KR20100135255A - Ｍｍｐ-2 및/또는 ｍｍｐ-9 저해제 - Google Patents

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신야 미나또구찌
야스시 오노
요우이찌 야부우찌
고우노리 고또사이
히사시 나가모또
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오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 MMP-2 및/또는 MMP-9에 기인하는 질환의 치료에 유용한 안정성이 높은 약제를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명의 MMP-2 및/또는 MMP-9 저해제는 하기 화학식 1로 표시되는 티아졸 유도체 및 그의 염으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 유효 성분으로서 함유한다.
<화학식 1>
Figure pct00006

[화학식 중, R1은 페닐환 상에 치환기로서 저급 알콕시기를 1 내지 3개 가질 수 있는 페닐기를 나타내고, R2는 피리딘환 상에 치환기로서 카르복실기를 1 내지 3개 가질 수 있는 피리딜기를 나타냄]

Description

ＭＭＰ-2 및/또는 ＭＭＰ-9 저해제{MMP-2 AND/OR MMP-9 INHIBITOR}
본 발명은 매트릭스 메탈로프로테아제(이하 「MMP」라고 약기함)-2 및/또는 MMP-9 저해제에 관한 것이다.
매트릭스 메탈로프로테아제는 활성 부위에 아연(II) 이온을 함유하는 세포 외 매트릭스 분해 효소의 총칭이다. 세포 외 매트릭스의 대사는 MMP와, MMP에 특이적인 조직 유래 메탈로프로테아제 저해제(TIMP)와의 균형에 의해, 주로 조절되고 있다.
MMP로서는 콜라게나제(MMP-1 및 MMP-8), 스트로멜라이신(MMP-3), 젤라티나제(MMP-2 및 MMP-9) 등의 10종류 이상의 효소 분자종이 알려져, 이들은 많은 종류의 세포에 의해서 생산되고 있다.
이들 MMP 중, 젤라티나제군(MMP-2 및 MMP-9)은 젤라틴 분해 활성을 가질 뿐만 아니라, IV형 콜라겐, 피브로넥틴, 비트로넥틴 등도 분해하는 것이 알려져 있다.
그러나, MMP-2 및/또는 MMP-9를 저해하고, 이들 MMP에 기인하는 질환의 치료에 유용하며 안정성이 높은 약제는 아직 개발되어 있지 않다.
한편, 하기 화학식 1로 표시되는 티아졸 유도체 또는 그의 염은 수퍼옥시드(O2 -) 생산 억제 작용, 사이토카인 생산 억제 작용, 접착 억제 작용 및 만성 폐색성 폐 질환 치료 작용을 갖고 있는 것이 알려져 있다(예를 들면, 일본 특허 공개 (평)5-51318호, 일본 특허 공개 (평)10-152437호, 일본 특허 공개 제2003-104890호 등).
Figure pct00001
[화학식 중, R1은 페닐환 상에 치환기로서 저급 알콕시기를 1 내지 3개 가질 수 있는 페닐기를 나타내고, R2는 피리딘환 상에 치환기로서 카르복실기를 1 내지 3개 가질 수 있는 피리딜기를 나타냄]
그러나, 상기 화학식 1로 표시되는 티아졸 유도체 또는 그의 염이 상기 약리 작용과는 전혀 다른 MMP-2 및/또는 MMP-9 저해 작용을 갖고 있는 것에 대해서는 전혀 알려져 있지 않다.
본 발명은 MMP-2 및/또는 MMP-9에 기인하는 질환의 치료에 유용한 안정성이 높은 약제를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 바, 상기 특허문헌에 기재되어 있고, O2 - 생산 억제 작용, 사이토카인 생산 억제 작용, 접착 억제 작용 및 만성 폐색성 폐 질환 치료 작용을 갖는 티아졸 유도체가 이들 약리 작용으로부터 당업자가 예측할 수 없는 MMP-2 및/또는 MMP-9 저해 작용을 갖고 있는 것을 발견하였다. 본 발명은 이러한 지견에 기초하여 완성된 것이다.
본 발명은 하기 항 1 내지 4에 관한 MMP-2 및/또는 MMP-9 저해제를 제공한다.
항 1. 하기 화학식 1로 표시되는 티아졸 유도체 및 그의 염으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 MMP-2 및/또는 MMP-9 저해제.
<화학식 1>
Figure pct00002
[화학식 중, R1은 페닐환 상에 치환기로서 저급 알콕시기를 1 내지 3개 가질 수 있는 페닐기를 나타내고, R2는 피리딘환 상에 치환기로서 카르복실기를 1 내지 3개 가질 수 있는 피리딜기를 나타냄]
항 2. 티아졸 유도체가 6-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]피리딘-2-카르복실산 또는 그의 염인 항 1에 기재된 MMP-2 및/또는 MMP-9 저해제.
항 3. 섬유증의 치료에 이용되는 항 1 또는 2에 기재된 MMP-2 및/또는 MMP-9 저해제.
항 4. 폐기종의 치료에 이용되는 항 1 또는 2에 기재된 MMP-2 및/또는 MMP-9 저해제.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 티아졸 유도체는 공지된 화합물이고, 예를 들면 일본 특허 공개 (평)5-51318호 공보에 기재되어 있는 방법 등에 의해서 제조할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 각 기는, 보다 구체적으로는 각각 다음과 같다.
페닐환 상에 치환기로서 저급 알콕시기를 1 내지 3개 가질 수 있는 페닐기로서는, 예를 들면 페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-펜틸옥시페닐, 3-에톡시-4-메톡시페닐, 4-헥실옥시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-디에톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3-프로폭시-4-메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,4-디펜틸옥시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3-메톡시-4-에톡시페닐기 등의 페닐환 상에 치환기로서 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지 쇄상 알콕시기를 1 내지 3개 가질 수 있는 페닐기를 들 수 있다.
피리딘환 상에 치환기로서 카르복실기를 1 내지 3개 가질 수 있는 피리딜기로서는, 예를 들면 피리딜, 2-카르복실피리딜, 3-카르복실피리딜, 4-카르복실피리딜, 2,3-디카르복실피리딜, 3,4-디카르복실피리딜, 2,4-디카르복실피리딜, 3,5-디카르복실피리딜, 3,6-디카르복실피리딜, 2,6-디카르복실피리딜, 2,4,6-트리카르복실피리딜기 등의 피리딘환 상에 치환기로서 카르복실기를 1 내지 3개 가질 수 있는 피리딜기를 예시할 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 티아졸 유도체 중 염기성기를 갖는 화합물은 통상의 약리적으로 허용되는 산과 용이하게 반응하여 염을 형성할 수 있다. 이러한 산으로서는, 예를 들면 황산, 질산, 염산, 인산, 브롬화수소산 등의 무기산; 아세트산, p-톨루엔술폰산, 에탄술폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 벤조산 등의 유기산을 예시할 수 있다.
또한 본 발명의 화학식 1로 표시되는 티아졸 유도체 중 산성기를 갖는 화합물은 의약적으로 허용되는 염기성 화합물과 용이하게 반응하여 염을 형성시킬 수 있다. 이러한 염기성 화합물로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 티아졸 유도체에는 광학 이성체가 포함된다.
화학식 1의 화합물은 통상, 일반적인 의약 제제의 형태로 이용된다. 제제는 통상 사용되는 충전제, 증량제, 결합제, 부습제, 붕괴제, 표면 활성제, 활택제 등의 희석제 또는 부형제를 이용하여 제조된다.
이 의약 제제로서는 각종 형태가 치료 목적에 따라서 선택될 수 있고, 그의 대표적인 것으로서 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제(액제, 현탁제 등), 흡입제 등을 들 수 있다.
정제의 형태로 성형함에 있어서는, 담체로서 이 분야에서 종래부터 잘 알려져 있는 각종의 것을 널리 사용할 수 있다. 그의 예로서는, 예를 들면 락토오스, 수크로오스, 염화나트륨, 글루코오스, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 글루코오스액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세라이드, 전분, 락토오스 등의 붕괴제; 수크로오스, 스테아린, 카카오 버터, 수소 첨가유 등의 붕괴 억제제; 제4급 암모늄염기, 라우릴황산나트륨 등의 흡수 촉진제; 글리세롤, 전분 등의 보습제; 전분, 락토오스, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드형 규산 등의 흡착제; 정제 탈크, 스테아르산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등을 사용할 수 있다. 또한 정제는 필요에 따라 통상의 제피를 실시한 정제, 예를 들면 당의정, 젤라틴 피복정, 장용피정, 필름 코팅정 또는 이중정, 다층정으로 할 수 있다.
환제의 형태로 성형함에 있어서는 담체로서 이 분야에서 종래 공지된 것을 널리 사용할 수 있다. 그의 예로서는, 예를 들면 글루코오스, 락토오스, 전분, 카카오 버터, 경화 식물유, 카올린, 탈크 등의 부형제; 아라비아 고무 분말, 트래거캔스 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제; 라미나란, 한천 등의 붕괴제 등을 사용할 수 있다.
좌제의 형태로 성형함에 있어서는 담체로서 종래 공지된 것을 널리 사용할 수 있다. 그의 예로서는, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 카카오 버터, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세라이드 등을 들 수 있다.
캡슐제는 통상법에 따라서 통상 유효 성분 화합물을 상기에서 예시한 각종 담체와 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐 등에 충전하여 제조된다.
주사제로서 제조되는 경우, 액제, 유제 및 현탁제는 살균되고, 혈액과 등장인 것이 바람직하고, 이들 형태로 성형함에 있어서는 희석제로서 이 분야에서 관용되고 있는 것을 전부 사용할 수 있고, 예를 들면 물, 에틸 알코올, 매크로골, 프로필렌글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류 등을 사용할 수 있다. 또한, 이 경우 등장성의 용액을 제조하기에 충분한 양의 식염, 글루코오스 또는 글리세롤을 의약 제제 중에 함유시킬 수도 있고, 또한 통상의 용해 보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가할 수도 있다.
또한 필요에 따라서 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등이나 다른 의약품을 의약 제제 중에 함유시킬 수도 있다.
흡입제는 통상법에 따라서 제조된다. 즉, 유효 성분 화합물을 분말 또는 액상으로 하고, 흡입 분사제 및/또는 담체 중에 배합하여, 적당한 흡입 용기에 충전함으로써 제조된다. 또한 유효 성분 화합물이 분말인 경우에는 통상의 기계적 분말 흡입기를, 액상의 경우는 네뷸라이저 등의 흡입기를 각각 사용할 수 있다. 여기서 분사제로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들면 플론 11, 플론 12, 플론 21, 플론 22, 플론 113, 플론 114, 플론 123, 플론 142c, 플론 134a, 플론 227, 플론 C318, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 등의 불화탄소계 화합물; 프로판, 이소부탄, n-부탄 등의 탄화수소류; 디에틸에테르 등의 에테르류; 질소 가스, 탄산 가스 등의 압축 가스 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 흡입제에는, 또한 필요에 따라서 종래부터 사용되고 있는 계면활성제, 오일, 조미료, 시클로덱스트린 또는 그의 유도체 등을 적절하게 배합할 수 있다. 여기서 계면활성제로서는, 예를 들면 올레산, 레시틴, 디에틸렌글리콜디올레에이트, 테트라히드로푸르푸릴올레에이트, 에틸올레에이트, 이소프로필미리스테이트, 글리세릴트리올레이트, 글리세릴모노라우레이트, 글리세릴모노올레에이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴모노리시노에이트, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 폴리에틸렌글리콜 400, 세틸피리디늄클로라이드, 소르비탄트리올레에이트(상품명: 스판(span) 85), 소르비탄모노올레에이트(상품명: 스판 80), 소르비탄모노라우레이트(상품명: 스판 20), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(상품명: HCO-60), 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노라우레이트(상품명: 트윈(Tween) 20), 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올레에이트(상품명: 트윈 80), 천연 자원 유래의 레시틴(상품명: 에피쿠론(Epikuron)), 올레일폴리옥시에틸렌(2)에테르(상품명: 브리지(Brij) 92), 스테아릴폴리옥시에틸렌(2)에테르(상품명: 브리지 72), 라우릴폴리옥시에틸렌(4)에테르(상품명: 브리지 30), 올레일폴리옥시에틸렌(2)에테르(상품명: 게나폴(Genapol) 0-020), 옥시에틸렌과 옥시프로필렌과의 블록 공중합체(상품명: 신페로닉(Synperonic)) 등을 들 수 있다. 오일로서는, 예를 들면 옥수수유, 올리브유, 면실유, 해바라기유 등을 들 수 있다.
본 발명의 유효 성분 화합물을 액상화함에 있어서는, 예를 들면 상기 화합물을 액상 담체에 용해할 수 있다. 액상 담체로서는, 예를 들면 물, 염수, 유기 용제 등을 들 수 있고, 이들 중에서도 물이 바람직하다. 또한, 용해에 있어서, 분자량 200 내지 5000의 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올레에이트 등의 계면활성제; 나트륨카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등을 적절하게 첨가할 수 있다.
본 발명의 유효 성분 화합물을 분말화하는 경우에는 통상법에 따라서 분말화할 수 있고, 예를 들면 락토오스, 전분 등과 같이 미분말로 하고, 균일한 혼합물이 되도록 교반하여 분말제를 제조할 수 있다.
본 발명의 치료약 중에 함유되어야 하는 유효 성분 화합물의 양으로서는, 특별히 한정되지 않으며 광범위로부터 적절하게 선택되지만, 통상 제제 조성물 중에 약 1 내지 70 중량％로 할 수 있다.
본 발명의 치료약의 투여 방법은 특별히 제한은 없고, 각종 제제 형태, 환자의 연령, 성별 그 밖의 조건, 질환의 정도 등에 따른 방법으로 투여된다. 예를 들면 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제의 경우에는 경구 투여된다. 또한 주사제의 경우에는 단독으로 또는 글루코오스, 아미노산 등의 통상의 보액과 혼합하여 정맥내 투여되고, 또한 필요에 따라서 단독으로 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 투여된다. 좌제의 경우에는 직장내 투여된다. 흡입제의 경우에는 구강내에 흡입하여 투여된다.
본 발명의 치료약의 투여량은 용법, 환자의 연령, 성별 그 밖의 조건, 질환의 정도 등에 따라 적절하게 선택되지만, 통상 유효 성분 화합물의 양이 1일당 체중 1 kg당, 약 0.2 내지 약 200 mg 정도로 할 수 있다.
본 발명에 따르면, MMP-2 및/또는 MMP-9에 기인하는 질환의 치료에 유용한 안정성이 높은 약제가 제공된다.
본 발명의 MMP-2 및/또는 MMP-9 저해제는 MMP-2 및/또는 MMP-9에 대하여 선택적으로 저해한다. 보다 구체적으로는 본 발명의 MMP-2 및/또는 MMP-9 저해제는 MMP-2 및/또는 MMP-9의 발현을 저해한다.
본 발명의 MMP-2 및/또는 MMP-9 저해제의 유효한 적응증으로서는, 예를 들면 관절 류마티스, 관절염, 관절증, 뼈 질환, 골다공증, 뼈 손상, 변형성 관절증, 뼈 대사 이상 질환 등의 RA 및 뼈의 질환; 클론병, 안염증, 염증성 장 질환, 과민증, 과민성 장 증후군, 세균 감염, 이주병, 이염, 궤양, 궤양성 대장염, 점막염, 폐렴, 복강 염증, 방광염 등의 염증; 림프종, 위종양, 암성 흉수, 암성 복수, 고형암, 흑색종, 뼈 전이, 소화관 종양, 식도암, 신경 교종, 신 세포증, 성상 세포종, 전립선 종양, 다발성 골수종, 전이, 두경부 종양, 육종, 유방암, 뇌종양, 폐종양, 비소 세포 폐종, 눈의 종양, 난소 종양, 교아종, 췌종양 등의 암 질환; II형 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 고인산 혈증, 골수 이형성 증후군, 당뇨병, 백혈병 등의 혈액ㆍ내분비 질환; 울혈성 심부전, 고혈압, 죽상 경화증, 급성 관상 동맥 증후군, 혈관 신생 질환, 재협착, 심근경색, 심장 혈관 질환, 심장병, 심부전, 대동맥류, 당뇨병성 신증, 뇌혈관 허혈, 뇌경색 등의 심혈관 질환; 가령 황반 변성증, 각막 손상, 각막 궤양, 안과 영역 감염증, 안 건조감, 안질환, 신경학적 질환, 신경 변성의 질병, 다발성 경화증, 당뇨병성 망막증, 망막 황반 변성, 익상편, 눈물샘병 등의 눈ㆍ신경 질환; HIV 감염증, 클로스트리듐 보튤리늄(Clostridium botulinum) 전염병, 경구 감염, 박테리아의 호흡기 감염증, 열대열 말라리아 원충 감염, 파상풍균 전염병, 패혈증, 패혈증성 쇼크 등의 감염증; 천식, 호흡기 계통 질환, 폐기종 등의 호흡기 질환; 아토피성 피부염, 카포지 육종, 건선, 좌창, 주사，피부 화상, 피부병, 반흔 조직, 만성 피부 궤양 등의 피부 질환; 그 밖의 질환, 구체적으로는 알츠하이머병, 단백뇨, 간질, 이식편대숙주병, 화학 요법 유발 손상, 신장병, 섬유증, 창상 치유, 당뇨병성 합병증, 독 중독, 내독소성 쇼크, 뇌 손상, 폐 손상, 빈혈, 동통 등을 들 수 있다.
본 발명의 MMP-2 및/또는 MMP-9 저해제는 특히 폐섬유증, 폐기종에 대하여 매우 높은 치료 효과를 발현한다.
이하에 제제예 및 시험예를 든다. 이하에서, 「화합물 A」라고 하는 것은 6-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]피리딘-2-카르복실산을 의미한다.
제제예 1
화합물 A 150 g
아비셀(상표명, 아사히 카세이사 제조) 40 g
옥수수 전분 30 g
스테아르산마그네슘 2 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스 10 g
폴리에틸렌글리콜-6000 3 g
피마자유 40 g
에탄올 40 g
화합물 A, 아비셀, 옥수수 전분 및 스테아르산마그네슘을 혼합 연마 후, 당의 R 10 mm의 파운더로 타정하였다. 얻어진 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜-6000, 피마자유 및 에탄올을 포함하는 필름 코팅제로 피복을 행하여, 필름 코팅정을 제조하였다.
제제예 2
화합물 A 150 g
시트르산 1.0 g
락토오스 33.5 g
인산이칼슘 70.0 g
플루로닉 F-68 30.0 g
라우릴황산나트륨 15.0 g
폴리비닐피롤리돈 15.0 g
폴리에틸렌글리콜(카르보왁스 1500) 4.5 g
폴리에틸렌글리콜(카르보왁스 6000) 45.0 g
옥수수 전분 30.0 g
건조 스테아르산나트륨 3.0 g
건조 스테아르산마그네슘 3.0 g
에탄올 적량
화합물 A, 시트르산, 락토오스, 인산이칼슘, 플루로닉 F-68 및 라우릴황산나트륨을 혼합하였다.
상기 혼합물을 No.60 스크린으로 걸러, 폴리비닐피롤리돈, 카르보왁스 1500 및 동 6000을 포함하는 알코올제 용액으로 습식 입상화하였다. 필요에 따라서 알코올을 첨가하여 분말을 페이스트상 덩어리로 하였다. 옥수수 전분을 첨가하여, 균일한 입자가 형성될 때까지 혼합을 계속하였다. 혼합물을 No.10 스크린을 통과시켜, 트레이에 넣고, 100 ℃의 오븐에서 12 내지 14시간 건조하였다. 건조 입자를 No.16 스크린으로 걸러, 건조 라우릴황산나트륨 및 건조 스테아르산마그네슘을 가하여 혼합하고, 타정기로 원하는 형상으로 압축하였다.
상기한 코어부를 바니시로 처리하여, 탈크를 산포하고, 습기의 흡수를 방지하였다. 코어부의 표면에 하도층을 피복하였다. 내복용을 위해 충분한 횟수의 바니시 피복을 행하였다. 정제를 완전히 둥글고 평활하게 하기 위해서 추가로 하도층 및 평활 피복을 실시하였다. 원하는 색조가 얻어질 때까지 착색 피복을 행하였다. 건조 후, 피복 정제를 연마하여 균일한 광택의 정제로 하였다.
제제예 3
화합물 A 5 g
폴리에틸렌글리콜(분자량: 4000) 0.3 g
염화나트륨 0.9 g
폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트 0.4 g
메타중아황산나트륨 0.1 g
메틸파라벤 0.18 g
프로필파라벤 0.02 g
주사용 증류수 10.0 ml
상기 파라벤류, 메타중아황산나트륨 및 염화나트륨을 교반하면서 80 ℃에서 상기의 약 반량의 증류수에 용해시켰다. 얻어진 용액을 40 ℃까지 냉각하고, 화합물 A, 이어서 폴리에틸렌글리콜 및 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트를 상기 용액 중에 용해시켰다. 다음으로 그의 용액에 나머지 반량의 주사용 증류수를 가하여 최종의 용량으로 제조하고, 적당한 필터 페이퍼를 이용하여 멸균 여과함으로써 멸균하여, 주사제를 제조하였다.
시험예(토끼 엘라스타아제 폐 상해 모델)
시험 방법:
토끼를 3군으로 나누어(n=10마리/군), 비히클군 및 화합물 A군에는 200 U/kg의 돼지 신장 유래 엘라스타아제(porcine pancreatic elastase:PPE)를, 샴군에는 PPE 대신에 동일한 용량의 생리 식염수를 기관내로 폐내에 투여하였다. PPE 투여 28일 후에 토끼를 해부하고, 폐 조직을 포르말린으로 고정한 후에 병리 조직 표본을 제작하였다. 비히클(0.5％ 트래거캔스) 또는 화합물 A(10 mg/kg)는 PPE의 투여 2시간 전에 강제 경구 투여를 행하고, 다음날부터 1일 1회, 주 5일간, 실험 종료까지 강제 경구 투여를 행하였다.
병리 조직 표본은 MMP-2 또는 MMP-9에 대한 항체를 이용한 면역 조직 염색을 행하고, 현미경하에서 MMP-2 및 MMP-9의 발현의 정도를 스코어로 평가하여, 기도 상피하의 섬유화의 정도를 관찰하였다. 또한, 폐포의 파괴의 정도를 관찰하였다.
시험 결과:
면역 조직 염색을 행한 병리 표본의 스코어를 통합한 결과를 표 1에 나타내었다. 비히클군의 MMP-2 및 MMP-9의 발현 스코어는 샴군의 각각의 발현 스코어에 비교하여 유의하게 높은 값(모두 p<0.01)을 나타내고, 또한 기도 상피하에 비후가 관찰되어 섬유화상이 존재하는 것을 확인하였다. 한편, 화합물 A를 투여한 군에 있어서의 MMP-2 및 MMP-9의 발현 스코어는 비히클군과 비교하여 유의하게 낮은 값(MMP-2: p<0.05, MMP-9: p<0.01)을 나타내고, 또한 기도 상피하의 섬유화에 의한 비후도 경감되어 있었다. 또한, 폐포의 파괴도 유의하게 억제되어 있었다. 폐포강 확장의 억제를 통합한 결과를 표 2에 나타내었다. 이상의 결과에 의해, 화합물 A는 MMP-2 및 MMP-9의 발현을 유의하게 억제하는 것이 판명되었다.
Figure pct00003
샴군과 비히클군과의 사이, 및 비히클군과 화합물 A군과의 사이의 비교는 다중 비교 검정에 의해 행하였다. 또한, 표 1에 있어서, **: p<0.01 대 샴군, #: p<0.05 대 비히클군, ##: p<0.01 대 비히클군을 나타낸다.
Figure pct00004
샴군과 비히클군과의 사이, 및 비히클군과 화합물 A군과의 사이의 비교는 다중 비교 검정에 의해 행하였다. 또한, 표 2에 있어서, **: p<0.01 대 샴군, ##: p<0.O1 대 비히클군을 나타낸다.
섬유화와 MMP 발현의 관련에 대한 고찰
여러가지 조직에 있어서의 섬유화는 예후가 불량한 치료가 어려운 질환이다. 그의 주된 병 이상은 내피 세포와 상피 세포의 손상, 호중구, 마크로파지 및 림프구의 침윤을 포함하는 염증, 섬유아세포의 증식, 그리고 콜라겐 등의 세포외 매트릭스(ECM: extracellular matrix) 성분의 지나친 합성과 침적을 포함한다. 특히 ECM의 지나친 합성과 침적에는 ECM을 선택적으로 분해하는 효소인 MMP와, ECM의 활성을 제어하는 생체내 물질인 TIMP(tissue inhibitor of metalloprotease)의 균형의 파괴에 의한 것이라 생각되고 있지만, 그의 기서의 상세는 불명하다. 그 한편으로, 폐 섬유증 환자의 폐 조직이나 폐포 세정액에 있어서 MMP(특히 MMP-2나 MMP-9)의 발현 레벨이 상승하고 있는 것, 또한 폐 섬유증을 야기한 동물 모델에서도 환자에 있어서의 지견과 동일한 결과가 얻어지고 있는 것이 보고되어 있다. 또한 블레오마이신이나 석면에 의해 야기된 폐 섬유증의 동물 모델에 바티마스타트(batimastat)나 GM6001 등의 MMP 저해제를 투여함으로써 폐포 세정액 중의 MMP 활성 및 침윤 백혈구 수의 상승을 억제하고, 병리 조직학적으로도 생화학적으로도 폐섬유증이 억제되는 것이 나타나고 있다. 이들 결과로부터, 조직에 있어서의 MMP 발현량의 상승 또는 활성화가 해당 조직에 있어서의 섬유증을 야기하고, 그의 MMP 활성을 억제함으로써 섬유화가 억제되었다고 생각된다.
이상에 의해, MMP의 발현을 억제하는 화합물은 조직 섬유화를 억제한다고 생각된다. 그 때문에, 화합물 A가 폐 조직에 있어서의 MMP-2 및 MMP-9의 발현을 억제하고, 기도 상피하의 섬유화 및 폐포 파괴를 억제하는 것을 나타내는 상기 시험 결과로부터, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 섬유증 치료약, 특히 폐섬유증 및/또는 폐기종 치료약으로서 매우 유효한 것이 분명하다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 티아졸 유도체 및 그의 염으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 MMP-2 및/또는 MMP-9 저해제.
    <화학식 1>
    Figure pct00005

    [화학식 중, R1은 페닐환 상에 치환기로서 저급 알콕시기를 1 내지 3개 가질 수 있는 페닐기를 나타내고, R2는 피리딘환 상에 치환기로서 카르복실기를 1 내지 3개 가질 수 있는 피리딜기를 나타냄]
  2. 제1항에 있어서, 티아졸 유도체가 6-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]피리딘-2-카르복실산 또는 그의 염인 MMP-2 및/또는 MMP-9 저해제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 섬유증의 치료에 이용되는 MMP-2 및/또는 MMP-9 저해제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 폐기종의 치료에 이용되는 MMP-2 및/또는 MMP-9 저해제.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5816626B2 (ja) * 2010-09-17 2015-11-18 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
CN112585136A (zh) 2018-08-17 2021-03-30 诺华股份有限公司 作为smarca2/brm atp酶抑制剂的脲化合物和组合物
WO2023192880A2 (en) * 2022-03-29 2023-10-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating, ameliorating and/or preventing fibrodysplasia ossificans progressiva and heterotopic ossification, and kits for the same
WO2023204170A1 (ja) * 2022-04-18 2023-10-26 大正製薬株式会社 Ｍｍｐ２阻害作用を有する化合物を有効成分として含有する肺の炎症及び線維症の予防又は治療薬

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA962269A (en) * 1971-05-05 1975-02-04 Robert E. Grahame (Jr.) Thiazoles, and their use as insecticides
US5639770A (en) * 1992-05-29 1997-06-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
JP3622015B2 (ja) * 1992-10-08 2005-02-23 敏一 中村 肺傷害治療剤
MY128323A (en) * 1996-09-30 2007-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives for inhibition of cytokine production and of cell adhesion
JP2004502643A (ja) * 2000-02-16 2004-01-29 ユニバーシティ・オブ・ネブラスカ・メディカル・センター 線維症性疾患の治療法および治療用組成物
GB0007405D0 (en) * 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Corp Compounds
EP1199074A1 (en) * 2000-09-15 2002-04-24 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of il-12 production
ATE440096T1 (de) * 2000-12-08 2009-09-15 Takeda Pharmaceutical Substituierte thiazolderivate mit 3- pyridylgruppen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
JP3713577B2 (ja) * 2001-07-24 2005-11-09 大塚製薬株式会社 慢性閉塞性肺疾患治療薬
WO2003009844A1 (en) * 2001-07-24 2003-02-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Use of thiazole deirvatives for the manufacture of a medicament for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
PL371539A1 (en) * 2002-02-05 2005-06-27 Dainippon Pharmaceutical Co, Ltd. Heterocyclic compounds having elastase-inhibiting activity and intermediates thereof
GB0217504D0 (en) * 2002-07-29 2002-09-04 Novartis Ag Organic compounds
US7157473B2 (en) * 2002-08-23 2007-01-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyridyl substituted heterocycles useful for treating or preventing HCV infection
UA80295C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
KR20070033032A (ko) * 2004-07-16 2007-03-23 프로테오시스 악티엔게젤샤프트 세포보호제로서 ｐａｒｐ 및 ｓｉｒ 조절 활성을 갖는무스카린 길항제
JP5846711B2 (ja) * 2005-06-09 2016-01-20 メダ アーベー 炎症性疾患の治療のための方法及び組成物
US20070254913A1 (en) * 2006-04-19 2007-11-01 Dunn Robert F Phosphodiesterase 4 inhibitors
TW200815054A (en) * 2006-06-19 2008-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd Methods of using a thiazole derivative
DK2363130T3 (da) * 2006-07-05 2014-07-21 Takeda Gmbh Kombination af HMG-CoA reduktaseinhibitorer atorvastatin eller simvastatin med en phosphodiesterase 4-inhibitor, såsom roflumilast til behandlingen af inflammatorisk pulmonære sygdomme

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