CN1694698A - 吡唑并吡啶及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
式I化合物对Alk5和/或Alk4具有意想不到的高亲和力,并可以用作预防和/或治疗许多疾病,包括纤维变性疾病。在一个实施方案中,本发明以式I化合物为特征。
Description
本非临时申请要求于2002年9月6日提交的US临时申请60/408,811的优先权。
发明背景
TGFβ(转化生长因子β)是二聚多肽生长因子大家族中的一员,二聚多肽生长因子包括活化素、抑制素、骨形态发生蛋白(BMP)、生长和分化因子(GDF)和穆勒抑制物(MIS)。TGFβ存在3种亚型(TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3),并与其受体一起存在于大多数细胞中。各种亚型以组织特异性方式和发育调控方式表达。各种TGFβ亚型均以前体蛋白合成,前体蛋白在细胞内被切割为C-末端区(潜活性相关肽(LAP))和被认为是成熟或活性TGFβ的N-末端区。在从细胞分泌之前,LAP通常与成熟TGFβ非共价连接。LAP-TGFβ复合物不能与TGFβ受体结合,且没有生物活性。一般,通过各种机理,包括与血小板反应蛋白-1或纤维蛋白溶酶相互作用,使TGFβ从复合物中释放(和活化)。
活化之后,TGFβ以高亲合力与II型受体(TGFβRII)结合,II型受体是丝氨酸/苏氨酸组成型活性激酶。结合了配体的II型受体在富含甘氨酸/丝氨酸的结构域中磷酸化TGFβI型受体(Alk5),从而使I型受体能够聚集并磷酸化下游信号分子Smad2或Smad3。参见,例如Huse,M.等,Mol.Cell.8:671-682(2001)。然后,磷酸化的Smad2或Smad3能够与Smad4复合,且整个异源Smad复合物移位至胞核,并调节各种TGFβ-应答基因的转录。例如,参见Massagué,J.Ann.Rev.Biochem.Med.67:773(1998)。
活化素也是TGFβ超家族成员,与TGFβ的不同之处在于,它们是活化素βa或βb的异或同二聚体。活化素的信号转导方式类似于TGFβ,即,通过结合组成丝氨酸-苏氨酸受体激酶(即,活化素II型受体(ActRIIB)),并活化I型丝氨酸-苏氨酸受体Alk4,使Smad2或Smad3磷酸化。随后与Smad4形成的异源-Smad复合物也能带来活化素诱导的基因转录调控。
的确,TGFβ和诸如活化素的有关因子参与调控一系列细胞进程,例如,上皮细胞和造血细胞中的细胞周期抑制、间充质细胞增殖和分化的控制、炎性细胞的恢复、免疫抑制、创伤愈合和细胞外基质生成。例如,参见Massagué,J.Ann.Rev.Cell.Biol.6:594-641(1990);Robe,s,A.B.and Sporn M.B.Peptide Growth Factors and Their Receptors.95:419-472 Berlin:Springer-Verlag(1990);Roberts,A.B.and Sporn M.B.Growth Factors 8:1-9(1993);和Alexandrow,M.G,Moses,H.L.Cancer Res.55:1452-1457(1995)。TGFβ信号传导途径机能亢进是导致许多人类疾病(例如,细胞外基质过度沉积、异常高水平炎性应答、纤维变性疾病和进行性癌症)的基础。类似地,活化素信号和活化素过量表达与病理性疾病有关,包括细胞外基质积聚和纤维化(例如,参见Matsuse,T.等,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.13:17-24(1995);Inoue,S.等,Biochem.Biophys.Res.Comm.205:441-448(1994);Matsuse,T.et al,Am.J.Pathol.148:707-713(1996);De Bleser等,Hepatology26:905-912(1997);Pawlowski,J.E.,等,J.Clin.Invest.100:639-648(1997);Sugiyama,M.等,Gastroenterology 114:550-558(1998);Munz,B.等,EMBOJ.18:5205-5215(1999))以及炎性应答(例如,参见Rosendahl,A.等,Am.J.Repir.Cell Mol.Biol.25:60-68(2001))。研究表明,TGFβ和活化素能够协同作用诱导胞外基质(例如,参见Sugiyama,M.等,Gastroenterology 114:550-558,(1998))。因此,需要研发TGFβ家族信号传导途径组分调节剂(例如,拮抗剂),以预防/治疗与该信号传导途径机能障碍相关的疾病。
发明概述
出乎意料,式(I)化合物是TGFβ家族I型受体Alk5和/或Alk4的有效拮抗剂。因此,式(I)化合物可用于预防和/或治疗疾病,如纤维变性(例如,肾纤维变性、肺纤维变性和肝纤维变性)、进行性癌症,或用于预防和/或治疗其它希望降低TGFβ家族信号活性的疾病。
一方面,本发明涉及式I化合物:
其中X1、X2、X3和X4各自独立地是CRx或N;其条件是,X1、X2、X3和X4中仅两个可以同时是N。Y1和Y2各自独立地是CRy或N;其条件是,Y1和Y2中至少一个必须是N。换句话说,具有Y1和Y2环原子的环可以是嘧啶基或吡啶基。各个R1独立地是烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、胍基、脒基、羧基、磺基、巯基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺基、氨基甲酰基、环烷基、环烷基氧基、环烷硫基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂环烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳硫基或杂芳酰基。各个R2独立地是烷基、烯基、炔基、酰基、卤素、羟基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(烷基)(环烷基)、-NH(杂环烷基)、-NH(杂芳基)、-NH-烷基-杂环烷基、-NH-烷基-杂芳基、-NH(芳烷基)、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、芳酰基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳酰基、硝基、氰基、胍基、脒基、羧基、磺基、巯基、烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂环烷基氧基、(杂环烷基)烷氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、烷硫基、环烷硫基、(环烷基)烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂环烷硫基、(杂环烷基)烷硫基、杂芳硫基、杂芳基烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基)烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基氨基、(杂芳基)芳基羰基氨基烷基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基、(杂芳基)芳基磺酰基氨基烷基羰基氨基烷基氨基、芳基磺酰基氨基烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺基或氨基甲酰基。m是0、1、2、3或4;其条件是,当m≥2时,两个相邻的R1基团可以连接在一起形成任选取代的4-8元环状基团。n是0、1、2或3;其条件是,当n≥2时,两个相邻的R2基团可以连接在一起形成任选取代的4-8元环状基团。见下述任选取代的4-8元环状基团实例。Rx和Ry各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、胍基、脒基、羧基、磺基、巯基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、环烷基羰基、(环烷基)烷基羰基、芳酰基、芳烷基羰基、杂环烷基羰基、(杂环烷基)酰基、杂芳酰基、(杂芳基)酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、(氨基)氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基、烷基磺酰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基磺酰基氨基、(环烷基)烷基羰基氨基、(环烷基)烷基磺酰基氨基、芳基羰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳烷基羰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基)磺酰基氨基、(杂环烷基)烷基羰基氨基、(杂环烷基)烷基磺酰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、杂芳烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺基、氨基甲酰基、环烷基、环烷基氧基、环烷硫基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基、(环烷基)烷硫基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂环烷硫基、(杂环烷基)烷基、(杂环烷基)烷氧基、(杂环烷基)烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳烷基氧基、芳烷硫基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳烷基、(杂芳基)烷氧基或(杂芳基)烷硫基。
如上所述,当m≥2时,两个相邻的R1基团可以连接在一起形成任选取代的4-8元环状基团。即,2-吡啶环可以与4-8元环状基团稠合形成诸如7H-[1]4-氮茚基、6,7-二氢-5H-[1]4-氮茚基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、5,7-二氢-呋喃并[3,4-b]吡啶基或3,4-二氢-1H-噻喃并[4,3-c]吡啶基的基团。该稠合环状基团任选被一个或多个诸如下述取代基取代:烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和诸如三氟甲基的卤代烷基;参见下文“烷基”定义)、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳基烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基-烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂环烷基-羰基氨基、杂环烷基-烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷硫基、亚硫酰氧基(sulfoxy)、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代或氨基甲酰基。
类似地,当n≥2时,两个相邻的R2可以连接在一起形成任选取代的4-8元环状基团,从而形成与吡啶基或嘧啶基稠合的环。这种基团的一些实例如下:
由两个相邻的R2形成的4-8元环状基团可以任选被例如下述取代基取代:烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和诸如三氟甲基的卤代烷基;参见下文“烷基”定义)、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳基烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基-烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂环烷基-羰基氨基、杂环烷基-烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷硫基、亚硫酰氧基(sulfoxy)、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺基、氧基或氨基甲酰基。
在一个实施方案中,X1、X2、X3和X4各自是CRx。在一个实施方案中,X2、X3和X4各自独立地是-CH-、-C(CH3)-、-C(OH)-、-C(NH2)-、-C(CO-NH2)-、-C(CO-NHOH)-、-C(NH(未取代烷基))-、-C(NH(芳基))-、-C(NH(芳烷基))-、-C(NH(杂芳基))-、-C(NH(杂芳烷基))-、-C(NH-CO-(未取代烷基))-、-C(NH-CO-(芳基))-、-C(NH-CO-(杂芳基))-、-C(NH-CO-(芳烷基))-、-C(NH-CO-(杂芳烷基))-、-C(NH-SO2-(未取代烷基))-、-C(NH-SO2-(芳基))-、-C(NH-SO2-(杂芳基))-、-C(NH-SO2-(芳烷基))-、-C(NH-SO2-(杂芳烷基))-、-C(NH-SO2-NH(未取代烷基))-、-C(NH-SO2-NH(芳基))-、-C(NH-SO2-NH(杂芳基))-、-C(NH-SO2-NH(芳烷基))-、-C(NH-SO2-NH(杂芳烷基))-、-C(羟基烷基)-或-C(羧基)-,且X1是-CH-。
在一个实施方案中,Y1和Y2都是N。
在一个实施方案中,m是0、1或2(例如,m是1)。在一个实施方案中,R1在5-位或6-位取代(即,R1可以在5-位或6-位单取代或在5-位和6-位双取
在一个实施方案中,m是0、1或2(例如,m是1)。在一个实施方案中,R1在5-位或6-位取代(即,R1可以在5-位或6-位单取代或在5-位和6-位双取代)。在一个实施方案中,R1是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤素、氨基、氨基羰基或烷氧基羰基。
在一个实施方案中,n是1或2(例如,n是1)。
在一个实施方案中,各R1独立地是未取代的烷基(例如,6-甲基、6-乙基、6-正丙基或6-异丙基)、羟基烷基、卤代烷基(例如,6-三氟甲基)、氨基烷基、芳氧基烷基、杂芳烷氧基烷基、未取代的烯基(例如,6-乙烯基)、烷氧基、酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、胍基、脒基、氨基(例如,-NH2、单烷基氨基、二烷基氨基、单杂环烷基氨基、单杂芳基氨基、单(杂环烷基)氨基、单(芳烷基)氨基或单(杂芳烷基)氨基)、羧基、巯基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基羰基(例如,-CONH2、-CONH(烷基)或-CO-N(烷基)2)、烷基羰基氨基(例如,-NH-CO-烷基或-N(烷基)-CO-烷基)、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、氨磺酰基(例如,-SO2-NH2、-SO2-NH(烷基)或-SO2-N(烷基)2)、环烷基(例如,6-环丙基)、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基或杂芳烷基。
在一个实施方案中,R2各自独立地是未取代的烷基、羟基烷基、卤代烷基、氨基烷基(例如,氨基甲基)、芳氧基烷基、杂芳烷氧基烷基、烷氧基、酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、胍基、脒基、-NH2、单烷基氨基、二烷基氨基、单环烷基氨基、单杂环烷基氨基(例如,-NH-哌啶基和-NH-吗啉基)、单杂芳基氨基(例如,-NH-四唑基、-NH-吡唑基或-NH-咪唑基)、单((杂环烷基)烷基)氨基(例如,-NH-(CH2)1-3-哌啶基或-NH-(CH2)1-3-吗啉基)、单(杂芳烷基)氨基(例如,-NH-(CH2)1-3-四唑基、-NH-(CH2)1-3-吡唑基或-NH-(CH2)1-3-咪唑基)、-N(烷基)(环烷基)、巯基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、-CONH2、-CONH(烷基),-CO-N(烷基)2、-NH-CO-烷基、
-N(烷基)-CO-烷基、-CO2-烷基、-O-CO-烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH(烷基)、-SO2-N(烷基)2、-NH-SO2-烷基、-N(烷基)-SO2-烷基、-NH-CO-NH(烷基)、-N(烷基)-CO-NH(烷基)、-NH-SO2-NH(烷基)、-N(烷基)-SO2-NH(烷基)、杂环烷基或杂芳基(例如,咪唑基、吡唑基、四唑基或吡啶基)。例如,R2在3-位取代,并且是胍基、脒基、-NH2、单烷基氨基、二烷基氨基、单环烷基氨基、单杂环烷基氨基、单杂芳基氨基、单((杂环烷基)烷基)氨基、单(杂芳烷基)氨基、-NH-CO-NH(烷基)、-N(烷基)-CO-NH(烷基)、-NH-SO2-NH(烷基)、-N(烷基)-SO2-NH(烷基)、杂环烷基或杂芳基。
在一个实施方案中,Rx各自独立地是氢、未取代的烷基、羟基烷基(例如,诸如羟基乙基的羟基-C1-4烷基)、卤代烷基(例如,三氟甲基)、氨基烷基、芳氧基烷基、杂芳烷氧基烷基、烷氧基(例如,诸如甲氧基的C1-4烷氧基或诸如-OCF3的C1-4卤代烷氧基)、卤素(例如,氯或溴)、羟基、羧基、氰基、胍基、脒基、氨基(例如,-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(杂环烷基)、-NH(杂芳基)、-NH(杂环烷基-烷基)、-NH(芳烷基)或-NH(杂芳烷基))、羧基、(杂芳基)酰基、氨基羰基(例如,-CO-NH2、-CO-NH-(CH2)0-3-COOH、-CO-NH-(CH2)0-3-OH、-CO-NH-(CH2)0-3-杂芳基(例如,-CO-NH-(CH2)0-3-四唑基、-CO-NH-(CH2)0-3-吡唑基或-CO-NH-(CH2)0-3-咪唑基)、-CO-NH-(CH2)0-3-杂环烷基(例如,-CO-NH-(CH2)0-3-哌啶基或-CO-NH-(CH2)0-3-吗啉基)或-CO-NH-(CH2)0-3-芳基(例如,-CO-NH-(CH2)0-3-苯基))、杂芳基羰基氨基、(杂环烷基)烷氧基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷硫基、杂环烷基(例如,吗啉基、吡嗪基或哌啶基)、(杂环烷基)烷基(例如,吗啉基-C1-4烷基、吡嗪基-C1-4烷基或哌啶基-C1-4烷基)、杂芳基(例如,咪唑基、吡唑基、四唑基或吡啶基)或杂芳烷基(例如,咪唑基-C1-4烷基、吡唑基-C1-4烷基、四唑基-C1-4烷基或吡啶基-C1-4烷基)。-NH(烷基)的一些实例是-NH(卤代烷基)(例如,-NHCF3)、-NH(羧基烷基)(例如,-NH(CH2)1-3COOH)和-NH(羟基烷基)(例如,-NH(CH2)1-3OH)。-NH(杂芳基)的一些实例是-NH(四唑基)、-NH(吡唑基)和-NH(咪唑基)。-NH(杂环烷基烷基)的一些实例是-NH(哌嗪基烷基)(例如,-NH(CH2)1-3-哌嗪)和-NH(吗啉基-烷基)(例如,-NH(CH2)1-3-吗啉)。-NH(杂芳烷基)的一些实例是-NH(四唑基烷基)(例如,-NH(CH2)1-3-四唑)、-NH(吡唑基-烷基)(例如,-NH(CH2)0-3-吡唑)和-NH(咪唑基-烷基)(例如,-NH(CH2)0-3-咪唑)。
在一个实施方案中,Ry是氢、未取代的烷基、羟基烷基、卤代烷基(例如,三氟甲基),氨基烷基、芳氧基烷基、杂芳烷氧基烷基、烷氧基、卤素、羟基、羧基、氰基、胍基、脒基、氨基(例如,-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-NH(杂环烷基)、-NH(杂芳基)、-NH(杂环烷基-烷基)、-NH(芳烷基)或-NH(杂芳烷基))、羧基、(杂芳基)酰基、氨基羰基、杂芳基羰基氨基、(杂环烷基)烷氧基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷硫基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基或杂芳烷基。
在一个实施方案中,X1是N。例如,X1是N和X2、X3和X4各自独立地是CRx。
在一个实施方案中,X2是N。例如,X2是N和X1、X3和X4各自独立地是CRx。
在一个实施方案中,X3是N。例如,X3是N和X1、X2和X4各自独立地是CRx。
在一个实施方案中,X4是N。例如,X4是N和X1、X2和X3各自独立地是CRx。
式(I)化合物的一些实例是:
4-(2-吡啶-2-基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基胺;
4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺;
2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-吡唑并[1,5-a]吡啶;
4-[2-(6-氯-吡啶-2-基)-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]-嘧啶-2-基胺;
2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-吡唑并[1,5-c]嘧啶;
4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基胺;
4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-嘧啶-2-基胺;和
4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]-嘧啶-2-基胺。
各式(I)化合物的N-氧化物衍生物或其可药用盐也包括在本发明范围内。例如,在诸如间-氯过苯甲酸或H2O2的合适氧化剂存在下,咪唑中心环或含氮杂环取代基的氮环原子能够形成氧化物。
酸性式(I)化合物(例如,具有羧基或酚羟基)可以形成可药用盐,如钠盐、钾盐、钙盐或氯金酸钠盐。与诸如氨、烷基胺、羟烷基胺和N-甲基glycamine的可药用胺形成的盐也在本发明范围内。可以用酸处理式(I)化合物形成酸加成盐。所述酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、对溴苯磺酸、碳酸、丁二酸、柠檬酸、苯甲酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、抗坏血酸、马来酸、乙酸和其它本领域技术人员熟知的无机或有机酸。酸加成盐可以制备如下:通过用足量的酸(例如,盐酸)处理式(I)化合物的游离碱,从而产生酸加成盐(例如,盐酸盐)。用合适的稀碱水溶液(例如,氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾或氨)处理酸加成盐,可以将酸加成盐又转化成游离碱。式(I)化合物还可以是,例如,非手性化合物、外消旋混合物、光学活性化合物、纯非对映体或非对映体混合物。
式(I)化合物对TGFβ家族I型受体Alk5和/或Alk4具有惊人的高亲合力,例如,在下述实施例2和3描述的条件下,其IC50值小于10μM。一些式(I)化合物的IC50值小于0.1μM。
也可以通过增加合适官能团来修饰对式(I)化合物,以提高其选择性生物活性。这种修饰在本领域是已知的,包括增强对给定生物***(例如,血液、淋巴***和中枢神经***)的生物渗透性、提高口服利用度、增加溶解度以便能注射给药、改变代谢和/或改变***速度。这些修饰的实例包括,但不限于,用聚乙二醇酯化、用pivolates或脂肪酸取代物衍生化、转化成氨基甲酸酯、芳环羟基化以及芳环上的杂原子取代。
另一方面,本发明涉及含有式(I)化合物(或两种或多种式(I)化合物的混合物)和可药用载体的药物组合物。本发明还包括含有任何式(I)化合物(一种或多种)和合适赋形剂的药物组合物。
又一方面,本发明涉及抑制细胞中TGFβ家族I型受体Alk5和/或Alk4的方法(例如,IC50值小于10μM;优选小于1μM;更优选小于0.1μM),包括将细胞与有效量的一种或多种式(I)化合物接触。本发明还涉及一种抑制细胞中或患者(例如,诸如人类的哺乳动物)体内TGFβ和/或活化素信号传导途径的方法,包括将细胞与有效量的一种或多种式(I)化合物接触或对患者给药有效量的一种或多种式(I)化合物。
本发明还涉及一种治疗或预防患者疾病的方法,该疾病以高水平TGFβ和/或活化素活性为特征或者该疾病是由高水平TGFβ和/或活化素活性(例如,TGFβ过量表达)导致的疾病。该方法包括对患者给药有效量的一种或多种式(I)化合物。所述疾病包括过量细胞外基质积聚;纤维变性疾病(例如,硬皮病、狼疮性肾炎、***病、创伤治愈、外科瘢痕、脊髓损伤、CNS瘢痕、急性肺损伤、自发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、药物诱导的肺损伤、肾小球性肾炎、糖尿病肾病、高血压诱导的肾病、肝或胆纤维化、肝硬变、原发性胆汁性肝硬变、脂肪肝病、原发性硬化性胆管炎、再狭窄、心纤维化、眼结瘢、纤维硬化、纤维化癌、子宫肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维肉瘤、移植动脉病和瘢痕疙瘩);多发性硬化症中的神经元脱髓鞘;阿耳茨海默氏病;脑血管病;以及TGFβ-诱导的肿瘤细胞和癌转移(例如,鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、白血病以及肺癌、乳腺癌、卵巢癌、***、肝癌、胆道癌、胃肠道癌、胰腺癌、***癌和头颈癌)。
本发明中的“烷基”是指具有1-8(例如,1-6或1-4)个碳原子的饱和脂族烃基。烷基可以是直链或支链的。烷基实例包括,但不限于,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基和2-乙基己基。烷基可以任选被一个或多个诸如下述取代基取代:烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳烷氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、卤素、羟基、磺基、巯基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基-烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂环烷基-羰基氨基、杂环烷基-烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺基、烷氧基羰基或烷基羰基氧基。
本发明使用的“烯基是指含有2-8(例如,2-6或2-4)个碳原子和至少一个双键的脂肪族碳基团。类似于烷基,烯基可以是直链或支链。烯基的实例包括,但不限于,烯丙基、异戊二烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基可以任选被一个或多个诸如下述取代基取代:烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、卤素、羟基、磺基、巯基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基-烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂环烷基-羰基氨基、杂环烷基-烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺基、烷氧基羰基或烷基羰基氧基。
本发明使用的“炔基”是指含有2-8(例如,2-6或2-4)个碳原子和至少一个三键的脂肪族碳基团。炔基可以是直链或支链。炔基的实例包括,但不限于,炔丙基和丁炔基。所述炔基可以任选被一个或多个诸如下述取代基取代:烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、卤素、羟基、磺基、巯基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基-烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂环烷基-羰基氨基、杂环烷基-烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺基、烷氧基羰基或烷基羰基氧基。
本发明使用的“氨基”是指-NRXRY,其中RX和RY各自独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基或杂芳烷基。当术语“氨基”不是末端基团(例如,烷基羰基氨基)时,其用-NRX-表示。RX的定义同上。
本发明使用的“芳基”是指苯基、萘基或具有2-3环的苯并稠合基团。例如,苯并稠合基团包括与一个或两个C4-8碳环状基团稠合的苯基,如1,2,3,4-四氢萘基、2,3-二氢化茚基或芴基。芳基可以任选被一个或多个诸如下述取代基取代:烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和诸如三氟甲基的卤代烷基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基)烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷硫基、亚硫酰氧基(sulfoxy)、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代或氨基甲酰基。
本发明使用的“芳烷基”是指被芳基取代的烷基(例如,C1-4烷基)。“烷基”和“芳基”的定义同上。芳烷基的一个实例是苄基。
本发明使用的“环烷基”是指具有3-10(例如,4-8)个碳原子的脂肪族碳环状。环烷基的实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片烷基、立方烷基(cubyl)、八氢茚基、十氢萘基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基和二环[3.2.3]壬基。本发明使用的“环烯基”是指具有3-10(例如,4-8)个碳原子且具有一个或多个双键的非芳香碳环状。环烯基的实例包括环戊烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢茚基、八氢萘基、二环[2.2.2]辛烯基和二环[3.3.1]壬烯基。环烷基或环烯基可以任选被一个或多个诸如下述取代基取代:烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和诸如三氟甲基的卤代烷基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂环烷基-羰基氨基、(杂环烷基)烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷硫基、亚硫酰氧基(sulfoxy)、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代或氨基甲酰基。
本发明使用的“杂环烷基”是指3-10-元(例如,4-8-元)饱和环结构,其中一个或多个环原子是诸如N、O或S的杂原子。杂环烷基的实例是哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氧戊环基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢苯并呋喃基、八氢苯并吡喃基、八氢苯并噻喃基、八氢吲哚基、八氢氮茚、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-二环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。本发明使用的“杂环烯基”是指具有一个或多个双键的3-10-元(例如,4-8-元)非芳香环结构,其中一个或多个环原子是诸如N、O或S的杂原子。杂环烷基或杂环烯基可以任选被一个或多个诸如下述取代基取代:烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和诸如三氟甲基的卤代烷基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂环烷基-羰基氨基、(杂环烷基)烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷硫基、亚硫酰氧基(sulfoxy)、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代或氨基甲酰基。
本发明使用的“杂芳基”是指具有5-15个环原子的单环、二环或三环结构,其中一个或多个环原子是诸如N、O或S的杂原子且二环或三环结构中的一个或多个环是芳香环。杂芳基的一些实例是吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、呫吨、噻吨、吩噻嗪、二氢吲哚和苯并[1,3]间二氧杂环戊烯。杂芳基可以任选被一个或多个诸如下述取代基取代:烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和三氟甲基的卤代烷基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂环烷基-羰基氨基、(杂环烷基)烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷硫基、亚硫酰氧基(sulfoxy)、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺基、氧基或氨基甲酰基。本发明使用的“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基(例如,C1-4烷基)。“烷基”和“杂芳基”的定义同上。
本发明使用的“环状基团”包括环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基,各自定义同上。
本发明使用的“酰基”是指甲酰基或烷基-C(=O)-,其中“烷基”定义同上。酰基的实例是乙酰基和新戊酰基。
本发明使用的“氨基甲酰基”是指具有-O-CO-NRXRY或-NRX-CO-O-RZ结构的基团,其中RX和RY定义同上和RZ是烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基或杂芳烷基。
本发明使用的“羧基”和“磺基”分别指-COOH和-SO3H。
本发明使用的“烷氧基”是指烷基-O-,其中“烷基”定义同上。
本发明使用的“亚硫酰氧基(sulfoxy)”是指-O-SO-RX或-SO-O-RX,其中RX定义同上。
本发明使用的“卤素”或“卤代”基团是指氟、氯、溴或碘。
本发明使用的“氨磺酰基”是指-S(O)2-NRXRY或-NRX-S(O)2-RZ,其中RX、RY和RZ定义同上。
本发明使用的“磺酰胺”基是指-NRX-S(O)2-NRYRZ,其中RX、RY和RZ定义同上。
本发明使用的“脲”基是指-NRX-CO-NRYRZ和“硫脲”基是指-NRX-CS-NRYRZ。RX、RY和RZ定义同上。
本发明中使用的有效量被定义为是指在受治疗患者身上产生治疗效果所必需的量,其一般取决于患者的年龄、体表面积、体重和健康状况。在Freireich等,Cancer Chemother.Rep.,50:219(1966)中描述了动物和人类剂量的相互关系(基于mg/m2体表面积)。体表面积大致可根据患者的身高和体重确定。参见,例如,Scientific Tables,Geigy Pharmaceuticals,Ardsley,New York,537(1970)。本发明中使用的“患者”是指包括人类在内的哺乳动物。
拮抗剂是指与受体结合但不激活受体的分子。拮抗剂与内源配体或基质竞争受体上的结合位点,从而抑制受体转导应答内源配体结合的细胞内信号的能力。
由于式(I)化合物是TGFβI型受体(Alk5)和/或活化素I型受体(Alk4)拮抗剂,所以,这些化合物可用于抑制TGFβ和/或活化素信号转导结果,例如,胞外基质(例如,胶原和粘连蛋白)的产生、基质细胞向肌成纤维细胞的分化以及炎性细胞的刺激和迁移。因此,式(I)化合物抑制病理性炎症和纤维变性反应并具有治疗和/或预防期望降低TGFβ和/或活化素活性的疾病或病症(例如,各种类型的纤维变性或进行性癌症)的治疗用途。
除非另有说明,本发明使用的所有科技术语与本领域技术人员通常所理解的含义相同。本发明中提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考资料都全文引入本说明书作为参考。另外,原料、方法和实施例仅是说明性的,不用于限制本发明。
根据下列详细说明和权利要求书,本发明的其它特征和优点是显而易见的。
发明详述
一般,本发明涉及式(I)化合物,该化合物对TGFβ家族I型受体Alk5和/或Alk4具有意想不到的高亲合力。
式(I)化合物的合成
采用市售或已知原料,根据许多已知方法可以制备式(I)化合物。在一个方法中,根据下述反应图解1制备式(I)化合物。具体地讲,可以在惰性溶剂(例如,CH2Cl2)中,用适当碱(例如,KOH),使式(II)化合物(其中,X1、X2、X3和X4各自定义同上)与式(III)乙炔进行偶极环加成反应,形成如下所示的中间体式(IV)化合物。然后,该中间体可以与式(V)胺反应,其中RA是低级烷基(例如,诸如甲基的C1-4烷基)和RB是适当的离去基团(例如,诸如乙氧基的C1-4烷氧基),形成另外的中间体式(VI)化合物。将该中间体与试剂进一步反应,例如,与任选被取代的胍(其中,下述反应图解1中所示的R可以是氢、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基)或硫脲反应,形成式(I)化合物。
另一方面,可以在极性溶剂(例如,二氧六环)中,在高温(例如,90℃)条件下,通过与二乙氧基酮反应,使中间体式(IV)化合物烷基化,得到另外的中间体式(VII)化合物。然后,可以在高温(例如,100℃)条件下,将该中间体与诸如碳酸胍的试剂反应,形成具有氨基嘧啶酮取代基的式(I)化合物。该式(I)化合物可进一步衍生成其它式(I)化合物(例如,通过将氨基嘧啶酮取代基转化成下述反应图解1中所示的二氨基嘧啶取代基)。
反应图解1
用于衍生式(I)化合物的一些其它方法列于下述反应图解2中。
反应图解2
反应图解3公开了另一种制备式(I)化合物的方法。具体地说,可以用式(VIII)乙炔将式(II)化合物环化,形成中间体式(IX)化合物。将该中间体与NaOH反应,然后与溴化剂(N-溴代丁二酰亚胺)反应,得到式(X)化合物。将式(X)化合物进一步与式(XI)或式(XII)试剂反应,生成式(I)化合物。参考文献参见Stille,Angew.Chem.In.Ed.Engl.25,508(1996)和Suzuki等,synth.Commun.11,513(1981)。
反应图解3
根据下述反应图解4,可以分别制备反应图解1和3所述合成方法中的原料化合物式(III)和式(VIII)乙炔。具体地说,可以首先将2-卤代吡啶(XIII)与三甲基甲硅烷基乙炔反应,形成三甲基甲硅烷基乙炔基取代的吡啶(XIV),然后用碱(例如,NaOH、K2CO3或氟化四丁基铵)脱保护,得到式(XV)2-乙炔基吡啶。将该化合物进一步与乙酸酐和氯甲酸甲酯反应,分别得到式(III)和式(VIII)化合物。
反应图解4
而且,式(I)化合物可以根据下述反应图解5制备。具体地说,可以用胺化剂(例如,O-(2,4,6-三甲苯磺酰基)-羟胺)将式(XVI)二芳基乙炔或式(XVII)酮环化,得到式(XVIII)化合物,该化合物可以被溴化(例如,使用N-溴代丁二酰亚胺),形成式(X)化合物。将式(X)化合物进一步与式(XI)或式(XII)试剂反应,得到式(I)化合物。
反应图解5
按类似于上述反应图解4的方法,例如,通过将合适的吡啶基乙炔与2-卤代吡啶偶合,可以制备式(XVII)原料化合物。参考文献参见Yamanake等,Chem.Pharm.Bull.1890(1988)。也可用已知方法制备式(XVII)化合物,例如,参见Cassity等,J.Org.chem.2286(1978)。
除反应图解2之外,可以根据下述反应图解6和7,将式(I)化合物修饰成其它式(I)化合物。注意,RC表示烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基或杂芳烷基。
反应图解6
反应图解7
本领域技术人员显而易见,在进行上述合成步骤之前,某些中间体可能需要进行保护。合适的保护基团参见,例如,T.w.Greene,Protective Groupsin Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.,New York(1981)。
式(I)化合物的用途
如上所述,TGF3家族信号传导途径机能亢进可导致细胞外基质过度沉积和炎性反应增加,从而会导致组织和器官(例如,肺、肾和肝)纤维变性,并最终导致器官衰竭。参见,例如,Border,W.A.和Ruoslahti E.J.Clin.Invest.90:1-7(1992)and Border,W.A.和Noble,N.A.N.Engl.J.Med.331:1286-1292(1994)。研究表明,在患有各种纤维变性疾病(例如,纤维变性肾疾病、酒精诱导的和自身免疫性肝纤维化、骨髓纤维化、博莱霉素诱导的肺纤维化和原发性肺纤维化)的患者体内,TGFβ和/或活化素mRNA的表达以及TGFβ和/或活化素水平增加。
式(I)化合物是GFβ家族I型受体Alk5和/或Alk4的拮抗剂,并抑制TGFβ和/或活化素信号传导途径,因此,可用于治疗和/或预防由增加的TGFβ和/或活化素活性水平介导的纤维变性疾病或病症。正如本发明所使用的那样,本发明化合物与通路受体(例如,Alk5和/或Alk4)结合(例如,IC50值小于10μM;优选小于lμM;更优选小于0.1μM),进而与内源配体或基质竞争受体上的结合位点,并降低受体转导应答内源配体或基质结合的细胞内信号的能力,从而抑制了TGFβ家族信号传导途径。上述疾病或病征包括具有下列特征的任何疾病:(a)存在异常高浓度的TGFβ和/或活化素;和/或(b)细胞外基质的过度蓄积;和/或(c)肌成纤维细胞的数目和综合活性增加。这些疾病或病征包括,但不限于,纤维变性疾病,如硬皮病、原发性肺纤维化、肾小球性肾炎、糖尿病肾病、狼疮性肾炎、高血压诱导的肾病、眼或角膜结瘢、肝或胆纤维变性、急性肺损伤、肺纤维变性、梗死后心纤维化、纤维硬化、纤维化癌、子宫肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。使用式(I)化合物进行预防性治疗能够获得治疗效果的其它纤维变性疾病包括放射疗法诱导的纤维变性、化学疗法诱导的纤维症、外科手术导致的结瘢,包括外科手术粘连、椎板切除术和冠状再狭窄。
还发现,TGFβ活性增加表明患者患有进行性癌症。研究显示,在各种癌症晚期,肿瘤中的肿瘤细胞和基质细胞通常过表达TGFβ。这刺激了血管生成和细胞运动性、抑制了免疫***并使得肿瘤细胞与细胞外基质之间的相互作用增强。参见,例如,Hojo,M.等,Nature 397:530-534(1999)。结果,肿瘤细胞变得更具有侵袭性并转移至远距离器官。参见,例如,Maehara,Y.等,J.Clin.Oncol.17:607-614(1999)和Picon,A.等,Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.7:497-504(1998)。因此,作为TGFβI型受体拮抗剂并能抑制TGFβ信号传导途径的式(I)化合物还可用于治疗和/或预防过表达TGFβ的各种晚期癌症。这种晚期癌症包括肺癌、乳腺癌、肝癌、胆道癌、胃肠道癌、头和颈癌、胰腺癌、***癌、***以及多发性骨髓瘤、黑素瘤、神经胶质瘤和成胶质细胞瘤。
重要的是,应当指出,由于TGFβ和/或活化素过表达介导的疾病或病征(例如,纤维变性或癌症)是慢性的且在某些情况下是局部性的,因此,小分子治疗(例如,本发明公开的治疗)有利于长期治疗。
式(I)化合物不仅可用于治疗由高水平TGFβ和/或活化素活性介导的疾病或病征,其还可用于预防相同的疾病或病征。已知,导致TGFβ和/或活化素生成增加的多形性与纤维变性和高血压有关。实际上,高TGFβ血清浓度与接受放疗乳腺癌患者的纤维化发展、慢性移植物抗宿主疾病、原发间质性肺炎、移植体受者静脉闭塞症和接受连续移动腹膜透析患者的腹膜纤维化相互关联。因此,可以检测血清中的TGFβ和/或活化素水平以及组织中的TGFβ和/或活化素mRNA水平,并用作由TGFβ和/或活化素过表达介导的疾病或病征的诊断或预测标志,而且,决定TGFβ和/或活化素生成的基因中的TGFβ多形性也可用于预见对疾病或病症的易感性。参见,例如,Blobe,G.C.等,N.Engl.J.Med.342(18):1350-1358(2000);Matsuse,T.等,Am.J.Respir.CellMol.Biol.13:17-24(1995);Inoue,S.等,Biochem.Biophys.Res.Comm.205:441-448(1994);Matsuse,T.et al,Am.J.Pathol.148:707-713(1996);De Bleser等,Hepatology 26:905-912(1997);Pawlowski,J.E.,等,J.Clin.Invest.100:639-648(1997);和Sugiyama,M.等,Gastroenterology 114:550-558(1998)。
式(I)化合物的给药
如上所述,有效量是指在所治疗患者身上产生治疗效果所需的用量。对于式(I)化合物,有效量可以是大约1-150mg/kg(例如,约1-100mg/kg)。正如本领域技术人员公认的那样,根据给药途径、赋形剂使用以及联用其它治疗方法的可能性(包括使用其它治疗剂和/或放疗),可以改变有效剂量。
式(I)化合物可以采用适合于给药药物组合物的任何方式给药,包括,但不限于,丸剂、片剂、胶囊、气雾剂、栓剂、用于摄食或注射或用作眼或耳滴剂的液体制剂、食品强化剂和局部给药制剂。药物组合物包括在等渗盐水、5%葡萄糖或其它已知可药用赋形剂中的活性剂水溶液。增溶剂(例如,环糊精或本领域技术人员熟知的其它增溶剂)可以用作递送治疗化合物的药物赋形剂。对于给药途径,组合物可以经口、鼻内、经皮、真皮内、经***、耳内、眼内、经颊、经直肠、经粘膜给药或通过吸入、埋入(例如,通过外科手术)或静脉内给药。组合物可以给药于动物(例如,诸如人类的哺乳动物、非人类灵长类、马、狗、母牛、猪、羊、山羊、猫、小鼠、大鼠、天竺鼠、兔子、仓鼠、沙土鼠、白鼬、蜥蜴、爬虫或鸟)。
任选,式(I)化合物可以与一种或多种其它药剂联用,所述一种或多种其它药剂通过不同的作用机理抑制TGFβ信号传导途径或治疗相应的病理性疾病(例如,纤维变性或进行性癌症)。这些药剂的实例包括血管紧张素转化酶抑制剂、非类固醇抗炎剂、类固醇抗炎剂、化学疗法或放射疗法以及拮抗TGFβ受体的配体结合或活化的药剂,例如,抗-TGFβ、抗-TGFβ受体抗体或TGFβII型受体拮抗剂。
通过下述实施例进一步说明本发明,这些实施例不限制权利要求描述的本发明的范围。
用上述反应图解1和2描述的合成方法制备下述标题化合物。
实施例1
4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺
在下述(a)-(F)部分描述了标题化合物的合成。
(a)2-甲基-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶
将无水三乙胺(45mL)、PdCl2(PPh3)2(0.48mmol)和碘化铜(I)(1.45mmol)加入到6-溴-2-甲基吡啶(48.2mmol)的无水DMF(110mL)溶液中。向所得橙色溶液中滴加(三甲基甲硅烷基)乙炔(62.6mmol)。室温搅拌过夜后,真空浓缩反应,并用***(100mL)、己烷(100mL)和水(100mL)稀释。将乳液经塞力特硅藻土填料过滤,用***漂洗。分离的有机相用水(1x)洗涤,干燥(MgSO4)并真空浓缩,得到8.86g暗褐色油状物,鉴定为2-甲基-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶。1H NMR(CDCl3,400MHz):0.24(s,9H),2.53(s,3H),7.06(d,J=7.78Hz,1H),7.26(d,J 7.64Hz,1H),7.50(dd,J=7.75,7.74Hz,1H);MS(ESP+)190.09(M+1)。
(b)2-乙炔基-6-甲基-吡啶
在室温下,将2-甲基-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶(46.8mmol)的饱和碳酸钾/甲醇(115mL)溶液搅拌1小时,真空浓缩,溶解在***(200mL)中,用水(2×100mL)洗涤,干燥(MgSO4)并真空浓缩,得到4.8g暗褐色油状物,鉴定为2-乙炔基-6-甲基-吡啶。1H NMR(CDCl3,400MHz):2.53(s,3H),3.10(s,1H),7.10(d,J=7.81Hz,1H),7.27(d,J=7.67Hz,1H),7.52(dd,J=7.75,7.74Hz,1H);MS(+/-)无分子离子峰。
(c)4-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-酮
在0℃下,在气体释放的氮气气氛下,将2-乙炔基-6-甲基-吡啶(41.00mmol)的无水THF(30mL)溶液滴加到1.0M溴化乙基镁/THF(61.5mmol)的无水THF(30mL)溶液中。搅拌30分钟后,在0℃和氮气气氛下,将该溶液经套管加入乙酸酐(82.0mmol)的无水THF(30mL)溶液中。45分钟后,用饱和氯化铵淬灭反应。升至室温后,用水稀释反应。水相用***(2×100mL)萃取。合并的有机相用饱和氯化铵(2x)洗涤,干燥/脱色(MgSO4/木炭)并真空浓缩,得到6.54g褐色油状物,鉴定为4-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-酮。1HNMR(CDCl3,400MHz):2.45(s,3H),2.56(s,3H),7.19(d,J=7.83Hz,1H),7.38(d,J=7.58Hz,1H),7.59(dd,J=7.76,7.76Hz,1H);MS(+/-)无分子离子峰。
(d)1-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-乙酮
在室温下,将碘化1-氨基吡啶鎓(82.0mmol)加入到4-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-酮(41.0mmol)的二氯乙烷(60mL)溶液中。冷却至0℃,加入氢氧化钾(106.6mmol)水(60mL)溶液,剧烈搅拌二相混合物。5分钟后,使反应物升至室温。3.5小时后,用1∶1二氯甲烷/水(120mL)稀释反应物,并用浓盐酸调节pH至7。水相用二氯甲烷彻底萃取。合并的有机相用水洗涤,干燥(MgSO4)并真空浓缩,得到暗褐色固体。将该固体溶解在乙酸乙酯(200mL)中并用稀释的1N盐酸萃取。合并的水相用乙酸乙酯(1x)洗涤,用固体碳酸氢钠调节至pH 8,并用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机相用水(1x)、盐水(1x)洗涤,干燥/脱色(MgSO4/木炭)并真空浓缩,得到5.24g黄褐色固体,鉴定为1-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-乙酮。1H NMR(CDCl3,300MHz):2.26(s,3H),2.64(s,3H),7.01(dd,J=6.90,6.90Hz,1H),7.29(d,J=7.80Hz,1H),7.47(dd,J=7.20,8.70Hz,1H),7.56(d,J=7.50Hz,1H),7.77(dd,J=6.60,7.80Hz,1H),8.40(d,J=9.00Hz,1H),8.51(d,J=6.60Hz,1H);MS(+/-)无分子离子峰。
(e)3-二甲基氨基-1-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-丙烯酮
在氮气气氛下,将1-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-乙酮(20.85mmol)的N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛(80mL)溶液加热至135℃。3天后,真空浓缩反应至恒重,得到的产物鉴定为3-二甲基氨基-1-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-丙烯酮。1H NMR(DMSO-d6,300MHz:2.47(s,9H),4.96(d,J=12.6Hz,1H),7.07(ddd,J=1.50,6.90,6.90Hz,1H),7.30(d,J=7.78Hz,1H),7.38-7.41(m,1H),7.40(d,J=12.3Hz,1H),7.44(d,J=7.50Hz,1H),7.76(dd,J=7.50,7.80Hz,1H),8.19(dd,J=0.90,8.25Hz,1H),8.71(dd,0.90,6.45Hz,1H);MS(ESP+)307.12(M+1)。
(f)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺
将21重量%乙醇钠/乙醇(48.99mmol)加入到盐酸胍(48.99mmol)的无水异丙醇(50mL)淤浆中。立即沉淀出氯化钠。向该悬浮液中加入3-二甲基氨基-1-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-丙烯酮(20.85mmol)的无水异丙醇(50mL)溶液。然后,将该深色悬浮液加热回流过夜。将该热反应混合物倾倒至冰(130g)上,用水漂洗烧瓶并将洗液加到冰淤浆中。搅拌该悬浮液1.5小时,过滤,用冷水洗涤并风干,得到2.63g黄褐色固体,鉴定为4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺。真空浓缩含水母液,并在异丙醇中形成最后淤浆,过滤,用异丙醇、水和二氯甲烷洗涤,风干,得到1.25g黄褐色粉末,鉴定为4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺。将产物合并,在二氯甲烷中形成淤浆,过滤固体并风干,得到3.62g黄褐色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):2.44(s,3H),6.24(d,J=5.40Hz,1H),6.50(br s,2H),7.06(ddd,J=1.40,6.75,6.90Hz,1H),7.31(d,J=7.80Hz,1H),7.41(ddd,J=1.05,6.75,7.80Hz,1H),7.51(d,J=7.50Hz,1H),7.79(d,J=7.50,7.80Hz,1H),7.94(d,J=5.40Hz,1H),8.55(dd,J=1.05,9.15Hz,1H),8.75(dd,J=0.90,6.45Hz,1H);MS(ESP+)303.12(M+1)。
通过下列实施例描述的方法评价式(I)化合物的TGFβ或活化素抑制活性。
实施例2
评价TGFβI型受体自磷酸化抑制作用的无细胞试验。
测定TGFβI型受体的丝氨酸-苏氨酸激酶活性作为受体胞质区域自磷酸化活性,所述受体含有N-端多组氨酸、TEV裂解位点标记,例如,组氨酸-TGFβRI。从使用Gibco-BRL FastBac HTb杆状病毒群表达***的受感染昆虫细胞培养物中提纯His-标记受体的胞质激酶区域。
将试验缓冲液(50mM Hepes、60mM NaCl、1mM MgCl2、2mM DTT、5mMMnCl2、2%甘油和0.015% Brij 35)中的20μl 1.25μCi33P-ATP/25μM ATP加入96-孔镍FlashPlate(NEN Life Science,Perkin Elmer)中。向FlashPlate中加入配制在5%DMSO溶液中的10μl式(I)试验化合物。向各孔加入20μl含有12.5ρmol His-TGFβRI的试验缓冲液,启动试验。将板在室温下培养30分钟,然后,通过用TBS单漂洗终止反应。在TopCount(Packard)上读取96孔板各孔的放射。总结合(没有抑制)被定义为在不含试验化合物的DMSO溶液存在下测定的数,非特异性结合被定义为在EDTA或无激酶对照存在下测定的数。
另一方面,使用上述试剂和培养条件进行反应,但是,在4-20%SDS-PAGE凝胶上进行分离,并在Storm Phosphoimager(分子动力学)上向40kDa His-TGFβRI SDS-PAGE带中定量掺入放射性标记,在微量离心管中进行分析。
一般,式(I)化合物的IC50值小于10μM;某些式(I)化合物的IC50值小于0.1μM。
实施例3
评价活化素I型受体激酶活性抑制作用的无细胞试验
按类似于上述实施例2的方法,用类似的His标记型Alk4(His-Alk4)代替His-TGFβRI,可测定式(I)试验化合物对活化素I型受体(Alk4)激酶自磷酸化活性的抑制作用。
实施例4
评价TGFβ信号和细胞毒性的细胞抑制作用的试验
通过检测式(I)化合物对HepG2细胞中TGFβ-诱导的PAI-萤光素酶受体活性的抑制能力,以确定式(I)化合物的生物活性。
使用在DMEM培养液中生长的PAI-萤光素酶受体,将HepG2细胞稳定转染,DMEM培养液含有10%FBS、青霉素(100U/ml)、链霉素(100μg/ml)、L-谷氨酰胺(2mM)、丙酮酸钠(1mM)和非必需氨基酸(1x)。然后,将转染细胞按2.5×104细胞/孔置于96孔板中,并在5%CO2培养箱中,在37℃下,在含有0.5%FBS的培养基中饥锇3-6小时。然后,在含i%DMSO的饥饿介质中,在含或不含式(I)试验化合物的条件下,用配体或2.5ng/ml TGFβ刺激细胞,并如上所述培养24小时。第二天洗去培养基,并建议使用LucLite萤光素酶受体基因鉴定试剂盒(Packard,cat.no.6016911)测定萤光素酶受体活性。将板在Wallac Microbeta板式读数器上读数,该读数用于确定式(I)化合物抑制HepG2细胞中TGFβ-诱导的PAI-萤光素酶受体活性的IC50值。一般,式(I)化合物的IC50值小于10μM。
使用与上述相同的细胞培养条件测定细胞毒性。特殊的是,在培养过夜后,使用CytoLite细胞存活率试剂盒(Packard,cat.no.6016901)测定细胞存活率。一般,式(I)化合物的LD25值大于10μM。
实施例5
评价TGFβ信号的细胞抑制作用的试验
用100ng/ml活化素代替2.5ng/mlTGFβ加入到血清饥饿细胞中,按类似于上述实施例115的方法,测定式(I)试验化合物对活化素信号活性的细胞抑制作用。
实施例6
对TGFβ-诱导的胶原表达的试验
无限增殖化胶原启动子-绿色萤光蛋白细胞的制备
在胶原1A1启动子控制之下,由表达绿色萤光蛋白(GFP)的成年转基因小鼠皮肤得到成纤维细胞(参见Krempen,K.等,Gene Exp.8:151-163(1999))。使用在33℃活化的温度敏感大T抗原无限增殖细胞。使细胞在33℃膨胀,然后转移至37℃,使大T抗原失活(参见Xu,S.等,Exp.CellRes.220:407-414(1995))。经过大约4天和一次断裂,细胞停止增殖。然后,将足以用于一个96孔板的细胞等分试样冷冻。
TGFβ诱导的胶原-GFP表达试验
将细胞解冻,置于含10%胎牛血清的完全DMEM(含有非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠和2mML-谷氨酰胺)中,并在37℃、5%CO2中培养过夜。第二天,使细胞受胰蛋白酶作用,并按30,000细胞/孔转移至96孔格中,孔格中具有含2%胎牛血清但不含酚红的50μl完全DMEM。在37℃培养细胞3-4小时,使其粘附于板上,然后,将含式(I)试验化合物的溶液一式三份加入到无TGFβ的孔中并一式三份加入到含有1ng/ml TGFβ的孔中。并向所有孔中加入DMSO,使最终浓度为0.1%。在加入含试验化合物的溶液后48小时,在CytoFluor微板读数器(PerSeptive Biosystems)上,在485nm激发后测定在530nm GFP荧光发射。然后,对于各试验样品,用TGFβ-诱导对非TGFβ-诱导的比率表示数据。
其它实施方案
应当理解,尽管已通过本发明的详细说明描述了本发明,但是,上文的描述仅用于说明本发明而不限制所附权利要求书范围限定的本发明范围。其它方面、优点和改进也在下述权利要求范围内。
Claims (44)
1.下式化合物或其可药用盐或N-氧化物:
其中,
X1、X2、X3和X4各自独立地是CRx或N;其条件是X1、X2、X3和X4中仅两个可以同时是N;
Y1和Y2各自独立地是CRy或N;其条件是Y1和Y2至少其中之一必须是N;
各个R1独立地是烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、胍基、脒基、羧基、磺基、巯基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺基、氨基甲酰基、环烷基、环烷基氧基、环烷硫基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂环烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳硫基或杂芳酰基;
各个R2独立地是烷基、烯基、炔基、酰基、卤素、羟基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(烷基)(环烷基)、-NH(杂环烷基)、-NH(杂芳基)、-NH-烷基-杂环烷基、-NH-烷基-杂芳基、-NH(芳烷基)、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、芳酰基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳酰基、硝基、氰基、胍基、脒基、羧基、磺基、巯基、烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂环烷基氧基、(杂环烷基)烷氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、烷硫基、环烷硫基、(环烷基)烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂环烷硫基、(杂环烷基)烷硫基、杂芳硫基、杂芳基烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、氨基磺酰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基)烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基氨基、(杂芳基)芳基羰基氨基烷基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基、(杂芳基)芳基磺酰基氨基烷基羰基氨基烷基氨基、芳基磺酰基氨基烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺基或氨基甲酰基;
m是0、1、2、3或4;其条件是,当m≥2时,两个相邻的R1基团可以连接在一起形成任选取代的4-8元环状基团;
n是0、1、2或3;其条件是,当n≥2时,两个相邻的R2基团可以连接在一起形成任选取代的4-8元环状基团;
Rx和Ry各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、胍基、脒基、羧基、磺基、巯基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、环烷基羰基、(环烷基)烷基羰基、芳酰基、芳烷基羰基、杂环烷基羰基、(杂环烷基)酰基、杂芳酰基、(杂芳基)酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、(氨基)氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基、烷基磺酰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基磺酰基氨基、(环烷基)烷基羰基氨基、(环烷基)烷基磺酰基氨基、芳基羰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳烷基羰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基)磺酰基氨基、(杂环烷基)烷基羰基氨基、(杂环烷基)烷基磺酰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、杂芳烷基磺酰基氨基、(杂芳基)芳基羰基氨基烷基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基、(杂芳基)芳基磺酰基氨基烷基羰基氨基烷基氨基、芳基磺酰基氨基烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺基、氨基甲酰基、环烷基、环烷基氧基、环烷硫基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷氧基、(环烷基)烷硫基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂环烷硫基、(杂环烷基)烷基、(杂环烷基)烷氧基、(杂环烷基)烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳烷基氧基、芳烷硫基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳烷基、(杂芳基)烷氧基或(杂芳基)烷硫基。
2.根据权利要求1的化合物,其中X1、X2、X3和X4各自独立地为CRx。
3.根据权利要求2的化合物,其中Rx各自独立地是氢、未取代的烷基、羟基烷基、卤代烷基、氨基烷基、芳氧基烷基、杂芳烷氧基烷基、烷氧基、卤素、羟基、羧基、氰基、胍基、脒基、氨基、羧基、(杂芳基)酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、(杂环烷基)烷氧基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷硫基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基或杂芳烷基。
4.根据权利要求2的化合物,其中Rx各自独立地是氢、未取代的烷基、羟基烷基、三氟甲基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、胍基、脒基、-NH2、-NH(未取代烷基)、-NH(羟基烷基)、-NH(烷氧基烷基)、-NH(羧基烷基)、-N(未取代烷基)2、-NH(杂环烷基)、-NH(杂芳基)、-NH(杂环烷基烷基)、-NH(芳烷基)、-NH(杂芳烷基)、-NH-CO-烷基、-NH-CO-杂芳基、氨基羰基、杂环烷基或杂芳基。
5.权利要求2的化合物,其中Rx各自独立地是氢。
6.权利要求2的化合物,其中其中X2、X3和X4各自独立地是-CH-、-C(CH3)-、-C(OH)-、-C(NH2)-、-C(CO-NH2)-、-C(CO-NHOH)-、-C(NH(未取代烷基))-、-C(NH(芳基))-、-C(NH(芳烷基))-、-C(NH(杂芳基))-、-C(NH(杂芳烷基))-、-C(NH-CO-(未取代烷基))-、-C(NH-CO-(芳基))-、-C(NH-CO-(杂芳基))-、-C(NH-CO-(芳烷基))-、-C(NH-CO-(杂芳烷基))-、-C(NH-SO2-(未取代烷基))-、-C(NH-SO2-(芳基))-、-C(NH-SO2-(杂芳基))-、-C(NH-SO2-(芳烷基))-、-C(NH-SO2-(杂芳烷基))-、-C(NH-SO2-NH(未取代烷基))-、-C(NH-SO2-NH(芳基))-、-C(NH-SO2-NH(杂芳基))-、-C(NH-SO2-NH(芳烷基))-、-C(NH-SO2-NH(杂芳烷基))-、-C(羟基烷基)-或-C(羧基)-,且X1是-CH-。
7.权利要求2的化合物,其中m是0、1或2。
8.权利要求7的化合物,其中R1各自独立地是未取代的烷基、羟基烷基、卤代烷基、氨基烷基、芳氧基烷基、杂芳烷氧基烷基、未取代的烯基、烷氧基、酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、胍基、脒基、氨基、羧基、巯基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、氨磺酰基、环烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基或杂芳烷基。
9.权利要求7的化合物,其中m是1和R1是6-烷基、6-烯基或6-环烷基。
10.权利要求7的化合物,其中Y1和Y2都是N。
11.权利要求10的化合物,其中n是1或2并且R2各自独立地是未取代的烷基、羟基烷基、卤代烷基、氨基烷基、芳氧基烷基、杂芳烷氧基烷基、烷氧基、酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、胍基、脒基、-NH2、单烷基氨基、二烷基氨基、单环烷基氨基、单杂环烷基氨基、单杂芳基氨基、单((杂环烷基)烷基)氨基、单(杂芳烷基)氨基、-N(烷基)(环烷基)、巯基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、-CONH2、-CONH(烷基),-CO-N(烷基)2、-NH-CO-烷基、-N(烷基)-CO-烷基、-CO2-烷基、-O-CO-烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH(烷基)、-SO2-N(烷基)2、-NH-SO2-烷基、-N(烷基)-SO2-烷基、-NH-CO-NH(烷基)、-N(烷基)-CO-NH(烷基)、-NH-SO2-NH(烷基)、-N(烷基)-SO2-NH(烷基)、杂环烷基或杂芳基。
12.权利要求11的化合物,其中R2在3-位取代,且是胍基、脒基、-NH2、单烷基氨基、二烷基氨基、单环烷基氨基、单杂环烷基氨基、单杂芳基氨基、单((杂环烷基)烷基)氨基、单(杂芳烷基)氨基、-NH-CO-NH(烷基)、-N(烷基)-CO-NH(烷基)、-NH-SO2-NH(烷基)、-N(烷基)-SO2-NH(烷基)、杂环烷基或杂芳基。
13.权利要求12的化合物,其中m是1和R1是6-甲基、6-乙基、6-丙基、6-三氟甲基、6-乙烯基或6-环丙基。
14.权利要求1的化合物,其中m是0、1或2。
15.权利要求14的化合物,其中R1在5-位或6-位取代。
16.权利要求15的化合物,其中R1是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤素、氨基、氨基羰基或烷氧基羰基。
17.权利要求14的化合物,其中R1各自独立地是未取代的烷基、羟基烷基、卤代烷基、氨基烷基、芳氧基烷基、杂芳烷氧基烷基、未取代的烯基、烷氧基、酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、胍基、脒基、-NH2、单烷基氨基、二烷基氨基、单环烷基氨基、单杂环烷基氨基、单杂芳基氨基、单(杂环烷基)氨基、单(芳烷基)氨基、单(杂芳烷基)氨基、-N(烷基)(环烷基)、巯基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、-CONH2、-CONH(烷基)、-CO-N(烷基)2、-NH-CO-烷基、-N(烷基)-CO-烷基、-CO2-烷基、-O-CO-烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH(烷基)、-SO2-N(烷基)2、环烷基、杂环烷基或杂芳基。
18.权利要求17的化合物,其中m是1和R1是6-甲基、6-乙基、6-丙基、6-三氟甲基、6-乙基、6-乙烯基或6-环丙基。
19.权利要求1的化合物,其中Y1和Y2都是N。
20.权利要求19的化合物,其中n是1或2并且R2各自独立地是未取代的烷基、羟基烷基、卤代烷基、氨基烷基、芳氧基烷基、杂芳烷氧基烷基、烷氧基、酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、胍基、脒基、-NH2、单烷基氨基、二烷基氨基、单环烷基氨基、单杂环烷基氨基、单杂芳基-氨基、单((杂环烷基)烷基)氨基、单(杂芳烷基)氨基、-N(烷基)(环烷基)、巯基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、-CONH2、-CONH(烷基)、-CO-N(烷基)2、-NH-CO-烷基、-N(烷基)-CO-烷基、-CO2-烷基、-O-CO-烷基、-SO2-NH2,-SO2-NH(烷基)、-SO2-N(烷基)2、-NH-SO2-烷基、-N(烷基)-SO2-烷基、-NH-CO-NH(烷基)、-N(烷基)-CO-NH(烷基)、-NH-SO2-NH(烷基)、-N(烷基)-SO2-NH(烷基)、杂环烷基或杂芳基。
21.权利要求20的化合物,其中n是1和R2各自独立地是胍基、脒基、-NH2、单烷基氨基、二烷基氨基、单环烷基氨基、单杂环烷基氨基、单杂芳基氨基、单((杂环烷基)烷基)氨基、单(杂芳烷基)氨基、-NH-CO-NH(烷基)、-N(烷基)-CO-NH(烷基)、-NH-SO2-NH(烷基)、-N(烷基)-SO2-NH(烷基)、杂环烷基或杂芳基。
22.权利要求21的化合物,其中R2在3-位取代。
23.权利要求1的化合物,其中X2、X3和X4各自独立地是-CH-、
-C(OH)-、-C(NH2)-、-C(NH(未取代的烷基))-、-C(NH(芳基))-、-C(NH(芳烷基))-、-C(NH(杂芳基))-、-C(NH(杂芳基烷基))-、-C(NH-CO-(未取代的烷基))-、-C(NH-CO-(芳基))-、-C(NH-CO-(杂芳基))-、-C(NH-CO-(芳烷基))-、-C(NH-CO-(杂芳基烷基))-、-C(NH-SO2-(未取代的烷基))-、-C(NH-SO2-(芳基))-、-C(NH-SO2-(杂芳基))-、-C(NH-SO2-(芳烷基))-、-C(NH-SO2-(杂芳基烷基))-、-C(NH-SO2-NH(未取代的烷基))-、-C(NH-SO2-NH(芳基))-、-C(NH-SO2-NH(杂芳基))-、-C(NH-SO2-NH(芳烷基))-、-C(NH-SO2-NH(杂芳基烷基))-、-C(羟基烷基)-和-C(羧基)-。
24.权利要求1的化合物,其中X1是-CH-。
25.权利要求1的化合物,其中X1是N。
26.权利要求1的化合物,其中X2是N。
27.权利要求1的化合物,其中X3是N。
28.权利要求1的化合物,其中X4是N。
29.权利要求1的化合物,所述化合物是下述化合物或其可药用盐或N-氧化物:
4-(2-吡啶-2-基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基胺;
4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺;
2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-吡唑并[1,5-a]吡啶;
4-[2-(6-氯-吡啶-2-基)-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]-嘧啶-2-基胺;
2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-吡唑并[1,5-c]嘧啶;
4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基胺;
4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-嘧啶-2-基胺;
4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基]-嘧啶-2-基胺。
30.药物组合物,含有权利要求1的化合物和可药用载体。
31.药物组合物,含有权利要求29的化合物和可药用载体。
32.抑制患者体内TGFβ信号传导途径的方法,该方法包括对所述患者给药有效量的权利要求1的化合物。
33.抑制患者体内TGFβ信号传导途径的方法,该方法包括对所述患者给药有效量的权利要求29的化合物。
34.抑制细胞内TGFβI型受体的方法,该方法包括使所述细胞与有效量的权利要求1的化合物接触。
35.抑制细胞内TGFβI型受体的方法,该方法包括使所述细胞与有效量的权利要求29的化合物接触。
36.减少患者体内TGFβ诱导的过量细胞外基质积聚的方法,该方法包括对所述患者给药有效量的权利要求1的化合物。
37.减少患者体内TGFβ诱导的过量细胞外基质积聚的方法,该方法包括对所述患者给药有效量的权利要求29的化合物。
38.治疗或预防患者纤维变性疾病的方法,该方法包括对所述患者给药有效量的权利要求1的化合物。
39.治疗或预防患者纤维变性疾病的方法,该方法包括对所述患者给药有效量的至少一种权利要求29的化合物。
40.根据权利要求38或39的方法,其中所述纤维变性疾病选自硬皮病、狼疮性肾炎、***病、创伤治愈、外科瘢痕、脊髓损伤、CNS瘢痕、急性肺损伤、自发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、药物诱导的肺损伤、肾小球性肾炎、糖尿病肾病、高血压诱导的肾病、肝或胆纤维化、肝硬变、原发性胆汁性肝硬变、脂肪肝病、原发性硬化性胆管炎、再狭窄、心纤维化、眼结瘢、纤维硬化、纤维化癌、子宫肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维肉瘤、移植动脉病和瘢痕疙瘩。
41.抑制患者体内肿瘤细胞转移的方法,该方法包括对所述患者给药有效量的权利要求1的化合物。
42.抑制患者体内肿瘤细胞转移的方法,该方法包括对所述患者给药有效量的权利要求29的化合物。
43.治疗由TGFβA过量表达介导的疾病或病症的方法,该方法包括对需要所述治疗的患者给药有效量的权利要求1的化合物。
44.治疗由TGFβA过量表达介导的疾病或病症的方法,该方法包括对需要所述治疗的患者给药有效量的权利要求29的化合物。
45.根据权利要求43或44的方法,其中所述疾病或病症选自多发性硬化症中的神经元脱髓鞘、阿耳茨海默氏病、脑血管病、鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、白血病以及肺癌、乳腺癌、卵巢癌、***、肝癌、胆道癌、胃肠道癌、胰腺癌、***癌和头颈癌。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101544634B (zh) * | 2008-03-27 | 2011-08-10 | 天津药物研究院 | 2-苯基-3-取代吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物及其制备方法和用途 |
CN112707902A (zh) * | 2020-03-23 | 2021-04-27 | 杭州阿诺生物医药科技有限公司 | TGF-β受体抑制剂 |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006004194A1 (ja) * | 2004-07-02 | 2006-01-12 | Nishimoto, Tomo | TGFβ2を標的としたアルツハイマー病治療薬のスクリーニング法 |
AU2005295734A1 (en) * | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Methods of treating vascular injuries |
US20070155738A1 (en) | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
WO2007028051A2 (en) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Abbott Laboratories | Novel imidazo based heterocycles |
EP1873157A1 (en) * | 2006-06-21 | 2008-01-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
MX2009003518A (es) | 2006-10-03 | 2009-08-25 | Genzyme Corp | Uso de antagonistas de tgf-beta para tratar a los infantes en riesgo de desarrollar displasia brocopulmonar. |
EP2203453A1 (en) * | 2007-09-20 | 2010-07-07 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Pyrazolo[5, 1-c] [1,2,4]triazines, methods for preparation and use thereof |
UA108979C2 (uk) * | 2008-03-14 | 2015-07-10 | Оцука Фармасьютікал Ко., Лтд. | Застосування тетоміласту при лікуванні фіброзу або легеневої емфіземи |
EP2402344A1 (en) * | 2010-06-29 | 2012-01-04 | Basf Se | Pyrazole fused bicyclic compounds |
EP2402335A1 (en) * | 2010-06-29 | 2012-01-04 | Basf Se | Pyrazolopyridine compounds |
US8871744B2 (en) | 2010-07-21 | 2014-10-28 | B & G Partyers, LLC | Compounds and methods for selectively targeting tumor-associated mucins |
EP2737083A1 (en) | 2011-07-27 | 2014-06-04 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Scientifique) | Methods for diagnosing and treating myhre syndrome |
BR112014009789A2 (pt) | 2011-10-26 | 2017-04-25 | Seattle Children's Res Inst | cisteamina no tratamento da doença fibrótica |
MX2015012062A (es) | 2013-03-14 | 2016-05-05 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de jak2 y alk2 y metodos para su uso. |
PT3035936T (pt) | 2013-08-23 | 2019-06-18 | Neupharma Inc | Entidades quimicas, composições e métodos particulares |
JP2017501145A (ja) | 2013-12-23 | 2017-01-12 | ノージン ビーブイ | Ccr9調節因子として有用な化合物 |
CA2941206C (en) * | 2014-03-27 | 2022-09-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and 2,3-dihydro-1h-imidazo[1,2-b]pyrazole derivatives as ros1 inhibitors |
AU2017312561B2 (en) * | 2016-08-15 | 2022-06-30 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
JP2021530554A (ja) | 2018-07-26 | 2021-11-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | 異常なacvr1発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのacvr1阻害剤 |
EP3947737A2 (en) | 2019-04-02 | 2022-02-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions |
EP4087657A1 (en) | 2020-01-08 | 2022-11-16 | Synthis Therapeutics, Inc. | Alk5 inhibitor conjugates and uses thereof |
Family Cites Families (106)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3940486A (en) * | 1971-05-10 | 1976-02-24 | Ciba-Geigy Corporation | Imidazole derivatives in the treatment of pain |
US4302464A (en) | 1980-10-16 | 1981-11-24 | Pfizer Inc. | Imidazolylpyridine therapeutic agents |
US4686231A (en) * | 1985-12-12 | 1987-08-11 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of 5-lipoxygenase products |
JP2753659B2 (ja) * | 1990-09-03 | 1998-05-20 | 株式会社大塚製薬工場 | ピラゾール誘導体 |
US5916891A (en) | 1992-01-13 | 1999-06-29 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidinyl imidazoles |
MX9300141A (es) | 1992-01-13 | 1994-07-29 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen. |
US5656644A (en) * | 1994-07-20 | 1997-08-12 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl imidazoles |
US5593992A (en) * | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
US5670527A (en) | 1993-07-16 | 1997-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl imidazole compounds and compositions |
US5593991A (en) * | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Adams; Jerry L. | Imidazole compounds, use and process of making |
US5559137A (en) | 1994-05-16 | 1996-09-24 | Smithkline Beecham Corp. | Compounds |
GB9423460D0 (en) * | 1994-11-21 | 1995-01-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5514505A (en) * | 1995-05-15 | 1996-05-07 | Xerox Corporation | Method for obtaining improved image contrast in migration imaging members |
IL118544A (en) * | 1995-06-07 | 2001-08-08 | Smithkline Beecham Corp | History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them |
US6369068B1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-04-09 | Smithkline Beecham Corporation | Amino substituted pyrimidine containing compounds |
US5739143A (en) * | 1995-06-07 | 1998-04-14 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds and compositions |
EP0846699A1 (en) | 1995-06-29 | 1998-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Substance wf16616, process for production thereof, and use thereof |
US5792778A (en) * | 1995-08-10 | 1998-08-11 | Merck & Co., Inc. | 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use |
US5837719A (en) | 1995-08-10 | 1998-11-17 | Merck & Co., Inc. | 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use |
US6083949A (en) * | 1995-10-06 | 2000-07-04 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity |
US5717100A (en) * | 1995-10-06 | 1998-02-10 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity |
GB2306108A (en) | 1995-10-13 | 1997-04-30 | Merck & Co Inc | Treatment of Raf-mediated cancers with imidazole derivatives |
GB9525296D0 (en) * | 1995-12-11 | 1996-02-07 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
ZA9610687B (en) * | 1995-12-22 | 1997-09-29 | Smithkline Beecham Corp | Novel synthesis. |
ZA97175B (en) * | 1996-01-11 | 1997-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds. |
US5977103A (en) * | 1996-01-11 | 1999-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
US6046208A (en) * | 1996-01-11 | 2000-04-04 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
US6136828A (en) | 1996-02-01 | 2000-10-24 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
JP2000507224A (ja) | 1996-03-08 | 2000-06-13 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Csaid化合物の血管形成の抑制物質としての使用 |
US6096748A (en) | 1996-03-13 | 2000-08-01 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases |
US6235760B1 (en) * | 1996-03-25 | 2001-05-22 | Smithkline Beecham Corporation | Treatment for CNS injuries |
WO1997035856A1 (en) * | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Smithkline Beecham Corporation | Novel treatment for cns injuries |
US6080870A (en) * | 1996-04-03 | 2000-06-27 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
US5939557A (en) | 1996-04-03 | 1999-08-17 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5854265A (en) | 1996-04-03 | 1998-12-29 | Merck & Co., Inc. | Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5872136A (en) * | 1996-04-03 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5880140A (en) * | 1996-04-03 | 1999-03-09 | Merck & Co., Inc. | Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5883105A (en) * | 1996-04-03 | 1999-03-16 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
EP0906307B1 (en) * | 1996-06-10 | 2005-04-27 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity |
US5854264A (en) | 1996-07-24 | 1998-12-29 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
AU734841B2 (en) * | 1996-11-19 | 2001-06-21 | Amgen, Inc. | Aryl and heteroaryl substituted fused pyrrole antiinflammatory agents |
US6096753A (en) * | 1996-12-05 | 2000-08-01 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use |
US6410729B1 (en) * | 1996-12-05 | 2002-06-25 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidine compounds and methods of use |
US5939439A (en) * | 1996-12-30 | 1999-08-17 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
NZ500447A (en) | 1997-04-24 | 2001-09-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Substituted imidazoles that inhibit cytokine production and are useful in the treatment of inflammatory disease |
JP2002502380A (ja) * | 1997-05-22 | 2002-01-22 | ジー.ディー.サール アンド カンパニー | p38キナーゼ阻害剤としてのピラゾール誘導体 |
US6087496A (en) * | 1998-05-22 | 2000-07-11 | G. D. Searle & Co. | Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors |
US6514977B1 (en) | 1997-05-22 | 2003-02-04 | G.D. Searle & Company | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
IL132736A0 (en) * | 1997-05-22 | 2001-03-19 | Searle & Co | 3(5)-Heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
AU742293B2 (en) | 1997-06-12 | 2001-12-20 | Aventis Pharma Limited | Imidazolyl-cyclic acetals |
US20020156104A1 (en) | 1997-06-13 | 2002-10-24 | Jerry L. Adams | Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds |
GB9713726D0 (en) | 1997-06-30 | 1997-09-03 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
JP2002515915A (ja) * | 1997-06-30 | 2002-05-28 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 炎症性疾患の治療で有用な2−置換イミダゾール類 |
US7301021B2 (en) * | 1997-07-02 | 2007-11-27 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
US6562832B1 (en) * | 1997-07-02 | 2003-05-13 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
TW517055B (en) * | 1997-07-02 | 2003-01-11 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds |
US6335340B1 (en) * | 1997-12-19 | 2002-01-01 | Smithkline Beecham Corporation | compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositons and uses |
JP2003525201A (ja) | 1998-08-20 | 2003-08-26 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規な置換トリアゾール化合物 |
WO2000025791A1 (en) * | 1998-11-04 | 2000-05-11 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines |
US6239279B1 (en) * | 1998-12-16 | 2001-05-29 | Smithkline Beecham Corporation | Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives |
US6288089B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-09-11 | Michael Zawada | Use of kinase inhibitors for treating neurodegenerative diseases |
KR100711538B1 (ko) * | 1998-12-25 | 2007-04-27 | 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 아미노피라졸 유도체 |
CA2368630A1 (en) * | 1999-04-02 | 2000-10-12 | Ruth R. Wexler | Aryl sulfonyls as factor xa inhibitors |
ATE231143T1 (de) | 1999-04-09 | 2003-02-15 | Smithkline Beecham Corp | Triarylimidazole |
CO5170501A1 (es) * | 1999-04-14 | 2002-06-27 | Novartis Ag | AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO |
CN1281604C (zh) | 1999-06-03 | 2006-10-25 | 帝国脏器制药株式会社 | 取代吡唑化合物 |
CA2373883A1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-01-11 | Stuart A. Lipton | Method of reducing neuronal injury or apoptosis |
GB9919778D0 (en) * | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US20030109428A1 (en) * | 1999-12-01 | 2003-06-12 | John Bertin | Novel molecules of the card-related protein family and uses thereof |
AR029423A1 (es) | 1999-12-21 | 2003-06-25 | Sugen Inc | Compuesto derivado de pirrolo-[pirimidin o piridin]-6-ona, metodo de preparacion de dichos compuestos, composiciones farmaceuticas que los comprenden, un metodo para regular, modular o inhibir la actividad de la proteina quinasa y un metodo de tratar o prevenir una enfermedad de mamiferos |
AR029803A1 (es) | 2000-02-21 | 2003-07-16 | Smithkline Beecham Plc | Imidazoles sustituidos con piridilo y composiciones farmaceuticas que las comprenden |
ES2218391T3 (es) | 2000-03-06 | 2004-11-16 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de imidazol como inhibidores de raf-cinasa. |
GB0007405D0 (en) | 2000-03-27 | 2000-05-17 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
JP4722318B2 (ja) * | 2000-06-05 | 2011-07-13 | ローム株式会社 | チップ抵抗器 |
GB0011092D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Black James Foundation | Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (III) |
CA2410475A1 (en) * | 2000-06-01 | 2001-12-06 | Merck & Co., Inc. | Use of (di-substituted-phenyl)-pyrimidinyl-imidazole derivatives as jnk-inhibitors |
EP1296977A1 (en) | 2000-06-23 | 2003-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors |
PE20020506A1 (es) * | 2000-08-22 | 2002-07-09 | Glaxo Group Ltd | Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa |
GB0021726D0 (en) * | 2000-09-05 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AP2003002762A0 (en) | 2000-09-15 | 2003-03-31 | Vertex Pharma | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
EP1318992B1 (en) * | 2000-09-21 | 2005-07-27 | Smithkline Beecham Plc | Imidazole derivatives as raf kinase inhibitors |
JP2004511554A (ja) | 2000-10-18 | 2004-04-15 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 炎症性疾患の治療で有用な置換イミダゾール |
US6630325B1 (en) * | 2000-10-19 | 2003-10-07 | Maine Medical Center Research Institute | Compositions, methods and kits relating to remodel |
US6603005B2 (en) * | 2000-11-15 | 2003-08-05 | Aventis Pharma S.A. | Heterocyclylalkylpiperidine derivatives, their preparation and compositions containing them |
JP2004517068A (ja) * | 2000-11-16 | 2004-06-10 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 化合物 |
GB0027987D0 (en) | 2000-11-16 | 2001-01-03 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
US20040053943A1 (en) * | 2000-11-20 | 2004-03-18 | Adams Jerry L. | Novel compounds |
PT1354884E (pt) * | 2000-12-28 | 2007-12-24 | Ono Pharmaceutical Co | Composto de ciclopenta (d) pirazolo [1,5-a] piramida como antagonista de receptor de crf |
GB0102668D0 (en) * | 2001-02-02 | 2001-03-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0102672D0 (en) * | 2001-02-02 | 2001-03-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0102665D0 (en) * | 2001-02-02 | 2001-03-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
EP1355903B1 (en) * | 2001-02-02 | 2005-03-16 | SmithKline Beecham Corporation | Pyrazole derivatives against tgf overexpression |
US20040097502A1 (en) * | 2001-02-02 | 2004-05-20 | Gellibert Francoise Jeanne | Pyrazoles as tgf inhibitors |
EP1390353A1 (en) | 2001-04-27 | 2004-02-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Triazole-derived kinase inhibitors and uses thereof |
US6727364B2 (en) * | 2001-04-30 | 2004-04-27 | The Procter & Gamble Company | Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity |
US6787555B2 (en) * | 2001-04-30 | 2004-09-07 | The Procter & Gamble Company | Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity |
IL159811A0 (en) | 2001-07-13 | 2004-06-20 | Neurogen Corp | Heteroaryl substituted fused bicyclic heteroaryl compounds as gabaa receptor ligands |
GB0127433D0 (en) | 2001-11-15 | 2002-01-09 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
ES2292839T3 (es) * | 2001-12-11 | 2008-03-16 | Smithkline Beecham Corporation | Derivados de pirazolo-piridina como agentes contra el herpes. |
AU2003229305A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-12-02 | Scios, Inc. | TREATMENT OF FIBROPROLIFERATIVE DISORDERS USING TGF-Beta INHIBITORS |
US7365066B2 (en) * | 2002-09-17 | 2008-04-29 | Eli Lilly And Company | Pyrazolopyridine derivatives as pharmaceutical agents |
ATE430147T1 (de) * | 2002-09-18 | 2009-05-15 | Pfizer Prod Inc | Neue oxazolverbindungen als inhibitoren des transforming growth factor (tgf) |
JP4547271B2 (ja) * | 2002-09-18 | 2010-09-22 | ファイザー・プロダクツ・インク | トランスフォーミング増殖因子(tgf)阻害剤としての新規イミダゾール化合物 |
WO2004060362A2 (en) | 2003-01-02 | 2004-07-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING TGF-β |
PA8595001A1 (es) | 2003-03-04 | 2004-09-28 | Pfizer Prod Inc | Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf) |
JP2007504255A (ja) | 2003-09-06 | 2007-03-01 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atp結合カセットトランスポーターの調節因子 |
-
2003
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2005
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101544634B (zh) * | 2008-03-27 | 2011-08-10 | 天津药物研究院 | 2-苯基-3-取代吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物及其制备方法和用途 |
CN112707902A (zh) * | 2020-03-23 | 2021-04-27 | 杭州阿诺生物医药科技有限公司 | TGF-β受体抑制剂 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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