DE69733135T2

DE69733135T2 - Substituierte imidazole mit cytokinin-inhibirender wirkung

Info

Publication number: DE69733135T2
Application number: DE69733135T
Authority: DE
Inventors: J. Nigel LIVERTON; W. John BUTCHER; A. David CLAREMON; T. Mark BILODEAU
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1996-06-10
Filing date: 1997-06-06
Publication date: 2006-03-02
Anticipated expiration: 2017-06-07
Also published as: AU3380997A; WO1997047618A1; ATE294174T1; JP2000515125A; EP0906307A1; AU708883B2; DE69733135D1; JP3418624B2; EP0906307A4; ES2239357T3; US5859041A; EP0906307B1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Imidazolverbindungen mit Zytokininhibierungswirkung. Zytokinvermittelte Erkrankungen und die Inhibierung, die Suppression und der Antagonismus von Zytokin werden im Rahmen von Erkrankungen oder Zuständen verwendet, bei denen eine übermäßige oder unkontrollierte Produktion von ein oder mehreren Zytokinen stattfindet. Beispiele für Zytokine, die betroffen sind, sind typischerweise u.a. Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8) und Tumornekrosefaktor (TNF).
Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor (TNF) werden durch eine Reihe von Zellen erzeugt, die bei der Immunregulierung und anderen physiologischen Zuständen beteiligt sind.
Es gibt viele Erkrankungszustände, die mit IL-1 in Verbindung stehen. Beispiele sind rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Endotoxämie, toxisches Schocksyndrom, akute und chronische Entzündungserkrankungen, wie z.B. die durch Endotoxin hervorgerufene Entzündungsreaktion oder Morbus Crohn; Tuberkulose, Atherosklerose, Muskeldegeneration, Kachexie, psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, Röteln-Arthritis und akute Synovitis. Jüngste Indizien bringen die IL-1-Aktivität auch mit Diabetes in Verbindung.
Es wurde gezeigt, daß Interleukin-1 eine Reihe von biologischen Aktivitäten vermittelt, die als wichtig bei der Immunregulierung und anderen physiologischen Zuständen betrachtet werden. [Siehe z.B. Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. Die bekannten biologischen Aktivitäten von IL-1 umfassen die Aktivierung von T-Helfer-Zellen, das Herbeiführen von Fieber, die Stimulation der Prostaglandin- oder Collagenaseproduktion, die neutrophile Chemotaxis, die Induktion von Akutphasenproteinen und die Senkung der Plasmaeisenkonzentration.
Eine übermäßige oder unkontrollierte Tumornekrosefaktor(TNF)-Produktion oder -Aktivität wurde mit der Vermittlung oder Verschlimmerung von rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, gichtartiger Arthritis und anderen arthritischen Zuständen, Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, gramnegativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, Atemnotsyndrom der Erwachsenen, zerebraler Malaria, chronischer Lungenentzündung, Silikose, Lungensarkoidose, Knochenresorptionserkrankungen, Reperfusionsverletzung, Graft-versus-Host-Reaktion, Transplantat-Abstoßungen, durch Infektion hervorgerufenes) Fieber und Myalgien, Kachexie als Sekundärerscheinung bei einer Infektion oder einem bösartigen Tumor, Kachexie als Sekundärerscheinung bei erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS), AIDS-bezogenem Komplex (ARC), Keloidbildung, Narbengewebebildung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Pyrese in Verbindung gebracht.
Es wurde auch gezeigt, daß Monokine, wie z.B. TNF, die HIV-Replikation in Monozyten und/oder Makrophagen aktivieren [Siehe Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87: 782–784 (1990)]. Daher unterstützt die Inhibierung der Monokinerzeugung oder -aktivität die Begrenzung des Fortschreitens von HIV. TNF ist auch in verschiedenen Rollen mit anderen Virusinfektionen, wie z.B. dem Cytomegalo-Virus (CMV), dem Influenza-Virus und dem Herpes-Virus, in Verbindung gebracht worden.
Interleukin-6 (IL-6) ist ein Zytokin, das das Immunsystem und die Hämatopoiese beeinflußt. Es wird von mehreren Säugetierzellarten als Reaktion auf Mittel wie IL-1 erzeugt und steht in Verbindung mit Erkrankungszuständen wie angiofollikulärer Lymphknotenhyperplasie.
Interleukin-8 (IL-8) ist ein chemotaktischer Faktor, der erstmals 1987 identifiziert und charakterisiert worden ist. Viele verschiedene Namen wurden dem IL-8 verliehen, wie z.B. Neutrophilanziehendes/-aktivierendes Protein-1 (NAP-1), monozytabgeleiteter neutrophiler chemotaktischer Faktor (MDNCF), Neutrophilaktivierungsfaktor (NAF) und chemotaktischer T-Zellen-Lymphozyt-Faktor. Ähnlich wie IL-1 wird IL-8 durch mehrere Zellarten erzeugt, einschließlich mononukleäre Zellen, Fibroblasten, Endothelzellen und Ketainozyten. Seine Produktion wird von IL-1, TNF und durch Lipopolysaccharid (LPS) hervorgerufen. IL-8- stimuliert eine Reihe von Zellfunktionen in vitro. Es ist ein chemischer Lockstoff für Neutrophile, T-Lymphozyten und Basophile. Es führt die Histaminfreisetzung aus Basophilen herbei. Es verursacht die Lysozomalenzymfreisetzung und den Respiratory Burst von Neutrophilen, und es wurde gezeigt, daß es die Oberflächenexpression von Mac-1 (CD11b/CD 18) auf Neutrophilen ohne die De-Novo-Proteinsynthese erhöht.
Es bleibt ein Bedarf nach Verbindungen, die zur Behandlung von zytokinvermittelten Erkrankungen geeignet sind und als solche die Produktion oder Aktivität von Zytokinen wie IL-1, IL-6, IL-8 und TNF inhibieren, supprimieren oder antagonisieren.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung, dargestellt durch Formel I:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
X eine direkte Bindung oder eine CH₂ oder CH₂CH₂-Gruppe ist,
einen 5- oder 6gliedrigen nichtaromatischen Heterocyclus bedeutet, der 1 oder 2 N-Atome enthält,
R^xH, C_1-6-Alkyl(R^q)₃ oder C_3-8-Cycloalkyl bedeutet,
jedes R unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl(R^q)₃, OC_1-6-Alkyl(R^q)₃, NH₂, NHC_1-6-Alkyl(R^q)₃, N(C_1-6-Alkyl(R^q)₃)₂, CO₂H und CF₃,
jedes R'' unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: C_1-6-Alkyl(R^q)₃, OC_1-6-Alkyl(R^q)₃, CONH₂, NH₂, NHC_1-6-Alkyl(R^q)₃, NHC_3-8-Cycloalkyl, N(C_1-6-Alkyl)₂, CO₂H, Heterocyclyl(R^q)₃, N(R^q')C(O)C_1-6-Alkyl(R^q)₃ und NR^q'C(O)NH(C_1-6-Alkyl(R^q)₃),
jedes R' unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: CO₂C_1-6-Alkyl(R^q)₃, C(O)C_1-6-Alkyl(R^q)₃, C_1-6-Alkyl(R^q)₃, OC_1-6-Alkyl(R^q)₃, CN und NO₂,
R^q ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: R^q', Halogen, CN, CO₂H, CO₂C_1-4-Alkyl, C(O)C_1-4-Alkyl, NH(R^q''), Aryl(R^a)₃, Heteroaryl(R^a)₃, NHC_1-4-Alkyl, N(C_1-4-Alkyl)₂, CONH₂, SH, S(O)_yC_1-6-Alkyl(R^a)₃, C(O)NHC_1-6-Alkyl(R^a)₃, C(O)N(C_1-6-Alkyl(R^a)₃)₂, C_3-8-Cycloalkyl, NHC(NH)NH₂, -Heteroalkyl(R^a)₃, -NHC(O)NH₂,
wobei
unabhängig mono- oder bicyclische Ringsysteme bedeuten, nichtaromatisch oder teilaromatisch, die 5–10 Ringatome enthalten, wovon 1–4 N sind und 0–1 O oder S(O)_y sind, wobei y gleich 0, 1 oder 2 ist, gegebenenfalls 1–2 Carbonylgruppen enthaltend,
jedes R^a unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, C_1-6-Alkyl, OC_1-6-Alkyl, Aralkyl, substituiertem Aralkyl, Heteroaralkyl, substituiertem Heteroaralkyl, Aralkoxy, substituiertem Aralkoxy, Halogen, Hydroxy, CN, CONH₂, CONHC_1-6-Alkyl, CON(C_1-6-Alkyl)₂, CO₂H, CO₂C_1-6-Alkyl, C(O)C_1-6-Alkyl, Phenyl, CF₃, SH, NO₂, SO_yC_1-6-Alkyl, wobei y wie oben definiert ist, SO₂NH₂, SO₂NHC_1-6-Alkyl, NHSO₂(subst.-Aryl), NHSO₂(subst.-Heteroaryl), NHSO₂C_1-6-Alkyl, NHSO₂-Aryl, NNSO₂-Heteroaryl, NH₂, NHC_1-6-Alkyl, N(C_1-6-Alkyl)₂, NHC(O)C_1-6-Alkyl, NHC(O)NH(C_1-6-Alkyl), C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl,
R^q' H, OH, C_1-4-Alkyl, -OC_1-4-Alkyl, Aryl oder C(O)C_1-4-Alkyl bedeutet und
R^q'' H, OH oder OC_1-4-Alkyl bedeutet,
wobei Aryl Phenyl oder Naphthyl ist,
Heteroaryl Thiophen, Purin, Imidazopyridin, Pyridin, Oxazol, Thiazol, Oxazin, Pyrazol, Tetrazol, Imidazol, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin, Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin, Phthalidyl oder Saccharinyl ist,
Heterocyclyl Piperidinyl, Morpholinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Imidazolinyl, Piperazinyl, Pyrrolidin-2-on und Piperidin-2-on ist,
Heteroalkyl eine Alkylgruppe ist, die 2–15 Kohlenstoffatome enthält und durch 1–4 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, unterbrochen ist,
Aralkyl C_1-15-Alkylaryl ist,
Heteroaralkyl C_1-15-Alkylheteroaryl ist,
Aralkoxy -OC_1-6-Alkylaryl ist,
substituiertes Aryl und Heteroaryl und die substituierten Teile von Aralkyl, Aralkoxy und Heteroaralkyl auch mit 1–3 Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Acyl, Acylamino, Aralkoxy, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino und Sulfonylamino.
Von der hierin beschriebenen Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt, die eine Verbindung der Formel I, wie sie oben definiert ist, in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
Ebenfalls von der Erfindung umfaßt ist ein Verfahren zur Behandlung einer zytokinvermittelten Erkrankung bei einem Säugetier, das die Verabreichung einer Menge einer Verbindung der Formel I, die zur Behandlung der zytokinvermittelten Erkrankung geeignet ist, an einen Säugetierpatienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfaßt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung wird hierin im Detail unter Verwendung der, sofern nichts anderes angegeben ist, nachstehend definierten Ausdrücke beschrieben.
Die Bezeichnung "Alkyl" bedeutet einen von einem monovalenten Alkan (Kohlenwasserstoff) abgeleiteten Rest, der, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 15 Kohlenstoffatome enthält. Er kann gerade oder verzweigt sein, und wenn er eine ausreichende Größe besitzt, z.B. C_3-15, kann er cyclisch sein. Bevorzugte gerade oder verzweigte Alkylgruppen sind u.a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und t-Butyl. Bevorzugte Cycloalkylgruppen sind u.a. Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Alkyl umfaßt auch eine mit einer Cycloalkylgruppe substituierte Alkylgruppe, wie z.B. Cyclopropylmethyl.
Alkyl umfaßt auch eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe, die einen Cycloalkylenteil enthält oder von diesem unterbrochen wird. Beispiele sind u.a. die folgenden:
wobei: x' und y' = 0–10; und w und z = 0–9.
Der/Die Alkylen- und monovalente(n) Alkylteil(e) der Alkylgruppe kann/können an einem beliebigen Verknüpfungspunkt an den Cycloalkylenteil gebunden sein.
Wenn substituiertes Alkyl vorhanden ist, bedeutet dies eine wie oben definierte gerade, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe, die mit 1–3 Gruppen substituiert ist, wie es in Bezug auf jede Variable definiert ist.
Heteroalkyl bedeutet eine Alkylgruppe, die 2–15 Kohlenstoffatome enthält und durch 1–4 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, unterbrochen ist.
Die Bezeichnung "Alkenyl" bedeutet einen geraden, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Vorzugsweise ist eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung vorhanden, und bis zu vier nichtaromatische (nichtresonierende) Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen können vorhanden sein. Bevorzugte Alkenylgruppen sind u.a. Ethenyl, Propenyl, Butenyl und Cyclohexenyl. Wie oben in bezug auf Alkyl beschrieben, kann der gerade, verzweigte oder cyclische Teil der Alkenylgruppe Doppelbindungen enthalten und substituiert sein, wenn eine substituierte Alkenylgruppe bereitgestellt wird.
Die Bezeichnung "Alkinyl" bedeutet einen geraden, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Bis zu drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen können vorhanden sein. Bevorzugte Alkinylgruppen sind u.a. Ethinyl, Propinyl und Butinyl. Wie oben in bezug auf Alkyl beschrieben, kann der gerade, verzweigte oder cyclische Teil der Alkinylgruppe Dreifachbindungen enthalten und substituiert sein, wenn eine substituierte Alkinylgruppe bereitgestellt wird.
Die Arylgruppen sind Phenyl und Naphthyl. Die Arylgruppen können ebenfalls substituiert sein, wie es nachstehend definiert ist. Bevorzugte substituierte Aryle sind u.a. Phenyl und Naphthyl, die mit einer oder zwei Gruppen substituiert sind.
Die Heteroarylgruppe ist gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert.
Heteroaryl ist Thiophen, Purin, Imidazopyridin, Pyridin, Oxazol, Thiazol, Oxazin, Pyrazol, Tetrazol, Imidazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin, Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin, Phthalidyl oder Saccharinyl, wie oben definiert.
Jedes R^a bedeutet unabhängig ein Element ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, C_1-6-Alkyl, OC_1-6-Alkyl, Aralkyl, substituiertem Aralkyl, Heteroaralkyl, substituiertem Heteroaralkyl, Aralkoxy, substituiertem Aralkoxy, Halogen, Hydroxy, CN, CONH₂, CONHC_1-6-Alkyl, CON(C_1-6-Alkyl)₂, CO₂H, CO₂C_1-6-Alkyl, C(O)C_1-6-Alkyl, Phenyl, CF₃, SH, NO₂, SO_yC_1-6-Alkyl, wobei y wie oben definiert ist, SO₂NH₂, SO₂NHC_1-6-Alkyl, NHSO₂(subst.-Aryl), NHSO₂(subst.-Heteroaryl), NHSO₂C_1-6-Alkyl, NHSO₂-Aryl, NHSO₂-Heteroaryl, NH₂, NHC_1-6-Alkyl, N(C_1-6-Alkyl)₂, NHC(O)C_1-6-Alkyl, NHC(O)NH(C_1-6-Alkyl), C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl. Bei substituiertem Aralkyl, substituiertem Heteroaralkyl und substituiertem Aralkoxy können die Aryl-, Heteroaryl- oder Alkylteile darin entsprechend substituiert sein.
Substituiertes Alkyl, Aryl und Heteroaryl und die substituierten Teile von Aralkyl, Aralkoxy, Heteroaralkoxy und ähnliche Gruppen sind mit 1–3 Gruppen substituiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, Hydroxy, Cyano, Acyl, Acylamino, Aralkoxy, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkyl, Aryloxy, Aryl, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino und Sulfonylamino.
Die Bezeichnungen "Heterocycloalkyl" und "Heterocyclyl" bedeuten eine Cycloalkylgruppe (nichtaromatisch), bei der eines der Kohlenstoffatome in dem Ring durch ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S(O)_y oder N, ersetzt ist und bei der bis zu drei zusätzliche Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch die genannten Heteroatome ersetzt sein können. Wenn drei Heteroatome im Heterocyclus vorhanden sind, sind sie nicht alle miteinander verknüpft.
Beispiele für Heterocyclyle sind Piperidinyl, Morpholinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Imidazolinyl, Piperazinyl, Pyrrolidin-2-onyl, Piperidin-2-onyl und dergleichen.
So wie hierin verwendet, bedeutet Acyl -C(O)C_1-6-Alkyl und -C(O)-Aryl.
Acylamino bedeutet die Gruppe -NHC(O)C_1-6-Alkyl und -NHC(O)-Aryl.
Aralkoxy bedeutet die Gruppe -OC_1-6-Alkylaryl.
Alkylsulfonyl bedeutet die Gruppe -SO₂C_1-6-Alkyl.
Alkylsulfonylamino bedeutet die Gruppe -NHSO₂C_1-6-Alkyl.
Arylsulfonylamino bedeutet die Gruppe -NHSO₂-Aryl.
Alkylaminocarbonyl bedeutet die Gruppe -C(O)NHC_1-6-Alkyl.
Aryloxy bedeutet die Gruppe -O-Aryl.
Sulfonylamino bedeutet die Gruppe -NHSO₃H.
Halogen bedeutet Cl, F, Br und I, ausgewählt auf unabhängiger Basis.
sind optionale Substituenten, die an die HETCy-Gruppe geknüpft sind.
bedeuten unabhängig mono- oder bicyclische Ringsysteme, nichtaromatisch oder teilaromatisch, die 5–10 Ringatome enthalten, wovon 1–4 N sind und 0–1 O oder S(O)_y sind, wobei y gleich 0, 1 oder 2 ist, und wenn sie teilaromatisch sind, enthält der nichtaromatische Teil davon gegebenenfalls 1–2 Carbonylgruppen. Somit können diese Ringsysteme Heteroaryl oder Heterocyclus sein, wie sie oben definiert sind.
ist durch ein im Ringsystem enthaltenes Stickstoffatom entweder direkt oder durch eine Verknüpfungsgruppe, die Teil von R' ist, mit HETCy verknüpft. Beispiele sind u.a. Phthalidyl und Saccharinyl, wie es nachstehend weiter definiert ist.
ist genauso an HETCy geknüpft, allerdings durch ein Kohlenstoffatom im Ringsystem.
Die Bezeichnung Phthalidyl bedeutet die Heteroarylgruppe:
Die Bezeichnung Saccharinyl bedeutet die Heteroarylgruppe:
Die Bezeichnung "TNF-vermittelte Erkrankung oder TNF-vermittelter Erkrankungszustand" bedeutet Erkrankungszustände, bei denen TNF eine Rolle spielt, entweder dadurch, daß TNF selbst erzeugt wird oder erhöhte Aktivitätsgrade von TNF erzeugt werden, oder dadurch, daß die Freisetzung eines anderen Monokins bewirkt wird, wie z.B., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, IL-1 oder IL-6. Ein Erkrankungszustand, bei dem zum Beispiel IL-1 eine Hauptkomponente ist und dessen Produktion oder Wirkung als Reaktion auf TNF zunimmt oder das als Reaktion auf TNF abgesondert wird, würde deshalb als ein durch TNF vermittelter Erkrankungszustand angesehen werden.
Die Bezeichnung "Zytokin", wie sie hier verwendet wird, soll jegliches abgesonderte Polypeptid bedeuten, das die Funktionen der Zellen beeinflußt und ein Molekül ist, das Wechselwirkungen zwischen Zellen bei der Immun-, Entzündungs- oder hämatopoietischen Reaktion moduliert. Ein Zytokin umfaßt, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Monokine und Lymphokine, egal welche Zellen sie erzeugen. Beispiele für Zytokine sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-a) und Tumornekrosefaktor-beta (TNF-b).
Mit der Bezeichnung "zytokinstörende oder zytokinsenkende Menge" ist eine Menge einer Verbindung der Formel I gemeint, die eine Abnahme des In-vivo-Aktivitätsgrades des Zytokins auf normale oder weniger als normale Werte zur Folge haben wird, wenn sie dem Patienten zur Prophylaxe oder therapeutischen Behandlung eines Erkrankungszustandes, der durch übermäßige oder unkontrollierte Zytokinproduktion oder -aktivität verschlimmert oder verursacht wird, verabreicht wird.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen und in racemischen und optisch aktiven Formen vorliegen. Alle sind vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt.
HETCy ist vorzugsweise eine Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe und besonders bevorzugt eine 4-Piperidinylgruppe. Innerhalb dieser Unterklasse von Verbindung sind alle anderen Variablen wie zuvor definiert.
Eine weitere Unterklasse von Interesse umfaßt Verbindungen der Formel I, bei denen 1–3 R-Gruppen vorliegen und jede gegebenenfalls ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl(R^q)₃, OC_1-6-Alkyl(R^q)₃, NH₂, NHC_1-6-Alkyl(R^q)₃, N(C_1-6-Alkyl(R^q)₃)₂ und CF₃. Innerhalb dieser Unterklasse von Verbindungen sind alle anderen Variablen wie zuvor definiert.
Speziell betrifft eine Unterklasse von Interesse Verbindungen der Formel I, bei denen ein oder zwei R-Gruppen vorliegen, ausgewählt aus Halogen und CF₃. Innerhalb dieser Unterklasse von Verbindungen sind alle anderen Variablen wie zuvor definiert.
Speziell bedeutet R^x H, CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH₂CH₂CN₂CH₃,
oder
Innerhalb dieser Unterklasse von Verbindungen sind alle anderen Variablen wie zuvor definiert.
X bedeutet vorzugsweise eine direkte Bindung. Innerhalb dieser Unterklasse von Verbindungen sind alle anderen Variablen wie zuvor definiert.
Eine bevorzugtere Unterklasse von Verbindungen der Erfindung wird dargestellt durch die Formel I, wobei:
eine oder zwei R''-Gruppen vorliegen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: NH₂, NHC_1-6-Alkyl(R^q)₃, N(C_1-6-Alkyl)₂, C_1-6-Alkyl(R^q)₃, OC_1-6-Alkyl(R^q)₃ und Heterocyclyl(R^q)₃,
HETCy eine Piperidinylgruppe bedeutet,
null oder ein R' vorhanden sind, das ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl(R^q)₃, -CO₂C_1-6-Alkyl(R^q)₃ und -C(O)C_1-6-Alkyl(R^q)₃,
ein oder zwei R-Gruppen vorhanden sind, ausgewählt aus Halogen und CF₃,
R^x H, C_3-8 Cycloalkyl oder C_1-6-Alkyl(R^q)₃ ist und
X eine direkte Bindung darstellt.
Eine bevorzugtere Unterklasse von Verbindungen der Erfindung wird dargestellt durch Formel I, wobei:
eine R''-Gruppe vorhanden ist und ausgewählt ist aus:
HETCy eine 4-Piperidinylgruppe bedeutet,
R' fehlt,
ein oder zwei R-Gruppen vorhanden sind, ausgewählt aus Halogen und CF₃,
bedeutet und
X eine direkte Bindung bedeutet.
Repräsentative Spezies, die von der vorliegenden Erfindung umfaßt sind, sind u.a. die folgenden:
So wie hier verwendet, bedeutet THF Tetrahydrofuran, DMF bedeutet Dimethylformamid, und HOBT bedeutet Hydroxybenzotriazol.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch Verfahren hergestellt, die in den begleitenden Schemata veranschaulicht sind. Das allgemeine Verfahren zur Herstellung des Imidazol-Kerns ist in Schema 1 skizziert. 2-Mercaptopyrimidin 1 (im Handel erhältlich von Aldrich Chemicals Inc) wird mit einem Dialkyldimethylformamidacetal, wie z.B. Dimethylformamiddimethylacetal, in Lösungsmittel (z.B. Toluol) in Gegenwart einer Base, z.B. Diisopropylethylamin, umgesetzt. Die Deprotonierung des Produkts 2 mit einer starken Base, wie z.B. Lithiumdiisopropylamid, und das Quenchen des Anions mit einem geeignet substituierten N,O-Dimethylhydroxamid 3 ergibt ein Keton 4. Die Bildung des Oximinoketons 5 kann unter sauren Bedingungen entweder mit einem anorganischen Nitrit (z.B. Natriumnitrit) oder einem organischen Nitrit (z.B. t-Butylnitrit) durchgeführt werden. Die Reaktion des Oximinoketons mit einem geeignet funktionalisierten und geschützten Aminoaldehyd und einem Ammoniumsalz (z.B. Ammoniumacetat) in Essigsäure führt zu einem Hydroxyimidazol 6. Die Reduktion zum Imidazol 7 kann durch eine Reihe von Verfahren bewirkt werden, die in der Literatur beschrieben sind (Hydrierung, Reaktion mit PCl₃ oder Titantrichlorid). Das Imidazol kann dann entweder durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid und einer Base in Lösungsmittel (z.B. Methyliodid, Cäsiumcarbonat, DMF) oder durch Erwärmen mit einem Dimethylformamiddialkylacetal unverdünnt oder in einem Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamiddimethylacetal in Toluol) alkyliert werden, um eine Mischung aus den Isomeren 8 und 9 zu ergeben, die durch Chromatographie trennbar ist.
Wie in Schema 2 gezeigt, kann das Methylthiopyrimidin zum Beispiel mit Oxon in Methanol zum Methylsulfonylpyrimidin oxidiert werden und anschließend die Methylsulfonylgruppe mit einem Amin verdrängt werden, um ein Aminopyrimidinderivat zu ergeben. Das Entfernen der Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe könnte dann durch Behandlung mit Bromwasserstoff in Essigsäure oder wäßriger Salzsäure durchgeführt werden.
Schema 3 veranschaulicht Verbindungen, die nach der in Schema 2 beschriebenen Amin-Verdrängungsreaktion erhalten werden können, bei der das verwendete Amin 4-Methoxybenzylamin ist. Die Reduktion des Zwischenprodukts 10 mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt das N-Methylpiperidinderivat 13. Die Behandlung mit Bromwasserstoff in Essigsäure ergibt das Piperidin 12, und die Behandlung mit Salzsäure am Rückfluß führt zu 11. Das Piperidin von Verbindung 12 kann zum Beispiel durch reduktive Alkylierung weiter umgesetzt werden, um 14 zu ergeben, oder durch Acylierung, um die Verbindungen 15 zu ergeben.
Alternativ kann die Methansulfonylgruppe mit Cyanid wie in Schema 4 gezeigt verdrängt werden, um 17 zu ergeben. Verbindung 17 kann dann in eine Reihe verschiedener Produkte umgewandelt werden. Die Verwendung von refluxierender Salzsäure führt zum Stamm-Pyrimidin 19, während Bromwasserstoff in Essigsäure das Carboxamid 20 ergibt, welches unter basischen Bedingungen, z.B. mit wäßriger Natriumhydroxidlösung, zur Säure 21 hydrolysiert werden kann.
Die Reaktionen am Piperidin-Stickstoff können ebenfalls vor der Verdrängung des Sulfonylpyrimidins durchgeführt werden, wie es in Schema 5 gezeigt ist. Der Piperidin-Stickstoff von 22 kann acyliert werden, indem zum Beispiel EDC, HOBt und Triethylamin und eine geeignete Carbonsäure in DMF eingesetzt wird, um 23 zu ergeben, und anschließend die Sulfonylgruppe mit einem Amin, z.B. Ammoniak, verdrängt werden, um 24 zu ergeben.
Das Aminopyrimidin kann auch acyliert werden, zum Beispiel durch Behandlung mit einem geeigneten Säurechlorid (Schema 6), um 26 zu ergeben, von dem die Schutzgruppe mit Bromwasserstoff in Essigsäure entfernt werden kann, um die Verbindungen 27 zu ergeben.
SCHEMA 1
SCHEMA 1, Fortsetzung
SCHEMA 2
SCHEMA 2, Fortsetzung
SCHEMA 3
SCHEMA 3, FORTSETZUNG
SCHEMA 4
SCHEMA 4, FORTSETZUNG
SCHEMA 5
SCHEMA 6
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich in verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren Salzformen. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet diejenigen Salzformen, die dem Pharmazeuten offensichtlich sein würden, d.h. diejenigen, die im wesentlichen nichttoxisch sind und die erwünschten pharmakokinetischen Eigenschaften, Schmackhaftigkeit, Absorption, Verteilung, Metabolismus oder Exkretion zur Verfügung stellen. Andere Faktoren, die praktischerer Natur sind, die ebenfalls bei der Auswahl von Bedeutung sind, sind die Kosten der Rohmaterialien, die Leichtigkeit der Kristallisation, die Ausbeute, die Stabilität, die Hygroskopizität und die Fließfähigkeit der resultierenden Arzneistoffmasse. Zweckmäßigerweise können pharmazeutische Zusammensetzungen aus den Wirkstoffen in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern hergestellt werden.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I sind u.a. die herkömmlichen nichttoxischen Salze oder die quaternären Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel I, die z.B. aus nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden. Zum Beispiel sind solche nichttoxischen Salze u.a. diejenigen, die von anorganischen Säuren stammen, wie z.B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor-, Salpetersäure und dergleichen, und die Salze, die aus organischen Säuren stammen, wie z.B. Essig-, Propion-, Succin-, Glycol-, Stearin-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Pamoa-, Sulfanil-, 2-Acetoxybenzoe-, Fumar-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Oxal-, Isoethionsäure und dergleichen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der vorliegenden Erfindung können durch herkömmliche chemische Verfahren synthetisiert werden. Im allgemeinen werden die Salze durch Umsetzung der freien Base oder Säure mit stöchiometrischen Mengen oder mit einem Überschuß der erwünschten salzbildenden anorganischen oder organischen Säure oder Base in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Lösungsmittelkombinationen hergestellt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können asymmetrische Zentren besitzen und als Racemate, racemische Mischungen und als einzelne Diastereomere auftreten. Alle diese Isomere, einschließlich optischer Isomere, sind von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Die Verbindungen der Formel I können bei der prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungszuständen bei Säugetieren, die durch eine übermäßige oder unkontrollierte Produktion von Zytokinen, z.B. IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF, verschlimmert oder verursacht werden, verwendet werden.
Da die Verbindungen der Formel I Zytokine inhibieren, sind die Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen geeignet, die mit der Anwesenheit oder Aktivität von Zytokin zusammenhängen, wie z.B. rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, gichtartiger Arthritis und andere arthritische Zuständen.
Die Verbindungen der Formel I sind auch zur Behandlung von Erkrankungszuständen geeignet, die durch eine übermäßige oder unkontrollierte TNF-Produktion oder -Aktivität vermittelt werden. Solche Erkrankungen sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Atemnotsyndrom der Erwachsenen, zerebrale Malaria, chronische Lungenentzündung, Silikose, Lungensarkoi dose, Knochenresorptionserkrankungen, wie z.B. Osteoporose, Reperfusionsverletzung, Graftversus-Host-Reaktion, Transplantat-Abstoßungen, Fieber, durch Infektion hervorgerufene Myalgien, Kachexie als Sekundärerscheinung bei einer Infektion oder einem bösartigen Tumor, Kachexie als Sekundärerscheinung bei erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-bezogener Komplex), Keloidbildung, Narbengewebebildung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Pyrese, AIDS und andere Virusinfektionen, wie z.B. Cytomegalo-Virus(CMV), Influenza-Virus und die Herpes-Virusfamilie, wie z.B. Herpes Zoster oder Simplex I und II.
Die Verbindungen der Formel I sind auch topisch zur Entzündungsbehandlung geeignet, wie z.B. zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarfhritis, gichtartiger Arthritis und anderen arthritischen Zuständen; entzündeten Gelenken, Ekzemen, Psoriasis oder anderen Hautentzündungszuständen, wie z.B. Sonnenbrand; Augenentzündungszuständen, einschließlich Konjunktivitis; Pyrese, Schmerz und anderen mit einer Entzündung verbundenen Zuständen.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen, die durch übermäßige IL-8-Aktivität gekennzeichnet sind. Diese Erkrankungszustände sind u.a. Psoriasis, entzündliche Darmerkrankung, Asthma, Herz- und Nieren-Reperfusionsverletzung, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Thrombose und Glomerulonephritis.
Die Erfindung umfaßt somit ein Verfahren zur Behandlung von Psoriasis, entzündlicher Darmerkrankung, Asthma, Herz- und Nieren-Reperfusionsverletzung, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Thrombose und Glomerulonephritis bei einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, umfassend die Verabreichung einer Verbindung der Formel I in einer Menge, die zur Behandlung der Erkrankung oder des Zustandes wirksam ist, an das Säugetier.
Bei der Verabreichung an einen Patienten zur Behandlung einer Erkrankung, die mit einem Zytokin oder mit Zytokinen zusammenhängt, kann die verwendete Dosis innerhalb weiter Grenzen variiert werden, je nach der Art der Erkrankung, dem Alter und dem allgemeinen Zustand des Patienten, der speziellen verabreichten Verbindung, dem Vorliegen von oder dem Grad der Toxizität oder den nachteiligen Auswirkungen, die mit dem Arzneistoff verbunden sind, und anderen Faktoren. Ein repräsentatives Beispiel für einen geeigneten Dosisbereich ist von so niedrig wie etwa 0,01 mg/kg bis so hoch wie etwa 100 mg/kg. Die verabreichte Dosis überläßt man im allgemeinen jedoch dem Ermessen des Arztes.
Die Behandlungsverfahren können durch parenterale Verabreichung der Verbindung der Formel I durchgeführt werden. Die Bezeichnung "parenteral", so wie sie hier verwendet wird, umfaßt die intravenöse, intramuskuläre oder intraperitoneale Verabreichung. Die subkutanen und intramuskulären Formen der parenteralen Verabreichung sind im allgemeinen bevorzugt. Die vorliegende Erfindung kann auch durch subkutane, intranasale, intrarektale, transdermale oder intravaginale Verabreichung der Verbindung der Formel I durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I können auch durch Inhalation verabreicht werden. Mit "Inhalation" ist die intranasale oder orale Inhalationsverabreichung gemeint. Geeignete Dosisformen für eine solche Verabreichung, wie z.B. eine Aerosolformulierung oder ein Inhalator für eine abgemessene Dosis, können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Die Verbindungen der Formel I können auch in Kombination mit einer zweiten therapeutisch wirksamen Verbindung in pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten sein.
Die eingesetzten pharmazeutischen Träger können zum Beispiel entweder fest, flüssig oder gasförmig sein. Beispiele für feste Träger sind u.a. Lactose, Porzellanerde, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Akaziengummi, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Beispiele für flüssige Träger sind u.a. Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Wasser und dergleichen. Beispiele für gasförmige Träger sind u.a. Kohlendioxid und Stickstoff.
Ähnlich kann der Träger oder das Verdünnungsmittel im Stand der Technik gut bekannte Zeitverzögerungsmaterialien, wie z.B. Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, alleine oder mit einem Wachs umfassen.
Eine große Vielzahl pharmazeutischer Dosisformen kann verwendet werden. Wenn eine feste Dosis zur oralen Verabreichung verwendet wird, kann das Präparat in Form einer Tablette, Hartgelatinekapsel, einer Pastille oder Lutschtablette vorliegen. Die Menge des festen Trägers wird stark variieren, im allgemeinen wird sie jedoch etwa 0,025 mg bis etwa 1 g betragen. Wenn eine flüssige Dosisform zur oralen Verabreichung erwünscht ist, liegt das Präparat typischerweise in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer Suspension oder Lösung vor. Wenn eine parenterale Dosisform eingesetzt werden soll, kann der Arzneistoff in fester oder flüssiger Form vorliegen und zur direkten Verabreichung formuliert sein oder sich zur Wiederauflösung eignen.
Topische Dosisformen sind ebenfalls umfaßt. Beispiele für topische Dosisformen sind Feststoffe, Flüssigkeiten und Halbfeststoffe. Feststoffe würden Pulver, Breie und dergleichen umfassen. Flüssigkeiten umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Halbfeststoffe sind u.a. Cremes, Salben, Gele und dergleichen.
Die Menge einer topisch verwendeten Verbindung der Formel I wird natürlich mit der gewählten Verbindung, der Natur und der Schwere des Zustandes variieren und kann nach Ermessen des Arztes variiert werden. Eine repräsentative topische Dosis einer Verbindung der Formel I beträgt von so niedrig wie etwa 0,01 mg bis so hoch wie etwa 2,0 g, verabreicht ein- bis viermal, vorzugsweise ein- bis zweimal, täglich.
Der Wirkstoff kann zur topischen Verabreichung etwa 0,001% bis etwa 10% Gew./Gew ausmachen.
Tropfen gemäß der vorliegenden Erfindung können sterile oder nichtsterile wäßrige oder Öllösungen oder -suspensionen umfassen und können durch Auflösen des Wirkstoffs in einer geeigneten wäßrigen Lösung hergestellt werden, wobei gegebenenfalls ein bakterizides und/oder fungizides Mittel und/oder ein beliebiger anderer geeigneter Konservierungsstoff und gegebenenfalls ein oberflächenaktives Mittel eingebaut werden/wird. Die resultierende Lösung kann durch Filtration geklärt und in einen geeigneten Behälter überführt werden, welcher dann verschlossen und durch Behandlung im Autoklaven oder durch halbstündiges Aufrechterhalten einer Temperatur von 98–100°C sterilisiert wird. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und aseptisch in den Behälter überführt werden. Beispiele für bakterizide und fungizide Mittel, die sich zur Aufnahme in die Tropfen eignen, sind Phenylquecksilbernitrat oder -acetat (0,002%), Benzalkoniumchlorid (0,01%) und Chlorhexidinacetat (0,01%). Geeignete Lösungsmittel zur Herstellung einer öligen Lösung sind u.a. Glycerin, verdünnter Alkohol und Propylenglycol.
Lotionen gemäß der vorliegenden Erfindung sind u.a. diejenigen, die sich zum Auftrag auf die Haut oder das Auge eignen. Eine Augenlotion kann eine sterile wäßrige Lösung umfassen, die gegebenenfalls ein Bakterizid enthält, und sie kann durch Verfahren hergestellt werden, die ähnlich den Verfahren zur Herstellung von Tropfen sind. Lotionen oder Einreibemittel zum Auftrag auf die Haut können auch ein Mittel zur Beschleunigung der Trocknung und zur Kühlung der Haut, wie z.B. einen Alkohol oder Aceton, und/oder ein Feuchthaltemittel, wie z.B. Glycerin oder ein Öl wie Rizinusöl oder Arachisöl, enthalten.
Cremes, Salben oder Pasten gemäß der vorliegenden Erfindung sind halbfeste Formulierungen des Wirkstoffs zur äußeren Anwendung. Sie können durch Vermischen des Wirkstoffs in feinverteilter oder pulveriger Form alleine oder in Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeit mit einem fettigen oder nichtfettigen Grundstoff erhalten werden. Der Grundstoff kann Kohlenwasserstoffe umfassen, wie z.B. Hart-, Weich- oder Flüssigparaffin, Glycerin, Bienenwachs, eine Metallseife; eine Gummilösung; ein Öl natürlichen Ursprungs, wie z.B. Mandel-, Mais-, Arachis-, Rizinus- oder Olivenöl; Wollfett oder dessen Derivate oder eine Fettsäure, wie z.B. Stearin- oder Ölsäure, zusammen mit einem Alkohol, wie z.B. Propylenglycol oder Makrogelen. Die Formulierung kann ein beliebiges geeignetes oberflächenaktives Mittel, wie z.B. anionisches, kationisches oder nichtionisches Tensid, z.B. Sorbitanester oder Polyoxyethylenderivate davon, umfassen. Suspendiermittel, wie z.B. natürliche Gummen, Cellulosederivate oder anorganische Materialien wie Kieselsäuren, und andere Bestandteile, wie z.B. Lanolin, können ebenfalls umfaßt sein.
BEISPIEL 1 4-METHOXYBENZYL-[4-[2-PIPERIDIN-4-YL-5-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-3H-IMIDAZOL-4-YL]PYRIMIDIN-2-YL]AMIN
Schritt 1-A
2-Methylthio-4-methylpyrimidin
Zu 2-Mercapto-4-methylpyrimidin·HCl (50,0 g, 0,307 mol) in Toluol (750 ml) unter Argon wurde Diisopropylethylamin (80,0 ml, 0,467 mol) zugegeben, gefolgt von N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (100 ml), und die Mischung wurde 4 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktion im Vakuum zu einem Öl eingeengt, in Ether (400 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt, das im Vakuum destilliert wurde, um 2-Methylthio-4-methylpyrimidin (36,4 g) als ein Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) d 8,37 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 2,55 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
Schritt 1-B
2-(2-Methylthiopyrimidin-4-yl)-1-(3-trifluormethylphenyl)ethanon
Zu einer Lösung von Diisopropylamin (7,9 ml, 0,056 mol) in THF (100 ml) bei –78°C unter Argon wurde 2,5 M N-Butyllithium (22,5 ml, 0,056 mol) zugegeben, nach 5 Minuten gefolgt von einer Lösung von 2-Methylthio-4-methylpyrimidin (5,27 g, 0,0376 mol) in THF (20 ml). Nach dem 15minütigen Rühren bei –78°C wurde eine Lösung von N-Methoxy-N-methyl-3-trifluormethylbenzamid (9,63 g, 0,041 mol) in THF (90 ml) zugegeben. Man ließ die Reaktion auf 0°C erwärmen und quenchte sie dann durch Gießen in Wasser (400 ml) und Ethylacetat (400 ml). Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Ethylacetat (200 ml) gewaschen. Die Ethylacetat-Extrakte wurden vereint, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff (11,9 g) eingeengt. Das Verreiben mit 10% Ether/Hexan (100 ml) ergab 9,5 g der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃) (Mischung aus Keto- und Enol-Tautomeren) d 6,0–8,5 (m, 6H, Rotamere), 2,4–2,7 (m, 3H).
Schritt 1-C
1-(2-Methylthiopyrimidin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)ethan-1,2-dion-1-oxim
Zu einer Mischung aus 2-(2-Methylthiopyrimidin-4-yl)-1-(3-trifluormethylphenyl)ethanon (4,5 g, 0,0144 mol) in Essigsäure (67 ml) wurde THF (54 ml) und Wasser (9 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf +5°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Natriumnitrit (1,34 g, 0,0194 mol) versetzt, während die Temperatur unter +10°C gehalten wurde. Nach dem Ende der Zugabe ließ man die Reaktion 1 Stunde lang auf Raumtemperatur erwärmen, verdünnt sie mit Wasser (200 ml) und Ethylacetat (200 ml) und stellte den pH-Wert mit 3 N NaOH auf 7,5 ein. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereint, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Ausbeute 4,9 g.
¹H-NMR (CDCl₃) d 8,58 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,18 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 2,18 (s, 3H), 1,60 (br. s, 1H).
Schritt 1-D
4-[1-Hydroxy-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
Zu einer Mischung aus 1-(2-Methylthiopyrimidin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)ethan-1,2-dion-1-oxim (5,0 g, 0,0146 mol) und N-Carbobenzyloxypiperidin-4-carboxaldehyd [Amici et al., Eur. J. Med. Chem. 26, 625–631 (1991)] (4,70 g, 0,019 mol) in Essigsäure (140 ml) wurde Ammoniumacetat (23 g, 0,295 mol) zugegeben. Die Mischung wurde 1–1/2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingeengt, um den Großteil der Essigsäure zu entfernen. Der Rückstand wurde in Wasser (200 ml) und Ethylacetat (400 ml) gelöst und der pH-Wert mit 3 N Natriumhydroxid auf 7,5 eingestellt. Die Ethylacetatschicht wurde entfernt, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, um ein Öl zu ergeben (9,5 g Rohprodukt). Das Öl wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
Schritt 1-E
4-[5-(2-Methylthiopyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
Zu einer gerührten Lösung von 4-[1-Hydroxy-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (9,5 g, roh, 0,0146 mol) in Methanol (130 ml) bei 20°C wurde Titan(III)chlorid (25 ml, 0,029 mol, 15 Gew.-% in 20–30% HCl) tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Man ließ die Reaktion 3 Stunden lang rühren und quenchte sie, indem sie langsam in eine Mischung aus 10%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (1,5 l) und Ethylacetat (600 ml) gegossen wurde. Nach 30minütigem Rühren wurde die organische Schicht entfernt und der wäßrige Extrakt mit Ethylacetat (2 × 200 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden vereint, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde auf Silica mit 60% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um nach dem Einengen der produkthaltigen Fraktionen 6,35 g eines gelben Schaums zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) d 10,18 (br. s, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,2–7,8 (m, 9H), 6,95 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,30 (br. s, 2H), 3,0 (br. m, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,7–2,2 (m, 4H).
Schritt 1-F
4-[5-(2-Methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzvlester
Zu einer gerührten Lösung von 4-[5-(2-Methylthiopyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (2,5 g, 0,0045 mol) in Methanol (75 ml) bei 20°C wurde langsam eine wäßrige Lösung (75 ml) von Oxone^® (8,32 g, 0,0135 mol) zugegeben. Man ließ die Reaktion 4 Stunden lang rühren, engte sie im Vakuum ein, um das Methanol zu entfernen, verdünnte sie mit 10%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) und extrahierte sie mit Ethylacetat (2 × 150 ml). Die organischen Extrakte wurden vereint, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung (2,75 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) d 11,06 (s, 1H), 7,5–8,6 (m, 6H), 7,35 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,30 (br. s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,7–3,1 (m, 3H), 1,8–2,2 (m, 4H).
Schritt 1-G
4-[5-(2-(4-Methoxybenzylamino)pyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
Eine Mischung aus 4-[5-(2-Methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1Himidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (1,5 g, 0,00256 mol) und 4-Methoxybenzylamin (3,51 g, 0,026 mol) wurde 10 Minuten lang in einem Druckrohr auf 140°C erhitzt. Man ließ die Mischung abkühlen, und der Rückstand wurde auf Silica mit 5% Methanol/Methylenchlorid säulenchromatographiert, um nach dem Einengen der produkthaltigen Fraktionen im Vakuum 1,52 g eines gelben Pulvers zu ergeben.
Anal. Berechn. für C₃₅H₃₃N₆O₃F₃: C, 65,41; H, 5,18; N, 13,08.
Gefunden: C, 65,12; H, 5,29; N, 12,98.
Schritt 1-H
4-Methoxybenzyl-[4-]2-piperidin-4-yl-5-(3-trifluormethylphenyl)-3H-imidazol-4-yl]pyrimidin-2-yl]amin
Zu einer gerührten Lösung von 4-[5-[2-(4-Methoxybenzylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (1,0 g, 0,00156 mol) in Methylenchlorid (16 ml) unter Argon wurde langsam 30%iger Bromwasserstoff in Essigsäure (16 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 20°C gerührt und anschließend mit Diethylether (160 ml) verdünnt. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, filtriert und der Feststoff mit Ether (10 ml) gewaschen. Der resultierende Feststoff wurde in 10%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (40 ml) und Methylenchlorid (50 ml) gelöst. Das Methylenchlorid wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid (25 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Schaum (0,80 g) eingeengt. Der Feststoff wurde auf Silica mit Methylenchlorid/Methanol/wäßrigem Ammoniumhydroxid (90:10:2) chromatographiert, um nach dem Einengen der produkthaltigen Fraktionen 180 mg der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) d 9,8 (br. s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,78 (br. s, 1H), 5,44 (br. s, 1H), 4,6 (br. s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 1,6–2,2 (m, 4H).
Die folgenden Beispiele (2–16) wurden wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt und entweder durch Kieselgelchromatographie, um die freie Base zu ergeben, durch präparative HPLC, um nach dem Gefriertrocknen das Trifluoressigsäuresalz zu ergeben, oder durch Kristallisation der Hydrobromidsalze isoliert.
BEISPIEL 2 4-[5-(2-METHYLAMINOPYRIMIDIN-4-YL)-4-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-1H-IMIDAZOL-2-YL]PIPERIDIN-1-CARBONSÄUREBENZYLESTER
Zu einer gerührten Lösung von 4-[5-(2-Methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (Beispiel 1F) (0,5 g, 0,8 mmol) in Ethanol (10 ml) in einem Druckgefäß (50 ml) wurde 40%iges wäßriges Methylamin (20 ml) zugegeben. Das Gefäß wurde verschlossen und anschließend 3 Stunden lang auf 100°C erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt, im Vakuum eingeengt und auf Silica mit Methylenchlorid/Methanol/ wäßrigem Ammoniumhydroxid (95:5:1) chromatographiert, um 0,42 g Produkt zu ergeben. Die Kristallisation aus Ether (15 ml) ergab 0,30 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
Anal. Berechn. für C₂₈H₂₇N₆O₂F₃: C 62,68; H, 5,07; N, 15,66.
Gefunden: C, 62,89; H, 5,05; N, 15,92.
BEISPIEL 3 4-[5-(2-METHYLAMINOPYRIMIDIN-4-YL)-4-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-1H-IMIDAZOL-2-YL]PIPERIDIN
Die Titelverbindung wurde aus 4-[5-[2-(Methylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenrylester (Beispiel 1F) wie in Beispiel 1, Schritt H, beschrieben hergestellt.
Anal. Berechn. für C₂₀H₂₁N₆F₃: C, 59,69; H, 5,26; N, 20,88.
Gefunden: C, 59,62; H, 5,31; N, 20,95.
BEISPIEL 4 4-[5-(2-DIMETHYLAMINOPYRIMIDIN-4-YL)-4-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-1H-IMIDAZOL-2-YL]PIPERIDIN
Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise aus 4-[5-(2-Methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (Beispiel 1F) wie in Beispiel 1, Schritte G (wobei 4-Methoxybenzylamin durch 40%iges wäßriges Dimethylamin ersetzt wurde) und H, hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) d 9,9 (br. s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,9 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,54 (br. s, 1H), 3,2 (m, 6H), 3,0 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 1,7–2,2 (m, 6H).
Massenspektralanalyse – M⁺¹ = 417.
BEISPIEL 5 4-[5-[2-(1-PIPERIDINYL)PYRIMIDIN-4-YL]-4-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-1H-IMIDAZOL-2-YL]PIPERIDIN
Die Titelverbindung wurde aus 4-[5-(2-Methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (Beispiel 1F) wie in Beispiel 1, Schritte G (wobei 4-Methoxybenzylamin durch Piperidin ersetzt wurde) und H, hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) d 9,8 (br. s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 3,80 (br. s, 4H), 3,22 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 1,4–2,2 (m, 10H).
BEISPIEL 6 (R)-4-[5-(2-(1-PHENYLETHYLAMINO)PYRIMIDIN-4-YL)-4-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-1H-IMIDAZOL-2-YL]PIPERIDIN-1-CARBONSÄUREBENZYLESTER
Die Titelverbindung wurde aus 4-[5-(2-Methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (Beispiel 1 F) wie in Beispiel 1, Schritte (wobei 4-Methoxybenzylamin durch R(+)-a-Methylbenzylamin ersetzt wurde), hergestellt.
Anal. Berechn. für C₃₅H₃₃N₆O₂F₃·0,3H₂O: C, 66,50; H, 5,36; N, 13,30.
Gefunden: C, 66,52; H, 5,27; N, 13,32.
Schmp. 85–87°C.
BEISPIEL 7 (R)-4-[5-(2-(1-PHENYLETHYLAMINO)PYRIMIDIN-4-YL)-4-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-1H-IMIDAZOL-2-YL]PIPERIDIN-HYDROCHLORID
Die Titelverbindung wurde aus (R)-4-[5-(2-(1-Phenylethylamino)pyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (Beispiel 6) wie in Beispiel 1, Schritt H, beschrieben hergestellt.
Schmp. = 155–160°C.
[a]_D = +165,1°(MeOH).
BEISPIEL 8 (S)-4-[5-[2-(1-PHENYLETHYLAMINO)PYRIMIDIN-4-YL]-4-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-1H-IMIDAZOL-2-YL]PIPERIDIN-1-CARBONSÄUREBENZYLESTER
Die Titelverbindung wurde aus 4-[5-(2-Methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (Beispiel 1 F) wie in Beispiel 1, Schritt G (wobei 4-Methoxybenzylamin durch S(–)-a-Methylbenzylamin ersetzt wurde), hergestellt.
Anal. Berechn. für C₃₅H₃₃N₆O₂F₃·0,2H₂O: C, 66,69; H, 5,34; N, 13,33.
Gefunden: C, 66,74; H, 5,38; N, 12,98.
Schmp. 85–87°C.
BEISPIEL 9 (S)-4-[5-(2-(1-PHENYLETHYLAMINO)PYRIMIDIN-4-YL)-4-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-1H-IMIDAZOL-2-YL]PIPERIDIN
Die Titelverbindung wurde aus (S)-4-[5-[2-(1-Phenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (Beispiel 8) wie in Beispiel 1, Schritt H, beschrieben hergestellt.
Schmp. 157–161°C.
[a]_D = –165,1° (MeOH).
BEISPIEL 10 4-[5-(2-(CYCLOPROPYLAMINO)PYRIMIDIN-4-YL)-4-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-1H-IMIDAZOL-2-YL]PIPERIDIN-1-CARBONSÄUREBENZYLESTER
Die Titelverbindung wurde aus 4-[5-(2-Methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (Beispiel 1F) wie in Beispiel 1, Schritt G (wobei 4-Methoxybenzylamin durch Cyclopropylamin ersetzt wurde), beschrieben hergestellt.
Massenspektralanalyse = M⁺¹ = 563.
BEISPIEL 11 4-[5-(2-(CYCLOPROPYLAMINO)PYRIMIDIN-4-YL)-4-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-1H-IMIDAZOL-2-YL]PIPERIDIN
Die Titelverbindung wurde aus 4-[5-(2-(Cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (Beispiel 10) wie in Beispiel 1, Schritt H, beschrieben hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) d 10,1 (br. s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,62 (br. s, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 1,7–2,2 (m, 5H), 0,5–1,0 (m, 4H).
BEISPIEL 12 4-[5-(2-AMINOPYRIMIDIN-4-YL)-4-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-1H-IMIDAZOL-2-YL]PIPERIDIN-1-CARBONSÄUREBENZYLESTER
In ein 50-ml-Druckgefäß, das auf –50°C gekühlt worden war und 4-[5-(2-Methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (Beispiel 1 F) (100 mg, 0,176 mmol) enthielt, wurde flüssiger Ammoniak (10 ml) eingebracht. Das Gefäß wurde verschlossen, man ließ es auf 25°C erwärmen und rührte 18 Stunden lang. Man ließ den Ammoniak abdampfen und reinigte den Rückstand durch präparative HPLC unter Verwendung einer C-18-Säule und 0,1% Trifluoressigsäure/Wasser und Acetonitril als Elutionsmittel. Die Titelverbindung wurde durch Gefriertrocknung aus den produkthaltigen Fraktionen isoliert, wobei 100 mg erhalten wurden.
Massenspektralanalyse – M⁺¹ = 523.
Anal. Berechn. für C₂₇H₂₅N₆O₂F₃·2,0CF₃COOH: C, 49,60; H, 3,63; N, 11,20.
Gefunden: C, 49,53; H, 3,40; N, 10,90.
BEISPIEL 13 4-[5-(2-(2,2,2-TRIFLUORETHYLAMINO)PYRIMIDIN-4-YL)-4-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-1H-IMIDAZOL-2-YL]PIPERIDIN
Die Titelverbindung wurde aus 4-[5-(2-Methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (Beispiel 1F) wie in Beispiel 1, Schritte G (wobei 4-Methoxybenzylamin durch 2,2,2-Trifluormethylamin ersetzt wurde und die Reaktion 7 Tage lang bei 140°C durchgeführt wurde) und H, beschrieben hergestellt.
Massenspektralanalyse – M⁺¹ = 471.
Schmp. 205–210°C.
BEISPIEL 14 4-TRIFLUORMETHYLBENZYL-[4-[2-PIPERIDIN-4-YL-5-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-3H-IMIDAZOL-4-YL]PYRIMIDIN-2-YL]AMIN
Die Titelverbindung wurde aus 4-[5-(2-Methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (Beispiel 1F) wie in Beispiel 1, Schritte G (wobei 4-Methoxybenzylamin durch 4-Trifluormethylbenzylamin ersetzt wurde) und H, beschrieben hergestellt. Die Reinigung durch präparative HPLC führte nach der Gefriertrocknung der produkthaltigen Fraktionen zur Isolierung des Trifluoressigsäuresalzes.
Anal. Berechn. für C₂₇H₂₄N₆F₆·2,8CF₃COOH: C, 45,22; H, 3,12; N, 9,71.
Gefunden: C, 45,48; H, 3,22; N, 9,83.
Schmp. 75–79°C.
BEISPIEL 15 3-TRIFLUORMETHYLBENZYL-[4-[2-PIPERIDIN-4-YL-5-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-3H-IMIDAZOL-4-YL]PYRIMIDIN-2-YL]AMIN
Die Titelverbindung wurde aus 4-[5-(2-Methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (Beispiel 1F) wie in Beispiel 1, Schritte G (wobei 4-Methoxybenzylamin durch 3-Trifluormethylbenzylamin ersetzt wurde) und H, beschrieben hergestellt. Die Reinigung durch präparative HPLC führte nach der Gefriertrocknung der produkthaltigen Fraktionen zur Isolierung des Trifluoressigsäuresalzes.
Anal. Berechn. für C₂₇H₂₄N₆F₆·2,8CF₃COOH: C, 45,22; H, 3,12; N, 9,71.
Gefunden: C, 45,31; H, 3,24; N, 9,71.
Schmp. 68–74°C.
BEISPIEL 16 2-TRIFLUORMETHYLBENZYL-[4-[2-PIPERIDIN-4-YL-5-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-3H-IMIDAZOL-4-YL]PYRIMIDIN-2-YL]AMIN
Die Titelverbindung wurde aus 4-[5-(2-Methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (Beispiel 1F) wie in Beispiel 1, Schritte G (wobei 4-Methoxybenrylamin durch 2-Trifluormethylbenzylamin ersetzt wurde) und H, beschrieben hergestellt. Die Reinigung durch präparative HPLC führte nach dem Gefriertrocknen der produkthaltigen Fraktionen zur Isolierung des Trifluoressigsäuresalzes.
Anal. Berechn. für C₂₇H₂₄N₆F₆·3,0CF₃COOH: C, 44,15; H, 3,14; N, 9,36.
Gefunden: C, 44,16; H, 3,15; N, 9,21.
Schmp. 65–68°C.
BEISPIEL 18 [4-[2-(1-METHYLPIPERIDIN-4-YL)-5-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-3H-IMIDAZOL-4-YL]PYRIMIDIN-2-YL]-4-METHOXYBENZYLAMIN
Zu einer gerührten Lösung von 4-[5-(2-(4-Methoxybenzylamino)pyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (Beispiel 1G) (0,227 g, 0,000353 mol) in THF (10 ml) wurde langsam 1,0 M Lithiumaluminiumhydrid in THF (0,53 ml, 0,0053 mol) zugegeben. Die Reaktion wurde 30 Minuten lang zum Rückfluß erwärmt, abgekühlt und tropfenweise mit Wasser (200 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit THF (20 ml) verdünnt und mit Natriumsulfat (1,0 g) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gut gerührt, filtriert, im Vakuum eingeengt und auf Silica mit Methylenchlorid/Methanol/wäßrigem Ammoniumhydroxid (90:10:2) chromatographiert, um nach dem Einengen der produkthaltigen Fraktionen 100 mg der Titelverbindung zu ergeben. Der Rückstand wurde mit 10% Ether/Hexan verrieben, um 70 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) d 9,85 (br. s, 1H), 8,10 (br. d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 8,1), 7,5–7,7 (m, 2H), 7,31 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,1), 6,59 (br. d, 1H), 5,45 (br. s, 1H), 4,58 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 3,80 (s, 3H), 2,8–3,0 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,8–2,2 (m, 6H).
Anal. Berechn. für C₂₈H₂₉N₆OF₃·0,3H₂O: C, 63,69; H, 5,65; N, 15,92.
Gefunden: C, 63,70; H, 5,70; N, 15,94.
BEISPIEL 19 1-[4-[5-(2-(4-METHOXYBENZYLAMINO)PYRIMIDIN-4-YL)-4-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-1H-IMIDAZOL-2-YL]PIPERIDINYL]ETHANON
Zu einer gerührten Lösung von 4-Methoxybenzyl-[4-[2-piperidin-4-yl-5-(3-trifluormethylphenyl)-3H-imidazol-4-yl]pyrimidin-2-yl]amin (Beispiel 1H) (0,150 g, 0,295 mmol) in DMF (4 ml) wurden Essigsäure (18 ml, 0,31 mmol), Triethylamin (62 ml, 0,44 mmol), 1-Hydroxybenztriazolhydrat (68 mg, 0,44 mmol) und EDC (85 mg, 0,44 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei 20°C gerührt, dann mit 10%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (20 ml) und Ethylacetat (30 ml) verdünnt. Der organische Extrakt wurde entfernt, mit Wasser (10 ml) ge waschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf Silica mit Methylenchlorid/ Methanol/wäßrigem Ammoniumhydroxid (95:5:1) säulenchromatographiert, um 146 mg zu ergeben. Die Kristallisation aus Ether ergab 120 mg der Titelverbindung.
Anal. Berechn. für C₂₉H₂₉N₆O₂F₃: C, 63,20; H, 5,31; N, 15,26.
Gefunden: C, 62,80; H, 5,29; N, 15,16.
BEISPIEL 20 1-[4-[5-(2-(4-METHOXYBENZYLAMINO)PYRIMIDIN-4-YL)-4-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-1H-IMIDAZOL-2-YL]PIPERIDINYL]-2-DIMETHYLAMINOETHANON
Die folgende Verbindung wurde aus 4-Methoxybenzyl-[4-[2-piperidin-4-yl-5-(3-trifluormethylphenyl)-3H-imidazol-4-yl]pyrimidin-2-yl]amin (Beispiel 1H) wie in Beispiel 19 beschrieben unter Verwendung von N',N'-Dimethylglycin anstelle von Essigsäure zur Bildung der Titelverbindung hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) d 9,78 (br. s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 3,8 (s, 3H), 2,3 (s, 6H).
Anal. Berechn. für C₃₁H₃₄N₇O₂F₃: C, 62,72; H, 5,77; N, 16,52.
Gefunden: C, 62,57; H, 5,95; N, 16,76.
BEISPIEL 22 [4-[2-PIPERIDIN-4-YL-5-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYLI-3H-IMIDAZOL-4-YL]PYRIMIDIN-2-YL]AMIN-TRIHYDROCHLORID
4-Methoxybenzyl-[4-[2-piperidin-4-yl-5-(3-trifluormethylphenyl)-3H-imidazol-4-yl]pyrimidin-2-yl]amin (Beispiel 1H) (0,125 mg, 0,26 mmol) und 3H HCl (35 ml) wurden 12 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, mit Diethylether (10 ml) gewaschen und im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Das Verreiben mit 80% Ether/Ethanol (10 ml) ergab die Titelverbindung, 0,102 g, als einen gelben Feststoff.
Schmp. 225–230°C.
¹H-NMR (CD₃OD) d 8,19 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 8,0 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,77 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 3,2–3,6 (m, 5H), 2,1–2,4 (m, 4H).
BEISPIEL 23 4-[5-(2-AMINOPYRIMIDIN-4-YL)-1-METHYL-4-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-1H-IMIDAZOL-2-YL]PIPERIDIN-1-CARBONSÄUREBENZYLESTER
Schritt 23A
4-[5-(2-Methylthiogyrimidin-4-yl)-1-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
Zu einer gerührten Lösung von 4-[5-(2-Methylthiopyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (Beispiel 1E) 4,0 g, 7,22 mmol) in Toluol (80 ml) wurde Dimethylformamiddimethylacetal (4,0 ml) zugegeben und die Mischung 18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, im Vakuum zu einem Schaum eingeengt und auf Silica mit 5% Aceton/Methylenchlorid chromatographiert, um nach dem Einengen der produkthaltigen Fraktionen die Titelverbindung, 2,78 g, zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) d 8,33 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,5–7,6 (m, 2H), 7,3–7,45 (m, 6H), 6,76 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,35 (br. s, 2H), 3,80 (H), 2,98 (m, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,0 (m, 4H).
Die weitere Elution der obigen Säulenchromatographie mit 5% Methanol/Methylenchlorid ergab 4-[4-(2-Methylthiopyrimidin-4-yl)-1-methyl-5-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester.
¹H-NMR (CDCl₃) d 8,39 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,5–7,74 (m, 5H), 7,3–7,44 (m, 5H), 5,18 (s, 2H), 4,35 (br. s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,7–3,1 (m, 3H), 1,9–2,1 (m, 4H), 1,7 (s, 3H).
Schritt 23B
4-[5-(2-Methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-1-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
Die Titelverbindung wurde durch Oxidation von 4-[5-(2-Methylthiopyrimidin-4-yl)-1-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester wie in Beispiel 1, Schritt F, beschrieben hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) d 8,58 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,60 (m, 2H, J = 10,0 Hz), 7,48 (t, 1H, J = 10,0 Hz), 7,37 (m, 5H), 7,24 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 5,14 (s, 2H), 4,34 (br. s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,01 (m, 3H), 1,90–2,0 (m, 4H).
Schritt 23C
4-[5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-1-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
Die Titelverbindung wurde aus 4-[5-(2-Methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-1-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester wie in Beispiel 12 beschrieben hergestellt.
Schmp. 80–83°C.
Massenspektralanalyse – M⁺¹ = 537.
¹H-NMR (CDCl₃) d 8,18 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,3–7,4 (m, 6H), 6,48 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 5,1–5,3 (m, 4H), 4,35 (br. s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,95 (m, 3H), 1,8–2,1 (m, 4H).
BEISPIEL 24 4-[5-(2-AMINOPYRIMIDIN-4-YL)-1-METHYL-4-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-1H-IMIDAZOL-2- YL]PIPERIDIN
Die Titelverbindung wurde aus 4-[4-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-1-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester wie in Beispiel 1, Schritt H, beschrieben hergestellt und nach der Reinigung durch präparative HPLC und der Gefriertrocknung der produkthaltigen Fraktionen als das Trifluoressigsäuresalz isoliert.
Schmp. = 57–60°C.
¹H-NMR (CD₃OD) 8,06 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,62 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 4,00 (s, 3H), 3,2–3,4 (m, 5H), 2,0–2,2 (m, 4H).
Massenspektralanalyse – M⁺¹ = 403.
BEISPIEL 26 4-[4-(2-AMINOPYRIMIDIN-4-YL)-1-METHYL-5-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-3H-IMIDAZOL-2-YL]PIPERIDIN
Die Titelverbindung wurde aus 4-[4-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-1-methyl-5-(3-trifluormethylphenyl)-3H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester wie in Beispiel 1, Schritt H, be schrieben hergestellt.
Massenspektralanalyse – M⁺¹ = 403.
BEISPIEL 27 4-{[2-PIPERIDIN-4-YL]-5-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-3H-IMIDAZOL-4-YL}PYRIMIDIN-2-CARBOXAMIDTRIHYDROBROMID
Schritt 27A
4-[5-[2-Cyanopyrimidin-4-yl]-4-(3-trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
Zu einer gerührten Lösung von 4-[5-(2-Methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (Beispiel 1 F) (0,50 g, 0,85 mmol) in Dimethylsulfoxid (3 ml) wurde Natriumcyanid (0,087 g, 1,70 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung 2 Stunden lang auf 60°C erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt, mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silica mit Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um nach dem Einengen der produkthaltigen Fraktionen einen Schaum zu ergeben (0,455 g).
Massenspektralanalyse – M⁺¹ = 533.
Schritt 27B
4-[2-Piperidin-4-yl]-5-(3-trifluormethylphenyl)-3H-imidazol-4-yl)pyrimidin-2-carboxamid-Trihydrobromid
Die Titelverbindung wurde aus 4-[5-[2-Cyanopyrimidin-4-yl]-4-(3-trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester wie in Beispiel 1, Schritt H, beschrieben hergestellt.
Massenspektralanalyse – M⁺¹ = 417.
Schmp. 235–240°C.
BEISPIEL 29 4-{[2-(PIPERIDIN-4-YL)-5-(3-TIFLUORMETHYLPHENYL)-3H-IMIDAZOL-4-YL]}PYRIMIDIN-2-CARBONSÄURE
Zu einer gerührten Lösung von 4-{[2-Piperidin-4-yl]-5-(3-trifluormethylphenyl)-3H-imidazol-4-yl)}pyrimidin-2-carboxamid-Trihydrobromid (0,120 g, 0,18 mmol) in Methanol (1 ml) wurde 5 N Natriumhydroxid (1 ml) zugegeben und die Reaktion 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit 5 N HCl (1 ml) verdünnt und durch präparative HPLC gereinigt, um nach dem Gefriertrocknen der produkthaltigen Fraktionen die Titelverbindung (100 mg) zu ergeben.
Massenspektralanalyse – M⁺¹ = 418.
Schmp. 60–67°C.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 30 1-[4-[5-(2-AMINOPYRIMIDIN-4-YL)-4-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-1H-IMIDAZOL-2-YL]PIPERIDIN-4-YL]ETHANON
Schritt 30A
4-[5-(2-Methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin
Zu einer gerührten Lösung von 4-[5-[2-Methylsulfonylpyrimidin-4-yl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (Beispiel 1F) (400 mg, 0,683 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) unter Argon wurde tropfenweise 30% Bromwasserstoff/Essigsäure (6,0 ml) zugegeben. Man ließ die Reaktion 1 Stunde lang rühren, verdünnte sie mit Diethylether (60 ml) und filtrierte den resultierenden Feststoff ab, um 0,474 g des Dihydrobromidsalzes zu ergeben.
Schmp. 125–130°C.
Massenspektralanalyse – M⁺¹ = 452.
Schritt 30B
1-[4-[5-(2-Methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-4-yl]ethanon
Die Titelverbindung wurde aus 4-[5-(2-Methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin wie in Beispiel 19 beschrieben hergestellt.
¹H-NMR (CD₃OD) Rotamer d 8,6–8,84 (br. m, 1H), 7,6–8,2 (m, 5H), 4,60 (br. d, 1H, J = 18 Hz), 4,10 (d, 1H, J = 18 Hz), 2,7–3,4 (m, 6H), 2,26 (s, 3H), 1,8–2,2 (m, 4H).
Schritt 30C
1-[4-[5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-4-yl]ethanon
Die Titelverbindung wurde aus 1-[4-[5-(2-Methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-4-yl]ethanon wie in Beispiel 12 beschrieben hergestellt.
¹H-NMR (CD₃OD) d 8,14 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,73 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 4,65 (d, 1H, J = 18 Hz), 4,10 (d, 1H, J = 18 Hz), 2,80 (m, 1H), 1,8–2,2 (m, 7H).
Anal. Berechn. für C₂₁H₂₁N₆OF₃·2,0CF₃COOH·1,0H₂O: C, 44,37; H, 3,72; N, 12,42.
Gefunden: C, 44,16; H, 3,51; N, 12,53.
BEISPIEL 32 N-{[5-(2-PIPERIDIN-4-YL)-4-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-1H-IMIDAZOL-4-YL]PYRIMIDIN-2-YL]}ACETAMID
Schritt 32A
4-[5-(2-Acetamidopyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
Zu einer gerührten Lösung von 4-[5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1Himidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (Beispiel 12) (0,220 g, 0,421 mmol) in THF (4 ml) unter Argon bei 0°C wurde Diisopropylethylamin (0,22 ml, 1,26 mmol) zugegeben, gefolgt von Acetylchlorid (0,036 ml, 0,50 mmol). Die Reaktion wurde 1 Stunde lang bei 20°C gerührt, mit Wasser (10 ml) verdünnt und das Produkt mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und auf Silica mit 5% Methanol/Methylenchlorid chromatographiert, um das Produkt (0,170 g) als ein Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) Rotamere d 10,2 (br. s, 1H), 8,56 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,2–8,0 (m, 10H), 5,12 (br. s, 2H), 4,30 (br. s, 2H), 2,9–3,1 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,8–2,2 (m, 5H).
Beispiel 32B
N-[5-(2-Piperidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-4-yl]pyrimidin-2-yl]acetamid
Die Titelverbindung wurde aus 4-[5-(2-Acetamidopyrimidin-4-yl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester wie in Herstellungsbeispiel 30, Schritt A, beschrieben hergestellt.
Massenspektralanalyse M⁺¹ = 431
Schmp. > 200°C (Zers.).
BEISPIEL 34 (S)-(4-[3-METHYL-2-PIPERIDIN-4-YL-5-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-3H-IMIDAZOL-4-YL]PYRIMIDIN-2-YL}-(1-PHENYLETHYL)AMIN
SCHRITT 34A
4-[5-(2-Methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-1-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester
Die Titelverbindung wurde durch Anwendung des in Beispiel 1, Schritte 1A bis 1E, und Beispiel 23, Schritt 23A und 23B, beschriebenen Verfahrens hergestellt.
SCHRITT 34B
(S)-4-[5-(2-(1-Phenylethylamino)pyrimidin-4-yl)-1-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzvlester
Eine Mischung aus 4-[5-(2-Methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-1-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (12,6 g, 0,021 mol) und S(–)-(a)-Methylbenzylamin (25,0 g, 0,21 mol) wurde 1 Stunde lang unter Argon auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und auf Silica (1 kg) mit 40% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um (S)-4-[5-[2-(1-Phenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-1-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-1 H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (13,4 g) zu ergeben.
SCHRITT 34C
(S)-4-[5-(2-(1-Phenylethylamino)pyrimidin-4-yl)-1-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin
Zu einer Lösung von (S)-4-[5-[2-(1-Phenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-1-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester (12,5 g, 0,0195 mol) in Dichlormethan (170 ml) bei 0°C unter Argon wurde langsam 30%iger Bromwasserstoff in Essigsäure (170 ml) zugegeben. Man ließ die Lösung 1,5 Stunden lang bei 0°C rühren und verdünnte sie dann mit Diethylether (2,0 l). Der resultierende Feststoff wurde unter Argon filtriert, mit Diethylether (500 ml) gewaschen und unter Argon trockengesaugt. Der Feststoff wurde anschließend in Dichlormethan (500 ml) gelöst und mit 10%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (500 ml) gut vermischt. Die Dichlormethanlösung wurde entfernt und die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (200 ml) gewaschen. Die Dichlormethanextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der resultierende Schaum (9,6 g) auf Silica mit (Dichlormethan/ Methanol/Essigsäure/Wasser – 90/10/1/1) chromatographiert. Die resultierenden produkthaltigen Fraktionen wurden mit 10%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um (S)-4-[5-[2-(1-Phenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-1-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin (9,4 g) zu ergeben. Der Feststoff wurde in Ethylacetat (400 ml) gelöst, filtriert und anschließend mit einer Lösung von Salzsäure/Ethylacetat (84 ml, 0,033 g HCl/ml, 4 Äquiv.) behandelt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, in Wasser (100 ml) gelöst und gefriergetrocknet, um (S)-4-[5-[2-(1-Phenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-1-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-Trihydrochlorid (12,0 g) zu ergeben.
Anal. Berechn. für C₂₈H₂₉N₆F₃·3,0HCl·2,7H₂O: C, 50,57; H, 5,60; N, 12,57.
Gefunden: C, 50,39; H, 5,47; N, 12,33.
¹H-NMR (CD₃OD) d 8,27 (br. s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,73 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 7,2–7,6 (m, 5H), 6,64 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 5,2 (br. s, 1H), 3,2–4,0 (m, 8H), 2,2–2,4 (m, 4H), 1,65 (d, 3H, J = 7,2 Hz).
BEISPIEL 35 (S)-{4-[3-METHYL-2-(1-METHYLPIPERIDIN-4-YL)-5-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-3H-IMIDAZOL-4-YL]PYRIMIDIN-2-YL}-(1-PHENYLETHYL)AMIN
Die Titelverbindung wurde aus (S)-4-[5-(2-(1-Phenylethylamino)pyrimidin-4-yl)-1-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenzylester wie in Beispiel 18 beschrieben hergestellt.
Anal. Berechn. für C₂₉H₃₁N₆F₃·3CF₃COOH: C, 48,73; H, 3,97; N, 9,74.
Gefunden: C, 48,92; H, 4,20; N, 9,85.
BEISPIEL 36 CYCLOPROPYL-{4-[3-METHYL-2-(PIPERIDIN-4-YL)-5-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-3H- IMIDAZOL-4-YL]PYRIMIDIN-2-YL}AMIN
Die Titelverbindung wurde aus 4-[5-(2-Methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-1-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin-1-carbonsäurebenrylester (Beispiel 23, Schritt B) wie in Beispiel 34, Schritte B (wobei S(–)-(a)-Methylbenrylamin durch Cyclopropylamin ersetzt wurde) und C, beschrieben hergestellt.
Anal. Berechn. für C₂₃H₂₅N₆F₃·3,0CF₃COOH·1,0H₂O: C, 43,40; H, 3,77; N, 10,47.
Gefunden: C, 43,41; H, 3,74; N, 10,53.
BEISPIEL 38 (S)-{4-[2-(1-CYCLOPROPYLMETHYLPIPERIDIN-4-YL)-3-METHYL-5-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-3H-IMIDAZOL-4-YL]PYRIMIDIN-2-YL}-(1-PHENYLETHYL)AMIN-TRIHYDROCHLORID
Die Titelverbindung wurde aus (S)-{4-[3-Methyl-2-piperidin-4-yl-5-(3-trifluormethylphenyl)-3H-imidazol-4-yl]pyrimidin-2-yl}-(1-phenylethyl)amin (Beispiel 34) wie in Beispiel 21 (wobei Benzaldehyd durch Cyclopropancarboxaldehyd ersetzt wurde) beschrieben hergestellt.
Anal. Berechn. für C₃₂H₃₅N₆F₃·3,0HCl·2,55H₂O: C, 53,68; H, 6,07; N, 11,74.
Gefunden: C, 53,79; H, 6,24; N, 11,34.
Schmp. 145–155°C.
BEISPIEL 39 (S)-(1-PHENYLETHYL)-{4-[2-PIPERIDIN-4-YL-3-PROPYL-5-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-3H-IMIDAZOL-4-YL]PYRIMIDIN-2-YL}AMIN-TRIHYDROCHLORID
Die Titelverbindung wurde durch Anwendung der in Beispiel 1, Schritte 1A bis 1E, Beispiel 23, Schritte 23A (wobei Dimethylformamiddimethylacetal durch Dimethylformamiddipropylacetal ersetzt wurde) und 23B, und Beispiel 34, Schritte 34B und 34C, beschriebenen Verfahren hergestellt.
Anal. Berechn. für C₃₀H₃₃N₆F₃·3,0HCl·0,7H₂O: C, 54,87; H, 5,74; N, 12,80.
Gefunden: C, 54,92; H, 5,98; N, 12,55.
BEISPIEL 40 {4-[5-(3,4-DICHLORPHENYL)-3-METHYL-2-PIPERIDIN-4-YL-3H-IMIDAZOL-4-YL]PYRIMIDIN-2-YL}-(1-PHENYLETHYL)AMIN
Die Titelverbindung wurde durch Anwendung der in Beispiel 1, Schritte 1A bis 1E (wobei N-Methoxy-N-methyl-3-trifluormethylbenzamid durch N-Methoxy-N-methyl-3,4-dichlorbenzamid ersetzt wurde), Beispiel 23, Schritte 23A und 23B, und Beispiel 34, Schritte 34B und 34C, beschriebenen Verfahren hergestellt.
Anal. Berechn. für C₂₇H₂₈N₆Cl₂·0,6CH₃Cl₂: C, 59,36; H, 5,27; N, 15,05.
Gefunden: C, 15,52; H, 5,07; N, 15,03.
BEISPIEL 41 {4-[5-(3,4-DICHLORPHENYL)-3-METHYL-2-PIPERIDIN-4-YL-3H-IMIDAZOL-4-YL]PYRIMIDIN-2-YL}-(4-METHOXYBENZYL)AMIN
Die Titelverbindung wurde durch Anwendung der in Beispiel 1, Schritte 1A bis 1E (wobei N-Methoxy-N-methyl-3-trifluormethylbenzamid durch N-Methoxy-N-methyl-3,4-dichlorbenzamid ersetzt wurde), Beispiel 23, Schritte 23A und 23B, und Beispiel 34, Schritte 34B (wobei S-(a)-Methylbenzylamin durch 4-Methoxybenzylamin ersetzt wurde) und 34C, beschriebenen Verfahren hergestellt.
Anal. Berechn. für C₂₇H₂₈N₆Cl₂O·0,60CH₂Cl₂: C, 57,71; H, 5,12; N, 14,63.
Gefunden: C, 57,90; H, 5,24; N, 14,36.
BEISPIEL 42 {4-[5-(3,4-DICHHLORPHENYL)-3-PROPYL-2-PIPERIDIN-4-YL-3H-IMIDAZOL-4-YL]PYRIMIDIN-2-YL}-(1-PHENYLETHYL)AMIN
Die Titelverbindung wurde durch Anwendung der in Beispiel 1, Schritte 1A bis 1E (wobei N-Methoxy-N-methyl-3-trifluormethylbenzamid durch N-Methoxy-N-methyl-3,4-dichlorbenzamid ersetzt wurde), Beispiel 23, Schritte 23A (wobei Dimethylformamiddimethylacetal durch Dimethylformamiddipropylacetal ersetzt wurde) und 23B, und Beispiel 34, Schritte 34B und 34C, beschriebenen Verfahren hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): d (8,14, J = 5,13 Hz, d, 1H), 7,64 (s, 1H), (7,19–7,40, m, 8H), (6,37, J = 4,88 Hz, d, 1H), (5,78, br. s, 1H), (5,21, J = 6,84 Hz, 13,92, q, 1H), (3,91–4,08 (br. m, 1H), (3,60–3,78, m, 3H), (3,47, J = 6,6 Hz, q, 1H), (3,30–3,36, m, 2H), (2,78–2,86, m, 3H), (1,86–1,98, m, 2H), (1,58, J = 6,84, Hz, d, 3H), (1,00–1,53, m, 3H), (0,60, br. s, 2H).
BEISPIEL 43 CYCLOPROPYL-{4-[5-(3,4-DICHLORPHENYL)-2-PIPERIDIN-4-YL-3-PROPYL-3H-IMIDAZOL-4-YL]PYRIMIDIN-2-YL}AMIN
Die Titelverbindung wurde durch Anwendung der in Beispiel 1, Schritte 1A bis 1E (wobei N-Methoxy-N-methyl-3-trifluormethylbenzamid durch N-Methoxy-N-methyl-3,4-dichlorbenzamid ersetzt wurde), Beispiel 23, Schritte 23A (wobei Dimethylformamiddimethylacetal durch Dimethylformamiddipropylacetal ersetzt wurde) und 23B, und Beispiel 34, Schritte 34B (wobei S-(a)-Methylbenzylamin durch Cyclopropylamin ersetzt wurde) und 34C, beschriebenen Verfahren hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): d (8,19, J = 4,64 Hz, br. d, 1H), (7,68, s, 1H), (7,24–7,33, br., 2H), (6,44, d, J = 5,12 Hz, br. d, 1H), (5,47, s, 1H), (4,26, br. s, 2H), (3,30, J = 12,69 Hz, br. d, 2H), (2,76–2,88, m, 4H), (2,56, br. s, 2H), (1,88–2,17, m, 4H), (1,57–1,64, m, 2H), (1,25, s, 1H), (0,83–0,98, m, 2H), (0,60–0,66, br. s, 2H).
BEISPIEL 44 CYCLOHEXYL-{4-[5-(3,4-DICHLORPHENYL)-2-PIPERIDIN-4-YL-3-PROPYL-3H-IMIDAZOL-4-YL]PYRIMIDIN-2-YL}AMIN
Die Titelverbindung wurde durch Anwendung der in Beispiel 1, Schritte 1A bis 1E (wobei N-Methoxy-N-methyl-3-trifluormethylbenzamid durch N-Methoxy-N-methyl-3,4-dichlorbenzamid ersetzt wurde), Beispiel 23, Schritte 23A (wobei Dimethylformamiddimethylacetal durch Dimethylformamiddipropylacetal ersetzt wurde) und 23B, und Beispiel 34, Schritte 34B (wobei S-(a)-Methylbenzylamin durch Cylohexylamin ersetzt wurde) und 34C, beschriebenen Verfahren hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): d (8,14, J = 4,88 Hz, br. d, 1H), (3, s, 1H), (7,23–7,32, m, 2H), (6,35, J = 6,1 Hz, d, 1H), (5,13, J = 7,81 Hz, br. d, 1h), (4,14–4,19, m, 2H), (3,81–3,91, m, 1H), (3,32, J = 12,7 Hz, br. d, 2H), (2,71–2,97, m, 4H), (2,17, s, 2H), (1,01–2,17, m, 15H), (0,90–0,99, m, 3H).
Die Fähigkeit von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die Synthese oder Wirkung von Zytokinen zu inhibieren, kann durch die folgenden In-vitro-Assays gezeigt werden.
Lipopolysaccharidvermittelte Zytokinerzeugung
Menschliche periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) werden gemäß dem Verfahren von Chin und Kostura, J. Immunol. 151, 5574–5585 (1993), aus frischem Menschenblut isoliert. Vollblut wird durch sterile Venenpunktur in 60-ml-Spritzen, die mit 1,0 ml Natriumheparin (Upjohn, 1000 U/ml) überzogen waren, gesammelt und 1:1 in gepufferter Hanks-Salzlösung (Gibco) verdünnt. Die Erythrozyten werden durch Zentrifugieren auf einem Ficoll-Hypaque-Lymphozytentrennmedium von den PBMCs abgetrennt. Die PBMCs werden dreimal in gepufferter Hanks-Salzlösung gewaschen und dann in RPMI, das 10% frisches autologes menschliches Serum, Penicillin streptomycin (10 U/ml) und 0,05% DMSO enthielt, bis zu einer Endkonzentration von 2 × 10⁶ Zellen/ml erneut suspendiert. Lipopolysaccharid (Salmonella Typ Re545; Sigma Chemicals) wird bis zu einer Endkonzentration von 100 ng/ml zu den Zellen hinzugegeben. Ein Aliquot (0,1 ml) der Zellen wird rasch in jede der Vertiefungen einer Platte mit 96 Vertiefungen, die 0,1 ml der Testverbindung in der passenden Verdünnung enthielten, verteilt und 24 Stunden lang bei 37°C in 5% CO₂ inkubiert. Am Ende der Kultivierperiode werden die Zellkulturüberstände auf die IL-1b-, TNF-a-, IL-6- und PGE₂ Produktion hin untersucht, wobei ein spezifisches ELISA verwendet wird.
IL-1-vermittelte Zytokinerzeugung
Menschliche periphere mononukleäre Blutzellen werden gemäß dem Verfahren von Chin und Kostura, J. Immunol. 151, 5574–5585 (1993), aus frischem Menschenblut isoliert. Vollblut wird durch sterile Venenpunktur in 60-ml-Spritzen, die mit 1,0 ml Natriumheparin (Upjohn, 1000 U/ml) überzogen waren, gesammelt und 1:1 in gepufferter Hanks-Salzlösung (Gibco) verdünnt. Die Erythrozyten werden durch Zentrifugieren auf einem Ficoll-Hypaque-Lymphozytentrennmedium von den PBMCs abgetrennt. Die PBMCs werden dreimal in gepufferter Hanks-Salzlösung gewaschen und dann in RPMI-Zellkulturmedium, das 10% frisches autologes menschliches Serum, Penicillin streptomycin (10 U/ml) und 0,05% DMSO enthielt, bis zu einer Endkonzentration von 2 × 10⁶ Zellen/ml erneut suspendiert. Anschließend wird endotoxinfreies rekombinantes menschliches IL-1b bis zu einer Endkonzentration von 50 pMolar hinzugegeben. Ein Aliquot (0,1 ml) der Zellen wird rasch in jede der Vertiefungen einer Platte mit 96 Vertiefungen, die 0,1 ml der Testverbindung in der passenden Verdünnung enthielten, verteilt und 24 Stunden lang bei 37°C in 5% CO₂ inkubiert. Am Ende der Kultivierperiode werden die Zellkulturüberstände auf die TNF-a-, IL-6- und PGE₂-Synthese hin untersucht, wobei ein spezifisches ELISA verwendet wird.
Ermittlung der IL-1b-, TNF-a-, IL-6- und Prostanoiderzeugung von LPS- oder IL-1-stimulierten PBMCs
IL-1β-ELISA
Menschliches IL-1b kann in Zellkulturüberständen oder Vollblut mit dem folgenden spezifischen Trapping-ELISA nachgewiesen werden. Kunststoffplatten mit sechsundneunzig Vertiefungen (Immulon 4; Dynatech) werden 12 Stunden lang bei 4°C mit 1 mg/ml durch Protein-A-Affinitätschromatographie gereinigtem monoklonalem Maus-Anti-Human-IL-1b-Antikörper (erworben als ein Aszites-Präparat von LAO Enterprise, Gaithersburg Maryland), verdünnt in phosphatgepufferter Dulbecco-Kochsalzlösung (-MgCl₂, -CaCl₂), überzogen. Die Platten werden mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung(PBS)-Tween (Kirkegaard und Perry) gewaschen, dann 60 Minuten lang mit 1% BSA-Verdünnungsmittel und Blockierlösung (Kirkegaard und Perry) blockiert, gefolgt von Waschen mit PBS Tween. IL-1b-Standards werden aus gereinigtem rekombinantem, von E. coli erzeugtem IL-1b hergestellt. Die höchste Konzentration beginnt bei 10 ng/ml, gefolgt von 11 doppelten Reihenverdünnungen. Zum Nachweis von IL-1b in Zellkulturüberständen oder Blutplasma werden 10–25 ml Überstand zu jeder Testvertiefung mit 75–90 ml PBS Tween zugegeben. Die Proben werden 2 Stunden lang bei Raumtemperatur inkubiert, dann 6mal mit PBS Tween auf einem automatischen Plattenwascher (Dennly) gewaschen. Polyklonales Kaninchen-Anti-Human-IL-1b-Antiserum, 1:500 in PBS-Tween verdünnt, wird zu der Platte hinzugegeben und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur inkubiert, gefolgt von sechsmal Waschen mit PBS-Tween. Der Nachweis von gebundenem Kaninchen-Anti-IL-1b-IgG erfolgt mit Fab'-Fragmenten Ziegen-Anti-Kaninchen-IgG-Rettich-Peroxidase-Konjugat (Accurate Scientific), 1:10000 in PBS-Tween verdünnt. Die Peroxidaseaktivität wurde durch Verwendung von TMB-Peroxidasesubstratkit (Kirkegaard und Perry) mit Quantifizierung der Farbintensität auf einer Platte mit 96 Vertiefungen mit einem Molecular-Devices-Spektrophotometer, der zur Bestimmung der Extinktion bei 450 nM eingestellt war, ermittelt. Die Proben werden mittels einer Standard-Extinktion-Konzentration-Kurve ausgewertet. Im allgemeinen wird eine Vier-Parameter-Logistik-Analyse verwendet, um die Daten anzupassen und Konzentrationen unbekannter Verbindungen zu erhalten.
TNF-a-ELISA
Immulon-4(Dynatech)-Kunststoffplatten mit 96 Vertiefungen werden mit einer 0,5-mg/ml-Lösung von monoklonalem Maus-Anti-Human-TNF-a-Antikörper überzogen. Der sekundäre Antikörper ist eine 1:2500-Verdünnung von polyklonalem Kaninchen-Anti-Human-TNF-a-Serum, das von Genzyme erworben wurde. Alle anderen Vorgänge sind identisch zu den oben für IL-1b beschriebenen Verfahren. Die Standards werden in PBS-Tween + 10% FBS oder HS hergestellt. Elf 2fache Verdünnungen werden hergestellt, beginnend bei 20 ng/ml TNF-a.
IL-6-ELISA
Die Konzentrationen von abgesondertem menschlichem IL-6 werden auch durch spezifisches Trapping-ELISA, wie es bereits von Chin und Kostura, J. Immunol. 151, 5574–5585 (1993), beschrieben worden ist, ermittelt. (Dynatech) ELISA-Platten werden mit monoklonalem Maus-Anti-Human-IL-6-Antikörper, verdünnt auf 0,5 mg/ml in PBS, überzogen. Der sekundäre Antikörper, ein polyklonales Kaninchen-Anti-Human-IL-6-Antiserum, wird mit PBS-Tween 1:5000 verdünnt. Alle anderen Vorgänge sind identisch zu den oben für IL-1b beschriebenen Verfahren. Die Standards werden in PBS-Tween + 10% FBS oder HS hergestellt. Elf 2fache Verdünnungen werden hergestellt, beginnend bei 20 ng/ml IL-6.
PGE₂-Erzeugung
Prostaglandin E₂ wird in Zellkulturüberständen von LPS- oder IL-1-stimulierten PBMCs unter Verwendung eines im Handel erhältlichen Enzymimmunoassays nachgewiesen. Das von Cayman Chemical (Katalognummer 514010) erworbene Assay wird exakt gemäß der Herstelleranleitung durchgeführt.
Interleukin8 (IL-8)
Die vorliegenden Verbindungen können auch wie nachstehend beschrieben auf ihre IL-8-Inhibitorwirkung untersucht werden. Humane Nabelschnurvenen-Endothelialzellen (HUVEC) (Cell Systems, Kirland, Wa) werden in Kulturmedium, das mit 15% fötalem Rinderserum und 1% CS-HBGF, bestehend aus aFGF und Heparin, angereichert ist, gehalten. Anschließend werden die Zellen 20fach verdünnt, bevor sie in mit Gelatine überzogene Platten mit 96 Vertiefungen ausgebracht (250 μl) werden. Vor der Verwendung wird das Kulturmedium durch frisches Medium (200 μl) ersetzt. Anschließend wird Puffer oder Testverbindung (25 μl, in geeigneten Konzentrationen) zu jeder Vertiefung in vierfachen Vertiefungen hinzugegeben, und die Platten werden 6 Stunden lang in einem befeuchteten Inkubator bei 37°C in einer Atmosphäre aus 5% CO₂ inkubiert. Am Ende der Inkubationsperiode wird der Überstand entfernt und die IL-8-Konzentration durch Verwendung eines von R & D Systems (Minneapolis, MN) erworbenen IL-8-ELISA-Kits untersucht. Alle Daten stellen den Mittelwert (ng/ml) von mehreren Proben dar, basierend auf der Standardkurve. Die IC₅₀-Werte werden, wo passend, durch nichtlineare Regressionsanalyse erzeugt.

Claims

Eine Verbindung, dargestellt durch Formel I:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: X eine direkte Bindung oder eine CH₂ oder CH₂CH₂ Gruppe ist,
einen 5- oder 6gliedrigen nichtaromatischen Heterocyclus bedeutet, der 1 oder 2 N-Atome enthält, R^xH, C_1-6-Alkyl(R^q)₃ oder C_3-8 Cycloalkyl bedeutet, jedes R unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl(R^q)₃, OC_1-6-Alkyl(R^q)₃, NH₂, NHC_1-6-Alkyl(R^q)₃, N(C_1-6-Alkyl(R^q)₃)₂, CO₂H und CF₃, jedes R'' unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: C_1-6-Alkyl(R^q)₃, OC_1-6-Alkyl(R^q)₃, CONH₂, NH₂, NHC_1-6-Alkyl(R^q)₃, NHC_3-8-Cycloalkyl, N(C_1-6-Alkyl)₂, CO₂H, Heterocyclyl(R^q)₃, N(R^q')C(O)C_1-6-Alkyl(R^q)₃ und NR^q'C(O)NH(C_1-6-Alkyl(R^q)₃), jedes R' unabhängig eine Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: CO₂C_1-6-Alkyl(R^Q)₃, C(O)C_1-6-Alkyl(R^q)₃, C_1-6-Alkyl(R^q)₃, OC_1-6-Alkyl(R^q)₃, CN und NO₂, R^q ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: R^q', Halogen, CN, CO₂H, CO₂C_1-4-Alkyl, C(O)C_1-4-Alkyl, NH(R^q''), Aryl(R^a)₃, Heteroaryl(R^a)₃, NHC_1-4-Alkyl, N(C_1-4-Alkyl)₂, CONH₂, SH, S(O)_yC_1-6-Alkyl(R^a)₃, C(O)NHC_1-6-Alkyl(R^a)₃, C(O)N(C_1-6-Alkyl(R^a)₃)₂, C_3-8-Cycloalkyl, NHC(NH)NH₂, -Heteroalkyl(R^a)₃, -NHC(O)NH₂,
wobei
unabhängig mono- oder bicyclische Ringsysteme bedeuten, nichtaromatisch oder teilaromatisch, die 5–10 Ringatome enthalten, wovon 1–4 N sind und 0–1 O oder S(O)_y sind, wobei y gleich 0, 1 oder 2 ist, gegebenenfalls 1–2 Carbonylgruppen enthaltend, jedes R^a unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, C_1-6-Alkyl, OC_1-6-Alkyl, Aralkyl, substituiertem Aralkyl, Heteroaralkyl, substituiertem Heteroaralkyl, Aralkoxy, substituiertem Aralkoxy, Halogen, Hydroxy, CN, CONH₂, CONHC_1-6-Alkyl, CON(C_1-6-Alkyl)₂, CO₂H, CO₂C_1-6-Alkyl, C(O)C_1-6-Alkyl, Phenyl, CF₃, SH, NO₂, SO_yC_1-6-Alkyl, wobei y wie oben definiert ist, SO₂NH₂, SO₂NHC_1-6-Alkyl, NHSO₂(subst.-Aryl), NHSO₂(subst.-Heteroaryl), NHSO₂C_1-6-Alkyl, NHSO₂-Aryl, NHSO₂-Heteroaryl, NH₂, NHC_1-6-Alkyl, N(C_1-6-Alkyl)₂, NHC(O)C_1-6-Alkyl, NHC(O)NH(C_1-6-Alkyl), C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl, R^q'H, OH, C_1-4-Alkyl, -OC_1-4-Alkyl, Aryl oder C(O)C_1-4-Alkyl bedeutet und R^q'' H, OH oder OC_1-4-Alkyl bedeutet, wobei Aryl Phenyl oder Naphthyl ist, Heteroaryl Thiophen, Purin, Imidazopyridin, Pyridin, Oxazol, Thiazol, Oxazin, Pyrazol, Tetrazol, Imidazol, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin, Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin, Phthalidyl oder Saccharinyl ist, Heterocyclyl Piperidinyl, Morpholinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Imidazolinyl, Piperazinyl, Pyrrolidin-2-on und Piperidin-2-on ist, Heteroalkyl eine Alkylgruppe ist, die 2–15 Kohlenstoffatome enthält und durch 1–4 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, unterbrochen ist, Aralkyl C_1-15-Alkylaryl ist, Heteroaralkyl C_1-15-Alkylheteroaryl ist, Aralkoxy -OC_1-6-Alkylaryl ist, substituiertes Aryl und Heteroaryl und die substituierten Teile von Aralkyl, Aralkoxy und Heteroaralkyl auch mit 1–3 Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Acyl, Acylamino, Aralkoxy, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino und Sulfonylamino.
Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, wobei HETCy eine Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe bedeutet.
Eine wie in Anspruch 2 beanspruchte Verbindung, wobei HETCy eine 4-Piperidinylgruppe bedeutet.
Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, wobei 1–3 R-Gruppen vorliegen und jede unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl(R^q)₃, OC_1-6-Alkyl(R^q)₃, NH₂, NHC_1-6-Alkyl(R^q)₃, N(C_1-6-Alkyl(R^q)₃)₂ und CF₃.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1–4 beanspruchte Verbindung, wobei ein oder zwei R-Gruppen vorliegen, ausgewählt aus Halogen und CF₃.
Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, wobei R^x H, CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₂CH₃,
bedeutet.
Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, wobei X eine direkte Bindung bedeutet.
Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, wobei: ein oder zwei R''-Gruppen vorliegen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: NH₂, NHC_1-6-Alkyl(R^q)₃, N(C_1-6-Alkyl)₂, C_1-6-Alkyl(R^q)₃, OC_1-6-Alkyl(R^q)₃ und Heterocyclyl(R^q)₃, HETCy eine Piperidinylgruppe bedeutet, null oder ein R' vorliegen, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl(R^q)₃, -CO₂C_1-6-Alkyl(R^q)₃ und -C(O)C_1-6-Alkyl(R^q)₃, ein oder zwei R-Gruppen vorliegen, ausgewählt aus Halogen und CF₃, und X eine direkte Bindung bedeutet.
Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, wobei: eine R''-Gruppe vorliegt und ausgewählt ist aus:
HETCy eine 4-Piperidinylgruppe bedeutet, R' fehlt, eine oder zwei R-Gruppen vorliegen, ausgewählt aus Halogen und CF₃, R^x H, CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₂CH₃,
bedeutet und X eine direkte Bindung bedeutet.
Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch eine der Strukturformeln:

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch die Formel:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch die Formel:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch eine der Strukturformeln:

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Die Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer zytokinvermittelten Erkrankung.
Die Verwendung gemäß Anspruch 15, wobei die zytokinvermittelte Erkrankung rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Endotoxämie, Toxic-Shock-Syndrom, entzündliche Darmerkrankung, Tuberkulose, Atherosklerose, Muskeldegeneration, Kachexie, psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, Röteln-Arthritis oder akute Synovitis ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 15, wobei die zytokinvermittelte Erkrankung rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, gichtartige Arthritis, Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, gram-negative Sepsis, Toxic-Shock-Syndrom, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, zerebrale Malaria, chronische Lungenentzündung, Silikose, Lungensarkoidose, Knochenresorptionserkrankungen, Reperfusionsverletzung, Graft-versus-Host-Abstoßung, Transplantatabstoßung, Fieber, Myalgie aufgrund einer Infektion, Kachexie zusätzlich zu einer Infektion oder einem bösartigen Tumor, Kachexie zusätzlich zur erworbenen Immunabwehrschwäche (AIDS), AIDS-verwandter Komplex (ARC), Keloidbildung, Narbengewebebildung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Fieber ist.