CN1989132B - 新的葡萄糖醇衍生物、其前体药物及其盐、以及含有它的糖尿病治疗药 - Google Patents

新的葡萄糖醇衍生物、其前体药物及其盐、以及含有它的糖尿病治疗药 Download PDF

Info

Publication number
CN1989132B
CN1989132B CN2005800250928A CN200580025092A CN1989132B CN 1989132 B CN1989132 B CN 1989132B CN 2005800250928 A CN2005800250928 A CN 2005800250928A CN 200580025092 A CN200580025092 A CN 200580025092A CN 1989132 B CN1989132 B CN 1989132B
Authority
CN
China
Prior art keywords
replaced
alkyl
compound
diabetes
ylmethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2005800250928A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1989132A (zh
Inventor
松冈宏治
佐藤勉
西本昌弘
加藤泰晴
堺谷政弘
李相学
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35786252&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1989132(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1989132A publication Critical patent/CN1989132A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1989132B publication Critical patent/CN1989132B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

本发明的目的在于提供一种作为具有血糖降低作用，而且其药效持续性、代谢稳定性或者安全性等的药物具有优良特性的葡萄糖醇衍生物，以及提供一种用于预防或治疗胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)、胰岛素非依赖性糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病、糠尿病并发症、肥胖症等的因高血糖症引起的疾病的药物组合物。本发明提供一种由式(I)表示的化合物、或者其前体药物、或者它们的可药用的盐、以及含有该化合物的药物、药物组合物等。[化1]
Figure 200580025092.8_AB_0
[式中，m为从1～3中选出的整数；R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢原子、可被取代的C1-C6烷基、可被取代的C7-C14芳烷基、以及-C(＝O)Rx；Ar1为可被取代的萘基；A为可被1个以上的Rb取代的杂芳基；该杂芳基可以与芳香族碳环或芳香族杂环一起形成稠环，但是，在A为含有2个以上环的苯并稠环的场合，-(CH2)m-基团连接到A中的杂环上]。

Description

新的葡萄糖醇衍生物、其前体药物及其盐、以及含有它的糖尿病治疗药
技术领域
本发明涉及一种作为药物有用的葡萄糖醇衍生物及其前体药物、以及它们可药用的盐。本发明特别是涉及一种能够通过抑制Na+-葡萄糖共转运载体2(SGLT2)来作为胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)、胰岛素非依赖性糖尿病(2型糖尿病)等的糖尿病、糠尿病并发症、肥胖症等的因高血糖症引起的疾病的预防或治疗剂有用的葡萄糖醇衍生物及其前体药物以及它们的盐。
背景技术
近年来，由于饮食生活的欧美化、慢性运动不足等原因，导致糖尿病患者逐渐增多。糖尿病患者中，由于慢性高血糖，胰岛素分泌和胰岛素敏感性均降低，这进一步使血糖值上升，导致症状的恶化。迄今为止，作为糖尿病治疗药，使用双胍类药、磺酰脲药、糖苷酶抑制剂、胰岛素抵抗性改善药等。但是，据报导，双胍类药具有乳酸酸中毒的副作用；磺酰脲药具有低血糖的副作用；糖苷酶抑制剂具有腹泻等的副作用；因此人们迫切希望开发出一类与这些药不同的具有新作用机理的糖尿病治疗药，这是目前的现状。
据报导，作为来自天然的葡萄糖衍生物的根皮苷，通过抑制在肾脏附近肾小管的S1位置中存在的钠依赖性葡萄糖共转运载体2(SGLT2)来抑制在肾脏中过剩葡萄糖的再吸收，促进葡萄糖的***，显示出降低血糖的作用(参照非专利文献1)，从此以后至现在，基于抑制SGLT2的糖尿病治疗药的研究正在积极展开。
例如，在特开2000-080041号公报(专利文献1)、国际公开第01/068660号(专利文献2)、国际公开第04/007517号(专利文献3)等中，报导了作为SGLT2的抑制剂使用的化合物。但是，目前存在的问题是，如果将根皮苷和上述专利申请中记载的化合物经口给药，则由于小肠中存在的糖苷酶等而容易发生水解，从而使药理作用迅速消失。另外，据报导，在根皮苷的场合，作为苷元部分的根皮素强烈地抑制促进扩散型的糖输送体，例如，据报导，如果向大鼠静脉投给根皮素，则会发生脑内葡萄糖浓度减少的不良影响(例如，参照非专利文献2)。
因此，为了防止这种分解、提高吸收效率，尝试着将化合物转变成前体药物。但是，在投给前体药物的场合，希望该前体药物在靶器官内或者在其附近确实地发生代谢而转变为活性化合物，但是，在生物体内存在各种各样的代谢酶，而且个体差别很大，往往难以体现稳定的作用。另外，人们正在尝试将化合物的苷键转变为碳-碳键(参照专利文献4～8)，要求进一步提高包括活性和代谢稳定性等作为药物的特性。
[专利文献1]
特开2000-080041号公报
[专利文献2]
国际公开第01/068660号单行本
[专利文献3]
国际公开第04/007517号单行本
[专利文献4]
美国专利申请公开第2001/041674号
[专利文献5]
美国专利申请公开第2002/137903号
[专利文献6]
国际公开第01/027128号单行本
[专利文献7]
国际公开第02/083066号单行本
[专利文献8]
国际公开第04/013118号单行本
[非专利文献1]
J.Clin.Invest.，第93卷，第397～404页，1994年
[非专利文献2]
Stroke，第14卷，第388页，1983年
发明内容
本发明的目的在于，提供一种作为药物具有优选特性的葡萄糖醇衍生物。本发明的目的在于，提供一种特别是具有血糖降低作用，进而药效持续性、代谢稳定性或者安全性等作为药物所具有的优良特性的葡萄糖醇衍生物。进而，本发明的目的在于，提供一种用于预防或治疗胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)、胰岛素非依赖性糖尿病(2型糖尿病)等的糖尿病、糠尿病并发症、肥胖症等因高血糖症引起的疾病的药物组合物。
为了达到上述目的，本发明者进行了精心的研究，结果得到了有关由式(I)表示的葡萄糖醇衍生物具有优良的SGLT2抑制活性的知识，至此完成本发明。
即，根据本发明的1个方面，提供由式(I)表示的化合物或者其前体药物或者它们的可药用的盐。
[化1]
[式中，m为从1～3中选出的整数；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢原子、可被1个以上的Ra取代的C1-C6烷基、可被1个以上的Rb取代的C7-C14芳烷基、以及-C(＝O)Rx；
Rx为可被1个以上的Ra取代的C1-C6烷基、可被1个以上的Rb取代的芳基、可被1个以上的Rb取代的杂芳基、可被1个以上的Ra取代的C1-C6烷氧基、或者-NReRf；
Ar1为可被1个以上的Rb取代的萘基；
A为可被1个以上的Rb取代的杂芳基；该杂芳基可以与芳香族碳环或芳香族杂环一起形成稠环，但是，在A为含有2个以上环的苯并稠环的场合，-(CH2)m-基团连接到A中的杂环上；
Ra各自独立地选自卤素原子、羟基、氰基、硝基、羧基、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷氧基、可被1个以上的Rd取代的芳基、可被1个以上的Rd取代的芳氧基、可被1个以上的Rd取代的杂芳基、可被1个以上的Rd取代的杂芳氧基、巯基、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷硫基、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷基亚硫酰基、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷基磺酰基、-NRfRg、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷氧基羰基、以及可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷基羰基；
Rb各自独立地选自可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷基、可被1个以上的Rc取代的C3-C8环烷基、可被1个以上的Rd取代的C7-C14芳烷基、卤素原子、羟基、氰基、硝基、羧基、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷氧基羰基、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷氧基、可被1个以上的Rd取代的芳基、可被1个以上的Rd取代的芳氧基、可被1个以上的Rd取代的杂芳基、可被1个以上的Rd取代的杂芳氧基、巯基、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷硫基、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷基亚硫酰基、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷基磺酰基、-NRfRg、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷基羰基、C1-C3亚烷基二氧基、以及杂环基；
Rc各自独立地选自卤素原子、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷氧基、可被1个以上的Rd取代的芳基、可被1个以上的Rd取代的芳氧基、可被1个以上的Rd取代的杂芳基、可被1个以上的Rd取代的杂芳氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、以及二(C1-C6烷基)氨基；
Rd各自独立地选自可被1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷基、C7-C14芳烷基、卤素原子、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基氨基、以及二(C1-C6烷基)氨基；
Re为氢原子、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷基、可被1个以上的Rd取代的芳基、或者可被1个以上的Rd取代的杂芳基；
Rf为氢原子或者可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷基；
Rg为氢原子、可被Rc取代的C1-C6烷基、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷基羰基、可被1个以上的Rd取代的芳基、可被1个以上的Rd取代的杂芳基、氨基甲酰基、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷氧基羰基、或者可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷基磺酰基；或者，
Re与Rf、以及Rf与Rg也可以与它们所键合的氮原子一起，形成4～7元杂环]。
根据本发明的其他方面，还提供由式(Ia)表示的化合物、或者其前体药物或者它们的可药用的盐：
[化2]
[式中，A、R1、R2、R3、R4和m与上述定义相同]。
根据本发明的其他方面，还提供由式(Ib)表示的化合物、或者其前体药物或者它们的可药用的盐：
[化3]
[式中，A、Ar1、R1、R2、R3、R4和m与上述定义相同]。
根据本发明的其他方面，还提供由式(Ic)表示的化合物、或者其前体药物或者它们的可药用的盐：
[化4]
[式中，A、R1、R2、R3、R4和m与上述定义相同]。
优选地，本发明中，Rb各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基和C1-C3亚烷基二氧基。
A优选为噻吩基或者苯并噻吩基，这些基团也可以各自被1个以上的Rb取代。
进而，本发明中，m优选为1。进而，R1、R2、R3、和R4各自独立地为氢原子或选自-C(＝O)Rx中的基团；Rx优选为可被1个以上的Ra取代的C1-C6烷基、或者可被1个以上的Ra取代的C1-C6烷氧基。
作为本发明中含有的化合物，可列举出例如以下的化合物：
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-6-羟甲基四氢吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-6-羟甲基四氢吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲氧基萘-1-基]-6-羟甲基四氢吡喃-3，4，5-三醇；
(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟甲基-6-[3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氢吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(5-乙基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-6-羟甲基四氢吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(5-氯苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-6-羟甲基四氢吡喃-3，4，5-三醇；
(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟甲基-6-[3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氢吡喃-3，4，5-三醇；
(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟甲基-6-[3-(5-甲基噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氢吡喃-3，4，5-三醇；以及
(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟甲基-6-[3-(5-乙基噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氢吡喃-3，4，5-三醇。
根据本发明的其他方面，提供作为Na+-葡萄糖共转运载体抑制剂使用的、含有上述式的化合物、或者其前体药物或者它们的可药用的盐的药物组合物。
根据本发明的其他方面，提供用于糖尿病(例如，胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)或者胰岛素非依赖性糖尿病(2型糖尿病))、或者因高血糖症引起的糠尿病并发症、肥胖症的预防或治疗的、含有上述式中的化合物、或者其前体药物或者它们的可药用的盐的药物组合物。
根据本发明的其他方面，提供包括将上述式的化合物、或者其前体药物或者它们的可药用的盐的有效治疗量投给患者的糖尿病(例如，胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)或者胰岛素非依赖性糖尿病(2型糖尿病))、因高血糖症引起的糠尿病并发症、或者肥胖症的预防或治疗方法。
上述的式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)中，由R1、R2、R3、和R4表示的基团中，包含例如氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C7-C14芳烷基、C1-C6烷基羰基、C7-C14芳烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C7-C14芳烷氧基羰基。这些基团也可以各自独立地被选自卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、羧基、氨基和取代氨基中的1个以上的取代基取代。作为R1、R2、R3、和R4，优选氢原子或者C1-C6烷基羰基，特别优选氢原子。
上述的式中，Ar1也可以各自独立地被例如相同或不同的1～4个取代基例如选自卤素原子；羟基；C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基(以上4个基团也可以被选自卤素原子、羟基和氨基的1～4个取代基取代)；亚甲二氧基；氰基；C1-C6烷基磺酰基；C1-C6烷基磺酰氨基；硝基；羧基；取代氨基；4～6元杂环基的1～4个取代基取代。
上述式中，A也可以各自独立地被相同或不同的1～4个取代基例如选自卤素原子；羟基；C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基(以上4个基团也可以各自独立地被选自卤素原子、羟基和氨基的1～4个取代基取代)；亚甲二氧基；氰基；C1-C6烷基磺酰基；C1-C6烷基磺酰氨基；硝基；羧基；取代氨基；5或6元杂芳基；4～6元杂环基的1～4个取代基取代。
由A表示的基团为例如吡咯基、吲哚基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、***基、苯并***基、嘧啶基、尿嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑并吡啶基、***并吡啶基、吡咯并吡啶基等；优选噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基，更优选噻吩基、苯并噻吩基。但是，在A为含有2个以上环的苯并稠环的场合，上述式的-(CH2)m-基团连接到A的杂环上。
本说明书中，“C1-C6烷基”是指碳数1～6的直链状、支链状的烷基，包括例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3-乙基丁基和2-乙基丁基等。作为优选的C1-C6烷基，可列举出例如，直链状或支链状的碳数1～3烷基，特别优选甲基、乙基。
本说明书中，“C3-C8环烷基”是指碳数3～8的环状烷基；包括例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本说明书中，“C1-C6烷氧基”是指作为烷基部分具有碳数1～6的直链或支链状的烷基的烷氧基，包括例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3-乙基丁氧基等。
本说明书中，“C7-C14芳烷基”是指含有芳基的碳数为7～14的芳烷基，包括例如，苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
本说明书中，“C7-C14芳烷氧基”是指含有如上述所定义的芳烷基的、碳数为7～14的芳烷氧基，包括例如，苄氧基、1-苯乙基氧基、2-苯乙基氧基、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基等。
本说明书中，“芳基”是指碳数6～10的具有芳香族烃环的芳基，包括例如，苯基、1-萘基和2-萘基等。
本说明书中，“杂芳基”是指含有1个以上独立地选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的5～10元芳香族杂环基，包括例如，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基等。优选的杂芳基为吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基等的5～6元杂芳基，特别优选吡唑基。
本说明书中，“芳氧基”是指作为芳基部分具有上述定义的碳数6～10的芳香族烃基的芳氧基，包括例如，苯氧基、1-萘氧基和2-萘氧基等。
本说明书中，“杂芳氧基”是指作为杂芳基部分具有如上述所定义的具有含选自氧原子、氮原子和硫原子的1个以上杂原子的5～10元芳香族杂环基的杂芳氧基，包括例如，呋喃氧基、噻吩氧基、吡咯氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、噁唑氧基、异噁唑氧基、噻唑氧基、异噻唑氧基、噁二唑氧基、噻二唑氧基、***氧基、四唑氧基、吡啶氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基、哒嗪氧基、吲哚氧基、喹啉氧基[キノリニルオキシ]、异喹啉氧基等。优选的杂芳氧基为5～6元杂芳氧基。
本说明书中，“C1-C6烷氨基”是指作为烷基部分具有碳数1～6的直链或支链状烷基的烷氨基，包括例如，甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、3-甲基丁氨基、2-甲基丁氨基、1-甲基丁氨基、1-乙基丙氨基、正己氨基、4-甲基戊氨基、3-甲基戊氨基、2-甲基戊氨基、1-甲基戊氨基、3-乙基丁氨基、以及2-乙基丁氨基等。
本说明书中，“二(C1-C6烷基)氨基”是指作为2个烷基部分具有碳数1～6的直链或支链状烷基的二烷基氨基，该2个烷基部分可以相同或不同。该“二(C1-C6烷基)氨基”中，包括例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基、二正丁基氨基、甲基正丁基氨基、甲基仲丁基氨基、甲基异丁基氨基、甲基叔丁基氨基、乙基正丁基氨基、乙基仲丁基氨基、乙基异丁基氨基、乙基叔丁基氨基等。
本说明书中，“C1-C6烷硫基”是指作为烷基部分具有碳数1～6的直链或支链状烷基的烷硫基，包括例如，甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、3-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、1-甲基丁硫基、1-乙基丙硫基、正己硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3-乙基丁硫基以及2-乙基丁硫基等。
本说明书中，“C1-C6烷基亚硫酰基”是指作为烷基部分具有碳数1～6的直链或支链状烷基的烷基亚硫酰基(-SO-R)，包括例如，甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、正丙基亚硫酰基、异丙基亚硫酰基、正丁基亚硫酰基、仲丁基亚硫酰基、异丁基亚硫酰基、叔丁基亚硫酰基、正戊基亚硫酰基、3-甲基丁基亚硫酰基、2-甲基丁基亚硫酰基、1-甲基丁基亚硫酰基、1-乙基丙基亚硫酰基、正己基亚硫酰基、4-甲基戊基亚硫酰基、3-甲基戊基亚硫酰基、2-甲基戊基亚硫酰基、1-甲基戊基亚硫酰基、3-乙基丁基亚硫酰基以及2-乙基丁基亚硫酰基等。
本说明书中，“C1-C6烷基磺酰基”是指作为烷基部分具有碳数1～6的直链或支链状烷基的烷基磺酰基，包括例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、正己基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、3-乙基丁基磺酰基以及2-乙基丁基磺酰基等。
本说明书中，“-C(＝O)-Rx”中，包括例如，C1-C6烷基羰基、C7-C14芳烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C7-C14芳烷氧基羰基等。此处，作为C1-C6烷基羰基，可列举出乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基等，特别优选乙酰基。作为C7-C14芳烷基羰基，可列举出苄基羰基、萘基甲基羰基等，优选苄基羰基。
作为C1-C6烷氧基羰基，可列举出甲氧基羰基、乙氧基羰基等，优选甲氧基羰基。作为C7-C14芳烷氧基羰基，可列举出苄氧基羰基、萘基甲氧基羰基等，优选苄氧基羰基。
本说明书中，作为卤素原子，可列举出例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等。
本说明书中，4～7元杂环是指可以是完全饱和的，也可以是部分饱和或者完全不饱和的，含有1个氮原子，进而也可以是含有1个以上独立地选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的杂环，包括例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉等，特别优选哌啶。
本说明书中，“芳香族碳环”是指6～10元的芳香族碳环，包括例如苯环和萘环等。
本说明书中，“芳香族杂环”是指含有1个以上独立地选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的5～6元的芳香族杂环，包括例如吡咯环、吲哚环、噻吩环、苯并噻吩环、呋喃环、苯并呋喃环、吡啶环、喹啉环、异喹啉环、噻唑环、苯并噻唑环、异噻唑环、苯并异噻唑环、吡唑环、吲唑环、噁唑环、苯并噁唑环、异噁唑环、苯并异噁唑环、咪唑环、苯并咪唑环、***环、苯并***环、嘧啶环、尿嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环等。
本说明书中，“取代氨基”中包括例如-NReRf(此处，Re为氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基羰基；Rf为氢原子或者C1-C6烷基，或者Re和Rf也可以与它们所键合的氮原子一起形成4～7元杂环)等。
本说明书中，“C1-C3亚烷二氧基”是由式-O-(C1-C3亚烷基)-O-表示的2价基团，包括例如亚甲二氧基、亚乙二氧基、二甲基亚甲二氧基等。
本说明书中，“杂环基”是指可以是完全饱和的，也可以是部分饱和或者完全不饱和的，含有1个以上的独立地选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的4～7元的杂环基，包括例如，氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、吡咯基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、噁唑啉基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、六亚甲基亚氨基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基、二氧戊环基、氧硫戊环基(oxothiolanyl)、二噁烷基等。该杂环基的取代位置，只要是能够在碳原子上或者在氮原子上取代的位置，就没有特殊限定。
另外，本发明的化合物中，还包括互变异构体、光学异构体等各种立体异构体的混合物或分离的异构体。
本发明的化合物有时形成酸加成盐。另外，根据取代基种类的不同，有时也会与碱形成盐。作为这种盐，具体地可列举出与下述的酸形成的酸加成盐，所说的酸包括：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸；甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸等的有机酸；天冬氨酸、谷氨酸等的酸性氨基酸。另外，作为与碱形成的盐，可列举出与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱形成的盐；与甲胺、乙胺、乙醇胺等有机碱形成的盐；与赖氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐以及铵盐。
进而，本发明的化合物中，还包括水合物、可药用的各种溶剂合物和多晶型物等。
应予说明，本发明的化合物不限定于下述实施例中记载的化合物，而是包括全部的由上述式(I)表示的葡萄糖醇衍生物及其可药用的盐。
另外，本发明中，还包括属于在生物体内代谢并转变为上述式(I)的化合物、以及转变为其可药用的盐的化合物的、所谓前体药物。作为形成本发明化合物的前体药物的基团，可列举出在Prog.Med.第5卷、第2157-2161页(1985年)中记载的基团、和在广川书店1990年刊《药物的开发》第7卷(分子设计)、163-198页中记载的基团。
本发明的化合物，可以根据基于其基本骨架或者取代基的种类的特征，采用各种公知的合成法来制备。此时，根据官能团种类的不同，有时在原料或者中间体的阶段用适当的保护基将该官能团保护起来在制备技术上是优选的，然后在后续工序中除去该保护基，这样就可以得到所希望的化合物。作为制备工序中需要保护的官能团，可列举出例如羟基和羧基等，作为上述的保护基，可列举出例如Greene和Wuts著的“Protective Groups in Organic Synthesis”第2版中记载的保护基。关于所使用的保护基、以及保护基的引入和除去时的反应条件，也可以基于上述文献等公知的技术适宜选择。
本发明的化合物具有对与肾脏中的葡萄糖再吸收有关的钠依赖性葡萄糖供输送体2(SGLT2)(J.Clin.Invest.、第93卷、第397页、1994年)的抑制活性。由于SGLT2被抑制，因此使糖的再吸收受到抑制，从而使多余的糖被排出体外，这样就不会增加胰腺β细胞的负荷，通过使高血糖恢复正常而达到治疗糖尿病的效果和改善抗胰岛素抵抗性的效果。
因此，根据本发明的1个方面，提供一种用于预防或治疗例如，糖尿病、糖尿病相关疾病和糖尿病并发症的药物，该药物可通过抑制SGLT2的活性而使疾病或者状态得到改善。
此处，“糖尿病”包括1型糖尿病、2型糖尿病、由于特定原因引起的其他类型的糖尿病。另外，“糖尿病相关疾病”包括例如肥胖、高胰岛素血症、糖代谢异常、高脂质血症、高胆固醇血症、高三甘油酯血症、脂质代谢异常、高血压、充血性心脏衰竭、浮肿、高尿酸血症、痛风等。
另外，“糖尿病并发症”包含急性合并症和慢性合并症的任一种。作为“急性合并症”，可列举出例如高血糖(血中酮酸中毒等)、感染病(皮肤、软组织、胆道***、呼吸***、***等)等；作为“慢性合并症”，可列举出毛细血管病(肾病、视网膜病)、动脉硬化症(粥样硬化性动脉硬化症、心肌梗塞、脑梗塞、下肢动脉闭塞等)、神经病变(感觉神经、运动神经、自主神经等)、足坏疽等。作为主要的糖尿病并发症，可列举出糖尿病视网膜病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变。
另外，本发明的化合物也可以与SGLT2活性抑制剂以外的不同作用机理的糖尿病治疗药、糖尿病并发症治疗药、高脂血症治疗药、高血压治疗药等合并使用。通过将本发明的化合物与其他药剂组合，可以期待，与使用单剂治疗上述疾病时获得的效果相比，在合并使用时可以获得协同的效果。
作为可并用的“糖尿病治疗药、糖尿病并发症治疗药”，可列举出例如，胰岛素敏感性增强药(PPARγ激动剂、PPARα/γ激动剂、PPARδ激动剂、PPARα/γ/δ激动剂等)、糖苷酶抑制剂、双胍类药、胰岛素分泌促进药、胰岛素制剂、高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶促进药、三肽基肽酶II抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸化酶抑制剂、糖新生抑制剂、果糖二磷酸化酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、葡糖激酶活化剂、D-手肌醇(D-chiro-in ositol)、糖原合成酶激酶3抑制剂、类高血糖素肽-1、类高血糖素肽-1类似物、类高血糖素肽-1激动剂、香树脂素、香树脂素类似物、香树脂素激动剂、糖皮质激素受体拮抗剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂、钠通道拮抗剂、转录因子NF-κB抑制剂、IKKβ抑制剂、脂质过氧化酶抑制剂、N-乙酰化-α-连接-酸性-二肽酶(N-acetylated-α-linked-acid-dipeptidase)抑制剂、类胰岛素成长因子-I、血小板衍生成长因子(PDGF)、血小板衍生成长因子(PDGF)类似物、表皮增殖因子(EGF)、神经成长因子、肉毒碱衍生物、尿苷、5-羟基-1-甲基乙内酰脲、EGB-761、ビモクロモル[bimoclomol]、舒洛地昔、Y-128、TAR-428等。
作为糖尿病治疗药、糖尿病并发症治疗药，可列举出以下那些药剂。
作为“双胍类药”，可列举出盐酸二甲双胍、苯乙双胍等。
作为“胰岛素分泌促进药中的磺酰脲系”，可列举出例如格列本脲(格列本脲)、格列吡嗪、格列齐特、氯磺丙脲等；作为非磺酰脲系，可列举出那格列萘、瑞格列奈、米格列奈等。
“胰岛素制剂”包括基因重组人胰岛素和来自动物的胰岛素。另外，根据作用时间分为3类，可列举出速效型(人胰岛素、人中性胰岛素)、中间型(胰岛素-人鱼精蛋白锌胰岛素水性悬浮液、人中性胰岛素-人鱼精蛋白锌胰岛素水性悬浮液、人胰岛素锌水性悬浮液、胰岛素锌水性悬浮液)、长效型(人结晶性胰岛素锌悬浮液)等。
作为“糖苷酶抑制剂”，可列举出阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。
作为“胰岛素敏感性增强药”中的PPARγ激动剂，可列举出曲格列酮、吡咯列酮、罗西格列酮等；作为PPARα/γ双激动剂(dua1agonists)，可列举出MK-767(KRP-297)、Tesaglitazar、LM4156、LY510929、DRF-4823、TY-51501等；作为PPARδ激动剂，可列举出GW-501516等。
作为“三肽基肽酶II抑制剂”，可列举出UCL-139等。
作为“二肽基肽酶IV抑制剂”，可列举出NVP-DPP728A、LAF-237、MK-0431、P32/98、TSL-225等。
作为“醛糖还原酶抑制剂”，可列举出维C加莫酯、托瑞司他、依帕司他、法地司他、索比尼尔、泊那司他、利沙可他、折那司他等。
作为“γ-氨基丁酸受体拮抗剂”，可列举出托吡酯等。
作为“钠通道拮抗剂”，可列举出盐酸美西律等。
作为“转录因子NF-κB抑制剂”，可列举出dexlipotam等。
作为“脂质过氧化酶抑制剂”，可列举出甲磺酸替拉扎特等。
作为“N-乙酰化-α-连接-酸性-二肽酶抑制剂”，可列举出GPI-5693等。
作为“肉毒碱衍生物”，可列举出肉毒碱、レバセカルニン[levacecarnine]盐酸等。
作为可并用的“高脂血症治疗药、高血压治疗药”，可列举出例如，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、贝特类化合物、β3-肾上腺素受体激动剂、AMPK活化剂、乙酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂、丙丁酚(probucol)、甲状腺荷尔蒙受体激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、微粒体三甘油酯转运蛋白抑制剂、脂氧化酶抑制剂、肉毒碱棕榈酰转移酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、低比重脂蛋白受体促进剂、烟酸衍生物、胆汁酸吸附剂、钠共轭胆汁酸转运(transporter)抑制剂、胆固醇酯输送蛋白抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、内皮素转换酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、利尿药、钙拮抗剂、血管扩张性降压药、交感神经阻断剂、中枢性降压药、α2-肾上腺素受体激动剂、抗血小板药、尿酸生成抑制剂、尿酸***促进药、尿碱化药、食欲抑制剂、脂联素受体激动剂、GPR40激动剂、GPR40拮抗剂等。
作为高脂血症治疗药、高血压治疗药，可列举出以下那些药剂。
作为“羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂”，可列举出氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、西伐他汀、匹伐他汀等。
作为“贝特类化合物”，可列举出苯扎贝特、贝罗贝特、比尼贝特等。
作为“角鲨烯合成酶抑制剂”，可列举出TAK-475、α-膦酰基磺酸酯衍生物(美国专利第5712396号说明书)等。
作为“乙酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂”，可列举出CI-1011、NTE-122、FCE-27677、RP-73163、MCC-147、DPU-129等。
作为“低比重脂蛋白受体促进药”，可列举出MD-700、LY-295427等。
作为“微粒体三甘油酯转运蛋白抑制剂(MTP抑制剂)”，可列举出美国专利第5739135号说明书、美国专利第5712279号说明书、美国专利第5760246号说明书等中记载的化合物。
作为“食欲抑制剂”，可列举出肾上腺素·去甲肾上腺素激动剂(马吲哚、麻黄碱等)、血清素激动剂(选择性血清素重摄取抑制剂，例如，氟伏沙明等)、肾上腺·血清素激动剂(***等)、褪黑激素4受体(MC4R)激动剂、α-黑素细胞刺激荷尔蒙(α-MCH)、瘦素、***-andamphetamine-regulatedtranscript(CART)等。
作为“甲状腺荷尔蒙受体激动剂”，可列举出甲碘胺钠、左旋甲状腺素钠等。
作为“胆固醇吸收抑制剂”，可列举出依泽替米贝等。
作为“脂肪酶抑制剂”，可列举出奥利司他等。
作为“肉毒碱棕榈酰转移酶抑制剂”，可列举出乙莫克舍等。
作为“烟酸衍生物”，可列举出烟酸、烟酰胺、尼可莫尔、尼可地尔等。
作为“胆汁酸吸附剂”，可列举出考来烯胺、コレスチラン[cholestilan]、盐酸コレセベラム[cholesevelam]等。
作为“血管紧张素转换酶抑制剂”，可列举出卡托普利、马来酸依那普利、阿拉普利、西拉普利等。
作为“血管紧张素II受体括抗药”，可列举出坎地沙坦酯、洛沙坦钾、甲磺酸依普罗沙坦等。
作为“内皮素转换酶抑制剂”，可列举出CGS-31447、CGS-35066等。
作为“内皮素受体拮抗剂”，可列举出L-749805、TBC-3214、BMS-182874等。
例如，在糖尿病等的治疗中，优选考虑本发明化合物与选自胰岛素敏感性增强药(PPARγ激动剂、PPARα/γ激动剂、PPARδ激动剂、PPARα/γ/δ激动剂等)、糖苷酶抑制剂、双胍类药、胰岛素分泌促进药、胰岛素制剂和二肽基肽酶IV抑制剂中的至少1种药剂合并使用。
另外，优选考虑本发明化合物与选自羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、贝特类化合物、角鲨烯合成酶抑制剂、乙酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂、低比重脂蛋白受体促进药、微粒体三甘油酯转运蛋白抑制剂和食欲抑制剂中的至少1种药剂合并使用。
本发明的药物，可以向全身或者局部经口或者直肠内、皮下、肌肉内、静脉内、经皮等的非经口投药。
为了将本发明的化合物作为药物使用，可以按固体组合物、液体组合物、以及其他的组合物任一种形态使用，可以根据需要选择最合适的形态。本发明的药物可以通过向本发明的化合物中配合进可药用的载体来制备。具体地说，可以添加常用的赋形剂、增量剂、粘合剂、崩解剂、被覆剂、糖衣剂、pH调整剂、溶解剂、或者水性或非水性溶剂等，可以采用常用的制剂技术，将其制成片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、散剂、液剂、乳剂、悬浮剂、注射剂、等。作为赋形剂、增量剂，可列举出例如乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、***树胶、橄榄油、芝麻油、可可奶油、乙二醇等或其他常用的赋形剂。
另外，本发明的化合物可以与α、β或γ-环糊精或者甲基化环糊精等形成包接化合物来形成制剂。
本发明化合物的投药量，根据疾病、症状、体重、年龄、性别、给药途径等的不同而异，对于成人而言，优选为0.1-1000mg/kg体重/天，更优选为0.1-200mg/此体重/天，可以将本发明的化合物按1天1次或者分数次投药。
本发明的化合物可以按照例如以下所示的制备法进行合成。
本发明的化合物可以按照流程1所示的方法进行合成：
流程1
[化5]
Figure G2005800250928D00201
(式中，R11和R12与上述定义的Ar1的取代基具有相同含义；A与上述具有相同含义)。
即，可以通过使烷基锂(例如，正丁基锂等)与化合物(III)作用后，再使其与化合物(II)进行反应，由此获得化合物(IV)，接着，在酸(例如，三氟乙酸或三氟化硼-***配位化合物等)的存在下，使硅烷试剂(例如，三乙基硅烷等)作用，由此衍生成化合物(V)，然后，采用在钯催化剂存在下进行催化加氢反应或是使用路易斯酸的方法(三溴化硼、三氯化硼、三氯化硼-二甲基硫醚配位化合物、三氟化硼-***配位化合物与乙硫醇、三氟化硼-***配位化合物与二甲基硫醚)等进行脱苄基化来制备。应予说明，化合物(II)可以按照例如文献(Carbohydr.Res.，第260号、第243页、1994年)中记载的方法进行合成；化合物(III)可以按照例如专利文献(国际公开第01/27128号、国际公开第2004/013118号)中记载的方法进行合成。
本发明的化合物还可以采用以下的流程2的方法进行制备：
流程2
[化6]
(式中，R11和R12与上述定义的Ar1的取代基具有相同含义；A与上述具有相同含义；X1和X2为卤素原子)。
即，可以通过使烷基锂(例如，正丁基锂等)与化合物(VII)作用后，再使其与化合物(II)进行反应，由此获得化合物(VIII)，接着，在酸(例如，三氟乙酸或三氟化硼-***配位化合物等)的存在下，使硅烷试剂(例如，三乙基硅烷等)作用，由此衍生成化合物(IX)。采用适当的卤化条件(例如，在X1为溴原子的场合，使用N-溴琥珀酰亚胺、溴、溴化氢等)将化合物(IX)转变成化合物(X)，在适当的钯催化剂的存在下，使其与杂芳基卤化物(A-X2)进行反应后，采用在钯催化剂存在下进行催化加氢反应或是使用路易斯酸的方法(三溴化硼、三氯化硼、三氯化硼-二甲基硫醚配位化合物、三氟化硼-***配位化合物与乙硫醇、三氟化硼-***配位化合物与二甲基硫醚)等进行脱苄基化，由此制备本发明的化合物(VI)。应予说明，化合物(VII)可以按照例如专利文献(国际公开第2004/013118号)中记载的方法进行合成。
上述的中间体(X)可以采用以下的方法进行制备：
流程3
[化7]
(式中，R11和R12与上述定义的Ar1的取代基具有相同含义；A与上述具有相同含义；P为羟基的保护基；X1为卤素原子)。
即，可以将化合物(XII)的羟基用适当的保护基P(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基等)进行保护后，使适当的烷基锂(例如，正丁基锂等)作用，然后使其与化合物(II)进行反应，衍生成化合物(XIII)。接着，在酸(例如，三氟乙酸或三氟化硼-***配位化合物等)的存在下，使硅烷试剂(例如，三乙基硅烷等)作用，由此衍生成化合物(XIV)。接着，在通过脱保护获得化合物(XV)后，采用适当的卤化条件(例如，在三苯基膦存在下使用N-溴琥珀酰亚胺、溴、四溴化碳等的条件)来合成化合物(X)。
本发明的化合物还可以按照以下的流程4的方法进行制备：
流程4
[化8]
Figure G2005800250928D00231
(式中，R11和R12与上述定义的Ar1的取代基具有相同含义；R13各自独立地选自C1-C6烷基(例如丁基等)；A与上述具有相同含义；X表示卤素原子)。
根据需要在适当的碱(例如，乙酸钠等)的存在下，使酸酐(例如，三氟乙酸酐等)与化合物(XVI)作用后，在适当的路易斯酸(例如，三氟化硼-***配位化合物等)的存在下，使其与化合物(XVII)进行反应，得到化合物(XVIII)。接着，在适当的钯催化剂的存在下，使其与六烷基二锡(例如，六丁基二锡等)进行反应，衍生成化合物(XIX)后，在适当的钯催化剂的存在下，使其与A-CH2-X(此处，A与上述具有相同含义；X表示卤素原子)进行反应，得到化合物(XX)。然后，采用在钯催化剂存在下进行催化加氢反应或是使用路易斯酸的方法(三溴化硼、三氯化硼、三氯化硼-二甲基硫醚配位化合物、三氟化硼-***配位化合物与乙硫醇、三氟化硼-***配位化合物与二甲基硫醚)等进行脱苄基化，由此制备化合物(VI)。
本发明的化合物的制备方法不限制于上述的方法。本发明的化合物还可以通过将例如流程1～4中所包括的工序适宜组合来合成。
[实施例]
以下用实施例和试验例更详细地说明本发明的内容，但本发明不受该内容的限定。
在以下的实施例中，各记号具有以下的含义：
NMR：核磁共振谱(TMS内部标准)、MS：质量分析值、HPLC：高效液相色谱。
NMR、MS、和HPLC使用以下的仪器进行测定。
NMR：JEOL JNM-EX-270(270MHz)、或者Brucker ARX300(300MHz)
MS：Thermo Finigan公司LCQ、或者Waters公司micromassZQ、或者Quattro micro
HPLC：Waters公司2690/2996(检测器)
实施例1
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基) 萘-1-基]-6-羟甲基四氢吡喃-3，4，5-三醇；
1)(苯并[b]噻吩-2-基)-(4-溴萘-2-基)甲醇的合成
在氮气氛中，在-78℃下，花5分钟向苯并噻吩(0.48g、3.58mmol)的无水THF(10mL)溶液中滴入正丁基锂的己烷溶液(1.6M、2.04mL、3.27mmol)。将反应液在-78℃下搅拌10分钟后，在室温下搅拌20分钟。在-78℃下滴入4-溴萘-2-醛[carbaldehyde](0.73mL、3.11mmol)的无水THF(5mL)溶液，在-78℃下搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液，用***萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶闪蒸柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯(10∶1))精制，得到标题化合物(1.0g、75.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.72(1H，d，J＝3.9Hz)、6.22(1H，d，J＝3.6Hz)、7.17(1H，s)、7.25-7.36(2H，m)、7.52-7.70(3H，m)、7.77(1H，d，J＝7.5Hz)、7.83(1H，d，J＝7.8Hz)、7.84(1H，s)、7.92(1H，s)、8.21(1H，d，J＝8.1Hz)
2)2-(4-溴萘-2-基甲基)苯并[b]噻吩的合成
在氮气流中，在0℃下，向(苯并[b]噻吩-2-基)-(4-溴萘-2-基)甲醇(1.0g，2.71mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中滴入三乙基硅烷(0.48mL，3.01mmol)和三氟化硼***配位化合物(0.34mL，2.71mmol)。在室温下搅拌3小时后，加入50％甲醇水溶液(1mL)，再加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶40))精制，得到标题化合物(0.82g、85.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.34(2H，s)、7.05(1H，s)、7.23-7.33(2H，m)、7.48-7.59(2H，m)、7.66-7.79(5H，m)、8.19(1H，d，J＝8.1Hz)
3)(3R，4S，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基四氢吡喃-2-醇的合成
在氮气氛中，在-78℃下，花5分钟向2-(4-溴萘-2-基甲基)苯并[b]噻吩(0.81g、2.29mmol)的无水THF(15mL)溶液中滴入正丁基锂的己烷溶液(1.6M、1.58mL、2.53mmol)。将反应液在-78℃下搅拌5分钟后，在-78℃下滴入3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基四氢吡喃-2-酮(1.36g、2.52mmol)的无水THF(10mL)溶液，在-78℃下搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液，用***萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶闪蒸柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯(10∶1))精制，得到标题化合物(1.4g、75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.47(1H，d，J＝10.5Hz)、3.52(1H，s)、3.74(1H，d，J＝10.2Hz)、3.98(1H，d，J＝9.0Hz)、4.10-4.28(4H，m)、4.35(2H，s)、4.46(1H，d，J＝11.7Hz)、4.59(1H，d，J＝12Hz)、4.76(1H，d，J＝10.8Hz)、4.88(2H，s)、4.97(1H，d，J＝10.8Hz)、6.66(2H，d，J＝7.2Hz)、6.94(2H，t，J＝7.5Hz)、7.05(2H，d，J＝7.5Hz)、7.21-7.33(18H，m)、7.42(1H，t，J＝7.5Hz)、7.62(1H，d，J＝7.2Hz)、7.68(1H，d，J＝7.8Hz)、7.75(1H，s)、7.80(1H，d，J＝7.8Hz)、7.89(1H，d，J＝1.8Hz)、8.63(1H，d，J＝8.7Hz)
MS(ESI+)：836[M+Na]+
4)(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基四氢吡喃的合成
在氮气流中，在0℃下，向(3R，4S，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基四氢吡喃-2-醇(1.4g，1.72mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中滴入三乙基硅烷(0.34mL，2.06mmol)和三氟化硼***配位化合物(0.24mL，1.89mmol)。在室温下搅拌2小时后，加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶10))精制，得到标题化合物(1.1g、80.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.42(1H，d，J＝10.2Hz)、3.66-3.96(6H，m)、4.09(1H，d，J＝10.2Hz)、4.37(2H，s)、4.51(1H，d，J＝12.3Hz)、4.63(1H，d，J＝12Hz)、4.69(1H，d，J＝10.8Hz)、4.87-4.96(4H，m)、6.50(2H，d，J＝7.2Hz)、6.96(2H，t，J＝7.8，7.2Hz)、7.03(1H，s)、7.06(1H，d，J＝7.5Hz)、7.21-7.30(17H，m)、7.37-7.50(2H，m)、7.60(2H，s)、7.68(1H，d，J＝7.8Hz)、7.74(1H，s)、7.82(1H，d，J＝7.5Hz)、8.38(1H，d，J＝8.4Hz)
MS(ESI+)：820[M+Na]+
5)(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-6-羟甲基四氢吡喃-3，4，5-三醇的合成
在氮气流中，在0℃下，向(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基四氢吡喃(1.1g、1.38mmol)的无水二氯甲烷(30mL)溶液中滴入二甲基硫醚(3.5mL)和三氟化硼***配位化合物(1.75mL、13.8mmol)，在室温下搅拌3天。加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶闪蒸柱色谱(二氯甲烷∶甲醇(30∶1))精制，得到标题化合物(0.35g、58.2％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：3.63-3.51(3H，m)、3.69-3.81(2H，m)、3.90(1H，d，J＝12Hz)、4.40(2H，s)、4.90(1H，d，J＝9.3Hz)、7.11(1H，s)、7.20-7.30(2H，m)、7.44-7.49(2H，m)、7.64-7.74(4H，m)、7.81(1H，d，J＝8.4Hz)、8.27(1H，d，J＝8.1Hz)
MS(ESI+)：459[M+Na]+
实施例2
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基 甲基)萘-1-基]-6-羟甲基四氢吡喃-3，4，5-三醇
1)1-(2，2-二甲氧基乙基硫基(sulfanyl))-4-氟苯的合成
在氮气氛中，在冰冷下，向甲醇钠的甲醇溶液(0.5M、74.9mL、37.4mmol)中加入4-氟苯硫醇(2.5mL、23.4mmol)、2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(3.0mL、25.7mmol)。在相同温度下搅拌10分钟后，加热回流5小时。将反应液在减压下浓缩，加入冷水。用***萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶20))精制，得到标题化合物(4.52g，89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.05(2H，d，J＝5.4Hz)、3.35(6H，s)、4.49(1H，t，J＝5.4Hz)、6.85(2H，t，J＝9.0Hz)、7.31(2H，dd，J＝8.7，5.1Hz)
2)5-氟苯并[b]噻吩的合成
在氮气氛中，向无水氯苯(150mL)中加入多磷酸(10g)。在回流下，花1.5小时加入1-(2，2-二甲氧基乙基硫基)-4-氟苯(4.0g，18.5mmol)，加热回流过夜。将反应液冷却至室温后，将有机层分离。向多磷酸层中加入水，用二氯甲烷萃取。将得到的全部有机层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶50))精制，得到标题化合物(420mg，15％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.10(1H，dt，J＝8.7，2.4Hz)、7.27(1H，dd，J＝12.6，7.2Hz)、7.45-7.54(2H，m)、7.77(1H，dd，J＝8.7，4.8Hz)
3)4-溴萘-2-醛[カルボアルデヒド]的合成
在氮气氛中，将草酰氯的二氯甲烷溶液(2.0M、4.88mL)用二氯甲烷(40mL)稀释，在-78℃下滴入二甲亚砜(0.9mL、12.7mmol)。花10分钟向该溶液中滴入按照文献(J.Med.Chem.，37，2485(1993))合成的(4-溴萘-2-基)甲醇(1.15g、4.88mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将该反应液在-78℃下搅拌15分钟，再在-45℃下搅拌1小时，然后向其中滴入三乙胺(4.0mL、29.3mmol)，在0℃下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶20))精制，得到标题化合物(890mg，78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.66(1H，t，J＝7.7Hz)、7.78(1H，t，J＝8.0Hz)、8.21(1H，d，J＝8.0Hz)、8.27-8.33(3H，m)、10.11(1H，s)
4)(4-溴萘-2-基)-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)甲醇的合成
在氮气流中，在-78℃下，向5-氟苯并[b]噻吩(410mg，2.68mmol)的THF(10mL)溶液中滴入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，1.68mL，2.68mmol)，在相同温度下搅拌10分钟。在-78℃下，向该溶液中滴入4-溴萘-2-醛[カルボアルデヒド](600mg，2.55mmol)的THF(5mL)溶液。在相同温度下搅拌2小时后，加入饱和氯化铵水溶液，用***萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶10))精制，得到标题化合物(680mg、69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.75(1H，d，J＝3.9Hz)、6.20(1H，d，J＝3.6Hz)、7.04(1H，dt，J＝9.0，2.4Hz)、7.11(1H，s)、7.33(1H，dd，J＝9.3，2.7Hz)、7.48-7.63(2H，m)、7.68(1H，dd，J＝8.7，4.8Hz)、7.82-7.94(3H，m)、8.21(1H，d，J＝8.4Hz)
5)2-(4-溴萘-2-基甲基)-5-氟苯并[b]噻吩的合成
在氮气流中，在0℃下，向(4-溴萘-2-基)-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)甲醇(260mg，0.65mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙基硅烷(0.18mL，2.11mmol)和三氟化硼***配位化合物(0.25mL，1.94mmol)，在室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶100))精制，得到标题化合物(520mg、80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.32(2H，s)、7.02(2H，dt，J＝9.0，2.4Hz)、7.25-7.82(7H，m)、8.20(1H，d，J＝9.0Hz)
6)(3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[3-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氢吡喃-2-醇的合成
在氮气流中，在-78℃下，向2-(4-溴萘-2-基甲基)-5-氟苯并[b]噻吩(520mg，1.41mmol)的THF(15mL)溶液中滴入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，0.97mL，1.55mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟，向该溶液中滴入3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基四氢吡喃-2-酮(835mg，1.55mmol)的THF(3mL)溶液。在-78℃下搅拌1小时，加入饱和氯化铵水溶液，停止反应。用***萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶20))精制，得到标题化合物(770mg、66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.48(1H，d，J＝10.8Hz)、3.52(1H，s)、3.75(1H，d，J＝10.2Hz)、4.00(1H，d，J＝10.5Hz)、4.05(1H，d，J＝10.5Hz)、4.10-4.28(4H，m)、4.34(2H，s)、4.47(1H，d，J＝12.0Hz)、4.59(1H，d，J＝12.0Hz)、4.76(1H，d，J＝10.8Hz)、4.88(2H，s)、4.97(1H，d，J＝10.8Hz)、6.67(1H，d，J＝6.9Hz)、6.94-7.07(4H，m)、7.22-7.37(19H，m)、7.43(1H，t，J＝7.5Hz)、7.57(1H，dd，J＝8.7，4.8Hz)、7.75(1H，s)、7.80(1H，d，J＝8.1Hz)、7.87(1H，s)、8.64(1H，d，J＝8.7Hz)
7)(3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[3-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氢吡喃的合成
在氮气流中，在0℃下，向(3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[3-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氢吡喃-2-醇(770mg，0.93mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙基硅烷(0.19mL，1.21mmol)和三氟化硼***配位化合物(0.14mL，1.11mmol)。将反应液在室温下搅拌2小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶20))精制，得到标题化合物(550mg，73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.43(1H，d，J＝10.2Hz)、3.79-3.93(6H，m)、4.10(1H，d，J＝10.5Hz)、4.35(2H，s)、4.51(1H，d，J＝12.0Hz)、4.62(1H，d，J＝12.3Hz)、4.69(1H，d，J＝10.8Hz)、4.89-4.92(4H，m)、6.50(2H，d，J＝7.2Hz)、6.94-7.07(5H，m)、7.21-7.59(20H，m)、7.74(1H，s)、7.83(1H，d，J＝8.1Hz)、8.38(1H，d，J＝8.4Hz)
8)(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-6-羟甲基四氢吡喃-3，4，5-三醇的合成
在氮气氛中，在冰冷下，向(3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[3-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氢吡喃(550mg，0.68mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入二甲基硫醚(1.72mL)和三氟化硼***配位化合物(0.86mL，6.8mmol)。将反应液在室温下搅拌2.5天后，在冰冷下加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝二氯甲烷∶甲醇(40∶1))精制，得到标题化合物(140mg、46％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：3.51-3.80(5H，m)、3.90(1H，d，J＝6.0Hz)、4.39(2H，s)、4.90(1H，d，J＝9.6Hz)、7.01(1H，dt，J＝8.7，2.1Hz)、7.09(1H，s)、7.37(1H，dt，J＝8.7，2.1Hz)、7.44-7.49(2H，s)、7.63-7.73(3H，m)、7.80(1H，d，J＝6.0Hz)、8.28(1H，d，J＝8.7Hz)
MS(ESI+)：477[M+Na]+
实施例3
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4 -甲氧基萘-1-基]-6-羟甲基四氢吡喃-3，4，5-三醇
1)2，4-二溴-1-甲氧基萘的合成
在氮气氛中，在室温下，花10分钟向1-甲氧基萘(15.3g，96.4mmol)的二氯甲烷(450mL)溶液中加入溴(9.88mL，192.8mmol)。将反应液在室温下搅拌2小时后，加入饱和Na2S2O5水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(29.4g、98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.00(3H，s)、7.59-7.65(2H，m)、7.91(1H，s)、8.12-8.20(2H，m)
2)4-溴-1-甲氧基萘-2-醛[カルボアルデヒド]的合成
在氮气流中，在-78℃下，向2，4-二溴-1-甲氧基萘(30.3g，95.9mmol)的THF(1800mL)溶液中滴入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，56.9mL，91.1mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。在-78℃下，向该溶液中滴入N，N-二甲基甲酰胺(8.9mL，115.1mmol)。在相同温度下搅拌3小时后，加入饱和氯化铵水溶液，用***萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶8))精制，得到标题化合物(3.85g、15％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.15(3H，s)、7.64-7.79(2H，m)、8.16(1H，s)、8.26-8.29(2H，m)、10.52(1H，s)
3)苯并[b]噻吩-2-基-(4-溴-1-甲氧基萘-2-基)甲醇的合成
在氮气流中，在-78℃下，向苯并噻吩(1.33g，9.90mmol)的THF(20mL)溶液中滴入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，6.2mL，9.90mmol)，在相同温度下搅拌10分钟。在-78℃下，向该溶液中滴入4-溴-1-甲氧基萘-2-醛[カルボアルデヒド](2.5g，9.43mmol)的THF(30mL)溶液。将反应液在相同温度下搅拌2小时后，加入饱和氯化铵水溶液，用***萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶4))精制，得到标题化合物(3.12g、83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.08(1H，d，J＝4.8Hz)、3.91(3H，s)、6.58(1H，d，J＝4.1Hz)、7.14(1H，s)、7.28-7.35(2H，m)、7.57-7.69(3H，m)、7.77-7.81(1H，m)、7.95(1H，s)、8.10-8.25(2H，m)
4)2-(4-溴-1-甲氧基萘-2-基甲基)苯并[b]噻吩的合成
在氮气流中，在0℃下，向苯并[b]噻吩-2-基-(4-溴-1-甲氧基萘-2-基)甲醇(3.1g，7.76mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入三乙基硅烷(2.48mL，15.5mmol)和三氟化硼***配位化合物(1.08mL，8.54mmol)，在室温下搅拌2小时。加入50％甲醇水溶液(1mL)，再加入水(30mL)。用二氯甲烷萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶50))精制，得到标题化合物(2.38g、80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.95(3H，s)、4.41(2H，s)、7.04(1H，s)、7.22-7.33(2H，m)、7.56-7.75(5H，m)、8.13-8.21(2H，m)
5)(3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲氧基萘-1-基]-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基四氢吡喃-2-醇
在氮气流中，在-78℃下，向2-(4-溴-1-甲氧基萘-2-基甲基)苯并[b]噻吩(610mg，1.59mmol)的THF(9mL)溶液中滴入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，1.09mL，1.75mmol)。将反应液在相同温度下搅拌5分钟，向该溶液中滴入3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基四氢吡喃-2-酮(940mg，1.75mmol)的THF(3mL)溶液。在-78℃下搅拌2小时，加入饱和氯化铵水溶液，停止反应。用***萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶6))精制，得到标题化合物(859mg、64％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.45-4.98(20H，m)、6.66-7.67(27H，m)、7.87(1H，s)、8.16(1H，d，J＝7.5Hz)、8.63(1H，d，J＝8.7Hz)
6)(3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲氧基萘-1-基]-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基四氢吡喃的合成
在氮气流中，在0℃下，向(3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲氧基萘-1-基]-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基四氢吡喃-2-醇(859mg，1.02mmol)的二氯甲烷(17mL)溶液中加入三乙基硅烷(0.33mL，2.04mmol)和三氟化硼***配位化合物(0.14mL，1.12mmol)。将反应液在室温下搅拌1小时后，加入水(20mL)。用二氯甲烷萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶10))精制，得到标题化合物(517mg，61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.52-4.89(20H，m)、6.51(2H，d，J＝7.5Hz)、6.93-7.67(26H，m)、8.18(1H，d，J＝8.7Hz)、8.39(1H，d，J＝8.7Hz)
7)(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲氧基萘-1-基]-6-羟甲基四氢吡喃-3，4，5-三醇的合成
在氮气氛中，在冰冷下，向(3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲氧基萘-1-基]-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基四氢吡喃(515mg，0.62mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入二甲基硫醚(1.6mL)和三氟化硼***配位化合物(0.79mL，6.23mmol)。将反应液在室温下搅拌3天后，在冰冷下加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝二氯甲烷∶甲醇(20∶1))精制，得到标题化合物(82mg、28％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：3.49-3.90(7H，m)、3.94(3H，m)、4.48(2H，d，J＝6.0Hz)、7.11(1H，s)、7.22-7.76(7H，m)、8.16-8.19(1H，m)、8.33-8.36(1H，m)
MS(ESI-)：465[M-1]-
实施例4
(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟甲基-6-[3-(5-甲氧基苯并 [b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氢吡喃-3，4，5-三醇
1)1-(2，2-二甲氧基乙基硫基)-4-甲氧基苯的合成
在氮气氛中，在冰冷下，向甲醇钠的甲醇溶液(0.5M、80.0mL、40.0mmol)中加入4-甲氧基苯硫醇(3.07mL、25.0mmol)、2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(3.25mL、27.5mmol)。在相同温度下搅拌10分钟后，加热回流5小时。将反应液在减压下浓缩，加入冷水。用***萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶20))精制，得到标题化合物(5.30g，93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.00(2H，d，J＝5.6Hz)、3.33(6H，s)、3.70(3H，s)、4.47(1H，t，J＝5.6Hz)、6.85(2H，d，J＝8.8Hz)、7.39(2H，d，J＝8.8Hz)
2)5-甲氧基苯并[b]噻吩的合成
在氮气氛中，向无水氯苯(150mL)中加入多磷酸(10g)。在回流下，花1.5小时加入1-(2，2-二甲氧基乙基硫基)-4-甲氧基笨(5.2g，22.7mmol)，加热回流过夜。将反应液冷却至室温后，将有机层分离。向多磷酸层中加入水，用二氯甲烷萃取。将得到的全部有机层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶40))精制，得到标题化合物(1.1g，30％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.51(3H，S)、7.00(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)、7.26(2H，m)、7.44(1H，d，J＝5.5Hz)、7.73(1H，d，J＝8.8Hz)
3)(4-溴萘-2-基)-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-甲醇的合成
在氮气流中，在-78℃下，向5-甲氧基苯并[b]噻吩(388mg，2.36mmol)的THF(6mL)溶液中滴入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，1.48mL，2.36mmol)，在相同温度下搅拌10分钟。在-78℃下，向该溶液中滴入4-溴萘-2-醛[カルボアルデヒド](530mg，2.25mmol)的THF(4mL)溶液。在相同温度下搅拌2小时后，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶10))精制，得到标题化合物(725mg、77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.62(1H，d，J＝4.0Hz)、3.83(3H，s)、6.22(1H，d，J＝3.8Hz)、6.95(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)、7.10(1H，s)、7.15(1H，d，J＝2.5Hz)、7.52-7.65(3H，m)、7.83-7.88(2H，m)、7.93(1H，s)、8.22(1H，d，J＝8.1Hz)
4)2-(4-溴萘-2-基甲基)-5-氟苯并[b]噻吩的合成
在氮气流中，在0℃下，花2小时向三甲基甲硅烷基碘(0.46mL，3.26mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入(4-溴萘-2-基)-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)甲醇(260mg，0.65mmol)，在相同温度下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶10))精制，得到标题化合物(130mg、52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.84(3H，s)、4.32(2H，s)、6.91(2H，dd，J＝8.8，2.5Hz)、6.98(1H，s)、7.14(1H，d，J＝2.5Hz)、7.51-7.61(3H，m)、7.70-7.79(3H，m)、8.19(1H，d，J＝8.2Hz)
5)(2R，3S，4R，5R)-3，4，5-三苄氧基-2-苄氧基甲基-6-[3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氢吡喃-6-醇的合成
在氮气流中，在-78℃下，向2-(4-溴萘-2-基甲基)-5-甲氧基苯并[b]噻吩(173mg，0.45mmol)的THF(15mL)溶液中滴入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，0.31mL，0.50mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟，向该溶液中滴入3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基四氢吡喃-2-酮(267mg，0.50mmol)的THF(2mL)溶液。在-78℃下搅拌1小时，加入饱和氯化铵水溶液，停止反应。用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶4))精制，得到标题化合物(279mg、73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.46-3.50(2H，m)、3.74(1H，d，J＝10.6Hz)、3.82(3H，s)、4.00(1H，d，J＝10.4Hz)、4.05(1H，d，J＝10.4Hz)、4.10-4.28(4H，m)、4.34(2H，s)、4.47(1H，d，J＝11.9Hz)、4.59(1H，d，J＝11.9Hz)、4.76(1H，d，J＝10.8Hz)、4.88(2H，s)、4.96(1H，d，J＝10.8Hz)、6.67(1H，d，J＝7.3Hz)、6.88-6.98(4H，m)、7.04-7.09(2H，m)、7.21-7.35(16H，m)、7.42(1H，t，J＝7.2Hz)、7.53(1H，d，J＝8.8Hz)、7.75(1H，s)、7.79(1H，d，J＝8.0Hz)、7.88(1H，d，J＝1.6Hz)、8.65(1H，d，J＝8.7Hz)
6)(2R，3S，4R，5R)-3，4，5-三苄氧基-2-苄氧基甲基-6-[3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氢吡喃的合成
在氮气流中，在0℃下，向(2R，3S，4R，5R)-3，4，5-三苄氧基-2-苄氧基甲基-6-[3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氢吡喃-6-醇(245mg，0.29mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三乙基硅烷(0.093mL，0.58mmol)和三氟化硼***配位化合物(0.041mL，0.32mmol)。将反应液在室温下搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶6))精制，得到标题化合物(217mg，80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.42(1H，d，J＝10.2Hz)、3.63-3.99(9H，m)、4.09(1H，d，J＝9.9Hz)、4.35(2H，s)、4.52(1H，d，J＝12.2Hz)、4.63(1H，d，J＝12.2Hz)、4.69(1H，d，J＝10.8Hz)、4.87-4.96(4H，m)、6.50(2H，d，J＝7.3Hz)、6.88(1H，dd，J＝7.2，2.4Hz)、6.95-6.99(3H，m)、7.05-7.10(2H，m)、7.21-7.30(15H，m)、7.37-7.50(2H，m)、7.53(1H，d，J＝8.8Hz)、7.60(1H，s)、7.74(1H，s)、7.82(1H，d，J＝7.7Hz)、8.37(1H，d，J＝8.2Hz)
7)(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟甲基-6-[3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氢吡喃-3，4，5-三醇的合成
在氮气氛中，在冰冷下，向(2R，3S，4R，5R)-3，4，5-三苄氧基-2-苄氧基甲基-6-[3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氢吡喃(217mg，0.262mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入二甲基硫醚(0.66mL)和三氟化硼***配位化合物(0.33mL，2.62mmol)。将反应液在室温下搅拌3天后，在冰冷下加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝二氯甲烷∶甲醇(30∶1))精制，得到标题化合物(85mg、65％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：3.51-3.63(3H，m)、3.69-3.80(5H，m)、3.90(1H，d，J＝11.6Hz)、4.37(2H，s)、4.90(1H，d，J＝9.5Hz)、6.87(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)、7.04(1H，s)、7.19(1H，d，J＝2.4Hz)、7.43-7.49(2H，m)、7.57(1H，d，J＝8.8Hz)、7.63(1H，s)、7.73(1H，s)、7.79-7.82(1H，m)、8.27(1H，d，J＝9.3Hz)
MS(ESI+)：489[M+Na]+
实施例5
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(5-乙基苯并[b]噻吩-2- 基甲基)萘-1-基]-6-羟甲基四氢吡喃-3，4，5-三醇
1)1-(2，2-二甲氧基乙基硫基)-4-乙基苯的合成
在氮气氛中，在冰冷下，向甲醇钠的甲醇溶液(0.5M、81.4mL、40.7mmol)中加入4-乙基苯硫醇(3.50mL、25.4mmol)、2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(3.3mL、27.9mmol)。在相同温度下搅拌10分钟后，加热回流5小时。将反应液在减压下浓缩，加入冷水。用***萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶20))精制，得到标题化合物(5.31g，93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，t，J＝7.6Hz)、2.62(2H，q，J＝7.6Hz)、3.08(2H，d，J＝5.6Hz)、3.36(6H，s)、4.51(1H，t，J＝5.6Hz)、7.12(2H，d，J＝8.3Hz)、7.32(2H，d，J＝8.3Hz)
2)5-乙基苯并[b]噻吩的合成
在氮气氛中，向无水氯苯(150mL)中加入多磷酸(10g)。在回流下，花1.5小时加入1-(2，2-二甲氧基乙基硫基)-4-乙基苯(5.31g，23.5mmol)，加热回流过夜。将反应液冷却至室温后，将有机层分离。向多磷酸层中加入水，用二氯甲烷萃取。将得到的全部有机层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶20))精制，得到标题化合物(0.98g，26％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.6Hz)、2.76(2H，q，J＝7.6Hz)、7.18-7.28(2H，m)、7.40(1H，d，J＝5.4Hz)、7.64(1H，s)、7.78(1H，d，J＝8.3Hz)
3)(4-溴-萘-2-基)-(5-乙基-苯并[b]噻吩-2-基)-甲醇的合成
在氮气流中，在-78℃下，向5-乙基苯并[b]噻吩(373mg，2.30mmol)的THF(15mL)溶液中滴入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，1.44mL，2.30mmol)，在相同温度下搅拌5分钟。在-78℃下，向该溶液中滴入4-溴萘-2-醛[カルボアルデヒド](515mg，2.19mmol)的THF(5mL)溶液。在相同温度下搅拌2小时后，在-20℃下搅拌30分钟，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶9))精制，得到标题化合物(780mg、90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(1H，t，J＝7.6Hz)、2.63(1H，d，J＝3.1Hz)、2.73(2H，q，J＝7.6Hz)、6.23(1H，d，J＝3.1Hz)、7.14(2H，s)、7.52-7.70(4H，m)、7.83-7.93(3H，m)、8.22(1H，d，J＝8.3Hz)
4)2-(4-溴萘-2-基甲基)-5-乙基苯并[b]噻吩的合成
在氮气流中，在0℃下，向(4-溴萘-2-基)-(5-乙基苯并[b]噻吩-2-基)甲醇(780mg，1.96mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙基硅烷(0.63mL，3.93mmol)和三氟化硼***配位化合物(0.27mL，2.16mmol)，在室温下搅拌3小时。加入甲醇(10mL)、水(30mL)，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝正己烷)精制，得到标题化合物(460mg、62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(1H，t，J＝7.6Hz)、2.73(2H，q，J＝7.6Hz)、4.34(2H，s)、7.10(1H，s)、7.13(1H，d，J＝7.6Hz)、7.48-7.79(7H，m)、8.19(1H，d，J＝8.3Hz)
5)(3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[3-(5-乙基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氢吡喃-2-醇的合成
在氮气流中，在-78℃下，向2-(4-溴萘-2-基甲基)-5-乙基苯并[b]噻吩(460mg，1.21mmol)的THF(15mL)溶液中滴入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，0.83mL，1.33mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌5分钟，向该溶液中滴入3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基四氢吡喃-2-酮(844mg，1.57mmol)的THF(5mL)溶液。在-78℃下搅拌5分钟，加入饱和氯化铵水溶液，停止反应。用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶9))精制，得到标题化合物(1.06mg、100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.6Hz)、2.72(2H，q，J＝7.6Hz)、4.35(2H，s)、3.45-4.78(12H，m)、4.89(2H，s)、4.92-4.98(1H，m)、6.67(2H，d，J＝7.2Hz)、6.94(2H，t，J＝7.2Hz)、7.01-7.44(21H，m)、7.59(1H，d，J＝8.3Hz)、7.75(1H，s)、7.79(1H，d，J＝7.9Hz)、7.89(1H，d，J＝1.7Hz)、8.62(1H，d，J＝8.6Hz)
6)(3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三苄氧基-2-苄氧基甲基-6-[3-(5-乙基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氢吡喃的合成
在氮气流中，在-40℃下，向(3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[3-(5-乙基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氢吡喃-2-醇(1.06g，1.26mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙基硅烷(0.60mL，3.78mmol)和三氟化硼***配位化合物(0.17mL，1.32mmol)。将反应液在0℃下搅拌1小时后，加入50％甲醇水溶液(20mL)。用二氯甲烷萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶9))精制，得到标题化合物(670mg，65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7.6Hz)、2.71(2H，q，J＝7.6Hz)、3.42(1H，d，J＝10.3Hz)、3.60-4.00(6H，m)、4.09(1H，d，J＝10.3Hz)、4.35(2H，s)、4.46-4.72(3H，m)、4.82-4.98(4H，m)、6.50(2H，d，J＝7.2Hz)、6.85-7.85(27H，m)、8.37(1H，d，J＝8.2Hz)
7)(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟甲基-6-[3-(5-乙基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氢吡喃-3，4，5-三醇的合成
在氮气氛中，在冰冷下，向(3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三苄氧基-2-苄氧基甲基-6-[3-(5-乙基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氢吡喃(670mg，0.81mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入二甲基硫醚(2.66mL)和三氟化硼***配位化合物(1.03mL，8.12mmol)。将反应液在室温下搅拌1.5天后，在冰冷下加入50％甲醇水溶液(20mL)，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开液＝二氯甲烷∶甲醇(50∶1))精制，得到标题化合物(119mg、32％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.26(3H，t，J＝7.6Hz)、2.71(2H，q，J＝7.6Hz)、3.45-3.65(3H，m)、3.66-3.82(2H，m)、3.89(1H，d，J＝12.1Hz)、4.39(2H，s)、4.90(1H，d，J＝9.6Hz)、7.05-7.15(2H，m)、7.40-7.55(3H，m)、7.58-7.66(2H，m)、7.37(1H，s)、7.78-7.85(1H，m)、8.24-8.32(1H，m)
MS(ESI+)：487[M+Na]+
将上述实施例化合物的结构式示于表1中。
[表1]
表1
Figure G2005800250928D00431
通过与上述实施例进行同样的操作，使用下述表中所示的相应的起始原料和试剂制备本发明化合物。
[表2]
表2
Figure G2005800250928D00441
试验例1
人Na + -葡萄糖共转运载体(SGLT1和SGLT2)活性抑制作用确认 试验
1)人SGLT1表达载体的制备
将来自人小肠的cDNA库(Clontech公司制)制成模板，使用合成DNA引物，利用KOD+DNA聚合酶(东洋纺社制)进行PCR，将人SGLT1cDNA扩增。接着，将扩增了的片段用Topo TA Cloning Dual Promoter试剂盒(Invitrogen公司制)克隆到pcRII-Topo载体上，导入到大肠杆菌的活性细胞(Invitrogen公司制、TOP10)中，使显示出氨苄西林[アンピシリンampicillin]耐性的克隆产物在含有氨苄西林(50mg/L)的LB培养基中增殖。由增殖了的大肠杆菌按照常规方法(参照Maniatis等、Molecular Cloning)精制质粒。将该质粒制成模板，使用导入了限制酶识别部位的合成DNA引物，利用KOD+DNA聚合酶进行PCR，将人SGLT1cDNA(在上游加合了Eco RI识别部位并在下游加合了Hind III识别部位的片段)扩增。将该扩增片段进行Eco RI和Hind III消化，使用Rapid DNA Ligation试剂盒(RocheDiagnostics公司制)将消化片段连结在表达载体pcDNA3.1(-)(Invitrogen公司制)的相同识别部位。将连结起来的表达载体导入到大肠杆菌的活性细胞(Invitrogen公司制、DH5α)中，使其在含有氨苄西林的LB培养基中增殖，采用常规方法获得人SGLT1表达载体。
2)人SGLT2表达载体的制备
将来自人肾脏的cDNA库(Clontech公司制)制成模板，使用合成DNA引物，利用KOD+DNA聚合酶进行PCR，将人SGLT2 cDNA扩增。接着，将扩增了的片段用Topo TA Cloning Dual Promoter试剂盒克隆到pcRII-Topo载体上，导入到大肠杆菌的活性细胞(TOP10)中，使显示出氨苄西林耐性的克隆产物在含有氨苄西林(50mg/L)的LB培养基中增殖。由增殖了的大肠杆菌按照常规方法精制质粒。将该质粒制成模板，使用导入了限制酶识别部位的合成DNA引物，利用KOD+DNA聚合酶进行PCR，将人SGLT2 cDNA(在上游加合了XhoI识别部位并在下游加合了HindIII识别部位的片段)扩增。将该扩增片段进行XhoI和HindIII消化，使用Rapid DNA Ligation试剂盒将消化片段连结在表达载体pcDNA3.1(-)的相同识别部位。将连结起来的表达载体导入到大肠杆菌的活性细胞(DH5α)中，使其在含有氨苄西林的LB培养基中增殖，采用常规方法获得人SGLT2表达载体。
3)人SGLT1稳定表达[stable expression]细胞和人SGLT2稳定表达细胞的制备
使用FuGENE(Roche Diagnostics公司制)将用限制酶PvuI消化了的人SGLT1表达载体或者人SGLT2表达载体导入到CHO-Kl细胞中。导入基因后，将细胞在含有青霉素(50U/mL、SIGMA公司制)、链霉素(50mg/L、SIGMA公司制)、Geneticin(200mg/L、ナカライテスク社制)和20％牛胎仔血清的DMEM培养基(Gibco公司制)中，在37℃下并在5％CO2存在下培养约3周，获得Geneticin耐性的克隆产物。以摄取钠依存的糖(甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷glucopyranoside])的活性作为指标，从这些克隆产物中选择并获取能够稳定表达人SGLT1或者人SGLT2的细胞。
4)对摄取甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷抑制活性的测定
将人SGLT1稳定表达CHO细胞或者人SGLT2稳定表达CHO细胞按30000～40000细胞/孔的密度接种在96孔平板上、培养4～6天。接着，将这些培养平板的培养基除去，每1孔中加入150μL前处置用缓冲液(含有氯化胆碱140mM、氯化钾2mM、氯化钙1mM、氯化镁1mM、2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸10mM、三(羟甲基)氨基甲烷的缓冲液pH7.4)，在37℃下静置20分钟。除去前处置用缓冲液，每1孔再加入50μL前处置用缓冲液，在37℃下静置20分钟。向缓冲液(含有氯化钠140mM、氯化钾2mM、氯化钙1mM、氯化镁1mM、甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷1mM、[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸10mM、三(羟甲基)氨基甲烷的缓冲液pH7.4)100mL中，加入6.3mL的甲基-α-D-(U-14C)吡喃葡萄糖苷(Amersham-Pharmacia)Biotech公司制、200mCi/L)并混合，制成摄取用缓冲液，使用通过在该摄取用缓冲液中溶入试验化合物而形成的溶液作为抑制活性测定用缓冲液。另外，作为对照，使用不含试验化合物的摄取用缓冲液。进而，为了测定不存在试验化合物和钠时的基础摄取量，按照同样的方法制备了代替氯化钠而含有140mM氯化胆碱的基础摄取用缓冲液并将其用于测定中。从培养平板的孔中除去前处置用缓冲液，将抑制活性测定用缓冲液向每1孔各加入35μL，在37℃下静置45分钟。将抑制活性测定用缓冲液除去，每1孔各加入300μL洗涤用缓冲液(含有氯化胆碱140mM、氯化钾2mM、氯化钙1mM、氯化镁1mM、甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷10mM、2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸10mM、三(羟甲基)氨基甲烷的缓冲液pH7.4)，并很快将其除去。将该洗涤操作再进行1次，每1孔各加入30μL细胞溶解液(氢氧化钠1M、月桂基硫酸钠0.1％)，使细胞变成可溶的。向其中加入2M盐酸15μL，将该溶液40μL转移至Luma-plate(Packard公司制)中，在室温下放置一夜，由此使溶剂蒸发。用Topcount(Packard公司制)测定平板上的试样的放射活性。将从对照摄取量中扣除基础摄取量的值作为100％，从浓度-抑制曲线利用计算软件(ELfit ver.3)算出可将摄取量抑制50％时的试验化合物浓度(IC50值)。其结果显示，本发明的化合物显示出显著的SGLT2抑制作用。本发明的代表性化合物对SGLT2的抑制的IC50值示于表中。
[表3]
表3
  试验化合物   IC<sub>50</sub>值(nM)
  实施例1   18
  实施例8   18
试验例2
大鼠的血中半衰期测定试验
向SD系雄性大鼠(8周龄、日本エスエルシ一)静脉内投给试验化合物，在投与2分钟、5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、和8小时后采集血液。将得到的血液离心，得到血浆。向加有内标物质二苯基乙内酰脲钠(250ng)的试管中加入血浆试样(0.01mL)、水(0.4mL)，加入***(2mL)，搅拌5分钟后，离心10分钟，将有机层回收，进行氮气干燥固化，加入流动相(0.05mL)使其溶解，将其作为测定试样。
将测定试样注入到LC-MS/MS中，按照以下的条件进行测定。
柱：ODS(2.0x150mm)
流动相：乙腈/10mM乙酸铵＝4/6(v/v)
流速：0.2mL/min
试样注入量：10μL
质量分析：ESI(+)
使用Pharsight Corporation公司制WinNonlin standard，对采用LC-MS/MS法得到的血浆中浓度进行非模室分析[non-compartmental analysis]，计算出药代动力学参数[pharmacokineticparameters]。最终相的半衰期如表4所示。
[表4]
表4(投与量为10mg/kg)
  试验化合物   半衰期(hr)
  实施例1   8.21
本发明提供一种显示出优良的抑制SGLT2活性作用的葡萄糖醇化合物或其前体药物或者它们的可药用的盐。另外，本发明的化合物可用作糖尿病、糖尿病相关疾病或者糠尿病并发症的预防或治疗药。

Claims (13)

1.由式(I)表示的化合物或者其前体药物或者它们的可药用的盐：
[化1]
Figure F2005800250928C00011
式中，m为从1～3中选出的整数；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢原子、可被1个以上的Ra取代的C1-C6烷基、可被1个以上的Rb取代的C7-C14芳烷基、以及-C(＝O)Rx；
Rx为可被1个以上的Ra取代的C1-C6烷基、可被1个以上的Rb取代的芳基、可被1个以上的Rb取代的杂芳基、可被1个以上的Ra取代的C1-C6烷氧基、或者-NReRf；
Ar1为可被1个以上的Rb取代的萘基；
A为可被1个以上的Rb取代的杂芳基；该杂芳基可以与芳香族碳环或芳香族杂环一起形成稠环，但是，在A为含有2个以上环的苯并稠环的场合，-(CH2)m-基团连接到A中的杂环上；
Ra各自独立地选自卤素原子、羟基、氰基、硝基、羧基、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷氧基、可被1个以上的Rd取代的芳基、可被1个以上的Rd取代的芳氧基、可被1个以上的Rd取代的杂芳基、可被1个以上的Rd取代的杂芳氧基、巯基、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷硫基、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷基亚硫酰基、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷基磺酰基、-NRfRg、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷氧基羰基、以及可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷基羰基；
Rb各自独立地选自可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷基、可被1个以上的Rc取代的C3-C8环烷基、可被1个以上的Rd取代的C7-C14芳烷基、卤素原子、羟基、氰基、硝基、羧基、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷氧基羰基、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷氧基、可被1个以上的Rd取代的芳基、可被1个以上的Rd取代的芳氧基、可被1个以上的Rd取代的杂芳基、可被1个以上的Rd取代的杂芳氧基、巯基、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷硫基、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷基亚硫酰基、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷基磺酰基、-NRfRg、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷基羰基、C1-C3亚烷基二氧基、以及杂环基；
Rc各自独立地选自卤素原子、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷氧基、可被1个以上的Rd取代的芳基、可被1个以上的Rd取代的芳氧基、可被1个以上的Rd取代的杂芳基、可被1个以上的Rd取代的杂芳氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、以及二(C1-C6烷基)氨基；
Rd各自独立地选自可被1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷基、C7-C14芳烷基、卤素原子、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基氨基、以及二(C1-C6烷基)氨基；
Re为氢原子、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷基、可被1个以上的Rd取代的芳基、或者可被1个以上的Rd取代的杂芳基；
Rf为氢原子或者可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷基；
Rg为氢原子、可被Rc取代的C1-C6烷基、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷基羰基、可被1个以上的Rd取代的芳基、可被1个以上的Rd取代的杂芳基、氨基甲酰基、可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷氧基羰基、或者可被1个以上的Rc取代的C1-C6烷基磺酰基；或者，
Re与Rf、以及Rf与Rg也可以与它们所键合的氮原子一起，形成4～7元杂环。
2.由式(Ia)表示的权利要求1中所述的化合物、或者其前体药物或者它们的可药用的盐：
[化2]
式中，A、R1、R2、R3、R4和m与权利要求1的定义相同。
3.由式(Ib)表示的、权利要求1中所述的化合物、或者其前体药物或者它们的可药用的盐：
[化3]
Figure F2005800250928C00032
式中，A、Ar1、R1、R2、R3、R4和m与权利要求1的定义相同。
4.权利要求1～3任一项中所述的化合物、或者其前体药物或者它们的可药用的盐，其中，Rb各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基以及C1-C3亚烷基二氧基。
5.权利要求1～3任一项中所述的化合物、或者其前体药物或者它们的可药用的盐，其中，A为噻吩基或者苯并噻吩基，这些基团也可以各自被1个以上的Rb取代。
6.权利要求1～3任一项中所述的化合物、或者其前体药物或者它们的可药用的盐，其中，m为1。
7.权利要求1～3任一项中所述的化合物、或者其前体药物或者它们的可药用的盐，其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢原子和-C(＝O)Rx；Rx为可被1个以上的Ra取代的C1-C6烷基、或者可被1个以上的Ra取代的C1-C6烷氧基。
8.权利要求1所述的化合物、或者其前体药物或者它们的可药用的盐，其是从下述化合物中选出的：
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-6-羟甲基四氢吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-6-羟甲基四氢吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲氧基萘-1-基]-6-羟甲基四氢吡喃-3，4，5-三醇；
(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟甲基-6-[3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氢吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(5-乙基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-6-羟甲基四氢吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(5-氯苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-6-羟甲基四氢吡喃-3，4，5-三醇；
(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟甲基-6-[3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氢吡喃-3，4，5-三醇；
(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟甲基-6-[3-(5-甲基噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氢吡喃-3，4，5-三醇；以及
(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟甲基-6-[3-(5-乙基噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氢吡喃-3，4，5-三醇。
9.含有权利要求1～8任一项中所述的化合物、或者其前体药物或者它们的可药用的盐的药物组合物，其中将该药物组合物作为Na+-葡萄糖共转运载体抑制剂使用。
10.权利要求9所述的化合物，其用于预防或治疗糖尿病、因高血糖症引起的糠尿病并发症、或者肥胖症。
11.权利要求10中所述的药物组合物，其中所说的糖尿病为胰岛素依赖性糖尿病或者胰岛素非依赖性糖尿病。
12.权利要求1～8任一项中所述的化合物、或者其前体药物或者它们可药用的盐在制备预防或治疗糖尿病、因高血糖症引起的糠尿病并发症或者肥胖症的药物中的用途。
13.权利要求12中所述的用途，其中所说的糖尿病为胰岛素依赖性糖尿病或者胰岛素非依赖性糖尿病。
CN2005800250928A 2004-07-27 2005-07-27 新的葡萄糖醇衍生物、其前体药物及其盐、以及含有它的糖尿病治疗药 Expired - Fee Related CN1989132B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004218895 2004-07-27
JP218895/2004 2004-07-27
JP2004343942 2004-11-29
JP343942/2004 2004-11-29
PCT/JP2005/013716 WO2006011502A1 (ja) 2004-07-27 2005-07-27 新規なグルシトール誘導体、そのプロドラッグおよびその塩、ならびにそれらを含有する糖尿病治療薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1989132A CN1989132A (zh) 2007-06-27
CN1989132B true CN1989132B (zh) 2010-06-09

Family

ID=35786252

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN91100552A Ceased CN1020944C (zh) 1990-01-30 1991-01-30 紧固件
CN2005800250928A Expired - Fee Related CN1989132B (zh) 2004-07-27 2005-07-27 新的葡萄糖醇衍生物、其前体药物及其盐、以及含有它的糖尿病治疗药

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN91100552A Ceased CN1020944C (zh) 1990-01-30 1991-01-30 紧固件

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7943748B2 (zh)
EP (1) EP1803721A4 (zh)
JP (1) JPWO2006011502A1 (zh)
KR (1) KR20070042191A (zh)
CN (2) CN1020944C (zh)
AU (1) AU2005265715A1 (zh)
BR (1) BRPI0513824A (zh)
CA (1) CA2574608A1 (zh)
MX (1) MX2007001101A (zh)
RU (1) RU2386631C2 (zh)
TW (1) TW200617001A (zh)
WO (1) WO2006011502A1 (zh)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1609785B1 (en) 2003-03-14 2016-02-03 Astellas Pharma Inc. C-glycoside derivatives and salts thereof
FR2883340B1 (fr) * 2005-03-16 2007-06-08 Itw De France Soc Par Actions Dispositif de fixation d'un anneau d'arrimage sur un element porteur et support le comportant
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2007140191A2 (en) 2006-05-23 2007-12-06 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
TWI403516B (zh) * 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
US7858587B2 (en) * 2006-09-21 2010-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TWI499414B (zh) 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
KR101100072B1 (ko) * 2006-12-21 2011-12-29 고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤 Ｃ-글리코시드 유도체의 제조방법 및 이의 합성 중간체
US7795228B2 (en) 2006-12-28 2010-09-14 Theracos, Inc. Spiroheterocyclic glycosides and methods of use
US7846945B2 (en) 2007-03-08 2010-12-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CL2008003653A1 (es) * 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
CA2935838C (en) 2008-08-22 2018-04-17 Theracos Sub, Llc Processes for the preparation of sglt2 inhibitors
EP2334687B9 (en) * 2008-08-28 2012-08-08 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1.]octane-2,3,4-triol derivatives
LT3228320T (lt) 2008-10-17 2020-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulino ir glp-1 agonisto derinys
CN101830876A (zh) * 2009-03-12 2010-09-15 上海恒瑞医药有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2010128152A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Novartis Ag Fused heterocyclic c-glycosides for the treatment of diabetes
WO2011048148A2 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Novartis Ag Glycoside derivative and uses thereof
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
PT2496583E (pt) 2009-11-02 2015-01-14 Pfizer Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
NZ599848A (en) 2009-11-13 2013-08-30 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist, an insulin, and methionine
KR101772372B1 (ko) 2009-11-13 2017-08-29 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 Ｇｌｐ-1 효능제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
CN102372722A (zh) 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
SG187904A1 (en) * 2010-08-30 2013-04-30 Sanofi Aventis Deutschland Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2
EP2676965B1 (en) 2011-02-18 2017-10-04 Shanghai Yingli Pharmaceutical Co., Ltd Aryl glycoside compound, preparation method and use thereof
WO2012140596A1 (en) 2011-04-14 2012-10-18 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
US8614195B2 (en) 2011-04-14 2013-12-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
CN108079281A (zh) 2011-08-29 2018-05-29 赛诺菲-安万特德国有限公司 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
KR20140054800A (ko) * 2012-10-29 2014-05-09 주식회사 종근당바이오 1-데옥시-1-(2-하이드록시에틸 아미노)-d-글루시톨 및 미글리톨의 제조방법
CN103910769B (zh) 2012-12-31 2018-10-02 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
WO2015043473A1 (en) * 2013-09-25 2015-04-02 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Glucopyranosyl derivatives and their uses in medicine
CN105611920B (zh) 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
AU2015359376B2 (en) 2014-12-12 2021-09-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
CN105156426A (zh) * 2015-10-28 2015-12-16 苏州道众机械制造有限公司 一种膨胀螺栓
KR101954188B1 (ko) * 2017-02-24 2019-05-23 동아에스티주식회사 Sglt-2 억제제인 신규 글루코스 유도체
US11454128B2 (en) * 2018-08-06 2022-09-27 General Electric Company Fairing assembly
WO2020151620A1 (zh) * 2019-01-24 2020-07-30 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 化合物、其制备方法及其作为药物中间体的应用

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2102591C (en) 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
US5837689A (en) * 1993-06-16 1998-11-17 Glycomed Incorporated Sialyl lewis-x mimetics containing naphthyl backbones
US5830873A (en) 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
JP2814950B2 (ja) 1994-05-11 1998-10-27 田辺製薬株式会社 血糖降下剤
JP3034192B2 (ja) 1995-11-07 2000-04-17 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
JP3006513B2 (ja) 1995-11-07 2000-02-07 田辺製薬株式会社 医薬組成物
JP3065235B2 (ja) 1995-11-07 2000-07-17 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
ES2176600T3 (es) 1996-12-26 2002-12-01 Tanabe Seiyaku Co Derivado de la propiofenona y procedimientos para su preparacion.
JP2000080041A (ja) 1998-03-09 2000-03-21 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
UA71994C2 (en) 1999-08-31 2005-01-17 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxypyrazole derivatives, a pharmaceutical composition containing these derivatives and intermediate compounds for the preparation thereof
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6627611B2 (en) 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
WO2001068660A1 (fr) 2000-03-17 2001-09-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives glucopyranosyloxybenzylbenzene, preparations medicinales les contenant et intermediaires pour la preparation desdits derives
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
PL205607B1 (pl) 2000-09-29 2010-05-31 Kissei Pharmaceutical Pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tą pochodną oraz zastosowanie tej pochodnej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej
EP1338603B1 (en) 2000-11-02 2010-01-20 Ajinomoto Co., Inc. Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same
JP4212891B2 (ja) 2000-11-30 2009-01-21 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその製造中間体
CZ305971B6 (cs) 2000-12-28 2016-06-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Deriváty glukopyranosyloxypyrazolu a jejich použití v léčivech
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
US7087579B2 (en) 2001-02-26 2006-08-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
JP4147111B2 (ja) 2001-02-27 2008-09-10 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体およびその医薬用途
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6774112B2 (en) * 2001-04-11 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
CA2445346C (en) 2001-04-27 2010-04-06 Ajinomoto Co., Inc. N-substituted pyrazole-o-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same
CA2448741C (en) 2001-05-30 2010-06-22 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate therefor
US7271153B2 (en) 2001-06-20 2007-09-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic derivatives, medicinal compositions containing the same, medicinal uses thereof, and intermediates therefor
JP4115105B2 (ja) 2001-07-02 2008-07-09 協和醗酵工業株式会社 ピラゾール誘導体
JPWO2003011880A1 (ja) 2001-07-31 2004-11-18 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
WO2003020737A1 (en) 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
AU2003231517A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Ajinomoto Co., Inc. Preventive/remedy for diabetes
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) * 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
EP1528066A4 (en) 2002-08-09 2007-05-02 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ARYL-t-THIO-B-GLUCOPYRANOSIDE DERIVATIVES AND DIABETES CONTAINING THEM
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
AU2003289440A1 (en) 2002-12-25 2004-07-22 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycic derivatives, medicinal compositions containing the same and medicinal use thereof
EP1609785B1 (en) * 2003-03-14 2016-02-03 Astellas Pharma Inc. C-glycoside derivatives and salts thereof
MXPA06001274A (es) 2003-08-01 2006-04-11 Tanabe Seiyaku Co Compuestos novedosos que poseen actividad inhibitoria contra transporador dependiente de sodio.

Also Published As

Publication number Publication date
RU2007107076A (ru) 2008-09-10
US7943748B2 (en) 2011-05-17
BRPI0513824A (pt) 2008-05-20
US20080319047A1 (en) 2008-12-25
JPWO2006011502A1 (ja) 2008-05-01
EP1803721A4 (en) 2009-05-20
AU2005265715A1 (en) 2006-02-02
CA2574608A1 (en) 2006-02-02
CN1020944C (zh) 1993-05-26
EP1803721A1 (en) 2007-07-04
CN1989132A (zh) 2007-06-27
KR20070042191A (ko) 2007-04-20
RU2386631C2 (ru) 2010-04-20
WO2006011502A1 (ja) 2006-02-02
MX2007001101A (es) 2007-03-15
CN1053827A (zh) 1991-08-14
TW200617001A (en) 2006-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1989132B (zh) 新的葡萄糖醇衍生物、其前体药物及其盐、以及含有它的糖尿病治疗药
ES2586846T3 (es) Proceso de preparación de compuestos útiles como inhibidores de SGLT2
JP3813160B2 (ja) アリール５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬
ES2620469T3 (es) Procedimiento para la preparación de compuestos útiles como inhibidores de SGLT2
RU2416617C2 (ru) Производные спирокеталей и их применение в качестве лекарственного средства против диабета
ES2369030T3 (es) Derivados de 1-tio-d-glucitol.
CN101495494A (zh) 稠环螺缩酮衍生物、及其作为糖尿病治疗药的使用
CN105518014B (zh) C‑芳基葡糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
NZ556631A (en) 1-(Beta-D-glucopyranosyl)-indole derivatives
CN101522699A (zh) 硫葡萄糖螺缩酮衍生物、及其作为糖尿病治疗药的应用
JP2006117651A (ja) Ｓｇｌｔ２の活性阻害剤
EP1609799A1 (en) Heteroaryl 5-thio-beta-d-glucopyranoside derivatives and remedies for diabetes containing the same
US7439232B2 (en) Heteroaryl 5-thio-β-D-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same
KR20130067301A (ko) Sglt2 억제제로서의 신규 티오펜 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
JP2005247834A (ja) ナトリウム依存性グルコース供輸送体２の活性阻害剤
CN101010276B (zh) 环己烷衍生物、其前体药物及其盐、以及含有它的糖尿病治疗药
CN101111508B (zh) 螺缩酮衍生物及其作为糖尿病治疗药物的用途
ES2626038T3 (es) Procesos para la preparación de compuestos útiles como inhibidores de sglt-2

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20100609

Termination date: 20120727