CZ305971B6 - Deriváty glukopyranosyloxypyrazolu a jejich použití v léčivech - Google Patents
Deriváty glukopyranosyloxypyrazolu a jejich použití v léčivech Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305971B6 CZ305971B6 CZ2003-1753A CZ20031753A CZ305971B6 CZ 305971 B6 CZ305971 B6 CZ 305971B6 CZ 20031753 A CZ20031753 A CZ 20031753A CZ 305971 B6 CZ305971 B6 CZ 305971B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- straight
- carbon atoms
- branched
- methyl
- group
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- -1 4-ethoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 190
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 101
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 85
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- LABHIKDFEMCEAC-AREVGRJGSA-N methyl [(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-[5-methyl-1-propan-2-yl-4-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]pyrazol-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl carbonate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OC)O[C@H]1OC1=NN(C(C)C)C(C)=C1CC1=CC=C(OC(C)C)C=C1 LABHIKDFEMCEAC-AREVGRJGSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CC=NN1 XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- UAOCLDQAQNNEAX-ABMICEGHSA-N remogliflozin etabonate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OCC)O[C@H]1OC1=NN(C(C)C)C(C)=C1CC1=CC=C(OC(C)C)C=C1 UAOCLDQAQNNEAX-ABMICEGHSA-N 0.000 claims description 3
- USZWRDZITLUMRR-XCVFGXLCSA-N [(2r,3s,4s,5r,6s)-6-[4-[(4-ethylphenyl)methyl]-5-methyl-1-propan-2-ylpyrazol-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl 2-methylpropyl carbonate Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=C(C)N(C(C)C)N=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OCC(C)C)O1 USZWRDZITLUMRR-XCVFGXLCSA-N 0.000 claims description 2
- FFQIEJXRBROSBT-VZWAGXQNSA-N [(2r,3s,4s,5r,6s)-6-[4-[(4-ethylphenyl)methyl]-5-methyl-1-propan-2-ylpyrazol-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl methyl carbonate Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=C(C)N(C(C)C)N=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OC)O1 FFQIEJXRBROSBT-VZWAGXQNSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- UAGOLMGFVKMQMQ-AREVGRJGSA-N ethyl [(2r,3s,4s,5r,6s)-6-[4-[(4-ethylphenyl)methyl]-5-methyl-1-propan-2-ylpyrazol-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl carbonate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OCC)O[C@H]1OC1=NN(C(C)C)C(C)=C1CC1=CC=C(CC)C=C1 UAGOLMGFVKMQMQ-AREVGRJGSA-N 0.000 claims 1
- KGLHBJJHYHGDNO-AREVGRJGSA-N propan-2-yl [(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-[4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1-propan-2-ylpyrazol-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl carbonate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(C)N(C(C)C)N=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OC(C)C)O1 KGLHBJJHYHGDNO-AREVGRJGSA-N 0.000 claims 1
- 101000716682 Homo sapiens Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 abstract description 21
- 102000052543 human SLC5A2 Human genes 0.000 abstract description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 17
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 14
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 140
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 70
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 description 41
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 38
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 37
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 32
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 22
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 20
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 20
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 20
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 15
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 14
- 208000018914 glucose metabolism disease Diseases 0.000 description 14
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 14
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 14
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 14
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 13
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Chemical class 0.000 description 13
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 13
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 13
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- ZNJLQCPPAZECMW-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-yloxyphenyl)methanol Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(CO)C=C1 ZNJLQCPPAZECMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 10
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 10
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 10
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 10
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 10
- OSDLDYCKEYCPPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1CC1=C(C(F)(F)F)NNC1=O OSDLDYCKEYCPPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- OYZZVRUJWGXBFF-CBNWRBMVSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-[[5-methyl-4-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=C(C)NN=C1O[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1 OYZZVRUJWGXBFF-CBNWRBMVSA-N 0.000 description 9
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 9
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- 229940122904 Glucagon receptor antagonist Drugs 0.000 description 8
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 8
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 8
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 8
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940123286 Tripeptidyl peptidase II inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 8
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 8
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 8
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical class C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 7
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 7
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 7
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 7
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 7
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 7
- GRYSXUXXBDSYRT-WOUKDFQISA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-4-methoxy-5-[6-(methylamino)purin-9-yl]oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1OC GRYSXUXXBDSYRT-WOUKDFQISA-N 0.000 description 6
- NMOVJBAGBXIKCG-VKAVYKQESA-N (3z)-n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CO\N=C(/Cl)C1=CC=CN=C1 NMOVJBAGBXIKCG-VKAVYKQESA-N 0.000 description 6
- CYAKWEQUWJAHLW-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CCl)C=C1 CYAKWEQUWJAHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROJNYKZWTOHRNU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-difluoro-n-[[2-methoxy-5-(methylcarbamoylamino)phenyl]carbamoyl]benzamide Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(OC)C(NC(=O)NC(=O)C=2C(=CC(F)=C(F)C=2)Cl)=C1 ROJNYKZWTOHRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 6
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 description 6
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 6
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940127505 Sodium Channel Antagonists Drugs 0.000 description 6
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 229920000439 Sulodexide Polymers 0.000 description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 6
- 229950002409 bimoclomol Drugs 0.000 description 6
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 6
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 6
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003491 sulodexide Drugs 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 6
- 101710175516 14 kDa zinc-binding protein Proteins 0.000 description 5
- MDCOBRPJDJNKOA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=C(C)NNC1=O MDCOBRPJDJNKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ISYFSODNMGLRBA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]pyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=C(C)N=NC1=O ISYFSODNMGLRBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940127438 Amylin Agonists Drugs 0.000 description 5
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 5
- 102000012367 Beta 3 adrenoceptor Human genes 0.000 description 5
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 5
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 5
- 229940121931 Gluconeogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 5
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 229940124117 Pyruvate dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002404 acyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 5
- 108040005346 beta3-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 5
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 5
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000003572 glycogen synthase kinase 3 inhibitor Substances 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 5
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 5
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 5
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 5
- YQFYTOQBHMPXFY-NUABRCLCSA-N (2r,3s,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[5-methyl-4-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=C(C)NN=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YQFYTOQBHMPXFY-NUABRCLCSA-N 0.000 description 4
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 4
- XULIXFLCVXWHRF-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine Chemical compound CN1C(C)(C)CCCC1(C)C XULIXFLCVXWHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229940123324 Acyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 4
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020001019 DNA Primers Proteins 0.000 description 4
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 4
- 229940123856 Glycogen synthase kinase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 229940123635 Lipid peroxidase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940122954 Transcription factor inhibitor Drugs 0.000 description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940116731 Uricosuric agent Drugs 0.000 description 4
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 4
- 229940127252 advanced glycation end product inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 125000005206 alkoxycarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 4
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 4
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 4
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 4
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000002857 endothelin converting enzyme inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N methyl alpha-D-glucopyranoside Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N 0.000 description 4
- HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N methyl beta-galactoside Natural products COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003801 protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003383 uricosuric agent Substances 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 3
- SXKBTDJJEQQEGE-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dibromo-4-hydroxy-benzoyl)-2-ethyl-benzofuran-6-sulfonic acid [4-(thiazol-2-ylsulfamoyl)-phenyl]-amide Chemical compound CCC=1OC2=CC(S(=O)(=O)NC=3C=CC(=CC=3)S(=O)(=O)NC=3SC=CN=3)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 SXKBTDJJEQQEGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010005094 Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229940090955 Dipeptidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229940122783 Endothelin converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 3
- 229940093498 Fructose bisphosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 3
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 3
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229940122142 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940122215 Sodium/bile acid cotransporter inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229940121886 Thyroid hormone receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- LTLWOOYPAVFHSX-NUPXYHBHSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-[[4-[(4-ethylsulfanylphenyl)methyl]-5-methyl-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=CC(SCC)=CC=C1CC1=C(C)NN=C1O[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1 LTLWOOYPAVFHSX-NUPXYHBHSA-N 0.000 description 3
- REEVUBVBEQNVEP-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methyl acetate Chemical compound CC(O)=O.COC(C)=O REEVUBVBEQNVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- CCSVEZDBNUTSCO-QLZLUGFASA-N benzyl 3-[(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(ethoxycarbonyloxymethyl)-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxy-5-methyl-4-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]pyrazole-1-carboxylate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OCC)O[C@H]1OC(C(=C1C)CC=2C=CC(OC(C)C)=CC=2)=NN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CCSVEZDBNUTSCO-QLZLUGFASA-N 0.000 description 3
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 3
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical class NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000030558 renal glucose absorption Effects 0.000 description 3
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- FOZFSEMFCIPOSZ-SPCKQMHLSA-N (2r,3r,4r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1-[[(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methoxyoxan-2-yl]methyl]piperidine-3,4,5-triol;trihydrate Chemical compound O.O.O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC)O[C@@H]1CN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC)O[C@@H]1CN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 FOZFSEMFCIPOSZ-SPCKQMHLSA-N 0.000 description 2
- IFJMLDQRJZAXGJ-VZWAGXQNSA-N (2r,3s,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[5-methyl-4-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]-1-propylpyrazol-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound C=1C=C(OC(C)C)C=CC=1CC1=C(C)N(CCC)N=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O IFJMLDQRJZAXGJ-VZWAGXQNSA-N 0.000 description 2
- ZXZRLHXGESMVDH-QFXBJFAPSA-N (2r,3s,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(C)NN=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZXZRLHXGESMVDH-QFXBJFAPSA-N 0.000 description 2
- UKFLLQIRBABMKF-UHFFFAOYSA-N (4-ethoxyphenyl)methanol Chemical compound CCOC1=CC=C(CO)C=C1 UKFLLQIRBABMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTXQKSQYMREAGJ-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfanylphenyl)methanol Chemical compound CSC1=CC=C(CO)C=C1 MTXQKSQYMREAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AQMKUOARLRRLCK-NUPXYHBHSA-N 2-methylpropyl [(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-[5-methyl-1-propan-2-yl-4-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]pyrazol-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl carbonate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OCC(C)C)O[C@H]1OC1=NN(C(C)C)C(C)=C1CC1=CC=C(OC(C)C)C=C1 AQMKUOARLRRLCK-NUPXYHBHSA-N 0.000 description 2
- MYRFDRMQNPPNTJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-ethylphenyl)methyl]-5-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=C(C)NNC1=O MYRFDRMQNPPNTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWYPGVQMFPKZFH-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-ethylsulfanylphenyl)methyl]-5-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(SCC)=CC=C1CC1=C(C)NNC1=O AWYPGVQMFPKZFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDYYNVGGIQIVCZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(C)NNC1=O BDYYNVGGIQIVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUTLIQUUCVJLFT-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-5-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound N1NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)=C1C(F)(F)F PUTLIQUUCVJLFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSHMJUPGPHEDIR-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-5-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound N1NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)=C1C YSHMJUPGPHEDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- HVOOLVHOFSWHPW-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound N1NC(=O)C(CC=2C=CC(SC)=CC=2)=C1CC HVOOLVHOFSWHPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFUIHIXCADRSDM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[(4-methylphenyl)methyl]-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound N1NC(=O)C(CC=2C=CC(C)=CC=2)=C1C GFUIHIXCADRSDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAAOGTBNXVFJMW-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CC1=C(C)NNC1=O BAAOGTBNXVFJMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIBOOJLUBWTHRY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[[4-(2-methylpropyl)phenyl]methyl]-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1CC1=C(C)NNC1=O DIBOOJLUBWTHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229940122184 Carnitine palmitoyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 2
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 2
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229940124186 Dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000004860 Dipeptidases Human genes 0.000 description 2
- 108090001081 Dipeptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241001131785 Escherichia coli HB101 Species 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 102000027487 Fructose-Bisphosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108010017464 Fructose-Bisphosphatase Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N Hypadil (TN) Chemical compound C1C(O[N+]([O-])=O)COC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- 239000006142 Luria-Bertani Agar Substances 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 239000012570 Opti-MEM I medium Substances 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940122344 Peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GSINGUMRKGRYJP-VZWAGXQNSA-N Remogliflozin Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=C(C)N(C(C)C)N=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GSINGUMRKGRYJP-VZWAGXQNSA-N 0.000 description 2
- 108091006269 SLC5A2 Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000058081 Sodium-Glucose Transporter 2 Human genes 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 2
- CYAYKKUWALRRPA-RGDJUOJXSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-bromooxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@H](Br)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O CYAYKKUWALRRPA-RGDJUOJXSA-N 0.000 description 2
- ORMYSQXOUQPIDT-NUPXYHBHSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-[[4-[(4-ethylphenyl)methyl]-5-methyl-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=C(C)NN=C1O[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1 ORMYSQXOUQPIDT-NUPXYHBHSA-N 0.000 description 2
- ZRXIBHKHLKUMGG-VZWAGXQNSA-N [(2r,3s,4s,5r,6s)-6-[1-acetyl-4-[(4-ethylsulfanylphenyl)methyl]-5-methylpyrazol-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl ethyl carbonate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OCC)O[C@H]1OC1=NN(C(C)=O)C(C)=C1CC1=CC=C(SCC)C=C1 ZRXIBHKHLKUMGG-VZWAGXQNSA-N 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000384 adrenergic alpha-2 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- ZSRVLPXOJYXSIU-CBNWRBMVSA-N benzyl 5-methyl-4-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]-3-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methoxycarbonyloxymethyl)oxan-2-yl]oxypyrazole-1-carboxylate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OC)O[C@H]1OC(C(=C1C)CC=2C=CC(OC(C)C)=CC=2)=NN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZSRVLPXOJYXSIU-CBNWRBMVSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002351 beta-D-glucopyranosyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 2
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N corticotropin-releasing hormone (human) Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CNC=N1 KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940083761 high-ceiling diuretics pyrazolone derivative Drugs 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 2
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 2
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- 102000005861 leptin receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 230000000407 monoamine reuptake Effects 0.000 description 2
- 229950000754 nipradilol Drugs 0.000 description 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940126731 protein tyrosine phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003806 protein tyrosine phosphatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLOHEOHWICNIL-QGZVFWFLSA-N (2R)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]-2-oxiranecarboxylic acid ethyl ester Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)OCC)CO1 DZLOHEOHWICNIL-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- MLBHFBKZUPLWBD-ZETCQYMHSA-N (2S)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-propanamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MLBHFBKZUPLWBD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BOOOLEGQBVUTKC-NVQSDHBMSA-N (2e,4e)-3-methyl-5-[(1s,2s)-2-methyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)cyclopropyl]penta-2,4-dienoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\[C@@H]1C[C@]1(C)C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 BOOOLEGQBVUTKC-NVQSDHBMSA-N 0.000 description 1
- FONCZICQWCUXEB-RUZDIDTESA-N (2r)-2-[4-(9-bromo-2,3-dimethylbenzo[f][1]benzothiol-4-yl)-2,6-dimethylphenoxy]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](OC1=C(C)C=C(C=C1C)C=1C2=CC=CC=C2C(Br)=C2SC(=C(C2=1)C)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FONCZICQWCUXEB-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- QHSRPPJQBFQWSC-OJDZSJEKSA-N (2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-(azepane-1-carbonylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1-formylindol-3-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2N(C=O)C=1)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C(=O)N1CCCCCC1 QHSRPPJQBFQWSC-OJDZSJEKSA-N 0.000 description 1
- XSOXUIXLUNBLJA-RNRVQEDPSA-N (2r)-6-[(2r)-2-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H](O)CN[C@@H](CC=2C=C3OC[C@@H](OC3=CC=2)C(O)=O)C)=CC=CC(Cl)=C1 XSOXUIXLUNBLJA-RNRVQEDPSA-N 0.000 description 1
- VCIPQQCYKMORDY-KBYFLBCBSA-N (2r,3r,4s,5s,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]piperidine-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)N[C@@H]1CO[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VCIPQQCYKMORDY-KBYFLBCBSA-N 0.000 description 1
- NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- MMSXVVKTMWPGDG-UZMYZNAXSA-N (2r,3s,4s,5r)-2-(hydroxymethyl)-6-[4-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]-1-propyl-5-(trifluoromethyl)pyrazol-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound C=1C=C(SC)C=CC=1CC1=C(C(F)(F)F)N(CCC)N=C1OC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MMSXVVKTMWPGDG-UZMYZNAXSA-N 0.000 description 1
- AVCSYJFSSYVHSX-ILYVXUQDSA-N (2r,3s,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1,5-dimethylpyrazol-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(C)N(C)N=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 AVCSYJFSSYVHSX-ILYVXUQDSA-N 0.000 description 1
- SPPQJVPPWKBTGA-MPZWGZMNSA-N (2r,3s,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(C(F)(F)F)NN=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SPPQJVPPWKBTGA-MPZWGZMNSA-N 0.000 description 1
- XMRINXCTJKXHOY-MPZWGZMNSA-N (2r,3s,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[4-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1CC1=C(C(F)(F)F)NN=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XMRINXCTJKXHOY-MPZWGZMNSA-N 0.000 description 1
- SEXRWDCRJFOBKH-FDQIELQPSA-N (2r,3s,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[4-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CC1=C(C(F)(F)F)NN=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SEXRWDCRJFOBKH-FDQIELQPSA-N 0.000 description 1
- YDUBQUANDNHHKO-QFXBJFAPSA-N (2r,3s,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[5-methyl-4-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1CC1=C(C)NN=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YDUBQUANDNHHKO-QFXBJFAPSA-N 0.000 description 1
- XNVTWGKRBMBFDD-NUABRCLCSA-N (2r,3s,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[5-methyl-4-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CC1=C(C)NN=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XNVTWGKRBMBFDD-NUABRCLCSA-N 0.000 description 1
- WWVGKYLXCXINLV-NUABRCLCSA-N (2r,3s,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[5-methyl-4-[(4-propoxyphenyl)methyl]-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1CC1=C(C)NN=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 WWVGKYLXCXINLV-NUABRCLCSA-N 0.000 description 1
- AIHXWVDPUNDPDT-NUABRCLCSA-N (2r,3s,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[5-methyl-4-[(4-propylphenyl)methyl]-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(CCC)=CC=C1CC1=C(C)NN=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 AIHXWVDPUNDPDT-NUABRCLCSA-N 0.000 description 1
- BAVDEDVBIHTHJQ-UVJOBNTFSA-N (2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(1s)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BAVDEDVBIHTHJQ-UVJOBNTFSA-N 0.000 description 1
- GKYIONYOYVKKQI-MPGHIAIKSA-N (2s)-2-[[(2s,3r)-2-(benzoylsulfanylmethyl)-3-phenylbutanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)SC(=O)C1=CC=CC=C1 GKYIONYOYVKKQI-MPGHIAIKSA-N 0.000 description 1
- LPUDGHQMOAHMMF-JBACZVJFSA-N (2s)-2-[[[(2s)-6-amino-2-(methanesulfonamido)hexanoyl]amino]methyl]-3-[1-[[(1s)-1-carboxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]carbamoyl]cyclopentyl]propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1(C[C@@H](CNC(=O)[C@H](CCCCN)NS(=O)(=O)C)C(O)=O)CCCC1 LPUDGHQMOAHMMF-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- ZXEIEKDGPVTZLD-NDEPHWFRSA-N (2s)-2-dodecylsulfanyl-n-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenyl)-2-phenylacetamide Chemical compound O=C([C@@H](SCCCCCCCCCCCC)C=1C=CC=CC=1)NC1=CC(C)=C(O)C(C)=C1C ZXEIEKDGPVTZLD-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- QNDFBOXBUCDYNZ-NRFANRHFSA-N (2s)-2-ethoxy-3-[4-[2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=CC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 QNDFBOXBUCDYNZ-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- CRUVAUSVWLATAE-ZDUSSCGKSA-N (2s)-3-dibenzofuran-3-yl-2-(phosphonomethylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(C[C@@H](C(=O)O)NCP(O)(O)=O)C=C3OC2=C1 CRUVAUSVWLATAE-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OAEWNSKRLBVVBV-QSEAXJEQSA-N (2s,3r,4s)-1-[2-(dibutylamino)-2-oxoethyl]-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1[C@H](CC(C)(C)CCC)N(CC(=O)N(CCCC)CCCC)C[C@@H]1C(C=C1OC)=CC2=C1OCO2 OAEWNSKRLBVVBV-QSEAXJEQSA-N 0.000 description 1
- OFVXIEBOPMVNOI-GAGVYUBLSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(4-benzyl-5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=C(C)NN=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O OFVXIEBOPMVNOI-GAGVYUBLSA-N 0.000 description 1
- CHOKRQLJSQNJHW-AREVGRJGSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[1-butyl-5-methyl-4-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]pyrazol-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C=1C=C(OC(C)C)C=CC=1CC1=C(C)N(CCCC)N=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O CHOKRQLJSQNJHW-AREVGRJGSA-N 0.000 description 1
- NQQCSCUQKCMTAD-YRIDSSQKSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[1-ethyl-4-[(4-ethylphenyl)methyl]-5-methylpyrazol-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=C(C)N(CC)N=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NQQCSCUQKCMTAD-YRIDSSQKSA-N 0.000 description 1
- KHXLSTAZRHFBNQ-NUABRCLCSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[1-ethyl-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methylpyrazol-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC1=C(C)N(CC)N=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O KHXLSTAZRHFBNQ-NUABRCLCSA-N 0.000 description 1
- OHHYKBWWHQCCAB-FDQIELQPSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[1-ethyl-4-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)pyrazol-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C=1C=C(SC)C=CC=1CC1=C(C(F)(F)F)N(CC)N=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O OHHYKBWWHQCCAB-FDQIELQPSA-N 0.000 description 1
- WODLGBZONYCQIV-JPVHLGFFSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[4-[(4-ethoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1-propylpyrazol-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C=1C=C(OCC)C=CC=1CC1=C(C)N(CCC)N=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WODLGBZONYCQIV-JPVHLGFFSA-N 0.000 description 1
- IMLKJWAXYBFTOX-JPVHLGFFSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[4-[(4-ethylphenyl)methyl]-5-methyl-1-propylpyrazol-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C=1C=C(CC)C=CC=1CC1=C(C)N(CCC)N=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O IMLKJWAXYBFTOX-JPVHLGFFSA-N 0.000 description 1
- YRDLROAXQZSBKD-YRIDSSQKSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[[4-[(4-butoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1h-pyrazol-3-yl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1CC1=C(C)NN=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YRDLROAXQZSBKD-YRIDSSQKSA-N 0.000 description 1
- KRPHSDWUPQNDLM-ILYVXUQDSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[[4-[(4-ethoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1h-pyrazol-3-yl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=C(C)NN=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KRPHSDWUPQNDLM-ILYVXUQDSA-N 0.000 description 1
- KCZDEMMGMVMSRM-NSIVTLKISA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[[4-[(4-ethylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=C(C(F)(F)F)NN=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KCZDEMMGMVMSRM-NSIVTLKISA-N 0.000 description 1
- GBVDTKXHUHCPPZ-ILYVXUQDSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[[4-[(4-ethylphenyl)methyl]-5-methyl-1h-pyrazol-3-yl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=C(C)NN=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GBVDTKXHUHCPPZ-ILYVXUQDSA-N 0.000 description 1
- FYMYOTWHUQIWDO-ILYVXUQDSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[[4-[(4-ethylsulfanylphenyl)methyl]-5-methyl-1h-pyrazol-3-yl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(SCC)=CC=C1CC1=C(C)NN=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FYMYOTWHUQIWDO-ILYVXUQDSA-N 0.000 description 1
- BWVBGVJIPCDCGT-VBTGVMJWSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[[4-benzyl-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=NNC(C(F)(F)F)=C1CC1=CC=CC=C1 BWVBGVJIPCDCGT-VBTGVMJWSA-N 0.000 description 1
- OOBHFESNSZDWIU-GXSJLCMTSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-phenylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1NCCO[C@H]1C1=CC=CC=C1 OOBHFESNSZDWIU-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- FXAAOALUHHXBSO-ILDUYXDCSA-N (3,3,5-trimethylcyclohexyl) (2s)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1 FXAAOALUHHXBSO-ILDUYXDCSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JICDBMXIQNEXKV-QFIPXVFZSA-N (3r)-3-(4-quinolin-6-ylphenyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C3=CC=C(C=C3)[C@@]3(C4CCN(CC4)C3)O)=CC=C21 JICDBMXIQNEXKV-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- HPFIYXJJZZWEPC-MMKWGKFASA-N (3r,5s,6e)-9,9-bis(4-fluorophenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoic acid Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 HPFIYXJJZZWEPC-MMKWGKFASA-N 0.000 description 1
- RICKQPKTSOSCOF-HKUYNNGSSA-N (3s)-2-[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)[C@@H](N)CC1=CNC2=CC=CC=C12 RICKQPKTSOSCOF-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- VMDKRSNUUUUARH-MQDBWYGVSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-2-[[(2s)-3-(1h-indol-3-yl)-2-[[2-[[(2s)-2-[[2-(4-sulfooxyphenyl)acetyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(methylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@H](CCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC)C(=O)CC1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 VMDKRSNUUUUARH-MQDBWYGVSA-N 0.000 description 1
- MGKNBDBZIKPUFM-UHFFFAOYSA-N (4-butoxyphenyl)methanol Chemical compound CCCCOC1=CC=C(CO)C=C1 MGKNBDBZIKPUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXWSMBUJRMSDQM-UHFFFAOYSA-N (4-ethylsulfanylphenyl)methyl methanesulfonate Chemical compound CCSC1=CC=C(COS(C)(=O)=O)C=C1 PXWSMBUJRMSDQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010040581 (4-hydroxy-3-(2-(2-propenyl)-4-quinoline)benzoyl)-(3-chloro-4-hydroxyarginyl)-(3-hydroxy-3-methylprolyl)-dehydrovaline Proteins 0.000 description 1
- OUDHFTLBWXNKHB-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-yloxyphenyl)methyl methanesulfonate Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(COS(C)(=O)=O)C=C1 OUDHFTLBWXNKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUJZENMUXBWWFE-UHFFFAOYSA-N (4-propoxyphenyl)methanol Chemical compound CCCOC1=CC=C(CO)C=C1 BUJZENMUXBWWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZZUWLNIZBCCGL-UHFFFAOYSA-N (4-propylphenyl)methanol Chemical compound CCCC1=CC=C(CO)C=C1 TZZUWLNIZBCCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4,4,6,6-tetramethylcyclohexen-1-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C=2CC(C)(C)CC(C)(C)C=2\C=C\[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)=C1 VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- AIEZUMPHACQOGT-BJESRGMDSA-N (4s,7s,12br)-7-[[(2s)-2-acetylsulfanyl-3-phenylpropanoyl]amino]-6-oxo-2,3,4,7,8,12b-hexahydro-1h-pyrido[2,1-a][2]benzazepine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](SC(=O)C)C(=O)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCC[C@@H]2C2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)=O)C1=CC=CC=C1 AIEZUMPHACQOGT-BJESRGMDSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- ZXKXJHAOUFHNAS-FVGYRXGTSA-N (S)-fenfluramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[NH2+][C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZXKXJHAOUFHNAS-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N (S,R,R,R)-nebivolol Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2O[C@H]1[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N 0.000 description 1
- YGEPYVAQKIHLFY-FYWRMAATSA-N (e)-3-(3,5-dimethoxy-4-octoxyphenyl)-1-[4-(3,4-dimethylphenyl)piperazin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OCCCCCCCC)=C(OC)C=C1\C=C\C(=O)N1CCN(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)CC1 YGEPYVAQKIHLFY-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(propan-2-ylamino)-3-[4-(2-propan-2-yloxyethoxymethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- FTUXVMVEKYLKGE-WECFPGDBSA-N (z)-but-2-enedioic acid;[(2s,3s)-8-chloro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] acetate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=C(Cl)C=C2S1 FTUXVMVEKYLKGE-WECFPGDBSA-N 0.000 description 1
- XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(diphenylphosphino)methane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHXXQAIVSMYIS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-3-pentyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound FC(F)(F)C1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCCC)NC2=C1 AKHXXQAIVSMYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXKLVOZWYQOWEW-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-diethylphenyl)-3-[3-(2-methylphenyl)-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[f][1]benzothiol-2-yl]urea Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1NC(=O)NC1=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C2=CC(CCC3)=C3C=C2S1 VXKLVOZWYQOWEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CBr)C=C1 WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUBCVXSYZVTCOC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(CCl)C=C1 DUBCVXSYZVTCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[(2-methyl-1H-indol-4-yl)oxy]propan-2-yl benzoate Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC(CNC(C)(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- GEVQMCFWDDZLMU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-ethoxyphenyl)propyl]-7-(pyrimidin-5-ylmethoxy)-4,5-dihydrobenzo[g]indazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C(CC)N2C=3C4=CC=C(OCC=5C=NC=NC=5)C=C4CCC=3C(C(O)=O)=N2)=C1 GEVQMCFWDDZLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,n,3-trimethylbutan-1-amine;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDTWKXAPIQBOMO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)-4,6-di(propan-2-yl)-3-propylphenyl]ethanol Chemical compound CCCC1=C(C(C)C)C=C(C(C)C)C(C(C)O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 VDTWKXAPIQBOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVGVZNWNUGSEJ-YRIDSSQKSA-N 1-[4-[(4-ethylsulfanylphenyl)methyl]-5-methyl-3-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxypyrazol-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(SCC)=CC=C1CC1=C(C)N(C(C)=O)N=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZRVGVZNWNUGSEJ-YRIDSSQKSA-N 0.000 description 1
- PMGZJNCIQHGNLT-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]-4-(3-phenoxyphenyl)butane-1-sulfonic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)C(S(O)(=O)=O)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 PMGZJNCIQHGNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZQSLXDZJBXHRS-UHFFFAOYSA-N 1-cycloheptyl-1-[[3-[[cycloheptyl-[[4-(dimethylamino)phenyl]carbamoyl]amino]methyl]phenyl]methyl]-3-[4-(dimethylamino)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1NC(=O)N(C1CCCCCC1)CC1=CC=CC(CN(C2CCCCCC2)C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)=C1 LZQSLXDZJBXHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIHFCVXQGXGQQO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-1-[[4-[[cyclohexyl-[[4-(dimethylamino)phenyl]carbamoyl]amino]methyl]cyclohexyl]methyl]-3-[4-(dimethylamino)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1NC(=O)N(C1CCCCC1)CC1CCC(CN(C2CCCCC2)C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)CC1 SIHFCVXQGXGQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFRPWMWQOMPNMA-UHFFFAOYSA-N 1-heptyl-1-[[4-(3-methylbutyl)phenyl]methyl]-3-(2,4,6-trifluorophenyl)urea Chemical compound FC=1C=C(F)C=C(F)C=1NC(=O)N(CCCCCCC)CC1=CC=C(CCC(C)C)C=C1 KFRPWMWQOMPNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAFNZAURAWBNDZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)dodecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCC(C)(C)C(=O)NC1=C(OC)C=C(OC)C=C1OC WAFNZAURAWBNDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCCHBHSAIQIQGO-UHFFFAOYSA-N 2,7-difluorospiro[fluorene-9,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2C2=CC=C(F)C=C2C21NC(=O)NC2=O QCCHBHSAIQIQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVYSVDRYESXWBD-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfanyl)-1-(3,4-dihydroxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1C(=O)CSC1=NC2=CC=CC=C2N1 NVYSVDRYESXWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNLNSQHJKVQCBP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-sulfanylpropyl)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)CCCS FNLNSQHJKVQCBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003315 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoic acid Substances 0.000 description 1
- RIMAGTAWNVQRCT-UHFFFAOYSA-N 2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carbonyl)benzoic acid Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O RIMAGTAWNVQRCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEMLYXMVPJAVFU-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)oxirane;2-methyl-1h-imidazole Chemical compound ClCC1CO1.CC1=NC=CN1 DEMLYXMVPJAVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;hydron;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMQODGUTLZXUGZ-RPBOFIJWSA-N 2-[(3s)-3-[[1-[(2r)-2-ethoxycarbonyl-4-phenylbutyl]cyclopentanecarbonyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)CC1(CCCC1)C(=O)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XMQODGUTLZXUGZ-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 1
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLZGQGBHYCAKQA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]indol-1-yl]acetic acid;hydrate Chemical compound O.C12=CC=CC=C2N(CC(=O)O)C=C1CC1=NC2=C(F)C(F)=CC(F)=C2S1 DLZGQGBHYCAKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKBFFDOJUKLQNY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-1-phthalazinyl]acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Br)C=C1F LKBFFDOJUKLQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGGNJJJYUVRADP-ACJLOTCBSA-N 2-[4-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(Cl)C=CC=1)C1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 ZGGNJJJYUVRADP-ACJLOTCBSA-N 0.000 description 1
- BKONADSQADEJJP-SFTDATJTSA-N 2-[4-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxy-2-phenylethyl]carbamoylamino]-3-oxo-3-(pentylamino)propyl]phenoxy]propanedioic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCCCCC)NC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(OC(C(O)=O)C(O)=O)C=C1 BKONADSQADEJJP-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- KCEFVYIWOQSJCH-LMOVPXPDSA-N 2-[4-[2-[[(2r)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]ethoxy]phenyl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](O)C=1C=CC=CC=1)NCCOC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 KCEFVYIWOQSJCH-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 1
- MKJQESRCXYYHFR-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(2,2-dimethylpropanoylamino)-4,6-dimethyl-1-octyl-2,3-dihydroindol-5-yl]acetic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)C(=O)NC1=C(C)C(CC(O)=O)=C(C)C2=C1N(CCCCCCCC)CC2.CC(C)(C)C(=O)NC1=C(C)C(CC(O)=O)=C(C)C2=C1N(CCCCCCCC)CC2 MKJQESRCXYYHFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLYWAKPAFSZPAL-HKUYNNGSSA-N 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]acetic acid Chemical compound C1([C@H](CN[C@@H]2CC3=CC(OCC(O)=O)=CC=C3CC2)O)=CC=CC(Cl)=C1 PLYWAKPAFSZPAL-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- FHEYFIGWYQJVDR-ACJLOTCBSA-N 2-[[3-[(2r)-2-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]-1h-indol-7-yl]oxy]acetic acid Chemical compound C1([C@@H](O)CN[C@@H](CC=2C3=CC=CC(OCC(O)=O)=C3NC=2)C)=CC=CC(Cl)=C1 FHEYFIGWYQJVDR-ACJLOTCBSA-N 0.000 description 1
- NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(phenyl)amino]ethyl 5-(5,5-dimethyl-2-oxido-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC=1NC(C)=C(C(=O)OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C=1P1(=O)OCC(C)(C)CO1 NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJBCSGQLZQGGIQ-QGZVFWFLSA-N 2-acetamidoethyl (2r)-2-(4-chlorophenyl)-2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]acetate Chemical compound O([C@@H](C(=O)OCCNC(=O)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BJBCSGQLZQGGIQ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- CCTREOMTIFSZAU-OGFXRTJISA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;5-[(3r)-dithiolan-3-yl]pentanoic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 CCTREOMTIFSZAU-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- UBDZFAGVPPMTIT-UHFFFAOYSA-N 2-aminoguanidine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=N[NH3+] UBDZFAGVPPMTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanethioic acid S-[2-[[[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]-oxomethyl]amino]phenyl] ester Chemical compound C=1C=CC=C(SC(=O)C(C)C)C=1NC(=O)C1(CC(CC)CC)CCCCC1 YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRIRZERXAQNTBP-ABMICEGHSA-N 2-methylpropyl [(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-[4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1-propan-2-ylpyrazol-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl carbonate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(C)N(C(C)C)N=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OCC(C)C)O1 HRIRZERXAQNTBP-ABMICEGHSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAWLNURBQMTKEB-URDPEVQOSA-N 213546-53-3 Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(C)C)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C FAWLNURBQMTKEB-URDPEVQOSA-N 0.000 description 1
- BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-trifluoromethyl-2-benzothiazolyl)methyl)-1-phthalazine acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXOXGBTADZYCZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-difluorophenyl)-1-[5-[(4,5-diphenyl-1h-imidazol-2-yl)sulfanyl]pentyl]-1-heptylurea Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1NC(=O)N(CCCCCCC)CCCCCSC(N1)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 TVXOXGBTADZYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-(4-Benzamidopiperid-1-yl)ethyl)indole Chemical compound C1CN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMJQLPNCUPGMNQ-HNNXBMFYSA-N 3-[(2s)-6-hydroxy-2,7,8-trimethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1C[C@@](C)(CCC(O)=O)OC2=C(C)C(C)=C(O)C=C21 VMJQLPNCUPGMNQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LINVVMHRTUSXHL-GGVPDPBRSA-N 3beta-hydroxy-5alpha-cholest-8(14)-en-15-one Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1C2=C2C(=O)C[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 LINVVMHRTUSXHL-GGVPDPBRSA-N 0.000 description 1
- 239000003148 4 aminobutyric acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOOUWXDQAUXZRG-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MOOUWXDQAUXZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUPJXXHWXBKHOO-DYVFJYSZSA-N 4-[(2r)-2-[[(2r)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]propyl]benzoic acid Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LUPJXXHWXBKHOO-DYVFJYSZSA-N 0.000 description 1
- IRVRPIUDKXSBKT-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-butoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1CC1=C(C)NNC1=O IRVRPIUDKXSBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWGDJODCSQRNV-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound N1NC(=O)C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C(F)(F)F GRWGDJODCSQRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALMKJVCRWLUQHU-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-ethoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=C(C)NNC1=O ALMKJVCRWLUQHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHSHHEBBJFZVDP-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-ethylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=C(C(F)(F)F)NNC1=O YHSHHEBBJFZVDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWCUPRXOAMZVAQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(C(F)(F)F)NNC1=O VWCUPRXOAMZVAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVKTXGCYCSFDMN-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=C(C(F)(F)F)NNC1=O QVKTXGCYCSFDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIVRTTMRHYMQES-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CC1=C(C(F)(F)F)NNC1=O FIVRTTMRHYMQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHQTXWZDAIIDR-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-5-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound N1NC(=O)C(CC=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1C CVHQTXWZDAIIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGSOKZOQANLOEU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)ethoxy]benzonitrile Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CCOC1=CC=C(C#N)C=C1 LGSOKZOQANLOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJRGSRRZKSJHOE-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalenesulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(=O)(=O)NC=1ON=C(C)C=1C MJRGSRRZKSJHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYXNITNKYBLBMW-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NN1 PYXNITNKYBLBMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDJMKTVUPSHFW-ABAIWWIYSA-L 5-[(2r)-2-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]-1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylate Chemical compound C1([C@@H](O)CN[C@@H](CC=2C=C3OC(OC3=CC=2)(C([O-])=O)C([O-])=O)C)=CC=CC(Cl)=C1 JEDJMKTVUPSHFW-ABAIWWIYSA-L 0.000 description 1
- HGLFNRGXRCKGSW-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyanilino)-[[4-(2,2-dimethylpropyl)phenyl]methyl-hexylamino]methylidene]-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1NC(=C1C(OC(C)(C)OC1=O)=O)N(CCCCCC)CC1=CC=C(CC(C)(C)C)C=C1 HGLFNRGXRCKGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKFGOQRYCSQPK-UHFFFAOYSA-N 5-[(7-phenylmethoxyquinolin-3-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CN=C(C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=C2)C2=C1 AZKFGOQRYCSQPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKCRIUNHEQSXFD-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]-2-propan-2-yl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pentanenitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 OKCRIUNHEQSXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQCUYGFIIAZMLU-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(naphthalen-2-ylmethyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(OC(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=N2)C2=C1 FQCUYGFIIAZMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCAZCAZVHLGDBA-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(2-indol-1-ylethoxy)phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC(C=C1)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2C=C1 PCAZCAZVHLGDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMVDZFOSXJSXFP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 IMVDZFOSXJSXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPZVJZISLDGPRN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[(4-propoxyphenyl)methyl]-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1CC1=C(C)NNC1=O HPZVJZISLDGPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRNMWORDMSQFQA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound N1NC(=O)C(CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C RRNMWORDMSQFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- SLXTWXQUEZSSTJ-UHFFFAOYSA-N 6-[1-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)cyclopropyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C1(C=2N=CC(=CC=2)C(O)=O)CC1 SLXTWXQUEZSSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBSGUQYXRDKPAE-QFIPXVFZSA-N 6-[4-[2-[[(2s)-3-(9h-carbazol-4-yloxy)-2-hydroxypropyl]amino]-2-methylpropyl]phenoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=2C3=CC=CC=C3NC=2C=CC=1)NC(C)(C)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(C(N)=O)C=N1 RBSGUQYXRDKPAE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- BKYKPTRYDKTTJY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(cyclopentylmethyl)-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1CCCC1 BKYKPTRYDKTTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 6-prop-2-enyl-4,5,7,8-tetrahydrothiazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILCVKEBXPLEGOY-ZLFMSJRASA-N 74434-59-6 Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)CNC(=O)[C@H]2NC(=O)CC2)CCC1 ILCVKEBXPLEGOY-ZLFMSJRASA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITZMJCSORYKOSI-AJNGGQMLSA-N APGPR Enterostatin Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 ITZMJCSORYKOSI-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- DTDZLJHKVNTQGZ-GOSISDBHSA-N AZD7545 Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(NC(=O)[C@@](C)(O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1 DTDZLJHKVNTQGZ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100033770 Alpha-amylase 1C Human genes 0.000 description 1
- NCUCGYYHUFIYNU-UHFFFAOYSA-N Aranidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)=O)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NCUCGYYHUFIYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- 102100027936 Attractin Human genes 0.000 description 1
- PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N Avasimibe Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)NS(=O)(=O)OC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- FBMCYYWIBYEOST-GJFSDDNBSA-N BIBO-3304 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.N([C@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC=1C=CC(CNC(N)=O)=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FBMCYYWIBYEOST-GJFSDDNBSA-N 0.000 description 1
- 108010073982 BQ 610 Proteins 0.000 description 1
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 description 1
- BWSSMIJUDVUASQ-UHFFFAOYSA-N Benzylhydrochlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 BWSSMIJUDVUASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- TWJRBRCJCPELPI-BGNBXVGUSA-N C1=CC(C)=CC=C1CC1=C(C(F)(F)F)NN=C1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=C(C(F)(F)F)NN=C1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 TWJRBRCJCPELPI-BGNBXVGUSA-N 0.000 description 1
- TVTACJMUIYRPOW-IPTPSVHJSA-N CC(C)OC1=CC=C(CN(C(C)=C2)N=C2O[C@@H]([C@@H]([C@H]2OC(C)=O)OC(C)=O)O[C@H](COC(C)=O)[C@H]2OC(C)=O)C=C1 Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(CN(C(C)=C2)N=C2O[C@@H]([C@@H]([C@H]2OC(C)=O)OC(C)=O)O[C@H](COC(C)=O)[C@H]2OC(C)=O)C=C1 TVTACJMUIYRPOW-IPTPSVHJSA-N 0.000 description 1
- IJBQEYZFPZJSOI-UHFFFAOYSA-N CCCC1=CC=C(C=C1)CN2C(=CC(=O)N2)C Chemical compound CCCC1=CC=C(C=C1)CN2C(=CC(=O)N2)C IJBQEYZFPZJSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055448 CJC 1131 Proteins 0.000 description 1
- PHKYGBHARUTZOY-UHFFFAOYSA-N CKD-711 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C3(CO)OC32)O)C(CO)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O PHKYGBHARUTZOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLTVVOATEHFXLT-UHFFFAOYSA-N Cadralazine Chemical compound CCOC(=O)NNC1=CC=C(N(CC)CC(C)O)N=N1 QLTVVOATEHFXLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- UNMYWSMUMWPJLR-UHFFFAOYSA-L Calcium iodide Chemical compound [Ca+2].[I-].[I-] UNMYWSMUMWPJLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002666 Carnitine O-palmitoyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010018424 Carnitine O-palmitoyltransferase Proteins 0.000 description 1
- VKJHTUVLJYWAEY-UHFFFAOYSA-N Celiprolol hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 VKJHTUVLJYWAEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- KJEBULYHNRNJTE-DHZHZOJOSA-N Cinalong Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC\C=C\C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KJEBULYHNRNJTE-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N Clinofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=C1C1(C=2C=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=2)CCCCC1 BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N Clonidine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- 102100035932 Cocaine- and amphetamine-regulated transcript protein Human genes 0.000 description 1
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 1
- 229920000230 Colestilan Polymers 0.000 description 1
- 102100021752 Corticoliberin Human genes 0.000 description 1
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000034534 Cotransporters Human genes 0.000 description 1
- 108020003264 Cotransporters Proteins 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- FDJCVHVKXFIEPJ-JCNFZFLDSA-N Delapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 FDJCVHVKXFIEPJ-JCNFZFLDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127422 Dipeptidase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000048186 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 description 1
- 108030001679 Endothelin-converting enzyme 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N Fluvoxamine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N 0.000 description 1
- QTQMRBZOBKYXCG-MHZLTWQESA-N GW 1929 Chemical compound N([C@@H](CC1=CC=C(C=C1)OCCN(C)C=1N=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QTQMRBZOBKYXCG-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 108010063919 Glucagon Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N Glycerol trihexadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSCCNJWTJUGNQ-UHFFFAOYSA-N Glyclopyramide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCC1 HNSCCNJWTJUGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 101710102502 Glycogen synthase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N Guanabenz Chemical compound NC(N)=N\N=C\C1=C(Cl)C=CC=C1Cl WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N 0.000 description 1
- DGFYECXYGUIODH-UHFFFAOYSA-N Guanfacine hydrochloride Chemical compound Cl.NC(N)=NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DGFYECXYGUIODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJIZUXQINHXGAO-ITWZMISCSA-N HR 780 Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 LJIZUXQINHXGAO-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000779870 Homo sapiens Alpha-amylase 1B Proteins 0.000 description 1
- 101000779869 Homo sapiens Alpha-amylase 1C Proteins 0.000 description 1
- 101000697936 Homo sapiens Attractin Proteins 0.000 description 1
- 101000715592 Homo sapiens Cocaine- and amphetamine-regulated transcript protein Proteins 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229940121929 Insulin receptor kinase stimulant Drugs 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010018112 LY 315902 Proteins 0.000 description 1
- WTOVRSWDBLIFHU-UHFFFAOYSA-N Lemildipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(COC(N)=O)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl WTOVRSWDBLIFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 229940124757 MC-4 agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNOERSLNYGGOU-UHFFFAOYSA-N Mefruside Chemical compound C=1C=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=CC=1S(=O)(=O)N(C)CC1(C)CCCO1 SMNOERSLNYGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023726 Melanocortin receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710085774 Melanocortin receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- JXRAXHBVZQZSIC-JKVLGAQCSA-N Moexipril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JXRAXHBVZQZSIC-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N Moxonidine Chemical compound COC1=NC(C)=NC(Cl)=C1NC1=NCCN1 WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGZDBVOTUVNQFP-UHFFFAOYSA-N N-(1-phthalazinylamino)carbamic acid ethyl ester Chemical compound C1=CC=C2C(NNC(=O)OCC)=NN=CC2=C1 WGZDBVOTUVNQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N Niceritrol Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)COC(=O)C1=CC=CN=C1 KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 1
- 229940123730 Orexin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940087098 Oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 229940127520 Peroxisome Proliferator-activated Receptor alpha Agonists Drugs 0.000 description 1
- 102000012141 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000012132 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- MFOCDFTXLCYLKU-CMPLNLGQSA-N Phendimetrazine Chemical compound O1CCN(C)[C@@H](C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 MFOCDFTXLCYLKU-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- GHUUBYQTCDQWRA-UHFFFAOYSA-N Pioglitazone hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 GHUUBYQTCDQWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- JLRNKCZRCMIVKA-UHFFFAOYSA-N Simfibrate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OC(C)(C)C(=O)OCCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 JLRNKCZRCMIVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021988 Sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 description 1
- 101710195873 Sodium/bile acid cotransporter Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 229940127504 Somatostatin Receptor Agonists Drugs 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127535 Thyroid Hormone Receptor Agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 1
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 1
- SGPGESCZOCHFCL-UHFFFAOYSA-N Tilisolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C(=O)N(C)C=C(OCC(O)C[NH2+]C(C)(C)C)C2=C1 SGPGESCZOCHFCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- GSNOZLZNQMLSKJ-UHFFFAOYSA-N Trapidil Chemical compound CCN(CC)C1=CC(C)=NC2=NC=NN12 GSNOZLZNQMLSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040411 Tripeptidyl-peptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059705 Urocortins Proteins 0.000 description 1
- 102000005630 Urocortins Human genes 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVMIPBPFTZGTBS-UHFFFAOYSA-N Vatanidipine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCC=2C=CC(=CC=2)N2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MVMIPBPFTZGTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- NWLFOBZKYXKBOF-NSVAZKTRSA-N [(1s,2s)-2-[[2,2-dimethylpropyl(nonyl)carbamoyl]amino]cyclohexyl] 3-[[(4r)-2,2,5,5-tetramethyl-1,3-dioxane-4-carbonyl]amino]propanoate Chemical compound CCCCCCCCCN(CC(C)(C)C)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1OC(=O)CCNC(=O)[C@H]1C(C)(C)COC(C)(C)O1 NWLFOBZKYXKBOF-NSVAZKTRSA-N 0.000 description 1
- QTLYTGMEUIVCEQ-ABMICEGHSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-[(4-benzyl-5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)oxy]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1OC1=NNC(C)=C1CC1=CC=CC=C1 QTLYTGMEUIVCEQ-ABMICEGHSA-N 0.000 description 1
- GTIOIYMYVRLAKM-OPMJLWCUSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-[1-methyl-4-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)pyrazol-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1CC1=C(C(F)(F)F)N(C)N=C1O[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1 GTIOIYMYVRLAKM-OPMJLWCUSA-N 0.000 description 1
- MLBJBILSKGEAKO-NUPXYHBHSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-[4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1,5-dimethylpyrazol-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(C)N(C)N=C1O[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1 MLBJBILSKGEAKO-NUPXYHBHSA-N 0.000 description 1
- AXJJQPQMWHSUTQ-MOBZEUQDSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-[4-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]-1-propyl-5-(trifluoromethyl)pyrazol-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound C=1C=C(SC)C=CC=1CC1=C(C(F)(F)F)N(CCC)N=C1O[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AXJJQPQMWHSUTQ-MOBZEUQDSA-N 0.000 description 1
- VRISPLQUJOIWMR-QLZLUGFASA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-[[4-[(4-butoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1CC1=C(C)NN=C1O[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1 VRISPLQUJOIWMR-QLZLUGFASA-N 0.000 description 1
- BMORHCXRSVRSSI-IDYLKPADSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-[[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1OC1=NNC(C(F)(F)F)=C1CC1=CC=C(Cl)C=C1 BMORHCXRSVRSSI-IDYLKPADSA-N 0.000 description 1
- ZNXWAGAZYHVVGF-OPMJLWCUSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-[[4-[(4-ethylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=C(C(F)(F)F)NN=C1O[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1 ZNXWAGAZYHVVGF-OPMJLWCUSA-N 0.000 description 1
- VGLCCKDTXOJZJZ-ILJOYBHNSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-[[4-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1CC1=C(C(F)(F)F)NN=C1O[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1 VGLCCKDTXOJZJZ-ILJOYBHNSA-N 0.000 description 1
- UTRIUMQYHVJNAM-CBNWRBMVSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-[[4-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-5-methyl-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1OC1=NNC(C)=C1CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 UTRIUMQYHVJNAM-CBNWRBMVSA-N 0.000 description 1
- GJTVDQKFLJRZEI-IDYLKPADSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-[[4-benzyl-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1OC1=NNC(C(F)(F)F)=C1CC1=CC=CC=C1 GJTVDQKFLJRZEI-IDYLKPADSA-N 0.000 description 1
- CNRYUTDVVRAKHC-XCVFGXLCSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-[[5-methyl-4-[(4-methylphenyl)methyl]-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1OC1=NNC(C)=C1CC1=CC=C(C)C=C1 CNRYUTDVVRAKHC-XCVFGXLCSA-N 0.000 description 1
- ZATQHPJDCZWURJ-ABMICEGHSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-[[5-methyl-4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1OC1=NNC(C)=C1CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZATQHPJDCZWURJ-ABMICEGHSA-N 0.000 description 1
- AZLQEWBQBCECKR-TXKDOCKMSA-N [(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-[5-methyl-1-propan-2-yl-4-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]pyrazol-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl propanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CC)O[C@H]1OC1=NN(C(C)C)C(C)=C1CC1=CC=C(OC(C)C)C=C1 AZLQEWBQBCECKR-TXKDOCKMSA-N 0.000 description 1
- KXMDJBXWNHWULE-AREVGRJGSA-N [(2r,3s,4s,5r,6s)-6-[4-[(4-ethoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1-propan-2-ylpyrazol-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl ethyl carbonate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OCC)O[C@H]1OC1=NN(C(C)C)C(C)=C1CC1=CC=C(OCC)C=C1 KXMDJBXWNHWULE-AREVGRJGSA-N 0.000 description 1
- JCSAJKXLVNVLOF-ABMICEGHSA-N [(2r,3s,4s,5r,6s)-6-[4-[(4-ethoxyphenyl)methyl]-5-methyl-1-propan-2-ylpyrazol-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl propan-2-yl carbonate Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=C(C)N(C(C)C)N=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OC(C)C)O1 JCSAJKXLVNVLOF-ABMICEGHSA-N 0.000 description 1
- WNNLYMOLGFEQFJ-ABMICEGHSA-N [(2r,3s,4s,5r,6s)-6-[4-[(4-ethylphenyl)methyl]-5-methyl-1-propan-2-ylpyrazol-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl propan-2-yl carbonate Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=C(C)N(C(C)C)N=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OC(C)C)O1 WNNLYMOLGFEQFJ-ABMICEGHSA-N 0.000 description 1
- FLRQOWAOMJMSTP-JJTRIOAGSA-N [(2s)-2-[(2r)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2h-furan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (6z,9z,12z)-octadeca-6,9,12-trienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O FLRQOWAOMJMSTP-JJTRIOAGSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- HIILOVHYWAEGDS-QBHOUYDASA-N [3-naphthalen-1-yl-1-[[(1s)-2-(4-phenylphenyl)-1-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl]amino]propyl]phosphonic acid Chemical compound C([C@H](NC(CCC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)P(O)(=O)O)C1=NNN=N1)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HIILOVHYWAEGDS-QBHOUYDASA-N 0.000 description 1
- ZOMLPKKJTRFTEU-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methylpropyl)phenyl]methanol Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CO)C=C1 ZOMLPKKJTRFTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNLNXPCQHIQTRM-ACJLOTCBSA-N [4-[(2r)-2-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]phenoxy]methanesulfonic acid Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(Cl)C=CC=1)C1=CC=C(OCS(O)(=O)=O)C=C1 JNLNXPCQHIQTRM-ACJLOTCBSA-N 0.000 description 1
- WUEHURHTEPWPPO-QZTJIDSGSA-N [4-[(4r,5r)-2-[[[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]carbamoylamino]methyl]-4,5-dimethyl-1,3-dioxolan-2-yl]phenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1NC(=O)NCC1(C=2C=CC(OP(O)(O)=O)=CC=2)O[C@H](C)[C@@H](C)O1 WUEHURHTEPWPPO-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- KNDHRUPPBXRELB-UHFFFAOYSA-M [4-[3-(4-ethylphenyl)butyl]phenyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(CC)=CC=C1C(C)CCC1=CC=C([N+](C)(C)C)C=C1 KNDHRUPPBXRELB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N [4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylhexyl]-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-methylazanium;chloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTUFKADDDORSSI-UHFFFAOYSA-N acebutolol hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 KTUFKADDDORSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003830 acebutolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- WSLOHMLGIVSUPR-UHFFFAOYSA-N adn-138 Chemical compound C1COC2=CC(Cl)=CC3=C2N1C(=O)C31CC(=O)NC1=O WSLOHMLGIVSUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- MKOMESMZHZNBIZ-UHFFFAOYSA-M alagebrium Chemical compound [Cl-].CC1=C(C)SC=[N+]1CC(=O)C1=CC=CC=C1 MKOMESMZHZNBIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010351 amosulalol Drugs 0.000 description 1
- LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N amosulalol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)C1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006538 anaerobic glycolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000021407 appetite control Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229950007556 aranidipine Drugs 0.000 description 1
- 229950005963 ascorbyl gamolenate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229950010046 avasimibe Drugs 0.000 description 1
- 229960004988 azosemide Drugs 0.000 description 1
- IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N azosemide Chemical compound C=1C=CSC=1CNC=1C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=1C1=NN=N[N]1 IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037429 base substitution Effects 0.000 description 1
- 229950009252 beclobrate Drugs 0.000 description 1
- YWQGBCXVCXMSLJ-UHFFFAOYSA-N beclobrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(=O)OCC)=CC=C1CC1=CC=C(Cl)C=C1 YWQGBCXVCXMSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N benazepril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N 0.000 description 1
- 229960003619 benazepril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004916 benidipine Drugs 0.000 description 1
- QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N benidipine Chemical compound C1([C@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CCC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N 0.000 description 1
- 229960002529 benzbromarone Drugs 0.000 description 1
- WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N benzbromarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YXKTVDFXDRQTKV-HNNXBMFYSA-N benzphetamine Chemical compound C([C@H](C)N(C)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YXKTVDFXDRQTKV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960002837 benzphetamine Drugs 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N benzyl (2s)-2-[[(2s)-2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoyl]amino]propanoate Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@@H](CSC(C)=O)CC=1C=C2OCOC2=CC=1)C)OCC1=CC=CC=C1 KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- IUGQFMIATSVYLK-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IUGQFMIATSVYLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950007003 benzylhydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 125000006515 benzyloxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- 229960004156 bepridil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- UEECHQPWQHYEDE-UHFFFAOYSA-N bepridil hydrochloride monohydrate Chemical compound [H+].O.[Cl-].C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UEECHQPWQHYEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 1
- YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M beraprost sodium Chemical compound [Na+].O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC([O-])=O YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- KUWBXRGRMQZCSS-HSZRJFAPSA-N bibp-3226 Chemical compound N([C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KUWBXRGRMQZCSS-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229950004495 binifibrate Drugs 0.000 description 1
- BFYRHDVAEJIBON-UHFFFAOYSA-N binifibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 BFYRHDVAEJIBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- RSMSFENOAKAUJU-UHFFFAOYSA-L bis[[2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl]oxy]aluminum;hydrate Chemical compound O.C=1C=C(Cl)C=CC=1OC(C)(C)C(=O)O[Al]OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 RSMSFENOAKAUJU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- 229960001035 bopindolol Drugs 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N bosentan hydrate Chemical compound O.COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N bromocriptine methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N 0.000 description 1
- DQGFCLJXYFXXIJ-LFIBNONCSA-N budralazine Chemical compound C1=CC=C2C(N/N=C(C)/C=C(C)C)=NN=CC2=C1 DQGFCLJXYFXXIJ-LFIBNONCSA-N 0.000 description 1
- 229950001730 budralazine Drugs 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003612 bunazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005211 cadralazine Drugs 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229940046413 calcium iodide Drugs 0.000 description 1
- 229910001640 calcium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- QEVLNUAVAONTEW-UZYHXJQGSA-L calcium;(2s)-4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-benzyl-4-oxobutanoate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1.C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 QEVLNUAVAONTEW-UZYHXJQGSA-L 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 229950001261 camiglibose Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003362 carbutamide Drugs 0.000 description 1
- VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N carbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- FYBXRCFPOTXTJF-UHFFFAOYSA-N carteolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)C[NH2+]C(C)(C)C FYBXRCFPOTXTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002165 carteolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000384 celiprolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M cerivastatin sodium Chemical compound [Na+].COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M 0.000 description 1
- 229940052311 cerivastatin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229950005749 ceronapril Drugs 0.000 description 1
- MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N cetilistat Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002397 cetilistat Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- ZWGWSFHAZWNQQE-VPLSKCCHSA-N chembl1836102 Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N)=NC(NC[C@@H]3CC[C@@H](CNS(=O)(=O)C=4C=C5C=CC=CC5=CC=4)CC3)=NC2=C1 ZWGWSFHAZWNQQE-VPLSKCCHSA-N 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- JQRZBPFGBRIWSN-YOTVLOEGSA-N cilazapril monohydrate Chemical compound O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 JQRZBPFGBRIWSN-YOTVLOEGSA-N 0.000 description 1
- 229960003020 cilnidipine Drugs 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHKYGBHARUTZOY-KTVVNDHVSA-N ckd-711 Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@]2(CO)O[C@@H]21)O)CO)[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O PHKYGBHARUTZOY-KTVVNDHVSA-N 0.000 description 1
- 229950003072 clinofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002492 clobenzorex Drugs 0.000 description 1
- LRXXRIXDSAEIOR-ZDUSSCGKSA-N clobenzorex Chemical compound C([C@H](C)NCC=1C(=CC=CC=1)Cl)C1=CC=CC=C1 LRXXRIXDSAEIOR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008441 clofibric acid Drugs 0.000 description 1
- TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N clofibric acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002925 clonidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000674 colesevelam hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004095 colestilan Drugs 0.000 description 1
- 229950010523 colestolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001678 colestyramine Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004092 conivaptan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BTYHAFSDANBVMJ-UHFFFAOYSA-N conivaptan hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C=2NC(C)=NC=2CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 BTYHAFSDANBVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229940041967 corticotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229950002753 crilvastatin Drugs 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003206 cyclopenthiazide Drugs 0.000 description 1
- 229950003040 dalvastatin Drugs 0.000 description 1
- FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N darusentan Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(O[C@H](C(O)=O)C(OC)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229950008833 darusentan Drugs 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003544 deproteinization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001096 dexfenfluramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004890 diethylpropion Drugs 0.000 description 1
- XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N diethylpropion Chemical compound CCN(CC)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001079 dilazep Drugs 0.000 description 1
- VILIWRRWAWKXRW-UHFFFAOYSA-N dilazep dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OCCC[NH+]2CC[NH+](CCCOC(=O)C=3C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=3)CCC2)=C1 VILIWRRWAWKXRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000220 doxazosin mesylate Drugs 0.000 description 1
- VJECBOKJABCYMF-UHFFFAOYSA-N doxazosin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 VJECBOKJABCYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- ODUOJXZPIYUATO-LJQANCHMSA-N ecadotril Chemical compound C([C@H](CSC(=O)C)C(=O)NCC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ODUOJXZPIYUATO-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229950001184 ecadotril Drugs 0.000 description 1
- 229950005925 eflucimibe Drugs 0.000 description 1
- 229950003102 efonidipine Drugs 0.000 description 1
- 229950007075 eldacimibe Drugs 0.000 description 1
- 229950000269 emiglitate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 1
- 229950010170 epalrestat Drugs 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N epalrestate Natural products C=1C=CC=CC=1C=C(C)C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000573 eprosartan mesylate Drugs 0.000 description 1
- DJSLTDBPKHORNY-XMMWENQYSA-N eprosartan methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 DJSLTDBPKHORNY-XMMWENQYSA-N 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N ethyl (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosapentaenoate Chemical compound CCOC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N 0.000 description 1
- STGUCTWHRPQYGG-VZWAGXQNSA-N ethyl 3-[(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(ethoxycarbonyloxymethyl)-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxy-4-[(4-ethylsulfanylphenyl)methyl]-5-methylpyrazole-1-carboxylate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OCC)O[C@H]1OC1=NN(C(=O)OCC)C(C)=C1CC1=CC=C(SCC)C=C1 STGUCTWHRPQYGG-VZWAGXQNSA-N 0.000 description 1
- PWRYMMTWSPKRJD-NSLUPJTDSA-N ethyl 3-[(7r)-7-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](O)CN[C@@H]2CCC3=CC=C(C=C3C2)CCC(=O)OCC)=CC=CC(Cl)=C1 PWRYMMTWSPKRJD-NSLUPJTDSA-N 0.000 description 1
- NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N ethyl 4-[2-[(2r,3r,4r,5s)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N 0.000 description 1
- HYVOBHDRVZKBRN-VZWAGXQNSA-N ethyl [(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-[5-methyl-4-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]-1-propan-2-ylpyrazol-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl carbonate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OCC)O[C@H]1OC1=NN(C(C)C)C(C)=C1CC1=CC=C(SC)C=C1 HYVOBHDRVZKBRN-VZWAGXQNSA-N 0.000 description 1
- SDZWUWJCNQXAQV-JPVHLGFFSA-N ethyl [(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-[[5-methyl-4-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]-1h-pyrazol-3-yl]oxy]oxan-2-yl]methyl carbonate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OCC)O[C@H]1OC1=NNC(C)=C1CC1=CC=C(OC(C)C)C=C1 SDZWUWJCNQXAQV-JPVHLGFFSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 229960003501 etofibrate Drugs 0.000 description 1
- XXRVYAFBUDSLJX-UHFFFAOYSA-N etofibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 XXRVYAFBUDSLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006213 etomoxir Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- ZZCHHVUQYRMYLW-HKBQPEDESA-N farglitazar Chemical compound N([C@@H](CC1=CC=C(C=C1)OCCC=1N=C(OC=1C)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZZCHHVUQYRMYLW-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- 229950005203 fasidotril Drugs 0.000 description 1
- 229960002435 fasudil Drugs 0.000 description 1
- NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N fasudil Chemical compound C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- WAAPEIZFCHNLKK-PELKAZGASA-N fidarestat Chemical compound C([C@@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C(=O)N)[C@@]21NC(=O)NC2=O WAAPEIZFCHNLKK-PELKAZGASA-N 0.000 description 1
- 229950007256 fidarestat Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960000868 fluvastatin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960002107 fluvoxamine maleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001880 fosinopril sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- AIWAEWBZDJARBJ-PXUUZXDZSA-N fz7co35x2s Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCN1C(C=CC1=O)=O)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 AIWAEWBZDJARBJ-PXUUZXDZSA-N 0.000 description 1
- 229960005145 gallopamil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 229950000806 glenvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229950002888 glyclopyramide Drugs 0.000 description 1
- RIGBPMDIGYBTBJ-UHFFFAOYSA-N glycyclamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 RIGBPMDIGYBTBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005514 glycyclamide Drugs 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQSNARBXHRBNP-UHFFFAOYSA-N glypinamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 RHQSNARBXHRBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009188 glypinamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229960003050 guanabenz acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004746 guanfacine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N hydralazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005384 hydralazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- TWTMQRXNAZGSCE-UHFFFAOYSA-N hydron;[6-(methylamino)-1-(2-methylpropanoyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl] 2-methylpropanoate;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC(=O)C(C)C)=C(OC(=O)C(C)C)C2=C1CC(NC)CC2 TWTMQRXNAZGSCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002600 icosapent ethyl Drugs 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 229960003409 imidapril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950007327 imirestat Drugs 0.000 description 1
- 229960002056 indoramin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010422 internal standard material Substances 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 229950005959 lecimibide Drugs 0.000 description 1
- 229950001530 lemildipine Drugs 0.000 description 1
- 229960003918 levothyroxine sodium Drugs 0.000 description 1
- ANMYAHDLKVNJJO-LTCKWSDVSA-M levothyroxine sodium hydrate Chemical compound O.[Na+].IC1=CC(C[C@H](N)C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 ANMYAHDLKVNJJO-LTCKWSDVSA-M 0.000 description 1
- 229960002018 liothyronine sodium Drugs 0.000 description 1
- SBXXSUDPJJJJLC-YDALLXLXSA-M liothyronine sodium Chemical compound [Na+].IC1=CC(C[C@H](N)C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 SBXXSUDPJJJJLC-YDALLXLXSA-M 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- PPHTXRNHTVLQED-UHFFFAOYSA-N lixivaptan Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1C(=O)NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CN2C=CC=C2C1 PPHTXRNHTVLQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011475 lixivaptan Drugs 0.000 description 1
- KSMAGQUYOIHWFS-UHFFFAOYSA-N lofexidine Chemical compound N=1CCNC=1C(C)OC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KSMAGQUYOIHWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005209 lofexidine Drugs 0.000 description 1
- ZEUXAIYYDDCIRX-UHFFFAOYSA-N losartan carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 ZEUXAIYYDDCIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000519 losartan potassium Drugs 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003963 manidipine Drugs 0.000 description 1
- ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N manidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960000299 mazindol Drugs 0.000 description 1
- 229960004678 mefruside Drugs 0.000 description 1
- 239000000336 melanocortin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Natural products CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- ZFLBZHXQAMUEFS-KUHUBIRLSA-N methyl 2-[4-[(2r)-2-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=CC(Cl)=C1 ZFLBZHXQAMUEFS-KUHUBIRLSA-N 0.000 description 1
- MVQOMOXWRUVMOG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy]phenoxy]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1 MVQOMOXWRUVMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJMIXEAZMCTAGH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxopentanoate Chemical compound CCC(=O)CC(=O)OC XJMIXEAZMCTAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIZISCUUSLPUEN-LMORPYAASA-N methyl 4-[(2s)-2-[[(2s)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]propyl]benzoate;(e)-4-oxopent-2-enoic acid Chemical compound CC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 OIZISCUUSLPUEN-LMORPYAASA-N 0.000 description 1
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 1
- 229960001300 metoprolol tartrate Drugs 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N mexiletine Chemical compound CC(N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001070 mexiletine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960004185 moexipril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960003938 moxonidine Drugs 0.000 description 1
- 229950000546 mozavaptan Drugs 0.000 description 1
- WRNXUQJJCIZICJ-UHFFFAOYSA-N mozavaptan Chemical compound C12=CC=CC=C2C(N(C)C)CCCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C WRNXUQJJCIZICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVABPTLRAQIZJU-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(2,6-dichloro-4-methoxyphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-n-(oxan-4-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC(Cl)=C1C1=C2N=C(C)C=C(NCCNC3CCOCC3)N2N=C1C CVABPTLRAQIZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYNHDZSSDUYHY-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetyl-4,6-dimethylphenyl)-3-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1NC(=O)C1=C(S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C=CS1 IAYNHDZSSDUYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFJUSGDKCDQMNE-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetyl-4,6-dimethylphenyl)-3-[(4-chloro-3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1NC(=O)C1=C(S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)Cl)C=CS1 YFJUSGDKCDQMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGUZUROJOJEMI-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)-2-[4-(1,3-oxazol-2-yl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2OC=CN=2)=C1C LJGUZUROJOJEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCWIHQJEQYHPX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(2-aminohydrazinyl)methylideneamino]ethyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)NCCN=CNNN CMCWIHQJEQYHPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSEGFUSAJVUFLK-OFNKIYASSA-N n-[5-[(1r)-2-[[(1r)-2-(3-chlorophenyl)-1-[4-(difluoromethoxy)phenyl]ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(O)C(NS(=O)(=O)C)=CC([C@@H](O)CN[C@H](CC=2C=C(Cl)C=CC=2)C=2C=CC(OC(F)F)=CC=2)=C1 DSEGFUSAJVUFLK-OFNKIYASSA-N 0.000 description 1
- FUKHGCVTMAEHRG-NRFANRHFSA-N n-[5-[(1r)-2-[bis[4-(difluoromethoxy)phenyl]methylamino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(O)C(NS(=O)(=O)C)=CC([C@@H](O)CNC(C=2C=CC(OC(F)F)=CC=2)C=2C=CC(OC(F)F)=CC=2)=C1 FUKHGCVTMAEHRG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- LFWCJABOXHSRGC-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 LFWCJABOXHSRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORJRYNKVKJAJPY-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[2-[(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]-5-(1,3-oxazol-2-yl)phenyl]methyl]-n,3,3-trimethylbutanamide Chemical compound CC(C)(C)CC(=O)N(C)CC1=CC(C=2OC=CN=2)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NOC(C)=C1C ORJRYNKVKJAJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000619 nebivolol Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000017128 negative regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000827 niceritrol Drugs 0.000 description 1
- 229950005171 nicofibrate Drugs 0.000 description 1
- RARQHAFNGNPQCZ-UHFFFAOYSA-N nicofibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1COC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 RARQHAFNGNPQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 1
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 1
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N omapatrilat Chemical compound C([C@H](S)C(=O)N[C@H]1CCS[C@H]2CCC[C@H](N2C1=O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N 0.000 description 1
- 229950000973 omapatrilat Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- HXNFUBHNUDHIGC-UHFFFAOYSA-N oxypurinol Chemical compound O=C1NC(=O)N=C2NNC=C21 HXNFUBHNUDHIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVEINXLJOJPHLH-UHFFFAOYSA-N p-tert-Butylbenzyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CO)C=C1 FVEINXLJOJPHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960004493 penbutolol sulfate Drugs 0.000 description 1
- FEDSNBHHWZEYTP-ZFQYHYQMSA-N penbutolol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 FEDSNBHHWZEYTP-ZFQYHYQMSA-N 0.000 description 1
- 229950001707 penflutizide Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical compound CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 description 1
- 229960003929 perindopril erbumine Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- AFOGBLYPWJJVAL-UHFFFAOYSA-N phenbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AFOGBLYPWJJVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008557 phenbutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000436 phendimetrazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003209 phenmetrazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 229960004984 pimagedine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002827 pioglitazone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950000957 pirifibrate Drugs 0.000 description 1
- YJBIJSVYPHRVCI-UHFFFAOYSA-N pirifibrate Chemical compound C=1C=CC(CO)=NC=1COC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 YJBIJSVYPHRVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L pitavastatin calcium Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1.[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L 0.000 description 1
- 229960003296 pitavastatin calcium Drugs 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 108010017843 platelet-derived growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 108010000685 platelet-derived growth factor AB Proteins 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229950010884 ponalrestat Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZWCHWWQSPPZRH-UHFFFAOYSA-M potassium;4-(7-ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-1,1-dioxo-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound [K+].C=1C=2OCOC=2C(CC)=CC=1C(C1=CC=CC=C1S1(=O)=O)=C(C([O-])=O)N1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F MZWCHWWQSPPZRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- 229960004457 pramlintide acetate Drugs 0.000 description 1
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 1
- 229960001495 pravastatin sodium Drugs 0.000 description 1
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 description 1
- 229960002386 prazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N prazosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010070701 procolipase Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- QAAHWGQXOHLNFL-XCVFGXLCSA-N propan-2-yl [(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-[5-methyl-1-propan-2-yl-4-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]pyrazol-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl carbonate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OC(C)C)O[C@H]1OC1=NN(C(C)C)C(C)=C1CC1=CC=C(OC(C)C)C=C1 QAAHWGQXOHLNFL-XCVFGXLCSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004604 propranolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Natural products C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000008151 pyridoxamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011699 pyridoxamine Substances 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 108700040249 racecadotril Proteins 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229950010098 rentiapril Drugs 0.000 description 1
- BSHDUMDXSRLRBI-JOYOIKCWSA-N rentiapril Chemical compound SCCC(=O)N1[C@H](C(=O)O)CS[C@@H]1C1=CC=CC=C1O BSHDUMDXSRLRBI-JOYOIKCWSA-N 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- CRPGRUONUFDYBG-UHFFFAOYSA-N risarestat Chemical compound C1=C(OCC)C(OCCCCC)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)S1 CRPGRUONUFDYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006433 risarestat Drugs 0.000 description 1
- XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N rivoglitazone Chemical compound CN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 229960000804 ronifibrate Drugs 0.000 description 1
- AYJVGKWCGIYEAK-UHFFFAOYSA-N ronifibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 AYJVGKWCGIYEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003271 rosiglitazone maleate Drugs 0.000 description 1
- SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N rosiglitazone maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 1
- 229960004796 rosuvastatin calcium Drugs 0.000 description 1
- 229950001780 sampatrilat Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229950005789 sarpogrelate Drugs 0.000 description 1
- FFYNAVGJSYHHFO-UHFFFAOYSA-N sarpogrelate Chemical compound COC1=CC=CC(CCC=2C(=CC=CC=2)OCC(CN(C)C)OC(=O)CCC(O)=O)=C1 FFYNAVGJSYHHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010086511 sauvagine Proteins 0.000 description 1
- IMNTVVOUWFPRSB-JWQCQUIFSA-N sch-48461 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)[C@@H]1CCCC1=CC=CC=C1 IMNTVVOUWFPRSB-JWQCQUIFSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229960003660 sertraline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003466 sibutramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004058 simfibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M sodium;(2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C([O-])=O)CCCC1=CC=CC=C1 TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M 0.000 description 1
- NTDIRNUKAZNMSW-IYVGUKHKSA-M sodium;(3s,5r,6e)-9,9-bis(4-fluorophenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoate Chemical compound [Na+].CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@H](O)C[C@H](O)CC([O-])=O)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 NTDIRNUKAZNMSW-IYVGUKHKSA-M 0.000 description 1
- MDTNUYUCUYPIHE-UHFFFAOYSA-N sodium;(4-chloro-3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)-[2-[2-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)acetyl]thiophen-3-yl]sulfonylazanide Chemical compound [Na+].CC1=NOC([N-]S(=O)(=O)C2=C(SC=C2)C(=O)CC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C)=C1Cl MDTNUYUCUYPIHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJBBHNFWWJTEGW-UHFFFAOYSA-N sodium;1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-3-(4-cyano-5-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl)urea Chemical compound [Na+].N#CC=1C(C)=NN(C=2C=CC=CC=2)C=1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XJBBHNFWWJTEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQWYNJRCVYGLMO-GPPXSFHXSA-M sodium;5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidin-3-ide-2,4-dione Chemical compound [Na+].S1C(=O)[N-]C(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 JQWYNJRCVYGLMO-GPPXSFHXSA-M 0.000 description 1
- AMCPCELVARAPHJ-UHFFFAOYSA-M sodium;5-[[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propanoyl]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidin-3-ide-2,4-dione Chemical compound [Na+].CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)[N-]C1=O AMCPCELVARAPHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LLDXOPKUNJTIRF-QFIPXVFZSA-N solabegron Chemical compound C([C@H](O)C=1C=C(Cl)C=CC=1)NCCNC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 LLDXOPKUNJTIRF-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- LXANPKRCLVQAOG-NSHDSACASA-N sorbinil Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2OCC[C@@]21NC(=O)NC2=O LXANPKRCLVQAOG-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229950004311 sorbinil Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229950008418 talipexole Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 description 1
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001909 terazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950000584 tezosentan Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960002961 ticlopidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N ticlopidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008411 tilisolol Drugs 0.000 description 1
- 229960005155 tirilazad Drugs 0.000 description 1
- RBKASMJPSJDQKY-RBFSKHHSSA-N tirilazad Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@]2(C)CC=C3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)CN(CC1)CCN1C(N=1)=CC(N2CCCC2)=NC=1N1CCCC1 RBKASMJPSJDQKY-RBFSKHHSSA-N 0.000 description 1
- 229950001089 todralazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003069 tolrestat Drugs 0.000 description 1
- LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N tolrestat Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=S)C1=CC=CC2=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C21 LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 229960000363 trapidil Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- 229950004678 tripamide Drugs 0.000 description 1
- UHLOVGKIEARANS-QZHINBJYSA-N tripamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(=O)NN2C[C@@H]3[C@H]4CC[C@H](C4)[C@@H]3C2)=C1 UHLOVGKIEARANS-QZHINBJYSA-N 0.000 description 1
- 108010039189 tripeptidyl-peptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000777 urocortin Substances 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229960000881 verapamil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N zenarestat Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1F SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006343 zenarestat Drugs 0.000 description 1
- NSYUKKYYVFVMST-LETVYOFWSA-L zofenopril calcium Chemical compound [Ca+2].C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1.C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 NSYUKKYYVFVMST-LETVYOFWSA-L 0.000 description 1
- 229960001988 zofenopril calcium Drugs 0.000 description 1
- 229950005346 zopolrestat Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
Abstract
Deriváty glukopyranosyloxypyrazolu obecného vzorce I vykazují inhibiční aktivitu v lidském SGLT2 a mají zlepšenou orální absorpci, a jsou tedy využitelné jako činidla pro prevenci nebo léčbu choroby související s hyperglykémií, jakou je například diabetes, diabetická komplikace nebo obezita.
Description
Deriváty glukopyranosyloxypyrazolu a jejich použití v léčivech
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů glukopyranosyloxypyrazolu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou použitelné jako léčiva a jejich farmaceutického použití.
Vynález se zejména týká derivátů glukopyranosyloxypyrazolu obecného vzorce:
kde R reprezentuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo skupinu tvořící proléčivo; jeden z Q a T reprezentuje skupinu obecného vzorce:
OH (kde P reprezentuje atom vodíku nebo skupinu tvořící proléčivo), zatímco druhý reprezentuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu; R2 reprezentuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, halogen(nižší alkylovou) skupinu nebo atom halogenu; a pod podmínkou, že pokud P nereprezentuje atom vodíku, potom R reprezentuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou použitelné jako činidla pro prevenci nebo léčbu choroby související s hyperglykemií, například diabetes, diabetických komplikací nebo obezity, z nichž deriváty glukopyranosyloxypyrazolu, které mají inhibiční aktivitu v lidském SGLT2, obecného vzorce:
kde R° reprezentuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; jeden z Q° a T° reprezentuje skupinu obecného vzorce:
OH zatímco druhý reprezentuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu; a R2 reprezentuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, halogen(nižší alkylovou) skupinu nebo atom halogenu, jsou aktivními formami, a to jejich farmaceutického použití.
Dosavadní stav techniky
Diabetes je jednou z chorob souvisejících s životním stylem a zejména se změnou stravovacích návyků a nedostatkem cvičení a fyzických aktivit. U pacientů trpících diabetem se tedy aplikuje terapie zahrnující dietní stravu a cvičení. Navíc, v případech, kdy je obtížné dodržovat tento stravovací režim a provádět tělesná cvičení je tato terapie současně doplněna léčbou pomocí léčiv. V současné době se jako antidiabetika používají biguanidy, sulfonylmočoviny a zesilovače inzulínové senzitivity. Nicméně biguanidy a sulfonylmočoviny vykazují v některých případech nežádoucí vedlejší účinky, jakými jsou například acidózu z nahromaděné kyseliny mléčné a hypoglykemii. V případě použití zesilovačů inzulínové senzitivity lze v některých případech pozorovat takové nežádoucí účinky, jakými jsou například edémy, a to rovněž platí pro pokročilou obezitu. Pro řešení těchto problémů je tedy zapotřebí vyvinout antidiabetika s novým mechanismem.
V posledních letech pokročil vývoj antidiabetik nového typu, které podporují vylučování urinální glukózy a snižují hladinu krevní glukózy tím, že brání nadbytečné reabsorpci glukózy v ledvinách (J. Clin. Invest., sv.79, str. 1510-1515 (1987)). Navíc bylo uveřejněno, že SGLT2 (Na+/kotransportér glukózy 2) je přítomen vSl segmentu proximálního tubulu ledvin a participuje zejména na reabsorpci glukózy filtrované přes glomerulámí filtr (J. Clin. Invest., Vol. 93, str. 397^404 (1994)). Inhibující aktivita lidského SGLT2 tedy brání reabsorpci přebytku glukózy v ledvinách, následně podporuje vylučování přebytečné glukózy prostřednictvím moči a normalizuje hladinu krevní glukózy. Je tedy žádoucí rychlý vývoj antidiabetik, které mají potenciální inhibiční aktivitu v lidském SGLT2 a mají nový mechanismus. Navíc se očekává, že tato činidla, která podporují vylučování přebytku glukózy v preventivní nebo zmírňující účinky na obezitu a močopudné účinky. Tato činidla jsou navíc považována za použitelná pro prevenci, léčbu nebo zmírnění různých doprovodných chorob, které se vyskytují v souvislosti s diabetem nebo obezitou a jsou způsobeny hyperglykemií.
Pokud jde o sloučeniny mající pyrazolovou skupinu, bylo publikováno, že WAY-123783 zvýšil množství vyloučené glukózy u normálních myší. Nicméně tyto účinky nebyly prokázány u lidí (J. Med. Chem., sv. 39, str. 3920-3928 (1996)).
Podstata vynálezu
Byly provedeny usilovné studie, jejichž cílem bylo nalézt sloučeniny, které by měly inhibiční aktivitu v lidském SGLT2. Výsledkem bylo zjištění, že sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem I se převedou na deriváty glukopyranosyloxypyrazolu reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem (II) jako jejich účinné formy in vivo, a vykazují vynikající inhibiční aktivitu v lidském SGLT2 jak bude zmíněno níže, což tvoří podstatu vynálezu.
Předmětem vynálezu jsou následující deriváty glukopyranosyloxypyrazolu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, které vykazují inhibiční aktivitu v lidském SGLT2 in vivo a vykazují vynikající hypoglykemický účinek tím, že vylučují přebytečnou glukózu v moči a brání reabsorpci glukózy v ledvinách, a jejich farmaceutické použití.
Vynález se tedy týká derivátu glukopyranosyloxypyrazolu obecného vzorce:
-2CZ 305971 B6
kde R reprezentuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo skupinu tvořící proléčivo; jeden z Q a T reprezentuje skupinu obecného vzorce:
OH (kde P reprezentuje atom vodíku nebo skupinu tvořící proléčivo), zatímco druhý reprezentuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu; R2 reprezentuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, halogen(nižší alkylovou) skupinu nebo atom halogenu; a pod podmínkou, že pokud P nereprezentuje atom vodíku, potom R reprezentuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález se rovněž týká farmaceutická kompozice, inhibitoru lidského SGLT2 a činidla pro prevenci nebo léčbu choroby související s hyperglykemií, které jako účinnou látku obsahují glukopyranosyloxypyrazolový derivát reprezentovaný výše uvedeným obecným vzorcem I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález se týká způsobu prevence nebo léčby choroby související s hyperglykemií, který zahrnuje podání účinného množství glukopyranosyloxypyrazolového derivátu reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález se týká použití glukopyranosyloxypyrazolového derivátu reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutické kompozice prevenci nebo léčbu choroby související s hyperglykemií.
Vynález se dále týká farmaceutické kombinace, která obsahuje (A) glukopyranosyloxypyrazolový derivát reprezentovaný výše uvedeným obecným vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a (B) alespoň jeden člen zvolený ze skupiny sestávající z zesilovače inzulínové senzibility, inhibitoru absorpce glukózy, biguanidu, zesilovače sekrece inzulínu, inzulínového přípravku, antagonisty receptoru glukagonu, činidla stimulujícího kinázu inzulínového receptoru, inhibitoru tripeptidyl-peptidázy II, inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV, inhibitoru proteintyrosinfosfatázy-ΙΒ, inhibitoru glykogenfosforylázy, inhibitoru glukózo-6-fosfatázy, inhibitoru fruktózobisfosfatázy, inhibitoru pyruvátdehydrogenázy, inhibitoru hepatické glukoneogeneze, Dchiroinsitolu, inhibitoru glykogensyntázy kinázy-3, peptidu-1 glukagonového typu, analogu peptidu-1 glukagonového typu, agonisty peptidu-1 glukagonového typu, amylinu, analogu amylinu, agonisty amylinu, inhibitoru aldózoreduktázy, inhibitoru tvorby konečných produktů pokročilé glykace, inhibitoru proteinkinázy C, antagonisty receptoru kyseliny γ-aminobutyrové, antagonisty nátriového kanálku, inhibitoru transkripčního faktoru NF-κΒ, inhibitoru lipidperoxidázy, inhibitoru N-acetylované-a-navázané-kyseliny-dipeptidázy, inzulínového typu růstového faktoru—I inzulínového typu, z krevních destiček odvozeného růstového faktoru, analogu z krevních destiček odvozeného růstového faktoru, epidermálního růstového faktoru, nervového růstového faktoru, derivátu kamitinu, uridinu, 5-hydroxy-l-methyl-hidantoinu, EGB-761, bimoclomolu, sulodexidu, Y-128, hydroxymethyl-glutarylového inhibitoru koenzym A reduktázy, derivátu
-3CZ 305971 B6 kyseliny fibrové, agonisty p3-adrenoceptoru, acylkoenzym A cholesterol acyltransferázového inhibitoru, probcolu, agonistu thyroid hormonálního receptor, inhibitoru absorpce cholesterolu, inhibitoru lipázy, inhibitoru mikrosomálního triglyceridového přenosu proteinu, inhibitoru lipoxygenázy, kamitin palmitoyl-transferázového inhibitoru, inhibitoru skvalen syntházy, zesilovače nízkohustotního lipoproteinového receptorů, derivátu kyseliny nikotinové, zachycovače žlučové kyseliny, inhibitoru kotransporteru sodíku/žlučové kyseliny, inhibitoru cholesterol esterového transferového proteinu, látky potlačující chuť k jídlu, inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu, inhibitoru neutrální endopeptidázy, antagonisty receptorů angiotensinu II, inhibitoru endothelin-konvertuj ícího enzymu, antagonisty receptorů endothelinu, diuretického činidla, antagonisty kalcia, vasodilatačního antihypertenzívního činidla, sympatického blokačního činidla, centrálně působícího antihypertenzívního činidla, agonisty a2-adrenoceptoru, činidla působícího proti srážení krve, inhibitoru syntézy kyseliny močové, urikozurického činidla a urinálního aikalizéru.
Vynález se týká způsobu prevence nebo léčby choroby související s hyperglykemií, který zahrnuje podání účinného množství (A) glukopyranosyloxypyrazolového derivátu reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s (B) alespoň jedním členem zvoleným ze skupiny sestávající ze zesilovače inzulínové senzibility, inhibitoru absorpce glukózy, biguanidu, zesilovače sekrece inzulínu, inzulínového přípravku, antagonisty receptorů glukagonu, činidla stimulujícího kinázu inzulínového receptorů, inhibitoru tripeptidylpeptidázy II, inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV, inhibitoru proteintyrosinfosfatázy-lB, inhibitoru glykogenfosforylázy, inhibitoru glukózo-6-fosfatázy, inhibitoru fruktózobisfosfatázy, inhibitoru pyruvátdehydrogenázy, inhibitoru hepatické glukoneogeneze, D-chiroinsitol, inhibitoru glykogensyntázy kinázy-3, peptidu-1 glukagonového typu, analogu peptidu-1 glukagonového typu, agonisty peptidu-1 glukagonového typu, amylinu, analogu amylinu, agonisty amylinu, inhibitoru aldózoreduktázy, inhibitoru aldózoreduktázy, inhibitoru tvorby konečných produktů pokročilé glykace, inhibitoru proteinkinázy C, antagonisty receptorů kyseliny γ-aminobutyrové, antagonisty nátriového kanálku, inhibitoru transkripčního faktoru NF-κΒ, inhibitoru lipidperoxidázy, inhibitoru N-acetylované-a-navázané-kyseliny-dipeptidázy, růstového faktoru-I inzulínového typu, z krevních destiček odvozeného růstového faktoru, analogu z krevních destiček odvozeného růstového faktoru, epidermálního růstového faktoru, nervového růstového faktoru, derivátu kamitinu, uridinu, 5-hydroxy-l-methylhidantoinu, EGB-761, bimoclomolu, sulodexidu, Y-128, hydroxymethyl-glutarylového inhibitoru koenzym A reduktázy, derivátu kyseliny fibrové, agonisty p3-adrenoceptoru, acyl-koenzym A cholesterol acyltransferázového inhibitoru, probcolu, agonistu thyroidového hormonálního receptor, inhibitoru absorpce cholesterolu, inhibitoru lipázy, inhibitoru mikrosomálního triglyceridového přenosu proteinu, inhibitoru lipoxygenázy, kamitin palmitoyltransferázového inhibitoru, inhibitoru skvalensyntházy, zesilovače nízkohustotního lipoproteinového receptorů, derivátu kyseliny nikotinové, zachycovače žlučové kyseliny, inhibitoru kotransporteru sodíku/žlučové kyseliny, inhibitoru cholesterol esterového transferového proteinu, látky potlačující chuť k jídlu, inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu, inhibitoru neutrální endopeptidázy, antagonisty receptorů angiotensinu II, inhibitoru endothelinkonvertující enzymu, antagonisty receptorů endothelinu, diuretického činidla, antagonisty kalcia, vasodilatačního antihypertenzívního činidla, sympatického blokačního činidla, centrálně působícího antihypertenzívního činidla, agonisty a2-adrenoceptoru, činidla působícího proti srážení krve, inhibitoru syntézy kyseliny močové, urikozurického činidla a urinálního alkalizéru.
Vynález se týká použití (A) glukopyranosyloxypyrazolového derivátu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (B) alespoň jednoho členu zvoleného ze skupiny sestávající ze zesilovače inzulínové senzibility, inhibitoru absorpce glukózy, biguanidu, zesilovače sekrece inzulínu, inzulínového přípravku, antagonisty receptorů glukagonu, činidla stimulujícího kinázu inzulínového receptorů, inhibitoru tripeptidylpeptidázy II, inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV, inhibitoru proteintyrosinfosfatázy-ΙΒ, inhibitoru glykogenfosforylázy, inhibitoru glukózo-6-fosfatázy, inhibitoru fruktózobisfosfatázy, inhibitoru pyruvátdehydrogenázy, inhibitoru hepatické glukoneogeneze, D-chiroinsitol, inhibitoru glykogensyntázy
-4CZ 305971 B6 kinázy-3, peptidu-1 glukagonového typu, analogu peptidu-1 glukagonového typu, agonisty peptidu-1 glukagonového typu, amylinu, analogu amylinu, agonisty amylinu, inhibitoru aldózoreduktázy, inhibitoru tvorby konečných produktů pokročilé glykace, inhibitoru proteinkinázy C, antagonisty receptoru kyseliny γ-aminbutyrové, antagonisty nátriového kanálku, inhibitoru transkripčního faktoru NF-κΒ, inhibitoru lipidperoxidázy, inhibitoru N-acetylované-a-navázanékyseliny-dipeptidázy, pseudoinzulínového růstového faktoru-I, z krevních destiček odvozeného růstového faktoru, analogu z krevních destiček odvozeného růstového faktoru, epidermálního růstového faktoru, nervového růstového faktoru, derivátu kamitinu, uridinu, 5-hydroxy-lmethylhidantoinu, EGB-761, bimoclomolu, sulodexidu, Y-128, hydroxymethyl-glutarylového inhibitoru koenzym A reduktázy, derivátu kyseliny fibrové, agonisty p3-adrenoceptoru, acylkoenzym A cholesterol acyltransferázového inhibitoru, probcolu, agonistu thyroidového hormonálního receptor, inhibitoru absorpce cholesterolu, inhibitoru lipázy, inhibitoru mikrosomálního triglyceridového přenosu proteinu, inhibitoru lipoxygenázy, kamitin palmitoyl-transferázového inhibitoru, inhibitoru skvalensyntházy, zesilovače nízkohustotního lipoproteinového receptoru, derivátu kyseliny nikotinové, zachycovače žlučové kyseliny, inhibitoru kotransporteru sodíku/žlučové kyseliny, inhibitoru cholesterol esterového transferového proteinu, látky potlačující chuť k jídlu, inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu, inhibitoru neutrální endopeptidázy, antagonisty receptoru angiotensinu II, inhibitoru endothelin-konvertující enzymu, antagonisty receptoru endothelinu, diuretického činidla, antagonisty kalcia, vasodilatačního antihypertenzívního činidla, sympatického blokačního činidla, centrálně působícího antihypertenzívního činidla, agonisty a2-adrenoceptoru, činidla působícího proti srážení krve, inhibitoru syntézy kyseliny močové, urikozurického činidla a urinálního alkalizéru, pro výrobu farmaceutické kompozice pro prevenci nebo léčbu nemoci související s hyperglykemií.
V rámci vynálezu výraz „proléčivo“ znamená sloučeninu, která se in vivo převede na glukopyranosyloxypyrazolový derivát reprezentovaný výše uvedeným obecným vzorcem II jako jeho aktivní forma. Jako příklady skupin tvořících proléčiva, v případech skupin, které se nacházejí na hydroxyskupině, se zpravidla použijí hydroxyskupinu chránící skupiny, například nižší acylová skupina, nižší alkoxyskupinou substituovaná (nižší acylová) skupina, nižší alkoxykarbonylovou skupinou substituovaná (nižší acylová) skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina a nižší alkoxyskupinou substituovaná (nižší alkoxykarbonylová) skupina, a v případě skupin, které se nacházejí na atomu dusíku, lze jako příklady uvést skupiny chránící aminoskupinu, které se zpravidla používají jako skupiny tvořící proléčiva, například nižší acylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší acyloxymethylovou skupinu a nižší alkoxykarbonyloxymethylovou skupinu.
Jako deriváty glukopyranosyloxypyrazolu reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem I, lze například zmínit sloučeniny obecného vzorce:
kde R1 reprezentuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší acylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší acyloxymethylovou skupinu nebo nižší alkoxykarbonyloxymethylovou skupinu; jeden z Q1 a T1 reprezentuje skupinu obecného vzorce:
OH
-5CZ 305971 B6 (kde P1 reprezentuje atom vodíku, nižší acylovou skupinu, nižší alkoxyskupinou substituovanou (nižší acylovou) skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinou substituovanou (nižší acylovou) skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinou nebo nižší alkoxyskupinou substituovanou (nižší alkoxykarbonylovou) skupinu, zatímco druhý reprezentuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu; R2 reprezentuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, halogen(nižší alkylovou) skupinu nebo atom halogenu; a to pod podmínkou, že pokud P1 nereprezentuje atom vodíku, potom R1 reprezentuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu.
V rámci vynálezu výraz „nižší alkylová skupina“ znamená alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, jakou je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, se^.butylová skupina, Zerc.butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, /erc.pentylová skupina, hexylová skupina apod.; výraz „nižší alkoxyskupina“ znamená alkoxyskupinu s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, jakou je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, ^.butoxyskupina, Zerc.butoxyskupina, pentyloxyskupina, isopentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, Zerc.pentyloxyskupina, hexyloxyskupina apod.; a výraz „nižší alkylthioskupina“ znamená alkylthioskupinu s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, jakou je například methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina, butylthioskupina, isobutylthioskupina, se^.butylthioskupina, /erc.butylthioskupina, pentylthioskupina, isopentylthioskupina, neopentylthioskupina, Zerc.pentylthioskupina, hexylthioskupina apod. Výraz „atom halogenu“ znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; a výraz „halogen(nižší alkylová) skupina“ znamená výše definovanou nižší alkylovou skupinu substituovanou 1 až 3 atomy halogenů, které jsou různé nebo stejné. Výraz „nižší acylová skupina“ znamená acylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem nebo cyklickou acylovou skupinu mající 2 až 7 atomů uhlíku, jakou je například acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina, isobutyrylová skupina, pivaloylová skupina, hexanoylová skupina a cyklohexylkarbonylová skupina; a výraz „nižší alkoxyskupinou substituovaná (nižší acylová) skupina“ znamená výše definovanou nižší acylovou skupinu substituovanou výše definovanou nižší alkoxyskupinou. Výraz „nižší alkoxykarbonylová skupina“ znamená alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem nebo cyklickou alkoxykarbonylovou skupinu mající 2 až 7 atomů uhlíku, jakou je například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, isopropyloxykarbonylová skupina, isobutyloxykarbonylová skupina a cyklohexyloxykarbonylová skupina; výraz „nižší alkoxykarbonylovou skupinou substituovaná (nižší acylová) skupina“ znamená výše definovanou nižší acylovou skupinu substituovanou výše definovanou nižší alkoxykarbonylovou skupinou, jakou je například 3-(ethoxykarbonyl)propionylová skupina; a výraz „nižší alkoxyskupinou substituovaná (nižší alkoxykarbonylová) skupina“ znamená výše definovanou nižší alkoxykarbonylovou skupinu substituovanou výše definovanou alkoxyskupinou, jakou je například 2-methoxyethoxykarbonylová skupina. Dále výraz „nižší acyloxymethylová skupina“ znamená hydroxymethylovou skupinu O-substituovanou výše definovanou nižší acylovou skupinou; a výraz „nižší alkoxykarbonyloxymethylová skupina“ znamená hydroxymethylovou skupinu O-substituovanou výše definovanou nižší alkoxykarbonylovou skupinou.
V případě substituentu R jsou za výhodné považovány atom vodíku nebo alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku; výhodnější jsou atom vodíku, ethylová skupina, propylová skupina nebo isopropylová skupina; a nejvýhodnější je isopropylová skupina, a to díky své metabolické stabilitě v S9 frakci lidských jater. V případě substituentu R2 jsou výhodné alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkylthioskupina s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku; a výhodnější jsou ethylová skupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina, methoxyskupina nebo methylthioskupina. U substituentu Q a T, je výhodné, pokud substituent Q znamená nižší alkylovou skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu. Z nich je výhodná nižší alkylová skupina; výhodnější je alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku; a nejvýhodnější je me
-6CZ 305971 B6 thylová skupina. U substituentu P jsou výhodné nižší acylová skupina a nižší alkoxykarbonylová skupina; výhodnější je nižší alkoxykarbonylová skupina; a nejvýhodnější je alkoxykarbonylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem mající 2 až 5 atomů uhlíku. Konkrétně jsou výhodné methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, isopropoxykarbonylová skupina nebo isobutoxykarbonylová skupina.
Jako výhodné sloučeniny podle vynálezu lze uvést:
4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-3-(6-0-methoxy-karbonyl-í3-D-glukopyranosyloxy)-5-methylpyrazol,
3-(6-O-ethoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol,
3-(6-O-isopropoxykarbonyl-P-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol,
3-(6-0-isobutoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol,
4-[(4-ethylfenyl)methyl]-l-isopropyl-3-(6-O-methoxy-karbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)5-methylpyrazol,
4-(6-<9-ethoxykarbonyl-[3-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-ethyl-fenyl)methyl]-l-isopropyl-5methylpyrazol,
4-[(4-ethylfenyl)methyl]-3-(6-O-isopropoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-l-isopropyl5-methylpyrazol,
4-[(4-ethylfenyl)methyl]-3-(6-O-isobutoxykarbonyl-P-D-glukopyranosyloxy)-l-isopropyl5-methylpyrazol,
4-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-3-(6-O-methoxy-karbonyl-(3-D-glukopyranosyloxy)5-methylpyrazol,
3-(6-O-ethoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)~4-[(4-ethoxy-fenyl)methyl]-l-isopropyl5-methylpyrazol,
4-[(4—ethoxyfenyl)methyl]-3-(6-O-isopropoxykarbonyl-|3-D-glukopyranosyloxy)-l-isopropyl-5-methylpyrazol,
4-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-3-(6-C>-isobutoxykarbonyl-3-D-glukopyranosyloxy)-l-isopropyl5-methylpyrazol,
-isopropyl-3-(6-O-methoxykarbonyl-P-D-glukopyranosy loxy)-4-[(4-methoxyfeny 1 )methyl]—5—methylpyrazol,
3-(6-O-ethoxykarbonyl-3-D-glukopyranosyloxy)-l-isopropyl-4-[(4-methoxyfenyl)methyI]5-methylpyrazol,
3-(6-O-isopropoxykarbonyl-3-D-glukopyranosyloxy)-l-isopropyl-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazol,
3-(6-O-isobutoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-l-isopropyM-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazol, l-isopropyl-3-(6-(9-methoxykarbonyl-3-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl^4-[(4-methylthiofenyl)methyl]pyrazol,
3-(6-O-ethoxykarbonyl-P-D-glukopyranosyloxy)-l-isopropyl-5-methyM-[(4-methylthiofenyl)methyl]pyrazol,
3-(6-O-isopropoxykarbonyl-3-D-glukopyranosyloxy)-l-isopropyl-5-methyM-[(4-methylthiofenyl)methyl]pyrazol,
3-(6-O-isobutoxykarbonyl-(3-D-glukopyranosyloxy)-l-isopropyl-5-methyM-[(4-methylthiofenyl)methyl]pyrazol;
výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou:
-7CZ 305971 B6
4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-3-(6-O-methoxykarbonyl-P-D-glukopyranosyloxy )-5-methy 1 py razo I,
3-(6-O-ethoxykarbonyl-[3-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol,
3-(6-O-isopropoxykarbonyl-[3-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol,
3^(6-O-isobutoxykarbonyl-[3-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol; a jako nej výhodnější sloučeninu podle vynálezu lze označit
3-(6-O-ethoxykarbonyl-|3-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-lisopropyl-5-methylpyrazol.
Sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem I podle vynálezu lze připravit zavedením skupin chránících hydroxyskupinu a/nebo aminoskupinu, které lze zpravidla použít jako proléčivo, na hydroxyskupinu a/nebo atom dusíku glukopyranosyloxypyrazolového derivátu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem II, přičemž toto zavedení se realizuje v daném oboru běžným způsobem.
Sloučeniny podle vynálezu lze například připravit tak, že se v následujícím postupu nebo v analogických postupech použije glukopyranosyloxypyrazolový derivát reprezentovaný výše uvedeným obecným vzorcem II:
-8CZ 305971 B6
Postuo 1
R2
Postup 4 __ ’°-x2(VII) rML_/ (Pokud R
R4
T° (P4)2O (II I)
R‘ 'λ
T° ,N Q N
R15 (Id)
Postup 5 (pokud R-L žši alkylová skupina) ,2 // \\
N
Ř° or 9 p5o-n
Postup 2 (pokud R‘
HCHO
Q° (lb)
N N R13 °(iv) = Η)
Postup 3 p3-x1(VI)
R2
T7 h ,N Q N (le)H
Postup 7 \ HCHO Postup 6 \ (P4)2O (II I) v
Q R (V) 0H ,N α N
R14 (Ic) p5o-n
P3-X1(VI) ,N (Vlil ) 0H
Postup 8
R2
T6 0 (IV) ,N Q N
Ř14 (ig) p3-x1(VI)
Postup 9
N
R13 (pokud R° = benzyloxyka nylová skupina) Deprotekce
R4 ,T° kde P° reprezentuje skupinu chránící hydroxyskupinu, jakou je například nižší acylová skupina, nižší alkoxyskupinou substituovaná (nižší acylová) skupina, nižší alkoxykarbonylovou skupinou 5 substituovaná (nižší acylová) skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, nižší alkoxyskupinou substituovaná (nižší alkoxykarbonylová) skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina; P3 reprezentuje nižší acylovou skupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu; P4 reprezentuje nižší acylovou skupinu; P5 reprezentuje nižší alkoxykarbonylovou skupinu; R13 reprezentuje nižší acylovou skupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu; R14 reprezentuje nižší acyloxymethyloio vou skupinu nebo nižší alkoxykarbonyloxymethylovou skupinu; R15 reprezentuje skupinu chránící aminoskupinu, jakou je například nižší alkylová skupina, nižší acylová skupina, nižší alkoxyskupinou substituovaná (nižší acylová) skupina, nižší alkoxykarbonylovou skupinou substituovaná (nižší acylová) skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, nižší alkoxyskupinou substituovaná (nižší alkoxykarbonylová) skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina; jeden z Q6 a T6 repre15 zentuje skupinu obecného vzorce:
-9CZ 305971 B6
(kde P° má výše definovaný význam), zatímco druhý reprezentuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu; jeden z Q7 a T7 reprezentuje skupinu obecného vzorce:
(kde P3 má výše definovaný význam), zatímco druhý reprezentuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu; X1 a X2 reprezentují odstupující skupinu, například atom bromu nebo atom chloru; a R°, R2, Q° a T° mají výše definované významy.
Postup 1
Proléčivo reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem Ib lze připravit zavedením ochrany na atom dusíku glukopyranosyloxypyrazolového derivátu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem II pomocí anhydridu alifatické kyseliny reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem III v alifatické kyselině, jakou je například kyselina octová zpravidla při 0 °C až refluxní teplotě zpravidla po dobu 30 min až 1 dne, nebo alternativně, zavedením ochrany na atom dusíku glukopyranosyloxypyrazolového derivátu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem II pomocí sukcinimidového derivátu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem IV v inertním rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran zpravidla při teplotě místnosti až refluxní teplotě po dobu zpravidla 1 h až 1 dne. Reakční dobu lze vhodně upravit v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.
Postup 2
Sloučeninu reprezentovanou výše uvedeným obecným vzorcem V lze připravit zavedením hydroxymethylové skupiny na atom dusíku glukopyranosyloxypyrazolového derivátu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem II za použití formaldehydu v rozličných rozpouštědlech. Jako rozpouštědlo použitelné pro danou reakci lze ilustrativně zmínit vodu, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dichlormethan, ethylacetát, AUV-dimethylformamid, acetonitril, směsi těchto rozpouštědel apod. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od 0 °C do refluxní teploty, a reakční doba se zpravidla pohybuje od 30 min do 1 dne, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.
Postup 3
Proléčivo reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem Ic lze připravit zavedením ochrany na hydroxymethylovou skupinu sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem V pomocí reakčního činidla poskytujícího tuto ochranu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem VI v přítomnosti báze, jakou je například pyridin, triethylamin, Λ/jV-diisopropylethylamin, pikolin, lutidin, kolidin, chinuklidin, 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin nebo 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, v inertním rozpouštědle nebo za absence rozpouštědla. Jako ilustrativní příklad rozpouštědla použitelného v případě této reakce lze zmínit dichlormethan, acetonitril, ethylacetát, diisopropylether, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, 1,4-dioxan, aceton, rerc.butanol, směsi těchto rozpouštědel apod. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od -40 °C do
- 10CZ 305971 B6 refluxní teploty a reakční doba se zpravidla pohybuje od 30 min do 2 dnů, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.
Postup 4
Proléčivo reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem Id nebo s ním analogickou sloučeninu lze připravit zavedením ochrany na hydroxymethylovou skupinu, nebo na atom dusíku a hydroxymethylovou skupinu glukopyranosyloxypyrazolového derivátu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem II za použití reakčního činidla poskytujícího tuto ochranu reprezen10 tovaného výše uvedeným obecným vzorcem VII, a to v přítomnosti báze, jakou je například pyridin, triethylamin, V,V-diisopropylethylamin, pikolin, lutidin, kolidin, chinuklidin, 1,2,2,6,6pentamethylpiperidin nebo l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, v inertním rozpouštědle nebo za absence rozpouštědla. Jako ilustrativní příklad rozpouštědla použitelného v případě této reakce lze zmínit dichlormethan, acetonitril, ethylacetát, diisopropylether, chloroform, tetrahydrofuran, 1,215 dimethoxyethan, 1,4-dioxan, aceton, terč.butanol, směsi těchto rozpouštědel apod. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od -40°C do refluxní teploty, a reakční doba se zpravidla pohybuje od 30 min do 2 dnů, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.
Postup 5
Proléčivo reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem le nebo s ním analogickou sloučeninu lze připravit podrobením sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem Id deacylaci v přítomnosti slabé báze, jakou je například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný 25 nebo uhličitan draselný v alkoholovém rozpouštědle, jakým je například methanol nebo ethanol.
Reakční teplota se zpravidla pohybuje od 0 °C do refluxní teploty, a reakční doba se zpravidla pohybuje od 15 min do 1 dne, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.
Postup 6
Proléčivo reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem If nebo s ním analogickou sloučeninu lze připravit zavedením ochrany na atom dusíku sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem le za použití anhydridu alifatické kyseliny reprezentovaného výše uvedeným 35 obecným vzorcem III v alifatické kyselině, jakou je například kyselina octová, zpravidla při 0 °C až refluxní teplotě po dobu zpravidla 30 min až 1 dne, alternativně, za použití sukcinimidového derivátu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem IV v inertním rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran, zpravidla při teplotě místnosti až refluxní teplotě po dobu 1 h až 1 dne, anebo alternativně, za použití reakčního činidla poskytujícího tuto ochranu reprezentované40 ho výše uvedeným obecným vzorcem VI v přítomnosti báze, jakou je například pyridin, triethylamin, MV-diisopropylethylamin, pikolin, lutidin, kolidin, chinuklidin, 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin nebo l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, v inertním rozpouštědle, jakým je například dichlormethan, acetonitril, ethylacetát, diisopropylether, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2—dimethoxyethan, 1,4-dioxan, aceton, /erc.butanol nebo směs těchto rozpouštědel, nebo za absence 45 rozpouštědla zpravidla při -40°C až refluxní teplotě po dobu 30 min až 2 dnů. Reakční dobu lze vhodně upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.
Postup 7
Sloučeninu reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem VIII lze připravit zavedením hydroxymethylové skupiny na atom dusíku sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem le za použití formaldehydu v rozličných rozpouštědlech. Jako ilustrativní příklad rozpouštědla použitelného v případě této reakce lze uvést vodu, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dichlormethan, ethylacetát, N,N-dimethylformamid, acetonitril, směsi těchto rozpouštědel apod.
Reakční teplota se zpravidla pohybuje od 0 °C do refluxní teploty, a reakční doba se zpravidla
-11CZ 305971 B6 pohybuje od 30 min do 1 dne, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.
Postup 8
Proléčivo reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem Ig nebo s ním analogickou sloučeninu lze připravit zavedením ochrany na hydroxymethylovou skupinu sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem VIII za použití reakčního činidla poskytujícího tuto ochranu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem VI v přítomnosti báze, jakou je například pyridin, triethylamin, N,AMiisopropylethylamin, pikolin, lutidin, kolidin, chinuklidin, 1,2,2,6,6pentamethylpiperidin nebo l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, v inertním rozpouštědle nebo za absence rozpouštědla. Jako ilustrativní příklad rozpouštědla použitelného v případě této reakce lze zmínit dichlormethan, acetonitril, ethylacetát, diisopropylether, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2— dimethoxyethan, 1,4-dioxan, aceton, terč.butanol, směsi těchto rozpouštědel apod. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od -40 °C do refluxní teploty, a reakční doba se zpravidla pohybuje od 30 min do 2 dnů, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.
Postup 9
Proléčivo reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem Ih lze připravit zbavením sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem Ig ochranné skupiny katalytickou hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia, například palladium na uhlíku, v inertním rozpouštědle. Jako ilustrativní příklad rozpouštědla použitelného v případě této reakce lze zmínit methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethylacetát, směsi těchto rozpouštědel apod. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od 0 °C do refluxní teploty, a reakční doba se zpravidla pohybuje od 30 min do 1 dne, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.
Například sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem II, které lze použít jako výchozí materiály u výše popsaných způsobů přípravy, lze připravit podle následujícího postupu:
r3coch2coor4 (X) r
(XI) □2 nh2nh2
1)Acetobroma-D-glukóza
2) Případné
R5-x3(XIII)
(xiv) nebo jeho monohydrát
kde X3 a Y reprezentují odstupující skupinu, jakou je například atom halogenu, mesyloxyskupina nebo tosyloxyskupina; R3 reprezentuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen(nižší alkylovou) skupinu; R4 reprezentuje methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu; R5 reprezentuje nižší alkylovou skupinu; jeden z Q8 a T8 reprezentuje 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxyskupinu, zatímco druhý reprezentuje nižší alkylovou skupinu nebo halogen (nižší alkylovou) skupinu; a R°, R2, Q° a T° mají výše definované významy.
-12CZ 305971 B6
Postup A
Sloučeninu reprezentovanou výše uvedeným obecným vzorcem XI lze připravit kondenzací benzylového derivátu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem IX s ketoacetátem reprezentovaným výše uvedeným obecným vzorcem X v přítomnosti báze, jakou je například hydrid sodný nebo rerc.butoxid draselný, v inertním rozpouštědle. Jako ilustrativní příklad rozpouštědla použitelného v případě této reakce lze zmínit 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamid, směsi těchto rozpouštědel apod. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od teploty místnosti do refluxní teploty, a reakční doba se zpravidla pohybuje od 1 h do 1 dne, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.
Postup B
Pyrazolonový derivát reprezentovaný výše uvedeným obecným vzorcem XII lze připravit kondenzací sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem XI s hydrazinem nebo monohydratem hydrazinu v inertním rozpouštědle. Jako ilustrativní příklad rozpouštědla použitelného v případě této reakce lze zmínit toluen, tetrahydrofuran, chloroform, směsi těchto rozpouštědel apod. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od teploty místnosti do refluxní teploty, a reakční doba se zpravidla pohybuje od 1 h do 1 dne, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě. Získaný pyrazolonový derivát reprezentovaný výše uvedeným obecným vzorcem XII lze po převedení na jeho sůl rovněž použít v postupu C.
Postup C
V případě pyrazolonových derivátů reprezentovaných výše uvedeným obecným vzorcem XII, kde R3 znamená nižší alkylovou skupinu, lze odpovídající sloučeninu reprezentovanou výše uvedeným obecným vzorcem XIV připravit podrobením odpovídajícího pyrazolonového derivátu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem XII glykosidaci za použití acetobrom-aD-glukózy v přítomnosti báze, jakou je například uhličitan stříbrný, v inertním rozpouštědle, a podrobením výsledné sloučeniny V-alkylaci za použití alkylačního činidla reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem XIII v přítomnosti báze, jakou je například uhličitan draselný, v inertním rozpouštědle které je v daném případě požadováno. Ilustrativním příkladem rozpouštědla použitelného při glykosidační reakci je tetrahydrofuran. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od teploty místnosti do refluxní teploty a reakční doba se zpravidla pohybuje od 1 h do 1 dne, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě. Jako ilustrativní příklad rozpouštědla použitelného v A-alkylační reakci lze zmínit acetonitril, A^A-dimethylformamid, tetrahydrofuran, směsi těchto rozpouštědel apod. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od teploty místnosti do refluxní teploty a reakční doba se zpravidla pohybuje od 1 h do 1 dne, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.
V případě pyrazolonových derivátů reprezentovaných výše uvedeným obecným vzorcem XII, kde R3 znamená halogen(nižší alkylovou) skupinu, lze odpovídající sloučeninu reprezentovanou výše uvedeným obecným vzorcem XIV připravit podrobením odpovídajícího pyrazolonového derivátu reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem XII glykosidaci za použití acetobrom-a-D-glukózy v přítomnosti báze, jakou je například uhličitan draselný, v inertním rozpouštědle, a podrobením výsledné sloučeniny A-alkylaci za použití alkylačního činidla reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem XIII v přítomnosti báze, jakou je například uhličitan draselný, v inertním rozpouštědle, které je v daném konkrétním případě požadováno. Jako ilustrativní příklad rozpouštědla použitelného při glykosidační reakci lze zmínit acetonitril, tetrahydrofuran apod. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od teploty místnosti do refluxní teploty a reakční doba se zpravidla pohybuje od 1 h do 1 dne, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě. Jako ilustrativní příklad rozpouštědla použitelného při V-alkylační reakci lze zmínit acetonitril, VjV—dimethylformamid, tetrahyd
- 13 CZ 305971 B6 rofuran, směsi těchto rozpouštědel apod. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od teploty místnosti do refluxní teploty a reakční doba se zpravidla pohybuje od 1 h do 1 dne, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.
U sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem XII, kterou lze použít jako výchozí materiál, lze použít tři následující tautomery, přičemž volba konkrétního tautomeru závisí na konkrétních reakčních podmínkách:
kde R2 a R3 mají výše definované významy.
Získané sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem XIV lze po běžné konverzi na jejich sůl rovněž použít u postupu D.
Postup D
Glukopyranosyloxypyrazol reprezentovaný výše uvedeným obecným vzorcem II lze připravit podrobením sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem XIV hydrolýze. Jako ilustrativní příklad rozpouštědla použitelného v případě této reakce lze uvést methanol, ethanol, tetrahydrofuran, vodu, směsi těchto rozpouštědel apod., a jako použitelnou bázi lze uvést hydroxid sodný, ethoxid sodný apod. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od 0 °C do teploty místnosti a reakční doba se zpravidla pohybuje od 30 min do 6 h, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.
Sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem II, které lze rovněž použít jako výchozí materiály ve výše zmíněných způsobem přípravy, lze sloučeniny, kde substituent R° znamená nižší alkylovou skupinu, rovněž připravit za použití následujícího postupu:
Postup E r5-x3(XIII )
(II b) (II a) kde R2, R5, Q°, T° a X3 mají výše definované významy.
- 14CZ 305971 B6
Postup E
Sloučeninu reprezentovanou výše uvedeným obecným vzorcem lib lze připravit podrobením sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem Ila 7V-alkylaci za použití Nalkylačního činidla reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem XIII v přítomnosti báze, jakou je například uhličitan draselný nebo uhličitan česný, příležitostně katalytického množství jodidu vápenatého v inertním rozpouštědle. Jako ilustrativní příklad rozpouštědla použitelného v případě této reakce lze zmínit ΛζΝ-dimethylformamid, 1,2-dimethoxyethan, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, ethanol, směsi těchto rozpouštědel apod. Reakční teplota se zpravidla pohybuje od teploty místnosti do refluxní teploty a reakční doba se zpravidla pohybuje od 10 min do 1 dne, přičemž se může upravovat v závislosti na použitém výchozím materiálu, rozpouštědle a reakční teplotě.
Sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem (I) podle vynálezu získané za použití výše uvedených způsobů přípravy lze izolovat a purifikovat běžnou separační metodou, například frakční rekrystalizací, purifikaci za použití using chromatografie, rozpouštědlovou extrakcí a extrakcí v pevné fázi.
Deriváty glukopyranosyloxypyrazolu reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem I podle vynálezu lze běžným způsobem převést na jejich farmaceuticky přijatelné soli. Příklady takových solí zahrnují adiční soli kyselin s minerálními kyselinami, jakými jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod., adiční soli kyselin s organickými kyselinami, jakými jsou například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina propionová, kyselina citrónová, kyselina sukcinová, kyselina vinná, kyselina fumarová, kyselina butyrová, kyselina oxalová, kyselina malonová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina uhličitá, kyselina glutamová, kyselina aspartová, kyselina adipová, kyselina olejová, kyselina stearová apod., a soli s anorganickými bázemi, jakými jsou například sodná sůl, draselná sůl, vápenatá sůl, horečnatá sůl apod.
Proléčiva reprezentovaná výše uvedeným obecným vzorcem I podle vynálezu zahrnují své solváty s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jakými jsou například ethanol a voda.
U každé sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem I podle vynálezu, která má kromě glukopyranosyloxyčásti rovněž asymetrický uhlík, existují dva optické isomery, a to 7?-isomer a S-isomer. V rámci vynálezu lze použít Λ-isomer nebo S-isomer, a stejně tak i směs obou isomerů.
Proléčiva reprezentovaná výše uvedeným obecným vzorcem I podle vynálezu se převedou in vivo na deriváty glukopyranosyloxypyrazolu reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem II, což jsou jejich účinné formy, které vykazují vynikající inhibiční aktivitu v lidském SGLT2. Na druhé straně, protože WAY-123783 extrémně slabou inhibiční aktivitu v lidském SGLT2, nelze očekávat, že by vykazoval dostatečný účinek jako inhibitor lidského SGLT2. Navíc proléčiva reprezentovaná výše uvedeným obecným vzorcem I podle vynálezu mají zvýšenou orální absorpci a farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou složku proléčivo mají vysokou použitelnost jako orální formulace. Proléčiva podle vynálezu jsou tedy extrémně použitelná jako činidla pro prevenci nebo léčbu choroby související s hyperglykemií, jakou je například diabetes, diabetické komplikace (např. retinopatie, neuropatie, nefropatie, vřed, makroangiopatie), obezita, hyperinzulínemie, porucha metabolizmu glukózy, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, porucha metabolizmu lipidů, ateroskleróza, hypertenze, městnavé srdeční selhání, edém, hyperuricemie, dna apod.
Navíc jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro použití v kombinaci s alespoň jedním členem zvoleným z léčiv jiných, než jakými jsou inhibitory SGLT2. Příklady léčiv, které lze použít v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují účinné látky zvolené ze zesilovače inzulíno
- 15CZ 305971 B6 vé senzibility, inhibitoru absorpce glukózy, biguanidu, zesilovače sekrece inzulínu, inzulínového přípravku, antagonisty receptoru glukagonu, činidla stimulujícího kinázu inzulínového receptoru, inhibitoru tripeptidylpeptidázy II, inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV, inhibitoru proteintyrosinfosfatázy-ΙΒ, inhibitoru glykogen-fosforylázy, inhibitoru glukózo-6-fosfatázy, inhibitoru fruktózo-bisfosfatázy, inhibitoru pyruvátdehydrogenázy, inhibitoru hepatické glukoneogeneze, Dchiroinsitol, inhibitoru glykogensyntázy kinázy-3, peptidu-1 glukagonového typu, analogu peptidu-1 glukagonového typu, agonisty peptidu-1 glukagonového typu, amylinu, analogu amylinu, agonisty amylinu, inhibitoru aldózoreduktázy, inhibitoru tvorby konečných produktů pokročilé glykace, inhibitoru proteinkinázy C, antagonisty receptoru kyseliny γ-aminobutyrové, antagonisty nátriového kanálku, inhibitoru transkripčního faktoru NF-κΒ, inhibitoru lipidperoxidázy, inhibitoru N-acetylované-a-navázané-kyseliny-dipeptidázy, růstového faktoru-I inzulínového typu, z krevních destiček odvozeného růstového faktoru (PDGF), z krevních destiček odvozeného růstového faktoru (PDGF) analogu (např. PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB), epidermálního růstového faktoru (EGF), nervového růstového faktoru, derivátu kamitinu, uridinu, 5-hydroxy1-methylhidantoinu, EGB-761, bimoclomolu, sulodexidu, Y-128, hydroxymethyl-glutarylového inhibitoru koenzym A reduktázy, derivátu kyseliny fibrové, agonisty P3-adrenoceptoru, acylkoenzym A cholesterol acyltransferázového inhibitoru, probcolu, agonisty thyroid hormonálního receptor, inhibitoru absorpce cholesterolu, inhibitoru lipázy, inhibitoru mikrosomálního triglyceridového přenosu proteinu, inhibitoru lipoxygenázy, kamitin palmitoyltransferázového inhibitoru, inhibitoru skvalensyntházy, zesilovače nízkohustotního lipoproteinového receptoru, derivátu kyseliny nikotinové, zachycovače žlučové kyseliny, inhibitoru kotransporteru sodíku/žlučové kyseliny, inhibitoru cholesterol esterového transferového proteinu, látky potlačující chuť k jídlu, inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu, inhibitoru neutrální endopeptidázy, antagonisty receptoru angiotensinu II, inhibitoru endothelin-konvertující enzymu, antagonisty receptoru endothelinu, diuretického činidla, antagonisty kalcia, vasodilatačního antihypertenzívního činidla, sympatického blokačního činidla, centrálně působícího antihypertenzívního činidla, agonisty a2adrenoceptoru, činidla působícího proti srážení krve, inhibitoru syntézy kyseliny močové, urikozurického činidla a urinálního alkalizéru.
V případě použití sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s jednou nebo několika výše uvedenými účinnými složkami, do rozsahu vynálezu spadají buď dávkové formy pro současné podání ve formě jediného přípravku, nebo samostatné přípravky, které se podávají stejnými nebo různými cestami, samostatné přípravky, které se podávají v různých dávkových intervalech jako samostatné přípravky a to stejnými nebo různými cestami. Farmaceutické kombinace obsahující sloučeninu podle vynálezu a jednu nebo více výše uvedených látek zahrnují jak dávkové formy jako jediný přípravek, tak výše zmíněné samostatné přípravky včetně všech zmiňovaných kombinací způsobů podání.
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít vyšší než aditivní účinky při prevenci nebo léčbě výše zmiňovaných chorob, pokud se použijí ve vhodné kombinaci s výše popsanými účinnými látkami. Stejně tak lze snížit podávanou dávku v porovnání se samostatným podáním obou účinných látek nebo lze vyloučit, případně alespoň omezit nežádoucí účinky současně podávaných účinných látek jiných, než jakými jsou inhibitory SGLT2.
Konkrétní sloučeniny, které jsou výše uvedeny, jako účinné látky výhodně použitelné pro kombinaci podle vynálezu jsou pouze příklady. Nicméně vynález se neomezuje pouze na uváděné příklady, ale zahrnuje i jejich volné formy, a farmaceuticky přijatelné sole.
Jako zesilovače inzulínové senzibility lze uvést peroxisomovým proliferátorem aktivované agonisty receptoru-γ, jakými jsou například troglitazon, pioglitazon hydrochlorid, rosiglitazon maleát, darglitazon sodný, GI-262570, isaglitazon, LG-100641, NC-2100, T-174, DRF-2189, CLX0921, CS-011, GW-1929, ciglitazon, englitazon sodný a NIP-221, peroxisomovým proliferátorem aktivované agonisty receptoru-α, jakými jsou například GW-9578 a BM-170744, peroxisomovým prolifarátorem aktivované agonisty receptoru-α/γ, jakými jsou například GW^I09544,
- 16CZ 305971 B6
KRP-297, NN-622, CLX-0940, LR-90, SB-219994, DRLMI58 a DRF-MDX8, agonisty retinoidového X receptorů, jakými jsou například ALRT-268, AGN^4204, MX-6054, AGN194204, LG-100754 a bexaroten, a další zesilovače inzulínové senzibility, jakými jsou například reglixan, ONO-5816, MBX-102, CRE-1625, FK-614, CLX-0901, CRE-1633, NN-2344, BM13125, BM-501050, HQL-975, CLX-0900, MBX-668, MBX-675, S-15261, GW-544, AZ242, LY-510929, AR-H049020 a GW-501516. Zesilovače insulinové sensitivity se používají výhodně pro léčbu diabetů, diabetických komplikací, obezity, hyperinzulínemie, poruchy metabolizmu glukózy, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, poruchy metabolizmu lipidů a aterosklerózy, a výhodněji diabetes, hyperinzulínemie, poruchy metabolizmu glukózy protože zvýšení disturbance transdukce inzulínového signálu v periferních tkáních a zesílení absorpce krevní glukózy tkáněmi vede ke snížení hladiny krevní glukózy.
Jako inhibitory absorpce glukózy lze zmínit inhibitory α-glukosidázy, jakými jsou například akarbose, voglibose, miglitol, CKD-711, emiglitát, MDL-25,637, camiglibose a MDL-73,945, a inhibitory α-amylázy, jakými jsou například AZM-127. Inhibitory absorpce glukózy se používají výhodně pro léčbu diabetů, obezity, hyperinzulínemie, poruchy metabolizmu glukózy, a výhodněji pro léčbu diabetů nebo poruchy metabolizmu glukózy protože inhibují gastrointestinální enzymatické trávení uhlohydrátů obsažených v potravě a inhibují nebo zpožďují absorpci glukózy v těle.
Jako biguanidy lze zmínit fenformin, buformin hydrochlorid, metformin hydrochlorid apod. Biguanidy se výhodně používají pro léčbu diabetů, diabetických komplikací, hyperinzulínemie nebo poruchy metabolizmu glukózy a výhodněji pro léčbu diabetů, hyperinzulínemie nebo poruchy metabolizmu glukózy, protože snižují hladinu krevní glukózy tím, že mají inhibiční účinky na hepatickou glukoneogenezi, urychlující vliv na anaerobní glykolýzu ve tkáních nebo účinky zvyšující rezistenci inzulínu v periferních tkáních.
Jako zesilovače sekrece inzulínu lze jmenovat tolbutamid, chlor-propamid, tolazamid, acetohexamid, glyclopyramid, glyburid (giibenclamid), gliclazid, l-butyl-3-metanilylmočovinu, karbutamid, glibomurid, glipizid, glichidon, glisoxapid, glybuthiazol, glybuzol, glyhexamid, glymidin sodný, glypinamid, fenbutamid, tolcyklamid, glimepirid, nateglinid, hydrát mitiglinidu vápenatého, repaglinid apod. Zesilovače sekrece inzulínu se výhodně používají pro léčbu diabetů, diabetických komplikací nebo poruchy metabolizmu glukózy, a výhodněji pro léčbu diabetů nebo poruchy metabolizmu glukózy, protože snižují hladinu krevní glukózy tím, že působí na pankreatické β-buňky a zesilují sekreci inzulínu.
Jako inzulínové přípravky lze zmínit lidský inzulín, analogy lidského inzulínu, inzulín izolovaný ze zvířat apod. Insulinové přípravky se používají výhodně pro léčbu diabetů, diabetických komplikací nebo poruchy metabolizmu glukózy a výhodněji pro léčbu diabetů nebo poruchy metabolizmu glukózy.
Jako antagonisty receptorů glukagonu lze jmenovat BAY-27-9955, NNC-92-1687 apod.; jako stimulanty kinázy receptorů inzulínu lze uvést TER-17411, L-783281, KRX-613 apod.; jako inhibitory tripeptidylpeptidázy II lze zmínit UCL-1397 apod.; jako inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV lze uvést NVP-DPP728A, TSL-225, P-32/98 apod.; jako inhibitory protein tyrosin fosfatázy 1B lze zmínit PTP-112, OC-86839, PNU-177496 apod.; jako inhibitory glykogenfosforylázy lze zmínit NN—4201, CP-368296 apod.; jako inhibitory fruktózobisfosfatázy lze uvést R132917 apod.; jako inhibitory pyruvátdehydrogenázy lze jmenovat AZD-7545 apod.; jako inhibitory hepatické glukoneogeneze lze zmínit FR-225659 apod.; jako analogy peptidu-1 glukagonového typu lze zmínit exendin^L,CJC-l 131 apod.; jako agonisty pseudoglukagonového peptidu 1 lze zmínit AZM-134, LY-315902 apod.; a jako amylin, analogy amylinu nebo agonisty amylinu lze zmínit pramlintid acetát apod. Tyto účinné látky tj. inhibitory glukózo-6-fosfatázy, Dchiroinsitol, inhibitory glykogensyntázy kinázy-3 a agonisty peptidu-1 glukagonového typu, se používají výhodně pro léčbu diabetů, diabetických komplikací, hyperinzulínemie nebo poruchy metabolizmu glukózy a výhodněji pro léčbu diabetů nebo poruchy metabolizmu glukózy.
- 17CZ 305971 B6
Jako aldózoreduktázové inhibitory lze zmínit ascorbylgamolenat, tolrestat, epalrestat, ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, fidarestat, sorbinil, ponalrestat, risarestat, zenarestat, minalrestat, methosorbinil, AL-1567, imirestat, M-16209, TAT, AD-5467, zopolrestat, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT-811, lindolrestat apod. Aldózoreduktázové inhibitory se výhodně používají pro léčbu diabetických komplikací, protože inhibují aldózoreduktázu a snižují přebytečnou intracelulámí akumulaci sorbitolu v urychlené dráze polyolu jsou kontinuálním hyperglykemickým stavem ve tkáních při diabetických komplikací.
Jako inhibitory tvorby konečných produktů pokročilé glykace lze zmínit pyridoxamin, OPB9195, ALT-946, ALT-711, pimagedin hydrochlorid apod. Inhibitory tvorby konečných produktů pokročilé glykace se výhodně používají pro léčbu diabetických komplikací, protože inhibují tvorbu konečných produktů pokročilé glykace, která je zrychlená v podmínkách trvalé hyperglykemie při diabetů, a snižují poškození buněk.
Jako inhibitory proteinkinázy C lze uvést LY-33353I, midostaurin apod. Inhibitory proteinkinázy C se výhodně používají pro léčbu diabetických komplikací, protože inhibují aktivitu proteinkinázu C, která je zrychlená v podmínkách trvalé hyperglykemie při diabetů.
Jako antagonisty receptorů kyseliny γ-aminofrutyrové lze jmenovat topiramat apod.; jako antagonisty nátriového kanálku lze jmenovat mexiletin hydrochlorid, oxkarbazepin apod.; jako inhibitory transkripčního faktoru NF-κΒ lze zmínit dexlipotam apod.; jako inhibitory lipidperoxidázy lze zmínit tirilazad mesylát apod.; jako inhibitory A-acetylované-a-navázané-kyselinydipeptidázy lze zmínit GPI-5693 apod.; a jako deriváty kamitinu lze zmínit kamitin, levacekarnin hydrochlorid, levokamitin chlorid, levokamitin, ST-261 apod. Tyto účinné látky, tj. pseudoinzulínový růstový faktor-I, z krevních destiček odvozený růstový faktor, analogy růstového faktoru odvozeného z krevních destiček, epidermální růstový faktor, nervový růstový faktor, uridin, 5-hydroxy-l-methylhidantoin, EGB-761, bimoclomol, sulodexid a Y-128 se výhodně použijí pro léčbu diabetických komplikací.
Jako inhibitory reduktázy hydroxymethylglutaryloveho koenzymu A lze uvést cerivastatin sodný, pravastatin sodný, lovastatin, simvastatin, fluvastatin sodný, hydrát atorvastatinu vápenatého, SC-45355, SQ-33600, CP-83101, BB-476, L-669262, S-2468, DMP-565, U-20685, BAY-x2678, BAY-10-2987, pitavastatin vápenatý, rosuvastatin vápenatý, colestolon, dalvastatin, acitemat, mevastatin, crilvastatin, BMS-180431, BMY-21950, glenvastatin, carvastatin, BMY22089, bervastatin apod. Inhibitory reduktázy hydroxymethylglutaryloveho koenzymu A se používají výhodně pro léčbu hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, poruchy metabolismu lipidů nebo aterosklerózy a výhodněji pro léčbu hyperlipidemie, hypercholesterolemie nebo aterosklerózy, protože snožují hladinu krevního cholesterolu tím, že inhibují reduktázu hydroxymethylglutaryloveho koenzymu A.
Jako deriváty kyseliny fibrové lze zmínit bezafibrat, beclobrat, binifibrat, ciprofibrat, clinofibrat, clofíbrat, clofibrat hlinitý, kyselina clofibrová, etofibrat, fenofibrat, gemfibrozil, nicofibrat, pirifibrat, ronifibrat, simfibrat, theofibrat, AHL-157 apod. Deriváty kyseliny fibrové se používají výhodně pro léčbu hyperinzulínemie, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, poruchy metabolizmu lipidů nebo aterosklerózy a výhodněji pro léčbu hyperlipidemie, hypertriglyceridemie nebo aterosklerózy, protože aktivuje hepatickou lipoproteinovou lipázu a zesilují oxidaci mastných kyselin, což vede ke snížení hladiny triglyceridu v krvi.
Jako agonisty P3-adrenoceptoru lze uvést BRL-28410, SR-58611A, ICI—198157, ZD-2079, BMS-194449, BRL-37344, CP-331679, CP-114271, L-750355, BMS-187413, SR-59062A, BMS-210285, LY-377604, SWR-0342SA, AZ-40140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696 apod. Agonisty p3-adrenoceptom se používají výhodně pro léčbu obezity, hyperinzulínemie, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie nebo poruchy metabolizmu lipidů a výhodněji pro
-18CZ 305971 B6 léčbu obezity nebo hyperinzulínemie protože stimulují p3-adrenoceptor v tukové tkáni a zesilují oxidaci mastných kyselin, což vede k indukci spotřeby energie.
Jako inhibitory acyl-koenzym A cholesterol acyltransferázy, NTE-122, MCC-147, PD-1323012, DUP-129, U-73482, U-76807, RP-70676, P-06139, CP-113818, RP-73163, FR-129169, FY-038, EAB-309, ΚΛΜ55, LS-3115, FR-145237, T-2591, J-l04127, R-755, FCE-28654, YIC-C8-434, avasimibe, CI-976, RP-64477, F-1394, eldacimibe, CS-505, CL-283546, YM17E, lecimibide, 447C88, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-004, eflucimibe apod. Inhibitory acyl-koenzym A cholesterol acyltransferázy se používají výhodně pro léčbu hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie nebo poruchy metabolizmu lipidů, a výhodněji pro léčbu hyperlipidemie nebo hypercholesterolemie, protože snižují hladinu krevního cholesterolu tím, že inhibují acyl-koenzym A cholesterol acyltransferázu.
Jako agonisty thyroid hormonálního receptorulze uvést liothyronin sodný, levothyroxin sodný, KB-2611 apod.; jako inhibitory absorpce cholesterolu lze uvést ezetimibe, SCH-48461 apod.; jako inhibitory lipázy lze uvést orlistat, ATL-962, AZM-131, RED-103004 apod.; jako inhibitory palmitoyltransferázy kamitinu lze uvést etomoxir apod.; jako inhibitory skvalensyntházy lze uvést SDZ-268-198, BMS-188494, A-87049, RPR-101821, ZD-9720, RPR-107393, ER27856 apod.; jako deriváty kyseliny nikotinové lze uvést kyselinu nikotinovou, nikotinamid, nikomol, niceritrol, acipimox, nikorandil apod.; jako zachycovače žlučové kyseliny lze zmínit colestyramin, colestilan, colesevelam hydrochloride, GT-102-279 apod.; jako inhibitory kotransporteru sodíku/žlučové kyseliny lze zmínit 264W94, S—8921, SD-5613 apod.; a jako inhibitory cholesterol esterového transferového proteinu lze zmínit PNU-107368E, SC-795, JTT-705, CP-529414 apod. Tyto účinné látky, tj. probcol, inhibitory proteinu mikrosomálního trigylceridového transferu, inhibitory lipoxygenázy a zesilovače nízkohustotního lipoproteinového receptoru se výhodně používají pro léčbu hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie nebo poruchy metabolizmu lipidů.
Jako látky potlačující chuť k jídlu lze uvést inhibitory zpětného vychytávání monoaminu, inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, látky stimulující uvolňování serotoninu, agonisty serotonin (zejména 5HT2C—agonisty), inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu, látky stimulující uvolňování noradrenalinu, agonisty p2-adrenoceptoru, agonisty (32-adrenoceptoru, agonisty dopaminu, antagonisty receptorů kannabinoidu, antagonisty receptorů kyseliny γ-aminobutyrové, antagonisty H3-histaminu, L-histidin, leptin, analogy leptinu, agonisty leptin receptor, agonisty receptorů melanocortinu (zejména agonisty MC3-R, agonisty MC4-R), hormon stimulující amelanocyt, kokainem a amfetaminem regulovaný transkript, mahagonový protein, agonisty enterostatinu, kalcitonin, peptid odvozený z kalcitonin-genu, bombesin, agonisty cholecystokininu (zejména CCK.-A agonisty), hormon uvolňující kortikotropin, analogy hormonu uvolňujícího kortikotropin, agonisty hormonu uvolňujícího kortikotropin, urokortin, somatostatin, analogy somatostatinu, agonisty receptorů somatostatinu, hypofyzámí adenylat cyklázu-aktivující peptid, neurotrofní faktor odvozený z mozku, ciliámí neurotrofní faktor, hormon uvolňující thyrotropin, neurotensin, sauvagin, antagonisty neuropeptidu Y, antagonisty opiátového peptidů, antagonisty galaninu, antagonist hormonu koncentrujícího melanin, inhibitory protein odvozeného z aquti a antagonisty receptorů orexinu. Konkrétně lze jako inhibitory zpětného vychytávání monoaminu zmínit mazindol apod.; jako inhibitory zpětného vychytávání serotoninu lze zmínit dexfenfluramin hydrochlorid, fenfluramin, sibutramin hydrochlorid, fluvoxamin maleat, sertralin hydrochlorid apod.; jako agonisty serotoninu lze zmínit inotriptan, (+)-norfenfluramin apod.; jako inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu lze uvést bupropion, GW-320659 apod.; jako látky stimulující uvolňování noradrenalinu lze zmínit rolipram, YM-992 apod.; jako agonisty β2adrenoceptoru lze zmínit amfetamin, dextroamfetamin, fentermin, benzfetamin, methamfetamin, fendimetrazin, fenmetrazin, diethylpropion, fenylpropanolamin, clobenzorex apod.; jako agonisty dopaminu lze uvést ER-230, doprexin, bromocriptin mesylat apod.; jako antagonisty receptorů kannabinoidu lze uvést rimonabant apod.; jako antagonisty receptorů kyseliny γ-aminobutyrové lze uvést topiramat apod.; jako antagonisty H3-histaminu lze uvést GT-2394 apod.; jako leptin
-19CZ 305971 B6 lze uvést analogy leptinu nebo agonisty receptoru leptinu, LY—355101 apod.; jako agonisty cholecystokininu (zejména CCK.-A agonisty), SR—146131, SSR-125180, BP-3.200, A-71623, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, A-71378 apod.; ajako antagonisty neuropeptidu Y lze uvést SR-120819-A, PD-160170, NGD-95-1, BIBP-3226, 1229-U-91, CGP-71683, BIBO-3304, CP-671906-01, J-l 15814 apod. Látky potlačující chuť k jídlu se používají výhodně pro léčbu diabetů, diabetických komplikací, obezity, poruchy metabolizmu glukózy, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, poruchy metabolizmu lipidů, aterosklerózy, hypertenze, městnavého srdečního selhání, edému, hyperuricemie nebo dny, a výhodněji pro léčbu obezity protože stimulují nebo inhibují aktivity intracerebrálních monoaminů nebo bioaktivních peptidů v centrálním systému pro řízení chuti k jídlu a potlačují chuť k jídlu, což vede k redukci příjmu energie.
Jako inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin lze uvést kaptopril, enalapri maleat, alacepril, delapril hydrochlorid, ramipril, lisinopril, imidapril hydrochlorid, benazepril hydrochlorid, ceronapril monohydrat, cilazapril, fosinopril sodný, perindopril erbumin, moveltipril vápenatý, chinapril hydrochlorid, spirapril hydrochlorid, temocapril hydrochlorid, trandolapril, zofenopril vápenatý, moexipril hydrochlorid, rentiapril apod. Inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin se výhodně používají pro léčbu diabetických komplikací nebo hypertenze.
Jako inhibitoru neutrální endopeptidázy lze uvést omapatrilat, MDL-100240, fasidotril, sampatrilat, GW-66051IX, mixanpril, SA-7060, E—4030, SLV-306, ecadotril apod. Inhibitoru neutrální endopeptidázy se výhodně používají pro léčbu diabetických komplikací nebo hypertenze.
Jako antagonisty receptoru angiotensinu 11 se použijí candesartan cilexetil, candesartan cilexetil/hydrochlorothiazid, losartan draselný, eprosartan mesylat, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartan, tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 apod. Antagonisty receptoru angiotensinu II se výhodně používají pro léčbu diabetických komplikací nebo hypertenze.
Jako inhibitory enzymu konvertujícího endothelin lze uvést CGS-31447, CGS-35066, SM19712 apod.; jako antagonisty receptoru endothelinu lze uvést L-749805, TBC-3214, BMS182874, BQ-610, TA-0201, SB—215355, PD-180988, sitaxsentan sodný, BMS-193884, darusentan, TBC-3711, bosentan, tezosentan sodný, J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR118031A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, enlasentan, BMS-207940 apod. Tyto účinné látky se výhodně používají pro léčbu diabetických komplikací nebo hypertenze a výhodněji pro léčbu hypertenze.
Jako diuretická činidla lze zmínit chlorthalidon, metolazon, cyklopenthiazid, trichloromethiazid, hydrochlorothiazid, hydroflumethiazid, benzylhydrochlorothiazid, penflutizid, methyclothiazid, indapamid, tripamid, mefrusid, azosemid, kyselinu etacrynovou, torasemid, piretanid, furosemid, bumetanid, metikran, kanrenoat draselný, spironolacton, triamteren, aminoíyllin, cicletanin hydrochlorid, LLU-a, PNU-80873A, isosorbid, D-mannitol, D-sorbitol, fruktóza, glycerin, acetazolamid, methazolamid, FR-179544, OPC-31260, lixivaptan, conivaptan hydrochlorid apod. Diuretické účinné látky se výhodně používají pro léčbu diabetických komplikací, hypertenze, městnavého srdečního selhání nebo edému, a výhodněji pro léčbu hypertenze, městnavého srdečního selhání nebo edému protože redukují krevní tlak nebo zlepšují edém tím, že zvyšují vylučování moči.
Jako antagonisty kalcia lze uvést aranidipin, efonidipin hydrochlorid, nikardipin, hydrochlorid, bamidipin hydrochlorid, benidipin hydrochlorid, manidipin hydrochlorid, cilnidipin, nisoldipin, nitrendipin, nifedipin, nilvadipin, felodipin, amlodipin besilat, pranidipin, lercanidipin hydrochlorid, isradipin, elgodipin, azelnidipin, lacidipin, vatanidipin hydrochlorid, lemildipin, diltiazem hydrochlorid, clentiazem maleat, verapamil hydrochlorid, S-verapamil, fasudil hydrochlorid, bepridil hydrochlorid, gallopamil hydrochlorid apod.; jako vasodilatační antihypertenzívní činidla lze uvést indapamid, todralazin hydrochlorid, hydralazin hydrochlorid, kadralazin, budralazin
-20CZ 305971 B6 apod.; jako sympatická blokační činidla lze uvést amosulalol hydrochlorid, terazosin hydrochlorid, bunazosin hydrochlorid, prazosin hydrochlorid, doxazosin mesylat, propranolol hydrochlorid, atenolol, metoprolol tartrat, karvedilol, nipradilol, celiprolol hydrochlorid, nebivolol, betaxolol hydrochlorid, pindolol, tertatolol hydrochlorid, bevantolol hydrochlorid, timolol maleat, karteolol hydrochlorid, bisoprolol hemifúmarat, bopindolol malonat, nipradilol, penbutolol sulfát, acebutolol hydrochlorid, tilisolol hydrochlorid, nadolol, urapidil, indoramin apod.; jako centrálně působícího antihypertenzívní činidla lze uvést reserpin apod.; a jako agonisty a2-adrenoceptoru lze uvést clonidin hydrochlorid, methyldopa, CHF-1035, guanabenz acetat, guanfacin hydrochlorid, moxonidin, lofexidin, talipexol hydrochlorid apod. Tyto účinné látky se výhodně používají pro léčbu hypertenze.
Jako činidla působící proti srážení krve lze uvést ticlopidin hydrochlorid, dipyridamol, cilostazol, ethyl icosapentat, sarpogrelat hydrochlorid, dilazepdihydrochlorid, trapidil, beraprost sodík, aspirin apod. Činidla působící proti srážení krve se výhodně používají pro léčbu aterosklerózy nebo vměstnavého selhání srdce.
Jako inhibitory syntézy kyseliny močové lze uvést allopurinol, oxypurinol apod.; jako urikozurická činidla lze uvést benzbromaron, probenecid apod.; a jako urinální alkalizéry lze uvést hydrogenuhličitan sodný, citrát draselný, citrát sodný apod. Tyto účinné látky se výhodně používají pro léčbu hyperuricemie nebo dny.
V případě použití v kombinaci s účinnými látkami jinými, než jakými jsou inhibitoiy SGLT2, například při léčbě diabetů, je výhodná kombinace s alespoň jedním členem ze skupiny sestávající ze zesilovače inzulínové senzibility, inhibitoru absorpce glukózy, biguanidu, zesilovače sekrece inzulínu, inzulínového přípravku, antagonisty receptoru glukagonu, činidla stimulujícího kinázu inzulínového receptoru, inhibitoru tripeptidyl-peptidázy II, inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV, inhibitoru proteintyrosinfosfatázy-lB, inhibitoru glykogenfosforylázy, inhibitoru glukóza-6fosfatázy, inhibitoru fruktózobisfosfatázy, inhibitoru pyruvátdehydrogenázy, inhibitoru hepatické glukoneogeneze, D-chiroinsitol, inhibitoru glykogensyntázy kinázy-3, peptidu-1 glukagonového typu, analogu peptidu-1 glukagonového typu, agonisty peptidu-1 glukagonového typu, amylinu, analogu amylinu, agonisty amylinu a látky potlačující chuť k jídlu; výhodnější je kombinace s alespoň jedním členem ze skupiny sestávající ze zesilovače inzulínové senzibility, inhibitoru absorpce glukózy, biguanidu, zesilovače sekrece inzulínu, inzulínového přípravku, antagonisty receptoru glukagonu, činidla stimulujícího kinázu inzulínového receptoru, inhibitoru tripeptidylpeptidázy II, inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV, inhibitoru proteintyrosinfosfatázy-ΙΒ, inhibitoru glykogenfosforylázy, inhibitoru gíukózo-6-fosfatázy, inhibitoru firuktózo-bisfosfatázy, inhibitoru pyruvát-dehydrogenázy, inhibitoru hepatické glukoneogeneze, D-chiroinsitol, inhibitoru glykogensyntázy kinázy-3, peptidu-1 glukagonového typu, analogu peptidu-1 glukagonového typu, agonisty peptidu-1 glukagonového typu, amylinu, analogu amylinu a agonisty amylinu; a nejvýhodnější je kombinace s alespoň jedním členem ze skupiny sestávající ze zesilovače inzulínové senzibility, inhibitoru absorpce glukózy, biguanidu, zesilovače sekrece inzulínu a inzulínového přípravku. Podobně je při použití při léčbě diabetických komplikací výhodná kombinace s alespoň jedním členem ze skupiny sestávající ze zesilovače inzulínové senzibility, inhibitoru absorpce glukózy, biguanidu, zesilovače sekrece inzulínu, inzulínového přípravku, antagonisty receptoru glukagonu, činidla stimulujícího kinázu inzulínového receptoru, inhibitoru tripeptidylpeptidázy II, inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV, inhibitoru proteintyrosinfosfatázy-ΙΒ, inhibitoru glykogen-fosforylázy, inhibitoru glukózo-6-fosfatázy, inhibitoru fruktózo-bisfosfatázy, inhibitoru pyruvátdehydrogenázy, inhibitoru hepatické glukoneogeneze, D-chiroinsitol, inhibitoru glykogensyntázy kinázy-3s, peptidu-1 glukagonového typu, analogu peptidu-1 glukagonového typu, agonisty peptidu-1 glukagonového typu, amylinu, analogu amylinu, agonisty amylinu, inhibitoru aldózoreduktázy, inhibitoru tvorby konečných produktů pokročilé glykace, inhibitoru proteinkinázy C, antagonisty kyseliny γ-aminbutyrové, antagonisty nátriového kanálku, inhibitoru transcript faktor NF—kB, inhibitoru lipidperoxidázy, inhibitoru N—acetylované—a—navázané— kyseliny-dipeptidázy, růstového faktoru-I inzulínového typu, z krevních destiček odvozeného růstového faktoru, analogu z krevních destiček odvozeného růstového faktoru, epidermálního
-21 CZ 305971 B6 růstového faktoru, nervového růstového faktoru, derivátu kamitinu, uridinu, 5-hydroxy-lmethylhidantoinu, EGB-761, bimoclomolu, sulodexidu, Y-128, inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu, inhibitoru neutrální endopeptidázy, antagonisty receptorů angiotensinu II, inhibitoru endothelin-konvertující enzymu, antagonisty receptorů endothelinu a diuretického činidla; a výhodnější je kombinace s alespoň jedním členem ze skupiny sestávající z inhibitoru aldózoreduktázy, inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu, inhibitoru neutrální endopeptidázy a antagonisty receptorů angiotensinu II. Při léčbě obezity je dále výhodná kombinace s alespoň jedním členem ze skupiny sestávající ze zesilovače inzulínové senzibility, inhibitoru absorpce glukózy, biguanidu, zesilovače sekrece inzulínu, inzulínového přípravku, antagonisty receptorů glukagonu, činidla stimulujícího kinázu inzulínového receptorů, inhibitoru tripeptidylpeptidázy II, inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV, inhibitoru proteintyrosinfosfatázy-1 B, inhibitoru glykogenfosforylázy, inhibitoru glukózo-6-fosfatázy, inhibitoru fruktózo-bisfosfatázy, inhibitoru pyruvátdehydrogenázy, inhibitoru hepatické glukoneogeneze, D-chiroinsitol, inhibitoru glykogensyntázy kinázy-3, peptidu-1 glukagonového typu, analogu peptidu-1 glukagonového typu, agonisty peptidu-1 glukagonového typu, amylinu, analogu amylinu, agonisty amylinu, agonisty β3adrenoceptoru a látky potlačující chuť k jídlu; a výhodnější je kombinace s alespoň jedním členem ze skupiny sestávající z agonisty 33-adrenoceptoru a látky potlačující chuť k jídlu.
Pokud se farmaceutická kompozice podle vynálezu použijí při praktické léčbě, potom lze použít různé dávkové formy, které se v konkrétním případě zvolí v závislosti na jejich použití. Jako příklady dávkových forem lze uvést prášky, granule, drobné granule, suché sirupy, tablety, kapsle, injekce, roztoky, mastě, čípky, zábaly a podobně, které se podávají orálně nebo parenterálně.
Tyto farmaceutické kompozice lze připravit smísením nebo naředěním a rozpuštěním vhodného farmaceutického aditiva, jakým jsou například excipienty, dezintegrační činidla, pojivá, maziva, ředidla, pufry, izotonika, antiseptika, zvlhčovači činidla, emulgátory, dispergační činidla, stabilizační činidla, pomocné látky podporující rozpouštění apod., a formulování směsi konvenčním způsobem. V případě použití sloučenin podle vynálezu v kombinaci s účinnými látkami, které jsou jiné než inhibitory SGLT2, lze tyto kompozice připravit formulováním všech účinných složek dohromady nebo individuálně.
Pokud se farmaceutické kompozice podle vynálezu použijí při praktické léčbě, potom lze použít dávku sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jako účinné složky, která je vhodně rozdělena v závislosti na věku, pohlaví, tělesné hmotnosti a stupni příznaků a předepsané léčbě každého konkrétního pacienta a která pohybuje přibližně v rozmezí od 0,1 do 1000 mg/den/dospělá osoba v případě orálního podání a přibližně v rozmezí od 0,01 do 300 mg/den/dospělá osoba v případě parenterálního podání, přičemž denní dávku lze rozdělit do jedné nebo několika dávek/den. Rovněž v případě použití sloučenin podle vynálezu v kombinaci s účinnými látkami jinými, než jakými jsou inhibitory SGLT2, lze dávku sloučenin podle vynálezu vhodně a případně v závislosti na dávce účinných látek jiných než inhibitorů SGLT2 snížit.
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Kontrolní příklad 1 l,2-Dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3/f-pyrazol-3-on
Do roztoku 4-isopropoxybenzylalkoholu (0,34 g) v tetrahydrofuranu (6 ml) se přidal triethylamin (0,28 ml) a methansulfonylchlorid (0,16 ml), a směs se míchala 30 min při teplotě místnosti. Výsledný nerozpustný materiál se odstranil filtrací. Získaný roztok 4-isopropoxybenzylmethansulfonátu v tetrahydrofuranu se přidal do suspenze hydridu sodného (60%, 81 mg) a methylacetacetátu (0,20 ml) v 1,2-dimethoxyethanu (10 ml) a směs se míchala při 80 °C přes noc. Re
-22CZ 305971 B6 akční směs se nalila do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se extrahovala diethyletherem. Organická vrstva se propláchla solankou a vysušila nad bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a zbytek se rozpustil v toluenu (5 ml). Bezvodý hydrazin (0,19 ml) se přidal do roztoku a směs se míchala při 80 °C přes noc. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan/methanol = 10/1), čímž se získal 1,2-dihydro-4-[(4-isopropoxy-fenyl)methyl]-5-methyl-3//-pyrazol-3-on (95 mg).
'H-NMR (DMSO-d6) 8 ppm:
1,22 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,99 (3H, s), 3,45 (2H, s), 4,40^,60 (1H, m), 6,65-6,80 (2H, m), 6,957,10 (2H, m).
Kontrolní příklad 2 l,2-Dihydro-5-methyM-[(4-propylfenyl)methyl]-377-pyrazol-3-on
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 1 za použití 4propylbenzylalkoholu namísto 4-isopropoxybenzylalkoholu.
‘H-NMR (DMSO-d6) 8 ppm:
0,75-0,95 (3H, m), 1,45-1,65 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,40-2,55 (2H, m), 3,32 (2H, s), 6,95-7,10 (4H, m).
Kontrolní příklad 3 l,2-Dihydro-4-[(4-isobutylfenyl)methyl]-5-methyl-37/-pyrazol-3-on
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 1 za použití 4isobutylbenzylalkoholu namísto 4-isopropoxybenzylalkoholu.
'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
0,83 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,70-1,85 (1H, m), 1,99 (3H, s), 2,30-2,45 (2H, m), 3,50 (2H, s), 6,907,10 (4H, m).
Kontrolní příklad 4 l,2-Dihydro-5-methyM-[(4-propoxyfenyl)methyl]-3#-pyrazol-3-on
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 1 za použití 4propoxybenzylalkoholu namísto 4-isopropoxybenzylalkoholu.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 ppm:
0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,60-1,75 (2H, m), 1,98 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,75-3,90 (2H, m), 6,706,85 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m).
Kontrolní příklad 5
4-[(4-Ethoxyfenyl)methyl]-l,2-dihydro-5-methyl-37/-pyrazol-3-on
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 1 za použití 4ethoxybenzylalkoholu namísto 4-isopropoxybenzylalkoholu.
'H-NMR (DMSO-«í6) 8 ppm:
-23CZ 305971 B6
1,20-1,35 (3H, m), 1,98 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,85-4,05 (2H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m).
Kontrolní příklad 6 l,2-Dihydro-5-methyl-4-[(4-trifluormethylfenyl)methyl]-3/7-pyrazol-3-on
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 1 za použití 4trifluormethylbenzylalkoholu namísto 4-isopropoxybenzylalkoholu.
'H-NMR (DMSO-dé) δ ppm:
2,02 (3H, s), 3,64 (2H, s), 7,30-7,45 (2H, m), 7,55-7,70 (2H, m).
Kontrolní příklad 7
4-[(4—terc.Butylfenyl)methyl]-l,2-dihydro-5-methyl-3//-pyrazol-3-on
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 1 za použití 4řerc.butylbenzylalkoholu namísto 4-isopropoxybenzylalkoholu.
'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,24 (9H, s), 2,01 (3H, s), 3,49 (2H, s), 7,00-7,15 (2H, m), 7,15-7,30 (2H, m).
Kontrolní příklad 8
4-[(4-Butoxyfenyl)methyl]-l,2-dihydro-5-methyl-3/7-pyrazol-3-on
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 1 za použití 4butoxybenzylalkoholu namísto 4-isopropoxybenzylalkoholu.
'H-NMR (DMSO-dé) δ ppm:
0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,30-1,50 (2H, m), 1,55-1,75 (2H, m), 1,98 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,803,95 (2H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m).
Kontrolní příklad 9 l,2-Dihydro-5-methyM-[(4-methylthiofenyl)methyl]-327-pyrazol-3-on
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 1 za použití 4(methylthio)benzylalkoholu namísto 4-isopropoxybenzylalkoholu.
'H-NMR (DMSO-dé) δ ppm:
1,99 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,50 (2H, s), 7,05-7,20 (4H, m).
Kontrolní příklad 10
5-Ethyl-l,2-dihydro-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3//-pyrazol-3-on
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 1 za použití 4(methylthio)benzylalkoholu namísto 4-isopropoxybenzylalkoholu a za použití methyl 3-oxopentanoátu namísto methylacetacetátu.
-24CZ 305971 B6 ^-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,02 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,39 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 3,51 (2H, s), 7,05-7,20 (4H, m).
Kontrolní příklad 11 l,2-Dihydro-4-[(4-isopropylfenyl)methyl]-5-methyl-3#-pyrazol-3-on
Do suspenze hydridu sodného (60 %, 40 mg) v 1,2-dimethoxyethanu (1 ml) se přidal methylacetacetát (0,11 ml), 4-isopropylbenzylchlorid (0,17 g) a katalytické množství jodidu sodného, směs se míchala přes noc při 80 °C. Reakční směs se nalila do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahovala diethyletherem. Organická vrstva se propláchla solankou a vysušila nad bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a zbytek se rozpustil v toluenu (1 ml). Do roztoku se přidal bezvodý hydrazin (0,094 ml) a směs se míchala přes noc při 80 °C. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan ku methanolu = 10/1), čímž se získal l,2-dihydro-4-[(4-isopropylfenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3on (0,12 g).
'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,01 (3H, s), 2,70-2,90 (IH, m), 3,49 (2H, s), 6, 95-7,20 (4H, m).
Kontrolní příklad 12
4-[(4-Ethylfenyl)methyl]-1,2-dihydro-5-methy l-3//-pyrazol-3-on
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 11 za použití 4ethylbenzylchloridu namísto 4-isopropylbenzylchloridu.
'H-NMR (DMSO-<i6) δ ppm:
1,13 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,00 (3H, s), 2,45-2,60 (2H, m), 3,49 (2H, s), 7,00-7,15 (4H, m).
Kontrolní příklad 13
1,2-Dihydro-5-methyl-4-[(4—methylfenyl)methyl]-3/Z-pyrazol-3-on
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 11 za použití 4methylbenzylbromidu namísto 4-isopropylbenzylchloridu.
'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,98 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,48 (2H, s), 6,95-7,10 (4H, m).
Kontrolní příklad 14
4-Benzyl-l,2-dihydro-5-trifluormethyl-3B-pyrazol-3-on
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 11 za použití ethyltrifluoracetacetátu namísto methylacetacetátu a za použití benzylbromidu namísto 4isopropylbenzylchloridu.
'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3,73 (2H, s), 7,05-7,35 (5H, m), 12,50-13,10 (IH, brs).
-25CZ 305971 B6
Kontrolní příklad 15 l,2-Dihydro-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3/7-pyrazol-3-on
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 11 za použití 4methoxybenzylbromidu namísto 4-isopropylbenzylchloridu.
'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,99 (3H, s), 3,47 (2H, s), 3,69 (3H, s), 6,75-6,85 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 8,70-11,70 (2H, br).
Kontrolní příklad 16
4-Benzyl-l,2-dihydro-5-methyl-3/7-pyrazol-3-on
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 11 za použití benzylbromidu namísto 4-isopropylbenzylchloridu.
'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
2,00 (3H, s), 3,54 (2H, s), 7,05-7,30 (5H, s).
Kontrolní příklad 17
4-[(4—Isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-177-pyrazol
Do suspenze 1,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu (46 mg), acetbrom-a-D-glukózy (99 mg) a 4A molekulových sít v tetrahydrofuranu (3 ml) se přidal uhličitan stříbrný (66 mg) a směs se míchala za tlumeného světla přes noc při 65 °C. Reakční směs se purifíkovala sloupcovou chromatografií na aminopropylsilikagelu (eluční činidlo: tetrahydrofuran). Další purifikace preparativní tenkovrstvou chromatografií na silikagelu (vývojové rozpouštědlo: ethylacetát ku hexanu = 2:1) poskytla 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5methyl-3-(2,3,4,6-tetra-C>-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-lf/-pyrazol (42 mg).
'H-NMR (CDCh) δ ppm:
1,25- 1,35 (6H, m), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,45-3,65 (2H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 4,40-4,55 (1H, m), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5, 60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 6,95-7,05 (2H, m).
Kontrolní příklad 18
5-Methyl-4-[(4-propylfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-P-D-glukopyranosyloxy)1/7-pyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 1,2-dihydro-5-methyM-[(4-propylfenyl)methyl]-3//-pyrazol-3-onu namísto 1,2-dihydro-4[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu.
'H-NMR (CDCI3) δ ppm:
0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-1,65 (2H, m), 1,86 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,45-2,55 (2H, m), 3,55 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90
-26CZ 305971 B6 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 3,9, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 7,00-7,20 (4H, m).
Kontrolní příklad 19
4-[(4-Isobutylfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)177-pyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 1,2-dihydro-4-[(4-isobutylfenyl)methyl]-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu namísto 1,2-dihydro4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu.
‘H-NMR (CDC13) δ ppm:
0,87 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,70-1,85 (1H, m), 1,87 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,40 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,56 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,803, 90 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,95-7,10 (4H, m).
Kontrolní příklad 20
5-Methyl~4-[(4-propoxyfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-(9-acetyl-P-D-glukopyranosyloxy)l//pyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 1,2-dihydro-5-methyl-4-[(4-propoxyfenyl)methyl]-3//-pyrazol-3-onu namísto 1,2-dihydro4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu.
'H-NMR (CDC13) δ ppm:
1,01 (3H, ζ J = 7,4 Hz), 1,70-1,85 (2H, m), 1,89 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,53 (1H, d, J = 15,7 Hz), 3,59 (1H, d, J = 15,7 Hz), 3,80-3,95 (3H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m).
Kontrolní příklad 21
4-[(4-Ethoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-P-E>-glukopyranosyloxy)l/f-pyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 4[(4-ethoxyfenyl)methyl]-l ,2-dihydro-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu namísto l,2-dihydro-4[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-37f-pyrazol-3-onu.
'H-NMR (CDCl3)bppm:
1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,89 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,53 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 3,98 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,13 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4), 5,15-5,30 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m).
Kontrolní přiklad 22
5-Methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-trifluormethylfenyl)methyl]-1 /7-pyrazol
-27CZ 305971 B6
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 1,2-dihydro-5-methyMl-[(4-trifluonnethylfenyl)methyl]-377-pyrazol-3-onu namísto 1,2dihydrcM-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3/f-pyrazol-3-onu.
'H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,85 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s),2,06 (3H, s), 2,14 (3H, s), 3,65 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,71 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,4, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,40 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 7, 20-7, 30 (2H, m), 7,45-7,55 (2H, m).
Kontrolní příklad 23
4-[(4-/erc.Butylfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-P-D-glukopyranosyloxy)l//-pyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 4[(4-tórc. butyl feny l)methyl]-l ,2-dihydro-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu namísto 1,2-dihydro-4[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-377-pyrazol-3-onu.
'H-NMR (CDC13) δ ppm:
1,27 (9H, s), 1,84 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,14 (3H, s), 3,56 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,64 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m) , 4,13 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,20-7, 30 (2H, m).
Kontrolní příklad 24
4-[(4-Butoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)l/f-pyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 4[(4-butoxyfenyl)methyl]-1,2-dihydro-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu namísto 1,2-dihydro-4-[(4 isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3/7-pyrazol-3-onu.
'H-NMR (CDCI3) δ ppm:
0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40-1,55 (2H, m), 1,65-1,80 (2H, m), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,52 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 3,91 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,13 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H, m), 5, 50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m).
Kontrolní příklad 25
5-MethyM-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3A6-tetra-č)-acetyl-P-D-glukopyranosyloxy)-1 //-pyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 1,2-dihydro-5-methyM-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3//-pyrazol-3-onu namísto 1,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-onu.
'H-NMR (CDCl3)dppm:
1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,50-3,65 (2H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,4, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,1, 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m), 8,65-8,85 (1H, brs).
-28CZ 305971 B6
Kontrolní příklad 26
5-Ethyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)IH-pyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 5ethyl-l,2-dihydro-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3//-pyrazol-3-onu namísto 1,2-dihydro-4[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-37/-pyrazol-3-onu.
'H-NMR (CDC13) δ ppm:
1,13 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,452,55 (2H, m), 3, 50-3,70 (2H, m), 3,80-3, 90 (IH, m), 4,05^1,20 (IH, m), 4,31 (IH, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,55-5, 65 (IH, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,10-7,20(2H, m), 8,809,20 (IH, brs).
Kontrolní příklad 27
4-[(4-Isopropylfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-P-D-glukopyranosyloxy)1/7-pyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 1,2-dihydro—4-[(4-isopropylfenyl)methy l]-5-methyl-3/7-pyrazol-3-onu namísto 1,2-dihydro4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3/7-pyrazol-3-onu.
'H-NMR (CDC13) δ ppm:
1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,85 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,752,90 (IH, m), 3,56 (IH, d, J = 15,8 Hz), 3,63 (IH, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (IH, m), 4,05^1,20 (IH, m), 4,31 (IH, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (IH, m), 7,00-7,15 (4H, m), 8,70-9,30 (IH, brs).
Kontrolní příklad 28
4-[(4-Methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-3-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-177-pyrazol
Do roztoku 1,2-dihydro-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3H-pyrazol-3-onu (2,0 g) v acetonitrilu (100 ml) se přidala acetbrom-a-D-glukóza (3,1 g) a uhličitan draselný (1,1 g) a směs se míchala při teplotě místnosti přes noc. Do reakční směsi se přidala voda a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se propláchla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a sušila nad bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: hexane ku ethylacetátu = 1:1), čímž se získal 4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-3-D-glukopyranosyloxy)-5-tTÍfluormethyl-l//pyrazol (2,0 g).
'H-NMR (CDC13) δ ppm:
1,91 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,73 (2H, s), 3, 75-3,90 (IH, m), 4,15^1,35 (2H, m), 5,15-5,65 (4H, m), 7,00-7,20 (4H, m).
Kontrolní příklad 29
4-Benzyl-3-(2,3,4,6-tetra-(9-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-lf/-pyrazol
-29CZ 305971 B6
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 28 za použití 4benzyl-1,2-dihydro-5-trifluormethyl-3//-pyrazol-3-onu namísto 1,2-dihydro-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5“trifluormethyl-3/7-pyrazol-3-onu.
'H-NMR (CDCI3) δ ppm:
1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,70-3,90 (3H, m), 4,15^1,30 (2H, m), 5,10-5,50 (4H, m), 7,10-7,30 (5H, m).
Kontrolní příklad 30
4-[(4-Methoxyfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-|3-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1 //-pyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 28 za použití 1,2-dihydro-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3H-pyrazol-3-onu namísto 1,2dihydro-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3J7-pyrazol-3-onu.
'H-NMR (CDC13) δ ppm:
1,93 (3H, s), 2,03 (3H, s) 2,05 (3H, s), 2,09 (3H, s), 3,65-3,75 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,75-3,90 (1H, m), 4,15-4,35 (2H, m), 5,10-5,45 (4H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m)
Kontrolní příklad 31
4-[(4—Methoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-E>-glukopyranosyloxy)1/f-pyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 1,2-dihydro-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3//-pyrazol-3-on namísto 1,2-dihydro-4[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu.
'H-NMR (CDC13) δ ppm:
1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,45-3, 65 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 2,2, 12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (lH,m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m).
Kontrolní příklad 32
4-Benzyl-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-3-D-glukopyranosyloxy)~17/-pyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 4benzyl-1,2-dihydro-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu namísto 1,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyí)methyl]-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu.
'H-NMR (CDC13) δ ppm:
1,86 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,11 (3H, s), 3,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,66 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H, m), 5,50-5,65 (1H, m), 7,05-7,30 (5H, m), 8,75-9,55 (1H, brs).
Kontrolní příklad 33
4-[(4-Methoxyfeny l)methyl]-1,5-dimethyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acety Ι-β-D-glukopyranosy 1oxy)pyrazol
-30CZ 305971 B6
Suspenze 4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3A6-tetra-O-acetyl-|3-D-glukopyranosyloxy)-lH-pyrazolu (18 mg), uhličitanu draselného (14 mg) ajodmethanu (4,7 mg) v acetonitrilu (2 ml) se míchala přes noc při 75 °C. Reakční směs se přefiltrovala přes celite a filtrát se zbavil rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval preparativní tenkovrstvou chromatografií na silikagelu (vývojové rozpouštědlo: benzene/acetone = 2/1), čímž se získal 4-[(4-methoxyfeny l)methyl]-1,5-<limethyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-P-D-glukopyranosyloxy)pyrazol (4 mg)· 'H-NMR (CDC13) δ ppm:
1,90 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3, 45-3,60 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,80-3, 90 (IH, m), 4,13 (IH, dd, J = 2,4, 12,4 Hz), 4,29 (IH, dd, J = 4,1, 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H, m), 5,50-5,60 (IH, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m).
Kontrolní příklad 34 l-Methyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-(9-acetyl-P-D glukopyranosyloxy)5-trifluormethylpyrazol
Suspenze 4-[(4-metylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-P-D-glukopyranosyloxy)5-trifluormethyl-l//-pyrazolu (30 mg), uhličitanu draselného (8,0 mg) ajodmethanu (8,2 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml) se míchala přes noc při 75 °C. Reakční směs se přefiltrovala přes celite a filtrát se zbavil rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval preparativní tenkovrstvou chromatografií na silikagelu (vývojové rozpouštědlo: dichlormethan ku ethylacetátu = 5/1), čímž se získal 1 -methyl—4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyΙ-β-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethylpyrazol (13 mg).
'H-NMR (CDC13) δ ppm:
1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,65-3,95 (6H, m), 4,14 (IH, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,29 (IH, dd, J = 4,3, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,65 (IH, m), 7,00-7,20 (4H, m).
Kontrolní přiklad 35
Ethyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3A6-tetra-O~acetyl-[3-D-glukopyranosyloxy)-5trifluormethylpyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 34 za použití jodethanu namísto jodmethan.
'H-NMR (CDC13) δ ppm:
1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,90 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,80-3,90 (IH, m), 4, 05^4,20 (3H, m), 4,27 (IH, dd, J = 4,5, 12,4 Hz), 5,10-5,35 (3H, m), 5,55-5, 65 (IH, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m).
Kontrolní příklad 36
4-[(4-Methylthiofenyl)methyl]-l-propyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)5-trifluormethylpyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 34 za použití 1— jodpropanu namísto jodmethanu.
-31 CZ 305971 B6 ]H-NMR (CDCI3) δ ppm:
0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,75-1,90 (2H, m), 1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 3,90-4, 05 (2H, m), 4,12 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 4,5, 12,4 Hz), 5,10-5,35 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m) 7,00-7,10 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m).
Kontrolní příklad 37
3-(P-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-l//-pyrazol
Do roztoku 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-3-D-glukopyranosyloxy)-l//-pyrazolu (61 mg) v ethanolu (3 ml) se přidal 1 mol/l vodný roztok hydroxidu sodného (0,53 ml), a směs se 2 h míchala při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a zbytek se purifikoval extrakcí pevné fáze na ODS (vymývací rozpouštědlo: destilovaná voda; eluční soustava: methanol), čímž se získal 3-([3-D-glukopyranosyloxy)—4[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-l//-pyrazol (39 mg).
'H-NMR (CDCh) δ ppm:
1,26 (6H, d, J = 5,9 Hz), 2,05 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3, 55-3,75 (3H, m), 3,75-3,90 (1H, m), 4,45^1,60 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6, 80 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m).
Kontrolní příklad 38
3-(p-D-Glukopyranosyloxy)-5-methyl-4-[(4-propylfenyl)methyl]-l/7-pyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 5methyM-[(4-propylfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-P-D-glukopyranosyloxy )-1//pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)-methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-Dglukopyranosy loxy)-1 //-pyrazolu.
'H-NMR (CDC13) δ ppm:
0,91 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50-1,65 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,45-2,60 (2H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3, 55-3,75 (3H, m), 3,83 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,00-5,10 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m).
Příklad 39
3-(|3-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-isobutylfenyl)methyl]-5-methyl-l//-pyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4[(4-isobutyl-fenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-P-D-glukopyranosy loxy )l//-pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)-methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-PD-glukopyranosyloxy)-1 //-pyrazolu.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
0,87 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,70-1,90 (1H, m), 2,04 (3H, s), 2,41 (2H, d, J = 7,1 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,95-7,15 (4H, m).
Kontrolní příklad 40
3-(P-D-Glukopyranosyloxyj-5-methyl-4-[(4-propoxyfenyl)methyl]-l//-pyrazol
-32CZ 305971 B6
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 5methyl-4-[(4-propoxyfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-[3-D-glukopyranosyloxy )-1//pyrazolu namísto 4-[ (4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-3-Dglukopyranosy loxy )-1 //-pyrazol u.
'H-NMR (CD3OD) 8 ppm:
1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,05 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,75 (3H, m), 3,80-3,90 (3H, m), 5,00-5,10 (IH, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
Kontrolní příklad 41
4-[(4-Ethoxyfenyl)methyl]-3-(3-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-17/-pyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4[(4—ethoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy )-1//pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)-methyl]-5—methyl-3—(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-P-D— glukopyranosyloxy)-1 //pyrazolu.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,05 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,75 (3H, m), 3,80-3,90 (IH, m), 3,97 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,00-5,10 (IH, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
Kontrolní příklad 42
3-(P-D-Glukopyranosyloxy)-5-methyM-[(4-trifluormethylfenyl)methyl]-l//-pyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 5methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-(3-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-trifluormethylfenyl)methyl]-1//-pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-Oacety Ι-β-D-glukopyranosyloxy)-1 //-pyrazolu.
‘H-NMR (CD3OD) δ ppm:
2,08 (3H, s), 3,20-3,40 (4H, m), 3,67 (IH, dd, J = 5,0, 11,9 Hz), 3,75-3,90 (3H, m), 5,00-5,10 (IH, m), 7,30-7,45 (2H, m), 7,45-7,60 (2H, m).
Kontrolní příklad 43
4-[(4-/erc.Butylfenyl)methyl]-3-(3-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-l//-pyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4[(4-/erc.butylfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-3-D-glukopyranosyloxy)l//-pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-|3D-glukopyranosyloxy)-l//-pyrazolu.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,28 (9H, s), 2,06 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (IH, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,20-7,30 (2H, m).
Kontrolní příklad 44
4-[(4-Butoxyfenyl)methyl]-3-(p-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-l //-pyrazol
-33CZ 305971 B6
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4[(4-butoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-P-D-glukopyranosyloxy )-1/7pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyH3-Dglukopyranosyloxy)-1//-pyrazolu.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40-1,55 (2H, m), 1,65-1,80 (2H, m), 2,05 (3H, s), 3,30-3,45 (4H, m), 3,60-3,75 (3H, m), 3,83 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,00-5,10 (1H, m), 6,706,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
Kontrolní příklad 45
3-(3-D-Glukopyranosyloxy)-5-methyM-[(4-methylthiofenyl)methyl]-l//-pyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 5methyM-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-P-D-glukopyranosyloxy)1 //-pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methy 1-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-pD-gluko-pyranosy loxy)-1 //-pyrazolu.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
2,06 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,20-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,05-7,20 (4H, m).
Kontrolní příklad 46
5-Ethyl-3-(3-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-l//-pyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 5ethyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-C>-acetyl-P-D-glukopyranosyloxy)-l//pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-(3-Dglukopyranosyloxy)-l//-pyrazol.
‘H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,06 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 2,47 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,80 (3H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,10-7,20 (4H, m).
Kontrolní příklad 47
3-(p-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropylfenyi)methyl]-5-methyl-l//-pyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4[(4-isopropylfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)l//-pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-3D-glukopyranosy loxy)-1 //-pyrazol.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,05 (3H, s), 2,75-2,90 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m).
Kontrolní příklad 48
3-(P-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethyl-l//-pyrazol
-34CZ 305971 B6
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3A6-tetra-(9-acetyl-fJ-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-I#-pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methy 1-3-(2,3,4,6-tetra-Oacetyl-3-D-glukopyranosyloxy)-17/-pyrazolu.
‘H-NMR (CD3OD) δ ppm:
2,42 (3H, s), 3,25-3,50 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 4,9, 12,0 Hz), 3,75-3,90 (3H, m), 4,90-5,10 (1H, m), 7,10-7,20 (4H, m).
Kontrolní příklad 49
4-Benzy l-3-(P-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1 /7-pyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4benzyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-l//-pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-|3-D-glukopyranosyloxy)-1 Z/pyrazol.
‘H-NMR (CD3OD) δ ppm:
3,25-3,45 (4H, m), 3,67 (1H, dd, J = 5,3, 12,0 Hz), 3,80-3, 95 (3H, m), 4,97 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,05-7,25 (5H, m).
Kontrolní příklad 50
3-(p-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-tri-fluormethyl-l//-pyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4[(4-methoxyfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-3-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-l/f-pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-(9acetyl-P-D-glukopyranosyloxy)-l/Z-pyrazolu.
‘H-NMR (CD3OD) δ ppm:
3,25-3,45 (4H, m), 3,67 (1H, d, J = 5,4, 12,1 Hz), 3,73 (3H, s), 3,75-3,90 (3H, m), 4, 90-5,00 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
Kontrolní příklad 51
3-(P-D-Glukopyranosyloxy)—4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methyl-177-pyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4[(4-methoxyfeny )methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy )-1/7pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-P-Dglukopyranosy loxy)-1 //-pyrazol.
‘H-NMR (CD3OD) δ ppm:
2,04 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3, 80-3,90 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
Kontrolní příklad 52
4-Benzyl-3-(P-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-l//-pyrazol
-35CZ 305971 B6
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4benzyl-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-P-D-glukopyranosyloxy)-l//-pyrazolu namísto 4[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-3-D-glukopyranosyloxy)1//-pyrazolu.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
2,05 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (IH, m), 7,05-7,25 (5H, m).
Kontrolní přiklad 53
3-(p-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-l,5-dimethylpyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4[(4-methoxyfenyl)methyl]-l,5-dimethyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-f3-D-glukopyranosyloxy)pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methy 1-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-Dglukopyranosyloxy)-1 //-pyrazolu.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
2,06 (3H, s), 3, 25-3,45 (4H, m), 3,55-3,70 (6H, m), 3,73 (3H, s), 3,75-3,90 (IH, m), 5,00-5,10 (IH, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
Kontrolní příklad 54
3-(3-D-Glukopyranosyloxy)-l-methyM-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethylpyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 1methyl^l-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-[3-D-glukopyranosyloxy)-5trifluormethylpyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-0acetylp—D-glukopyranosyloxy)-l//-pyrazolu.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
2,42 (3H, s), 3,30-3,50 (4H, m), 3,69 (IH, dd, J = 4,7, 12,0 Hz), 3,75-3,90 (6H, m), 5,25-5,35 (IH, m), 7,05-7,20 (4H, m).
Kontrolní přiklad 55
1—Ethyl—3—(β—D-glukopyranosyloxy)-4—[(4—methylthiofenyl)—methyl]—5—trifluormethylpyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 1ethyM-[(4-methylthiofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-|3-D-glukopyranosyloxy)-5trifluormethylpyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-Oacetyl-|3-D-glukopyranosy loxy)-1 //-pyrazolu.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,42 (3H, s), 3,30-3,50 (4H, m), 3,60-3,75 (IH, m), 3,75-3,90 (3H, m), 4,14 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,25-5,35 (IH, m), 7,05-7,20 (4H, m).
Kontrolní příklad 56
3-(|3-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-l-propyl-5-trifluormethylpyrazol
-36CZ 305971 B6
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4[(4-methylthiofenyl)methyl]-l-propy 1-3-(2,3 A6-tetra-O-acetyl-P-D-glukopyranosyloxy)-5trifluormethylpyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methy 1-3-(2,3,4,6-tetra-Oacety Ι-β-D-glukopy ranosy loxy)-1 //-pyrazolu.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,75-1,90 (2H, m), 2,42 (3H, s), 3,30-3,50 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 4,9, 12,0 Hz), 3,75-3,90 (3H, m), 4,00-4,10 (2H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 7,05-7,20 (4H, m).
Kontrolní příklad 57
3-(3-D-Glukopyranosyloxy)-5-methyl—4-[(4-methylfenyl)methyl]-l//-pyrazol
5-Methyl-4-[(4-methylfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-|3-D-glukopyranosyloxy)1/7-pyrazol se připravil podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 1,2— dihydro-5-methyl^-[(4-methylfenyl)methyl]-3//-pyrazol-3-onu namísto 1,2-dihydro-4-[(4isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu. Načež se titulní sloučenina připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 5-methyl^l-[(4-methylfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-P-D-glukopyranosyloxy)- l/f-pyrazolu namísto [(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-l//pyrazolu.
’H-NMR (CD3OD) δ ppm:
2,04 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,95-7,15 (4H, m).
Kontrolní příklad 58
4-[(4-Ethylfenyl)methyl]-3-(P-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-17/-pyrazol
4-[(4-Ethylfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-l//pyrazol se připravil podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 17 za použití 4-[(4-ethylfenyl)methyl]-l ,2-dihydro-5-methyl-3//-pyrazol-3-onu namísto 1,2-dihydro-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3H-pyrazol-3-onu. Načež se titulní sloučenina připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4—[(4—ethylfenyl)methyl]—5— methyl-3—(2,3,4,6—tetra-O-acetyl—β-D-glukopyranosyloxy)-1H—pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-|3-D-glukopyranosyloxy)-l/7pyrazolu.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,04 (3H, s), 2,57 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,95-7,20 (4H, m).
Kontrolní příklad 59
3-(|3-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-methylfenyl)methyl]-5-trifluormethyl-l//-pyrazol
4-[(4-Methylfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-3-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1//-pyrazol se připravil podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 28 za použití 1,2-dihydro-4-[(4-methylfenyl)methyl]-5-trifluor-methyl-3//-pyrazol-3-onu namísto 1,2dihydro-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3//-pyrazol-3-onu. Načež se titulní sloučenina připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4-[(4
-37CZ 305971 B6 methylfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl1//-pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-C>-acetyl-pD-glukopyranosyloxy )-1//-pyrazolu.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
2,25 (3H, s), 3,20-3,45 (4H, m), 3,55-3,70 (1H, m), 3,70-3,90 (3H, m), 4,80^,95 (1H, m), 6,90-7,15 (4H, m).
Kontrolní příklad 60
4-[(4-Ethylfenyl)methyl]-3-(P-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-l//-pyrazol
4-[(4-Ethylfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-[3-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1//-pyrazolu se připravil podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 28 za použití 4-[(4-ethy lfenyl)methyl]-l ,2-dihydro-5-trifluormethyl-3//-pyrazol-3-onu namísto 1,2dihydro-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3//-pyrazol-3-onu. Načež se titulní sloučenina připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4-[(4ethylfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-|3-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-l//pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-P-Dglukopyranosyloxy)-1 //-pyrazolu.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,50-2, 60 (2H, m), 3,15-3,40 (4H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,70-3,90 (3H, m), 4,80^1,95 (1H, m), 6,95-7,15 (4H, m).
Kontrolní příklad 61
3-(p-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropylfenyl)methyl]-5-trifluormethyl-l//-pyrazol
4-[(4-Isopropylfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-(9-acetyl-P-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1//-pyrazol se připravil podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 28 za použití 1,2-dihydro^4-[(4-isopropylfenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3//-pyrazol-3-onu namísto 1,2dihydro-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3//-pyrazol-3-onu. Načež se titulní sloučenina připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití [(4-isopropylfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl1 //-pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-[3D-glukopyranosy loxy)-1 //-pyrazol.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,15-3,40 (4H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,70-3,90 (3H, m), 4,80-4,95 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m).
Kontrolní příklad 62
4-[(4-Chlorofenyl)methyl]-3-(3-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-7//-pyrazol
4-[(4-Chlorofenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-P-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethy 1-1//-pyrazol se připravil podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 28 za použití 4-[(4-chlorfenyl)methyl]-l ,2-dihydro-5-trifluormethyl-3//-pyrazol-3-onu namísto 1,2dihydro-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5-trifluormethyl-3//-pyrazol-3-onu. Načež se titulní sloučenina připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 37 za použití 4—[(4— chlorfenyl)methyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acety l-(3-D-glukopyranosyloxy)-5-trifluormethyl-1H
-38CZ 305971 B6 pyrazolu namísto 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-p-Dglukopyranosy loxy)-1 H-pyrazol.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
3,20-3,40 (4H, m), 3,55-3,70 (IH, m), 3,75-3,90 (3H, m), 4,80-4,95 (IH, m), 7,10-7,25 (4H, m).
Kontrolní příklad 63
3—(β-D-Glukopyranosyloxy)—4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-l-propylpyrazol
Do suspenze 3—([3-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-l Hpyrazol (50 mg) a uhličitanu česného (0,20 g) v Λ/TV-dimethylformamidu (1 ml) se při 50 °C přidal 1-jodpropan (0,036 ml) a směs se míchala přes noc. Do reakční směsi se přidala voda a výsledná směs se purifikovala extrakcí pevné fáze na ODS (vymývací rozpouštědlo: destilovaná voda, eluční činidlo: methanol). Výsledný polotuhý materiál se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan ku methanolu = 8/1), čímž se získal 3-(βD-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-l-propylpyrazol (28 mg).
'H-NMR (CDjOD) δ ppm:
0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,95 (3H, m), 4,40^1,60 (IH, m), 5,00-5,10 (IH, m), 6,70-6, 80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m).
Kontrolní příklad 64 l-Ethyl-3-(3-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropylfenyl)methyl]-5-methylpyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 63 za použití jodethanu namísto 1-jodpropanu.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,08 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,90 (IH, m), 3,96 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,40-4,60 (IH, m), 5,00-5,10 (IH, m), 6,706,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m).
Kontrolní příklad 65 l-Ethyl-3-(P-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 63 za použití 3(P-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methyl-l H-pyrazolu namísto 3-(βD-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-l/7-pyrazolu a za použití jodethanu namísto 1-iodpropanu.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,29 (3H, t, J= 7,1 Hz), 2,07 (3H, s), 3,20-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (6H, m), 3,82 (IH, dd, J=2,0, 12,0 Hz), 3,90-4,05 (2H, m), 5,00-5,10 (IH, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m).
-39CZ 305971 B6
Kontrolní příklad 66
3-(3-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methyl-l-propylpyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 63 za použití 3([3-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5—methyl-1 H-pyrazolu namísto 3-(βD-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-l//-pyrazolu.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
0,87 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,35-3,45 (4H, m), 3, 60-3,75 (3H, m), 10 3,73 (3H, s), 3,75-3,85 (1H, m), 3,85-3,95 (2H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m),
7,00-7,15 (2H, m).
Kontrolní příklad 67 l-Ethyl^-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-3-(3-D-glukopyranosyloxy)-5-methylpyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 63 za použití 4[(4-ethoxyfenyl)methyl]-3-(P-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-l/f-pyrazolu namísto 3-(β20 D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-177-pyrazolu a za použití jodethanu namísto 1-jodpropanu.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,07 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3, 90-4,00 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,00-7,15 25 (2H, m).
Kontrolní příklad 68
4-[(4-Ethoxyfeny l)methy l]-3-(P-D-glukopyranosy loxy)-5-methy 1-1 -propylpyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 63 za použití 4[(4-ethoxyfenyl)methyl]-3-(P-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-l//-pyrazolu namísto 3-(βD-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-l//-pyrazolu.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
0,87 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,81 (1H, dd, J = 2,1, 12,1 Hz), 3, 85^1,05 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6, 70-6,85 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m).
Kontrolní příklad 69 l-Ethyl^l-[(4-ethylfenyl)methyl]-3-(p-D-glukopyranosyloxy)-5-methylpyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 63 za použití 4[(4-ethylfenyl)methyl]-3-(P-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-l//-pyrazolu namísto 3—(β—Ε>— glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-l//-pyrazolu a za použití jodethanu namísto 1-jodpropanu.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,17 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,06 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55- 3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,90-4,00 (2H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,007,15 (4H, m).
-40CZ 305971 B6
Kontrolní příklad 70
4-[(4-Ethylfenyl)methyl]-3-(P-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-l“propylpyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 63 za použití 4[(4-ethylfenyl)methyl]-3-(p-D-glukopyranosyloxy)-5-methy 1-17f-pyrazolu namísto 3-(β-ϋglukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-l//-pyrazolu.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3, 95 (6H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m).
Kontrolní příklad 71 l-Butyl-3-(P-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 63 za použití 1bromobutanu namísto 1-jodpropanu.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,20-1,40 (8H, m), 1,60-1,75 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,81 (1H, dd, J = 2,1, 12,0 Hz), 3,91 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,45-4,55 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m).
Kontrolní příklad 72
3-(P-D-Glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním příkladu 63 za použití 2bromopropanu namísto 1-jodpropanu.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,30-1,40 (6H, m), 2,08 (3H, s), 3,15-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,78 (1H, dd, J = 2,3, 12,0 Hz), 4,35^1, 45 (1H, m), 4,45^1,55 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H,m).
Kontrolní příklad 73
4-[(4-Ethylthiofenyl)methyl]-l ,2-dihydro-5-methyl-3 H-pyrazol-3-on
Do roztoku 4-ethylthiobenzylalkoholu (8,3 g) a triethylaminu (6,9 ml) v tetrahydrofuranu (200 ml) při 0 °C se přidal methansulfonylchlorid (3,8 ml) a směs se 1 h míchala. Nerozpustný materiál se odstranil filtrací. Získaný roztok 4-ethylthiobenzylmethansulfonátu v tetrahydrofuranu se přidal do suspenze hydridu sodného (60 %, 2,2 g) a methylacetacetátu (5,3 ml) v 1,2dimethoxyethanu (200 ml) a směs se míchala při 80 °C přes noc. Do reakční směsi se přidal nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se extrahovala diethyletherem. Organická vrstva se propláchla solankou, sušila nad bezvodým síranem horečnatým, a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Do roztoku zbytku v toluenu (150 ml) se přidal hydrazin monohydrát (7,2 ml) a směs se 1 h míchala při 80 °C. Reakční směs se ochladila na 0 °C a míchala další 1 h. Výsledná sraženina se jímala filtrací a propláchla vodou a hexanem, čímž se získal 4—[(4-ethylthiofenyl)methyl]-l,2-dihydro-5-methyl-3H-pyrazol-3-on (1,5 g).
-41 CZ 305971 B6 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,00 (3H, s), 2,90 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,51 (2H, s), 7,05-7,15 (2H, m), 7,15-7,25 (2H, m).
Kontrolní přiklad 74
4-[(4-Ethylthiofenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-|3-D-glukopyranosyloxy)1/f-pyrazol
Do suspenze 4-[(4-ethylthiofenyl)methyl]-l,2-dihydro-5-methyl-377-pyrazol-3-onu (1,6 g) a acetbrom-a-D-glukózy (2,9 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidal uhličitan stříbrný (2,1 g) a směs se míchala při 60 °C přes noc za tlumeného světla. Reakční směs se purifikovala sloupcovou chromatografií na aminopropylsilikagelu (eluční činidlo: tetrahydrofuran) a dále sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: hexan ku ethylacetátu = 1/3), čímž se získal 4—[(4— ethylthiofeny l)methy l]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acety Ι-β-D glukopyranosyloxy)-1Hpyrazol (1,4 g).
'H-NMR (CDClj) δ ppm:
1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,89 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,56 (IH, d, J = 15,9 Hz), 3,62 (IH, d, J = 15,9 Hz), 3,80-3,90 (IH, m), 4,13 (IH, dd, J = 2,3, 12,6 Hz), 4,31 (IH, dd, J = 3,9, 12,6 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,55-5,65 (IH, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,15-7,25 (2H, m), 8,79 (IH, brs).
Kontrolní příklad 75
4-[(4-Ethylthiofenyl)methyl]-3-(p-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-lJ7-pyrazol
Do roztoku 4-[(4-ethylthiofenyl)methyl]-5-methyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-P-D-glukopyranosyloxy)-l//-pyrazolu (1,3 g) v methanolu (10 ml) se přidal methoxid sodný (28% methanolový roztok, 0,13 ml), a směs se 1 h míchala při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustila za sníženého tlaku a zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan ku methanolu = 5/1), čímž se získal 4-[(4-ethylthiofenyl)methyl]-3-(P-Dglukopyranosyloxy)-5-methyl-l/f-pyrazol (0,87 g).
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,06 (3H, s), 2,88 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,30-3,45 (4H, m), 3,60-3,80 (3H, m), 3,80-3,90 (IH, m), 5,00-5,10 (IH, m), 7,10-7,30 (4H, m).
Kontrolní příklad 76 l-(Benzyloxykarbonyl)-3-(3-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5methylpyrazol
Do roztoku 3-(3-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-lZ/-pyrazolu (1,3 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidal N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimid (1,6 g) a směs se vařila přes noc pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustila za sníženého tlaku a zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan ku methanolu = 10/1), čímž se získal l-(benzyloxykarbonyl)-3-(P-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4isopropoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazol (1,3 g).
-42CZ 305971 B6 lH-NMR (CDCh) δ ppm:
1,27 (6H, d, J = 6,3 Hz), 2,35 (3H, s), 3,45-3,70 (6H, m), 3,76 (1H, dd, J = 4,5, 12,0 Hz), 3,85 (1H, dd, J - 2,8, 12,0 Hz), 4,40-4,50 (1H, m), 5,30-5, 40 (2H, m), 5,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,706,80 (2H, m), 6,95-7,05 (2H, m), 7,25-7,50 (5H, m).
Kontrolní příklad 77 l-(Benzyloxykarbonyl)-3-(6-O-ethoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazol
Do roztoku l-(benzyloxykarbonyl)-3-([3-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4- isopropoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazolu (0,20 g) ve 2,4,6-trimethylpyridinu (4 ml) se přidal ethylchlorformiát (0,092 ml) a směs se 1 den míchala při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidala a monohydrát kyseliny citrónové a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva propláchla vodou, sušila nad bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se purifíkoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan ku methanolu = 10/1), čímž se získal l-(benzyloxykarbonyl)-3-(6-O-ethoxykarbonyl-p-Dglukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazol (0,17 g).
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 2,36 (3H, s), 3,30-3,50 (3H, m), 3,50-3,75 (3H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,25-4,35 (1H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 4,45-4,60 (1H, m), 5,355,45 (2H, m), 5,45-5, 60 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m), 7,30-7,55 (5H, m).
Kontrolní příklad 78 l-(Benzyloxykarbonyl)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-3-(6-O-methoxykarbonyl-|3-Dglukopyranosyloxy)-5-methylpyrazol
Titulní sloučenina se připravila podobným způsobem jako v kontrolním přikladu 77 za použití methylchlorformiátu namísto ethylchlorformiátu.
'H-NMR (CDC13) δ ppm:
1,30 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,43 (3H, s), 3,45 - 3,70 (6H, m), 3,78 (3H, s,), 4,39 (1H, dd, J = 2,2, 11,8 Hz), 4,40 - 4,55 (2H, m), 5,38 (2H, s), 5,40-5,50 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,30-7,50 (5H, m).
Příklad 1
3-(6-O-Ethoxykarbonyl-3-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol
Do roztoku 3-(3-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5methylpyrazolu (0,10 g) ve 2,4,6-trimethylpyridinu (1 ml) se přidal ethylchlorformiát (0,072 g) a směs se míchala při teplotě místnosti přes noc. Do reakční směsi se přidal monohydrát kyseliny citrónové (3,3 g) a voda a výsledná směs se purifikovala ODS extrakcí pevné fáze (vymývací rozpouštědlo: destilovaná voda, eluční činidlo: methanol). Další purifikace sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan ku methanolu = 10/1) a rekrystalizace (rekrystalizační rozpouštědlo: ethylacetát a hexan = 1/3) poskytly 3-(6-O-ethoxykarbonyl-f)-Dglukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol (0,084 g).
-43CZ 305971 B6 'H-NMR (CD3OD)5ppm:
1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,26 (6H, d, J = 5,8 Hz), 1,30-1,40 (6H, m), 2,07 (3H, s) , 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,21 (1H, dd, J = 5,4, 11,6 Hz), 4,34 (1H, dd, J = 1,7, 11,6 Hz), 4,35^1,45 (1H, m), 4, 45-4,55 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m).
Příklady 2 až 14
Sloučeniny, jejichž seznam uvádí tabulka 1, se připravily z odpovídajícího výchozího materiálu obdobným způsobem jako v příkladu 1.
OH
i
R
[Tabulka 1]
Přiklad | R | R2 | Q |
2 | Methyl | Methoxy | Methyl |
3 | Methyl | Methylthio | Trifluormethyl |
4 | Ethyl | Methylthio | Trifluormethyl |
5 | Propyl | Methylthio | Trifluormethyl |
6 | Propyl | Isopropoxy | Methyl |
7 | Ethyl | Isopropoxy | Methyl |
8 | Ethyl | Methoxy | Methyl |
9 | Propyl | Methoxy | Methyl |
10 | Ethyl | Ethoxy | Methyl |
11 | Propyl | Ethoxy | Methyl |
12 | Ethyl | Ethyl | Methyl |
13 | Propyl | Ethyl | Methyl |
14 | Butyl | Isopropoxy | Methyl |
Příklad 15
4-[(4-Isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-3-(6-O-methoxykarbonyl-3-E)-glukopyranosyloxy)-5-methylpyrazol
-44CZ 305971 B6
Titulní sloučenina se připravila stejným způsobem jako v příkladu 1 za použití methylchlorformiátu namísto ethylchlorformiátu.
‘H-NMR(CD3OD) δ ppm:
1,26 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,30-1,40 (6H, m), 2,07 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,22 (1H, dd, J = 5,2, 11,7 Hz), 4,35 (1H, dd, J = 2,1, 11,7 Hz), 4,35^1,45 (1H, m), 4,45-4,60 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m).
Příklad 16
3-(6-O-Isobutyloxykarbonyl-P-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol
Titulní sloučenina se připravila stejným způsobem jako v příkladu 1 za použití isobutylchlorformiátu namísto ethylchlorformiátu.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
0,90 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,26 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,30-1,40 (6H, m), 1, 80-2,00 (1H, m), 2,07 (3H, s), 3,25-3,50 (4H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 3,80-3,90 (2H, m), 4,21 (1H, dd, J = 5,2, 11,5 Hz), 4,36 (1H, dd, J = 1,8, 11,5 Hz), 4,35^1,45 (1H, m), 4,45^1,55 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m).
Příklad 17
4-[(4-Isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methyl-3-(6-(9-propiony Ι-β-D-glukopyranosyloxy)pyrazol
Do roztoku 3-(|3-D-glukopyranosyloxy)-4—[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5methylpyrazolu (0,10 g) ve 2,4,6-trimethylpyridinu (1 ml) se při 0 °C přidal propionylchlorid (0,072 g) a směs se 5 h míchala. Do reakční směsi se přidal monohydrát kyseliny citrónové (3,3 g) a voda a výsledná směs se purifíkovala ODS extrakcí pevné fáze (vymývací rozpouštědlo: destilovaná voda, eluční činidlo: methanol). Další purifikace sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan ku methanolu = 10/1) poskytla 4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methyl-3-(6-O-propionyl-P-D-glukopyranosyloxy)pyrazol (0,074 g). 'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,05 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,26 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,30-1,40 (6H, m), 2,07 (3H, s), 2,27 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,18 (1H, dd, J= 5,6, 11,8 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 2,2, 11,8 Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m).
Příklad 18
3-(6-O-Acetyl-[3-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5methylpyrazol
Titulní sloučenina se připravila stejným způsobem jako v příkladu 17 za použití acetylchloridu namísto propionylchloridu.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,26 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,30-1,40 (6H, m), 1,98 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,603,70 (2H, m), 4,16 (1H, dd, J = 5,6, 11,8 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 2,0, 11, 8 Hz), 4,35^4,55 (2H,
m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-7,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m).
-45CZ 305971 B6
Příklad 19
3-(6-O-Butyryl-[3-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5methylpyrazol
Titulní sloučenina se připravila stejným způsobem jako v příkladu 17 za použití butyrylchloridu namísto propionylchloridu.
1H-NMR(CD3OD)8ppm:
0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,30-1,40 (6H, m), 1,50-1,65 (2H, m), 2,07 (3H, s), 2,15-2,30 (2H, m), 3,25-3,50 (4H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,17 (IH, dd, J = 5,7, 11,9 Hz), 4,31 (IH, dd, J = 2,0, 11,9 Hz), 4,30^1,55 (2H, m), 5,00-5,10 (IH, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m).
Příklad 20
4-[(4-Isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methyl-3-(6-(2-pivaroyl-[3-D-glukopyranosyloxy)pyrazol
Titulní sloučenina se připravila stejným způsobem jako v příkladu 17 za použití pivaloylchloridu namísto propionylchloridu.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,10 (9H, s), 1,26 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,30-1,40 (6H, m), 2,06 (3H, s), 3,30-3,45 (4H, m), 3, 603,70 (2H, m), 4,16 (IH, dd, J = 5,8, 11,7 Hz), 4,30 (IH, dd, J = 2,0, 11,7 Hz), 4,30-4,55 (2H, m), 5,05-5,15 (IH, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m).
Příklad 21 l-Ethoxykarbonyl-3-(6-O-ethoxykarbonyl-P-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-ethylthiofenyl)methyl]-5-methylpyrazol
Do roztoku 4-[(4-ethylthiofenyl)methyl]-3-(3-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-l//-pyrazolu (0,03 g) ve 2,4,6-trimethylpyridinu (0,5 ml) se přidal ethylchlorformiát (0,021 ml) a směs se míchala při teplotě místnosti přes noc. Do reakční směsi se přidal 10% vodný roztok kyseliny citrónové a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval preparativní tenkovrstvou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan ku methanolu = 10/1), čímž se získal 1 ethoxykarbonyl-3—(6—O-ethoxy karbony 1—β—D—glukopyranosyloxy)-4-[(4-ethylthiofenyl)methyl]-5-methylpyrazol (0,023 g).
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,15-1,30 (6H, m), 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,37 (3H, s), 2,87 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,35-3,50 (3H, m), 3,60-3,80 (3H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,29 (IH, dd, J = 5,3, 11,9 Hz), 4,35^1,50 (3H, m), 5, 50-5,60 (IH, m), 7,10-7,25 (4H, m).
Příklady 22 až 43
Sloučeniny, jejichž seznam uvádí tabulka 2, se připravily z odpovídajícího výchozího materiálu obdobným způsobem jako v příkladu 21.
-46CZ 305971 B6
OH
i
R
[Tabulka 2]
Přiklad | R | R2 | Q |
22 | Ethoxykarbony! | Isopropoxy | Methyl |
23 | Ethoxykarbonyl | Propyl | Methyl |
24 | Ethoxykarbonyl | Isobutyl | Methyl |
25 | Ethoxykarbonyl | Propoxy | Methyl |
26 | Ethoxykarbonyl | Ethoxy | Methyl |
27 | Ethoxykarbonyl | Trifluormethyl | Methyl |
28 | Ethoxykarbonyl | Terc.Butyl | Methyl |
29 | Ethoxykarbonyl | Butoxy | Methyl |
30 | Ethoxykarbonyl | Methylthio | Methyl |
31 | Ethoxykarbonyl | Methylthio | Ethyl |
32 | Ethoxykarbonyl | Isopropyl | Methyl |
33 | Ethoxykarbonyl | Methylthio | Trifluormethyl |
34 | Ethoxykarbonyl | Vodík | Trifluormethyl |
35 | Ethoxykarbonyl | Methoxy | Trifluormethyl |
36 | Ethoxykarbonyl | Methoxy | Methyl |
37 | Ethoxykarbonyl | Vodik | Methyl |
38 | Ethoxykarbonyl | Methyl | Methyl |
39 | Ethoxykarbonyl | Ethyl | Methyl |
40 | Ethoxykarbonyl | Methyl | Trifluormethyl |
41 | Ethoxykarbonyl | Ethyl | Trifluormethyl |
42 | Ethoxykarbonyl | Isopropyl | Trifluormethyl |
43 | Ethoxykarbonyl | Chlor | Trifluormethyl |
Příklad 44
3-(6-O-Ethoxykarbonyl-[3-D-glukopyranosyloxy)-l-(ethoxykarbonyloxymethyl)-4-[(4i o methylthiofenyl)methyl]-5-methylpyrazol
-47CZ 305971 B6
Do roztoku 3-(P~D-glukopyranosyloxy)-5-methyl—4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-lH-pyrazolu (0,11 g) ve vodě (0,5 ml) a ethanolu (0,1 ml) se přidal formaldehyd (37% vodný roztok, 0,068 ml) a směs se míchala 3 dny při 40 °C. Do reakční směsi se přidal tetrahydrofuran a bezvodý síran horečnatý a výsledný nerozpustný materiál se odstranil filtrací. Filtrát se zbavil rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil ve 2,4,6-trimethylpyridinu (1 ml). Do roztoku se přidal ethylchlorformiát (0,099 g) a směs se míchala při teplotě místnosti přes noc. Do reakční směsi se přidal monohydrát kyseliny citrónové (4 g) a voda a výsledná směs se purifikovala ODS extrakcí pevné fáze (vymývací rozpouštědlo: 10% vodný roztok kyseliny citrónové, destilovaná voda, eluční činidlo: methanol). Další purifikace sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan ku methanolu = 15:1) poskytla 3-(6-O-ethoxykarbonyl-3-D-glukopyranosyloxy)-l-(ethoxykarbonyloxymethyl)-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]-5-methylpyrazol (0,058 g).
‘H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,18 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,30-3,45 (3H, m), 3,50-3,60 (IH, m), 3,63 (IH, d, J = 16,0 Hz), 3,70 (IH, d, J = 16,0 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,28 (lH,dd, J = 4,8, 11,7 Hz), 4,39 (IH, dd, J = 2,0, 11,7 Hz), 5, 255,35 (IH, m), 5,80-5,95 (2H, m), 7,10-7,20 (4H, m).
Příklad 45 l-Acetyl-4-[(4-ethylthiofenyl)methyl]-3-(3-D-glukopyranosyloxy)-5-methylpyrazol
Do roztoku 4-[(4-ethylthiofenyl)methyl]-3-(3-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-l//-pyrazol (0,41 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidala kyselina octová (0,11 ml) a anhydrid kyseliny octové (0,18 ml) a směs se míchala při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zahustila za sníženého tlaku a do zbytku se přidal diethylether. Výsledná krystalická sraženina se jímala filtrací, čímž se získal l-acetyl-4-[(4-ethylthiofenyl)methyl]-3-(|3-D-glukopyranosyloxy)-5methylpyrazol (0,36 g).
‘H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,43 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,89 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,30-3,50 (4H, m), 3,60-3, 75 (3H, m), 3,80-3,90 (IH, m), 5,45-5,55 (IH, m), 7,10-7,30 (4H, m).
Příklad 46 l-Acetyl-3-(6-O-ethoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-ethylthiofenyl)methyl]-5methylpyrazol
Do roztoku 1 -acety M-[(4-ethy lthiofenyl)methy l]-3-(|3-D-glukopyranosy loxy)-5-methy 1pyrazolu (0,03 g) ve 2,4,6-trimethylpyridinu (0,5 ml) se přidal ethylchlorformiát (0,012 ml) a směs se míchala při teplotě místnosti přes noc. Do reakční směsi se přidal 10% vodný roztok kyseliny citrónové (5 ml) a výsledná směs se míchala při teplotě místnosti přes noc. Výsledná sraženina se jímala filtrací a propláchla 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a vodou, čímž se získal 1 -acetyl-3-(6-O-ethoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-ethylthiofenyl}methyl]-5-methylpyrazol (0,020 g).
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,41 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,88 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,30-3,40 (IH, m), 3,40-3,50 (2H, m), 3,50-3,65 (IH, m), 3,65 (IH, d, J = 15,8 Hz), 3,72 (IH, d, J = 15,8 Hz), 4,05^1,15 (2H, m), 4,27 (IH, dd, J = 6,3, 11,7 Hz), 4,42 (IH, dd, J = 2,0, 11,7 Hz), 5,40-5,55 (IH, m), 7,10-7,30 (4H, m).
-48CZ 305971 B6
Příklad 47
3-(6-O-Ethoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)^-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl177-pyrazol
Do roztoku l-(benzyloxykarbonyl)-3-(6-O-ethoxykarbonyl-P-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4isopropoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazolu (0,17 g) v tetrahydrofuranu (4 ml) se přidal 10% paladium-uhlíkový prášek a směs se 3 h míchala pod vodíkovou atmosférou při teplotě místnosti. Výsledný nerozpustný materiál se odstranil filtrací a filtrát se zbavil rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichlormethan ku methanolu =10/1), čímž se získal 3-(6-O-ethoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-4[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-5-methyl-l/f-pyrazol (0,10 g).
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 2,04 (3H, s), 3,30-3,55 (4H, m), 3,61 (1H, d, J - 15,9 Hz), 3,67 (1H, d, J = 15,9 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 4,9, 11,7 Hz), 4,38 (1H, dd, J = 2,0, 11,7 Hz), 4,45^1,60 (1H, m), 5,10-5,20 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,007,15 (2H, m).
Příklad 48
4-[(4-Isopropoxyfenyl)methyl]-3-(6-O-methoxykarbonyl-|3-D-glukopyranosyloxy)-5methyl-1 //-pyrazol
Titulní sloučenina se připravila stejným způsobem jako v přikladu 47 za použití l-(benzyloxykarbonyl)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-3-(6-O-methoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-5-methylpyrazolu namísto 1 -(benzy loxykarbonyl)-3-(6-0-ethoxykarbony Ι-β-D-glukopyranosyloxy)—4-[(4-isopropoxyfenyl )methyl]-5-methylpyrazolu.
'H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,26 (6H, d, J = 5,9 Hz), 2,04 (3H, s), 3,30-3,55 (4H, m), 3,61 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,67 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,72 (3H, s), 4,28 (1H, dd, J = 5,2, 11,7 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 1,8, 11,7 Hz), 4, 454,55 (1H, m), 5,05-5,15 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m).
Test 1
Analýza inhibičního účinku na aktivitu lidského SGLT2
1) Konstrukce plasmidového vektoru exprimujícího lidský SGLT2
Příprava cDNA knihovny pro PCR amplifikaci se provedla reverzní transkripcí celkové RNA deprivované z lidských ledvin (Ori gen) za použití oligo dT jako primeru a Preamplifikačního systému SUPERSCRIPT (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES). DNA Fragment kódující lidský SGLT2 se amplifikoval PCR reakcí, při které se výše popsaná knihovna cDNA lidské ledviny použila jako templát a následující oligo nukleotidy 0702F a 0712R, prezentované jako sekvence číslo 1, resp. 2, se použily jako primery. Amplifikovaný DNA fragment se ligoval do pCR-Blunt (Invitrogen), vektoru pro klonování za použití standardní metody kitu. Escherichia coli HB101 se transformovala běžnou metodou a následně se provedl výběr transformantů na LB agarovém médium obsahujícím 50 pg/ml kanamycin. Po extrakci a purifikaci plasmidové DNA z jednoho z transformantů, se PCR reakcí, při které se jako primery použily následující oligonukleotidy 0714F a 0715R, prezentované jako sekvence číslo 3, resp. 4, provedla amplifikace DNA fragmentu kódujícího lidský SGLT2. Amplifikovaný DNA fragment se digeroval restrikčními enzymy, Xho I a Hind III, a následně purifikoval Wizard Purification System (Promega). Tento purifikovaný DNA fragment se zavedl do odpovídajících restrikčních míst pcDNA3.1 (-)
-49CZ 305971 B6
Myc/His - B (Invitrogen), vektoru pro exprimaci fúzního proteinu. Escherichia coli HB101 se transformovala běžnou metodou a následný výběr transformantu se provedl na LB agarovém médium obsahujícím 100 pg/ml ampicillin. Po extrakci a purifikaci plasmidové DNA z tohoto transformantu se analyzovala sekvence bázi v DNA fragmentu zavedeného do míst vektoru pcDNA3,l (-) Myc/His - B umožňujících několikanásobné klonování. Tento klon měl jedinou substituci báze (ATC které kóduje isoleucin-433 bylo nahrazeno GTC) v porovnání s lidským SGLT2, který zaznamenal Wells a kol. (Am. J. Physiol., Vol. 263, str. 459-465 (1992)). Postupně se získal klon, ve kterém je isoleucin-433 nahrazen valinem. Tento plasmidový vektoru exprimující lidský SGLT2, ve kterém je peptid prezentovaný jako sekvence číslo 5 navázán na alaninový zbytek karboxylového konce, označen jako KL29.
Sekvence číslo 1 ATGGAGGAGCACACAGAGGC
Sekvence číslo 2 GGCATAGAAGCCCCAGAGGA
Sekvence číslo 3 AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC
Sekvence číslo 4 AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA
Sekvence číslo 5 KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH
2) Příprava buněk přechodně exprimujících lidský SGLT2
KL29, plasmid kódující lidský SGLT2, se transfektoval do COS-7 buněk (RIKEN CELL BANK RCB0539) elektroporaci. Elektroporace se prováděla za použití GENE PULSER II (Bio-Rad Laboratories), a to za následujících podmínek: 0,290 kV, 975 pF, 2 x 106 COS-7 buněk a 20 pg KL29 v 500 pl OPTI-MEM I média (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) v 0,4cm kyvetě. Po genovém přenosu se buňky sklidili centrifugací a resuspendovaly v OPTI-MEM I médiu (1 ml/kyveta). Do každé jamky 96-jamkové plotny se umístilo 125 pl této buněčné suspenze. Po celonoční kultivaci při 37 °C pod 5% CO2 se do každé jamky přidalo 125 pl DMEM média, které obsahovalo 10 % fetálního bovinního séra (Sanko Jyunyaku), 100 jednotek/ml nátrium penicillin G (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) a 100 pg/ml streptomycin sulfátu (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES). Tyto buňky se kultivovaly do následujícího dne a potom se použily pro měření inhibiční aktivity proti vychytávání methyl-a-D-glukopyranosidu.
3) Měření inhibiční aktivity proti vychytávání methyl-a-D-glukopyranosidu
Po rozpuštění testovaných sloučenin v dimethylsulfoxidu a naředění vychytávacím pufrem (pH 7,4 pufr obsahující 140 mM chloridu sodného, 2 mM chloridu draselného, 1 mM chloridu vápenatého, 1 mM chloridu horečnatého, 5 mM methyl-a-D-glukopyranosidu, 10 mM kyseliny 2-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]ethansulfonové a 5 mM tris(hydroxymethyl)aminomethanu), se každé z ředidel použilo jako testovací vzorek pro měření inhibiční aktivity. Po odstranění média COS-7 buněk exprimujících dočasně lidský SGLT2 se do každé jamky přidalo 200 pl pufr pro předběžné ošetření (pH 7,4 pufr obsahující 140 mM cholinchloridu, 2 mM chloridu draselného, 1 mM chloridu vápenatého, 1 mM chloridu horečnatého, 10 mM kyseliny 2—[4— (2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]ethansulfonové a 5 mM tris(hydroxymethyl)aminomethanu) a buňky se 10 min inkubovaly při 37 °C. Po odstranění pufru pro předběžné ošetření se opět přidalo 200 pl stejného pufr a buňky se 10 min inkubovaly při 37 °C. Pufr pro měření se připravil přidáním 7 pl methyl-a-D-(U-14C)glukopyranosidu (Amersham Pharmacia Biotech) do 525 pl připraveného testovaného vzorku. Pro kontrolní účely se připravil pufr pro měření bez testované sloučeniny. Pro stanovení základní hodnoty vychytávání za absence testované sloučeniny a sodíku se podobným způsobem připravil pufr pro měření základní hodnoty vychytávání, který obsahoval 140 mM cholinchloridu namísto chloridu sodného. Po odstranění pufru pro předběžné ošetření se do jamky přidalo 75 pl každého pufru pro měření, buňky inkubovaly 2 h při 37 °C. Po odstranění pufru pro měření se do každé jamky přidalo a bezprostředně potom odstranilo 200 pl
-50CZ 305971 B6 promývacího pufru (pH 7,4 pufir obsahující 140 mM cholinchloridu, 2 mM chloridu draselného, 1 mM chloridu vápenatého, 1 mM chloridu horečnatého, 10 mM methyl-a-D-glukopyranosidu, 10 mM kyseliny 2-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]ethansulfonové a 5 mM tris(hydroxymethyl)aminomethanu). Po dvou dalších průplaších se buňky solubilizovaly přidáním 75 μΐ 5 0,2 mol/1 roztoku hydroxidu sodného do každé jamky. Potom se buněčné lyzáty přenesly na PicoPlate (Packard) a do každé jamky se přidalo 150 μΐ MicroScint-40 (Packard), načež se pomocí mikroplotnového scintilačního čítače TopCount (Packard) měřila radioaktivita. Odečtem radioaktivity při základním vychytávání od hodnoty získané v případě kontrolního vzorku se získal 100% Rozdíl ve vychytávání a následně se z křivky koncentrace-inhibice metodou nejmenších io čtverců vypočetly koncentrace, při kterých se inhibuje 50 % vychytávání (IC5o). Výsledky jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 3.
[Tabulka 3]
Testovaná sloučenina | IC50 hodnota (nM) |
Kontrolní přiklad 37 | 181 |
Kontrolní příklad 38 | 441 |
Kontrolní příklad 39 | 346 |
Kontrolní příklad 40 | 702 |
Kontrolní příklad 41 | 185 |
Kontrolní příklad 45 | 84 |
Kontrolní příklad 46 | 509 |
Kontrolní příklad 47 | 441 |
Kontrolní příklad 48 | 679 |
Kontrolní příklad 50 | 415 |
Kontrolní příklad 51 | 383 |
Kontrolní příklad 54 | 835 |
Kontrolní příklad 57 | 280 |
Kontrolní příklad 58 | 190 |
Kontrolní příklad 60 | 634 |
Kontrolní příklad 72 | 369 |
WAY-123783 | >100000 |
Test 2
Test orální absorbovatelnosti
-51 CZ 305971 B6
1) Příprava vzorků pro měření koncentrace účinné látky po intravenózní injekci do ocasní žíly
Jako experimentální zvíře se použily SD krysy, které se nechaly přes noc vyhladovět (CLEA JAPAN, INC., samci, stáří 5 týdnů, 140 g až 170 g). Přidáním 1,8 ml ethanolu, 7,2 ml polyethylenglykolu 400 a 9 ml solného roztoku se rozpustilo 60 mg testované sloučeniny a následně se připravil 3,3 mg/ml roztok. Určila se tělesná hmotnost krys a roztok testované sloučeniny se intravenózně injektoval do ocasní žíly krys při plném vědomí, a to v dávce 3 ml/kg (10 mg/kg). Intravenózní injekce do ocasu se realizovala pomocí injekční jehly 26 G a Iml injekční stříkačky. Odběry krevních vzorků se provedly 2 min, 5 min, 10 min, 20 min, 30 min, 60 min a 120 min aplikaci intravenózní injekce do ocasu. Krev se odstředila a plazma se použila jako vzorek pro měření koncentrace účinné látky v plazmě.
2) Příprava vzorků pro měření koncentrace účinné látky po orálním podání
Jako experimentální zvíře se použily přes noc hladovějící SD krysy (CLEA JAPAN, INC., samec, stáří 5 týdnů, 140 g až 170 g). Testovaná sloučenina se suspendovala nebo rozpustila v 0,5% roztoku karboxymethylcelulózy sodné při koncentraci 1 mg/ml aktivní formy. Pokud se za těchto podmínek nezíská homogenní suspenze, potom se testovaná sloučenina rozpustí v ethanolu při koncentraci 100 mg/ml účinné formy a následně se přidáním tohoto roztoku do 99násobných objemů 0,5% roztoku karboxymethylcelulózy sodné se získá suspenze. Po stanovení tělesné hmotnosti zvířat se výše popsaná kapalina obsahující testovanou sloučeninu podala orálně v dávce 10 ml/kg (10 mg/kg účinné formy). Orální podání se provádělo pomocí žaludeční trubice pro kiysy a 2,5ml injekční stříkačky. Krevní vzorky se odebíraly 15 min, 30 min, 60 min, 120 min a 240 min po orálním podání. Krev se odstředila a plazma se použila jako vzorek pro měření koncentrace účinné látky v plazmě.
3) Měření koncentrace účinné látky
Metoda A
Do 0,1 ml plazmy získané v 1) a 2) se běžným způsobem přidalo odpovídající množství odpovídajícího vnitřního standardu a následným přidáním 1 ml methanolu se provedla deproteinizace. Po odstředění se methanolová fáze odpařila pod proudem dusíku do sucha. Zbytek se rozpustil ve 300 μΐ mobilní fáze a 30 μΐ alikvotní podíl roztoku se vstříknul do HPLC. Koncentrace účinné látky v plazmě se měřila pomocí HPLC metody za následujících podmínek. Do 0,1 ml čisté plazmy se běžným způsobem přidal adekvátní podíl vnitřního standardu a různé koncentrace odpovídající účinné formy sloučeniny, zopakoval se výše popsaný postup a následně se sestrojila standardní křivka.
Kolona: Develosil ODS-UG-5 (4,6 x 250 mM)
Mobilní fáze: acetonitril/10 mM fosfátový pufr (pH 3,0) = 22: 78 (obj./obj.)
Teplota kolony: 50 °C
Průtok: l,0ml/min
Vlnová délka pro měření: UV 232 nm
Metoda B
Do 50 μΐ plazmy získané v 1) a 2) se běžným způsobem přidalo odpovídající množství odpovídajícího vnitřního standardního materiálu a přidalo se 100 μΐ destilované vody, načež se provedla extrakce přidáním 1 ml diethyletheru. Po odstředění se pod proudem dusíku diethyletherová fáze odpařila do sucha. Zbytek se rozpustil ve 200 μΐ mobilní fáze a 10 μΐ alikvotního podílu roztoku se vstříklo do LC-MS/MS. Koncentrace účinné látky v plazmě se měřila LC-MS/MS metodou za následujících podmínek. Do 50 μΙ čisté plazmy se běžným způsobem přidal adekvátní podíl
-52CZ 305971 B6 vnitřního standardu a různé koncentrace odpovídající účinné formy sloučeniny, zopakoval se výše popsaný postup a následně se sestrojila standardní křivka.
LC
Kolona: Symmetiy C« (2,1 x 20 mM)
Mobilní fáze: acetonitril/0,1% kyselina octová roztok = 65:35 (v/v)
Teplota kolony: 40 °C
Průtok: 0,2 ml/min
MS/MS
Ionizační metoda: ESI (Turbo Ion Spray), pozitivní mód detekce iontů
Napětí iontového spreje: 5000 V
Teplota ohřívače plynu: 450 °C
Kolizní energie: 17,5 V
Násobič napětí: 2300 V
Průtok plynu turbo iontového spreje: 7000 ml/min
Plyn nebulizeru: 11 BIT
Clonový plyn: 11 BIT
Kolizní plyn: 4 BIT
Jednotlivé plochy pod křivkou znázorňující závislost plazmová koncentrace-čas intravenózního podání injekce do ocasní žíly a orálního podání testované sloučeniny se stanovily pomocí WinNonlin Standard vyrobeného společností Pharsight Corporation z plazmových koncentrací pro každý čas získaný při použití metody A a B a na základě následující rovnice se potom vypočetla biologická dostupnost (%). Výsledky jsou shrnuty v tabulce 4.
Biologická dostupnost (%) = (plocha pod křivkou plazmová koncentrace-čas při orálním podání / plocha pod křivkou plazmová koncentrace-čas při intravenózní injekci do ocasní žíly) x 100
[Tabulka 4]
Testovaná sloučenina | Metoda | Biologická dostupnost(%) |
Příklad 1 | B | 27 |
Přiklad 15 | B | 27 |
Příklad 16 | B | 32 |
Přiklad 47 | A | 15 |
Příklad 48 | A | 11 |
Kontrolní příklad 37 | A | 0 |
Test 3
Test usnadňujícího účinku na vylučování glukózy v moči
-53CZ 305971 B6
Jako experimentální zvíře se použily přes noc hladovějící SD krysy (Japan SLC. Inc., samec, stáří 7 týdnů, 202 g až 221 g). Testovaná sloučenina se suspendovala v 0,5% roztoku karboxymethylcelulózy sodné při koncentraci 2 mg/ml. Pokud se za těchto podmínek nezískala homogenní suspenze, potom se testovaná sloučenina rozpustila v ethanolu při koncentraci 200 mg/ml aktivní formy a následně se získala 2 mg/ml suspenze přidáním tohoto roztoku do 99násobného objemu 0,5% roztoku karboxymethylcelulózy sodné. Část této suspenze se naředila 0,5% roztokem karboxymethylcelulózy sodné a následně se připravily 0,6mg/ml a 0,2mg/ml suspenze. Po určení tělesné hmotnosti krys se testovaná suspenze podala orálně v dávce 5 ml/kg (1 mg/kg, 3 mg/kg a 10 mg/kg). Pro kontrolní účely se orálně podal čistý 0,5% roztok karboxymethylcelulózy sodné v dávce 5 ml/kg. Bezprostředně po tomto orálním podání, se orálně podal 400g/l roztok glukózy v dávce 5 ml/kg (2 g/kg). Orální podání se provádělo za použití žaludeční trubice pro krysy a 2,5 ml injekční stříkačky. Počet zvířat v jedné skupině činil 3. Odběr moči se prováděl v metabolické kleci po ukončení podávání glukózy. Odběr vzorku moči se prováděl 24 h po podání glukózy. Po ukončení odběru vzorku moči se zaznamenal objem moči a změřila se koncentrace glukózy v moči. Koncentrace glukózy se měřila pomocí kitu pro laboratorní test: Glukóz B-Test WAKO (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Z objemu moči, koncentrace glukózy v moči a tělesné hmotnosti se vypočetlo množství glukózy vyloučené v moči během 24 h, vztaženo na 200 g tělesné hmotnosti. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5.
Testovaná sloučenina | Dávka (mg/kg) | Množství glukózy vyloučené v moči (mg/24 h-200 g tělesné hmotn.) |
Přiklad 1 | 1 | 1,6 |
3 | 28,3 | |
10 | 127,5 | |
Přiklad 15 | 1 | 1,7 |
3 | 36,8 | |
10 | 167,3 |
Test 4
Test akutní toxicity
Potom, co se 4týdenní samci ICR myší (Japan SLC. Inc., 20 g až 25 g, 5 zvířat v každé skupině) nechali 4 hodiny hladovět, se suspenze (200 mg/ml) připravená přidáním 0,5% roztoku karboxymethylcelulózy sodné do testované sloučeniny podala orálně v dávce 10 ml/kg (2000 mg/k g). Samci se pozorovali celých 24 h po podání. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 6.
[Tabulka 6]
Testovaná sloučenina | Počet úmrtí |
Přiklad 48 | 0/5 |
-54CZ 305971 B6
Průmyslová využitelnost
Deriváty glukopyranosyloxypyrazolu reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem (I) podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí vykazují zvýšenou orální absorpci. Kromě toho vykazují vynikající hypoglykemický účinek tím, že vylučují přebytek glukózy v krvi a brání reabsorpci glukózy v ledvinách, protože jsou in vivo převáděny na deriváty glukopyranosyloxypyrazolu reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem II, což je jejich účinná forma, a vykazují potentní inhibiční aktivitu v lidském SGLT2. Vynález tedy může poskytnout činidla pro prevenci nebo léčbu choroby související s hyperglycemií jakou jsou například diabetes, diabetické komplikace, obezita apod., která jsou rovněž vhodná jako orální formulace.
Sekvenční listina
Sekvence číslo 1:
Sekvence číslo 2:
Sekvence číslo 3:
Sekvence číslo 4:
Sekvence číslo 5:
Syntetický DNA primer
Syntetický DNA primer
Syntetický DNA primer
Syntetický DNA primer
Peptid navázaný na karboxylový konec alaninového zbytku lidského
SGLT2
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát obecného vzorcekdeR představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku, hydroxymethylovou skupinu O-substituovanou acylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku, nebo hydroxymethylovou skupinu O-substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku, jeden z Q a T představuje skupinu obecného vzorceOH kde P představuje atom vodíku, acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku, acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyk-55CZ 305971 B6 lickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku substituovanou alkoxylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlí5 ku, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku substituovanou alkoxylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, zatímco druhý představuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až ίο 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou 1 až 3 stejnými nebo různými atomy halogenu;R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 15 atomů uhlíku, alkylthioskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou 1 až 3 stejnými nebo různými atomy halogenu, nebo atom halogenu;přičemž P nepředstavuje atom vodíku, když R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 20 přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 2. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 1, kde T představuje skupinu obecného 25 vzorcekdeP představuje atom vodíku, acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku, acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku substituovanou alkoxylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, acylovou skupinu s přímým nebo rozvětve35 ným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku substituovanou alkoxylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku aQ představuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou 1 až 3 stejnými nebo různými atomy halogenu;45 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 3. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce-56CZ 305971 B6R11 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, jeden z Q2 a T2 představuje skupinu obecného vzorceI plo/V0Y0OH kdeP2 představuje acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku, acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku substituovanou alkoxylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku substituovanou alkoxylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, zatímco druhý představuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, aR21 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 4. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 3, kdeT2 představuje skupinu obecného vzorceP2 představuje acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku, acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku substituovanou alkoxylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyk-57CZ 305971 B6 lickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku substituovanou alkoxylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku aQ2 představuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 5. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 3 obecného vzorcekdeR11 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, jeden z Q3 a T3 představuje skupinu obecného vzorceOH kdeP3 představuje acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku zatímco druhý představuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, aR21 představuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylthioskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 6. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 5, kde T3 představuje skupinu obecného vzorce-58CZ 305971 B6OH kdeP3 představuje acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku aQ3 představuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 7. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 3 obecného vzorceR12 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku, jeden z Q4 a T4 představuje skupinu obecného vzorceOH kdeP2 představuje acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku, acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku substituovanou alkoxylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku substituovanou alkoxylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, zatímco druhý představuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku, aR22 představuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylthioskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku,-59CZ 305971 B6 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 8. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 7, kde T4 představuje skupinu obecného vzorceOH kdeP2 představuje acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku, acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku substituovanou alkoxylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku substituovanou alkoxylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku aQ4 představuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůL
- 9. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 7 obecného vzorcekdeR12 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku, jeden z Q5 a T5 představuje skupinu obecného vzorceOH kdeP3 představuje acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku-60CZ 305971 B6 zatímco druhý představuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku, aR22 představuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 3 atomů uhlíku nebo alkylthioskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 3 atomů uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 10. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 9, kdeT5 představuje skupinu obecného vzorce kdeP3 představuje acylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem mající 2 až 7 atomů uhlíku aQ5 představuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 11. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 10, kterým je4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-3-(6-O-methoxy-karbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-5-methylpyrazol,3-(6-<9-ethoxykarbonyl-p-E>-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol,3-(6-0-isopropoxykarbonyl-[3-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol,3-<6-(7-isobutoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol,4-[(4-ethylfenyl)methyl]-l-isopropyI-3-(6-O-methoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)-5methylpyrazol,3-(6-O-ethoxykarbonyl-p-D-glukopyranosyloxy)—4-[(4-ethylfenyl)methyI]-l-isopropyl-5methylpyrazol,4-[(4-ethylfenyl)methyl]-3-(6-O-isopropoxykarbonyl-3-D-glukopyranosyloxy)-l-isopropyl5-methylpyrazol,4-[(4-ethylfenyl)methyl]-3-(6-O-isobutoxykarbonyl-P-D-glukopyranosyloxy)-l-isopropyl5-methylpyrazol,4-[(4-ethoxyfenyl)methyI]-l-isopropyl-3-(6-(?-methoxykarbonyl-p-I>-glukopyranosyloxy)5-methylpyrazol,-61 CZ 305971 B63-(6-O-ethoxykarbonyl-P-D-glukopyranosyloxy)-4“[(4“€thoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5methylpyrazol,4-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-3-(6-O-isopropoxykarbonyl-[3-D-glukopyranosyloxy)-l-isopropyl-5-methylpyrazol,4-[(4—ethoxyfenyl)methyl]-3-(6-O-isobutoxykarbony 1 -β-D-glukopyranosy loxy)-1 -isopropyl-5-methylpyrazol, l-isopropyl-3-(6-O-methoxykarbonyl-(3-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazol,3 (6 M ethoxykarbonyl β D glukopyranosyloxy) 1 isopropyl 4 [(4 methoxyfenyl)methyl|5-methylpyrazol,3-(6-O-isopropoxykarbonyl-β-D-glukopyranosyloxy)-l-isopropyM-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazol,3-(6-O-isobutoxykarbonyl-(3-D-glukopyranosyloxy)-l-isopropyM-[(4-methoxyfenyl)methyl]-5-methylpyrazol, l-isopropyl-3-(6-O-methoxykarbonyl-[3-D-glukopyranosyloxy)-5-methyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]pyrazol,3-(6-O-ethoxykarbonyl-(3-D-glukopyranosyloxy)-l-isopropyl-5-methyM-[(4-methylthiofenyl)methyl]pyrazol,3-(6-O-isopropoxykarbonyl-[3-D-glukopyranosyloxy)-l-isopropyl-5-methyM-[(4-methylthiofenyl)methyl]pyrazol nebo3-(6-CMsobutoxykarbonyl-J3-D-glukopyranosyloxy)-l-isopropyl-5-methyl-4-[(4-methylthiofenyl)methyl]pyrazol.
- 12. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 11, kterým je4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-3-(6-O-methoxykarbonyl-β-D-glukopyranosyloxy)-5-methylpyrazol,3-(6-O-ethoxykarbonyl-|3-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol,3-(6-CMsopropoxykarbonyl-[3-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazoI nebo3-(6-O-isobutoxykarbonyl-(3-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropy 1-5-methy Ipyrazol.
- 13. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle nároku 12, kterým je 3-(6—O—ethoxykarbonyl|3-D-glukopyranosyloxy)-4-[(4-isopropoxyfenyl)methyl]-l-isopropyl-5-methylpyrazol.
- 14. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku glukopyranosyloxypyrazolový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 15. Farmaceutická kompozice podle nároku 14 na použití jako inhibitor lidského SGL T2.
- 16. Farmaceutická kompozice podle nároku 14 nebo 15 na použití jako činidlo pro prevenci nebo léčení choroby zvolené ze souboru sestávajícího z diabetes, diabetických komplikací a obezity.
- 17. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, kde chorobou je diabetes.
- 18. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, kde chorobou jsou diabetické komplikace.-62CZ 305971 B6
- 19. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, kde chorobou je obezita.
- 20. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 14 až 19, vyznačující se tím, že je perorální formulací.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000403534 | 2000-12-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20031753A3 CZ20031753A3 (cs) | 2003-10-15 |
CZ305971B6 true CZ305971B6 (cs) | 2016-06-01 |
Family
ID=18867638
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2003-1753A CZ305971B6 (cs) | 2000-12-28 | 2001-12-25 | Deriváty glukopyranosyloxypyrazolu a jejich použití v léčivech |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7084123B2 (cs) |
EP (1) | EP1354888B1 (cs) |
JP (2) | JP4035052B2 (cs) |
KR (1) | KR100701437B1 (cs) |
CN (1) | CN1238363C (cs) |
AR (1) | AR032065A1 (cs) |
AT (1) | ATE431830T1 (cs) |
AU (1) | AU2002225356B2 (cs) |
BR (1) | BRPI0116607B8 (cs) |
CA (1) | CA2432145C (cs) |
CY (1) | CY1109309T1 (cs) |
CZ (1) | CZ305971B6 (cs) |
DE (1) | DE60138768D1 (cs) |
DK (1) | DK1354888T3 (cs) |
ES (1) | ES2326158T3 (cs) |
HK (1) | HK1062914A1 (cs) |
HU (1) | HU228915B1 (cs) |
IL (2) | IL156678A0 (cs) |
MX (1) | MXPA03005923A (cs) |
MY (1) | MY136581A (cs) |
NO (1) | NO326410B1 (cs) |
NZ (1) | NZ526715A (cs) |
PE (1) | PE20020722A1 (cs) |
PL (1) | PL209375B1 (cs) |
PT (1) | PT1354888E (cs) |
RU (1) | RU2317302C2 (cs) |
SI (1) | SI1354888T1 (cs) |
SK (1) | SK287786B6 (cs) |
TW (1) | TWI231298B (cs) |
WO (1) | WO2002053573A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200304905B (cs) |
Families Citing this family (121)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1020944C (zh) | 1990-01-30 | 1993-05-26 | 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 | 紧固件 |
EP1338603B1 (en) | 2000-11-02 | 2010-01-20 | Ajinomoto Co., Inc. | Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same |
AU2002223127A1 (en) * | 2000-11-30 | 2002-06-11 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Intellectual Property | Glucopyranosyloxybenzyl benzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof |
SK287786B6 (sk) | 2000-12-28 | 2011-09-05 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glukopyranosyloxypyrazolový derivát, farmaceutická kompozícia alebo kombinácia s jeho obsahom a ich použitie |
CA2438593C (en) * | 2001-02-26 | 2010-09-21 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof |
DE60237580D1 (de) | 2001-02-27 | 2010-10-21 | Kissei Pharmaceutical | Glykopyranosyloxypyrazolderivate und deren medizinische verwendung |
EP2065044A1 (en) * | 2001-04-04 | 2009-06-03 | Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and PPAR modulators |
CN100384430C (zh) | 2001-04-04 | 2008-04-30 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 含有葡萄糖重吸收抑制剂和维生素a类-x受体调节剂的联合治疗 |
EP1389621A4 (en) | 2001-04-27 | 2005-05-11 | Ajinomoto Kk | N-SUBSTITUTED PYRAZOLYL-O-GLYCOSIDE DERIVATIVES AND DIABETES CONTAINING THEREOF |
US7217697B2 (en) | 2001-05-30 | 2007-05-15 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxypyrazole derivative medicinal composition containing the same medicinal use thereof and intermediate therefor |
US20030087843A1 (en) * | 2001-09-05 | 2003-05-08 | Washburn William N. | O-pyrazole glucoside SGLT2 inhibitors and method of use |
US7956041B2 (en) * | 2002-04-26 | 2011-06-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus |
AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
CA2493614C (en) * | 2002-07-30 | 2011-09-13 | Karykion Inc. | Compositions of ezetimibe and methods for the treatment of cholesterol-associated benign and malignant tumors |
CA2494179C (en) * | 2002-08-08 | 2012-04-24 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof |
ZA200501094B (en) * | 2002-08-08 | 2006-10-25 | Kissei Pharmaceutical | Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof |
TWI274055B (en) * | 2002-08-09 | 2007-02-21 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Aryl-5-thio-beta-D-glucopyranoside derivatives and remedies for diabetes containing the same |
ZA200501549B (en) * | 2002-08-23 | 2006-07-26 | Kissei Pharmaceutical | Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof and intermediate for the production thereof |
JP2004137245A (ja) * | 2002-08-23 | 2004-05-13 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体 |
WO2004019958A1 (ja) * | 2002-08-27 | 2004-03-11 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 |
WO2004019926A1 (ja) * | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Mitsubishi Pharma Corporation | 心不全の予防及び/又は治療剤 |
EP1550668A4 (en) * | 2002-10-04 | 2008-10-01 | Kissei Pharmaceutical | PYRAZOLE DERIVATIVE, MEDICINAL COMPOSITION COMPRISING THE DERIVATIVE, MEDICINAL USE THEREOF, AND INTERMEDIATE ENTERING THE PRODUCTION THEREOF |
CN1744916A (zh) * | 2002-12-04 | 2006-03-08 | 橘生药品工业株式会社 | 预防和治疗高血糖所导致的疾病 |
JP4679155B2 (ja) * | 2002-12-25 | 2011-04-27 | キッセイ薬品工業株式会社 | 含窒素複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
SG182849A1 (en) | 2003-04-25 | 2012-08-30 | Gilead Sciences Inc | Antiviral phosphonate analogs |
JP4708187B2 (ja) * | 2003-06-20 | 2011-06-22 | キッセイ薬品工業株式会社 | ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその製造中間体 |
US20050113314A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-05-26 | Fong Benson M. | Cicletanine in combination with oral antidiabetic and/or blood lipid-lowering agents as a combination therapy for diabetes and metabolic syndrome |
UA86042C2 (en) | 2003-08-01 | 2009-03-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Substituted indazole-o-glucosides |
SI2896397T2 (sl) * | 2003-08-01 | 2020-12-31 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Nove spojine z inhibicijsko aktivnostjo proti od natrija odvisnemu glukoznemu transporterju |
US8785403B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-07-22 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Glucopyranoside compound |
US7375090B2 (en) | 2003-08-26 | 2008-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof |
ATE422204T1 (de) * | 2003-08-26 | 2009-02-15 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
ATE493973T1 (de) | 2004-06-04 | 2011-01-15 | Teva Pharma | Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung |
US7803838B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
US7838552B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-11-23 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
US20080045466A1 (en) * | 2004-07-21 | 2008-02-21 | Kenji Katsuno | Progression Inhibitor For Disease Attributed To Abnormal Accumulation Of Liver Fat |
TW200606129A (en) | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
US7871991B2 (en) | 2004-07-27 | 2011-01-18 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds |
US20060094693A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-05-04 | Point Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating glucose-associated conditions, metabolic syndrome, dyslipidemias and other conditions |
US20060063719A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-23 | Point Therapeutics, Inc. | Methods for treating diabetes |
TW200637869A (en) | 2005-01-28 | 2006-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same |
MY147375A (en) | 2005-01-31 | 2012-11-30 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Indole derivatives |
AR053329A1 (es) * | 2005-01-31 | 2007-05-02 | Tanabe Seiyaku Co | Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt) |
US8022192B2 (en) | 2005-03-17 | 2011-09-20 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for production of glucopyranosyloxypyrazole derivative |
BRPI0613690A2 (pt) * | 2005-07-22 | 2011-01-25 | Boehringer Ingelheim Int | processos para preparação de derivados de pirazol-o-glicosìdeo e intermediários dos ditos processos |
UY29694A1 (es) * | 2005-07-28 | 2007-02-28 | Boehringer Ingelheim Int | Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido |
JP5073664B2 (ja) * | 2005-08-31 | 2012-11-14 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 11−βHSD1インヒビターとしてのピラゾロン誘導体 |
UY30082A1 (es) | 2006-01-11 | 2007-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Forma cristalina de 1-(1-metiletil)-4`-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-5`- metil-1h-pirazol-3`-o-b-d-glucopiranosido, un metodo para su preparacion y el uso de la misma para preparar medicamentos |
CN100384416C (zh) * | 2006-03-20 | 2008-04-30 | 杨军 | 一种用于治疗心血管疾病的药物组合物 |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
TWI418556B (zh) * | 2006-07-27 | 2013-12-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 吲哚衍生物 |
TWI499414B (zh) | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第2型共同運輸體(co-transporter 2)的抑制物與其應用方法 |
UY30730A1 (es) | 2006-12-04 | 2008-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno |
NZ577391A (en) * | 2006-12-04 | 2011-11-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics |
MX2009005935A (es) | 2006-12-06 | 2009-06-30 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos biciclicos y su uso como anti-diabeticos. |
WO2008109591A1 (en) * | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 |
US20080064701A1 (en) * | 2007-04-24 | 2008-03-13 | Ramesh Sesha | Anti-diabetic combinations |
US20070172525A1 (en) * | 2007-03-15 | 2007-07-26 | Ramesh Sesha | Anti-diabetic combinations |
PE20090938A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
ME03072B (me) | 2007-09-10 | 2019-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Postupak za dobijanje jedinjenja која su korisna као inhibiтori sgl т |
ES2548578T3 (es) * | 2007-12-27 | 2015-10-19 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Monosebacato de un derivado de pirazol |
CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
US8551524B2 (en) * | 2008-03-14 | 2013-10-08 | Iycus, Llc | Anti-diabetic combinations |
BRPI0915878A2 (pt) | 2008-07-08 | 2015-11-03 | Gilead Sciences Inc | sais ou hidratos de compostos inibidores de hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende |
EA018492B1 (ru) * | 2008-08-28 | 2013-08-30 | Пфайзер Инк. | Диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триольные производные |
US20100113580A1 (en) * | 2008-10-16 | 2010-05-06 | Aronne Louis J | Combination therapies for the treatment of obesity |
US20100113604A1 (en) * | 2008-10-16 | 2010-05-06 | Aronne Louis J | Combination therapies for the treatment of obesity |
US20100113603A1 (en) * | 2008-10-16 | 2010-05-06 | Aronne Louis J | Combination therapies for the treatment of obesity |
US20100113583A1 (en) * | 2008-10-16 | 2010-05-06 | Aronne Louis J | Combination therapies for the treatment of obesity |
US20100113581A1 (en) * | 2008-10-16 | 2010-05-06 | Aronne Louis J | Combination therapies for the treatment of obesity |
US9056850B2 (en) * | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
US20100167989A1 (en) * | 2008-10-23 | 2010-07-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Isopropoxyphenylmethyl inhibitors of sglt2 |
CN102307577A (zh) | 2009-02-13 | 2012-01-04 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途 |
WO2010118384A2 (en) * | 2009-04-10 | 2010-10-14 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Amylin agonist compounds for estrogen-deficient mammals |
WO2010127067A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Glaxosmithkline Llc | Chemical process |
US20100331419A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-30 | Aronne Louis J | Combination Therapies for the Treatment of Obesity |
WO2010151565A2 (en) * | 2009-06-26 | 2010-12-29 | Metabolous Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for the treatment of obesity |
WO2011008490A2 (en) * | 2009-06-29 | 2011-01-20 | Metabolous Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for the treatment of obesity |
US20110009347A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
ES2416459T3 (es) | 2009-07-10 | 2013-08-01 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Procedimiento de cristalización para 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno |
WO2011009115A2 (en) * | 2009-07-17 | 2011-01-20 | Metabolous Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for the treatment of obesity |
WO2011041632A2 (en) * | 2009-10-01 | 2011-04-07 | Metabolous Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for the treatment of obesity |
JP5833011B2 (ja) | 2009-10-14 | 2015-12-16 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Sglt2の阻害物質として有用な化合物の調製プロセス |
AU2010310956B2 (en) | 2009-11-02 | 2014-05-08 | Pfizer Inc. | Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives |
CN102811989A (zh) * | 2010-02-03 | 2012-12-05 | Meh联合公司 | 作为具有选择性和生物活性的等排物的多取代氟甲烷 |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
JP2013523681A (ja) | 2010-03-30 | 2013-06-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Sglt2インヒビター及びppar−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用 |
DK2568988T3 (en) | 2010-05-11 | 2016-08-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical formulations comprising 1- (BETA-D-glucopyranosyl) -2-THIENYLMETHYLBENZEN derivatives as inhibitors of SGLT |
RU2016125229A (ru) * | 2010-07-09 | 2018-12-04 | БиЭйчВи ФАРМА, ИНК. | Комбинированная система доставки с немедленным/замедленным высвобождением для лекарственных средств с коротким периодом полувыведения, в том числе для ремоглифлозина |
US20120283169A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
RU2543334C1 (ru) * | 2011-01-10 | 2015-02-27 | Мухаммед Маджид | Потенциал калебина а в качестве средства против ожирения |
US20130035281A1 (en) | 2011-02-09 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
UY33937A (es) | 2011-03-07 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina |
ES2586846T3 (es) | 2011-04-13 | 2016-10-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Proceso de preparación de compuestos útiles como inhibidores de SGLT2 |
US9035044B2 (en) | 2011-05-09 | 2015-05-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol |
JP5835598B2 (ja) | 2011-06-03 | 2015-12-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 神経弛緩剤で治療されている患者において代謝性障害を治療するためのsglt−2阻害剤 |
RU2517091C2 (ru) * | 2012-02-20 | 2014-05-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации) | Средство, обладающее мочегонным действием |
RU2500407C2 (ru) * | 2012-02-20 | 2013-12-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Средство, обладающее мочегонным действием |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
EP2774619B1 (de) | 2013-03-04 | 2016-05-18 | BioActive Food GmbH | Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
PT2981269T (pt) | 2013-04-04 | 2023-10-10 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos |
AU2014364999B2 (en) | 2013-12-17 | 2019-12-12 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Treatment of metabolic disorders in feline animals |
WO2015099307A1 (ko) | 2013-12-26 | 2015-07-02 | 주식회사 포스코 | 연주압연장치 및 방법 |
KR102414283B1 (ko) | 2014-01-23 | 2022-06-29 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 개과 동물에서 대사 장애의 치료 |
MX2016012705A (es) | 2014-04-01 | 2016-12-16 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Tratamiento de trastornos metabolicos en animales equinos. |
EP2944311A1 (de) | 2014-05-16 | 2015-11-18 | BioActive Food GmbH | Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
KR200484486Y1 (ko) * | 2016-05-09 | 2017-09-12 | 연세대학교 원주산학협력단 | 시료채취장치 |
EA201990951A1 (ru) | 2016-10-19 | 2019-11-29 | Комбинации, содержащие ssao/vap-1 ингибитор и sglt2-ингибитор, и их применение | |
EP3661937B1 (en) | 2017-08-01 | 2021-07-28 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) for treating viral infections |
MX2020005543A (es) | 2017-11-30 | 2020-08-20 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Combinacion de un derivado de 4-pirimidinsulfamida con un inhibidor de sglt-2 para el tratamiento contra enfermedades relacionadas con endotelina. |
WO2019193572A1 (en) * | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation remogliflozin etabonate or pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate thereof |
EP3781166A1 (en) | 2018-04-17 | 2021-02-24 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
WO2020039394A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | New drug combinations |
AU2020394498A1 (en) | 2019-11-28 | 2022-06-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of SGLT-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals |
BR112022016360A2 (pt) | 2020-02-17 | 2022-10-04 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Uso de inibidores de sglt-2 para a prevenção e/ou tratamento de doenças cardíacas em felinos |
KR20240040106A (ko) | 2021-07-28 | 2024-03-27 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 비-사람 포유류에서 신장 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 sglt-2 억제제의 용도 |
WO2023006745A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals |
WO2023006718A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines |
WO2023129595A1 (en) | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Newamsterdam Pharma B.V. | Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination |
WO2023227492A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04234851A (ja) * | 1990-03-19 | 1992-08-24 | Lab Up Sa | アンギオテンシンii受容体アンタゴニストである新規ピラゾール誘導体およびその製造方法とそれを含む薬物組成物 |
US5264451A (en) * | 1992-04-07 | 1993-11-23 | American Home Products Corporation | Process for treating hyperglycemia using trifluoromethyl substituted 3H-pyrazol-3-ones |
EP0598359A1 (en) * | 1992-11-12 | 1994-05-25 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Hypoglycemic dihydrochalcone derivatives |
CZ303372B6 (cs) * | 1999-08-31 | 2012-08-22 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glukopyranosyloxypyrazolový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem a benzylpyrazolový meziprodukt |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6683056B2 (en) | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
EP1338603B1 (en) * | 2000-11-02 | 2010-01-20 | Ajinomoto Co., Inc. | Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same |
SK287786B6 (sk) | 2000-12-28 | 2011-09-05 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glukopyranosyloxypyrazolový derivát, farmaceutická kompozícia alebo kombinácia s jeho obsahom a ich použitie |
CA2438593C (en) * | 2001-02-26 | 2010-09-21 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof |
JP2003072176A (ja) * | 2001-09-03 | 2003-03-12 | Olympus Optical Co Ltd | 画像記録装置 |
US20030087843A1 (en) * | 2001-09-05 | 2003-05-08 | Washburn William N. | O-pyrazole glucoside SGLT2 inhibitors and method of use |
US6731109B2 (en) * | 2002-07-12 | 2004-05-04 | Wabash Technologies, Inc. | Magnetic position sensor having a stepped magnet interface |
-
2001
- 2001-12-25 SK SK809-2003A patent/SK287786B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-25 PL PL365284A patent/PL209375B1/pl unknown
- 2001-12-25 MX MXPA03005923A patent/MXPA03005923A/es active IP Right Grant
- 2001-12-25 HU HU0302550A patent/HU228915B1/hu unknown
- 2001-12-25 KR KR1020037008778A patent/KR100701437B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-25 ES ES01994995T patent/ES2326158T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-25 AT AT01994995T patent/ATE431830T1/de active
- 2001-12-25 CN CNB018228836A patent/CN1238363C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-25 EP EP01994995A patent/EP1354888B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-25 IL IL15667801A patent/IL156678A0/xx unknown
- 2001-12-25 DK DK01994995T patent/DK1354888T3/da active
- 2001-12-25 NZ NZ526715A patent/NZ526715A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-25 DE DE60138768T patent/DE60138768D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-25 BR BRPI0116607A patent/BRPI0116607B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-25 PT PT01994995T patent/PT1354888E/pt unknown
- 2001-12-25 WO PCT/JP2001/011348 patent/WO2002053573A1/ja active IP Right Grant
- 2001-12-25 SI SI200130933T patent/SI1354888T1/sl unknown
- 2001-12-25 US US10/451,926 patent/US7084123B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-25 AU AU2002225356A patent/AU2002225356B2/en not_active Expired
- 2001-12-25 RU RU2003119079/04A patent/RU2317302C2/ru active
- 2001-12-25 CA CA2432145A patent/CA2432145C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-25 JP JP2002555096A patent/JP4035052B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-25 CZ CZ2003-1753A patent/CZ305971B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-27 AR ARP010106053A patent/AR032065A1/es active IP Right Grant
- 2001-12-27 PE PE2001001306A patent/PE20020722A1/es active IP Right Grant
- 2001-12-27 MY MYPI20015903A patent/MY136581A/en unknown
- 2001-12-28 TW TW090132750A patent/TWI231298B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-24 NO NO20032909A patent/NO326410B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-24 ZA ZA200304905A patent/ZA200304905B/en unknown
- 2003-06-26 IL IL156678A patent/IL156678A/en active IP Right Grant
-
2004
- 2004-08-05 HK HK04105809A patent/HK1062914A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-12 US US11/247,216 patent/US7465713B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-10-12 US US11/247,332 patent/US7429568B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-10-12 US US11/247,356 patent/US7393838B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-08-24 JP JP2007218474A patent/JP4758964B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-07-09 US US12/169,882 patent/US7989424B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-08-12 CY CY20091100870T patent/CY1109309T1/el unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04234851A (ja) * | 1990-03-19 | 1992-08-24 | Lab Up Sa | アンギオテンシンii受容体アンタゴニストである新規ピラゾール誘導体およびその製造方法とそれを含む薬物組成物 |
US5264451A (en) * | 1992-04-07 | 1993-11-23 | American Home Products Corporation | Process for treating hyperglycemia using trifluoromethyl substituted 3H-pyrazol-3-ones |
EP0598359A1 (en) * | 1992-11-12 | 1994-05-25 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Hypoglycemic dihydrochalcone derivatives |
CZ303372B6 (cs) * | 1999-08-31 | 2012-08-22 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glukopyranosyloxypyrazolový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem a benzylpyrazolový meziprodukt |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1354888B1 (en) | Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and use thereof in medicines | |
JP4147111B2 (ja) | グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体およびその医薬用途 | |
EP1364957B1 (en) | Glycopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof | |
EP1367060B1 (en) | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof | |
JP4679155B2 (ja) | 含窒素複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 | |
JPWO2002098893A1 (ja) | グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途およびその製造中間体 | |
PL213095B1 (pl) | Pochodna pirazolu, kompozycja farmaceutyczna, srodek do leczenia lub hamowania choroby i zastosowanie pochodnej pirazolu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20211225 |