DE60315677T2 - Pyrazolopyridin derivate als tgf beta hemmstoffe zur behandlung von krebs - Google Patents

Pyrazolopyridin derivate als tgf beta hemmstoffe zur behandlung von krebs Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Pyrazolpyridinderivatverbindungen und ihre Verwendung als pharmazeutische Mittel, insbesondere ihre Verwendung als TGF-beta Signaltransduktionsinhibitoren.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die transformierenden Wachstumsfaktor beta (TGF-beta) ("TGF-β") Polypeptide beeinflussen Wachstum, Differenzierung und Genexpression in vielen Zelltypen. Das erste Polypeptid dieser Familie, das charakterisiert wurde, nämlich TGF-β1, hat zwei identische 112 Aminosäuren lange Untereinheiten, die kovalent verbunden sind. TGF-β1 ist ein hochkonserviertes Protein mit nur einem einzelnen Aminosäureunterschied, der den Menschen von der Maus unterscheidet. Es gibt zwei andere Vertreter der TGF-β Genfamilie, die in Säugern exprimiert werden. TGF-β2 ist zu 71 % homolog zu TGF-β1 (de Martin et al., (1987) EMBO J. 6: 3673-3677), während TGF-β3 zu 80 % homolog zu TGF-β1 ist (Derynck et al. (1988) EMBO J. 7: 3737-3743). Die strukturellen Eigenschaften von TGF-β1, wie sie durch Kernmagnetresonanz bestimmt werden (Archer et al. (1993) Biochemistry 32: 1164-1171) stimmen mit der Kristallstruktur von TGF-β2 überein (Daopin et al. (1992) Science 257: 369-374, Schlunegger und Grutter (1992), Nature 358: 430-434).
  • Es gibt mindestens 3 unterschiedliche extrazelluläre TGF-β Rezeptoren, nämlich Typ I, II und III, die in den biologischen Funktionen von TGF-β1, β2 und β3 involviert sind (für Zusammenfassungen siehe Derynck (1994) TIBS 19: 548-553 und Massague (1990) Ann. Rev. Cell Biol. 6: 597-641).
  • Die Typ I und Typ II Rezeptoren sind transmembrane Serin/Threonin-Kinasen, die in Gegenwart von TGF-β einen heteromeren Signalkomplex bilden (Wrana et al. (1992) Cell 71: 1003-1014). Der Mechanismus der Aktivierung des heteromeren Signalkomplexes auf der Zelloberfläche wurde ermittelt (Wrana et al. (1994) Nature 370: 341-347). TGF-β bindet zuerst den Typ II Rezeptor, der eine konstitutiv aktive transmembrane Serin/Threonin-Kinase ist. Der Typ I Rezeptor wird anschließend in den Komplex einbezogen, an der GS Domäne phosphoryliert und aktiviert, um stromabwärts liegende Signalkomponenten (beispielsweise Smad Proteine) zur Initiierung der intrazellulären Signalkaskade zu phosphorylieren. Von einem konstitutiv aktiven Typ I Rezeptor (T204D Mutante) wurde gezeigt, dass er effektiv TGF-β Reaktionen transduziert und so die Erfordernis für TGFβ und den Typ II Rezeptor umgeht (Wieser et al. (1995) EMBO J. 14: 2199-2208). Obwohl keine Signalfunktion für den Typ III Rezeptor entdeckt wurde, erhöht er die Affinität von TGF-β2 für den Typ II Rezeptor und macht es damit ebenso wirksam, wie TGF-β1 und TGF-β3 (Lopez-Casillas et al. (1993) Cell 73: 1435-1444).
  • Vaskulären Endothelzellen fehlt der Typ III Rezeptor. Anstelle dessen exprimieren Endothelzellen ein strukturell verwandtes Protein, das Endoglin genannt wird (Cheifetz et al. (1992) J. Biol. Chem. 267: 19027-19030), das nur TGF-β1 und TGF-β3 mit hoher Affinität bindet. Daher reflektiert die relative Wirksamkeit der TGF-βs den Typ an Rezeptoren, die in einem Zell- und Organsystem exprimiert werden. Zusätzlich zur Regulation der Komponenten im multifaktoriellen Signalweg, beeinflusst die Verteilung der Synthese von TGF-β Polypeptiden auch die physiologische Funktion. Die Verteilung von TGF-β2 und TGF-β3 ist begrenzter (Derynck et al. (1988) EMBO J. 7:3737-3743) als TGF-β1, beispielsweise ist TGF-β3 auf die Gewebe mesenchymalen Ursprungs beschränkt, während TGF-β1 sowohl in Geweben mesenchymalen Ursprungs als auch epithelialen Ursprungs vorkommt.
  • TGF-β1 ist ein multifunktionelles Cytokin, das für die Gewebereparatur entscheidend ist. Hohe Konzentrationen an TGF-β1 werden an die Verletzungsstelle durch Blutplättchengranula abgegeben (Assoian und Sporn (1986) J. Cell Biol. 102: 1217-1223). TGF-β1 initiiert eine Reihe an Ereignissen, die die Heilung fördern, einschließlich der Chemotaxis von Zellen, wie Leukozyten, Monozyten und Fibroblasten und die Regulation von Wachtumsfaktoren und Cytokinen, die bei der Angiogenese, Zellteilung, die mit Gewebereparatur assoziiert ist, und Entzündungsreaktionen beteiligt sind. TGF-β1 stimuliert auch die Synthese von extrazellulären Matrixkomponenten (Roberts et al. (1986) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83: 4167-4171, Sporn et al. (1983) Science 219: 1329-1330, Massague (1987) Cell 49: 437-438) und am wichtigsten zum Verständnis der Pathophysiologie von TGF-β1 autoreguliert TGF-β1 seine eigene Synthese (Kim et al. (1989) J. Biol. Chem. 264: 7041-7045).
  • Es wurden mehrere Erkrankungen mit einer TGF-β1 Überproduktion assoziiert. Fibrotische Erkrankungen, die mit TGF-β1 Überproduktion assoziiert sind, können in chronische Zustände eingeteilt werden, wie Fibrose der Niere, Lunge und Leber und akutere Zustände, wie Hautnarben und Restenose. Die Synthese und Sekretion von TGF-β1 durch Tumorzellen kann auch zu einer Immunsuppression führen, wie dies in Patienten mit aggressiven Gehirn- oder Brusttumoren beobachtet werden kann (Artega et al. (1993), J. Clin. Invest. 92: 2569-2576). Der Verlauf der Leishmanieninfektion in Mäusen wird drastisch durch TGF-β1 verändert (Barral-Netto et al. (1992), Science 257: 545-547). TGF-β1 verschlimmert die Erkrankung, während TGF-β1 Antikörper den Fortschritt der Erkrankung in genetisch empfindlichen Mäusen aufhält. Genetisch resistente Mäuse werden für eine Leishmanieninfektion nach einer Verabreichung von TGF-β1 empfänglich.
  • Die grundlegenden Effekte von TGF-β1 auf die extrazelluläre Matrixablagerung wurden zusammengefasst (Rocco und Ziyadeh (1991) in Contempory Issues in Nephrology v. 23, Hormones, autocoids and the kidney, Herausgeber Jay Stein, Churchill Livingston, New York Seiten 391-410, Roberts et al. (1988) Rec. Prog. Hormone Res. 44: 157-197) und umfassen die Stimulierung der Synthese und die Hemmung des Abbaus von extrazellulären Matrixkomponenten. Da die Struktur und Filtrationseigenschaften des Glomerulus großteils von der Zusammensetzung der extrazellulären Matrix des Mesangiums und der Glomerulimembran bestimmt wird, ist es nicht überraschend, dass TGF-β1 grundlegende Effekte auf die Niere hat. Die Akkumulation der mesangialen Matrix bei proliferativer Glomerulonephritis (Border et al. (1990) Kidney Int. 37: 689-695) und diabetische Nephropathie (Mauer et al. (1984) J. Clin. Invest. 74: 1143-1155) sind klare und dominante pathologische Merkmale der Erkrankung. Die TGF-β1 Spiegel sind bei der humanen diabetischen Glomerulosklerose (fortgeschrittene Neuropathie) erhöht (Yamamoto et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. 90: 1814-1818). TGF-β1 ist ein wichtiger Mediator bei der Genese der Nierenfibrose bei mehreren Tiermodellen (Phan et al. (1990) Kidney Int. 37: 426, Okuda et al. (1990) J. Clin. Invest. 86: 453). Die Suppression der experimentell induzierten Glomerulonephritis in Ratten wurde durch Antiserum gegen TGF-β1 (Border et al. (1990) Nature 346: 371) und durch ein extrazelluläres Matrixprotein, nämlich Decorin, gezeigt, das TGF-β1 binden kann (Border et al. (1992) Nature 360: 361-363).
  • Zu viel TGF-β1 führt zu einer Hautgewebenarbenbildung. Neutralisierende TGF-β1 Antikörper, die in die Ränder von heilenden Wunden in Ratten injiziert werden, hemmen die Narbenbildung, ohne die Geschwindigkeit der Wundheilung oder der Zugstärke der Wunde zu beeinflussen (Shah et al. (1992) Lancet 339: 213-214). Gleichzeitig finden sich eine geringere Angiogenese, eine verringerte Anzahl an Makrophagen und Monocyten in der Wunde und eine verringerte Menge an unorganisierter Kollagenfaserablagerung im Narbengewebe.
  • TGF-β1 kann ein Faktor in der progressiven Verdickung der Arterienwand sein, die aus der Proliferation von glatten Muskelzellen und einer Ablagerung von extrazellulärer Matrix in der Arterie nach einer Ballonangioplastie resultiert. Der Durchmesser der Restenosenarterie kann durch diese Verdickung um 90 % verringert werden und da der Großteil der Verringerung im Durchmesser auf einer extrazellulären Matrix anstelle von glatten Muskelzellkörpern beruht, kann es möglich sein, diese Gefäße um 50 % einfach durch die Verringerung der übermäßigen extrazellulären Matrixablagerung zu öffnen. Bei nicht verletzten Schweinearterien, die in vivo mit einem TGF-β1 Gen transfiziert sind, ist die TGF-β1 Genexpression sowohl mit einer extrazellulären Matrixsynthese als auch einer Hyperplasie assoziiert (Nabel et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 10759-10763). Die durch TGF-β1 induzierte Hyperplasie ist nicht so exzessiv, wie die, welche durch PDGF-BB induziert wird, aber die extrazelluläre Matrix ist bei TGF-β1 Transfektanden ausgeprägter vorhanden. Es ist keine extrazelluläre Matrixablagerung mit der durch FGF-1 (eine sekretierte Form von FGF) induzierten Hyperplasie in diesem Gentransferschweinemodell assoziiert (Nabel (1993) Nature 362: 844-846).
  • Es gibt mehrere Arten an Krebs, bei denen vom Tumor gebildetes TGF-β1 schädlich sein kann. MATLyLu Rattenkrebszellen (Steiner und Barrack (1992) Mol. Endocrinol. 6: 15-25) und humane MCF-7 Brustkrebszellen (Arteaga et al. (1993) Cell Growth und Differ. 4: 193-201) werden nach einer Transfektion mit einem Vektor, der das Maus TGF-β1 exprimiert, tumorigener und metastatischer. Bei Brustkrebs ist die schlechte Prognose mit erhöhtem TGF-β assoziiert (Dickson et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 837-841, Kasid et al. (1987) Cancer Res. 47: 5733-5738, Daly et al. (1990) J. Cell Biochem. 43: 199-211, Barrett-Lee et al. (1990) Br. J. Cancer 61: 612-617, King et al. (1989) J. Steroid Biochem. 34: 133-138. Welch et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 7678-7682, Walker et al. (1992) Eur. J. Cancer 238: 641-644) und die Einführung von TGF-β1 durch die Tamoxifenbehandlung (Butts et al. (1992) Cancer Res. 52: 4261-4264) wird mit dem Versagen der Tamoxifenbehandlung von Brustkrebs assoziiert (Thompson et al. (1991) Br. J. Cancer 63: 609-614). Anti-TGF-β1 Antikörper hemmen das Wachstum von humanen MDA-231 Brustkrebszellen in Mäusen ohne Thymus (Arteaga et al. (1993) J. Clin. Invest. 92: 2569-2576), eine Behandlung, die mit einer Zunahme der natürlichen Killerzellaktivität der Milz korreliert. CHO Zellen, die mit latentem TGF-β1 transfiziert sind, zeigen auch eine verringerte NK Aktivität und erhöhtes Tumorwachstum bei Nacktmäusen (Wallick et al. (1990) J. Exp. Med. 172: 1777-1784). Daher kann TGF-β, das durch Brusttumoren sekretiert wird, eine endokrine Immunsuppression verursachen. Von hohen Plasmakonzentrationen an TGF-β1 wurde gezeigt, dass sie eine schlechte Prognose für Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs anzeigen (Anscher et al. (1993) N. Engl. J. Med. 328: 1592-1598). Patienten mit hohem zirkulierendem TGF-β sind vor einer hochdosierten Chemotherapie und einer autologen Knochenmarkstransplantation einem hohen Risiko für eine hepato-venöse Verschlusskrankheit (15-50 % aller Patienten mit einer Mortalitätsrate von bis zu 50 %) und für eine idiopathische interstitielle Pneumonitis (40-60 % aller Patienten) ausgesetzt. Die Implikation dieser Feststellung ist 1) dass erhöhte Plasmaspiegel an TGF-β1 zur Identifizierung von Risikopatienten verwendet werden können und 2) dass die Verringerung von TGF-β1 die Morbidität und Mortalität dieser allgemeinen Behandlungen für Brustkrebspatienten verringern könnte.
  • Viele maligne Zellen sekretieren den transformierenden Wachstumsfaktor β (TGF-β), ein potentes Immunsuppressivum, was nahelegt, dass die TGF-β Produktion einen signifikanten Tumorfluchtmechanismus vor der Immunüberwachung des Wirts darstellen kann. Die Etablierung einer Leukozytensubpopulation mit einem zerstörten TGF-β Signalweg in einem Tumor-tragenden Wirt bietet ein potentielles Mittel für eine Immuntherapie von Krebs. Die Herabregulierung der TGF-β Sekretion in Tumorzellen führt zur Wiederherstellung der Immunogenität im Wirt, während die T-Zellunempfindlichkeit gegenüber TGF-β zu einer beschleunigten Differenzierung und Autoimmunität führt, Elemente, die erforderlich sind, um die Selbstantigen-exprimierenden Tumoren in einem tolerant gemachten Wirt zu bekämpfen. Die Logik, die Ansätze und potentielle Nachteile der Strategie werden diskutiert. Krebs: Während der frühesten Stadien der Carzinogenese kann TGF-β1 als potenter Tumorsuppressor wirken und kann die Wirkungen einiger chemopräventiver Mittel vermitteln. Jedoch scheinen an einem Punkt während der Entwicklung und Progression von malignen Neoplasmen Tumorzellen der TGF-β-abhängigen Wachstumshemmung parallel mit dem Auftreten von bioaktivem TGF-β in der Mikroumgebung zu entkommen. Daher scheint die Bildung von TGF-β1 durch maligne Zellen in primären Tumoren mit fortschreitenden Stadien der Tumorprogression zu steigen. Studien in vielen der Hauptepithelzellkrebsarten legen nahe, dass die erhöhte Bildung von TGF-β durch humane Krebsarten als relativ spätes Ereignis während der Tumorprogression auftritt. Ferner stattet das Tumor-assoziierte TGF-β die Tumorzellen mit einem selektiven Vorteil aus und fördert die Tumorprogression. Die Wirkungen von TGF-β auf Zelle/Zell und Zell/Stroma Interaktionen führt zu einem größeren Hang zur Invasion und Metastase. Tumor-assoziiertes TGF-β kann es Tumorzellen erlauben, der Immunüberwachung zu entkommen, da es ein starker Inhibitor der klonalen Expansion von aktivierten Lymphozyten ist. Von TGF-β wurde auch gezeigt, dass es die Bildung von Angiostatin hemmt. Krebstherapeutische Modalitäten, wie Bestrahlungstherapie und Chemotherapie induzieren die Bildung von aktiviertem TGF-β im Tumor, wobei das Herauswachsen von malignen Zellen selektiert wird, die gegenüber wachstumshemmenden Effekten von TGF-β resistent sind. Daher erhöhen diese Antikrebsbehandlungen das Risiko, beschleunigen die Entwicklung von Tumoren mit verstärktem Wachstum und verstärkter Invasivität. In dieser Situation könnten Mittel die auf die durch TGF-β vermittelte Signaltransduktion abzielen eine sehr wirksame therapeutische Strategie sein. Es wurde von der Resistenz von Tumorzellen gegenüber TGF-β gezeigt, dass sie den Großteil der cytotoxischen Effekte der Bestrahlungstherapie und Chemotherapie negieren und die behandlungsabhängige Aktivierung von TGF-β im Stroma sogar schädlich sein kann, da sie die Mikroumgebung für eine Tumorprogression zugänglicher macht und zur Gewebeschädigung beiträgt, die zur Fibrose führt. Die Entwicklung eines TGF-β1 Neutralisierungsmittels dürfte alleine und in Kombination mit anderen Therapien zur Behandlung von fortgeschrittenem Krebs nützlich sein.
  • Unter diesen wirken der transformierende Wachstumsfaktor beta (TGF-β) und dessen Signaleffektoren als Schlüsseldeterminanten von Karzinomzellverhalten. Die autokrinen und parakrinen Effekte von TGF-β auf die Tumorzellen und die Tumormikroumgebung haben sowohl positive als auch negative Einflüsse auf die Krebsentwicklung.
  • Demnach wurd der TGF-β Signalweg sowohl als Tumorsuppressorweg als auch als Promotor der Tumorprogression und Tumorinvasion betrachtet. R. Derynck, R. Akhurst & A. Balmain, TGF-beta signaling in tumor suppression and cancer progression, Nature Genetics, Band 29, Oktober 2001.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die hierin beschriebene Erfindung richtet sich auf Verbindungen der folgenden Struktur:
    Figure 00050001
    Formel I
    worin
    R1 für unsubstituiertes oder substituiertes Pyridyl, unsubstituiertes oder substituiertes Furyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Thiophenyl steht, worin die Substitution für eine oder mehrere der folgenden Gruppen stehen kann: (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, Trifluormethyl, Halogen, N-Morpholino oder Phenylthio,
    R2 steht für unsubstituiertes oder substituiertes Chinolin, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Naphthyl, unsubstituiertes oder substituiertes Pyridyl, unsubstituiertes oder substituiertes Chinazolyl, unsubstituiertes oder substituiertes Cinnolinyl, unsubstituiertes oder substituiertes Indolyl, unsubstituiertes oder substituiertes Benzofuryl, unsubstituiertes oder substituiertes Dihydrobenzofuryl, unsubstituiertes oder substituiertes Dihydrobenzo[1,4]dioxanyl, unsubstituiertes oder substituiertes Benzodioxolanyl, unsubstituiertes oder substituiertes Benzothiophenyl, unsubstituiertes oder substituiertes 2-Aminobenzimidazolyl, unsubstituiertes oder substituiertes Imidazo[1,2-a]pyridyl, worin die Substitution unabhängig für eine oder mehrere der folgenden Gruppen stehen kann: Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkylhalogenid, (C1-C6)-Alkoxy, (C2-C6)-Alkenyloxy, (C2-C6)-Alkinyloxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfinyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkylamino, Di-[(C1-C6)-alkyl]amino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(C1-C6)-alkyl]carbamoyl, Aminooxy, N-(C1-C6)-Alkylaminooxy, N,N-Di-[(C1-C6)-alkyl]aminooxy, (C2-C6)-Alkanoyl, (C2-C6)-Alkanoyloxy, (C2-C6)-Alkanoylamino, N-(C1-C6)-Alkyl-(C2-C6)-alkanoylamino, (C3-C6)-Alkenoylamino, N-(C1-C6)-Alkyl-(C3-C6)-alkenoylamino, (C3-C6)-Alkinoylamino, N-(C1-C6)-Alkyl-(C3-C6)-alkinoylamino, Sulfamoyl, N-(C1-C6)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-[(C1-C6)-alkyl]sulfamoyl, (C1-C6)-Alkansulfonylamino, N-(C1-C6)-Alkyl-(C1-C6)-alkansulfonylamino, Carboxamid, Phenyl, Thiophenyl, Aminophenyl, Phenylthio, Halogen, Cyano, Pyridinyl, Arylalkyl, Hydroxy, N-Pyrrolidino, N-Morpholino, Carboxyl, [5-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy, 6-Methylpyridazin-3-yloxy, (5-Oxo-2-pyrrolidinyl)methoxy, 2-(4,5-Dihydro-1H-imidazolyl), N,N-Dialkylcarbamoyloxy, 1-Hydroxy-1-methylethyl, 4-Fluorphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, oder eine Gruppe der folgenden Formel:
    Figure 00050002
    worin
    X1 für O, N, S, SO2, NR13, C(O) oder eine Bindung steht,
    Q1 für Wasserstoff, Phenyl, 5-(2,2-Difluor-1,3-benzodioxolyl), C(O)Q5 oder Pyridyl steht, wenn die Indizes
    m und n unabhängig für 0 bis 2 stehen, mit der Ausnahme, dass, falls einer dieser Indizes für 0 steht, der andere dann nicht 0 sein kann,
    Q1 steht für OR11, NR11R12, Halogen, N-Morpholino, N-Piperazino, N'R13, N-Imidazolyl, N-Pyrazolyl, N-Triazolyl, N-(4-Piperidinylpiperidin), SO2R14, SOR14, NHSO2R15, Acetamido, N-Phthalimido, N-Oxazolidino, N-Imidazolino, N-Benzoxazolidino, N-Pyrolidinonyl, N-(N'-Methylbenzimidazolino), N,N-Di-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkoxy oder N-Benzimidazolino, wenn die Indizes m und n unabhängig für 0 bis 2 stehen, der eine oder der andere der Indizes m oder n dann nicht 0 sein kann,
    Q5 für Hydroxy, Methoxy, Amino, Diethylamino oder Dimethylamino steht,
    R10 für Wasserstoff, Halogen oder (C1-C6)-Alkyl steht,
    R11 und R12 unabhängig für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Arylalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkylmethyl, 4-(N-Methylpiperidinyl) oder Pyridyl stehen, oder
    R11 und R10 zusammen einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, oder R11 und R12 zusammen einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können,
    R13 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, 2-Methoxyphenyl oder 2-Pyrimidinyl steht,
    R14 für 2-Pyrimidinyl, N-Methyl-2-imidazolyl, 4-Chlorphenyl oder 2-Pyridylmethyl steht,
    R15 für (C1-C6)-Alkyl oder N-Methyl-4-imidazolyl steht, R16 für Wasserstoff, Halogen, Arylalkyl oder Aryl steht,
    oder eine Gruppe der folgenden Formel
    Figure 00060001
    worin
    Q2 für Wasserstoff, 4-Imidazolyl oder C(O)NR24R25 steht, wenn die Indizes o und p unabhängig für 0 bis 2 stehen, Q2 für OR23, NR24R25 oder N-Morpholino steht, wenn o und p unabhängig für 0 bis 2 stehen, dann der eine oder der andere dieser Indizes o oder p nicht für 0 stehen kann,
    R20 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, R21 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, oder
    R21 und R20 zusammen für einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring stehen können,
    R22 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Arylalkyl oder Aryl steht, oder
    R21 und R22 zusammen für einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring stehen können,
    R23 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
    R24 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, oder
    R24 und R25 zusammen einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, oder
    R24 und R20 zusammen einen 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können,
    R25 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Acetyl steht,
    oder eine Gruppe der folgenden Formel
    Figure 00070001
    worin
    R30 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht und R31 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, 2-Pyridyl, Pyridylmethyl, Amino oder Hydroxy steht, oder eine Gruppe der folgenden Formel -NR32R33
    worin
    R32 und R33 jeweils unabhängig für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Acetyl oder (C1-C4)-Alkylsulfonyl stehen,
    oder R32 und R33 zusammen einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, oder eine Gruppe der folgenden Formel
    Figure 00070002
    worin
    X2 für CH2, O oder N steht, q für 2 oder 3 steht,
    Q3 für NR36R37 oder OR38 steht, und
    R35 für Wasserstoff steht, oder
    R35 und Q3 zusammen einen 5-gliedrigen Ring bilden können,
    R36, R37 und R38 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen,
    oder eine Gruppe der folgenden Formel
    Figure 00070003
    worin
    X3 für Cyano, Carboxamid, N,N-Dimethylcarboxamid, N,N-Dimethylthiocarboxamid, N,N-Dimethylaminomethyl, 4-Methylpiperazin-1-yl-methyl oder Carboxylat steht, oder eine Gruppe der folgenden Formel
    Figure 00070004
    worin
    Q6 für NR41R42 steht, r für 2 oder 3 steht, R40 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, R41 und R42 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen, oder R41 und R40 zusammen einen 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, oder eine Gruppe der folgenden Formel
    Figure 00080001
    worin
    Q7 für Hydroxy, Methoxy, Dimethylamino oder N-Piperidinyl steht,
    und worin
    R7 für Wasserstoff, Benzyl, Aryl, (C1-C4)-Alkyl, Halogen, -CO2(C1-C4)-Alkyl, -CONR6R6, -(C1-C4)-Alkohol, -SO2(C1-C4)-Alkyl oder -COR8 steht,
    worin R6 für (C1-C4)-Alkyl-R9 steht, R8 für (C1-C4)-Alkyl oder (C2-C4)-Alkenyl steht, und R9 für NR3R4 steht, worin R3 und R4 jeweils unabhängig für (C1-C4)-Alkyl stehen,
    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester hiervon.
  • Die Verbindungen sind zur Behandlung von Krebs und anderen Krankheitszuständen brauchbar, die von TGF beta beeinflusst werden, wie Fibrose, Atherosklerose, Alzheimersche Erkrankung, Wundheilung, HIV Infektion und Restenose und Inflammation, einschließlich unter anderem beispielsweise Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, irritables Darmsyndrom, Colitis ulcerosa, etc. durch die Hemmung von TGF-β bei einem Patienten, der dessen bedarf, durch die Verabreichung der Verbindungen an den Patienten.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die allgemeinen chemischen Ausdrücke, wie sie hierin verwendet werden, haben ihre gewöhnlichen Bedeutungen. Wie beispielsweise hierin verwendet bezeichnet der Ausdruck "C1-C4 Alkyl" alleine oder in Kombination eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-C4 Alkylgruppe, die aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen besteht, wobei Beispiele Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl und dergleichen sind. Der Ausdruck "geminales Dimethyl" steht für zwei Methylgruppen, die an derselben Substitutionsposition gebunden sind. Der Ausdruck "C3-C6 Cycloalkyl" steht für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Der Ausdruck "Spiro-fusioniertes C3-C6 Cycloalkyl" steht für eine C3-C6 Cycloalkylgruppe, wie sie oben definiert ist, die an ein Kohlenstoffatom über eine Spirobindung gebunden ist.
  • Der Ausdruck "C1-C4 Alkoxy" steht alleine oder in Kombination für eine Alkylgruppe, wie sie vorher definiert ist, die über ein Sauerstoffatom gebunden ist, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy und dergleichen. Der Ausdruck "C1-C4 Alkylthio" steht alleine oder in Kombination für eine wie vorher definierte Alkylgruppe und ist über ein Schwefelatom gebunden und umfasst Methylthio, Ethylthio, Isobutylthio und dergleichen.
  • Wie hierin verwendet steht der Ausdruck "Halo" oder "Halogen" für Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Der Ausdruck "Hydroxy" steht alleine oder in Kombination für einen -OH Rest. Der Ausdruck "Carboxy" oder "Carboxyl" steht für eine Carbonsäure. Der Ausdruck "Carboxamid" steht für ein Carbonyl, das mit einem -NH2 Rest substituiert ist. Der Ausdruck "Oxo" steht für eine Carbonylgruppe.
  • Wie hierin verwendet steht der Ausdruck "Heteroaryl" für einen Arylrest, der 1 bis 5 Heteroatome enthält, die aus O, S und N ausgewählt sind. Beispiele für Heteroarylgruppen umfassen Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Imidazolyl, Pyridyl, Thiazolyl, Triazinyl, Phthalimidyl, Indolyl, Purinyl und Benzothiazolyl.
  • Wie hierin verwendet steht der Ausdruck "Aryl" für ein substituiertes oder unsubstitiuiertes Phenyl oder Naphthyl. Aryl kann optional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein, die unabhängig aus Hydroxy, Carboxy, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkyl, Halogen, Carboxamid, Trifluormethyl, Hydroxymethyl und Hydroxy-C1-C4-alkyl ausgewählt sind.
  • Der Ausdruck "C3-C8 Cycloalkyl" steht für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Der Ausdruck "optional substituiertes C3-C8 Cycloalkyl" steht für ein C3-C8 Cycloalkyl, wie dies hierin definiert ist, das unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die unabhängig aus Hydroxy, Carboxy, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkyl, Halogen, Carboxamid, Trifluormethyl, Hydroxymethyl und Hydroxy-C1-C4-alkyl ausgewählt sind.
  • Wie hierin verwendet wird der Ausdruck "gesättigter Heterocyclus" verwendet, um einen vier- bis neungliedrigen Ring zu bezeichnen, der Stickstoff und optional ein weiteres anderes Atom enthält, das aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist. Der Ausdruck "optional substituierter Heterocyclus" wird verwendet, um ein gesättigter Heterocyclus zu sein, wie er hierin definiert ist, der unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkyl, Halogen, Carboxamid, Trifluormethyl, Hydroxymethyl und Hydroxy-C1-C4-alkyl.
  • Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C1-C6 Alkyl" auf gerade oder verzweigte, monovalente, gesättigte aliphatische Ketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfasst unter anderem Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl und Hexyl. Der Ausdruck "C1-C6 Alkyl" umfasst innerhalb der Definition die Ausdrücke "C1-C4 Alkyl" und "C1-C3 Alkyl".
  • "C1-C6 Alkenyl" bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte, divalente, ungesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfasst unter anderem Methylenyl, Ethylenyl, Propylenyl, Isopropylenyl, Butylenyl, Isobutylenyl, t-Butylenyl, Pentylenyl, Isopentylenyl und Hexylenyl.
  • "C1-C6 Alkoxycarbonyl" steht für eine gerade oder verzweigte C1-C6 Alkoxykette, wie sie oben definiert ist, die über die Sauerstoffbrücke an einen Carbonylrest gebunden ist. Typische C1-C6 Alkoxycarbonylgruppen umfassen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Di-C1-C6-alkylamino" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel
    Figure 00090001
    worin jede R Gruppe unabhängig für eine wie oben definierte "C1-C6 Alkylgruppe" steht.
  • Ein "optional substituiertes Phenyl" steht für einen Phenylring, der mit 1 bis 5 Substituenten, bevorzugter 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, beispielsweise Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkylamino, Trifluormethyl, Nitro und Cyano.
  • Ein "optional substituiertes Benzyl" steht für einen Benzylring, der unsubstituiert oder mit 1 bis 5 Substituenten, bevorzugter 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, beispielsweise Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro und Cyano.
  • "Phenoxycarbonyl" steht für die Gruppe Phenyl-O-C(O)-. "Aryl" bezieht sich auf eine ungesättigte aromatische carbocyclische Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen mit einem einzelnen Ring (beispielsweise Phenyl) oder multiplen kondensierten (fusionierten) Ringen (beispielsweise Naphthyl oder Anthracenyl).
  • Falls nichts anderes durch die Definition für den Arylsubstituenten angegeben ist, können solche Arylgruppen optional mit 1 bis 5 Substituenten, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Hydroxy, Acetyl, Nitro, Cyano, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, Phenyl, Di-C1-C6-alkylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -S(O)m-C1-C6-Alkyl und -S(O)m (Phenyl) besteht, worin m für 0, 1 oder 2 stehen kann.
  • "Arylalkyl" steht für Arylgruppen, die an Alkylgruppen gebunden sind, die vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome im Alkylrest und 6 bis 10 Kohlenstoffatome im Arylrest aufweisen. Solche Arylalkylgruppen sind durch Benzyl, Phenethyl und dergleichen beispielhaft dargestellt.
  • Falls nichts anderes durch die Definition für Arylalkyl angegeben ist, können solche Arylalkylgruppen optional mit 1 bis 5 Substitiuenten, bevorzugter 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, Di-C1-C6-alkylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carbamoyl, Pyrrolidinyl, -S(O)m C1-C6-Alkyl und -S(O)m-(Phenyl), worin m für 0, 1 oder 2 stehen kann. Die Arylalkylgruppen können optional am Arylrest, dem Alkylrest oder sowohl dem Arylrest als auch dem Alkylrest substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Heterocyclus" steht für einen unsubstituierten oder substituierten fünf- bis sieben-gliedrigen monocyclischen oder sieben- bis elfgliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring, der gesättigt oder ungesättigt ist und der aus Kohlenstoffatomen und aus 1 bis 5 Heteroatomen besteht, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel besteht und eine bicyclische Gruppe umfasst, worin einer der oben definierten heterocyclischen Ringe an einen Benzolring und einen anderen Heterocyclus fusioniert ist, wie dies oben definiert ist.
  • Der Ausdruck "Heteroaryle" steht für die oben definierten heterocyclischen Ringe, die an einen Benzolring und einen anderen Heterocyclus fusioniert sind, wie dies oben definiert ist.
  • Falls nichts durch die Definition für den heterocyclischen Substituenten angegeben ist, können solche Heterocyclen optional mit 1 bis 8 Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Acetyl, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, C3-C10 Cycloalkyl, optional substituiertem Phenyl, Phenethyl, Phenoxy, Phenoxycarbonyl, optional substituiertem Benzyl, 1,1-Diphenylmethyl, Oxo, C1-C6 Alkoxycarbonyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6-alkyl, Trifluormethyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl-C1-C6-alkyl, Pyridyl-C1-C6-alkyl, Di-C1-C6-alkylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -S(O)m-C1-C6-Alkyl und -S(O)m-Phenyl, worin m für 0, 1 oder 2 stehen kann.
  • Beispiele für solche Heterocyclen umfassen Azepinyl, Azetidinyl, Benzazepinyl, Benzimidazolyl, Benzoazolyl, Benzodioxolyl, Benzodioxanyl, Benzopyranyl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Dihydropyrazolooxazinyl, Dihydropyrazolooxazolyl, Furyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Indolinyl, Indolyl, Isoindolinyl, Isochinolinyl, Isothiazolidinyl, Isothiazolyl, Isoxazolidinyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Phthalimidyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Pyrazi nyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolopyrazolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Chinuklidinyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiazolidinyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Thiomorpholinyl, Triazolyl und dergleichen.
  • Bevorzugte Heterocyclen umfassen: Benzodioxolyl, Dihydropyrrolopyrazolyl, Pyridyl und Chinolinyl.
  • Die vorhergehenden Abschnitte können zur Definition zusätzlicher bevorzugter Verbindungsklassen kombiniert werden.
  • Die Verbindungen der Formel I sind zur Behandlung von Störungen bei Säugern brauchbar und der bevorzugte Säuger ist ein Mensch.
  • Der Fachmann erkennt, dass die Einführung bestimmter Substituenten eine Asymmetrie in den Verbindungen der Formel I verursacht. Die vorliegende Erfindung umfasst alle Enantiomere und Enantiomerengemische, einschließlich Razemate. Es ist bevorzugt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen, die chirale Zentren enthalten, einzelne Enantiomere sind. Die vorliegende Erfindung umfasst ferner alle Diastereomere.
  • Verbindungen, die in der Erfindung beispielhaft dargestellt werden, umfassen die folgenden:
    4-[2-(6-Ethylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin,
    [2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäuremethylester,
    4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-6-carbonsäuremethylester,
    4-(5-Benzyl-2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-chinolin-7-carbonsäuremethylester,
    3-(4-Fluorphenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)-amid,
    4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-6-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)-amid,
    4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)-amid,
    5-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzofuran-2-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)-amid,
    4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäure-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-amid,
    4-[2-(6-Methoxypyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin,
    4-[2-(6-Ethoxypyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin,
    3-(4-Fluorphenyl)-2-(6-methoxypyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin,
    2-(6-Ethoxypyridin-2-yl)-3-(4-fluorphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin,
    7-Benzyl-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin,
    3-{4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-chinolin-7-yl}-acrylsäuremethylester,
    3-{4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-yl}-acrylsäure,
    4-[2-(6-Ethylsulfanylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin,
    4-[2-(6-Phenylsulfanylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin,
    4-[2-(6-Morpholin-4-yl-pyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin,
    3-(4-Fluorphenyl)-2-(6-methylsulfanylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin,
    3-(4-Methylsulfanylphenyl)-2-(6-methylsulfanylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin,
    Dimethyl-(2-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-yl-sulfanyl}-ethyl)-amin,
    2-(Pyridin-2-yl)-3-(chinolin-4-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-carbonsäuredimethylamid,
    2-(Pyridin-2-yl)-3-(chinolin-4-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carbonsäuredimethylamid,
    4-[2-(6-Vinylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin,
    6-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-amin,
    6-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-1H-benzoimidazol-2-yl-amin,
    [3-(4-Fluorphenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-yl]-methanol,
    6-Allyloxymethyl-3-(4-fluorphenyl)-2-(6-methyl pyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin,
    4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäure-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amid,
    3-{4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-yl}-propionamid,
    3-{4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-yl}-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-propionamid,
    N-(2-Dimethylaminoethyl)-3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-yl}-propionamid,
    2-Pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-carbonsäure-(3-dimethylaminopropyl)-amid,
    4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäure-(2-hydroxyethyl)-amid,
    4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäurehydrazid,
    4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäure-(3-hydroxypropyl)-amid,
    4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäuremethylamid,
    4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäure-(3-ethoxypropyl)-amid,
    4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäure-(3-morpholin-3-yl-propyl)-amid,
    4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäure-(3-imidazol-1-yl-propyl)-amid,
    4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäure-(3-dimethylaminopropyl)-amid,
    4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäure-[2-(2-methoxyphenyl)-ethyl]-amid,
    4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid,
    4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäureamid,
    Dimethyl-(3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-yl-oxy}-propyl)-amin,
    4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-chinolin,
    Diisopropyl-(2-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-yl-oxy}-ethyl)-amin,
    4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-7-(2-pyrrol-1-yl-ethoxy)-chinolin,
    Dimethyl-(1-methyl-2-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-yl-oxy}-ethyl)- amid,
    Methyl-(3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-yl-oxy}-propyl)-amin,
    4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-7-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-chinolin,
    Diethyl-(2-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-yl-oxy}-ethyl)-amin,
    Dimethyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-chinolin-7-yl-oxy]-propyl}-amin,
    7-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-chinolin,
    Diisopropyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-chinolin-7-yl-oxy]-ethyl}-amin,
    4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin,
    1-(3-{4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-yl-oxy}-propyl)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on,
    3-{4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-yl}-propionsäuremethylester,
    Diethyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-chinolin-7-yl-oxy}-propyl)-amin,
    Ethylmethyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-chinolin-7-yl-oxy]-propyl}-amin,
    4-(2-Pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-7-(3-pyrrolidin-1-yl-propoxy)-chinolin,
    7-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-chinolin,
    Diethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-chinolin-7-yl-oxy]-ethyl}-amin,
    Dimethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-chinolin-7-yl-oxy]-ethyl}-amin
    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester hiervon.
  • Die oben beispielhaft dargestellten Verbindungen sind für die Erfindung nur repräsentativ und sollen sie in keiner Weise beschränken.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch eine Vielzahl an Verfahren hergestellt werden, von denen einige in den folgenden Schemata erläutert sind. Der Fachmann erkennt, das die einzelnen Schritte in den folgenden Schemata unter Bildung der Verbindungen der Formel I variiert werden können. Einige dieser Variationen sind im folgenden diskutiert.
  • Die bestimmte Reihenfolge an Schritten, die zur Herstellung der Verbindung der Formel I erforderlich ist, hängt von der bestimmten zu synthetisierenden Verbindung, der Ausgangsverbindung und der relativen Empfindlichkeit der substituierten Reste ab. Manche Substituenten werden in den folgenden Schemata aus Gründen der Übersichtlichkeit weggelassen und sollen die Beschreibung der Schemata in keiner Weise beschränken.
  • Schema 1
    Figure 00130001
  • Das Schema 1 zeigt eine Cyclisierung von optional substituierten 1-Aminopyridiniumsalzen der Formel (2) und optional substituierte Ethanone der Formel (1) zur Bildung der Formel I. Die Cyclisierungsreaktion der optional substituierten Ethanone der Formel (1) mit dem 1-Aminopyridiniumsalz, worin das Gegenion Z für ein Halogen oder ein Trialkylbenzolsulfonat steht, wird im allgemeinen mit einer organischen Base, wie Triethylamin, DBU oder vorzugsweise Diisopropylethylamin in einem geeigneten Lösemittel, wie Ethanol unter erhöhten Temperaturen ausgeführt. Das Produkt der Formel I kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie Fällung, Filtration, Extraktion, Eindampfung, Verteilung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Schema II
    Figure 00140001
  • Das Schema II zeigt eine Acylierung einer geeigneten aromatischen und/oder heteroaromatischen Verbindung der Formel (3) und einer geeigneten Carbonylverbindung der Formel (5) unter Bildung einer Verbindung der Formel (1). Die aromatischen und/oder heteroaromatischen Verbindungen der Formel (3) sind im Handel erhältlich oder können durch in der Technik gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Acylierung der Formel (3) erfordert, dass R8 der Formel (5) eine geeignete Abgangsgruppe sein kann, wie C1-C6 Alkoxy, disubstituiertes Amino, Halogen und C1-C6 Thioether, vorzugsweise disubstituiertes Amino. Die Umsetzung wird typischerweise in Gegenwart einer geeigneten Base ausgeführt, die ein Anion der Verbindung der Formel (3) erzeugen kann, wie Lithiumdiisopropylamid, Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, Natriumbis(trimethylsilyl)amid, Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumalkoxide (Natriummethoxid oder Natriumethoxid) oder Kaliumalkoxide (Kaliummethoxid oder Kaliumethoxid), wobei Kaliumbis(trimethylsilyl)amid die bevorzugte Base ist. Im allgemeinen wird die Umsetzung in geeigneten Lösemitteln, wie Tetrahydrofuran und Toluol oder einer Kombination dieser bei Temperaturen von etwa –78°C bis Umgebungstemperatur ausgeführt. Das Produkt der Formel (1) kann durch in der Technik bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie Fällung, Filtration, Extraktion, Eindampfung, Verteilung, Chromatographie und Umkristallisation. Eine weitere Variation der Acylierung ist die Verwendung einer Nitrilverbindung der Formel (4) anstelle der aromatischen oder heteroaromatischen Methylverbindungen der Formel (3). Das Zwischenprodukt Cyanoketon kann durch Hydrolyse der Nitrilgruppe in die Formel (1) und einer anschließenden Decarboxylierung umgewandelt werden. Im allgemeinen wird das Cyanoketon in einer Halogenwasserstoffsäurelösung gelöst, vorzugsweise Chlorwasserstoff. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa Umgebungstemperatur bis zum Rückfluss für etwa 24 Stunden ausgeführt. Dieser Reaktionstyp ist in der Technik gut bekannt und geschätzt (R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Urheberrecht 1989, VCH, Seite 993). Die Verbindungen der Formel (4) können durch die Behandlung einer geeignet substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Methylgruppe mit einem Halogenierungsmittel, wie N-Halogensuccinimiden, vorzugsweise N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff und einer anschließenden Umsetzung des aromatischen Halogenmethylenzwischenprodukts mit einer Nitrilquelle, wie Lithiumcyanid, Kaliumcyanid oder Trimethylcyanid, vorzugsweise Natriumcyanid erhalten werden. Die Umsetzung wird bei Umgebungstemperatur für etwa 24 Stunden unter Bildung der Acetonitrilverbindungen der Formel (4) ausgeführt (R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Urheberrecht 1989, VCH, Seite 313, Eur. J. Org. Chem. 1999, 2315-2321).
  • Schema III
    Figure 00150001
  • In Schema I werden optional substituierte 1-Aminopyridiniumsalze der Formel (2) bei der Bildung der Verbindungen der Formel I verwendet. Diese Salze sind entweder im Handel erhältlich oder können durch allgemeine Kombination des geeignet substituierten Pyridins der Formel (7) mit einem Trialkylbenzolsulfonoylhydroxylamin, vorzugsweise O-(2,4,6-Trimethylbenzolsulfonyl)hydroxylamin in einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlormethan hergestellt werden. Diese Salze können durch Fällung mit einem nicht-polaren Lösemittel, wie Hexan, isoliert und gereinigt werden.
  • Schema IV
    Figure 00150002
  • Um weiter die Substitution für Verbindungen der Formel I an der R2 Funktionalität herauszuarbeiten, kann das Schema IV befolgt werden. Das Schema IV zeigt die Bildung des Pyrazolopyridinkerns durch Cyclisierung eines geeignet substituierten Propinsäurecarboxylesters, gefolgt von einer typischen Hydrolyse des Esters (R.C. Larock, Comrprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, Urheberrecht 1999, John Wiley & Sons, Seiten 1959-1968) zur Carbonsäure und eine Halogendecarboxylierung unter Bildung der Formel (9), worin X für ein Halogen steht. Das Cyclisierungsverfahren ist zu dem ähnlich, das in Schema I beschrieben ist, mit der Ausnahme, dass die bevorzugte Base DBU ist und das Lösemittel Acetonitril sein sollte. Mit einem Halogen an der C3 Position des Pyrazolopyridinrings kann eine Kupplungsreaktion mit einem Borsäurederivat der Formel (10) ausgeführt werden. Dieser Typ an Kupplungsreaktion ist in der Technik gut bekannt (R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, Urheberrecht 1999, John Wiley & Sons, Seiten 104-107).
  • Schema V
    Figure 00160001
  • Das Schema V zeigt eine Carbonylierungsreaktion zur Bildung der Verbindungen der Formel (5) und (13), worin R8 für eine geeignete Abgangsgruppe steht, wie C1-C6 Alkoxy, disubstituiertes Amino, Halogen und C1-C6 Thioether, vorzugsweise C1-C6 Alkoxy. Die Verbindungen der Formel (11) und (12) werden jeweils zur Bildung der Verbindung der Formeln (5) und (13) verwendet. Die Carbonylgruppe der Verbindung der Formeln (5) und (13) kann ferner einer synthetischen Umwandlung unterzogen werden, um zwischen den Abgangsgruppen R8 umzuwandeln, worin R8 wie vorher definiert ist. Die Y Gruppe kann ein aromatisches oder heteroaromatisches Halogenid sein und die Umsetzung kann in Gegenwart von Kohlenmonoxid, einem geeigneten Nukleophil, wie einem Amin oder einem Alkohol, mit einem Palladium-(0) oder Palladium-(II)Katalysator, wie 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichlorpalladium-(II):Dichlormethan, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0), Bis(triphenylphosphin)palladium-(II)-chlorid oder Palladium-(II)-acetat, Tetrakis(triphenylphoshin)palladium-(0), Tris(benzylidenaceton)dipalladium-(0), Palladiumdichlorid, Palladiumbis(trifluoracetat) oder vorzugsweise 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichlorpalladium-(II):Dichlormethan ausgeführt werden. Alle Reagenzien werden in einem geeigneten Lösemittel, vereinigt, typischerweise Tetrahydrofuran, Toluol oder Ethylenglycoldimethylether, wobei bei Temperaturen von etwa 0 bis 80°C gerührt wird. Alle Produkte können durch oben beschriebene Techniken isoliert und gereinigt werden.
  • Schema VI
    Figure 00170001
  • Das Schema VI zeigt die Manipulation der Hydroxyarylverbindungen der Formel (15) für weitere Alkylierungen und Transformationen, um den Umfang der Erfindung zu ermöglichen, wobei die R Gruppen wie vorher beschrieben sind. Repräsentative Umwandlungen sind in Schema VI gezeigt.
  • Das Schema VI zeigt die Schutzgruppenabspaltung einer geschützten aromatischen Hydroxygruppe der Formel (14) unter Bildung einer Verbindung der Formel (15), worin "Pg" für ein Alkoxid stehen kann. Die Schutzgruppenabspaltung ist in der Technik gut bekannt und geschätzt (T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Urheberrecht 1991, John Wiley & Sons, Inc., Seiten 146-149). Das Produkt der Formel (15) kann durch Techniken isoliert und gereinigt werden, wie sie vorher beschrieben sind.
  • Das Schema VI zeigt die Umwandlung einer Aryletherverbindung der Formel (15) unter Bildung der Verbindungen der Formel (I). Die Bildung eines Arylethers ist in der Technik gut bekannt und geschätzt (J. March, Advanced Organic Chemistry, Urheberrecht 1985, John Wiley and Sons, Inc., Seiten 342-343, 589 und B.P. Mundy, M.G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, Urheberrecht 1988, John Wiley and Sons, Inc., Seiten 242, 530, J.S. Sawyer, E.A. Schmittling, J.A. Palkowitz, W.J. Smith III, J. Org. Chem., 1998, 63, 6338-6343). Die Produkte können durch oben beschriebene Techniken isoliert und gereinigt werden.
  • Das Schema VI zeigt ferner eine Alkylierung einer Verbindung der Formel (15) unter Bildung einer variabel substituierten Verbindung der Formel (16), worin die Abgangsgruppen "Lg" und "Lg" solche Abgangsgruppen umfassen können, aber nicht beschränkt sind auf Halogenide, Oxoniumionen, Alkylperchlorate, Ammonioalkansulfonatester, Alkylfluorsulfonate, Nonaflate, Tresylate, Triflate und Sulfonsäureester, vorzugsweise das Mesylat oder Tosylat, unter der Voraussetzung, dass "Lg" und "Lg" nicht dieselbe Gruppe sind. Typischerweise wird die geeignete Verbindung der Formel (15) mit einer geeigneten Base umgesetzt, die das Anion des Phenols bilden kann, wie Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Kaliumhydrid, wobei Cäsiumcarbonat die bevorzugte Base ist, in Gegenwart einer Verbindung der Formel (17). Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösemittel ausgeführt, wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid oder Toluol, oder vorzugsweise N,N-Dimethylformamid bei Temperaturen von etwa 0 bis 100°C. Die Produkte können durch oben beschriebene Techniken isoliert und gereinigt werden.
  • Schließlich zeigt das Schema VI die nukleophile Substitution der Abgangsgruppe "Lg" durch ein Nukleophil unter Bildung einer Verbindung der Formel (16). Die nukleophile Substitution ist in der Technik gut bekannt und geschätzt (J. Manch, Advanced Organic Chemistry, Urheberrecht 1985, John Wiley and Sons, Inc., Seiten 255-446). Typischerweise wird die Verbindung der Formel (16) mit einem Nukleophil der Formel (17) umgesetzt, das typischerweise unter anderem ein primäres Amin, sekundäres Amin, Alkohol oder Thiol ist. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösemittel ausgeführt, wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid oder Toluol, oder vorzugsweise N,N-Dimethylformamid bei Temperaturen von etwa 0 bis 100°C. Die Produkte können durch oben beschriebene Techniken isoliert und gereinigt werden.
  • Ein Fachmann erkennt mehrere Transformationen, die auf das Syntheseverfahren zur Herstellung von brauchbaren und reaktiven Zwischenprodukten angewendet werden können. Eine weitere Ausarbeitung kann vervollständigt werden durch Transformation der geeigneten funktionellen Gruppen, wie Transformation eines Carboxylesters zu einem Amid, Halogen-Alkoxy-Austausch (R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, Urheberrecht 1999, John Wiley & Sons, Seiten 893-894), Hydrolyse eines Carboxylesters (R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, Urheberrecht 1999, John Wiley & Sons, Seiten 1959-1968), Palladium-unterstützte Additionen (R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, Urheberrecht 1999, John Wiley & Sons, Seiten 1685-1687), O-Alkylierungen (R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, Urheberrecht 1999, John Wiley & Sons, Seiten 890-893) und nukleophilem Austausch aromatischer Halogene (R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, Urheberrecht 1999, John Wiley & Sons, Seiten 779-780). Diese Transformationstypen funktioneller Gruppen sind gut bekannt und in der Technik geschätzt.
  • Der Fachmann erkennt auch, dass Amin-enthaltende Zwischenprodukte mit verschiedenen Schutzgruppen geschützt werden können, wie einer Formylgruppe, Acetylgruppe oder vorzugsweise tert-Butoxycarbonylgruppe. Techniken zur Einführung dieser Gruppen sind dem Fachmann bekannt. Der Fachmann erkennt, dass die Stickstoffschutzgruppen zu jedem bequemen Zeitpunkt in der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen entfernt werden können. Verfahren zur Anbringung und Entfernung einer Aminoschutzgruppe sind in der Technik bekannt (siehe beispielsweise T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1991, Kapitel 7).
  • Der Fachmann erkennt, dass geeignete Abgangsgruppen für die Hydroxyzwischenprodukte Halogenide, Oxoniumionen, Alkylperchiorate, Ammonioalkansulfonatester, Alkylfluorsulfonate, Nonaflate, Tresylate, Triflate und Sulfonsäureester, vorzugsweise das Mesylat oder Tosylat, umfassen können. Techniken zur Einführung der Gruppen sind dem Fachmann gut bekannt (siehe beispielsweise: March, "Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York, N.Y. 1992, Seiten 352-362). Die Hydroxyverbindung wird dann in einem geeigneten Lösemittel gelöst, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder N,N-Dimethylformamid und wird mit einer starken Base umgesetzt, wie Kaliumhydrid oder Natriumhydrid. Die Reaktion wird bei etwa 0°C unter Stickstoff ausgeführt und für 30 bis 120 Minuten gerührt. Diese Verbindung kann durch Standardtechniken isoliert und gereinigt werden.
  • Viele erfindungsgemäße Verbindungen sind nicht nur Inhibitoren von TGF-β, sondern auch brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung von zusätzlichen Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Beispielsweise können sekundäre Amine acyliert, alkyliert oder mit einfachen Carbonsäuren oder Aminosäuren unter Standardbedingungen gekuppelt werden. Ferner können Esterreste zu den entsprechenden Alkoholen reduziert werden. Die Alkohole können dann aktiviert und durch eine Reihe an Nukleophilen unter Bildung von anderen Verbindungen der Erfindung verdrängt werden. Der Fachmann erkennt ebenfalls, dass nicht alle Substituenten in den Verbindungen der Formel I bestimmte Reaktionsbedingungen tolerieren, die zur Synthese der Verbindungen verwendet werden. Diese Reste können an einem bequemen Punkt der Synthese eingeführt werden oder mit Schutzgruppen versehen und dann wieder von den Schutzgruppen befreit werden, wie dies erforderlich oder gewünscht ist. Ferner erkennt der Fachmann, dass in vielen Fällen die Reihenfolge, in der die Reste eingeführt werden, nicht entscheidend ist.
  • Die folgenden Präparationen und Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und sollen nicht so interpretiert werden, dass sie den Schutzumfang beschränken. Der Fachmann erkennt, dass verschiedene Modifikationen ausgeführt werden können, ohne sich vom Gedanken und Schutzumfang der Erfindung zu entfernen. Alle in der Beschreibung erwähnten Veröffentlichungen geben einen Hinweis auf die Kenntnisse des Fachmanns, den diese Erfindung betrifft.
  • Die in den vorliegenden Präparationen und Beispielen verwendeten Ausdrücke und Abkürzungen haben ihre normalen Bedeutungen, falls nichts anderes angegeben ist. Beispielsweise bezieht sich "°C", "N", "mmol", "g", "ml", "M", "HPLC", "IR", "MS(FD)", "MS(IS)", "MS(FIA)", "MS(FAB)", MS(EI)", "MS(ES)", "UV" und "1H NMR" jeweils auf Grad Celsius, Normal oder Normalität, Millimol, Gramm, Milliliter, Molar oder Molarität, Hochleistungsflüssigchromatographie, Infrarotspektrometrie, Felddesorptionsmassenspektrometrie, Ionenspraymassenspektrometrie, Massenspektrometrie mit Fließinjektionsanalyse, Massenspektrometrie durch schnellen Atombeschuss, Elektronenstossmassenspektrometrie, Elektronenspraymassenspektrometrie, Ultraviolettspektrometrie und Protonenkernmagnetresonanzspektrometrie. Zusätzlich sind die für die IR Spektren angegebenen Absorptionsmaxima nur die interessanten und nicht alle beobachteten Maxima.
  • Präparation 1
  • 2-Ethinyl-6-methylpyridin
    Figure 00200001
  • Eine Lösung aus 2-Brom-6-methylpyridin (0,5 g, 2,9 mmol) und (Trimethylsilyl)acetylen (0,29 g, 2,9 mmol) in Et3N (15 ml) wird mit Argon gespült. CuI (11 mg, 0,06 mmol) und (PPh3)2PdCl2 (42 mg, 0,06 mmol) werden zugegeben und die Reaktion wird unter Argon bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in EtOAc (50 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösemittel wird unter Bildung eines dunklen Öls entfernt. Dieses Öl wird in Methanol (50 ml) verdünnt und mit 1 N Natriumhydroxidlösung (10 ml) behandelt und für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Phase wird mit 1 N HCl auf pH 4 angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 1,16 g (24 %) eines hellgelben Öls entfernt, das in den folgenden Reaktionen als solches verwendet wird.
    1H NMR (CDCl3) δ: 7,54 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 3,12 (s, 1H), 2,55 (s, 1H).
    MS ES+ m/e 118 (M + 1).
  • Durch das Verfahren von Präparation 1 werden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
    Praparation Nr Produkt (Chemischer Name) Ausgangsmaterial A Ausgangsmaterial B Physikalische Daten Kommentar
    2 2-Ethinylpyridin 2-Brompyridin MS ES+ m/e 103,9 (M + 1)
    3 2-Ethyl-6-ethinylpyridin 2-Brom-6-ethylpyridin MS ES+ m/e 133,0 (M + 1).
  • Präparation 4
  • (6-Methylpyridin-2-yl)propinsäureethylester
    Figure 00200002
  • Eine Lösung aus 2-Ethinyl-6-methylpyridin (0,5 g, 4,3 mmol) in THF (20 ml) wird auf –78°C gekühlt und mit 1,6 M n-Butyllithium in Hexan (2,9 ml, 4,7 mmol) behandelt und für 0,5 h gerührt. Diese Lösung wird dann mit Ethylchlorformiat (2,85 ml, 30 mmol) behandelt und für 3 h gerührt, während sich die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gestoppt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösemittel wird unter Bildung von 0,67 g (83 %) des gewünschten Produkts als hellgelbes Öl entfernt. UV (95 % EtOH λmax 286 nm (ε 10977), 238 (ε 9757). TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C11H11NO2 (p + 1): m/z = 190,0868. Gefunden: 190,0864.
  • Gemäß dem Verfahren von Präparation 4 werden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
    Präparation Nr Produkt (Chemischer Name) Ausgangsmaterial A Ausgangsmaterial B Physikalische Daten Kommentare
    5 Pyridin-2-yl-propinsaureethylester 2-Ethinylpyridin (Präparation 2) MS ES+ m/e 176,2 (M + 1).
    6 (6-Ethylpyridin-2-yl)propinsäureethylester 2-Ethyl-6-ethinylpyridin (Präparation 3) MS ES+ m/e 204,1 (M + 1).
  • Präparation 7
  • 2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäureethylester
    Figure 00210001
  • Eine Lösung aus (6-Methylpyridin-2-yl)propinsäureethylester (0,62 g, 3,3 mmol) und 1-Aminopyridiniumiodid (0,8 g, 3,6 mmol) in Acetonitril (15 ml) wird mit DBU (0,5 ml, 3,3 mmol) behandelt und am Rückfluss für 0,5 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird zu einem dunklen Feststoff konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie (1:1 Hexan/Ethylacetat unter Bildung von 0,224 g (24 %) des gewünschten Produkts als gelber Feststoff gereinigt.
    MS ES+ m/e 282,2 (M + 1). UV (95 % EtOH) λmax 275 nm (ε 13005), 234 nm (ε 26550), 225 nm (ε 26057). TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C11H11NO2 (p + 1): m/z = 282,1243. Gefunden: 282,1244. Analyse berechnet für C16H15N3O2: C 68,31, H 5,37, N 14,94. Gefunden: C 68,04, H 5,28, N 14,65.
    Präparation Nr Produkt (Chemischer Name) Ausgangsmaterial A Ausgangsmaterial B Physikalische Daten Kommentare
    8 2-(6-Methylpyridin-2-yl)-6-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäureethylester (Isomer 1) und 2-(6-Methylpyridin-2-yl)-4-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäureethylester (Isomer 2) (6-Methylpyridin-2-yl)-propinsäureethylester (Präparation 4) 1-Amino-3-phenylpyridinium 1H NMR des Isomers 1 (CDCl3) δ 8,79 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,73-7,59 (m, 5H), 7,53-7,42 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 4,31 (q, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,30 (t, 3H) und 1H NMR des Isomers 2 δ 8,54 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,44 (m, 5H), 7,16 (m, 2H), 6,96 (t, 1H), 3,69 (q, 2H), 2,57 (s, 3H), 0,92 (t, 3H) Wenn mit 3-substituiertem aminiertem Pyridin behandelt wird, ergibt die Reaktion ein Gemisch der Produkte mit 4 oder 6 Substitution
    9 6-Methansulfonyl2-(6-methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäureethylester und 4-Methansulfonyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäureethylester (6-Methylpyridin-2-yl)-propinsäureethylester (Präparation 4) 1-Amino-3-methansulfonylpyridiniumiodid MS ES+ m/e 360,1 (M + 1) Wenn mit 3-substituiertem aminiertem Pyridin behandelt wird, ergibt die Reaktion ein Gemisch der Produkte mit 4 oder 6 Substitution. Das Gemisch kann durch Chromatographie getrennt werden.
    10 2-Pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäureethylester Pyridin-2-yl-propinsäureethylester (Präparation 5) 1-Aminopyridiniumiodid MS ES+ m/e 268,1 (M + 1)
    11 2-(6-Ethylpyridin2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäureethylester (6-Ethylpyridin-2-yl)propinsäureethylester (Präparation 6) 1-Aminopyridiniumiodid MS ES+ m/e 296,1 (M + 1)
  • Präparation 12
  • 2-(6-Methylpyrid in-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäure
    Figure 00230001
  • Eine Lösung aus 2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäureethylester (0,18 g, 0,6 mmol) in EtOH (10 ml) wird mit einer 2 N NaOH Lösung (3 ml) behandelt und für 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird zu einem gelben Feststoff konzentriert und mit 1 N HCl (30 ml) verdünnt.
  • Die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) extrahiert und die organische Lösung wird über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wird filtriert und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,152 g (94 %) des gewünschten Produkts als weißer Feststoff entfernt.
    MS ES+ m/e 254,1 (M + 1). UV (95% EtOH) λmax 284 nm (ε 23625), 244 nm (ε 24036), TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C14H11N3O2 (P + 1): m/z = 254,0930. Gefunden: 254,0919. Analyse berechnet für C14H11N3O2: C 66,40; H 4,38; N 16,59. Gefunden: C 66,22; H 4,42; N 16,25.
    Präparation Produkt (Chemischer Name) Ausgangsmaterial A Ausgangsmaterial B Physikalische Daten Kommentar
    13 2-(6-Methylpyridin-2-yl)-6-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäure und 2-(6-Methylpyridin2-yl)-4-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäure 2-(6-Methylpyridin-2-yl)-6-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäureethylester (Isomer 1) und 2-(6-Methylpyridin-2-yl)-4-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäureethylester (Isomer 2) (Präparation 8) MS ES– m/e 328,1 (M – 1) Das Produkt wird als Gemisch isoliert.
    14 6-Methansulfonyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäure Präparation 9 MS ES+ m/e 332,1 (M + 1) MS ES– m/e 330,2 (M – 1).
    15 2-Pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäure Präparation 10 MS ES– m/e 238 (M – 1)
    16 2-(6-Ethylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäure Präparation 11 MS ES– m/e 266,1 (M – 1)
  • Präparation 17
  • 3-Brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5a]pyridin
    Figure 00240001
  • Eine Lösung aus 2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäure (0,92 g, 3,6 mmol), Natriumbicarbonat (1,04 g, 12,4 mmol) und N-Bromsuccinimid (0,71 g, 4,0 mmol) wird in DMF (25 ml) für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird dann mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 15 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter Bildung von 0,91 g (87 %) des gewünschten Produkts als dunkelgrüner Feststoff entfernt. UV (95 % EtOH ) λmax 282 nm (ε 12089), 233 nm (ε 21813). TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C13H10BrN3 (p + 1): m/z = 288,0136. Gefunden: 287,0058. Analyse berechnet für C13H10BrN3: C 54,19; H 3,50; N 14,58. Gefunden: C 54,10; H 3,60; N 14,48.
    Präparation Produkt (Chemischer Name) Ausgangsmaterial A Ausgangsmaterial B Physikalische Daten Kommentare
    18 3-Brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)-6-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin 2-(6-Methylpyridin-2-yl)-6-phenyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäure und 2-(6-Methylpyridin-2-yl)-4-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäure (Präparation 13) MS ES+ m/e 364,1, 366,1 (M + 1) Das Gemisch wird durch Silicagelchromatographie (Hexan, EtOAc) getrennt
    19 3-Brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)-4-phenyl-pyrazolo[1,5-a]pyridin 2-(6-Methyl-pyridin-2-yl)-6-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäure und 2-(6-Methyl-pyridin-2-yl)-4-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäure (Präparation 13) MS ES+ m/e 364,1, 366,1 (M + 1). Das Gemisch wird durch Chromatographie, wie oben, getrennt
    20 3-Brom-6-methansulfonyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin 6-Methansulfonyl -2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäure (Präparation 14) Exakte Masse berechnet 365,9912, gefunden: 365,9923.
    21 3-Brom-2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin 2-Pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäure (Präparation 15) MS ES+ m/e 273,9, 275,9 (M + 1)
    22 3-Brom-2-(6-ethylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin 2-(6-Ethylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbonsäure (Präparation 16) MS ES+ m/e 302,0, 304,0 (M + 1).
  • Präparation 23
  • 3-Methansulfonylpyridin
    Figure 00250001
  • Zu einer Lösung aus 3-Brompyridin (20 g, 127 mmol) in THF (200 ml) bei Raumtemperatur wird eine Lösung aus 2 M Isopropylmagnesiumchlorid in THF (64 ml, 127 mmol) gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 2 Stunden gerührt, mit Triethylamin (20 ml) behandelt, sofort gefolgt von Methansulfonylchlorid (10 ml, 127 mmol) und das entstehende Gemisch wird für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert und auf Silicagel (Flution mit 50/50 Hexan/EtOAc) gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 9,17 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,55 (m, 1H), 3,12 (s, 3H).
  • Präparation 24
  • 6-Ethoxy-4-methylchinolin
    Figure 00250002
  • 4-Ethoxyanilin (15 g, 109 mmol) wird in Dioxan (1 l) gelöst und in einem Eisbad auf 0°C gekühlt.
  • Zu diesem Gemisch wird H2SO4 (12 ml, 219 mmol) tropfenweise unter Rühren gegeben und bei 100°C erhitzt. Wasser (2 ml) wird zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Methylvinylketon (13 ml, 163 mmol in 125 ml Dioxan) über 2 Stunden. Das Gemisch wird für 1 Stunde nach der Zugabe erhitzt und dann gekühlt. Zu dem Rückstand werden 1,5 Äquivalente an 1 M wässrigem Na2CO3 gegeben, bis der pH 8 beträgt. Die organische Phase wird abgetrennt, zu einem Öl kondensiert und auf Silicagel (Flution mit 50/50 Hexan/EtOAc) gereinigt.
  • Das gewünschte Produkt wird als Feststoff mit 6 g (30 %) isoliert. TOF MS ES+ (M + 1) 188,1079.
  • Präparation 25
  • 2-(6-Ethoxychinolin-4-yl)-1-(6-methylpyridin-2-yl)ethanon
    Figure 00260001
  • Zu einer Lösung aus 6-Ethoxy-4-methylchinolin (360 mg, 2,0 mmol) in THF bei –78°C wird 1,5 M Lithiumdiisopropylamid (4,6 ml, 7,0 mmol) tropfenweise gegeben und für 1 Stunde gerührt. 6-Methylp0yridin-2-carbonsäuremethoxymethylamid (430 mg, 2,4 mmol) wird dann zugegeben und das Gemisch wird für 30 Minuten bei –78°C gerührt, ehe es mit 1 N HCl (5 ml) gestoppt wird. Es wird mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 neutralisiert und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wird dann mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wird auf Silicagel (Flution mit 50/50 Hexan/EtOAc) unter Bildung von 120 mg (20 %) der Titelverbindung chromatographiert. MS ES+ m/e 307,1 (M + 1).
  • Präparation 26
  • 4-Benzylpyridin-1-yl-ammonium-2,4,6-trimethylbenzolsulfonat
    Figure 00260002
  • Eine Lösung aus 4-Benzylpyridin (0,6 g, 3,5 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wird mit einem Eisbad gekühlt. Frisch hergestelltes O-(2,4,6-Trimethylbenzolsulfonyl)hydroxylamin (0,92 g, 4,2 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wird tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und das Gemisch wird für 1 Stunde gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit Hexan ausgefällt. Die Hexanphase wird dekantiert. Eine Konzentration ergibt 1,0 g (62 %) der Titelverbindung als viskoses Öl.
    1H NMR (CD3OD) δ 8,63-8,53 (m, 2H), 7,84-7,71 (m, 2H), 7,41-7,22 (m, 5H), 6,85 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 2,60 (s, 6H), 2,22 (s, 3H).
  • Durch das Verfahren der Präparation 26 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Präparation Nr Produktname Physikalische Daten
    27 1-Amino-3-phenyl-pyridinium-2,4,6-trimethylbenzolsulfonsäureanion 1H-NMR (CDCl3): δ 9,24 (s, 1H), 9,01 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 2 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 4 Hz), 7,38 (m, 2H), 6,79 (s, 2H), 2,63 (s, 6H), 2,19 (s, 3H).
    28 1-Amino-4-phenylpyridinium-2,4,6-trimethylbenzolsulfonsäureanion 1H-NMR (CDCl3): δ 8,97 (d, 2H, J = 4 Hz), 8,04 (d, 2H, J = 4 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,26 (m, 3H), 2,81 (s, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,20 (s, 3H).
    29 1-Amino-3-methansulfonylpyridinium-2,4,6-trimethylbenzolsulfonsäureanion 1H-NMR (CDCl3): δ 9,30 (s, 1H), 8,97 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,16 (t, 1H), 6,88 (s, 2H), 2,61 (s, 6H), 2,37 (s, 3H).
    30 1-Amino-3-methoxycarbonylpyridinium-2,4,6-trimethylbenzolsulfonsäureanion 1H-NMR (CDCl3): δ 9,43 (s, 2H), 8,40 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 6,82 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,63 (s, 6H), 2,24 (s, 3H).
    31 4-Methoxycarbonylpyridin-1-yl-ammonium-2,4,6-trimethylbenzolsulfonat 1H-NMR (CD3OD): δ 8,84-8,79 (m, 2H), 8,39-8,31 (m, 2H), 6,84 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,59 (s, 6H), 2,22 (s, 3H).
    32 3-Ethoxycarbonylpyridin-1-yl-ammonium-2,4,6-trimethylbenzolsulfonat 1H NMR (CD3OD) δ 9,24 (s, 1H), 8,09-8,85 (m, 1H), 8,75-8,66 (m, 1H), 8,10-8,01 (m, 1H), 6,85 (s, 2H), 4,53-4,43 (m, 2H), 2,61 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 1,48-1,36 (m, 3H).
    33 1-Amino-3-iodpyridinium-2,4,6-trimethylbenzolsulfonsäureanion 1H-NMR (CDCl3): δ 9,06 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 6,86 (s, 2H), 2,61 (s, 6H), 2,23 (s, 3H).
  • Präparation 34
  • 2-(4-Fluorphenyl)-1-pyridin-2-yl-ethanon
    Figure 00270001
  • Eine Lösung aus 4-Fluorphenylacetonitril (1,00 g, 7,4 mmol) und Ethylpicolinat (1,12 g, 7,4 mmol) wird in absolutem Ethylalkohol (15 ml) unter N2 mit 21 Gewichtsprozent Natriumethoxidlösung in denaturiertem Ethylalkohol (4,2 ml, 11,1 mmol) vereinigt und unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt und dann auf Eis gegossen. Der pH wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 4 eingestellt und der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gesammelt. Der Rückstand wird in 48 % wässriger Bromwasserstoff säure (25 ml) gelöst und am Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Die Lösung wird auf Eis gegossen und der Ph wird mit 5 N wässriger Natriumhyroxidlösung auf 7 eingestellt. Die wässrige Lösung wird dreimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung mit 668 mg (42 %) als brauner amorpher Feststoff konzentriert. MS FAB+ m/z = 216,1.
  • Gemäß dem Verfahren der Präparation 34 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Präparation Produktname Physikalische Daten
    35 1-(6-Ethylpyridin-2-yl)-2-(4-fluorphenyl)ethanon 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,84 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,34-7,31 (m, 3H), 7,09-6,96 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,90 (q, 2H), 1,37 (t, 3H).
    36 2-(4-Fluorphenyl)-1-(6-propylpyridin-2-yl)ethanon 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,85 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 2,85 (t, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).
    37 1-(6-Ethylpyridin-2-yl)-2-(4-fluornaphthalin-1-yl)ethanon MS ES+ m/e 294,1 (M + 1).
    38 2-(4-Fluorphenyl)-1-(6-methylpyridin-2-yl)ethanon MS ES+ m/e 230,09 (M + 1).
    39 2-(4-Methoxyphenyl)-1-pyridin-2-yl-ethanon MS ES+ m/e 228,09 (M + 1).
    40 1-Pyridin-2-yl-2-(4-trifluormethylphenyl)ethanon MS ES+ m/e 266,07 (M + 1).
    41 2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-1-(6-methylpyridin-2-yl)ethanon 1H NMR (CDCl3) δ 7,86-7,83 (m, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,26-7,04 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,65 (s, 3H).
    42 1-(6-Methylpyridin-2-yl)-2-(2,4,5-trifluorphenyl)ethanon 1H NMR (CDCl3) δ 7,87-7,85 (m, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,15-7,07 (m, 1H), 6,98-6,89 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 2,64 (s, 3H).
    43 2-(4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-1-(6-methylpyridin-2-yl)ethanon 1H NMR (CDCl3) δ 7,86-7,84 (m, 1H), 7,74-7,62 (m, 2H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 2,65 (s, 3H).
    44 1-(6-Chlorpyridin-2-yl)-2-(4-fluorphenyl)ethanon 1H NMR (CDCl3) δ 8,01-7,92 (m, 1H), 7,86-7,75 (m, 1H), 7,57-7,50 (m, 1H), 7,35-7,22 (m, 2H), 7,08-6,93 (m, 2H), 4,47 (s, 2H). TLC (SiO2): Rf 0,57 (30 % Ethylacetat/Hexan).
  • Präparation 45
  • 1-Pyridin-2-yl-2-chinolin-4-ylethanon
    Figure 00290001
  • Zu einer Lösung aus Diisopropylamin (44,9 ml, 320 mmol) in THF (500 ml) bei –78°C wird 1,6 M n-Butyllithium in Hexan (200 ml, 320 mmol) gegeben. Es wird für 10 Minuten gerührt und eine Lösung aus Lepidin (42,9 g, 300 mmol) in THF (200 ml) wird über 20 Minuten bei –78°C zugegeben und eine Lösung aus Ethylpicolinat (48,3 g, 320 mmol) wird schnell zugegeben. Die Reaktion kann sich langsam auf 0°C erwärmen und wird durch Gießen in Wasser (1 l) gestoppt. Ethylacetat (1 l) wird zugegeben. Die übrigen Feststoffe werden durch Zugabe von Essigsäure (20 ml) gelöst. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit einer Portion Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das rohe Öl wird mit Hexan/Ether unter Bildung von 36 g der Titelverbindung behandelt. Das Filtrat wird konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel (Flution mit 10:9:1 CH2Cl2, Ether, MeOH) chromatographiert. Das gereinigte Produkt fällt aus Ether/Hexan unter Bildung von 21 g der Titelverbindung aus. Vereinigte Ausbeute: 57 g (76 %) der Titelverbindung als gelber kristalliner Feststoff. MS ES+ m/e 249,0 (M + 1).
  • Gemäß dem Verfahren von Präparation 45 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Präparation Nr Produktname Physikalische Daten Kommentare
    46 2-(6,7-Dimethoxychinolin-4-yl)-1-(6-methylpyridin-2-yl)ethanon MS ES+ m/e 323,1 (M + 1).
    47 2-(6-Ethoxychinolin-4-yl)-1-(6-methylpyridin-2-yl)ethanon MS ES+ m/e 307,1 (M + 1).
    48 1-Pyridin-2-yl-2-chinolin-4-yl-ethanon MS ES+ m/e 251 (M + 1).
    49 2-(7-Ethoxychinolin-4-yl)-1-pyridin-2-yl-ethanon 1H-NMR (CDCL3): δ 8,74 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,71 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,36 (s, 1H, J = 4 Hz), 7,26 (m, 1H, J = 4 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 4 Hz), 4,97 (s, 2H, J = 4 Hz), 4,18 (q, 2H, J = 5 Hz), 2,60 (s, 3H, J = 4 Hz), 1,48 (t, 3H, J = 7 Hz).
    50 2-(7-Ethoxychinolin-4-yl)-1-(6-methyl-pyridin-2-yl)ethanon MS ES+ m/e 307,1 (M + 1).
    51 1-(6-Methylpyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl-ethanon MS ES+ m/e 263,1 (M + 1).
    52 1-(6-Ethylpyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl-ethanon MS ES+ m/e 277,33 (M + 1).
    53 1-Furan-2-yl-2-chinolin-4-yl-ethanon TOF MS Exakte Masse m/z = 238,0868, gefunden 238,0888.
    54 2-Chinolin-4-yl-1-thiophen-2-yl-ethanon TOF MS Exakte Masse m/z = 254,0640, gefunden: 254,0657
    55 1-Pyridin-2-yl-2-pyridin-4-yl-ethanon MS ES+ m/e 199,2 (M + 1). KHMDS
    56 2-(6-Ethoxy-chinolin-4-yl)-1-(6-methyl-pyridin-2-yl)ethanon MS ES+ m/e 307,1 (M + 1).
    57 1-(6-Chlorpyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl-ethanon 1H NMR (CDCl3): δ 8,81 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 4,94 (s, 2H).
    58 1-(6-Fluorpyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl-ethanon MS APCI+ m/e 267 (M + 1). TLC (SiO2): Rf 0,30 (1:2 Aceton/Hexan)
    59 1-(5-Butylpyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl-ethanon TLC (SiO2): Rf 0,40 (1:1 Aceton/Hexan)
    60 2-(8-Fluorchinolin-4-yl)-1-(6-methylpyridin-2-yl)ethanon 1H NMR (CDCl3) δ 8,90-8,85 (m, 1H), 7,90-7,70 (m, 2H), 7,50-7,30 (m, 3H), 5,05 (s, 2H), 2,70 (s, 3H). KHMDS
    61 1-(6-Methylpyridin-2-yl)-2-(6-trifluoromethyl-chinolin-4-yl)ethanon 1H NMR (CDCl3) δ 8,97-8,94 (m, 1H), 8,55-8,51 (m, 1H), 8,25-8,20 (m, 1H), 7,98-7,93 (m, 1H), 7,89-7,83 (m, 1H), 7,77-7,69 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 2,69 (s, 3H)
    62 2-(7-Bromchinolin-4-yl)-1-(6-methylpyridin-2-yl)ethanon 1H NMR (CDCl3) δ 8,85 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00-7,60 (m, 4H), 7,45-7,35 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 2,65 (s, 3H).
    63 2-(7-Trifluormethylchinolin-4-yl)-1-(6-methylpyridin-2-yl)ethanon 1H NMR (CDCl3) δ 8,88 (m, 1H), 8,15-8,10 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,98-7,80 (m, 2H), 7,75-7,65 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,35-7,33 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 2,70 (s, 3H)
    64 2-(6-Bromchinolin-4-yl)-1-(6-methylpyridin-2-yl)ethanon 1H NMR (CDCl3) δ 8,89-8,81 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,03-7,99 (m, 1H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,79-7,67 (m, 2H), 7,49-7,38 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 2,71 (s, 3H)
    65 1-Pyridin-2-yl-2-chinolin-4-yl-ethanon 1H NMR (CDCl3) δ 8,85-8,80 (m, 1H), 8,10-8,00 (m, 2H), 7,85-7,87 (m, 1H), 7,73-7,60 (m, 2H), 7,50-7,43 (m, 1H), 7,40-7,30 (m, 2H), 5,00 (s, 2H) KHMDS
    66 2-(7-Bromchinolin-4-yl)-1-pyridin-2-yl-ethanon 1H NMR (CDCl3) δ 8,85 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00-7,60 (m, 4H), 7,45-7,35 (m, 3H), 5,05 (s, 2H) KHMDS
    67 2-(7-Methoxychinolin-4-yl)-1-(6-methylpyridin-2-yl)ethanon 1H NMR (CDCl3) δ 8,79-8,72 (m, 1H), 8,01-7,96 (m, 1H), 7,90-7,83 (m, 1H), 7,79-7,70 (m, 1H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,70 (s, 3H) KHMDS
    68 2-(7-Methoxychinolin-4-yl)-1-pyridin-2-yl-ethanon MS APCI+ m/e 279 (M + 1) KHMDS
    69 2-(7-Chlorchinolin-4-yl)-1-(6-methyl-pyridin-2-yl)ethanon Smp 88-90°C EA Berechnet für C17H13ClN2O: C 68,81; H 4,41; O 9,44. Gefunden: C 48,48; H 4,38, N 9,63.
    70 2-(6,7-Difluorchinolin-4-yl)-1-(6-methylpyridin-2-yl)ethanon MS ES+ m/e 299 (M + 1)
    71 2-(6,7-Dichlorchinolin-4-yl)-1,6-ethylpyridin-2-yl)ethanon MS ES– m/e 343 (M – 1)
  • Präparation 72
  • 2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-borsäure
    Figure 00310001
  • Eine Lösung aus 3-Brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (Präparation 17, 0,2 g, 0,69 mmol) in THF (10 ml) wird auf –78°C gekühlt und mit tert-Butyllithium (1,7 M in Pentan, 1,6 ml, 2,8 mmol) behandelt. Diese Lösung wird für 30 Minuten bei –78°C gerührt, mit Triisopropylborat (0,39 g, 2,08 mmol) behandelt und für 2 h bei –78°C gerührt. Die Reaktion wird dann mit 1 N HCl gestoppt und für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Eindampfung ergibt das feste rohe Produkt, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. MS ES+ m/e 253,9 (M + 1).
  • Präparation 73
  • Methyl-6-chlorpicolinat
    Figure 00320001
  • Thionylchlorid (3,7 ml, 50,8 mmol) wird zu einer Lösung aus 6-Chlorpicolinsäure (4,0 g, 25,4 mmol) in Methanol (85 ml) bei 0°C gegeben. Die entstehende Lösung wird für 15 Minuten bei 0°C, für 0,5 Stunden bei Raumtemperatur und für 6 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktion wird im Vakuum konzentriert und mit CHCl3 (150 ml) verdünnt. Die organische Lösung wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Eine Filtration und Konzentration ergibt Methyl-o-chlorpicolinat mit 4,38 g (100 %) als weißen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3): δ 8,05 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 3,95 (s, 3H).
  • Präparation 74
  • 6-Fluorpyridin-2-carbonsäure
    Figure 00320002
  • Kaliumpermanganat (12,8 g, 81,0 mmol) wird zu einer Lösung aus 2-Fluor-5-methylpyridin (3,0 g, 27,0 mmol) in Wasser (135 ml) gegeben. Die Reaktion wird für 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Während die Reaktion heiß ist, wird sie durch Celite® filtriert und der Filterkuchen wird mit heißem Wasser (2 × 50 ml) gewaschen und die vereinigten wässrigen Lösungen werden im Vakuum zu einem Volumen von 50 ml vereinigt. Es wird mit konzentriertem HCl angesäuert und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff zur Trockne konzentriert, der direkt im nächsten Schritt verwendet wird.
    MS APCI+ m/e 142 (M + 1).
  • Präparation 75
  • 6-Fluorpyridin-2-carbonsäuremethoxymethylamid
    Figure 00320003
  • N-Methylmorpholin (6 ml, 52 mmol) und Isobutylchlorformiat (3,5 ml, 26,9 mmol) werden zu einer Lösung aus 6-Fluorpyridin-2-carbonsäure (3,8 g, 26,9 mmol) in Methylenchlorid bei 0°C gegeben. Nach 15 Minuten werden O,N-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (2,6 g, 26,9 mmol) und N-Methylmorpholin (3 ml, 26,9 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird für 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann bei Raumtemperatur für 17 Stunden. Die Reaktion wird mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit Wasser (1 × 50 ml), 10 % wässriger Zitronensäure (1 × 50 ml), Kochsalzlösung (1 × 50 ml), gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (1 × 50 ml) und Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die entstehende organische Lösung wird mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und durch Blitzsäulenchromatographie (Silicagel, 20 % Aceton/Hexan) unter Bildung der Titelverbindung mit 0,97 g (18 % aus 2-Fluor-5-methylpyridin) als klares, gelbes Öl gereinigt.
    MS APCI+ m/e 185 (M + 1).
    TLC (SiO2): Rf 0,40 (1:3 Aceton/Hexan).
  • Präparation 76
  • 5-Butylpyridin-2-carbonsäuremethoxymethylamid
    Figure 00330001
  • N-Methylmorpholin (1,22 ml, 11,1 mmol) und Isobutylchlorformiat (1,44 ml, 11,1 mmol) werden zu einer Lösung aus Fusarsäure (2,0 g, 11,1 mmol) in Methylenchlorid bei 0°C gegeben. Nach 15 Minuten werden O,N-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (1,1 g, 11,1 mmol) und N-Methylmorpholin (1,22 ml, 11,1 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird für 15 Minuten bei 0°C und dann für 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser (1 × 50 ml), 10 % wässriger Zitronensäure (1 × 50 ml), Kochsalzlösung (1 × 50 ml), gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (1 × 50 ml) und Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung mit 3,2 g (100 %) als klares gelbes Öl konzentriert.
    MS APCI+ m/e 201 (M + 1). TLC (SiO2): Rf 0,70 (1:1 Ethylacetat/Methylenchlorid).
  • Präparation 77
  • 8-Fluor-4-methylchinolin
    Figure 00330002
  • Es wird H2SO4 (14,4 ml, 270 mmol) zu einer Lösung aus 2-Fluoranilin (20,0 g, 180 mmol) in 1,4-Dioxan (1 l) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss erhitzt und Methylvinylketon (19,5 ml, 270 mmol) in 1,4-Dioxan (50 ml) wird tropfenweise über 3 Stunden gegeben. Das Erhitzen wird für 1 Stunde nach der Zugabe fortgesetzt und dann wird das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Wasser (100 ml) gelöst, mit Na2CO3 neutralisiert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und das Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird konzentriert, der Rückstand wird mit Silicagel (Flution mit 20 % EtOAc in Hexan) unter Bildung der Titelverbindung mit 12 g (41 %) als gelblicher Feststoff chromatographiert.
    1H NMR (CDCl3) δ 8,80-8,75 (m, 1H), 7,85-7,80 (m, 3H), 7,60-7,30 (m, 3H), 3,70 (s, 3H).
  • Gemäß dem Verfahren von Präparation 77 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Präparation Produkt (Chemischer Name) Physikalische Daten
    78 6-Brom-4-methylchinolin 1H NMR (CDCl3) λ 8,78-8,75 (m, 1H), 8,16-8,11 (m, 1H), 7,99-7,91 (m, 1H), 7,81-7,72 (m, 1H), 7,28-7,19 9m, 1H), 2,67 (s, 3H).
    79 7-Trifluormethyl-4-methylchinolin 1H NMR (CDCl3) δ 8,80-8,75 (m, 1H), 8,15-8,10 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 2,70 (s, 3H)
    80 7-Brom-4-methylchinolin 1H NMR (CDCl3) λ 8,80-8,75 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 2,65 (s, 3H)
    81 4-Methyl-6-trifluormethylchinolin 1H NMR (CDCl3) δ 8,91-8,86 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,27-8,19 (m, 1H), 7,91-7,86 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 1H), 2,69 (s, 3H)
    82 7-Methoxy-4-methylchinolin 1H NMR (CDCl3) δ 8,71-8,66 (m, 1H), 7,91-7,87 (m, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,28-7,18 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,67 (s, 3H)
    83 7-Chlor-4-methylchinolin
    84 7-Ethoxy-4-methylchinolin TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C12H14NO (p + 1): m/z = 188,1075. Gefunden: 188,1059
    85 6,7-Dimethoxy-4-methylchinolin TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C12H14NO2 (p + 1): m/z = 204,1025. Gefunden: 204,1010
    86 6,7-Dichlor-4-methylchinolin MS ES+ m/e 212 (M + 1)
    87 6,7-Difluor-4-methylchinolin MS ES+ m/e 212 (M + 1)
    88 6-Ethoxy-4-methylchinolin TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C12H14NO (p + 1): m/z = 188,1075. Gefunden: 188,1079
  • Präparation 89
  • 5-Brombenzofuran-2-carbonsäureethylester
    Figure 00340001
  • Eine Lösung aus 5-Bromsalicylaldehyd (5,0 g, 25 mmol) und Bromdiethylmalonat (8,9 g, 37 mmol) in Methylethylketon (50 ml) wird mit Kaliumcarbonat (6,8 g, 50 mmol) behandelt und am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird über 3 Tage am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird dann zu einem rohen Feststoff konzentriert, der durch Silicagelsäulenchromatographie (9:1 Hexan/EtOAc) unter Bildung von 5,2 g (78 %) des gewünschten Produkts gereinigt wird.
    1H NMR (CDCl3) 7,81 (d, 1H), 7,26-7,55 (m, 3H), 4,44 (q, 2H), 1,42 (t, 3H).
  • Präparation 90
  • 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-ol
    Figure 00350001
  • Zu einer Lösung aus 7-Methoxy-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin (1,3 g, 3,57 mmol) in DMF (36 ml) wird Ethanthiol (5,3 ml, 71,4 mmol) gefolgt von Natriumhydrid (60 % Dispersion in Mineralöl, 2,9 g, 71,4 mmol) gegeben. Nachdem das gesamte Gas entwichen ist, wird das Gemisch für 4 Stunden bei 80°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Gesättigtes wässriges NH4Cl (5 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird konzentriert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und unter Bildung der Titelverbindung von 1,16 g (93 %) als gelber Feststoff konzentriert.
    1H NMR (CD3OD) δ 8,73-8,68 (m, 1H), 8,60-8,56 (m, 1H), 7,56-7,49 (m, 1H), 7,41-7,18 (m, 5H), 7,15-7,01 (m, 3H), 6,89-6,82 (m, 1H), 2,32 (s, 3H).
  • Präparation 91
  • 4-(2-Pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin-7-ol
    Figure 00350002
  • Ethanthiol (6,8 ml, 92,5 mmol), gefolgt von Natriumhydrid (60 % Dispersion in Mineralöl, 3,7 g, 92,5 mmol) wird zu einer Lösung aus 7-Methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5a]pyridin-3-yl)chinolin (1,63 g, 4,6 mmol) in DMF (50 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Gemäß demselben Verfahren wie oben beschrieben, wird die Titelverbindung mit 0,8 g (52 %) als gelber Feststoff hergestellt.
  • Präparation 92
  • 7-(3-Chlorpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin
    Figure 00350003
  • 4-(2-Pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin-7-ol wird in einer Lösung aus DMF und MeOH mit 1-Brom-3-chlorpropan (3 Äquivalente) und Cäsiumcarbonat (2 Äquivalente) behandelt. Die Reaktion wird auf 60°C erhitzt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wird dann auf einer Silicagelsäulenchromatographie (siehe Präparation 77) unter Bildung des gewünschten Produkts gereinigt. MS ES+ m/e 415,0 (M + 1).
  • Präparation 93
  • 7-(2-Chlorethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin
    Figure 00360001
  • 4-(2-Pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin-7-ol in einer Lösung aus DMF und MeOH wird mit 1-Brom-2-chlorethan (3 Äquivalente) und Cäsiumcarbonat (2 Äquivalente) behandelt. Die Reaktion wird auf 60°C erhitzt und über Nacht gerührt. Wie oben beschrieben wird das gewünschte Produkt dann nach der chromatographischen Reinigung (EtOAc, gefolgt von MeOH, dann 2 M NH3 in MeOH) erhalten. Ausbeute: 30 % insgesamt aus Präparation 90. MS ES+ m/e 401,0 (M + 1).
  • Beispiel 1
  • 3-(4-Fluorphenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin
    Figure 00360002
  • Eine Lösung aus 3-Brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (0,25 g, 0,9 mmol) und p-Fluorphenylborsäure (0,15 g, 1,04 mmol) in DME (10 ml) wird mit Argon gespült. Die Lösung wird mit NaOH (0,07 g, 1,7 mmol) und (PPh3)4 Pd (0,05 g, 0,04 mmol) behandelt und am Rückfluss über Nacht erhitzt. Die Raktion wird dann gekühlt, in EtOAc verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie mittels eines Gemisches aus Hexan/EtOAc unter Bildung von 0,164 g (62 %) des gewünschten Produkts als weißer Feststoff gereinigt. UV (95 % EtOH) λmax 248 nm (e 20386). TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C19H14FN3 (p + 1): m/z = 304,1250, gefunden: 304,1249. Analyse berechnet für C14H14FN3: C 75,23, H 4,65, N 13,85, gefunden: C 75,10, H 4,76, N 13,70.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Beispiel Nr Produkt (Chemischer Name) Ausgangsmaterial A Ausgangsmaterial B Physikalische Daten Kommentar
    2 Dimethyl-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenyl}amin 3-Brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (Präparation 17) 4-(N,N-Dimethylamino)phenylborsäure TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C21H120N4 (p + 1): m/z 329,1766, gefunden: 329,1768
    3 3-(4-Methoxyphenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin 3-Brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (Präparation 17) p-Methoxyphenylborsäure Analyse berechnet für C20H17N3 O: C 76,17, H 5,43, N 13,32. Gefunden: C 75,84; H 5,42; N 13,07
    4 3-(4-Methansulfonyl-phenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin 3-Brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (Präparation 17) 4-(Methansulfonyl)benzolborsäure TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C20H18N3O2S (p + 1): m/z 364,1120. Gefunden: 364,1134
    5 2-(6-Methylpyridin-2-yl)-3-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin 3-Brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (Präparation 17) Phenylborsäure Analyse berechnet für C19H15N3: C 79,98, H 5,30, N 14,73. Gefunden: C 79,94, H 5,40, N 14,59 Verwendung von 5:1 Toluol:MeOH anstelle von DME als Lösemittel. Verwendung von Na2CO3 anstelle von NaOH.
    6 2-(6-Methylpyridin-2-yl)-3-pyridin-4-yl-pyrazolo[1,5-a]Pyridin 3-Brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin (Präparation 17) Pyridin-4-borsäure MS ES+ m/e 287,2 (M + 1) Verwendung von 5:1 Toluol:MeOH anstelle von DME als Lösemittel. Verwendung von Na2CO3 anstelle von NaOH
    7 3-(4-Fluor-phenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-6-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin 3-Brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)-6-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin (Praparation 18) p-Fluorphenylborsäure MS ES+ m/e 380,2 (M + 1). Verwendung von 5:1 Toluol:MeOH anstelle von DME als Lösemittel. Verwendung von Na2CO3 anstelle von NaOH
    8 3-(4-Fluorophenyl)-6-methansulfonyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin 3-Brom-6-methansulfonyl2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]-pyridin (Praparation 20) p-Fluorphenylborsäure MS ES+ m/e 382,1 (M + 1) Verwendung von 5:1 Toluol:MeOH anstelle von DME als Lösemittel. Verwendung von Na2CO3 anstelle von NaOH
    9 2-(6-Methylpyridin-2-yl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin 3-Brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (Praparation 17) 4-Trifluormethylphenylborsäure MS ES+ m/e 354,0 (M + 1) Verwendung von 5:1 Toluol:MeOH anstelle von DME als Lösemittel. Verwendung von Na2CO3 anstelle von NaOH
    10 3-(6-Methoxypyridin-3-yl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin 3-Brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (Präparation 17) 2-Methoxy-5-pyridinborsäure TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C19H16N4O (p + 1): m/z = 317,1402, Gefunden: 317,1416 Verwendung von 5:1 Toluol:MeOH anstelle von DME als Lösemittel. Verwendung von Na2CO3 anstelle von NaOH
    11 3-Benzo[1,3]dioxol-yl-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin 3-Brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (Präparation 17) 3,4-Methylendioxybenzolborsäure TOF MS, ES+ exakte Masse berechnet für C20H15N3O2 (p + 1): m/z = 330,1243, Gefunden: 330,1243 Verwendung von 5:1 Toluol:MeOH anstelle von DME als Lösemittel. Verwendung von Na2CO3 anstelle von NaOH
    12 3-(3,5-Difluorphenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin 3-Brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin (Präparation 17) 3,5-Difluorphenylborsäure TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C19H13F2N3 (p + 1): m/z = 322,1156, Gefunden: 322,1147 Verwendung von 5:1 Toluol:MeOH anstelle von DME als Lösemittel. Verwendung von Na2CO3 anstelle von NaOH
    13 2-(6-Methylpyridin-2-yl)-3-p-tolylpyrazolo[1,5-a]pyridin 3-Brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (Präparation 17) p-Tolylborsäure TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C20H17N3 (p + 1): m/z = 300,1501. Gefunden: 300,1522 Verwendung von 5:1 Toluol:MeOH anstelle von DME als Lösemittel. Verwendung von Na2CO3 anstelle von NaOH
    14 3-(1H-Indol-5-yl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin 3-Brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (Präparation 17) 5-Indolborsäure TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C21H16N4 (p + 1): m/z = 325,1453, Gefunden: 325,1465 Verwendung von 5:1 Toluol:MeOH anstelle von DME als Lösemittel. Verwendung von Na2CO3 anstelle von NaOH
    15 3-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzamid 3-Brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (Präparation 17) Benzamid-3-borsäure MS ES+ m/e 329,1 (M + 1) Verwendung von 5:1 Toluol:MeOH anstelle von DME als Lösemittel. Verwendung von Na2CO3 anstelle von NaOH
    16 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin 3-Brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (Präparation 17) 3,4-Dimethoxyphenylborsäure MS ES+ m/e 346,2 (M + 1) Verwendung von 5:1 Toluol:MeOH anstelle von DME als Lösemittel. Verwendung von Na2CO3 anstelle von NaOH
    17 N,N-Dimethyl-3-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzamid Präparation 17 N,N-Dimethylbenzamid-3-borsäure MS ES+ m/e 357,2 (M + 1) Verwendung von 5:1 Toluol:MeOH anstelle von DME als Lösemittel. Verwendung von Na2CO3 anstelle von NaOH
    18 2-Fluor-5-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzaldehyd Präparation 17 4-Fluor-3-formylbenzolborsäure TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C12H14NO (p + 1): m/z = 332,1199, Gefunden: 332,1211 Verwendung von 5:1 Toluol:MeOH anstelle von DME als Lösemittel. Verwendung von Na2CO3 anstelle von NaOH
    19 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenylamin 3-Brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (Präparation 17) 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)anilin MS ES+ m/e 301,1 (M + 1) Verwendung von 5:1 Toluol:MeOH anstelle von DME als Lösemittel. Verwendung von Na2CO3 anstelle von NaOH
    20 N-{4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenyl}acetamid 3-Brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (Präparation 17) 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)acetamid MS ES+ m/e 343,1 (M + 1) Verwendung von 5:1 Toluol:MeOH anstelle von DME als Lösemittel. Verwendung von Na2CO3 anstelle von NaOH
    21 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenol 3-Brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (Präparation 17) 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol MS ES+ m/e 302,0 (M + 1) Verwendung von 5:1 Toluol:MeOH anstelle von DME als Lösemittel. Verwendung von Na2CO3 anstelle von NaOH
    22 3-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-(6-methyl pyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin 3-Brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (Präparation 17) 1,4-Benzodioxan-6-borsäure TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C21H18N3O2 (p + 1): m/z = 344,1399. Gefunden: 344,1412 Verwendung von 5:1 Toluol:MeOH anstelle von DME als Lösemittel. Verwendung von Na2CO3 anstelle von NaOH
    23 3-(3-Methoxyphenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin 3-Brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (Präparation 17) 3-Methoxyphenylborsäure MS ES+ m/e 316,0 (M + 1)
    24 3-(3-Fluorphenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin 3-Brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (Präparation 17) 3-Fluorphenylborsäure MS ES+ m/e 304,0 (M + 1)
    25 2-(6-Ethylpyridin-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin 3-Brom-2-(6-ethyl-pyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (Präparation 22) 4-Methoxyphenylborsäure TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C21H19N3O (p + 1): m/z = 330,1606. Gefunden: 330,1602
    26 4-[2-(6-Ethylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]phenol (6-Ethylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]-pyridin (Präparation 22) 4-(4,4,5,5-Tetramethyl1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C20H17N3O (p + 1): m/z = 316,1450. Gefunden: 316,1435
  • Beispiel 27
  • N'-{2-Fluor-5-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzyl}-N,N-dimethylethan-1,2-diamin
    Figure 00420001
  • Eine Lösung aus 2-Fluor-5-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzaldehyd (0,05 g, 0,15 mmol), N,N-Dimethylethylendiamin (0,013 g, 0,15 mmol), Trimethylorthoformiat (2 ml) in MeOH (5 ml) wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird dann mit Natriumborhydrid (6,8 mg, 0,18 mmol) behandelt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wird dann mit 2 N NaOH gestoppt und für 30 Minuten gerührt. Die Lösung wird in CH2Cl2 verdünnt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,06 g (100 %) des gewünschten Produkts entfernt. MS ES+ m/e 404 (M + 1).
  • Beispiel 28
  • 4-2-(6-Chlorpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin
    Figure 00430001
  • 1-Aminopyridiniumiodid (780 mg, 3,53 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (0,62 ml, 3,53 mmol), 1-(6-Chlorpyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl-ethanon (500 mg, 1,77 mmol) und Ethanol (8 ml) werden zu einem verschlossenen Röhrchenapparat gegeben. Das verschlossene Gefäß wird bei 110°C für 5 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das rohe Produkt im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzsäulenchromatographie (Silicagel, 25-40 % Aceton/Hexan) ergibt die Titelverbindung mit 119 mg (19 %) als orangen Feststoff.
    MS APCI+ m/e 357 (M + 1).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 28 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Beispiel Produktname Physikalische Daten Pyridiniumsalz
    29 3-(4-Fluorphenyl)-2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin MS ES+ m/e 290 (M + 1) 1-Aminopyridiniumiodid
    30 7-Ethoxy-4-(4-phenyl-2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin MS ES+ m/e 443 (M + 1) 1-Amino-3-phenylpyridinium-2,4,6-trimethylbenzolsulfonat
    31 7-Ethoxy-4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin MS ES+ m/e 367 (M + 1) 1-Aminopyridiniumiodid
    32 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C22H17N4 (p + 1): m/z = 337,1453, Gefunden: 337 1-Aminopyridiniumiodid
    33 7-Ethoxy-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C24H21N4O (p + 1): m/z = 381,1715. Gefunden: 381,1722 1-Aminopyridiniumiodid
    34 4-[2-(6-Ethylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C23H19N4 (p + 1): m/z = 351,1610. Gefunden: 351,1628 1-Aminopyridiniumiodid
    35 6,7-Dimethoxy-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C24H21N4O2 (p + 1): m/z = 397,1665. Gefunden: 397,1665. 1-Aminopyridiniumiodid
    36 7-Chlor-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin MS ES+ m/e 371 (M + 1) 1-Aminopyridiniumiodid
    37 6-Ethoxy-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin MS ES+ m/e 381 (M + 1) 1-Aminopyridiniumiodid
    38 3-(4-Fluornaphthalin-1-yl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin MS ES+ m/e 354 (M + 1) 1-Aminopyridiniumiodid
    39 4-(2-Furan-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C20H14N3O (p + 1): m/z = 312,1137. Gefunden: 312,1126 1-Aminopyridiniumiodid
    40 4-(2-Thiophen-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C20H14N3S (p + 1): m/z = 328,0908. Gefunden: 328,0914 1-Aminopyridiniumiodid
    41 7-Methoxy-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin MS ES+ m/e 367 (M + 1) 1-Aminopyridiniumiodid
    42 6,7-Difluor-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin MS ES+ m/e 373 (M + 1) 1-Aminopyridiniumiodid
    43 6,7-Dichlor-4-[2-(6-ethylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin MS ES+ m/e 419 (M + 1) 1-Aminopyridiniumiodid
    44 4-[2-(6-Ethylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]6,7-dimethoxychinolin TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C25H23N4O2 (p + 1): m/z = 411,1821, Gefunden: 411,1828 1-Aminopyridiniumiodid
    45 6,7-Dichlor-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin MS ES+ m/e 405,0 (M + 1) 1-Aminopyridiniumiodid
    46 7-Ethoxy-4-[2-(6-ethyl-pyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C25H23N4O (p + 1): m/z = 395,1872. Gefunden: 394,1794 1-Aminopyridiniumiodid
    47 2-(6-Ethylpyridin-2-yl)-3-(4-fluornaphthalin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C24H19FN3 (p + 1): m/z = 368,1563. Gefunden: 368,1569 1-Aminopyridiniumiodid
    48 3-(4-Fluorphenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carbonsäureethylester TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C22H19FN3O2 (p + 1): m/z = 376,1461. Gefunden: 376,1457. 1-Amino-3-methoxycarbonylpyridinium-2,4,6-trimethylbenzolsulfonat
    49 3-(4-Fluorphenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-4-carbonsäureethylester TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C22H19FN3O2 (p + 1): m/z = 376,1461. Gefunden: 376,1464 1-Amino-3-methoxycarbonylpyridinium-2,4,6-trimethylbenzolsulfonat
    50 3-(4-Fluorphenyl)-4-iod-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C19H14FIN3 (p + 1): m/z = 430,0216. Gefunden: 430,0241 1-Amino-3-iodpyridium-2,4,6-trimethylbenzolsulfonat
    51 3-(4-Fluorphenyl)-2-(6-propylpyridin-2-yl)pyrazolo[l,5-a]pyridin TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C21H19FN3 (p + 1): m/z = 332,1563. Gefunden: 332,1563 1-Aminopyridiniumiodid
    52 2-(6-Ethylpyridin-2-yl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C20H17FN3 (p + 1): m/z = 318,1406. Gefunden: 318,1404 1-Aminopyridiniumiodid
    53 3-Pyridin-4-yl-2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin MS ES+ m/e 273,3 (M + 1) 1-Aminopyridiniumiodid
    54 4-(2-Pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin MS ES+ m/e 323 (M + 1) 1-Aminopyridiniumiodid
    55 4-[2-(6-Fluorpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin MS APCI+ m/e 340 (M + 1) 1-Aminopyridiniumiodid
    56 4-[2-(5-Butylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin MS APCI+ m/e 379 (M + 1) 1-Aminopyridiniumiodid
    57 8-Fluor-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin MS APCI+ m/e 355 (M + 1) 1-Aminopyridiniumiodid
    58 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-6-trifluormethylchinolin MS APCI+ m/e 405 (M + 1) 1-Aminopyridiniumiodid
    59 7-Brom-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin MS APCI+ m/e 415,417 (M + 1) 1-Aminopyridiniumiodid
    60 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-7-trifluormethylchinolin MS APCI+ m/e 405 (M + 1) 1-Aminopyridiniumiodid
    61 3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin MS APCI+ m/e 338 (M + 1) 1-Aminopyridiniumiodid
    62 2-(6-Methylpyridin-2-yl)-3-(2,4,5-trifluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin MS APCI+ m/e 340 (M + 1). 1-Aminopyridiniumiodid
    63 3-(4-Fluor-3-trifluor-methylphenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin MS APCI+ m/e 372 (M + 1) 1-Aminopyridiniumiodid
    64 2-(6-Chlorpyridin-2-yl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin MS APCI+ m/e 324 (M + 1) 1-Aminopyridiniumiodid
    65 4-[2-(5-Brompyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin MS APCI+ m/e 401 (M + 1) 1-Aminopyridiniumiodid
    66 4-(5-Benzyl-2-pyridin-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin MS APCI+ m/e 413 (M + 1) 4-Benzyl-pyridin-1-yl-ammonium-2,4,6-trimethylbenzolsulfonat
    67 4-[5-Benzyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-7-bromchinolin MS APCI+ m/e 505 (M + 1) 4-Benzylpyridin-1-yl-ammonium-2,4,6-trimethylbenzolsulfonat
    68 4-(5-Benzyl-2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-7-bromchinolin MS APCI+ m/e 491 (M + 1) 4-Benzylpyridin-1-yl-ammonium-2,4,6-trimethylbenzolsulfonat
    69 2-Pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-carbonsäureethylester MS APCI+ m/e 395 (M + 1) 4-Methoxycarbonyl-pyridin-1-yl-ammonium-2,4,6-trimethylbenzolsulfonat
    70 2-(Pyridin-2-yl)-3-(chinolin-4-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carbonsäureethylester MS APCI+ m/e 395 (M + 1) 3-Ethoxycarbonylpyridin-1-yl-ammonium-2,4,6-trimethylbenzolsulfonat
    71 7-Methoxy-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin 1H NMR (CDCl3) δ 8,87-8,84 (m, 1H), 8,69-8,63 (m, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,37-7,06 (m, 5H), 7,02-6,95 (m, 2H), 6,92-6,85 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,44 (s, 3H). 1-Aminopyridiniumiodid
    72 7-Methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin MS APCI+ m/e 353 (M + 1) 1-Aminopyridiniumiodid
  • Beispiel 73
  • 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00470001
  • 7-Brom-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin (0,18 g, 0,43 mmol), Triphenylphosphin (36 mg, 0,14 mmol), Natriumacetat (0,05 g, 0,61 mmol), Methanol (2,7 ml) und DMF (2,7 ml) werden vereinigt. Stickstoffgas wird durch die Lösung für 10 Minuten geblasen. Palladiumacetat (0,03 g, 0,13 mmol) wird zugegeben. Stickstoffgas wird für weitere 10 Minuten durch die Lösung geblasen. Ein Kohlenstoffmonoxidballon wird an das Reaktionsgefäß angebracht und für 24 Stunden bei 80°C erhitzt. Das Lösemittel wird im Vakuum verdampft. Eine Chromatographie des Rückstands auf Silicagel (Flution mit 50 % Ethylacetat/Hexan dann 75 % Ethylacetat/Hexan) ergibt die Titelverbindung mit 72 mg (42 %) als gelblichen Feststoff. MS APCI+ m/e 395 (M + 1).
  • Beispiel 74
  • 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-6-carbonsäuremethylester
    Figure 00470002
  • Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 73 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-Brom-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin (0,14 g, 0,35 mmol) wird die Titelverbindung mit 0,11 g (82 %) als gelblicher Feststoff erhalten. MS APCI+ m/e 395 (M + 1).
  • Beispiel 75
  • 4-(5-Benzyl-2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00480001
  • Zu einer Lösung aus 4-(5-Benzyl-2-pyridin-2-yl-pyrazolo-[1,5-a]-pyridin-3-yl)-7-bromchinolin (118 mg, 0,24 mmol) in DMF (4 ml) und Methanol (4 ml) werden Triphenylphosphin (20 mg, 0,07 mmol) und Natriumacetat (28 mg, 0,36 mmol) gegeben. Stickstoff wird für 10 Minuten durchgeblasen. Palladiumacetat (16 mg, 0,07 mmol) wird zugegeben und Stickstoff wird für weitere 10 Minuten durchgeblasen. Kohlenstoffmonoxid wird durch die Lösung für 5 Minuten geblasen und ein Kohlenstoffmonoxidballon wird angebracht. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Tage auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt. Wasser (20 ml) wird zugegeben und die wässrige Lösung wird mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat vereinigt und konzentriert. Es wird durch Blitzsäulenchromatographie (SiO2, 20-50 % Ethylacetat/Hexan) unter Bildung der Titelverbindung mit 84 mg (75 %) als gelber Feststoff gereinigt. MS APCI+ m/e 471 (M + 1). TLC (SiO2): Rf 0,25 (30 % Ethylacetat/Hexan).
  • Beispiel 76
  • 3-(4-Fluorphenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carbonsäure(2-dimethylaminoethyl)amid
    Figure 00480002
  • 3-(4-Fluorphenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carbonsäureethylester (75 mg, 0,2 mmol) wird in 2 ml an N,N-Dimethylethylendiamin bei 90°C für 6 h in einem verschlossenen Glasröhrchen unter Rühren erhitzt. Die Reaktionslösung wird einmal mit Wasser/Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase wird im Vakuum konzentriert. Es wird mittels präparativer TLC (Silicagel, 90:10 Methylenchlorid/Methanol) unter Bildung von 12 mg (10 %) der Titelverbindung gereinigt. MS ES+ m/e 418,2 (M + 1).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 76 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Beispiel Nr Produktname Physikalische Daten
    77 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-6-carbonsäure(2-dimethylaminoethyl)amid MS APCI+ m/e 451 (M + 1)
    78 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid MS APCI+ m/e 451 (M + 1)
    79 5-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]benzofuran-2-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)amid TOF MS ES+ exakte Masse berechnet für C26H26N5O2 (p + 1): m/z = 440,2086. Gefunden: 440,2110.
    80 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-carbonsäure-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]amid MS APCI+ m/e 520 (M + 1)
  • Beispiel 81
  • 4-[2-(6-Methoxypyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin
    Figure 00490001
  • Methanol (19 mg, 0,59 mmol) und Natriumhydrid (14 mg, 60 % Dispersion 0,35 mmol) werden zu einer Lösung aus 4-[2-(6-Chlorpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin (42 mg, 0,118 mmol) in DMF (0,6 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Es wird für 3 Stunden auf 110°C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (0,5 ml) gestoppt. Es wird im Vakuum konzentriert, filtriert und durch Blitzsäulenchromatographie (Silicagel, 20-40 % Aceton/Hexan) unter Bildung der Titelverbindung mit 30 mg (73 %) als weißer Feststoff gereinigt. MS APCI+ m/e 353 (M + 1). TLC (SiO2): Rf 0,20 (1:1 Aceton/Hexan).
  • Beispiel 82
  • 4-[2-(6-Ethoxypyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin
    Figure 00490002
  • Natriumhydrid (25,5 mg, 0,64 mmol) wird zu einer Lösung aus 4-[2-(6-Chlorpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin (50 mg, 0,14 mmol) in Ethanol (2,5 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C für 10 Minuten und bei Raumtemperatur für weitere 10 Minuten und am Rückfluss über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (3 ml) gestoppt. Wasser (20 ml) wird zugegeben und die wässrige Lösung wird mit Methylenchlorid (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und durch Blitzsäulenchromatographie (SiO2, 50 % Ethylacetat/Hexan) unter Bildung der Titelverbindung mit 48 mg (94 %) als nicht ganz weißer Feststoff gereinigt. MS APCI+ m/e 367 (M + 1).
  • Beispiel 83
  • 3-(4-Fluorphenyl)-2-(6-methoxypyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin
    Figure 00500001
  • Natriumhydrid (20,7 mg, 60 % Dispersion in Mineralöl, 0,52 mmol) wird zu einer Lösung aus 2-(6-Chlorpyridin-2-yl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (33,5 mg, 0,10 mmol) in DMF (2,5 ml) und Methanol (2,5 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 4 Stunden und bei 80°C für 48 Stunden gerührt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum konzentriert. Wasser (20 ml) wird zugegeben und die wässrige Lösung wird mit Methylenchlorid (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Es wird durch Blitzsäulenchromatographie (SiO2, 50 % Ethylacetat/Hexan) unter Bildung der Titelverbindung mit 31 mg (97 %) als nicht ganz weißer Feststoff gereinigt. MS APCI+ m/e 320 (M + 1).
  • Beispiel 84
  • 2-(6-Ethoxypyridin-2-yl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin
    Figure 00500002
  • Natriumhydrid (20,7 mg, 0,52 mmol) wird zu einer Lösung aus 2-(6-Chlorpyridin-2-yl)-3-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (33,5 mg, 0,10 mmol) in Ethanol (2,5 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C für 30 Minuten und bei 80°C für 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum konzentriert. Mittels desselben Verfahrens wie oben wird die Titelverbindung mit 31 mg (93 %) als nicht ganz weißer Feststoff erhalten. MS APCI+ m/e 334 (M + 1).
  • Beispiel 85
  • 7-Benzyl-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin
    Figure 00510001
  • Stickstoffgas wird für 10 Minuten durch 1 ml THF geblasen. Benzylmagnesiumchlorid (2 M in THF, 0,12 ml, 0,24 mmol) und Zinkchlorid (1 M in Diethylether 0,26 ml, 0,26 mmol) werden zugegeben. Es wird mit Stickstoffgas für 15 Minuten durchblasen. Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0,006 mmol), 7-Brom-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin (0,05 g, 0,12 mmol) wird zugegeben. Es wird bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Es wird mit wässriger gesättigter NH4Cl Lösung gestoppt. Das Lösemittel wird im Vakuum eingedampft. Methylenchlorid wird zugegeben. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel (Flution mit 50 % Ethylacetat/Hexan dann 100 % Ethylacetat) chromatographiert. Eine Endreinigung durch präparative HPLC ergibt die Titelverbindung mit 20 mg (40 %) als gelben Schaum. MS APCI+ m/e 427 (M + 1).
  • Beispiel 86
  • 3-{4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-yl}acrylsäuremethylester
    Figure 00510002
  • 7-Brom-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin (0,15 g, 0,36 mmol), Tri-o-tolylphosphin (0,38 g, 1,26 mmol), Tributylamin (0,12 ml, 0,5 mmol), Methylacrylat (0,065 ml, 0,72 mmol), wasserfreies Toluol (3 ml) und DMF (1,5 ml) werden vereinigt. Stickstoffgas wird durch die Lösung für 20 Minuten geblasen. Palladiumacetat (4,0 mg, 0,018 mmol) wird zugegeben. Das Reaktionsgemsich wird für 48 Stunden bei 80°C erhitzt. Der Rückstand wird auf Silicagel (Flution mit 2 % Methanol/Methylenchlorid, dann 4 % Methanol/Methylenchlorid) chromatographiert. Eine weitere Reinigung durch präparative HPLC ergibt die Titelverbindung mit 42 mg (28 %) als gelblichen Feststoff. MS APCI+ m/e 421 (M + 1).
  • Beispiel 87
  • 3-{4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-yl}acrylsäure
    Figure 00510003
  • Zu einer Lösung aus 3-{4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-yl}acrylsäuremethylester (0,03 g, 0,07 mmol), THF (1 ml) und H2O (0,5 ml) wird LiOH (0,012 g, 0,29 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Die Lösemittel werden im Vakuum verdampft. Eine Chromatographie des Rückstands auf SCX Ionenaustauschharz (Flution mit 95 % Methanol/Ethylacetat, dann 100 % Methanol, dann 2 M NH3 in Methanol) ergibt die Titelverbindung mit 26 mg (93 %) als gelblichen Feststoff. MS APCI+ m/e 407 (M + 1).
  • Beispiel 88
  • 4-[2-(6-Ethylsulfanylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin
    Figure 00520001
  • Ethanthiol (0,71 ml, 0,96 mmol) wird zu einer Lösung aus 4-[2-(6-Chlorpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin (37 mg, 0,1 mmol) in DMF (2,5 ml) bei 0°C gegeben. Natriumhydrid (38 mg, 0,96 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzsäulenchromatographie (SiO2, 50 % Ethylacetat/Hexan) unter Bildung der Titelverbindung mit 35 mg (91 %) als nicht ganz weißer Feststoff gereinigt. MS APCI+ m/e 383 (M + 1).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 88 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Beispiel Nr Produktname Physikalische Daten
    89 4-[2-(6-Phenylsulfanylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin MS APCI+ m/e 431 (M + 1)
    90 4-[2-(6-Morpholin-4-yl-pyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin MS APCI+ m/e 408 (M + 1)
    91 3-(4-Fluorphenyl)-2-(6-methylsulfanylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin MS APCI+ m/e 336 (M + 1)
    92 3-(4-Methylsulfanylphenyl)-2-(6-methylsulfanylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin MS APCI+ m/e 364 (M + 1)
    93 Dimethyl-(2-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-ylsulfanyl}ethyl)amin MS ES+ m/e 440 (M + 1)
  • Beispiel 94
  • 2-(Pyridin-2-yl)-3-(chinolin-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-carbonsäuredimethylamid
    Figure 00530001
  • Trimethylaluminium (0,54 ml, 1,08 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung aus Dimethylamin (0,45 ml, 0,90 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) bei 0°C gegeben. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 1 Stunde gerührt. 2-Pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-carbonsäureethylester (177 mg, 0,45 mmol) in Methylenchlorid (4 ml) wird zugegeben und es wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde und bei 80°C für 24 Stunden gerührt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt. Eine wässrige Lösung aus Kaliumnatriumtartrat (20 ml) wird zugegeben und die Lösung wird für 1 Stunde gerührt. Die organischen Phasen werden getrennt und die wässrige Lösung wird mit Methylenchlorid (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Es wird durch Blitzsäulenchromatographie (SiO2, 20-30 % Methanol/Methylenchlorid) unter Bildung der Titelverbindung mit 54 mg (31 %) als gelber Feststoff gereinigt. MS APCI+ m/e 394 (M + 1).
  • Beispiel 95
  • 2-(Pyridin-2-yl)-3-(chinolin-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carbonsäuredimethylamid
    Figure 00530002
  • Auf dieselbe Weise wie im vorherigen Beispiel ergibt 2-Pyridin-2-yl-3-quinolin-4-ylpyrrazolo[1,5-a]pyridin-6-carbonsäureethylester (160 mg, 0,4 mmol) die Titelverbindung mit 21 mg (36 %) als bräunlichgelben Schaum.
    MS APCI+ m/e 394 (M + 1).
  • Beispiel 96
  • 4-[2-(6-Vinylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin
    Figure 00530003
  • Tributylvinylstannan (0,056 ml, 0,182 mmol) wird zu einer Lösung aus 4-[2-(6-Chlorpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin (59 mg, 0,165 mmol) in Toluol (0,83 ml) bei Raumtemperatur gegeben und Stickstoff wird für 5 Minuten durch die Lösung geblasen. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (9 mg, 0,008 mmol) wird zugegeben und Stickstoff wird für 1 Minute durch die Lösung geblasen. Die Reaktion wird für 15 Stunden auf 110°C erhitzt. Es wird durch Blitzsäulenchromatographie (Silicagel, 20-40 % Aceton/Hexan) unter Bildung der Titelverbindung mit 11,5 mg (20 %) als weißer Feststoff gereinigt. MS APCI+ m/e 349 (M + 1).
  • Beispiel 97
  • 6-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylamin
    Figure 00540001
  • 3-Brom-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (500 mg, 1,74 mmol) wird in THF (20 ml) bei –60°C gerührt und t-Butyllithium (4 ml, 6,94 mmol, 1,7 M in Pentan) wird zugegeben. Es wird für 1 Stunde gerührt und dann wird Triisopropylborat (1,2 ml, 5,2 mmol) zugegeben und für 1 Stunde auf 0°C erhitzt. Es wird mit 1 M HCl (5 ml) gestoppt. Es wird im Vakuum konzentriert und in einem 2:1 Toluol/Methanolgemisch (30 ml) rückgelöst. Der pH wird mit wässrigem 2 M Na2CO3 auf 8 eingestellt. Es werden 100 mg an Pd(PPh3)4 und 2,2,2-Trifluor-N-(6-iodimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)acetamid (200 mg, 563 mmol) zugegeben und für 18 Stunden auf 90°C erhitzt. Es wird mit 1 M HCl angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 5 N NaH neutralisiert und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wird im Vakuum konzentriert und auf einem Silicagel (Flution mit 70/30 Hexan/EtOAc) gereinigt. MS ES+ m/e 341,1 (M + 1).
  • Beispiel 98
  • 6-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-1H-benzoimidazol-2-ylamin
    Figure 00540002
  • Eine Lösung aus 2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-borsäure (0,5 g, roh ) und 6-Iod-1-[(1-methylethyl)sulfonyl-1H-benzimidazol-2-amin (0,2 g, 1,04 mmol) in Toluol (20 ml) und MeOH (4 ml) wird mit Na2CO3 (1,0 M wässrig, 10 ml) und (PPh3)4Pd (100 mg) behandelt und am Rückfluss über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, in EtOAc verdünnt und die organische Phase wird mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 0,026 g an 6-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-1-(propan-2-sulfonyl)-1H-benzimidazol-2-ylamin gereinigt. MS ES+ m/e 447,1 (M + 1). Dieses Material (13 mg, 0,029 mmol) wird durch Erhitzen in 1:1 Acetonitril:0,5 N NaOH (10 ml) bei 60°C für 30 Minuten desulfonyliert. Es erfolgt eine Verdünnung mit Wasser und eine Extraktion mit Methylenchlroid (3 × 20 ml), wonach eine Konzentration der organischen Phase im Vakuum ausgefürt wird. Das gewünschte Produkt wird erhalten. MS ES+ m/e 341,0 (M + 1).
  • Beispiel 99
  • [3-(4-Fluorphenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-yl]methanol
    Figure 00550001
  • Das Beispiel 49 (150 mg, 0,4 mmol) wird in Ether bei Raumtemperatur gerührt. Lithiumaluminiumhydrid (100 mg) wird langsam zugegeben und für 1 Stunde gerührt. Es wird mit EtOAc (10 ml) gestoppt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und auf Silicagel (Flution mit 90/10 Methylenchiorid) gereinigt. MS ES+ m/e 334,1 (M + 1).
  • Beispiel 100
  • 6-Allyloxymethyl-3-(4-fluorphenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo]1,5-a]pyridin
    Figure 00550002
  • Eine Lösung von Beispiel 99 (0,13 g, 0,39 mmol) und 1-Brom-3-chlorpropan (0,06 g, 0,39 mmol) in DMF (10 ml) wird mit Cäsiumcarbonat (0,14 g, 0,43 mmol) behandelt und auf 80°C erhitzt. Die Reaktion wird über Nacht gerührt und mit EtOAc und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird getrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wird die organische Phase filtriert und das Lösemittel wird unter Bildung von 0,04 g (27 %) des Produkts entfernt. MS ES+ m/e 374,0 (M + 1).
  • Beispiel 101
  • 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-carbonsäure(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)amid
    Figure 00560001
  • Beispiel 75 (0,065 g, 0,16 mmol) wird in 3-Pyrrolidin-1-yl-propylamin (8 ml) gelöst. Die Lösung wird auf 80-100°C für 48 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird konzentriert. Dichlormethan (25 ml) und Wasser (20 ml) werden zu dem Rückstand gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser (2 × 20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet. Es wird filtriert und unter Bildung eines rohen Produkts konzentriert. Es wird unter Bildung der Titelverbindung mit 37 mg (33 %) als blaßgelber Feststoff chromatographiert (SiO2, 1,5-4 % MeOH in CH2Cl2). TLC: Rf = 0,17 (Silicagel, 10 % CH2Cl2/MeOH). MS ES+ m/e 491 (M + 1).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 101 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Beispiel Nr Produkt (Chemischer Name) Physikalische Daten
    102 3-{4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-yl}propionamid MS ES+ m/e 408 (M + 1)
    103 3-{4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-yl}-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)propionamid MS ES+ m/e 479 (M + 1)
    104 N-(2-Dimethylaminoethyl)-3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-yl}propionamid MS ES+ m/e 479 (M + 1)
    105 2-Pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-carbonsäure(3-dimethylamlno-propyl)amid MS ES+ m/e 450 (M + 1)
    106 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-carbonsäure(2-hydroxy-ethyl)amid
    107 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-carbonsäurehydrazid MS ES+ m/e 395 (M + 1)
    108 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-carbonsäure(3-hydroxy-propyl)amid MS ES+ m/e 438 (M + 1)
    109 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-carbonsäuremethylamid MS ES+ m/e 394
    110 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-carbonsäure-(3-ethoxypropyl)amid MS ES+ m/e 466 (M + 1)
    111 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-carbonsäure-(3-morpholin-4-yl-propyl)amid MS ES+ m/e 507 (M + 1)
    112 4-[2-(6-Methyl-pyndin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-carbonsäure-(3-imidazol-1-yl-propyl)amid MS ES+ m/e 488 (M + 1)
    113 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-carbonsäure-(3-dimethylaminopropyl)amid MS ES+ m/e 465 (M + 1)
    114 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-carbonsäure-[2-(2-methoxy-phenyl)ethyl]amid MS ES+ m/e 514 (M + 1)
    115 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)amid MS ES+ m/e 493 (M + 1)
    116 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin-7-carbonsäureamid MS ES+ m/e 380 (M + 1)
  • Beispiel 117
  • Dimethyl-(3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-yloxy}propyl)amin
    Figure 00570001
  • Zu einer Lösung aus 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-ol (0,1 g, 0,28 mmol) in DMF (7 ml) werden 3-Dimethylaminopropylchloridhydrochlorid (0,14 g, 0,86 mmol) und Cäesiumcarbonat (0,56 g, 1,71 mmol) gegeben. Es wird bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Das DMF wird eingedampft. Methylenchlorid wird zugegeben. Es wird mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, das Gemisch wird filtriert und das Gemisch wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel (Flution mit 100 % Ethylacetat, dann 1 % NH4OH/5 % Methanol/94 % Methylenchlorid, dann 10 % Methanol in Methylenchlorid ) unter Bildung der Titelverbindung mit 63 mg (52 %) als nicht ganz weißer Feststoff chromatographiert.
    MS APCI+ m/e 438 (M + 1).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 117 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Beispiel Nr Produkt (Chemischer Name) Physikalische Daten
    118 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)chinolin MS APCI+ m/e 466 (M + 1)
    119 Diisopropyl-(2-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-yloxy}ethyl)amin MS APCI+ m/e 480 (M + 1)
    120 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-7-(2-pyrrol-1-yl-ethoxy)chinolin MS APCI+ m/e 446 (M + 1)
    121 Dimethyl-(1-methyl-2-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-yloxy}-ethyl)amin MS APCI+ m/e 438 (M + 1)
    122 Methyl-(3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-yloxy}propyl)amin MS APCI+ m/e 424 (M + 1)
    123 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-7-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)chinolin MS APCI+ m/e 464 (M + 1)
    124 Diethyl-(2-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-yloxy}ethyl)amin MS APCI+ m/e 452 (M + 1)
    125 Dimethyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}amin MS APCI+ m/e 424 (M + 1)
    126 7-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin MS ES+ m/e 452 (M + 1)
    127 Diisopropyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin-7-yloxy]ethyl}amin MS ES+ m/e 466 (M + 1)
    128 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)chinolin MS ES+ m/e 480 (M + 1)
    129 1-(3-{4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-yloxy}propyl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on MS APCI+ m/e 527 (M + 1)
  • Beispiel 130
  • 3-{4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-yl}propionsäuremethylester
    Figure 00580001
  • Pd/C (10 %, 0,46 g) wird zu einer Lösung aus 3-{4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin-7-yl}acrylsäuremethylester (0,462 g, 1,1 mmol) in MeOH (10 ml) und Dichlormethan (10 ml) gegeben. Stickstoff wird für 15 Minuten durchgeblasen. Der Wasserstoffballon wird an den Reaktionskolben angebracht und über Nacht gerührt. Es wird durch Celite filtriert und das Celitekissen wird mit Dichlormethan (50 ml) gewaschen. Das Lösemittel wird entfernt. Der Rückstand wird unter Bildung des gewünschten Produkts als blaßgelber Feststoff, 0,27 g, (59 %) chromatographiert (Flution mit 2 % MeOH in Dichlormethan).
    1H NMR (CDCl3) δ 9,22-9,14 (m, 1H), 8,69-8,61 (m, 1H), 8,37-8,30 (m, 1H), 7,84-7,74 (m, 2H), 7,73-7,65 (m, 1H), 7,63-7,54 (m, 1H), 7,47-7,37 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,08-6,98 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,25-3,16 (m, 2H), 2,82-2,71 (m, 2H), 2,03 (s, 3H). TLC: Rf = 0,4 (Silicagel, 10% CH2Cl2/MeOH). MS ES+ m/e 423 (M + 1).
  • Beispiel 131
  • Diethyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}amin
    Figure 00590001
  • Eine Lösung aus 7-(3-Chlorpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin (0,1 g, 0,24 mmol) in DMF wird mit N,N-Diethylamin (Überschuss) und KI (katalytisch) behandelt. Die Reaktion wird in einem verschlossenen Röhrchen auf 60°C erhitzt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösemittel wird entfernt. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäule unter Bildung des gewünschten Produkts gereinigt. MS ES+ m/e 452 (M + 1).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 131 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Beispiel Produkt (Chemischer Name) Ausgangsmaterial A Ausgangsmaterial B Physikalische Daten Kommentare
    132 Ethyl-methyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}-amin 7-(3-Chlorpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin N-Ethyl-N-methylamin MS ES+ m/e 438,1 (M + 1)
    133 4-(2-Pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]-pyridin-3-yl)-7-(3-pyrrolidin-1-yl-propoxy)chinolin 7-(3-Chlorpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin Pyrrolidin MS ES+ m/e 450,1 (M + 1)
    134 7-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin 7-(3-Chlorpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin Piperidin MS ES+ m/e 464,1 (M + 1)
    135 Diethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin-7-yloxy]ethyl}amin 7-(2-Chlor-ethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin N,N-Diethylamin MS ES+ m/e 438,0 (M + 1)
    136 Dimethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin-7-yloxy]ethyl}amin 7-(2-Chlor-ethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)chinolin N,N-Dimethylamin MS ES+ m/e 410,2 (M + 1)
  • TGF-β Rezeptor I und II Reinigung und in vitro Kinasereaktionen
  • Für TGF-β Typ I (RIT204D) und Typ II (RH WT) Rezeptorkinasen:
  • Die cytoplasmatische Kinasedomäne mit 6fach His-Tag jedes Rezeptors wird exprimiert und aus Sf9 Insektenzelllysaten gereinigt, wie dies kurz im folgenden beschrieben ist:
    Zellpellets werden 48-72 Stunden nach der Infektion in Lysepuffer lysiert (LB: 50 mM Tris pH 7,5, 150 mM NaCl, 50 mM NaF, 0,5 % NP40 mit frisch zugegebenem 20 mM β-Mercaptoethanol, 10 mM Imidazol, 1 mM PMSF, 1 × EDTA-freier kompletter Proteaseinhibitor (Boehringer Mannheim).
  • Die Zelllysate werden durch Zentrifugation geklärt und durch 0,45 μm vor der Reinigung durch Ni/NTA Affinitätschromatographie (Qiagen) filtriert.
  • Chromatographieprotokoll:
  • Man äquilibriert mit 10 Säulenvolumina an LB, trägt die Probe auf, wäscht mit 10 Säulenvolumina RIPA Puffer (50 mM Tris pH 7,5, 150 mM NaCl, 1 % NP40, 1 mM EDTA, 0,25 % Natriumdesoxycholat, frisch zugegebenes 20 mM β-Mercaptoethanol, 1 mM PMSF), man wäscht mit 10 Säulenvolumina LB, wäscht mit 10 Säulenvolumina 1 × KB (50 mM Tris pH 7,5, 150 mM NaCl, 4 mM MgCl2, 1 mM NaF, 2 mM β-Mercaptoethanol) und eluiert mit einem linearen Gradienten aus 1 × KB, worin 200 mM Imidazol enthalten sind.
  • Beide Enzyme sind zu etwa 90 % rein und weisen eine Autophosphorylierungsaktivität auf.
  • Reaktionen: 170-200 nM Enzym in 1 × KB, Verbindungsverdünnungsreihen in 1 × KB/16 % DMSO (20 μM bis 1 nM Endkonzentration mit 4 % DMSO Endkonzentration), wobei die Reaktionen durch die Zugabe des ATP Mix (4 μM ATP/1 μCi 33P-γ-ATP Endkonzentrationen) in 1 × KB gestartet werden.
  • Die Reaktionen werden bei 30°C für 1 h RIT204D oder 40 Minuten für RII WT inkubiert. Die Reaktionen werden gestoppt und mittels Standard TCA/BSA Fällung auf Millipore FB Glasfaserfilterplatten und durch Flüssigscintillationszählung auf einem MicroBeta JET quantifiziert.
  • TGF-β Rezeptor I
  • Alle beispielhaft dargestellten Verbindungen werden getestet, wie dies im wesentlichen oben beschrieben ist und hemmen die TGF-β Typ I Rezeptorkinase mit einer HK50 von mindestens 10 μM. Als Repräsentanten für die Reihe hemmen die Beispiele 43, 47, 53 und 56 die TGF-β Typ I Kinase mit HK50 Werten von jeweils 0,152 μM, 0,175 μM, 0,806 μM und 0,102 μM.
  • TGF-β Rezeptor II
  • Wie oben hemmen alle beispielhaft dargestellten Verbindungen die TGF-β Typ II Rezeptorkinase mit einer HK50 von mindestens 20 μM. Als Repräsentanten für die Reihe hemmen die Beispiele 43, 47, 53 und 56 die TGF-β Typ II Kinase mit HK50 Werten von jeweils 3,17 μM, 5,10 μM, 20 μM und 0,377 μM.
  • p38α in vitro Kinasetest
  • Aktives p38α/SAPK2α wird von Upstate Biotechnology (Katalognummer 14-251) bezogen. Ein bekanntes p38α Substrat von EGFR wird im Test verwendet (Young et al. (1997) JBC 272: 12116-12121).
  • Die Umsetzungen werden in 1 × Kinasepuffer (25 mM Tris-HCl pH 7,5, 5 mM β-Glycerophosphat, 2 mM DTT, 0,1 mM Na3VO4, 10 mM MgCl2, 1 μM Microcystin) mit 5 nM p38α, 62,5 μM Substrat, 40 μM bis 0,2 nM Verbindungsverdünnungsreihen in 1 × KB/16 % DMSO/4 % DMSO Endkonzentration) ausgeführt. Die Reaktionen weden durch die Zugabe von 100 μM ATP (Endkonzentration) mit 1 μCi 33P-γ-ATP in 1 × KB gestartet und bei 30°C für 40 Minuten inkubiert. Die Umsetzungen werden mit H3PO4 gestoppt und auf Millipore PH Phosphocellulosefilterplatten durch Flüssigscintillationszählung auf einem MicroBeta Jet quantifiziert.
  • Repräsentative Daten für erfindungsgemäße Verbindungen mit einem HK50 für p38α < 20,00 (μM) sind: Beispiele 45, 46, 78 und 117 ergeben jeweils HK50 Werte von 0,390, 0,369, 0,233 und 0,078 μM.
  • MV1LU p3TP-LUX Test
  • Ein stabiler Mv 1 Lu Klon (C1), der den p3TP-Lux Reporter enthält, wird durch Standardtransfektion und Puromycinselektionsprotokolle erzeugt. Dieser stabile Klon wird zum Screenen der Beispielsverbindungen auf ihre Fähigkeit zur Hemmung von TGF-β abhängiger Luciferasebildung verwendet, wie dies kurz im folgenden beschrieben ist:
    • 1. Man plattiert Mv 1 Lu C1 Zellen in Wallac® Black Isoplatten
    • 2. Man lässt die Zellen über Nacht anheften.
    • 3. Man entfernt die Medien und ersetzt sie mit 0,5 % FBS DMEM Medien.
    • 4. Man gibt die Verbindungsverdünnungsreihe mit 0,5 % FBS/DMEM, worin 1 % DMSO enthalten ist so zu, dass die Endkonzentration der Verbindung von 20 μM bis 0,1 nM beträgt und die DMSO Endkonzent ration 0,2 % beträgt.
    • 5. Man inkubiert für 2 Stunden bei 37°C/5 % CO2.
    • 6. Man gibt 0,5 % FBS/DMEM als Kontrolle oder TGF-β1 verdünnt in 0,5 % FBS/DMEM (Endkonzent ration von 10 pM) jeweils zu den ± TGF-β Vertiefungen.
    • 7. Man inkubiert für 16 bis 20 Stunden bei 37°C/5 % CO2.
    • 8. Man entfernt die Medien und wäscht mit 1 × PBS.
    • 9. Man entfernt PBS und lysiert die Zellen mit 1 × Passivlysepuffer (Promega) bei Raumtemperatur.
    • 10. Man wertet die relative Luciferaseaktivität auf einem MicroBeta JET durch die Injektion des Lucifera sereagenzes II (Promega) aus.
  • Die Verwendung des obigen Tests zur Messung der TGF-β Reaktion ist in Wrana et al. Cell 71: 1003-1014 (1992) beschrieben.
  • Wie oben hemmen alle beispielhaft dargestellten Verbindungen die TGF-β abhängige Luciferasebildung mit einer HK50 von mindestens 20 μM. Als Repräsentanten der Reihe hemmen die Beispiele 43, 47, 53 und 56 die Luciferasebildung mit HK50 Werten von jeweils 0,120 μM, 0,100 μM, 0,487 μM und 0,135 μM.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind therapeutisch wirksame TGF-β Inhibitoren. Die Zusammensetzung kann mit herkömmlichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert werden und zu Tabletten verpresst werden oder als Elixiere oder Lösungen zur bequemen oralen Verabreichung formuliert werden oder durch intramuskuläre oder intravenöse Wege verabreicht werden. Die Verbindungen können transdermal verabreicht werden und können als verzögert freisetzende Dosierungsformen und dergleichen formuliert werden.
  • Das Verfahren zur Behandlung eines Humanpatienten gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst die Verabreichung der TGF-β Kinaseinhibitoren. Die TGF-β Kinaseinhibitoren werden in Formulierungen formuliert, die durch orale und rektale Wege, topisch, parenteral, beispielsweise durch Injektion und durch kontinuierliche oder diskontinuierliche intraarterielle Infusion verabreicht werden können in Form von beispielsweise Tabletten, Longetten, sublingualen Tabletten, Sachets, Cachets, Elixieren, Gelen, Suspensionen, Aerosolen, Salben, die beispielsweise 1 bis 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs in einer geeigneten Grundlage enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, injizierbaren Lösungen und Suspensionen in physiologisch annehmbaren Medien und sterilen verpackten Pulvern, die auf einem Trägermaterial zur Herstellung von injizierbaren Lösungen absorbiert werden. Vorteilhafterweise können die Zusammensetzungen für diesen Zweck in Einheitsdosierungsform bereitgestellt werden, wobei jede Dosierung vorzugsweise etwa 5 bis etwa 500 mg (etwa 5 bis 50 mg im Fall einer parenteralen oder inhalativen Verabreichung und etwa 25 bis 500 mg im Fall einer oralen oder rektalen Verabreichung) der Verbindungen enthalten. Dosierungen von etwa 0,5 bis etwa 300 mg/kg pro Tag, vorzugsweise 0,5 bis 20 mg/kg des Wirkstoffs können verabreicht werden, obwohl es natürlich leicht verständlich ist, dass die Menge an tatsächlich verabreichter Verbindung von einem Arzt in Anbetracht aller relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich dem zu behandelnden Zustand, der Wahl der zu verabreichenden Verbindung und der Wahl des Verabreichungswegs und daher sollen die oben angegebenen bevorzugten Dosierungsbereiche den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung in keiner Weise beschränken.
  • Die Formulierungen, die zur getrennten Verabreichung der TGF-β Inhibitoren brauchbar sind, bestehen normalerweise aus zumindest einer Verbindung, die aus den hierin angegebenen Verbindungen ausgewählt ist, gemischt mit einem Träger oder verdünnt durch einen Träger oder durch einen essbaren Träger eingeschlossen oder verkapselt in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Cachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters oder durch einen Einwegbehälter, wie eine Ampulle. Ein Träger oder Verdünnungsmittel kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Träger, Hilfsstoff oder Medium für den therapeutischen Wirkstoff dient. Einige Beispiele für Verdünnungsmittel oder Träger, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Propylenglycol, flüssiges Paraffin, weiße Vaseline, Kaolin, pyrogen hergestelltes Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Calciumsilicat, Silicat, Polyvinylpyrrolidon, Cetostearylalkohol, Stärke, modifizierte Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Kakaobutter, ethoxylierte Ester, Theobrominöl, Erdnussöl, Alginate, Traganth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, Ethyllactat, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Sorbitantrioleat, Sorbitansesquioleat und Oleylalkohol und Treibmittel, wie Trichlormonofluormethan, Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluorethan. Im Fall von Tabletten kann ein Gleitmittel eingearbeitet werden, um die Klebrigkeit und die Bindung der pulverisierten Inhaltsstoffe in den Pressformen und am Stempel der Tablettiermaschine zu verhindern. Für einen solchen Zweck können beispielsweise Aluminium-, Magnesium- oder Calciumstearate, Talkum oder Mineralöl verwendet werden.
  • Bevorzugte pharmazeutische Formen der vorliegenden Erfindung sind Kapseln, Tabletten, Zäpfchen, injizierbare Lösungen, Cremes und Salben. Speziell bevorzugt sind Formulierungen zur Inhalationsanwendung, wie als Aerosol, zur Injektion und zur oralen Einnahme.

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00640001
    Formel I worin R1 für unsubstituiertes oder substituiertes Pyridyl, unsubstituiertes oder substituiertes Furyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Thiophenyl steht, worin die Substitution für eine oder mehrere der folgenden Gruppen stehen kann: (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, Trifluormethyl, Halogen, N-Morpholino oder Phenylthio, R2 steht für unsubstituiertes oder substituiertes Chinolin, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Naphthyl, unsubstituiertes oder substituiertes Pyridyl, unsubstituiertes oder substituiertes Chinazolyl, unsubstituiertes oder substituiertes Cinnolinyl, unsubstituiertes oder substituiertes Indolyl, unsubstituiertes oder substituiertes Benzofuryl, unsubstituiertes oder substituiertes Dihydrobenzofuryl, unsubstituiertes oder substituiertes Dihydrobenzo[1,4]dioxanyl, unsubstituiertes oder substituiertes Benzodioxolanyl, unsubstituiertes oder substituiertes Benzothiophenyl, unsubstituiertes oder substituiertes 2-Aminobenzimidazolyl, unsubstituiertes oder substituiertes Imidazo[1,2-a]pyridyl, worin die Substitution unabhängig für eine oder mehrere der folgenden Gruppen stehen kann: Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkylhalogenid, (C1-C6)-Alkoxy, (C2-C6)-Alkenyloxy, (C2-C6)-Alkinyloxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfinyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkylamino, Di-[(C1-C6)-alkyl]amino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(C1-C6)-alkyl]carbamoyl, Aminooxy, N-(C1-C6)-Alkylaminooxy, N,N-Di-[(C1-C6)-alkyl]aminooxy, (C2-C6)-Alkanoyl, (C2-C6)-Alkanoyloxy, (C2-C6)-Alkanoylamino, N-(C1-C6)-Alkyl-(C2-C6)-alkanoylamino, (C3-C6)-Alkenoylamino, N-(C1-C6)-Alkyl-(C3-C6)-alkenoylamino, (C3-C6)-Alkinoylamino, N-(C1-C6)-Alkyl-(C3-C6)-alkinoylamino, Sulfamoyl, N-(C1-C6)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-[(C1-C6)-alkyl]sulfamoyl, (C1-C6)-Alkansulfonylamino, N-(C1-C6)-Alkyl-(C1-C6)-alkansulfonylamino, Carboxamid,, Phenyl, Thiophenyl, Aminophenyl, Phenylthio, Halogen, Cyano, Pyridinyl, Arylalkyl, Hydroxy, N-Pyrrolidino, N-Morpholino, Carboxyl, [5-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy, 6-Methylpyridazin-3-yloxy, (5-Oxo-2-pyrrolidinyl)methoxy, 2-(4,5-Dihydro-1H-imidazolyl), N,N-Dialkylcarbamoyloxy, 1-Hydroxy-1-methylethyl, 4-Fluorphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, oder eine Gruppe der folgenden Formel:
    Figure 00640002
    worin X1 für O, N, S, SO2, NR13, C(O) oder eine Bindung steht, Q1 für Wasserstoff, Phenyl, 5-(2,2-Difluor-1,3-benzodioxolyl), C(O)Q5 oder Pyridyl steht, wenn die Indizes m und n unabhängig für 0 bis 2 stehen, mit der Ausnahme, dass, falls einer dieser Indizes für 0 steht, der andere dann nicht 0 sein kann, Q1 steht für OR11, NR11R12, Halogen, N-Morpholino, N-Piperazino, N'R13, N-Imidazolyl, N-Pyrazolyl, N-Triazolyl, N-(4-Piperidinylpiperidin), SO2R14, SOR14, NHSO2R15, Acetamido, N-Phthalimido, N-Oxazolidino, N-Imidazolino, N-Benzoxazolidino, N-Pyrolidinonyl, N-(N'-Methylbenzimidazolino), N,N-Di-(C1-C4)-amino-(C1-C4)-alkoxy oder N-Benzimidazolino, wenn die Indizes m und n unabhängig für 0 bis 2 stehen, der eine oder der andere der Indizes m oder n dann nicht 0 sein kann, Q5 für Hydroxy, Methoxy, Amino, Diethylamino oder Dimethylamino steht, R10 für Wasserstoff, Halogen oder (C1-C6)-Alkyl steht, R11 und R12 unabhängig für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Arylalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkylmethyl, 4-(N-Methylpiperidinyl) oder Pyridyl stehen, oder R11 und R10 zusammen einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, oder R11 und R12 zusammen einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, R13 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, 2-Methoxyphenyl oder 2-Pyrimidinyl steht, R14 für 2-Pyrimidinyl, N-Methyl-2-imidazolyl, 4-Chlorphenyl oder 2-Pyridylmethyl steht, R15 für (C1-C6)-Alkyl oder N-Methyl-4-imidazolyl steht, R16 für Wasserstoff, Halogen, Arylalkyl oder Aryl steht, oder eine Gruppe der folgenden Formel
    Figure 00650001
    worin Q2 für Wasserstoff, 4-Imidazolyl oder C(O)NR24R25 steht, wenn die Indizes o und p unabhängig für 0 bis 2 stehen, Q2 für OR23, NR24R25 oder N-Morpholino steht, wenn o und p unabhängig für 0 bis 2 stehen, dann der eine oder der andere dieser Indizes o oder p nicht für 0 stehen kann, R20 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, R21 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, oder R21 und R20 zusammen für einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring stehen können, R22 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Arylalkyl oder Aryl steht, oder R21 und R22 zusammen für einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring stehen können, R23 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, R24 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, oder R24 und R25 zusammen einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, oder R24 und R20 zusammen einen 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, R25 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Acetyl steht, oder eine Gruppe der folgenden Formel
    Figure 00660001
    worin R30 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht und R31 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, 2-Pyridyl, Pyridylmethyl, Amino oder Hydroxy steht, oder eine Gruppe der folgenden Formel -NR32R33 worin R32 und R33 jeweils unabhängig für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Acetyl oder (C1-C4)-Alkylsulfonyl stehen, oder R32 und R33 zusammen einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, oder eine Gruppe der folgenden Formel
    Figure 00660002
    worin X2 für CH2, O oder N steht, q für 2 oder 3 steht, Q3 für NR36R37 oder OR38 steht, und R35 für Wasserstoff steht, oder R35 und Q3 zusammen einen 5-gliedrigen Ring bilden können, R36, R37 und R38 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen, oder eine Gruppe der folgenden Formel
    Figure 00660003
    worin X3 für Cyano, Carboxamid, N,N-Dimethylcarboxamid, N,N-Dimethylthiocarboxamid, N,N-Dimethylaminomethyl, 4-Methylpiperazin-1-yl-methyl oder Carboxylat steht, oder eine Gruppe der folgenden Formel
    Figure 00660004
    worin Q6 für NR41R42 steht, r für 2 oder 3 steht, R40 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, R41 und R42 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen, oder R41 und R40 zusammen einen 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, oder eine Gruppe der folgenden Formel
    Figure 00670001
    worin Q7 für Hydroxy, Methoxy, Dimethylamino oder N-Piperidinyl steht, und worin R7 für Wasserstoff, Benzyl, Aryl, (C1-C4)-Alkyl, Halogen, -CO2(C1-C4)-Alkyl, -CONR6R6, -(C1-C4)-Alkohol, -SO2(C1-C4)-Alkyl oder -COR8 steht, worin R6 für (C1-C4)-Alkyl-R9 steht, R8 für (C1-C4)-Alkyl oder (C2-C4)-Alkenyl steht, und R9 für NR3R4 steht, worin R3 und R4 jeweils unabhängig für (C1-C4)-Alkyl stehen, oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester der Formel I.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00670002
    worin R2 für substituiertes oder unsubstituiertes 4-Chinolyl steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00670003
    worin R2 für substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl steht.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin R1 für substituiertes oder unsubstituiertes 2-Pyridyl steht.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin R7 für Wasserstoff steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche die folgenden Verbindungen umfasst 4-[2-(6-Ethylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin, [2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäuremethylester, 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-6-carbonsäuremethylester, 4-(5-Benzyl-2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-chinolin-7-carbonsäuremethylester, 3-(4-Fluorphenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)-amid, 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-6-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)-amid, 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)-amid, 5-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-benzofuran-2-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)-amid, 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäure-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-amid, 4-[2-(6-Methoxypyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin, 4-[2-(6-Ethoxypyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin, 3-(4-Fluorphenyl)-2-(6-methoxypyridi n-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin, 2-(6-Ethoxypyridin-2-yl)-3-(4-fluorphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin, 7-Benzyl-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin, 3-{4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-yl}-acrylsäuremethylester, 3-{4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-yl}-acrylsäure, 4-[2-(6-Ethylsulfanylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin, 4-[2-(6-Phenylsulfanylpyrid in-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin, 4-[2-(6-Morpholin-4-yl-pyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin, 3-(4-Fluorphenyl)-2-(6-methylsulfanylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin, 3-(4-Methylsulfanylphenyl)-2-(6-methylsulfanylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin, Dimethyl-(2-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-yl-sulfanyl}-ethyl)-amin, 2-(Pyridin-2-yl)-3-(chinolin-4-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-carbonsäuredimethylamid, 2-(Pyridin-2-yl)-3-(chinolin-4-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carbonsäuredimethylamid, 4-[2-(6-Vinylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin, 6-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-amin, 6-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-1H-benzoimidazol-2-yl-amin, [3-(4-Fluorphenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-yl]-methanol, 6-Allyloxymethyl-3-(4-fluorphenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin, 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäure-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amid, 3-{4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-yl}-propionamid, 3-{4-[2-(6-Methylpyiridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-yl}-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-propionamid, N-(2-Dimethylaminoethyl)-3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-yl}-propionamid, 2-Pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-carbonsäure-(3-dimethylaminopropyl)-amid, 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäure-(2-hydroxyethyl)-amid, 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäurehydrazid, 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäure-(3-hydroxypropyl)-amid, 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäuremethylamid, 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäure-(3-ethoxypropyl)-amid, 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäure-(3-morpholin-3-yl-propyl)-amid, 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäure-(3-imidazol-1-yl-propyl)-amid, 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäure-(3-dimethylaminopropyl)-amid, 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäure-[2-(2-methoxyphenyl)-ethyl]amid, 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amid, 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-carbonsäureamid, Dimethyl-(3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-yl-oxy}-propyl)-amin, 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-chinolin, Diisopropyl-(2-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-yl-oxy}-ethyl)-amin, 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-7-(2-pyrrol-1-yl-ethoxy)-chinolin, Dimethyl-(1-methy-2-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-yl-oxy}-ethyl)-amin, Methyl-(3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-yl-oxy}-propyl)-amin, 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-7-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-chinolin, Diethyl-(2-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-yl-oxy}-ethyl)-amin, Dimethyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-chinolin-7-yl-oxy]-propyl}-amin, 7-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-chinolin, Diisopropyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-chinolin-7-yl-oxy]-ethyl}-amin, 4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin, 1-(3-{4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-yl-oxy}-propyl)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on, 3-{4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-chinolin-7-yl}-propionsäuremethylester, Diethyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-chinolin-7-yl-oxy}-propyl)-amin, Ethylmethyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-chinolin-7-yl-oxy]-propyl}-amin, 4-(2-Pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-7-(3-pyrrolidin-1-yl-propoxy)-chinolin, 7-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-chinolin, Diethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-chinolin-7-yl-oxy]-ethyl}-amin, Dimethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-chinolin-7-yl-oxy]-ethyl}-amin und die pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester hiervon.
  7. Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Ester hiervon, im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipient.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Esters hiervon, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Fibrose, Atherosklerose, Alzheimer-Krankheit, Wundheilung, HIV Infektion und Restenose oder Inflammation.
  9. Verendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Esters hiervon, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Krebs.
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