ES2205167T3 - Nuevos compuestos de imidazol sustituidos. - Google Patents

Nuevos compuestos de imidazol sustituidos.

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ES2205167T3
ES2205167T3 ES97902002T ES97902002T ES2205167T3 ES 2205167 T3 ES2205167 T3 ES 2205167T3 ES 97902002 T ES97902002 T ES 97902002T ES 97902002 T ES97902002 T ES 97902002T ES 2205167 T3 ES2205167 T3 ES 2205167T3
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Jerry L. Adams
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Abstract

NUEVOS COMPUESTOS A BASE DE IMIDAZOL 1, 4, 5 - SUSTITUIDO Y COMPOSICIONES PARA USO EN TERAPIA COMO INHIBIDORES DE LA CITOQUINA.

Description

Nuevos compuestos de imidazol sustituidos.
Esta invención se refiere a un nuevo grupo de compuestos de imidazol, a procedimientos para su preparación, a su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades mediadas por las citocinas y a composiciones farmacéuticas para uso en dicha terapia.
La interleucina-1 (IL-1) y el Factor de Necrosis Tumoral (TNF) son sustancias biológicas, producidas por una diversidad de células, tales como monocitos o macrófagos. Se ha demostrado que la IL-1 media diversas actividades biológicas que se cree que son importantes en la inmunorregulación y otras condiciones fisiológicas tales como inflamación [véase, por ejemplo, Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. Las innumerables actividades biológicas conocidas de la IL-1 incluyen la activación de las células T coadyuvantes, inducción de fiebre, estimulación de la producción de prostaglandinas o colagenasas quimiotaxis neutrofílica, inducción de proteínas de fase aguda y supresión de los niveles de hierro en plasma.
Existen numerosas enfermedades, en las que la producción excesiva no regulada de IL-1 está implicada en la exacerbación y/u origen de la enfermedad. Estas enfermedades incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, endotoxemia y/o sídrome de shock tóxico, otras enfermedades inflamatorias agudas o crónicas tales como la reacción inflamatorio inducida por endotoxina o la enfermedad inflamatorio del intestino, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis rubeólica y sinovitis aguda. Una evidencia reciente también asocia la actividad IL-1 a la diabetes y células \beta pancreáticas.
Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985), revisa las actividades biológicas que han sido atribuidas a la IL-1. Debe advertirse que algunos de estos efectos han sido descritos por otros como efectos indirectos de la IL-1.
El documento WO95/02591 describe compuestos imidazol, el procedimiento para su preparación, el uso en terapia en el tratamiento de las enfermedades mediadas por las citocinas y composiciones farmacéuticas para uso en terapia.
La producción excesiva o irregular de TNF ha sido implicada en la mediación o exacerbación de numerosas enfermedades que incluyen artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas; sepsis, shock séptico, shock endotóxico, sepsis Gram-negativa, síndrome de shock tóxico, síndrome de sufrimiento respiratorio del adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatorio pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, lesiones de reperfusión, reacción injerto-huésped, rechazo de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a una infección, tales como influenza, caquexia secundaria a una infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, CRS (complejo relacionado con el SIDA), formación de queloides, formación de tejido cicatricial, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante o piresis.
El SIDA es el resultado de la infección de linfocitos T con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se han identificado por lo menos tres tipos de cepas de VIH, a saber, VIH-1, VIH-2 y VIH-3. Como consecuencia de la infección por VIH, se deteriora la inmunidad mediada por células T y los individuos infectados manifiestan severas infecciones oportunistas y/o neoplasmas poco habituales. La entrada de VIH en los linfocitos T requiere la activación de los linfocitos T. Otros virus, tales como VIH-1 y VIH-2, infectan los linfocitos T después de la activación de las células T y la expresión de proteínas y/o la replicación de tales virus es mediada o mantenida por dicha activación de las células T. Una vez que un linfocito T activado es infectado con VIH, el linfocito T debe continuar siendo mantenido en un estado activado para permitir la expresión de los genes del VIH y/o la replicación de VIH. Las monocinas, especialmente TNF, están implicadas en la expresión de la proteína de VIH y/o en la replicación del virus mediadas por las células T activadas, desempeñando un papel en el mantenimiento de la activación de los linfocitos T. Por lo tanto, la interferencia con la actividad monocina, por ejemplo mediante inhibición de la producción de monocinas, principalmente TNF, en un individuo infectado por VIH contribuye a limitar el mantenimiento de la activación de las células T, reduciendo con ello la progresión de la infectividad por VIH a células previamente no infectadas, lo que da lugar a retrasar o eliminar la progresión de la inmunodisfunción causada por la infección por VIH. También han sido implicados en el mantenimiento de la infección por VIH los monocitos, macrófagos y células relacionadas, tales como células de Kupffer y gliales. Estas células, como las células T, son dianas para la replicación viral y el nivel de replicación viral depende del estado de activación de las células. Se ha demostrado que las monocinas, tales como TNF, activan la replicación de VIH en monocitos y/o macrófagos véase Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87:782-784 (1990); por lo tanto, la inhibición de la producción o de la actividad de las monocinas contribuye a limitar la progresión de VIH como se ha establecido antes para las células T.
El TNF también ha sido implicado en diversos papeles con otras infecciones virales, tales como el citomegalia virus (CMV), influenza virus y herpes virus por razones similares a las indicadas.
La interleucina-8 (IL-8) es un factor quimiostático identificado y caracterizado por primera vez en 1987. La IL-8 es producida por varios tipos de células que incluyen células mononucleares, fibroblastos, células endoteliales y queratinocitos. Su producción a partir de células endoteliales es inducida por IL-1, TNF o lipopolisacáridos (LPS). Se ha demostrado que la IL-8 humana actúa sobre Neutrófilos de Ratón, Cobaya, Rata y Conejo. Se han aplicado muchos nombres diferentes a la IL-8, tales como proteina-1 atrayente/activante de neutrófilos (NAP-1), factor quimiotáctico neutro fílico derivado de monocitos (MDNCF), factor de activación de neutrófilos (NAF) y factor quimiotáctico de linfocitos T.
La IL-8 estimula varias funciones in vitro. Se ha demostrado que posee propiedades quimioatrayentes para neutrófilos, linfocitos T y basófilos. Además, induce la liberación de histamina de los basófilos tanto de individuos normales como atópicos así como la liberación de la enzima lisozomal y reventón respiratorio causado por neutrófilos. También se ha demostrado que IL-8 aumenta la expresión superficial de Mac-1 (CDllb/CD18) sobre neutrófilos sin síntesis de novo de proteína; esto puede contribuir a aumentar la adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales vasculares. Numerosas enfermedades se caracterizan por infiltración masiva de neutrófilos. Las condiciones asociadas a un aumento de la producción de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de los neutrófilos en el sitio inflamatorio) serían beneficiadas por compuestos que son supresores de la producción de IL-8.
IL-1 y TNF afectan a una amplia variedad de células y tejidos y estas citocinas así como otras citocinas derivadas de leucocitos son importantes y críticos mediadores inflamatorios de una amplia variedad de enfermedades y afecciones. La inhibición de estas citocinas es útil para controlar, reducir y aliviar muchas de estas enfermedades.
En este campo, persiste para el tratamiento la necesidad de compuestos que sean fármacos antiinflamatorios supresores de las citocinas, es decir, compuestos que sean capaces de inhibir citocinas tales como IL-1, IL-6, IL-8 y TNF.
Sumario de la invención
Esta invención se refiere a los nuevos compuestos de Fórmula (I) y a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula (I) y un diluente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 cinasa en un mamífero que lo necesite, que consiste en administrar al citado mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I).
Esta invención también se refiere a un método de inhibición de las citocinas y al tratamiento de una enfermedad, mediada por citocinas, en un mamífero que lo necesite, que consiste en administrar al citado mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I).
Esta invención se refiere más específicamente a un método de inhibición de la producción de IL-1 en un mamífero que lo necesite, que consiste en administrar al citado mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I).
Esta invención se refiere más específicamente a un método de inhibición de la producción de IL-8 en un mamífero que lo necesite, que consiste en administrar al citado mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I).
Esta invención se refiere más específicamente a un método de inhibición de la producción de TNF en un mamífero que lo necesite, que consiste en administrar al citado mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I).
Por consiguiente, esta invención proporciona un compuesto de Fórmula (I):
1
en la que:
R_{1} es 4-piridilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolinilo, quinazolin-4-ilo, 1-imidazolilo o 1-bencimidazolilo, cuyo anillo heteroarilo está sustituido con O-R_{a} y opcionalmente con un sustituyente independiente adicional seleccionado entre alquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, CH_{2}OR_{12}, amino, amino mono- y di-sustituido con alquilo C_{1-6}, N(R_{10})C(O)R_{b} o NHR_{a};
R_{4} es fenilo, naft-1-ilo o naft-2-ilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente, y que, para el sustituyente 4-fenilo, 4-naft-1-ilo, 5-naft-2-ilo o 6-naft-2-ilo, es halógeno, ciano, nitro, -C(Z)NR_{7}R_{17}, -C(Z)OR_{16}, -(CR_{10}R_{20})_{v}COR_{12}, -SR_{5}, -SOR_{5}, -OR_{12}, alquilo C_{1-4} sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, -ZC(Z)R_{12}, -NR_{10}C(Z)R_{16}, o - (CR_{10}R_{20})_{v}NR_{10}R_{20} y que, para otras posiciones de sustitución, es halógeno, ciano, -C(Z)NR_{13}R_{14}, -C(Z)OR_{3}, -(CR_{10}R_{20})_{m''}COR_{3}, -S(O)_{m}R_{3}, -OR_{3}, alquilo C_{1-4} sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, -(CR_{10}R_{20})_{m''}NR_{10}C(Z)R_{3}, -NR_{10}S(O)_{m'}R_{8}, NR_{10}S(O)_{m'}NR_{7}R_{17}, -ZC(Z)R_{3} o -(CR_{10}R_{20})_{m'}NR_{13}R_{14};
v es 0 o el número entero 1 ó 2;
m es 0 o un número entero 1 ó 2;
m' es un número entero 1 ó 2;
m'' es 0 o un número entero de 1 a 5;
R_{2} es heterociclilo o heterociclil-alquilo C_{1-10} sustituido opcionalmente por halógeno, alquilo C_{1-4}, arilo, aril-alquilo C_{1-10}, C(O)OR_{11}, C(O)H, C(O)-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-10} sustituido con el grupo hidroxilo, alcoxi C_{1-10},
S(O)_{m}-alquilo C_{1-4} (donde m es 0, 1 ó 2), o NR_{10}R_{20}; alquilo C_{1-10} sustituido opcionalmente; o cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquilo C_{3-7}-alquilo C_{1-10} sustituido opcionalmente por halógeno; hidroxilo; alcoxi C_{1-10}; S(O)_{m}-alquilo, donde m es 0, 1 ó 2; S(O)_{m}-arilo; ciano; nitro; grupo NR_{7}R_{17}; N(R_{10})C(O)X_{1} y X_{1} es alquilo C_{1-4}, arilo o aril-alquilo C_{1-4}; alquilo C_{1-10}; alquilo sustituido opcionalmente donde los sustituyentes son halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, grupo NR_{7}R_{17}, S(O)_{m}-alquilo y S(O)_{m}-arilo; alquileno sustituido opcionalmente; alquino sustituido opcionalmente; C(O)OR_{11}; el grupo R_{e}; -C(O)H; =O; =N-OR_{11}; -N(H)-OH (o sus derivados alquílicos o arílicos sustituidos en el nitrógeno o el resto oxima); -N(OR_{d})-C(O)-R_{f}, arilo sustituido opcionalmente; un aril-alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente; heterociclo o alquilo C_{1-4} heterocíclico sustituido opcionalmente;
donde R_{d} es hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable, aroilo o un alcanoilo C_{1-10};
R_{e} es un grupo 1,3-dioxialquileno de la fórmula BO-(CH_{2})_{s}-O-, donde s es 1 a 3;
R_{f} es NR_{21}R_{22}, alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido por halógeno; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo, alquenilo C_{2-6}, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por halógeno; alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido por halógeno, hidroxilo o alcoxi C_{1-6};
R_{21} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6};
R_{22} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, bencilo, heteroarilo, alquilo C_{1-6}sustituido por halógeno o hidroxilo, o fenilo sustituido por un miembro seleccionado del grupo consistente en halo, ciano, alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido por halógeno, alquiltio, alquilsulfonil, o alquilsulfinil; o R_{21} y R_{22} pueden junto con el nitrógeno al que están unidos, formar un anillo que tiene 5 a 7 miembros, cuyos miembros se pueden sustituir opcionalmente por un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno;
n es un número entero de 1 a 10;
n' es 0, o un número entero de 1 a 10;
Z es oxígeno o azufre;
R_{a} es arilo, aril-alquilo C_{1-6}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-6}, heteroarilo, hetroaril-alquilo C_{1-6}, donde cada uno de estos restos puede estar sustituido opcionalmente una o más veces con halógeno; alquilo C_{1-4}; alquilo C_{1-4} sustituido por halógeno, hidroxi; alquilo C_{1-4} sustituido con hidroxi; alcoxi C_{1-4}; S(O)_{m}-alquilo y S(O)_{m}-arilo (donde m es 0, 1 ó 2); C(O)OR_{11}; C(O)R_{11}; -OC(O)R_{C}; -O-(CH_{2})_{S}-O; amino; amino mono- y di- sustituido con alquilo C_{1-6}; -N(R_{10})C(O)R_{b}; -C(O)NR_{10}R_{20}; ciano, nitro, anillo N-heterociclilo cuyo anillo tiene de 5 a 7 miembros y contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR_{15}; arilo; aril-alquilo; ariloxi; o aril-alquiloxi;
s es un número entero de 1 a 3;
R_{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-4}, heterociclilo o heterociclil-alquilo C_{1-4};
R_{c} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-4}, heterociclilo o un resto heterociclil-alquilo C_{1-4}; todos los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente;
R_{3} es heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-10} o R_{8};
R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} o NR_{7}R_{17}, excluidos los restos -SR_{5} cuando es
-SNR_{7}R_{17} y -SOR_{5} cuando es -SOH;
R_{6} es hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-4}, heterociclilo, aroilo o alcanoilo C_{1-10};
R_{7} y R_{17} están seleccionados cada uno de ellos independientemente entre hidrógeno o alquilo C_{1-4} o R_{7} y R_{17} junto con el nitrógeno al que están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR_{15};
R_{8} es alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} sustituido con halógeno, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, arilo, aril-alquilo C_{1-10}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-10}, (CR_{10}R_{20})_{n}OR_{11}, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{18}, (CR_{10}R_{20})_{n}NHS(O)_{2}R_{18}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{13}R_{14}, pudiendo estar opcionalmente sustituidos los grupos arilo, aril-alquilo, heteroarilo y heteroaril-alquilo;
R_{9} es hidrógeno, -C(Z)R_{11} o alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, S(O)_{2}R_{18}, arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido;
R_{10} y R_{20} están seleccionados cada uno de ellos independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-4};
R_{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, hetero-ciclilo, heterociclil-alquilo C_{1-10}, arilo, aril-alquilo C_{1-10}, heteroarilo o heteroaril-alquilo C_{1-10};
R_{12} es hidrógeno o R_{16};
R_{13} y R_{14} están seleccionados cada uno de ellos independientemente entre hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo C_{1-4} o junto con el nitrógeno con el que están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre y NR_{9};
R_{15} es R_{10} o C(Z)alquilo C_{1-4};
R_{16} es alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halógeno o cicloalquilo C_{3-7};
R_{18} es alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, heterociclilo, arilo, aril-alquilo C_{1-10}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-10}, heteroarilo o heteroaril-alquilo C_{1-10};
R_{19} es hidrógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} o arilo;
donde, en todos los casos, a no ser que se defina de otro modo:
los grupos arilo se seleccionan entre fenilo y naftilo;
los grupos heteroarilo se seleccionan entre sistemas anulares aromáticos de 5-10 miembros en los cuales uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
los grupos heterociclilo se seleccionan entre sistemas anulares de 4-10 miembros saturados o parcialmente insaturados, en los que uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; y
los sustituyentes opcionales se eligen entre halógeno; hidroxi; alquilo C_{1-10} sustituido con hidroxi; alcoxi C_{1-10}; S(O)_{m}-alquilo donde m es 0, 1 ó 2; amino; NR_{7}R_{17}; alquilo C_{1-10}; cicloalquilo C_{3-7}; cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-10}; alquilo C_{1-10} sustituido por halógeno; arilo sustituido opcionalmente; o aril-alquilo C_{1-10} sustituido opcionalmente;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
En la Fórmula (I), los restos R_{1} adecuados incluyen anillos de 4-piridilo, 4-pirimidinilo, 4-quinolilo, 6-isoquinolinilo, 4-quinazolinilo, 1-imidazolilo y 1-benzoimidazolilo, de los cuales se prefieren los anillos de 4-piridilo, 4-pirimidinilo y 4-quinolilo. Más preferido es el resto 4-pirimidinilo o 4-piridilo y el más preferido es el resto 4-pirimidinilo.
Cuando R_{a} es arilo, es preferiblemente fenilo o naftilo. Cuando R_{a} es aril-alquilo, es preferiblemente bencilo o naftilmetilo. Cuando R_{a} es un resto heterociclilo o heterociclil-alquilo, el fragmento heterocíclico es preferiblemente un anillo de pirrolidinilo, piperidino, morfolino, tetrahidropirano, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopirano-sulfinilo, tetrahidrotiopiranosulfonilo, tetrahidrotiopirano-sulfonilo, pirrolidinilo, indol o piperonilo. Se advierte que aquí los anillos heterocíclicos pueden contener insaturación, tal como en un anillo de triptamina.
Cuando R_{a} es un anillo heteroarílico como se define a continuación, es preferiblemente un anillo de piridina o tetrazol.
Cuando R_{a} es arilo, heterociclilo y heteroarilo, puede estar opcionalmente sustituido una o más veces, preferiblemente de una a tres veces, independientemente, con halógeno, alquilo C_{1-4} tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo o t-butilo; alquilo sustituido con halógeno tal como CF_{3}; hidroxi; alquilo C_{1-4} sustituido con hidroxi; alcoxi C_{1-4} tal como metoxi o etoxi, S(O)_{m}-alquilo y S(O)_{m}-arilo (donde m es 0, 1 ó 2); C(O)OR_{11} tal como los restos C(O)alquilo C_{1-4} o C(O)OH; C(O)R_{11}; -OC(O)R_{c}; -O-(CH_{2})_{s}-O-, tal como en un cetal o en un puente de dioxialquileno; amino; amino mono- y di-sustituido con alquilo C_{1-6}; N(R_{10})C(O)R_{b}; -C(O)-NR_{10}R_{20}, ciano, nitro o un anillo N-heterociclilo que contiene de 5 a 7 miembros y opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre y NR_{15}; arilo tal como fenilo; (aril opcionalmente sustituido)alquilo tal como bencilo o fenetilo; ariloxi tal como fenoxi o aril-alquiloxi tal como benciloxi.
Grupos R_{a} adecuados incluyen, pero sin limitarse exclusivamente a ellos, bencilo, bencilo sustituido con halógeno, naftilmetilo, fenilo, fenilo sustituido con halógeno, aminocarbonilfenilo, alquilfenilo, cianofenilo, alquiltiofenilo, hidroxifenilo, alcoxifenilo, fenoxifenilo, benciloxi-fenilo, fenilfenilo, metilendioxifenilo, trifluorometilfenilo, metilsulfonilfenilo, tetrazol, metiltetrazolilo, morfolinopropilo, piperonilo, piperidin-4-ilo, piperidina sustituida con alquilo tal como l-metilpiperidina o 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo.
Se considera que el grupo R_{1} puede estar adicionalmente sustituido una o más veces, independientemente, con alquilo C_{1-4}, halo, OH, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, CH_{2}OR_{12}, amino, amino mono- y di-sustituido con alquilo C_{1-6} N(R_{10})C(O)R_{b}, NHR_{a} o un anillo N-heterociclilo que consta de 5 a 7 miembros y opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre y NR_{15}.
Cuando el sustituyente opcional adicional de R_{1} es N(R_{10})C(O)R_{b}, R_{b} es preferiblemente alquilo C_{l-6}, y R_{10} es preferiblemente hidrógeno. También se admite que los restos R_{b}, en particular el grupo alquilo C_{1-6}, pueden estar opcionalmente sustituidos, preferiblemente de una a tres veces, preferiblemente con halógeno tal como flúor, como en trifluorometilo o trifluoroetilo.
La situación preferida del anillo sobre el sustituyente R_{1} para O-R_{a}, sobre el derivado 4-piridílico, es la posición 2 y una situación preferida del anillo sobre el anillo de 4-pirimidinilo es también la posición 2.
Más preferiblemente, R_{4} es un anillo fenílico o naftílico. Sustituyentes adecuados para R_{4}, cuando éste es un resto 4-fenilo, 4-naft-l-ilo, 5-naft-2-ilo o 6-naft-2-ilo, son uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno de ellos independientemente entre halógeno, -SR_{5}, -SOR_{5}, -OR_{12}, CF_{3} o -(CR_{10}R_{20})_{v}NR_{10}R_{20} y para otras posiciones de sustitución sobre estos anillos, el sustituyente preferido es halógeno, -S(O)_{m}R_{3}, -OR_{3}, CF_{3}, -(CR_{10}R_{20})_{m''}NR_{13}R_{14}, -NR_{10}C(Z)R_{3} y -NR_{10}S(O)_{m'}R_{8}. Sustituyentes preferidos para la posición 4 en fenilo y naft-l-ilo y para la posición 5 en naft-2-ilo son halógeno, especialmente flúor y cloro y -SR_{5} y -SOR_{5}, donde R_{5} es preferiblemente un resto alquilo C_{1-2}, más preferiblemente metilo; entre los cuales se prefieren flúor y cloro y muy especialmente preferido es flúor. Los sustituyentes preferidos para la posición 3 de los anillos de fenilo y naft-l-ilo son halógeno, especialmente flúor y cloro; -OR_{3}, especialmente alcoxi C_{1-4}; CF_{3}, NR_{10}R_{20}, tal como amino; NR_{10}C(Z)R_{3}, especialmente NHCO-alquilo C_{1-10}; -NR_{10}S(O)_{m'}R_{8}, especialmente NHSO_{2}-alquilo C_{1-10} y -SR_{3} y -SOR_{3} donde R_{3} es preferiblemente alquilo C_{1-2}, más preferiblemente metilo. Cuando el anillo fenílico está disustituido, preferiblemente hay dos restos halógeno independientes, tales como fluoro y cloro, preferiblemente di-cloro y más preferiblemente en las posiciones 3,4. También se prefiere que para la posición 3 de los restos -OR_{3} y -ZC(Z)R_{3}, R_{3} también pueda incluir hidrógeno.
Preferiblemente, el resto R_{4} es un resto fenilo sustituido o no sustituido. Más preferiblemente, R_{4} es fenilo o fenilo sustituido en la posición 4 con fluoro y/o sustituido en la posición 3 con fluoro, cloro, alcoxi C_{1-4}, metanosulfonamido o acetamido o R_{4} es fenilo disustituido en las posiciones 3,4 independientemente con cloro o fluoro, más preferiblemente cloro. En el caso más preferido, R_{4} es 4-fluorofenilo.
En la Fórmula (I), Z es oxígeno o azufre, preferiblemente oxigeno.
Adecuadamente, n es un número entero de 1 a 10, m es 0 o el número entero 1 ó 2; n' es 0 o un número entero de 1 a 10 y m' es 1 ó 2. Preferiblemente, n es 1 a 4.
Preferiblemente, R_{2} es un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido y (heterociclil opcionalmente sustituido)alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, o un (cicloalquil C_{3-7} opcionalmente sustituido)alquilo C_{1-10}.
Más preferiblemente, R_{2} es un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido y (heterociclil opcionalmente sustituido)alquilo C_{1-10}, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, (cicloalquil C_{3-7} opcionalmente sustituido)alquilo C_{1-10}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{13}R_{14} o (CR_{10}R_{20})_{n}C(Z)OR_{11}.
Cuando R_{2} es heterociclilo opcionalmente sustituido, el anillo es preferiblemente un grupo morfolino, pirrolidinilo o piperidinilo. Cuando el anillo está opcionalmente sustituido, los sustituyentes pueden estar directamente enlazados al nitrógeno libre, como en el grupo piperidinilo o en el anillo de pirrol, o al propio anillo. Preferiblemente, el anillo es piperidina o pirrol, más preferiblemente piperidina. El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido de una a cuatro veces, independientemente, con halógeno; alquilo C_{1-4}; arilo tal como fenilo; aril-alquilo tal como bencilo - donde los restos arilo o aril-alquilo a su vez pueden estar opcionalmente sustituidos (como en la sección de definiciones dada más adelante); C(O)OR_{11}, tal como el grupo C(O)-alquilo C_{1-4} o C(O)OH; C(O)H; C(O)-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-10} sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1-10}, S(O)_{m}-alquilo C_{1-4} (donde m es 0, 1 ó 2) o NR_{10}R_{20} (donde R_{10} y R_{20} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}).
Preferiblemente, si el anillo es piperidina, el anillo está enlazado al imidazol en la posición 4 y los sustituyentes están directamente en el nitrógeno disponible, es decir, 1-formil-4-piperidina, 1-bencil-4-piperidina, 1-metil-4-piperidina o 1-etoxicarbonil-4-piperidina. Si el anillo está sustituido con un grupo alquilo y el anillo está enlazado en la posición 4, está preferiblemente sustituido en la posición 2 ó 6 o en ambas, tal como 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidina. Análogamente, si el anillo es pirrol, el anillo está enlazado al imidazol en la posición 3 y los sustituyentes están todos directamente en el nitrógeno disponible.
Cuando R_{2} es un grupo (heterociclil opcionalmente sustituido)alquilo C_{1-10}, el anillo es preferiblemente un grupo morfolino, pirrolidinilo o piperidinilo. Preferiblemente, este resto alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente de 3 ó 4 y lo más preferiblemente de 3 átomos de carbono, tal como en un grupo propilo. Los grupos heterociclil-alquilo preferidos incluyen, pero sin limitarse exclusivamente a ellos, morfolinoetilo, morfolinopropilo, pirrolidinilpropilo y piperidinilpropilo. Aquí el anillo heterociclilo está también opcionalmente sustituido de forma similar a la indicada antes para la unión directa del heterociclilo.
Cuando R_{2} es cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido o (cicloalquil C_{3-7} opcionalmente sustituido)alquilo C_{1-10}, el grupo cicloalquilo es preferiblemente un anillo C_{4} o C_{6}, lo más preferiblemente un anillo C_{6}, que está opcionalmente sustituido. El anillo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, con halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi; alcoxi C_{1-10} tal como metoxi o etoxi; S(O)_{m}-alquilo, donde m es 0, 1 ó 2, tal como metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo; S(O)_{m}-arilo; ciano, nitro, amino, amino monosustituido y disustituido tal como en el grupo NR_{7}R_{17} en el que R_{7} y R_{17} son los definidos en la Fórmula (I) o en el que los radicales R_{7} y R_{17} junto con el nitrógeno al que están enlazados pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros que opcionalmente incluye un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre y NR_{15} (y R_{15} es el definido para la Fórmula (I)); N(R_{10})C(O)X_{1}(donde R_{10} es el definido para la Fórmula (I)) y X_{1} es alquilo C_{1-4}, arilo o aril-alquilo C_{1-4}); N(R_{10})C(O)arilo; alquilo C_{1-10} tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo o t-butilo; alquilo opcionalmente sustituido en el que los sustituyentes son halógeno (tal como CF_{3}), hidroxi, nitro, ciano, amino, amino mono y di-sustituido, como en el grupo NR_{7}R_{17}, S(O)_{m}-alquilo y S(O)_{m}-arilo, en los que m es 0, 1 ó 2; alquileno opcional mente sustituido tal como etileno o propileno; alquino opcionalmente sustituido tal como etino; C(O)OR_{11} (en el que R_{11} es el definido en la Fórmula (I)) tal como el ácido libre o su éster metílico; el grupo R_{e}; -C(O)H; =O; =N-OR_{11}: -N(H)-OH (o sus alquil- o aril-derivados sustituidos en el nitrógeno o en el oxígeno); -N(OR_{d})-C(O)-R_{f}; arilo opcionalmente sustituido tal como fenilo; (aril opcionalmente sustituido)alquilo C_{1-4} tal como bencilo o fenetilo; heterociclilo opcionalmente sustituido o (heterociclil opcionalmente sustituido)alquilo C_{1-4} y además estos restos arilo, aril-alquilo, heterociclilo y heterociclil-alquilo están opcional mente sustituidos una o dos veces con halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-10}, S(O)_{m}-alquilo, ciano, nitro, amino, amino mono- y di-sustituido como en el grupo NR_{7}R_{17}, alquilo o alquilo sustituido con halógeno.
Adecuadamente, R_{e} es un grupo 1,3-dioxialquileno de fórmula BO-(CH_{2})_{s}-O, donde s es preferiblemente 1 a 3, preferiblemente s es 2 dando un resto 1,3-dioxietileno, o funcionalidad cetal.
Si R_{21} y R_{22} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo que tiene 5 a 7 miembros, cuyos miembros se pueden sustituir opcionalmente por un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno. El anillo puede estar saturado o contener más de un enlace insaturado. Preferiblemente R_{f} es NR_{21}R_{22}, y más preferiblemente R_{21} y R_{22} son ambos hidrógeno.
Cuando el resto cicloalquilo R_{2} está sustituido con un grupo NR_{7}R_{17} o un grupo NR_{7}R_{17}-alquilo C_{1-10} y los radicales R_{7} y R_{17} son los definidos en la Fórmula (I), el sustituyente es preferiblemente un resto amino, aminoalquilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido.
Una situación preferida en el anillo del resto cicloalquilo es la posición 4, tal como en un anillo C_{6}. Cuando el anillo cicloalquilo está disustituido, está preferiblemente disustituido en la posición 4, tal como en:
2
en la que R^{1'} y R^{2'} son independientemente los sustituyentes opcionales indicados antes para R_{2}. Preferiblemente, R^{1'} y R^{2'} son hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alquino opcionalmente sustituido, arilo, aril-alquilo, NR_{7}R_{17} y N(R_{10})C(O)R_{11}. Adecuadamente, alquilo es alquilo C_{1-4} tal como metilo, etilo o isopropilo; NR_{7}R_{17} y NR_{7}R_{17}-alquilo es amino, metilamino, aminometilo y aminoetilo; alquilo sustituido es cianometilo, cianoetilo o nitroetilo; pirrolidinilo; arilo es fenilo; aril-alquilo tal como bencilo; alquino opcionalmente sustituido tal como etino o propinilo o, unidos, R^{1'} y R^{2'} son una funcionalidad ceto.
Cuando R_{2} es arilo opcionalmente sustituido, el arilo es preferiblemente fenilo. El anillo arílico puede estar opcionalmente sustituido una o más veces, preferiblemente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1-4}, halógeno, especialmente fluoro o cloro, (CR_{10}R_{20})_{t}OR_{11}, (CR_{10}R_{20})_{t}NR_{10}R_{20}, especialmente amino o mono- o di-alquilamino; (CR_{10}R_{20})_{t}S(O)_{m}R_{18}, en el que m es 0, 1 ó 2; SH-, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{13}R_{14}, NR_{10}C(Z)R_{3} (tal como NHCO-alquilo C_{1-10}); NR_{10}S(O)_{m}R_{8} (tal como NHSO_{2}-alquilo C_{1-10}); y t es 0 o un número entero de 1 a 4. Preferiblemente, el fenilo está sustituido en la posición 3 ó 4 con (CR_{10}R_{20})_{t}S(O)_{m}R_{18} y R_{18} es preferiblemente alquilo C_{1-10} especialmente metilo.
Cuando R_{2} es un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo opcionalmente sustituido, el anillo puede estar opcionalmente sustituido una o más veces, preferiblemente con uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre uno o más grupos alquilo C_{1-4}, halógeno, especialmente fluoro o cloro, (CR_{10}R_{20})_{t}OR_{11}, (CR_{10}R_{20})_{t}NR_{10}R_{20}, especialmente amino o mono- o di-alquil-amino, -(CR_{10}R_{20})_{t}S(O)_{m}R_{18}, donde m es 0, 1 ó 2; SH, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{13}R_{14}, NR_{10}(Z)R_{3} (tal como NHCO-alquilo C_{1-10}); NR_{10}S(O)_{m}R_{8} (tal como NHSO_{2}-alquilo C_{1-10}); t es 0 o un número entero de 1 a 4.
Preferiblemente, R_{2} es alquilo C_{1-4} (lineal o ramificado), especialmente metilo, metiltiopropilo, metilsulfinilpropilo, aminopropilo, N-metil-N-bencilaminopropilo, dietilaminopropilo, ciclopropilmetilo, morfolinilbutilo, morfolinilpropilo, morfoliniletilo, piperidina o piperidina sustituida. Más preferiblemente, R_{2} es un grupo metilo, isopropilo, butilo, t-butilo, n-propilo, metiltiopropilo o metilsulfinilpropilo, morfolinopropilo, morfolinilbutilo, fenilo sustituido con halógeno, tioalquilo o sulfinil-alquilo tal como metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo; piperidinilo, 1-formil-4-piperidina, 1-bencil-4-piperidina, l-metil-4-piperidina o 1-etoxicarbonil-4-piperidina.
En todos los casos, cuando hay un resto alquenilo o alquinilo como grupo sustituyente, el eslabón insaturado, es decir, el eslabón vinileno o acetileno, preferiblemente no está directamente unido a los átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo en OR_{3} o para ciertos restos R_{2}.
En el sentido utilizado aquí, "opcionalmente sustituido", salvo específicamente definido, significará halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi; alquilo C_{1-10} sustituido con hidroxi; alcoxi C_{1-10} tal como metoxi o etoxi; S(O)_{m}-alquilo, donde m es 0, 1 ó 2, tal como metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo; o el grupo NR_{7}R_{17}; o donde los radicales R_{7} y R_{17} unidos pueden formar con el nitrógeno al que están enlazados un anillo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre O, N y S; un grupo alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7} o (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-10} tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, etc, o ciclopropilmetilo; alquilo C_{1-10} sustituido con halógeno tal como CF_{2}CF_{2}H o CF_{3}; un arilo tal como fenilo o un aril-alquilo, tal como bencilo o fenetilo, pudiendo estar estos restos arilo también sustituidos una o dos veces con halógeno; hidroxi; alquilo sustituido con hidroxi; alcoxi C_{1-10}; S(O)_{m}-alquilo, NR_{7}R_{17}; alquilo o CF_{3}.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son muy conocidas por los expertos en la técnica e incluyen sales de ácidos inorgánicos y orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico. Además, también pueden formarse sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) con un catión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo si un grupo sustituyente contiene un resto carboxi. Cationes farmacéuticamente aceptables adecuados son muy conocidos por los expertos en la técnica e incluyen cationes de metales alcalinos, alcalinotérreos, amonio y amonio Cuaternario.
Los siguientes términos, en el sentido utilizado aquí, se refieren a:
- "halo" o "halógeno" incluye los halógenos: cloro, fluoro, bromo y yodo.
- "alquilo C_{1-10}" o "alquilo" - en ambos casos radicales de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, salvo que la longitud de la cadena se haya limitado de algún otro modo, que incluyen, pero sin limitarse exclusivamente a ellos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo y similares.
- El término "cicloalquilo" se utiliza aquí para referirse a radicales cíclicos, preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono, que incluyen, pero sin limitarse exclusivamente a ellos, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohéxilo y similares.
- El término "cicloalquenilo" se utiliza aquí para referirse a radicales cíclicos, preferiblemente de 5 a 8 átomos de carbono, que contienen por lo menos un doble enlace e incluyen, pero sin limitarse exclusivamente a ellos, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
- El término "alquenilo" se utiliza aquí en todos los casos para referirse a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono, salvo que la longitud de la cadena se haya limitado, que incluyen, pero sin limitarse exclusivamente a ellos, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares.
- "arilo" - fenilo y naftilo.
- "heteroarilo" (por sí solo o en cualquier combinación, tal como "heteroariloxi" o "heteroaril-alquilo") - un sistema cíclico aromático de 5 a 10 miembros, en el que uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por N, O y S, tales como, pero sin limitarse exclusivamente a ellos, pirrol, pirazol, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolina, piridina, pirimidina, oxazol, tiazol, tiadiazol, tetrazol, triazol, imidazol o bencimidazol.
- "heterociclilo" (por sí solo o entre cualquier combinación tal como "heterociclil-alquilo") - un sistema cíclico de 4 a 10 miembros, saturado o parcialmente insaturado, en el que uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por N, O y S; tales como, pero sin limitarse exclusivamente a ellos, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano o imidazolidina.
- El término "aralquilo" o "heteroaril-alquilo" o "heterociclilalquil" se utiliza aquí para referirse a radicales alquilo C_{1-4}, como los definidos antes, unidos a un resto arilo, heteroarilo o heterociclilo como se ha definido también aquí, salvo indicación en contrario.
- "sulfinilo" - el óxido, S(O), del correspondiente sulfuro; el término "tio" se refiere a sulfuro y el término "sulfonilo" se refiere al resto totalmente oxidado, S(O)_{2}.
- "aroilo" - C(O)Ar, donde Ar es fenilo, naftilo o aril-alquilo tal como se ha definido antes, incluyendo este grupo, pero sin limitarse exclusivamente a ellos, bencilo y fenetilo.
- "alcanoilo" - C(O)-alquilo C_{1-10}, en el que el alquilo es el definido antes.
Para los fines de esta invención, el "núcleo" 4-pirimidinilo para R_{1} o R_{2} se representan mediante la fórmula:
3
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémica y ópticamente activas. Todos estos compuestos están incluidos dentro del alcance de está invención.
Compuestos ilustrativos de Fórmula (I) son:
1-(4-piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)imidazol
1-(4-piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxi-4-piridi-nil)imidazol
1-(4-piperidinil)-4-(4-fluorofenil-5-[2-(4-metoxifenoxi)-4-piridinil]imidazol
1-(4-piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluoro-fenoxi)-4-piridinil]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-amino-carbonil-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-etilfenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-benciloxi-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-ciano-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-hidroxi-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-hidroxiciclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(fenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,6-dimetil-fenoxi)piridin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metil-fenoxi)-piridin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-cloro-fenoxi)-piridin-4-il]imidazol
1-[3-(N-morfolino)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(fenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fenil-fenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fenoxifenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2(3-hidroxi-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-[3-(N-morfolino)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluoro-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2-hidroxi-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-((3,4-metilen-dioxi)fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-fluoro-fenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2-fluoro-fenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-trifluoro-metilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3,4-difluoro-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metil-sulfonilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-tiofenoxi-pirimidin-4-il)imidazol
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden obtenerse por aplicación de procedimientos de síntesis, algunos de los cuales están ilustrados en los Esquemas I a XI aquí incluidos. Las síntesis descritas en estos esquemas son aplicables a la producción de compuestos de Fórmula (I) con una variedad de grupos R_{1}, R_{2} y R_{4} diferentes, que se hacen reaccionar, empleando sustituyentes opcionales que estén adecuadamente protegidos para conseguir la compatibilidad con las reacciones aquí esquematizadas. En esos casos, la desprotección subsiguiente proporciona compuestos de la naturaleza generalmente descrita. Aunque los esquemas describen compuestos de Fórmula (I) en los que Y es oxígeno, el experto en la técnica será fácilmente capaz de preparar compuestos de Fórmula (I) en la que Y es azufre, utilizando procesos de reacción similares a los ilustrados aquí.
Una vez que se ha establecido el núcleo de imidazol, pueden prepararse otros compuestos de Fórmula (I) mediante la aplicación de técnicas habituales para la interconversión de grupos funcionales muy conocidas en este campo. Por ejemplo: -C(O)NR_{13}R_{14} a partir de -CO_{2}CH_{3} calentando con o sin un cianuro metálico catalítico, p. ej. NaCN y HNR_{13}R_{14} en CH_{3}OH; -OC(O)R_{3} a partir de -OH con, por ejemplo, ClC(O)R_{3} en piridina; -NR_{10}C(S)-NR_{13}R_{14} a partir de -NHR_{10} con un isotiocianato de alquilo o ácido tiociánico; NR_{6}C(O)OR_{6} a partir de -NHR_{6} con un cloroformiato de alquilo; -NR_{10}C(O)NR_{13}R_{14} a partir de -NHR_{10} por tratamiento con un isocianato, p. ej. HN=C=O o R_{10}N=C=O; -NR_{10}-C(O)R_{8} a partir de -NHR_{10} por tratamiento con Cl-C(O)R_{3} en piridina; -C(=NR_{10})NR_{13}R_{14} a partir de -C(NR_{13}R_{14})SR_{3} con H_{3}NR_{3}^{+}OAc^{-} por calentamiento en alcohol; -C(NR_{13}R_{14})SR_{3} a partir de -C(S)NR_{13}R_{14} con R_{6}-I en un disolvente inerte, p. ej. acetona; -C(S)N_{13}R_{14} (donde R_{13} o R_{14} no es hidrógeno) a partir de -C(S)NH_{2} con HNR_{13}R_{14}; -C(=NCN)NR_{13}R_{14} a partir de -C(=NR_{13}R_{14})SR_{3} con NH_{2}CN por calentamiento en alcohol anhidro, alternativamente a partir de -C(=NH)NR_{13}R_{14} por tratamiento con BrCN y NaOEt en EtOH; -NR_{10}C(=NCN)SR_{8} a partir de -NHR_{10} por tratamiento con (R_{8}S)_{2}C=NCN; -NR_{10}SO_{2}R_{3} a partir de -NHR_{10} por tratamiento con ClSO_{2}R_{3} con calentamiento en piridina; -NR_{10}C(S)R_{3} con -NR_{10}C(O)-R_{8} por tratamiento con el reactivo de Lawesson [2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano]; -NR_{10}SO_{2}CF_{3} a partir de -NHR_{6} con anhídrido tríflico y una base; en estas fórmulas R_{3}, R_{6}, R_{10}, R_{13} y R_{14} son los definidos para la Fórmula (I) en esta memoria.
Los precursores de los grupos R_{1}, R_{2} y R_{4} pueden ser distintos de los grupos R_{1}, R_{2} y R_{4}, que pueden ser interconvertidos por aplicación de técnicas habituales para la interconversión de grupos funcionales. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) en la que R_{2} es alquilo C_{1-10} sustituido con halógeno puede convertirse en el correspondiente derivado (alquil C_{1-10})-N_{3} por reacción con una sal de azida adecuada y después, si se desea, puede reducirse al correspondiente compuesto (alquil C_{1-10})-NH_{2} que a su vez puede hacerse reaccionar con R_{18}S(O)_{2}X, donde X es halo (p. ej. cloro), para dar el correspondiente compuesto (alquil C_{1-10})-NHS(O)_{2}R_{18}.
Alternativamente, un compuesto de Fórmula (I) en la que R_{2} es alquilo C_{1-10} sustituido con halógeno puede hacerse reaccionar con una amina R_{13}R_{14}NH para formar el correspondiente compuesto (alquil C_{1-10})-NR_{13}R_{14} o puede hacerse reaccionar con una sal de metal alcalino de R_{18}SH para dar el correspondiente compuesto (alquil C_{1-10})-SR_{18}.
Esquema 1
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Refiriéndonos al Esquema I, los compuestos de Fórmula (I) se preparan adecuadamente por reacción de un compuesto de Fórmula (II) con un compuesto de Fórmula (III), en las que p es 0 ó 2, R_{1}, R_{2} y R_{4} son los definidos aquí para la Fórmula (I), o son precursores de los grupos R_{1}, R_{2} y R_{4}, y Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido y después, si es necesario, convirtiendo un precursor de R_{1}, R_{2} y R_{4} en un grupo R_{1}, R_{2} y R_{4}. Se sabe que cuando el compuesto R_{2}NH_{2} se hace reaccionar con R_{1}CHO para formar la imina de Fórmula (III), en el resto R_{2}, cuando contiene un grupo funcional reactivo, tal como una amina primaria o secundaria, un alcohol o un tiol, ese grupo debe estar adecuadamente protegido. Grupos protectores adecuados pueden encontrarse en Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T. W., Wiley-Interscience, New York, 1981, cuya descripción se incorpora aquí por referencia. Por ejemplo, cuando R_{2} es un anillo heterocíclico tal como un anillo de piperidina, el nitrógeno está protegido con grupos tales como t-Boc, CO_{2}R_{18} o un resto aril-alquilo sustituido.
Adecuadamente, la reacción se lleva a cabo a la temperatura ambiente o enfriando (por ejemplo, entre 50º y 10º) o calentando en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, DMF, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo o dimetoxietano, en presencia de una base apropiada tal como K_{2}CO_{3}, t-BuNH_{2}, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o una base guanidínica tal como 1,5,7-triaza-biciclo[4.4.0]dec-5-eno (TBD). Se ha hallado que los intermedios de Fórmula (II) son muy estables y susceptibles de almacenamiento durante un largo periodo de tiempo. En esta memoria se utiliza la abreviatura PTC para catalizador de transferencia de fases.
Los compuestos de Fórmula (II) tienen la estructura:
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en la que p es 0 ó 2; R_{4} es el definido para la Fórmula (I) y Ar es un grupo arilo opcionalmente sustituido como se ha definido aquí. Adecuadamente, Ar es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o halo. Preferiblemente, Ar es fenilo o 4-metilfenilo, es decir, un derivado tosílico.
Por reacción de un compuesto de Fórmula (II) en la que p es 2 con un compuesto de Fórmula (III) - Esquema I se obtienen constantemente elevados rendimientos de compuestos de Fórmula (I) en la que p es 0. Además, la reacción de un compuesto de Fórmula (II) en la que p es 2 es más favorable desde el punto de vista medioambiental y económico. Cuando p es 0, el disolvente preferido empleado es cloruro de metileno, que es medioambientalmente perjudicial para la producción a gran escala y la base preferida, TBD, también tiene un precio elevado y forma algunos subproductos e impurezas, lo que no ocurre utilizando la síntesis comercialmente atractiva (p = 2) como se describirá más adelante aquí.
Como se observa, el Esquema I utiliza cicloadiciones 1,3-dipolares de un anión ariltiometilisocianuro sustituido (donde p es 0) a una imina. Más específicamente, en esta reacción es necesario utilizar una base fuerte, tal como una base amínica, para la etapa de desprotección. Se prefiere la base TBD comercial aunque también puede utilizarse t-butóxido de litio o hexametildisilazida sódica o potásica. Aunque el disolvente preferido es el cloruro de metileno, también pueden utilizarse otros disolventes halogenados tales como cloroformo o tetracloruro de carbono, éteres como THF, DME, DMF, éter dietílico, t-butilmetiléter así como acetonitrilo, tolueno o sus mezclas. La reacción puede tener lugar entre aproximadamente -20ºC y aproximadamente 40ºC, preferiblemente entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 23ºC, más preferiblemente entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 10ºC y lo más preferiblemente alrededor de 4ºC, para las reacciones en las que interviene un grupo R_{1} de pirimidina. Para los compuestos en los que R_{1} es piridina, se sabe que puede ser necesario variar las condiciones de reacción, tanto la temperatura como el disolvente, por ejemplo bajando la temperatura hasta -50ºC aproximadamente o cambiando a THF como disolvente.
En otro procedimiento, los compuestos de Fórmula (I) pueden ser preparados por acoplamiento de un derivado adecuado de un compuesto de Fórmula (IX):
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en la que T_{1} es hidrógeno y T_{4} es R_{4}, o alternativamente T_{1} es R_{1} y T_{4} es H y R_{1}, R_{2} y R_{4} son los definidos aquí anteriormente, con: (i) cuando T_{1} es hidrógeno, un derivado adecuado del anillo heteroarílico R_{1}H, bajo condiciones de acoplamiento del anillo, para efectuar el acoplamiento del anillo heteroarílico R_{1} al núcleo de imidazol en la posición 5; (ii) cuando T_{4} es hidrógeno, un derivado adecuado del anillo arílico R_{4}H, bajo condiciones de acoplamiento del anillo, para efectuar la acoplamiento del anillo arílico R_{4} al núcleo de imidazol en la posición 4.
Estas reacciones de acoplamiento de arilo/heteroarilo son muy conocidas por los expertos en la técnica. En general, se acopla un equivalente sintético organometálico de un anión de un componente con un derivado reactivo del segundo componente, en presencia de un catalizador adecuado. El equivalente aniónico puede formarse a partir del imidazol de fórmula (IX), en cuyo caso el compuesto arílico/heteroarílico constituye el derivado reactivo, o el compuesto arílico/heteroarílico, en cuyo caso el imidazol constituye el derivado reactivo. Por consiguiente, los derivados adecuados del compuesto de Fórmula (IX) o del anillo arílico/heteroarílico incluyen derivados organometálicos tales como derivados de organomagnesio, organocinc, organoestannano y ácido borónico y derivados reactivos adecuados son los bromo-, yodo-, fluorosulfonato- y trifluorometanosulfonato-derivados. Procedimientos adecuados están descritos en el documento WO 91/19497, cuya descripción se incorpora aquél por referencia.
Derivados adecuados de organomagnesio y organocinc de un compuesto de Fórmula (IX) pueden hacerse reaccionar con un derivado halogenado, fluorosulfonato o triflato del anillo de heteroarilo o arilo, en presencia de un catalizador de acoplamiento de anillos, tal como un catalizador de paladio(0) o de paladio(II), siguiendo el procedimiento de Kumada et al., Tetrahedron Letters, 22, 5319 (1981). Catalizadores adecuados de este tipo son tetrakis(trifenilfosfina)paladio y PdCl_{2} [1,4-bis(difenilfosfino)-butano], opcionalmente en presencia de cloruro de litio y una base, tal como trietilamina. Además, también puede utilizarse un catalizador de níquel(II), tal como Ni(II)Cl_{2} (1,2-bifenilfosfina)etano para acoplar un anillo arílico, siguiendo el procedimiento de Pridgen et al., J. Org. Chem., 1982, 47, 4319. Entre los disolventes adecuados para la reacción se encuentra la hexametilfosforamida. Cuando el anillo heteroarílico es 4-piridilo, los derivados adecuados incluyen 4-bromo-piridina y 4-yodo-piridina y los ésteres fluorosulfonato y triflato de 4-hidroxipiridina. Análogamente, cuando el anillo arílico es fenilo, los derivados adecuados incluyen los bromo-, fluorosulfonato-, triflato- y, preferiblemente, yododerivados. Pueden obtenerse derivados adecuados de organomagnesio y organocinc por tratamiento de un compuesto de Fórmula (IX) o su bromo-derivado con un alquillitio para formar el correspondiente reactivo de litio por desprotonación o transmetalación, respectivamente. Este intermedio derivado de litio puede tratarse después con un exceso de un haluro magnésico o haluro de cinc para dar el correspondiente reactivo organometálico.
Un derivado de trialquilestaño del compuesto de Fórmula (IX) puede tratarse con un bromuro, fluorosulfonato, triflato o, preferiblemente, yoduro derivado de un anillo arílico o heteroarílico, en un disolvente inerte tal como tetra-hidrofurano, conteniendo preferiblemente 10% de hexametil-fosforamida, en presencia de un catalizador de acoplamiento adecuado, tal como un catalizador de paladio(0), por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio, por el método descrito por Stille, J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5478 y Patentes U.S. 4.719.218 y 5.002.942, o empleando un catalizador de paladio(II) en presencia de cloruro de litio, opcionalmente con una base añadida tal como trietilamina, en un disolvente inerte como dimetilformamida. Los derivados de trialquilestaño pueden obtenerse convenientemente por metalación del correspondiente compuesto de Fórmula (IX) con un agente de litiación, tal como s-butillitio o n-butillitio, en un disolvente etéreo como tetrahidrofurano, o por tratamiento del bromo-derivado del correspondiente compuesto de Fórmula (IX) con un alquillitio, seguido, en cada caso, de tratamiento con un haluro de trialquilestaño. Alternativamente, el bromo-derivado de un compuesto de Fórmula (IX) puede tratarse con un compuesto de heteroaril- o aril-trialquilestaño adecuado, en presencia de un catalizador tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio, bajo condiciones similares a las descritas antes.
También son útiles los derivados de ácido borónico. Aquí, un derivado adecuado de un compuesto de Fórmula (IX), tal como el bromuro, yoduro, triflato o fluorosulfonato, puede hacerse reaccionar con un ácido heteroarilborónico o arilborónico, en presencia de un catalizador de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio o PdCl_{2} [1,4-bis(difenilfosfina)buteno], en presencia de una base como bicarbonato sódico, bajo condiciones de reflujo, en un disolvente como dimetoxietano (véase Fischer y Haviniga, Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 84, 439, 1965; Snieckus, V., Tetrahedron Letters., 29, 2135, 1988 y Terashimia, M., Chem. Pharm. Bull., 11, 4755, 1985). También pueden emplearse condiciones no acuosas, por ejemplo un disolvente como DMF, a una temperatura de aproximadamente 100ºC, en presencia de un catalizador de Pd(II) (véase Thompson W.J. et al., J. Org. Chem. 49, 5237, 1984). Pueden prepararse derivados adecuados de ácido borónico por tratamiento del derivado de magnesio o litio con un éster borato de alquilo, tal como borato de trietilo, de triisopropilo o de tributilo, siguiendo los procedimientos habituales.
En estas reacciones de acoplamiento, se apreciará fácilmente que deben adoptarse las precauciones necesarias para respetar los grupos funcionales presentes en los compuestos de Fórmula (IX). Así, en general, los sustituyentes amino y azufre deben ser no oxidados o estar protegidos.
Los compuestos de Fórmula (IX) son imidazoles y pueden obtenerse por cualquiera de los procedimientos descritos antes aquí para la preparación de los compuestos de Fórmula (I). En particular, puede hacerse reaccionar una \alpha-halocetona u otras cetonas activadas adecuadas, R_{4}COCH_{2}Hal (para los compuestos de Fórmula (IX) en la que T_{1} es hidrógeno) o R_{1}COCH_{2}Hal (para los compuestos de Fórmula (IX) en la que T_{4} es hidrógeno) con una amidina de Fórmula R_{2}NH-C=NH, en la que R_{2} es el definido para la Fórmula (I), o una de sus sales, en un disolvente inerte tal como un hidrocarburo halogenado disolvente, por ejemplo cloroformo, a una temperatura moderadamente elevada y, si es necesario, en presencia de un agente de condensación adecuado tal como una base. La preparación de a-halocetonas adecuadas está descrita en el documento WO 91/19497. Los ésteres reactivos adecuados incluyen los ésteres de ácidos orgánicos fuertes tales como un ácido (alcano inferior)sulfónico o arilsulfónico, por ejemplo ácido metanosulfónico o p-toluenosulfónico. La amida se utiliza preferiblemente en forma de sal, adecuadamente la sal de hidrocloruro, que después puede convertirse en la amidina libre in situ empleando un sistema bifásico en el que el éster reactivo se encuentra en un disolvente orgánico inerte tal como cloroformo y la sal se encuentra en una fase acuosa a la que se añade lentamente una solución de una base acuosa, en cantidad dimolar, agitando fuertemente. Pueden obtenerse amidinas adecuadas por métodos conocidos; véase, por ejemplo, Garigipati R. Tetrahedron Letters, 190, 31, 1989.
Los compuestos de Fórmula (I) también pueden prepararse por un procedimiento que consiste en hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IX), en la que T_{1} es hidrógeno, con una sal N-acilheteroarílica, de acuerdo con el método descrito en la Patente U.S. 4.803.279, Patente U.S. 4.719.218 y Patente U.S. 5.002.942, para dar un intermedio en el que el anillo heteroarílico está unido al núcleo de imidazol y está presente como su derivado 1,4-dihidro, intermedio que después puede ser sometido a condiciones de oxidación-desacilación (Esquema II). La sal heteroarílica, por ejemplo una sal de piridinio, puede ser formada previamente, más preferiblemente preparada in situ, por adición de un haluro de carbonilo sustituido (tal como un haluro de acilo, un haluro de aroilo, un éster haloformiato de aril-alquilo o, preferiblemente, un éster haloformiato de alquilo, tal como bromuro de acetilo, cloruro de benzoilo, cloroformiato de bencilo o, preferiblemente, cloroformiato de etilo) a una solución del compuesto de Fórmula (IX) en el compuesto heteroarílico R_{1}H o en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno al que se ha agregado el compuesto heteroarílico. Las condiciones de desacilación y oxidación adecuadas están descritas en las Patentes U.S. 4.803.279, 4.719.218 y 5.002.942, que se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Sistemas oxidantes adecuados son azufre en un disolvente inerte o una mezcla de disolventes inertes, tales como decalina, decalina y diglima, p-cimeno, xileno o mesitileno, bajo condiciones de reflujo o, preferiblemente, t-butóxido potásico en t-butanol con aire u oxígeno seco.
Esquema II
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En otro procedimiento, ilustrado en el Esquema III a continuación, los compuestos de Fórmula (I) pueden ser preparados por tratamiento de un compuesto de Fórmula (X), térmicamente o con ayuda de un agente de ciclación tal como oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo (véase Engel y Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1978, 1916 y Strzybny et al., J. Org. Chem., 1963, 28, 3381). Los compuestos de Fórmula (X) pueden obtenerse, por ejemplo, por acilación de la correspondiente a-cetoamina con un derivado activo de formiato tal como el correspondiente anhídrido, bajo condiciones de acilación estándar, seguido de formación de la imina con R_{2}NH_{2}. La aminocetona puede obtenerse a partir de la cetona original por oxaminación y reducción y la cetona requerida a su vez puede prepararse por descarboxilación del \beta-cetoéster obtenido mediante condensación de un éster aril(heteroaril)acético con el compuesto R_{1}COX.
Esquema III
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En el Esquema IV ilustrado a continuación, se describen dos (2) vías diferentes que utilizan cetona (Fórmula XI) para preparar un compuesto de Fórmula (I). Se prepara una cetona heterocíclica (XI) por adición del anión del alquilheterociclo, tal como 4-metilquinolina (preparada por tratamiento con un alquillitio tal como n-butillitio) a una N-alquil-0-alcoxibenzamida, un éster o cualquier derivado activado adecuadamente, con el mismo grado de oxidación. Alternativamente, el anión puede condensarse con un benzaldehído, para dar un alcohol que después se oxida a la cetona (XI).
Esquema IV
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En otro procedimiento, pueden prepararse compuestos de Fórmula (I) N-sustituidos por tratamiento del anión de una amida de Fórmula (XII):
(XII)R_{1}CH_{2}NR_{2}COH
en la que R_{1} y R_{2} con:
(a) un nitrilo de Fórmula (XIII):
(XIII)R_{4}CN
en la que R_{4} es el definido antes aquí o
(b) un exceso de un haluro de acilo, de Fórmula (XIV):
(XIV)R_{4}COHal
en la que R_{4} es el definido antes aquí y Hal es halógeno, o el correspondiente anhídrido, para formar un intermedio bis-acilado que después se trata con una fuente de amoniaco, tal como acetato amónico.
Esquema V
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Una variación de esta síntesis está ilustrada en el Esquema V. Se trata una amina primaria (R_{2}NH_{2}) con un halo-metilheterociclo de Fórmula R_{1}CH_{2}X para dar la amina secundaria que después se convierte en la amida por técnicas habituales. Alternativamente, la amida puede prepararse como ilustra el Esquema V por alquilación de la formamida con R_{1}CH_{2}X. Por desprotonación de esta amida con una base amídica fuerte, tal como di-isopropilamiduro de litio o bis(trimetilsilil)amiduro sódico, seguida de adición de un exceso de un cloruro de aroilo, se forma el compuesto bis-acilado que después se cicla a un compuesto de imidazol de Fórmula (I) calentando en ácido acético que contiene acetato amónico. Alternativamente, el anión de la amida puede hacerse reaccionar con un arilnitrilo sustituido para producir el imidazol de Fórmula (I) directamente.
Los esquemas y la descripción siguientes son nuevas ilustraciones del procedimiento descrito previamente en el Esquema I. Pueden prepararse varios derivados de pirimidinaaldehído 6, representados en el Esquema VI a continuación, por modificación de los procedimientos de Bredereck et al. (Chem. Ber. 1964, 97, 3407). Estos pirimidina-aldehídos son después utilizados como intermedios en las síntesis descritas más adelante.
Esquema VI
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La reacción de iminas con tosilmetilisonitrilos fue descrita por primera vez por van Leusen (van Leusen, et al., J. Org. Chem. 1977, 42, 1153). Se citaron las siguientes condiciones: t-butilamina (t-BuNH_{2}) en dimetoxietano (DME), K_{2}CO_{3} en metanol y NaH en DME. Estudiando de nuevo estas condiciones, se halló que todas ellas producían bajos rendimientos. También era operativa una segunda ruta que implicaba el intercambio de aminas para producir la t-butilimina, seguido de reacción con el isocianuro para producir un 1-tbutilimidazol. Esto ocurrirá probablemente utilizando cualquier amina primaria como base. Pueden utilizarse aminas secundarias, aunque no preferiblemente, pero también pueden descomponer lentamente al isonitrilo. Las reacciones probablemente requerirán alrededor de 3 equivalentes de amina para ser completas, dando lugar al aislamiento de unos rendimientos del 50% aproximadamente. Las aminas secundarias con impedimento estárico (diisopropilamina), aunque son utilizables, son muy lentas y generalmente no son demasiado eficaces. Utilizando aminas terciarias y aromáticas, tales como piridina y trietilamina, no se produce ninguna reacción bajo ciertas condiciones de ensayo, pero los tipos más básicos tales como DBU y 4-dimetilaminopiridina (DMAP), aunque lentos, sí produjeron algunos rendimientos y por lo tanto, pueden ser adecuados para uso aquí.
Como se describe en los Esquemas VII y VIII a continuación, los pirimidina-aldehídos del Esquema VI pueden ser condensados con una amina primaria para generar una imina que puede ser adecuadamente aislada o reaccionada in situ con el isonitrilo deseado, en presencia de una variedad de bases y disolventes adecuados, como se ha descrito aquí, para dar los S-(4-pirimidinil)imidazoles en los que R_{2} y R_{4} son los definidos aquí para los compuestos de Fórmula (I).
Un método preferido para la preparación de los compuestos de Fórmula (I) es el mostrado a continuación en el Esquema VII. Las aminas, preparadas y aisladas en una etapa distinta, eran con frecuencia alquitranes duros de manejar. También el color negro era frecuentemente arrastrado hasta el producto final. El rendimiento para la preparación de las iminas variaba y con frecuencia se utilizaban en su preparación disolventes medioambientalmente menos aceptables tales como CH_{2}Cl_{2}.
Esta reacción, en la que p es 2, requiere una base adecuada para que la reacción transcurra. La reacción requiere una base suficientemente fuerte para desprotonar el isonitrilo. Las bases adecuadas incluyen aminas, carbonatos, hidruros o reactivos de alquillitio o arillitío, o sus mezclas. Las bases incluyen, pero sin limitarse exclusivamente a ellas, carbonato potásico, carbonato sódico, aminas primarias y secundarias tales como t-butilamina, diisopropilamina, morfolina, piperidina, pirrolidina y otras bases no nucleófilas tales como DBU, DMAP y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO).
Los disolventes adecuados para uso aquí incluyen, pero sin limitarse exclusivamente a ellos, N,N-dimetilformamida (DMF), MeCN, disolventes halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo, tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfóxido (DMSO), alcoholes tales como metanol o etanol, benceno o tolueno, DME o EtOAc. Preferiblemente, el disolvente es DMF, DME, THF o MeCN, más preferiblemente DMF. El aislamiento del producto puede realizarse generalmente por adición de agua y filtración del producto como compuesto puro.
Esquema VII
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Aunque no es conveniente para el trabajo a gran escala la adición de NaH al isonitrilo, probablemente son necesarias quizá temperaturas inferiores a 25ºC (en THF). Además, también se ha publicado que el butillitio es una base eficaz para desprotonar los tosilbencilisonitrilos a -50ºC (DiSanto et al., Synth. Commun. 1995, 25, 795).
Pueden utilizarse diversas condiciones de temperatura, dependiendo de la base preferida. Por ejemplo, con tBuNH_{2}/
DME, K_{2}CO_{3}/MeOH, K_{2}CO_{3} en DMF, a temperaturas superiores a 40ºC, los rendimientos pueden descender hasta el 20% aproximadamente pero se espera poca diferencia entre 0ºC y 25ºC. Por consiguiente, también se consideran dentro del alcance de esta invención las temperaturas comprendidas entre por debajo de 0ºC y por encima de 80ºC. Preferiblemente, la temperatura oscila entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 25ºC. Para los fines de esta invención, generalmente se considera que la temperatura ambiente es 25ºC pero se sabe que puede variar entre 20ºC y 30ºC.
Como muestra el Esquema VIII dado a continuación, la imina se forma preferiblemente in situ en un disolvente. Esta síntesis preferida es un procedimiento que transcurre como síntesis en una sola vasija. Adecuadamente, cuando se utiliza la amina primaria en forma de sal, tal como la sal de dihidro-cloruro en los ejemplos, la mezcla de reacción puede incluir además una base tal como carbonato potásico, antes de la adición del isonitrilo. Alternativamente, puede ser necesario proteger (GP) el nitrógeno de la piperidina, como se muestra a continuación; adecuadamente, el GP es BOC o C(O)_{2}R, donde R es preferiblemente uno de los restos alquilo, arilo o aril-alquilo muy conocidos por los expertos en la túnica. Las condiciones de reacción, tales como disolventes, bases, temperaturas, etc, son similares a las ilustradas y discutidas antes para la imina aislada, como muestra el Esquema VII. El experto en la técnica advertirá rápidamente que, bajo algunas circunstancias, la formación in situ de la imina puede requerir condiciones de deshidratación o puede requerir catálisis ácida.
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Esquema VIII
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El Esquema IX describe un procedimiento alternativo para la preparación de compuestos de Fórmula (I). En este caso particular, el resto alquiltio se oxida al resto metilsulfinilo o sulfonilo que se hace reaccionar con un resto YR_{a} adecuado.
Esquema IX
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Otra realización de esta invención es la nueva hidrólisis del acetal de 2-tiometilpiridina al 2-tiometilpiridina-aldehído, como muestra el Esquema X dado a continuación. La hidrólisis del acetal al aldehído utilizando diversas condiciones de reacción conocidas, tales como ácido fórmico, no produjo un rendimiento satisfactorio del aldehído (se obtuvo un rendimiento inferior al 13%). La síntesis preferida implica el uso de ácido acético (recién preparado) como disolvente y ácido sulfúrico concentrado, con aplicación de calor, preferiblemente con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. Las condiciones de calefacción incluyen temperaturas comprendidas aproximadamente entre 60 y 85ºC, preferiblemente entre unos 70 y unos 80ºC, ya que las temperaturas más elevadas producen un oscurecimiento de la mezcla de reacción. Después de que se ha completado la reacción, la mezcla se enfría a la temperatura ambiente aproximadamente y se elimina el ácido acético. Un procedimiento alternativo más preferido implica el calentamiento del acetal en HCl 3 N a 40ºC durante unas 18 horas, enfriamiento y extracción de la solución neutralizada con bicarbonato en acetato de etilo.
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Esquema X
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Los compuestos de 2-(R_{a}Y)-pirimidin-4-il-imidazol finales de Fórmula (I), así como los compuestos similares que contienen piridina, pueden prepararse por uno de tres métodos: 1) reacción directa de la 2-(R_{a}Y)-pirimidinimina con el isonitrilo; 2) oxidación del derivado de 2-alquiltiopirimidina al correspondiente sulfóxido, seguida de desplazamiento con el HYR_{a} deseado bajo condiciones básicas, por ejemplo empleando una sal metálica de HYR_{a} o en presencia de una amina no nucleófila o una base de metal alcalino o 3) reacción de la 2-halopirimidina o piridinimina con el isonitrilo, seguida de desplazamiento con HYR_{a} bajo las condiciones básicas descritas en el segundo método; véase también Adams et al., USSN 08/659,102, presentada el 3 de Junio de 1996, Esquema XI, cuya descripción se incorpora aquí por referencia en su totalidad.
Aunque estos esquemas se presentan, por ejemplo, con un resto piperidina opcionalmente sustituido para la posición R_{2} resultante, o un resto 4-fluorofenilo para R_{4}, puede añadirse cualquier resto R_{2} o resto R_{4} adecuado de esta forma, si puede ser preparado sobre la amina primaria. Análogamente, puede añadirse cualquier R_{4} adecuado por la vía del isonitrilo.
Los compuestos de Fórmula (II), en el Esquema I, pueden ser preparados por los métodos de van Leusen et al., supra. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (II) puede prepararse por deshidratación de un compuesto de Fórmula (IV) Esquema I - en la que Ar, R_{4} y p son los definidos antes aquí.
Agentes deshidratantes adecuados incluyen oxicloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, fosgeno o cloruro de tosilo, en presencia de una base adecuada tal como trimetilamina o diisopropiletilamina, o bases similares, etc, tales como piridina. Disolventes adecuados son éter dimetílico, tetrahidrofurano o disolventes halogenados, preferiblemente THF. La eficiencia de la reacción es máxima cuando la temperatura de reacción se mantiene entre -10ºC y 0ºC. A temperaturas más bajas, se producen reacciones incompletas y a temperaturas más altas, la solución se oscurece y el rendimiento de producto disminuye.
Los compuestos de Fórmula (IV) - Esquema I - pueden prepararse por reacción del compuesto de Fórmula (V) - Esquema I - R_{4}CHO en el que R_{4} es el definido aquí, con ArS(O)_{p}H y formamida, con o sin separación del agua, preferiblemente bajo condiciones deshidratantes, a la temperatura ambiente o a temperatura elevada, por ejemplo entre 30º y 150ºC, convenientemente a reflujo, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido. Alternativamente, puede utilizarse cloruro de trimetilsililo en lugar del catalizador ácido. Ejemplos de catalizadores ácidos son ácido canfor-10-sulfónico, ácido fórmico, ácido p-toluenosulfónico, cloruro de hidrógeno o ácido sulfúrico.
Un método opcional de preparación de un isonitrilo de Fórmula (II) es el ilustrado a continuación, en el Esquema XI.
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema XI
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La conversión del aldehído sustituido en la tosilbencilformamida puede realizarse calentando el aldehído, 1 - Esquema XI - con un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido fórmico o ácido canforsulfónico; con formamida y ácido p-toluenosulfínico [bajo unas condiciones de reacción de aproximadamente 60ºC durante 24 horas aproximadamente]. Preferiblemente, no se utiliza ningún disolvente. La reacción puede dar malos rendimientos (inferiores al 30%) cuando se emplean disolventes tales como DMF, DMSO, tolueno, acetonitrilo o un exceso de formamida. Generalmente las temperaturas inferiores a 60ºC no son convenientes para obtener el producto deseado y las temperaturas superiores a 60ºC pueden dar lugar a un producto que se descompone o formar una bisformamida bencílica 2 - Esquema XI.
Otra realización de esta invención es la síntesis de los compuestos de tosilbencilformamida por reacción de la bisformamida intermedia, 2 - Esquema XI - con ácido p-toluenosulfínico. En esta vía preferida, la preparación de la bis-formamida a partir del aldehído se realiza calentando el aldehído con formamida en un disolvente adecuado, con catálisis ácida. Disolventes adecuados son tolueno, acetonitrilo, DMF y DMSO o sus mezclas. Los catalizadores ácidos son los conocidos en la técnica e incluyen, pero sin limitarse exclusivamente a ellos, cloruro de hidrógeno, ácido p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico y otros ácidos anhidros. La reacción puede efectuarse a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 25ºC y 110ºC, preferiblemente alrededor de 50ºC, adecuadamente durante unas 4 a unas 5 horas, siendo también aceptables unos tiempos de reacción más largos. Puede observarse descomposición del producto y menores rendimientos a temperaturas más altas (superiores a 70ºC) con tiempos de reacción prolongados. La conversión completa en el producto generalmente requiere la separación del agua de la mezcla de reacción.
Las condiciones Preferidas para convertir un derivado de bis-formamida en la tosilbencilformamida se consiguen calentando la bis-formamida en un disolvente adecuado con un catalizador ácido y ácido p-toluenosulfínico. Los disolventes para uso en esta reacción incluyen, pero sin limitarse exclusivamente a ellos, tolueno y acetonitrilo o sus mezclas. También pueden utilizarse mezclas adicionales de estos disolventes con DMF o DMSO pero pueden producir rendimientos menores. La temperatura puede oscilar entre aproximadamente 30ºC y aproximadamente 100ºC. No se prefieren las temperaturas inferiores a 40ºC y superiores a 60ºC ya que disminuyen el rendimiento y la velocidad de reacción. Preferiblemente, el intervalo es aproximadamente de 40 a 60ºC, más preferiblemente alrededor de 50ºC. El tiempo óptimo es alrededor de 4 a 5 horas, aunque puede ser más largo. Preferiblemente, los ácidos empleados incluyen, pero sin limitarse exclusivamente a ellos, ácido toluenosulfónico, ácido canforsulfónico y cloruro de hidrógeno y otros ácidos anhidros. En el caso más preferido, la bis-formamida se calienta en tolueno/acetonitrilo en una relación de 1:1, con ácido p-toluenosulfínico y cloruro de hidrógeno.
Otra realización de esta invención es la vía de síntesis preferida para sintetizar el compuesto de tosilbencilformamida que se realiza utilizando un procedimiento en una vasija. En este procedimiento, primero se convierte el aldehído en el derivado de bis-formamida y posteriormente se hace reaccionar el derivado de bis-formamida con ácido toluenosulfínico. Este procedimiento combina las condiciones óptimas en un solo y eficaz proceso. Pueden obtenerse de esta forma elevados rendimientos, superiores al 90%, de la arilbencilformamida.
Las condiciones de reacción preferidas emplean un catalizador, tal como cloruro de trimetilsililo (TMSCl), en un disolvente preferido, tolueno/acetonitrilo, preferiblemente en una relación de 1:1. Se prefiere un reactivo tal como TMSCl, que reacciona con el agua producida y al mismo tiempo produce cloruro de hidrógeno que cataliza la reacción. También se prefiere utilizar cloruro de hidrógeno y ácido p-tolueno-sulfónico. Por lo tanto, tres condiciones de reacción adecuadas para uso en esta síntesis son: 1) el uso de un agente deshidratante que también proporciona cloruro de hidrógeno, tal como TMSCl; ó 2) el uso de un agente deshidratante adecuado y una fuente adecuada de ácido, tal como, pero sin limitarse exclusivamente a ellos, ácido canforsulfónico, cloruro de hidrógeno o ácido toluenosulfónico y 3) condiciones deshidratantes alternativas, tales como la separación azeotrópica del agua y utilizando un catalizador ácido y ácido p-tolueno-sulfínico.
Los compuestos de Fórmula (II) en la que p es 2 también pueden prepararse por reacción en presencia de una base fuerte de un compuesto de Fórmula (VI) - Esquema I - R_{4}CH_{2}NC, con un compuesto de Fórmula (VII) - Esquema I - ArSO_{2}L_{1} en la que R_{4} y Ar son los definidos aquí y L_{1} es un grupo desplazable tal como halo, p.ej. fluoro. Bases fuertes adecuadas son, pero sin limitarse exclusivamente a ellas, alquillitios tales como butillitio o diisopropilamiduro de litio (Van Leusen et al., Tetrahedron Letters, nº 23, 2367-68 (1972)).
Los compuestos de Fórmula (VI) - Esquema I - pueden prepararse por reacción de un compuesto de Fórmula (VIII) Esquema I - R_{4}CH_{2}NH_{2} con un formiato de alquilo (p.ej. formiato de etilo) para dar una amida intermedia que puede convertirse en el isonitrilo deseado por reacción con agentes deshidratantes muy conocidos, tales como, pero sin limitarse exclusivamente a ellos, cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo o cloruro de tosilo, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.
Alternativamente, un compuesto de Fórmula (VIII) - Esquema I - puede convertirse en un compuesto de Fórmula (VI) - Esquema I - por reacción con cloroformo e hidróxido sódico en dicloro-metano acuoso, bajo catálisis de transferencia de fases.
Los compuestos de Fórmula (III) - Esquema I - pueden prepararse por reacción de un compuesto de Fórmula R_{1}CHO con una amina primaria R_{2}NH_{2}.
Los aminocompuestos de Fórmula (VIII) - Esquema I - son conocidos o pueden prepararse a partir de los correspondientes alcoholes, oximas o amidas, empleando interconversiones habituales de grupos funcionales.
Los grupos protectores adecuados para uso con los grupos hidroxilo y el nitrógeno imidazólico son muy conocidos en la técnica y están descritos en numerosas referencias, por ejemplo: Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T.W., Wiley-Interscience, New York, 1981. Ejemplos adecuados de grupos protectores del hidroxilo son los éteres silílicos tales como los éteres t-butildimetil- o t-butildifenil-silílicos y los éteres alquílicos, tal como metílico, conectados por una cadena alquílica de longitud variable (CR_{10}R_{20})_{n}. Los ejemplos adecuados de grupos protectores del nitrógeno imidazólico incluyen tetrahidropiranilo.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) pueden obtenerse de forma conocida, por ejemplo por tratamiento de dichos compuestos con una cantidad apropiada de un ácido, en presencia de un disolvente adecuado.
Métodos de tratamiento
Los compuestos de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizados en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier enfermedad en un ser humano, u otro mamífero, que sea exacerbada o causada por una producción excesiva o no regulada de citocina por las células de tales mamíferos, tales como monocitos y/o macrófagos, pero sin limitarse exclusivamente a ellos.
Los compuestos de Fórmula (I) son capaces de inhibir a las citocinas pro-inflamatorias tales como IL-1, IL-6, IL-8 y TNF y, por lo tanto, son útiles en terapia. IL-1, IL-6, IL-8 y TNF afectan a una amplia variedad de células y tejidos y estas citocinas, así como otras citocinas derivadas de leucocitos, son importantes y críticos mediadores inflamatorios de una amplia variedad de enfermedades y afecciones. La inhibición de estas citocinas pro-inflamatorias es de utilidad en el control, reducción y alivio de muchas de estas enfermedades.
Los compuestos de Fórmula (I) son capaces de inhibir a las proteínas inducibles pro-inflamatorias, tales como COX-2, también conocidas por otros muchos nombres tales como prostaglandina endoperóxido sintetasa-2 (PGHS-2) y, por lo tanto, son útiles en terapia. Estos mediadores lipídicos pro-inflamatorios de la ruta de la ciclooxigenasa (CO) son producidos por la enzima inducible COX-2. Por lo tanto, la regulación del COX-2 que es responsable de estos productos derivados del ácido araquidónico, tales como las prostaglandinas, afecta a una amplia variedad de células y tejidos y son importantes y críticos mediadores inflamatorios de una amplia variedad de enfermedades y afecciones. La expresión de COX-1 no es afectada por los compuestos de Fórmula (I). Esta inhibición selectiva de la COX-2 puede aliviar o evitar la habilidad ulcerogénica asociada a la inhibición de COX-1, inhibiendo con ella las prostaglandinas esenciales para los efectos citoprotectores. Por lo tanto, la inhibición de los mediadores pro-inflamatorios es de utilidad en el control, reducción y alivio de muchas de estas enfermedades. Lo que es más notable, estos mediadores inflamatorios, en particular las prostaglandinas, han sido implicados en el dolor, por ejemplo en la sensibilización de los receptores del dolor, o en el edema. Este aspecto del manejo del dolor incluye, por lo tanto, el tratamiento del dolor neuromuscular, el dolor de cabeza, el dolor causado por el cáncer y el dolor causado por la artritis. Los compuestos de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles en la profilaxis o terapia de un ser humano u otro mamífero, por inhibición de la síntesis de la enzima COX-2.
Existen numerosas enfermedades en las que la producción excesiva o no regulada de IL-1 está implicada en la exacerbación y/o causa de la enfermedad. Estas enfermedades incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, accidente cerebrovascular, endotoxemia y/o síndrome de shock tóxico; otras enfermedades inflamatorias agudas o crónicas tales como la reacción inflamatoria inducida por las endotoxinas o la enfermedad intestinal inflamatoria, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, esclerosis múltiple, caquexia, reacción ósea, artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis rubeólica y sinovitis aguda. La evidencia reciente también enlaza la actividad IL-1 con la diabetes, las células \beta pancreáticas y la enfermedad de Alzheimer.
La producción excesiva o no regulada de TNF ha sido implicada en la mediación o exacerbación de numerosas enfermedades que incluyen artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, sepsis, shock séptico, shock endotóxico, sepsis Gram-negativa, síndrome de shock tóxico, síndrome de sufrimiento respiratorio del adulto, accidente cerebrovascular, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea tales como osteoporosis, lesiones causadas por reperfusión, reacciones injerto-huésped, rechazo de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a una infección, tal como influenza, caquexia secundaria a la infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia (SIDA), SIDA, CRS (complejo relacionado con el SIDA), formación de queloides, formación de tejido cicatricial, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y piresis.
Los compuestos de Fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de las infecciones virales cuando estos virus son sensibles a la regulación al alza por el TNF o pueden desencadenar la producción de TNF in vivo. Los virus cuyo tratamiento se considera aquí son los que producen TNF como resultado de la infección o los que son sensibles a la inhibición, por ejemplo por reducción de la replicación, directa o indirectamente, por los compuestos inhibidores de TNF de Fórmula (I). Estos virus incluyen, pero sin limitarse exclusivamente a ellos, VIH-l, VIH-2 y VIH-3, Citomegalovirus (CMV), Influenza, adenovirus y el grupo Herpes de virus, tales como Herpes Zoster y Herpex Simplex, pero sin limitarse exclusivamente a ellos. Por consiguiente, en otro aspecto, esta invención se refiere a un método de tratamiento de un mamífero atacado por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que consiste en administrar al citado mamífero una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de Fórmula (I) también pueden ser utilizados en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos distintos de los humanos, que necesiten la inhibición de la producción de TNF. Las enfermedades mediadas por TNF para ser tratadas terapéutica o profilácticamente en animales incluyen enfermedades como las mencionadas antes pero en particular infecciones virales. Ejemplos de estos virus son, pero sin limitarse exclusivamente a ellos, infecciones por lentivirus tales como el virus de la anemia infecciosa equina, el virus de la artritis caprina, visnavirus o maedivirus o infecciones por retrovirus tales como, pero sin limitarse exclusivamente a ellos, virus de la inmunodeficiencia felina (VIF), virus de la inmunodeficiencia bovina o virus de la inmunodeficiencia canina u otras infecciones retrovirales.
Los compuestos de Fórmula (I) también pueden ser utilizados tópicamente en el tratamiento o profilaxis de enfermedades tópicas mediadas o exacerbadas por una producción excesiva de citocinas, tales como IL-1 o TNF respectivamente, por ejemplo inflamación de las articulaciones, eccema, psoriasis y otras afecciones cutáneas inflamatorias tales como quemaduras solares; afecciones oculares inflamatorias que incluyen la conjuntivitis; piresis, dolor y otras afecciones asociadas a la inflamación.
También se ha demostrado que los compuestos de Fórmula (I) inhiben la producción de IL-8 (Interleucina-8, NAP). Por consiguiente, en otro aspecto, esta invención se refiere a un método de inhibición de la producción de IL-8 en un mamífero que lo necesite, que consiste en administrar al citado mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Existen numerosas enfermedades en las que la producción excesiva o no regulada de IL-8 está implicada en la exacerbación y/o la causa de la enfermedad. Estas enfermedades se caracterizan por una infiltración masiva de neutrófilos como en la psoriasis, la enfermedad intestinal inflamatoria, el asma, las lesiones cardiacas y renales de reperfusión, el síndrome de sufrimiento respiratorio del adulto, la trombosis y la glomerulonefritis. Todas estas enfermedades estás asociadas a una mayor producción de IL-8, que es la responsable de la quimiotaxis de los neutrófilos en el sitio inflamatorio. En contraste con otras citocinas inflamatorias (IL-1, TNF e IL-6), la IL-8 presenta la propiedad única de promover la quimiotaxis y activación de los neutrófilos. Por lo tanto, la inhibición de la producción de IL-8 conduciría a la reducción directa de la infiltración de neutrófilos.
Los compuestos de Fórmula (I) se administran en cantidad suficiente para inhibir la producción de citocinas, en particular IL-1, IL-6, IL-8 o TNF, de manera que se regule a la baja hasta niveles normales o en algunos casos a niveles inferiores a los normales, con objeto de mejorar o prevenir la enfermedad. Los niveles anormales de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF, por ejemplo, en el contexto de esta invención, están constituidos por: (i) niveles de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF libres (no unidos a células) superiores o iguales a 1 picogramo por ml; (ii) cualquier IL-1, IL-6, IL-8 o TNF asociado a células; o (iii) la presencia de ARNm de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF por encima de los niveles basales en células o tejidos en los que se produce IL-1, IL-6, IL-8 o TNF, respectivamente.
El descubrimiento de que los compuestos de Fórmula (I) son inhibidores de las citocinas, específicamente IL-1, IL-6, IL-8 y TNF, se basa en los efectos de los compuestos de Fórmula (I) sobre la producción in vitro de IL-1, IL-8 y TNF, determinados mediante ensayo que se describen aquí.
En el sentido utilizado aquí, la expresión "inhibición de la producción de IL-1 (IL-6, IL-8 o TNF)" se refiere a:
a) una disminución de los niveles excesivos in vivo de la citocina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano hasta niveles normales o inferiores a los normales por inhibición de la liberación in vivo de la citocina por todas las células, incluidos los monocitos y los macrófagos, pero sin limitarse exclusivamente a ellos;
b) una regulación a la baja, a nivel genómico, de los niveles excesivos in vivo de la citocina (I1-1, IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano hasta niveles normales o inferiores a los normales;
c) una regulación a la baja, por inhibición de la síntesis directa de la citocina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) como acontecimiento postraduccional o
d) una regulación a la baja, a nivel de traducción, de los niveles excesivos in vivo de la citocina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano, hasta niveles normales o inferiores a los normales.
En el sentido utilizado aquí, la expresión "enfermedad o estado patológico mediado por TNF" se refiere a cualquiera y todos los estados patológicos en los que el TNF desempeña un papel, ya sea por producción del TNF propiamente dicho o porque el TNF causa la liberación de otra monocina, tal como IL-1, IL-6 o IL-8, pero sin limitarse exclusivamente a ellas. Un estado patológico en el que un componente principal es, por ejemplo, la IL-1 y cuya producción o acción es exacerbada o secretada en respuesta al TNF se consideraría, por lo tanto, un estado patológico mediado por TNF.
En el sentido utilizado aquí, el término "citocina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecte a las funciones de las células y que es una molécula que modula las interacciones entre células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética. El término citocina incluye, pero sin limitarse exclusivamente a ellas, monocinas y linfocinas, independientemente de cuales sean las células que las producen. Por ejemplo, generalmente se considera que una monocina es producida y secretada por una célula mononuclear, tal como un macrófago y/o un monocito. Sin embargo, otras muchas células también producen monocinas, tales como las células asesinas naturales, los fibroblastos, los basófilos, los neutrófilos, las células endoteliales, los astrocitos cerebrales, las células estromales de la médula ósea, los queratinocitos epidérmicos y los linfocitos B. Generalmente se considera que las linfocinas son producidas por los linfocitos. Ejemplos de citocinas son, pero sin limitarse exclusivamente a ellos, Interleucina-l (IL-1), Interleucina-6 (IL-6), Interleucina-8)IL-8), Factor de Necrosis Tumoral-alfa (TNF-\alpha) y Factor de Necrosis Tumoral beta (TNF-\beta).
En el sentido utilizado aquí, la expresión "cantidad interferidora de citocinas" o "cantidad supresora de citocinas" se refiere a una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) que puede causar una disminución de los niveles in vivo de la citocina hasta niveles normales o inferiores a los normales, cuando se administra a un paciente para profilaxis o tratamiento de una enfermedad que es exacerbada o causada por una producción excesiva o no regulada de la citocina.
En el sentido utilizado aquí, la citocina a la que se refiere la frase "inhibición de una citocina", para uso en el tratamiento de un ser humano infectado por "VIH" es una citocina que está implicada en (a) la iniciación y/o mantenimiento de la activación de las células T y/o la expresión y/o la replicación del gen de VIH mediadas por las células T activadas y/o (b) cualquier problema asociado a una enfermedad mediada por citocinas, tales como caquexia o degeneración muscular.
Como el TNF-\beta (también conocido como linfotoxina) presenta una estrecha homología estructural con el
TNF-\alpha (también conocido como caquectina) y como cada uno de ellos induce respuestas biológicas similares y se une al mismo receptor celular, tanto el TNF-\alpha como el TNF-\beta son inhibidos por los compuestos de esta invención, por lo tanto, nos referiremos aquí a ellos colectivamente, como "TNF" salvo que sean denominados específicamente de otra forma.
Recientemente varios laboratorios han identificado independientemente un nuevo miembro de la familia de las MAP cinasas, denominado alternativamente CSBP, p38 o RK. La activación de esta nueva cinasa proteica mediante doble fosforilación ha sido observada en diferentes sistemas celulares cuando se estimulan mediante un amplio espectro de estímulos, tales como tensión fisicoquímica y tratamiento con lipopolisacáridos o citocinas pro-inflamatorias tales como interleucina-1 y factor de necrosis tumoral. Se ha determinado que los inhibidores de la biosíntesis de citocinas de esta invención, compuestos de Fórmula (I), (II) y (A), son potentes y selectivos inhibidores de la actividad CSBP/p38/RK cinasa. Estos inhibidores son útiles para determinar la implicación de las vías de señalización en las respuestas inflamatorias. En particular, por primera vez puede atribuirse una vía de trasducción de señal definitiva a la acción de un lipopolisacárido en la producción de citocina en macrófagos. Además de las enfermedades ya mencionadas, también se incluye el tratamiento del accidente cardiovascular, neurotraumatismos, lesiones cardiacas y renales por reperfusión, trombosis, glomerulonefritis, diabetes y células pancreáticas, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eccema, psoriasis, quemaduras solares y conjuntivitis.
Posteriormente se determinó la actividad antiinflamatoria de los inhibidores de citocina en varios modelos de animales. Se eligieron sistemas de modelos que eran relativamente insensibles a los inhibidores de la ciclooxigenasa con objeto de revelar las actividades únicas de los agentes supresores de las citocinas. Los inhibidores presentaban una actividad significativa en muchos de estos estudios in vivo. Lo más notable es su eficacia en el modelo de artritis inducida por colágeno y en la inhibición de la producción de TNF en el modelo de shock endotóxico. En este último estudio, la reducción del nivel plasmático de TNF estaba relacionada con la supervivencia y la protección contra la mortalidad relacionada con el shock endotóxico. También es de gran importancia la eficacia de los compuestos en la inhibición de la resorción ósea en un sistema de cultivo de órganos de hueso largo fetal de rata. Griswold et al. (1988), Arthritis Rheum. 31: 1406-1412; Badger et al. (1989), Circ. Shock 27, 51-61; Votta et al. (1994), in vitro. Bone 15, 533-538; Lee et al. (1993). B. Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170.
Para utilizar un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en terapia, normalmente será formulado como composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Por lo tanto, esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva y no tóxica de un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de Fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser administrados convenientemente por cualquiera de las vías convencionalmente empleadas para la administración de fármacos, por ejemplo por vía oral, tópica, parenteral o por inhalación. Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser administrados en formas de dosificación convencionales preparadas combinando un compuesto de Fórmula (I) con vehículos farmacéuticos habituales, de acuerdo con los procedimientos convencionales. Los compuestos de Fórmula (I) también pueden ser administrados en dosis convencionales en combinación con un segundo compuesto terapéuticamente activo conocido. Estos procedimientos pueden implicar la mezcla, granulación y compresión o disolución de los ingredientes, según convenga para el preparado deseado. Se observará que la forma y el carácter del vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable está dictada por la cantidad de ingrediente activo con la que ha de ser combinado, por la vía de administración y por otras variables muy conocidas. El vehículo o vehículos debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes del formulado y no ser perjudiciales para el receptor.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, sólido o líquido. Ilustrativos de los vehículos sólidos son lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato magnésico, ácido esteárico y similares. Ilustrativos de los vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. Análogamente, el vehículo o diluyente puede incluir un material retardante muy conocido en la técnica, como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solos o con una cera.
Puede emplearse una amplia variedad de formas farmacéuticas. Así, si se utiliza un vehículo sólido, el preparado puede ser comprimido en tabletas, introducido en una cápsula de gelatina dura, en polvo o en forma de gránulos o en forma de trociscos o pastillas. La cantidad de vehículo sólido puede variar ampliamente pero preferiblemente está comprendida entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 1 g. Cuando se utiliza un vehículo líquido, el preparado se encontrará en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido estéril inyectable, por ejemplo en una ampolla o suspensión líquida no acuosa.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser administradoras tópicamente, es decir, mediante administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de Fórmula (I) externamente a la epidermis o a la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el oído, el ojo y la nariz, de manera que el compuesto no entre significativamente en la corriente sanguínea. Por el contrario, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Los formulados adecuados para administración tópica incluyen preparados líquidos o semilíquidos adecuados para penetrar a través de la piel hasta el sitio de inflamación, tales como linimentos, lociones, cremas, pomadas o pastas y gotas adecuadas para administración al ojo, el oído o la nariz. El ingrediente activo puede constituir, para administración tópica, entre 0,001% y 10% p/p del formulado, por ejemplo entre 1% y 2% del peso del formulado. No obstante, puede constituir hasta el 10% p/p pero preferiblemente constituye menos del 5% p/p y más preferiblemente entre 0,1% y 1% p/p del formulado.
Las lociones de acuerdo con esta invención incluyen las adecuadas para aplicación a la piel o al ojo. Una loción ocular puede estar constituida por una solución acuosa estéril que contiene opcionalmente un bactericida y puede ser preparada por métodos similares a los descritos para la preparación de gotas. Las lociones o linimentos para aplicación a la piel también pueden contener un agente que acelere el secado y refresque la piel, tal como un alcohol o acetona y/o un hidratante tal como glicerol o un aceite como aceite de ricino o aceite de aráquida.
Las cremas, pomadas o pastas de acuerdo con esta invención son formulados semisólidos del ingrediente activo para aplicación externa. Pueden prepararse mezclando el ingrediente activo en forma de polvo finamente dividido, solo o en solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuosa, con ayuda de maquinaria adecuada, con una base grasa o no grasa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina líquida, glicerol, cera de abejas, un jabón metálico, un mucílago, un aceite de origen natural tal como aceite de almendras, de maíz, de aráquida, de ricino o de oliva; grasa de la lana o sus derivados o un ácido graso tal como ácido esteárico u oleico, junto con un alcohol como propilenglicol o un macrogel. El formulado puede incorporar cualquier agente tensioactivo adecuado que puede ser aniónico, catiónico o no iónico, tal como un éster de sorbitano o uno de sus derivados polioxietilénicos. También pueden incluirse agentes de suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materias inorgánicas como materias silíceas, sílices y otros ingredientes tales como lanolina.
Las gotas de acuerdo con esta invención pueden estar constituidas por soluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles y pueden ser preparadas disolviendo el ingrediente activo en una solución acuosa adecuada de un bactericida y/o un agente fungicida y/o cualquier otro conservante adecuado y preferiblemente incluyendo un tensioactivo. La solución resultante puede ser después clarificada por filtración y transferida a un envase adecuado que después se cierra herméticamente y se esteriliza en autoclave o manteniéndolo a 98-100ºC durante media hora. Alternativamente, la solución puede ser esterilizada por filtración y transferida al envase mediante una técnica aséptica. Ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para su inclusión en las gotas son el nitrato o acetato fenilmercúrico (0,002%), el cloruro de benzalconio (0,01%) y el acetato de clorhexidina (0,01%). Disolventes adecuados para la preparación de una solución oleosa son glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser administrados por vía parenteral, es decir, por administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarrectal, intra-vaginal o intraperitoneal. Generalmente se prefieren las formas subcutánea e intramuscular de administración parenteral. Las formas de dosificación apropiadas para esta administración pueden ser preparadas por técnicas convencionales. Los compuestos de Fórmula (I) también pueden ser administrados por inhalación, es decir, por administración por inhalación intranasal y oral. Las formas de dosificación apropiadas para este tipo de administración, tales como un formulado en aerosol o un inhalador dosificador, pueden ser preparadas por técnicas convencionales.
Para todos los métodos de uso descritos aquí para los compuestos de Fórmula (I), la posología oral diaria estará comprendida preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 80 mg/kg de peso total del cuerpo, preferiblemente entre aproximadamente 0,2 y 30 mg/kg, más preferiblemente entre aproximadamente 0,5 mg y 15 mg. La posología parenteral diaria es entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 30 mg/kg y más preferiblemente aproximadamente entre 0,5 mg y 15 mg/kg. La posología tópica diaria oscilará preferiblemente entre 0,1 mg y 150 mg, administrada de una a cuatro veces al día, preferiblemente dos o tres veces. La posología de inhalación diaria estará comprendida preferiblemente entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 1 mg/kg al día. El experto en la técnica también observará que la cantidad y la distancia óptima entre dosis individuales de un compuesto de Fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables estará determinada por la naturaleza y la extensión de la afección que está siendo tratada, la forma y la vía y sitio de administración y el paciente particular que está siendo tratado y estos óptimos pueden ser determinados por técnicas convencionales. También observará el experto en la técnica que el curso óptimo del tratamiento, es decir, el número de dosis de un compuesto de Fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables administradas al día durante un número definido de días, puede ser determina do por el experto en la técnica utilizando ensayos convencionales de determinación del curso del tratamiento.
Los nuevos compuestos de Fórmula (I) también pueden ser utilizados para el tratamiento veterinario de mamíferos distintos de los seres humanos, que estén en necesidad de inhibición de la producción de citocinas. En particular, las enfermedades mediadas por citocinas para el tratamiento terapéutico o profiláctico en animales incluyen enfermedades tales como las indicadas aquí en la Sección de Métodos de Tratamiento, pero en particular las infecciones virales. Ejemplos de estos virus son, pero sin limitarse exclusivamente a ellos, las infecciones causadas por lentivirus tales como virus; de la anemia infecciosa equina, virus de la artritis caprina, visnavirus o maedivirus o las infecciones causadas por retrovirus tales como virus de la inmunodeficiencia felina (VIF), virus de la inmunodeficiencia bovina o virus de inmunodeficiencia canina, pero sin limitarse exclusivamente a ellos, u otras infecciones retrovirales.
Esta invención será descrita ahora refiriéndose a los siguientes ejemplos biológicos que son simplemente ilustrativos y no deben considerarse limitantes del alcance de esta invención.
Ejemplos biológicos
Los efectos inhibidores de citocinas de los compuestos de esta invención fueron determinados mediante los siguientes ensayos in vitro:
Interleucina-1 (IL-1)
Se aíslan y purifican monocitos de sangre periférico humana procedentes de preparaciones de sangre fresca de donantes voluntarios, o de concentrados de leucocitos de un banco de sangre, de acuerdo con el procedimiento de Colotta et al., J. Immunol. 132, 936 (1984). Estos monocitos (1 x 10^{6}) se depositan en placas de 24 pocillos a una concentración de 1-2 millones/ml por pocillo. Se deja que las células se adhieran durante 2 horas, transcurridas las cuales las células no adherentes se separan lavando suavemente. Después se añaden a las células los compuestos a ensayar, una hora antes de la adición de lipopolisacárido (50 ng/ml) y los cultivos se incuban a 37ºC durante 24 horas más. Transcurrido este periodo, se retiran los sobrenadantes de los cultivos y se clarifican eliminando las células y todos los residuos. Inmediatamente después se determina la actividad biológica IL-1 de los sobrenadantes de los cultivos, por el método de Simon et al., J. Immunol. Methods, 84, 85 (1985) (basado en la capacidad de la IL-1 de estimular una línea de células productoras de interleucina-2 (EL-4) para que secreten IL-2, en combinación con el ionóforo A23187) o por el método de Lee et al., J. Immunotherapy, 6(1), 1-12 (1990) (Ensayo ELISA).
Factor de necrosis tumoral (TNF)
Se aíslan y purifican monocitos de sangre periférica humana a partir de concentrados de leucocitos de un banco de sangre o de los residuos de la plaquetaferesis, de acuerdo con el procedimiento de Colotta, R. et al., J. Immunol. 132(2), 936 (1984). Los monocitos se plaquean a una densidad de 1 x 10^{6} células/ml de medio/pocillo en multiplacas de 24 pocillos. Se deja que las células se adhieran durante una hora y después se aspira el líquido sobrenadante y se añade medio de nueva aportación (1 ml, RPMI-1640, Whitaker Biomedical Products, Whitaker, CA) conteniendo un 1% de suero fetal de ternera más penicilina y estreptomicina (10 unidades/ml). Las células se incuban durante 45 minutos en presencia o ausencia del compuesto a ensayar a dosis de 1 nM a 10 mM (Los compuestos son solublizados en dimetilsulfóxido/etanol, de manera que la concentración final del disolvente en el medio de cultivo es 0,5% de dimetilsulfóxido/0,5% de etanol). Después se agrega el lipopolisacárido bacteriano (E. coli 055:B5 [LPS] de Sigma Chemicals Co.) (100 ng/ml en 10 ml de solución salina tamponada con fosfato) y el cultivo se incuba durante 16-18 horas a 37ºC en un incubador al 5% de CO_{2}. Al final del periodo de incubación, los sobrenadantes de los cultivos se separan de las células y se centrifugan a 3000 rpm para eliminar el residuo celular. Después se determina la actividad TNF en el líquido sobrenadante utilizando un radioinmunoensayo o un ensayo ELISA, como se describe en el documento WO 92/10190 y Becker et al., J. Immunol. 1991, 147, 4307.
La actividad inhibitoria de IL-1 y TNF no parece estar relacionada con la propiedad de los compuestos de Fórmula (I) de mediar en la inhibición del metabolismo del ácido araquidónico. Además, la capacidad de inhibir la producción de prostaglandinas y/o la síntesis de leucotrienos por los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos con potente actividad inhibitorio de la ciclooxigenasa y/o la lipoxigenasa no significa necesariamente que el compuesto también pueda inhibir la producción de TNF o IL-1 a dosis no tóxicas.
Ensayo de TNF in vivo
Mientras lo que antecede se refiere a un ensayo in vitro, los compuestos de Fórmula (I) también pueden ser ensayados en un sistema in vivo, tal como se describe en:
1) "Differentiation In Vivo of Classical Non-Steroidal Antiinflammatory Drugs from Cytokine Suppressive Antiinflammatory Drugs and Other Pharmacological Classes Using Mouse Tumour Necrosis Factor Alpha Production", Griswold et al., Drugs Under Exp. and Clinical Res., XIX (6), 243-248 (1993), o en:
2) Boehm et al., 1-substituted 4-aryl-5-pyridinylimidazoles - a new class of cytokine suppressive drugs with low 5-lipoxygenase and cyclooxygenase inhibitory potency, Journal of Medicinal Chemistry 39, 3929\sim3937 (1996), cuyas descripciones se incorporan aquí por referencia en su totalidad.
Utilizando el ensayo descrito antes, los compuestos representativos de Fórmula (I), Ejemplos 1 a 6, 11, 12, 16, 17, 20 a 24, 26 y 31, presentaron una actividad inhibitoria positiva <50 :M en este ensayo.
Interleucina-8 (IL-8)
Se mantienen células endoteliales del cordón umbilical humano primarias (HUVEC) (Cell Systems, Kirland, WA) en un medio de cultivo suplementado con 15% de suero fetal bovino y 1% de CS-HBGF constituido por aFGF y heparina. Después las células se diluyen en un factor 20 antes de ser plaqueadas (250 :l) en placas de 96 pocillos cubiertos de gelatina. Antes de utilizarlo, el medio de cultivo se sustituye por medio de nueva aportación (200 :l). Después se añade a cada pocillo, por pocillos cuadriplicados, tampón o el compuesto a ensayar (25 :l), a concentraciones comprendidas entre 1 y 10 :M) y las placas se incuban durante 6 horas en un incubador humidificado a 37ºC en una atmósfera al 5% de CO_{2}. Al final del periodo de incubación, se retira el líquido sobrenadante y se determina la concentración de IL-8 empleando un equipo ELISA para IL-8 adquirido a R and D Systems (Minneapolis, MN). Todos los datos se presentan como valores medios (ng/ml) de muestras múltiples calculados sobre la curva patrón. Cuando interesa, se calcula la CI_{50} por análisis de regresión no lineal.
Ensayo de la proteína de unión específica a la citocina
Se puso a punto un ensayo de unión radiocompetitivo para proporcionar un rastreo primario altamente reproducible para estudios de estructura-actividad. Este ensayo presenta numerosas ventajas sobre los bioensayos convencionales que utilizan monocitos humanos recién aislados como fuente de citocinas y ensayos ELISA para cuantificarlas. Además de ser un ensayo mucho más fácil, el ensayo de unión ha sido extensamente validado como altamente relacionado con los resultados del bioensayo. Se puso a punto un ensayo específico y reproducible de unión del inhibidor de citocinas utilizando la fracción cistosólica soluble de células THP.1 y un compuesto radiomarcado. En la Solicitud de Patente USSN 08/123.175 de Lee et al., presentada en Septiembre de 1993; Lee et al., PCT 94/10529, presentada el 16 de Septiembre de 1994 y Lee et al., Nature 300, n(72), 739-746 (Diciembre de 1994), cuyas descripciones se incorporan aquí por referencia en su totalidad, se describe el método antes citado para rastrear fármacos e identificar compuestos que interacionan con y se unen a la proteína de unión específica de la citocina (denominada en lo sucesivo CSBP). No obstante, para los fines de esta invención, la proteína de unión puede estar en forma aislada en solución o en forma inmovilizada o puede ser genéticamente producida para ser expresada sobre la superficie de células hospedadoras recombinantes, tales como en el sistema de presentación de fagos o como proteínas de fusión. Alternativamente, es posible emplear en el protocolo de rastreo células completas o fracciones citosólicas que comprenden la CSBP. Independientemente de la forma de la proteína de unión, se pone en contacto una pluralidad de compuestos con la proteína de unión bajo condiciones suficientes para formar un complejo de compuesto/proteína de unión y se detectan los compuestos capaces de formar, potenciar o interferir con dichos complejos.
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Los compuestos finales representativos de Fórmula (I) de los Ejemplos 1 a 6, 11, 17 y 20 a 31, han demostrado todos ellos una actividad inhibitoria positiva <50 :M en este ensayo de unión.
Ensayo DE CSBP-cinasa
Este ensayo mide la transferencia catalizada por CSBP de ^{32}P desde [a-^{32}P]ATP al resto de treonina en un péptido derivado del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (T669) con la siguiente secuencia: KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (restos 661-681) (véase Gallagher et al., "Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSPB Kinase", BioOrganic & Medicinal Chemistry, que se publicará en 1996).
Las mezclas de reacción con cinasa (volumen total 30 :l) contienen: tampón HEPES 25 mM, pH 7,5; MgCl_{2} 10 mM; ATP^{(1)} 170 :M; ortovanadato sódico 10:M; péptido T669 0,4 mM y 20-80 ng de CSBP2 purificada expresada por levadura (véase Lee et al., Nature 300, n(72), 738-746 (Diciembre de 1994). Se preincuban sobre hielo los compuestos (5 :l de una solución madre^{(2)} [6X] con la enzima y el péptido durante 20 minutos antes de iniciar las reacciones con ^{32}P/MgATP. Las reacciones se incuban a 30ºC durante 10 minutos y se interrumpen por adición de 10 :l de ácido fosfórico 0,3 M. El péptido marcado con ^{32}P se separa sobre filtros de fosfocelulosa (Wattman, p8l) depositando 30 :l de mezcla de reacción. Los filtros se lavan tres veces con ácido fosfórico 75 mM, seguido de dos lavados con agua y se cuenta el ^{32}P.
(1) Se determinó que la Km de CSBP para ATP era 170 :M. Por lo tanto, los compuestos se rastreaban al valor de Km de ATP.
(2) Los compuestos se disuelven habitualmente en DMSO y se diluyen en tampón HEPES 25 mM para llegar a una concentración final de DMSO de 0,17%.
Los compuestos representativos de Fórmula (I) de los Ejemplos 1 a 19, 30 y 31 han mostrado todos ellos actividad inhibitorio positiva con una CI_{50} <50 :M en este ensayo de unión.
Ensayo de la prostaglandina endoperoxidasa sintetasa-2 (PGHS-2)
El siguiente ensayo describe un método para determinar los efectos inhibitorios de los compuestos de Fórmula (I) sobre la expresión de la proteína PGHS-2 humana en monocitos humanos estimulados por LPS.
Método
Se aislaron monocitos de sangre periférico humana de concentrados de leucocitos por centrifugación a través de gradientes Ficoll y Percoll. Las células se sembraron a 2 x 10^{6}/pocillo en placas de 24 pocillos y se dejó que se adhirieran durante 1 hora en RPMI suplementado con un 1% de suero AB humano, L-glutamina 20 mM, penicilina-estreptomicina y HEPES 10 mM. Los compuestos se añadieron a diversas concentraciones y se incubaron a 37ºC durante 10 minutos. Se añadió LPS a 50 ng/pocillo (para inducir la expresión de la enzima) y se incubó durante la noche a 37ºC. Se retiró el líquido sobrenadante y las células se lavaron una vez con PBS frío. Las células se lisaron en 100:1 de tampón de lisis frío (Tris/HCl 50 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, 1% de NP40, 0,5% de desoxicolato sódico, 0,1% de SDS, 300 :g/ml de ADNasa, 0,1% de TRITON X-100, PMSF 1 mM, leupeptina 1 mM, pepstatina 1 mM). El lisado se centrifugó (10.000 x g durante 10 minutos a 4ºC) para separar el residuo y la fracción soluble se sometió a análisis SDS PAGE (gel al 12%). La proteína separada sobre el gel se transfirió a una membrana de nitrocelulosa por medios electroforéticos durante 2 horas a 60 voltios. La membrana se trató previamente durante 1 hora en PBS/0,1% de Tween 20 con 5% de leche seca no grasa. Después de lavar tres veces con tampón PBS/Tween, la membrana se incubó con una dilución de 1:2000 de un antisuero monoespecífico para PGHS-2 o con una dilución 1:1000 de un antisuero para PGHS-1 en PBS/Tween, con un 1% de BSA, durante 1 hora con continua agitación. La membrana se lavó tres veces con PBS/Tween y después se incubó con una dilución de 1:3000 de antisuero de burro conjugado a peroxidasa de rábano silvestre contra Ig de conejo (Amersham) en PBS/Tween con un 1% de BSA, durante 1 hora con continua agitación. Después la membrana se lavó tres veces con PBS/Tween y se utilizó el sistema de inmunodetección ECL (Amersham) para detectar el nivel de expresión de la prostaglandina endoperóxido sintetasa-2.
Resultados
Se ensayaron los siguientes compuestos y se halló que eran activos en este ensayo (es decir, inhibían la expresión de la proteína PGHS-2 inducida por LPS en un orden de potenciasimilar al de la inhibición de la producción de citocinas indicada en los ensayos antes citados): 4-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridil)imidazol, 6(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-5-(4-piridinil)imidazo[2,1-b]tiazol y Dexametasona.
Se ensayaron varios compuestos y se halló que eran inactivos (hasta 10 :M): 2-(4-metilsulfinilfenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-(5H)-pirrolo[1,2-a]imidazol, erolipram; fenidona y NDGA. Se halló que ninguno de los compuestos ensayados inhibía los niveles de las proteínas PGHS-1 o cPLA_{2} en experimentos similares.
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TNF-\alpha en un ensayo de lesión traumática del cerebro
Este ensayo permite examinar la expresión del ARNm del factor de necrosis tumoral en regiones específicas del cerebro después de inducir experimentalmente una lesión traumática del cerebro (TBI, del inglés traumatic brain injury) por percusión lateral con un fluido en ratas. Se anestesiaron con pentobarbital sódico (60 mg/kg, i.p.) unas ratas adultas Sprague-Dawley (n = 42) y se lesionaron en el cerebro por percusión lateral con un fluido de severidad moderada (2,4 atmósferas) centrada sobre el córtex temporoparietal izquierdo (n = 18) o se sometieron a un tratamiento "sham" (anestesia y cirugía sin lesión, n = 18). Los animales se sacrificaron por decapitación al cabo de 1, 6 y 24 horas después de la lesión, se extirparon los cerebros y se prepararon muestras de tejidos del córtex parietal izquierdo (lesionado) (LC), del área correspondiente en el córtex derecho contralateral (RC), del córtex adyacente al córtex parietal lesionado (LA), del área adyacente correspendiente en el córtex derecho (RA), del hipocampo izquierdo (LH) y del hipocampo derecho (RH). Se aisla el ARN total, se realiza una hibridación por transferencia Northern y se cuantifica con respecto a un ARN de control positivo para TNF-\alpha (macrófago = 100%). Se observa un marcado aumento de la expresión del ARNm de TNF-\alpha en LH (104 \pm 17% del control positivo, p<0,05 en comparación con el tratamiento sham), LC (105 \pm 21%, p<0,05) y LA (69 \pm 48%, p<0,01) en el hemisferio traumatizado, 1 hora después de la lesión. También se observa un aumento en la expresión del ARNm de TNF-\alpha en LH (46 \pm 8%, p<0,05), LC (30 \pm 3%, p<0,01) y LA (32 \pm 3%, p<0,01) a las 6 horas, que se resuelve a las 24 horas después de la lesión. En el hemisferio contralateral, la expresión de ARNm de TNF-\alpha es aumentada en RH (46 \pm 2%, p<0,01), RC (4 \pm 3%) y RA (22 \pm 8%) al cabo de 1 hora y en RH (28 \pm 11%), RC (7 \pm 5%) y RA (26 \pm 6%, p<0,05) a las 6 horas pero no a las 24 horas después de la lesión. En sham (cirugía sin lesión) de animales no tratados, no se observa ningún cambio consistente en la expresión de ARNm de TNF-\alpha en ninguna de las seis zonas del cerebro en ninguno de los hemisferios en ningún momento. Estos resultados indican que después de una lesión del cerebro por percusión parasagital con un fluido, la expresión temporal del ARNm de TNF-\alpha es alterada en regiones específicas del cerebro, que incluyen las del hemisferior no traumatizado. Como el TNF-\alpha es capaz de inducir el factor de crecimiento nervioso (NGF) y estimula la liberación de otras citocinas desde astrocitos activados, esta alteración post-traumática en la expresión génica del TNF-\alpha desempeña un importante papel tanto en la respuesta aguda como regenerativa al traumatismo del sistema nervioso central (SNC).
Modelo de lesión del SNC para ARNM de IL-\beta
Este ensayo caracteriza la expresión regional del ARNM de interleucina-1\beta (IL-1\beta) en regiones específicas del cerebro después de una lesión traumática del cerebro (TBI) por percusión lateral con un fluido en ratas. Se anestesian ratas adultas Sprague-Dawley con pentobarbital sódico (60 mg/kg i.p.) y se someten a una lesión del cerebro por percusión lateral con un fluido de severidad moderada (2,4 atmósferas) centrada en el córtex temporaparietal izquierdo (n = 18) o a tratamiento "sham" (anestesia y cirugía sin lesión). Los animales se sacrifican al cabo de 1, 6 y 24 horas después de la lesión, se extirpan los cerebros y se preparan muestras de tejidos del córtex parietal izquierdo (lesionado) (LC), del área correspondiente en el córtex derecho contralateral (RC), del córtex adyacente al córtex parietal lesionado (LA), del área adyacente correspondiente en el córtex derecho (RA), del hipocampo izquierdo (LH) y del hipocampo derecho (RH). Se aisla el ARN total, se realiza una hibridación por transferencia Northern y la cantidad de ARNm de IL-1\beta del tejido cerebral se presenta como porcentaje respecto a la radioactividad del ARN de macrófagos productores de IL-1\beta que se carga en el mismo gel. Al cabo de 1 hora después de la lesión cerebral, se observa un marcado y significativo aumento de la expresión de ARNm de IL-1\beta en LC (20,0 \pm 0,7% del control positivo, n = 6, p<0,05 en comparación con el animal sham), LH (24,5 \pm 0,9%, p<0,05) y LA (21,5 \pm 3,1%, p<0,05) en el hemisferio lesionado, que se mantuvo elevada hasta 6 horas después de la lesión en el LC (4,0 \pm 0,4%, n = 6, p<0,05) y LH (5,0 \pm 1,3%, p<0,05). En animales sham o limpios, no se observó expresión de ARNm de IL-1\beta en ninguna de las áreas respectivas del cerebro. Estos resultados indican que después de TBL, la expresión temporal de ARNm de IL-1\beta es regionalmente estimulada en regiones específicas del cerebro. Estos cambios regionales en citocinas como la IL-1\beta desempeñan un papel en la patología post-traumática o en las secuelas regenerativas de la lesión cerebral.
Ejemplos de síntesis
Esta invención será descrita ahora haciendo referencia a los siguientes ejemplos que son simplemente ilustrativos y no deben considerarse limitantes del alcance de esta invención. Todas las temperaturas están dadas en grados centígrados, todos los disolventes son de la máxima pureza disponible y todas las reacciones se efectúan en condiciones anhidras en atmósfera de argón, salvo indicación en contrario.
En los ejemplos, todas las temperaturas están expresadas en grados centígrados (ºC). Los espectros de masas se realizaron en un espectrómetro de masas VG Zab utilizando bombardeo con átomos rápidos o en un espectrómetro de masas por ionización por electropulverización en una plataforma de micromasas, en el modo de ion positivo, empleando acetonitrilo/metanol 95:5 con un 1% de ácido fórmico como disolvente portador, salvo indicación en contrario. Los espectros de 1 H-NMR (en lo sucesivo "NMR") se registraron a 250 MHz empleando un espectrómetro Bruker AM 250 o Am 400. Las multiplicidades indicadas son: s = singulete, d = duplete, t = triplete, q = cuadriplete, m = multiplete y br indica una señal ancha. Sat. indica una solución saturada, eq indica la proporción de equivalentes molares de reactivo respecto al reactante principal.
La cromatografía instantánea se realizó en Meck Silical Gel 60 (número de mallas: 230-400).
Ejemplo 1 1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4il)imidazol a) Acetal dimetílico de 2-metiltiopirimidina-4-carboxaldehído
Se agitaron juntos a 100ºC durante 18 horas acetal dimetílico de aldehído pirúvico (60 ml, 459 mmol) y acetal dimetílico de N,N-dimetilformamida (60 ml, 459 mmol). Se enfrió la mezcla.
Se añadieron a la mezcla anterior metanol (300 ml), tiourea (69,6 g) y metóxido sódico (231 ml, al 25% en peso en metanol) y se agitó a 70ºC durante 2 horas. Después de enfriar, se añadió gota a gota yodometano (144 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. Después de diluir con acetato de etilo y agua, se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el compuesto del título en forma de aceite pardo (75,5 g, rendimiento 82%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,17 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,40 (s, 6H).
b) 2-Metiltiopirimidina-4-carboxaldehído
Se mezclaron el producto del Ejemplo 1(a) (9,96 g, 50 mmol) y HCl 3 N (42 ml, 126 mmol) y se agitó a 48ºC durante 16 horas, se enfrió a 23ºC, se mezcló con acetato de etilo (200 ml) y se basificó por adición de carbonato sódico sólido (12,6 g, 150 mmol). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 150 ml), se secó sobre sulfato sódico. se concentró y el residuo se filtró por una capa de sílice (alrededor de 150 ml) con cloruro de metileno para dar 7,49 g (97%) del compuesto del título. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 9,96 (s, 1), 8,77 (d, 1), 7,44 (d, 1), 2,62 (s, 3).
c) 1-t-Butoxicarbonil-4-aminopiperidina
Se disolvieron juntos 1-t-butoxicarbonil-piperidin-4-ona (producto comercial de Lancaster Chem) (39,9 g, 0,20 mol), THF (150 ml), agua (300 ml) y H_{2}NOH.HCl (55,2 g, 0,80 mol) y se añadió poco a poco carbonato sódico (55,2 g, 0,53 mol). La mezcla se agitó a 23EC durante 14 horas, se evaporó a vacío la mayor parte del THF, se ajustó a pH 10 con una solución acuosa de NaOH al 50% y se extrajo con acetato de etilo (5 x 50 ml) y se concentró para dar una espuma blanca. Se trituró con hexano, se filtró y el sólido se secó a vacío para dar 40,31 g de residuo.
El residuo anterior se disolvió en etanol absoluto (1 l), se añadió níquel Raney (50 ml de una suspensión en etanol) y la mezcla se redujo en atmósfera de hidrógeno (3,5 kg/cm^{2}) durante 3,5 horas. Se separó el catalizador por filtración y se lavó con etanol. Por concentración se obtuvieron 38,44 g (rendimiento total 96%) del compuesto del título como aceite incoloro que solidificó a un sólido blanco al dejarlo en reposo a -20ºC.
d) 2-Metiltiopirimidina-4-carboxaldehído 1-t-butoxicarbo-nil-4-aminopiperidina imina
Se mezclaron y agitaron a 23ºC durante 16 horas el producto de la etapa anterior (6,51 g, 32,6 mmol), sulfato magnésico (alrededor de 2 g), el producto del Ejemplo l(b) (4,84 g, 31,4 mmol) y cloruro de metileno (100 ml). Por filtración y concentración del filtrado se obtuvo el compuesto del título en forma de aceite amarillo. 1 H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,57 (d, 1), 8,27 (s, 1), 7,58 (d, 1), 4,05 (m, 2), 3,55 (m, 1), 3,00 (m, 2), 2,60 (s, 3), 1,75 (m, 4), 1,48 (s, 9).
e) 4-Fluorofenil-tolilsulfonometilformamida
A una suspensión de sal sódica del ácido p-toluenosulfínico (30 g) en agua (100 ml) se añadió metil-t-butiléter (50 ml) seguido de la adición gota a gota de HCl concentrado (15 ml). Después de agitar durante 5 minutos, se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con metil-t-butil-éter. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró casi a sequedad. Se añadió hexano y se recogió el precipitado resultante para dar ácido p-toluenosulfínico; rendimiento: 22 g.
Se mezclaron y agitaron a 60ºC durante 18 horas ácido p-toluenosulfínico (22 g, 140,6 mmol), p-fluorobenzaldehído (22 ml, 206 mmol), formamida (20 ml, 503 mmol) y ácido canfor-sulfónico (4 g, 17,3 mmol). Se desmenuzó el sólido resultante y se agitó con una mezcla de metanol (35 ml) y hexano (82 ml); después se filtró. El sólido se resuspendió en metanol/hexano 1:3 (200 ml) y se agitó fuertemente para deshacer los pedacitos residuales. Por filtración se obtuvo el compuesto del título (27 g, rendimiento: 62%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,13 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,08 (t, 2H), 6,34 (d, 1H), 2,45 (s, 3H).
f) 4-Fluorofenil-tolilsulfonometilisocianuro
Se enfrió a -10ºC 4-florurofenil-tolilsulfonometilformamida (2,01 g, 6,25 mmol) en DME (32 ml). Se añadió POCl_{3} (1,52 ml, 16,3 mmol) seguido de la adición gota a gota de trietilamina (4,6 ml, 32,6 mmol) en DME (3 ml), manteniendo la temperatura interna por debajo de -5ºC. La mezcla se calentó gradualmente a la temperatura ambiente a lo largo de 1 hora, se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter de petróleo y se filtró para dar el compuesto del título (1,7 g, rendimiento: 90%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,63 (d, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,10 (t, 2H), 5,60 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).
g) 1-[(1-t-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]4-(4-fluorofenil)-5-[(2-metiltio(pirimidin-4-il)]imidazol
Se mezclaron y agitaron durante dos días el producto del Ejemplo l(d) y el producto del ejemplo anterior (9,41 q, 32,6 mmol), DMF (64 ml) y carbonato potásico (4,43 g, 32,4 mmol), se diluyó con éter dietílico y se filtró. El sólido se lavó con éter dietílico y el filtrado se concentró para dar un sólido amarillo. Por trituración del sólido con éter dietílico, filtración y lavado con más éter dietílico y secado a vacío, se obtuvieron 9,07 g del compuesto del título como sólido blanco (rendimiento: 62% respecto al producto del Ejemplo l(b)). MS ES (+) m/z = 470 (MH^{+}).
h) 1-[(1-t-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-(4-fluorofenil-5-[2-metilsulfonil(pirimidin-4-il)]imidazol
Se enfrió a -10ºC el producto del ejemplo anterior (9,07 g, 19,3 mmol) en THF y se añadió gota a gota Oxone (28,5 g, 46,4 mmol) en agua (250 ml). La mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 24 horas, se mezcló con hielo (100 ml) y dicloruro de metileno (700 ml) y se separó la capa acuosa. La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se secó a vacío para dar 8,27 g (85%) del compuesto del título como espuma blanca. MS ES (+) m/z = 502 (MH^{+}).
i) 1-[(1-t-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)imidazol
Se lavó hidruro sódico (al 60% en aceite mineral) (1,6 g, 40 mmol) con THF seco, se cubrió con más THF (75 ml) y se añadió fenol (4,14 g, 44 mmol) en forma sólida. La intensa reacción cedió al cabo de 5 minutos y después se añadió poco a poco el producto del ejemplo previo (5,01 g, 10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos, se concentró a vacío y el residuo se disolvió en dicloruro de metileno (300 ml) y se lavó con NaOH acuoso al 10% (dos veces), se secó sobre sulfato sódico y se filtró a través de una capa de gel de sílice con metanol al 0-2% en dicloruro de metileno; se concentró la fracción deseada y el residuo se cristalizó en acetona/hexano para dar 2,79 g (54%). MS ES (+) m/z = 502 (MH^{+}).
j) 1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)imidazol
El producto del ejemplo anterior (3,91 g, 7,59 mmol) se mezcló con TFA enfriado con hielo (75 ml) y después se calentó a 23ºC y se agitó durante 15 minutos; la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con NaOH acuoso al 10% (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato sódico, se concentró y el residuo se cristalizó en acetona/hexano para dar 2,24 g (71%) del compuesto del título en forma de cristales blancos, p.f. 182-183ºC.
Ejemplo 2 1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxi-4-piridinil)imidazol a) 2-Cloro-4-hidroximetilpiridina
A una suspensión de borohidruro sódico (4,66 g, 123 mmol) en THF (400 ml) a 0ºC se añadió poco a poco ácido 2-cloro-4-piridinadicarboxílico (12,9 g, 82,1 mmol). La solución resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante hora y media, después de lo cual se agregó una solución de BF_{3}O(Et)_{2} (19,2 ml, 156 mmol) en THF (125 ml), a lo largo de 3 horas. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas más, se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota HCl 1,5 N (100 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente, se evaporó el THF a presión reducida y se añadió una solución de NaOH 4 N para ajustar el pH a 10-11. La solución se extrajo tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico. Se reunieron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (10,8 g, rendimiento: 92%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,30 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,37 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 4,76 (s, 2H), 2,50 (br-s, 1H).
b) 2-Cloro-4-piridinacarboxaldehído
Se calentó a reflujo durante 3 horas una suspensión de 2-cloro-4-hidroximetilpiridina (8,0 g, 55,9 mmol), NBS (14,9 g, 83,9 mmol) y carbonato potásico (11,75 g, 97,1 mmol) en acetato de etilo. Se añadieron una nueva cantidad de NBS (14,9 g, 83,9 mmol) y carbonato sódico (12,0 g, 114 mmol) y se continuó calentando durante 3,5 horas más. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una capa de Celite, se concentró a presión reducida y se cromatografió con metanol al 0,5-4% en dicloruro de metileno. Las fracciones reunidas se lavaron con bicarbonato sódico (saturado), tiosulfato sódico al 10% y cloruro sódico (saturado), se secaron, filtraron y evaporaron para dar el compuesto del título como sólido amarillo pálido (5,3 g, rendimiento: 67%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 10,06 (s, 1H), 8,66 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 5,0 Hz).
c) 2-Cloro-4-piridinacarboxaldehído-(1-t-butoxicarbonil-4-aminopiperidina)-imina
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1(d), pero utilizando 2-cloro-4-piridinacarboxaldehído se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,45 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,29 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,05 (br-s, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 1,73 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
d) 1-(1-t-Butoxicarbonil-4-piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-cloro-4-piridinil)imidazol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1(g) pero empleando el compuesto de la etapa anterior, se obtuvo el compuesto del título que se purificó por cromatografía de resolución rápida con metanol al 0-5% en dicloruro de metileno y después se recristalizó en acetato de etilo/hexano para dar un sólido amarillo pálido.
e) 1-(1-t-Butoxicarbonil-4-piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxi-4-piridinil)imidazol
Se añadió fenol (0,40 g, 4,25 mmol) a una suspensión agitada de hidruro sódico (120 mg, 3,0 mmol) en DMA (1,3 ml). Cuando hubo cesado el burbujeo, se añadió 1-(1-t-butoxicarbonil-4-piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-cloro-4-piridinil)imidazol (0,20 g, 0,44 mmol) y la solución resultante se calentó a 120ºC hasta que no se observó ninguna evidencia de compuesto de partida por espectroscopia de masas (l-3 días). A la solución enfriada se añadió NaOH 1 M y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con cloruro sódico (saturado), se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y evaporaron a presión reducida para dar un sólido amarillo pálido. Después el sólido se cromatografió en acetato de etilo al 50-80% en hexano para dar el compuesto del título como sólido blanco (143 mg, rendimiento: 64%). ES (+) MS m/e = 515 (MH^{+}).
f) 1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxi-4-piridinil)-imidazol
Se añadió una solución enfriada a -10ºC de TFA (10 ml) al compuesto de la etapa anterior (143 mg, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura y se evaporó a presión reducida para dar un aceite naranja que se disolvió en agua (10 ml) y se añadió HCl 3 N (0,5 ml). La capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo, se basificó con NaOH al 50% y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnilsico, se filtraron y evaporaron a presión reducida para dar una espuma blanca (80 mg, 70%). ES (+) MS m/e = 415 (MH^{+}).
Ejemplo 3 1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metoxifenoxi)-4-piridinil]imidazol
Siguiendo el procedimiento de los Ejemplos 2(e) y 2(f) pero empleando 4-metoxifenol, se obtuvo el compuesto del título como espuma blanca con un rendimiento del 74% para las dos etapas. ES (+) MS m/e = 445 (MH^{+}).
Ejemplo 4 1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluorofenoxi)-4-piridinil]imidazol
Siguiendo el procedimiento de los Ejemplos 2(e) y 2(f) pero empleando 4-fluorofenol, se obtuvo el compuesto del título como espuma blanca con un rendimiento del 35% para las dos etapas. ES (+) MS m/e = 433 (MH^{+}).
Ejemplo 5 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
Se preparó el compuesto del título por el procedimiento de los Ejemplos 1(i) y 1(j) pero empleando 4-metoxifenol, P.f. 190-191º.
Ejemplo 6 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluorofenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
Se preparó el compuesto del título por el procedimiento de los Ejemplos 1(i) y 1(j) pero empleando 4-fluorofenol, p.f. 186-187º.
Ejemplo 7 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-aminocarbonil-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
Se preparó el compuesto del título por el procedimiento de los Ejemplos 1(i) y 1(j) pero empleando 4-hidroxibenzamida, p.f. 229-230º.
Ejemplo 8 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-etilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El compuesto del título se preparó por el procedimiento de los Ejemplos 1(i) y 1(j) pero empleando 4-etilfenol, p.f. 173-174º.
Ejemplo 9 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-benciloxifenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El compuesto del título se preparó por el procedimiento de los Ejemplos 1(i) y 1(j) pero empleando 4-benciloxifenol, p.f. 178-179º.
Ejemplo 10 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-cianofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El compuesto del título se preparó por el procedimiento de los Ejemplos 1(i) y 1(j) Pero empleando 4-cianofenol, p.f. 192-193º.
Ejemplo 11 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-hidroxifenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El compuesto del título se preparó por el procedimiento de los Ejemplos 1(i) y 1(j) pero empleando hidroquinona, p.f. 255-260º (desc.).
Ejemplo 12 1-(4-Hidroxiciclohexil)-4-(4-fluorofenill-5-[2-(4-fenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol a) 1-Amino-4-(1,3-dioxiciclopentil)ciclohexano
Se añadió poco a poco carbonato sódico (49,2 g, 547 mmol) a una mezcla de cetal monoetilénico de 1,4-ciclohexanodiona (27,6 g, 177 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (49,2 g, 708 mmol) en agua (250 ml). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar la oxima de 4-(1,3-dioxiciclopentil)ciclohexanona (27,5 g, rendimiento: 90%).
Se mezclaron la oxima (27,5 g, 161 mmol), níquel Raney (alrededor de 13,5 ml, como suspensión en etanol) y etanol (200 ml) y se agitaron bajo una presión de hidrógeno de 3,5 kg/cm^{2} durante 4 horas. Se separó el catalizador por filtración y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título como aceite incoloro (23,6 g, rendimiento: 93%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,64 (m, 1H), 1,75-1,25 (m, 12H).
b) 2-Metiltiopirimidina-4-carboxaldehído(4-etilencetal-ciclohexil)imina
Se agitó una mezcla de 2-metiltiopirimidin-4-carboxaldehído (9,5 g, 6,9 mmol), preparado en el Ejemplo 1(b), y 1-amino-4-(1,3-dioxiciclopentil)ciclohexano (10,8 g, 6,9 mmol) de la etapa anterior en DMF (150 ml), durante 18 horas. El compuesto del título se utilizó sin purificarlo más. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,51 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 3,93 (s, 4H), 3,40 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,94-1,70 (M, 6H), 1,61 (m, 2H).
c) 1-(4-Etilencetal-ciclohexil)imidazol-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-metiltio)pirimidin-4-il]imidazol
Al producto bruto del ejemplo anterior en DMF enfriada a 0ºC se añadieron 4-fluorofenil-tolilsulfonometilisocianuro preparado en el Ejemplo 1(f) (26 g, 90 mmol) y bicarbonato potásico (15,7 g, 113,6 mmol). La mezcla se agitó a 0º durante 3 horas, después se calentó gradualmente a la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se filtró lavando el sólido con acetato de etilo. Se agregó agua al filtrado y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La mezcla se evaporó casi a sequedad y se filtró lavando con acetato de etilo/hexano 1:1 para dar el compuesto del título como cristales de color amarillo pálido. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,33 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,43 (q, 2H), 7,12 (t, 2H), 6,78 (d, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,00 (s, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,18 (dd, 2H), 2,04 (dq, 2H), 1,89 (dd, 2H), 1,70 (dt, 2H).
d) 1-(4-Etilencetal-ciclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2metilsulfoxi)pirimidin-4-il]imidazol
A una solución del compuesto de la etapa anterior (0,20 g, 0,48 mmol) en THF (2 ml) y metanol (1 ml) a 0ºC se añadió Oxone (0,36 g, 0,56 mmol) disuelto en agua (2 ml). La mezcla se agitó durante 0,5 horas y después se vertió sobre NaOH al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título como sólido blanco (0,089 g, rendimiento: 45%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,36 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,42 (q, 2H), 7,02 (t, 2H), 6,79 (d, 1H), 4,80 (m, lH), 4,00 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,06 (m, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,70 (m, 5H).
e) 1-(4-Etilencetal-ciclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
Se añadió fenol (0,43 g, 4,6 mmol) a una suspensión de hidruro sódico (0,18 g, al 60%, 4,6 mmol) en THF seco (6 ml). Cuando cesó el desprendimiento de gas, se añadió el sulfóxido de la etapa anterior (0,242 g, 2,3 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se trituró con acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título como sólido blanco (0,628 g, rendimiento: 57%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,40 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,27 (m, 3H), 7,04 (t, 2H), 6,85 (d, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,99 (t, 4H), 1,89 (m, 4H), 1,72 (d, 2H), 1,43 (m, 2H).
f) 1-(4-Oxociclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
Se agitó durante 36 horas una mezcla del compuesto de la etapa anterior (0,628 g, 1,3 mmol) en HCl 3 N (6 ml), después se neutralizó con una solución acuosa saturada de carbonato sódico y se filtró. El sólido se lavó con agua y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el compuesto del título como cristales blancos (0,439 g, rendimiento: 79%). IR (neto) 1717, 1570, 1506. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,41 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,29 (m, 3H), 7,08 (t, 2H), 6,90 (d, 1H), 5,09 (m, 1H), 2,37 (dd, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,15 (dt, 2H), 2,02 (dq, 2H).
g) Trans-1-(4-hidroxiciclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
A una solución del compuesto del ejemplo anterior (0,439 g, 1,03 mmol) en metanol/THF (1 ml, 1:1) se añadió una solución de borohidruro sódico [1 ml, solución 1 M preparada mezclando 1,52 g de borohidruro sódico, metanol (30 ml) y metóxido sódico al 25% en metanol (2 ml)]. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se inactivó con carbonato sódico saturado y se evaporó el disolvente. El residuo se recristalizó en metanol/agua para dar el compuesto del título como agujas blancas (0,275 g, rendimiento: 64%), p.f. 212-215ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,40 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,28 (m, 3H), 7,05 (t, 2H), 6,85 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 1,96 (d, 4H), 1,62 (q, 2H), 1,17 (q, 2H).
Ejemplo 13 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,6-dimetilfenoxi)piridin-4-il]imidazol
Siguiendo el procedimiento de los Ejemplos 2(e) y 2(f) pero empleando 2,6-dimetilfenol, se obtuvo el compuesto del título como espuma blanca con un rendimiento del 34% para las dos etapas. ES (+) MS m/e = 443 (MH^{+}).
Ejemplo 14 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)-piridin-4-il]imidazol
Siguiendo el procedimiento de los Ejemplos 2(e) y 2(f) pero empleando 4-metilfenol, se obtuvo el compuesto del título como espuma blanca con un rendimiento del 49% para las dos etapas. ES (+) MS m/e = 429 (MH^{+}).
Ejemplo 15 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-clorofenoxi)-piridin-4-il]imidazol
Siguiendo el procedimiento de los Ejemplos 2(e) y 2(f) pero empleando 4-clorofenol, se obtuvo el compuesto del título como espuma blanca con un rendimiento del 46% para las dos etapas. ES (+) MS m/e = 449 (MH^{+}).
Ejemplo 16 1-[3-(N-Morfolino)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol a) 2-Metiltiopirimidina-4-carboxaldehido-[3-(N-morfolino)propilamina]imina
Se mezclaron y agitaron durante 16 horas el producto del Ejemplo l(d) (2,75 g, 17,8 mmol), N-(aminopropil)morfolina (2,87 ml, 19,4 mmol), dicloruro de metileno (75 ml) y algo de sulfato magnésico, se filtró y se concentró para dar un aceite pardo. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,57 (d, 1), 8,23 (s, 1), 7,55 (d, 1), 3,73 (m, 6), 2,58 (s, 3), 2,42 (m, 6), 1,91 (m, 2).
b) 1-3-(N-Morfolino)propil-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]imidazol
Se hicieron reaccionar el producto del ejemplo precedente y el producto del Ejemplo l(f) por el procedimiento del Ejemplo l(g) para dar 5,3 g (72% respecto al producto del Ejemplo l(d). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,32 (d, 1), 7,67 (s, 1H), 7,46 (m, 2), 7,04 (t, 2), 6,80 (d, 1), 4,42 (t, 2), 3,69 (m, 4), 2,60 (s, 3), 2,38 (m, 4), 2,29 (t, 2), 1,86 (m, 2).
c) 1-[3-(N-Morfolino)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El producto del ejemplo precedente se hizo reaccionar por el procedimiento de los Ejemplos 1(h) y 1(i) para dar el compuesto del título como sólido céreo, p.f. 95-96EC.
Ejemplo 17 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
El compuesto del título se preparó por el procedimiento de los Ejemplos 1(i) y 1(j) pero empleando 3-metoxifenol, p.f. 117-118ºC.
Ejemplo 18 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fenilfenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
El compuesto del título se preparó por el procedimiento de los Ejemplos 1(i) y 1(j) pero empleando 4-fenilfenol, p.f. 192-193ºC.
Ejemplo 19 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fenoxifenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El compuesto del título se preparó por el procedimiento de los Ejemplos 1(i) y 1(j) pero empleando 4-feniloxifenol, p.f. 174-175º.
Ejemplo 20 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-hidroxifenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El compuesto del título se preparó por el procedimiento de los Ejemplos 1(i) y 1(j) pero empleando resorcinol. MS ES (+) m/z = 431 (MH^{+}).
Ejemplo 21 1-(3-N-Morfolinil-1-propil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El compuesto del título se preparó por el procedimiento del Ejemplo 16 pero empleando 4-fluorofenol.MS ES (+) m/z 278 (MH^{+}).
Ejemplo 22 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2-hidroxifenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
Se preparó el compuesto del título por el procedimiento descrito en los Ejemplos 1(i) y 1(j) pero empleando catecol. MS ES (+) m/z = 431 (MH^{+}).
Ejemplo 23 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3,4-metilendioxi)fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
Se preparó el compuesto del título por el procedimiento de los Ejemplos 1(i) y 1(j) pero empleando sesamol, p.f. 131-132º.
Ejemplo 24 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-fluorofenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
El compuesto del título se preparó por el procedimiento de los Ejemplos 1(i) y 1(j) pero empleando 3-fluorofenol, p.f. 155-156º.
Ejemplo 25 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2-fluorofenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
El compuesto del título se preparó por el procedimiento de los Ejemplos 1(i) y 1(j) pero empleando 2-fluorofenol, p.f. 154-155º.
\newpage
Ejemplo 26 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
El compuesto del título se preparó por el procedimiento de los Ejemplos 1(i) y 1(j) pero empleando 2-metoxi fenol. MS ES (+) m/z = 446 (MH^{+}).
Ejemplo 27 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-trifluorometilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El compuesto del título se preparó por el procedimiento de los Ejemplos 1(i) y 1(j) pero empleando 3-trifluorometilfenol, p.f. 137-138º.
Ejemplo 28 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3,4-difluoro-fenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
El compuesto del título se preparó por el procedimiento de los Ejemplos 1(i) y 1(j) pero empleando 3,4-difluorofenol. MS ES (+) m/z = 452 (MH^{+}).
Ejemplo 29 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilsulfonil-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
El compuesto del título se preparó por el procedimiento de los Ejemplos 1(i) y 1(j) pero empleando 4-metilsulfonilfenol. MS ES (+) m/z = 494 (MH^{+}).
Ejemplo 30 1-(Piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[(2-(feniltio)piridin-4-il]imidazol
Siguiendo el procedimiento de los Ejemplos 2(e) y 2(f) pero empleando tiofenol, se obtuvo el compuesto del título como espuma amarilla con un rendimiento del 36% para las dos etapas. ES (+) MS m/e = 431 (MH^{+}).
En la descripción anterior se describe por completo la invención, incluidas sus realizaciones preferidas. Las modificaciones y mejoras de las realizaciones específicamente descritas aquí están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Se cree que, sin dar más detalles, el experto en la técnica, utilizando la descripción precedente, puede utilizar esta invención en toda su extensión. Por lo tanto, los ejemplos dados aquí deben considerarse meramente ilustrativos y no limitantes del alcance de esta invención en modo alguno. Las realizaciones de la invención para las que se reivindica propiedad o privilegio exclusivo están definidas como sigue.

Claims (31)

1. Un compuesto representado por la fórmula:
17
en la que:
R_{1} es 4-piridilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolinilo, quinazolin-4-ilo, 1-imidazolilo o 1-bencimidazolilo, cuyo anillo heteroarilo está sustituido con O-R_{a} y opcionalmente con un sustituyente independiente adicional seleccionado entre alquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, CH_{2}OR_{12}, amino, amino mono- y di-sustituido con alquilo C_{1-6}, N(R_{10})C(O)R_{b} o NHR_{a};
R_{4} es fenilo, naft-1-ilo o naft-2-ilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente, y que, para el sustituyente 4-fenilo, 4-naft-1-ilo, 5-naft-2-ilo o 6-naft-2-ilo, es halógeno, ciano, nitro, -C(Z)NR_{7}R_{17}, -C(Z)OR_{16}, -(CR_{10}R_{20})_{v}COR_{12}, -SR_{5}, -SOR_{5}, -OR_{12}, alquilo C_{1-4} sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, -ZC(Z)R_{12}, -NR_{10}C(Z)R_{16}, o -(CR_{10}R_{20})_{v}NR_{10}R_{20} y que, para otras posiciones de sustitución, es halógeno, ciano, -C(Z)NR_{13}R_{14}, -C(Z)OR_{3}, -(CR_{10}R_{20})_{m''}COR_{3}, -S(O)_{m}R_{3}, -OR_{3}, alquilo C_{1-4} sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, -(CR_{10}R_{20})_{m''}NR_{10}C(Z)R_{3}, -NR_{10}S(O)_{m'}R_{8}, NR_{10}S(O)_{m'}NR_{7}R_{17}, -ZC(Z)R_{3} o -(CR_{10}R_{20})_{m''}NR_{13}R_{14};
v es 0 o el número entero 1 ó 2;
m es 0 o el número entero 1 ó 2;
m' es el número entero 1 ó 2;
m'' es 0 o un número entero de 1 a 5;
R_{2} es heterociclilo o heterociclil-alquilo C_{1-10} sustituido opcionalmente por halógeno, alquilo C_{1-4}, arilo, aril-alquilo C_{1-10}, C(O)OR_{11}, C(O)H, C(O)-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-10} sustituido con el grupo hidroxilo, alcoxi C_{1-10},
S(O)_{m}-alquilo C_{1-4}(donde m es 0, 1 ó 2), o NR_{10}R_{20}; alquilo C_{1-10}sustituido opcionalmente; o cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquilo C_{3-7}- alquilo C_{1-10} sustituido opcionalmente por halógeno; hidroxilo; alcoxi C_{1-10}; S(O)_{m}-alquilo, donde m es 0, 1 ó 2; S(O)_{m}-arilo; ciano; nitro; grupo NR_{7}R_{17}; N(R_{10})C(O)X_{1} y X_{1} es alquilo C_{1-4}, arilo o aril-alquilo C_{1-4}; alquilo C_{1-10}; alquilo sustituido opcionalmente donde los sustituyentes son halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, grupo NR_{7}R_{17}, S(O)_{m}-alquilo y S(O)_{m}-arilo; alquileno sustituido opcionalmente; alquino sustituido opcionalmente; C(O)OR_{11}; el grupo R_{e}; -C(O)H; =O; =N-OR_{11}; -N(H)-OH (o sus derivados alquílicos o arílicos sustituidos en el nitrógeno o el resto oxima); -N(OR_{d})-C(O)-R_{f}, arilo sustituido opcionalmente; un aril-alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente; heterociclo o alquilo C_{1-4} heterocíclico sustituido opcionalmente;
donde R_{d} es hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable, aroilo o un alcanoilo C_{1-10};
R_{e} es un grupo 1,3-dioxialquileno de la fórmula -O-(CH_{2})_{s}-O-, donde s es 1 a 3;
R_{f} es NR_{21}R_{22}, alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido por halógeno; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo, alquenilo C_{2-6}, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por halógeno; alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido por halógeno, hidroxilo o alcoxi C_{1-6};
R_{21} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6};
R_{22} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, bencilo, heteroarilo, alquilo C_{1-6} sustituido por halógeno o hidroxilo, o fenilo sustituido por un miembro seleccionado del grupo consistente en halo, ciano, alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido por halógeno, alquiltio, alquilsulfonilo, o alquilsulfinilo; o R_{21} y R_{22} pueden junto con el nitrógeno al que están unidos, formar un anillo que tiene 5 a 7 miembros, cuyos miembros se pueden sustituir opcionalmente por un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno;
n es un número entero de 1 a 10;
n' es 0, o un número entero de 1 a 10;
Z es oxígeno o azufre;
R_{a} es arilo, aril-alquilo C_{1-6}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-6}, heteroarilo, hetroaril-alquilo C_{1-6}, donde cada uno de estos restos puede estar sustituido opcionalmente una o más veces con halógeno; alquilo C_{1-4}; alquilo C_{1-4} sustituido por halógeno, hidroxi; alquilo C_{1-4} sustituido con hidroxi; alcoxi C_{1-4}; S(O)_{m}-alquilo y S(O)_{m}-arilo (donde m es 0, 1 ó 2); C(O)OR_{11}; C(O)R_{11}; -OC(O)R_{C}; -O-(CH_{2})_{S}-O; amino; amino mono- y di-sustituido con alquilo C_{1-6}; -N(R_{10})C(O)R_{b}; -C(O)NR_{10}R_{20}; ciano, nitro, anillo N-heterociclilo cuyo anillo tiene de 5 a 7 miembros y contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR_{15}; arilo; aril-alquilo; ariloxi; o aril-alquiloxi;
s es un número entero de 1 a 3;
R_{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-4}, heterociclilo o heterociclil-alquilo C_{1-4};
R_{c} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-4}, heterociclilo o un resto heterociclil-alquilo C_{1-4}; todos los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente;
R_{3} es heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-10} o R_{8};
R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} o NR_{7}R_{17}, excluidos los restos -SR_{5} cuando es -SNR_{7}R_{17} y -SOR_{5} cuando es -SOH;
R_{6} es hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-4}, heterociclilo, aroilo o alcanoilo C_{1-10};
R_{7} y R_{17} están seleccionados cada uno de ellos independientemente entre hidrógeno o alquilo C_{1-4} o R_{7} y R_{17} junto con el nitrógeno al que están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR_{15};
R_{8} es alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} sustituido con halógeno, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, arilo, aril-alquilo C_{1-10}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-10}, (CR_{10}R_{20})_{n}OR_{11}, (CR_{10}R_{20})_{n}S(O)_{m}R_{18}, (CR_{10}R_{20})_{n}NHS(O)_{2}R_{18}, (CR_{10}R_{20})_{n}NR_{13}R_{14}, pudiendo estar opcionalmente sustituidos los grupos arilo, aril-alquilo, heteroarilo y heteroaril-alquilo;
R_{9} es hidrógeno, -C(Z)R_{11} o alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, S(O)_{2}R_{18}, arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido;
R_{10} y R_{20} están seleccionados cada uno de ellos independientemente entre hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R_{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, hetero-ciclilo, heterociclil-alquilo C_{1-10}, arilo, aril-alquilo C_{1-10}, heteroarilo o heteroaril-alquilo C_{1-10};
R_{12} es hidrógeno o R_{16};
R_{13} y R_{14} están seleccionados cada uno de ellos independientemente entre hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido o junto con el nitrógeno con el que están enlazados forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre y NR_{9};
R_{15} es R_{10} o C(Z)alquilo C_{1-4};
R_{16} es alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halógeno o cicloalquilo C_{3-7};
R_{18} es alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, heterociclilo, arilo, aril-alquilo C_{1-10}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-10}, heteroarilo o heteroaril-alquilo C_{1-10};
R_{19} es hidrógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} o arilo;
donde, en todos los casos, a no ser que se defina de otro modo:
los grupos arilo se seleccionan entre fenilo y naftilo;
los grupos heteroarilo se seleccionan entre sistemas anulares aromáticos de 5-10 miembros en los cuales uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
los grupos heterociclilo se seleccionan entre sistemas anulares de 4-10 miembros saturados o parcialmente insaturados, en los que uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; y
los sustituyentes opcionales se eligen entre halógeno; hidroxi; alquilo C_{1-10} sustituido con hidroxi; alcoxi C_{1-10}; S(O)_{m}-alquilo donde m es 0, 1 ó 2; amino; NR_{7}R_{17}; alquilo C_{1-10}; cicloalquilo C_{3-7}; cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-10}; alquilo C_{1-10} sustituido por halógeno; arilo; o aril-alquilo C_{1-10}.
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto según la Reivindicación 1, en el que R_{1} es 4-piridilo o 4-pirimidinilo sustituido.
3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que el sustituyente R_{a} es halógeno, alquilo C_{1-4} sustituido con halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-4}, arilo, alcoxi C_{1-4}, ariloxi, aril-alquiloxi, alquiltio, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, metilendioxi, tetrazol y metiltetrazolilo.
4. El compuesto según la Reivindicación 2, en el que R_{4} es un fenilo opcionalmente sustituido.
5. El compuesto según la Reivindicación 4, en el que el fenilo está sustituido una o más veces independientemente con hidrógeno, -SR_{5}, -S(O)R_{5}, -OR_{12}, alquilo C_{1-4} sustituido con halógeno o alquilo C_{1-4}.
6. El compuesto según la Reivindicación 1, en el que R_{2} es heterociclilo opcionalmente sustituido o (heterociclil opcionalmente sustituido)alquilo C_{1-10}.
7. El compuesto según la Reivindicación 6, en el que R_{2} es morfolinopropilo, piperidina, N-metilpiperidina, N-bencil piperidina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 4-aminopiperidina o 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina.
8. El compuesto según la Reivindicación 1, en el que R_{2} es cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido o (cicloalquil C_{3-7} opcionalmente sustituido) alquilo C_{1-10}.
9. El compuesto según la Reivindicación 8, en el que R_{2} es hidroxiciclohexilo, 4-metil-4-hidroxiciclohexilo, 4-pirrolidinil-ciclohexilo, 4-metil-4-aminociclohexilo, 4-metil-4-aceta-midociclohexilo, 4-cetociclohexilo, 4-oxiranilo o 4-hidroxi-4-(l-propinil)ciclohexilo.
10. El compuesto según la Reivindicación 1, que es:
1-(4-piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)imidazol
1-(4-piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxi-4-piridinil)imidazol
1-(4-piperidinil)-4-(4-fluorofenil-5-[2-(4-metoxifenoxi)-4-piridinil]imidazol
1-(4-piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluoro-fenoxi)-4-piridinil]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin~4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-amino-carbonil-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-etilfenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-benciloxi-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-ciano-fenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-hidroxi-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-hidroxiciclohexil)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(fenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2,6-dimetil-fenoxi)piridin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metil-fenoxi)-piridin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-cloro-fenoxi)-piridin-4-il]imidazol
1-[3-(N-morfolino)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(fenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fenil-fenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fenoxifenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-hidroxi-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-[3-(N-morfolino)propil]-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluoro-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2-hidroxi-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-((3,4-metilen-dioxi)fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-fluoro-fenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2-fluoro-fenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3-trifluoro-metilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(3,4-difluoro-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(piperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metil-sulfonil-fenoxi)pirimidin-4-il]imidazol
1-(4-piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-tiofenoxi-pirimidin-4-il)imidazol
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
12. El uso de un compuesto de Fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por citosina, en un mamífero.
13. El uso según la Reivindicación 12, en el que la enfermedad mediada por citosina se selecciona entre artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis rubeólica y sinovitis aguda, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, sepsis, shock séptico, shock endotóxico, sepsis Gram-negativa, síndrome de shock tóxico, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, neurotraumatismo, asma, síndrome de sufrimiento respiratorio del adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatorio pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, restenosis, lesión causada por reperfusión cardiaca y renal, trombosis, nefritis glomerular, diabetes, reacción injerto-huésped, rechazo de aloinjertos, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eccema, dermatitis de contacto, psoriasis, quemaduras solares y conjuntivitis.
14. El uso según la Reivindicación 12, en el que la enfermedad es mediada por IL-l, IL-6, IL-8 o TNF.
15. El uso según la Reivindicación 12, en el que la enfermedad mediada por citocinas es asma, osteoporosis o artritis.
16. El uso de un compuesto de Fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de inflamación en un mamífero.
17. El uso de un compuesto de Fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de osteoporosis en un mamífero.
18. El uso de un compuesto de Fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para inhibir la síntesis de prostaglandina endoperóxido sintetasa-2 (PGHS-2) en un mamífero.
19. El uso según la Reivindicación 18, en el que la inhibición de la PGHS-2 se utiliza en la profilaxis o tratamiento terapéutico del edema, fiebre, algesia, dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor causado por cáncer o dolor artrítico.
20. El uso de un compuesto de Fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 cinasa.
21. El uso según la Reivindicación 20, en el que la enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 cinasa se selecciona entre artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis rubeólica y sinovitis aguda, espondilitis reumatoide, osteoartitis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, sepsis, shock séptico, shock endotóxico, sepsis Gram-negativa, síndrome de shock tóxico, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, neurotraumatismo, asma, síndrome de sufrimiento respiratorio del adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatorio pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, restenosis, lesiones causadas por reperfusión cardiaca y renal, trombosis, nefritis glomerular, diabetes, reacción injerto-huésped, rechazo de aloinjertos, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eccema, dermatitis de contacto, psoriasis, quemaduras solares o conjuntivitis.
22. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I) definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (II):
18
con un compuesto de Fórmula (III):
19
en las que p es 0 ó 2; y una base suficientemente fuerte para desprotonar el resto isonitrilo de Fórmula (II); y R_{1}, R_{2} y R_{4} son los definidos en la Reivindicación 1 o son precursores de los grupos R_{l}, R_{2} y R_{4} y Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, y después, si es necesario, convertir un precursor de R_{1}, R_{2} y R_{4} en un grupo R_{1}, R_{2} Y R_{4}.
23. El procedimiento según la Reivindicación 22 en el que la reacción, cuando p = 0, utiliza TBD como base.
24. El procedimiento según la Reivindicación 22, en el que en la reacción, cuando p = 2, la base es una amina, un carbonato, un hidruro o un reactivo de alquillitio o arillitio.
25. El procedimiento de la Reivindicación 22, en el que la imina de Fórmula (III) es aislada antes de la reacción con el compuesto de Fórmula (II).
26. El procedimiento según la Reivindicación 25, en el que la imina de Fórmula (III) se forma in situ antes de la reacción con el compuesto de Fórmula (II).
27. El procedimiento según la Reivindicación 26, en el que la imina se forma in situ por reacción de un aldehído de Fórmula R_{1}CHO, en la que R_{1} es como se ha definido para la Fórmula (I), con una amina primaria de Fórmula R_{2}NH_{2}, en la que R_{2} es como se ha definido para la Fórmula (I).
28. El procedimiento según la Reivindicación 27, en el que la formación de la imina in situ utiliza condiciones deshidratantes.
29. El procedimiento según la Reivindicación 28, que se lleva a cabo en un disolvente seleccionado entre N,N-dimetilformamida (DMF), disolventes halogenados, tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfóxido (DMSO), alcoholes, benceno o tolueno y DME.
30. El procedimiento según la Reivindicación 27, en el que el aldehído R_{1}CHO es una piridina o un pirimidin-aldehído de fórmula:
20
en las que
X es OR_{a} y X_{1} es el definido como grupo sustituyente opcional del resto R_{1} en la Fórmula (I) según la Reivindicación 1, para dar un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
31. El procedimiento de la Reivindicación 27, en el que el resto R_{2} en la amina primaria R_{2}NH_{2}, es piperidina, 1-formil-4-piperidina, 1-bencil-4-piperidina, l-metil-4-piperidina, 1-etoxicarbonil-4-piperidina, 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidina, morfolinoetilo, morfolinopropilo, pirrolidinilpropilo o piperidinilpropilo.
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