JP2006502165A - ピラゾロピリジンならびにその作製および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
TGFβ(トランスフォーミング成長因子β)は、2量体ポリペプチド成長因子(アクチビン,インヒビン、骨形態形成たん白質(BMP)、成長・分化因子(GDF)、およびミューラー阻害物質(MIS)が挙げられる)の大きなファミリーのメンバーである。TGFβは、3つのアイソフォーム(TGFβ1、TGFβ2およびTGFβ3)で存在し、レセプターと共に大部分の細胞に存在している。各アイソフォームは、組織特異的様式および発生的に制御された様式の両方で、発現する。各TGFβアイソフォームは、細胞内で切断されて、C末端領域(潜伏性結合ペプチド(LAP))および、成熟または活性TGFβとして知られるN末端領域にされる、前駆体タンパク質として合成される。LAPは、代表的には、細胞から分泌される前は、成熟TGFβと非共有結合的に結合する。LAP−TGFβ複合体は、TGFβレセプターとは結合し得ず、生物学的に活性ではない。TGFβは、一般的に、種々の機構(例えば、トロンボスポンジン−1またはプラスミンとの相互作用が挙げられる)によって、この複合体から放出され(そして活性化され)る。
、異常に高いレベルの炎症性応答、繊維性障害、および進行性の癌)の原因である。同様に、アクチビンのシグナル伝達およびアクチビンの過剰発現も、以下を含む病理学的障害に関与している;細胞外マトリクスの蓄積および繊維症(例えば、Matsuse,T.ら,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.13:17−24(1995);Inoue,S.ら,Biochem.Biophys.Res.Comm.205:441−448(1994);Matsuse,T.ら,Am.J.Pathol.148:707−713(1996);De Bleserら,Hepatology 26:905−912(1997);Pawlowski,J.E.ら,J.Clin.Invest.100:639−648(1997);Sugiyama,M.ら,Gastroenterology 114:550−558(1998);Munz,B.ら,EMBO J.18:5205−5215(1999)を参照のこと)、炎症性応答(例えば、Rosendahl,Aら,Am.J.Repir.Cell Mol.Biol.25:60−68(2001)を参照のこと)、研究によって、TGFβおよびアクチビンは、相乗的に作用し得、細胞外マトリクスを誘導することが示されている(例えば、Sugiyama,M.ら,Gastroenterology 114:550−558,(1998)を参照のこと)。そのために、このシグナル伝達経路の機能不全に関する障害を予防および/または処置するために、TGFβファミリーのシグナル伝達成分に対する調節因子(例えば、アンタゴニスト)を開発することが所望される。
式(I)の化合物は、TGFβ系統I型レセプタであるAlk5および/またはAlk4の予想外に強力なアンタゴニストである。それゆえ、式(I)の化合物は、線維症(例えば、腎臓線維症、肺線維症および肝臓線維症)、進行性癌のような疾患、またはTGFβ系統のシグナル伝達活性の低下が望ましい他の疾患の予防および/または治療で使用できる。
ボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイル)で置換されている。
本明細書中で使用する「シクロアルキル」基とは、3個〜10個(例えば、4個〜8個)の炭素原子を有する脂肪族炭素環を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル(cubyl)、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニルおよびビシクロ[3.2.3]ノニルが挙げられる。本明細書中で使用する「シクロアルケニル」基とは、3個〜10個(例えば、4個〜8個)の炭素原子および1個またはそれ以上の二重結合を有する非芳香族炭素環を意味する。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、1,4−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、ビシクロ[2.2.2]オクテニルおよびビシクロ[3.3.1]ノネニルが挙げられる。シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、必要に応じて、1個またはそれ以上の置換基(例えば、アルキル(カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)を含めて)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイル)で置換できる。
要に応じて、1個またはそれ以上の置換基(例えば、アルキル(カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)を含めて)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイル)で置換できる。
一般に、本発明は、式(I)の化合物に特徴があり、これは、驚くべきことに、TGFβ系統I型レセプタであるAlk5および/またはAlk4に対して、高い親和性を示す。
式(I)の化合物は、市販の出発物質または公知の出発物質から、多数の方法により、調製され得る。1方法では、式(I)の化合物は、以下のスキーム1に従って、調製される。具体的には、式(II)の化合物(ここで、X1、X2、X3、およびX4は、各々、先に規定されている)は、適切な塩基(例えば、KOH)を用いて、不活性溶媒(例えば、CH2Cl2)中で式(III)のアセチレンでの極性環化付加を受けて、以下に示すように、中間体、式(IV)の化合物を形成し得る。この中間体は、次いで、式(V)のアミンと反応して(ここで、RAは、低級アルキル(例えば、メチルのようなC1−4アルキル)であり、RBが、適切な脱離基(例えば、エトキシのようなC1−4アルコキシ)である)、さらなる中間体、式(VI)の化合物を形成する。この中間体と試薬(例えば、必要に応じて置換されたグアニジン(ここで、スキーム1において以下に示すRは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり得る)またはチオ尿素)とのさらなる反応は、式(I)の化合物を導く。
上記に議論されるように、TGFβファミリーシグナル伝達経路の過活動は、細胞外基質の過剰な沈着および炎症性応答の増加をもたらし、このことは、組織および器官(例えば、肺、腎臓、および肝臓)の線維症を引き起こし、最終的に器官不全をもたらす。例えば,Border,W.A.およびRuoslahti E.JClin.Invest.90:1−7(1992)、ならびにBorder,W.A.およびNoble,N.A.N.Engl.J.Med 331:1286−1292(1994)を参照のこと。TGFβ mRNAおよび/もしくはアクチビンmRNAの発現、ならびにTGFβおよび/もしくはアクチビンのレベルが、種々の線維症障害(線維症性腎疾患、アルコール性および自己免疫性肝炎、骨髄線維症,ブレオマイシン誘導性肺線維症、および特発性肺線維症)に罹患する患者において増加されるという研究が示された
したがって、式(I)の化合物(これは、TGFβファミリーI型レセプター、Alk5および/もしくはAlk4のアンタゴニストであり、そしてTGFβおよび/もしくはアクチビンシグナル伝達経路を阻害する)は、線維性障害、または増加したTGFβおよび/もしくはアクチビン活性によって媒介される疾患の処置ならびに/あるいは予防に有用である。本明細書中で使用される場合、化合物は、それがこの経路のレセプター(例えば、Alk5および/もしくはAlk4)に(例えば、10μMより低いIC50値で;好ましくは、1μMより低いIC50値で;より好ましくは、0.1μMより低いIC50値で)結合する場合、TGFβシグナル伝達経路を阻害し、それによって、このレセプター上の結合部位に関して内在性のリガンドもしくは基質と競合して、このレセプターの、内在性のリガンドもしくは基質の結合に応答した細胞内シグナルを伝達する能力を低下させる。上記の障害もしくは疾患としては、以下:(a)異常な高レベルのTGFβおよび/もしくはアクチビンの存在によって特徴付けられるあらゆる状態;および/もしくは(b)細胞外基質の過剰な蓄積;および/もしくは(c)筋線維芽細胞の数および合成活性の増加、が挙げられる。これらの障害もしくは疾患としては、線維症状態(例えば、強皮症、特発性肺線維症、糸球体腎炎,、糖尿病性腎症、ループス腎炎、高血圧症誘発腎症、眼球および角膜の瘢痕、肝臓線維症もしくは胆汁線維症、急性肺損傷、肺線維症、梗塞後心線維症、線維硬化症、線維性癌、類線維腫、線維腫、線維腺腫、線維肉腫)が挙げられる(限定ではない)。式(I)の化合物による予防処置に関する他の線維症状態は、放射線治療誘導性線維症、化学療法誘導性線維症、外科手術誘導性瘢痕(外科手術性の癒着、椎弓切除術、および冠状動脈再狭窄を含む)を含む治療有用性を有し得る。
上記の通り、有効量とは、処置される患者に対して治療効果を与えるのに必要な量である。式(I)の化合物について、有効量は、例えば、約1mg/kg〜約150mg/kg(例えば、約1mg/kg〜約100mg/kg)の範囲であり得る。有効用量はまた、当業者に認識されているように、投与経路、賦形剤の使用、および他の治療処置の同時使用(他の治療剤および/もしくは放射線療法の使用を含む)の可能性に依存して変化する。
(4−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル]−ピリミジン−2−イルアミン)
表題化合物の合成を、以下の部分(a)〜(f)に記載する。
無水トリエチルアミン(45mL)、PdCl2(PPh3)2(0.48mmol)、およびヨウ化銅(I)(1.45mmol)を、6−ブロモ−2−メチルピリジン(48.2mmol)の無水DMF(110mL)溶液に添加した。(トリメチルシリル)アセチレン(62.6mmol)を得られたオレンジ色溶液に滴下した。室温で一晩攪拌後、反応物を減圧下で濃縮し、そしてエーテル(100mL)、ヘキサン(100mL)および水(100mL)で希釈した。このエマルジョンをセライトプラグを通して濾過し、エーテルでリンスした。分離した有機相を水(1×)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮して、2−メチル−6−トリメチルシラニルエチニル−ピリジンとして同定された、8.86gの暗褐色油状物を得た。
2−メチル−6−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン(46.8mmol)の飽和炭酸カリウム/メタノール(115mL)溶液を室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮し、エーテル(200mL)中に溶解し、水(2×100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮して、2−エチニル−6−メチル−ピリジンとして同定された、4.8gの暗褐色油状物を得た。
2−エチニル−6−メチル−ピリジン(41.00mmol)の無水THF(30mL)溶液を、1.0M エチルマグネシウムブロミド/THF(61.5mmol)の無水THF(30mL)溶液に、0℃で窒素雰囲気下で、ガスを放出させながら滴下した。30分攪拌後、この溶液を、0℃で窒素雰囲気下で、無水酢酸(82.0mmol)の無水THF(30mL)溶液に、カニューレで移した。さらに45分後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。室温で攪拌後、反応物を、水で希釈した。水相をエーテル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム(2×)で洗浄し、乾燥/脱色(MgSO4/チャコール)し、減圧下で濃縮して、4−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ブト−3−イン−2−オンとして同定される、6.54gの褐色油状物を得た。
ヨウ化1−アミノピリジニウム(82.0mml)を、4−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ブト−3−イン−2−オン(41.0mmol)の塩化メチレン(60mL)溶液に、室温で添加した。0℃に冷却した後、水酸化カリウム(106.6mmol)の水(60mL)溶液を添加し、この二相混合物を活発に攪拌した。5分後、反応物を室温に温めた。3.5時間後、反応物を、1:1塩化メチレン/水(120mL)で希釈し、そしてpHを濃塩酸で7に調節した。水相を広範囲に塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして減圧下で濃縮して、暗褐色固体を得た。この固体を酢酸エチル(20mL)中に溶解し、希1N塩酸で抽出した。合わせた水相を酢酸エチル(1×)で洗浄し、固体ビカルボネートでpH8に調節し、そして酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機相を水(1×)、ブライン(1×)、乾燥/脱色(MgSO4/チャコール)し、減圧下で濃縮して、1−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル−エタノンとして同定される5.24gの黄褐色固体を得た。
1−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル−エタノン(20.85mmol)の、N,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール(80mL)溶液を、窒素雰囲気下で135℃に温めた。3日後、この反応物を減圧下で一定質量に濃縮し、そして3−ジメチルアミノ−1−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−プロペノンとして同定した。
21wt%のナトリウムエトキシド/エタノール(48.99mmol)を、無水イソプロピルアルコール(50mL)中のグアニジンHCl(48.99mmol)のスラリーに添加した。塩化ナトリウムがすぐに沈殿した。この懸濁液に、3−ジメチルアミノ−1−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−プロペノン(20.85mmol)の無水イソプロピルアルコール(50mL)溶液を添加した。次いで、この暗い懸濁液を一晩加熱還流した。暖かい反応物を氷(130g)上に注ぎ、フラスコを水でリンスし、リンスを氷スラリーに添加した。この懸濁液を1.5時間攪拌し、濾過し、冷水で洗浄し、空気乾燥して、4−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−2−イルアミンとして同定される、2.63gの黄褐色固体を得た。水性母液を減圧下で濃縮し、イソプロピルアルコールでスラリー化し、濾過し、イソプロピルアルコール、水および塩化メチレンで洗浄し、空気乾燥して、4−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−2−イルアミンとして同定された1.25gの黄褐色粉末を得た。収穫物を塩化メチレン中最終の再スラリーのために合わせ、固体を濾過し、そして空気乾燥して、3.62gの黄褐色固体を得た。
(TGFβ I型レセプター自己リン酸化の抑制を評価するためのセルフリーアッセイ)
TGFβ I型セリン−スレオニンキナーゼ活性を、N末端ポリヒスチジン、TEV切断部位標識(例えば、His−TGFβRI)を含有するレセプターの細胞質内ドメインの自己リン酸化活性として測定した。このHis標識化レセプター細胞質内キナーゼドメインを、感染した昆虫細胞培養物から、Gibco−BRL FastBac HTbバキュロウイルス発現ベクターシステムを用いて精製した。
式(I)の試験化合物による、アクチビンI型レセプター(Alk4)キナーゼ自己リン酸化活性の阻害は、同様にHis標識された形態のAlk4(His−Alk4)が、His−TGFβRIの代わりに用いられたことを除いて、上記の実施例7に記載されるのと同様の様式で決定され得る。
(TGFβのシグナル伝達および細胞毒性の細胞性阻害を評価するためのアッセイ)
式(I)の化合物の生物学的活性を、HepG2細胞における、それらのTGFβ誘導性PAIルシフェラーゼレポーター活性を阻害する活性を測定することによって、決定した。
(TGFβのシグナル伝達の細胞性阻害を評価するためのアッセイ)
式(I)の化合物によるアクチビンシグナル伝達活性の細胞性阻害を、血清飢餓細胞に2.5ng/ml TGFβの代わりに100ng/mlのアクチビンを添加することを除いて、上記の実施例115に記載されるのと同様の様式で決定した。
(TGFβ誘導性コラーゲン発現に関するアッセイ)
(不死化コラーゲンプロモーター−緑色蛍光タンパク質細胞の調製)
コラーゲン1A1プロモーター(Krempen,K.ら、Gene Exp.8:151−163(1999)を参照のこと)の制御下で、線維芽細胞を、緑色蛍光タンパク質(GFP)を発現する成体トランスジェニックマウスの皮膚から誘導した。細胞を、33℃で活性な温度感受性巨大T抗原で不死化した。細胞を33℃で増殖させ、次いで、37℃に移動し、それによって巨大Tを不活性化した(Xu,S.ら、Exp.Cell Res.220:407−414(1995)を参照のこと)。約4日の経過および1回の***を経て、細胞は増殖を停止する。次いで、細胞を単一の96ウェルプレートに十分なアリコート中に凍結させる。
細胞を解凍し、10%ウシ胎仔を含む血清完全DMEM(非必須アミノ酸、1mMピルビン酸ナトリウム、および2mM L−グルタミンを含む)中で平板培養し、37℃、5%CO2でインキュベートする。後日、細胞をトリプシン処理し、50μlの完全DMEM(2%ウシ胎仔を含むが、フェノールレッドを含まない)中に30000細胞/ウェルとして、96ウェル形式に移動する。細胞を37℃で3時間〜4時間インキュベートし、それらをプレートに接着させ、次いで、式(I)の試験化合物を含む溶液を、TGFβを含まない3つのウェルに添加し、同様に1ng/mlのTGFβを含む3つのウェルに添加する。DMSOをまた、0.1%の最終濃度で全てのウェルに添加する。CytoFluor マイクロプレートリーダー(PerSeptive Biosystems)上で、485nmでの励起に続く、530nmでのGFPの蛍光放出を、試験化合物を含む溶液の添加の48時間後に計測した。次いでデータを、各試験サンプルについて、TGFβ非誘導性に対するTGFβ誘導性の比率として表現する。
本発明が、それらの詳細な説明とともに記載されてきたが、上記の記載が、本発明の範囲を説明することを意図されており、本発明の範囲を限定することを意図されないということ、本発明の範囲が、添付の特許請求の範囲によって定義されるということは、理解されるべきである。他の局面、利点もよび改変は、以下の特許請求の範囲内である。
Claims (45)
- 以下の式の化合物:
X1、X2、X3、およびX4の各々は、独立して、CRxまたはNであり;但し、X1、X2、X3、およびX4のうちの2つのみが、同時にNであり得;
Y1およびY2の各々は、独立してCRyまたはNであり;但し、Y1およびY2のうちの少なくとも1つは、Nでなければならず;
各R1は、独立して、以下:アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルファニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルスルファニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルファニル、もしくはヘテロアロイルであり;
各R2は、独立して、以下:アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ハロ、ヒドロキシ、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(シクロアルキル)、−N(アルキル)(シクロカルキル)、−NH(ヘテロシクロアルキル)、−NH(ヘテロアリール)、−NH−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−NH−アルキル−ヘテロアリール、−NH(アラルキル)、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、アラルキル、アロイル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアロイル、ニトロ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、(ヘテロシクロアルキル)アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルキルスルファニル、シクロアルキルスルファニル、(シクロアルキル)アルキルスルファニル、アリールスルファニル、アラルキルスルファニル、ヘテロシクロアルキルスルファニル、(ヘテロシクロアルキル)アルキルスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、ヘテロアリールアルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルキルアミノ、(ヘテロアリール)アリールカルボニルアミノアルキルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、(ヘテロアリール)アリールスルホニルアミノアルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アリールスルホニルアミノアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、もしくはカルバモイルであり;
mは、0、1、2、3、もしくは4から選択され;ここで、m≧2の場合、2個の隣接したR1基は、結合して、4員〜8員の必要に応じて置換した環状部分を形成し得;
nは、0、1、2、もしくは3から選択され;ここで、n≧2の場合、2個の隣接したR2基は、結合して、4員〜8員の必要に応じて置換した環状部分を形成し得;そして、
各RxおよびRyは、独立して、以下:水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルカルボニル、(シクロアルキル)アルキルカルボニル、アロイル、アラルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、(ヘテロシクロアルキル)アシル、ヘテロアロイル、(ヘテロアリール)アシル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、(アミノ)アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、(シクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキル)アルキルスルホニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)スルホニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)アルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルファニル、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルコキシ、(シクロアルキル)アルキルスルファニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルスルファニル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルコキシ、(ヘテロシクロアルキル)アルキルスルファニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アラルキル、アラルキルオキシ、アラルキルスルファニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルファニル、ヘテロアラルキル、(ヘテロアリール)アルコキシ、もしくは(ヘテロアリール)アルキルスルファニルである、
化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはN−オキシド。 - X1、X2、X3およびX4の各々が、独立してCRxである、請求項1に記載の化合物。
- 各Rxが、独立して、水素、非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアラルキルオキシアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、アミノ、カルボキシ、(ヘテロアリール)アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)アルコキシ、(ヘテロアリール)アルコキシ、(ヘテロアリール)アルキルスルファニル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルである、請求項2に記載の化合物。
- 各Rxが、独立して、水素、非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、−NH2、−NH(非置換アルキル)、−NH(ヒドロキシアルキル)、−NH(アルコキシアルキル)、−NH(カルボキシアルキル)、−N(非置換アルキル)2、−NH(ヘテロシクロアルキル)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクロアルキルアルキル)、−NH(アラルキル)、−NH(ヘテロアラルキル)、−NH−CO−アルキル、−NH−CO−ヘテロアリール、アミノカルボニル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物。
- 各Rxが、独立して、水素である、請求項2に記載の化合物。
- X2、X3、およびX4の各々が、−CH−、−C(CH3)−、−C(OH)−、−C(NH2)−、−C(CO−NH2)−、−C(CO−NHOH)−、−C(NH(非置換アルキル))−、−C(NH(アリール))−、−C(NH(アラルキル))−、−C(NH(ヘテロアリール))−、−C(NH(ヘテロアリールアルキル))−、−C(NH−CO−(非置換アルキル))−、−C(NH−CO−(アリール))−、−C(NH−CO−(ヘテロアリール))−、−C(NH−CO−(アラルキル))−、−C(NH−CO−(ヘテロアリールアルキル))−、−C(NH−SO2−(非置換アルキル))−、−C(NH−SO2−(アリール))−、−C(NH−SO2−ヘテロアリール))−、−C(NH−SO2−(アラルキル))−、−C(NH−SO2−(ヘテロアリールアルキル))−、−C(NH−SO2−NH(非置換アルキル))−、−C(NH−SO2−NH(アリール))−、−C(NH−SO2−NH(ヘテロアリール))−、−C(NH−SO2−NH(アラルキル))−、−C(NH−SO2−NH(ヘテロアリールアルキル))−、−C(ヒドロキシアルキル)−、もしくは−C(カルボキシ)−であり、そしてX1が、−CH−である、請求項2に記載の化合物。
- mが、0、1、もしくは2から選択される、請求項2に記載の化合物。
- 各R1が、独立して、非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアラルキルオキシアルキル、非置換アルケニル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、アミノ、カルボキシ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、スルファモイル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルである、請求項7に記載の化合物。
- mが1であり、そしてR1が、6−アルキル、6−アルケニル、または6−シクロアルキルから選択される、請求項7に記載の化合物。
- Y1およびY2の両方が、Nである、請求項7に記載の化合物。
- nが、1もしくは2であり、そして各R2が、独立して、非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアラルキルオキシアルキル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、−NH2、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノシクロアルキルアミノ、モノヘテロシクロアルキル−アミノ、モノヘテロアリール−アミノ、モノ(ヘテロシクロアルキルアルキル)アミノ、モノ(ヘテロアラルキル)アミノ、−N(アルキル)(シクロアルキル)、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−CO−NH2、−CO−NH(アルキル)、−CO−N(アルキル)2、−NH−CO−アルキル、−N(アルキル)−CO−アルキル、−CO2−アルキル、−O−CO−アルキル、−SO2−NH2、−SO2−NH(アルキル)、−SO2−N(アルキル)2、−NH−SO2−アルキル、−N(アルキル)−SO2−アルキル、−NH−CO−NH(アルキル)、−N(アルキル)−CO−NH(アルキル)、−NH−アルキル−NH−CO−アルキル−ヘテロアリール、−NH−アルキル−NH−CO−アリール−ヘテロアリール、−NH−アルキル−NH−CO−アルキル−NH−SO2−アリール−ヘテロアリール、−NH−アルキル−NH−SO2−アリール、−NH−SO2−NH(アルキル)、−N(アルキル)−SO2−NH(アルキル)、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールである、請求項10に記載の化合物。
- R2が、その3位置で置換され、グアナジノ、アミジノ、−NH2、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノシクロアルキルアミノ、モノヘテロシクロアルキルアミノ、モノヘテロアリールアミノ、モノ((ヘテロシクロアルキル)アルキル)アミノ、モノ(ヘテロアラルキル)アミノ、−NH−CO−NH(アルキル)、−N(アルキル)−CO−NH(アルキル)、−NH−アルキル−NH−CO−アルキル−ヘテロアリール、−NH−アルキル−NH−CO−アリール−ヘテロアリール、−NH−アルキル−NH−CO−アルキル−NH−SO2−アリール−ヘテロアリール、−NH−アルキル−NH−SO2−アリール、−NH−SO2−NH(アルキル)、−N(アルキル)−SO2−NH(アルキル)、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールである、請求項11に記載の化合物。
- mが1であり、そしてR1が、6−メチル、6−エチル、6−プロピル、6−トリフルオロメチル、6−ビニル、もしくは6−シクロプロピルである、請求項12に記載の化合物。
- mが、0、1もしくは2である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、5位もしくは6位で置換される、請求項14に記載の化合物。
- R1が、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ハロ、アミノ、アミノカルボニル、もしくはアルコキシカルボニルである、請求項15に記載の化合物。
- R1が、非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアラルキルオキシアルキル、非置換アルケニル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、−NH2、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノヘテロシクロアルキルアミノ、モノヘテロアリールアミノ、モノ(ヘテロシクリルアルキル)アミノ、モノ(アラルキル)アミノ、モノ(ヘテロアラルキル)アミノ、カルボキシ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−CONH2、−CONH(アルキル)、−CO−N(アルキル)2、−NH−CO−アルキル、−N(アルキル)−CO−アルキル、−CO2−アルキル、−O−CO−アルキル、−SO2−NH2、−SO2−NH(アルキル)、−SO2−N(アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールから独立して選択される、請求項14に記載の化合物。
- mが1であり、R1が、6−メチル、6−エチル、6−プロピル、6−クロロ、6−トリフルオロメチル、6−エチル、6−ビニル、もしくは6−シクロプロピルである、請求項17に記載の化合物。
- Y1およびY2が、Nである、請求項1に記載の化合物。
- nが、1もしくは2であり、そして各R2が、独立して、非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアラルキルオキシアルキル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、−NH2、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノシクロアルキルアミノ、モノヘテロシクロアルキルアミノ、モノヘテロアリール−アミノ、モノ(ヘテロシクロアルキルアルキル)−アミノ、モノ(ヘテロアラルキル)アミノ、−N(アルキル)(シクロアルキル)、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−CONH2、−CONH(アルキル)、−CO−N(アルキル)2、−NH−CO−アルキル、−N(アルキル)−CO−アルキル、−CO2−アルキル、−O−CO−アルキル、−SO2−NH2、−SO2−NH(アルキル)、−SO2−N(アルキル)2、−NH−SO2−アルキル、−N(アルキル)−SO2−アルキル、−NH−CO−NH(アルキル)、−N(アルキル)−CO−NH(アルキル)、−NH−SO2−NH(アルキル)、−N(アルキル)−SO2−NH(アルキル)、−NH−アルキル−NH−CO−アルキル−ヘテロアリール、−NH−アルキル−NH−CO−アリール−ヘテロアリール、−NH−アルキル−NH−CO−アルキル−NH−SO2−アリール−ヘテロアリール、−NH−アルキル−NH−SO2−アリール、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールである、請求項19に記載の化合物。
- nが1であり、そして各R2が、独立して、グアナジノ、アミジノ、−NH2、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノシクロアルキルアミノ、モノヘテロシクロアルキルアミノ、モノヘテロアリールアミノ、モノ((ヘテロシクロアルキル)アルキル)アミノ、モノ(ヘテロアラルキル)アミノ、−NH−CO−NH(アルキル)、−N(アルキル)−CO−NH(アルキル)、−NH−SO2−NH(アルキル)、−N(アルキル)−SO2−NH(アルキル)、−NH−アルキル−NH−CO−アルキル−ヘテロアリール、−NH−アルキル−NH−CO−アリール−ヘテロアリール、−NH−アルキル−NH−CO−アルキル−NH−SO2−アリール−ヘテロアリール、−NH−アルキル−NH−SO2−アリール、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールである、請求項20に記載の化合物。
- R2が、3位で置換される、請求項21に記載の化合物。
- X2、X3およびX4の各々が、独立して、−CH−、−C(OH)−、−C(NH2)−、−C(NH(非置換アルキル))−、−C(NH(アリール))−、−C(NH(アラルキル))−、−C(NH(ヘテロアリール))−、−C(NH(ヘテロアリールアルキル))−、−C(NH−CO−(非置換アルキル))−、−C(NH−CO−(アリール))−、−C(NH−CO−(ヘテロアリール))−、−C(NH−CO−(アラルキル))−、−C(NH−CO−(ヘテロアリールアルキル))−、−C(NH−SO2−(非置換アルキル))−、−C(NH−SO2−(アリール))−、−C(NH−SO2−ヘテロアリール))−、−C(NH−SO2−(アラルキル))−、−C(NH−SO2−(ヘテロアリールアルキル))−、−C(NH−SO2−NH(非置換アルキル))−、−C(NH−SO2−NH(アリール))−、−C(NH−SO2−NH(ヘテロアリール))−、−C(NH−SO2−NH(アラルキル))−、−C(NH−SO2−NH(ヘテロアリールアルキル))−、−C(ヒドロキシアルキル)−、−C(カルボキシ)−、もしくはNである、請求項1に記載の化合物。
- X1が、−CH−である、請求項1に記載の化合物。
- X1が、Nである、請求項1に記載の化合物。
- X2が、Nである、請求項1に記載の化合物。
- X3が、Nである、請求項1に記載の化合物。
- X4が、Nである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、該化合物が、以下:
4−(2−ピリジン−2−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−イル)−ピリミジン−2−イルアミン、4−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−ピリミジン−2−イルアミン、2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、4−[2−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピラゾロ[1,5−c]ピリミジン−3−イル]−ピリミジン−2−イルアミン、2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−3−(2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ピラゾロ[1,5−c]ピリミジン、4−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−ピリミジン−2−イルアミン、4−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]−ピリミジン−2−イルアミン、4−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピラゾロ[1,5−c]ピリミジン−3−イル]−ピリミジン−2−イルアミン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはN−オキシドである、化合物。 - 請求項1に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
- 請求項29に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
- 被験体におけるTGFβシグナル伝達経路を阻害する方法であって、請求項1に記載の化合物の有効量を、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 被験体におけるTGFβシグナル伝達経路を阻害する方法であって、請求項29に記載の化合物の有効量を、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 細胞におけるTGFβ I型レセプタを阻害する方法であって、請求項1に記載の化合物の有効量を、該細胞に接触させる工程を包含する、方法。
- 細胞におけるTGFβ I型レセプタを阻害する方法であって、請求項29に記載の化合物の有効量を、該細胞に接触させる工程を包含する、方法。
- 被験体においてTGFβにより誘発された過剰な細胞外マトリックスの蓄積を減らす方法であって、請求項1に記載の化合物の有効量を、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 被験体においてTGFβにより誘発された過剰な細胞外マトリックスの蓄積を減らす方法であって、請求項29に記載の化合物の有効量を、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 被験体における線維性の状態を治療または予防する方法であって、請求項1に記載の化合物の有効量を、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 被験体における線維性の状態を治療または予防する方法であって、請求項29に記載の化合物の有効量を、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 前記線維性の状態が、強皮症、ループス腎炎、結合織疾患、創傷治癒、外科手術の瘢痕、脊髄損傷、CNS瘢痕、急性肺損傷、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、薬物誘発性肺損傷、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、高血圧症誘発腎症、肝臓線維症もしくは胆汁線維症、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、脂肪肝疾患、原発性硬化性胆管炎、再狭窄、心線維症、眼球の瘢痕、線維硬化症、線維性癌、類線維腫、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、移植動脈疾患、およびケロイドから選択される、請求項38または39に記載の方法。
- 被験体における腫瘍細胞の転移を阻害する方法であって、請求項1に記載の化合物の有効量を、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 被験体における腫瘍細胞の転移を阻害する方法であって、請求項29に記載の化合物の有効量を、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- TGFβの過剰発現により媒介される疾患もしくは障害を治療する方法であって、このような治療が必要な被験体に、請求項1に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- TGFβの過剰発現により媒介される疾患もしくは障害を治療する方法であって、このような治療が必要な被験体に、請求項29に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 前記疾患もしくは障害が、多発性硬化症におけるニューロンの脱髄、アルツハイマー病、大脳の脈管障害、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、グリア芽細胞腫、白血病、そして肺、***、卵巣、子宮頸部、肝臓、胆管、胃腸管、膵臓、前立腺、ならびに頭部および頸部の癌腫からなる群から選択される、請求項43または45に記載の方法。
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