CN101544634B - 2-苯基-3-取代吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
2-苯基-3-取代吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及具有***和病毒等疾病的药物化合物(I)及其制备方法和用途。其中R1、R2、R3和R4的定义同说明书的定义。本发明同时公开了包含作为抗肿瘤和病毒的活性成分I的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及肿瘤和抗病毒治疗的药物领域，更确切地说，是涉及一类具有抗肿瘤或抗病毒作用的2-苯基-3-取代吡唑并[1，5-a]吡啶类衍生物的制备方法及用途，以及含有它们的药物组合物。
背景技术
近年来，吡唑并[1，5-a]吡啶类化合物引起了人们广泛关注。Gmeiner等(J.Med.Chem.2007，50，489-500.)报道该类化合物是很好的多巴胺D2、D3、D4受体拮抗剂。Kuroda等(Bioorg.Med.Chem.Let.1999，9，1979-1984.)报道该类化合物是黄嘌呤腺苷Al受体的拮抗剂。专利EP1385847中公布了吡唑并[1，5-a]吡啶类化合物的3位引入一个六元杂环后，具有显著的抗疱疹病毒活性，但反应步骤较多，总收率不高。其他相关专利、文献中也提到了类似的在3位引入其他的六元杂环。专利US5202334中公布了4位引入环氧烷后，碱性条件下与胺反应开环得到的化合物具有抗血清素激活活性，反应简单，操作方便，但却未进一步在3位进行深入研究。专利US7151109中公布了吡唑并[1，5-a]吡啶类化合物作为一个CRF受体的拮抗剂，能有效地抑制由其引起的各种紊乱，其3位都是取代氨基或烷基，未见其引入五元杂环。专利US4578392中发现3位烷基取代的这类化合物还具有抗过敏活性。目前为止，3位引入异噁唑或吡唑五元杂环的衍生物并未有***研究，且尚未见任何文献报道。肿瘤和病毒感染一直是人类面临的又一个严重的问题，迫切需要研究新的药物，本研究针对抗肿瘤和抗病毒的方向合成了新的吡唑并[1，5-a]吡啶类化合物，以寻找新的药物。
发明内容
本发明的一个目的是针对现有技术的不足，寻找新结构的抗肿瘤和抗病毒药物，提供了具有通式I结构的化合物及其药学上可接受的盐。
本发明另一个目的是提供具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在预防和治疗敏感病毒和肿瘤引起的疾病中的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明涉及通式(I)的化合物具有下列结构：
其中：
R1为：-H、-F、-Cl、-Br、-OCH3、NO2、-(CH2)0-3CH3、-OH、-N(CH3)2、-CN、-CO(CH2)0-3CH3；R1可以是单个或多个取代基，并分别处在苯环上的对位、邻位或间位；
R2是：-H、-CH3；
R3是：-OH、-(CH2)0-3CH3、-OCH3、O(CH2)0-3CH33、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2CH3；
X为N或O；
当X为N时，R4是C1-C4的直链或支链烷基、单取代或多取代苯基；
当X为O时，无R4；
优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为-H、-F、-Cl、-Br、-OR、NO2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-(CH)CH3、-CH2CH2CH2CH3、-OH、-N(CH3)、-CN；R1可以是单个或多个取代基，并分别处在苯环上的对位、邻位或间位；
R2是-H、-CH3；
R3可以是-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2CH3；
X为N或O；
当X为N时，R4是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-(CH)CH3、-CH2CH2CH2CH3；-F、-Cl、-Br、-OR、NO2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-(CH)CH3、-CH2CH2CH2CH3、-OH、-N(CH3)、-CN单取代或多取代苯基；
当X为O时，无R4；
本发明涉及通式(I)结构中更优选的化合物及其代号为：
W1：2-苯基-3-(5-羟甲基3-异噁唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
W2：2-(4-氟苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
W3：2-(4-氯苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
W4：2-(4-溴苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
W5：2-(4-甲基苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
W6：2-(4-甲氧基苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
W7：2-苯基-3-(5-羟甲基3-异噁唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
W8：2-(4-氟苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
W9：2-(4-氯苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
W10：2-(4-溴苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
W11：2-(4-甲基苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
W12：2-(4-甲氧基苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
W13：2-苯基-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
W14：2-(4-氟苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
W15：2-(4-氯苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
W16：2-(4-溴苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
W17：2-(4-甲基苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
W18：2-(4-甲氧基苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
W19：2-苯基-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
W20：2-(4-氟苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
W21：2-(4-氯苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
W22：2-(4-溴苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
W23：2-(4-甲基苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
W24：2-(4-甲氧基苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
W25：2-苯基-3-(5-羟甲基3-异噁唑)-吡唑并[1，5a]吡啶-5-羧酸钠
本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成：
关键中间体V的新型制备方法，包括如下步骤：将化合物X与草酸二乙酯，水合肼一锅反应生成IX；四氢锂铝还原IX得到化合物VIII；VIII被PCC氧化得到化合物VII；VII与β取代的γ-溴代丁烯酸酯发生串联反应，一步得产物V。
通式I(Ia或Ib)化合物的方法，包括如下步骤：将化合物V与DMF、POCl3作用得到化合物IV；化合物IV与盐酸羟胺或苯肼反应生成化合物II或III；化合物II或III用NCS处理，在碱性条件下，与取代的烯或炔发生1，3偶极加成反应生成最终化合物Ia或Ib。
本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐，根据不同衍生物可以含有羧基或胺基，羧基可与碱性物质(如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐)反应，它们包括，但不限于：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠等形成药学上可接受的盐，如相应的钠盐，钾盐或钙盐等等。也可采用无毒的有机碱如甲胺、三乙胺、葡甲胺等生成盐；胺基可以与各种无机酸(如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，但不仅限于此)或有机酸(如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸等等，但不仅限于此)生成盐。
本发明所述式I化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。
所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、糖浆剂、口服溶液剂、注射剂。
所述固体口服制剂采用乳糖、淀粉或甘露醇作为的稀释剂；使用明胶，甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆等作为粘合剂；使用淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素作为崩解剂；使用滑石粉，微份硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为抗粘合剂和润滑剂。
所述固体口服制剂的制备方法包括以下步骤：将活性成分与辅料包括稀释剂、粘合剂、选择性地与一种或两种崩解添加剂组成混合物，采用干法制粒或将该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行湿法或，干燥颗粒，随后加入其它的崩解剂、润滑剂和抗粘剂制成片剂或胶囊、颗粒剂等适合临床的剂型。
所述液体口服制剂采用乳糖、甘露醇作为的稀释剂；甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素等为增稠剂或混悬剂；枸橼酸、山梨酸、盐酸、乳酸、氢氧化钠、磷酸二氢钠等为PH调节剂；泊洛萨姆、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000等为增溶剂；阿斯巴甜、甜菊素、谷氨酸钠、果糖、柠檬香精、橙味香精等为矫味剂；尼伯金、苯甲醇等为防腐剂。
所述液体口服制剂的制备方法包括以下步骤：取蒸馏水适量，加入水溶性填充剂、PH调节剂、增稠剂或混悬剂、增溶剂、矫味剂等搅拌使溶解，再加入本发明物，加入防腐剂后，灌装于瓶中。
本发明的系列化合物还可以通过非肠道形式给药，如外用软膏剂、贴剂等，优选的非肠道给药形式为注射剂给药。
所述的注射给药制剂包括冻干粉针、小针注射液和小输液。其特征包括水溶性填充剂是甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、吐温、葡萄糖、乳糖或半乳糖；PH调节剂是枸橼酸、磷酸、盐酸等非挥发性的酸以及氢氧化钾、氢氧化钠、或钾或铵、碳酸钠或钾或铵盐、碳酸氢钠或钾或铵盐等生理可接受的有机或无机酸和碱及盐；稳定剂是泊洛萨姆、卡波姆、十二烷基硫酸钠或三羟甲基氨基甲烷；滲透压调节剂是氯化钠、氯化钾的一种或两种的组合。
不同的经注射给药制剂的制备方法包括下列步骤
冻干剂
取本发明化合物及其盐和水溶性填充剂、稳定剂、滲透压剂等，加入注射用水适量，调节PH值至4-8使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得白色疏松块状物，封口即的；
小针注射液
取本发明化合物及其盐和水溶性填充剂、稳定剂、滲透压剂等，加入注射用水适量，调节PH值至4-8使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，精滤、灌封、灭菌；
小输液
取本发明化合物其盐和水溶性填充剂、稳定剂、滲透压剂等，加入注射用水适量约20％，调节PH值至4-8使其溶解，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，加水至刻度，精滤、灌封、灭菌。
本发明的系列化合物实际服用化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，患者的给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应和症状的严重程度等等。
本发明通式I化合物的生物活性通过以下方式测定：
(1)抗肿瘤活性
样品以DMSO助溶，无血清DMEM培养基稀释到所需浓度，部分样品溶液呈悬浮状。
细胞株：人早幼粒细胞白血病HL-60细胞；人胃腺癌SGC-7901细胞；人结肠癌SW-480细胞。
取对数生长期的细胞，经0.25％胰蛋白酶消化后(悬浮细胞无须消化)，悬浮于含10％小牛血清的DMEM培养液中，用玻璃滴管轻轻吹打成单细胞悬液，显微镜下用血细胞记数板记数活细胞。96孔培养板每孔接种细胞悬液90μl(细胞浓度为5～10×104个/ml)，在37℃、100％相对湿度、含5％CO2、95％空气的培养箱预培养24h后，每孔加10μl药液(终浓度设为：10μg/mlμg/ml)。另外设阴性对照(等浓度DMSO)及空白本底(不加细胞)，各组均设3个复孔。再连续培养24h，然后每孔加入10μl 5mg/ml的MTT溶液，继续培养4h后，仔细吸去上清液(悬浮细胞，需要先离心，在吸去上清)。每孔加入100μl DMSO，置微量振荡器震荡5min以使结晶完全溶解，于酶标仪492nm单波长比色，测定OD值。
抑制率(％)＝[1-(实验组OD均值-空白组OD均值)/(对照组OD均值-空白组OD均值)]×100％。
(2)抗病毒活性
取对数生长期的MDCK细胞，经0.25％胰蛋白酶消化后(悬浮细胞无须消化)，悬浮于含10％小牛血清的DMEM培养液中，用玻璃滴管轻轻吹打成单细胞悬液，显微镜下用血细胞记数板记数活细胞。96孔培养板每孔接种细胞悬液90μl(细胞浓度为5～10×104个/ml)，在37℃、100％相对湿度、含5％CO2、95％空气的培养箱预培养24h后，每孔加10μl药液(终浓度设为：10μg/mlμg/ml)和10ul甲型流感病毒液(滴度1∶100)。模型组只加病毒不加药物，正常组不加病毒，另外设阴性对照(等浓度DMSO)及空白本底(不加细胞)，各组均设3个复孔。再连续培养24h，然后每孔加入10μl 5mg/ml的MTT溶液，继续培养4h后，仔细吸去上清液。每孔加入100μl DMSO，置微量振荡器震荡5min以使结晶完全溶解，于酶标仪492nm单波长比色，测定OD值。
抑制率(％)＝(实验组OD均值-模型组OD均值)/(正常组OD均值-模型组OD均值)×100％。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围，发明的化合物经薄层色谱(TLC)进行检测，随后采用核磁共振(1H-NMR)进一步确证其结构。
实施例12-苯基吡唑-5-甲酸乙酯的制备
称取0.42g(18mmol)Na加入装有30ml新蒸乙醇的100ml双口瓶中，搅拌待钠全部溶解后，冷至室温，加入2.10ml(15mmol)草酸二乙酯，搅拌均匀。缓慢加入苯乙酮1.75ml(15mmol)，30min滴加完毕，在rt.下搅拌1h后向反应瓶中加入1.74ml(18mmol)AcOH，搅拌30min后逐滴加入1.2ml(18mmol)水合肼，滴加完毕后继续室温搅拌12h，浓缩，抽滤，依次水洗(20ml)，石油醚洗(20ml)，粗品用20ml乙酸乙酯重结晶得产品(白色固体)2.83g，收率87.3％。
实施例2
参照例1制备2-对氯苯基吡唑-5-甲酸乙酯，以2.33g(15mmol)对氯苯乙酮为原料，最后得产品(白色固体)3.39g，收率90.0％。
实施例3
参照例1制备2-对氟苯基吡唑-5-甲酸乙酯，以2.07g(15mmol)对氟苯乙酮为原料，最后得产品(白色固体)3.11g，收率88.6％。
实施例4
参照例1制备2-对溴苯基吡唑-5-甲酸乙酯，以2.99g(15mmol)对溴苯乙酮为原料，最后得产品(白色固体)3.69g，收率83.5％。
实施例5
参照例1制备2-对甲基苯基吡唑-5-甲酸乙酯，以2.01g(15mmol)对甲基苯乙酮为原料，最后得产品(白色固体)3.07g，收率89.0％。
实施例6
参照例1制备2-对甲氧基苯基吡唑-5-甲酸乙酯，以2.25g(15mmol)对甲氧基苯乙酮为原料，最后得产品(白色固体)2.99g，收率81.1％。
实施例72-苯基吡唑-5-甲醇的合成
向四氢锂铝0.38g(10mmol)的THF(15ml)溶液中滴加2-苯基吡唑-5-甲酸乙酯2.16g(10mmol)的THF(20ml)溶液，30min滴加完毕后，室温反应3h。依次加加少量水，稀盐酸，10％NaOH溶液，抽滤，滤饼用100ml四氢呋喃洗三次，滤液合并，浓缩得产品(白色固体)1.68g，收率96.6％。1H NMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：4.5(s)，2H；5.3(s)，1H；6.6(s)，1H；7.3-7.4(m)，3H；7.8(d)，2H；12.9(s)，1H.
实施例8
参照例7制备2-对氟苯基吡唑-5-甲醇，以2-对氟苯基吡唑-5-甲酸乙酯2.34g(10mmol)为原料，最后得产品(白色固体)1.67g，收率87.0％。1H NMR(DMSO-d6，TMS)，δ(ppm)：4.5(s)，2H；5.3(s)，1H；6.6(s)，1H；7.2(d)，2H；7.8(d)，2H；12.8(s)，1H.
实施例9
参照例7制备2-对氯苯基吡唑-5-甲醇，以2-对氯苯基吡唑-5-甲酸乙酯2.51g(10mmol)为原料，最后得产品(白色固体)1.83g，收率87.6％。1H NMR(DMSO-d6，TMS)，δ(ppm)：4.7(s)，2H；5.4(s)，1H；6.5(s)，1H；7.3(d)，2H；7.7(d)，2H；12.8(s)，1H.
实施例10
参照例7制备2-对溴苯基吡唑-5-甲醇，以2-对溴氯苯基吡唑-5-甲酸乙酯2.95g(10mmol)为原料，最后得产品(白色固体)2.12g，收率83.7％。1H NMR(DMSO-d6，TMS)，δ(ppm)：4.5(s)，2H；5.3(s)，1H；6.6(s)，1H；7.7-7.8(m)，4H；12.8(s)，1H.
实施例11
参照例7制备2-对甲基苯基吡唑-5-甲醇，以2-对甲基苯基吡唑-5-甲酸乙酯2.31g(10mmol)为原料，最后得产品(白色固体)1.63g，收率86.7％。1H NMR(DMSO-d6，TMS)，δ(ppm)：2.3(s)，3H；4.5(s)，2H；5.3(s)，1H；6.5(s)，1H；7.2(d)，2H；7.7(d)，2H；12.7(s)，1H.
实施例12
参照例7制备2-对甲氧基苯基吡唑-5-甲醇，以2-对甲氧基苯基吡唑-5-甲酸乙酯2.46g(10mmol)为原料，最后得产品(白色固体)1.65g，收率80.9％。1H NMR(DMSO-d6，TMS)，δ(ppm)：3.8(s)，2H；4.5(s)，2H；5.2(s)，1H；6.5(s)，1H；7.0(d)，2H；7.7(d)，2H；12.7(s)，1H.
实施例132-苯基吡唑-5-甲醛的合成
向2-苯基吡唑-5-甲醇1.74g(10mmol)的DMF(20ml)溶液中加入PCC 6.47g(30mmol)，室温反应3h，短柱层析(PE/EA＝3∶1)得产品(淡黄色固体)1.05g，收率61.0％.
1H NMR(DMSO-d6，TMS)，δ(ppm)：7.0(s)，1H；7.4-7.5(m)，4H；7.8-7.9(s)，3H.
实施例14
参照例13制备2-对氟苯基吡唑-5-甲醛，以2-对氟苯基-吡唑-5-甲酸乙酯1.92g(10mmol)为原料，最后得产品(淡黄色固体)1.24g，收率65.3％。1H NMR(DMSO-d6，TMS)，δ(ppm)：7.1(s)，1H；7.5-7.6(m)，4H；7.9-8.0(s)，3H.
实施例15
参照例13制备2-对氯苯基吡唑-5-甲醛，以2-对氯苯基吡唑-5-甲酸乙酯2.09g(10mmol)为原料，最后得产品(淡黄色固体)1.33g，收率64.2％。1H NMR(DMSO-d6，TMS)，δ(ppm)：7.0(s)，1H；7.5-7.6(m)，4H；7.9-8.0(s)，3H.
实施例16
参照例13制备2-对溴苯基吡唑-5-甲醛，以2-对溴苯基吡唑-5-甲酸乙酯2.53g(10mmol)为原料，最后得产品(淡黄色固体)1.58g，收率62.9％。1H NMR(DMSO-d6，TMS)，δ(ppm)：7.0(s)，1H；7.4-7.5(m)，4H；7.8-7.9(s)，3H.
实施例17
参照例13制备2-对甲基苯基吡唑-5-甲醛，以2-对甲基苯基吡唑-5-甲酸乙酯1.88g(10mmol)为原料，最后得产品(淡黄色固体)1.19g，收率60.2％。1H NMR(DMSO-d6，TMS)，δ(ppm)：2.3(s)，3H；7.2(s)，1H；7.2-7.3(m)，4H；7.7-7.8(s)，3H.
实施例18
参照例13制备2-对甲基苯基吡唑-5-甲醛，以2-对甲基苯基吡唑-5-甲酸乙酯2.04g(10mmol)为原料，最后得产品(淡黄色固体)1.22g，收率60.4％。1H NMR(DMSO-d6，TMS)，δ(ppm)：3.8(s)，3H；6.9(s)，1H；6.9-7.0(m)，3H；7.8-7.9(s)，3H.
实施例19 2-苯基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
向2-苯基吡唑-5-甲醛1.72g(10mmol)的DMF(20ml)溶液中依次加入碳酸钾2.76g(20mmol)，γ-溴代巴豆酸乙酯2.12g(11mmol)，室温反应6h，加100ml水，二氯甲烷萃取，二氯甲烷相干燥，浓缩，柱层析(PE/EA＝3∶1)得产品(白色固体)1.05g，产率78％.1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；4.4(q)，2H；7.3(dd)，1H；7.4(s)，1H；7.5-7.6(m)，3H；8.0-8.1(d)，2H；8.4(d)，1H；8.8(d)，1H.13C NMR(75.4MHz，CDCl3)：δ164.4，153.9，139.8，131.9，128.1，127.5，125.8，124.9，120.1，110.2，96.1，60.9，13.6.
实施例20
参照例19制备2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率80％).1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；4.4(q)，2H；6.9(s)，1H；7.1-7.2(m)，2H；7.3(dd)，1H；7.9-8.0(m)，2H；8.3(d)，1H；8.5(d)，1H.13C NMR(75.4MHz，CDCl3)：δ165.1，164.9，153.7，140.6，128.9，128.8，128.3，128.2，128.1，125.8.120.8，116.0，115.7，111.0，96.5，61.6，14.3.
实施例21
参照例19制备2-(4-氯苯基)H吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率83％).1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；4.4(q)，2H；7.0(s)，1H；7.3(dd)，1H；7.4(d)，2H；7.9(d)，2H；8.3(d)，1H；8.5(d)，1H.13C NMR(75.4MHz，CDCl3)：δ164.3，152.9，139.9，133.9，130.4，128.3，128.1，127.4，127.0，125.8，125.1，120.1，110.4，96.0，60.9，13.6.
实施例22
参照例19制备2-(4-溴苯基)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率78％).1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；4.4(q)，2H；7.0(s)，1H；7.4(dd)，1H；7.6(d)，2H；7.8(d)，2H；8.3(d)，1H；8.5(d)，1H.13C NMR(75.4MHz，CDCl3)：δ164.3，152.8，140.0，131.3，130.9，128.1，127.5，127.3，125.8，125.1，122.2，120.1，110.4，96.0，60.9，13.6.
实施例23
参照例19制备2-(4-甲基苯基)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率75％).1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.4(s)，3H；4.4(q)，2H；7.2(dd)，1H；7.3(s)，1H；7.3(d)，2H；7.9(d)，2H；8.3(d)，1H；8.8(d)，1H.13C NMR(75.4MHz，CDCl3)：δ164.5，153.9，139.8，138.0，129.1，128.8，127.4，125.7，124.8，120.0，110.0，95.8，60.8，20.7，13.6.
实施例24
参照例19制备2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率66％).1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；3.9(s)，3H；4.4(q)，2H；6.9(s)，1H；7.3(dd)，1H；7.0(d)，2H；7.9(d)，2H；8.3(d)，1H；8.5(d)，1H.
实施例25
向2-苯基吡唑-5-甲醛1.72g(10mmol)的DMF(20ml)溶液中依次加入碳酸钾2.76g(20mmol)，γ-溴代异戊烯酸乙酯2.28g(11mmol)，室温反应6h，加100ml水，二氯甲烷萃取，二氯甲烷相干燥，浓缩，柱层析(PE/EA＝3∶1)得产品(白色固体)1.05g，产率76％.1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.5(s)，3H；4.4(q)，2H；6.9(s)，1H；7.4-7.5(m)，3H；8.0(d)，2H；8.2(s)，1H；8.3(s)，1H.13C NMR(75.4MHz，CDCl3)：δ165.3，153.2，138.6，132.2，128.1，127.9，126.9，125.9，125.7，120.7，120.5，95.2，60.6，18.0，13.6.
实施例26
参照例25制备2-(4-氟苯基)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率76％)
1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.5(s)，3H；4.4(q)，2H；6.9(s)，1H；7.1-7.2(m)，2H；7.9-8.0(d)，2H；8.2(s)，1H；8.3(s)，1H.13C NMR(75.4MHz，CDCl3)：δ165.9，164.7，161.5，139.4，129.2，129.1，128.2，128.1，127.6，126.8，121.3，115.9，115.6，95.6，61.3，18.6，14.3.
实施例27
参照例25制备2-(4-氯苯基)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率78％).1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.5(s)，3H；4.4(q)，2H；6.9(s)，1H；7.4(d)，2H；7.9(d)，2H；8.2(s)，1H；8.3(s)，1H.13C NMR(75.4MHz，CDCl3)：δ165.2，152.0，138.7，133.7，130.7，128.3，127.0，126.9，126.2，120.8，120.6，95.2，60.6，18.0，13.6.
实施例28
参照例25制备2-(4-溴苯基)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率72％)
1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.6(s)，3H；4.4(q)，2H；6.9(s)，1H；7.6(d)，2H；7.8(d)，2H；8.2(s)，1H；8.4(s)，1H.13C NMR(75.4MHz，CDCl3)：δ165.9，152.8，139.4，131.9，131.8，127.9，127.6，126.8，122.6，121.5，121.4，95.9，61.3，18.7，14.3.
实施例29
参照例25制备2-(4-甲基苯基)-6-甲基H吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率69％)1HNMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.4(s)，3H；2.5(s)，3H；4.4(q)，2H；6.9(s)，1H；7.3(d)，2H；7.8(d)，2H；8.2(s)，1H；8.3(s)，1H.13C NMR(75.4MHz，CDCl3)：δ165.3，153.3，138.6，137.8，129.3，128.8，126.9，125.8，125.6，120.6，120.3，95.0，60.5，20.6，18.0，13.6.
实施例30
参照例25制备2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基H吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率62％)1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.5(s)，3H；3.9(s)，3H；4.4(q)，2H；6.8(s)，1H；7.0(d)，2H；7.9(d)，2H；8.2(s)，1H；8.3(s)，1H.
实施例312-苯基-3-醛基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
冰浴下，将三氯氧磷1.38ml(15mmol)缓慢滴加到10ml DMF中，滴加完毕后室温搅拌1h，向体系中滴加2-苯基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(2.66g，10mmol)的DMF溶液，室温搅拌过夜，倒入冰水中，出现沉淀，抽滤，干燥得产品2.80g，产率95％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.3(t)，3H；4.4(q)，2H；7.3(dd)，1H；7.4-7.5(m)，3H；8.0-8.1(d)，2H；8.4(d)，1H；8.8(d)，1H；10.2(s)，1H.
实施例32
参照例31制备2-(4-氟苯基)-3-醛基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率93％).1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；4.4(q)，2H；7.1-7.2(m)，2H；7.3(dd)，1H；7.9-8.0(m)，2H；8.3(d)，1H；8.5(d)，1H；10.1(s)，1H.
实施例33
参照例31制备2-(4-氯苯基)-3-醛基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率94％)1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；4.4(q)，2H；7.4(dd)，1H；7.4(d)，2H；7.9(d)，2H；8.3(d)，1H；8.5(d)，1H；10.1(s)，1H.
实施例34
参照例31制备2-(4-溴苯基)-3-醛基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率94％).1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；4.4(q)，2H；7.4(dd)，1H；7.6(d)，2H；7.8(d)，2H；8.3(d)，1H；8.5(d)，1H；10.2(s)，1H.
实施例35
参照例31制备2-(4-甲基苯基)-3-醛基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率92％).1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.6(s)，3H；4.4(q)，2H；7.4-7.5(m)，3H；8.0(d)，2H；8.2(s)，1H；8.4(s)，1H.；10.1(s)，1H.
实施例36
参照例31制备2-(4-甲基苯基)-3-醛基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率90％).1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；3.9(s)，3H；4.4(q)，2H；7.3(dd)，1H；7.0(d)，2H；7.9(d)，2H；8.3(d)，1H；8.5(d)，1H；10.1(s)，1H.
实施例37
参照例31制备2-(4-甲基苯基)-3-醛基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率95％).1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.5(s)，3H；4.4(q)，2H；7.4-7.5(m)，3H；8.0(d)，2H；8.2(s)，1H；8.3(s)，1H；10.1(s)，1H.
实施例38
参照例31制备2-(4-氟苯基)-3-醛基-6-甲基H吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率92％).1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.5(s)，3H；4.4(q)，2H；7.1-7.2(m)，2H；7.9-8.0(d)，2H；8.2(s)，1H；8.3(s)，1H；10.1(s)，1H.
实施例39
参照例31制备2-(4-氯苯基)-3-醛基-6-甲基H吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率92％).1HNMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.5(s)，3H；4.4(q)，2H；7.4(d)，2H；7.9(d)，2H；8.2(s)，1H；8.3(s)，1H；10.1(s)，1H.
实施例40
参照例31制备2-(4-溴苯基)-3-醛基6-甲基H吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率94％).1HNMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.5(s)，3H；4.4(q)，2H；7.6(d)，2H；7.8(d)，2H；8.2(s)，1H；8.4(s)，1H；10.1(s)，1H.
实施例41
参照例31制备2-(4-甲基苯基)3-醛基-6-甲基H吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率95％)1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.4(s)，3H；2.5(s)，3H；4.4(q)，2H；7.3(d)，2H；7.8(d)，2H；8.2(s)，1H；8.3(s)，1H；10.1(s)，1H.
实施例42
参照例31制备2-(4-甲氧基苯基)3-醛基-6-甲基H吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率95％).1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.5(s)，3H；3.9(s)，3H；4.4(q)，2H；7.0(d)，2H；7.9(d)，2H；8.2(s)，1H；8.3(s)，1H；10.1(s)，1H.
实施例43 2-苯基-3-羟亚胺甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
在50mL的锥形瓶中加入甲醇(15mL)和2-苯基-3-醛基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(1.47g，5mmol)，搅拌均匀后加入NH2OH·HCl(0.42g，6mmol)，完全溶解后慢慢加入碳酸钠(0.318g，3mmol)，室温搅拌4h，TLC检测反应结束后加入水(50mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体(1.33g，收率86％)；产物直接进行下步反应。
实施例44
参照例43制备2-(4-氟苯基)-3-羟亚胺甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率88％).
实施例45
参照例43制备2-(4-氯苯基)-3-羟亚胺甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率86％)
实施例46
参照例43制备2-(4-溴苯基)-3-羟亚胺甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率85％).
实施例47
参照例43制备2-(4-甲基苯基)-3-羟亚胺甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率89％).
实施例48
参照例43制备2-(4-甲氧基苯基)-3-羟亚胺甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率82％).
实施例49
参照例43制备2-苯基-6-甲基-3-羟亚胺甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率88％).
实施例50
参照例43制备2-(4-氟苯基)-3-羟亚胺甲基-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率83％)
实施例51
参照例43制备2-(4-氯苯基)-3-羟亚胺甲基-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率85％).
实施例52
参照例43制备2-(4-溴苯基)-3-羟亚胺甲基-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率84％).
实施例53
参照例43制备2-(4-甲基苯基)3-羟亚胺甲基-6-甲基H吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率85％)
实施例54
参照例43制备2-(4-甲氧基苯基)3-羟亚胺甲基-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率86％).
实施例55 2-苯基-3-醛基苯腙吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
在50mL的锥形瓶中加入甲醇(15mL)和2-苯基-3-醛基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(1.47g，5mmol)，搅拌均匀后加入苯肼(0.65g，6mmol)，回流2h，TLC检测反应结束后减压浓缩得白色固体(1.58g，收率82％)；产物直接进行下步反应。
实施例56
参照例55制备2-(4-氟苯基)-3-醛基苯腙吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率84％).
实施例57
参照例55制备2-(4-氯苯基)-3-醛基苯腙吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率83％)
实施例58
参照例55制备2-(4-溴苯基)-3-醛基苯腙吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率85％).
实施例59
参照例55制备2-(4-甲基苯基)-3-醛基苯腙吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率81％).
实施例60
参照例55制备2-(4-甲基苯基)-3-醛基苯腙吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率82％).
实施例61
参照例55制备2-苯基-6-甲基-3-醛基苯腙吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率87％).
实施例62
参照例55制备2-(4-氟苯基)-3-醛基苯腙-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率83％)
实施例63
参照例55制备2-(4-氯苯基)-3-醛基苯腙-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率85％).
实施例64
参照例55制备2-(4-溴苯基)-3-醛基苯腙-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率86％).
实施例65
参照例55制备2-(4-甲基苯基)3-醛基苯腙-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率83％)
实施例66
参照例55制备2-(4-甲氧基苯基)3-醛基苯腙-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯(产率85％).
实施例672-苯基-3-(5-羟甲基3-异噁唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
在装有磁力搅拌的三角瓶中，将2-苯基-3-羟亚胺甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯1.52g(5mmol)溶于30ml干燥的二氯甲烷中，加入N-氯代丁二酰亚胺0.85g(6mmol)，搅拌，完全溶解后，稍微加热20min，加入炔丙醇0.28g(5mmol)，滴加三乙胺0.60g(6mmol)，有大量白色烟雾产生，安装回流冷凝管，加热回流2h。硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚(b.p.60-90℃)-乙酸乙酯(V∶V＝4∶1)，得产品(淡黄色固体)1.29g，收率71％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.2(s)，1H；4.4(q)，2H；4.7(s)，2H；6.4(s)，1H；7.3(dd)，1H；7.4-7.5(m)，3H；8.0-8.1(d)，2H；8.4(d)，1H；8.8(d)，1H.
实施例68
参照例67制备2-(4-氟苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯，收率68％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.2(s)，1H；4.4(q)，2H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.1-7.2(m)，2H；7.4(dd)，1H；7.9-8.0(m)，2H；8.3(d)，1H；8.5(d)，1H.
实施例69
参照例67制备2-(4-氯苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯，67％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.8(s)，1H；4.4(q)，2H；4.7(s)，2H；6.4(s)，1H；7.4(dd)，1H；7.4(d)，2H；7.9(d)，2H；8.3(d)，1H；8.5(d)，1H.
实施例70
参照例67制备2-(4-溴苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯，69％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.2(s)，1H；4.4(q)，2H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.4(dd)，1H；7.6(d)，2H；7.9(d)，2H；8.3(d)，1H；8.5(d)，1H.
实施例71
参照例67制备2-(4-甲基苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯，67％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.6(s)，3H；4.4(q)，2H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.4-7.5(m)，3H；8.0(d)，2H；8.3(s)，1H；8.4(s)，1H.
实施例72
参照例67制备2-(4-甲氧基苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯，69％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.2(s)，1H；3.9(s)，3H；4.4(q)，2H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.3(dd)，1H；7.0(d)，2H；7.9(d)，2H；8.3(d)，1H；8.5(d)，1H.
实施例73
参照例67制备2-苯基-3-(5-羟甲基3-异噁唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯，67％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.2(s)，1H；2.5(s)，3H；4.4(q)，2H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.4-7.5(m)，3H；8.0(d)，2H；8.2(s)，1H；8.3(s)，1H.
实施例74
参照例67制备2-(4-氟苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯，65％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.2(s)，1H；2.5(s)，3H；4.4(q)，2H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.1-7.2(m)，2H；7.9-8.0(d)，2H；8.2(s)，1H；8.3(s)，1H.
实施例75
参照例67制备2-(4-氯苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯，67％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.6(s)，3H；4.4(q)，2H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.4(d)，2H；7.9(d)，2H；8.2(s)，1H；8.3(s)，1H.
实施例76
参照例67制备2-(4-溴苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯，70％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.2(s)，1H；2.6(s)，3H；4.4(q)，2H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.6(d)，2H；7.8(d)，2H；8.2(s)，1H；8.4(s)，1H.
实施例77
参照例67制备2-(4-甲基苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯，67％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.2(s)，1H；2.4(s)，3H；2.6(s)，3H；4.4(q)，2H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.3(d)，2H；7.9(d)，2H；8.2(s)，1H；8.3(s)，1H.
实施例78
参照例67制备2-(4-甲氧基苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯，65％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.2(s)，1H；2.6(s)，3H；3.9(s)，3H；4.4(q)，2H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7，0(d)，2H；7.9(d)，2H；8.2(s)，1H；8.3(s)，1H.
实施例79 2-苯基-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
在装有磁力搅拌的三角瓶中，将2-苯基-3-醛基苯腙吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯1.92g(5mmol)溶于30ml干燥的二氯甲烷中，加入N-氯代丁二酰亚胺0.85g(6mmol)，搅拌，完全溶解后，稍微加热20min，加入炔丙醇0.28g(5mmol)，滴加三乙胺0.60g(6mmol)，有大量白色烟雾产生，安装回流冷凝管，加热回流2h。硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚(b.p.60-90℃)-乙酸乙酯(V∶V＝4∶1)，得产品(淡黄色固体)1.43g，收率65％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.3(s)，1H；4.4(q)，2H；4.5(s)，2H；6.6(s)，1H；7.3(dd)，1H；7.2-7.3，7.3-7.5(m)，6H；8.0-8.2(d)，4H；8.4(d)，1H；8.8(d)，1H.
实施例80
参照例79制备2-(4-氟苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯，收率65％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.2(s)，1H；4.4(q)，2H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.0-7.3(m)，5H；7.4(dd)，1H；7.8-8.0(m)，4H；8.3(d)，1H；8.5(d)，1H.
实施例81
参照例79制备2-(4-氯苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯，63％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.8(s)，1H；4.4(q)，2H；4.7(s)，2H；6.4(s)，1H；7.4(dd)，1H；7.0-7.3(m)，5H；7.7-8.0(m)，4H；8.3(d)，1H；8.5(d)，1H.
实施例82
参照例79制备2-(4-溴苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯，63％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.2(s)，1H；4.4(q)，2H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.4(dd)，1H；7.4-7.6(m)，5H；7.7-7.9(m)，4H；8.3(d)，1H；8.5(d)，1H.
实施例83
参照例79制备2-(4-甲基苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯，65％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.6(s)，3H；4.4(q)，2H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.2-8.0(m)，10H；8.3(s)，1H；8.4(s)，1H.
实施例84
参照例67制备2-(4-甲氧基苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯，61％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.2(s)，1H；3.9(s)，3H；4.4(q)，2H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.3(dd)，1H；7.0-7.2(m)，5H；7.6-7.9(m)，4H；8.3(d)，1H；8.5(d)，1H.
实施例85
参照例79制备2-苯基-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯，64％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.2(s)，1H；2.5(s)，3H；4.4(q)，2H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.1-8.0(m)，10H；8.2(s)，1H；8.3(s)，1H.
实施例86
参照例79制备2-(4-氟苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯，63％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.2(s)，1H；2.5(s)，3H；4.4(q)，2H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.1-8.0(m)，9H；8.2(s)，1H；8.3(s)，1H.
实施例87
参照例79制备2-(4-氯苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯，67％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.6(s)，3H；4.4(q)，2H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.0-8.0(m)，9H；8.2(s)，1H；8.3(s)，1H.
实施例88
参照例79制备2-(4-溴苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯，63％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.2(s)，1H；2.6(s)，3H；4.4(q)，2H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.2-8.0(m)，9H；8.2(s)，1H；8.4(s)，1H.
实施例89
参照例79制备2-(4-甲基苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯，64％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.2(s)，1H；2.4(s)，3H；2.6(s)，3H；4.4(q)，2H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.2-8.0(m)，9H；8.2(s)，1H；8.3(s)，1H.
实施例90
参照例79制备2-(4-甲氧基苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯，61％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.4(t)，3H；2.2(s)，1H；2.6(s)，3H；3.9(s)，3H；4.4(q)，2H；4.8(s)，2H；6.5(s)，1H；7.0-7.9(m)，9H；8.2(s)，1H；8.3(s)，1H.
实施例91
实施例79的产物，加入0.2M的NaOH溶液适量(1∶8)，加热至50度搅拌溶解，冷藏下充分析晶，既得钠盐，收率55％。1H NMR(D2O，TMS)δ(ppm)：3H；2.5(s)，1H；4.4(s)，2H；6.7(s)，1H；7.4(dd)，1H；7.3-7.4，7.4-7.6(m)，6H；8.0-8.2(d)，4H；8.4(d)，1H；8.8(d)，1H.
实施例92
实施例79的产物，加入0.2M的NaOH溶液适量(1∶10)，加热至50度搅拌溶解，加盐酸调pH至2左右，使沉淀充分析出，静止数小时后，抽滤得固体，固体加适量乙醇溶解，加等适当过量的三乙氨，搅拌1小时后，冷却、充分析晶，既得，三乙氨盐。
实施例93
片剂制备方法如下：
处方 用量/片
实施例79产物 10mg
乳糖 80mg
微晶纤维素 20mg
预交化淀粉 40mg
聚维酮 4mg
羧甲基淀粉钠 10mg
硬脂酸镁 qs
工艺：将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料(一半羧甲基淀粉钠)充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量制软材，过20目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约1-3小时，将剩余羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用异型冲压片。
实施例94
胶囊的制备如下：
处方 用量/粒
实施例85产物 20mg
微晶纤维素 20mg
乳糖 100mg
羧甲基淀粉钠 8mg
羟丙甲纤维素 5mg
微粉硅胶 5mg
滑石粉 qs
工艺：将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入羟丙甲纤维素溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将微粉硅胶、滑石粉与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用3号胶囊灌装。
实施例95
口服溶液剂的制备(每瓶量)
实施例87产物 30mg
甘露醇 100mg
柠檬酸 20mg
橙味香精 10mg
阿斯巴甜 10mg
尼泊金 qs
蒸馏水 100ml
工艺：取蒸馏水10ml，称取处方量的柠檬酸、甘露醇、橙味香精、阿斯巴甜、样品搅拌使溶解，加入防腐剂后，灌装于瓶中。
实施例96(分散片)(每片量)
实施例82产物 50mg
乳糖 120mg
微晶纤维素 30mg
羧甲基淀粉钠 内加10mg外加10mg
阿斯巴甜 3mg
橘子香精 3mg
2％羟丙甲纤维素 qs
二氧化硅 qs
硬脂酸钙 qs
工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，20目筛制粒，55℃干燥，18目筛整粒。最后加入润滑剂和剩余的羧甲淀粉钠混合均匀压片。
实施例97(口崩片)(每片量)
实施例90 75mg
甘露醇 120mg
微晶纤维素 40mg
交联羧甲基纤维素钠、15mg
硬脂酸镁 qs
工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，采用辊压机压饼，再用整粒剂过18目筛整粒，最后加入润滑剂混合均匀压片。
实施例98(泡腾片)(每片量)
实施例87 100mg
酒石酸 100mg
碳酸氢钠 100ng
甲基纤维素 10mg
麦芽糖醇 10mg
柠檬香精 5mg
滑石粉 qs
制备工艺同实施例93。
实施例99(咀嚼片)(每片量)
实施例84 120mg
甘露醇 100mg
山梨醇 30mg
5％聚乙二醇6000(50％乙醇) qs
甜菊甙 5mg
橙皮酊 5mg
硬脂酸 qs
制备工艺同实施例93。
实施例100(颗粒剂每袋)
实施例87 200mg
乳糖 600mg
甘露醇 180mg
甜菊素 5mg
香精 5mg
2％羟丙甲纤维素(水) qs
工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55℃干燥，16目筛整粒，测定袋重包装。
实施例101(肠溶片)(每片量)
素片处方
实施例81 100mg
磷酸氢钙 80mg
乳糖 40mg
羧甲基纤维素钠 10mg
交联聚维酮 10mg
2％羟丙甲纤维素 qs
硬脂酸镁 qs
制备工艺同实施例96。
包衣处方：
素片 80g
丙烯酸树脂L100-55 10.0g
滑石粉 2.5g
二氧化钛 2.0g
柠檬酸三乙酯 qs
95％乙醇 加至160ml
包衣工艺：
a、将处方量的丙烯酸树脂L100-55、二氧化钛、滑石粉、柠檬酸三乙酯溶于95％的乙醇中，充分混匀。
b、将处方量素片置于包衣锅中，开动鼓风，使片温为40℃左右，用喷枪喷入肠溶衣，喷速为5ml/分钟，至肠溶衣喷完，干燥1h，分装即可。
实施例102
小针注射液的制备
实施例91 0.5g
磷酸二氢钠 10mg
柠檬酸 20mg
氯化钠 450mg
注射用水 50ml
工艺：取注射用水50ml，称取处方量的柠檬酸、磷酸二氢钠、氯化钠搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为5.0-8.0，加入0.1％的活性炭吸附20分钟。先用045μm滤膜滤过，再用022μm精滤。按每安剖2ml灌装，105℃高温灭菌30分钟即得注射液。
实施例103
冻干注射液的制备
实施例91产物 1.0g
甘露醇 200mg
柠檬酸 5mg
泊洛萨姆 10mg
注射用水 100ml
工艺：取注射用水50ml，称取处方量的柠檬酸、泊洛沙姆搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为4.0-6.0，补加水至100ml。加入0.5g的活性炭在30℃下吸附20分钟。先用045μm滤膜滤过，再用022μm精滤。滤液按每支2ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥18小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得冻干粉针。
实施例104
小输液的制备
实施例91产物 0.1g
磷酸二氢钠 0.1g
柠檬酸 0.2g
氯化钠 9g
注射用水 1000ml
工艺：取注射用水500ml，称取处方量的柠檬酸、磷酸二氢钠、氯化钠搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为4.0-8.0，加入0.1％的活性炭吸附20分钟。补加水至1000ml，先用0.45μm滤膜滤过，再用0.22μm精滤。灌封每瓶100ml，灭菌，即得发明化合物氯化钠注射液。
本发明涉及通式(I)化合物经药理测定具有一定抗流感病毒和抗肿瘤的生物活性。
Claims (8)
1.具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为：-H、-F、-Cl、-Br、-OCH3、-NO2、-(CH2)0-3CH3、-OH、-N(CH3)2、-CN、-CO(CH2)0-3CH3，R1可处在苯环上的对位、邻位或间位，并为单取代或多取代；
R2是：-H、-CH3；
R3是：-OH、-(CH2)0-3CH3、-O(CH2)0-3CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2CH3；
X为N或O，其中，
当X为N时，R4是C1-C4的直链或支链烷基；被-F、-Cl、-Br、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-OH、-CN单取代或多取代苯基；
当X为O时，无R4。
2.根据权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，优先下列结构，其中，
R1为-H、-F、-Cl、-Br、-OCH3、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-OH、-N(CH3)2、-CN，R1可处在苯环上的对位、邻位或间位，并为单取代或多取代；
R2是-H、-CH3；
R3可以是-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2CH3；
X为N或O，其中，
当X为N时，R4是：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3；被-F、-Cl、-Br、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-OH、-CN单取代或多取代苯基；
当X为O时，无R4。
3.以下化合物或其药学上可接受的盐，选自
2-苯基-3-(5-羟甲基3-异噁唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
2-(4-氟苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
2-(4-氯苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
2-(4-溴苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
2-(4-甲基苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
2-(4-甲氧基苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
2-苯基-3-(5-羟甲基3-异噁唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
2-(4-氟苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
2-(4-氯苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
2-(4-溴苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
2-(4-甲基苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
2-(4-甲氧基苯基)-3-(5-羟甲基3-异噁唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
2-苯基-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
2-(4-氟苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
2-(4-氯苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
2-(4-溴苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
2-(4-甲基苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
2-(4-甲氧基苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
2-苯基-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
2-(4-氟苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
2-(4-氯苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
2-(4-溴苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
2-(4-甲基苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯
2-(4-甲氧基苯基)-3-(5-羟甲基-1-苯基-3-吡唑)-6-甲基吡唑并[1，5a]吡啶-5-酸乙酯。
4.合成权利要求1-3任一项所述的化合物的方法，关键中间体V的制备方法，包括如下步骤：将化合物X与草酸二乙酯，水合肼一锅反应生成IX；四氢锂铝还原IX得到化合物VIII；VIII被PCC氧化得到化合物VII；VII与β取代的γ-溴代丁烯酸酯发生串联反应，一步得产物V；
5.合成权利要求1-3任一项所述的化合物的方法，包括如下步骤：将化合物V与DMF、POCl3作用得到化合物IV；化合物IV与盐酸羟胺或苯肼反应生成化合物II或III；化合物II或III用NCS处理，在碱性条件下，与取代的烯或炔发生1，3偶极加成反应生成最终化合物Ia或Ib；
6.权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤或抗病毒药物方面的应用。
7.一种药物组合物，含有权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及适当的载体或赋形剂。
8.权利要求7所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
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| CN112675176B (zh) * | 2020-12-23 | 2022-04-22 | 南京景瑞康分子医药科技有限公司 | Itm-1a8在制备预防和/或***药物中的应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1694698A (zh) * | 2002-09-06 | 2005-11-09 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 吡唑并吡啶及其制备方法和用途 |
| US20050282842A1 (en) * | 2002-10-03 | 2005-12-22 | Gudmundsson Kristjan S | Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives |
-
2008
- 2008-03-27 CN CN2008100525362A patent/CN101544634B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1694698A (zh) * | 2002-09-06 | 2005-11-09 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 吡唑并吡啶及其制备方法和用途 |
| US20050282842A1 (en) * | 2002-10-03 | 2005-12-22 | Gudmundsson Kristjan S | Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Medicinal Chemistry Letters》.1999,第9卷1979-1984. * |
| Satoru Kuroda et al..Discovery of FR166124,a novel water-soluble pyrazolo-[1,5-a]pyridine adenosine A1 receptor antagonist.《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》.1999,第9卷1979-1984. |
| Satoru Kuroda et al..Discovery of FR166124,a novel water-soluble pyrazolo-[1,5-a]pyridine adenosine A1 receptor antagonist.《Bioorganic & * |
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