TWI431001B - 作為圓滑蛋白（ｓｍｏ）抑制劑的有機化合物 - Google Patents

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Description

作為圓滑蛋白(SMO)抑制劑的有機化合物
Hedgehog(Hh)信號轉導最初在果蠅(Drosophila)中識別為胚胎模式形成(pattern formation)或胚胎細胞藉以形成所分化組織的有序空間排列之過程的重要調節機制(Nusslein-Volhard等人(1980)Nature 287,795-801)。在哺乳動物細胞中，已識別出三種Hedgehog基因，即Sonic Hedgehog(Shh)、Indian Hedgehog(Ihh)及Desert Hedgehog(Dhh)。Hedgehog基因編碼經歷轉譯後修飾之分泌性蛋白，該等修飾包括N末端之自催化裂解及脂質修飾(棕櫚醯化)及C末端之膽固醇修飾。
N末端經脂質修飾之Hedgehog蛋白觸發蛋白路徑之信號轉導活性，且細胞-細胞通訊係由可溶性Hedgehog蛋白自信號轉導細胞之發送及由反應細胞接收而產生。在反應細胞中，12通路跨膜受體Patched(Ptch)用作Hh信號轉導之負調節物且7通路跨膜蛋白Smoothened(Smo)用作Hh信號轉導路徑之正調節物。在休眠狀態下，游離Ptch(亦即，未經Hh結合)以亞化學計量方式抑制Smo誘導之路徑活性(Taipale等人(2002)Nature 418:892)；然而，在結合配位體Hh蛋白之後，解除對Smo之抑制，且所得信號轉導級聯導致Gli轉錄因子(Gli1、Gli2及Gli3)之活化及核移位。
Hh信號轉導轉錄之下游目標基因包括Wnts、TGFβ及Ptc及Gli1，其為正及負調節反饋迴路之要素。若干細胞週期及增殖調節基因(諸如c-myc、細胞週期素(cyclin)D及E之)亦在Hh信號轉導之目標基因當中。
已知Hh信號轉導以組織特異性及劑量依賴方式調節多種生物過程(諸如細胞增殖、分化及器官形成)。在神經管發育中，Shh表現於底板(floorplate)中且引導特定神經元亞型(包括運動神經元及多巴胺神經元)之分化。亦已知Hh調節諸如小腦顆粒細胞及神經幹細胞之神經元祖細胞之增殖。在腸道發育時，胰腺發育需要低水準Hh信號轉導，而高水準Hh信號轉導阻斷胰腺器官形成。亦已知Hh在幹細胞增殖及皮膚、***、睾丸及骨髓中之器官形成中起重要作用。
通常，在細胞增殖、分化及胚胎模式形成期間嚴格控制Hh信號轉導。然而，Hedgehog信號轉導路徑之異常活性(例如，由組成性活化該路徑之突變所引起)可能具有病理後果。舉例而言，在戈林氏症候群(Gorlin's syndrome)(具有高皮膚癌及腦癌風險之遺傳症候群，亦稱為基底細胞母斑症候群(BCNS))中發現Patched之失去功能(loss-of-function)突變；且Smo及Gli之獲得功能(gain-of-function)突變與基底細胞癌及神經膠母細胞瘤有關。基底細胞癌(BCC)為最常見皮膚癌形式，其每年影響9萬多美國人。已發現Hh之組成性活化促進BCC、神經管胚細胞瘤(最常見兒童期腦瘤)、橫紋肌肉瘤、胰腺癌、小細胞肺癌、***癌及乳癌中之腫瘤發生。除了在腫瘤發生中之作用之外，Hh信號轉導亦涉及***癌之轉移。許多其他類型之腫瘤可能涉及Hh信號轉導且預期該等關聯將不斷被發現；此為全世界許多癌症中心的熱點研究領域。
此等癌細胞之增殖需要活化Hh路徑，且阻斷Hh信號轉導路徑通常抑制癌細胞增殖。實際上，Hh拮抗劑環巴胺(cyclopamine)及Gli1 siRNA可有效阻斷此等癌細胞之增殖，且可減小異種移植模式中之腫瘤尺寸，表示新穎Hh拮抗劑可提供治療此等癌症之新穎化學治療劑。已顯示Hh拮抗劑環巴胺在動物模式中抑制***癌轉移。
除了涉及癌症之外，Hh信號轉導在正常組織穩衡作用(homeostasis)及再生中扮演重要作用。在小鼠模式中，Hh路徑在視網膜、膽管、肺、骨骼及***損傷之後受到活化。Hh路徑亦在毛囊、骨髓及中樞神經系統(CNS)之某些區域呈恆定活性，且良性***增生及濕性黃斑變性中之血管形成需要Hedgehog路徑活性。可由抗Shh抗體及環巴胺阻斷細胞再生過程。因此，Hh信號轉導路徑之小分子拮抗劑可能適用於治療神經元增生性疾病、良性***增生、濕式黃斑變性、牛皮癬、骨髓增生性疾病及白血病、骨質石化病及脫髮(hair removal)。
Smo之組成性活化導致癌症(例如，BCC)及Smo在解除受Ptch之抑制時可能致癌之證據表明Smo拮抗劑在該等病症之治療中作為治療劑之效用。(Stone等人。(1996)Nature 384:129)。因此，調控Hedgehog信號轉導路徑活性之分子(例如，調控Smo活性之分子)在治療上適用。
本發明大體係關於與診斷及治療與Hedgehog路徑有關之病變相關之新穎化合物，包括(但不限於)腫瘤形成、癌症、新生瘤形成及非惡性過度增生病症。本發明包括新穎化合物、新穎組合物、其使用方法及其製造方法，其中該等化合物一般在藥理學上適用作治療中之藥劑，該等治療之作用機制涉及使用抑制Hedgehog及Smo信號轉導路徑之藥劑來抑制腫瘤發生、腫瘤生長及腫瘤存活之方法。本發明化合物及方法(例如，式I化合物)係關於(例如)藉由抑制由諸如Ptc失去功能、Hedgehog獲得功能、Smoothened獲得功能或Gli獲得功能之表現型所引起的異常生長狀態來抑制Hedgehog信號轉導路徑之活化，且包含使細胞與足量之本發明化合物(例如，式I化合物)接觸來促效正常Ptc活性、拮抗正常Hedgehog活性或拮抗Smoothened活性(例如，以逆轉或控制異常生長狀態)。
本發明係關於式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為C6-14 芳基或5-14員雜芳基，其可未經取代或經C1-8 烷基、C6-14 芳基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷氧基、鹵基、NH2 、CN、OCF3 、OH、C(O)NR6R8、C(O)R6、NR6R8、NHC(O)R6、SO2 R6或SO2 NR6R8中之一或多者取代；R2及R3獨立地為C1-8 烷基、C1-8 烷基OH，或R2與R3形成稠合C3-14 環烷基；L為一鍵、C1-8 伸烷基、-C(O)O-、-C(O)NR9-、-C1-8 烷基OH-、-C1-8 鹵烷基-、-C(O)-、-NH-或-O-；X及W獨立地為N或CR5，且X或W中之至少一者為N；R7為C6-14 芳基、5-14員雜芳基或3-14員環雜烷基；R4為C1-8 烷基、C2-8 烯基、C3-14 環烷基、C6-14 芳基、5-14員雜芳基、3-14員環雜烷基、C1-8 烷氧基、鹵基、NR6R8、C(O)OR6、C(O)NR6R8、C1-8 鹵烷基、甲醯基、烷氧羰基、C1-8 烷基OH、C(O)R6、SO2 R6、C(O)NHC1-8 烷基R6、NR6R8、SO2 NR6R8、OCF3 、NHC(O)R6、CH2 OC(O)NR6R8、CH2 NR6R8、NHC(O)OR6、NHC(O)NR6R8、CH2 NHSO2 R6、CH2 NHC(O)OR6、OC(O)R6或NHC(O)R6，其可經取代或未經取代；Z為C1-8 烷基、CN、OH或鹵素；m及p獨立地為0-3；Y為一鍵、C1-8 伸烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-CH(OH)-或-C(O)NR10-；R5為H、鹵素、CN、低碳烷基、OH、OCH3 或OCF3 ；R9及R10獨立地為C1-8 烷基或H；R6及R8獨立地為H、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C3-14 環烷基、C6-14 芳基、5-14員雜芳基、3-14員環雜烷基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷基OH、C1-8 烷氧基，或者兩個R6或在同一個原子上之R6與R8可形成含有雜原子之環；且其中R4、R6及R8可未經取代或經C1-8 烷基、C3-14 環烷基、C6-14 芳基、5-14員雜芳基、3-14員環雜烷基、C1-8 烷基OH、OH、側氧基、C1-8 鹵烷基、羧基C1-8 烷基或SO2 C1-8 烷基、鹵基、-OCH3 、-OCF3 、-OH、-NH2 中之一或多者取代。
在一實施例中，本發明包括式(I)化合物，其中R7為
在另一實施例中，本發明包括如技術方案1之式(I)化合物，其中R1為
在另一實施例中，本發明包括式(I)化合物，其中R7為
在另一實施例中，本發明包括式(I)化合物，其中R4為C(O)OC1-8 烷基、CF3 、C(O)OR6、C(O)NR6R8、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷基OH、C(O)R6、SO2 R6、C(O)NHC1-8 烷基R6、C(CH3 )(CH3 )(OH)、C(O)CH3 、C(CH2 )CH3 或C(CH3 )(CH2 OH)OH；且R6及R8獨立地為H、C1-8 烷基、C1-8 烯基、C3-14 環烷基、C6-14 芳基、5-14員雜芳基或3-14員環雜烷基。
在另一實施例中，本發明包括式(I)化合物，其中R7為
且R4為C1-8 烷基，諸如甲基、乙基、丙基或丁基；C2-8 烯基，諸如乙烯基或丙烯基；C3-14 環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；C6-14 芳基，諸如苯基；5-14員雜芳基，諸如吡啶基或咪唑基；3-14員環雜烷基，諸如哌啶基、嗎啉基、吡咯啶基或哌嗪基；C1-8 烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基或丙氧基；鹵基，諸如Cl、F、Br或I；NR6R8，諸如NHC1-8 烷基；C(O)OR6，諸如C(O)OC1-8 烷基或C(O)OH；C(O)NR6R8，諸如C(O)NHC6-14 芳基、C(O)NC6-14 芳基C1-8 烷基，或C(O)-5-14員雜芳基或C(O)-3-14員環雜烷基；C1-8 鹵烷基，諸如CF3 ；甲醯基；烷氧羰基；C1-8 烷基OH，諸如CH2 OH、在任何位置經OH取代之乙基、在任何位置經OH取代之丙基或在任何位置經OH取代之丁基；C(O)R6，諸如C(O)C1-8 烷基；SO2 R6，諸如SO2 C1-8 烷基或SO2 CF3 ；C(O)NHC1-8 烷基R6，諸如C(O)NHC1-8 烷基OH或C(O)NHC1-8 烷基CF3 ；SO2 NR6R8，諸如SO2 NHC1-8 烷基；OCF3 ；NHC(O)R6，諸如NHC(O)C1-8 烷基；CH2 OC(O)NR6R8；CH2 NR6R8；NHC(O)OR6；NHC(O)NR6R8；CH2 NHSO2 R6；CH2 NHC(O)OR6；OC(O)R6或NHC(O)R6，且其中R4可未經取代或經取代；且p為0、1或2。
在另一實施例中，R6及R8獨立地為H；C1-8 烷基，諸如甲基、乙基、丙基或丁基；C2-8 烯基，諸如烯基、丙烯基；C3-14 環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；C6-14 芳基，諸如苯基；5-14員雜芳基，諸如吡啶基或嘧啶基；3-14員環雜烷基，諸如嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基或哌嗪基；C1-8 鹵烷基，諸如CF3 ；C1-8 烷基OH；C1-8 烷氧基，諸如甲氧基或乙氧基；或者兩個R6或在同一個原子上之R6與R8可形成含有雜原子之環，諸如5-14員雜芳基或3-14員環雜烷基。
在本發明之另一實施例中，R4可未經取代或經以下一或多者取代：C1-8 烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基；C3-14 環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；C6-14 芳基，諸如苯基；5-14員雜芳基，諸如吡啶基或嘧啶基；3-14員環雜烷基，諸如嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基或哌嗪基；C1-8 烷基OH，諸如CH3 OH；OH；側氧基；C1-8 鹵烷基，諸如CF3 ；羧基C1-8 烷基或SO2 C1-8 烷基；鹵基；諸如Cl、F、Br或I；-OCH3 ；-OCF3 或-NH2 。
在另一實施例中，R4為甲基、苯基、吡啶基、甲氧基、Cl、F、C(O)OC1-8 烷基、C(O)OH、C(O)NHC6-14 芳基、C(O)NC6-14 芳基C1-8 烷基、C(O)-5-14員雜芳基、C(O)-3-14員環雜烷基、CF3 ；CH2 OH、CH2 CH2 OH、C(CH3 )(CH3 )OH、C(O)CH3 、C(O)CH2 CH3 、SO2 C1-8 烷基、SO2 CF3 、C(O)NHC1-8 烷基OH、C(O)NHC1-8 烷基CF3 、SO2 NHC1-8 烷基、OCF3 、NHC(O)CH3 或CH2 OC(O)NHCH3 ；其各自可未經取代或經取代；且p為0、1或2。
在另一實施例中，R4為視情況經哌嗪基、嗎啉基或吡啶基取代之C(O)CH3 、C(O)NH-苯基、C(O)OH、CF3 、C(CH3 )(CH3 )OH、C(O)OCH3 、CF3 、C(O)OCH2 CH3 或C(O)NCH2 CH3 。
在較佳實施例中，R7為
R4為C(O)CH3 、C(O)NH-苯基、C(O)OH、CF3 、C(CH3 )(CH3 )OH、C(O)OCH3 、CF3 或C(O)OCH2 CH2 。
在另一實施例中，本發明包括式(I)化合物，其中R1為
，其各自可未經取代或經以下一或多者取代：C1-8 烷基，諸如甲基、乙基、丙基(例如，異丙基)、丁基、戊基或己基；C6-14 芳基，諸如苯基；C1-8 鹵烷基，諸如CF3 ；C1-8 烷氧基，諸如甲氧基或乙氧基；鹵基，諸如Cl、F、Br或I；NH2 ；CN；OCF3 ；OH；C(O)NR6R8；C(O)R6；NR6R8；NHC(O)R6；SO2 R6或SO2 NR6R8。
在另一實施例中，R1為，其各自可未經取代或經甲基、乙基、CF3 、甲氧基、Cl、F、NH2 、CN、OCF3 或OH中之一或多者取代。在另一實施例中，R1可未經取代或經CH3 、Cl、F、甲氧基或CH取代。
在另一實施例中，本發明包括式(I)化合物，其中R7為
R1為，其可未經取代或經甲基、乙基、異丙基、Cl、F、CN、甲氧基或CF3 中之一或多者取代。
在另一實施例中，本發明包括式(I)化合物，其中R4為C(O)OC1-8 烷基、CF3 、C(O)OR6、C(O)NR6R8、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷基OH、C(O)R6、SO2 R6、C(O)NHC1-8 烷基R6、C(CH3 )(CH3 )(OH)、C(O)CH3 、CH2 -CH2 -CH3 或C(CH3 )(CH2 OH)OH。
在一實施例中，R6及R8獨立地為H、甲基、乙基、環戊基、環己基、苯基、吡啶基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基或哌嗪基、CF3 、甲氧基，兩個R6或同一個原子上之R6與R8可形成含有雜原子之環，諸如5-14員雜芳基，諸如吡啶基或嘧啶基；或3-14員環雜烷基，諸如哌啶基或哌嗪基。
在另一實施例中，本發明包括式(I)化合物，其中R4為，其可未經取代或經取代。
在另一實施例中，本發明包括式(I)化合物，其中R2及R3為C1-8 烷基，諸如甲基、乙基，或與其所連接之碳原子一起形成C4-7 環烷基。在另一實施例中，R2及R3各自為甲基，或形成環戊基或環己基。
在另一實施例中，本發明包括式(I)化合物，其中R2及R3為CH3 。
在另一實施例中，本發明包括式(I)化合物，其中L為-O-、-NH-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH2 -、-CF2 -、-CHF-、-C(OH)-或一鍵。在另一實施例中，本發明包括式(I)化合物，其中L為-CH2 -。在另一實施例中，本發明包括式(I)化合物，其中X及W皆為N，且Z為CH3 ，且m為1。
在另一實施例中，p為0、1或2。在另一實施例中，p為0或1。在另一實施例中，p為1。
在另一實施例中，Y為一鍵；C1-8 伸烷基，諸如亞甲基、伸乙基、伸丙基；-C(O)-；-C(O)O-；-CH(OH)-或-C(O)NR10，其中R10為C1-8 烷基，諸如甲基、乙基、丙基或丁基，或H。在另一實施例中，Y為一鍵、亞甲基、-C(O)O-或C(O)NH。在另一實施例中，Y為一鍵。
在另一實施例中，本發明包括式(Ia)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11為C1-8 烷基、C2-8 烯基、C3-14 環烷基、C6-14 芳基、5-14員雜芳基、3-14員環雜烷基、C1-8 烷氧基、鹵基、NR13R14、C(O)OR13、C(O)NR13R14、C1-8 鹵烷基、甲醯基、烷氧羰基、C1-8 烷基OH、C(O)R13、SO2 R13、C(O)NHC1-8 烷基R13、NR13R14、SO2 NR13R14、OCF3 、NHC(O)R13、CH2 OC(O)NR13R14、CH2 NR13R14、NHC(O)OR13、NHC(O)NR13R14、CH2 NHSO2 R13、CH2 NHC(O)OR13、OC(O)R13或NHC(O)R13，其可經取代或未經取代；R12為H、C1-8 烷基、C6-14 芳基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷氧基、鹵基、NH2 、CN、OCF3 、OH、C(O)NR13R14、C(O)R13、NR13R14、NHC(O)R13、SO2 R13、SO2 NR13R14；R13及R14獨立地為H、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C3-14 環烷基、C6-14 芳基、5-14員雜芳基、3-14員環雜烷基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷基OH、C1-8 烷氧基，或在同一個原子上之R13與R14可形成含有雜原子之環；且其中R11、R13及R14可未經取代或經C1-8 烷基、C3-14 環烷基、C6-14 芳基、5-14員雜芳基、3-14員環雜烷基、C1-8 烷基OH、OH、側氧基、C1-8 鹵烷基、羧基C1-8 烷基或SO2 C1-8 烷基、鹵基、-OCH3 、-OCF3 、-OH、-NH2 中之一或多者取代。
在另一實施例中，本發明包括選自以下之化合物：2-[(R)-4-(4,5-二甲基-6-苯氧基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇；2-{(R)-4-[6-(羥基-苯基-甲基0-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2]聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇；2-[(R )-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-4-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇；2-[(R)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-2-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇；2-[(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇；2-[4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'基]-丙-2-醇；2-[(S)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇；2-[(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-乙基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇；2-[4-(4-苯甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]噠嗪-1-基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇；2-[(R)-4-(4-苯甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]噠嗪-1-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇；1-[(R )-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-乙酮；及2-[(R )-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙烷-1,2-二醇。
本發明之一態樣提供使用化合物抑制Smo依賴性路徑活化之方法。本發明之另一態樣提供使用化合物抑制Hedgehog(配位體)無關性路徑活化之方法。在某些實施例中，本發明方法可用於抵消Hedgehog路徑非所要活化之表現型效應，該非所要活化諸如由Hedgehog獲得功能、Ptc失去功能或smoothened獲得功能突變所引起。舉例而言，本發明方法可涉及使細胞(活體外或活體內)與足以拮抗smoothened依賴性及/或Hedgehog無關性活化路徑之量的Smo拮抗劑(諸如，本發明化合物(例如，式I化合物)或其他小分子)接觸。
本發明化合物及方法可用於活體外及/或活體內調節細胞增殖及/或分化(例如在組織自幹細胞之形成中)或防止過度增殖細胞之生長。在另一特定實施例中，使細胞與本發明化合物(例如，式I化合物)接觸或將本發明化合物引入細胞中，導致抑制細胞增殖、抑制腫瘤細胞生長及/或存活，及/或抑制腫瘤發生。因此，另一特定實施例提供藉由在腫瘤細胞中採用本發明化合物(例如，式I化合物)來抑制及/或拮抗Hh路徑之方法。
本發明方法可採用調配為包含醫藥學上可接受之賦形劑或載劑之醫藥製劑形式的本發明化合物(例如，式I化合物)，且該等製劑可向患者投與以治療涉及非所要細胞增殖之病況，諸如癌症及/或腫瘤(諸如，神經管胚細胞瘤、基底細胞癌等)，及非惡性過度增生病症。
本發明之一實施例提供活體外或活體內抑制Smo蛋白在細胞中之合成、表現、產生、穩定化、磷酸化、再定位，及/或Smo蛋白在細胞中之活性的化合物及方法，其包含使該細胞與本發明化合物(例如，式I化合物)接觸或將本發明化合物引入至該細胞中。
本發明另一態樣提供診斷、預防及/或治療特徵為存在及/或表現Smo基因或基因產物(例如，Smo蛋白)之哺乳動物中的細胞衰弱(debilitation)、錯亂(derangement)及/或功能不良(dysfunction)；增生、過度增生及/或癌性疾病病狀；及/或腫瘤細胞轉移之化合物及方法，其包含式(I)化合物及其以治療有效量向哺乳動物投與。
在另一實施例中，本發明包括包含治療有效量之式I或式Ia化合物之醫藥組合物。在另一實施例中，本發明包括治療罹患與Hedgehog路徑有關之病變的哺乳動物之方法，其包含向該需要治療之哺乳動物投與治療有效量之式I或式Ia化合物。
在本說明書中，術語「治療」包括預防性(「prophylactic」或「preventive」)治療以及治癒性或疾病抑制性治療，包括治療處於本發明病症風險中之患者(例如，Hedgehog相關性病症(例如，癌症))以及患病患者。此術語進一步包括以延遲疾病進程為目的之治療。
申請者所用之「抑制及/或逆轉」例如Hedgehog相關性病症(例如，癌症)意謂消除該Hedgehog相關性病症(例如，糖尿病)或使該病況較治療之前或無治療時嚴重程度降低。
如本文所用之「治癒」意謂經治療引起患者之Hedgehog相關性病症(例如，癌症)或其正在進行之發作事件(episode)之緩解。
術語「預防」意謂阻止代謝失調(例如，糖尿病)之發作或復發。
「治療」係指治療、預防且尤其係指向患者投與藥品或進行醫學程序，以預防或治癒患者受折磨情形下之虛弱或疾病或病況或事件、或降低患者受折磨情形下之虛弱或疾病或病況或事件之程度或發生可能性。
「診斷」係指診斷、預後、監測、特徵化、選擇患者(包括臨床試驗之參與者)，且識別處於特定病症或臨床事件風險中或患有特定病症或臨床事件之患者，或最可能對特定治療性治療起反應之彼等患者，或者評定或監測患者對特定治療性治療之反應。
「個體」或「患者」係指需要治療病況、病症或疾病之哺乳動物，較佳為人類。
如本文所用之「本發明化合物」包括(但不限於)式I化合物(例如，一種式(I)化合物，包括其所有變體)。本發明化合物包括本文特定列出之化合物，包括本申請案之實例中所列之彼等。
如本文所用之「進程之延遲」意謂向Hedgehog相關性病症(例如，癌症)之前期或早期患者投與本發明化合物(例如，式I化合物)，相較於未投與活性化合物之疾病的發展，防止疾病進一步發展，或減緩疾病之發展。
「Hedgehog獲得功能」係指Ptc基因、Hedgehog基因或smoothened基因之異常修飾或突變，或該類基因表現水準之改變(例如，降低)，此導致類似於使細胞與Hedgehog蛋白接觸之表現型，例如Hedgehog路徑之異常活化。獲得功能可包括Ptc基因產物失去調節Gli基因(例如，Gli1、Gli2及Gli3)之表現水準之能力，或失去調節Gli蛋白(例如，Gli1、Gli2及Gli3)之加工、穩定性、定位或活性之能力。本文所用之術語「Hedgehog獲得功能」亦係指由Hedgehog信號轉導路徑中任一處之改變所產生之任何類似細胞表現型(例如，展現過度增殖)，包括(但不限於)Hedgehog自身之修飾或突變。舉例而言，由於Hedgehog信號轉導路徑活化而具有異常高增殖速率之腫瘤細胞將具有「Hedgehog獲得功能」表現型，即使Hedgehog在彼細胞中未突變。
「Patched失去功能」係指Ptc基因之異常修飾或突變，或該基因降低之表現水準，此導致類似於使細胞與Hedgehog蛋白接觸之表現型，例如Hedgehog路徑之異常活化。失去功能可包括Ptc基因產物失去調節Gli基因及蛋白(例如，Gli1、Gli2及Gli3)之表現水準、加工、穩定性、定位、調節或活性的能力。
「Gli獲得功能」係指Gli基因之異常修飾或突變，或該基因增加之表現水準，此導致類似於使細胞與Hedgehog蛋白接觸之表現型，例如Hedgehog路徑之異常活化。
「Smoothened獲得功能」係指Smo基因之異常修飾或突變，或該基因增加之表現水準，此導致類似於使細胞與Hedgehog蛋白接觸之表現型，例如Hedgehog路徑之異常活化。
如本文所用，「小有機分子」為分子量小於3千道爾頓(kilodalton)，且較佳小於1.5千道爾頓之有機化合物(或與無機化合物(例如，金屬)錯合之有機化合物)。
如本文所用，「報導」基因與術語「標記基因」可互換地使用且為可容易地偵測及/或編碼可容易地偵測之基因產物(諸如，螢光素酶)之核酸。
轉錄及轉譯對照序列為提供編碼序列在宿主細胞中之表現的DNA調節序列，諸如啟動子、強化子、終止子及其類似物。在真核細胞中，聚腺苷酸化信號為對照序列。
「啟動子序列」為能夠結合細胞中RNA聚合酶且起始下游(3'方向)編碼序列之轉錄的DNA調節區域。為了定義本發明，啟動子序列在其3'末端由轉錄起始位點結合且向上游(5'方向)延伸以包括在高於背景之可偵測水準下起始轉錄所必需的最少數目之鹼基或要素。在啟動子序列中，將發現轉錄起始位點(例如，藉由以核酸酶S1基因定位而便利地定義)以及負責結合RNA聚合酶之蛋白質結合域(共同序列)。
細胞中當RNA聚合酶將編碼序列轉錄成mRNA時，編碼序列處於轉錄及轉譯控制序列的「控制」下，mRNA接著經trans-RNA剪接且轉譯為由編碼序列編碼之蛋白質。
「醫藥學上可接受」一詞係指當向人類投與時生理學上容許且通常不產生過敏或類似不當反應(諸如胃不適、頭暈及其類似反應)的分子實體及組合物。較佳地，如本文所用，術語「醫藥學上可接受」意謂由美國聯邦或州政府之管理機構核准或於美國藥典(U.S. Pharmacopeia)或其他一般公認之藥典中列出用於動物，且更特定言之用於人類。
術語「載劑」係指與化合物一起投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。該等醫藥載劑可為無菌液體，諸如水及油，包括石油、動物油、植物油或合成來源之油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似物。水或水性溶液生理食鹽水溶液以及水性右旋糖及甘油溶液較佳用作載劑，尤其用於可注射溶液之載劑。E. W. Martin之「Remington's Pharmaceutical Sciences」中描述合適的醫藥載劑。
本文所用之「治療有效量」一詞意謂足以將宿主之活性、功能及反應的臨床意義之缺陷減少至少約15%，較佳至少50%，更佳至少90%且最佳防止宿主之活性、功能及反應的臨床意義之缺陷之量。或者，治療有效量足以引起宿主的臨床意義之病況/症狀之改善。
「藥劑」係指可用於製備醫藥及診斷組合物之所有材料，或其可為可獨立地用於該等目的之化合物、核酸、多肽、片段、同功異型物、變異體或其他材料，其均係根據本發明。
如本文所用之「類似物」係指與本發明具有所要活性或治療作用之化合物、核苷酸、蛋白質或多肽或化合物具有類似或一致活性或功能(例如，抑制腫瘤生長)，但不必包含與較佳實施例之序列或結構類似或一致之序列或結構的小有機化合物、核苷酸、蛋白質或多肽。
「衍生物」係指包含已藉由引入胺基酸殘基取代、刪除或添加而改變之親本蛋白質或多肽胺基酸序列的化合物、蛋白質或多肽，或已藉由引入核苷酸取代或刪除、添加或突變而修飾之核酸或核苷酸。衍生物核酸、核苷酸、蛋白質或多肽具有與親本多肽類似或一致的功能。
「抑制劑」或「拮抗劑」係指使用活體外及活體內檢定識別的Hh路徑功能抑制性分子，例如Smo拮抗劑。特定言之，抑制劑及拮抗劑係指減少經Hh路徑發生之信號轉導之化合物或藥劑。抑制劑可為減少、阻斷或防止經此路徑之信號轉導的化合物。
如本文所用之「Hedgehog相關性病症」包括與Hedgehog路徑中斷或異常有關之病症，以及與Hedgehog路徑活化相關之正常但非所要生長狀態有關之病症。「Hedgehog相關性病症」包括(但不限於)腫瘤形成、癌症、新生瘤形成、惡性過度增生病症及非惡性過度增生病症。「Hedgehog相關性病症」亦包括良性***增生、牛皮癬、濕式黃斑變性、骨質石化病及非所要毛髮生長。
如本文所用之術語「癌症」包括哺乳動物實體腫瘤以及血液科惡性疾病。「哺乳動物實體腫瘤」包括頭頸癌、肺癌、間皮瘤、縱膈癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、肝膽系統癌、小腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、直腸癌、肛門癌、腎癌、尿道癌、膀胱癌、***癌、尿道癌、陰莖癌、睾丸癌、婦科器官癌、卵巢癌、乳癌、內分泌系統癌、皮膚癌、中樞神經系統(包括大腦)癌；軟組織及骨骼肉瘤；以及皮膚及眼內起源之黑素瘤。術語「血液科惡性疾病」包括兒童期白血病及淋巴瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、淋巴球性及皮膚起源之淋巴瘤、急性及慢性白血病、漿細胞瘤及與AIDS有關之癌症。此外，可治療任何進展階段之癌症，諸如原發癌、轉移性癌及復發性癌。關於眾多類型之癌症的資訊可發現於(例如)American Cancer Society或(例如)Wilson等人(1991)Harrison's Principles of Internal Medicine，第12版，McGraw-Hill，Inc。涵蓋人類及獸醫用途。
特定可經受本發明化合物及方法的治療之癌症包括(但不限於)神經膠質瘤、神經管胚細胞瘤、原始神經外胚層腫瘤(PNET)、基底細胞癌(BCC)、小細胞肺癌、大細胞肺癌、胃腸道腫瘤、橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤、胰腺腫瘤、膀胱腫瘤及***腫瘤。
如本文所用之術語「惡性過度增生病症」包括(但不限於)癌症、神經元增生性病症、骨髓增生性疾病及白血病。
如本文所用之術語「非惡性過度增生病症」包括(但不限於)非惡性及非贅生性增生性病症，諸如血管中之平滑肌增生、皮膚結疤及肺纖維化。
如本文所用之「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。
如本文所用之「烷基」係指直鏈或支鏈飽和烴基。在一些實施例中，烷基可具有1至10個碳原子(例如，1至8個碳原子)。烷基之實例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基)、戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)及其類似基團。低碳烷基通常具有至多4個碳原子。低碳烷基之實例包括甲基、乙基、丙基(例如，正丙基及異丙基)及丁基(例如，正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基)。
如本文所用之「烯基」係指具有一或多個碳碳雙鍵之直鏈或支鏈烷基。在一些實施例中，烯基可具有2至10個碳原子(例如，2至8個碳原子)。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基及其類似基團。一或多個碳碳雙鍵可為內部雙鍵(諸如，2-丁烯中)或末端雙鍵(諸如，1-丁烯中)。
如本文所用之「炔基」係指具有一或多個碳碳參鍵之直鏈或支鏈烷基。在一些實施例中，炔基可具有2至10個碳原子(例如，2至8個碳原子)。炔基之實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及其類似基團。一或多個碳碳參鍵可為內部參鍵(諸如，2-丁炔中)或末端參鍵(諸如，1-丁炔中)。
如本文所用之「烷氧基」係指-O-烷基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)、第三丁氧基及其類似基團。
如本文所用之「烷硫基」係指-S-烷基。烷硫基之實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基(例如，正丙硫基及異丙硫基)、第三丁硫基及其類似基團。
術語「烷氧羰基」係指經羰基(C(O))與主鏈連接之烷氧羰基。實例包括(但不限於)甲氧羰基、乙氧羰基及其類似基團。
如本文所用之「側氧基」係指經雙鍵鍵結之氧(亦即，=O)。亦應理解術語C(O)係指-C=O基團，不管其為酮、醛或為酸或酸衍生物。類似地，S(O)係指-S=O基團。
如本文所用之「鹵烷基」係指具有一或多個鹵素取代基之烷基。在一些實施例中，鹵烷基可具有1至10個碳原子(例如，1至8個碳原子)。鹵烷基之實例包括CF3 、C2 F5 、CHF2 、CH2 F、CCl3 、CHCl2 、CH2 Cl、C2 Cl5 及其類似基團。「鹵烷基」之定義中包括全鹵烷基，亦即所有氫原子經鹵素原子置換之烷基(例如，CF3 及C2 F5 )。舉例而言，C1-10 鹵烷基可具有式-Ci H2i+1-j Xj ，其中X為F、Cl、Br或I，i為1至10範圍中之整數，且j為0至21範圍中之整數，其限制條件為j小於或等於2i+1。
如本文所用，當烷基後接著官能基(諸如烷基OH)時，認為其係指具有一或多個官能基取代基之烷基，該等取代基可定位於烷基鏈之任何位置。C1-8 烷基OH基團之實例包括(但不限於)CH2 OH、CH2 CH2 OH、C(CH3 )(CH3 )OH、C(CH3 )(CH2 OH)OH及其類似基團。
如本文所用之「環烷基」係指非芳族碳環基團，包括環狀烷基、烯基及炔基。環烷基可為單環(例如，環己基)或多環(例如，含有稠合、橋接及/或螺環系統)，其中碳原子位於環系統內部或外部。環烷基總體上可具有3至14個環原子(例如，對於單環環烷基而言具有3至8個碳原子且對於多環環烷基而言具有7至14個碳原子)。環烷基之任何合適環位置可與經定義化學結構共價連接。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降基、降蒎基、降蒈基、金剛烷基及螺[4.5]癸基，以及其同系物、異構體及其類似物。
如本文所用之「雜原子」係指除碳或氫以外任何元素之原子，且包括(例如)氮、氧、硫、磷及硒。
如本文所用之「環雜烷基」係指含有至少一個(例如，一個、兩個、三個、四個或五個)選自O、N及S的環雜原子，且視情況含有一或多個(例如，一個、兩個或三個)雙鍵或參鍵之非芳族環烷基。環雜烷基總體上可具有3至14個環原子且含有1至5個環雜原子(例如，對單環環雜烷基而言3-6個環原子，且對多環環雜烷基而言7至14個環原子)。環雜烷基可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處共價連接至經定義之化學結構。環雜烷基環中之一或多個N或S原子可經氧化(例如，嗎啉N氧化物、硫代嗎啉S氧化物、硫代嗎啉S,S二氧化物)。環雜烷基亦可含有一或多個側氧基，諸如鄰苯二甲醯亞胺基、哌啶酮基、噁唑啶酮基、2,4(1H,3H)-二側氧基-嘧啶基、吡啶-2(1H)-酮基及其類似基團。環雜烷基之實例尤其包括嗎啉基、硫代嗎啉基、哌喃基、咪唑啶基、咪唑啉基、噁唑啶基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌嗪基及其類似基團。
如本文所用之「芳基」係指芳族單環烴環系統或多環系統，其中環系統中之至少一個環為芳族烴環且環系統中之任何其他芳環僅包括烴。在一些實施例中，單環芳基可具有6至14個碳原子且多環芳基可具有8至14個碳原子。芳基可在產生穩定結構之任何碳原子處共價連接至經定義之化學結構。在一些實施例中，芳基可僅具有芳族碳環，例如苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基及其類似基團。在其他實施例中，芳基可為至少一個芳族碳環與一或多個環烷基或環雜烷基環稠合(亦即，具有共用之鍵)的多環系統。該等芳基之實例尤其包括以下各物之苯并衍生物：環戊烷(亦即，茚滿基，其為5,6-雙環環烷基/芳族環系統)、環己烷(亦即，四氫萘基，其為6,6-雙環環烷基/芳族環系統)、咪唑啉(亦即，苯并咪唑啉基，其為5,6-雙環環雜烷基/芳族環系統)及哌喃(亦即，烯基，其為6,6-雙環環雜烷基/芳族環系統)。芳基之其他實例包括苯并二噁烷基、苯并間二氧雜環戊烯基、基、吲哚啉基基及其類似基團。
如本文所用之「雜芳基」係指含有至少一個選自O、N及S之環雜原子的芳族單環系統或環系統中至少一個環為芳族環且含有至少一個環雜原子之多環系統。雜芳基總體上可具有5至14個環原子且含有1-5個環雜原子。在一些實施例中，雜芳基可包括與一或多個芳族碳環、非芳族碳環或非芳族環雜烷基環稠合之單環雜芳基環。雜芳基可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處共價連接至經定義之化學結構。一般而言，雜芳基環不含有O-O、S-S或S-O鍵。然而，雜芳基中之一或多個N或S原子可經氧化(例如，吡啶N氧化物、噻吩S氧化物、噻吩S,S二氧化物)。該等雜芳基環之實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、***基、四唑基、吡唑基、咪唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、2-甲基喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、苯并***基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、啉基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、吲哚嗪基、異苯并呋喃基、啶基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并噠嗪基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基及其類似基團。雜芳基之其他實例包括4,5,6,7-四氫吲哚基、四氫喹啉基、苯并噻吩并吡啶基、苯并呋喃并吡啶基及其類似基團。
如本文所定義之術語「低碳烷基」在單獨使用或組合使用時係指含有1-6個碳原子之烷基。如上文所定義，烷基可為支鏈或直鏈烷基。
術語「低碳烯基」係指含有2-6個碳原子之烯基。烯基為含有至少一個碳碳雙鍵之烴基。如本文所定義，其可未經取代或可經本文所述之取代基取代。碳碳雙鍵可在烯基之任何兩個碳原子之間。其較佳含有1或2個碳碳雙鍵且更佳含有一個碳碳雙鍵。烯基可為直鏈或支鏈烯基。實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1,3-丁二烯基及其類似基團。
如本文所用之術語「低碳炔基」係指含有2-6個碳原子之炔基。炔基為含有至少一個碳碳參鍵之烴基。碳碳參鍵可在炔基之任何兩個碳原子之間。在一實施例中，炔基含有1或2個碳碳參鍵且更佳含有1個碳碳參鍵。炔基可為直鏈或支鏈炔基。實例包括(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基及其類似基團。
本發明包括所有醫藥學上可接受之同位素標記的本發明化合物(亦即，式(I)化合物)，其中一或多個原子經具有相同原子序數但原子質量或質量數與通常在自然界中發現的原子質量或質量數不同之原子替代。
適於包括在本發明化合物中之同位素的實例包含氫之同位素，諸如2 H及3 H；碳之同位素，諸如11 C、13 C及14 C；氯之同位素，諸如36 Cl；氟之同位素，諸如18 F；碘之同位素，諸如123 I及125 I；氮之同位素，諸如13 N及15 N；氧之同位素，諸如15 O、17 O及18 O；磷之同位素，諸如32 P；及硫之同位素，諸如35 S。
某些經同位素標記之式(I)化合物(例如併有放射性同位素之彼等)適用於藥物及/或受質之組織分布研究。放射性同位素氚(亦即3 H)及碳-14(亦即14 C)由於其易於併入性及現成偵測手段而尤其適用於此目的。
以諸如氘(亦即2 H)之較重同位素取代可提供某些治療優勢，其係由較高代謝穩定性(例如，增長之活體內半衰期或減少之劑量要求)所產生，且因此在一些狀況下可為較佳的。
以正電子發射性同位素(諸如11 C、18 F、15 O及13 N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔有率。
經同位素標記之式(I)化合物一般可由彼等熟習此項技術者已知之習知技術，或由與在隨附實例及製備中描述之彼等類似之方法，使用適當之經同位素標記之試劑代替先前採用之未標記試劑來製備。
本發明之任何酸性化合物之醫藥學上可接受之鹽為與鹼形成之鹽，亦即諸如鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽之陽離子性鹽，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂以及銨鹽，諸如銨鹽、三甲基銨鹽、二乙基銨鹽及參-(羥甲基)-甲基銨鹽。
類似地，諸如無機酸、有機羧酸及有機磺酸(例如，鹽酸、甲烷磺酸、順丁烯二酸)之酸加成鹽係可能的，其條件在於諸如胺基或吡啶基之鹼性基團構成其結構之一部分。
本發明係關於本發明化合物可調控由Hh及/或Smo調節之信號轉導路徑之發現。
在一實施例中，本發明化合物及方法包含用於抑制Smo依賴性路徑活化之式(I)化合物。本發明之另一態樣包括抑制Hedgehog(配位體)無關性路徑活化之化合物及方法。在某些實施例中，本發明化合物及方法可用於抵消Hedgehog路徑非所要活化之表現型效應，該非所要活化諸如由Hedgehog獲得功能、Ptc失去功能或smoothened獲得功能突變所引起。舉例而言，本發明化合物及方法可涉及使細胞(活體外或活體內)與足以拮抗smoothened依賴性及/或Hedgehog無關性活化路徑之量的Smo拮抗劑(諸如，式(I)化合物)接觸。
在一實施例中，本發明化合物(例如，式I化合物)藉由將Smo蛋白之三維結構鎖定為非活性構形或防止Smo採取活性構形來抑制Hh信號轉導。在另一實施例中，本發明化合物(例如，式I化合物)藉由防止Smo之內源活化配位體結合或活化Smo來抑制Hh信號轉導(亦即，經與內源促效劑之負協同效應而起作用)。在另一實施例中，本發明化合物(例如，式I化合物)藉由增加Smo之內源滅活配位體結合或滅活Smo來抑制Hh信號轉導(亦即，經與內源拮抗劑之正協同效應而起作用)。
在另一實施例中，本發明化合物(例如，式I化合物)藉由防止Smo定位至質膜來抑制Hh信號轉導。在另一實施例中，本發明化合物(例如，式I化合物)藉由在存在或不存在Hh配位體之狀況下防止自Ptch至Smo之信號轉導來抑制Hh信號轉導。在另一實施例中，本發明化合物(例如，式I化合物)藉由防止Smo穩定化來抑制Hh信號轉導。在另一實施例中，本發明化合物(例如，式I化合物)藉由防止Smo在活化位點上磷酸化來抑制Hh信號轉導。在另一實施例中，本發明化合物(例如，式I化合物)藉由增加Smo在抑制位點上磷酸化來抑制Hh信號轉導。
在另一實施例中，本發明化合物(例如，式I化合物)藉由防止Smo活化下游目標(諸如，轉錄因子Gli)來抑制Hh信號轉導。在另一實施例中，本發明化合物(例如，式I化合物)藉由實現Smo之滅活、隔離及/或降級來抑制Hh信號轉導。
在另一實施例中，本發明方法可用於活體外及/或活體內調節細胞增殖及/或分化(例如在組織自幹細胞之形成中)或防止過度增殖細胞之生長。在另一特定實施例中，使細胞與本發明化合物(例如，式I化合物)接觸或將本發明化合物引入細胞中，導致抑制細胞增殖、抑制癌/腫瘤細胞生長及/或存活，及/或抑制腫瘤發生。因此，另一特定實施例提供藉由在腫瘤細胞中採用本發明化合物(例如，式I化合物)來抑制及/或拮抗Hh路徑之方法。
在另一實施例中，本發明方法採用調配為包含醫藥學上可接受之賦形劑或載劑之醫藥製劑形式的本發明化合物(例如，式I化合物)，且該等製劑可向患者投與以治療涉及非所要細胞增殖之病況，諸如癌症及/或腫瘤(諸如，神經管胚細胞瘤、基底細胞癌等)，及非惡性過度增生病症。
本發明之一實施例提供活體外或活體內抑制Smo蛋白在細胞中之合成、表現、產生及/或活性的方法，其包含使該細胞與本發明化合物(例如，式I化合物)接觸或將本發明化合物引入至該細胞中。
本發明之另一實施例提供診斷、預防及/或治療特徵為存在及/或表現Smo基因或基因產物(例如，Smo蛋白)之哺乳動物中的細胞虛弱、錯亂及/或功能不良；增生、過度增生及/或癌性疾病病狀；及/或腫瘤細胞轉移之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物(例如，式I化合物)之藥劑，其能抑制或拮抗合成及/或表現及/或活性。
因此，明確預期干擾Hh、Ptc或smoothened信號轉導活性方面之式I化合物將同樣能夠抑制正常細胞及/或具有patched失去功能表現型、Hedgehog獲得功能表現型、smoothened獲得功能表現型或Gli獲得功能表現型之細胞中的增殖(或其他生物學結果)。因此，在某些實施例中預期此等化合物可用於抑制例如不具有活化Hedgehog路徑之基因突變的正常細胞中之Hedgehog活性。在較佳實施例中，化合物能夠抑制Hedgehog蛋白(尤其較佳)在目標細胞中的至少一些生物活性。
因此，本發明方法包括在多種細胞、組織及器官之修復及/或功能特性的調節中使用藉由諸如抑制smoothened或信號路徑下游組件之活化來促效Hedgehog信號轉導之Pct抑制的式I化合物，該等細胞、組織及器官包括正常細胞、組織及器官，以及具有Ptc失去功能表現型、Hedgehog獲得功能表現型、smoothened獲得功能表現型或Gli獲得功能表現型之彼等。舉例而言，本發明方法具有以下範圍之治療及化妝品應用：調節神經組織、骨骼及軟骨形成及修復；調節***形成；調節良性***增生；調節濕式黃斑變性、牛皮癬中之血管形成；調節平滑肌；調節肺、肝及由原腸形成之其他器官；調節造血功能；調節皮膚及毛髮生長等。此外，可對提供於培養物中之細胞(活體外)或完整動物中之細胞(活體內)進行本發明方法。
在某些實施例中，式I化合物可藉由結合smoothened或其下游蛋白質來抑制Hedgehog路徑之活化。
在另一實施例中，本發明提供包含作為活性成份之Hedgehog信號轉導調控劑(諸如，式I化合物，諸如本文所述之smoothened拮抗劑)的醫藥製劑之用途，其係以足以活體內抑制增殖或Ptc失去功能、Hedgehog獲得功能、smoothened獲得功能或Gli獲得功能之其他生物學結果之量而調配。
藉由投與本發明化合物(例如，式I化合物)治療個體對人類及動物個體而言可皆有效。可應用本發明之動物個體擴展延伸至以寵物形式餵養或為商業目的餵養之家庭動物及家畜。實例為犬、貓、牛、馬、綿羊、豬、山羊及駱馬。
本發明亦提供抑制Hedgehog信號轉導路徑之活化(例如，抑制Hedgehog信號轉導路徑之生理活化所引起的正常但非所要生長狀態，例如良性***增生或濕式黃斑變性中之血管形成)之方法及化合物，其包含使細胞與足以拮抗smoothened活性或拮抗Gli活性之量的式I化合物接觸(例如，以逆轉或控制正常生長狀態)。
本發明提供抑制hedgehog信號轉導路徑之活化(例如，抑制由諸如Ptc失去功能、hedgehog獲得功能、smoothened獲得功能或Gli獲得功能之表現型所引起的異常生長狀態)之方法及化合物，其包含使細胞與足以促效正常Ptc活性、拮抗正常hedgehog活性、拮抗smoothened活性或拮抗Gli活性之量的式I化合物接觸(例如，以逆轉或控制異常生長狀態)。
信號轉導分子之Hedgehog家族的成員介導脊椎動物發育期間的許多重要短程及長程模式化過程。模式形成為胚胎細胞藉以形成所分化組織之有序空間排列的活動。胚胎發生期間藉由細胞-內部譜系及細胞-外部信號轉導之間的相互作用產生高等生物之體格複雜性(physical complexity)。誘導性相互作用對脊椎動物自最早建立基本結構(body plan)，至器官系統之模式化，至組織分化期間產生不同細胞類型之發育中的胚胎模式化而言為必要的。發育細胞相互作用之效應多種多樣：反應細胞藉由誘導不同於反應細胞之未誘導及誘導狀態之細胞而自一細胞分化路徑轉換為另一細胞分化路徑(誘導)。有時，細胞誘導其相鄰細胞類似於其自身一樣分化(同源誘導)；在其他狀況下，細胞抑制其相鄰細胞類似於其自身一樣分化。在早期發育中細胞相互作用可為連續的，使得兩種細胞類型之間的初始誘導導致多樣性之進行性擴增。此外，誘導性相互作用不僅出現於胚胎中，而且亦出現於成年細胞中，且可用於建立及保持形態演發模式以及誘導分化。
hedgehog基因之脊椎動物家族包括哺乳動物中存在之三個成員，稱為Desert(Dhh)、Sonic(Shh)及Indian(Ihh)hedgehog，其均編碼分泌性蛋白。此等不同Hedgehog蛋白由信號肽、高度保守N末端區域及較發散之C末端結構域組成。生物化學研究已顯示Hh前驅蛋白之自我蛋白酶解經隨後在親核取代中裂解之內部硫酯中間物進行。親核試劑可能為變得與N肽之C末端共價結合，將其栓系於細胞表面之小親脂分子。生物學意義深遠。作為栓系之結果，在產Hedgehog之細胞的表面上產生高局部濃度之N末端Hedgehog肽。此N末端肽對短程及長程Hedgehog信號轉導活性為必要且充分之條件。
Smoothened(Smo)編碼用作Hedgehog(Hh)信號之轉導子之1024個胺基酸跨膜蛋白。Smo蛋白具有7個疏水性跨膜結構域、1個細胞外胺基末端區域及1個細胞內羧基末端區域。Smo與G蛋白偶合受體具有一些相似性且與蛇型(serpentine)蛋白之Frizzled(Fz)家族最具同源性。(Alcedo等人。(1996)Cell 86:221)。
非活性Hedgehog信號轉導路徑為跨膜蛋白受體Patched(Ptc)抑制Smoothened(Smo)(七次跨膜蛋白)活性之處。阻止轉錄因子Gli(即Hh信號轉導之下游組件)藉由與包括Fused及Fused抑制蛋白(Sufu)之胞質蛋白相互作用而進入細胞核。因此，抑制了Hedgehog目標基因之轉錄活化。藉由使三個哺乳動物配位體(Dhh、Shh或Ihh)中之任一者與Ptc結合而起始該路徑之活化。配位體結合導致Smo抑制之逆轉，藉此活化導致轉錄因子Gli之活性形式向細胞核中移位的級聯。細胞核Gli活化目標基因表現，包括Ptc及Gli自身。
Hh進行之配位體結合改變Smo與Ptc之相互作用，逆轉Smo之抑制，藉此Smo自細胞中之內部結構移動至質膜。Smo至質膜之定位以Hh無關性方式觸發Hh路徑目標基因之活化。(Zhu等人(2003)Genes Dev. 17(10):1240)由Smo活化之級聯導致轉錄因子Gli之活性形式向細胞核之移位。藉由移位的細胞核Gli之Smo活化使Hh路徑目標基因表現(包括Wnt、TGFβ，及Ptc與Gli自身)得以活化。
增加水準之Hedgehog信號轉導足以起始癌症形成且為腫瘤存活所需。此等癌症包括(但不限於)***癌(「Hedgehog signalling in prostate regeneration,neoplasia and metastasis」,Karhadkar SS,Bova GS,Abdallah N,Dhara S,Gardner D,Maitra A,Isaacs JT,Berman DM,Beachy PA.,Nature. 2004年10月7日；431(7009):707-12；「Inhibition of prostate cancer proliferation by interference with SONIC HEDGEHOG-GLI1 signaling」,Sanchez P,Hernandez AM,Stecca B,Kahler AJ,DeGueme AM,Barrett A,Beyna M,Datta MW,Datta S,Ruizi Altaba A.,Proc Natl Acad Sci U S A. 2004年8月24日；101(34):12561-6)、(「Cytotoxic effects induced by a combination of cyclopamine and gefitinib,the selective hedgehog and epidermal growth factor receptor signaling inhibitors,in prostate cancer cells,」Mimeault M,Moore E,Moniaux N等人(2006),International Journal of Cancer;118(4):1022-31)、乳癌(「Hedgehog signaling pathway is a new therapeutic target for patients with breast cancer」,Kubo M,Nakamura M,Tasaki A,Yamanaka N,Nakashima H,Nomura M,Kuroki S,Katano M.,Cancer Res. 2004年9月1日；64(17):6071-4)、(「Hedgehog signaling and Bmi-1 regulate self-renewal of normal and malignant human mammary stem cells,」Liu S,Dontu G,Mantle ID等人(2006)Cancer Res;66(12):6063-71)、(「Constitutive activation of smoothened(SMO)in mammary glands of transgenic mice leads to increased proliferation,altered differentiation and ductal dysplasia,」Moraes RC,Zhang XM,Harrington N等人(2007),Development;134(6):1231-42)、神經管胚細胞瘤(「Medulloblastoma growth inhibition by hedgehog pathway blockade」,Berman DM,Karhadkar SS,Hallahan AR,Pritchard JI,Eberhart CG,Watkins DN,Chen JK,Cooper MK,Taipale J,Olson JM,Beachy PA.,Science. 2002年8月30日；297(5586):1559-61)、非黑素瘤皮膚癌，亦即鱗狀細胞癌(SCC)及基底細胞癌(BCC)(「Identification of a small molecule inhibitor of the hedgehog signaling pathway:effects on basal cell carcinoma-like lesions」,Williams JA,Guicherit OM,Zaharian BI,Xu Y,Chai L,Wichterle H,Kon C,Gatchalian C,Porter JA,Rubin LL,Wang FY.,Proc Natl Acad Sci U S A. 2003年4月15日；100(8):4616-21；「Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma」,Xie J,Murone M,Luoh SM,Ryan A,GuQ,Zhang C,Bonifas JM,Lam CW,Hynes M,Goddard A, Rosenthal A,Epstein EH Jr,de Sauvage FJ.,Nature. 1998年1月1日；391(6662):90-2)、胰腺癌、食道癌、胃癌及膽管癌(「Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cancer tumorigenesis」,Thayer SP,di Magliano MP,Heiser PW,Nielsen CM,Roberts DJ,Lauwers GY,Qi YP,Gysin S,Fernandez-del Castillo C,Yajnik V,Antoniu B,McMahon M,Warshaw AL,Hebrok M.,Nature. 2003年10月23日；425(6960):851-6；「Widespread requirement for Hedgehog ligand stimulation in growth of digestive tract tumours」,Berman DM,Karhadkar SS,Maitra A,Montes De Oca R,Gerstenblith MR,Briggs K,Parker AR,Shimada Y,Eshleman JR,Watkins DN,Beachy PA.,Nature. 2003年10月23日；425(6960):846-51)、(「Nuclear factor-kappa B contributes to hedgehog signaling pathway activation through sonic hedgehog induction in pancreatic cancer,」Nakashima H,Nakamura M,Yamaguchi H等人(2006),Cancer Research;66(14):7041-9)、(「Blockade of hedgehog signaling inhibits pancreatic cancer invasion and metastases:A new paradigm for combination therapy in solid cancers,」Feldmann G,Dhara S,Fendrich V等人(2007)Cancer Research;67(5):2187-96)、(「Oncogenic KRAS suppresses Gli1 degradation and activates Hedgehog signaling pathway in pancreatic cancer cells,」Ji Z,Mei FC,Xie J等人(2007),J Biol Chem;282(19):14048-55)及小細胞肺癌(「Hedgehog signalling within airway epithelial progenitors and in small-cell lung cancer」,Watkins DN,Berman DM,Burkholder SG,Wang B,Beachy PA,Baylin SB.,Nature. 2003年3月20日；422(6929):313-7)、(「Hedgehog signaling in small-cell lung cancer:Frequent in vivo but a rare event in vitro,」Vestergaard J,Pedersen MW,Pedersen N等人(2006),Lung Cancer;52(3):281-90)。
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已顯示Hedgehog路徑抑制劑(例如，環巴胺)適用於治療牛皮癬(「Cyclopamine:inhibiting hedgehog in the treatment of psoriasis」Cutis,2006,78(3):185-8;Br. J. Dermatology,2006年4月；154(4):619-23、「Psoriatic skin expresses the transcription factor Gli1:possible contribution of decreased neurofibromin expression」,Endo H,Momota Y,Oikawa A,Shinkai H.)。
惡性淋巴瘤(ML)涉及淋巴系統之細胞，且為美國第五大最常見癌症。ML包括霍奇金氏病，及為一組異質性淋巴增殖疾病的非霍奇金氏病。霍奇金氏病佔所有惡性淋巴瘤的約14%。非霍奇金氏淋巴瘤為主要係B細胞起源之一組不同惡性疾病。在工作分類(Working Formulation)方案中，此等淋巴瘤根據其自然史分為低等級、中等級及高等級類別(參見「The Non-Hodgkin's Lymphoma PathologicClassification Project,」Cancer 49:2112-2135,1982)。低等級淋巴瘤進展緩慢，中位存活期為5至10年(Horning and Rosenberg,N. Engl. J. Med. 311:1471-1475,1984)。儘管化學療法可引起多數進展緩慢之淋巴瘤緩解，但極少治癒且多數患者最終復發，需要進一步治療。中等級及高等級淋巴瘤為較具侵襲性之腫瘤，但其在化學療法下具有較大治癒機會。然而，大部分此等患者將復發且需要進一步治療。
多發性骨髓瘤(MM)為由通常在骨髓中發現之類型的漿細胞構成之惡性腫瘤。此等惡性漿細胞在骨髓中累積且通常產生單株IgG或IgA分子。惡性漿細胞聚集於骨髓中且在骨髓中擴張，由於喪失正常造血作用而引起貧血及免疫抑制。罹患多發性骨髓瘤之個體通常經歷貧血、溶骨病變、腎衰竭、高鈣血症及復發性細菌感染。MM代表第二大最常見惡性血液病。
本發明係部分基於本發明者之以下發現：使用自轉殖基因Eμ-Myc小鼠及Cdkn2a剔除小鼠分離之淋巴瘤及漿細胞瘤細胞發現淋巴瘤及多發性骨髓瘤疾病係依賴於hedgehog(Hh)信號轉導路徑，且發現hedgehog配位體介導基質(stroma)與淋巴瘤細胞之間的相互作用。對於自來自骨骼(多發性骨髓瘤)或淋巴結之患者樣本分離的淋巴瘤及多發性骨髓瘤樣本、來自非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)患者之骨髓或脾臟，以及慢性淋巴球性白血病(CLL)樣本，發現相同結論。此外，發現Hh信號轉導路徑之抑制誘發基質依賴性淋巴瘤細胞的細胞凋亡，且hedgehog路徑成員之過表現活體外抑制環巴胺所誘發之淋巴瘤細胞的細胞凋亡。此外，本發明者發現以hedgehog路徑抑制劑處理小鼠活體內消除淋巴瘤擴張。最後，本發明者發現在脾臟B細胞及多數環巴胺反應性淋巴瘤中無Gli3表現，但其在所有抗環巴胺淋巴瘤中顯著表現。
此等資料表明Hh信號轉導為藉由c-Myc轉化的初始步驟提供重要的抗細胞凋亡信號且對淋巴瘤維持而言起重要作用。因此，Hh信號轉導路徑之中斷提供治療淋巴瘤(例如，NHL)、多發性骨髓瘤、CLL及其他惡性血液病的新穎方式。此外，Gli3在淋巴瘤中之表現提供對Hh抑制之反應性的負預測因子及用於患者分層的重要方式。
根據此等發現，本發明提供抑制例如淋巴瘤及骨髓瘤細胞之腫瘤細胞之生長的方法。本發明提供藉由抑制腫瘤細胞生長來治療個體之淋巴瘤或骨髓瘤的方法及組合物。該等方法亦適用於預防個體之腫瘤發生。一些方法係針對治療相對於脾臟B細胞不顯著表現Gli3之淋巴瘤。該等方法涉及向需要治療之個體投與含有Hh信號轉導拮抗劑(例如，式I化合物)的醫藥組合物。本發明化合物下調Hh信號轉導路徑成員之細胞含量或抑制Hh信號轉導路徑成員的生物活性。
本發明提供預防性或治療性治療血液及淋巴系統之癌症(包括，淋巴瘤、白血病及骨髓瘤)之方法。該等方法採用hedgehog信號轉導路徑之拮抗劑來抑制淋巴瘤細胞、白血病細胞或骨髓瘤細胞的生長及增殖。淋巴瘤為自B淋巴球產生之淋巴母細胞的惡性腫瘤。骨髓瘤為由通常在骨髓中發現之類型的漿細胞構成之惡性腫瘤。白血病為涉及造血器官之急性或慢性疾病。NHL特徵為身體組織中白血球數目異常增加而循環血液中之彼等具有或不具有相應增加，且根據最主要涉及之白血球類型而分類。
舉例而言，可以本發明方法治療罹患淋巴瘤(例如，B細胞淋巴瘤、漿母細胞瘤(plasmoblastoma)、漿細胞瘤或CLL)或處於發展淋巴瘤風險中之個體。較佳地，個體為人類。該等方法需要向個體投與含有有效量之式I化合物的醫藥組合物以抑制hedgehog信號轉導路徑。個體可為診斷患有淋巴瘤、具有或不具有轉移、處於該疾病任何階段(例如，第I至IV期，Ann Arbor分期系統)之個體。適於以本發明方法治療之淋巴瘤包括(但不限於)霍奇金氏病及非霍奇金氏病。霍奇金氏病為人類淋巴組織惡性病症(淋巴瘤)，其看似起源於特定淋巴結且隨後蔓延至脾臟、肝臟及骨髓。其主要發生於年齡在15歲與35歲之間的個體。其特徵為淋巴結、脾臟及一般淋巴組織的進行性無痛腫大。經典霍奇金氏病分為四種亞型：(1)結節硬化型霍奇金氏病(NSHD)；(2)混合細胞型霍奇金氏病(MCHD)；(3)淋巴球缺乏型霍奇金氏病(LDHD)及(4)富含淋巴球經典型霍奇金氏病(cLRHD)。
在一些較佳實施例中，本發明方法係用於治療非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。非霍奇金氏病亦稱為淋巴肉瘤且係指以重要方式區別於霍奇金氏病之一組淋巴瘤，且其根據癌細胞之微觀外觀(microscopic appearance)而分類。非霍奇金氏淋巴瘤包括(但不限於)(1)緩慢生長之淋巴瘤及淋巴性白血病(例如，慢性淋巴球性白血病、小淋巴球性白血病、淋巴漿細胞樣淋巴瘤、濾泡中心細胞淋巴瘤、濾泡性小裂細胞性淋巴瘤、濾泡性混合細胞淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、毛狀細胞白血病、漿細胞瘤、骨髓瘤、大顆粒淋巴球白血病、蕈樣真菌病、塞紮里氏症候群(szary syndrome))；(2)適度侵襲性淋巴瘤及淋巴性白血病(例如，前淋巴球性白血病、套細胞淋巴瘤、濾泡中心細胞淋巴瘤、濾泡性小裂細胞性淋巴瘤、濾泡中心細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病/前淋巴球性白血病、血管中心性淋巴瘤、血管免疫母細胞性淋巴瘤)；(3)侵襲性淋巴瘤(例如，大B細胞淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤、腸道T細胞淋巴瘤、多形性大細胞淋巴瘤)；及(4)高度侵襲性淋巴瘤及淋巴性白血病(例如，B細胞前體B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、高等級B細胞淋巴瘤、伯基特樣T細胞前體T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤)。本發明方法可用於成人或兒童形式之淋巴瘤，以及任何階段(例如，第I期、第II期、第III期或第IV期)之淋巴瘤。本文所述方法亦可用於治療其他形式之白血病，例如，急性淋巴球性白血病(ALL)。
一些本發明治療方法尤其針對治療不表現Gli3之淋巴瘤或骨髓瘤。如下文實例中所揭示，發現儘管Gli1及Gli2表現於所有淋巴瘤中，但可偵測之Gli3表現主要存在於對環巴胺之Hh路徑抑制具有抗性之淋巴瘤中。在正常脾臟B細胞及多數環巴胺反應性淋巴瘤中無Gli3表現。因此，在以Hh拮抗劑治療之前，對具有淋巴瘤之個體可首先在獲自個體之淋巴瘤細胞樣本中檢測Gli3表現。可將樣本中之Gli3表現水準與自個體獲得之正常脾臟B細胞中之Gli3表現水準相比較。可使用此項技術中熟知之方法(例如，下文實例中所述)測定淋巴瘤或骨髓瘤樣本及對照細胞中之Gli3表現水準。對以本文所述之Hh拮抗劑治療之可能反應性由淋巴瘤或骨髓瘤樣本中缺乏可偵測之Gli3表現或未顯著高於(例如，不超過25%、50%或100%)正常B細胞中之Gli3表現水準的表現水準來指示。除了作為本發明治療方法的額外步驟之外，對缺乏Gli3表現之預篩選可獨立地用作患者分層之方法。
除了淋巴瘤之外，上文所述之方法及組合物亦適於治療骨髓瘤。多發性骨髓瘤係特徵為累積漿細胞純系之致命贅生物，其通常伴隨有分泌Ig鏈。腫瘤侵入骨髓與貧血、低伽瑪球蛋白血症(hypogammaglobinemia)及伴隨有細菌感染之顆粒球減少症(granulocytopenia)有關。異常細胞激素環境(尤其升高之IL-6及IL-1β含量)通常導致骨破折(osteoclasis)增加，從而引起骨痛、骨折及高鈣血症。儘管使用侵襲性化學療法及移植，但多發性骨髓瘤為普遍致命漿細胞增殖病症(fatal plasma proliferative disorder)。
本發明化合物適用於治療hedgehog相關性病症，諸如基底細胞母斑症候群(亦稱為戈林氏症候群及/或痣樣基底細胞癌)，此為一種罕見常染色體顯性癌症遺傳症候群。
本發明化合物適用於治療基底細胞癌(BCC或侵蝕性潰瘍(rodent ulcer))、產生於腎上腺髓質之皮質或髓質部分的腎上腺腫瘤、及卵巢腫瘤。
本發明化合物適用於治療骨骼過度生長病症，包括(但不限於)肢端肥大症、巨頭畸形、索托氏症候群(Sotos syndrome)、進行性骨幹發育不良(PDD或卡-恩二氏病(Camurati-Engelmann disease))、顱骨骨幹發育不良(craniodiaphyseal dysplasia)及骨內膜骨質增生病症(包括全身性骨皮質肥厚病(Van Buchem disease)(I型及II型)及硬化性骨化病(sclerosteosis))。
本發明化合物適用於治療非所要毛髮生長(例如，毛痣)及以化妝品預防脫毛後的毛髮再生長。
本發明化合物適用於治療肝纖維化。
因此，本發明方法包括在多種細胞、組織及器官之修復及/或功能特性的調節中使用藉由諸如抑制smoothened或信號路徑下游組份之活化來促效Hedgehog信號轉導之Pct抑制的本發明化合物，該等細胞、組織及器官包括正常細胞、組織及器官，以及具有Ptc失去功能表現型、Hedgehog獲得功能表現型、smoothened獲得功能表現型或Gli獲得功能表現型之彼等。舉例而言，本發明方法具有以下範圍之治療及化妝品應用：調節神經組織、骨骼及軟骨形成及修復；調節***形成；調節良性***增生；調節濕式黃斑變性、牛皮癬中之血管形成；調節平滑肌；調節肺、肝及由原腸形成之其他器官；調節造血功能；調節皮膚及毛髮生長等。此外，可對提供於培養物中之細胞(活體外)或完整動物中之細胞(活體內)進行本發明方法。
根據前述內容，本發明進一步提供在需要治療之個體中預防或治療上文所述疾病或病症中之任一者的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量(參見下文之「投藥及醫藥組合物 」)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。對於上文用途中之任一者而言，所要劑量將視投與方式、待治療之特定病況及所要效果而定。
投藥及醫藥組合物：
本發明係關於包含式(I)化合物之醫藥組合物於治療性(及在本發明之更廣泛態樣中，預防性)治療Hedgehog相關性病症中之用途。
一般而言，本發明化合物將以治療有效量經此項技術中已知的任何常見且可接受方式，單獨或與一或多種治療劑組合投與。治療有效量可視疾病嚴重程度、患者年齡及相對健康狀況、所用化合物之功效及其他因素而廣泛變化。一般而言，指示以每公斤體重約0.03至2.5mg之每日劑量全身性用藥時，可獲得滿意結果。針對較大型哺乳動物(例如，人類)所指示之每日劑量係在約0.5mg至約100mg之範圍內，宜例如以一天至多四次之分開劑量或以延緩形式投與。用於經口投與之合適單位劑型包含約1至50mg活性成份。
可將本發明化合物以醫藥組合物形式藉由任何習知途徑投與：尤其經腸投與，例如以(例如)錠劑或膠囊之形式經口投與；或非經腸投與，例如以可注射溶液或懸浮液形式投與；局部投與，例如以洗劑、凝膠、油膏或乳霜之形式投與，或以經鼻或栓劑形式投與。包含游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式的本發明化合物以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物可依習知方式，藉由混合、粒化或包衣法製造。舉例而言，經口組合物可為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成份以及a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如矽石、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑而言，亦包含c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；須要時還包含d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽、或發泡混合物；及/或e)吸收劑、著色劑、香料及甜味劑。可注射組合物可為等張水溶液或懸浮液，且可自脂肪乳液或懸浮液製備栓劑。
該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、促進溶解劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。用於經皮施用之合適調配物包括有效量之本發明化合物及載劑。載劑可包括可吸收之藥理學上可接受之溶劑，以幫助穿過主體之皮膚。舉例而言，經皮裝置為繃帶形式，其包含襯底元件、含有化合物及視情況選用之載劑的儲集層、視情況選用之速率控制障壁層，從而以控制且預定之速率在一段延長之時間內將化合物傳送至主體之皮膚，及將裝置緊固於皮膚之構件。亦可使用基質經皮調配物。局部施用(例如，用於皮膚及眼睛)之合適調配物較佳為此項技術中熟知的水溶液、軟膏、乳霜或凝膠。該等調配物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
本發明化合物可以治療有效量與一或多種治療劑組合(醫藥組合)投與。舉例而言，可與針對淋巴瘤或骨髓瘤適用之免疫調控劑、消炎物質、其他抗腫瘤治療劑、化學治療劑、切除或其他治療激素、抗贅生劑及/或單株抗體一起發生協同作用。此項技術中描述一些熟知抗癌藥物，例如Cancer Therapeutics:Experimental and Clinical Agents ,Teicher(編)，Humana Press(第1版，1997)；及Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics ,Hardman等人(編)，McGraw-Hill Professional(第10版，2001)。合適抗癌藥物之實例包括5-氟尿嘧啶、硫酸長春鹼、磷酸雌莫司汀(estramustine phosphate)、蘇拉明(suramin)及鍶-89。合適化學治療劑之實例包括天冬醯胺酶、硫酸博萊黴素(Bleomycin Sulfate)、順鉑(Cisplatin)、阿糖胞苷、磷酸氟達拉賓(Fludarabine Phosphate)、絲裂黴素(Mitomycin)及鏈脲佐菌素(Streptozocin)。
當本發明化合物與其他治療一起投與時，共投與化合物之劑量當然將視所用共投藥物(co-drug)之類型、所用特定藥物、所治療病況等而變化。
尤其在治療癌症時，本發明之Hh抑制劑可適用於與另一藥理學活性化合物組合或與兩種或兩種以上其他藥理學活性化合物組合。舉例而言，如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種藥劑組合而同時、連續或單獨投與，該(等)藥劑選自化學治療劑，例如有絲***抑制劑，諸如紫杉烷(taxane)、長春花屬生物鹼(vinca alkaloid)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞賓(vinorelbine)或長春氟寧(vinflunine)，及其他抗癌劑，例如順鉑、5-氟尿嘧啶或5-氟-2-4(1H,3H)-嘧啶二酮(5FU)、氟他胺(flutamide)或吉西他濱(gemcitabine)。
該等組合可在治療中提供顯著優勢，包括協同活性。式(I)化合物亦可有利地與其他抗增殖性化合物組合使用。該等抗增殖性化合物包括(但不限於)芳香酶抑制劑；抗***藥；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷基化化合物；誘導細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；性腺釋素促效劑；抗雄激素藥；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增殖性抗體；肝素酶(heparanase)抑制劑；Ras致癌同功異型物抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液科惡性疾病之化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性之化合物；Hsp90抑制劑，諸如，17-AAG(17-烯丙胺基格爾德黴素(17-allylaminogeldanamycin)，NSC330507)，17-DMAG(17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)，IPI-504，CNF1010，CNF2024，CNF1010(來自Conforma Therapeutics公司)；替莫唑胺(temozolomide)(TEMODAL)；驅動蛋白紡錘蛋白抑制劑，諸如SB715992或SB743921(來自GlaxoSmithKline公司)，或戊烷脒/氯丙嗪(pentamidine/chlorpromazine)(來自CombinatoRx公司)；PI3K抑制劑；RAF抑制劑；EDG黏合劑，抗白血病化合物，核糖核苷酸還原酶抑制劑，S-腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑，抗增殖性抗體或其他化學治療化合物。此外，或者或另外，其可與包括手術、離子化輻射、光動力療法、植入物之其他腫瘤治療法組合使用，例如與皮質類固醇、激素組合使用，或其可用作放射增敏劑。同樣，在消炎及/或抗增殖治療中，包括與消炎藥之組合。亦可能與抗組織胺藥物、支氣管擴張(bronchodilatory)藥、NSAID或趨化激素受體拮抗劑組合。
本發明亦提供醫藥組合，例如套組，其包含：a)第一藥劑，其係游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式的如文所揭示之本發明化合物，及b)至少一種共投藥劑(co-agent)。該套組可包含用於其投與之說明書。
如本文所用之術語「共投與」或「組合投與」或其類似用語意欲涵蓋向單個患者投與所選之治療劑，且意欲包括該等藥劑並非必需經由相同投與途徑投與或同時投與之治療方案。
如本文所用之術語「醫藥組合」意謂由混合或組合一種以上活性成份所產生之產物且包括活性成份之固定或非固定組合。術語「固定組合」意謂例如式I化合物及共投藥劑之活性成份以單個實體或劑量之形式同時向一患者投與。術語「非固定組合」意謂例如式I化合物及共投藥劑之活性成份以獨立實體形式同時、並行或無特定時間限制而相繼向一患者投與，其中該投與在患者體內提供治療有效量之該兩種化合物。後者亦適用於混合液療法，例如，三種或三種以上活性成份之投與。
本發明化合物之製備方法
可在本申請案之實例部分中發現本發明化合物(例如，式(I)化合物)之合成法的代表性實例。
本發明化合物可藉由使游離鹼形式之化合物與醫藥學上可接受之無機酸或有機酸反應而製備為醫藥學上可接受之酸加成鹽。或者，可藉由使游離酸形式之化合物與醫藥學上可接受之無機鹼或有機鹼反應而製備本發明化合物之醫藥學上可接受之鹼加成鹽。
或者，可使用起始物質或中間物之鹽來製備本發明化合物之鹽形式。
可分別自相應鹼加成鹽或酸加成鹽形式製備本發明化合物之游離酸或游離鹼形式。舉例而言，可藉由以合適鹼(例如，氫氧化銨溶液、氫氧化鈉及其類似物)處理將酸加成鹽形式之本發明化合物轉化成相應游離鹼。可藉由以合適酸(例如，鹽酸等)處理將鹼加成鹽形式之本發明化合物轉化成相應游離酸。
可藉由一般熟習此項技術者已知之方法(例如，其他細節參見Saulnier等人，(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985頁)製備本發明化合物之前藥衍生物。
本發明化合物之經保護衍生物可由一般熟習此項技術者已知之方式製備。適用於保護基之形成及其移除之技術的詳細描述可發現於T. W. Greene,「Protecting Groupsin Organic Chemistry」，第3版，John Wiley and Sons,Inc.,1999中。
在本發明之製程期間可方便地製備或形成溶劑合物(例如，水合物)形式之本發明化合物。本發明化合物之水合物可使用諸如戴奧辛(dioxin)、四氫呋喃或甲醇之有機溶劑藉由自水性/有機溶劑混合物再結晶而便利地製備。
可藉由使化合物之外消旋混合物與光學活性拆分劑反應形成一對非對映異構化合物、分離該等非對映異構體且回收光學純對映異構體而製備作為其個別立體異構體之本發明化合物。儘管可使用本發明化合物之共價非對映異構衍生物來進行對映異構體之拆分，但可解離之錯合物為較佳(例如，結晶性非對映異構鹽)。非對映異構體具有不同物理特性(例如熔點、沸點、溶解度、反應性等)且可藉由利用該等相異性容易地分離。可藉由層析法，或較佳藉由基於溶解度差異之分離/拆分技術來分離非對映異構體。隨後藉由不引起外消旋化之任何實用方式將光學純對映異構體連同拆分劑一起回收。適用於自其外消旋混合物拆分化合物之立體異構體之技術的更詳細描述可發現於Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H. Wilen,「Enantiomers,Racemates and Resolutions,」John Wiley And Sons,Inc.,1981中。
實例
本發明由以下代表性實例進一步例示(非限制性)，該等實例意欲說明本發明且不欲理解為對其之限制。可藉由例如質譜法及光譜法(例如，MS、NMR)之標準分析法確認本文所述最終產物之結構。所用縮寫為此項技術中習知之彼等縮寫。藉由例如結晶、急驟層析法或逆相HPLC之標準方法純化化合物。
在全部實例中將使用以下縮寫：
縮寫清單
BINAP　(±)-(1,1'-聯萘-2-2'二基)雙(二苯膦)
DAST　三氟化二乙基胺基硫
Deoxofluor　三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫
DCM　二氯甲烷
Di-t bu X-Phos 2-(二-第三丁基膦基)2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯
DIEA　二乙胺
DIPEA　二異丙基乙基胺
DMF　二甲基甲醯胺
HPLC　高壓液相層析法
HR MS　高解析質譜法
HATU　六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)-亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡錠-3-氧化物
HBTU　六氟磷酸O-苯并***-1-基-N,N,N',N'-四甲基
HOBt　1-羥基-1H-苯并***
HMDS　六甲基二矽氮烷
MS　質譜法
NBS　N-溴琥珀醯亞胺
NMM　N-甲基嗎啉
NMO　N-甲基嗎啉-N-氧化物
NMP　N-甲基吡咯啶
NMR　核磁共振
n.a.　不可用
n.d.　未測定
RT,rt　室溫
SEM　2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基
TFA　三氟乙酸
THF　四氫呋喃
X-Phos　2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯化合物合成
噠嗪-芳基醚及-苯胺
如流程1 中所說明，式Ia 化合物可由中間物IIIa 製備(流程6中所述之製備)，該等中間物可藉由直接熱親核置換或鈀催化之親核置換與酚或苯胺反應。化合物Ia 可藉由R"之官能基操作而轉化成其他實例。
流程1
實例1-5之合成
實例1：(R)-4-(4,5-二甲基-6-苯氧基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯
在2鼓室螺旋蓋小瓶中向(R)-4-(6-氯-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯(化合物54 ，40mg，0.106mmol)於2mL甲苯中之溶液中添加苯酚(45mg，0.48mmol)、磷酸鉀(40.6mg，0.19mmol)及di-t bu X-Phos(5.3mg，0.014mmol)。將小瓶抽空且以氮氣吹拂，隨後添加乙酸鈀(II)(2mg，0.01mmol)。將反應混合物再次以氮氣吹拂且加熱至100℃歷時16小時。經矽藻土(Celite)過濾混合物且濃縮濾液產生棕色油狀物。藉由HPLC(以水中之15-95%乙腈(兩移動相以3% n-PrOH改質)溶離)純化粗產物產生呈白色固體之所要產物(9mg，22%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )5=8.69(s,1H),8.39(s,1H),7.40(t,J =7.5Hz,2H)7.19(t,J =7.5Hz,1H),7.10(d,J =7.5Hz,2H),4.84-4.82(m,1H),4.42-4.38(m,1H),3.81(s,3H),3.45-3.25(m,3H),3.02-2.99(m,1H),2.93-2.86(m,1H),2.35(s,3H),2.26(s,3H),1.36(d,J =6.6Hz,3H)。
HR MS(m/z,MH+)量測值435.2157,計算值435.2145。
實例2：2-[(R)-4-(4,5-二甲基-6-苯氧基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇
在-78℃下在氮氣氛圍下在2鼓室隔膜蓋小瓶中向(R)-4-(4,5-二甲基-6-苯氧基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯(98mg，0.226mmol)於2mL無水THF中之溶液中添加3M溴化甲基鎂(600μL，1.8mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1.5小時，隨後溫至0℃且再攪拌2小時。在-78℃下以NH4 Cl飽和水溶液中止反應混合物且以DCM稀釋。以鹽水洗滌有機溶液，經Na2 SO4 乾燥且濃縮產生粗材料。藉由製備型HPLC(以水中之10%-100%乙腈(兩移動相以3% n-PrOH改質)溶離)純化所得固體。合併含有所要產物之溶離份且冷凍乾燥產生白色固體(58mg，59%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.33(s,1H),8.19(s,1H),7.41(t,J =7.6Hz,2H)7.20(t,J =7.6Hz,1H),7.11(d,J =7.6Hz,2H),5.09(s,1H),4.64(m,1H),4.16-4.13(m,1H),3.44-3.41(m,2H),3.02-2.99(m,1H),2.89-2.85(m,1H),2.34(s,3H),2.25(s,3H),1.41(s,6H),1.28(d,J =6.6Hz,3H)。
HRMS(m/z,MH+)量測值435.2508，計算值435.2508。
實例3：(R)-4-(4,5-二甲基-6-苯基胺基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯
及
實例4：(R)-4-(4,5-二甲基-6-苯基胺基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸苯基醯胺
在微波試管中向(R)-4-(6-氯-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯(化合物54 ，250mg，0.663mmol)中添加苯胺(2.4mL，26.5mmol)。在190℃下在微波反應器中將反應混合物加熱30分鐘。將反應混合物裝載於矽膠上且藉由急驟層析(以六倍管柱體積之50%-100% EtOAc：己烷溶離，隨後以DCM中之3%-10%MeOH溶離)純化。收集實例3 及實例4 且濃縮產生白色固體。
實例3： 130mg，45%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ=8.83(s,1H),8.16(s,1H),7.41-7.32(m,4H),7.14-7.10(m,1H),4.79-4.77(m,1H),4.39-4.35(m,1H),3.96(s,3H)3.52-3.45(m,2H),3.35-3.42(m,1H),3.24-3.21(m,1H),3.12-3.07(m,1H),2.38(s,3H),2.15(s,3H),1.44(d,J =6.7Hz,3H)。
MS(m/z,MH+)量測值434.4，計算值434.2。
實例4： 30mg，9%。
MS(m/z,MH+)量測值495.6，計算值495.2。
實例5：2-[(R)-4-(4,5-二甲基-6-苯基胺基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇
在-78℃下在氮氣氛圍下在2鼓室隔膜蓋小瓶中向(R)-4-(4,5-二甲基-6-苯基胺基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯(實例3 ，360mg，0.14mmol)於2mL無水THF中之溶液中添加3M溴化甲基鎂(554μL，1.7mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1.5小時，隨後溫至0℃且再攪拌1小時。在-78℃下以NH4 Cl飽和水溶液中止反應混合物且以DCM稀釋。以鹽水洗滌有機溶液，經Na2 SO4 乾燥且濃縮產生粗材料。藉由製備型HPLC(以水中之10%-100%乙腈(兩移動相以3% n-PrOH改質)溶離)純化所得固體。合併含有所要產物之溶離份且冷凍乾燥產生白色固體(25mg，42%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ=8.25(s,1H),8.04(s,1H),7.49(d,J =7.5Hz,2H),7.31(t,J =7.5Hz,2H),7.02(t,J =7.5Hz,1H),6.59(b,1H),4.63-4.61(m,1H),4.16-4.12(m,1H),3.44-3.09(m,5H),2.36(s,3H),2.18(s,3H),1.56(s,6H),1.39(d,J =7.1Hz,3H)。
HRMS(m/z,MH+)量測值434.2667，計算值434.2668。
芳基-噠嗪
如流程2 中所說明，可(例如)藉由以哌嗪自1,4-二氯噠嗪II 氯置換產生中間物III ，使中間物III 與酸或酯以鈴木偶合(Suzuki coupling)反應產生化合物IV ，從而製備式Ib 化合物。以例如芳基氯在鹼性條件下親核芳族取代產生實例Ib (途徑A)。或者，中間物II 可與經取代胺反應產生化合物IIIa ，其為與酸或酯之鈴木偶合反應的基質，產生實例Ib (途徑B，X=N，CH)。化合物Ib 可藉由R"之官能基操作(例如，藉由酯水解及醯胺形成或向酯官能基格林納加成(Grignard addition))轉化成其他實例。
流程2
中間物合成：.
3-(4-氟-苯基)-4,5-二甲基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-噠嗪(化合物1)
向圓底燒瓶中添加3-氯-4,5-二甲基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-噠嗪(500mg，2.07mmol)、4-氟苯基酸(580mg，4.15mmol)、碳酸鈉(440mg，4.15mmol)、甲苯(16mL)及水(8mL)。將反應混合物以氮氣淨化20分鐘。添加肆(三苯膦)鈀(50mg，0.103mmol)且將混合物加熱至110℃歷時18小時。濃縮反應混合物且在乙酸乙酯與水之間分溶。將其以乙酸乙酯萃取兩次且以硫酸鈉乾燥經合併之有機相且濃縮。藉由管柱層析(0-25%甲醇/二氯甲烷)純化產生480mg3-(4-氟-苯基)-4,5-二甲基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-噠嗪(83%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ=7.34-7.49(m,2H)7.07(t,J =8.8Hz,2H)3.35(m,2H)2.84-3.13(m,4H)2.63(dd,J =12.0Hz,10.0Hz,1H)2.20(s,3H)2.14(s,3H)1.67(br s,1H)1.05(d,J =6.5Hz,3H)。
HR MS(m/z,MH+)量測值301.1824，計算值301.1829。
3-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-噠嗪(化合物2)
類似於化合物1 製備化合物2 。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ=7.69-7.80(m,2H)7.60-7.70(m,2H)3.38-3.52(m,3H)2.98-3.22(m,4H)2.69-2.83(m,1H)2.30(s,3H)2.23(s,3H)1.15(d,J =6.4Hz,3H)。
HR MS(m/z,MH+)量測值351.1806，計算值351.1797。
3-氯-4,5-二甲基-6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-噠嗪(化合物3)
將1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(10g，43.3mmol)與3,6-二氯-4,5-二甲基-噠嗪(14.4g，84.3mmol)、三乙胺(8.25mL)及NMP(40mL)合併。將反應混合物加熱至180℃之溫度歷時25分鐘，且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-8% MeOH/CH2 Cl2 )純化殘餘物產生標題化合物(13.2g，82%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.48-8.41(m,1H)7.84(dd,J =9.1Hz,2.4Hz,1H)7.03(d,J =9.1Hz,1H)3.88-3.76(m,4H)3.28-3.20(m,4H)2.31(s,6H)。
2-[4-(6-氯-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物4)
向圓底燒瓶中添加3-氯-4,5-二甲基-6-哌嗪-1-基-噠嗪(1g，4.41mmol)、2-氯-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸甲酯(2.12g，8.82mmol)及二異丙基乙基胺(2.3mL，13.23mmol)於二噁烷(9mL)中之溶液且在室溫下攪拌18小時。過濾反應混合物且以水及乙酸乙酯沖洗產生1.35g2-[4-(6-氯-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸甲酯(71%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ=8.96(s,1H),4.09-4.22(m,4H),3.93(s,3H),3.35(m,4H),2.39(s,3H),2.35(s,3H)。
HR MS(m/z,MH+)量測值431.1206，計算值431.1210。
經途徑A之實例6-9之合成
實例6：(R)-4-[6-(4-氟-苯基)-4,5-二甲基-噠嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯
在圓底燒瓶中合併3-(4-氟-苯基)-4,5-二甲基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-噠嗪(522mg，1.73mmol)、5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(360mg，2.07mmol)、二異丙基乙基胺(900μl，5.19mmol)及二噁烷(3mL)。加熱至110℃歷時18小時。濃縮反應混合物且藉由管柱層析(0-100%乙酸乙酯/庚烷梯度)純化。以乙腈濕磨產物產生480mg(R)-4-[6-(4-氟-苯基)-4,5-二甲基-噠嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯(63%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ=8.87(s,1H)8.21(s,1H)7.46-7.60(m,2H)7.19(t,J =8.5Hz,2H)4.84(br s,1H)4.43(d,J =13.0Hz,1H)3.99(s,3H)3.68(d,J =12.5Hz,1H)3.49-3.63(m,2H)3.39(dd,J =12.8Hz,3.8Hz,1H)3.15-3.31(m,1H)2.41(s,3H)2.29(s,3H)1.50(d,J =6.5Hz,3H)。
HR MS(m/z,MH+)量測值437.2097，計算值437.2101。
實例7：(R)-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-噠嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯
以實例6 之類似方式自化合物2 製備實例7 。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ=8.87(s,1H),8.21(d,J =1.3Hz,1H),7.72-7.82(m,2H),7.68(d,J =8.1Hz,2H),4.85(br s,1H),4.44(d,J =13.3Hz,1H),4.00(s,3H),3.70(d,J =14.1Hz,1H),3.50-3.64(m,2H),3.41(dd,J =12.6Hz,3.6Hz,1H),3.18-3.31(m,1H),2.42(s,3H),2.29(s,3H),1.50(d,J =6.7Hz,3H)。
HR MS(m/z,MH+)量測值487.2050，計算值487.2069。
實例8：(R)-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-噠嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸
向實例7 (0.26g，0.53mmol)與甲醇(10mL)之溶液中添加50% LiOH水溶液(10mL)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑。將殘餘物溶解於水中且以3N HCl酸化至pH值約為7且以乙酸乙酯萃取。濃縮乙酸乙酯層產生呈黃色固體狀之標題化合物(0.25g，98%)。
1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ=8.90(s,1H),8.12(s,1H),7.81(d,J =8.0Hz,2H),7.69(d,J =8.0Hz,2H),4.88(m,1H),4.48(d,J =13.0Hz,1H),3.66(m,3H),3.40(m,1H),3.23(m,1H),2.43(s,3H),2.27(s,3H),1.53(d,J =6.5Hz,3H)。
HRMS(m/z,MH+)量測值473.1900。
實例9：(R)-4-[6-(4-氟-苯基)-4,5-二甲基-噠嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸
向實例6 (0.74g，1.31mmol)與甲醇(10mL)之溶液中添加氫氧化鈉(100mg)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑且將殘餘物溶解於水中且以3N HCl酸化至pH值約為7，且以乙酸乙酯萃取。濃縮乙酸乙酯層產生呈黃色固體狀之標題化合物(0.68g，96%)。
1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ=8.90(s,1H),8.11(s,1H),7.52(m,2H),7.22(m,2H),4.67(m,1H),4.48(d,J =12.0Hz,1H),3.65(m,3H),3.40(m,1H),3.26(m,1H),2.46(s,3H),2.32(s,3H),1.53(d,J =6.5Hz,3H)。
HRMS(m/z,MH+)量測值423.1941。
經途徑B之實例10-40之合成
酸與噠嗪氯化物IIIa之鈴木偶合的一般方案
方法A
在圓底燒瓶中，將3-氯-噠嗪(0.268mmol)、酸(0.536mmol)及碳酸銫(175mg，0.536mmol)合併至2mL 1,4-二噁烷中。以氮氣淨化反應混合物歷時1分鐘且添加肆(三苯膦)鈀(30mg，0.026mmol)。加熱至115℃歷時18小時。經矽藻土過濾反應混合物且濃縮。在乙酸乙酯與水之間分溶，收集有機層。以乙酸乙酯再次萃取且合併有機物。以硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。以乙腈濕磨材料，隨後自熱乙腈中再結晶產生所要產物。
方法C
在微波小瓶中，將3-氯-噠嗪(0.080mmol)、酸(0.096mmol)、磷酸鉀(34mg，0.161mmol)及X-Phos(1.3mg)合併至正丁醇溶液(1.5mL)中。以氮氣淨化1分鐘且添加乙酸鈀(1mg)，接著在微波反應器中在150℃下加熱45分鐘。過濾且濃縮反應混合物，隨後在製備型HPLC(具有1%氫氧化銨之水/乙腈)上純化產生所要產物。
方法D
在微波小瓶中，將3-氯-噠嗪(0.268mmol)、酸(0.322mmol)、磷酸鉀(110mg，0.537mmol)及X-Phos(5mg)合併至正丁醇溶液(2.5mL)中。以氮氣淨化1分鐘且添加乙酸鈀(3.5mg)，接著在微波反應器中在150℃下加熱45分鐘。過濾且濃縮反應混合物。在乙酸乙酯與水之間分溶，收集有機層。再次萃取且合併有機物，以硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(0-100%乙酸乙酯/庚烷梯度)純化產生所要產物。
實例10-31： 下表(表1)列出藉由途徑B使用上文所述之一般方法A-D製備之化合物的實例：
在圓底燒瓶中，將3-氯-噠嗪(0.268mmol)、酸(0.537mmol)及碳酸鈉(57mg，0.537mmol)合併至1mL水與1.8mL THF中。以氮氣淨化反應混合物歷時20分鐘，接著添加肆(三苯膦)鈀(10mg)且加熱至110℃歷時18小時。藉由矽膠管柱層析(0%-70%乙酸乙酯/庚烷梯度)純化。以甲醇及乙腈濕磨產物以移除其他雜質，產生所要產物。
方法B
經由與酯之格林納加成之實例32-34之合成
格林納加成之一般方案
向冷卻至-78℃之含有酯(1mmol)於無水THF(4mL)中之溶液的圓底燒瓶中逐滴添加溴化甲基鎂(8mmol)於***中之3M溶液。使其溫至0℃且在攪拌20分鐘後以氯化銨飽和水溶液中止。以乙酸乙酯萃取兩次且收集有機物。以硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(0-100%乙酸乙酯/庚烷梯度)純化。以乙腈濕磨產物且過濾獲得2-丙-醇。
實例32-34： 下表(表2)列出藉由上文所述之一般程序製備之化合物的實例：
經醯胺形成之實例35-40之合成
醯胺形成之一般方案
將實例8 (40.0mg，0.08mmol)、HATU(64.0mg，0.17mmol)、二異丙基乙基胺(44.0mg，0.34mmol)、二甲基乙醯胺(1.5mL)與胺(0.13mmol)之混合物在室溫下攪拌10小時。藉由HPLC(C18管柱，30%~100%乙腈/水(3%丙醇))純化粗產物產生實例35 至40 (74%~82%)。
實例35-40： 下表(表3)列出藉由上文所述之一般程序製備之化合物的實例：
哌啶-4-基-噠嗪
如流程3中所說明，藉由經保護1,2,3,6-四氫-吡啶-4-酸與噠嗪氯化物V 之鈴木偶合產生中間物VI ，中間物VI 在保護基移除及親核置換後產生中間物VII ，從而製備式Ic 化合物。氫化產生實例Ic 。
流程3
中間物合成：
4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(化合物5)
在圓底燒瓶中向3-苯甲基-6-氯-4,5-二甲基噠嗪(800mg，3.44mmol)於20mL DMF中之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1.3g，4.1mmol)，隨後添加碳酸鉀(1.43g，10.3mmol)及Pd(PPh3 )4 (397mg，0.344mmol)。將小瓶抽空且以氮氣吹拂。將反應混合物加熱至100℃歷時16小時。經矽藻土過濾混合物且濃縮濾液產生粗材料。藉由矽膠急驟層析(以3%-15% MeOH:DCM溶離)純化混合物。合併含有所要產物之溶離份且濃縮產生棕色固體(1.0g，77%)。
1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ=7.30-7.21(m,5H),5.84-5.82(s,1H),4.43(s,2H),4.13-4.11(m,2H),3.69(t,J =5.5Hz,1H),2.56-2.54(m,2H),2.26(s,3H),2.20(s,3H),1.49(s,9H)。
MS(m/z,MH+)量測值380.7，計算值380.23。
5-(4-(6-苯甲基-4,5-二甲基噠嗪-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(化合物6)
向4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(170mg，0.358mmol)中添加DCM中之50% TFA。將反應混合物攪拌10分鐘且濃縮產生呈黃色黏稠固體之3-苯甲基-4,5-二甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噠嗪(125mg，100%)。在微波試管中向3-苯甲基-4,5-二甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噠嗪(180mg，0.644mmol)於二噁烷中之溶液中添加5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(222mg，1.29mmol)及TEA(0.45mL，3.22mmol)。在160℃下在微波反應器中將反應混合物加熱40分鐘。濃縮混合物產生棕色油狀物且藉由製備型HPLC(以10%-100%乙腈：水(兩移動相以3% n-PrOH改質)溶離)純化。合併含有所要產物之溶離份且冷凍乾燥產生白色固體(80mg，30%)。
MS(m/z,MH+)量測值416.5，計算值416.2。
3-苯甲基-4,5-二甲基-6-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噠嗪(化合物7)
在微波試管中向3-苯甲基-4,5-二甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噠嗪(70mg，0.175mmol)於2mL二噁烷中之溶液中添加2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(64mg，0.35mmol)及TEA(0.122mL，0.88mmol)。在160℃下在微波反應器中將反應混合物加熱40分鐘。濃縮混合物產生棕色油狀物且藉由製備型HPLC(以10%-100%乙腈：水(兩移動相以3% n-PrOH改質)溶離)純化。合併含有所要產物之溶離份且冷凍乾燥產生白色固體(33mg，42%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.44(s,1H),7.83(dd,J =2.5Hz,9.1Hz,2H),7.30-7.26(m,2H),7.20-7.16(m,3H),6.99-6.97(d,J =9.1Hz,1H),5.96-5.94(m,1H),4.32(s,2H),4.27-4.26(m,2H),3.97(t,J =5.6Hz,2H),2.60-2.58(m,2H),2.22(s,3H),2.16(s,3H)。
HRMS(m/z,MH+)量測值425.1958，計算值425.1953。
實例41-44之合成
實例41：5-(4-(6-苯甲基-4,5-二甲基噠嗪-3-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
向5-(4-(6-苯甲基-4,5-二甲基噠嗪-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(60mg，0.144mmol)於20mLEtOH中之溶液中添加10% Pd-C(77mg，72mmol)。將反應混合物在氫氣氛圍下攪拌16小時。經矽藻土過濾混合物且濃縮濾液產生黃色固體(60mg，100%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.66(s,1H),8.43(s,1H),7.28-7.26(m,2H),7.19-7.15(m,3H),4.67-4.64(m,2H),4.27(s,2),3.81(s,3H),3.43-3.39(m,1H),3.26-3.17(m,2H),2.27(s,3H),2.14(s,3H),1.92-1.86(m,4H)。
HR MS(m/z,MH+)量測值418.2247，計算值418.2243。
實例42：2-{5-[4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-1-基]-吡嗪-2-基}-丙-2-醇
及
實例43：3-苯甲基-6-{1-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基}-4,5-二甲基-噠嗪
在-78℃下在氮氣氛圍下向5-(4-(6-苯甲基-4,5-二甲基噠嗪-3-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(30mg，0.07mmol)於2mL無水THF中之溶液中添加3M CH3 MgBr(287μL，0.862mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時且在0℃下再攪拌1小時。將混合物在-78℃下以氯化銨飽和水溶液中止且使混合物在DCM與鹽水之間分溶。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮產生棕色油狀物。藉由製備型HPLC(以10%-100%乙腈：水(兩移動相以3% n-PrOH改質)溶離)純化混合物。實例42 及43 皆收集為白色固體。
實例42 (8mg，27%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.33(s,1H),8.26(s,1H),7.28-7.24(m,2H),7.19-7.15(m,3H),5.08(s,3H),5.08(s,1H),4.45-4.41(m,2H),4.27(s,2H),3.34-3.24(m,2H),2.27(s,3H),2.15(s,3H),1.92-1.83(m,4H),1.42(s,6H)。
HR MS(m/z,MH+)量測值418.2625，計算值418.2607。
實例43 (6mg,20%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.30(s,1H),8.20(s,1H),7.28-7.25(m,2H),7.19-7.15(m,3H),4.49-4.45(m,2H),4.27(s,2H),3.34-3.26(m,1H),3.09-3.03(m,2H),3.05(s,3H),2.27(s,3H),2.14(s,3H),1.91-1.84(m,4H),1.45(s,6H)。
HR MS(m/z,2M+H+ )量測值863.5453，計算值863.5448。
實例44：3-苯甲基-6-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-哌啶-4-基}-4,5-二甲基-噠嗪
向3-苯甲基-4,5-二甲基-6-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噠嗪(20mg，0.047mmol)於8mL EtOH中之溶液中添加10% Pd-C(25mg，19mmol)。將反應混合物在氫氣氛圍下攪拌16小時。經矽藻土過濾混合物且濃縮濾液產生灰白色固體。藉由製備型HPLC(以10%-100%乙腈：水(兩移動相以3% n-PrOH改質)溶離)純化混合物。合併含有所要產物之溶離份且冷凍乾燥產生白色固體(8mg，40%)。
MS(m/z,MH+)量測值427.4，計算值427.48。
芳基醯基-、芳基羥基甲基-及芳基甲基-噠嗪
如流程4 中所說明,二氯-噠嗪II 可與芳基取代之乙腈反應，在去質子化且隨後氧化(例如，以空氣氧化)後得到芳基醯基化合物VIII 。以胺親核置換氯產生實例Id ，實例Id 可以例如NaBH4 進一步還原成實例Ie (途徑A)。使中間物VIII 與哌嗪反應產生化合物IX ，化合物IX 在沃爾夫-基希納還原(Wolf-Kishner reduction)後產生中間物X ，中間物X 在親核置換反應後產生實例If (途徑B)。R"處之其他官能基轉換可提供其他實例。實例Id 及Ie 亦可藉由氧-氟交換而轉換成在Ar與噠嗪部分之間具有-CF2-及-CHF-連接基團的實例。
流程4
中間物合成：
(R)-2-甲基-4-boc-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯(化合物8)
向DMF(20mL)中之(R)-1-boc-甲基哌嗪(1g，5.0mmol)中添加5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(862mg，5.0mmol)及Na2 CO3 (2.1g，20.0mmol)。將反應混合物在微波反應器中在140℃下攪拌3小時。接著，將混合物冷卻至室溫，且真空移除有機溶劑產生呈棕色固體之產物(1.7g，定量)。MS(m/z,MH+)量測值337。
(R)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯(化合物9)
向(R)-2-甲基-4-boc-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯(2g，5.94mmol)於MeOH(17mL)中之溶液中添加HCl(二噁烷中之4M，4.5mL，18mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌1小時。濃縮反應溶液，溶解於DCM中且以Na2 CO3 洗滌有機層以將pH值調整至8.0。在減壓下移除溶劑產生棕色油狀物(1.2g，77%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.81(s,1H),8.11(s,1H),4.58(m,1H),4.22(d,J =13.1Hz,1H),3.96(s,3H),3.21(m,2H),3.17(m,1H),3.07(m,1H),2.18(m,1H),1.35(d,J =6.5Hz,3H)。
MS(m/z,MH+)量測值237。
2-((R)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基)-丙-2-醇(化合物10)
在-78℃下向(R)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯(60mg,0.24mmol)於THF(3mL)中之溶液中添加MeMgBr(Et2 O中之3M溶液，640μl，1.9mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。以NH4 Cl飽和水溶液(3mL)中止反應混合物。添加額外的水且以EtOAc萃取混合物；以NaHCO3 洗滌有機層。藉由HPLC(以水中之乙腈(5%至80%，具有3% 1-丙醇)溶離，在220nm波長下偵測)純化粗產物產生呈黃色油狀物之所要產物(20mg，35%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.30(s,1H),8.10(s,1H),5.06(s,1H),4.40(m,1H),3.91(m,1H),3.98(m,2H),2.85(m,2H),2.65(m,1H),1.40(s,6H),1.13(d,J =6.6Hz,3H)。
MS(m/z,MH+)量測值237。
(6-氯-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-苯基-甲酮(化合物11)
將3,6-二氯-4,5-二甲基-噠嗪(1.00g，5.65mmol)及苯基乙腈(652mL，5.65mmol)溶解於甲苯(17.5mL)中，冷卻至0℃且裝入NaHMDS(5.65mL，THF中之2M，11.3mmol)。將反應混合物攪拌16小時，自0℃緩慢溫至室溫。在開放空氣(open air)下將混合物再劇烈攪拌24小時。藉由添加NaHCO3 水溶液中止混合物，分離各層且以DCM萃取水相。濃縮經合併之有機相產生呈棕色固體之標題化合物(1.4g，定量)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ=7.82(m,2H),7.55(m,1H),7.40(m,2H),2.39(s,3H),2.28(s,3H)。
MS(m/z,MH+)量測值247.4。
(6-氯-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-吡啶-4-基-甲酮(化合物12)
根據下文所述之方案，3,6-二氯-4,5-二甲基-噠嗪(1.o0g，5.65mmol)與4-吡啶基乙腈鹽酸鹽(1.05g，6.79mmol)產生呈白色固體之標題化合物(822mg，59%)。
(6-氯-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-吡啶-3-基-甲酮(化合物13)
在N2 下向烘乾之250mL圓底燒瓶中添加3,6-二氯-4,5-二甲基-噠嗪(1.00g，5.65mmol)，隨後添加THF(50mL)及吡啶-3-基-乙腈(800mg，7.68mmol)。以N2 流使反應物脫氣30分鐘。添加NaHMDS(14.13mL，1.0M，14.13mmol)且將反應物攪拌16小時。接著將反應混合物轉移至燒杯中且在開放至大氣之狀況下劇烈攪拌若干小時。以碳酸氫鈉飽和溶液中止反應，且以二氯甲烷萃取有機物。以鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。經矽膠急驟層析(CH2 Cl2 中之0-20%甲醇)純化粗材料產生標題化合物(1.3g，93%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.97(s,1H),8.80(d,J =4.5Hz,1H),8.25(d,J =8.0Hz,1H),7.60-7.64(m,1H),2.44(s,3H),2.33(s,3H)。
(6-氯-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-吡啶-2-基-甲酮(化合物14)
在N2 下將3,6-二氯-4,5-二甲基-噠嗪(1.00g，5.65mmol)添加至乾燥的250ml圓底燒瓶中，隨後添加THF(50mL)及吡啶-2-基-乙腈(800mg，7.68mmol)。將反應物脫氣30分鐘。添加NaHMDS(1.0M，14.13mL，14.13mmol)且將反應物攪拌隔夜。將反應混合物轉移至燒杯中且在空氣下劇烈攪拌若干小時。以碳酸氫鈉飽和溶液中止反應混合物。以二氯甲烷萃取有機物。以鹽水洗滌經合併之有機層，且經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。經矽膠急驟層析(CH2 Cl2 中之0-20%甲醇)純化粗材料產生標題化合物(616mg，44%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=8.68(m,1H),8.26(m,1H),8.16(m,1H),7.76(m,1H),2.45(s,3H),2.21(s,3H)。
[4,5-二甲基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-噠嗪-3-基]-吡啶-4-基-甲酮(化合物15)
根據下文所述之方案，(6-氯-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-吡啶-4-基-甲酮(750mg，3.03mmol)與(R )-2-甲基-哌嗪(364mg，3.63mmol)產生呈米色固體之標題化合物(778mg，83%)。
[4,5-二甲基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-噠嗪-3-基]-吡啶-3-基-甲酮(化合物16)
向微波小瓶中添加(6-氯-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-吡啶-3-基-甲酮(1.2g，4.84mmol)及(R )-2-甲基-哌嗪(485mg，4.84mmol)，隨後添加NMP(17mL)及三乙胺(2.01mL，14.49mmol)。將小瓶密封且在微波中在170℃下照射30分鐘。經矽膠急驟層析(CH2 Cl2 中之0-20%甲醇)直接純化粗材料。將所得油狀物與CH2 Cl2 及庚烷一起蒸發產生呈粉末狀之標題化合物(1350mg，90%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=9.56(br s,1H),8.96(s,1H),8.84-8.86(m,1H),8.21-8.24(m,1H),7.60-7.63(m,1H),3.72(s,1H),3.69(s,1H),3.45-3.50(m,1H),3.26-3.31(m,4H),2.30(s,6H),1.32(d,J =6.5Hz,3H)。
[4,5-二甲基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-噠嗪-3-基]-吡啶-2-基-甲酮(化合物17)
向微波小瓶中添加(6-氯-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-吡啶-2-基-甲酮(550mg，2.22mmol)、(R)-2-甲基-哌嗪(320mg，3.20mmol),隨後添加NMP(6mL)及三乙胺(0.92mL，6.66mmol)。將小瓶密封且在微波中在180℃下照射1小時。經矽膠急驟層析(CH2 Cl2 中之20-70%甲醇)直接純化粗材料產生標題化合物(671mg，97%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=9.57(br s,1H),8.66(d,J =5.0Hz,1H),8.10-8.17(m,2H),7.69-7.73(m,1H),3.65(m,1H),3.62(m,1H),3.45-3.50(m,1H),3.12-3.33(m,4H),2.29(s,3H),2.15(s,3H),1.32(d,J =6.5Hz,3H)。
4,5-二甲基-3-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-6-吡啶-4-基甲基-噠嗪(化合物18)
根據下文所述之方案，4,5-二甲基-6-((R )-3-甲基-哌嗪-1-基)-噠嗪-3-基]-吡啶-4-基-甲酮(550mg，1.77mmol)、一水合肼(0.43mL，8.84mmol)與KOH丸粒(495mg，8.82mmol)產生標題化合物(372mg，71%)。
4,5-二甲基-3-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-6-吡啶-3-基甲基-噠嗪(化合物19)
向圓底燒瓶中添加4,5-二甲基-6-((R )-3-甲基-哌嗪-1-基)-噠嗪-3-基]-吡啶-3-基-甲酮(1300mg，4.17mmol)、一水合肼(1045mg，20.88mmol)、KOH丸粒(1171.4mg，20.88mmol)及二乙二醇(26mL)，且將反應物在190℃下加熱4小時。使反應混合物溫至室溫且倒入水中。以二氯甲烷萃取有機物。以鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。經矽膠急驟層析(50/40/10 CH2 Cl2 /MeOH/NH4 OH)純化粗材料產生標題化合物(1.17g，94%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.47(s,1H),8.41-8.42(m,1H),7.54-7.56(m,1H),7.29-7.32(m,1H),4.25(s,2H),4.12(br s,1H),3.17-3.22(m,3H),2.72-2.94(m,4H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),0.99(d,J =6.0Hz,3H)。
實例45-55之合成。
實例45：(R)-4-(6-苯甲醯基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯
向DMF(5mL)中之(R)-2-甲基-3,4,56-四氫-2H-[1,2]聯吡嗪-5'-甲酸甲酯(100mg，0.403mmol)添加(6-氯-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-苯基-甲酮(100mg,0.402mmol)及碳酸鈉(170.7mg，1.61mmol)且在微波反應器中在180℃下將反應混合物加熱4小時。接著以DCM(25mL)稀釋反應混合物且以NaHCO3 及水洗滌。萃取有機溶劑且在減壓下移除。藉由HPLC(水中之乙腈(20%至100%，具有3% 1-丙醇)，在220nm波長下偵測)純化粗產物，收集呈灰白色粉末狀之所要產物(58mg，32%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.65(s,1H),8.35(s,1H),7.48-7.65(m,5H),4.39(d,J =13.1Hz,1H),3.54(d,J =12.6Hz,1H),3.29(m,2H),3.17(m,3H),2.31(s,3H),2.18(s,3H),1.30(s,3H)。
HR MS(m/z,MH+)量測值446.5098，計算值446.5104。
實例46：(6-{(R)-4-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-苯基-甲酮
向DMF(3mL)中之(6-氯-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-苯基-甲酮(50mg，0.20mmol)中添加2-[4-(R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-苯基]-丙-2-醇(47.4mg，0.20mmol)及碳酸鈉(86.2mg，0.81mmol)，將反應混合物在微波反應器中在180℃下加熱4小時。接著以DCM(15mL)稀釋反應混合物且以NaHCO3 及水洗滌。萃取有機溶劑且在減壓下移除。藉由HPLC(以水中之ACN(20%至100%，具有3% 1-丙醇)溶離，在220nm UV下偵測)純化粗產物產生呈灰白色粉末狀之所要產物(25mg，28%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.42(s,1H),8.23(s,1H),7.61-7.89(m,5H),4.77(m,1H),4.25(d,J =12.6Hz,1H),3.75(d,J =12.6Hz,1H),3.65(d,J =12.6Hz,1H),3.29(m,2H),3.11(m,1H),2.50(s,3H),2.32(s,3H),1.47(s,6H),1.35(d,J =6.6Hz,3H)。
HR MS(m/z,MH+)量測值444.2256，計算值444.2651。
實例47：(R)-4[6-(羥基-苯基-甲基)-4,5-二甲基-噠嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2]聯吡嗪-5'-甲酸甲酯
在15分鐘內向MeOH(2mL)中之(R)-4-(6-苯甲醯基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯(8mg，0.017mmol)中添加硼氫化鈉(170μg，0.004mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。以DCM稀釋反應混合物且以NaHCO3 及水洗滌。分離有機溶劑且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC(以水中之乙腈(10%至100%，具有3% 1-丙醇)溶離，在220nm波長下偵測)純化粗產物產生呈灰白色粉末狀之所要產物。(6mg，79%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.77(s,1H),8.47(s,1H),7.29-7.38(m,5H),6.15(s,1H),4.92(m,1H),4.50(m,1H),3.89(s,3H),3.49-3.61(m,3H),3.17-3.02(m,2H),2.30(s,3H),2.14(s,3H),1.43(d,J =6.6Hz,3H)。
MS(m/z,MH+)量測值449。
實例48：2-{(R)-4-[6-(羥基-苯基-甲基0-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2]聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇
在-78℃下向THF(2mL)中之(R)-4[6-(羥基-苯基-甲基)-4,5-二甲基-噠嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2]聯吡嗪-5'-甲酸甲酯(15mg，0.032mmol)中添加溴化甲基鎂(32μl，0.095mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌2小時。以DCM稀釋反應混合物且以NH4 Cl及水洗滌。分離有機溶劑、萃取且在減壓下濃縮。藉由HPLC(以水中之乙腈(10%至100%，具有3% 1-丙醇)溶離，在220nm波長下偵測)純化粗產物產生呈灰白色粉末狀之所要產物(11mg，77%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.27(s,1H),8.07(s,1H),7.29-7.34(m,5H),5.88(s,1H),4.67(m,1H),4.19(m,1H),3.61(m,1H),3.52-3.31(m,3H),3.19(tt,J =3.5Hz,12.7Hz,1H),2.29(s,3H),2.05(s,3H),1.57(s,6H),1.40(d,J =6.6Hz,3H)。
HRMS(m/z,MH+)量測值449.2649，計算值444.2665。
實例49：(R)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-4-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯
根 據關於實例46所述之方案，4,5-二甲基-3-((R )-3-甲基-哌嗪-1-基)-6-吡啶-4-基甲基-噠嗪(155mg，0.51mmol)與5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(99mg，0.56mmol)產生呈橙色油狀物之標題化合物(123mg，56%)。
實例50：2-[(R)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-4-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇
根據下文所述之方案，(R )-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-4-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯(110mg，0.25mmol)與MeMgI(0.660mL，1.98mmol)產生呈黃色粉末狀之標題化合物(40mg，37%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.47(d,J =5.5Hz,2H),8.36(s,1H),8.21(s,1H),7.21(d,J =5.5Hz,2H),5.15(s,1H),4.68(br s,1H),4.29(s,2H),4.17(d,J =12.5Hz,1H),3.21-3.59(m,3H),3.07(dd,J =12.5Hz,3.5Hz,1H),2.89-3.00(m,1H),2.28(s,3H),2.13(s,3H),1.42(s,6H),1.28(d,J =6.5Hz,3H)。
HR MS(m/z,MH+)量測值434.2650，計算值434.2668。
實例51：(R)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-3-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯
向微波小瓶中添加4,5-二甲基-3-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-6-吡啶-3-基甲基-噠嗪(350mg，1.18mmol)及5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(243.7mg，1.41mmol),隨後添加NMP(7mL)及三乙胺(0.49mL，3.54mmol)。將小瓶密封且在微波中在145℃下照射30分鐘。經矽膠急驟層析(CH2 Cl2 中之0-20%甲醇)直接純化粗材料產生標題化合物(30mg，6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=8.71(s,1H),8.52(d,J =6Hz,1H),8.48(s,1H),8.42(s,1H),7.57(d,J =8Hz,1H),7.30-7.33(m,1H),4.85(m,1H),4.45(d,J =12Hz,1H),4.29(s,2H),3.79(s,3H),3.41-3.55(m,3H),3.08(m,1H),2.93-2.99(m,1H),2.28(s,3H),2.17(s,3H),1.36(d,J =7Hz,3H)。
實例52：2-[(R)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-3-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇
在N2 下向烘乾之圓底燒瓶中添加(R )-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-3-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯(25mg，0.058mmol)，隨後添加THF(0.6mL)。接著將反應物置於乾冰浴中歷時15分鐘。逐滴添加MeMgI(0.15mL，3.0M，0.461mmol)且將反應物在-78℃下攪拌30分鐘。將反應物溫至0℃且攪拌30分鐘或直至觀測到完全轉化。以氯化銨飽和溶液中止反應混合物。以乙酸乙酯萃取有機物。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。經矽膠急驟層析(2% CH2 Cl2 ，98%(50/30/20乙酸乙酯/庚烷/MeOH))純化粗材料產生標題化合物(3.5mg，14%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.49(s,1H),8.42(d,J =6.7Hz,1H),8.36(s,1H),8.21(s,1H),7.57(d,J =7.9Hz,1H),7.32(m,1H),5.13(s,1H),4.67(s,br,1H),4.29(s,2H),4.17(d,J =12.5Hz,1H),3.51(d,J =12.5Hz,1H),3.34-3.42(m,2H),3.07(dd,J =12.1Hz,1H),2.93-2.97(dt,J =3.4Hz,12.5Hz,1H),2.28(s,3H),2.17(s,3H),1.43(s,6H),1.28(d,J =6.5Hz,3H)。
HRMS(m/z,MH+)量測值434.2663，計算值434.2668。
實例53：(R)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-2-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯
步驟1：2,4-二甲基-3-吡啶-2-基甲基-戊-3-醇(化合物20)之製備
將2-甲基-吡啶(1.86g，20mmol)溶解於THF(20mL)中且冷卻至-30℃。向溶液中逐滴添加第三丁基鋰(11.8mL，戊烷中之1.7M，20mmol)，且將反應物在-30℃下攪拌30分鐘。添加2,4-二甲基-戊-3-酮(3.4mL，24mmol)且將反應物溫至室溫且攪拌2小時。添加H2 O(30mL)且以EtOAc萃取。以鹽水洗滌經合併之有機物且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(EtOAc/庚烷)純化殘餘物產生2,4-二甲基-3-吡啶-2-基甲基-戊-3-醇(4.14g，定量)。
步驟2：(R)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-2-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯(實例53)
使(R )-4-(6-氯-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯(250mg，0.663mmol)與2,4-二甲基-3-吡啶-2-基甲基-戊-3-醇(114.6mg，0.553mmol)、碳酸銫(216.2mg，0.664mmol)、三氟甲磺酸鈀(6.2mg，0.028mmol)、三環己基膦(15.5mg，0.055)及甲苯(2mL)合併。將反應混合物加熱至100℃歷時65小時，以達到10%轉化。添加H2 O且以EtOAc萃取。真空濃縮合併之有機物。藉由矽膠急驟層析(MeOH/CH2 Cl2 )純化殘餘物產生標題化合物(13mg，5.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.71(d,J =1.3Hz,1H),8.46-8.43(m,1H),8.41(d,J =1.3Hz,1H),7.71(td,J =7.7Hz,1.8Hz,1H),7.27-7.18(m,2H),4.86(br s,1H),4.41(s,2H),4.48-4.38(m,1H),3.83(s,3H),3.59-3.38(m,3H),3.08(dd,J =12.6Hz,3.7Hz,1H),2.95(td,J =12.2Hz,3.2Hz,1H),2.28(s,3H),2.16(s,3H),1.36(d,J =6.6Hz,3H)。
HR MS(m/z,MH+ )量測值434.2236，計算值434.2304。
實例54：2-[(R)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-2-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇
如關於實例52 所述藉由添加MeMgI自實例53 製備實例54 。
HR MS(m/z,MH+)量測值434.2666，計算值434.2668。
實例55：2-{(R)-4-[6-(二氟-苯基-甲基)-4,5-二甲基-噠嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基}-丙-2-醇
步驟1：3-氯-4,5-二甲基-6-(2-苯基-[1,3]二硫戊環-2-基)-噠嗪(化合物21)
在0℃下在氮氣氛圍下向(6-氯-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-苯基-甲酮(300mg,1.22mmol)之DCM溶液中添加1,2-乙二硫醇(0.408ml，4.86mmol)及BF3 ‧OEt2 (0.154ml，1.216mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。向反應物中裝入BF3 ‧OEt2 (0.154ml，1.216mmol)及1,2-乙二硫醇(0.408ml，4.86mmol)，且在40℃下加熱6小時。在0℃下以飽和NaHCO3 中止反應且以鹽水洗滌有機相。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮產生黃色固體。將殘餘物裝載於矽膠上且藉由急驟層析(以20-80% EtOAc：庚烷溶離)純化。合併含有所要產物之溶離份且濃縮產生白色固體(280mg，73%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ=7.54-7.53(m,2H),7.28-7.22(m,3H),3.46-3.34(m,4H),2.30(s,3H),1.94(s,3H)。
MS(m/z,MH+)量測值323.0，計算值322.88。
步驟2：3-氯-6-(二氟-苯基-甲基)-4,5-二甲基-噠嗪(化合物22)
向NBS(49.6mg，0.279mmol)之DCM(1mL)溶液中添加DAST(0.147ml，1.115mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，隨後添加3-氯-4,5-二甲基-6-(2-苯基-[1,3]二硫戊環-2-基)-噠嗪(90mg，0.279mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。添加額外2當量DAST(73.7μL，0.558mmol)且將混合物再攪拌2小時。在0℃下以飽和NaHCO3 中止反應混合物。以DCM洗滌水層且經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層且濃縮產生粗混合物。將殘餘物裝載於矽膠上且藉由急驟層析(以15-45% EtOAc：庚烷溶離)純化。合併含有所要產物之溶離份且濃縮產生黃色油狀物(15mg，20%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ=7.54-7.52(m,2H),7.47-7.43(m,3H),2.42-2.41(m,6H)。
19 F NMR(400MHz,CDCl3 )δ=-89.9。
MS(m/z,MH+)量測值269.2，計算值269.06。
步驟3：2-{(R)-4-[6-(二氟-苯基-甲基)-4,5-二甲基-噠嗪-3-基]-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基}-丙-2-醇
(實例55)
如關於實例46 所述自化合物10 及22 製備實例55 。
哌啶-1-基-噠嗪
如流程5 中所說明，可藉由多種途徑製備哌啶-1-基-噠嗪。根據途徑A ，可使官能化哌啶與中間物V 反應產生實例Ig 。可經途徑B 製備實例Ih 及Ii 。使V 與4-哌啶基-羧酸酯反應在酯水解後產生中間物XIa ，中間物XIa 可與咪唑取代之實例Ih 反應或可與鄰苯二胺(ortho-dianiline)縮合產生實例Ii 。途徑C 藉由使中間物V 與4-氰基哌啶反應且隨後使XIb 與R"-Br進行Pd催化之反應產生實例Ij 。其他咪唑取代之實例Ik 可自中間物XIc 製備(藉由在氨及酮-醛前驅物存在下之縮合反應製備)，中間物XIc 可藉由使4-羥甲基-哌啶與V 反應且隨後使醇官能基氧化而獲得(途徑D )。途徑E 提供酮XId ，其可用作金屬-有機試劑(諸如R"-Li)之親電子試劑以產生三級醇實例Il 。以例如三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(Deoxofluor)之氟化試劑轉換羥基產生其他實例In 。酮XId 可用於以胺及例如NaBH(OAc)3 作為還原劑之還原性胺化反應產生實例Io 。
流程5
藉由途徑A之實例56之合成：
實例56：2-[1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-4-基]-2,3二氫-1H-異吲哚
步驟1：8-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷(化合物23)
根據類似於關於化合物3 所述之程序自3-苯甲基-6-氯-4,5-二甲基噠嗪及1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷製備化合物23 。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ=1.89(4H,m),2.08(3H,s),2.17(3H,s),3.33(4H,m),4.00(4H,s),4.29(2H,s),7.22(5H,m)。
MS(m/z,MH+)量測值340.4。
步驟2：1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-4-酮(化合物24)
向丙酮(50mL)中之化合物23 (917mg，2.46mmol)中添加鹽酸(1.2N，20mL)。將混合物攪拌46小時，接著以飽和碳酸氫鈉處理至略呈鹼性，且以乙酸乙酯(3次)萃取。以鹽水洗滌有機萃取物，乾燥產生油狀物，該油狀物在矽膠層析(庚烷中之40%乙酸乙酯)純化後產生呈黏稠油狀物之純24 (565mg，78%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ=2.1(3H,s),2.2(3H,s),2.7(4H,m),3.6(4H,m),4.3(2H,s),7.3(5H,m)。
HR MS(m/z,MH+)量測值296.1763。
步驟3：2-[1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-4-基]-2,3二氫-1H-異吲哚(實例56)
向無水THF/CH2 Cl2 (1.5ml/1.5mL)中之酮24 (43mg，0.15mmol)中添加異吲哚啉(25μL，0.22mmol)及冰乙酸(glacial acidic acid)(3μL)及三乙醯氧基硼氫化鈉(98mg，0.44mmol)。將混合物攪拌2小時，且以飽和碳酸氫鈉中止且以CH2 Cl2 萃取。乾燥有機相，旋轉蒸發且進行HPLC純化(乙腈-水-0.1% TFA)產生呈TFA鹽之標題化合物(67mg，89%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ=2.2(4H,m),2.3(3H,s),2.4(3H,s),3.2(2H,m),3.6(1H,m),3.8(2H,m),4.5(4H,bs),5.1(2H,bs),7.3(9H,m)。
HRMS(m/z,MH+)量測值399.2547。
藉由途徑B之實例57-59之合成實例57：3-苯甲基-6-[4-(5-氯-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-4,5-二甲基-噠嗪
步驟1：1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸乙酯(化合物25)
向3-苯甲基-6-氯-4,5-二甲基-噠嗪(1.0g，4.31mmol)於NMP(10mL)中之溶液中添加哌啶-4-甲酸乙酯(2.0g，12.9mmol)及DIPEA(3.7mL，21.6mmol)。將混合物在微波中在210℃下加熱1.5小時。藉由旋轉蒸發在80。C下濃縮混合物。藉由HPLC(CH3 CN/H2 O：22%~45%，具有0.1% TFA)純化粗產物產生1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.94g，61%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ=1.28(3H,t),1.90(2H,q),2.07(2H,d),2.23(3H,s),2.33(3H,s),2.54(1H,m),3.03(2H,t),3.57(2H,d),4.17(2H,q),4.50(2H,s),7.19(2H,d),7.24(1H,d),7.29(2H,t)。
HRMS(m/z,MH+)量測值354.2179。
步驟2：1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸(化合物26)
向1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.88g，2.5mmol)於EtOH(8mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.8g，20.1mmol)於H2 O(8mL)中之溶液。在25℃下攪拌2小時後，濃縮混合物，且以CH2 Cl2 (2×10mL)萃取以移除雜質。藉由1N HCl將水層酸化至約pH 5，且以CH2 Cl2 (6×20mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機溶液，過濾且濃縮產生1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸(0.68g，83%)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ=1.92(2H,q),2.08(2H,d),2.25(3H,s),2.35(3H,s),2.64(1H,m),3.11(2H,t),3.60(2H,d),4.49(2H,s),7.20(2H,d),7.26(1H,t),7.31(2H,t)。
HR MS(m/z,MH+)量測值326.1870。
步驟3：1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸氰基甲基醯胺(化合物27)
向1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸(350mg，1.08mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加DIPEA(0.94mL，5.4mmol)及HATU(490mg，1.29mmol)。在25℃下攪拌後，添加胺基乙腈鹽酸鹽(119mg，1.29mmol)。將混合物攪拌2小時，且以EtOAc(20mL)稀釋且以H2 O(3×10mL)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由層析(CH2 Cl2 /MeOH：97%/3%)純化粗產物產生1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸氰基甲基-醯胺(280mg，72%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ=1.97(4H,m),2.25(3H,s),2.36(3H,s),2.58(1H,m),3.07(2H,t),3.67(2H,d),4.12(2H,d),4.44(2H,s),7.14(2H,d),7.31(3H,m)。
MS(m/z,MH+)量測值364.3。
步驟4：3-苯甲基-6-[4-(5-氯-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-4,5-二甲基-噠嗪(實例57)
在25℃下向1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸氰基甲基-醯胺(20mg，0.055mmol)及三苯膦於乙腈(1mL)中之溶液中添加四氯化碳(42mg，0.28mmol)。在50℃下攪拌3小時後,濃縮混合物,且以CH2 Cl2 (10mL)稀釋且以氫氧化鈉(2mL，1N)及H2 O(2mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由HPLC(CH3 CN/H2 O：22%~45%，具有0.1% TFA)純化粗產物產生3-苯甲基-6-[4-(5-氯-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-4,5-二甲基-噠嗪(11.8mg，56%)。1 H-NMR(400MHz,MeOH-d4 )δ=2.09(2H,m),2.20(2H,d),2.35(3H,s),2.50(3H,s),3.20(3H,m),3.87(2H,d),4.46(2H,s),7.25(2H,d),7.34(1H,t),7.35(1H,s),7.39(2H,t)。
HR MS(m/z,MH+)計算值382.1794。
實例58：2-[1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸(化合物26 ，50mg，0.15mmol)及2,3-二胺基吡啶(33mg，0.30mmol)於CH2 Cl2 (0.5mL)中之溶液中添加多磷酸(1mL)。濃縮混合物以移除CH2 Cl2 。在150℃下攪拌1.5小時後，將混合物冷卻至25℃，以水(10mL)稀釋且藉由10%氫氧化鈉水溶液鹼化至約pH 8。將水溶液以CH2 Cl2 (5×15mL)萃取。濃縮經合併之有機層且藉由HPLC(CH3 CN/H2 O：22%~45%，具有0.1% TFA)純化產生2-[1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-4-基]-1H-咪啶并[4,5-b]吡啶(33.8mg，55%)。
1 H-NMR(400MHz,MeOH-d4 )δ=2.28(2H,qd),2.36(3H,s),2.38(2H,dd),2.53(3H,s),3.29(2H,t),3.56(1H,m),3.93(2H,d),4.48(2H,s),7.25(2H,d),7.32(1H,t),7.39(2H,t),7.70(1H,dd),8.46(1H,d),8.62(1H,d)。
HR MS(m/z,MH+)量測值399.2294。
實例59：2-[1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
步驟1：1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-4-甲基-哌啶-4-甲酸乙酯(化合物28)
向3-苯甲基-6-氯-4,5-二甲基-噠嗪(1.0g，4.3mmol)於NMP(10mL)中之溶液中添加4-甲基-哌啶-4-甲酸乙酯(2.0g，8.6mmol)及DIPEA(3.7mL，21.6mmol)。將混合物在微波中在210℃下加熱1.5小時。藉由旋轉蒸發在80℃下濃縮混合物。藉由HPLC(CH3 CN/H2 O：22%~45%，具有0.1%TFA)純化粗產物產生1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-4-甲基-哌啶-4-甲酸乙酯(0.64g，41%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ=1.27(3H,s),1.29(3H,t),1.62(2H,t),2.24(3H,s),2.27(2H,d),2.34(3H,s),3.13(2H,t),3.47(2H,d),4.20(2H,q),4.42(2H,s),7.11(2H,d),7.28(3H,m)。
HR MS(m/z,MH+)量測值368.2335。
步驟2：1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-4-甲基-哌啶-4-甲酸(化合物29)
向1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-4-甲基-哌啶-4-甲酸乙酯(0.60g，1.6mmol)於EtOH(5mL)中之溶液中添加H2 O(5mL)中之氫氧化鈉(0.5g，13.2mmol)。在25℃下攪拌2小時後，濃縮混合物，且以CH2 Cl2 (2×10mL)萃取以移除雜質。藉由1N HCl將水層酸化至約pH 5，且以CH2 Cl2 (6×20mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機溶液，過濾且濃縮產生1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-4-甲基-哌啶-4-甲酸(0.49g，89%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ=1.33(3H,s),1.60(2H,t),2.13(3H,s),2.23(3H,s),2.31(2H,d),3.17(2H,t),3.38(2H,d),4.42(2H,s),7.21(2H,d),7.27(3H,t)。
HR MS(m/z,MH+)量測值340.2028。
步驟3：2-[1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(實例59)
向1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-4-甲基-哌啶-4-甲酸(50mg，0.15mmol)及2,3-二胺基吡啶(32mg，0.29mmol)於CH2 Cl2 (0.5mL)中之溶液中添加多磷酸(1mL)。濃縮混合物以移除CH2 Cl2 。在150℃下攪拌3.5小時後，將混合物冷卻至25℃，以水(3mL)稀釋且藉由10%氫氧化鈉水溶液鹼化至約pH 8。將水溶液以CH2 Cl2 (3×10mL)萃取。濃縮經合併之有機層且藉由HPLC(CH3 CN/H2 O：15%~40%，具有0.1% TFA)純化產生2-[1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(21mg，27%)。
1 H-NMR(400MHz,MeOH-d4 )δ=1.60(3H,s),2.15(2H,t),2.34(3H,s),2.49(3H,s),2.65(2H,d),3.35(2H,d),3.65(2H,d),4.43(2H,s),7.22(2H,d),7.31(1H,t),7.37(2H,t),8.12(1H,d),8.56(1H,d),9.23(1H,s)。
HR MS(m/z,MH+)量測值413.2446。
藉由途徑C之實例60之合成：
實例60：1'-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2',3',5',6'-四氫-1'H-[2,4']聯吡啶-4'-甲腈
步驟1：1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-4-甲腈(化合物30)
根據類似於關於化合物3 所述之程序自化合物10 及哌啶-4-甲腈製備化合物30 。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ=2.0-2.2(4H,m),2.1(3H,s),2.2(3H,s),2.8(1H,m),3.1(2H,m),3.4(2H,m),4.3(2H,s),7.2(5H,m)。
HRMS(m/z,MH+)量測值307.1930。
步驟2：2-(6-溴-吡啶-3-基)-丙-2-醇(化合物31)
在-78℃下向THF(15mL)與***(20mL)之混合物中的2-溴-5-碘-吡啶(2.974g，10.2mmol)中逐滴添加正丁基鋰(己烷中之2.5M，4L，10.2mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，接著逐滴添加丙酮(無水，0.749μL，10.2mmol)。將混合物經1.5小時緩慢溫至-50℃，且以飽和氯化銨中止，以乙酸乙酯萃取。分離有機相，乾燥且旋轉蒸發。藉由矽膠層析(庚烷中之10-20%乙酸乙酯)純化殘餘物產生呈白色固體之標題化合物(1.40g，64%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.60(6H,s),1.96(1H,s),7.45(1H,d,J=8Hz),7.70(1H,dd,J=4,8Hz),8.47(1H,s)。
HR MS(m/z,MH+)量測值216.0034。
步驟3：1'-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2',3',5',6'-四氫-1'H-[2,4']聯吡啶-4'-甲腈(實例60)
向化合物30 (122mg，0.398mmol)與化合物31 (103mg，0.478mmol)於無水甲苯(3mL)中之混合物中添加Pd2 (dba)3 (18mg，0.020mmol)。將混合物以氮氣鼓泡7分鐘，向其中添加三第三丁基膦(甲苯中之1.0M，40μL，0.040mmol)及雙(三甲基矽烷)胺基鋰(甲苯中之1.0M，0.995μL，0.995mmol)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，接著在60℃下攪拌3小時，且冷卻至室溫。向反應混合物中添加額外Pd2 (dba)3 (18mg)、三第三丁基膦(40μL)及雙(三甲基矽烷)胺基鋰(0.995μL)。攪拌17小時後，將混合物以飽和氯化銨中止，且以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌有機相且乾燥，旋轉蒸發且經製備型HPLC(乙腈-水-0.1% THF)純化產生呈TFA鹽之標題化合物(24mg，11%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ=1.63(6H,s),2.23(2H,m),2.27(3H,s),2.41(3H,s),2.58(2H,m),3.57(2H,m),3.81(2H,m),4.52(2H,s),7.30(5H,m),7.68(1H,d,J=12Hz),7.96(1H,m),8.79(1H,s)。
HR MS(m/z,MH+)量測值442.2600。
藉由途徑D之實例61之合成：
中間物合成：
(5'-苯甲基-3',4'-二甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2]聯吡啶-4-基)-甲醇(化合物32)
向哌啶-4-基-甲醇(125mg，1.03mmol)於NMP(3mL)中之溶液中添加3-苯甲基-6-氯-4,5-二甲基-噠嗪(60mg，0.258mmol)及TEA。將反應混合物在210℃下在微波反應器中攪拌2小時。接著以DCM(15mL)稀釋反應混合物且以NaHCO3 及水洗滌。分離有機溶劑且在減壓下移除。藉由HPLC(以水中之乙腈(20%至100%，具有3% 1-丙醇)溶離，在220nm波長下偵測)純化粗產物產生呈灰白色粉末狀之所要產物(200mg，62%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.23-7.36(m,5H),4.55(t,J =5.3Hz,1H),4.29(s,2H),3.45(m,2H),2.85(m,2H),2.57(s,1H),2.21(s,3H),2.14(s,3H),1.84(m,2H),1.62(m,1H),1.40(m,2H)。
HR MS(m/z,MH+)量測值312.2069，計算值312.2076。
1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-4-甲醛(化合物33)
向DCM(5mL)中之5'-苯甲基-3',4'-二甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2]聯吡啶-4-基)-甲醇(155mg，0.473mmol)中添加戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin reagent)(257mg，0.59mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌2小時。接著以DCM稀釋反應混合物且以NaHCO3 及水洗滌。分離有機相且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC(以水中之乙腈(20%至95%，具有3%1-丙醇)溶離，在220nm波長下偵測)純化粗產物產生呈灰白色粉末狀之所要產物(120mg，78%)。
MS(m/z,MH+)量測值310。
實例61：3-苯甲基-4,5-二甲基-6-[4-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-噠嗪
向三水合乙酸鈉(50mg，0.615mmol)於水(5mL)中之溶液中添加1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮(83.5mg，0.307mmol)。將溶液在100℃浴槽溫度下加熱45分鐘，且接著冷卻。將該溶液添加至MeOH(5mL)中之1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-4-甲醛(100mg，0.31mmol)及MeOH中之濃氨水(1.7mL，7M，12mmol)的溶液中。使反應混合物在室溫下靜置3.5小時，且接著在減壓下濃縮反應混合物產生半固體，將其自庚烷再結晶產生粗產物。藉由HPLC(以水中之乙腈(10%至100%，具有3% 1-丙醇)溶離，在220nm波長下偵測)純化粗產物產生呈灰白色粉末狀之所要產物(28mg，22%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.72(s,1H),7.23-7.36(m,5H),4.29(s,2H),3.52(m,1H),3.37(m,2H),2.97(m,2H),2.24(s,3H),2.20-1.97(m,4H),2.14(s,3H)。
HR MS(m/z,MH+)量測值416.2050，計算值416.2062。
藉由途徑E之實例62-64之合成
實例62：2-[1-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-4-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉
根據實例56 中所用之程序由化合物24 及1,2,3,4-四氫-異喹啉製備此化合物之TFA鹽。
1 H-NMR(400MHz,MeOH-d4 )δ=2.1(2H,m),2.3(3H,s),2.3(2H,m),2.4(3H,s),3.1-3.9(9H,m),4.4(2H,s),4.6(2H,s),7.3(9H,m)。
HR MS(m/z,MH+)量測值413.2689。
實例63：1'-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2',3',5',6'-四氫-1'H-[2,4']聯吡啶-4'-醇
步驟1：2-溴-5-[1-甲基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲氧基)-乙基]-吡啶(化合物34)
在0℃下向無水DMF(5mL)中之化合物31 (532mg，2.46mmol)中添加氫化鈉(礦物油中之60%，138mg，3.45mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時，且接著冷卻至0°C，向其中添加SEMCl(0.564μL，3.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時，在50℃下攪拌1小時，冷卻至室溫且以水中止，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌有機相，乾燥且旋轉蒸發。藉由矽膠層析(庚烷中之10-15%乙酸乙酯)純化油性殘餘物產生呈清澈油狀物之標題化合物(474mg，56%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ=0.0(9H,s),0.84(2H,m),1.59(6H,s),3.60(2H,m),4.60(2H,s),7.43(1H,d,J=8Hz),7.61(1H,m),8.42(1H,s)。
HRMS(m/z,MH+)量測值346.0822。
步驟2：1'-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-5-[1-甲基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲氧基)-乙基]-2',3',5',6'-四氫-1'H-[2,4']聯吡啶-4'-醇(化合物35)
在-78℃下向THF(6mL)中之化合物34 (272mg，0.786mmol)中添加第三丁基鋰(戊烷中之1.7M，1.0mL，1.7mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，在-78℃下向其中添加THF(2mL)中之化合物24 (209mg，0.707mmol)。攪拌混合物且在1小時內緩慢溫至-40℃，接著在-40℃下以飽和氯化銨中止。移除THF且以乙酸乙酯(3次)萃取殘餘物。以鹽水洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(庚烷中之40-60%乙酸乙酯)純化殘餘物產生經回收化合物24 (103mg，49%)及呈白色固體之標題化合物35 (106mg，27%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ=0.0(9H,s),0.87(2H,t,J=8Hz),1.64(6H,s),1.74(2H,m),2.10(3H,s),2.22(3H,s),2.28(2H,m),3.57(6H,m),4.31(2H,s),4.66(2H,s),4.95(1H,s),7.27(5H,m),7.43(1H,m),7.80(1H,m),8.62(1H,m)。
HR MS(m/z,MH+)量測值563.3392。
步驟3：1'-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2',3',5',6'-四氫-1'H-[2,4']聯吡啶-4'-醇(實例63)
在0℃下向CH2 Cl2 (1.5mL)中之化合物35 (44mg，0.078mol)中添加TFA(0.15μL)。將混合物在0℃下攪拌2小時，且以25%乙酸銨中止，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌有機相，乾燥且濃縮產生黃色殘餘物，將其藉由矽膠層析(CH2 Cl2 中之0-5%甲醇)純化產生所要產物(17mg，50%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ=1.62(6H,s),1.72(2H,m),2.09(3H,s),2.21(3H,s),2.25(2H,m),3.50(4H,m),4.30(2H,s),7.20(5H,m),7.42(1H,m),7.86(1H,m),8.66(1H,b.s)。
HRMS(m/z,MH+)量測值433.2590。
實例64：2-[1'-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-4'-氟-1',2',3',4',5',6'-六氫-[2,4']聯吡啶-5-基]-丙-2-醇
步驟1：1'-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-4'-氟-5-[1-甲基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲氧基)-乙基]-1',2',3',4',5',6'-六氫-[2,4']聯吡啶(化合物36)
在0℃下向化合物35 (39mg，0.069mmol)中添加冷的三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(deoxofluor)(THF中之50%，665μL，1.38mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時，以飽和NaHCO3 洗滌，以CH2 Cl2 (3次)萃取。以鹽水洗滌有機相，乾燥且濃縮產生棕色油狀物。矽膠層析純化產生標題化合物(21mg，48%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ=0.0(9H,s),0.9(2H,t,J=8Hz),1.6(6H,s),2.0(2H,m),2.1(3H,s),2.2(3H,s),2.6(2H,m),3.4(4H,m),3.6(2H,t,J=8Hz),4.3(2H,s),4.7(2H,s),7.2(5H,m),7.6(1H,m),7.8(1H,m),8.6(1H,b.s)。
HR MS(m/z,MH+)量測值565.3369。
步驟2：2-[1'-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-4'-氟-1',2',3',4',5',6'-六氫-[2,4']聯吡啶-5-基]-丙-2-醇(實例64)
根據關於實例63 所述之程序由化合物36 及TFA製備此實例。
1 H-NMR(600MHz,CDCl3 )δ=1.63(6H,s),2.05(2H,m),2.19(3H,s),2.32(3H,s),2.55(2H,m),3.94(4H,m),4.53(2H,b.s),7.25(5H,m),7.59(1H,d,J=6Hz),7.90(1H,m),8.71(1H,b.s)。
HR MS(m/z,MH+)量測值435.2554。
哌嗪基-噠嗪
流程6 顯示製備式Ip 化合物之一般合成流程。經取代之1,4-二氯噠嗪II 可與有機鋅試劑在鈀催化下反應形成中間物XII 。在鹼存在下以哌嗪置換剩餘之氯產生化合物XIII 。視取代基Z之位置而定,可能需要使用N-保護基來阻斷哌嗪氮中之一者的反應性。中間物XIII 可視所要連接基團Y而定與R3-C1在鹼性條件下以親核置換反應方式反應，與R-CHO以還原胺化(在例如NaBH(OAc)3 下)方式反應，與R3-OC(O)Cl或R3-NCO、R3-COCl在鹼性條件下以醯化反應方式反應，或與R3-CO2 H以醯胺偶合方式(以例如HATU作為偶合試劑)反應產生實例Ip 。另外，在鹼存在下以官能化哌嗪置換中間物XII 中之剩餘氯可直接產生實例Ip 。(途徑A)。或者，可利用途徑B 及C 製備實例Ip ，其中首先藉由親核置換反應安置哌嗪部分，且隨後進行根岸偶合(Negishi coupling)。
流程6
中間物II及XII之合成
4,5-二甲基-1,2-二氫-噠嗪-3,6-二酮(化合物36)
將肼鹽酸鹽(58g，552mmol)溶解於熱水(300mL)中且逐份添加二甲基順丁烯二酸酐(58g，460mmol)且將懸浮液在回流下攪拌16小時。將懸浮液冷卻至室溫且過濾沈澱物，以水洗滌且在40℃下在真空下乾燥產生4,5-二甲基-1,2-二氫-噠嗪-3,6-二酮(36 )(64g，99%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=11(br s,2H),2.01(s,6H)。
MS(m/z,MH+)量測值141.1。
4,5-二甲基-1,4-二氯-噠嗪(化合物37)
將4,5-二甲基-1,2-二氫-噠嗪-3,6-二酮(50g，357mmol)添加至1L燒瓶中且緩慢添加POCl3 (250mL)。攪拌懸浮液且加熱至回流且所有起始物質均溶解。在2小時後，在真空下移除約150mL POCl3 。在攪拌下將黏稠棕色溶液以數小份緩慢倒入1.5L燒瓶中之冰中。在外部冷卻下以28%氨水中和橙色懸浮液。以布氏漏斗(Buchner funnel)過濾產物，以水洗滌且在40℃下在真空下乾燥產生灰白色粉末(59g，93%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ=2.44(s,6H)。
MS(m/z,MH+)量測值177.1。
2,3,6,7-四氫-5H-環戊并[d]噠嗪-1,4-二酮(化合物38)
將肼鹽酸鹽(2.4g，22.8mmol)及1-環戊烯-1,2-二甲酸酐(3.0g，21.7mmol)於水(10mL)中之溶液加熱至回流歷時3小時。將反應混合物冷卻至室溫且藉由過濾收集沈澱物。將黃色固體與15mL 1N NaOH混合且攪拌2小時，過濾且在真空下乾燥產生2,3,6,7-四氫-5H-環戊并[d]噠嗪-1,4-二酮(38 )(2.2g，67%)。
MS(m/z,MH+)量測值153.1。
1,4-二氯-6,7-二氫-5H-環戊并[d]噠嗪(化合物39)
類似於化合物37 以化合物36 為起始物製備該化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=2.74-2.61(m,4H),2.00(m,1H),1.85(m,1H)。
HR MS(m/z,MH+)量測值188.9986。
2,3,5,6,7,8-六氫-酞嗪-1,4-二酮(化合物40)
向肼(392μL，13.1mmol)於水(6mL)及HOAc(2mL)中之溶液中添加4,5,6,7-四氫-異苯并呋喃-1,3-二酮(2g，13.1mmol)。將反應混合物回流3小時，接著冷卻至室溫且藉由過濾收集沈澱物，以水洗滌且在真空下乾燥產生2,3,5,6,7,8-六氫-酞嗪-1,4-二酮(40 )(2.09g，96%)。
MS(m/z,MH+)量測值167.05。
1,4-二氯-5,6,7,8-四氫-酞嗪(化合物41)
將化合物40 (2.09g，12.6mmol)於POCl3 (10mL)中之懸浮液回流1小時，冷卻且倒入冰中。藉由過濾收集沈澱物且在真空烘箱中乾燥產生1,4-二氯-5,6,7,8-四氫-酞嗪(41 )(2.23g，87%)。
HR MS(m/z,MH+)量測值203.0139。
3-苯甲基-6-氯-4,5-二甲基-噠嗪(化合物42)
將4,5-二甲基-1,4-二氯-噠嗪(10g，56.5mmol)、肆(三苯膦)鈀(0)(3.3g，2.80mmol)與THF(200mL)之混合物脫氣且接著添加溴化苯甲基鋅(147mL，THF中之0.5M，73.40mmol)。將反應溶液加熱至65℃隔夜。移除溶劑。添加水且以EtOAc萃取水層。濃縮有機層產生粗產物，藉由矽膠層析(EtOAc/庚烷：0%~50%)純化產生標題化合物(9.5g，67%)。
1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ=7.27(m,5H),4.38(s,2H),2.36(s,3H),2.21(s,3H)。
HR MS(m/z,MH+)量測值233.0839。
3-氯-6-(4-氟-苯甲基)-4,5-二甲基-噠嗪(化合物43)
類似於上文之化合物42, 由4,5-二甲基-1,4-二氯-噠嗪及溴化對氟苯甲基鋅製備3-氯-6-(4-氟-苯甲基)-4,5-二甲基-噠嗪。
MS(m/z,MH+)量測值251.1。
1-苯甲基-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊并[d]噠嗪(化合物44)
向1,4-二氯-6,7-二氫-5H-環戊并[d]噠嗪(化合物39 ，500mg，2.64mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (383mg，0.33mmol)。將混合物脫氣且添加溴化苯甲基鋅(11mL，THF中之0.5M，5.6mmol)。將混合物在60℃下加熱5小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加NaHCO3 飽和水溶液且以EtOAc萃取混合物。以水、鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(EtOAc/己烷10%-30%)純化粗產物產生化合物44 (490mg，76%)。
1 H-NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ=7.30-7.21(m,5H),4.28(s,2H),2.97(m,2H),2.84(m,2H),2.09(m,2H)。
HRMS(m/z,MH+)量測值245.0848。
1-氯-4-(4-氟-苯甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]噠嗪(化合物45)
類似於化合物44 以1,4-二氯-6,7-二氫-5H-環戊并[d]噠嗪(化合物,,)及溴化對氟苯甲基鋅為起始物製備化合物45 。
1 H-NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ=7.23(m,2H),6.99(m,2H),4.27(s,2H),2.98(m,2H),2.84(m,2H),2.11(m,2H)。
HRMS(m/z,MH+)量測值263.0752。
1-氯-4-(4-氟-苯甲基)-5,6,7,8-四氫-酞嗪(化合物46)
向1,4-二氯-5,6,7,8-四氫-酞嗪(化合物41 ，0.50g，2.46mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加氯化4-氟-苯甲基鋅(THF中之0.5M)(6.40mL，3.20mmol)及肆(三苯膦)鈀(0.36g，0.31mmol)。將混合物脫氣且在50℃下攪拌隔夜。接著將反應混合物冷卻至室溫，添加飽和NaHCO3 及水且以EtOAc萃取混合物。以鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由層析(EtOAc/庚烷：10%~40%)純化粗產物產生1-氯-4-(4-氟-苯甲基)-5,6,7,8-四氫-酞嗪(46 )(0.51g，30%)。
MS(m/z,MH+)量測值277.11。
中間物XIII之合成
以哌嗪使氯化物XII胺化產生化合物48-53的一般方案(途徑A)
向XII (0.4mmol)於NMP或DMF/二噁烷(2mL)中之溶液中添加哌嗪(0.6mmol)。在190℃下在微波反應器中將反應混合物加熱4小時。將其冷卻至室溫，以DCM稀釋，以NaHCO3 水溶液洗滌且移除有機層產生粗產物。以EtOAc/庚烷(20%至50%)且接著以MeOH/DCM(5%至20%)對粗產物進行急驟層析，在移除溶劑後產生呈黃色固體之產物(約50%-70%)。
3-苯甲基-4,5-二甲基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-噠嗪(化合物47)
製備A：
將3-氯-4,5-二甲基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-噠嗪(400mg，1.66mmol，1當量)添加至微波小瓶中的溴化苯甲基鋅(12.3mL，THF中之0.5M，6.64mmol，4當量)及肆(三苯膦)鈀(100mg，0.08mmol，0.05當量)之溶液中。密封小瓶且在微波中在100℃下(高吸收設定)照射40分鐘。濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(5-20% EtOAc/庚烷)純化產生所要化合物(324mg，66%)。
製備B：
向3-苯甲基-6-氯-4,5-二甲基-噠嗪(100mg，0.41mmol)於NMP(2mL)中之溶液中添加2-(R)-甲基-哌嗪(62mg，0.61mmol)。在190℃下在微波反應器中將反應混合物加熱4小時。將其冷卻至室溫，以DCM稀釋，以NaHCO3 水溶液洗滌且移除有機層產生粗產物。以EtOAc/庚烷(20%至50%)且接著以MeOH/DCM(5%至20%)對粗產物進行急驟層析，在移除溶劑後產生呈黃色固體之產物(74mg，61%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.22-7.34(m,2H),7.11-7.22(m,3H),4.22(s,2H),3.13-3.26(m,2H),2.81-2.99(m,3H),2.70-2.80(m,1H),2.38-2.48(m,1H),2.15(s,3H),2.08(s,3H),1.00(d,J =6.5Hz,3H)。
HRMS(m/z,MH+)量測值297.2089。
化合物46-53： 下表(表4)列出藉由如上文所述之胺化製備之化合物：
來自途徑B之中間物：
3-氯-4,5-二甲基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-噠嗪(化合物54)
將固體K2 CO3 (10g，72.4mmol，1.8當量)添加至(R)-2-甲基-哌嗪(4.00g，40mmol，1當量)及3,6-二氯-4,5-二甲基-噠嗪(8g，45.2mml，1.1當量)於DMF(50mL)中之溶液中，且將所得溶液在60℃下攪拌48小時。將反應混合物在減壓下濃縮至體積且添加溶解固體鹽所需之最少量水(約15mL)，接著添加二氯甲烷(100mL)。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，接著藉由矽膠管柱層析(2%-20%MeOH/CH2 Cl2 )純化產生呈白色固體之所要化合物(4.7g，49%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ=3.08-3.21(m,2H),2.73-2.92(m,4H,)2.47(dd,J =12.4Hz,10.2Hz,1H),2.13(s,3H),2.07(s,3H),0.93(d,J =6.3Hz,3H)。
HR MS(m/z,MH+)：量測值241.1218。
3-氯-4,5-二甲基-6-(哌嗪-1-基)-噠嗪(化合物55)
如上文所述由哌嗪及3,6-二氯-4,5-二甲基-噠嗪製備化合物55 。
MS(m/z,MH+)量測值227。
(R)-4-(6-氯-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯(化合物56)
在裝配有回流冷凝器之100mL圓底燒瓶中合併3-氯-4,5-二甲基-6-((R )-3-甲基-哌嗪-1-基)-噠嗪(1.20g，4.88mmol)、5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(946mg，5.37mmol)、三乙胺(3.40mL，24.4mmol)及1,4-二噁烷(10mL)且加熱至80℃歷時24小時。接著使反應物冷卻至室溫且攪拌48小時。在此期間沈澱出米色固體，將其藉由過濾分離，以H2 O沖洗。真空乾燥沈澱物產生標題化合物(1.30g，71%)。
MS(m/z,MH+)量測值377.3。
2-[(R)-4-(6-氯-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇(化合物57)
將(R )-4-(6-氯-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯(400mg，1.04mmol)懸浮於THF(12mL)中且冷卻至-78℃。逐滴添加碘化甲基鎂(2.8mL，***中之3M，8.4mmol)。將反應物攪拌30分鐘，溫至0℃，且再攪拌30分鐘。添加NH4 Cl飽和水溶液(10mL)進行中止，隨後添加額外的H2 O(40mL)。以EtOAc(3×50mL)萃取有機物，乾燥且濃縮產生呈米色粉末狀之所要產物(415mg，定量)。
MS(m/z,MH+)量測值359.3。
2-[(R)-4-(6-氯-4，5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物58)
將三乙胺(2.0mL，14.4mmol，2.9當量)添加至2-氯-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸甲酯(1.25g，5.0mmol，1當量)、3-氯-4,5-二甲基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-噠嗪(1.20g，5.0mmol，1當量)於二氯甲烷(40mL)中之溶液中且將所得溶液在室溫下攪拌2小時。以二氯甲烷(50mL)稀釋反應混合物且以水(25mL)，接著以鹽水(25mL)洗滌。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮成白色殘餘物。藉由矽膠層析(10-75% EtOAc/庚烷)將所要化合物分離為白色固體(1.83g，82%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=9.00(s,1H),4.92-5.15(m,1H),4.54-4.76(m,1H),3.84(s,3H),3.59(d,J =14.0Hz,1H),3.50(t,J =12.8Hz,2H),3.08(dd,J =12.8Hz,3.3Hz,1H),2.89-2.99(m,1H),2.36(s,3H),2.33(s,3H),1.39(d,J =7.0Hz,3H)。
HR MS(m/z,MH+)：量測值445.1373。
2-[(R)-4-(6-氯-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物59)
根據上文之方案以2-氯-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯(400mg，1.57mmol，1當量)及3-氯-4,5-二甲基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-噠嗪(400mg，1.66mmol，1當量)產生700mg呈白色固體之所要產物(97%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.94(s,1H),5.12-5.18(m,1H),4.70-4.85(m,1H),4.35(q,J =7.0Hz,2H),3.48-3.56(m,2H),3.40(d,J =12.5Hz,1H),3.21(d,J =10.5Hz,1H),3.02-3.14(m,1H),2.36(s,3H),2.35(s,3H),1.44(d,J =7.0Hz,3H),1.37(t,J =7.0Hz,3H)。
3-氯-4,5-二甲基-6-[(R)-3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-噠嗪(化合物60)
在小瓶中合併3,6-二氯-4,5-二甲基-噠嗪(100mg，0.554mmol)、(R )-2-甲基哌嗪(85mg，0.831mmol)、碳酸鉀(383mg，2.77mmol)及DMF(1mL)。在微波中在120℃下加熱3.25小時。添加2-氯-5-三氟甲基吡啶(181mg，0.997mmol)且在180℃下加熱30分鐘。藉由矽膠急驟層析(庚烷中之0-40% EtOAc)直接純化粗反應物產生呈淡黃色固體之標題化合物(78mg，37%)。
MS(m/z,MH+)量測值386.4。
來自途徑C之中間物：
3-氯-4,5-二甲基-6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-噠嗪(化合物61)
將1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(10g，43.3mmol)與3,6-二氯-4,5-二甲基-噠嗪(14.4g，84.3mmol)、三乙胺(8.25mL)及NMP(40mL)合併。將反應混合物照射至180℃之溫度歷時25分鐘，且接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-8% MeOH/CH2 Cl2 )純化殘餘物產生標題化合物(13.2g，82%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.48-8.41(m,1H),7.84(dd,J =9.1Hz,2.4Hz,1H),7.03(d,J =9.1Hz,1H),3.88-3.76(m,4H),3.28-3.20(m,4H),2.31(s,6H)。
1-氯-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[d]噠嗪(化合物62)
向4-二氯-6,7-二氫-5H-環戊并[d]噠嗪(化合物39 ，500mg，2.64mmol)於NMP(5mL)中之溶液中添加1-[(5-三氟甲基)-吡啶-2-基)-哌嗪(581mg，2.51mmol)，隨後添加三乙胺(1.1mL，7.9mmol)。將混合物在170℃下於微波反應器中加熱60分鐘。向反應混合物中添加水且以EtOAc萃取。以水、鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。以甲醇濕磨粗產物產生標題化合物(483mg，48%)。
1 H NMR(CD2 Cl2 )δ=8.41(s,1H),7.68(dd,J =8.9Hz,2.5Hz,1H),6.73(d,J =8.9Hz,1H),3.80(m,4H),3.60(m,4H),3.04(m,2H),2.95(m,2H),2.16(m,2H)。
HR MS(m/z,MH+)：量測值384.1190。
1-氯-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-酞嗪(化合物63)
向1,4-二氯-5,6,7,8-四氫-酞嗪(化合物25，100mg，0.492mmol)於NMP(3mL)中之溶液中添加1-[(5-三氟甲基)-吡啶-2-基)-哌嗪(114mg，0.492mmol)，隨後添加三乙胺(218μL，1.57mmol)。將混合物在140℃下於微波反應器中加熱60分鐘。向反應混合物中添加水且以EtOAc萃取。以水、鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(EtOAc/庚烷10%至70%)純化粗產物產生96mg(49%)標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ=8.41(s,1H),7.73(dd,J=9.0Hz,2.5Hz,1H),6.79(d,J=9.0Hz,1H),3.85(m,4H),3.40(m,4H),2.76-2.68(m,4H),1.93(m,2H),1.80(m,2H)。
HR MS(m/z,MH+)量測值398.1359。
6-[4-(4-氯-5,6,7,8-四氫-酞嗪-1-基)-哌嗪-1-基]-菸鹼酸乙酯(化合物64)
以類似於上文所述之方式製備該化合物。
MS(m/z,MH+)量測值402.2。
6-[(S)-4-(4-氯-6,7-二氫-5H-環戊并[d]噠嗪-1-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-菸鹼酸甲酯(化合物65)
向1,4-二氯-6,7-二氫-5H-環戊并[d]噠嗪(150mg，0.79mmol)於NMP(5mL)中之溶液中添加(S)-3-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸乙酯(297mg，1.19mmol)及三乙胺(332μL，2.39mmol)。將反應混合物在微波反應器中在195℃下加熱4小時。添加水及EtOAc。分離各層且以EtOAc萃取水層。以水、鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(EtOAc/庚烷10%至70%)純化粗產物產生50mg(16%)標題化合物。
4-(6-氯-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯(化合物66)
向3,4,5,6-四氫-2H-[1,2]聯吡嗪-5'-甲酸甲酯(250mg，1.07mmol)於NMP(5mL)中之溶液中添加3,6-二氯-4,5-二甲基-噠嗪(237mg，1.33mmol)及TEA(446μl，3.21mmol)，且將反應混合物在190℃下攪拌60分鐘。向混合物中添加水且以EtOAc萃取。以水、鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由HPLC(乙腈/水：10%~95%，具有3% 1-丙醇)純化粗產物產生白色粉末(165mg，43%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.69(s,1H),8.44(s,1H),3.92(t,J =5.0Hz,4H),3.83(s,3H),3.27(m,4H),2.41(s,3H),2.32(s,3H)。
MS(m/z,MH+)量測值363。
實例65-72之合成
使噠嗪氯化物IIIa與溴化芳基鋅根岸偶合產生實例65-69之一般方案(途徑B/C)
向氯噠嗪IIIa (0.15mmol，1當量)於THF(5ml)中之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (12.5mol%)。將混合物脫氣且添加溴化芳基鋅(0.225，1.5當量，例如THF中之0.5M溶液)，且將混合物在微波反應器中在80℃下加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，添加水且以EtOAc萃取混合物。以水、鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(以EtOAc/庚烷作為溶離劑)純化粗產物產生實例Ip 。
下表(表5)列出藉由如上文所述之根岸偶合製備之化合物：
實例70：2-(6-{(S)-4-[4-(2-氯-苯甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]噠嗪-1-基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-丙-2-醇
在0℃下向(S)-4-[4-(2-氯-苯甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]噠嗪-1-基]-3-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸乙酯(35mg，0.071mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加碘化甲基鎂(***中之3M，0.19mL，0.57mmol)且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加NaHCO3 飽和溶液及EtOAc。分離各層且以EtOAc萃取水層。以水、鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由HPLC(具有0.1% TFA之乙腈/水，10%至50%)純化粗產物。在以Na2 CO3 溶液處理鹽之後分離出游離鹼形式的產物(11mg，32%)。
HRMS(m/z,MH+)量測值478.2367。
實例71：2-{(R)-4-[6-(2,4-二氟-苯甲基)-4,5-二甲基-噠嗪-3-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯
向2-[(R)-4-(6-氯-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯(229mg，0.50mmol，1當量)及THF(1.4mL)於微波小瓶中之溶液中添加溴化2,4-二氟苯甲基鋅(2.0mL於THF中之0.5M溶液，2.0mmol，4當量)及肆(三苯膦)鈀(25mg，0.03mmol，0.05當量)。密封小瓶且在微波中在60℃下(高吸收設定)加熱25分鐘。添加額外一份溴化2,4-二氟苯甲基鋅(1.0mL於THF中之0.5M溶液，1.0mmol，2當量)且將反應混合物在微波中在100℃下(高吸收設定)加熱5分鐘。以水(10mL)中止反應混合物且接著以EtOAc(2x25mL)萃取。經硫酸鎂乾燥經合併之有機溶離份，濃縮且藉由矽膠層析(25-75% EtOAc/庚烷)純化產生所要化合物(225mg，81%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ=8.86(s,1H),7.12(t,J =7.3Hz,1H),6.76-6.83(m,2H),4.99-5.07(m,1H),4.64-4.73(m,1H),4.28(q,J =7.0Hz,2H),3.35-3.46(m,2H),3.31(d,J =12.5Hz,1H),3.10(d,J =10.5Hz,1H),2.90-3.02(m,1H),2.25(s,3H),2.24(s,3H),1.36(d,J =7.0Hz,3H),1.29(t,J =7.0Hz,3H)。
實例72：2-(2-{(R)-4-[6-(2,4-二氟-苯甲基)-4,5-二甲基-噠嗪-3基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-4-三氟甲基-嘧啶-5-基)-丙-2-醇
向2-{(R)-4-[6-(2,4-二氟-苯甲基)-4,5-二甲基-噠嗪-3-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯(220mg，0.40mmol，1當量)於THF(1.0mL)中之在冰浴中冷卻之溶液中添加MeMgBr溶液(2mL，***中之3M，6mmol，15當量)。使溶液溫至室溫歷時30分鐘。藉由小心添加飽和NH4 Cl中止反應，接著以EtOAc萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，接著濃縮。藉由矽膠管柱層析(25-75% EtOAc/庚烷)分離產物，產生呈白色固體之所要化合物(27mg，13%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ=8.74(s,1H),7.21(tt,J =8.3Hz,6.5Hz,1H),6.85-6.94(m,1H),4.95-5.05(m,1H),4.64(dd,J =12.5Hz,3.3Hz,1H),4.26(s,2H),3.49(d,J =12.4Hz,1H),3.36-3.44(m,2H),3.19(dd,J =12.5Hz,3.8Hz,1H),3.05(td,J =12.0Hz,3.3Hz,1H),2.35(s,3H),2.33(s,3H),1.70(s,6H),1.42(d,J =6.7Hz,3H)。
HR MS(m/z,MH+)量測值537.2408。
實例73-87之合成
以胺XIII將芳族氯化物胺化產生實例74至86之一般方案(途徑A)
向胺XIII (0.5mmol，1當量)及芳族鹵化物(1mmol，2當量)於NMP(2.5ml)中之溶液中添加三乙胺(1.5mmol，3當量)。將混合物在微波反應器中加熱至介於140℃與190℃之間的溫度(視芳族鹵化物之反應性而定)歷時30分鐘。在LCMS顯示反應完全之後，添加水及EtOAc且分離各層，且以EtOAc萃取水層。以水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(以EtOAc/庚烷作為溶離劑)純化產物產生實例Ip 。
實例73：(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯
將化合物47 (6.0g，20.27mmol)、5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(5.3g，30.30mmol)、Et3 N(6.2g，60.60mmol)及二噁烷(100mL)之混合物加熱至回流隔夜。移除溶劑。添加NH4 Cl飽和溶液且以EtOAc萃取。濃縮有機層產生粗產物，將其藉由矽膠層析(EtOAc/庚烷：50%~100%)純化產生呈黃色固體之標題化合物(6.6g，76%)。
1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ=8.81(s,1H),8.21(s,1H),7.29(m,5H),4.83(m,1H),4.43(m,1H),4.33(s,2H),3.94(s,3H),3.52(m,3H),3.27(m,1H),3.14(m,1H),),2.31(s,3H),2.17(s,3H),1.49(d,J =6.5Hz,3H)。
HR MS(m/z. MH+)量測值433.2348。
實例74-86： 下表(表6)列出藉由一般程序中所述之胺化製備之化合物的實例：
實例87：3-苯甲基-4,5-二甲基-6-[(R)-3-甲基-4-(4-三氟甲烷磺醯基苯基)-哌嗪-1-基]-噠嗪
向3-苯甲基-4,5-二甲基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-噠嗪(80mg，0.257mmol)於二噁烷(5mL)中之溶液中添加1-氯-4-三氟甲烷磺醯基-苯(95.2mg，0.385mmol)、氫氧化鉀丸粒(101mg，1.55mmol)、萘醌咪唑啉-2-亞基-Pd(0)(175mg，0.129mmol)。將混合物在100℃下在微波反應器中加熱120分鐘。向混合物中添加水且以EtOAc萃取。以水、鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由HPLC(乙腈/水：10%~95%，具有3% 1-丙醇)純化粗產物產生淡黃色粉末(55mg，89%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=7.81(d,J =9.1Hz,2H),7.17-7.30(m,7H),4.51(m,1H),4.26(s,2H),3.97(d,J =12.6Hz,1H),3.55(d,J =12.2Hz,1H),3.42(m,2H),3.14(m,1H),3.00(m,1H),2.26(s,3H),2.13(s,3H),1.31(d,J =6.5Hz,3H)。
HRMS(m/z,MH+)量測值505.1872計算值505.1885。
實例88-115之合成
與酯之格林納反應的一般方案
在-78℃下向酯(0.5mmol，1當量)於THF(3mL)中之溶液中添加溴化烷基鎂或碘化烷基鎂(4mmol，8當量，***中之溶液)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，接著以DCM稀釋且以NH4 Cl及水洗滌。以水、鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由HPLC(以水中之乙腈)純化粗產物，緊接於少量相應甲基酮之後產生三級醇(主要產物)。以冷凍乾燥器移除溶劑產生呈白色粉末之產物。
實例88：2-[(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇
在-78℃下向(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯(840mg，1.85mmol)於THF(12mL)中之溶液中添加溴化甲基鎂(5mL，15mmol，***中之3M)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，接著以DCM稀釋且以NH4 Cl及水洗滌。以水、鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由HPLC(以水中之乙腈(10%至95%，具有3% 1-丙醇)，在220nm波長下偵測)純化粗產物，緊接著少量相應甲基酮之後產生所要醇(400mg，50%)(實例95 )。以冷凍乾燥器移除溶劑產生呈白色粉末之產物。
1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ=8.28(s,1H),8.10(s,1H),7.25(m,5H),4.83(m,1H),4.33(s,2H),4.20(m 1H),3.78(s,1H),3.57(m,1H),3.44(m,2H),3.29(m,1H),3.14(m,1H),2.31(s,3H),2.16(s,3H),1.56(s,6H),1.40(d,J =6.5Hz,3H)。
HR MS(m/z,MH+)量測值433.2713，計算值433.2716。
實例89-111： 下表(表7)列出藉由上文所述之格林納加成製備之化合物的實例：
實例112：2-[(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-2,2-二甲氧基-乙醇
在0℃下向KOH(33mg，0.38mmol)及甲醇(5mL)之溶液中添加甲醇(1mL)中之實例95 (20mg，0.048mmol)且接著逐份添加二乙酸碘苯(23mg，0.072mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑產生粗產物，將其藉由HPLC(乙腈/水(1% NH4 OH)，30%~100%)純化產生呈黃色固體之標題化合物(12mg，52%)。
1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ=8.42(s,1H),8.18(s,1H),7.29(m,5H),4.72(m,1H),4.32(s,2H),4.30(m,1H),3.94(d,J =6.0Hz,2H),3.58(m,1H),3.47(m,2H),3.28(m,1H),3.26(s,6H),3.13(m,1H),2.31(s,3H),2.16(s,3H),1.44(d,J =6.5Hz,3H)。
實例113：1-[(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-乙醇
在0℃下向實例95 (50mg，0.12mmol)及MeOH(3mL)之溶液中添加NaBH4 (10mg，0.24mmol)，隨後將反應混合物在室溫下再攪拌0.5小時。移除溶劑且添加水，接著以DCM萃取。濃縮有機層產生呈白色固體之標題化合物(38mg，76%)。
1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ=8.04(s,1H),8.01(s,1H),7.15(m,5H),4.73(m,1H),4.57(m,1H),4.21(s,2H),4.07(m,1H),3.46(m,1H),3.33(m,2H),3.15(m,1H),3.01(m,2H),2.19(s,3H),2.05(s,3H),1.39(d,J =6.5Hz,3H),1.30(d,J=6.5Hz,3H)。
HRMS(m/z,MH+)量測值419.2543。
實例114：1-[(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基)-2-羥基-乙酮
在0℃下向KOH(224mg，4.0mmol)及CH3 OH(10mL)之溶液中添加CH3 OH(10mL)中之1-[(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基)-乙酮(400mg，1.0mmol)，且接著逐份添加二乙酸碘苯(464mg，1.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑且接著以DCM萃取。以NH4 Cl水溶液洗滌有機層，且隨後濃縮產生粗實例112 。將此材料溶解於水中且接著添加6N HCl(5mL)。將混合物在室溫下攪拌3小時。隨後，以NaHCO3 使其鹼化且以DCM萃取。濃縮有機層產生粗產物，將其藉由矽膠層析(EtOAc/庚烷：50%-100%)純化產生呈黃色固體之標題化合物(240mg，58%)。
1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ=8.82(s,1H),8.15(s,1H),7.27(m,5H),4.91(s,2H),4.86(m,1H),4.48(m,1H),4.33(s,2H),3.57(m,2H),3.46(m,1H),3.30(m,2H),3.14(m,1H),2.31(s,3H),2.17(s,3H),1.50(d,J =6.5Hz,3H)。
HR MS(m/z,MH+)量測值433.2340。
實例115：1-[(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基)-乙烷-1,2-二醇
在0℃下向1-[(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基)-2-羥基-乙酮(實例114 ，110mg，0.25mmol)及EtOH(20ml)之溶液中添加NaBH4 (14mg，0.38mmol)。將混合物溫至室溫且攪拌3小時。將反應溶液以3N HCl酸化至約pH 7且移除有機溶劑。將殘餘物溶解於NaHCO3 飽和溶液中且以DCM萃取。濃縮有機層產生呈白色固體之標題化合物(96mg，91%)。
1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ=8.09(s,1H),8.00(s,1H),7.18(m,5H),4.64(m,1H),4.57(m,1H),4.26(s,2H),4.10(m,1H),3.60(m,2H),3.48(m,1H),3.34(m,2H),3.18(m,1H),3.02(m,1H),2.21(s,3H),2.06(s,3H),1.30(d,J =6.5Hz,3H)。
HR MS(m/z,MH+)量測值435.2511。
實例116與117之合成 實例116：(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸
使(R )-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲酯(1.8g，4.16mmol)與LiOH(998mg，42mmol)、H2 O(20mL)、THF(20mL)及MeOH(10mL)合併。將經合併之混合物在室溫下攪拌16小時。將其濃縮以真空移除有機溶劑。添加額外水且以HCl或磷酸鹽緩衝液將pH值調整至4.0。以EtOAc萃取溶液且以鹽水洗滌經合併之有機萃取物。經硫酸鈉乾燥萃取物且過濾移除乾燥劑。濃縮濾液產生標題化合物(1.46g，84%)。
1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ=8.89(s,1H),8.10(s,1H),7.27(m,5H),4.84(m,1H),4.44(m,1H),4.34(s,2H),3.58(m,3H),3.31(m,1H),3.16(m,1H),2.32(s,3H),2.18(s,3H),1.50(d,J =6.5Hz,3H)。
HR MS(m/z,MH+)量測值419.2200。
實例117：2-[(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸
向2-[(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸甲酯(500mg，1.0mmol，1.0當量)於THF(5mL)中之溶液中添加LiOH水溶液(1M，2.0mL，2.0mmol，2.0當量)且將所得溶液加熱至75℃歷時4小時。以EtOAc(50mL)稀釋反應混合物且以水(3×15mL)洗滌。以HCl水溶液(1M)將經合併之水性洗滌液調整至pH 6，接著以二氯甲烷(3×50mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且在減壓下濃縮產生呈白色固體之所要產物(470mg，96%)。
1 H NMR(400MHz,MeOH-d4 )δ=8.97(s,1H),7.23-7.30(m,2H),7.10-7.22(m,3H),5.11-5.23(m,1H),4.77-4.86(m,1H),4.31(s,2H),3.52-3.64(m,2H),3.50(d,J =12.5Hz,1H),3.17(dd,J =12.5Hz,3.5Hz,1H),2.97-3.09(m,1H),2.37(s,3H),2.17(s,3H),1.47(d,J =6.5Hz,3H)。
HR MS(m/z,MH+)量測值487.2088。
實例118-144之合成
以酸實例116進行醯胺形成產生其他實例118至140之一般方案
方法A：
將實例116 (40mg，0.10mmol)與SOCl2 (10mL)之混合物加熱至回流歷時1小時，且接著移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM(2mL)中且轉移至胺(0.14mmol)與DCM(3mL)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加水(10mL)且以DCM(3×20mL)萃取混合物。濃縮有機層產生粗產物，將其藉由HPLC[乙腈/水(1% NH4 OH)，30%~100%]純化產生產物(實例118 至132 ，20%~84%)。
方法B：
將實例116 (40mg，0.10mmol)、HATU(73mg，0.14mmol)、二異丙基乙基胺(37mg，0.29mmol)、二甲基乙醯胺(1.5ml)與胺(0.14mmol)之混合物在室溫下攪拌10小時。藉由HPLC(乙腈/水(3%丙醇)，30%~100%)純化粗產物產生產物(實例133 至140 ，37%~55%)。
實例118-140： 下表(表8)列出藉由上文所述之醯胺形成製備之化合物的實例：
實例141：2-[(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸(2-羥基-乙基)-甲基-醯胺
向2-[(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸(45mg，0.1mmol，1當量)於THF(2mL)中之溶液中添加過量乙二醯氯(100μL，1.2mmol，12當量)及催化量之DMF，且將所得溶液在室溫下攪拌45分鐘，此時添加N-2-羥乙基,N-甲基胺(200μL，2.5mmol，25當量)，且將反應物再攪拌1小時。以EtOAc(50mL)稀釋反應混合物且以水(2×10mL)隨後以鹽水(2×10mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮成白色殘餘物。藉由矽膠層析(CH2 Cl2 -20% MeOH/CH2 Cl2 )將所要化合物分離為白色固體(43mg，79%)。
1 H NMR(400MHz,MeOH-d4 )δ=8.55(d,J =2.6Hz,1H),7.22-7.29(m,2H),7.11-7.20(m,3H),5.05-5.15(m,1H),4.69-4.79(m,1H),4.30(s,2H),3.80(t,J =5.7Hz,2H),3.66(t,J =5.6Hz,2H),3.50-3.60(m,2H),3.43-3.50(m,2H),3.15(dt,J =12.6Hz,4.2Hz,1H),2.97-3.07(m,1H),2.35(s,3H),2.16(s,3H),1.45(d,J =8.3Hz,3H)。
HR MS(m/z,MH+)量測值544.2647。
實例142：(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲氧基-甲基-醯胺
將(R )-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸(50mg，0.120mmol)溶解於CH2 Cl2 (300μL)中。將混合物冷卻至0℃且添加乙二醯氯(32μL，0.358mmol)，隨後添加DMF(3滴)。在攪拌下，將反應物經3小時溫至室溫。逐滴添加二異丙基乙基胺(209μL，1.2mmol)，隨後添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(14mg，0.144mmol)。將反應物攪拌16小時。在真空中濃縮粗混合物。藉由矽膠急驟層析(MeOH/CH2 Cl2 )純化殘餘物產生標題化合物(42mg，76%)。
製備實例95 之替代途徑： 實例95：1-[(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-乙酮
將(R )-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-甲酸甲氧基-甲基-醯胺(實例142，450mg，0.975mmol)溶解於THF(1mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加碘化甲基鎂(325μL，0.975mmol)。將反應物溫至室溫且繼續攪拌16小時。添加H2 O(1滴)且真空濃縮反應混合物。藉由矽膠急驟層析(60-100% EtOAc/庚烷及0-8% MeOH/EtOAc)純化殘餘物產生標題化合物(350mg，86%)。
實例143：(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-5'-異丙烯基-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪
將碘化甲基三苯基鏻(410mg，1.010mmol)添加至THF(5.5mL)中且冷卻至5℃。逐滴添加第三丁醇鉀(1.1mL，THF中之1M，1.1mmol)且將反應物攪拌30分鐘。向反應物中添加THF(1.5mL)中之1-[(R )-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-乙酮(350mg，0.841mmol)。將反應物在5℃下攪拌1小時，且接著移除冰浴且將反應物在室溫下再攪拌16小時。真空移除THF。藉由矽膠急驟層析(60-90% EtOAc/庚烷)純化殘餘物產生標題化合物(130mg，37%)。
實例144：2-[(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙烷-1,2-二醇
將(R )-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-5'-異丙烯基-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪(實例143 ，120mg，0.290mmol)懸浮於丙酮(2mL)、第三丁醇(1mL)及H2 O(1mL)中。向此懸浮液中添加K2 OsO4 (9.6mg，0.029mmol)及NMO(37.4mg，0.319mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。真空濃縮。添加H2 O且以EtOAc萃取。以鹽水洗滌經合併之有機物且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(MeOH/CH2 Cl2 )純化殘餘物產生標題化合物(49.2mg，38%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.32(d,J =1.4Hz,1H),8.27-8.16(m,1H),7.33-7.23(m,2H),7.22-7.13(m,3H),4.98(d,J =1.0Hz,1H),4.74-4.62(m,1H),4.58(td,J =6.2Hz,1.0Hz,1H),4.25(s,2H),4.18(dm,J =12.9Hz,1H),3.55-3.46(m,1H),3.49(d,J =5.8Hz,2H),3.40(dm,J =12.4Hz,1H),3.29(td,J =12.5Hz,3.2Hz,1H),3.07(dd,J =12.3Hz,3.5Hz,1H),2.95(td,J =12.3,3.2Hz,1H),2.26(s,3H),2.12(s,3H),1.36(s,3H),1.28(d,J =6.4Hz,3H)。
HR MS(m/z,MH+)量測值449.2667，計算值449.2665。
實例145-158之合成 以胺將噠嗪氯化物XII胺化產生實例145至154之一般方案(途徑A) 向噠嗪氯化物XII (0.34mmol)於NMP或二噁烷/DMF(3mL)中之溶液中添加經取代之哌嗪(0.49mmol)及TEA(0.15mL，1.08mmol)。在微波合成器中在210℃下將混合物加熱60分鐘。添加水且以EtOAc萃取所得混合物。以水、鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷：10%~70%)純化粗產物產生實例Ip 。 實例145-154： 下表(表9)列出藉由如上文所述之胺化製備之化合物的實例：
實例155：4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-甲酸苯基酯
在25℃下向3-苯甲基-4,5-二甲基-6-哌嗪-1-基-噠嗪(60mg，0.21mmol)及氯甲酸苯酯(40mg，0.26mmol)於CH2 Cl2 (3mL)中之溶液中添加N-甲基嗎啉(0.07mL，0.60mmol)。在25℃下攪拌3小時後，以CH2 Cl2 (10mL)稀釋混合物，且以飽和碳酸氫鈉(1mL)及水(2×5mL)洗滌。濃縮有機層且藉由HPLC(CH3 CN/H2 O：22%~45%，具有0.1% TFA)純化產生4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-甲酸苯基酯(69mg，81%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ=2.28(3H,s),2.41(3H,s),3.40(4H,d),3.81(4H,d),4.50(2H,s),7.13(2H,d),7.20(2H,d),7.27(2H,m),7.33(2H,m),7.38(2H,m)。
HR MS(m/z,MH+)量測值403.2115。
實例156：4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-甲酸苯基醯胺
在25℃下向3-苯甲基-4,5-二甲基-6-哌嗪-1-基-噠嗪(60mg，0.21mmol)於CH2 Cl2 (5mL)中之溶液中添加異氰酸苯酯(33mg，0.28mmol)。在25℃下攪拌2小時後，濃縮反應混合物且藉由HPLC(CH3 CN/H2 O：22%~45%,具有0.1% TFA)純化產生4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-甲酸苯基醯胺(49mg，58%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ=2.12(3H,s),2.21(3H,s),3.27(4H,t),3.67(4H,t),4.30(2H,s),7.01(1H,t),7.19(3H,m),7.25(4H,m),7.39(2H,d)。
HR MS(m/z,MH+)量測值402.2279。
實例157：4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-甲酸苯甲醯胺
在25℃下向3-苯甲基-4,5-二甲基-6-哌嗪-1-基-噠嗪(60mg，0.21mmol)於CH2 Cl2 (5mL)中之溶液中添加異氰酸苯甲酯(37mg，0.28mmol)。在25℃下攪拌2小時後，濃縮反應混合物且藉由HPLC(CH3 CN/H2 O：22%~45%，具有0.1% TFA)純化產生4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-甲酸苯甲醯胺(46mg，60%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ=2.24(3H,s),2.34(3H,s),3.33(4H,t),3.58(4H,t),4.44(2H,s),4.49(2H,s),7.19(2H,d),7.26(2H,m),7.30(2H,m),7.32(4H,m)。
HR MS(m/z,MH+)量測值416.2437。
實例158：3-苯甲基-6-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-4,5-二甲基-噠嗪
在25℃下向3-苯甲基-4,5-二甲基-6-哌嗪-1-基-噠嗪(40mg，0.14mmol)於CH2 Cl2 (1.6mL)及THF(1.6mL)中之溶液中添加苯甲醛(23mg，0.21mmol)、乙酸(2滴)及三乙醯氧基硼氫化鈉(90mg，0.43mmol)。在25℃下攪拌2小時後，以CH2 Cl2 (10mL)稀釋混合物，且以飽和碳酸氫鈉(2mL)及水(5mL)洗滌。濃縮有機層且藉由HPLC(CH3 CN/H2 O：22%~45%，具有0.1% TFA)純化產生3-苯甲基-6-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-4,5-二甲基-噠嗪(20mg，37%)。
1 H-NMR(400MHz,MeOH-d4 )δ=2.00(3H,s),2.11(3H,s),2.56(4H,t),3.12(4H,t),3.51(2H,s),4.16(2H,s),7.05(3H,m),7.15(3H,m),7.25(4H,m)。
HR MS(m/z,MH+)量測值373.2378。
5員芳基甲基-噠嗪
流程7 顯示製備式Iq 至Is 化合物之一般合成流程。經取代之氯噠嗪IIIa 可在強鹼(例如，LiHMDS)處理下與乙腈反應形成中間物XIVa 。水解腈官能基產生酸中間物XIVb 且隨後與醯肼(acid hydrazide)進行醯胺偶合產生中間物XIVc 。中間物XIVa 可與羥基胺及N,N-二甲基甲醯胺-二甲縮醛反應產生實例Iq ，或可藉由與疊氮化鈉反應隨後烷基化(例如，溴化物或碘化物)產生四唑實例Ir 。中間物XIVc 可與例如三苯膦縮合產生實例Is 。
流程7 中間物XIV之合成 4,5-二甲基-6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-噠嗪-3-基-乙腈(化合物67)
合併3-氯-4,5-二甲基-6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-噠嗪(1.0g，2.64mmol)、乙腈(0.225mL，4.22mmol)及甲苯(5mL)且冷卻至0℃。經5分鐘逐滴添加LiHMDS(8.4mL，1.0M，8.4mmol)。將反應物在0℃下攪拌1小時，接著溫至室溫且再攪拌16小時。藉由添加NH4 Cl飽和水溶液中止反應，且以EtOAc萃取有機物。經MgSO4 乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由矽膠急驟層析(庚烷中之0-100% EtOAc)純化殘餘物產生呈橙色固體之標題化合物(500mg，50%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ=8.36(s,1H),7.60(dd,J =9.0Hz,2.5Hz,1H),6.65(d,J =9.0Hz,1H),3.96(s,2H),3.72-3.78(m,4H),3.26-3.37(m,4H),2.26(d,J =13.1Hz,6H)。
MS(m/z,MH+)量測值377.2。
{4,5-二甲基-6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-噠嗪-3-基}-乙酸(化合物68)
將{4,5-二甲基-6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-噠嗪-3-基}-乙腈(210mg，0.56mmol)及6M HCl(1.0mL)添加至密封試管中且接著加熱至100℃歷時16小時。以CH2 Cl2 萃取有機物。以碳酸氫鈉溶液將水性部分中和至約pH 7且以EtOAc萃取。目標化合物保留於水層中。在減壓下濃縮此層且將殘餘物以MeOH濕磨若干次，且接著真空乾燥產生標題化合物(280mg，定量)。
乙酸N'-(2-{4,5-二甲基-6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-噠嗪-3-基}-乙酸基)-醯肼(化合物69)
在N2 下將乙醯肼(20.6mg，0.28mmol)添加至圓底燒瓶中，隨後添加DMF(5mL)。添加二異丙基乙基胺(0.25mL)且將反應物攪拌30分鐘。添加{4,5-二甲基-6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-噠嗪-3-基}-乙酸(110mg，0.28mmol)且將反應物攪拌1小時。添加HOBT(42mg，0.311mmol)及HBTU(116.8mg，0.31mmol)且將反應物攪拌16小時。經矽膠急驟層析(二氯甲烷中之0-30%甲醇)純化粗反應混合物產生標題化合物(114mg，90%)。
實例159-162之合成 實例159：4,5-二甲基-3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基-甲基)-6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-噠嗪
使4,5-二甲基-6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-噠嗪-3-基-乙腈(120mg，0.32mmol)與羥基胺(63mg，0.96mmol)及THF(2mL)合併。將反應混合物加熱至回流歷時3小時。濃縮反應物且將殘餘物再溶解於二甲基乙醯胺二甲縮醛(500μL)中。將此溶液在回流下加熱16小時。在真空中濃縮所得混合物。藉由矽膠急驟層析(MeOH/CH2 Cl2 )純化殘餘物產生標題化合物(62.3mg，45%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.44(d,J =1.6Hz,1H),7.83(dd,J =9.1Hz,2.5Hz,1H),7.03(d,J =9.1Hz,1H),4.34(s,2H),3.86-3.76(m,4H),3.26-3.18(m,4H),2.54(s,3H),2.27(s,3H),2.22(s,3H)。
HR MS(m/z,MH+)：量測值434.1913計算值434.1916。
實例160及161：4,5-二甲基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-噠嗪及4,5-二甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)-6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-噠嗪
使4,5-二甲基-6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-噠嗪-3-基-乙腈(120mg，0.32mmol)與氯化鋅(II)(43.5mg，0.32mmol)及疊氮化鈉(25mg，0.38mmol)在H2 O(5mL)中合併。將混合物加熱至回流歷時4小時，且接著冷卻至室溫。藉由過濾分離游離四唑，溶解於DMF(4.2mL)中且未經進一步純化即繼續使用。添加碳酸銫(128.5mg，0.395mmol)且將反應混合物冷卻至0℃。逐滴添加碘代甲烷(16μL，0.263mmol)，且攪拌反應物且使其經16小時溫至室溫。冷卻回0℃且添加額外碘代甲烷(24μL，0.395mmol)。使反應物經16小時溫至室溫。真空濃縮反應物且濾出固體。以MeOH洗滌。將剩餘固體溶解於H2 O及TFA中且藉由HPLC(CH3 CN/H2 O)純化產生呈區位異構體之57:43混合物形式的標題化合物(22.2mg，20%)。
1 H NMR(化合物之混合物,600MHz,DMSO-d6 )δ=8.44(s,1H),7.83(d,J =9.1Hz,1H),7.07-6.99(m,1H),4.62(s,1.1H),4.50(s,0.9H),4.30(s,1.3H),4.00(s,1.7H),3.85-3.76(m,4H),3.24-3.16(m,4H),2,29(s,1.7H),2.26(s,3H),2.21(s,1.3H)。
HR MS(m/z,MH+)量測值434.2035，計算值434.2029。
實例162：4,5-二甲基-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-噠嗪
在N2 下將乙酸N'-(2-{4,5-二甲基-6-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-噠嗪-3-基}-乙醯基)-醯肼(114mg，0.248mmol)添加至圓底燒瓶中，隨後添加乙腈(3mL)、二異丙基乙基胺(0.27mL，1.43mmol)及三苯膦(115.5mg，0.44mmol)且將反應物攪拌30分鐘。接著添加六氯乙烷(77.5mg，0.329mmol)且將反應物攪拌16小時。經HPLC(氫氧化銨用作改質劑)純化粗混合物產生標題化合物(8mg，7%)。
HR MS(m/z,MH+)量測值434.1934，計算值434.1916。
實例163與164之合成
將200mg實例88 與重組人類Cyp3A4一起培育，在分離及純化後產生呈白色固體之下文提及之化合物，從而製備實例163及164。
實例163：2-[(R)-4-(6-苯甲基-5-羥甲基-4-甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇
產量：6.5mg。
實例164：2-[(R)-4-(6-苯甲基-4-羥甲基-5-甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇
產量：8.2mg。
本發明化合物為美國臨時申請案60/89499中所示之化合物種類。以下為藉由比較來自60/89499之最接近實例(例如，第92號、第93號、第93a、b、c號化合物)與本發明實例而顯示功效及溶解度改良之比較數據：
申請案60/89499
本發明實例
生物活性
使用報導基因檢定(RGA)評估化合物在TMHh12細胞中之活性。在遞增濃度之小分子促效劑存在下測試對Gli螢光素酶活性之拮抗作用的IC50 ，該小分子促效劑以1nM親和力與Smo結合且活化Hh路徑(Frank-Kamenetsky等人2002,Journal of Biology 1,10.1-10.19)。篩選得到的顯示對Gli-luc之IC50 隨促效劑劑量增加而增加之拮抗劑化合物可能與Smo直接相互作用(藉由競爭Smo上之同一結合位點，或經由促效劑誘發之Smo之活性構形狀態與測試拮抗劑誘發之非活性狀態之間的競爭)。在驗證實驗中，Smo之多種小分子拮抗劑顯示「IC50 偏移」行為。
表10列出在不同濃度(1nM及25nM)之Smoothened小促效劑存在下測定之拮抗劑IC50 (Frank-Kamenetsky等人2002,Journal of Biologyl,10.1-10.19)。
使用用於化合物競爭之經放射標記之smoothened促效劑進行Smo結合檢定。表10列出針對小鼠及人類Smoothened受體於濾紙結合格式(filter binding format)中所測定的Smoothened小分子促效劑置換的IC50 。
因此，儘管已描述目前咸信為本發明較佳實施例之實施例，但熟習此項技術者將理解可對其進行改變及修正而不悖離本發明之精神，且意欲主張所有該等改變及修正係在本發明之真實範疇內。

Claims (10)

  1. 一種式(I)化合物： 其中R1 係選自： R2 及R3 為C1-8 烷基；L係選自-O-、-NH-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH2 -、-CF2 -、-CHF-、-C(OH)-及一鍵；R4 係選自C(O)OC1-8 烷基、CF3 、C(O)OR6 、C(O)NR6 R8 、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷基OH、C(O)R6 、SO2 R6 、C(O)NHC1-8 烷基R6 、C(CH3 )(CH3 )(OH)、C(O)CH3 、CH2 -CH2 -CH3 及C(CH3 )(CH2 OH)OH；其中R6 及R8 獨立地為H、C1-8 烷基、C1-8 烯基、C3-14 環烷基、C6- 14 芳基、5-14員雜芳基或3-14員環雜烷基；R7 係選自： m係選自0、1、2及3；p係選自1、2及3；Y係選自一鍵、C1-8 伸烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-CH(OH)-及-C(O)NH-；Z係選自C1-8 烷基、CN、OH及鹵素。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1 為未經取代或經甲基、乙基、異丙基、Cl、F、CN、甲氧基或CF3 中之一或多者取代；R4 係選自視情況經哌嗪基、嗎啉基或吡啶基取代之C(O)CH3 、C(O)NH-苯基、C(O)OH、CF3 、C(CH3 )(CH3 )OH、C(O)OCH3 、CF3 、C(O)OCH2 CH3 及C(O)NCH2 CH3 ；且p係選自1及2。
  3. 如請求項1之化合物，其中R4 係選自甲基、苯基、吡啶基、甲氧基、Cl、F、C(O)OC1-8 烷基、C(O)OH、C(O)NHC6-14 芳基、C(O)NC6-14 芳基C1-8 烷基、C(O)-5-14員雜芳基、C(O)-3-14員環雜烷基、CF3 、CH2 OH、CH2 CH2 OH、C(CH3 )(CH3 )OH、C(O)CH3 、 C(O)CH2 CH3 、SO2 C1-8 烷基、SO2 CF3 、C(O)NHC1-8 烷基OH、C(O)NHC1-8 烷基CF3 、SO2 NHC1-8 烷基、OCF3 、NHC(O)CH3 及CH2 OC(O)NHCH3 。
  4. 如請求項1之化合物，其中R4 係選自：未經取代或經取代之、或。
  5. 如請求項1之化合物，其中L為-CH2 -。
  6. 如請求項1之化合物，其中Z為CH3 ，且m為1。
  7. 請求項1之化合物，其中R7 係選自：、及，且R4 係選自C(O)CH3 、C(O)NH-苯基、C(O)OH、CF3 、C(CH3 )(CH3 )OH、C(O)OCH3 、CF3 及C(O)OCH2 CH3 。
  8. 一種式(Ia)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11 係選自C1-8 烷基、C2-8 烯基、C3-14 環烷基、C6-14 芳基、5-14員雜芳基、3-14員環雜烷基、C1-8 烷氧基、鹵基、NR13 R14 、C(O)OR13 、C(O)NR13 R14 、C1-8 鹵烷基、甲醯基、烷氧羰基、C1-8 烷基OH、C(O)R13 、SO2 R13 、C(O)NHC1-8 烷基R13 、NR13 R14 、SO2 NR13 R14 、OCF3 、NHC(O)R13 、CH2 OC(O)NR13 R14 、CH2 NR13 R14 、NHC(O)OR13 、NHC(O)NR13 R14 、CH2 NHSO2 R13 、CH2 NHC(O)OR13 、OC(O)R13 及NHC(O)R13 ，其可經取代或未經取代；R12 係選自H、C1-8 烷基、C6-14 芳基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷氧基、鹵基、NH2 、CN、OCF3 、OH、C(O)NR13 R14 、C(O)R13 、NR13 R14 、NHC(O)R13 、SO2 R13 及SO2 NR13 R14 ；R13 及R14 獨立地為H、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C3-14 環烷基、C6-14 芳基、5-14員雜芳基、3-14員環雜烷基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷基OH及C1-8 烷氧基，或在同一個原子上之R13 與R14 可形成含有雜原子之環；且其中R11 、R13 及R14 可未經取代或經C1-8 烷基、C3-14 環烷基、C6-14 芳基、5-14員雜芳基、3-14員環雜烷基、C1-8 烷基OH、OH、側氧基、C1-8 鹵烷基、羧基C1-8 烷基或SO2 C1-8 烷基、鹵基、-OCH3 、-OCF3 、-OH、-NH2 中之一或多者取代。
  9. 如請求項1之式(I)化合物，其中該化合物係選自：2-[(R)-4-(4,5-二甲基-6-苯氧基-噠嗪-3-基)-2-甲基- 3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇；2-{(R)-4-[6-(羥基-苯基-甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2]聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇；2-[(R )-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-4-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇；2-[(R)-4-(4,5-二甲基-6-吡啶-2-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇；2-[(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇；2-[4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'基]-丙-2-醇；2-[(S)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇；2-[(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-乙基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇；2-[4-(4-苯甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]噠嗪-1-基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇；2-[(R)-4-(4-苯甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]噠嗪-1-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇；1-[(R )-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-乙酮；及2-[(R )-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙烷-1,2-二醇。
  10. 一種化合物，其係2-[(R)-4-(6-苯甲基-4,5-二甲基-噠嗪-3- 基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪-5'-基]-丙-2-醇，或其醫藥學上可接受之鹽。
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