-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-2-pyrimidinyl)amin;
N-(4-{7-Chlor-2-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-2-pyrimidinyl)-N-cyclopentylamin;
N-Cyclopentyl-2,3-bis[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
N-(2-Methoxyethyl)-2,3-bis{2-[(2-methoxyethyl)amino]pyrimidin-4-yl}pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
N-Butyl-2,3-bis[2-(butylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
N-Cyclopropyl-2,3-bis[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
7-Morpholin-4-yl-2,3-bis(2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin;
N-Isobutyl-2,3-bis[2-(isobutylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
N-Benzyl-2,3-bis[2-(benzylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
N-Isopropyl-2,3-bis[2-(isopropylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
2-(2-Fluor-4-pyridinyl)-3-[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin;
4-[2-(2-Fluor-4-pyrimidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-isopropyl-2-pyrimidinamin;
N-Isopropyl-4-{2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-2-pyrimidinamin;
3-[2-(Cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-N-isopropyl-2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
N-Cyclopentyl-2-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-3-[2-(isopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-isopropyl-2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
N-Cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
2-(5-Brom-2-furyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; und
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate davon.
Die Fachleute werden würdigen, daß die erfindungsgemäße Verbindungen ebenfalls in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon verwendet werden können. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen herkömmliche Salze ein, die aus pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säuren oder Basen gebildet werden, sowie quaternäre Ammoniumsalze. Besondere spezifische Beispiele für geeignete Säuresalze schließen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Ameisensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Palmoasäure, Malonsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure (Mesylat), Naphthalin-2-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Hydroxynaphthoe säure, Iodwasserstoffsäure, Äpfelsäure, Sterinsäure und Tanninsäure ein. In einer Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (I) in Form des Mesylatsalzes. Andere Säuren wie Oxalsäure, obwohl sie selbst pharmazeutisch nicht annehmbar sind, können nützlich in der Herstellung von Salzen sein, die nützlich als Zwischenstufen zum Erhalt der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze sind. Besonders spezifische Beispiele für geeignete basische Salze schließen Natrium-, Lithium-, Kalium-, Magnesium-, Aluminium-, Calcium-, Zink-, N,N'-Dibenzylethylendiamin-, Chlorprocain-, Cholin-, Diethanolamin-, Ethylendiamin-, N-Methylglucamin- und Procainsalze ein.
Der Begriff "Solvat", wie hier verwendet, bezeichnet einen Komplex variabler Stöchiometrie, der durch einen gelösten Stoff (eine Verbindung der Formel (I)) und einem Lösungsmittel gebildet wird. Lösungsmittel schließen exemplarisch Wasser, Methanol, Ethanol oder Essigsäure ein.
Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Solvaten der Verbindungen der Formel (I) sind herkömmlich auf diesem Gebiet. Siehe zum Beispiel Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5. Auflage, Bd. 1: Principles And Practice.
Es wird für die Fachleute ersichtlich sein, daß in den folgenden beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen Formel (I) bestimmte Zwischenstufen in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder Solvaten der Verbindung sein können. Solche Begriffe, wie sie für jede Zwischenstufe angewendet werden, die im Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) eingesetzt wird, haben die gleichen Bedeutungen wie oben in bezug auf Verbindungen der Formel (I) festgestellt wurden. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder Solvaten solcher Zwischenstufen sind fachbekannt und sind analog zu Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder Solvaten der Verbindungen der Formel (I).
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) und in Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendeten Zwischenstufen können in stereoisomeren Formen existieren (z.B. können sie ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten oder können eine cis-trans-Isomerie aufweisen). Die individuellen Stereoisomere (Enantiomere und Diastereomere) und Mischungen davon sind im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls die individuellen Isomere der durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen als Mischungen mit Isomeren davon, worin ein oder mehrere chirale Zentren invertiert sind. Gleichsam versteht es sich, daß Verbindungen der Formel (I) in anderen tautomeren Formen als denjenigen existieren können, die in der Formel gezeigt werden, und diese sind ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in der medizinischen Therapie bereit, zum Beispiel in der Behandlung oder Prophylaxe, einschließlich Suppression des Wiederauftretens von Symptomen, einer viralen Krankheit in einem Tier, z.B. einem Säugetier wie dem Menschen. Die Verbindungen der Formel (I) sind besonders nützlich zur Behandlung oder Prophylaxe von viralen Krankheiten, wie zum Beispiel Herpesvirus-Infektionen. Herpesvirus-Infektionen schließen zum Beispiel Infektionen mit dem Herpes-Simplex-Virus 1 (HSV-1), Herpes-Simplex-Virus 2 (HSV-2), Cytomegalovirus (CMV) (einschließlich CMV in Organ-Transplantationspatienten, die mit Immunsupressiva behandelt werden), Epstein-Barr-Virus (EBV), Varizella zoster-Virus (VZV), humanen Herpesvirus 6 (HHV-6), humanen Herpesvirus 7 (HHV-7) und humanen Herpesvirus 8 (HHV-8) ein. Somit sind die Verbindungen der Erfindung ebenfalls nützlich in der Behandlung oder Prophylaxe der Symptome oder Effekte von Herpesvirus-Infektionen.
Die Verbindungen der Erfindung sind nützlich in der Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen oder Krankheiten, die mit Herpesvirus-Infektionen verbunden sind, insbesondere Zustände oder Krankheiten, die mit latenten Herpesvirus-Infektionen in einem Tier, z.B. einem Säugetier wie dem Menschen, verbunden sind. Mit Zuständen oder Krankheiten, die mit Herpesvirus-Infektionen verbunden sind, ist ein Zustand oder eine Krankheit gemein, ausschließlich der Virusinfektion als solche, der/die aus der Gegenwart der Virusinfektion resultiert, wie zum Beispiel das chronische Müdigkeitssyndrom, das mit der EBV-Infektion verbunden ist; und Multiple Sklerose, die mit Herpesvirus-Infektionen wie EBV und HHV-6 in Verbindung gebracht wurden. Weitere Beispiele solcher Zustände oder Krankheiten werden oben im Abschnitt zum Hintergrund beschrieben.
Zusätzlich zu diesen Zuständen oder Krankheiten können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ebenfalls zur Behandlung oder Prophylaxe von kardiovaskulären Krankheiten und Zuständen verwendet werden, die mit Herpesvirus-Infektion verbunden sind, insbesondere Atherosklerose, koronare Herzkrankheit und Restenose und spezifisch Restenose nach Angioplastie (RFA). Restenose ist die Verengung der Blutgefäße, die nach einer Verletzung der Gefäßwand auftreten kann, zum Beispiel nach Verletzung, die durch Ballon-Angioplastie und anderer chirurgische und/oder diagnostische Techniken verursacht wird, und ist durch eine exzessive Proliferation von glatten Muskelzellen in den Wänden des behandelnden Blutgefäßes gekennzeichnet. Es wird angenommen, daß bei vielen Patienten, die an Restenose nach Angioplastie leiden, eine virale Infektion, insbesondere CMV und/oder HHV-6, eine zentrale Rolle in der Proliferation der glatten Muskelzellen im Koronargefäß spielt. Restenose kann im Anschluß an eine Anzahl chirurgischer und/oder diagnostischer Techniken auftreten, zum Beispiel nach Transplantationschirurgie, Venentransplantation, koronarer Bypass-Transplantation und am häufigsten nach Angioplastie.
Es gibt Hinweise aus Arbeiten sowohl in vitro als auch in vivo, die anzeigen, daß Restenose ein multifaktorieller Prozeß ist. Mehrere Cytokine und Wachstumsfaktoren, die zusammenarbeiten, stimulieren die Migration und Proliferation von vaskulären glatten Muskelzellen (SMC) und die Erzeugung von extrazellulären Matrixmaterial, das sich unter Verschließung des Blutgefäßes anreichern. Zusätzlich wirken Wachstumssuppressoren zur Hemmung der Proliferation von SMCs und zur Erzeugung von extrazellulärem Matrixmaterial.
Zusätzlich können Verbindungen der Formel (I) nützlich in der Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen oder Krankheiten sein, die mit Hepatitis B- oder Hepatitis C-Viren, humanem Papillomavirus (HPV) und HIV verbunden sind.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Prophylaxe" die Prävention in der Infektion, die Prävention des Auftretens von Symptomen in einem infizierten Individuum, die Prävention des Wiederauftretens von Symptomen in einem infizierten Individuum oder eine Abnahme der Schwere oder Häufigkeit von Symptomen einer viralen Infektion, eines viralen Zustands oder einer viralen Krankheit im Individuum.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Behandlung" die teilweise oder vollständige Eliminierung der Symptome oder eine Abnahme der Schwere der Symptome einer viralen Infektion, eines viralen Zustands oder einer viralen Krankheit im Individuum oder die Eliminierung oder Abnahme der viralen Gegenwart in dem Individuum.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung der Formel (I), die im Individuum, an das sie verabreicht wird, ausreichend ist, um die angegebene Erkrankung, den angegebenen Zustand oder die angegebene Infektion zu behandeln oder ihr/ihm vorzubeugen. Zum Beispiel ist eine therapeutische wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) zur Behandlung einer Herpesvirus-Infektion eine Menge, die zur Behandlung der Herpesvirus-Infektion im Individuum ausreichend ist.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer viralen Infektion in einem Tier, wie einem Säugetier (z.B. einem Menschen) bereit, insbesondere einer viralen Herpesinfektion; die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Zuständen oder Krankheiten, die mit einer viralen Herpesinfektion verbunden sind; und die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Hepatitis B- oder Hepatitis C-Viren, humanem Papillomavirus und HIV. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von chronischem Müdigkeitssyndrom oder Multipler Sklerose bereit. In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von kardiovaskulärer Krankheit wie Restenose oder Atherosklerose bereit.
Die Verbindungen der Formel (I) werden zweckmäßig in Form pharmazeutischer Zusammensetzung verabreicht. Solche Zusammensetzungen können zweckmäßig zur Verwendung in herkömmlicher Weise im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln angeboten werden.
Obwohl es möglich ist, daß Verbindungen der vorliegenden Erfindung therapeutisch als Rohchemikalie verabreicht werden, ist es bevorzugt, den aktiven Bestandteil als pharmazeutische Zusammensetzung anzubieten. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann ferner einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger oder Verdünnungsmittel umfassen. Der Träger (die Träger) oder der Verdünnungsstoff (die Verdünnungsmittel) muß "annehmbar" in dem Sinne sein, daß er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und nicht nachteilig für den Empfänger ist.
Entsprechend sieht die vorliegende Erfindung ferner eine pharmazeutische Formulierung oder Zusammensetzung vor, die eine Verbindung der Formel (I) umfaßt. In einer Ausführungsform, umfaßt die pharmazeutische Formulierung ferner einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger oder Verdünnungsmittel und gegebenenfalls andere therapeutische und/oder prophylaktische Bestandteile.
Die Formulierungen schließen diejenigen ein, die zur oralen, parenteralen (einschließlich subkutanen, z.B. durch Injektion oder durch Depottabletten, intradermalen, intrathekalen, intramuskulären, z.B. durch Depot und intravenösen), rektalen und topischen (einschließlich dermalen, bukkalen und sublingualen) Verabreichung geeignet sind, obwohl der am meisten geeignete Weg, z.B. vom Zustand, Alter oder Störung des Empfängers sowie der behandelten viralen Infektion oder Krankheit abhängen kann. Die Formulierungen können zweckmäßig in Einheitsarzneiform angeboten werden und können durch jedes der allgemein auf dem Gebiet der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren schließen den Schritt des In-Verbindung-Bringens der Verbindungen) ("aktiver Bestandteil") mit dem Träger ein, der einen oder mehrere Nebenbestandteile darstellt. Allgemein werden die Formulierungen durch gleichförmiges und inniges In-Verbindung-Bringen des aktiven Bestandteils mit flüssigen Trägern oder feinverteilten festen Trägern oder beiden und, falls erforderlich, anschließendes Formen des Produkts zur gewünschten Formulierung hergestellt. Zur oralen Verabreichung geeigneten Formulierungen können als diskrete Einheiten angeboten werden, wie Kapseln (einschließlich Weichgel-Kapseln), Kachets oder Tabletten (z.B. kaubare Tabletten, insbesondere zu paediatrischen Verabreichung), die jeweils eine vorher festgelegte Menge des aktiven Bestandteils enthalten; als Pulver oder Granalien; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder als flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion. Der aktive Bestandteil kann ebenfalls als Bolus, Elektuarium oder Paste angeboten werden.
Eine Tablette kann durch Verpressen oder Formen hergestellt werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Nebenbestandteilen. Verpreßte Tabletten können durch Verpressen, in einer geeigneten Maschine, des aktiven Bestandteils in freifließender Form wie z.B. ein Pulver oder Granalien, gegebenenfalls vermischt mit anderen herkömmlichen Exzipienten wie Bindemitteln (zum Beispiel Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragacanthgummi, Schleim von Stärke oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffen (zum Beispiel Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit), Schmiermittel (zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Polyethylenglykol oder Kieselerde), Sprengmitteln (zum Beispiel Kartoffelstärke oder Magnesiumstärkeglykollat) oder Benetzungsmitteln wie Natriumlaurylsulfat hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen, in einer geeigneten Maschine, einer Mischung der mit einer inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchteten gepulverten Verbindung hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls überzogen oder gekerbt werden und können so formuliert werden, um eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils darin bereitzustellen. Die Tabletten können gemäß allgemein fachbekannten Verfahren überzogen werden.
Alternativ können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in orale flüssige Zubereitungen eingefügt werden, wie zum Beispiel wäßrige oder ölige Suspension, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere. Außerdem können Formulierungen, die diese Verbindungen enthalten, als trockenes Produkt zur Herrichtung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung angeboten werden. Soche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Additive enthalten, wie z.B. Suspendiermittel wie Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgatoren wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Träger (die eßbare öle einschließen können), wie z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Ethylalkohol; und Konservierungsmittel wie Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Solche Zubereitungen können ebenfalls als Suppositorien formuliert werden, die zum Beispiel herkömmliche Suppositorienbasen wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten. Flüssige Zubereitungen können auch als Weichgelkapseln zur oralen Verabreichung, die zum Beispiel herkömmliche Weichgelexzipienten wie Polyethylenglykol enthalten, formuliert werden.
Formulierungen zur parenteralen Verabreichung schließen wäßrige und nicht-wäßrige sterile Injektionslösungen ein, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, die die Formulierung isotonisch zum Blut des beabsichtigten Empfängers machen; und wäßrige und nicht-wäßrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel einschließen können.
Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisbehältern angeboten werden, zum Beispiel in versiegelten Ampullen oder Fläschchen oder können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe eines sterilen flüssigen Trägers, zum Beispiel Wasser zur Injektion, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granalien und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden. Formulierungen zur rektalen Verabreichung können als Suppositorium mit den gewünschten Trägern wie Kakaobutter, Hartfett oder Polyethylenglykol angeboten werden.
Zur topischen (z.B. dermalen) oder intranasalen Anwendung geeignete Formulierungen schließen Salben, Cremes, Lotionen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole und Öle ein. Geeignete Träger für solche Formulierungen schließen Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen daraus ein.
Formulierungen zur topischen Verabreichung in den Mund, zum Beispiel bukkal oder sublingual, schließen Lutschtabletten ein, die den aktiven Bestandteil in einer aromatisierten Basis umfassen, wie Saccharose und Gummi arabicum oder Tragacanthgummi, und Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einer Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Die Verbindungen können ebenfalls als Deopotzubereitungen formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (zum Beispiel subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen zum Beispiel mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Stoffen (zum Beispiel als Emulsion in einem akzeptablen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schwach-lösliche Derivate, zum Beispiel als schwach-lösliches Salz, formuliert werden.
Zusätzlich zu den oben besonders genannten Bestandteilen können die Formulierungen andere Mittel einschließen, die auf diesem Gebiet in bezug auf den fraglichen Formulierungstyp herkömmlich sind, zum Beispiel können diejenigen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, Geschmacksmittel einschließen.
Man wird einsehen, daß die Menge einer Verbindung der Erfindung, die zur Verwendung in der Behandlung erforderlich ist, mit der Natur des behandelten Zustands und dem Alter und dem Zustand des Patienten variieren wird und letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen wird. Allgemein jedoch werden Dosen, die für die Behandlung eines erwachsenen Menschen eingesetzt werden, typischerweise im Bereich von 0,02 bis 5000 mg pro Tag sein, insbesondere 100 bis 1500 mg pro Tag. Die gewünschte Dosis kann zweckmäßig in einer Einzeldosis oder als verteilte Dosen angeboten werden, die in geeigneten Intervallen verabreicht werden, zum Beispiel als zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen pro Tag. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können zwischen 0,1 und 99% des aktiven Bestandteils enthalten, zweckmäßig von 30 bis 95% für Tabletten und Kapseln und 3 bis 50% für flüssige Zubereitungen.
Die Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit anderen therapeutischen Mittel verwendet werden, zum Beispiel nicht-nukleotidischen reversen Transkriptase-Inhibitoren, nukleosidischen reversen Transkriptase-Inhibitoren, Protease-Inhibitoren und/oder anderen antiviralen Mitteln. Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Kombination, die eine Verbindung der Formel (I) mit einem weiteren Therapeutikum umfaßt, in der Behandlung von viralen Infektionen bereit. Besondere antivirale Mittel, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung kombiniert werden können, schließen Aciclovir, Valaciclovir, Famcyclovir, Ganciclovir, Docosanol, Miribavir, Amprenavir, Lamivudin, Zidovudin und Abacavir ein. Bevorzugte antivirale Mittel zur Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen Aciclovir, Famcyclovir und Valaciclovir ein. Somit stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I) und ein antivirales Mittel umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aciclovir und Valaciclovir besteht; die Verwendung einer solchen Kombination in der Behandlung von viralen Infektion und die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung viraler Infektionen und ein Verfahren zur Behandlung viraler Infektionen, welches das Verabreichen einer Verbindung der Formel (I) und eines antiviralen Mittels umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aciclovir und Valaciclovir besteht.
Wenn die Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet wird, können die Verbindungen entweder sequentiell oder simultan auf jedem zweckmäßigen Weg verabreicht werden.
Die oben bezeichneten Kombinationen können zweckmäßig zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung angeboten werden, und somit umfassenen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination wie oben definiert umfassen, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsstoff, einen weiteren Aspekt der Erfindung. Die individuellen Komponenten solcher Kombinationen können entweder sequentiell oder simultan in separaten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
Bei Kombinationen in der gleichen Formulierung wird man einsehen, daß die zwei Verbindungen stabil und kompatibel miteinander und mit den anderen Komponenten der Erfindung sein müssen, und zur Verabreichung formuliert werden können. Bei getrennter Formulierung können sie in jeder zweckmäßigen Formulierung bereitgestellt werden, in einer solchen Weise, wie sie für solche Verbindungen bekannt ist.
Wenn eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem zweiten Therapeutikum verwendet wird, das gegen die virale Infektion aktiv ist, kann sich die Dosis jeder Verbindung von denjenigen unterscheiden, wenn die Verbindung allein verwendet wird. Angemessene Dosen werden für die Fachleute leicht ersichtlich sein.
Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist, und R³ und R⁴ H sind, können zweckmäßig durch ein nachfolgend in Schema 1 umrissenes Verfahren hergestellt werden. Schema 1
worin
p' 0, 1, 2 oder 3 ist;
Rg Ay ist oder Het wie zuvor definiert ist;
M³ B(OH)₂, B(ORa)₂, B(Ra)₂, Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, Zn-Ra oder Mg-Halogenid ist; und
Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist; und alle anderen Variablen wie zuvor definiert sind.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist und R³ und R⁴ H sind (wobei alle Formeln und alle anderen variablen Gruppen im Zusammenhang mit Schema 1 definiert wurden), die folgenden Schritte:

(a) Umsetzen eines Picolins mit einem Ester der Formel (II) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III);
(b) Umsetzen der Verbindung der Formel (III) mit einer Hydroxylaminquelle zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV);
(c) Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) mit einem Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V);
(d) Umlagerung der Verbindung der Formel (V) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI);
(e) Acylierung der Verbindung der Formel (VI) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII);
(f) wenn mindestens ein R¹ Halogen ist (d.h. eine Verbindung der Formel (VII-A)), entweder:
(1) Ersetzen des Halogens der Verbindung der Formel (VII-A) mit einem Amin zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII); oder
(2) Verknüpfen der Verbindung der Formel (VII-A) mit einer Metallverbindung der Formel Rg-M³ zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII);
(g) Umsetzen der Verbindung der Formel (VII) mit einem Dimethylformamiddialkylacetal der Formel (CH₃)₂NHC(ORa)₂ zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX); und
(h) Umsetzen der Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).

Insbesondere können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist und R³ und R⁴ H sind, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X) hergestellt werden:
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Dieses Verfahren kann leicht durch Vermischen einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X) in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (bevorzugt wenn das Amidin in Salzform ist), und Erhitzen der Reaktion auf 50 bis 150°C durchgeführt werden. Typische Lösungsmittel schließen niedre Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dgl. und N,N-Dimethylformamid ein. Die Base ist typischerweise ein Natriumalkoxid, Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin. In einer Ausführungsform ist das Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid und die Base ist Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin.
Verbindungen der Formel (IX) können zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII) mit einem Dimethylformamiddialkylacetal hergestellt werden, worin R_a Alkyl oder Cycloalkyl ist.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Typische Dimethylformamiddialkylacetal-Verbindungen zur Verwendung in diesem Verfahren schließen ohne Beschränkung Dimethylformamiddimethylacetal und Dimethylformamiddi-tert-butylacetal ein. Die Reaktion wird durch Vermischen einer Verbindung der Formel (VII) mit dem Dimethylformamiddialkylacetal, gegebenenfalls unter Erhitzen, durchgeführt.
Für eine Verbindung der Formel (VII-A), worin mindestens ein R¹ Halogen ist, kann eine Verbindung der Formel (VII) durch zwei allgemeine Verfahren hergestellt werden. Gemäß einem Verfahren wird eine Verbindung der (VII) aus einer Verbindung der Formel (VII-A) durch Ersetzen des Halogens mit einem Aminnukleophil hergestellt.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Typischerweise wird das ersetzt durch Mischen der Verbindung der Formel (VII-A) mit einem Aminnukleophil, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NHR¹⁰Ay, -NR⁷Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het und -NR⁷R⁸ besteht, und gegebenenfalls Erhitzen der Reaktion durchgeführt. Die Reaktion kann ebenfalls durch eine Adaption von Verfahren, die in der Literatur zu finden sind (Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L., J. Org. Chem. 2000, 65, 1144), durchgeführt werden, worin eine Verbindung der Formel (VII-A) mit einem Amin, einer Palladium(0)- oder Nickel(0)-Quelle und einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt wird. Geeignete Palladium(0)-Quellen schließen uneingeschränkt Palladium(II)-acetat und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) ein. Typische Basen zur Verwendung in der Reaktion schließen zum Beispiel Natrium-tert-butoxid und Cäsiumcarbonat ein. Toluol ist ein Beispiel für ein geeignetes Lösungsmittel.
Gemäß dem zweiten Verfahren wird eine Verbindung der Formel (VII-A) in eine Verbindung der Formel (VII) durch das Verknpüfen mit einer Metallverbindung der Formel Rg-M³ umgewandelt, worin Rg Ay oder Het ist, und M³ B(OH)₂, B(ORa)₂, B(Ra)₂, Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid; Zn-Ra oder Mg-Halogenid ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist. Dieses allgemeine Verfahren kann in geeigneter Weise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladium(0)-Katalysators, gegebenenfalls mit Erhitzen, durchgeführt werden. In einer Ausführungsform wird die Reaktion durch Umsetzen äquimolarer Mengen einer Verbindung der Formel (VII-A) mit der Metallverbindung der Formel Rg-M³ oder optionales Zugeben eines Überschusses der Metallverbindung durchgeführt. Der Palladium-Katalysator liegt typischerweise in 1 bis 10 mol% im Vergleich zu der Verbindung der Formel (VII-A) vor. Palladiumkatalysatoren, die verwendet werden können, schließen uneingeschränkt Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) und Bis(diphenylphosphinoferrocen)palladium(II)-dichlorid ein. Inerte Lösungsmittel zur Verwendung in der Reaktion schließen uneingeschränkt N,N-Dimethylformamid, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1-Methyl-2-pyrrolidinon ein.
Wenn die Metallverbindung der Formel Rg-M³ eine Arylboronsäure oder ein Ester oder ein Arylborinat ist, wird die Reaktion in besonders geeigneter Weise durch Zugabe einer Base in einem Anteil durchgeführt, der äquivalent zu oder größer als derjenige der Metallverbindung ist.
Metallverbindungen der Formel Rg-M³ können von kommerziellen Quellen erworben werden oder entweder als diskret isolierte Verbindungen oder in situ erzeugt unter Verwendung von fachbekannten Verfahren hergestellt werden (Suzuki, A., J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147; Stille, J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986,25, 508; Snieckus, V.J. Org. Chem. 1995, 60, 292).
Verbindungen der Formel (VII) (einschließlich Verbindungen der Formel (VII-A)) können in geeigneter Weise aus Verbindungen der Formel (VI) unter Verwendung eines Acylierungsverfahrens hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Typischerweise wird die Acylierung durch Behandlung der Verbindung der Formel (VI) mit einem Acylierungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säure- oder Lewis-Säure-Katalysators in einem inerten Lösungsmittel unter optionalem Erhitzen durchgeführt. Typische Acylierungsmittel werden leicht durch die Fachleute bestimmt. Ein bevorzugtes Acylierungsmittel ist Essigsäureanhydrid. Lewis-Säure-Katalysatoren sind ebenfalls den Fachleuten bekannt. Ein besonderer Lewis-Säure-Katalysator zur Verwendung in dieser Reaktion ist Bortrifluoriddiethyletherat. Ein geeignetes Lösungsmittel ist Toluol.
Eine Verbindung der Formel (VI) wird in geeigneter Weise durch Umlagerung einer Azirin-Verbindung der Formel (V) hergestellt.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Die Umlagerung des Azirins der Formel (V) kann durch Erhitzen einer Lösung des Azirins der Formel (V) in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von ca. 160 bis 200°C erreicht werden. Geeignete inerte Lösungsmittel schließen uneingeschränkt 1-Methyl-2-pyrrolidinon und 1,2,4-Trichlorbenzol ein. Ein besonderes Verfahren zum Umlagern des Azirins der Formel (V) zu einer Verbindung der Formel (VI) beinhaltet das Umsetzen der Verbindung der Formel (V) mit Eisen(II)-chlorie (FeCl₂ oder Eisen(III)-chlorid (FeCl₃). Diese Reaktion erfolgt typischerweise in einem inerten Lösungsmittel unter Erhitzung. Ein besonders Lösungsmittel für diese Reaktion ist 1,2-Dimethoxyethan und dgl.
Typischerweise werden die Azirine der Formel (V) aus einer entsprechenden Oxim-Verbindung der Formel (IV) durch Behandeln mit Acylierungs- oder Sulfonylierungsmitteln in Gegenwart einer Base hergestellt.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Typische Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel schließen uneingeschränkt Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid und dgl. ein. Typische Basen schließen uneingeschränkt Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin und dgl. ein. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Chloroform, Dichlormethan, Toluol oder dgl. durchgeführt werden.
Die Oxim-Verbindungen der Formel (IV) werden leicht durch Behandeln einer Keton-Verbindung der Formel (III) mit einer Hydroxylamin-Quelle in einem geeigneten Lösungsmittel und gegebenenfalls mit einer Base hergestellt.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Typischerweise ist das Hydroxylamin Hydroxyaminhydrochlorid und die Base ist eine wäßrige Lösung aus Natriumhydroxid. Geeignete Lösungsmittel schließen niedere Alkohole wie Methanl, Ethanol oder Isopropanol ein.
Die Keton-Verbindungen der Formel (III) können durch Behandlung eines Picolins mit einem Ester der Formel (II) in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Ein Beispiel für eine geeignete Base ist Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran. Ketone wie solche der Formel (III) können leicht unter Verwendung fachbekannter und/oder in der Literatur beschriebener Verfahren (R.P. Cassity; L.T. Taylor; J.F. Wolfe, J. Org. Chem. 1978, 2286) hergestellt werden. Verbindungen der Formel (II) sind kommerziell erhältlich oder können durch herkömmliche Mittel hergestellt werden.
Zusätzlich zu den zuvor beschriebenen Verfahren zum Herstellen bestimmter Verbindungen der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung bestimmte Zwischenstufenverbindungen zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen der Formel (I) gemäß dem vorherbeschriebenen Verfahren bereit. Solche Zwischenstufen sind nachfolgend in Schema 1 beschrieben.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Ay, -OR⁷, -CO₂R⁷, -NR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ nicht H sind), -R¹⁰OR⁷ und -R¹⁰NR⁷R⁸ besteht, und R⁴ H ist, in geeigneter Weise durch ein nachfolgend in Schema 2 dargelegtes Verfahren hergestellt werden. Schema 2
worin:
M¹ Li, Mg-Halogenid oder Cer-Halogenid ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Ay, -OR⁷, -CO₂R⁷, -NR⁷R⁸ (worbei R⁷ und R⁸ nicht H sind), -R¹⁰OR⁷ und -R¹⁰NR⁷R⁸ besteht; und R⁴ H ist, die folgenden Schritt:

(a) Formylierung einer Verbindung der Formel (VI) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIII);
(b) Umsetzen der Verbindung der Formel (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XIV) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XV);
(c) Oxidieren der Verbindung der Formel (XV) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XVI); und
(d) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI) mit einer Verbindung der Formel (X) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).

Insbesondere können Verbindungdn der Formel (I) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI) mit einer Verbindung der Formel (X) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
Dieses Verfahren kann leicht durch Vermischen einer Verbindung der Formel (XVI) mit einer Verbindung der Formel (X) in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, durchgeführt werden. Die Reaktion kann auf 50 bis 150°C erhitzt oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Typische Lösungsmittel schließen uneingeschränkt niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dgl. ein. Typische Basen schließen zum Beispiel Natriumalkoxid, Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin ein. In einer anderen Ausführungsform ist das Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid und die Base Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin.
Eine Verbindung der Formel (XVI) kann in geeigneter Weise durch Oxidierung einer Verbindung der Formel (XV) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
Bevorzugte Oxidationsmittel schließen uneingeschränkt Mangandioxid und dgl. in einem inerten Lösungsmittel ein. Geeignete inerte Lösungsmittel schießen uneingeschränkt Dichlormethan, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, Ether und dgl. ein.
Eine Verbindung der Formel (XV) kann in geeigneter Weise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XIV) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
Besondere Metalle (M¹) in den Verbindungen der Formel (XIV) schließen uneingeschränkt Lithium, Magnesium(II)-halogenide, Cer(III)-halogenide und dgl. ein. Verbindungen der Formel (XIV) können von kommerziellen Quellen erworben oder durch fachbekannte Verfahren hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel (XIII) kann in geeigneter Weise aus einer Verbindung der Formel (VI) durch ein Formulierungsverfahren hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
Typischerweise wird die Formulierung über die Vilsmeier-Haack-Reaktion durchgeführt. Die Vilsmeier-Haack-Reagentien können von kommerziellen Quellen erworben oder in situ hergestellt werden. Typische Bedingungen schließen uneingeschränkt das Behandeln von Verbindungen der Formel (VI) mit einer vorgemischten Lösung aus Phosphoroxychlorid in N,N-Dimethylformamid, gegebenenfalls unter Erhitzen der Reaktion auf 50-150°C, ein.
Die Verbindungen der Formel (VI) werden gemäß dem im Zusammenhang mit dem obigen Schema 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Zusätzlich zum vorhergehenden Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung auch bestimmte intermediäre Verbindungen zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen der Formel (I) gemäß dem vorhergehenden Verfahren bereit. Solche Zwischenstufen werden im obigen Schema 2 beschrieben.
Eine Verbindung der Formel (I), worin Y N ist, kann in geeigneter Weise durch ein in Schema 3 nachfolgend dargelegtes Verfahren hergestellt werden. Schema 3
worin:
M¹ Li, Mg-Halogenid oder Cer-Halogenid ist, worin Halogenid Halogen ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist, die folgenden Schritte:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XVIII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIX);
(b) Oxidieren der Verbindung der Formel (XIX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XX); und
(c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XX) mit einer Verbindung der Formel (X), gefolgt von oxidativer Aromatisierung zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).

Im speziellen kann eine Verbindung der Formel (I) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XX) mit einer Verbindung der Formel (X) gefolgt von oxidativer Aromatisierung hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
Die Kondensation wird zweckmäßig durch Behandeln der Verbindung der Formel (XX) mit einer Verbindung der Formel (X) in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, durchgeführt. Die Reaktion kann auf 50 bis 150°C erhitzt oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Geeignete inerte Lösungsmittel schließen niedere Alkohole wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropanol und dgl. ein. Die Base ist typischerweise Natriumalkoxid, Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin. In einer anderen Ausführungsform ist das Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid und die Base ist Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin. Die Reaktion erzeugt eine Dihydropyrimidin-Zwischenstufe.
In geeigneter Weise kann im gleichen Reaktionsgefäß die Dihydropyrimidin-Zwischenstufe zu einer Verbindung der Formel (I) durch die Zugabe eines Oxidationsmittel oxidiert werden. Die Reaktion kann auf 50 bis 150°C erhitzt oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Typischerweise ist das Oxidationsmittel Sauerstoff (O₂), Palladium-auf-Kohlenstoff, 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon oder dgl.
Eine Verbindung der Formel (XX) kann in geeigneter Weise durch die Oxidation einer Verbindung der Formel (XIX) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
Bevorzugte Oxidationsmittel zur Oxidation von Verbindungen der Formel (XIX) schließen uneingeschränkt Mangandioxid und dgl. ein. Die Oxidation wird typischerweise in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, Ether und dgl. durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel (XIX) kann in geeigneter Weise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XVIII) hergestellt werden.
worin M¹ ein Metall wie zum Beispiel Lithium, Magnesium(II)-halogenide, Cer(III)-halogenide und dgl. ist und alle anderen Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
Verbindungen der Formel (XVIII) können von kommerziellen Quellen erworben oder durch fachbekannte Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (XIII) können unter Verwendung der oben im Zusammenhang mit Schema 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Zusätzlich zum vorhergehenden Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung bestimmte intermediäre Verbindungen zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen der Formel (I) gemäß dem vorhergehenden Verfahren bereit. Solche Zwischenstufen werden oben im Zusammenhang mit Schema 3 beschrieben.
Verbindungen der Formel (I), worin Y CH oder N ist, können in geeigneter Weise durch ein im nachfolgenden Schema 4 umrissenen Verfahren hergestellt werden. Schema 4
worin:
X¹ Chlor, Brom oder Iod ist; und
M² -B(OH)₂, -B(ORa)₂, B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, ZnRa oder Mg-Halogenid ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) (wobei alle Formeln und Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert wurden), die folgenden Schritte:

a) Halogenieren einer Verbindung der Formel (VI) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXII); und
b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXII) mit einer Verbindung der Formel (XXIV) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).

Im speziellen kann eine Verbindung der Formel (I), worin Y N oder CH ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXII) mit einer Verbindung der Formel (XXIV) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert sind.
Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladium(0)- oder Nickel(0)-Katalysators durchgeführt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls auf ca. 50-150°C erhitzt werden. Typischerweise wird die Reaktion durch Umsetzen äquimolarer Mengen an Verbindung der Formel (XXII) mit einer Heteroaryl-Metall-Verbindung der Formel (XXIV) durchgeführt, aber die Reaktion kann auch in Gegenwart eines Überschusses der Verbindung der Formel (XXIV) durchgeführt werden. Der Palladium- oder Nickel-Katalysator ist bevorzugt mit 1 bis 10 mol% im Vergleich zur Verbindung der Formel (XXII) vorhanden. Beispiele für geeignete Palladium-Katalysatoren schließen uneingeschränkt Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II), Tris(Dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und Bis(diphenylphosphinoferrocen)palladium(II)-dichlorid ein. Geeignete Lösungsmittel schließen uneingeschränkt N,N-Dimethylformamid, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1-Methyl-2-pyrrolidinon ein. Wenn die Heteroaryl-Metallverbindung der Formel (XXIV) eine Arylboronsäure oder ein Ester oder ein Arylborinat ist, wird die Reaktion besonders zweckmäßig durch Zugeben einer Base in einem Anteil durchgeführt, der äquivalent zu oder größer als derjenige der Verbindung der Formel (XXIV) ist. Heteroaryl-Metallverbindungen der Formel (XXIV) können von kommerziellen Quelle erhalten oder entweder als diskrete isoliter Verbindungdn hergestellt oder in situ unter Verwendung von fachbekannten Verfahren erzeugt werden (A. Suzuki, J. Oragnomet. Chem. 1999, 576, 147; J. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508; V. Snieckus, J. Org. Chem. 1995, 60, 292).
Eine Verbindung der Formel (XXII) kann aus einer Verbindung der Formel (VI) durch ein Halogenierungsverfahren hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert sind.
Typischerweise wird die Halogenierungsreaktion durch Behandeln der Verbindung der Formel (VI) mit einem Halogenierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Halogenierungsmittel schließen uneingeschränkt Iod, N-Bromsuccinimid, Trialkylammoniumtribromide, Brom, N-Chlorsuccinimid, N-Iodsuccinimid, Iod, Iodmonochlorid und dgl. ein. Geeignete Lösungsmittel schließen zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Kohlenstofftetrachlorid, Toluol, Dichlormethan, Diethylether und dgl. ein.
Zusätzlich zum vorangegangenen Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung ebenfalls bestimmte intermediäre Verbindungen zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen der Formel (I) gemäß dem vorangegangenen Verfahren bereit. Solche Zwischenstufen werden oben im Zusammenhang mit Schema 4 beschrieben.
In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel (I) in geeigneter Weise durch ein in Schema 5 nachfolgend umrissenes Verfahren hergestellt werden. Schema 5
worin:
Z- ein Gegenion ist.
Allgemein kann eine Verbindung der Formel (I) durch ein Verfahren hergestellt werden, das die folgenden Schritte umfaßt:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXV) mit einem Akin der Formel (XXVI) gefolgt von Desilylierung, um eine Verbindung der Formel (XXVII) zu ergeben;
(b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXVII) mit einer Verbindung der Formel (XXVIII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXIX);
(c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXIX) mit einem 1-Aminopyridiniumsalz der Formel (XXX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).

Die Reihenfolge der vorangegangenen Schritte ist nicht kritisch zum Verfahren und als solches können diese Schritte in jeglich gemäß dem Fachgebiet geeigneter Reihenfolge durchgeführt werden.
Im speziellen kann eine Verbindung der Formel (I) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXIX) mit einem 1-Aminopyridiniumsalz der Formel (XXX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 5 definiert sind.
Cycloadditionsreaktionen wie diese sind allgemein als [3+2]-Dipolar-Cycloadditionsreaktionen bekannt. Die Reaktion kann in geeigneter Weise durch Vermischen der Reaktanden (d.h. Verbindungen der Formel (XXVII) und (XXVIII)) in äquimolaren Mengen in einem inerten Lösungsmittel und durch Zugabe einer geeigneten Base durchgeführt werden. Das Gemisch wird dann bei zwischen 20 bis 100°C gerührt bis die Reaktion durch Abwesenheit eines der Reaktanden als vollständig erachtet wird. Geeignete Lösungsmittel schließen uneingeschränkt Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und dgl. ein. Geeignete Basen schließen nicht-nukleophile Amine wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan und dgl. ein. Verbindungen der Formel (XXX) sind aminierte Pyridin-Derivate und sind entweder kommerziell erhältlich oder können in geeigneter Weise durch Umsetzen eines geeigneten Pyridins mit einem Aminierungsreagens wie O-(Mesitylsulfonyl)hydroxylamin, O-(Diphenylphosphinyl)hydroxylamin, Hydroxylamin-O-sulfonsäure und dgl. hergestellt werden.
Alkinyl-Verbindungen der Formel (XXIX) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch die in der Literatur beschriebene oder den Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannten Verfahren hergestellt werden.
Zusätzlich zu den vorangegangenen Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung ebenfalls bestimmte intermediäre Verbindungen zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen der Formel (I) gemäß dem vorhergehenden Verfahren bereit. Solche Zwischenstufen werden oben im Zusammenhang mit Schema 5 beschrieben.
In einer weiteren Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel (I) in geeigneter Weise durch ein im nachfolgenden Schema 6 umrissenes Verfahren hergestellt werden. Schema 6
worin:
Z- ein Gegenion ist.
Allgemein kann eine Verbindung der Formel (I) durch ein Verfahren hergestellt werden, das die folgenden Schritte umfaßt:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXXI) mit einem Alkin der Formel (XXXII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXXIII);
(b) Umsetzen der Verbindung der Formel (XXXIII) mit einem 1-Aminopyridiniumsalz der Formel (XXX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXXIV);
(c) Oxidieren der Verbindung der Formel (XXXIV) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXXV);
(d) Bromierung der Verbindung der Formel (XXXV) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXXVI); und
(e) Behandeln der Verbindung der Formel (XXXVI) mit einem Ring-bildenden Reagens zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).

Im speziellen kann eine Verbindung der Formel (I) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (XXXVI) mit einem geeigneten Ring-bildenden Reagens hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 6 definiert sind.
Reaktionen einer alpha-Halogencarbonyl-Komponente mit einem Ring-bildenden Reagens sind den Fachleuten auf dem Gebiet der heterocyclischen Synthese wohlbekannt (Heterocyclic Chemistry, 4. Auflage, J.A. Joule und K. Mills, Blackwell Science 2000, etc.). Beispiele solcher Reaktionen schließen uneingeschränkt ein Reaktion der alpha-Halogencarbonyl-Komponente mit Thioformamid oder höheren Thioamiden, um Thiazole zu ergeben, Amidinen um Imidazole zu ergeben, Amiden, um Oxazole zu ergeben, usw. ein. Beispiele geeigneter Ring-bildender Mittel schließen uneingeschränkt Thioharnstoff, Acetamid und Benzamidin ein.
Eine Verbindung der Formel (XXXVI) kann durch Bromierung einer Verbindung der Formel (XXXV) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 6 definiert sind.
Bromierung kann unter Verwendung jede der zahlreichen Bromierungsverfahren, die den Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, hergestellt werden. Behandlung der Verbindung der Formel (XXXV) mit Brom in Essigsäure ist ein Beispiel eines besonderen Bromierungsverfahrens.
Eine Verbindung der Formel (XXXV) kann durch Oxidation einer Verbindung der Formel (XXXIV) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 6 definiert sind.
Geeignete Oxidationsmittel schließen uneingeschränkt Mangandioxid und dgl. in einem inerten Lösungsmittel ein. Geeignete inerte Lösungsmittel schließen uneingeschränkt Dichlormethan, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, Ether und dgl. ein.
Eine Verbindung der Formel (XXXIV) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXXIII) mit einem 1-Aminopyridiniumsalz der Formel (XXX) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 6 definiert sind.
Cycloadditionsreaktionen wie diese sind allgemein als [3+2]-Dipolar-Cycloadditionsreaktionen bekannt. Die Reaktion kann in geeigneter Weise durch Vermischen der Reaktanden (XXXIII) und (XXX) in äquimolaren Mengen in einem inerten Lösungsmittel und durch Zugabe einer geeigneten Base durchgeführt werden. Das Gemisch wird dann bei zwischen 20 bis 100°C gerührt bis die Reaktion durch Abwesenheit eines der Reaktanden als vollständig erachtet wird. Geeignete Lösungsmittel schließen uneingeschränkt Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und dgl. ein. Geeignete Basen schließen nicht-nukleophile Amine wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan und dgl. ein.
Acetylen-Verbindungen der Formel (XXXIII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch in der Literatur beschriebene oder den Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannte Verfahren hergestellt werden.
Zusätzlich zum vorhergehenden Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung auch bestimmte intermediäre Verbindungen zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen der Formel (I) gemäß dem vorhergehenden Verfahren bereit. Solche Zwischenstufen werden im obigen Schema 6 beschrieben.
Jedes der zuvor beschriebenen Verfahren kann gegebenenfalls den weiteren Schritt des Umwandelns einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon umfassen. Verfahren für eine solche Umwandlung sind fachbekannt.
Wie den Fachleuten ersichtlich sein wird, können die Verbindungen der Formel (I) in andere Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung von fachbekannten Techniken umgewandelt werden. Zum Beispiel umfaßt ein Verfahren zum Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) a) Oxidieren der Verbindung der Formel (I-A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-B) und dann b) optionales Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-B) mit einem Sauerstoff- oder Amin-Nukleophil der Formel R², worin R² -NR⁷R⁸, -OR⁷, N-gebundenes Het, -NHHet, NHR¹⁰Het, OHet und -OR¹⁰Het ist, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R² -NR⁷R⁸, -OR⁷, N-gebundenes Het, -NHHet, NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het ist.
worin n' 1 oder 2 ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -OR⁷, N-gebundenem Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht; und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Im speziellen kann eine Verbindung der Formel (I), worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -OR⁷, N-gebundenem Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het besteht, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-B) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin R² -S(O)_n'R⁹ ist, worin n' 1 oder 2 ist) mit einem Sauerstoff- oder Amin-Nukleophil der Formel R² hergestellt werden, worin R² -NR⁷R⁸, -OR⁷, N-gebundenes Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet und -OR¹⁰Het ist. Die Reaktion kann unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden und kann auf 50 bis 150°C erhitzt werden. Typischerweise ist das Lösungsmittel ein niederer Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dgl. oder ein Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran und dgl. Gegebenenfalls kann eine Base zur Erleichterung der Reaktion verwendet werden. Typischerweise kann die Base Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin sein.
Eine Verbindung der Formel (I-B) kann zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-A) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin R² -S(O)_nR⁹ ist, worin n 0 ist) mit einem Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, hergestellt werden. Typischerweise ist das Oxidationsmittel einer Persäure wie 3-Chlorperbenzoesäure oder dgl., gegebenenfalls mit einer Base wie Natriumbicarbonat. Eine sorgfältige Überwachung der Stöchiometrie zwischen dem Oxidationsmittel und dem Substrat erlaubt die Steuerung der Produktverteilung zwischen dem Sulfoxid (n=1) und dem Sulfon (n=2). Geeignete Lösungsmittel schließen uneingeschränkt Dichlormethan, Chloroform und dgl. ein. Falls die Verbindung der Formel (I-A) oxidierbares Stickstoff enthält, so kann es bevorzugt sein, daß die Oxidation unter sauren Bedingungen durchgeführt wird. Essigsäure und dgl. können zugegeben werden, um die Lösung sauer zu machen.
Eine Verbindung der Formel (I-A) kann durch oben beschriebene Verfahren, worin R²=SR⁹ ist, aus der Reaktion einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer Verbindung der Formel (XVI), einer Verbindung der Formel (IX) und einer Verbindung der Formel (XX) besteht, mit einer Verbindung der Formel (X-A) (d.h. eine Verbindung der Formel (X), worin R² -SR⁹ ist) hergestellt werden. Die erforderliche Verbindung der Formel (X-A) kann von kommerziellen Quellen erhalten oder durch fachbekannte Verfahren hergestellt werden.
Ein anderes besonders nützliches Verfahren zum Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-C) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin R² Fluor ist) mit einem Amin-Nukleophil (einschließlich unsubstituierter und substituierter Amine, Heterocyclen und Heteroarylen, insbesondere derjenigen, die durch N gebunden sind) und das optionale Erhitzen der Mischung auf 50-150°C, um eine Verbindung der Formel (I-D) herzustellen (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, -NR⁷R⁸, -NHHet und -NHR¹⁰Het besteht).
worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, -NR⁷R⁸, -NHHet und -NHR¹⁰Het besteht, und
alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Das Verfahren kann durch Vermischen einer Verbindung der Formel (I-C) mit einem verdünnten Amin oder in einem geeignete Lösungsmittel mit einem Überschuß eines Amins zur Herstellung der Verbindung der Formel (I-D) durchgeführt werden. Typischerweise ist das Lösungsmittel ein niederer Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dgl. Andere geeignete Lösungsmittel können N,N-Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidin und dgl. einschließen.
Als ein weiteres Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I-E) in eine Verbindung der Formel (I-F) unter Verwendung einer von zwei Verfahren umgewandelt werden.
worin M³ B(OH)₂, B(ORa)₂, B(Ra)₃, Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid; Zn-Ra oder Mg-Halogenid ist, Rg Ay oder Hat ist und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit einem der oben beschriebenen Verfahren beschrieben sind.
Solch ein Verfahren kann unter Verwendung der zuvor im Zusammenhang mit Schema 1 beschriebenen Reaktion und Bedingungen für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (VII-A) in eine Verbindung der Formel (VII) durchgeführt werden. Daher stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Umwandeln einer Verbindung der Formel (I-E) in eine Verbindung der Formel (I-F) bereit, das entweder (1) das Ersetzen eines Halogens der Verbindung der Formel (I-E) mit einem Amin; oder (2) das Verknüpfen der Verbindung der Formel (I-E) mit einer Metallverbindung der Formel Rg-M³, worin M³ B(OH)₂, B(ORa)₂, B(Ra)₃, Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid; Zn-Ra oder Mg-Halogenid ist, umfaßt.
Als ein weiteres Beispiel kann eine Verbindung (I-G) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ -O-Methyl ist) in eine Verbindung der Formel (I-H) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ -OH ist) unter Verwendung von herkömmlichen Demethylierungstechniken umgewandelt werden.
Zum Beispiel wird die vorhergehende Umwandlung schematisch wie folgt dargestellt:
worin q' 0 oder 1 ist; Me Methyl ist und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren beschrieben sind.
Die Demethylierungsreaktion kann durch Behandeln einer Verbindung der Formel (I-G) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Lewis-Säure bei einer Temperatur von -78°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden, um eine Verbindung der Formel (I-H) herzustellen. Typischerweise ist das Lösungsmittel ein inertes Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Toluol und dgl. Die Lewis-Säure kann Bortribromid, Trimethylsilyliodid und dgl. sein.
Als weiteres Beispiel für Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) kann eine Verbindung der Formel (I-K) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ Halogen ist) in eine Verbindung der Formel (I-L) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ Ay, Het oder ein Stickstoff-verknüpfter Substituent ist) umgewandelt werden. Zum Beispiel wird die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I-K) in eine Verbindung der Formel (I-L) wie folgt dargestellt:
worin:
q' 0 oder 1 ist;
R^5' aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay, -NHR¹⁰Ay, -NR⁷Ay, Het und -NR⁷R⁸ besteht;
M⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂ und -Sn(Ra)₂ besteht, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist; und
alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel (I-K) in Verbindungen der Formel (I-L) wird durch Erhitzen mit einer Verbindung der Formel H-R^5' oder einer Verknüpfung der Verbindung der Formel (I-K) mit einer Verbindung der Formel R^5'-M⁴, worin M⁴ -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₂ ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist, durchgeführt. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Palladium(0)-Quelle durchgeführt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls auf 50-150°C erhitzt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion durch Umsetzen äquimolarer Mengen einer Verbindung der Formel (I-K) mit einer Verbindung der Formel R^5'-M⁴ durchgeführt. Die Reaktion kann ebenfalls in Gegenwart eines Überschusses von R^5'-M⁴ durchgeführt werden. Der Palladium(0)-Katalysator liegt vorzugsweise in 1-25 mol% im Vergleich zur Verbindung der Formel (I-K) vor. Beispiele für geeignete Palladium-Katalysatoren schließen uneingeschränkt Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) und Bis(diphenylphosphinoferrocen)palladium(II)-dichlorid ein. Geeignete Lösungsmittel schließen uneingeschränkt N,N-Dimethylformamid, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1-Methyl-2-pyrrolidinon ein. Wenn die Verbindung der Formel R^5'-M⁴ eine Boronsäure oder ein Ester oder ein Borinat ist, dann wird die Reaktion am zweckmäßigsten durch Zugabe einer Base in einem Verhältnis äquivalent zu oder größer als das der Verbindung der Formel R^5'-M⁴ durchgeführt. Eine Verbindung der Formel R^5'-M⁴ kann aus kommerziellen Quellen erhalten oder entweder als diskret isolierte Verbindung oder in situ erzeugt unter Verwendung von fachbekannten Verfahren hergestellt werden (A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147; J. Stille, Angew. Chem. Int. Aufl. Engl. 1986, 25, 508; V. Snieckus, J. Org. Chem. 1995, 60, 292).
In noch einem anderen Beispiel wird eine Verbindung der Formel (I-K) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ Halogen ist) in eine Verbindung der Formel (I-N) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ -NH₂ ist) umgewandelt. Gegebenenfalls kann eine Verbindung der Formel (I-N) dann in eine Verbindung der Formel (I-O) (d.h. eine Verbindung der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ -NR⁷R⁸ ist, worin R⁷ und R⁸ beide nicht H sind) umgewandelt werden. Zum Beispiel werden die vorhergehenden Umwandlungen schematisch wie folgt dargestellt:
worin q' 0 oder 1 ist, und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Das Verfahren zum Umwandeln einer Verbindung der Formel (I-K) in eine Verbindung der Formel (I-L) wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-K) mit einem Imin in Gegenwart einer Palladium(0)-Quelle, einer Base und eines geeigneten Liganden, gefolgt von Hydrolyse zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I-N) durchgeführt. Siehe J. Wolfe et al., Tetrahedron Letters 38:6367-6370 (1997). Typischerweise ist das Imin Benzophenonimin, die Palladium(0)-Quelle ist Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), die Base ist Natrium-tert-butoxid und der Ligand ist racemisches 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl. Geeignete Lösungsmittel schließen N,N-Dimethylformamid und dgl. ein.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (I-N) mit einer Verbindung der Formel R⁷-Halogen in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von Base, gegebenenfalls unter Erhitzen, kann zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-O) verwendet werden. Typischerweise ist die Base Triethylamin und Pyridin und das Lösungsmittel ist N,N-Dimethylformamid und dgl. Andere fachbekannte Transformationen zur Verwendung mit Anilinen können verwendet werden, um eine Verbindung der Formel (I-N) in eine Verbindung der Formel (I-O) umzuwandeln.
Zusätzliche Verbindungen der Formel (I-O) können durch reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel (I-N) mit Ketonen oder Aldehyden erhalten werden. Siehe A. Abdel-Magid et al., J. Org. Chem. 61:3349-3862 (1996). Typischerweise wird eine Verbindung der Formel (I-N) mit einem Aldehyd oder einem Keton in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure und eines Reduktionsmittels wie Natriumtriacetoxyborhydrid und dgl. in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlorethan und dgl. behandelt.
Die vorhergehenden Reaktionsverfahren können auch zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin wenigstens ein R¹ Halogen ist, in eine Verbindung der Formel (I), worin wenigstens ein R¹ -NH₂ ist, verwendet werden. In einer anderen Ausführungsform werden die vorhergehenden Verfahren zur Durchführung der gleichen Umwandlung eingesetzt, wenn R³ oder R⁴ Halogen ist, um eine Verbindung der Formel (I), worin R³ oder R⁴ -NH₂ ist, oder eine Verbindung der Formel (I), worin R³ oder R⁴ -NR⁷R⁸ ist (worin R⁷ und R⁸ nicht beide H sind), herzustellen.
Wie zuvor beschrieben beinhaltet ein anderes Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I-K) direkt in eine Verbindung der Formel (I-O) das Erhitzen einer Verbindung der Formel (I-K) mit einem Amin, um das Halogen thermisch zu ersetzen.
In der Ausführungsform, worin eine Verbindung der Formel (I) definiert wird, worin R¹ nicht auf dem C-7 lokalisiert ist, kann die Verbindung der Formel (I-P) in eine Verbindung der Formel (I-Q) umgewandelt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I-P) in eine Verbindung der Formel (I-Q) durch ein Deprotonierungs/elektrophiles Abschreckungsprotokoll umgewandelt werden. Zum Beispiel ergibt die Reaktion einer Verbindung der Formel (I-P) mit einer Base, wie zum Beispiel n-Butyllithium, gefolgt vom Umsetzen mit einem elektrophilen Mittel Verbindungen der Formel (I-Q).
worin p' 0 oder 1 ist und E aus Halogen, Alkyl, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay und -S(O)R⁹ ausgewählt ist, und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Elektrophile, die in diesem Verfahren verwendet werden können, schließen uneingeschränkt folgende ein: Halogene (E = Iod, Brom, Chlor), Alkylhalogenide (E = Methyl, Benzyl usw.); Dialkyldisulfid (E = SMe, SEt, S-Isopropyl use.); Kohlendioxid (E = CO₂H); Dimethylcarbamoylchlorid (E = C(O)NMe₂).
Typischerweise wird eine Verbindung der Formel (I-P) in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei -78°C mit einer nicht-nukleophilen Base behandelt. Diese Reaktion wird anschließend durch Zugabe eines Elektrophils abgeschreckt. Geeignete nicht-nukleophile Basen schließen uneingeschränkt n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumtetramethylpiperidid und dgl. ein.
Ferner können Verbindungen der Formel (I), worin R¹ nicht auf C-7 lokalisiert ist, in andere Verbindungen der Formel (I) durch ein Deprotonierungs/elektrophiles Abschreckungs/nukleophile Substitutionsprotokoll umgewandelt werden. Zum Beispiel ergibt die Reaktion einer Verbindung der Formel (I-P) mit einer Base, wie zum Beispiel n-Butyllithium, gefolgt vom Abschrecken mit einem elektrophilen halogenierenden Mittel eine Verbindung der Formel (I-Q), worin E Halogen ist, wie im vorhergehenden Schema umrissen. Behandlung einer Verbindung der Formel (I-Q), worin E Halogen ist, mit einem Nukleophil (Z¹) in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Erhitzung und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, ergibt eine Verbindung der Formel (I-R).
worin p' 0 oder 1 ist, Z¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NHR¹⁰Ay, -NR⁷Ay, Het, -NHR¹⁰Het, -OR⁷, -OAy, -NR⁷R⁸, -S(O)_nR⁹ (worin n 0 ist) und Cyano besteht, und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Lösungsmittel zur Verwendung in dieser Reaktion schließen uneingeschränkt Tetrahydrofuran, Diethylether und 1-Methyl-2-pyrrolidinon ein. Die Base kann Natriumhydrid, Natrium-tert-butoxid, Kaliumcarbonat oder dgl. sein.
Als ein anderes Beispiel umfaßt ein Verfahren des Umwandelns einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) a) Oxidieren der Verbindung der Formel (I-S), worin R¹ -SR¹⁵ ist und R¹⁵ Alkyl, Cycloalkyl oder Ay ist und nicht auf C-7 lokalisiert ist, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-T) und dann b) optionales Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-T) mit einem Nukleophil Z¹, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NHR¹⁰Ay, -NR⁷Ay, Het, -NHR¹⁰Het, -OR⁷, -OAy, -NR⁷R⁸, -S(O)_nR⁹ (worin n 0 ist) und Cyano besteht, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-U).
worin p' 0 oder 1 ist, Z¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NHR¹⁰Ay, -NR⁷Ay, Het, -NHR¹⁰Het, -OR⁷, -OAy, -NR⁷R⁸, -S(O)_nR⁹ (worin n 0 ist) und Cyano besteht; R¹⁵ Alkyl, Cycloalkyl oder Ay ist; und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Auf Basis dieser Offenbarung und der hier enthaltenen Beispiele kann ein Fachmann leicht eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon in eine andere Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon umwandeln.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) und biotinylierte Verbindungen der Formel (I) bereit. Radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) und biotinylierte Verbindungen der Formel (I) können unter Verwendung herkömmlicher Techniken hergestellt werden. Zum Beispiel können radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I) mit Tritiumgas in Gegenwart eines geeigneten Katalysators zur Herstellung radiomarkierter Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (I) tritiert.
Die radiomarkierten Verbindungen der Formel (I) und biotinylierten Verbindungen der Formel (I) sind nützlich in Assays zur Identifizierung von Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe von viralen Infektionen wie virale Herpesinfektionen. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Testverfahren zur Identifizierung von Verbindungen bereit, die Aktivität zur Behandlung oder Prophylaxe von viralen Infektionen haben, wie viralen Herpesinfektionen, wobei das Verfahren den Schritt der spezifischen Bindung der radiomarkierten Verbindung der Formel (I) oder der biotinylierten Verbindung der Formel (I) an das Zielprotein umfaßt. Insbesondere werden geeignete Testverfahren kompetitive Bindungsassay einschließen. Die radiomarkierten Verbindungen der Formel (I) können Assays gemäß Verfahren eingesetzt werden, die herkömmlich auf diesem Gebiet sind.
Reagentien sind kommerziell erhältlich oder werden gemäß Verfahren in der Literatur hergestellt. Beispielnummern bezeichnen diejenigen Verbindungen, die in den obigen Tabellen aufgeführt sind. ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren wurden an Varian Unity Plus NMR-Spektrophotometern bei 300 oder 400 MHz bzw. 75 oder 100 MHz erhalten. ¹⁹F-NMR-Spektren wurden bei 282 MHz aufgezeichnet. Massenspektren wurden an Micromass Platform- oder ZMD-Massenspektrometern von Micromass Ltd., Altrincham, UK, unter Verwendung von entweder Atmospheric Chemical Iniozation (APCI) oder Electrospray Inization (ESI) erhalten. Analytische Dünnschichtchromatographie wurde zur Verifizierung der Reinheit einiger Zwischenstufen, die nicht isoliert werden konnten oder zu instabil zur vollständigen Charakterisierung waren, zur Verfolgung des Fortschreitens von Reaktion verwendet. Wenn nichts anders angegeben ist, erfolgte dies unter Verwendung von Kieselgel (Merck Silica Gel 60 F254). Wenn nichts anderes angegeben ist, verwendete die Säulenchromatographie zur Reinigung von einigen Verbindungen Merck Silica Gel 60 (230-400 mesh) und das angegebene Lösungsmittelsystem unter Druck. Alle Verbindungen wurden als ihre freie Basenform charakterisiert, wenn nichts anderes angegeben ist. Gelegentlich wurden die entsprechenden Hydrochloridsalze gebildet, um Feststoffe zu erzeugen, wenn angegeben. Beispiel 1: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-pyridinyl)ethanonoxim
Zu einer gekühlten (0°C) Lösung aus 6-Chlor-2-picolin (14,5 ml, 132,3 mmol) und Ethylisonicotinat (20,0 g, 132,3 mmol) in Tetrahydrofuran (300 ml) wurde Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (280 ml, 1,0 M in Tetrahydrofuran, 278 mmol) über einen Druckausgleichtrichter über 1 Stunde zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Wasserbad entfernt und die resultierende Lösung für 15 Stunden bei 45°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, Ethanol wurde hinzugegeben, und die Lösung wurde aufkonzentriert, um 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-pyridinyl)ethanon als ein Sirup zu ergeben, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde. Dieses Sirup (11,7 g, 50 mmol) wurde in Methanol (200 ml) aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde Hydroxylaminhydrochlorid (17,5 g, 250 mmol) hinzugegeben, gefolgt von der Zugabe einer Natriumhydroxid-Lösung (10 g, 250 mmol in 30 ml Wasser). Die resultierende Suspension wurde für 2 Stunden refluxiert und dann erlaubt auf Raumtemperatur abzukühlen. Das Gemisch wurde aufkonzentriert, und Wasser wurde zu der resultierenden Aufschlämmung hinzugegeben. Ein weißes Präzipitat bildete sich, das durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, um 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-pyridinyl)ethanonoxim als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,6 (breit s, 1H), 8,65 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,22 (m, 2H), 4,40 (s, 2H);
MS m/z 248 (M+1).
b) 7-Chlor-2-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin
Zu einer Lösung aus 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-pyridinyl)ethanonoxim (6,0 g, 24 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (40 ml) bei 0°C wurde Trifluoressigsäureanhydrid (3,4 ml, 24 mmol) zugegeben, wobei die Temperatur während der Zugabe unterhalb von 10°C gehalten wurde. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde dann auf 4°C abgekühlt und eine Lösung aus Triethylamin (6,7 ml, 48 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (15 ml) wurde über einen Zeitraum von 0,5 Stunden hinzugegeben. Dem Gemisch wurde erlaubt, auf Raumtemperatur aufzuwärmen und wurde für 1,5 Stunden gerührt. Zu diesem Gemisch wurde Eisen(II)-chlorid (50 mg) hinzugegeben, und die Reaktion wurde für 15 Stunden bei 75°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (300 ml) gegossen. Die resultierende Suspension wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem festen Rückstand aufkonzentriert. Dieser Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (1:1 Ethylacetat-Hexan) aufgereinigt, um 7-Chlor-2-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (2,8 g, 50%) als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,62 (m, 2H), 7,93 (m, 2H), 7,76 (dd, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,24 (m, 1H);
MS m/z 230 (M+1).
c) 1-[7-Chlor-2-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon
Zu einer Lösung aus 7-Chlor-2-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (2,0 g, 8,7 mmol) in Acetonitril (50 ml) wurde Essigsäureanhydrid (2,0 ml, 21 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Bortrifluoriddiethyletherat (5,3 ml, 42 mmol) wurde zugetropft und die resultierende Lösung wurde für 12 Stunden bei 80°C erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurde erlaubt auf Raumtemperatur abzukühlen und wurde durch Zutropfen von gesättigtem Natriumbicarbonat abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (5:95 Methanol-Dichlormethan) aufgereinigt, um 1-[7-Chlor-2-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (1,53 g, 65%) als einen roten Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,82 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 2,26 (s, 3H);
MS m/z 272 (M+1).
d) 1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon
Zu einer Lösung aus 1-[7-Chlor-2-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (0,68 g, 2,5 mmol) in Toluol (10 ml) wurde sukzessiv rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (100 mg, 0,15 mmol), Cäsiumcarbonat (1,2 g, 3,8 mmol), Cyclopentylamin (1,5 ml, 12,5 mmol) und Palladium(II)-acetat (25 mg, 0,1 mmol) hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 24 Stunden bei 90°C gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie auf Vollständigkeit beurteilt wurde. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Ethylacetat und Wasser wurden zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase erneut mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch "Flash"-Chromatographie (1:1 Hexan-Ethylacetat) aufgereinigt, um 1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (0,64 g, 80%) als einen gelben Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,80 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,50 (t, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,06 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,6-2,2 (m, 3H);
MS m/z 321 (M+1).
e) N-Cyclopentylguanidinhydrochlorid
Diese Verbindung wurde durch Modifikation eines Verfahrens nach R.A.B. Bannard, A.A. Casselman, W.F. Cockburn und G.M. Brown, Can. J. Chem. 1958, 36, 1541-1549, hergestellt. Zu einer Lösung aus 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoffsulfat (13,9 g, 50,0 mmol) in Wasser (40 ml) wurde Cyclopentylamin (14,8 ml, 150 mmol) hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 20 Minuten auf 55°C erhitzt und dann für 2,5 Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Vakuum aufkonzentriert und mit Methanol azeotrophiert. Wasser wurde hinzugegeben (~100 ml) und Amberlite IRA 400 (Cl^-)-Harz wurde hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt, und dann wurde das Harz durch Filtration entfernt. Die Lösung wurde unter Vakuum aufkonzentriert und mit Methanol azeotrophiert. Der Rückstand wurde aus Methanol-Aceton rekristallisiert, um N-Cyclopentylguanidinhydrochlorid (7,0 g, 86%) als einen feinen weißen Feststoff hervorzubringen.
¹H-NMR (D₂O) δ: 3,62 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,52-1,32 (m, 6H);
¹³C-NMR (D₂O) δ: 156,23, 53,11, 32,15, 23,13;
MS m/z 128 (M+1).
f) N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Eine Lösung aus 1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (0,3 g, 0,94 mmol) in N,N-Dimethylformamid dimethylacetal (10 ml) wurde für 3 Tage refluxiert. Dem Gemisch wurde erlaubt auf Raumtemperatur abzukühlen. Wasser wurde hinzugegeben, und das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch "Flash"-Chromatographie (7:3 Ethylacetat-Aceton) aufgereinigt, um 1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on (0,23 g, 65%) als einen gefärbten Sirup zu ergeben, der im nachfolgenden Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde. Zu einer Lösung aus 1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on (0,10 g, 0,27 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Cyclopentylguanidinhydrochlorid (0,06 g, 0,38 mmol) gefolgt von Kalium-tert-butoxid (0,085 g, 0,76 mmol) hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 12 Stunden refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter Vakuum aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch "Flash"-Chromatographie (1:9 Methanol-Dichlormethan) aufgereinigt, um die Titelverbindung (89 mg, 75%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,64 (d, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,28 (t, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 1,2-2,2 (m, 16H);
MS m/z 440 (M+1). Beispiel 2: N-Cyclopentyl-3-[2-(methylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Zu einer Lösung aus 1-[7-(Cyclopentalymino)-2-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on (aus Beispiel 1, 0,13 g, 0,35 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Cyclopentylguanidinhydrochlorid (0,06 g, 0,38 mmol) gefolgt von Kalium-tert-butoxid (0,085 g, 0,76 mmol) hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 12 Stunden refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter Vakuum aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch "Flash"-Chromatographie (1:20 Methanol-Ethylacetat) aufgereinigt, um die Titelverbindung (100 mg, 75%) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,72 (d, 2H), 8,13 (d, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,35 (t, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,05 (d, 3H), 1,2-2,2 (m, 8H);
MS m/z 386 (M+1). Beispiel 3: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
a) 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(3-pyridinyl)ethanonoxim
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 6-Chlor-2-picolin (9,3 g, 73 mmol) und Methylnicotinat (10,0 g, 73 mmol) 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(3-pyridinyl)ethanon als ein Sirup erhalten. Dieser Sirup (10 g, 70 mmol) wurde mit Hydroxylaminhydrochlorid (24,3 g, 350 mmol) behandelt, gefolgt von der Zugabe einer Natriumhydroxid-Lösung (14 g, 350 mmol in 30 ml Wasser), wie in Beispiel 1 beschrieben, um 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(3-pyridinyl)ethanonoxim (14,4 g, 80%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,84 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,2-7,4 (m, 3H), 4,26 (s, 2H);
MS m/z 248 (M+1).
b) 7-Chlor-2-(3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(3-pyridinyl)ethanonoxim (9,6 g, 39 mmol) 7-Chlor-2-(3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (2,8 g, 50%) als einen hellbraunen Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,20 (d, 1H), 8,64 (dd, 1H), 8,44 (dt, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,96 (d, 1H);
MS m/z 230 (M+1).
c) 1-[7-Chlor-2-(3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 7-Chlor-2-(3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (1,5 g, 6,5 mmol) 1-[7-Chlor-2-(3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (1,4 g, 60%) als ein Schaum erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,90 (breit s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,00 (dt, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 2,21 (s, 3H);
MS m/z 272 (M+1).
d) 1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 1-[7-Chlor-2-(3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (0,95 g, 3,5 mmol) 1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (0,78 g, 70%) als ein gelber Schaum erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,88 (s, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 6,17 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,6-2,2 (m, 8H);
MS m/z 321 (M+1).
e) N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylmethyl)-4-pyrimidinyl]-2-(3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 1-[7-(Cyclopentylamino)-2-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (0,56 g, 1,8 mmol) N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylmethyl)-4-pyrimidinyl]-2-(3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (192 mg, 25% über 2 Schritte als ein weißer Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,90 (s, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 6,30 (d, 1H), 6,0 (m, 1H), 5,35 (d, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 1,5-2,2 (m, 16H);
MS m/z 440 (M+1). Beispiel 4: N-Cyclopentyl-N-(4-{2-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-2-pyrimidinyl)amin
a) 4-Ethinyl-2-(methylsulfanyl)pyrimidin
4-Iod-2-(methylsulfanyl)pyrimidin (2,0 g, 8,1 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde Triethylamin (1,4 ml, 10,1 mmol), Kupfer(I)-iodid (80 mg, 0,4 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (140 mg, 0,24 mmol) hinzugegeben. (Trimethylsilyl)acetylen (1,4 ml, 10,1 mmol) wurde zu der resultierenden Lösung hinzugetropft. Nachdem die Zugabe von (Trimethylsilyl)acetylen vollständig war, wurde die Reaktion für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hexan wurde zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben und das Gemisch filtriert, um das Präzipitate zu entfernen. Die Lösung wurde aufkonzentriert, um einen Sirup zu ergeben, der durch Kieselgel-Chromatographie (1:1 Ethylacetat:Hexan) aufgereinigt wurde, um 1,76 g (99%) von 2-(Methylsulfanyl)-4-[(trimethylsilyl)ethinyl)pyrimidin zu ergeben. 2-(Methylsulfanyl)-4-[(trimethylsilyl)ethinyl]pyrimidin (1,76 g, 8,0 mmol) wurde in Methanol (60 ml) aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde Kaliumfluorid (467 mg, 8,0 mmol) hinzugegeben und das resultierende Gemisch wurde für 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde aufkonzentriert und Ethylacetat und Wasser wurden hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit zusätzlichem Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um 1,0 g (83%) von 4-Ethinyl-2-(methylsulfanyl)pyrimidin als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,51 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 3,34 (s, 1H), 2,56 (s, 3H);
MS m/z 151 (M+1).
b) 2-(Methylsulfanyl)-4-{[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]ethinyl}pyrimidin
4-Iod-2-(methylsulfanyl)pyrimidin (1,76 g, 7,1 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden Triethylamin (1,2 ml, 8,5 mmol), Kupfer(I)-iodid (70 mg, 0,4 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (150 mg, 0,21 mmol) hinzugegeben. Eine Lösung aus 4-Ethinyl-2-(methylsulfanyl)pyrimidin (1,0 g, 7,1 mmol) in Tetrahydrofuran wurde zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat und Wasser wurden zum Reaktionsgemisch hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit zusätzlichem Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Aufreinigung durch Kieselgel-Chromatographie (1:1 Ethylacetat:Hexan) ergab 1,35 g (69%) von 2-(Methylsulfanyl)-4-{[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]ethinyl}pyrimidin als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,57 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 2,59 (s, 6H);
MS m/z 275 (M+1).
c) 2,3-Bis[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin
2-(Methylsulfanyl)-4-{[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]ethinyl}pyrimidin (0,1 g, 0,37 mmol) wurde in Acetonitril (5 ml) aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde 1-Aminopyridiniumiodid (81 mg, 0,37 mmol) und 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,056 ml, 0,37 mmol) hinzugegeben, und das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende rötliche Suspension wurde unter Vakuum aufkonzentriert. Ethylacetat und Wasser wurden zu diesem Rückstand gegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit zusätzlichem Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Aufreinigung durch Kieselgel-Chromatographie (1:1 Ethylacetat:Hexan) ergab 95 mg (71%) von 2,3-Bis(2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin als einen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,64 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,37 (s, 3H);
MS m/z 367 (M+1).
d) N-Cyclopentyl-N-(4-{2-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-2-pyrimidinyl)amin
2,3-Bis(2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin (0,35 g, 0,96 mmol) wurde in Dichlormethan (20 ml) aufgelöst und die resultierende Lösung in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (824 mg, 57-86%) in Dichlormethan zugetropft. Dieses Reaktionsgemisch wurde für 10 Minuten bei 0°C gerührt. Zusätzliches Dichlormethan wurde hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem wäßrigen Kaliumcarbonat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um einen Schaum zu ergeben. Dieser Schaum wurde in Cyclopentylamin aufgelöst und für 2 Stunden auf 60°C erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde zu einem Feststoff aufkonzentriert, der aus Acetonitril rekristallisiert wurde, um 210 mg (50%) von N-Cyclopentyl-N-(4-{2-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-2-pyrimidinyl)amin als einen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,52 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,62 (d, 1H), 5,23 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,20 (breis s, 1H), 1,8-2,1 (m, 4H), 1,4-1,8 (m, 12H);
MS m/z 441 (M+1). Beispiel 5: N-(4-{7-Chlor-2-[2-(cyclopentylamino)-4-rimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-2-pyrimidinyl)-N-cyclopentylamin
N-Cyclopentyl-N-(4-{2-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-2-pyrimidinyl)amin (140 mg, 0,32 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde auf -78°C abgekühlt, dann n-Butyllithium (0,99 ml, 1,6 mmol, 1,6 M in Hexan) zugetropft. Die resultierende dunkle Lösung wurde für 20 Minuten bei -78°C gerührt, dann Kohlenstofftetrachlorid (2 ml) hinzugegeben. Die Reaktion wurde für zusätzliche 20 Minuten gerührt und dann durch die Zugabe von Wasser abgeschreckt und erlaubt auf Raumtemperatur aufzuwärmen. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Aufreinigung durch Kieselgel-Chromatographie (1:1 Ethylacetat:Hexan) ergab 80 mg (53%) von N-(4-{7-Chlor-2-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-2-pyrimidinyl)-N-cyclopentylamin als einen Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,37 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 1,4-2,1 (m, 16H);
MS m/z 475 (M+1). Beispiel 6: N-Cyclopentyl-2,3-bis[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin

a) N-(4-{7-Chlor-2-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-2-pyrimidinyl)-N-cyclopentylamin (60 mg, 0,13 mmol) wurde in Cyclopentylamin (4 ml) aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde sukzessiv rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (31 mg, 0,05 mmol), Cäsiumcarbonat (61 mg, 0,18 mmol) und Palladium(II)-acetat (6 mg, 0,03 mmol) hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 24 Stunden bei 90°C gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie als vollständig beurteilt wurde. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und Ethylacetat und Wasser wurden zum Reaktionsgemisch hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase erneut mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch "Flash"-Chromatographie (1:1 Hexan:Ethylacetat) aufgereinigt, um 20 mg (30%) von N-Cyclopentyl-2,3-bis[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin als einen Schaum zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,38 (d, 1H), 8,02 (breit s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 6,03 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 1,4-2,2 (m, 24H); MS m/z 524 (M+1).

Zu einer -78°C kalten Lösung aus 2,3-Bis[2-(methylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin (0,72 g, 2,0 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde eine 2M-Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Heptan/Tetrahydrofuran/Ethylbenzol (2,9 ml, 5,9 mmol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 Minuten gerührt, dann Kohlenstofftetrachlorid (5 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde gerührt und mit Salzlösung abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (3 × 25 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (1:9 Aceton: Dichlormethan) aufgereinigt, um 260 mg (32%) von 7-Chlor-2,3-bis[2-(methylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin zu ergeben. 7-Chlor-2,3-bis[2-(methylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin (0,098 g, 0,24 mmol) wurde in Dichlormethan (3 ml) aufgelöst und auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,13 g, 0,73 mmol) hinzugegeben. Dem Reaktionsgemisch wurde erlaubt auf Raumtemperatur aufzuwärmen und wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Zu 7-Chlor-2,3-bis[2-(methylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin (0,027 g, 0,062 mmol) wurde 2-Methoxyethylamin (2 ml) hinzugegeben, und die Reaktion wurde in einem versiegelten Gefäß über Nacht auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Verdampfung unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie, eluiert mit 1:1 Aceton:Dichlormethan, aufgereinigt, um 15 mg (/49%) von N-(2-Methoxyethyl)-2,3-bis{2-[(2-methoxyethyl)amino]pyrimidin-4-yl}pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,41 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,33 (t, 1H), 6,09 (d, 1H), 5,57 (m, 1H), 5,42 (t, 1H), 3,37-3,80 (m, 21H);
MS m/z 494 (M+1). Beispiel 8: N-Butyl-2,3-bis[2-(butylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
N-Butyl-2,3-bis[2-(butylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin wurde durch Behandlung von 7-Chlor-2,3-bis[2-(methylsulfinyl)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin mit n-Butylamin, wie in Beispiel 7 beschrieben, hergestellt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8,35 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,17 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 3,34-3,46 (m, 6H), 1,75 (m, 2H), 1,35-1,66 (m, 10H), 0,90-1,00 (m, 9H);
MS m/z 488 (M+1). Beispiel 9: N-Cyclopropyl-2,3-bis[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
N-Cyclopropyl-2,3-bis[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin wurde durch Behandeln von 7-Chlor-2,3-bis[2- (methylsulfinyl)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin mit Cyclopropylamin, wie in Beispiel 7 beschrieben, hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,47 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 2,62-290 (m, 3H), 0,77-0,96 (m, 8H), 0,56-0,70 (m, 4H);
MS m/z 440 (M+1). Beispiel 10: 7-Morpholin-4-yl-2,3-bis(2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin
7-Morpholin-4-yl-2,3-bis(2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin wurde durch Behandeln von 7-Chlor-2,3-bis[2-(methylsulfinyl)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin mit Morpholin, wie in Beispiel 7 beschrieben, hergestellt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8,43 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 4,01 (t, 4H), 3,80 (m, 8H), 3,67 (m, 8H), 3,49 (m, 4H);
MS m/z 530 (M+1). Beispiel 11: N-Isobutyl-2,3-bis[2-(isobutylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
N-Isobutyl-2,3-bis[2-(isobutylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-aminpyridin wurde durch Behandeln von 7-Chlor-2,3-bis[2- (methylsulfinyl)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin mit Isobutylamin, wie in Beispiel 7 beschrieben, hergestellt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8,35 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,94 (bs, 1H), 6,57 (m, 1H), 6,16 (t, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,26 (bs, 1H), 5,17 (bs, 1H), 3,25 (t, 3H), 3,18 (t, 3H), 2,00-2,15 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 2H), 0,90-1,10 (m, 18H);
MS m/z 488 (M+1). Beispiel 12: N-Benzyl-2,3-bis[2-(benzylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo-15-a]pyridin-7-amin
N-Benzyl-2,3-bis[2-(benzylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin wurde durch Behandeln von 7-Chlor-2,3-bis[2-(methylsulfinyl)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin mit Benzylamin, wie in Beispiel 7 beschrieben, hergestellt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8,37 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,16-7,40 (m, 16H), 7,12 (t, 1H), 7,02 (bs, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,48 (t, 1H), 5,96 (d, 1H), 5,58 (bs, 1H), 5,46 (d, 2H), 4,65 (d, 2H), 4,38-4,62 (m, 4H);
MS m/z 590 (M+1). Beispiel 13: N-Isopropyl-2,3-bis[2-(isopropylamino)pyrimidin-4-lrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
N-Isopropyl-2,3-bis[2-(isopropylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1',5-a]pyridin-7-amin wurde durch Behandeln von 7-Chlor-2,3-bis[2-(methylsulfinyl)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin mit Isopropylamin, wie in Beispiel 7 beschrieben, hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,39 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,99 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,05-4,25 (m, 2H), 3,80-3,99 (m, 1H), 1,42 (d, 6H), 1,30 (d, 6H), 1,24 (m, 6H);
MS m/z 446 (M+1). Beispiel 14: 2-(2-Fluor-4-pyridinyl)-3-[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin
a) 4-[(2-Fluor-4-pyridinyl)ethinyl]-2-(methylsulfanyl)pyrimidin
4-Iod-2-fluorpyridin (1,09 g, 4,9 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde Triethylamin (0,9 ml, 6,5 mmol), Kupfer(I)-iodid (80 mg, 0,4 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium(II) (60 mg, 0,32 mmol) hinzugegeben. 4-Ethinyl-2-(methylsulfanyl)pyrimidin (Beispiel 4, 0,75 g, 4,9 mmol) in Tetrahydrofuran wurde zu der resultierenden Lösung zugetropft. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde aufkonzentriert, um einen Sirup zu ergeben, der durch Kieselgel-Chromatographie (1:1 Ethylacetat:Hexan) aufgereinigt wurde, um nach Entfernung der Lösungsmittel 0,84 g (70%) von 4-[(2-Fluor-4-pyridinyl)ethinyl]-2-(methylsulfanyl)pyrimidin als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,61 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 2,64 (s, 3H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ: -66,82; MS m/z 246 (M+1).
b) 2-(2-Fluor-4-pyridinyl)-3-[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin
4-[(2-Fluor-4-pyridinyl)ethinyl]-2-(methylsulfanyl)pyrimidin (740 mg, 3,0 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde 1-Aminopyridiniumiodid (670 mg, 3,0 mmol) und 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,460 ml, 3,0 mmol) bei 0°C hinzugegeben, und dem resultierenden Gemisch wurde erlaubt auf Raumtemperatur zu erwärmen und wurde für 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende rötliche Suspension wurde unter Vakuum aufkonzentriert. Ethylacetat und Wasser wurden zu diesem Rückstand hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit zusätzlichem Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Aufreinigung durch Kieselgel-Chromatographie (1:1 Ethylacetat:Hexan) ergab 550 mg (55%) von 2-(2-Fluor-4-pyridinyl)-3-[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin als einen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,62 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,06 (dt, 1H), 6,83 (d, 1H), 2,53 (s, 3H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ: -67,12;
¹³C-NMR (CDCl₃) δ: 173,16, 164,23 (d, J_CF 239,7 Hz), 159,67, 156,97, 150,17 (d, J_CF 3,1 Hz), 148,29 (d, J_CF 15,3 Hz), 146,73 (d, J_CF 8,3 Hz), 141,07, 129,08, 127,10, 122,05 (d, J_CF 3,8 Hz), 119,80, 114,82, 114,56, 110,07 (d, J_CF 38,1 Hz), 107,96;
MS 338 m/z (M+1). Beispiel 15: 4-[2-(2-Fluor-4-pyrimidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-isopropyl-2-pyrimidinamin
2-(2-fluor-4-pyridinyl)-3-[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin (0,18 g, 0,53 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) aufgelöst und die resultierende Lösung in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (230 mg, 57-86%) in Dichlormethan zugetropft. Dieses Reaktionsgemisch wurde für 10 Minuten bei 0°C gerührt. Zusätzliches Dichlormethan wurde hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem wäßrigen Kaliumcarbonat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um einen Schaum zu ergeben. Dieser Schaum wurde in Isopropylamin aufgelöst und für 2 Stunden auf 50°C erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde zu einem Feststoff aufkonzentriert, der durch Kieselgel-Chromatographie (1:1 Ethylacetat:Hexan) aufgereinigt wurde, um 90 mg (48%) der Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,56 (d, 1H), 8,31 (m, 2H), 8,19 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,33 (breit s, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,45 (d, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 1,31 (d, 5H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃) δ: -67,68:
MS m/z 349 (M+1). Beispiel 16: N-Isopropyl-4-{2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-2-pyrimidinamin
4-[2-(2-fluor-4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-isopropyl-2-pyrimidinamin (80 mg, 0,23 mmol) wurde in Isopropylamin (10 ml) in einem Druckgefäß aufgelöst und die resultierende Lösung 4 Tage bei 120°C erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde zu einem Feststoff aufkonzentriert, der durch Kieselgel-Chromatographie (1:1 Ethylacetat:Hexan) aufgereinigt wurde, um 50 mg (56%) der Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,53 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,15 (zwei d, 2H), 7,35 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 1,33 (d, 6H), 1,25 (d, 6H);
MS m/z 388 (M+1). Beispiel 17: 3-[2-(Cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-N-isopropyl-2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
a) 2-(2-Fluor-4-pyridinyl)-3-[2-(methylsulfinyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin
Zu einer gekühlten (0°C) Lösung aus 2-(2-Fluor-4-pyridinyl)-3-[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin (1,81 g, 5,36 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (1,39 g, 70%, 5,63 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde unter Vakuum aufkonzentriert, um 1,84 g von 2-(2-Fluor-4-pyridinyl)-3-[2-(methylsulfinyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin von 90% Reinheit als einen grünlichgrauen Feststoff zu ergeben. Dieses Material wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,92 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,63-7,59 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 2,87 (s, 3H);
¹⁹F-NMR (DMSO-d₆) δ: -68,05;
MS m/z 354 (M+1).
b) N-Cyclopropyl-4-[2-(2-fluor-4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
Eine Lösung aus 2-(2-Fluor-4-pyridinyl)-3-[2-(methylsulfinyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin (430 mg, 90%, ~1,1 mmol) in Cyclopropylamin (4 ml, 57,7 mmol) wurde für 6 Stunden in einem versiegelten Glasgefäß bei 45°C erhitzt. Das überschüssige Cyclopropylamin wurde unter Vakuum entfernt, um rohes N-Cyclopropyl-4-[2-(2-fluor-4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (370 mg, 97%) bereitzustellen. Ein kleiner Teil des Rohmaterials wurde chromatographisch aufgereinigt (19:1 Dichlormethan:Aceton bis 9:1 Dichlormethan:aceton), um Material als einen leichtgelben Feststoff bereitzustellen.
R_f 0,26 (9:1 Dichlormethan:Aceteon);
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,52 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 5,69 (br, 1H), 2,81 (m, 1H), 0,83 (m, 2H), 0,61 (m, 2H);
MS m/z 347 (M+1).
c) N-Cyclopropyl-4-{2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-2-pyrimidin
Eine Lösung aus N-Cyclopropyl-4-[2-(2-fluor-4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (206 mg, 0,595 mmol) in Isopropylamin (3 ml, 35,2 mmol) wurde für 16 Stunden in einer Stahlbombe bei 150°C erhitzt. Das überschüssige Isopropylamin wurde unter einem Strahl von Stickstoff entfernt. Das Rohmaterial wurde mit Ether zerrieben, um N-Cyclopropyl-4-{2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3- yl}-2-pyrimidin (185 mg, 80%) als einen hellbraunen Feststoff bereitzustellen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,60 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,62 (br, 1H), 4,60 (d, 1H), 3,87 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 1,29 (d, 3H), 1,22 (d, 3H), 0,86 (m, 2H), 0,63 (m, 2H);
MS m/z 386 (M+1).
d) 3-(2-(Cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-N-isopropyl-2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Zu einer kalten (-78°C) Lösung aus N-Cyclopropyl-4-{2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-2-pyrimidin (178 mg, 0,462 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde n-Butyllithium (866 μl, 1,6 M in Hexan, 1,39 mmol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 Minuten bei -78°C gerührt, dann wurde Kohlenstofftetrachlorid (179 μl, 1,85 mmol) hinzugetropft. Das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentration stellte rohes 4-{7-Chlor-2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-pyrimidinamin bereit. Dieses Material wurde in Isopropylamin (3 ml, 35,2 mmol) aufgenommen und für 16 Stunden bei 120°C in einer Stahlbombe erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und das überschüssige Isopropylamin wurde unter einem Strahl von Stickstoff entfernt. Präparative HPLC stellte 3-[2-(Cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-N-isopropyl-2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (10 mg, 5%) als einen gelben Feststoff bereit.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,10-8,07 (m, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,94 (d, 1H), 5,68 (br, 1H), 4,16 (br, 1H), 3,93-3,79 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 1,40 (d, 6H), 1,25 (d, 6H), 0,87 (m, 2H), 0,64 (m, 2H);
mS m/z 443 (M+1). Beispiel 18: N-Cyclopentyl-2-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-3-[2-(isopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
a) 4-[2-(2-Fluor-4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-isopropyl-2-pyrimidinamin
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus 2-(2-Fluor-4-pyridinyl)-3-[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin (200 mg, 0,59 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde m-Chlorperoxybenzoesäure (154 mg, 70%, 0,62 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde unter Vakuum aufkonzentriert, um einen grünen Schaum bereitzustellen, der in Isopropylamin aufgelöst und für 16 Stunden bei 45°C in einem versiegelten Glasdruckgefäß erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und das überschüssige Isopropylamin wurde unter einem Strahl von Stickstoff entfernt, um rohes 4-[2-(2-Fluor-4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-isopropyl-2-pyrimidinamin (204 mg, 99%) bereitzustellen.
R_f 0,25 (9:1 Dichlormethan:Aceton);
MS m/z 349 (M+1).
b) N-Cyclopentyl-N-(4-{3-[2-(isopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}-2-pyridinyl)amin
Eine Lösung aus rohem 4-[2-(2-Fluor-4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-isopropyl-2-pyrimidinamin (204 mg, 0,586 mmol) in Cyclopentylamin (2 ml, 20,3 mmol) wurde für 16 Stunden bei 135°C in einem versiegelten Glasgefäß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und das überschüssige Cyclopentylamin wurde unter Vakuum entfernt. Der zurückgebliebene Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentration gefolgt von "Flash"-Chromatographie (1:1 Hexan:Ethylacetat bis 100% Ethylacetat) stellte N-Cyclopentyl-N-(4-{3-[2-(isopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}-2-pyridinyl)amin (155 mg, 64%) bereit.
R_f 0,16 (1:2 Hexan:Ethylacetat);
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,49 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,13-8,08 (m, 2H), 7,29 (t, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,23 (br, 1H), 4,86 (d, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,70-1,42 (m, 6H), 1,27 (d, 6H);
MS m/z 414 (M+1).
c) 4-{7-Chlor-2-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-N-isopropyl-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 17 wurde aus N-Cyclopentyl-N-(4-{3-[2-(isopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}-2-pyridinyl)amin (155 mg, 0,375 mmol), n-Butyllithium (700 μl, 1,6 M in Hexan, 1,12 mmol) und Kohlenstofftetrachlorid (145 μl, 1,50 mmol) 4-{7-Chlor-2-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-N-isopropyl-2-pyrimidinamin gebildet. "Flash"-Chromatographie (1:1 Hexan:Ethylacetat bis 1:2 Hexan:Ethylacetat) stellte Proben (65 mg, 39%) bereit.
R_f 0,20 (1:1 Hexan:Ethylacetat);
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,40 (d, 1H), 8,14-8,11 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,74-1,44 (m, 6H), 1,30 (d, 6H);
MS m/z 448 (M+1).
d) N-Cyclopentyl-2-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-3-[2-(isopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 17 wurde aus 4-{7-Chlor-2-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-N-isopropyl-2-pyrimidinamin (30 mg, 0,067 mmol) und Cyclopentylamin (1 ml, 10 mmol) N-Cyclopentyl-2-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-3-[2-(isopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (2 mg, 6%) als ein gelber Feststoff gebildet.
R_f 0,22 (1:1 Hexan:Ethylacetat);
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,09-8,05 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 5,85 (br, 1H), 5,20 (br, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,84-1,51 (m, 12H), 1,29 (d, 6H);
MS m/z 497 (M+1). Beispiel 19: 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-isopropyl-2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
a) N-Cyclopentyl-4-{2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 17 beschrieben wurde aus 2-(2-Fluor-4-pyridinyl)-3-[2-(methylsulfinyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin (410 mg, 1,16 mmol) und Cyclopentylamin (4 ml, 40,5 mmol) rohes N-Cyclopentyl-4-[2-(2-fluor-4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (385 mg) gebildet, von dem 260 mg (0,694 mmol) in Isopropylamin (3 ml, 35,2 mmol) aufgelöst und für 16 Stunden bei 150°C in einer Stahlbombe erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und das überschüssige Isopropylamin wurde unter einem Strahl von Stickstoff entfernt, um N-Cyclopentyl-4-{2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-2-pyrimidinamin (170 mg, 52% für Zweischrittverfahren) als einen beigen Feststoff bereitzustellen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,50 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,13-8,08 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,79-1,51 (m, 6H), 1,22 (d, 6H);
MS m/z 414 (M+1).
b) 4-{7-Chlor-2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 17 beschrieben wurde aus N-Cyclopentyl-4-{2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-2-pyrimidinamin (166 mg, 0,401 mmol), n-Butyllithium (753 μl, 1,6 M in Hexan, 1,20 mmol) und Kohlenstofftetrachlorid (155 μl, 1,60 mmol) 4-{7-Chlor-2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (140 mg, 78%) gebildet.
R_f 0,21 (1:1 Hexan:Ethylacetat);
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,36 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,52 (d, 1H), 5,25-5,21 (br, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 2,18-2,04 (m, 2H), 1,80-1,50 (m, 6H), 1,22 (d, 6H).
c) 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-isopropyl-2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 17 beschrieben wurde aus 4-{7-Chlor-2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (35 mg, 0,0781 mmol) und Isopropylamin (2 ml, 23,5 mmol) 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-isopropyl-2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (5 mg, 14%) als ein gelber Feststoff gebildet.
R_f 0,22 (1:1 Hexan:Ethylacetat);
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,48 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 4,61 (br, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,76-1,55 (m, 6H), 1,39 (d, 6H), 1,25 (d, 6H);
MS m/z 471 (M+1). Beispiel 20: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 17 wurde aus 4-{7-Chlor-2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (35 mg, 0,0781 mmol) und Cyclopentylamin (2 ml) N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (15 mg, 38%) gebildet.
R_f 0,20 (39:1 Dichlormethan:Methanol);
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,13 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 5,99 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,15-1,91 (m, 4H), 1,81-1,50 (m, 12H), 1,21 (d, 6H);
MS m/z 497 (M+1). Beispiel 21: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
a) 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(2-furyl)ethanon
Die Titelverbindung wurde aus Ethyl-2-furonat (6,3 g, 45 mmol) und 6-Chlorpicolin (5,7 g, 45 mmol) als ein Gemisch aus Keton- und Enol-Tautomeren in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (3:1 Hexan:Ethylacetat) aufgereinigt, um 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(2-furyl)ethanon (4,7 g, 47%) als einen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,02 (s, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 6,73 (m, 1H), 4,35 (s, 2H);
MS m/z 222 (M+1).
b) 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(2-furyl)ethanonoxim
Die Titelverbindung wurde aus 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(2-furyl)ethanon (4,5 g, 20 mmol) in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (4:1 Hexan:Ethylacetat) aufgereinigt, um 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(2-furyl)ethanonoxim (2,7 g, 56%) als einen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11,4 (s, 1H), 7,76-7,70 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 4,1 (s, 2H);
MS m/z 237 (M+1).
c) 7-Chlor-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin
Die Titelverbindung wurde aus 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(2-furyl)ethanonoxim (2,7 g, 11 mmol) in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (6:1 Hexan:Ethylacetat) aufgereinigt, um 1 g (40%) von 7-Chlor-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin als einen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,55 (breit s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,51 (dd, 1H);
MS m/z 219 (M+1).
d) 3-Brom-7-chlor-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin
7-Chlor-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (0,23 g, 1,05 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) aufgelöst und auf 0°C abgekühlt. N-Bromsuccinimid (0,19 g, 1,05 mmol) wurde hinzugegeben. Die Reaktion wurde für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde in gleiche Volumina (10 ml) von gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid und Ether gegossen. Die Etherschicht wurde gesammelt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um das Rohprodukt zu ergeben. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (6:1 Hexan:Ethylacetat) aufgereinigt, um 0,3 g (96%) von 3-Brom-7-chlor-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin als einen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,63 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H);
MS m/z 298 (M+1).
e) N-[3-Brom-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]-N-cyclopentylamin
3-Brom-7-chlor-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (0,3 g, 1 mmol) wurde in Toluol (10 ml) aufgelöst. 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (0,048 g, 0,06 mmol), Palladium(II)-acetat (0,01 g, 0,04 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,82 g, 2,6 mmol) wurden hinzugegeben. Cyclopropylamin (0,5 ml) wurde hinzugegeben, und die Reaktion wurde für 4 Stunden in einem 85°C heißen Ölbad erhitzt. 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (0,048 g, 0,06 mmol) und Palladium(II)-acetat (0,01 g, 0,04 mmol) wurden erneut hinzugegeben und die Reaktion für 4 Stunden in einem 105°C heißen Ölbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gleiche Volumina (10 ml) von gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid und Ether gegossen. Die Etherschicht wurde gesammelt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um das Rohprodukt zu ergeben. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (6:1 Hexan:Ethylacetat) aufgereinigt, um 0,25 g (72%) von N-[3-Brom-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]-N-cyclopentylamin als einen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,6 (breit s, 1H), 7,24 (1H), 7,10 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 5,94 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 2,19-2,09 (m, 2H), 1,88-1,77 (m, 4H), 1,77-1,64 (m, 2H);
MS m/z 345, 348 (M+1).
f) 2-Fluorpyridin-4-yl-boronsäure
Zu einer gerührten Lösung aus n-Butyllithium (3,2 ml, 2,5 M, 8,0 mmol) in trockenem Diethylether (20 ml) bei -78°C wurde eine Lösung aus 2-Fluor-4-iodpyridin (1,5 g, 6,7 mmol) in trockenem Ether (10 ml) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 10 Minuten bei -78°C gerührt. Tributylborat (2,4 ml, 2,01 g, 8,7 mmol) wurde hinzugegeben, und dem Reaktionsgemisch wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden erlaubt auf Raumtemperatur zu erwärmen. Wasser (5 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von 2N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (10 ml), um die Feststoffe zu lösen. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde auf pH 3 unter Verwendung von 6 N Salzsäure angesäuert, und der resultierende weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung, 0,74 g (78%), zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,65 (breit s, 2H), 8,21 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,37 (d, 1H)
g) N-Cyclopentyl-3-(2-fluor-4-pyridinyl)-2-[2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
N-[3-Brom-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]-N-cyclopentylamin (0,2 g, 0,6 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (8 ml) aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde 2-Fluor-4-pyridinylboronsäure (0,09 g, 0,64 mmol), Dichlor-bis(triphenylphosphin)-pallasium(II) (0,020 g, 0,03 mmol) und gesättigtes wäßriges Natriumcarbonat (580 μl) hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht in einem 75°C heißen Ölbad erhitzt. Wasser wurde zum Reaktionsgemisch gegeben und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem Feststoff aufkonzentriert. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (7:1 Hexan:Ethylacetat) aufgereinigt, um 50 mg (24%) von N-Cyclopentyl-3-(2-fluor-4-pyridinyl)-2-[2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin als einen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,1 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,24 (1H), 7,03 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,5 (m, 1H), 6,01 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 2,19-2,09 (m, 2H), 1,88-1,77 (m, 4H), 1,77-1,64 (m, 2H);
MS m/z 363 (M+1).
h) N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a)pyridin-7-amin
N-Cyclopentyl-3-(2-fluor-4-pyridinyl)-2-[2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (0,05 g, 0,02 mmol) wurde in Cyclopentylamin (1 ml und erhitzt) für 4 Tage in einem 135°C heißen Ölbad aufgelöst. Das Amin wurde unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (7:1 Hexan:Ethylacetat) aufgereinigt, um 25 mg (42%) von N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,1 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,17 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,69 (m, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 4,6 (br d, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 2,19-2,09 (m, 2H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,88-1,43 (m, 8H), 1,32-1,22 (m, 2H);
MS m/z 428 (M+1). Beispiel 22: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
a) 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(3-methyl-2-furyl)ethanon
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus 6-Chlor-2-picolin (25,8 ml, 236 mmol) und Methyl-3-methyl-2-furoat (33,08 g, 236 mmol) in Tetrahydrofuran (300 ml) wurde Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (472 ml, 1,0 M in Tetrahydrofuran, 472 mmol) über einen druckausgleichenden Trichter über 1 Stunde zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Kältebad entfernt und die resultierende Lösung für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde aufkonzentriert. Methanol wurde zum Abschrecken der Reaktion hinzugegeben, was in einer gelben Feststoffpräzipitierung resultierte. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und mit einer kleinen Menge an kaltem Ethanol gewaschen. 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(3-methyl-2-furyl)ethanon (52,2 g, 94%) wurde als ein gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,61 (t, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,37 (s, 3H).
MS m/z 236 (M+1).
b) 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(3-methyl-2-furyl)ethanonoxim
Zu einer Lösung aus 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(3-methyl-2-furyl)ethanon (52,2 g, 221 mmol) in Methanol (500 ml) wurde Hydroxylaminhydrochlorid (76,96 g, 1,11 mol) gefolgt von einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydroxid (44,3 g, 1,11 mol) hinzugegeben. Die resultierende Suspension wurde für 2 Stunden refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde aufkonzentriert, und Wasser wurde zum Rückstand unter Rühren zugegeben. Nach 20-minütigem Rühren präzipitierte ein weißer Feststoff aus. Dieser Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, um 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(3-methyl-2-furyl)ethanonoxim (29,0 g, 52%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,54 (t, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,22 (s, 3H)
MS m/z 273 (M+1).
c) 7-Chlor-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin
Zu einer Lösung aus 2-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-(3-methyl-2-furyl)ethanonoxim (24,5 g, 97,7 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (200 ml) bei 0°C wurde Trifluoressigsäureanhydrid (14,5 ml, 103 mmol) unter Beibehaltung der Temperatur unter 10°C hinzugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktion auf 15°C erwärmt. Die Lösung wurde dann auf 0-5°C abgekühlt und eine Lösung aus Triethylamin (28,6 ml, 205 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (30 ml) wurde über einen Zeitraum von 0,5 Stunden hinzugegeben. Dem Reaktionsgemisch wurde erlaubt auf Raumtemperatur zu erwärmen und wurde für 2 Stunden gerührt. Zu diesem Gemisch wurde Eisen(II)-chlorid (0,62 g, 4,9 mmol) hinzugegeben und die Reaktion wurde für 15 Stunden bei 75°C erhitzt. Die Reaktion wurde aufkonzentriert, dann wurden Ethylacetat und Wasser hinzugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert. Aufreinigung durch Kieselgel-Chromatographie (9:1 Hexan:Ethylacetat) ergab 7-Chlor-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (14,6 g, 64%) als ein gelbes Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,52 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 2,49 (s, 3H).
MS m/z 233 (M+1)
d) 7-Chlor-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd
Ein trockener Kolben gefüllt mit trockenem N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde mit Phosphoroxychlorid (8,8 ml, 94 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 7-Chlor-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (14,6 g, 63 mmol) wurde hinzugegeben und das Reaktionsgemisch für 2,5 Stunden gerührt. Wasser und Dichlormethan wurden zum Abschrecken der Reaktion hinzugegeben. Die wäßrige Phase und die organische Phase wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde aufkonzentriert. Kristallisation aus einer kleinen Menge von Methanol ergab 7-Chlor-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (12,4 g, 76%) als eine pfirsichfarbene kristalline Verbindung.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10,58 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 2,56 (s, 3H).
MS m/z 261 (M+1).
e) 1-[7-Chlor-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
Zu einer Lösung aus 7-Chlor-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (11,56 g, 44,3 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) bei -78°C wurde Ethinylmagnesiumbromid (133 ml, 0,5 M in Tetrahydrofuran, 66,5 mmol) gegeben. Dem Gemisch wurde erlaubt auf Raumtemperatur zu erwärmen und wurde für 1 Stunde gerührt. Wasser wurde zu der Reaktion hinzugegeben, und das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem festen Rückstand, 1-[7-Chlor-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (12,29 g, 97%), aufkonzentriert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,97 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,18 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,6 (d, 1H), 2,46 (s, 3H).
MS m/z 287 (M+1).
f) 1-[7-Chlor-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
1-[7-Chlor-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (12,29 g, 42,9 mmol) wurde in Dichlormethan (200 ml) aufgelöst und Mangandioxid (112 g, 1,29 mol) wurde hinzugegeben. Die Aufschlämmung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxid wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde zu einem Feststoff aufkonzentriert. Dieser Feststoff wurde "Flash"-Chromatographie (Dichlormethan) aufgereinigt, um 1-[7-Chlor-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (7,53 g, 62%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,37 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 3,12 (s, 1H), 2,20 (s, 3H).
MS m/z 285 (M+1).
g) 4-[7-Chlor-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
Natriumethylat-Lösung (21% T, 0,5 ml, 1,43 mmol) wurde zu Ethanol gegeben, gefolgt von Cyclopentylguanidinhydrochlorid (323 mg, 1,98 mmol). Das Gemisch wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 1-[7-Chlor-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (313 mg, 1,10 mmol) wurde zu der resultierenden Lösung gegeben und für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert. Ethylacetat und Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat rekristallisiert. 4-[7-Chlor-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (280 mg, 65%) wurde als ein gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,50 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,78-1,53 (m, 6H).
MS m/z 394 (M+1).
h) N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Zu einer Lösung aus 4-[7-Chlor-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (150 mg, 0,38 mmol) in Cyclopentylamin (10 ml) wurde racemisches 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (76 mg, 0,12 mmol), Cäsiumcarbonat (247 mg, 0,76 mmol) und Palladium(II)-acetat (17 mg, 0,076 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 3 Stunden bei 100°C gerührt. Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch "Flash"-Chromatographie (3:7 Ethylacetat:Hexan) aufgereinigt, um 147 mg (87%) von N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin als einen gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,07 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,08 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 1,81-1,52 (m, 12H).
MS m/z 443 (M+1). Beispiel 23: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
a) 4-[7-Chlor-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 22 beschrieben wurde aus 1-[7-Chlor-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (500 mg, 1,76 mmol) 4-[7-Chlor-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-pyrimidinamin (182 mg, 28%) als einen blaßgelben Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,66 (breit d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,41 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 0,80 (m, 2H), 0,59 (m, 2H).
MS m/z 366 (M+1).
b) N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 22 beschrieben wurde aus 4-[7-Chlor-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-pyrimidinamin (80 mg, 0,22 mmol) N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (20 mg, 21%) als einen gelben Schaum erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,12 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,81-1,66 (m, 6H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H).
MS m/z 415 (M+1). Beispiel 24: N-Cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 22 beschrieben wurde aus 4-[7-Chlor-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazol[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-pyrimidinamin (92 mg, 0,25 mmol) N-Cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (75 mg, 77%) als einen gelben Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,17 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 6,46-6,36 (m, 4H), 5,44 (s, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 0,91 (m, 4H), 0,77 (m, 2H), 0,66 (m, 2H).
MS m/z 387 (M+1). Beispiel 25: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
a) 7-Chlor-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd
Ein trockener Kolben gefüllt mit trockenem N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde mit Phosphoroxychlorid (6,0 ml, 64,5 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 7-Chlor-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (9,4 g, 43 mmol, Beispiel 21) wurde zu der vorherigen Lösung gegeben und für 2,5 Stunden gerührt. Wasser und Dichlormethan wurden zum Abschrecken der Reaktion hinzugegeben. Die wäßrige Phase und die organische Phase wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Kristallisation aus einer kleinen Menge von Methanol ergab 7-Chlor-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (8,4 g, 79%) als eine blaßgelbe kristalline Verbindung.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10,57 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,66 (m, 1H).
MS m/z 247 (M+1).
b) 1-[7-Chlor-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
Zu einer Lösung aus 7-Chlor-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (3,36 g, 13,6 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei -78°C wurde Ethinylmagnesiumbromid (32,7 ml, 0,5 M in Tetrahydrofuran, 16,3 mmol) hinzugegeben. Dem Gemisch wurde erlaubt auf Raumtemperatur zu erwärmen und wurde für 1 Stunden gerührt. Wasser wurde zu der Reaktion hinzugegeben, und das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem festen Rückstand, 1-[7-Chlor-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (3,63 g, 98%), aufkonzentriert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,98 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,16 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,63 (s, 1H).
MS m/z 273 (M+1).
c) 1-[7-Chlor-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
1-[7-Chlor-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (3,63 g, 13,3 mmol) wurde in Dichlormethan (200 ml) aufgelöst und Mangandioxid (34,7 g, 399 mmol) wurde hinzugegeben. Die Aufschlämmung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxid wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde zu einem Feststoff, 1-[7-Chlor-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (1,99 g, 55%), aufkonzentriert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,54 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,58 (m, 1H), 3,35 (s, 1H).
MS m/z 271 (M+1).
d) 4-[7-Chlor-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
Cyclopentylguanidinhydrochlorid (1,53 g, 9,38 mmol) und Kaliumcarbonat (0,78 g, 5,63 mmol) wurden zu 80 ml Ethanol hinzugegeben. Die Suspension wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 1-[7-Chlor-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (1,27 g, 4,69 mmol) wurde zu der resultierenden Lösung hinzugegeben und für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, und Ethylacetat und Wasser wurden hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Aufreinigen durch "Flash"-Chromatographie (3:7 Ethylacetat:Hexan) ergab 4-[7-Chlor-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (520 mg, 30%) als einen gelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,28 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,53 (m, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,77-1,52 (m, 6H).
MS m/z 380 (M+1).
e) N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
4-[7-Chlor-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (200 mg, 0,53 mmol) wurde in 5 ml Cyclopentylamin aufgelöst. Die Lösung wurde über Nacht bei 100°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Ethylacetat wurde zum Verdünnen des Reaktionsgemisches hinzugegeben, die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentration gefolgt von Aufreinigung durch "Flash"-Chromatographie (1:4 Ethylacetat:Hexan) ergab N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (206 mg, 91%) als einen gelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,20 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,59 (m, 2H), 6,05 (m, 2H), 5,11 (d, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 2,14 (m, 4H), 1,87-1,56 (m, 12H)
MS m/z 426 (M+1). Beispiel 26: 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
4-[7-Chlor-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (100 mg, 0,26 mmol) und Cyclopropylamin (5 ml) wurden in eine Stahlbombe gegeben. Nach Erhitzen für 3 Tage bei 100°C wurde dem Reaktionsgemisch erlaubt auf Raumtemperatur abzukühlen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentration gefolgt von Aufreinigung durch "Flash"-Chromatographie (3:7 Ethylacetat:Hexan) ergab 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (34 mg, 32%) als einen gelben Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,15 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,76-1,52 (m, 6H), 0,86 (m, 2H), 0,75 (m, 2H).
MS m/z 401 (M+1). Beispiel 27: 2-(5-Brom-2-furyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
a) 2-(5-Brom-2-furyl)-7-chorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd
Zu einer Lösung aus 7-Chlor-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (2,0 g, 8,06 mmol) in Dichlormethan wurde N-Bromsuccinimid (2,01 g, 11,28 mmol) gegeben. Nach Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentration gefolgt von Rekristallisation mit Ethylacetat ergab 2-(5-Brom-2-furyl)-7-chorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (2,1 g, 80%) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10,50 (s, 1H), 8,37 (dd, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,20-7,18 (m, 2H), 6,54 (d, 1H).
MS m/z 325 (M+1).
b) 1-[2-(5-Brom-2-furyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 25 beschrieben wurde aus 2-(5-Brom-2-furyl)-7-chorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (2,54 g, 7,8 mmol) 1-[2-(5-Brom-2-furyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol erhalten. Zu der Lösung aus 1-[2-(5-Brom-2-furyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol in Dichlormethan wurde Mangandioxid wie in Beispiel 25 beschrieben zugegeben. 1-[2-(5-Brom-2- furyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (0,86 g, zwei Schritte 32%) wurde als ein gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,53 (d, 1H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 3,36 (s, 1H).
MS m/z 349 (M+1).
c) 4-[2-(5-Brom-2-furyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 25 beschrieben wurde aus 1-[2-(5-Brom-2-furyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (0,85 g, 2,43 mmol) 4-[2-(5-Brom-2-furyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (0,81 g, 73%) als ein blaßgelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,24 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,77-1,52 (m, 6H).
MS m/z 458 (M+1).
d) 2-(5-Brom-2-furyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 25 beschrieben wurde aus 4-[2-(5-Brom-2-furyl)-7-chlorpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (200 mg, 0,56 mmol) 2-(5-Brom-2-furyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (190 mg, 86%) als ein gelber Schaum erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,16 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 5,20 (b, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,18-2,04 (m, 4H), 1,84-1,55 (m, 12H).
MS m/z 507 (M+1). Beispiel 28: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
a) 4-(2-Fluor-4-pyridinyl)-3-butin-2-ol
Eine Lösung aus 2-Fluor-4-iodpyridin (3,0 g, 13 mmol), 3-Butin-2-ol (2,1 ml, 26 mmol), Dichlorbis(trphenylphosphin)palladium(II) (0,9 g, 1,3 mmol), Kupfer(I)-iodid 80,5 g, 2,6 mmol), Triethylamin (5,4 ml, 39 mmol) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde für 4 Stunden bei 75°C erhitzt. Wenn als vollständig beurteilt, wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt, die organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Das rohe Gemisch wurde unter Verwendung von "Flash"-Chromatographie (4:1 Hexan:Ethylacetat) aufgereinigt, um 4-(2-Fluor-4-pyridinyl)-3-butin-2-ol (1,4 g, 66%) als ein orangefarbenes Öl bereitzustellen.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,21 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,62 (d, 1H), 4,61 (m, 1H), 1,36 (d, 3H).
b) 1-[3-(2-Fluor-4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]ethanol
Eine Lösung aus 4-(2-Fluor-4-pyridinyl)-3-butin-2-ol (1,4 g, 8,5 mmol), Aminopyridiniumiodid (2,2 g, 9,8 mmol), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (1,9 ml, 12,7 mmol) und Acetonitril (20 ml) wurde für 12-16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wenn als vollständig beurteilt, wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt, die organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf Kieselgel suspendiert. Das Rohmaterial wurde durch "Flash"-Chromatographie (1:1 Hexan:Ethylacetat) aufgereinigt, um 1-[3-(2-Fluor-4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]ethanol (1,0 g, 46%) als einen beigen Feststoff bereitzustellen.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,79 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 5,57 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 1,56 (d, 3H).
c) 1-[3-(2-Fluor-4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]ethanon
Eine Lösung aus 1-[3-(2-Fluor-4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]ethanol (0,1 g, 0,4 mmol), Mangan(IV)-oxid (0,17 g, 1,95 mmol) und Methylenchlorid (10 ml) wurde für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wenn als vollständig beurteilt, wurde das Gemisch durch einen Stopfen aus Celite filtriert, und das Filtrat wurde aufkonzentriert, um 1-[3-(2-Fluor-4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]ethanon (97 mg, 98%) als einen blaßgelben Feststoff bereitzustellen.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,92 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 2,71 (s, 3H).
d) 2-Brom-1-[3-(2-fluor-4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]ethanon
Zu einer Lösung aus 1-[3-(2-Fluor-4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]ethanon (580 mg, 2,27 mmol) in Essigsäure (20 ml) wurde Brom (0,12 ml, 2,27 mmol) hinzugegeben. Nach Erhitzen für 30 Minuten bei 80°C wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Ethylacetat wurde zum Verdünnen des Reaktionsgemisches hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit Wasser (×3) und Salzlösung gewaschen, und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentration gefolgt von Rekristallisation aus Ethylacetat ergab 2-Brom-1-[3-(2-fluor-4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]ethanon (478 mg, 64%) als einen gelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,51 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 4,76 (s, 2H).
MS m/z 334 (M+1).
e) 3-(2-Fluor-4-pyridinyl)-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin
Zu einer Lösung aus 2-Brom-1-[3-(2-fluor-4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]ethanon (250 mg, 0,75 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurde Thioacetamid (67 mg, 0,90 mmol) gegeben. Nach Erhitzen für 3 Stunden bei 60°C wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Ammoniumhydroxid-Lösung wurde verwendet, um den pH auf 9 einzustellen. Die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentration ergaben 3-(2-Fluor-4-pyridinyl)-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (220 mg, 95%) als einen blaßgelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,56 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,89 (m, 1H), 2,76 (s, 3H).
MS m/z 311 (M+1).
f) N-Cyclopentyl-4-[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)pyrazolo{1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyridinamin
Eine Lösung aus 3-(2-Fluor-4-pyridinyl)-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (220 mg, 0,71 mmol) und Kaliumcarbonat (98 mg, 0,71 mmol) in Cyclopentylamin (5 ml) wurde für 12 Tage bei 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit Ethylacetat verdünnt und die organischen Phasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentration gefolgt von "Flash"-Chromatographie (1:9 Methanol/Chloroform) ergaben N-Cyclo pentyl-4-[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)pyrazolo{1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyridinamin (265 mg, 100%) als ein Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,49 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,74 (t, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,44 (d, 1H), 3,79 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,92-1,42 (m, 8H).
MS m/z 376 (M+1).
g) 4-[7-Chlor-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyridinamin
Eine Lösung aus N-cyclopentyl-4-[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)pyrazolo{1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyridinamin (138 mg, 0,37 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde auf -87°C abgekühlt. n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 0,75 ml, 1,22 mmol) wurde zugetropft. Nach 20 Minuten rühren bei -78°C wurde Kohlenstofftetrachlorid (1 ml) zu der Lösung zugegeben. Die Reaktion wurde für weitere 20 Minuten bei -78°C gerührt und nachfolgend mit Wasser abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentration gefolgt von "Flash"-Chromatographie (1:19 Methanol/Dichlormethan) ergaben 4-[7-Chlor-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyridinamin als ein braunes Öl.
h) N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Zu 4-[7-Chlor-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyridinamin aus der vorhergegangenen Reaktion wurde Cyclopentylamin gegeben und das resultierende Gemisch für 3 Tage auf 80°C erhitzt. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen, und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentration gefolgt von "Flash"-Chromatographie (1:19 Methanol/Dichlormethan) ergaben N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (20 mg, 12% für zwei Schritte) als einen braunen Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,09 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,80 (b, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,98-1,45 (m, 16H).
MS m/z 459 (M+1).
Beispiel 29: Biologische Aktivität
Im folgenden Beispiel bedeutet "MEM" minimales essentielles Medium (Minimal Essential Media); "FBS" bedeutet fötales Rinderserum (Fetal Bovine Serum); "NP40" und "Igepal" sind Tenside; "MOI" bedeutet Multiplizität der Infektion (Multiplicity of Infection); "NaOH" bedeutet Natriumhydroxid; "MgCl₂" bedeutet Magnesiumsulfat; "dATP" bedeutet Desoxyadenosin-5'-triphosphat; "dUTP" bedeutet Desoxyuridin-5'-triphosphat; "dCTP" bedeutet Desoxycytidin-5'-triphosphat; "dGTP" bedeutet Desoxyguanosin-5'-triphosphat; "GuSCN" bedeutet Guanidiumthiocyanat; "EDTA" bedeutet Ethylendiamintetraessigsäure; "TE" bedeutet Tris-EDTA; "SCC" bedeutet Natriumchlorid/Natriumcitrat; "APE" bedeutet eine Lösung aus Ammoniumacetat, Ammoniumphosphat, EDTA; "PBS" bedeutet Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung; und "HRP" bedeutet Meerrettichperoxidase.
(a) Gewebekultur und HSV-Infektion
Vero 76-Zellen wurden in MEM mit Earle-Salz, L-Glutamin, 8% FBS (Hyclone, A-1111-L) und 100 Einheiten/ml Penicillin -100 μg/ml Streptomycin gehalten. Für die Testbedingungen wurde FBS auf 2% reduziert. Zellen wurden in Gewebekulturplatten mit 96 Vertiefungen mit einer Dichte von 5 × 10⁴ Zellen/Vertiefung nach Inkubation für 45 min bei 37°C in Gegenwart von HSV-1 oder HSV-2 übergeimpft (MOI = 0,001). Testverbindungen werden zu den Vertiefungen gegeben, und die Platten werden bei 37°C 40-48 Stunden inkubiert. Zelllysate werden wie folgt hergestellt: Das Medium wurde entfernt und gegen 150 μl/Vertiefung von 0,2N NaOH mit 1% Igepal CA 630 oder NP-40 ausgetauscht. Die Platten wurden für bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur in einer angefeuchteten Kammer zur Verhinderung von Verdampfung inkubiert.
(b) Zubereitung der Detektion von DNA
Für die Detektionssonde wurde ein Gel-gereinigtes, Digoxigeninmarkiertes 710 bp-PCR-Fragment der HSV UL-15-Sequenz verwendet. PCR-Bedingungen schlossen 0,5 μM Primer, 180 μM dTTP, 20 μM dUTP-Digoxigenin (Boehringer Mannheim 1558706), jeweils 200 μM von dATP, dCTP und dGTP, 1 × PCR-Puffer II (Perkin Elmer), 2,5 mM MgCl₂, 0,025 Einheiten/μl AmpliTaq Gold-Polymerase (Perkin Elmer) und 5 ng Gel-gereinigte HSV-DNA auf 100 μl ein. Die Verlängerungsbedingungen waren 10 min bei 95°C, gefolgt von 30 Zyklen von 95°C für 1 Minute, 55°C für 30 s und 72°C für 2 min. Die Amplifikation wurde mit einer 10-minütigen Inkubation bei 72°C vervollständigt. Primer wurden ausgewählt, um einen 728 bp-Sonde zu amplifizieren, die einen Abschnitt des HSV1 UL15 offenen Leserasters umfaßt (Nukleotide 249-977). Einsträngige Transkripte wurde mit Promega M13 Wizard-Kits gereinigt. Das Endprodukt wurde 1:1 mit einer Mischung aus 6 M GuSCN, 10 mM EDTA und 200 μg/ml Heringssperma-DNA vermischt und bei 4°C gelagert.
(c) Zubereitung von Capture-Platten
Das Capture-DNA-Plasmid (HSV UL13-Region in pUC) wurde durch Schneiden mit XbaI linearisiert, für 15 min bei 95°C denaturiert und unmittelbar in Reacti-Bind-DNA-Coating-Solution (Pierce, 17250, verdünnt 1:1 mit TE-Puffer, pH 8) auf 1 ng/μl verdünnt. 75 μl/Vertiefung wurden zu weißen Platten mit 96 Vertiefungen von Corning (#3922 oder 9690) gegeben und bei Raumtemperatur für wenigstens 4 Stunden inkubiert, bevor zweimal mit 300 μl/Vertiefung 0,2 × SSC/0,05% Tween-20 (SSC/T-Puffer) gewaschen wurde. Die Platten wurden dann über Nacht bei Raumtemperatur mit 150 μl/Vertiefung 0,2 N NaOH, 1% IGEPAL und 10 μg/ml Heringssperma-DNA inkubiert.
(d) Hybridisierung
Siebenundzwanzig (27) μl Zelllysat wurden mit 45 μl Hybridisierungslösung kombiniert (Endkonzentration: 3M GuSCN, 50 mM EDTA, 100 μg/ml Lachssperma-DNA, 5 × Denhardt-Lösung, 0,25 × APE und 5 ng der Dioxigininmarkierten Detektionssonde). APE ist 1,5 M NH₄-Acetat, 0,15 M einbasiges Ammoniumphosphat und 5 mM EDTA, eingestellt auf pH 6,0. Mineralöl (50 μl) wurde zur Verhinderung von Verdampfung hinzugegeben. Die Hybridisierungsplatten wurden bei 95°C für 10 Minuten inkubiert, um die DNA zu denaturieren, und dann bei 42°C über Nacht inkubiert. Die Vertiefungen wurden 6 × mit 300 μl/Vertiefung SSC/T-Puffer gewaschen und dann mit 75 μl/Vertiefung Anti-Dioxigenin-HRP-konjugierten Antikörper (Boehringer Mannheim 1207733, 1:5000 in TE) für 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Vertiefungen wurden 6 × mit 300 μl/Vertiefung mit PBS/0,05% Tween-20 gewaschen, bevor 75 μl/Vertiefung Supersignal LBA-Substrat (Pierce) hinzugegeben wurden. Die Platten wurden bei Raumtemperatur für 30 Minuten inkubiert, und die Chemilumineszenz wurde in einem Wallac-Victor-Lesegerät gemessen.
(e) Ergebnisse

Die folgenden Ergebnisse wurden für HSV-1 erhalten

Beispiel Nr.	IC₅₀ (μM)
1	1,5
3	0,6
4	3,1
6	0,4
8	0,8
9	23
10	33
11	1,6
12	36
13	3,3
17	2,9
18	1
19	0,7
20	0,5
21	0,5
22	0,2
23	0,8
24	5
25	0,5
26	1,4
27	0,5
28	1,7

Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich zur Behandlung und Prophylaxe von Herpesvirusinfektionen sind.

Claims

Verbindung der Formel (I):
worin: p 0, 1 oder 2 ist; jedes R¹ gleich oder unterschiedlich ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, Cyano, Nitro und Azido besteht; jedes R⁷ und R⁸ gleich oder unterschiedlich ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰-Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHSO₂R⁹ und -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹ besteht; jedes R⁹ und R¹¹ gleich oder unterschiedlich ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰-Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht; jedes R¹⁰ gleich oder unterschiedlich ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Alkenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl besteht; worin, wenn p 2 ist und zwei benachbarte R¹-Gruppen, die gleich oder unterschiedlich sein können, aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, -OR⁷, -NR⁷R⁸ oder -S(O)_nR⁹ besteht, diese zwei benachbarten R¹-Gruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Cycloalkyl- oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Gliedern bilden können, die ein oder zwei Heteroatome enthält; Y N oder CH ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay, Het, -OR⁷, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Het und -R¹⁰NR⁷R⁸ besteht; n 0, 1 oder 2 ist; R³ und R⁴ gleich oder unterschiedlich sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Ay, -OR⁷, -CO₂R⁷, -NR⁷R⁸, -R¹⁰OR⁷ und -R¹⁰NR⁷R⁸ besteht; Ring A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Furan, Pyridin, Pyrimidin, Thiazol, Pyrazin, Pyrrol, Imidazol, Oxazol, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin und Chinoxolin besteht; q 0, 1 und 2 ist; und jedes R⁵ gleich oder unterschiedlich ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -S(O)₂NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, Cyano, Nitro und Azido besteht; worin der Begriff "Alkyl" sich auf eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Kette bezieht, die von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält; worin der Begriff "Cycloalkyl" sich auf einen nicht-aromatischen carbocyclischen Ring bezieht, der von 3 bis 8 Kohlenstoffatome und keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen besitzt; worin der Begriff "Alkenyl" sich auf gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Ketten bezieht, die von 2 bis 8 Kohlenstoffatome und mindestens eine und bis zu drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten; worin der Begriff "Cycloalkenyl" sich auf einen nicht-aromatischen carbocyclischen Ring bezieht, der von 3 bis 8 Kohlenstoffatome und bis zu drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen besitzt; worin der Begriff "Alkinyl" sich auf gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Ketten bezieht, die von 2 bis 8 Kohlenstoffatome und mindestens eine und bis zu drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen enthalten; worin der Begriff "Halo" oder "Halogen" sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod bezieht; Ay Aryl ist, worin der Begriff "Aryl" sich auf monocyclische carbocyclische Gruppen und kondensierte bicyclische carbocyclische Gruppen bezieht, die von 5 bis 12 Kohlenstoffatome besitzen und mindestens einen aromatischen Ring besitzen; Het eine Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe mit 5 oder 6 Gliedern ist, worin der Begriff "Heterocyclyl" sich auf monocyclische gesättigte oder ungesättigte nicht-aromatische Gruppen und kondensierte bicyclische nicht-aromatische Gruppen bezieht, die die angegebene Anzahl an Gliedern besitzen und 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthalten, die ausgewählt sind aus N, O und S, und worin der Begriff "Heteroaryl" sich auf aromatische monocyclische Gruppen und aromatische kondensierte bicyclische Gruppen bezieht, die die angegebene Anzahl an Gliedern besitzen und 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthalten, die ausgewählt sind aus N, O und S; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin p 1 ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, worin jedes R¹ gleich oder unterschiedlich ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Het, -OR⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -S(O)R⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay und -NHHet besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸ und Het besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R³ und R⁴ jeweils H sind.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin Ring A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Furan, Thiazol, Pyridin und Pyrimidin besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin q 1 ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin jedes R⁵ gleich oder unterschiedlich ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, -OR⁷, -NR⁷R⁸, Cyano, Nitro und Azido besteht.
Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden besteht: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; N-Cyclopentyl-3-[2-(methylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; N-Cyclopentyl-N-(4-{2-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]Pyridin-3-yl}-2-pyrimidinyl)amin; N-(4-{7-Chlor-2-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-2-pyrimidinyl)-N-cyclopentylamin; N-Cyclopentyl-2,3-bis[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; N-(2-Methoxyethyl)-2,3-bis{2-[(2-methoxyethyl)amino]pyrimidin-4-yl}pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; N-Butyl-2,3-bis[2-(butylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; N-Cyclopropyl-2,3-bis[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; 7-Morpholin-4-yl-2,3-bis(2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin; N-Isobutyl-2,3-bis[2-(isobutylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; N-Benzyl-2,3-bis[2-(benzylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; N-Isopropyl-2,3-bis[2-(isopropylamino)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; 2-(2-Fluor-4-pyridinyl)-3-[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin; 4-[2-(2-Fluor-4-pyrimidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-isopropyl-2-pyrimidinamin; N-Isopropyl-4-{2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-2-pyrimidinamin; 3-[2-(Cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-N-isopropyl-2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; N-Cyclopentyl-2-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-3-[2-(isopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-isopropyl-2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-2-[2-(isopropylamino)-4-pyridinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; N-Cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methyl-2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-(2-furyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; 2-(5-Brom-2-furyl)-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; und N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyridinyl]-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, die ferner einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, die ferner ein antivirales Mittel umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aciclovir und Valaciclovir besteht.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin Y N ist und R³ und R⁴ H sind; wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX):
mit einer Verbindung der Formel (X):
umfaßt.
Verfahren zum Herstellen der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin Y N ist; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Alkyl, Ay, -OR⁷, -CO₂R⁷, -NR⁷R⁸ (wobei R⁷ und R⁸ nicht H sind), -R¹⁰OR⁷ und -R¹⁰NR⁷R⁸ besteht; und R⁴ H ist, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI):
mit einer Verbindung der Formel (X):
umfaßt.
Verfahren zum Herstellen der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin Y N ist, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XX):
mit einer Verbindung der Formel (X):
gefolgt von oxidativer Aromatisierung umfaßt.
Verfahren zum Herstellen der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXII):
worin X¹ Chlor, Brom oder Iod ist; mit einer Verbindung der Formel (XXIV):
worin M² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, ZnRa und Mg-Halogenid besteht, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist, umfaßt.
Verfahren zum Herstellen der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXIX):
mit einem 1-Aminopyridiniumsalz der Formel (XXX):
worin Z- ein Gegenion ist, umfaßt.
Verfahren zum Herstellen der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXXVI):
mit einem geeigneten Ring-bildenden Reagens umfaßt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 13 bis 18, das ferner den Schritt des Umwandelns einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon umfaßt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 13 bis 19, das ferner den Schritt des Umwandelns einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon in eine andere Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon umfaßt.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung in der Therapie.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion in einem Tier.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung eines Zustands oder einer Krankheit, der/die mit einer Herpesvirusinfektion in einem Tier assoziiert ist.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 in der Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion in einem Tier.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 in der Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung eines Zustands oder einer Krankheit, der/die mit einer Herpesvirusinfektion in einem Tier assoziiert ist.
Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 umfaßt, zur Verwendung in der Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion in einem Tier.