KR101107425B1 - 벤질벤젠 유도체 및 사용 방법 - Google Patents

벤질벤젠 유도체 및 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101107425B1
KR101107425B1 KR1020107006207A KR20107006207A KR101107425B1 KR 101107425 B1 KR101107425 B1 KR 101107425B1 KR 1020107006207 A KR1020107006207 A KR 1020107006207A KR 20107006207 A KR20107006207 A KR 20107006207A KR 101107425 B1 KR101107425 B1 KR 101107425B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
benzyl
pyran
chloro
tetrahydro
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020107006207A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20100044909A (ko
Inventor
위안웨이 첸
화웨이 쳉
쉥빈 리
율린 우
얀 펭
빈화 엘브이
바이화 쉬
브라이언 시드
마이클 제이. 하드
얀리 송
지얀 두
콩나 왕
자크스 와이. 로베르게
Original Assignee
테라코스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 테라코스, 인코포레이티드 filed Critical 테라코스, 인코포레이티드
Publication of KR20100044909A publication Critical patent/KR20100044909A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101107425B1 publication Critical patent/KR101107425B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

본 발명은 나트륨 의존성 글루코오스 공동수송체(cotransporter)인 SGLT에 대해 억제 효과를 지닌 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약제 조성물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 합성 중간체, 및 SGLT 억제에 의해 영향을 받는 질병 및 질환을 치료하기 위해 상기 화합물을 독립적으로 사용하거나 다른 치료제와 병용하는 방법을 제공한다.

Description

벤질벤젠 유도체 및 사용 방법 {BENZYLBENZENE DERIVATIVES AND METHODS OF USE}
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2007년 8월 23일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 60/957,625를 우선권으로 주장하며, 상기 가출원의 개시내용은 본원에 참조문헌으로 포함된다.
연방정부 후원을 받은 연구 및 개발하에서 이루어진 발명에 대한 권리에 관한 진술
해당사항 없음
세계보건기구에 따르면, 전세계적으로 대략 1억 5천만명의 사람들이 당뇨병을 앓고있다. 당뇨병의 2가지 주요 형태는 췌장이 인슐린을 생성하지 못하는 1형 당뇨병과, 신체가 생성된 인슐린에 대해 적절하게 반응하지 못하는 (인슐린 내성) 2형 당뇨병이 있다. 2형 당뇨병은 전체 당뇨병 환자의 약 90%를 차지하므로, 단연 가장 일반적이다. 당뇨병의 둘 모두의 유형에서, 인슐린 작용 또는 인슐린에 대한 적절한 반응이 없는 경우 혈청 글루코오스의 수준 상승 (고혈당증(hyperglycemia))이 초래된다. 당뇨병과 관련된 심각한 합병증은 망막병증 (시력 손상 또는 실명을 야기함), 심혈관 질병, 신장병증, 신경병증, 궤양 및 당뇨성 족부 질병(diabetic foot disease)을 포함한다.
1형 당뇨병에 걸린 사람은 현재 인슐린 요법을 필요로 한다. 많은 경우 2형 당뇨병은 식이요법과 운동에 의해 관리될 수 있지만, 또한 약물 개입이 자주 요구된다. 2형 당뇨병에 걸린 환자의 약 3분의 1에 의해 필요한 인슐린 이외에, 현재의 항당뇨병 요법은 비구아니드(biguanide) (이는 간에서 글루코오스 생성을 감소시키고 인슐린에 대한 감수성을 증가시킴), 설포닐우레아와 메글리티니드(meglitinide) (이는 인슐린 생성을 자극시킴), 알파-글루코시다아제 억제제 (이는 전분 흡수 및 글루코오스 생성을 늦춤), 및 티아졸리딘디온 (이는 인슐린 감수성을 증가시킴)을 포함한다. 이러한 약제들은 종종 병용하여 사용되는데, 그런 후에도 적당한 혈당 조절을 제공할 수 없거나 요망되지 않는 부작용을 생성시킬 수 있다. 이러한 부작용은 유산산증(lactic acidosis) (비구아니드), 저혈당증 (설포닐우레아), 및 부종(edema) 및 체중 증가 (티아졸리딘디온)를 포함한다. 따라서, 개선된 혈당 조절을 제공하며 상기 유해 효과가 없는 신규한 항당뇨병제가 크게 요망된다.
당뇨병 및 관련 장애에서 치료적 개입을 위한 한 가지 유망한 표적은 신장의 글루코오스 수송 시스템이다. 세포에 의한 글루코오스 수송은 촉진성(facilitative) ("수동") 글루코오스 수송체 (GLUT) 또는 나트륨 의존성 ("능동") 글루코오스 공동수송체(cotransporter) (SGLT)에 의해 수행된다. SGLT1은 주로 장 브러시 보더(intestinal brush border)에서 발견되며, SGLT2는 신장 근위세뇨관에 국재화되고 신장의 글루코오스 재흡수의 대부분을 담당하는 것으로 알려져 있다. 최근 연구는 신장 SGLT를 억제하는 것이 소변으로 배출되는 글루코오스의 양을 증가시킴으로써 고혈당증을 치료하기 위한 유용한 방법일 수 있음을 제시한다 (Arakawa K, et al., Br J Pharmacol 132:578-86, 2001; Oku A, et al., Diabetes 48:1794-1800, 1999). 이러한 치료 방법의 잠재성은 정상적인 혈청 글루코오스 수준의 존재 그리고 일반적인 신장 기능부전 또는 다른 질병의 부재하에서의 소변 글루코오스 배출을 특징으로 하는 명백히 양성 증후군인 가족성 신장성 당뇨(familial renal glucosuria) 환자에서 SGLT2 유전자의 돌연변이가 일어난다는 최근 결과에 의해 추가로 뒷받침된다 (Santer R, et al., J Am Soc Nephrol 14:2873-82, 2003). 따라서, SGLT, 특히 SGLT2를 억제하는 화합물은 항당뇨병 약물로서 사용하기에 유망한 후보체이다. SGLT를 억제하기 위해 유용한 것으로 이미 공지된 화합물은 C-글리코시드 유도체 (예를 들어, US6414126, US20040138439, US20050209166, US20050233988, WO2005085237, US7094763, US20060009400, US20060019948, US20060035841, US20060122126, US20060234953, WO2006108842, US20070049537 및 WO2007136116에 기재된 것들), O-글리코시드 유도체 (예를 들어, US6683056, US20050187168, US20060166899, US20060234954, US20060247179 및 US20070185197에 기재된 것들), 스피로케탈-글리코사이드 유도체 (예를 들어, WO2006080421에 기재된 것들), 시클로헥산 유도체 (예를 들어, WO2006011469에 기재된 것들), 및 티오-글루코피라노시드 유도체 (예를 들어, US20050209309 및 WO2006073197에 기재된 것들)을 포함한다.
발명의 간단한 개요
본 발명은 나트륨 의존성 글루코오스 공동수송체인 SGLT에 대해 억제 효과를 지닌 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 약제 조성물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 합성 중간체, 및 SGLT 억제에 의해 영향을 받는 질병 및 질환을 치료하기 위해 상기 화합물을 독립적으로 사용하거나 다른 치료제와 병용하여 사용하는 방법을 제공한다.
도 1은 본 발명의 화합물의 제조를 위한 반응식 I의 일반 합성 방법이다.
도 2는 본 발명의 화합물의 제조를 위한 반응식 II의 일반 합성 방법이다.
도 3은 본 발명의 화합물의 제조를 위한 반응식 III의 일반 합성 방법이다.
도 4는 중간체 D의 제조를 약술한 것이다.
도 5는 본 발명의 화합물 E 및 화합물 F의 합성을 약술한 것이다.
도 6은 본 발명의 화합물 G의 합성을 약술한 것이다.
도 7은 본 발명의 화합물 K 및 화합물 L의 합성을 약술한 것이다.
도 8은 본 발명의 화합물 M 및 화합물 N의 합성을 약술한 것이다.
도 9는 본 발명의 화합물 P 및 화합물 Q의 합성을 약술한 것이다.
도 10은 본 발명의 화합물 R 및 화합물 S의 합성을 약술한 것이다.
도 11은 본 발명의 화합물 T의 합성을 약술한 것이다.
도 12는 본 발명의 화합물 V의 합성을 약술한 것이다.
도 13은 본 발명의 화합물 W의 합성을 약술한 것이다.
도 14는 본 발명의 화합물 X 및 화합물 Y의 합성을 약술한 것이다.
도 15는 본 발명의 화합물 Z 및 화합물 AA의 합성을 약술한 것이다.
도 16은 본 발명의 화합물 AD의 합성을 약술한 것이다.
도 17은 본 발명의 화합물 AF의 합성을 약술한 것이다.
도 18은 본 발명의 화합물 AS의 합성을 약술한 것이다.
도 19는 본 발명의 화합물 AV 및 화합물 AW의 합성을 약술한 것이다.
도 20은 본 발명의 화합물 BE의 합성을 약술한 것이다.
도 21은 본 발명의 화합물 BN의 합성을 약술한 것이다.
도 22는 본 발명의 화합물 CC의 합성을 약술한 것이다.
도 23은 본 발명의 화합물 CF의 합성을 약술한 것이다.
도 24는 본 발명의 화합물 CH의 합성을 약술한 것이다.
도 25는 본 발명의 화합물 CK의 합성을 약술한 것이다.
도 26은 본 발명의 화합물 CP의 합성을 약술한 것이다.
도 27은 본 발명의 화합물 CT의 합성을 약술한 것이다.
도 28은 본 발명의 화합물 CX의 합성을 약술한 것이다.
도 29는 본 발명의 화합물 DJ의 합성을 약술한 것이다.
도 30은 본 발명의 복합체 DM의 합성을 약술한 것이다.
도 31은 본 발명의 복합체 DM의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 32는 본 발명의 복합체 DM의 시차 주사 열량계 스펙트럼이다.
정의
본원에 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된 1가의 할로겐 라디칼 또는 원자를 의미한다. 바람직한 할로 기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
본원에 사용된 용어 "적합한 치환기"는 화학적으로 그리고 약제학적으로 허용되는 기, 즉, 본 발명의 화합물의 제조를 현저하게 간섭하지 않거나 본 발명의 화합물의 효능을 무효화시키지 않는 잔기를 의미한다. 이러한 적합한 치환기는 당업자에 의해 통상적으로 선택될 수 있다. 적합한 치환기는 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알케닐, (C3-C8 시클로알킬)C1-C6 알킬, (C3-C8 시클로알킬)C2-C6 알케닐, (C3-C8 시클로알킬)C1-C6 알콕시, C3-C7 헤테로시클로알킬, (C3-C7 헤테로시클로알킬)C1-C6 알킬, (C3-C7 헤테로시클로알킬)C2-C6 알케닐, (C3-C7 헤테로시클로알킬)C1-C6 알콕시, 히드록시, 카르복시, 옥소, 설파닐, C1-C6 알킬설파닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아르알콕시, 헤테로아르알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-(C1-C6 알킬)아미노, 카르바모일, (C1-C6 알킬)카르보닐, (C1-C6 알콕시)카르보닐, (C1-C6 알킬)아미노카르보닐, 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, (C1-C6 알킬)설포닐 및 아릴설포닐로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 적합한 치환기로서 상기 열거된 기들은 적합한 치환기가 추가로 임의적으로 치환되지 않을 수 있는 것을 제외하고는 이하 정의한 바와 같다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알킬"은 단독으로 또는 결합된 형태로, 지시된 탄소 원자수를 지닌 1가의 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 상기 라디칼은 선형 또는 분지형 사슬일 수 있고, 명시된 경우, 상기 정의한 바와 같은 1개 내지 3개의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 알킬 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 아밀, 2차-부틸, 3차-부틸, 3차-펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-도데실, n-테트라데실, n-헥사데실, n-옥타데실, n-에이코실 등을 포함한다. 바람직한 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함한다. 바람직한 임의적인 적합한 치환기는 할로, 메톡시, 에톡시, 시아노, 니트로 및 아미노를 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알케닐"은 단독으로 또는 결합된 형태로, 지시된 탄소 원자수 및 하나 이상의 탄소-탄소 2중 결합을 지닌 1가의 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 상기 라디칼은 E 또는 Z 형태로 존재하는 선형 또는 분지형 사슬일 수 있고, 명시된 경우, 상기 정의한 바와 같은 1개 내지 3개의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 알케닐 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1,3-펜타디에닐, 2,4-펜타디에닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함한다. 바람직한 알케닐 기는 비닐, 1-프로페닐 및 2-프로페닐을 포함한다. 바람직한 임의적인 적합한 치환기는 할로, 메톡시, 에톡시, 시아노, 니트로 및 아미노를 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알키닐"은 단독으로 또는 결합된 형태로, 지시된 탄소 원자수 및 하나 이상의 탄소-탄소 3중 결합을 지닌 1가의 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 상기 라디칼은 선형 또는 분지형 사슬일 수 있고, 명시된 경우, 상기 정의한 바와 같은 1개 내지 3개의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 알키닐 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-펜티닐, 3-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐 등을 포함한다. 바람직한 알키닐 기는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함한다. 바람직한 임의적인 적합한 치환기는 할로, 메톡시, 에톡시, 시아노, 니트로 및 아미노를 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 단독으로 또는 결합된 형태로, 카르보시클릭 고리를 형성하는 3개 이상의 탄소를 지닌 1가의 지환족(alicyclic) 포화 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 명시된 경우, 상기 정의한 바와 같은 1개 내지 3개의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환된다. 시클로알킬 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 등을 포함한다. 바람직한 임의적인 적합한 치환기는 할로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시아노, 니트로 및 아미노를 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "시클로알케닐"은 단독으로 또는 결합된 형태로, 카르보시클릭 고리를 형성하는 3개 이상의 탄소 및 하나 이상의 탄소-탄소 2중 결합을 지닌 1가의 지환족 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 명시된 경우, 상기 정의한 바와 같은 1개 내지 3개의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환된다. 시클로알케닐의 예시적인 예들은 비제한적으로 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함한다. 바람직한 임의적인 적합한 치환기는 할로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시아노, 니트로 및 아미노를 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알킬렌", "알케닐렌", "시클로알킬렌" 및 "시클로알케닐렌"은 각각 상기 정의한 바와 같은 용어인 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐 라디칼로부터 수소 원자의 제거에 의해 형성되는 2가의 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "(C3-C10 시클로알킬렌)(C1-C6 알킬렌)"은 상기에서 정의된 바와 같은 C3-C10 시클로알킬렌 라디칼과 C1-C6 알킬렌 라디칼을 결합시킴으로써 형성된 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "아릴"은 단독으로 또는 결합된 형태로, 카르보시클릭 고리를 형성하는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 지닌 1가의 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 명시된 경우, 상기 정의한 바와 같은 1개 내지 3개의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환된다. 아릴 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 등을 포함한다. 바람직한 아릴 기는 페닐 및 나프틸이며, 이는 할로, 시아노, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 동일하거나 상이한 적합한 치환기에 의해 단일치환 또는 이중치환되거나 비치환된다.
달린 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 단독으로 또는 결합된 형태로, 고리내의 하나 이상의 탄소가 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된, 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬 기를 지칭한다. 헤테로시클로알킬의 예시적인 예들은 비제한적으로 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 결합된 형태로, 2개 내지 9개의 탄소 및 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 지녀서 5원 내지 10원 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 고리를 형성하는 1가의 방향족 헤테로시클릭 라디칼을 지칭하며, 명시된 경우, 상기 정의한 바와 같은 1개 내지 3개의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환된다. 헤테로아릴 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조트리아지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티악솔릴(benzothiaxolyl), 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등을 포함한다. 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등을 포함한다. 1개 내지 4개의 헤테로원자를 지닌 8원 내지 10원 바이시클릭 헤테로아릴 고리는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조트리아지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 벤조티악솔릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인다졸릴 등을 포함한다. 바람직한 임의적인 적합한 치환기는 할로, 시아노, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기를 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알콕시" 및 "알킬옥시"는 단독으로 또는 결합된 형태로, 알킬-O- 형태의 지방족 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같다. 알콕시 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3차 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 3차 펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 헵톡시, 옥톡시 등을 포함한다. 바람직한 알콕시 기는 메톡시 및 에톡시를 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 상기 기재된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 할로알킬 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 클로로메틸, 디클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 상기 기재된 바와 같은 알콕시 라디칼이다. 할로알콕시 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "아르알킬"은 상술된 바와 같은 아릴기로 치환된 상술된 바와 같은 1개 내지 6개의 탄소의 알킬 라디칼을 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 상술된 바와 같은 헤테로아릴기로 치환된 상술된 바와 같은 1개 내지 6개의 탄소의 알킬 라디칼을 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "아르알콕시"는 상술된 바와 같은 아릴기로 치환된 상술된 바와 같은 1개 내지 6개의 탄소의 알콕시 라디칼을 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "헤테로아르알콕시"는 상술된 바와 같은 헤테로아릴기로 치환된 상술된 바와 같은 1개 내지 6개의 탄소의 알콕시 라디칼을 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "카르바모일"은 -C(O)NH(R) 형태의 1가 라디칼을 지칭하며, 여기서 R은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알킬 또는 아릴이고 이들 용어는 상기 정의한 바와 같다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "디-(C1-C3 알킬)아미노" 및 "디-(C1-C6 알킬)아미노"는 단독으로 또는 결합된 형태로, 각각 C1-C3 알킬 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 2개의 기로 치환된 아미노 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 및 "치료"는 이러한 용어가 적용되는 질병 또는 질환 또는 이러한 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키거나, 상기 질병 또는 질환 또는 이의 증상의 진행을 지체 또는 반전시키거나, 상기 질병 또는 질환 또는 이의 증상을 완화 또는 예방시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "투여하는"이란 피검체로의 경구 투여, 좌제로서 투여, 국소 접촉(topical contact), 정맥내, 복강내, 근내, 병변내, 비내 또는 피하 투여, 또는 서방형(slow-release) 장치, 예를 들어 미니-삼투 펌프(mini-osmotic pump)의 이식을 의미한다. 투여는 비경구 및 경점막(transmucosal) (예를 들어, 경구, 비강, 질, 직장 또는 경피) 경로를 포함하는 임의의 경로에 의해 이루어진다. 비경구 투여는 예를 들어 정맥내, 근내, 세동맥내(intra-arteriole), 피내, 피하, 복강내, 심실내 및 두개내 투여를 포함한다. 다른 전달 방식은 비제한적으로 리포솜 제형, 정맥내 주입, 경피 패치 등을 사용하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "전구약물(prodrug)"은 투여 후에 특정한 화학적 또는 생리학적 작용을 통해 생체내에서 생물학적으로 활성인 화합물을 방출하는 전구체 화합물을 지칭한다 (예를 들어, 전구약물은 생리적 pH에 도달시에 또는 효소 작용을 통해 생물학적으로 활성인 화합물로 전환됨). 전구약물 자체는 요망되는 생물학적 활성을 결여하거나 지닐 수 있다.
본원에 사용된 용어 "화합물"은 비제한적으로 시험관내 합성 또는 인시튜(in situ) 또는 생체내 생성을 포함하는 임의의 수단에 의해 생성된 분자를 지칭한다.
"조절 방출", "지속 방출", "연장 방출" 및 "시한 방출(timed release)"은 상호교환적으로 약물의 방출이 즉시적이지 않은 임의의 약물 함유 제형을 지칭하는 것으로 의도되는데, 즉, "조절 방출" 제형의 경우, 경구 투여는 흡수 푸울(pool)내로의 약물의 속방출을 초래하지 않는다. 상기 용어들은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003)]에 정의된 "비속방출(nonimmediate release)"과 상호교환적으로 사용된다. 본원에서 논의되는 바와 같이, 즉시 및 비속방출은 하기 도식을 참조로 하여 속도론적으로 정의될 수 있다:
Figure 112010017878668-pct00001
"흡수 푸울"이란 특정 흡수 부위에 투여되는 약물의 용액을 나타내고, kr, ka 및 ke는 각각 (1) 제형으로부터의 약물의 방출, (2) 흡수 및 (3) 제거에 대한 1차 속도 상수이다. 속방출 투여형의 경우, 약물 방출에 대한 속도 상수 kr은 흡수 속도 상수 ka 보다 훨씬 크다. 조절 방출 제형의 경우, 그 반대가 성립하는데, 즉, kr << ka이며, 그 결과 투여형(dosage form)으로부터의 약물의 방출 속도는 표적 영역으로의 약물의 전달에서 속도 제한 단계가 된다.
"지속 방출" 및 "연장 방출"이란 용어는 연장된 시간, 예를 들어 12시간 또는 그 보다 긴 시간에 걸쳐 약물의 점진적인 방출을 제공하지만 바람직하게는 반드시 그런 것은 아니지만 연장된 시간에 걸쳐 약물의 실질적으로 일정한 혈중 수준을 초래하는 약물 제형을 지칭하도록 이들 용어의 통상적인 의미로 사용된다
본원에 사용된 용어 "지연 방출"은 온전한 상태로 위를 통과하여 소장에서 용해되는 약제 제제를 지칭한다.
일반적 사항
본 발명은 나트륨 의존성 글루코오스 공동수송체인 SGLT, 바람직하게는 SGLT2에 대해 억제 효과를 지닌 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명에 따른 일부 화합물은 나트륨 의존성 글루코오스 공동수송체인 SGLT1에 대해 억제 효과를 지닌다. SGLT를 억제하는 능력으로 인해, 본 발명의 화합물은 SGLT 활성, 특히 SGLT2 활성의 억제에 의해 영향을 받는 임의의 그리고 모든 질환 및 질병의 치료 및/또는 예방을 위해 적합하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 비제한적으로 1형 및 2형 당뇨병, 고혈당증(hyperglycemia), 당뇨 합병증 (예를 들어, 망막병증, 신장병증 [예를 들어, 진행성 신장병], 신경병증, 궤양, 미세혈관병증(microangiopathy) 및 거대혈관병증(macroangiopathy), 및 당뇨성 족부 질병), 인슐린 내성, 대사 증후군(metabolic syndrome) (X 증후군), 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 고혈압, 고요산혈증(hyperuricemia), 비만, 부종(edema), 이상지질혈증(dyslipidemia), 만성 심부전, 죽상경화증 또는 관련 질병을 포함하는 질병 및 질환, 특히 대사 장애의 예방 및 치료를 위해 적합하다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 전구약물을 제공한다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 중에 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 이러한 화합물들의 혼합물, 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 합성 중간체 및 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 SGLT 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 질병 및 질환을 치료하기 위해 본 발명에 따른 화합물을 독립적으로 사용하거나 다른 치료제와 병용하여 사용하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 SGLT 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 질병 및 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위해 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
상세한 구체예
화합물 및 제조 방법
한 가지 일면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure 112010017878668-pct00002
상기 식에서, V는 산소; 황; SO; SO2; 또는 단일 결합이며;
W는 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, C3-C10 시클로알킬렌, C5-C10 시클로알케닐렌 또는 (C3-C10 시클로알킬렌)(C1-C6 알킬렌) [여기서, C3-C10 시클로알킬렌 부분은 V에 결합하며, C1-C6 알킬렌 부분은 X에 결합함]이며,
여기서, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌 및 시클로알케닐렌 기 또는 부분은 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 플루오르화되지 않을 수 있고, 염소, 히드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬옥시, C5-C10 시클로알케닐 또는 C5-C1O 시클로알케닐옥시로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기에 의해 단일치환 또는 이중치환되거나 비치환될 수 있으며,
시클로알킬렌 및 시클로알케닐렌 기 또는 부분에서, 1개 또는 2개의 메틸렌 기는 서로 독립적으로 O, S, CO, SO, SO2 또는 NRb에 의해 대체되거나 대체되지 않고, 1개 또는 2개의 메틴(methyne) 기는 N에 의해 대체되거나 대체되지 않으며;
X는 산소; 황; SO; 또는 SO2이며;
Y는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, (C3-C10 시클로알킬)C1-C4 알킬, (C5-C10 시클로알케닐)C1-C3 알킬, (C3-C10 시클로알킬)C2-C4 알케닐, C3-C6 시클로알킬리덴메틸, (C5-C10 시클로알케닐)C2-C4 알케닐, (C1-C4 알킬옥시)C1-C3 알킬, (C2-C4 알케닐옥시)C1-C3 알킬, (C3-C10 시클로알킬옥시)C1-C3 알킬, (C5-C10 시클로알케닐옥시)C1-C3 알킬, (아미노)C1-C3 알킬, (C1-C4 알킬아미노)C1-C3 알킬, 디-(C1-C3 알킬아미노)C1-C3 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐(C1-C3)알킬, (C2-C6 알케닐)카르보닐(C1-C3)알킬, (C2-C6 알키닐)카르보닐(C1-C3)알킬, (아릴카르보닐)C1-C3 알킬, (헤테로아릴카르보닐)C1-C3 알킬, (C1-C6 알킬설포닐)C1-C3 알킬, (C2-C6 알케닐설포닐)C1-C3 알킬, (C2-C6 알키닐설포닐)C1-C3 알킬, (아릴설포닐)C1-C3 알킬, (헤테로아릴설포닐)C1-C3 알킬, (C1-C6 알킬)아미노카르보닐(C1-C3)알킬, (C2-C6 알케닐)아미노카르보닐(C1-C3)알킬, (C2-C6 알키닐)아미노카르보닐(C1-C3)알킬, (아릴아미노카르보닐)C1-C3 알킬, (헤테로아릴아미노카르보닐)C1-C3 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐, (C2-C6 알케닐)카르보닐, (C2-C6 알키닐)카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, (C1-C6 알킬)설포닐, (C2-C6 알케닐)설포닐, (C2-C6 알키닐)설포닐, 아릴설포닐 또는 헤테로아릴설포닐이며;
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 기 또는 부분은 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 플루오르화되지 않을 수 있고, 염소, 히드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬옥시, C5-C10 시클로알케닐, C5-C1O 시클로알케닐옥시 및 NRbRc로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기에 의해 단일치환 또는 이중치환되거나 비치환될 수 있으며,
시클로알킬 및 시클로알케닐 기 또는 부분에서, 1개 또는 2개의 메틸렌 기는 서로 독립적으로 O, S, CO, SO, SO2 또는 NRb에 의해 대체되거나 대체되지 않으며, 1개 또는 2개의 메틴기는 N에 의해 대체되거나 대체되지 않으며, 여기서 상기 임의적 대체에 의해 형성된 헤테로사이클은 헤테로아릴이 아니며,
여기서, V가 산소, 황 또는 단일 결합이며, W가 C1-C6 알킬렌일 때, Y는 수소, C1-C6 알킬 또는 (C3-C10 시클로알킬)C1-C4 알킬이 아니며;
V가 산소이며, W가 C3-C10 시클로알킬렌이며, X가 산소일 때, Y는 수소, C1-C6 알킬 또는 트리플루오로메틸이 아니며;
V가 단일 결합이며, W가 C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, C3-C10 시클로알킬렌 또는 C5-C10 시클로알케닐렌일 때, Y는 수소, C1-C6 알킬 또는 (C3-C10 시클로알킬)C1-C4 알킬이 아니며;
V가 산소, 황, SO 또는 SO2이며, W가 C2-C6 알케닐렌 또는 C2-C6 알키닐렌이며, Y가 C3-C10 시클로알킬 또는 C5-C10 시클로알케닐일 때, X는 또한 단일 결합을 나타낼 수 있거나;
또는, X는 NRa이며, Y는 C1-C6 알킬설포닐, C2-C6 알케닐설포닐, C2-C6 알키닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, C1-C6 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, (C1-C6 알킬)카르보닐, (C2-C6 알케닐)카르보닐, (C2-C6 알키닐)카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, (C1-C6 알킬)아미노카르보닐, (C2-C6 알케닐)아미노카르보닐, (C2-C6 알키닐)아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, (C1-C6 알킬설포닐)C1-C3 알킬, (C2-C6 알케닐설포닐)C1-C3 알킬, (C2-C6 알키닐설포닐)C1-C3 알킬, (아릴설포닐)C1-C3 알킬, (헤테로아릴설포닐)C1-C3 알킬, (C1-C6 알킬설피닐)C1-C3 알킬, (아릴설피닐)C1-C3 알킬, (헤테로아릴설피닐)C1-C3 알킬, (C1-C6 알킬)아미노카르보닐(C1-C3)알킬, (C2-C6 알케닐)아미노카르보닐(C1-C3)알킬, (C2-C6 알키닐)아미노카르보닐(C1-C3)알킬, (아릴아미노카르보닐)C1-C3 알킬 또는 (헤테로아릴아미노카르보닐)C1-C3 알킬이며;
여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있으며,
Ra가 H 또는 (C1-C4 알킬)카르보닐일 때, Y는 (C1-C6 알킬)카르보닐 또는 아릴카르보닐이 아니며;
Z는 산소; 황; SO; SO2; 1,1-시클로프로필렌; 카르보닐; 또는 할로, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 메틸렌이며;
R1, R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, C1-C6 알킬옥시, C3-C10 시클로알킬옥시, 시아노 또는 니트로이며; 여기서, 알킬 및 시클로알킬 기 또는 부분은 불소에 의해 단일치환 또는 이중치환되거나 비치환될 수 있거나,
R1 및 R2가 페닐 고리의 2개의 인접한 C 원자에 결합될 때, R1 및 R2는 함께 결합되어 R1 및 R2가 함께 C3-C5 알킬렌, C3-C5 알케닐렌 또는 부타디에닐렌 브릿지를 형성할 수 있으며, 이는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있고, 염소, 히드록시, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기에 의해 단일치환 또는 이중치환될 수 있으며, 1개 또는 2개의 메틸렌기는 서로 독립적으로 O, S, CO, SO, SO2 또는 NRb에 의해 대체되거나 대체되지 않으며, 1개 또는 2개의 메틴기는 N에 의해 대체되거나 대체되지 않을 수 있으며;
R4 및 R5 각각은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C1-C3 알킬옥시 또는 C3-C10 시클로알킬옥시이며, 여기서 알킬 및 시클로알킬 기 또는 부분은 불소에 의해 단일치환되거나 다중치환되거나 비치환될 수 있거나,
R4 및 R5가 페닐 고리의 2개의 인접한 C 원자에 결합될 때, R4 및 R5는 임의적으로 함께 결합되어 R4 및 R5가 C3-C5 알킬렌, C3-C5 알케닐렌 또는 부타디에닐렌 브릿지를 형성할 수 있으며, 이는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있고, 염소, 히드록시, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기에 의해 단일치환 또는 이중치환될 수 있으며, 1개 또는 2개의 메틸렌기는 서로 독립적으로 O, S, CO, SO, SO2 또는 NRb에 의해 대체되거나 대체되지 않으며, 1개 또는 2개의 메틴기는 N에 의해 대체되거나 대체되지 않을 수 있으며;
R6, R7, R8 및 R9 각각은 독립적으로 히드록시, (C1-C18 알킬)카르보닐옥시, (C1-C18 알킬)옥시카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아릴-(C1-C3 알킬)카르보닐옥시, (C3-C10 시클로알킬)카르보닐옥시, 수소, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, (C3-C10)시클로알킬-(C1-C3)알킬, (C5-C7)시클로알케닐-(C1-C3)알킬, 아릴-(C1-C3)알킬, 헤테로아릴-(C1-C3)알킬, C1-C6 알킬옥시, C2-C6 알케닐옥시, C2-C6 알키닐옥시, C3-C7 시클로알킬옥시, C5-C7 시클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (C3-C7)시클로알킬-(C1-C3)알킬옥시, (C5-C7)시클로알케닐-(C1-C3)알킬옥시, 아릴-(C1-C3)알킬옥시, 헤테로아릴-(C1-C3)알킬옥시, 아미노카르보닐, 히드록시카르보닐, (C1-C4 알킬)아미노카르보닐, 디-(C1-C3 알킬)아미노카르보닐, (C1-C4 알킬옥시)카르보닐, 아미노카르보닐-(C1-C3)알킬, (C1-C4 알킬)아미노카르보닐-(C1-C3)알킬, 디-(C1-C3 알킬)아미노카르보닐-(C1-C3)알킬, 히드록시카르보닐-(C1-C3)알킬, (C1-C4 알킬옥시)카르보닐-(C1-C3)알킬, (C3-C7)시클로알킬옥시-(C1-C3)알킬, (C5-C7)시클로알케닐옥시-(C1-C3)알킬, 아릴옥시-(C1-C3)알킬, 헤테로아릴옥시-(C1-C3)알킬, C1-C4 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 아릴-(C1-C3)알킬-설포닐옥시, 트리메틸실릴옥시, t-부틸디메틸실릴옥시, 또는 시아노이며;
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 기 또는 부분은 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 되지 않을 수 있고, 염소, 히드록시, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기에 의해 단일치환 또는 이중치환될 수 있으며,
시클로알킬 및 시클로알케닐 기 또는 부분에서, 1개 또는 2개의 메틸렌기는 서로 독립적으로 NRb, O, S, CO, SO 또는 SO2에 의해 대체되거나 대체되지 않으며;
Y가 수소 또는 C1-C6 알킬일 때, R8 및 R9 둘 모두는 히드록시이며;
Ra는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 (C1-C4 알킬)카르보닐이며, 여기서, 알킬 및 시클로알킬 기 또는 부분은 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 플루오르화되지 않을 수 있으며;
Rb는 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 (C1-C4 알킬)카르보닐이며, 여기서, 알킬 기 또는 부분은 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 플루오르화되지 않을 수 있으며;
Rc는 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, CHRdRe, SO2Rd, C(O)ORd 또는 C(O)NRdRe이며, 여기서, 알킬 및 시클로알킬 기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 플루오르화되지 않을 수 있으며;
Rd 및 Re 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며, 여기서 알킬기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 플루오르화되지 않을 수 있다.
다른 일면에서, 본 발명은 V가 산소, 황 또는 단일 결합이며, W가 C1-C6 알킬렌인 경우, Y가 또한 (C3-C10 시클로알킬)C1-C4 알킬일 수 있으며, 여기서 Y의 시클로알킬 부분에서 1개 또는 2개의 메틸렌기가 서로 독립적으로 O, S, CO, SO, SO2 또는 NRb에 의해 대체되고/거나 1개 또는 2개의 메틴기가 N에 의해 대체되며, 여기서 상기 대체에 의해 형성된 헤테로사이클이 헤테로아릴이 아닌 것을 제외하고, 치환기가 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
페닐 기상의 치환기의 결합이 페닐 고리의 중심 근처에서 종결되는, 상기에서 그리고 하기에서 사용되는 모양은 달리 명시되지 않는 한 이러한 치환기가 수소 원자를 함유하는 페닐 기의 임의의 자유로운 위치에 결합될 수 있음을 의미한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 호변이성질체 및 입체이성질체를 혼합물 형태로 또는 순수하거나 실질적으로 순수한 형태로 포함한다. 본 발명의 화합물은 탄소 원자에서 비대칭 중심을 지닐 수 있고, 이에 따라 화학식 (I)의 화합물은 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 형태로 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 모든 형태 이성질체 (예를 들어, 시스 및 트랜스 이성질체)와 모든 광학 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 라세미, 부분입체이성질체 및 이러한 이성질체들의 다른 혼합물 뿐만 아니라 용매화물, 수화물, 동형(isomorph), 다형(polymorph) 및 호변이성질체가 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명에 따른 화합물은 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 라세미 혼합물을 출발 물질로서 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 생성물은 크로마토그래피, 분별 결정 또는 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 분리될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 전구약물을 제공한다. 본 발명의 화합물의 전구약물은 비제한적으로 카르복실레이트 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 헤미-에스테르(hemi-ester), 포스포러스 에스테르(phosphorus ester), 니트로 에스테르, 설페이트 에스테르, 설폭시드, 아미드, 카르바메이트, 아조 화합물, 포스파미드, 글리코시드, 에테르, 아세탈 및 케탈을 포함한다. 전구약물 에스테르 및 카르보네이트는 예를 들어 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 화학식 (I)의 화합물의 하나 이상의 히드록실 기를 알킬, 알콕시 또는 아릴 치환된 아실화 시약과 반응시켜서 메틸 카르보네이트, 아세테이트, 벤조에이트, 피발레이트 등을 생성시킴으로써 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 전구약물 에스테르의 예시적인 예들은 비제한적으로 카르복실 잔기를 지닌 화학식 (I)의 화합물로서, 자유 수소(free hydrogen)가 C1-C4 알킬, C1-C7 알카노일옥시메틸, 1-((C1-C5)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C5)알카노일옥시)-에틸, C1-C5 알콕시카르보닐옥시메틸, l-((C1-C5)알콕시카르보닐옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C5)알콕시카르보닐옥시)에틸, N-((C1-C5)알콕시카르보닐)아미노메틸, l-(N-((C1-C5)알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예를 들어, 베타-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬에 의해 대체된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 올리고펩티드 변형 및 생분해성 중합체 유도체 (예를 들어 문헌 [Int. J. Pharm. 115, 61-67, 1995]에 기재된 것들)이 본 발명의 범위에 속한다. 적절한 전구약물을 선택하고 제조하는 방법은 예를 들어 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14, ACS Symposium Series, 1975]; 문헌 [H. Bundgaard, "Design of Prodrugs," Elsevier, 1985]; 및 문헌 ["Bioreversible Carriers in Drug Design," ed. Edward Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 본 발명의 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하기 위한 시약으로서 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 즉, 약리학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염 (예를 들어, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 바이타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 (1,1'-메틸렌-비스-2-히드록시-3-나프토에이트) 염)을 형성하는 것들이다. 본 발명의 산성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용될 수 있는 염기는 비제한적으로 약리학적으로 허용되는 양이온, 예를 들어 알칼리 금속 양이온 (예를 들어, 칼륨, 리튬 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예를 들어 N-메틸글루카민 (메글루민(meglumine)), 및 저급 알카놀암모늄 및 약제학적으로 허용되는 유기 아민 (예를 들어, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 디메틸아민, 트리에탄올아민, 디에틸아민, t-부틸아민, t-옥틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 히드록시에틸아민, 모르폴린, 피페라진, 데히드로아비에틸아민(dehydroabietylamine), 리신 및 구아니딘)의 다른 염기 염으로부터 유래된 것들을 포함하는, 상기 화합물과의 비독성 염기 염을 형성하는 것들이다.
또한, 본 발명은 동위원소로 표지된 화학식 (I)의 화합물로서, 하나 이상의 원자가 특정 원자 질량 또는 질량 번호를 지닌 하나 이상의 원자에 의해 대체된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예들은 비제한적으로 수소, 탄소, 질소, 산소, 플루오르, 황 및 염소의 동위원소 (예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F, 35S 및 36Cl)를 포함한다. 동위원소로 표지된 화학식 (I)의 화합물 및 이의 전구약물 뿐만 아니라 동위원소로 표지된 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 전구약물이 본 발명의 범위에 속한다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물은 이러한 화합물 및 이의 전구약물과 대사물의 조직 분포를 검정하는 데에 유용한데, 이러한 검정을 위해 바람직한 동위원소는 3H 및 14C를 포함한다. 또한, 특정한 경우, 중수소 (2H)와 같은 보다 무거운 동위원소에 의한 치환은 증가된 대사 안정성을 제공할 수 있으며, 이는 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건과 같은 치료적 이점을 제공한다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물 및 이의 전구약물은 동위원소로 표지되지 않은 시약 대신 동위원소로 표지된 시약을 사용함으로써 본원에 기재된 방법에 따라 일반적으로 제조될 수 있다.
임의적으로, 화학식 (I)의 화합물은 적합한 용매 중에서 복합체 형성제, 예를 들어 천연 아미노산의 D 또는 L 거울상 이성질체와 반응되어 화학식 (I)의 화합물의 상응하는 결정상 복합체, 예를 들어 아미노산 복합체를 형성할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 아미노산 복합체는, 아미노산을 적합한 용매 중에서 정제된 화합물과 혼합하거나 상기 화합물과 다른 제제를 함유한 미정제 반응 혼합물과 혼합함으로써 형성될 수 있다.
바람직한 구체예에서, V는 산소, 황, 또는 단일 결합이다. 특히 바람직한 구체예에서, V는 산소 또는 단일 결합이다.
바람직한 구체예에서, W는 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, C3-C10 시클로알킬렌, 또는 (C3-C10 시클로알킬렌)(C1-C6 알킬렌)이다. 특히 바람직한 구체예에서, W는 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌이다.
바람직한 구체예에서, X는 산소, 황, 단일 결합, 또는 NRa이다. 특히 바람직한 구체예에서, X는 산소 또는 단일 결합이다.
바람직한 구체예에서, Y는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, (C3-C10 시클로알킬)C1-C4 알킬, (C1-C4 알킬옥시)C1-C3 알킬, (C3-C10 시클로알킬옥시)C1-C3 알킬, (아미노)C1-C3 알킬, (C1-C4 알킬아미노)C1-C3 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐, (C2-C6 알케닐)카르보닐, (C2-C6 알키닐)카르보닐, (C1-C6 알킬)설포닐, (C2-C6 알케닐)설포닐, 또는 (C2-C6 알키닐)설포닐이며, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬기 또는 부분은 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 플루오르화되지 않을 수 있고, 염소, 히드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기에 의해 단일치환 또는 이중치환되거나 비치환될 수 있으며, 시클로알킬기 또는 부분에서, 1개 또는 2개의 메틸렌 기는 서로 독립적으로 O, S, CO, SO, SO2 또는 NRb에 의해 대체되거나 대체되지 않고, 1개 또는 2개의 메틴 기는 N에 의해 대체되거나 대체되지 않는다. 특히 바람직한 구체예에서, Y는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 또는 (C1-C4 알킬옥시)C1-C3 알킬이다.
바람직한 구체예에서, Z는 산소; 황; 또는 할로, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 메틸렌이다. 특히 바람직한 구체예에서, Z는 메틸렌이다.
바람직한 구체예에서, R1, R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알킬옥시, 또는 시아노이다. 특히 바람직한 구체예에서, R1, R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-C6 알킬이다. 더욱 특히 바람직한 구체예에서, R1은 수소, 할로 또는 C1-C6 알킬이며, R2 및 R3 둘 모두는 수소이다.
바람직한 구체예에서, R4 및 R5 각각은 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알킬옥시, 또는 시아노이다. 특히 바람직한 구체예에서, R4 및 R5 각각은 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-C6 알킬이다. 더욱 특히 바람직한 구체예에서, R4 및 R5 둘 모두는 수소이다.
바람직한 구체예에서, R6, R7, R8 및 R9 각각은 독립적으로 히드록시, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, (C3-C7)시클로알킬옥시, 아릴옥시 또는 (C3-C7)시클로알킬-(C1-C3)알킬옥시이며, 여기서, 알킬 및 시클로알킬기 또는 부분은 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 플루오르화되지 않을 수 있다. 특히 바람직한 구체예에서, R6, R7, R8 및 R9 각각은 히드록시이다.
상술한 바와 같이, 하기 화학식 (IA)는 또다른 바람직한 구체예이다:
Figure 112010017878668-pct00003
상기 식에서, R1은 수소, 할로 또는 C1-C6 알킬이며; V는 산소 또는 단일 결합이며; W는 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, C3-C10 시클로알킬렌, 또는 (C3-C10 시클로알킬렌)(C1-C6 알킬렌)이며; X는 산소, 단일 결합 또는 NRa이며; Y는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, (C3-C10 시클로알킬)C1-C4 알킬, (C1-C4 알킬옥시)C1-C3 알킬, (C3-C10 시클로알킬옥시)C1-C3 알킬, (아미노)C1-C3 알킬, (C1-C4 알킬아미노)C1-C3 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐, (C2-C6 알케닐)카르보닐, (C2-C6 알키닐)카르보닐, (C1-C6 알킬)설포닐, (C2-C6 알케닐)설포닐, 또는 (C2-C6 알키닐)설포닐이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬 기 및 부분은 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 플루오르화되지 않을 수 있고, 염소, 히드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기에 의해 단일치환 또는 이중치환될 수 있으며, 시클로알킬 기 또는 부분에서, 1개 또는 2개의 메틸렌 기는 서로 독립적으로 O, S, CO, SO, SO2 또는 NRb에 의해 대체되거나 대체되지 않으며, 1개 또는 2개의 메틴 기는 N에 의해 대체되거나 대체되지 않는다.
또 다른 일면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 및/또는 동위원소로 표지된 화합물을 포함하며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴 기 또는 부분은 상기 정의한 바와 같은 1개 내지 3개의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환된다.
다른 일면에서, 본 발명은 중간체 및, 하기 중간체 뿐만 아니라 화학식 (I)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 전구약물을 제조하는 데에 유용한 방법을 제공한다.
이러한 방법은 반응식 I 내지 III (도 1 내지 3)에 도시된 하기 일반적 제조 방법으로 약술되어 있고, 더욱 상세한 특정 예가 실시예를 설명하는 하기 실험 섹션에 제공되어 있다. 하기 논의된 일반적 제조 방법을 수행하거나 변법 또는 대안적 방법을 이용함으로써, 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 화학 반응 및 절차의 사용에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 달리 특정되지 않는 한, 하기 설명된 일반적 방법에서 기를 나타내는 변수 (예를 들어, R 기)는 앞서 정의한 바와 같은 의미를 지닌다.
당업자는 각각의 설명된 작용기를 지닌 본 발명의 화합물이 하기 기재된 일반적 방법을 약간 변화시키는 방법을 이용하여 일반적으로 제조된다는 것을 인식할 것이다. 각각의 방법의 범위내에서, 반응 조건에 적합한 작용기가 사용된다. 특정 반응을 간섭할 수 있는 작용기는 필요한 경우 보호된 형태로 제공되고, 이러한 보호기의 제거는 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 적절한 단계에서 완결된다.
특정한 경우, 본 발명의 화합물은 존재하는 작용기의 정교화(elaboration), 전환, 교환 등에 의해 본 발명의 다른 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 정교화는 비제한적으로 가수분해, 환원, 산화, 알킬화, 아실화, 에스테르화, 아미드화 및 탈수를 포함한다. 그러한 전환은 일부 경우 문헌 [T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley: New York, (1999)]에 기재되고 본원에 참조로 포함되어 있는 방법에 의해 보호기를 사용하는 것을 필요로 한다. 그러한 방법은 요망되는 화합물을 합성한 후에 개시되거나 당업자에게 쉽게 명백한 합성 경로의 또 다른 단계에서 개시될 것이다.
또 다른 일면에서, 본 발명은 하기 논의된 일반적 제조 방법 및 당업자에게 공지된 다른 공정에 따라, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 전구약물을 제조하기 위해 유용한 합성 중간체를 제공한다.
하기 약어 및 두문자어가 본원에서 사용되는 경우, 이들은 하기 의미를 지닌다: Ac2O, 아세트산 무수물; AcOEt, 에틸 아세테이트; AcOH, 아세트산; AIBN, 아조비스(이소부티로니트릴); AlBr3, 알루미늄 브로마이드; AlCl3, 알루미늄 클로라이드; BBr3, 보론 트리브로마이드; BF3·Et2O, 보론 트리플루오라이드 에테레이트; n-BuLi, n-부틸리튬; s-BuLi, s-부틸리튬; t-BuLi, t-부틸리튬; t-BuOK, 칼륨 3차-부톡사이드; CaCl2, 칼슘 클로라이드; calc., 이론치; CCl4, 카본 테트라클로라이드; CD3OD, 메탄올-d4; CDCl3, 클로로포름-d; CF3SO3H, 트리플루오로메탄설폰산; CH2Cl2, 메틸렌 클로라이드; CH2I2, 메틸렌 아이오다이드; CH3CN, 아세토니트릴; (COCl)2, 옥살릴 클로라이드; cod, 1,5-시클로옥타디엔; Cs2CO3, 세슘 카르보네이트; DAST, (디에틸아미노)황 트리플루오라이드; DCM, 디클로로메탄; DMAP, 4-디메틸아미노피리딘; DMEM, 둘베코의 변형된 이글 배지; DMF, N,N-디메틸포름아미드; DMP, 데스-마틴 퍼요오디난; DMSO, 디메틸설폭사이드; EA, 에틸 아세테이트; EDCI, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드; eq, 당량; Et, 에틸; Et3N, 트리에틸아민; Et3SiH, 트리에틸실란; Et3SiO, 트리에틸실릴옥시; EtOAc, 에틸 아세테이트; EtOH, 에탄올; FBS, 우태아 혈청; FSO2CF2CO2H, 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세트산; h, 시간; H2, 수소 가스; H2SO4, 황산; Hepes, 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산; 1H NMR, 양성자핵자기공명; HOBt, 1-히드록시벤조트리아졸; HPLC, 고성능 액체 크로마토그래피; K2CO3, 칼륨 카르보네이트; K2CrO7, 칼륨 디크로메이트; KN(TMS)2, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드; KOH, 칼륨 히드록사이드; LC-ESI-MS, 액체 크로마토그래피 전기분무 이온화 질량 분석기; LC-MS, 액체 크로마토그래피-질량 분석기; Lg, 이탈기; LiOH·H2O, 리튬 히드록사이드 일수화물; Me, 메틸; MeCN, 아세토니트릴; MeOH, 메탄올; MeSO3H, 메탄설폰산; Mg, 마그네슘; MgCl2, 마그네슘 클로라이드; min, 분; MS ESI, 전기분무 이온화가 구비된 질량 분석기; MsOH, 메탄설폰산; NaBH3CN, 소듐 시아노보로하이드라이드; NaH, 소듐 하이드라이드; NaHCO3, 소듐 비카르보네이트; NaHSO3, 소듐 비설피트; NaOAc, 소듐 아세테이트; NaOH, 소듐 히드록사이드; Na2SO4, 소듐 설페이트; NBS, N-브로모숙신이미드; NCS, N-클로로숙신이미드; NH4Cl, 암모늄 클로라이드; NIS, N-요오도숙신이미드; O3, 오존; Pd/C, 탄소상 팔라듐; PdCl2, 팔라듐 (II) 클로라이드; PE, 원유 에테르; Ph, 페닐; Ph3PCH3I (또는 Ph3PMeI), 메틸트리페닐포스포늄 아이오다이드; POCl3, 포스포러스 옥시클로라이드; PPh3, 트리페닐포스핀; Rf, 머무름 인자; SnBu3, 트리부틸주석; SOCl2, 티오닐 클로라이드; TBAI, 테트라부틸암모늄 아이오다이드; TFA, 트리플루오로아세트산; THF, 테트라히드로푸란; TLC, 박막 크로마토그래피; TMS, 트리메틸실릴; TMSCN, 트리메틸실릴 시아나이드; Tris, 트리스히드록시메틸아미노메탄 (또는 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올); TsCl, 톨루엔설포닐 클로라이드; TsOH, 톨루엔설폰산; ZnEt2, 디에틸 아연.
반응식 I의 일반적 합성 방법
반응식 I (도 1)에 도시된 반응 순서에 따라 본 발명의 화학식(12)의 화합물을 편리하게 제조할 수 있다. 상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있는 산(1)을, 아실화제, 예를 들어 옥살릴 클로라이드, SOCl2, POCl3 등에 의해 산 클로라이드로 전환시킨다. 중간체(2)를 루이스산, 예를 들어 AlCl3 또는 AlBr3에 의한 조건하에서 알콕시벤젠(3)과 반응하여 케톤(4)를 수득한다. 중간체(4)의 케톤기를 루이스산, 예를 들어 BF3·Et2O 또는 TFA의 존재하에 환원제, 예를 들어 Et3SiH와 함께 메틸렌으로 환원시키고, 루이스산, 예를 들어 BBr3로 처리하여 페놀(5)을 수득한다. 염기, 예를 들어 K2CO3, Cs2CO3, NaOH 등의 존재하에, 친전자성 제제 Lg-W-X-Y [여기서, Lg는 적합한 이탈기를 의미함] 와 커플링시켜 중간체(6)를 수득할 수 있다.
대안적으로, 산(1)은 NHMe(OMe)와 커플링에 의해 와인렙(Weinreb) 아미드(7)로 전환시킬 수 있다. 이후에 금속 커플링제, 예를 들어 그리그나드 시약(Grignard reagent)와 함께, 와인렙 아미드(7)를 중간체(8)로 처리하여 중간체(4)를 수득할 수 있다.
대안적으로, 또한 와인렙 아미드(7)를 그리그나드 시약(9)과 커플링시킨 후에, 생성물(10)의 케톤기를 루이스산, 예를 들어 BF3·Et2O 또는 TFA의 존재하에 Et3SiH로 환원시켜 중간체(6)을 수득할 수 있다.
활성제, 예를 들어 n-BuLi 또는 t-BuOK로 처리한 후에 중간체(6)을 케톤(11)과 함께 응축시킨 후에, 산, 예를 들어 TFA, MeSO3H 또는 BF3·Et2O의 존재하에 알킬실란 또는 다른 환원제로 환원시켜 본 발명의 화학식(12)의 화합물을 형성시킨다.
반응식 II의 일반적인 합성 방법
또한 반응식 II (도 2)에 도시된 반응 순서에 따라 본 발명의 화학식(12)의 화합물을 편리하게 제조할 수 있다. 중간체(4)의 케톤기를 루이스산, 예를 들어 BF3·Et2O 또는 TFA의 존재하에 환원제, 예를 들어 Et3SiH로 메틸렌으로 환원시킨다. 중간체(13)를 활성제, 예를 들어 n-BuLi 또는 t-BuOK로 처리한 후에 케톤(11)과 함께 응축시키며, 산, 예를 들어 TFA, MeSO3H 또는 BF3·Et2O의 존재하에 알킬실란 또는 다른 환원제로 환원시켜 중간체(14)를 수득한다. 화학식(14)를 루이스산, 예를 들어 BBr3로 처리하여 페놀(15)를 수득하고, 이후에 염기, 예를 들어 K2CO3, Cs2CO3, NaOH 등의 존재하에 친전자성 제제 Lg-W-X-Y와 커플링시켜 본 발명의 화학식(12)의 화합물을 수득한다.
반응식 III의 일반적인 합성 방법
또한 반응식 III (도 3)에 도시된 반응 순서에 따라 본 발명의 화학식(12)의 화합물을 편리하게 제조할 수 있다. 중간체(16)을 용매, 예를 들어 THF의 존재하에 염기, 예를 들어 n-BuLi, s-BuLi 또는 t-BuLi, 또는 Mg로 처리하여 그리그나드 시약을 형성시킨 후에 중간체(11)에 첨가하고, 해당 생성물을 루이스산, 예를 들어 Et3SiH로 처리하여 중간체(17)을 수득한다. 화학식(17)을 NCS, NBS 또는 NIS로 할로겐화하여 중간체(18)을 수득한다. 화학식(9)를 중간체(18)과 함께 커플링시켜 본 발명의 화학식(12)의 화합물을 수득한다.
약제 조성물 및 사용 방법
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 중에 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이들 화합물의 혼합물, 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 치료적 투여를 위해 다양한 제형내로 혼입될 수 있다. 더욱 특히, 본 발명의 화합물은 적절한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제로 제형화시킴으로써 함께 또는 개별적으로 약제 조성물로 제형화될 수 있고, 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 제제, 예를 들어 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 당의정, 겔, 슬러리(slurry), 연고, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제 및 에어로졸로 제형화될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물의 투여는 경구, 협측(buccal), 비경구, 정맥내, 피내 (예를 들어, 피하, 근내), 경피 투여 등을 포함하는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 전신적 방식이 아닌 국소적 방식으로 투여될 수 있는데, 예를 들어 데포(depot) 또는 지속 방출형(sustained release) 제형으로 투여된다.
본 발명에 사용되는 적절한 제형은 본원에 참조로 포함되어 있는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003)]에서 발견된다. 본원에 기재된 약제 조성물은 당업자에게 공지된 방식으로 제조될 수 있는데, 즉, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조(dragee-making), 현탁분리(levigating), 에멀전화, 캡슐화, 엔트랩핑(entrapping) 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 하기 방법 및 부형제는 단지 예시를 위한 것이며 어떠한 방식으로든 제한하고자 하는 것이 아니다.
한 가지 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 치료제를 함유하는 고형의 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스 중의 지속 방출형, 조절 방출형, 연장 방출형, 시한 방출형 또는 지연 방출형 제형으로 전달하기 위해 제조된다. 다양한 유형의 지속 방출 물질이 확립되었고, 당업자에게 널리 알려져 있다. 현재의 연장 방출형 제형은 필름 코팅된 정제, 다중미립자(multiparticulate) 또는 펠릿 시스템, 친수성 또는 친지성 물질을 사용하는 매트릭스 기술 및 기공(pore) 형성 부형제가 함유된 왁스 기반 정제를 포함한다 (참조: Huang, et al. DrugDev. Ind. Pharm. 29:79 (2003); Pearnchob, et al. DrugDev. Ind. Pharm. 29:925 (2003); Maggi, et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 55:99 (2003); Khanvilkar, et al, DrugDev. Ind. Pharm. 228:601 (2002); 및 Schmidt, et al., Int. J. Pharm. 216:9 (2001)). 지속 방출형 전달 시스템은 이의 설계에 따라 수 시간 또는 수 일에 걸쳐, 예를 들어 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 16시간, 20시간, 24시간 또는 그 보다 긴 시간에 걸쳐 화합물을 방출할 수 있다. 일반적으로, 지속 방출형 제형은 천연 또는 합성 중합체, 예를 들어 고분자 비닐 피롤리돈, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈 (PVP); 카르복시비닐 친수성 중합체; 소수성 및/또는 친수성 히드로콜로이드, 예를 들어 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스; 및 카르복시폴리메틸렌을 사용하여 제조될 수 있다.
또한, 지속 방출형 또는 연장 방출형 제형은 천연 성분, 예를 들어 이산화티탄, 이산화규소, 산화아연 및 점토를 포함하는 미네랄을 사용하여 제조될 수 있다 (참조: 본원에 참조로 포함되어 있는 미국 특허 6,638,521). 본 발명의 화합물을 전달하는 데에 사용될 수 있는 예시적인 연장 방출형 제형은 미국 특허 번호 6,635,680; 6,624,200; 6,613,361; 6,613,358, 6,596,308; 6,589,563; 6,562,375; 6,548,084; 6,541,020; 6,537,579; 6,528,080 및 6,524,621에 기재되어 있는 것들을 포함하며, 상기 미국 특허 각각은 본원에 참조로 포함된다. 특히 관심을 끄는 조절 방출형 제형은 미국 특허 번호 6,607,751; 6,599,529; 6,569,463; 6,565,883; 6,482,440; 6,403,597; 6,319,919; 6,150,354; 6,080,736; 5,672,356; 5,472,704; 5,445,829; 5,312,817 및 5,296,483에 기재되어 있는 것들을 포함하며, 상기 미국 특허 각각은 본원에 참조로 포함된다. 당업자는 다른 적용가능한 지속 방출형 제형을 용이하게 인식할 것이다.
경구 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 당 분야에 널리 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 배합함으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물이 치료하고자 하는 환자에 의해 구강 섭취되도록 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 에멀전, 친지성 및 친수성 현탁액, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화될 수 있게 한다. 경구적 사용을 위한 약제 제제는, 본 발명의 화합물을 고체 부형제와 혼합하고, 임의로, 생성된 혼합물을 분쇄시키고, 요망되는 경우 적절한 보조제를 첨가한 후에, 과립의 혼합물을 처리하여 정제 또는 당의정 코어(core)를 생성시킴으로써 수득될 수 있다. 적절한 부형제는 특히 충전제, 예를 들어 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로오스 제조물, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이다. 요망되는 경우, 붕해제가 첨가될 수 있는데, 이의 예로는 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천(agar), 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어 알긴산나트륨이 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약제 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴과 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 스테아르산마그네슘과 같은 활택제, 및 임의로 안정화제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐의 경우, 활성 화합물은 적절한 액체, 예를 들어 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 모든 경구 투여용 제형은 그러한 투여에 적합한 투여량으로 존재해야 한다.
당의정 코어에는 적절한 코팅이 제공된다. 이를 위해, 농축된 당 용액이 사용될 수 있는데, 그러한 당 용액은 검 아라빅(gum arabic), 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유하거나 비함유할 수 있다. 확인을 위해 또는 활성 화합물 투여량의 상이한 배합을 특징화하기 위해 염료 또는 색소가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
본 발명의 화합물은 주사, 예를 들어 볼루스(bolus) 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구적 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사의 경우, 본 발명의 화합물은, 이러한 화합물을, 요망되는 경우 가용화제, 등장화제, 현탁제, 에멀전화제, 안정화제 및 방부제와 함께, 수성 또는 비수성 용매, 예를 들어 식물성 오일 또는 다른 유사한 오일, 합성 지방족 산 글리세리드, 고급 지방족 산의 에스테르 또는 프로필렌 글리콜 중에 용해시키거나, 현탁시키거나 에멀전화시킴으로써 제제로 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 수용액 중에서, 바람직하게는 생리학적으로 적합한 완충액, 예를 들어 행크스 용액(Hanks's solution), 링거 용액 또는 생리식염수 완충액 중에서 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 방부제가 첨가된 단위 투여형, 예를 들어 앰풀(ampule) 또는 다회 투여 용기로 제공될 수 있다. 그러한 조성물은 유성 또는 수성 비히클(vehicle) 중에서 현탁액, 용액 또는 에멀전과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화용 작용제(formulatory agent)를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약제 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 화합물의 현탁액이 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적절한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들어 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 적절한 안정화제 또는 작용제를 또한 함유할 수 있다. 또한, 활성 성분은 사용 전에 적절한 비히클, 예를 들어 발열원 비함유 멸균수에 의해 구성되도록 분말 형태로 존재할 수 있다.
또한, 전신 투여는 경점막 또는 경피 수단에 의해 이루어질 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 투과하려는 장벽에 적절한 침투제가 제형에서 사용된다. 국소 투여의 경우, 작용제들이 연고, 크림, 살브(salve), 분말 및 겔로 제형화된다. 한 가지 구체예에서, 경피 전달제는 DMSO일 수 있다. 경피 전달 시스템은 예를 들어 패치를 포함할 수 있다. 경점막 투여의 경우, 투과하려는 장벽에 적절한 침투제가 제형에서 사용된다. 이러한 침투제는 당 분야에 일반적으로 공지되어 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 예시적인 경피 전달 제형은 미국 특허 번호 6,589,549; 6,544,548; 6,517,864; 6,512,010; 6,465,006; 6,379,696; 6,312,717 및 6,310,177에 기재된 것들을 포함하며, 상기 미국 특허 각각은 본원에 참조로 포함된다.
협측 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태를 취할 수 있다.
앞서 기재된 제형들에 더하여, 본 발명의 화합물은 데포 제제로서 또한 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용성 제형은 이식 (예를 들어 피하 또는 근내)에 의해 또는 근내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물은 적절한 고분자 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀전으로서) 또는 이온 교환 수지, 또는 난용성(sparingly soluble) 유도체, 예를 들어 난용성 염을 사용하여 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 적절한 고체 또는 겔상(gel phase) 담체 또는 부형제를 또한 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 비제한적으로 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체를 포함한다.
본 발명에서 사용하기에 적절한 약제 조성물은 활성 성분이 치료적 유효량으로 함유되어 있는 조성물을 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 병용 파트너(combination partner)로서의 유효량의 다른 치료제와의 혼합물로 포함하는 약제 조성물을 고려하는데, 상기 다른 치료제는 특히 SGLT 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 질병 및 질환을 치료하는 데에 사용되는 것들, 예를 들어 항당뇨병제, 지질저하/지질조절(lipid-lowering/lipid- modulating) 약물, 당뇨 합병증을 치료하기 위한 약물, 항비만제, 항고혈압제, 항고요산혈증제(antihyperuricemic agent), 및 만성 심부전, 죽상경화증 또는 관련 장애를 치료하기 위한 약물이다. 유효량의 화합물 및/또는 병용 파트너는 물론 치료하려는 피검체, 고통의 중증도 및 투여 방식에 좌우될 것이다. 유효량을 결정하는 것은 특히 본원에 제공된 상세한 설명에 비추어 볼 때 당업자의 능력에 충분히 속하는 사항이다. 일반적으로, 화합물의 유효량은 낮은 투여량 또는 소량을 먼저 투여한 후 치료되는 피검체에서 독성 부작용을 최소로 나타내거나 나타내지 않으며 요망되는 치료 효과가 관찰될 때까지 점증적으로 증가시킴으로써 결정된다. 본 발명의 투여를 위한 적절한 투여량 및 투여 계획을 결정하는 적용가능한 방법은 예를 들어 문헌 [Goodman and Gilman 's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Ed., Brunton, Lazo and Parker, Eds., McGraw-Hill (2006)] 및 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003)]에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 둘 모두 본원에 참조로 포함된다.
또한, 본 발명은 질병의 예방 및 치료를 위해 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 한 가지 구체예에서, 본 발명은 1형 및 2형 당뇨병, 고혈당증, 당뇨 합병증 (예를 들어, 망막병증, 신장병증, 신경병증, 궤양, 미세혈관병증 및 거대혈관병증, 통풍(gout) 및 당뇨성 족부 질병), 인슐린 내성, 대사 증후군 (X 증후군), 고인슐린혈증, 고혈압, 고요산혈증, 비만, 부종, 이상지질혈증, 만성 심부전, 죽상경화증 또는 관련 질병을 치료할 필요가 있는 피검체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이러한 화합물들의 혼합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하여 상기 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 1형 및 2형 당뇨병, 고혈당증, 당뇨 합병증, 인슐린 내성, 대사 증후군, 고인슐린혈증, 고혈압, 고요산혈증, 비만, 부종, 이상지질혈증, 만성 심부전, 죽상경화증 또는 관련 질병을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위해 화학식 (I)의 화합물 또는 이러한 화합물들의 혼합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 사용하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 다른 치료제와 병용하여 사용하는 것을 고려하는데, 상기 다른 치료제는 특히 상기 언급된 질병 및 질환을 치료하기 위해 사용되는 것들, 예를 들어 항당뇨병제, 지질저하/지질조절 약물, 당뇨 합병증을 치료하기 위한 약물, 항비만제, 항고혈압제, 항고요산혈증제, 및 만성 심부전, 죽상경화증 또는 관련 장애를 치료하기 위한 약물이다. 당업자는 하기 논의된 다른 치료제가 다수의 치료 용도를 지닐 수 있고, 하나의 특정 범주내의 약물의 목록이 본 발명의 화합물과의 병용 요법에서의 이의 유용성을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기에 적합한 항당뇨병제의 예는 인슐린 및 인슐린 미메틱(mimetic), 설포닐우레아 (예를 들어, 아세토헥사미드(acetohexamide), 카르부타미드(carbutamide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 글리벤클라미드(glibenclamide), 글리보르누리드(glibornuride), 글리클라지드(gliclazide), 글리메피리드(glimepiride), 글리피지드(glipizide), 글리퀴돈(gliquidone), 글리속세피드(glisoxepide), 글리부리드(glyburide), 글리클로피라미드(glyclopyramide), 톨라자미드(tolazamide), 톨시클라미드(tolcyclamide), 톨부타미드(tolbutamide) 등), 인슐린 분비 향상제 (예를 들어, JTT -608, 글리부졸(glybuzole) 등), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민(metformin), 부포르민(buformin), 펜포르민(phenformin) 등), 설포닐우레아/비구아니드 배합물 (예를 들어, 글리부리드/메트포르민 등), 메글리티니드(meglitinide) (예를 들어, 레파글리니드(repaglinide), 나테글리니드(nateglinide), 미티글리니드(mitiglinide) 등), 티아졸리딘디온 (예를 들어, 로지글리타존(rosiglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 이사글리타존(isaglitazone), 네토글리타존(netoglitazone), 리보글리타존(rivoglitazone), 발라글리타존(balaglitazone), 다르글리타존(darglitazone), CLX-0921 등), 티아졸리딘디온/비구아니드 배합물 (예를 들어, 피오글리타존/메트포르민 등), 옥사디아졸리딘디온 (예를 들어, YM440 등), 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체(PPAR)-감마 효능제 (예를 들어, 파르글리타자르(farglitazar), 메타글리다센(metaglidasen), MBX-2044, GI 262570, GW1929, GW7845 등), PPAR-알파/감마 2중 효능제 (예를 들어, 무라글리타자르(muraglitazar), 나베글리타자르(naveglitazar), 테사글리타자르(tesaglitazar), 펠리글리타자르(peliglitazar), JTT-501, GW-409544, GW-501516 등), PPAR-알파/감마/델타 다중 효능제(pan agonist) (예를 들어, PLX204, 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline) 625019, 글락소스미스클라인 677954 등), 레티노이드(retinoid) X 수용체 효능제 (예를 들어, ALRT-268, AGN-4204, MX-6054, AGN-194204, LG-100754, 벡사로텐(bexarotene) 등), 알파-글루코시다아제 억제제 (예를 들어, 아카르보오스(acarbose), 미글리톨(miglitol) 등), 인슐린 수용체 티로신 키나아제의 자극제 (예를 들어, TER-17411, L-783281, KRX-613 등), 트리펩티딜 펩티다아제 II 억제제 (예를 들어, UCL-1397 등), 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제 (예를 들어, 시타글립틴(sitagliptin), 빌다글립틴(vildagliptin), 데나글립틴(denagliptin), 삭사글립틴(saxagliptin), NVP-DPP728, P93/01, P32/98, FE 99901, TS-021, TSL-225, GRC8200, 미국 특허 번호 6,869,947; 6,727,261; 6,710,040; 6,432,969; 6,172,081; 6,011,155에 기재된 화합물 등), 단백질 티로신 포스파타아제-1B 억제제 (예를 들어, KR61639, IDD-3, PTP-3848, PTP-112, OC- 86839, PNU-177496, 문헌 [Vats, R.K., et al., Current Science, Vol. 88, No. 2, 25 January 2005, pp. 241-249]에 기재된 화합물 등), 글리코겐 포스포릴라아제 억제제 (예를 들어, NN-4201, CP-368296 등), 글루코오스-6-포스파타아제 억제제, 프룩토오스 1,6-비스포스파타아제 억제제 (예를 들어, CS-917, MB05032 등), 피루베이트 데히드로게나아제 억제제 (예를 들어, AZD-7545 등), 이미다졸린 유도체 (예를 들어, BLl1282 등), 간 당신생 억제제(hepatic gluconeogenesis inhibitor) (예를 들어, FR-225659 등), D-키로이노시톨(D-chiroinositol), 글리코겐 합성효소 키나아제-3 억제제 (예를 들어, 문헌 [Vats, R.K., et al., Current Science, Vol. 88, No. 2, 25 January 2005, pp. 241-249]에 기재된 화합물 등), 인크레틴 미메틱(incretin mimetic) (예를 들어, 엑세나티드(exenatide) 등), 글루카콘 수용체 길항제 (예를 들어, BAY-27-9955, NN-2501, NNC-92-1687 등), 글루카곤-유사(glucagon-like) 펩티드-1 (GLP-1), GLP-1 유사체 (예를 들어, 리라글루티드(liraglutide), CJC-1131, AVE-0100 등), GLP-1 수용체 효능제 (예를 들어, AZM-134, LY-315902, 글락소스미스클라인 716155 등), 아밀린(amylin), 아밀린 유사체 및 효능제 (예를 들어, 프라믈린티드(pramlintide) 등), 지방산 결합 단백질 (aP2) 억제제 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,984,645; 6,919,323; 6,670,380; 6,649,622; 6,548,529 등에 기재된 화합물 등), 베타-3 아드레날린 수용체 효능제 (예를 들어, 솔라베그론(solabegron), CL-316243, L-771047, FR-149175 등), 및 다른 인슐린 감수성 향상제 (예를 들어, 레글릭산(reglixane), ONO-5816, MBX-102, CRE-1625, FK-614, CLX-0901, CRE-1633, NN-2344, BM-13125, BM-501050, HQL-975, CLX-0900, MBX-668, MBX-675, S-15261, GW-544, AZ-242, LY-510929, AR-H049020, GW-501516 등)를 포함한다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기에 적합한 당뇨 합병증을 치료하기 위한 약물의 예는 알도오스 환원효소 억제제 (예를 들어, 에팔레스타트(epalrestat), 이미레스타트(imirestat), 톨레스타트(tolrestat), 미날레스타트(minalrestat), 포날레스타트(ponalrestat), 조폴레스타트(zopolrestat), 피다레스타트(fidarestat), 아스코르빌 가몰레네이트(ascorbyl gamolenate), ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, 리사레스타트(risarestat), 제나레스타트(zenarestat), 메토소르비닐(methosorbinil), AL-1567, M-16209, TAT, AD-5467, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT-811, 린돌레스타트(lindolrestat), 소르비닐(sorbinil) 등), 후기 당화합 최종생성물(advanced glycation end-product, AGE) 형성의 억제제 (예를 들어, 피리독사민(pyridoxamine), OPB-9195, ALT-946, ALT-711, 피마게딘(pimagedine) 등), AGE 차단물질(breaker) (예를 들어, ALT-711 등), 술로덱시드(sulodexide), 5-히드록시-1-메틸히단토인, 인슐린-유사 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 유사체, 표피 성장 인자, 신경 성장 인자, 우리딘, 단백질 키나아제 C 억제제 (예를 들어, 루복시스타우린(ruboxistaurin), 미도스타우린(midostaurin) 등), 나트륨 채널 길항제 (예를 들어, 멕실레틴(mexiletine), 옥스카르바제핀(oxcarbazepine) 등), 핵 인자-카파B (NF-kappaB) 억제제 (예를 들어, 덱스리포탐(dexlipotam) 등), 지질 퍼옥시다아제 억제제 (예를 들어, 티릴라자드 메실레이트(tirilazad mesylate) 등), N-아세틸화-알파-결합-산-디펩티다아제(N-acetylated-alpha-linked-acid-dipeptidase) 억제제 (예를 들어, GPI-5232, GPI-5693 등), 및 카르니틴(carnitine) 유도체 (예를 들어, 카르니틴, 레바세카민(levacecamine), 레보카르니틴(levocarnitine), ST-261 등)을 포함한다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기에 적합한 항고요산혈증제의 예는 요산 합성 억제제 (예를 들어, 알로푸리놀(allopurinol), 옥시푸리놀(oxypurinol) 등), 요산배설촉진제(uricosuric agent) (예를 들어, 프로베네시드(probenecid), 설핀피라존(sulfinpyrazone), 벤즈브로마론(benzbromarone) 등) 및 뇨 알칼리화제 (urinary alkalinizer) (예를 들어, 탄산수소나트륨, 시트르산칼륨, 시트르산나트륨 등)를 포함한다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기에 적합한 지질저하/지질조절 약물은 히드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원효소 억제제 (예를 들어, 아시테메이트(acitemate), 아토르바스타틴(atorvastatin), 베르바스타틴(bervastatin), 카르바스타틴(carvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 콜레스톨론(colestolone), 크릴바스타틴(crilvastatin), 달바스타틴(dalvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 글렌바스타틴(glenvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 메바스타틴(mevastatin), 니스바스타틴(nisvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 리토나비르(ritonavir), 로수바스타틴(rosuvastatin), 사퀴나비르(saquinavir), 심바스타틴(simvastatin), 비사스타틴(visastatin), SC-45355, SQ-33600, CP-83101, BB-476, L-669262, S-2468, DMP-565, U-20685, BMS-180431, BMY-21950, 미국 특허 번호 5,753,675; 5,691,322; 5,506,219; 4,686,237; 4,647,576; 4,613,610; 4,499,289에 기재된 화합물 등), 피브린산 유도체 (예를 들어, 겜피브로질(gemfibrozil), 페노피브레이트(fenofibrate), 베자피브레이트(bezafibrate), 베클로브레이트(beclobrate), 비니피브레이트(binifibrate), 시프로피브레이트(ciprofibrate), 클리노피브레이트(clinofibrate), 클로피브레이트(clofibrate), 에토피브레이트(etofibrate), 니코피브레이트(nicofibrate), 피리피브레이트(pirifibrate), 로니피브레이트(ronifibrate), 심피브레이트(simfibrate), 테오피브레이트(theofibrate), AHL-157 등), PPAR-알파 효능제 (예를 들어, 글락소스미스클라인 590735 등), PPAR-델타 효능제 (예를 들어, 글락소스미스클라인 501516 등), 아실-코엔자임 A:콜레스테롤 아실전달효소 억제제 (예를 들어, 아바시미브(avasimibe), 에플루시미브(eflucimibe), 엘다시미브(eldacimibe), 레시미비드(lecimibide), NTE-122, MCC-147, PD-132301-2, Cl-1Ol 1, DUP-129, U-73482, U-76807, TS-962, RP-70676, P-06139, CP-113818, RP-73163, FR-129169, FY-038, EAB-309, KY-455, LS-3115, FR-145237, T-2591, J-104127, R-755, FCE-27677, FCE-28654, YIC-C8-434, CI-976, RP-64477, F-1394, CS-505, CL-283546, YM-17E, 447C88, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-004 등), 프로부콜(probucol), 갑상선 호르몬 수용체 효능제 (예를 들어, 리오티로닌(liothyronine), 레보티록신(levothyroxine), KB-2611, GC-1 등), 콜레스테롤 흡수 억제제 (예를 들어, 에제티미브(ezetimibe), SCH48461 등), 지질단백질 관련된 포스포리파아제 A2 억제제 (예를 들어, 릴라플라딥(rilapladib), 다라플라딥(darapladib) 등), 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질 억제제 (예를 들어, CP-346086, BMS-201038, 미국 특허 번호 5,595,872; 5,739,135; 5,712,279; 5,760,246; 5,827,875; 5,885,983; 5,962,440; 6,197,798; 6,617,325; 6,821,967; 6,878,707에 기재된 화합물 등), 저밀도 지질단백질 수용체 활성화제 (예를 들어, LY295427, MD-700 등), 리폭시게나아제 억제제 (예를 들어, WO 97/12615, WO 97/12613, WO 96/38144에 기재된 화합물 등), 카르니틴 팔미토일전달효소 억제제 (예를 들어, 에토목시르(etomoxir) 등), 스쿠알렌 합성효소 억제제 (예를 들어, YM-53601, TAK-475, SDZ-268-198, BMS-188494, A-87049, RPR-101821, ZD-9720, RPR-107393, ER-27856, 미국 특허 번호 5,712,396; 4,924,024; 4,871,721에 기재된 화합물 등), 니코틴산 유도체 (예를 들어, 아시피목스(acipimox), 니코틴산, 리코틴아미드(ricotinamide), 니코몰(nicomol), 니세리트롤(niceritrol), 니코란딜(nicorandil) 등), 담즙산 격리제(sequestrant) (예를 들어, 콜레스티폴(colestipol), 콜레스티라민(cholestyramine), 콜레스틸란(colestilan), 콜레세벨람(colesevelam), GT-102-279 등), 나트륨/담즙산 공동수송체 억제제 (예를 들어, 264W94, S-8921, SD-5613 등), 및 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 억제제 (예를 들어, 토르세트라핍(torcetrapib), JTT-705, PNU-107368E, SC-795, CP-529414 등)를 포함한다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기에 적합한 항비만제의 예는 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (예를 들어, 시부트라민(sibutramine), 밀나시프란(milnacipran), 미르타자핀(mirtazapine), 벤라팍신(venlafaxine), 둘록세틴(duloxetine), 데스벤라팍신(desvenlafaxine) 등), 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제 (예를 들어, 라다팍신(radafaxine), 부프로피온(bupropion), 아미넵틴(amineptine) 등), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (예를 들어, 시탈로프람(citalopram), 에스시탈로프람(escitalopram), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine), 세르트랄린(sertraline) 등), 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제 (예를 들어, 레복세틴(reboxetine), 아토목세틴(atomoxetine) 등), 노르에피네프린 방출 자극제 (예를 들어, 롤리프람(rolipram), YM-992 등), 식욕억제제(anorexiant) (예를 들어, 암페타민(amphetamine), 메탐페타민(methamphetamine), 덱스트로암페타민(dextroamphetamine), 펜테르민(phentermine), 벤즈페타민(benzphetamine), 펜디메트라진(phendimetrazine), 펜메트라진(phenmetrazine), 디에틸프로피온(diethylpropion), 마진돌(mazindol), 펜플루라민(fenfluramine), 덱스펜플루라민(dexfenfluramine), 페닐프로파놀라민(phenylpropanolamine) 등), 도파민 효능제 (예를 들어, ER-230, 도프렉신(doprexin), 브로모크립틴 메실레이트(bromocriptine mesylate) 등), H3-히스타민 길항제 (예를 들어, 임펜타민(impentamine), 티오페라미드(thioperamide), 시프록시판(ciproxifan), 클로벤프로핏(clobenpropit), GT-2331, GT-2394, A-331440 등), 5-HT2c 수용체 효능제 (예를 들어, l-(m-클로로페닐)피페라진 (m-CPP), 미르타자핀(mirtazapine), APD-356 (로르카세린(lorcaserin)), SCA-136 (바비카세린(vabicaserin)), ORG-12962, ORG-37684, ORG-36262, ORG-8484, Ro-60-175, Ro-60-0332, VER-3323, VER-5593, VER-5384, VER-8775, LY-448100, WAY-161503, WAY-470, WAY-163909, BVT.933, YM-348, IL-639, IK-264, ATH-88651, ATHX-105 등 (참조: Nilsson BM, J. Med. Chem. 2006, 49:4023-4034)), 베타-3 아드레날린 수용체 효능제 (예를 들어, L-796568, CGP 12177, BRL-28410, SR-58611A, ICI-198157, ZD-2079, BMS-194449, BRL-37344, CP-331679, CP-331648, CP-114271, L-750355, BMS-187413, SR-59062A, BMS-210285, LY-377604, SWR-0342SA, AZ-40140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696 등), 콜레시스토킨(cholecystokinin) 효능제 (예를 들어, SR-146131, SSR-125180, BP-3.200, A-71623, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, A-71378 등), 항우울제/아세틸콜린에스테라아제 억제제 배합물 (예를 들어, 벤라팍신/리바스티그민(rivastigmine), 세르트랄린/갈란타민(galanthamine) 등), 리파아제 억제제 (예를 들어, 오를리스타트(orlistat), ATL-962 등), 항간질제 (예를 들어, 토피라메이트(topiramate), 조니사미드(zonisamide) 등), 렙틴, 렙틴 유사체 및 렙틴 수용체 효능제 (예를 들어, LY-355101 등), 뉴로펩티드(neuropeptide) Y (NPY) 수용체 길항제 및 조절제 (예를 들어, SR-120819-A, PD-160170, NGD-95-1, BIBP-3226, 1229-U-91, CGP-71683, BIBO-3304, CP-671906-01, J-115814 등), 섬모 신경영양 인자(ciliary neurotrophic factor) (예를 들어, 악소킨(Axokine) 등), 갑상선 호르몬 수용체-베타 효능제 (예를 들어, KB-141, GC-1, GC-24, GB98/284425 등), 칸나비노이드(cannabinoid) CBl 수용체 길항제 (예를 들어, 리모나반트(rimonabant), SR147778, SLV 319 등 (참조: Antel J et al., J. Med. Chem. 2006, 49:4008-4016)), 멜라닌농축(melanin-concentrating) 호르몬 수용체 길항제 (글락소스미스클라인 803430X, 글락소스미스클라인 856464, SNAP-7941, T-226296 등을 포함함 (참조: Handlon AL and Zhou H, J. Med. Chem. 2006, 49:4017-4022)), 멜라노코르틴(melanocortin)-4 수용체 효능제 (PT-15, Ro27-3225, THIQ, NBI 55886, NBI 56297, NBI 56453, NBI 58702, NBI 58704, MB243 등을 포함함 (참조: Nargund RP et al., J. Med. Chem. 2006, 49:4035-4043)), 선택적 무스카린 수용체 M1 길항제 (예를 들어, 텔렌제핀(telenzepine), 피렌제핀(pirenzepine) 등), 오피오이드 수용체 길항제 (예를 들어, 날트렉손(naltrexone), 메틸날트렉손(methylnaltrexone), 날메펜(nalmefene), 날록손(naloxone), 알비모판(alvimopan), 노르비날토르피민(norbinaltorphimine), 날로르핀(nalorphine) 등), 및 이들의 배합물을 포함한다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기에 적합한, 항고혈압제 및 만성 심부전, 죽상경화증 또는 관련 질병을 치료하기 위한 약물의 예는 비모클로몰(bimoclomol), 안지오텐신-전환효소(angiotensin-converting enzyme) 억제제 (예를 들어, 캅토프릴(captopril), 에날라프릴(enalapril), 포시노프릴(fosinopril), 리시노프릴(lisinopril), 페린도프릴(perindopril), 퀴나프릴(quinapril), 라미프릴(ramipril) 등), 중성 엔도펩티다아제 억제제 (예를 들어, 티오르판(thiorphan), 오마파트릴라트(omapatrilat), MDL-100240, 파시도트릴(fasidotril), 삼파트릴라트(sampatrilat), GW-660511, 믹산프릴(mixanpril), SA-7060, E-4030, SLV-306, 에카도트릴(ecadotril) 등), 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸(candesartan cilexetil), 에프로사르탄(eprosartan), 이르베사르탄(irbesartan), 로사르탄(losartan), 올메사르탄 메독소밀(olmesartan medoxomil), 텔미사르탄(telmisartan), 발사르탄(valsartan), 타소사르탄(tasosartan), 에놀타소사르탄(enoltasosartan) 등), 엔도텔린-전환효소 억제제 (예를 들어, CGS 35066, CGS 26303, CGS-31447, SM-19712 등), 엔도텔린 수용체 길항제 (예를 들어, 트라클리어(tracleer), 시탁센탄(sitaxsentan), 암브리센탄(ambrisentan), L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA-0201, SB-215355, PD-180988, BMS-193884, 다루센탄(darusentan), TBC-3711, 보센탄(bosentan), 테조센탄(tezosentan), J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-118031A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, 엔라센탄(enlasentan), BMS-207940 등), 이뇨제(diuretic agent) (예를 들어, 히드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide), 벤드로플루메티아지드(bendroflumethiazide), 트리클로로메티아지드(trichlormethiazide), 인다파미드(indapamide), 메톨라존(metolazone), 푸로세미드(furosemide), 부메타니드(bumetanide), 토르세미드(torsemide), 클로르탈리돈(chlorthalidone), 메톨라존(metolazone), 시클로펜티아지드(cyclopenthiazide), 히드로플루메티아지드(hydroflumethiazide), 트리파미드(tripamide), 메프루시드(mefruside), 벤질히드로클로로티아지드(benzylhydrochlorothiazide), 펜플루티지드(penflutizide), 메티클로티아지드(methyclothiazide), 아조세미드(azosemide), 에타크린산(etacrynic acid), 토라세미드(torasemide), 피레타니드(piretanide), 메티크란(meticrane), 포타슘 칸레노에이트(potassium canrenoate), 스피로놀락톤(spironolactone), 트리암테렌(triamterene), 아미노필린(aminophylline), 시클레타닌(cicletanine), LLU-알파, PNU-80873A, 이소소르비드(isosorbide), D-만니톨, D-소르비톨, 프룩토오스, 글리세린, 아세타졸라미드(acetazolamide), 메타졸라미드(methazolamide), FR-179544, OPC-31260, 릭시밥탄(lixivaptan), 코니밥탄(conivaptan) 등), 칼슘 채널 길항제 (예를 들어, 아믈로디핀(amlodipine), 베프리딜(bepridil), 딜티아젬(diltiazem), 펠로디핀(felodipine), 이스라디핀(isradipine), 니카르디펜(nicardipen), 니모디핀(nimodipine), 베라파밀(verapamil), S-베라파밀, 아라니디핀(aranidipine), 에포니디핀(efonidipine), 바르니디핀(barnidipine), 베니디핀(benidipine), 마니디핀(manidipine), 실니디핀(cilnidipine), 니솔디핀(nisoldipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 니페디핀(nifedipine), 닐바디핀(nilvadipine), 펠로디핀(felodipine), 프라니디핀(pranidipine), 레르카니디핀(lercanidipine), 이스라디핀(isradipine), 엘고디핀(elgodipine), 아젤니디핀(azelnidipine), 락시디핀(lacidipine), 바타니디핀(vatanidipine), 레밀디핀(lemildipine), 딜티아젬(diltiazem), 클렌티아젬(clentiazem), 파수딜(fasudil), 베프리딜(bepridil), 갈로파밀(gallopamil) 등), 혈관확장성 항고혈압제 (예를 들어, 인다파미드(indapamide), 토드랄라진(todralazine), 히드랄라진(hydralazine), 카드랄라진(cadralazine), 부드랄라진(budralazine) 등), 베타 차단제(beta blocker) (예를 들어, 아세부톨롤(acebutolol), 비소프롤롤(bisoprolol), 에스몰롤(esmolol), 프로파놀롤(propanolol), 아테놀롤(atenolol), 라베탈롤(labetalol), 카르베딜롤(carvedilol), 메토프롤롤(metoprolol) 등), 교감신경 차단제(sympathetic blocking agent) (예를 들어, 아모술랄롤(amosulalol), 테라조신(terazosin), 부나조신(bunazosin), 프라조신(prazosin), 독사조신(doxazosin), 프로프라놀롤(propranolol), 아테놀롤(atenolol), 메토프롤롤(metoprolol), 카르베딜롤(carvedilol), 니프라딜롤(nipradilol), 셀리프롤롤(celiprolol), 네비볼롤(nebivolol), 베탁솔롤(betaxolol), 핀돌롤(pindolol), 테르타톨롤(tertatolol), 베반톨롤(bevantolol), 티몰롤(timolol), 카르테올롤(carteolol), 비소프롤롤(bisoprolol), 보핀돌롤(bopindolol), 니프라딜롤(nipradilol), 펜부톨롤(penbutolol), 아세부톨롤(acebutolol), 틸리솔롤(tilisolol), 나돌롤(nadolol), 우라피딜(urapidil), 인도라민(indoramin) 등), 알파-2-아드레날린수용체 효능제 (예를 들어, 클로니딘(clonidine), 메틸도파(methyldopa), CHF-1035, 구아나벤즈 아세테이트(guanabenz acetate), 구안파신(guanfacine), 목소니딘(moxonidine), 로펙시딘(lofexidine), 탈리펙솔(talipexole) 등), 중추작용성(centrally acting) 항고혈압제 (예를 들어, 레세르핀(reserpine) 등), 트롬보사이트(thrombocyte) 응집 억제제 (예를 들어, 와르파린(warfarin), 디쿠마롤(dicumarol), 펜프로코우몬(phenprocoumon), 아세노코우마롤(acenocoumarol), 아니신디온(anisindione), 페닌디온(phenindione), 시멜라가트란(ximelagatran) 등), 및 항혈소판제(antiplatelet agent) (예를 들어, 아스피린, 클로피도그렐(clopidogrel), 티클로피딘(ticlopidine), 디피리다몰(dipyridamole), 실로스타졸(cilostazol), 에틸 이코사펜테이트(ethyl icosapentate), 사르포그렐레이트(sarpogrelate), 딜라젭(dilazep), 트라피딜(trapidil), 베라프로스트(beraprost) 등)를 포함한다.
또한, 또 다른 일면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 중에 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이러한 화합물들의 혼합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 및 병용 파트너로서의 상기 열거된 치료제의 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
본 발명의 치료제는 질병 또는 질환 (예를 들어, 고혈당증)의 개시 또는 진행을 억제하거나 지연시키기 위해 예방적으로 투여될 수 있거나, 지속된 시간 동안 요망되는 효과 (예를 들어, 요망되는 수준의 혈청 글루코오스)를 달성하기 위해 치료적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물의 형태로 또는 상기 화합물 및/또는 병용 파트너가 치료적 유효량으로 적절한 담체 또는 부형제(들)과 혼합되어 있는 약제 조성물의 형태로, 피검체, 예를 들어 사람 환자, 가축, 예를 들어 고양이 또는 개에게 독립적으로 또는 병용 파트너와 함께 투여될 수 있다. 결과적으로, 화학식 (I)의 화합물 또는 이러한 화합물들의 혼합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 및 이와 병용되는 추가의 활성제는 단일 제형, 예를 들어 캡슐 또는 정제에 존재하거나, 동일하거나 상이할 수 있는 2개의 별개의 제형, 예를 들어 선택된 개수의 각각의 약물의 투여량을 포함하는 키트의 형태로 존재할 수 있다.
화합물의 적절한 투여량은 환자 반응과 같은 다른 인자들 중에서 조성물의 선택된 투여 경로 및 제형에 따라 달라질 것이다. 투여량은 개개의 환자에 의해 요망되는 경우 시간이 지남에 따라 증가하거나 감소할 수 있다. 환자는 최초 낮은 투여량을 제공받을 수 있고, 그 후 투여량은 환자에게 허용될 수 있는 유효 투여량으로 증가한다. 전형적으로, 성인을 위해 유용한 투여량은 경구 경로에 의해 투여되는 경우 1 내지 2000 mg, 바람직하게는 1 내지 200 mg일 수 있고, 정맥내 경로에 의해 투여되는 경우, 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 1 내지 30 mg이며, 각각의 경우 하루에 1회 내지 4회 투여된다. 본 발명의 화합물이 또 다른 치료제와 병용되어 투여되는 경우, 병용 파트너의 유용한 투여량은 통상적으로 권고되는 투여량의 20% 내지 100%일 수 있다.
투여량 및 투여 간격은 치료 효과를 유지시키기에 충분한 활성 화합물의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. 바람직하게는, 치료적으로 유효한 혈청 수준은 1회의 1일 투여량을 투여함으로써 달성될 것이지만, 유효한 다회 1일 투여량 계획이 본 발명에 포함된다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 유효한 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다. 당업자는 과도한 실험없이 치료적으로 유효한 국소 투여량을 최적화할 수 있을 것이다.
본원 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개별적 간행물 또는 특허 출원이 마치 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 언급되어 있는 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 본 발명이 명확한 이해를 위해 실례에 의해 어느 정도 상세히 설명되었지만, 첨부된 청구의 범위 또는 사상을 벗어남이 없이 특정 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것은 본 발명의 교사사항에 비추어 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 이제 본 발명은 특정한 예에 의해 보다 상세히 설명될 것이다.
실시예
하기 실시예는 예시를 위해 제공되는 것이며 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 생성시키도록 변화되거나 변형될 수 있는 다수의 비임계적(noncritical) 파라미터를 용이하게 인식할 것이다.
하기 실시예에 기재된 화합물의 명칭은 켐드로우 울트라 버전(ChemDraw Ultra version) 10.0에서 실행되는 캠브릿지소프트 스트럭트=네임(CambridgeSoft Struct=Name) 알고리듬을 사용하여 제시된 구조로부터 유래되었다. 달리 명시되지 않는 한, 하기 실시예에서 합성된 화합물의 구조는 다음과 같은 절차를 이용하여 확인되었다:
(1) 전기분무 이온화 가스 크로마토그래피 질량 스펙트럼 (MS ESI)을 HP-5 MS 컬럼 (0.25 μm 코팅; 30 m x 0.25 mm)을 지닌 애질런트(Agilent) 6890 가스 크로마토그래프가 구비된 애질런트 5973N 질량 분광계를 사용하여 획득하였다. 이온 공급원을 230℃에서 유지시키고, 스펙트럼을 스캔(scan) 당 3.09 sec로 25-500 amu로부터 스캐닝하였다.
(2) 고압 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼 (LC-MS)을 쿼터너리 펌프(quaternary pump), 254 nm로 설정된 가변 파장 검출기, XB-Cl8 컬럼 (4.6 x 50mm, 5μm), 및 전기분무 이온화 이온 포획 질량 분광계가 구비된 피니간 서베이어(Finnigan Surveyor) HPLC를 사용하여 획득하였다. 스펙트럼을 공급원내의 이온의 개수에 따라 가변적 이온 시간을 사용하여 80-2000 amu로부터 스캐닝하였다. 용리액은 B: 아세토니트릴 및 D: 물이었다. 분(min) 당 1.0 mL의 유속에서 8분에 걸쳐 10% B에서 90% B로의 구배 용리를 사용하는데, 최종 홀드(hold)는 90% B에서 7분이다. 전체 실행 시간은 15분이었다.
(3) 정례적인 1차원 NMR 분광법을 400 MHz 또는 300 MHz 배리안 머큐리-플러스(Varian Mercury-Plus) 분광계로 수행하였다. 샘플을 칭다오 텅롱 웨이보 테크놀로지 코., 엘티디.(Qingdao Tenglong Weibo Technology Co., Ltd.)로부터 입수한 중수소화된 용매에 용해시키고, 5 mm ID NMR 튜브로 옮겼다. 스펙트럼을 293 K에서 획득하였다. 화학적 시프트(shift)를 ppm 규모로 기록하고, 이에 대해 적절한 용매 신호, 예를 들어 1H 스펙트럼에 대해 DMSO-d6의 경우 2.49 ppm, CD3CN의 경우 1.93 ppm, CD3OD의 경우 3.30 ppm, CD2Cl2의 경우 5.32 ppm 및 CDCl3의 경우 7.26 ppm을 기준으로 하였다.
실시예 1
중요 중간체 D의 합성은 도 4에서 개략되었으며, 개개의 단계들에 대한 상세한 설명은 하기에 제공되어 있다.
(5-브로모-2-클로로페닐)(4-에톡시페닐)메타논 (중간체 A)의 제조
Figure 112010017878668-pct00004
디클로로메탄 (200 mL) 중의 5-브로모-2-클로로벤조산 (30 g, 0.127 mol) 및 옥살릴 클로라이드 (16.2 g, 0.127 mol)의 교반된 용액에 DMF (0.5 mL)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 상기 미정제 생성물을 디클로로메탄 (200 mL) 중에 용해시키고, 황색 용액을 -5℃로 냉각시키고, 에톡시벤젠 (펜에톨(phenetole)) (15.5 g, 0.127 mmol)을 첨가하였다. 이후에, AlCl3 (17.8 g, 0.134 mmol)을 30분에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 4℃에서 1시간 동안 교반한 후에, TLC에는 출발 물질이 잔류하지 않은 것으로 나타났다. 상기 혼합물을 얼음에 부어 상기 반응을 켄칭시키고, 현탁액을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 1N HCl로 2회, 1N NaOH로 2회, H2O로 1회, 및 염수로 1회 세척한 후에 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 제거하고, 무수 에탄올로 재결정화시켜 중간체 A (25 g, 수율 58%)를 수득하였다.
4-브로모-1-클로로-2-(4-에톡시벤질)벤젠 (중간체 B)의 제조
Figure 112010017878668-pct00005
TFA (100 mL) 중의 Et3SiH (6.8 g, 0.058 mol) 및 (5-브로모-2-클로로페닐)(4-에톡시페닐)메타논 (중간체 A) (10 g, 0.029 mol)의 교반된 용액에 CF3SO3H (0.1 mL)를 첨가하였다. 수분내에 온도가 증가하여, 상기 용액을 격렬히 환류시켰다. 실온으로 서서히 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 TLC (PE:EA = 20:1)에서 출발 물질이 잔류하지 않는 것으로 나타날 때까지 환류하에 가열시켰다. 상기 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 분리하고, 물, 수성 Na2CO3, 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에서 증발 및 증류를 수행하여 Et3SiO를 제거하였다. 잔류물을 무수 에탄올로 재결정화시켜 중간체 B (4.7 g, 수율 50%)를 수득하였다.
(3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 C)의 제조
Figure 112010017878668-pct00006
Ar 하에서, 30 mL의 건조 THF:톨루엔 (1:2) 중의 4-브로모-1-클로로-2-(4-에톡시벤질)벤젠 (중간체 B) (8 g, 24 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 n-BuLi (2.5 M, 0.7 mL)를 적가하였다. 추가 30분 동안 교반한 후에, 상기 용액을 30 mL의 톨루엔 중의 2,3,4,6-테트라-O-트리메틸실릴-β-D-글루코락톤 (또한 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온으로 불려짐) (0.28 g, 0.60 mmol)의 교반된 용액에 옮겼다. 상기 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 50 mL의, MeSO3H (1.5 mL, 24 mmol)를 함유한 메탄올을 첨가하여 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 밤새 교반한 후에, 수성 NaHCO3를 첨가하여 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후에, 잔류물을 뜨거운 (50℃) 톨루엔 (20 mL) 중에 용해시켰다. 얻어진 용액을 100 mL의 교반된 헥산에 부었다. 침전물을 여과로 수집하고, 농축시켜 미정제 중간체를 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 미정제 중간체 (6 g, 13.6 mmol)를 40 mL의 DCM:MeCN (1:1) 중에 용해시키고, Et3SiH (4.4 mL, 27.3 mmol)를 첨가한 후에, 상기 온도가 0℃ 아래로 유지되게 하는 속도로 BF3·Et2O (2.0 mL, 20.5 mmol)를 첨가하였다. 교반된 용액을 5 시간에 걸쳐 0℃로 가온시켰다. TLC에서 반응이 완료된 것으로 나타났을 때, NaHCO3 포화수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 농축시켜 중간체 C를 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
(3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-히드록시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 D)의 제조
Figure 112010017878668-pct00007
디클로로메탄 중의 (3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 C) (2 g, 5.9 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 BBr3 (14.6 mL, 1 M)를 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 0℃로 가온시키고, 상기 온도에서 2시간 동안 유지시켰다. LC-MS에서 출발 물질이 잔류하지 않는 것으로 나타났을 때, 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 물로 켄칭시켰다. 온도가 안정되었을 때, NaHCO3 포화용액을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 정제하여 중간체 D (0.7 g)를 수득하였다.
또한, 본 발명의 특정 화합물의 합성에서 사용하기 위해, 중간체 D의 2S 이성질체 (중간체 D1) 및 2R 이성질체 (중간체 D2)를 제조용 LC-MS로 분리하였다.
중간체 D1:
Figure 112010017878668-pct00008
중간체 D2:
Figure 112010017878668-pct00009
실시예 2
본 발명에서 화합물 E 및 화합물 F의 합성은 도 5에서 개략적으로 나타내었으며, 상세한 설명은 하기와 같다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 E) 및 (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 F)의 제조
Figure 112010017878668-pct00010
DMF (3.0 mL) 중의 (3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-히드록시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 D) (50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 (91 mg, 0.39 mmol), Cs2CO3 (127 mg, 0.39 mmol) 및 1-메틸피페라진 (66 mg, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 80℃의 외부 온도에서 밤새 격렬하게 교반한 후에, 상기 용액을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 E (35 mg) 및 화합물 F (12 mg)를 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 E:
Figure 112010017878668-pct00011
화합물 F:
Figure 112010017878668-pct00012
실시예 3
본 발명에서 화합물 G의 합성은 도 6에서 개략적으로 나타내었으며, 상세한 설명은 하기와 같다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-(2-모르폴리노에톡시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 G)의 제조
Figure 112010017878668-pct00013
DMF (3.0 mL) 중의 (3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-히드록시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 D) (50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 (91 mg, 0.39 mmol), Cs2CO3 (127 mg, 0.39 mmol) 및 모르폴린 (68 mg, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 80℃의 외부 온도에서 밤새 격렬하게 교반한 후에, 용액을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 G (35 mg)를 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00014
실시예 4
본 발명에서 화합물 K 및 화합물 L의 합성은 도 7에서 개략적으로 나타내었으며, 상세한 설명은 하기와 같다.
4-(5-브로모-2-클로로벤질)페놀 (중간체 H)의 제조
Figure 112010017878668-pct00015
디클로로메탄 (20 mL) 중의 4-브로모-1-클로로-2-(4-에톡시벤질)벤젠 (중간체 B) (3.0 g, 9.3 mmol)의 교반된 용액에 -78℃의 온도하에서 BBr3 (디클로로메탄 중 1M, 18.5 mL, 18.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 반응을 TLC (PE:EA = 10:1)를 이용하여 모니터링하였다. TLC에서 반응이 완결된 것으로 나타났을 때, 혼합물을 얼음에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 포화용액, 물, 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 중간체 H (2.75 g, 수율 90%)를 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00016
2-(4-(5-브로모-2-클로로벤질)페녹시)에탄올 (중간체 I)의 제조
Figure 112010017878668-pct00017
DMF (50 mL) 중의 4-(5-브로모-2-클로로벤질)페놀 (중간체 H) (5.5 g, 18 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3 (12 g, 36 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후에, 2-브로모에탄올 (4.6 g, 36 mmol)을 적가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 중간체 I (4.8 g, 수율 76%)를 수득하였다.
4-브로모-2-(4-(2-(부트-2-이닐옥시)에톡시)벤질)-1-클로로벤젠 (중간체 J)의 제조
Figure 112010017878668-pct00018
THF (10 mL) 중의 2-(4-(5-브로모-2-클로로벤질)페녹시)에탄올 (중간체 I) (0.5 g, 1.46 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 NaH (0.084 g, 1.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후에, 1-브로모부트-2-인 (0.23 g, 1.76 mmol)을 적가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후에, 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 J (0.45 g, 수율 78.1%)를 수득하였다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(2-(부트-2-이닐옥시)에톡시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 K) 및 (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(2-(부트-2-이닐옥시)에톡시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 L)의 제조
Figure 112010017878668-pct00019
Ar하, 10 mL의 건조 THF:톨루엔 (1:2) 중의 4-브로모-2-(4-(2-(부트-2-이닐옥시)에톡시)벤질)-1-클로로벤젠 (중간체 J) (0.2 g, 0.50 mmol)의 -78℃ 용액에 헥산 중의 n-BuLi (2.5 M, 0.22 mL)를 첨가하였다. 첨가한 이후 30분 동안 교반한 후에, 상기 용액을 10 mL의 톨루엔 중의 2,3,4,6-테트라-O-트리메틸실릴-β-D-글루코락톤 (또한 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온이라 칭함) (0.28 g, 0.60 mmol)의 -78℃의 교반된 용액에 옮겼다. 상기 용액을 2시간 동안 교반한 후에 10 mL의, MeSO3H (0.1 mL)를 함유한 MeOH를 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 수성 NaHCO3를 첨가하여 켄칭시키고, 10 mL의 H2O로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 EtOAc 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 다음 단계에서 바로 사용하였다. CH2Cl2 (10 mL) 중의 상기 미정제 생성물의 0℃ 교반된 용액에 Et3SiH (0.06 g, 1.0 mmol)를 첨가한 후에 BF3·Et2O (0.1 g, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 이러한 온도에서 5시간 동안 교반하고, NaHCO3 포화수용액을 첨가하여 켄칭시키고, 유기 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 각각 10 mL의, EtOAc와 H2O 사이로 분별하고, 유기층을 증발시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 K 및 화합물 L을 수득하였다.
화합물 K:
Figure 112010017878668-pct00020
화합물 L:
Figure 112010017878668-pct00021
실시예 5
본 발명에서 화합물 M 및 화합물 N의 합성은 도 8에 개략적으로 나타내었으며, 상세한 설명은 하기와 같다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 M) 및 (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 N)의 제조
Figure 112010017878668-pct00022
Figure 112010017878668-pct00023
DMF (20 mL) 중의 (3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-히드록시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 D) (200 mg, 0.47 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3 (0.30 g, 0.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후에, 2-(2-메톡시에톡시)에틸 메탄설포네이트 (112 mg, 0.56 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한 후에, 혼합물을 증발시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 M (17.6 mg) 및 화합물 N (13.9 mg)을 수득하였다.
화합물 M:
Figure 112010017878668-pct00024
화합물 N:
Figure 112010017878668-pct00025
실시예 6
본 발명에서 화합물 P 및 화합물 Q의 합성은 도 9에 개략적으로 나타내었으며, 상세한 설명은 하기와 같다.
2-(4-(2-(알릴옥시)에톡시)벤질)-4-브로모-1-클로로벤젠 (중간체 O)의 제조
Figure 112010017878668-pct00026
무수 THF 중의 2-(4-(5-브로모-2-클로로벤질)페녹시)에탄올 (중간체 I) (0.5 g, 1.47 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 NaH (84 mg, 1.76 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 이러한 온도에서 30분 동안 교반한 후에, 알릴 브로마이드 (3-브로모프로프-1-엔) (0.21 g, 1.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물의 온도를 실온으로 상승시켰다. 이를 얼음물에 부어 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후에 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:20 내지 1:10)로 정제하여 중간체 O (0.3 g, 수율 54%)를 수득하였다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(2-(알릴옥시)에톡시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 P) 및 (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(2-(알릴옥시)에톡시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 Q)의 제조
Figure 112010017878668-pct00027
아르곤하, 20 mL의 건조 THF:톨루엔 (1:2) 중의 2-(4-(2-(알릴옥시)에톡시)벤질)-4-브로모-1-클로로벤젠 (중간체 O) (1.0 g, 2.6 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 n-BuLi (2.5 M, 1.1 mL)를 적가하였다. 첨가하고 30분 동안 교반한 후에, 이러한 용액을 20 mL의 톨루엔 중의 2,3,4,6-테트라-O-트리메틸실릴-β-D-글루코락톤 (또한 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시) 메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온이라 칭함) (1.47 g, 3.1 mmol)의 교반된 용액에 옮겼다. 상기 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 10 mL의, 메탄설폰산 (0.20 mL)을 함유한 MeOH를 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, 수성 NaHCO3을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 미정제 생성물 (1.20g)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 디클로로메탄 (20 mL) 중의 미정제 생성물에 -5℃에서 Et3SiH (0.28 g, 4.8 mmol)를 첨가한 후에 BF3·Et2O (0.45 mL, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS에서 반응이 완결된 것으로 나타났을 때, 수성 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 유기 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 각각 20 mL의, EtOAc와 H2O 사이로 분별하였다. 상들을 분리한 후에, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 P 및 화합물 Q를 수득하였다.
화합물 P:
Figure 112010017878668-pct00028
화합물 Q:
Figure 112010017878668-pct00029
실시예 7
본 발명에서 화합물 R 및 화합물 S의 합성을 도 10에서 개략적으로 나타내었으며, 상세한 설명은 하기와 같다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-(프로프-2-이닐옥시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 R) 및 (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-(프로프-2-이닐옥시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 S)의 제조
Figure 112010017878668-pct00030
DMF (20 mL) 중의 (3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-히드록시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 D) (200 mg)의 교반된 용액에 Cs2CO3 (0.26 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 2-(프로프-2-이닐옥시)에틸 메탄설포네이트 (140 mg)를 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였으며, 그 결과, LC-MS에서 중간체 D가 전부 소비된 것으로 나타났다. 혼합물을 여과하고, 감압하에 증발시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 R (35 mg) 및 화합물 S (20.9 mg)를 수득하였다.
화합물 R:
Figure 112010017878668-pct00031
화합물 S:
Figure 112010017878668-pct00032
실시예 8
본 발명에서 화합물 T의 합성은 도 11에서 개략적으로 나타내었으며, 상세한 설명은 하기와 같다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(1-(프로프-2-이닐옥시)프로판-2-일옥시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 T)의 제조
Figure 112010017878668-pct00033
DMF (10 mL) 중의 (3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-히드록시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 D) (50 mg, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3 (64 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 1-(프로프-2-이닐옥시)프로판-2-일 메탄설포네이트 (38 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 T (8.9 mg)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00034
실시예 9
본 발명에서 화합물 V의 합성은 도 12에서 개략적으로 나타내었으며, 상세한 설명은 하기와 같다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 V)의 제조
Figure 112010017878668-pct00035
(3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-히드록시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸) 테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 D) (30 mg, 78.7 mmol), 2-(2-(3차-부톡시카르보닐아미노)에톡시)에틸 메탄설포네이트 (26.8 mg, 94.5 mmol) 및 Cs2CO3 (30.8 mg, 94.5 mmol)를 실온에서 DMF (3 ml) 중에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, NH4Cl 및 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 미정제 생성물, 3차-부틸 2-(2-(4-(2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페녹시)에톡시)에틸카르바메이트 (중간체 U) (40 mg)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 미정제 중간체 U를 MeOH (0.5 mL) 중에 용해시키고, MeSO3H (6 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 반응을 NaHCO3로 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 제조용 HPLC로 분리하여 화합물 V (11.6 mg)를 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00036
실시예 10
본 발명에서 화합물 W의 합성은 도 13에서 개략적으로 나타내었으며, 상세한 설명은 하기와 같다.
4-(4-(2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페녹시)부트-2-이닐 메탄설포네이트 (화합물 W)의 제조
Figure 112010017878668-pct00037
무수 DMF (10 mL) 중의 (3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-히드록시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 D) (30 mg) 및 부트-2-인-1,4-디일 디메탄설포네이트 (16.9 mg)의 용액에 Cs2CO3 (51.5 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 그 결과 LC-MS에서는 중간체 D가 소모된 것으로 나타났다. 이후에, 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하고, 물과 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 이후에 용매를 감압하에서 증발시키고, 미정제 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 W (21.36 mg, 수율 51.3%)를 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00038
실시예 11
본 발명에서 화합물 X 및 화합물 Y의 합성은 도 14에서 개략적으로 나타내었으며, 상세한 설명은 하기와 같다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(4-히드록시부트-2-이닐옥시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 X) 및 (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(4-히드록시부트-2-이닐옥시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 Y)의 제조
Figure 112010017878668-pct00039
무수 DMF (10 mL) 중의 (3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-히드록시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 D) (30 mg) 및 4-클로로부트-2-인-1-올 (16.9 mg)의 용액에 K2CO3 (51.5 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 그 결과, LC-MS에서는 중간체 D가 소모된 것으로 나타났다. 이후에 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 물과 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 이후에 용매를 감압하에서 증발시키고, 미정제 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 X (17.68 mg) 및 화합물 Y (10.32 mg)를 수득하였다.
화합물 X:
Figure 112010017878668-pct00040
화합물 Y:
Figure 112010017878668-pct00041
실시예 12
본 발명에서 화합물 Z 및 화합물 AA의 합성은 도 15에서 개략적으로 나타내었으며, 상세한 설명은 하기와 같다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(4-메톡시부트-2-이닐옥시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 Z) 및 (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(4-메톡시부트-2-이닐옥시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 AA)의 제조
Figure 112010017878668-pct00042
무수 DMF (10 mL) 중의 (3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-히드록시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 D) (30 mg) 및 1-브로모-4-메톡시부트-2-인 (30 mg)의 용액에 K2CO3 (27.1 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 그 결과 LC-MS에서는 중간체 D가 소모된 것으로 나타났다. 이후에 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 물과 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 미정제 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 Z (9.68 mg) 및 화합물 AA (5.87 mg)를 수득하였다.
화합물 Z:
Figure 112010017878668-pct00043
화합물 AA:
Figure 112010017878668-pct00044
실시예 13
본 발명에서 화합물 AD의 합성은 도 16에서 개략적으로 나타내었으며, 상세한 설명은 하기와 같다.
2-(4-(5-브로모-2-클로로벤질)페녹시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 AB)의 제조
Figure 112010017878668-pct00045
무수 DCM (20 mL) 중의 2-(4-(5-브로모-2-클로로벤질)페녹시)에탄올 (중간체 I) (3.41 g)의 용액에, 피리딘 (2.0 당량)을 첨가한 후에, 혼합물을 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 이후에 TsCl (1.3 당량)을 일부씩 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. TLC (PE:EA = 4:1)에서는 반응이 완료된 것으로 나타났다. 이후에 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하고, 물과 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 고체의 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 30:1)로 정제하여 중간체 AB (4.05 g, 수율 81.7%)를 수득하였다.
4-브로모-1-클로로-2-(4-(2-(시클로펜틸옥시)에톡시)벤질)벤젠 (중간체 AC)의 제조
Figure 112010017878668-pct00046
무수 THF (8.6 mL) 중의 시클로펜탄올 (0.86 g)의 용액에, NaH (2.0 당량)를 0℃에서 일부씩 첨가한 후에, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후에 2-(4-(5-브로모-2-클로로벤질)페녹시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 AB) (2.43 g, 0.5 당량)를 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 그 결과 TLC에서는 반응이 완료된 것으로 나타났다. 이후에, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물과 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 미정제 오일로 농축시켰다. 미정제 오일을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 100:1)로 정제하여 오일 AC (1.0 g, 수율 ~50%)를 수득하였다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-(시클로펜틸옥시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 AD)의 제조
Figure 112010017878668-pct00047
무수 톨루엔/THF (v/v = 2:1, 10 mL) 중의 4-브로모-1-클로로-2-(4-(2-(시클로펜틸옥시)에톡시)벤질)벤젠 (중간체 AC) (0.41 g)의 용액에, n-BuLi (1.3 당량)를 -78℃에서 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 -78℃에서 무수 톨루엔 (10 mL) 중의 2,3,4,6-테트라-O-트리메틸실릴-β-D-글루코락톤 (또한 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온이라 칭함) (1.5 당량)의 용액에 옮겼다. 혼합물을 -78℃에서 출발 물질이 소비될 때까지 2시간 동안 교반하였다. 반응을 메탄설폰산 (10 mL MeOH 중 0.3 g)으로 켄칭시키고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이후에 20 mL의 물을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척한 후에 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 (0.8 g, Rf = 0.1-0.2, EA:PE = 2:1) 상에서 정제하여 미정제 생성물을 수집하였다. 미정제 생성물을 무수 CH3CN (10 mL) 중에 용해시키고, Et3SiH (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, BF3·Et2O (0.6 mL)를 적가하였다. 이후에, 반응을 20℃로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에, NaHCO3 포화수용액으로 켄칭시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 물과 염수로 세척하였다. 생성물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 고체로 농축시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 AD를 동결-건조시에 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00048
실시예 14
본 발명에서 화합물 AF의 합성은 도 17에서 개략적으로 나타내었으며, 상세한 설명은 하기와 같다.
4-브로모-1-클로로-2-(4-(2-(시클로헥실옥시)에톡시)벤질)벤젠 (중간체 AE)의 제조
Figure 112010017878668-pct00049
무수 THF (10 mL) 중의 시클로헥산올 (0.76 g, 7.56 mmol)의 용액에, NaH (60%, 0.18g, 7.56 mmol)를 0℃에서 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후에, 2-(4-(5-브로모-2-클로로벤질)페녹시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 AB) (0.66 g, 1.26 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 그 결과 TLC에서는 반응이 완결된 것으로 나타났다. 이후에 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물과 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 미정제 오일로 농축시켰다. 미정제 오일을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 100:1)로 정제하여 오일 AE (0.3 g, 수율 56.6%)를 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00050
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-(시클로헥실옥시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 AF)의 제조
Figure 112010017878668-pct00051
무수 톨루엔/THF (v/v = 2:1, 6 mL) 중의 4-브로모-1-클로로-2-(4-(2-(시클로헥실옥시)에톡시)벤질)벤젠 (중간체 AE) (0.3 g, 0.64 mmol)의 용액에, n-BuLi (2.5 N, 0.39 mL, 0.96 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 -78℃에서 무수 톨루엔 (5 mL) 중의 2,3,4,6-테트라-O-트리메틸실릴-β-D-글루코락톤 (또한 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온이라 칭함) (0.447 g, 0.96 mmol)의 용액에 옮겼다. 혼합물을 -78℃에서 출발 물질이 소비될 때까지 2시간 동안 교반하였다. 반응을 메탄설폰산 (10 mL MeOH 중 0.3g)으로 켄칭시키고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이후에 20 mL의 물을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척한 후에 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 무수 CH3CN (4 mL) 중에 용해시키고, Et3SiH (0.2 mL, 1.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 이후에, BF3·Et2O (0.12 mL, 0.94 mmol)를 적가하고, 혼합물을 20℃로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 이를 NaHCO3 포화수용액으로 켄칭시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 물과 염수로 세척하였다. 생성물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 고체로 농축시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 AF를 동결-건조시에 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00052
실시예 15
본 발명에서 화합물 AS의 합성은 도 18에서 개략적으로 나타내었으며, 상세한 설명은 하기와 같다.
(5-브로모-2-클로로페닐)(p-톨릴)메타논 (중간체 AG)의 제조
Figure 112010017878668-pct00053
옥살릴 클로라이드 (11.2 mL)를 함유한 200 mL의 CH2Cl2 중의 화합물 5-브로모-2-클로로벤조산 (20 g, 85.5 mmol)의 교반 현탁액에 0.5 mL의 DMF를 첨가하였다. 가스의 격렬한 방출이 멈춘 후에, 반응을 밤새 교반하고, 이후에, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 150 mL의 톨루엔 중에 미정제 5-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드를 용해시킨 후에, 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 이후에, 온도가 0℃를 초과하지 않도록 하면서 AlCl3 (22.4 g, 170 mmol)를 첨가하였다. 가스를 교반되고 있는 진한 NaOH 용액 상으로 통과시켜 HCl 배출 가스를 트랩핑하였다. HPLC-MS에서는 첨가를 마친 후에 반응이 98% 완료된 것으로 나타났다. 얼음에 부어 반응을 켄칭시켰다. 현탁액을 H2O로 희석시키고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N HCl로 2회, H2O로 1회, 1M NaOH로 2회, 및 염수로 2회 세척한 후에, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 제거한 후에, 미정제 생성물을 에탄올 (80 mL)로 결정화하여 중간체 AG (16 g)를 수득하였다.
(5-브로모-2-클로로페닐)(4-(브로모메틸)페닐)메타논 (중간체 AH)의 제조
Figure 112010017878668-pct00054
CCl4 (80 mL) 중의 (5-브로모-2-클로로페닐)(p-톨릴)메타논 (중간체 AG) (16 g, 48.9 mmol)의 용액에, NBS (10.08 g, 57 mmol) 및 AIBN (0.848 g)를 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 90℃로 가열하였다. 3시간 후에, CCl4를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 용액을 HCl (1M)로 1회 및 염수로 2회 세척한 후에, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여 미정제 중간체 AH (20.75 g)를 수득하였다.
4-브로모-2-(4-(브로모메틸)벤질)-1-클로로벤젠 (중간체 AI)의 제조
Figure 112010017878668-pct00055
30℃에서 TFA (100 mL) 중의 Et3SiH (17 mL) 및 (5-브로모-2-클로로페닐)(4-(브로모메틸)페닐)메타논 (중간체 AH) (20.75 g, 54 mmol)의 교반된 용액에 CF3SO3H (0.05 mL)를 첨가하였다. 수분내에 용액의 온도가 증가하여 용액을 격렬하게 환류시켰다. 3시간 후에, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 H2O로 3회, 수성 Na2SO4로 2회 및 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 중간체 AI (15.5 g)를 수득하였다.
4-(5-브로모-2-클로로벤질)벤질 아세테이트 (중간체 AJ)의 제조
Figure 112010017878668-pct00056
DMF (70 mL) 중의 4-브로모-2-(4-(브로모메틸)벤질)-1-클로로벤젠 (중간체 AI) (15.5 g)의 용액에, NaOAc (16.27 g)를 첨가하였다. 용액을 70℃로 가열하였다. 3시간 후에, H2O (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 중간체 AJ (8.86 g)를 수득하였다.
(4-(5-브로모-2-클로로벤질)페닐)메탄올 (중간체 AK)의 제조
Figure 112010017878668-pct00057
60 mL의, THF:MeOH:H2O (v/v/v = 2:3:1)의 혼합물 중의 4-(5-브로모-2-클로로벤질)벤질 아세테이트 (중간체 AJ) (8.86 g)의 용액에, LiOH·H2O (2.10 g)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 교반하였다. 1시간 후에, H2O (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 중간체 AK (6 g)를 수득하였다.
4-(5-브로모-2-클로로벤질)벤즈알데히드 (중간체 AL)의 제조
Figure 112010017878668-pct00058
CH2Cl2 (10 mL) 중의 (4-(5-브로모-2-클로로벤질)페닐)메탄올 (중간체 AK) (1 g)의 용액에, CH2Cl2 (10 mL) 중의 데스-마틴 퍼요오디난 (Dess-Martin periodinane; DMP) (1.22 g)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, TLC로 반응을 모니터링하였다. 1시간 후에, CH2Cl2를 첨가하여 용액을 희석시키고, 1M NaOH를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. CH2Cl2층을 분리시키고, 수성 NaHSO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 중간체 AL (0.62 g)을 수득하였다.
4-브로모-1-클로로-2-(4-비닐벤질)벤젠 (중간체 AM)의 제조
Figure 112010017878668-pct00059
톨루엔 (5 mL) 중의 Ph3PCH3I (0.97 g)의 용액에, KN(TMS)2 (톨루엔 중 0.5M, 4.8 mL)를 실온에서 적가하였다. 10분 후에, 톨루엔 (2 mL) 중의 4-(5-브로모-2-클로로벤질)벤즈알데히드 (중간체 AL) (0.62 g)의 용액을 적가하였다. 2시간 후에, 수성 NaHCO3를 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 중간체 AM (0.5 g)을 수득하였다.
(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-2-(4-클로로-3-(4-비닐벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-올 (중간체 AN)의 제조
Figure 112010017878668-pct00060
-78℃에서 톨루엔:THF (2:1) (3 mL) 중의 4-브로모-1-클로로-2-(4-비닐벤질)벤젠 (중간체 AM) (215 mg)의 용액에, n-BuLi (0.34 mL, 헥산 중 2.5 M)를 적가하였다. 45분 후에, 상기 혼합물을 톨루엔 (3 mL) 중의 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온 (453 mg)의 사전 냉각된 (-78℃) 용액에 적가하였다. -78℃에서 2.5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이를 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AN (712 mg)을 오일로서 수득하였다.
(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-(벤질옥시메틸)-6-(4-클로로-3-(4-비닐벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란 (중간체 AO)의 제조
Figure 112010017878668-pct00061
-15℃에서 4 mL의 CH2Cl2:CH3CN (1:1) 중의 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-2-(4-클로로-3-(4-비닐벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-올 (중간체 AN) (350 mg)의 교반된 용액에 Et3SiH (0.146 mL)를 첨가한 후에 BF3·Et2O (0.09 mL)를 첨가하였다. 첨가하는 동안에, 온도를 대략 -5℃ 내지 -10℃로 유지시켰다. 교반된 용액을 5시간에 걸쳐 0℃로 가온시켰다. TLC로 반응을 모니터링하고, 출발 물질을 소비한 후에, NaHCO3 포화수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 이후에 잔류물을 40 mL의 에틸 아세테이트 및 물 (1:1)의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리한 후에, 수상을 20 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수와 물로 세척한 후에 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 농축시켜 황색 겔을 수득하였고, 이를 제조용 TLC로 정제하여 순수한 중간체 AO (100 mg)를 수득하였다.
4-(2-클로로-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)벤즈알데히드 (중간체 AP)의 제조
Figure 112010017878668-pct00062
-78℃에서 CH2Cl2 (10 mL) 중의 (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-(벤질옥시메틸)-6-(4-클로로-3-(4-비닐벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란 (중간체 AO) (100 mg)의 용액에서, 용액의 색이 청색으로 변할 때까지 O3를 버블링시켰다. TLC에서 출발 물질이 소비된 것으로 나타난 후에, CH2Cl2 (2 mL) 중의 PPh3 (70 mg)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 이후에, 용액을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 침전물을 여과로 제거하고, 여액으로부터 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 제조용 TLC로 정제하여 중간체 AP (83 mg)를 수득하였다. MS ESI (m/z): 770 (M+NH4)+.
N-(4-(2-클로로-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)벤질)시클로프로판아민 (중간체 AQ)의 제조
Figure 112010017878668-pct00063
CH2Cl2:CH3CN (v/v = 1:1) (1.0 mL) 중의 4-(2-클로로-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)벤즈알데히드 (중간체 AP) (40 mg)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후에, 시클로프로필아민 (15 mg) 및 아세트산 (1 mg)을 첨가하였다. 30분 후에, NaBH3CN (17 mg)을 첨가하였다. LC-MS로 반응을 모니터링하였다. 출발 물질을 소비한 후에, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 감압하에서 제거하고, 미정제 생성물을 제조용 TLC로 정제하여 중간체 AQ (30 mg)를 수득하였다. MS ESI (m/z): 794 (M + H)+.
N-(4-(2-클로로-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)벤질)-N-시클로프로필아세트아미드 (중간체 AR)의 제조
Figure 112010017878668-pct00064
실온에서 CH2Cl2 (1 mL) 중의 아세트산 (0.11 g) 및 Et3N (0.14 mL)의 용액에, EDCI (96 mg) 및 HOBt (68 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. CH2Cl2 (0.2 mL) 중의 N-(4-(2-클로로-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)벤질) 시클로프로판아민 (중간체 AQ) (40mg)의 용액을 적가하였다. LC-MS로 반응을 모니터링하였다. 출발 물질을 소비한 후에, CH2Cl2를 첨가하여 용액을 희석시켰다. 이후에 얻어진 혼합물을 H2O, 1N HCl, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. CH2Cl2를 감압하에서 제거하고, 미정제 생성물을 제조용 TLC로 정제하여 중간체 AR (20 mg)을 수득하였다. MS ESI (m/z): 836 (M + H)+, 853 (M+NH4)+.
N-(4-(2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)벤질)-N-시클로프로필아세트아미드 (화합물 AS)의 제조
Figure 112010017878668-pct00065
실온에서 THF:CH3OH (v/v = 1:1) (4 mL) 중의 N-(4-(2-클로로-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)벤질)-N-시클로프로필아세트아미드 (중간체 AR) (20 mg)의 용액에 Pd/C 및 1,2-디클로로벤젠 (0.05 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 H2하에서 교반하였다. LC-MS에서 출발 물질이 소비된 것으로 나타난 후에, 여과에 의해 Pd/C를 제거하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 제조용 LC-MS로 정제하여 화합물 AS (4 mg)를 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00066
실시예 16
본 발명에서 화합물 AV 및 화합물 AW의 합성은 도 19에서 개략적으로 나타내었으며, 상세한 설명은 하기와 같다.
3-시클로프로필프로프-2-인-1-올 (중간체 AT)의 제조
Figure 112010017878668-pct00067
Ar 하에서, 헥산 중의 n-부틸리튬 (3.33 mL, 2.5 M, 8.33 mmol)을 0℃에서 무수 THF (5 mL) 중의 에티닐시클로프로판 (0.5 g, 7.58 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후에 용액을 1시간 동안 교반하였다. 이러한 용액에, 파라포름알데히드 (0.273 g, 9.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 2시간 동안 실온으로 가온시켰다. 얼음욕에서 6N HCl (2 mL)로 반응을 점진적으로 켄칭시켰다. 수상을 20 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 NaHCO3 포화용액과 물로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기상을 농축시켜 미정제 중간체 AT (550 mg)를 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
3-시클로프로필프로프-2-이닐 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 AU)의 제조
Figure 112010017878668-pct00068
10 mL의 CH2Cl2 중의 미정제 3-시클로프로필프로프-2-인-1-올 (중간체 AT) (0.55 mg)의 교반된 용액에 0℃에서 TsCl (1.33 g, 6.87 mmol) 및 DMAP (0.035 g, 0.2865 mmol)를 첨가하였다. 트리에틸아민 (0.96 mL, 6.87 mmol)을 혼합물에 적가하고, 반응 온도를 0℃를 넘지 않도록 유지시켰다. 3시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭시켰다. 수상을 각각 20 mL의 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기상을 20% HCl과 물로 세척한 후에, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기상을 농축시키고, 미정제 생성물을 겔컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AU (0.4 g)를 수득하였다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(3-시클로프로필프로프-2-이닐옥시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 AV)의 제조
Figure 112010017878668-pct00069
1 mL의 DMF 중의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-히드록시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 D1) (20 mg, 0.0526 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 Cs2CO3 (21 ng, 0.063 mmol) 및 3-시클로프로필프로프-2-이닐 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 AU) (20 mg, 0.079 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 1 mL의 얼음물로 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (각각 5 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 2회 (각각 5 mL) 세척하고 염수로 세척한 후에 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 농축시키고, 미정제 생성물을 제조용 LC-MS로 정제하여 화합물 AV (10 mg)를 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00070
(2R,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(3-시클로프로필프로프-2-이닐옥시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 AW)의 제조
Figure 112010017878668-pct00071
화합물 AV에 대해 상술된 바와 동일한 과정을 이용하여 Cs2CO3의 존재하에 (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-히드록시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 D2)을 3-시클로프로필프로프-2-이닐 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 AU)와 반응시켜 화합물 AW를 제조하였다.
Figure 112010017878668-pct00072
실시예 17
본 발명에서 화합물 BE의 합성은 도 20에서 개략적으로 나타내었으며, 상세한 설명은 하기와 같다.
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(3-(4-아세틸벤질)-4-클로로페닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (중간체 AY)의 제조
Figure 112010017878668-pct00073
120℃에서 AcOH (130 mL) 중의 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(4-클로로-3-(4-에틸벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (중간체 AX) (10 g, 10.83 mmol) (US20040138439호에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조)의 교반된 용액에 K2CrO7 (6.3 g, 21.42 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 22시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, AcOEt를 첨가하고, 여과에 의해 고체를 제거하였다. 유기상을 NaHCO3 포화용액과 염수로 세척한 후에, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 용액을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE:EA = 3:1)으로 정제하여 중간체 AY (2.3 g)를 수득하였다.
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(4-클로로-3-(4-(프로프-1-엔-2-일)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (중간체 AZ)의 제조
Figure 112010017878668-pct00074
톨루엔 (3 mL) 중의 Ph3PMeI (378 mg, 0.935 mmol)의 교반된 용액에 KN(TMS)2 (0.5 M, 1.8 mL)를 적가하였다. 40분 동안 교반한 후에, 톨루엔 (5 mL) 중의 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(3-(4-아세틸벤질)-4-클로로페닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (중간체 AY) (360 mg, 0.626 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, NaHCO3 포화용액으로 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 AcOEt로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 1회 세척한 후에, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 농축시켜 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 3 mL의 CH2Cl2 중에 다시 용해시킨 후에, 0.2 mL의 피리딘 (2.47 mmol), 0.23 mL의 Ac2O (2.44 mmol) 및 DMAP (촉매량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 CH2Cl2 (20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1N HCl로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척한 후에, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 중간체 AZ (286 mg)를 수득하였다.
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(3-(4-(3-브로모프로프-1-엔-2-일)벤질)-4-클로로페닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (중간체 BA)의 제조
Figure 112010017878668-pct00075
클로로벤젠 (5 mL) 중의 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(4-클로로-3-(4-(프로프-1-엔-2-일)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (중간체 AZ) (236 mg, 0.412 mmol) 및 NBS (110 mg, 0.618 mmol)의 혼합물을 135℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, AcOEt로 세척하였다. 유기물 부분을 H2O로 1회, 염수로 1회 세척한 후에 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이를 농축시키고, 얻어진 잔류물을 제조용 TLC로 정제하여 중간체 AZ (144 mg)를 수득하였다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(3-메톡시프로프-1-엔-2-일)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 BB)의 제조
Figure 112010017878668-pct00076
MeOH (새로이 증류됨) 중의 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(3-(4-(3-브로모프로프-1-엔-2-일)벤질)-4-클로로페닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (중간체 BA) (110 mg, 0.169 mmol) 및 4 mL의 0.3M NaOMe의 용액을 70℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. H2O로 반응을 켄칭시켰다. 휘발성 물질을 제거한 후에, 수층을 AcOEt로 3회 추출하였다. 유기물 부분을 NH4Cl 포화 용액으로 1회, 염수로 1회 세척한 후에, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이를 농축시키고, 미정제 생성물을 제조용 TLC로 정제하여 중간체 BA (48 mg)를 수득하였다.
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(4-클로로-3-(4-(3-메톡시프로프-1-엔-2-일)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (중간체 BC)의 제조
Figure 112010017878668-pct00077
CH2Cl2 (1 mL) 중의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(3-메톡시프로프-1-엔-2-일)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 BB) (48 mg, 0.11 mmol)의 용액에 피리딘 (0.1 mL, 1.06 mmol)을 첨가한 후에 Ac2O (0.09 mL, 1.11 mmol) 및 DMAP (촉매량)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에 20 mL의 CH2Cl2를 첨가하고, 혼합물을 1N HCl로 2회, 염수로 1회 세척한 후에 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이를 농축시키고, 미정제 생성물을 제조용 TLC로 정제하여 중간체 BC (32 mg)를 수득하였다.
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(4-클로로-3-(4-(1-(메톡시메틸)시클로프로필)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (중간체 BD)의 제조
Figure 112010017878668-pct00078
CH2Cl2 (0.4 mL) 중의 ZnEt2 (0.16 mL, 0.16 mmol)의 냉각(0℃) 용액에 CH2Cl2 (0.2 mL) 중의 TFA (12 ㎕, 0.16 mmol)의 용액을 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후에, CH2Cl2 (0.2 mL) 중의 CH2I2 (43 mg, 0.16 mmol)의 용액을 첨가하였다. 추가 20분 동안 교반한 후에, CH2Cl2 (0.4 mL) 중의 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(4-클로로-3-(4-(3-메톡시프로프-1-엔-2-일)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (중간체 BC) (32 mg, 0.053 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후에, NaHCO3 포화용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 유기물 부분을 염수로 세척한 후에 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 농축시켜 미정제 중간체 BC (25 mg)를 수득하였다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(1-(메톡시메틸)시클로프로필)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 BE)의 제조
Figure 112010017878668-pct00079
THF:MeOH:H2O (2:3:1) (1 mL) 중의 상기 미정제 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(4-클로로-3-(4-(1-(메톡시메틸)시클로프로필)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (중간체 BD) (25 mg)의 용액에 LiOH·H2O (4.66 mg)를 첨가하였다. 약 2.5시간 동안 교반한 후에, 휘발성 물질을 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물을 물 (5 mL) 및 AcOEt (20 mL)로 획득하고, 유기층을 분리하고, 수층을 AcOEt로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 1회 세척한 후에, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이를 농축시키고, 미정제 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 BE (7.5 mg)를 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00080
실시예 18
본 발명에서 화합물 BN의 합성은 도 21에서 개략적으로 나타내었으며, 상세한 설명은 하기와 같다. 본 실시예에서 합성된 화합물의 구조는 다음 과정을 이용하여 확인되었다: 1H-NMR 데이터는 내부 TMS를 기준으로 한 화학적 이동(chemical shift)으로 300MHz에서 배리안 머큐리 300 분광계(Varian Mercury 300 spectrometer)상에서 얻었다. 액체 크로마토그래피 전기분무 이온화 질량 분광계(LC-ESI-MS) 분석은 시매드주 LC-IOAD vp 시리즈 HPLC 펌프(Shimadzu LC-IOAD vp series HPLC pumps) 및 듀얼 파장 UV 검출기, 길슨 215 오토샘플러(Gilson 215 autosampler), 세덱스 75c 증발성 광 산란(ELS) 검출기(Sedex 75c evaporative light scattering (ELS) detector), 및 PE/Sciex API 150EX 질량 분광계로 구성된 장비 상에서 수행하였다. ELS 검출기는 40℃의 온도, 7의 게인 세팅(gain setting), 및 3.3기압의 N2 압력으로 설정되었다. 터보 이온스프레이 소스(Turbo IonSpray source)를 5kV의 이온 스프레이 전압, 300℃의 온도, 및 각각 5V 및 175V의 오리피스 및 링 전압을 지닌 API 150에 대해 사용하였다. 160 내지 650 m/z의 Q1에서 양이온이 스캐닝되었다. 5.0㎕ 주입이 각각의 샘플에 대해서 페노메넥스 게미니 5㎛ C18 컬럼(Phenomenex Gemini 5 ㎛ C18 column)상에 수행되었다. 이동상은 2mL/분의 유속으로 하기 구배를 이용한 HPLC 등급의 물(A) 및 HPLC 등급의 아세토니트릴(B) 둘 모두중의 0.05% 포름산으로 이루어졌다: 0.00 분, 95% A, 5% B; 4.00 분, 0% A, 100% B; 5.80 분, 0% A, 100% B; 6.00 분, 95% A, 5% B; 7.00 분, 95% A, 5% B.
4-(5-브로모-2-클로로벤조일)페네틸 아세테이트 (중간체 BF)의 제조
Figure 112010017878668-pct00081
30 mL의 무수 DCM 중의 상업적으로 입수가능한 5-브로모-2-클로로벤조산 (5 g, 21.23 mmol)의 용액에 촉매량의 DMF를 첨가한 후에 옥살릴 클로라이드 (1.95 mL, 22.3 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 15 mL DCM 중의 알루미늄 트리클로라이드 (3.68 g, 27.6 mmol) 및 페네틸 아세테이트 (3.38 mL, 21.23 mmol)의 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고, 여기에 산 클로라이드를 캐뉼라를 이용하여 옮겼다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100 mL의 얼음-냉각수에 붓고, 유기층을 분리하였다. 수용액을 25 mL DCM으로 추출하였다. 합한 유기용액을 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 ISCO 컬럼을 이용하여 5:1 헥산:EtOAc 이후 10:1 헥산:EtOAc로 정제하여 중간체 BF (2.1 g, 수율 26%)를 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00082
4-(5-브로모-2-클로로벤질)페네틸 아세테이트 (중간체 BG)의 제조
Figure 112010017878668-pct00083
4-(5-브로모-2-클로로벤조일)페네틸 아세테이트 (중간체 BF) (1 g, 2.62 mmol), 보론트리플루오라이드 디에틸에테르 (0.65 mL, 10.4 mmol) 및 트리에틸실란 (0.84 mL, 10.4 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 85℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 용기를 실온으로 냉각시키고, 얼음물 (50 mL)을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2 X 25 mL)로 추출하고, 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 ISCO 컬럼을 이용하여 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 정제하여 중간체 BG (620 mg, 수율 65%)를 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00084
2-(4-(5-브로모-2-클로로벤질)페닐)에탄올 (중간체 BH)의 제조
Figure 112010017878668-pct00085
4-(5-브로모-2-클로로벤질)페네틸 아세테이트 (중간체 BG) (400 mg, 1.09 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (481 mg, 3.48 mmol)를 3 mL 메틸 알코올 및 0.5 mL 물의 혼합물 중에서 실온으로 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 25 mL 에테르 중에 획득된 잔류물을 물 (5 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 ISCO 컬럼을 이용하여 15:1 헥산:EtOAc로 정제하여 중간체 BH (271 mg, 수율 76%)를 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00086
2-(4-(2-(알릴옥시)에틸)벤질)-4-브로모-1-클로로벤젠 (중간체 BI)의 제조
Figure 112010017878668-pct00087
2-(4-(5-브로모-2-클로로벤질)페닐)에탄올 (중간체 BH) (245 mg, 0.75 mmol), 알릴 브로마이드 (2.6 mL, 3.01 mmol), 칼륨 히드록사이드 (84 mg, 1.5 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 아이오다이드 (13.9 mg, 0.037 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하고, 클로로포름 (3 X 1 mL)으로 추출하고, 염수 (1 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 10:1 헥산:EtOAc를 이용한 제조용 TLC로 정제하여 중간체 BI (246 mg, 수율 89%)를 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00088
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(3-(4-(2-(알릴옥시)에틸)벤질)-4-클로로페닐)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란 (중간체 BJ)의 제조
Figure 112010017878668-pct00089
아르곤하, 및 -78℃에서 무수 THF (1.5 mL) 중의 2-(4-(2-(알릴옥시)에틸)벤질)-4-브로모-1-클로로벤젠 (중간체 BI) (123 mg, 0.34 mmol) 및 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온 (362 mg, 0.67 mmol)의 혼합물에 헥산 중의 n-부틸 리튬의 1.6 M 용액(0.63 mL)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 메탄올 (1 mL) 중의 메탄설폰산 (0.1 mL)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 시간 지남에 따라 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 소듐 비카르보네이트의 포화용액을 pH가 8이 될 때까지 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 물 (2 mL)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 X 2 mL)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수 (1.5 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 12:1 헥산:EtOAc를 이용하여 제조용 박막크로마토그래피 (TLC)로 정제하여 중간체 BJ (80 mg, 수율 28%)를 수득하였다. LC-ESI-MS (m/z): 807 (M-OMe).
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-(4-(2-(알릴옥시)에틸)벤질)-4-클로로페닐)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)테트라히드로-2H-피란 (중간체 BK)의 제조
Figure 112010017878668-pct00090
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(3-(4-(2-(알릴옥시)에틸)벤질)-4-클로로페닐)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란 (중간체 BJ) (55 mg, 0.065 mmol)을 아르곤하에서 1 mL 무수 DCM에 용해시키고, 트리에틸실란 (31.4 ㎕, 0.197 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -20℃가 되게 하고, 보론트리플루오라이드 디에틸에테레이트 (20.1 ㎕, 0.164 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 가온시키고, -5℃ 내지 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 물 (0.5 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 유기층을 분리하였다. 수층을 DCM (1 mL)으로 추출하고, 합한 유기용액을 염수 (1 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 10:1 헥산:EtOAc를 이용하여 제조용 TLC로 정제하여 중간체 BK (39.5 mg, 수율 60%)를 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00091
2-(4-(2-클로로-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)에탄올 (중간체 BL)의 제조
Figure 112010017878668-pct00092
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-(4-(2-(알릴옥시)에틸)벤질)-4-클로로페닐)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)테트라히드로-2H-피란 (중간체 BK) (50 mg, 0.061 mmol)을 90% 수성 아세트산 (1 mL)에 용해시키고, 소듐 아세테이트 (30.4 mg, 0.37 mmol)를 첨가한 후에 팔라듐(II) 클로라이드 (27.4 mg, 0.154 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 2 mL DCM에 용해시키고, 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 패드를 모든 물질이 용리될 때까지 풍부한 양의 DCM으로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 4:1 헥산:EtOAc를 이용하여 TLC로 정제하여 중간체 BL (20 mg, 수율 42%)을 수득하였다. LC-ESI-MS (m/z): 770 (M+H), 791 (M+H+Na).
(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-(벤질옥시메틸)-6-(4-클로로-3-(4-(2-(디플루오로메톡시)에틸)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란 (중간체 BM)의 제조
Figure 112010017878668-pct00093
45℃로 유지된 무수 아세토니트릴 (0.5 mL) 중의 2-(4-(2-클로로-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)에탄올 (중간체 BL) (20 mg, 0.020 mmol) 및 소듐 설페이트 (0.40 mg, 0.003 mmol)의 혼합물에 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세트산 (4.63 mg, 2.7 ㎕, 0.026 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하고, 3 mL 물에 부었다. 생성물을 에테르 (3 X 1 mL)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 6:1 헥산:EtOAc를 이용하여 TLC로 정제하여 중간체 BM (7 mg, 수율 33%)을 수득하였다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-(디플루오로메톡시)에틸)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 BN)의 제조
Figure 112010017878668-pct00094
(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-(벤질옥시메틸)-6-(4-클로로-3-(4-(2-(디플루오로메톡시)에틸)벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란 (중간체 BM)을 4:1 메탄올:테트라히드로푸란 (0.5 mL)의 혼합물에 용해시키고, 9.6 ㎕의 1,2-디클로로벤젠을 첨가한 후에 목탄 상의 팔라듐(palladium on charcoal (10%, 5 mg))을 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬(ballon)하, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통과시켜 촉매를 제거하고, 패드를 메탄올 (1 mL)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 8:1 디클로로메탄:메탄올을 이용하여 TLC로 정제하여 화합물 BN (2.5 mg, 수율 64%)을 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00095
실시예 19
본 발명에서 화합물 BQ의 합성은 하기와 같다.
2-시클로프로폭시에탄올 (중간체 BO)의 제조
Figure 112010017878668-pct00096
THF (4 mL) 중의 Mg 분말 (0.87 g, 36.1 mmol) 및 요오드 (촉매량)의 현탁액에 THF (8 mL) 중의 BrCH2CH2Br (4.6 g, 24.5 mmol)를 서서히 첨가하였다. 발열 반응을 얼음욕에서 냉각시켰다. BrCH2CH2Br의 첨가를 완료한 후에, 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란 (1 g, 5.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 24시간 동안 유지시키고, 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 중간체 BO (400 mg)를 황색 오일로서 수득하였다.
2-시클로프로폭시에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 BP)의 제조
Figure 112010017878668-pct00097
DCM (10 mL) 중의 2-시클로프로폭시에탄올 (400 mg, 3.92 mmol)의 용액에 TsCl (821 mg, 4.31 mmol) 및 Et3N (0.6 mL, 4.31 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 1N HCl을 첨가하고, 반응을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 제조용 TLC로 정제하여 중간체 BP (50 mg)를 황색 오일로서 수득하였다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 BQ)의 제조
Figure 112010017878668-pct00098
무수 DMF (1 mL) 중의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-히드록시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 D1) (30 mg, 0.08 mmol)의 용액에 2-시클로프로폭시에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 BP) (20 mg, 0.08 mmol) 및 Cs2CO3 (52 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후에 반응 혼합물을 물에 붓고, EA로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 BQ (11 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00099
실시예 20
본 발명에서 화합물 BT의 합성은 하기와 같다.
2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에탄올 (중간체 BR)의 제조
Figure 112010017878668-pct00100
2,2,2-트리플루오로에탄올 (15 g), 1,3-디옥솔란-2-온 (19.8 g) 및 Et3N (15 g)을 함께 혼합한 후에, 혼합물을 100℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 증류하여 중간체 BR (12.7 g)을 수득하였다.
2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 BS)의 제조
Figure 112010017878668-pct00101
2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에탄올 (중간체 BR) (12.7 g)을 무수 피리딘 중에 용해시킨 후에, TsCl (1.3 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이후에 TLC에서는 반응이 완결된 것으로 나타났다. 이후에, 혼합물을 물에 붓고, EA로 추출하고, 물과 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 BS (0.3 g)를 수득하였다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 BT)의 제조
Figure 112010017878668-pct00102
무수 DMF 중의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-히드록시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 D1) (200 mg)에 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 BS) (1.5 당량) 및 Cs2CO3 (2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이후에 LC-MS에서 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EA로 추출하고, 물과 염수로 세척한 후에, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 BT (117 mg)를 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00103
실시예 21
본 발명에서 화합물 BW의 합성은 하기와 같다.
2-(시클로헥스-2-에닐옥시)에탄올 (중간체 BU)의 제조
Figure 112010017878668-pct00104
무수 DMF (5 mL) 중의 3-브로모시클로헥스-1-엔 (0.5 g)의 용액에 에틸렌 글리콜 (3 당량) 및 Cs2CO3 (5 g)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였으며, 이후에 TLC (PE:EA = 20:1)에서 반응이 완결된 것으로 나타났다. 이후에, 혼합물을 물에 붓고, EA로 추출하고, 물과 염수로 세척하고, 오일로 농축시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 BU (0.3 g)를 수득하였다.
2-(시클로헥스-2-에닐옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 BV)의 제조
Figure 112010017878668-pct00105
무수 피리딘 중의 2-(시클로헥스-2-에닐옥시)에탄올 (중간체 BU) (0.3 g)에 TsCl (1.3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였으며, 이후에 TLC에서 반응이 완결된 것으로 나타났다. 혼합물을 물에 붓고, EA로 추출하고, 물과 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 BV (0.3 g)를 수득하였다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-(시클로헥스-2-에닐옥시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 BW)의 제조
Figure 112010017878668-pct00106
무수 DMF 중의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-히드록시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 D1) (30 mg)에 2-(시클로헥스-2-에닐옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 BV) (1.5 당량) 및 Cs2CO3 (2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였으며, 이후에 LC-MS에서 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EA로 추출하고, 물과 염수로 세척한 후에 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 미정제 오일을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 BW (17.1 mg)를 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00107
실시예 22
본 발명에서 화합물 BZ의 합성은 하기와 같다.
(E)-3-시클로프로필프로프-2-엔-1-올 (중간체 BX)의 제조
Figure 112010017878668-pct00108
10 mL의 건조 에테르 중의 3-시클로프로필프로프-2-인-1-올 (중간체 AT) (1 g, 0.0096 mol, 순도 92%)의 용액에 0℃에서 건조 에테르(10 mL) 중의 LiAlH4 (0.79 g, 0.021 mol)의 현탁액을 조심스럽게 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 후에, 20 mL의 얼음물로 켄칭시켰다. 수층을 3 X 10 mL의 에테르로 추출하고, 합한 유기층을 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 BX (0.75 g, 순도 62 %, 수율 79.8 %)를 미정제 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(E)-(3-브로모프로프-1-에닐)시클로프로판 (중간체 BY)의 제조
Figure 112010017878668-pct00109
건조 디에틸 에테르 (4 ml) 중의 (E)-3-시클로프로필프로프-2-엔-1-올 (중간체 BX) (0.375 g, 2.37 mmol, 순도 62%)의 용액에 0℃에서 포스포러스 트리브로마이드 (0.36 ml, 3.83 mmol)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 수층을 10 mL의 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 BY (0.15 g)를 미정제 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-((E)-3-시클로프로필알릴옥시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 BZ)의 제조
Figure 112010017878668-pct00110
1.5 mL의 DMF 중의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-히드록시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 D1) (37 mg, 0.097 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 Cs2CO3 (48 mg, 0.146 mmol) 및 (E)-(3-브로모프로프-1-에닐)시클로프로판 (중간체 BY) (50 mg)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후에, 반응을 2 mL의 얼음물로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 ml)로 3회 추출하고, 합한 유기층을 물 (5 ml)로 2회, 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 제조용 LC-MS로 정제하여 화합물 BZ (8.6 mg)를 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00111
실시예 23
본 발명에서 화합물 CC의 합성은 도 22에서 개략적으로 나타내었으며, 상세한 설명은 하기와 같다. 본 실시예에서 합성된 화합물의 구조는 실시예 18에 기술된 분석 과정을 이용하여 확인되었다:
2-(2-플루오로에톡시)에탄올 (중간체 CA)의 제조
Figure 112010017878668-pct00112
2-플루오로에탄올 (5.0 g, 78 mmol), 트리에틸아민 (8.4 g, 83 mmol), 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.50 g, 1.5 mmol)를 합하고, 주변 온도에서 5분 동안 교반하였다. 에틸렌 카르보네이트 (7.6 g, 86 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 대기압에서의 반응 혼합물의 예비 증류를 수행하여 저비등점 액체를 제거하였다. 고진공하에서의 혼합물의 후속 증류를 수행하여 표제 화합물 (1.2 g, 14%)을 맑은 오일로서 수득하였다. 생성물이 고진공하에서 수집될 때 증류 해드의 온도는 110-115℃이었다.
Figure 112010017878668-pct00113
2-(2-플루오로에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 CB)의 제조
Figure 112010017878668-pct00114
2-(2-플루오로에톡시)에탄올 (0.11 g, 1.0 mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드 (0.19 g, 1.0 mmol), 및 DMAP (0.12 g, 1.0 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (2 ml) 중에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 이를 바로 용리액으로서 디클로로메탄을 이용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 (70 mg, 27%)을 맑은 오일로서 수득하였다. 컬럼이 작을수록 보다 양호한 수율을 얻는 바 컬럼의 크기가 반응 수율에 영향을 미치는 것으로 관찰되었다.
Figure 112010017878668-pct00115
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 CC)의 제조
Figure 112010017878668-pct00116
무수 DMF (3 mL) 중에 용해된 2-(2-플루오로에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (52 mg, 0.19 mmol)를 실온에서 DMF (3 mL) 중의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-히드록시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 D1) (57 mg, 0.15 mmol)을 함유한 플라스크에 첨가하였다. 세슘 카르보네이트 (0.12 g, 0.36 mmol)를 상기 플라스크에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (50 mL)로 희석시키고, 유기층을 암모늄 클로라이드 (50 mL), 소듐 비카르보네이트 (50 mL), 및 NaCl (50 mL)의 수용액들로 세척한 후에, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기층을 진공 중에 농축시킨 후에, 이동상으로서 디클로로메탄 중의 15% 메탄올을 이용하여 제조용 TLC로 정제하여 표제 화합물 (4.5 mg, 5.0%)을 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00117
실시예 24
본 발명에서 화합물 CF의 합성은 도 23에서 개략적으로 나타내었으며, 상세한 설명은 하기와 같다. 본 실시예에서 합성된 화합물의 구조는 실시예 18에 기술된 분석 과정을 이용하여 확인되었다:
(중간체 CD)의 제조
Figure 112010017878668-pct00118
2,2-디플루오로에탄올 (5.1 g, 63 mmol), 트리에틸아민 (6.7 g, 66 mmol), 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.40 g, 1.3 mmol)를 주변 온도에서 5분 동안 혼합하였다. 에틸렌 카르보네이트 (6.1 g, 69mmol)를 첨가하고, 합한 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 환류시켰다. 먼저 대기압에서의 증류를 수행하여 저비등점 액체를 제거하였다. 이후에 증류를 고진공하에서 수행하여 표제 화합물을 맑은 오일(4.7 g, 59%)로서 수득하였다. 표제 화합물이 고진공하에서 수집될 때 증류 해드(distillation head)의 온도는 109-113℃이었다.
Figure 112010017878668-pct00119
2-(2,2-디플루오로에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 CE)의 제조
Figure 112010017878668-pct00120
2-(2,2-디플루오로에톡시)에탄올 (0.13 g, 1.0 mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드 (0.19 g, 1.0 mmol), 및 DMAP (0.12 g, 1.0 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (2 ml) 중에 용해시키고, 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 작은 컬럼 상에 로딩하고, 이를 디클로로메탄으로 용리시켜 표제 화합물을 맑은 오일 (53 mg, 19%)로서 수득하였다. 컬럼이 작을수록 보다 양호한 수율을 얻는 바 컬럼의 크기가 반응 수율에 영향을 미치는 것으로 관찰되었다.
Figure 112010017878668-pct00121
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-(2,2-디플루오로에톡시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 CF)의 제조
Figure 112010017878668-pct00122
무수 DMF (3 mL) 중에 용해된 2-(2,2-디플루오로에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (53 mg, 0.19 mmol)를 실온에서 DMF (3 mL) 중의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-히드록시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 D1) (57 mg, 0.15 mmol)을 함유한 반응 플라스크에 첨가하였다. 세슘 카르보네이트 (98 mg, 0.30 mmol)를 상기 플라스크에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응을 디에틸 에테르 (50 mL)로 희석시키고, 유기층을 암모늄 클로라이드 (50 mL), 소듐 비카르보네이트 (50 mL), 및 NaCl (50 ml)의 수용액으로 세척한 후에, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 이동상으로서 디클로로메탄 중의 15% 메탄올을 이용하여 제조용 TLC로 정제하여 표제 화합물 (4.6 mg, 5.0%)을 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00123
실시예 25
본 발명에서 화합물 CH의 합성은 도 24에서 개략적으로 나타내었으며, 상세한 설명은 하기와 같다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 CG)의 제조
Figure 112010017878668-pct00124
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 및 세슘 카르보네이트 (162 mg, 0.52 mmol) 중의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-히드록시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 D1) (100 mg, 0.26 mmol)의 교반 현탁액에 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 (182 mg, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물로 희석시키고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 제조용 TLC로 정제하여 30 mg의 황색 오일 (21 % 수율)을 수득하였고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 CH)의 제조
Figure 112010017878668-pct00125
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 및 세슘 카르보네이트 (25 mg, 0.08 mmol) 중의 (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (20 mg, 0.04 mmol)의 교반 현탁액에 피롤리딘 (26 mg, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 희석시키고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 15 mg의 백색 고체 (76% 수율; HPLC 순도: 99 %)를 수득하였다. HPLC 체류 시간: 1.85 분; 워터스 2996 광다이오드 어래이 검출기 및 워터스 마이크로매스 ZQ 검출기가 장착된 워터스 2695 분리 모듈; 워터스 엑스테라 C18 3.5 ㎛, 20 mm x 2.1 mm 컬럼, 1.0 mL/분, 190~400 nm에서 검출; 1.7분 구배 10-50% A, 이후 1.8분 구배 50-95% A, 95% A에서 1분 홀드(hold); 용매 A: 아세토니트릴 중 0.045% 포름산; 용매 B: 밀리-Q 수 중의 0.1% 포름산.
Figure 112010017878668-pct00126
실시예 26
본 발명에서 화합물 CK의 합성은 도 25에서 개략적으로 나타내었으며, 상세한 설명은 하기와 같다.
(R)-3-(2-(4-(5-브로모-2-클로로벤질)페녹시)에톡시)테트라히드로푸란 (중간체 CI)의 제조
Figure 112010048492945-pct00227
건조 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 (R)-테트라히드로푸란-3-올 (320 mg, 3.63 mmol)의 교반된 용액에 0℃하에서 소듐 하이드라이드 (145 mg, 3.63 mmol, 60%)를 서서히 첨가하였다. 반응을 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후에, 2-(4-(5-브로모-2-클로로벤질)페녹시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 AB) (300 mg, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시킨 후에 환류하에서 밤새 가열하였다. 반응을 포화 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 황색 오일로 농축시켰다. 미정제 오일을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 200 mg의 무색 오일 (80% 수율)을 수득하였다.
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-((R)-테트라히드로푸란-3-일옥시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 CJ)의 제조
Figure 112010048492945-pct00228
무수 톨루엔/테트라히드로푸란 (6 mL, v/v = 2:1) 중의 (R)-3-(2-(4-(5-브로모-2-클로로벤질)페녹시)에톡시)테트라히드로푸란 (200 mg, 0.49 mmol)의 -65℃ 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 0.3 mL)을 적가하고, 엷은 황색 혼합물을 -65℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 톨루엔 (4 mL) 중의 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온 (280 mg, 0.73 mmol) 의 -65℃ 용액에 옮겼다. 혼합물을 출발 물질이 소비될 때까지 -65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 메탄올 (6 mL) 중의 메탄설폰산 (0.04 mL, 1.7 mmol)으로 켄칭시키고, 혼합물을 20℃로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응을 포화 소듐 비카르보네이트로 켄칭시켰다. 유기상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 소듐 비카르보네이트로 세척한 후에 물로 세척하고, 이후에 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 제거하여 200 mg의 미정제 고체 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-((R)-테트라히드로푸란-3-일옥시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 CK)의 제조
Figure 112010048492945-pct00229
1:1 무수 아세토니트릴/디클로로메탄 (4 mL) 중의 이전 단계로부터의 미정제 생성물 (200 mg, ~0.38 mmol)의 -15℃ 용액에 트리에틸실란 (0.12 mL, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (0.08 mL, 0.57 mmol)를 적가한 후에, 혼합물 -10℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 소듐 비칼보네이트 포화수용액으로 켄칭시켰다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 후에 염수로 세척하였다. 잔류물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 고체로 농축시키고, 이를 제조용 HPLC-MS로 정제하여 12 mg 순수한 생성물 (HPLC 순도: 99 %)을 수득하였다. HPLC 체류 시간: 2.2분; 워터스 2996 광다이오드 어래이 검출기 및 워터스 마이크로매스 ZQ 검출기가 장착된 워터스 2695 분리 모듈; 워터스 엑스테라 C18 3.5 ㎛, 20 mm x 2.1 mm 컬럼, 1.0 mL/분, 190~400 nm에서 검출; 1.7분 구배 10-50% A, 이후 1.8분 구배 50-95% A, 95% A에서 1분 홀드; 용매 A: 아세토니트릴 중 0.045% 포름산; 용매 B: 밀리-Q 수 중의 0.1% 포름산.
Figure 112010017878668-pct00130
실시예 27
본 발명에서 화합물 CM의 합성은 하기와 같다.
4-브로모-1-클로로-2-(4-(2-시클로부톡시에톡시)벤질)벤젠 (중간체 CL)의 제조
Figure 112010017878668-pct00131
무수 테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 시클로부탄올 (260 mg, 3.6 mmol)의 용액에 0℃에서 소듐 하이드라이드 (138 mg, 5.7 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에 2-(4-(5-브로모-2-클로로벤질)페녹시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 AB) (300 mg, 0.6 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시켰으며, 이때에 TLC에서 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 후에 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 미정제 오일로 농축시켰다. 미정제 오일을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 10:1)로 정제하여 중간체 CL을 오일 생성물 (117 mg, 수율: ~49%)로서 수득하였다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로부톡시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 CM)의 제조
Figure 112010017878668-pct00132
무수 톨루엔/테트라히드로푸란 (v/v = 2/1, 2 mL) 중의 4-브로모-1-클로로-2-(4-(2-시클로부톡시에톡시)벤질)벤젠 (110 mg, 0.3 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (0.17 mL, 2.5 M)를 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, -78℃에서 무수 톨루엔 (1 mL) 중의 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온 (195 mg, 0.4 mmol)의 용액에 옮겼다. 혼합물을 출발 물질이 소비될 때까지 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 메탄설폰산 (1.4 mL 메탄올 중의 54 ㎕)으로 켄칭시키고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 소듐 비카르보네이트로 세척한 후에 물로 세척하고, 이후에 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 아세토니트릴/디클로로메탄 (1.2 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸실란 (0.3 mL, 1.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (1.8 ㎕, 1.4 mmol)를 빠르게 첨가하였다. 첨가한 후에, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 소듐 비카르보네이트 포화용액으로 켄칭시켰다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 후에, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔류물을 여과하고, 농축시키고, 제조용 LC-MS로 정제하여 16 mg의 순수한 생성물을 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00133
실시예 28
본 발명에서 화합물 CP의 합성은 도 26에서 개략적으로 나타내었으며, 상세한 설명은 하기와 같다.
2-(1-메틸시클로프로폭시)에탄올 (중간체 CN)의 제조
Figure 112010017878668-pct00134
THF (10 mL) 중에 현탁된 Mg 분말 (250 mg, 10.25 mmol)에 1,2-디브로모에탄 (0.7 mL)을 온화한 환류를 유지시키기 위해 깔대기를 이용하여 3시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 추가 1시간 후에, 혼합물이 46℃ 미만으로 냉각되었을 때, 2-(2-브로모에틸)-2-메틸-1,3-디옥솔란 (1 g, 5.1 mmol)을 46℃ 미만의 온도를 유지시키기 위해 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 추가 부분의 THF (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 40~46℃에서 밤새 교반하였다. 0℃에서 암모늄 클로라이드에 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에, 추출기(extractor)로 옮기고 분리하였다. 유기층을 진공하에 농축시키고, 수층을 디클로로메탄 (20 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 농축시켜 미정제 생성물을 황색 오일 (0.32 g, 미정제)로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
2-(1-메틸시클로프로폭시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 CO)의 제조
Figure 112010017878668-pct00135
4.6N 소듐 히드록사이드 (6.3 mL, 2.52 mmol) 및 테트라히드로푸란 (3 mL)의 혼합물 중의 이전 단계로부터의 미정제 2-(1-메틸시클로프로폭시)에탄올 (0.32 g)에 0-5℃에서 디클로로메탄 (6 mL) 중의 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (2.1 g, 11.2 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0-5℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물 (100 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-(1-메틸시클로프로폭시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 CP)의 제조
Figure 112010017878668-pct00136
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 및 세슘 카르보네이트 (130 mg, 0.4 mmol) 중의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-히드록시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 D1) (140 mg, 0.26 mmol)의 교반 현탁액에 2-(1-메틸시클로프로폭시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (54 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 물로 희석시키고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 제조용 HPLC-MS로 정제하여 30 mg의 백색 고체 (31% 수율: HPLC 순도 97.5 %)를 수득하였다. HPLC 체류 시간: 3.27 분; 워터스 2996 광다이오드 어래이 검출기 및 워터스 마이크로매스 ZQ 검출기가 장착된 워터스 2695 분리 모듈; 워터스 엑스테라 C18 3.5 ㎛, 20 mm x 2.1 mm 컬럼, 1.0 mL/분, 190~400 nm에서 검출; 6분 구배 10-95% A, 95% A에서 8분 홀드; 용매 A: 아세토니트릴 중 0.045% 포름산; 용매 B: 밀리-Q 수 중의 0.1% 포름산.
Figure 112010017878668-pct00137
실시예 29
본 발명에서 화합물 CT의 합성은 도 27에서 개략적으로 나타내었으며, 상세한 설명은 하기와 같다.
4-브로모-1-클로로-2-(4-(2-(비닐옥시)에틸)벤질)벤젠 (중간체 CQ)의 제조
Figure 112010017878668-pct00138
톨루엔 (2 mL) 중의 2-(4-(5-브로모-2-클로로벤질)페닐)에탄올 (중간체 BH) (500 mg, 1.46 mmol), [IrCl(cod)]2 (9.8 mg, 0.015 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (93 mg, 0.87 mmol)의 용액에 아르곤하에서 비닐 아세테이트 (0.27 mL, 2.91 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후에 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 물 (20 mL)로 세척한 후에 염수 (20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔류물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (용리액 EA:PE:Et3N = 1:20:0.01)로 정제하여 445 mg의 황색 고체를 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00139
4-브로모-1-클로로-2-(4-(2-시클로프로폭시에틸)벤질)벤젠 (중간체 CR)의 제조
Figure 112010017878668-pct00140
건조 에틸 에테르 (2 mL) 중의 4-브로모-1-클로로-2-(4-(2-(비닐옥시)에틸)벤질)벤젠 (100 mg, 0.27 mmol) 및 Et2Zn (0.68 mL, 0.68 mmol, 헥산 중의 1.0 M)의 교반 혼합물에 디요오도메탄 (0.06 mL, 0.68 mmol)을 아르곤하, 실온에서 20분 동안 적가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 교반하면서 얼음 냉각 묽은 히드로클로라이드에 서서히 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (10 mL)로 세척한 후에 염수 (10 mL)로 세척하고, 이후에 소듐 설페이트로 건조시켰다. 잔류물을 농축시키고, 제조용 TLC (용리액 EA:PE = 1:25)로 정제하여 중간체 CR (86 mg)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00141
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에틸)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 CS)의 제조
Figure 112010017878668-pct00142
무수 톨루엔/THF (1.2 mL, v/v = 2:1) 중의 4-브로모-1-클로로-2-(4-(2-시클로프로폭시에틸)벤질)벤젠 (105 mg, 0.29 mmol)의 용액에 -65℃에서 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 0.14 mL)를 적가하고, 혼합물을 -65℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 톨루엔 (1.2 mL) 중의 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온 (148 mg, 0.32 mmol)의 -65℃ 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 출발 물질이 소비될 때까지 -65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올 (1 mL) 중의 메탄설폰산 (0.04 mL, 0.60 mmol)으로 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 포화 소듐 비카르보네이트로 반응을 켄칭시키고, 유기상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 비카르보네이트로 세척한 후에, 물로 세척하고, 이후에 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 제거하여 잔류물 (134 mg)을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에틸)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 CT)의 제조
Figure 112010017878668-pct00143
무수 아세토니트릴/디클로로메탄 (2 mL, 1:1) 중의 이전 단계로부터의 미정제 생성물 (134 mg, 0.28 mmol)의 -15℃ 용액에, 트리에틸실란 (0.18 mL, 1.12 mmol)을 첨가하였다. 이후에, BF3·Et2O (0.11 mL, 0.84 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 비카르보네이트 포화수용액으로 반응을 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 후에 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 샘플을 농축시키고, 제조용 HPLC-MS로 정제하여 42 mg의 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00144
실시예 30
본 발명에서 화합물 CX의 합성은 도 28에서 개략적으로 나타내었으며, 상세한 설명은 하기와 같다.
4-브로모-1-클로로-2-(4-(비닐옥시메틸)벤질)벤젠 (중간체 CU)의 제조
Figure 112010017878668-pct00145
톨루엔 (6 mL) 중의 (4-(5-브로모-2-클로로벤질)페닐)메탄올 (중간체 AK) (1.5 g, 4.81 mmol), [IrCl(cod)]2 (31 mg, 0.046 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (0.29 g, 2.73 mmol)의 용액에 아르곤하에서 비닐 아세테이트 (0.84 mL, 9.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 이후에 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 물 (20 mL)로 세척한 후에 염수 (20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔류물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (용리액 EA:PE:Et3N = 1:30:0.01)로 정제하여 1.09 g의 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00146
4-브로모-1-클로로-2-(4-(시클로프로폭시메틸)벤질)벤젠 (중간체 CV)의 제조
Figure 112010017878668-pct00147
건조 에틸 에테르 (10 mL) 중의 4-브로모-1-클로로-2-(4-(비닐옥시메틸)벤질)벤젠 (0.7 g, 2.07 mmol) 및 Et2Zn (5.18 mL, 5.18 mmol, 헥산 중 1.0 M)의 교반 혼합물에 디요오도메탄 (0.42 mL, 5.18 mmol)을 아르곤하, 실온에서 20분 동안 적가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 교반하면서 얼음 냉각 묽은 히드로클로라이드에 서서히 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (20 mL)로 세척한 후에 염수 (20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔류물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (용리액 EA:PE = 1:200)로 정제하여 중간체 CV (0.6 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00148
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(시클로프로폭시메틸)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 CW)의 제조
Figure 112010017878668-pct00149
무수 톨루엔/THF (6 mL, v/v = 2:1) 중의 4-브로모-1-클로로-2-(4-(2-시클로프로폭시메틸)벤질)벤젠 (0.6 g, 1.71 mmol)의 용액에 -65℃에서 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 0.82 mL)를 첨가하고, 혼합물을 -65℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후에 톨루엔 (6 mL) 중의 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온 (0.87 g, 1.88 mmol)의 -65℃의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 출발 물질이 소비될 때까지 -65℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 메탄올 (6 mL) 중의 메탄설폰산 (0.23 mL, 3.58 mmol)으로 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 포화 소듐 비카르보네이트로 반응을 켄칭시키고, 유기상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 비카르보네이트로 세척하고, 물로 세척한 후 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 제거하여 잔류물 (0.75 g)을 수득하였으며, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(시클로프로폭시메틸)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 CX)의 제조
Figure 112010017878668-pct00150
무수 아세토니트릴/디클로로메탄 (6 mL, 1:1) 중의 이전 단계로부터의 미정제 생성물 (0.75 g, 1.61 mmol)의 -15℃ 용액에 트리에틸실란 (1.01 mL, 6.42 mmol)을 첨가하였다. 이후에, BF3·Et2O (0.61 mL, 4.81 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 비카르보네이트 포화수용액으로 반응을 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 후에 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 샘플을 농축시키고, 제조용 HPL-MS로 정제하여 0.35 g의 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00151
실시예 31
본 발명에서 화합물 DC의 합성은 하기와 같다.
1-(4-(5-브로모-2-클로로벤질)페녹시)프로판-2-올 (중간체 CY)의 제조
Figure 112010017878668-pct00152
N,N-디메틸아세트아미드 (30 mL) 중의 4-(5-브로모-2-클로로벤질)페놀 (중간체 H) (3 g, 10.1 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (6.6 g, 20.1 mmol)의 용액에, 1-브로모프로판-2-올 (2.8 g, 20.1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 80℃로 가열시키고, 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 소듐 암모늄 클로라이드로 세척한 후에 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔류물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 CY (2.95 g, 수율: 82%)를 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00153
4-브로모-1-클로로-2-(4-(2-(1-에톡시에톡시)프로폭시)벤질)벤젠 (중간체 CZ)의 제조
Figure 112010017878668-pct00154
디클로로메탄 (20 mL) 중의 1-(4-(5-브로모-2-클로로벤질)페녹시)프로판-2-올 (857 mg, 2.4 mmol)의 용액에 에틸 비닐 에테르 (1.2 mL, 12 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (24 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 이때에 출발 물질이 TLC (용리액 PE:EA = 1:1)에 의해 결정하여 완전히 소비되었다. 고체 소듐 비카르보네이트 (5 g)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 물 (25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 소듐 클로라이드로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔류물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 CZ (900 mg, 수율 87%)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00155
4-브로모-1-클로로-2-(4-(2-(비닐옥시)프로폭시)벤질)벤젠 (중간체 DA)의 제조
Figure 112010017878668-pct00156
아르곤하, 0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중의 4-브로모-1-클로로-2-(4-(2-(1-에톡시에톡시)프로폭시)벤질)-벤젠 (550 mg, 1.3 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.2 mL, 2.2 mmol)을 첨가한 후에 트리메틸실릴트리플루오로메탄 설포네이트 (240 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 1.0M 소듐 히드록사이드 (4 mL)를 첨가한 후에 디에틸 에테르 (20 mL)를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 오일로 농축시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=10:1)로 정제하여 중간체 DA (290 mg, 수율 59%)를 수득하였다.
4-브로모-1-클로로-2-(4-(2-시클로프로폭시프로폭시)벤질)벤젠 (중간체 DB)의 제조
Figure 112010017878668-pct00157
아르곤하, 0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중의 디에틸 아연 (1.9 mL, 헥산 중 1.0M)의 용액에 디클로로메탄 (2 mL) 중의 디요오도메탄 (0.15 mL)을 서서히 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 디클로로메탄 (3 mL) 중의 4-브로모-1-클로로-2-(4-(2-(비닐옥시)프로폭시)벤질)벤젠 (290 mg, 0.76 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시킨 후에, 암모늄 클로라이드 포화수용액으로 켄칭시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 소듐 비카르보네이트 포화수용액으로 세척하 후에, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔류물을 농축시키고, 제조용 TLC로 정제하여 중간체 DB를 오일 (200 mg, 수율 66%)로서 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00158
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시프로폭시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 DC)의 제조
Figure 112010017878668-pct00159
무수 톨루엔/테트라히드로푸란 (v/v = 2:1, 1 mL) 중의 4-브로모-1-클로로-2-(4-(2-시클로프로폭시프로폭시)벤질)벤젠 (180 g, 0.45 mol)의 용액에, n-BuLi (0.22 mL, 헥산 중 2.5 M)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, -78℃에서 무수 톨루엔 (1 mL) 중의 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온 (276 mg, 0.6 mmol)의 용액으로 옮겼다. 혼합물을 출발 물질이 소비될 때까지 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄설폰산 (1.2 mL 메탄올 중 60 ㎕)으로 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이후에, 물을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 소듐 비카르보네이트로 세척한 후에 물로 세척하고, 이후에 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔류물을 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이후에 아세토니트릴/디클로로메탄 (2 mL, 1:1) 중에 용해시켰다. 트리에틸실란 (0.3 mL, 1.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (1.8 ㎕, 1.4 mmol)를 빠르게 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 소듐 비카르보네이트 포화수용액으로 반응을 켄칭시켰다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 후에 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔류물을 여과하고, 농축시키고, 제조용 LC-MS로 정제하여 화합물 DC (7.2 mg)를 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00160
실시예 32
본 발명에서 화합물 DJ의 합성은 도 29에서 개략적으로 나타내었으며, 상세한 설명은 하기와 같다.
(5-브로모-2-클로로페닐)(4-(3-브로모프로필)페닐)메타논 (중간체 DD)의 제조
Figure 112010017878668-pct00161
CH2Cl2 (30 mL) 중의 5-브로모-2-클로로벤조산 (2.31 g, 9.80 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (1.41 g, 11.11 mmol)의 교반 현탁액에 0.05 mL의 DMF를 첨가하였다. 가스의 격렬한 방출이 멈춘 후에, 반응을 밤새 교반하고, 이후에 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 얻어진 미정제 5-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드를 디클로로메탄 (30 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0~5℃로 냉각시켰다. 이후에 AlCl3 (1.31 g, 9.8 mmol)를 일부씩 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (4 mL) 중의 (3-브로모프로필)벤젠 (1.50 g, 6.53 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 이를 얼음물에 부어 반응을 켄칭시켰다. 현탁액을 물로 희석시키고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N HCl로 2회, 물로 1회, 1M MeOH로 2회, 및 염수로 2회 세척한 후에, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 제거한 후에, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액 EA:PE = 1:20)로 정제하여 중간체 DD (2.4 g)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00162
4-브로모-2-(4-(3-브로모프로필)벤질)-1-클로로벤젠 (중간체 DE)의 제조
Figure 112010017878668-pct00163
30℃에서 TFA (10 mL) 중의 Et3SiH (1.4 mL, 8.50 mmol) 및 (5-브로모-2-클로로페닐)(4-(3-브로모프로필)페닐)메타논 (2.36 g, 5.67 mmol)의 교반된 용액에 CF3SO3H (0.05 mL)를 첨가하였다. 수분 이내에, 용액의 온도가 증가되어 용액을 격렬하게 환류시켰다. 2.5시간 동안 교반한 후에, 추가 Et3SiH (0.45 mL, 2.85 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 4.5시간 동안 교반한 후에, 반응을 완료하고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 3회, 수성 Na2CO3로 2회, 및 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물 (2.3 g)을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
3-(4-(5-브로모-2-클로로벤질)페닐)프로판-1-올 (중간체 DF)의 제조
Figure 112010017878668-pct00164
DMF (12 mL) 중의 4-브로모-2-(4-(3-브로모프로필)벤질)-1-클로로벤젠 (2.3 g, 5.7 mmol)의 용액에 소듐 아세테이트 (0.7 g, 8.5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 90℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, 물로 세척한 후에 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 황색 오일 (2.3 g)을 수득하고, 이를 THF:MeOH:H2O (v/v/v = 3:5:2, 10 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 소듐 히드록사이드 (0.3 g, 7.23 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 20 mL의 물로 반응을 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 2 N 묽은 히드로클로라이드 (2 x 20 mL)로 세척하고, 물로 세척한 후에, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후에, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액 EA:PE = 5:1)로 정제하여 중간체 DF (1.6 g)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00165
4-브로모-1-클로로-2-(4-(3-(비닐옥시)프로필)벤질)벤젠 (중간체 DG)의 제조
Figure 112010017878668-pct00166
톨루엔 (5 mL) 중의 3-(4-(5-브로모-2-클로로벤질)페닐)프로판-1-올 (0.88 g, 2.59 mmol), [IrCl(cod)]2 (17 mg, 0.026 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (0.17 g, 1.56 mmol)의 용액에 아르곤하에서 비닐 아세테이트 (0.48 mL, 5.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 60 mL의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 물 (20 mL)로 세척한 후에 염수 (20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔류물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (용리액 EA:PE:Et3N = 1:30:0.01)로 정제하여 0.75 g의 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00167
4-브로모-1-클로로-2-(4-(3-시클로프로폭시프로필)벤질)벤젠 (중간체 DH)의 제조
Figure 112010017878668-pct00168
건조 에틸 에테르 (10 mL) 중의 4-브로모-1-클로로-2-(4-(3-(비닐옥시)프로필)벤질)벤젠 (0.75 g, 2.04 mmol) 및 Et2Zn (5.11 mL, 5.11 mmol, 헥산 중 1.0M)의 교반된 용액에 디요오도메탄 (0.41 mL, 5.11 mmol)을 아르곤하, 실온에서 20분 동안 적가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 교반하면서 얼음 냉각 묽은 히드로클로라이드 용액에 서서히 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (20 mL)로 세척한 후에 염수 (20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔류물을 농축시키고, 제조용 TLC (용리액 EA:PE = 1:40)로 정제하여 중간체 DH (0.64 g)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00169
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(3-시클로프로폭시프로필)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 DI)의 제조
Figure 112010017878668-pct00170
무수 톨루엔/THF (6 mL, v/v = 2:1) 중의 4-브로모-1-클로로-2-(4-(3-시클로프로폭시프로필)벤질)벤젠 (0.64 g, 1.69 mmol)의 용액에 -65℃에서 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 0.81 mL)를 적가하고, 혼합물을 -65℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 톨루엔 (6 mL) 중의 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온 (0.86 g, 1.85 mmol)의 -65℃ 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 출발 물질이 소비될 때까지 -65℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 메탄올 (6 mL) 중의 메탄설폰산 (0.23 mL, 3.58 mmol)으로 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 포화 소듐 비카르보네이트로 반응을 켄칭시키고, 유기상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 비카르보네이트로 세척하고, 물로 세척한 후에, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 제거하여 잔류물 (0.73 g)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(3-시클로프로폭시프로필)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (화합물 DJ)의 제조
Figure 112010017878668-pct00171
무수 아세토니트릴/디클로로메탄 (6 mL, 1:1) 중의 이전 단계로부터의 미정제 생성물 (0.60 g, 1.22 mmol)의 -15℃ 용액에 트리에틸실란 (0.78 mL, 4.87 mmol)을 첨가하였다. 이후에, BF3·Et2O (0.46 mL, 3.65 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 비카르보네이트 포화수용액으로 반응을 켄칭시키고, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 후에 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 샘플을 농축시키고, 제조용 HPL-MS로 정제하여 0.29 g의 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00172
실시예 33
본 발명에서 복합체 DM의 합성은 도 30에서 개략적으로 나타내었으며, 상세한 설명은 하기와 같다.
2-시클로프로폭시에탄올 (중간체 BO)의 제조
Figure 112010017878668-pct00173
무수 THF (0.7 L) 중의 Mg 분말 (86.7 g, 3.6 mol) 및 I2 (촉매량)의 현탁액에 무수 THF (2 L) 중의 1,2-디브로모에탄 (460 g, 2.4 mol)을 반응 온도가 40-55℃로 유지되는 속도로 서서히 첨가하였다. 무수 THF (750 mL) 중의 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란 (100g, 0.56 mol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 40-55℃에서 16시간 동안 유지시켰다. 암모늄 클라로이드의 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 BO (27 g)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
2-시클로프로폭시에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 BP)의 제조
Figure 112010017878668-pct00174
물 (180 mL) 및 THF (180 mL) 중의 소듐 히드록사이드 (32 g, 0.8 mol)의 교반된 용액에 -5℃ 내지 0℃에서 이전 단계로부터의 미정제 2-시클로프로폭시에탄올 (27 g, 0.26 mol)을 첨가하였다. THF (360 mL) 중의 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (52 g, 0.27 mol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -5℃ 내지 0℃에서 16시간 동안 유지시켰다. 이후에 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 인큐베이션시키고, 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 1.0 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 중간체 BP를 황색 오일 (53.3 g)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 하기 중간체 DK의 제조를 위해 사용하였다.
4-(5-브로모-2-클로로벤질)페놀 (중간체 H)의 제조
Figure 112010017878668-pct00175
디클로로메탄 중의 4-브로모-1-클로로-2-(4-에톡시벤질)벤젠 (중간체 B) (747 g, 2.31 mol)의 교반된 용액에 -78℃에서 보론 트리브로마이드 (1.15 kg, 4.62 mol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응이 TLC에 의해 측정하여 완료되었을 때, 물로 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 소듐 비카르보네이트 포화수용액으로 세척하고, 물로 세척한 후에, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 농축시킨 후에, 원유 에테르 중에서 재결정화시켜 중간체 H를 백색 고체 (460 g, 수율 68%)로서 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00176
4-브로모-1-클로로-2-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)벤젠 (중간체 DK)의 제조
Figure 112010017878668-pct00177
DMF (350 mL) 중의 4-(5-브로모-2-클로로벤질)페놀 (56.7 g, 210 mmol) 및 Cs2CO3 (135 g, 420 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 2-시클로프로폭시에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (상기 두단계 앞의 단계로부터의 미정제 중간체 BP) (53.3 g, 210 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 물 (3 L)로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 후에, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 농축시킨 후에, 실리카겔 (용리액 PE:EA = 10:1)상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 DK를 액체 (51 g, 수율 64%)로서 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00178
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (중간체 DL)의 제조
Figure 112010017878668-pct00179
아르곤하에 무수 THF/톨루엔 (1:2 v/v, 1.7 L) 중의 4-브로모-1-클로로-2-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)벤젠 (213 g)의 교반된 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 245.9 mL)를 -60±5℃에서 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후에 -60±5℃에서에서 톨루엔 (1.6 L) 중의 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온 (310.5 g)의 교반된 용액에 옮겼다. 반응 혼합물을 -60±5℃에서 1시간 동안 계속 교반한 후에 암모늄 클로라이드 포화수용액 (1.5 L)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (450 mL)에 용해시키고, 메탄설폰산 (9.2 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 20시간 동안 교반하였다. 물 (500 mL) 중의 소듐 비카르보네이트 (50 g)의 수용액으로 반응을 켄칭시킨 후에 추가 물 (900 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 1.0 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 비스(L-프롤린) 복합체 (복합체 DM)의 제조
Figure 112010017878668-pct00180
-5℃에서 CH2Cl2/CH3CN (1:1, 1.3 L) 중의 이전 단계로부터의 미정제 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 교반된 용액에 트리에틸실란 (28.2 mL, 563 mmol)을 첨가한 후에 BF3·Et2O (52.3 mL, 418.9 mmol)를 첨가하였다. 반응을 16시간 동안 교반하였으며, 그 동안 온도를 실온으로 점진적으로 가온시켰다. 소듐 비카르보네이트 포화수용액을 pH 8.0 까지 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 유기 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2.25 L)와 물 (2.25 L) 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물 (230 g, 순도 82.3%)을 수득하였다. 미정제 생성물에 EtOH/H2O (15:1 v/v, 2.09 L) 중의 L-프롤린 (113.7 g)을 첨가하고, 혼합물을, 맑은 용액이 될때까지 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 헥산 (3.0 L)을 50분에 걸쳐 적가하였으며, 그 동안에 온도는 약 60℃로 유지되었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, EtOH/H2O (15:1 v/v, 2 x 300 mL), 헥산 (2 x 900 mL)으로 세척하고, 진공하, 45℃에서 10시간 동안 건조시켜 순수한 복합체 DM을 백색 고체 (209 g; HPLC 순도 99.2% (UV))로서 수득하였다.
Figure 112010017878668-pct00181
결정상 복합체 DM을 CuKα1 방사선을 이용하여 X-선 분말 회절로 분석하였다. 회절 패턴을 도 31에 나타내었으며, 표 1에 요약하였다 (2θ에서 단지 30°까지의 피크만이 기술됨). 복합체 DM의 융점은 시차 주사 열량계 (DSC)에 의해 151±1℃로서 결정되었다 (개시-온도로서 평가됨; 50℃에서 200℃까지 10℃/분으로 가열). DSC 스펙트럼은 도 32에 나타내었다.
표 1
Figure 112010017878668-pct00182
실시예 34
본 발명의 화합물의 SGLT 억제 효과를 하기 과정에 의해서 입증하였다.
사람 SGLT2 발현 벡터의 제조
사람 SGLT2를 발현하는 전장 cDNA 클론(GenScript Corporation)을 pEAK15 발현벡터의 Hind III 및 Not I 부위내로 서브클로닝시켰다. cDNA 삽입물을 함유하고 있는 클론을 제한 분석에 의해서 확인하였다.
사람 SGLT2를 안정하게 발현하는 세포주의 제조
사람 SGLT2를 함유한 플라스미드를 Nsi I로 선형화시키고, 아가로오스 겔 전기영동에 의해서 정제하였다. 리포펙타민 2000 트랜스펙션 시약(Lipofectamine 2000 Transfection Reagent)(Invitrogen Corporation)을 사용하여, DNA를 HEK293.ETN 세포내로 트랜스펙션시키고, 10% 소 태아 혈청(FBS)을 함유한 둘베코의 변형된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM))에서 37℃에서 5% CO2하에 24 시간 동안 배양하였다. 트랜스펙턴트(Transfectant)를 푸로마이신으로 보충된 동일한 성장 배지(Invitrogen Corporation)에서 2주 동안 선택하였다. 푸로마이신-내성 세포를 회수하고, 새로운 96-웰 플레이트(웰당 단일 세포)상에 시딩하고, 세포가 컨플루언트(confluent)가 될 때까지 푸로마이신의 존재하에 배양하였다. 푸로마이신 내성 클론을 이하 기재된 메틸-α-D-[U-14C]글루코피라노시드 흡수 검정에서 SGLT2 활성에 대해서 평가하였다. 가장 높은 신호-대-백그라운드 비를 나타낸 클론을 메틸-α-D-[U-14C]글루코피라노시드 흡수 검정을 위해서 사용하였다.
사람 SGLT1 발현 세포의 제조
pDream2.1 발현 벡터상의 전장 사람 SGLTl cDNA를 진스크립트 코포레이션(GenScript Corporation)으로부터 얻고, 암피실린(ampicillin)을 함유한 루리아-베르타니(Luria-Bertani (LB)) 배지를 사용하여 대장균(Escherichia coli) 균주 DH5α에서 증식시켰다. 플라스미드 DNA를 QIAGEN Plasmid Midi Kit (QIAGEN Inc.)를 사용하여 분리하였다. 사람 SGLT1 발현 플라스미드 DNA를 제조업자에 의해 권고된 프로토콜에 따라 리포펙타민 2000 트랜스펙션 시약을 사용하여 COS-7 세포(American Type Culture Collection)내로 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션된 세포를 -80℃에서 10% 디메틸 설폭사이드(DMSO)를 함유한 DMEM 중에서 저장하였다.
메틸-α-D-[U- 14 C]글루코피라노시드 흡수 검정
SGLT1 또는 SGLT2를 발현하는 세포를 검정 전에 48 시간 동안 5% CO2하에 37℃에서 인큐베이션된 10% FBS 함유 DMEM중의 96-웰 신티플레이트 신틸레이팅 플레이트(96-well ScintiPlate scintillating plates (PerkinElmer, Inc.))에 시딩하였다(100㎕ 배지중에 웰당 1 x 105 세포). 세포를 150㎕의 나트륨 완충액(137 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 2.8 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 10 mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄/N-2-히드록시에틸피페라진-N'-에탄설폰산[트리스/헤페스(Hepes)], pH 7.2) 또는 무-나트륨 완충액((137 mM N-메틸-글루카민, 5.4 mM KCl, 2.8 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 10 mM 트리스/헤페스, pH 7.2)로 2회 세척하였다. 25% 사람 혈청과 함께(괄호안의 기호) 또는 그러한 혈청 없이(괄호 없는 기호), 40 μCi/mL 메틸-α-D-[U-14C]글루코피라노시드(Amersham Biosciences/GE Healthcare)를 함유한 나트륨 또는 무-나트륨 완충액 각각 50㎕중의 시험 화합물을 96-웰 플레이트의 웰당 첨가하고, 2시간(SGLT1 검정) 또는 1.5시간(SGLT2 검정) 동안 진탕시키며 37℃에서 인큐베이션하였다. 세포를 150㎕의 세척 완충액(137 mM N-메틸글루카민, 10 mM 트리스/헤페스, pH 7.2)으로 2회 세척하고, 메틸-α-D-[U-14C]글루코피라노시드 흡수를 탑카운트 신틸레이션 계수기(TopCount scintillation counter (PerkinElmer, Inc.))를 사용하여 정량하였다. 나트륨-의존성 글루코피라노시드 흡수가 나트륨 완충액을 사용하여 얻은 값으로부터 나트륨 비함유 완충액에 의해서 얻은 값을 감함으로써 측정되었다(3회 측정의 평균).
표 2
Figure 112010017878668-pct00183
Figure 112010017878668-pct00184

Claims (32)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112011068583837-pct00233

    상기 식에서,
    R1은 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며;
    V는 산소 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이고;
    W는 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 및 C2-C6 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며;
    X는 산소이고;
    Y는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, (C3-C10 시클로알킬)C1-C4 알킬, (C1-C4 알킬옥시)C1-C3 알킬, 및 (C3-C10 시클로알킬옥시)C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며;
    여기서 Y의 시클로알킬 기 또는 시클로알킬 부분에서, 메틸렌기가 O, S, 또는 NRb로 대체되거나 대체되지 않으며, 메틴기가 N으로 대체되거나 대체되지 않고;
    여기서 Rb는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며;
    W가 C1-C6 알킬렌인 경우, Y는 수소 또는 C1-C6 알킬이 아니고;
    V가 단일 결합이고 W가 C2-C6 알케닐렌 및 C2-C6 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 일원인 경우, Y는 수소, C1-C6 알킬 또는 (C3-C10 시클로알킬)C1-C4 알킬이 아니며;
    V가 산소이고, W가 C2-C6 알케닐렌 및 C2-C6 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며, Y가 C3-C10 시클로알킬 및 C5-C10 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된 일원인 경우, X가 단일 결합을 나타낼 수도 있다.
  2. 제 1항에 있어서, V가 산소인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, W가 C1-C6 알킬렌인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, W가 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 및 C2-C6 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, Y가 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, (C3-C10 시클로알킬)C1-C4 알킬 및 (C1-C4 알킬옥시)C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며,
    여기서 시클로알킬 기 또는 시클로알킬 부분에서, 메틸렌기가 O, S, 또는 NRb로 대체되거나 대체되지 않으며, 메틴기가 N으로 대체되거나 대체되지 않는 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, Y가 C1-C6 할로알킬, C2-C6 알키닐 및 C3-C10 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, V가 산소이고, W가 C1-C6 알킬렌이며, Y가 C3-C10 시클로알킬인 화합물.
  8. Figure 112011068583837-pct00234

    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    Figure 112011068583837-pct00235

    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(2-(알릴옥시)에톡시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    Figure 112011068583837-pct00236

    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-(프로프-2-이닐옥시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    Figure 112011068583837-pct00237

    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(1-(프로프-2-이닐옥시)프로판-2-일옥시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    Figure 112011068583837-pct00238

    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(4-히드록시부트-2-이닐옥시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    Figure 112011068583837-pct00239

    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(4-메톡시부트-2-이닐옥시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    Figure 112011068583837-pct00240

    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-(시클로펜틸옥시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    Figure 112011068583837-pct00241

    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(3-시클로프로필프로프-2-이닐옥시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    Figure 112011068583837-pct00242

    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-(디플루오로메톡시)에틸)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    Figure 112011068583837-pct00243

    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    Figure 112011068583837-pct00244

    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    Figure 112011068583837-pct00245

    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-(시클로헥스-2-에닐옥시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    Figure 112011068583837-pct00246

    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-((E)-3-시클로프로필알릴옥시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    Figure 112011068583837-pct00247

    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    Figure 112011068583837-pct00248

    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-(2,2-디플루오로에톡시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    Figure 112011068583837-pct00249

    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    Figure 112011068583837-pct00250

    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-((R)-테트라히드로푸란-3-일옥시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    Figure 112011068583837-pct00251

    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로부톡시에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    Figure 112011068583837-pct00252

    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-(1-메틸시클로프로폭시)에톡시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    Figure 112011068583837-pct00253

    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시에틸)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    Figure 112011068583837-pct00254

    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(시클로프로폭시메틸)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    Figure 112011068583837-pct00255

    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(2-시클로프로폭시프로폭시)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올; 및
    Figure 112011068583837-pct00256

    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(3-시클로프로폭시프로필)벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 고혈당증, 당뇨 합병증, 인슐린 내성, 대사 증후군, 고인슐린혈증, 고혈압, 고요산혈증, 비만, 부종, 이상지질혈증, 만성 심부전 및 죽상경화증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 질병을 치료하기 위한, 약제학적 유효량의 제 1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물.
  10. 삭제
  11. 제 9항에 있어서, 상기 질병이 1형 당뇨병인 약제 조성물.
  12. 제 9항에 있어서, 상기 질병이 2형 당뇨병인 약제 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112011068583837-pct00230
  16. 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 고혈당증, 당뇨 합병증, 인슐린 내성, 대사 증후군, 고인슐린혈증, 고혈압, 고요산혈증, 비만, 부종, 이상지질혈증, 만성 심부전 및 죽상경화증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 질병을 치료하기 위한, 약제학적 유효량의 제 15항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물.
  17. 삭제
  18. 제 16항에 있어서, 상기 질병이 1형 당뇨병인 약제 조성물.
  19. 제 16항에 있어서, 상기 질병이 2형 당뇨병인 약제 조성물.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
KR1020107006207A 2007-08-23 2008-08-22 벤질벤젠 유도체 및 사용 방법 KR101107425B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95762507P 2007-08-23 2007-08-23
US60/957,625 2007-08-23
PCT/US2008/074058 WO2009026537A1 (en) 2007-08-23 2008-08-22 Benzylbenzene derivatives and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100044909A KR20100044909A (ko) 2010-04-30
KR101107425B1 true KR101107425B1 (ko) 2012-01-19

Family

ID=40378694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107006207A KR101107425B1 (ko) 2007-08-23 2008-08-22 벤질벤젠 유도체 및 사용 방법

Country Status (30)

Country Link
US (4) US7838499B2 (ko)
EP (2) EP2187742B1 (ko)
JP (1) JP4809931B2 (ko)
KR (1) KR101107425B1 (ko)
CN (1) CN101790311B (ko)
AR (2) AR068016A1 (ko)
AU (1) AU2008288770B2 (ko)
BR (1) BRPI0815708B8 (ko)
CA (1) CA2697349C (ko)
CY (1) CY1119810T1 (ko)
DK (1) DK2187742T3 (ko)
ES (1) ES2654894T3 (ko)
HK (1) HK1254895A1 (ko)
HR (1) HRP20180127T1 (ko)
HU (1) HUE035947T2 (ko)
IL (1) IL203915A (ko)
LT (1) LT2187742T (ko)
MX (1) MX2010002027A (ko)
NO (1) NO2187742T3 (ko)
NZ (1) NZ583369A (ko)
PL (1) PL2187742T3 (ko)
PT (1) PT2187742T (ko)
RS (1) RS56822B1 (ko)
RU (1) RU2497526C2 (ko)
SG (1) SG188800A1 (ko)
SI (1) SI2187742T1 (ko)
TW (1) TWI434691B (ko)
UA (1) UA99924C2 (ko)
WO (1) WO2009026537A1 (ko)
ZA (1) ZA201001051B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150001811A (ko) * 2012-04-10 2015-01-06 테라코스, 인코포레이티드 벤질벤젠 소듐­의존성 글루코스 공동수송체 2 （ｓｇｌｔ2） 억제제의 제조 방법

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2187742T3 (pl) 2007-08-23 2018-06-29 Theracos Sub, Llc Pochodne (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-chloro-3-benzylofenylo)-6-(hydroksymetylo) tetrahydro-2h-pirano-3,4,5-triolu do stosowania w leczeniu cukrzycy
HUE035130T2 (en) 2007-09-10 2018-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv A method for preparing compounds useful as SGLT inhibitors
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
TWI523652B (zh) 2008-07-15 2016-03-01 泰瑞克公司 氘化苄基苯衍生物及使用方法
AR073118A1 (es) * 2008-08-22 2010-10-13 Theracos Inc Procesos para la preparacion de inhibidores de sglt2 y formas cristalinas del mismo.
AU2014201286B2 (en) * 2008-08-22 2015-07-02 Theracosbio, Llc Processes for the preparation of SGLT2 inhibitors
BRPI0918841B8 (pt) 2008-08-28 2021-05-25 Pfizer derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol, seus cristais, composições farmacêuticas e usos
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
EP2367554A4 (en) * 2008-11-26 2020-03-25 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. BILIARY ACID RECYCLING INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF OBESITY AND DIABETES
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
JP5658751B2 (ja) 2009-07-10 2015-01-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンのための結晶化方法
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
SI2496583T1 (sl) 2009-11-02 2015-02-27 Pfizer Inc. Derivati dioksa-biciklo(3.2.1)oktan-2,3,4-triola
AR079438A1 (es) 2009-12-09 2012-01-25 Panacea Biotec Ltd Derivados de azucar, composiciones farmaceuticas y sus usos
CN102134226B (zh) * 2010-01-26 2013-06-12 天津药物研究院 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CN102234287B (zh) 2010-04-26 2015-08-05 上海阳帆医药科技有限公司 硝基咪唑类化合物、其制备方法和用途
ES2552657T3 (es) 2010-05-26 2015-12-01 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias
WO2011153712A1 (en) * 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
CN102372722A (zh) 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
GB201101959D0 (en) 2011-02-04 2011-03-23 Univ Nottingham Novel ether linked compoundsand improved treatments for cardiac and cardiovascular disease
CN102643256B (zh) * 2011-02-18 2014-12-24 上海璎黎科技有限公司 一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用
CN102675378A (zh) * 2011-03-09 2012-09-19 天津药物研究院 一类含环丙烷结构的c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
SI2697218T1 (sl) 2011-04-13 2016-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Postopek za pripravo spojin, koristnih kot zaviralci sglt2
JP2014512399A (ja) * 2011-04-25 2014-05-22 ベイジン・プレリュード・ファーム・サイ・アンド・テック・カンパニー・リミテッド ナトリウム依存性グルコース輸送タンパク質阻害剤並びにその調製方法及び使用
TWI542596B (zh) * 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
US9562029B2 (en) 2011-06-25 2017-02-07 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. C-glycoside derivatives
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
JP2014530186A (ja) * 2011-09-13 2014-11-17 パナセア バイオテック リミテッド 新規ｓｇｌｔ阻害剤
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
BR112014010223B8 (pt) 2011-10-28 2021-02-23 Lumena Pharmaceuticals Llc uso de uma composição compreendendo inibidores de reciclagem de ácido de bílis e forma de dosagem pediátrica
US8697658B2 (en) * 2011-12-15 2014-04-15 National Health Research Institutes Glycoside compounds
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
DK2925735T3 (da) 2012-11-20 2019-06-17 Lexicon Pharmaceuticals Inc Inhibitorer for natriumglucose-cotransporter 1
CN103910769B (zh) 2012-12-31 2018-10-02 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
ES2605886T3 (es) 2013-09-27 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Derivados de glucopiranosilo y sus usos en medicina
CN105611920B (zh) * 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
US9315438B2 (en) 2014-01-03 2016-04-19 Xuanzhu Pharma Co., Ltd Optically pure benzyl-4-chlorophenyl-C-glucoside derivative
CN104017031A (zh) * 2014-06-21 2014-09-03 李友香 降血糖药物和组合物
CN104031098A (zh) * 2014-06-21 2014-09-10 李友香 降糖药物
CN104086379B (zh) * 2014-07-29 2015-08-12 安徽联创生物医药股份有限公司 达格列净中间体的合成方法
JP2016060698A (ja) * 2014-09-16 2016-04-25 本田技研工業株式会社 １，２−ビス（２，２−ジフルオロエトキシ）エタンおよびその製造方法
US9305155B1 (en) * 2015-02-12 2016-04-05 United Services Automobile Association (Usaa) Toggling biometric authentication
CN105061373B (zh) * 2015-09-06 2017-10-20 合肥华方医药科技有限公司 一种达格列净异构体杂质的合成方法
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
AU2017205545B2 (en) * 2016-01-04 2019-11-21 Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. C-glucoside derivative containing fused phenyl ring or pharmaceutically acceptable salt thereof, process for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
CN105770861B (zh) * 2016-04-08 2020-02-28 吴一行 一种用于治疗男性糖尿病患者***功能障碍的药物
WO2018207111A1 (en) * 2017-05-09 2018-11-15 Piramal Enterprises Limited A process for the preparation of sglt2 inhibitors and intermediates thereof
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
US20210388016A1 (en) 2018-10-26 2021-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Glucopyranose derivatives useful as sglt2 inhibitors
WO2020084559A1 (en) 2018-10-26 2020-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glucopyranose derivatives useful as sglt2 inhibitors
JP2022524847A (ja) * 2019-03-14 2022-05-10 インクレベット，インコーポレイティド ネコの糖尿病を管理する化合物
CN111662166A (zh) * 2020-05-28 2020-09-15 吴赣药业（苏州）有限公司 一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法
US20230381101A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006089872A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero)arylethynyl-benzyd-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
KR20060133021A (ko) * 2004-03-16 2006-12-22 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실-치환된 벤졸 유도체, 당해 화합물을함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조 방법
WO2007025943A2 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture

Family Cites Families (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4499289A (en) 1982-12-03 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Octahydronapthalenes
US4933438A (en) 1984-02-29 1990-06-12 University Of Florida Brain-specific analogues of centrally acting amines
US4613610A (en) 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
US4686237A (en) 1984-07-24 1987-08-11 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof
US4647576A (en) 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US6150354A (en) 1987-01-15 2000-11-21 Bonnie Davis Compounds for the treatment of Alzheimer's disease
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
US4924024A (en) 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
US5506219A (en) 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
US5753675A (en) 1989-03-03 1998-05-19 Novartis Pharmaceuticals Corporation Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5312817A (en) 1991-05-14 1994-05-17 Ernir Snorrason Treatment of fatigue syndrome
IT1250421B (it) 1991-05-30 1995-04-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive.
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5470845A (en) 1992-10-28 1995-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods of using α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors including the treatment of atherosclerosis and hypercholesterolemia
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
FR2710265B1 (fr) 1993-09-22 1995-10-20 Adir Composition pharmaceutique bioadhésive pour la libération contrôlée de principes actifs.
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
US6548084B2 (en) 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
US6245347B1 (en) 1995-07-28 2001-06-12 Zars, Inc. Methods and apparatus for improved administration of pharmaceutically active compounds
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
DE19541260A1 (de) 1995-11-06 1997-05-07 Lohmann Therapie Syst Lts Therapeutische Zubereitung zur transdermalen Applikation von Wirkstoffen durch die Haut
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6512010B1 (en) 1996-07-15 2003-01-28 Alza Corporation Formulations for the administration of fluoxetine
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
CN1277550A (zh) 1997-09-11 2000-12-20 尼科梅德丹麦有限公司 非甾体抗炎药物(NSAIDs)的改进释放的复合型组合物
US6624200B2 (en) 1998-08-25 2003-09-23 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US6607751B1 (en) 1997-10-10 2003-08-19 Intellipharamaceutics Corp. Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum
US6403597B1 (en) 1997-10-28 2002-06-11 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
US6248864B1 (en) 1997-12-31 2001-06-19 Adherex Technologies, Inc. Compounds and methods and modulating tissue permeability
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6312717B1 (en) 1998-07-07 2001-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for treatment of anxiety and depression
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
US20020009478A1 (en) 1998-08-24 2002-01-24 Douglas Joseph Dobrozsi Oral liquid mucoadhesive compositions
SE9802864D0 (sv) 1998-08-27 1998-08-27 Pharmacia & Upjohn Ab Transdermally administered tolterodine as antimuscarinic agent for the treatment of overactive bladder
KR100603900B1 (ko) 1998-10-01 2006-07-25 노파르티스 아게 신규의 서방성 경구 제제
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
FR2792527B1 (fr) 1999-04-22 2004-08-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules de ketoprofene, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
US6172081B1 (en) 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6541020B1 (en) 1999-07-09 2003-04-01 Trimeris, Inc. Methods and compositions for administration of therapeutic reagents
DE19933926A1 (de) 1999-07-20 2001-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6562375B1 (en) 1999-08-04 2003-05-13 Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition for oral use
NZ517465A (en) 1999-09-02 2003-10-31 Nostrum Pharmaceuticals Inc Controlled release pellet formulation
US6544548B1 (en) 1999-09-13 2003-04-08 Keraplast Technologies, Ltd. Keratin-based powders and hydrogel for pharmaceutical applications
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
CN1896088A (zh) * 1999-10-12 2007-01-17 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 C－芳基葡糖苷sglt2抑制剂
US6080736A (en) 1999-10-27 2000-06-27 Janus Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating and preventing anxiety and anxiety disorders using optically pure (R) tofisopam
US6461631B1 (en) 1999-11-16 2002-10-08 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
DE19963234A1 (de) 1999-12-27 2002-01-24 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2001047501A1 (en) 1999-12-29 2001-07-05 Nanodelivery, Inc. Drug delivery system exhibiting permeability control
WO2001053260A1 (en) 2000-01-18 2001-07-26 Novartis Ag Carboxamides useful as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and of apolipoprotein b secretion
WO2001054694A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydropyrimidone inhibitors of fatty acid binding protein and method
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6555519B2 (en) * 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
US6589549B2 (en) 2000-04-27 2003-07-08 Macromed, Incorporated Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles
US6524621B2 (en) 2000-05-01 2003-02-25 Aeropharm Technology Inc. Core formulation
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6482440B2 (en) 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
CA2436854A1 (en) 2000-11-20 2002-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone derivatives as ap2 inhibitors
US6524615B2 (en) 2001-02-21 2003-02-25 Kos Pharmaceuticals, Incorporated Controlled release pharmaceutical composition
KR100388682B1 (ko) * 2001-03-03 2003-06-25 삼성전자주식회사 반도체 메모리 장치의 스토리지 전극층 및 그 형성방법
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
CA2444481A1 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
US6919323B2 (en) 2001-07-13 2005-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazinone inhibitors of fatty acid binding protein and method
WO2003020737A1 (en) 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
US6984645B2 (en) 2001-11-16 2006-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
US6710040B1 (en) 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
CA2494179C (en) 2002-08-08 2012-04-24 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof
BR0310006A (pt) 2002-08-09 2005-02-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados de 5-tio-beta-d-glicopiranosìdeo de arila e agentes terapêuticos para diabetes contendo os mesmos
BR0317929A (pt) * 2003-01-03 2006-04-11 Bristol Myers Squibb Co métodos de produzir inibidores de sglt2 de glicosìdeo de c-arila
US7202350B2 (en) 2003-03-14 2007-04-10 Astellas Pharma Inc. C-glycoside derivatives and salts thereof
JP2004300102A (ja) 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
WO2005005235A2 (en) 2003-07-02 2005-01-20 Keith Gilstrap Bicycle wheel bag
AR048377A1 (es) * 2003-08-01 2006-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-, benzotriazol- y benzoimidazolona - o- glucosidos sustituidos
AR045173A1 (es) * 2003-08-01 2005-10-19 Tanabe Seiyaku Co Compuestos que poseen actividad inhibitoria contra transportador de glucosa dependiente de sodio
EA009768B1 (ru) 2003-08-01 2008-04-28 Янссен Фармацевтика Нв Замещенные конденсированные гетероциклические с-гликозиды
CA2539032A1 (en) 2003-08-26 2005-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pirazoles, drugs containing said compounds the use and production method thereof
US7375090B2 (en) * 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
WO2005030223A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Bioxell, S.P.A. Methods for treating bladder dysfunction
DE10361133A1 (de) 2003-12-22 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyloxy-substituierte Aromaten, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7371732B2 (en) * 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
BRPI0508259A (pt) * 2004-03-04 2007-07-31 Kissei Pharmaceutical derivado heterocìclico fundido, composição medicinal contendo o mesmo, e uso medicinal do mesmo
DE102004040168A1 (de) * 2004-08-18 2006-03-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004012676A1 (de) * 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004061145A1 (de) * 2004-12-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyl-substituierte Benzol-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1731524A4 (en) 2004-03-31 2009-05-20 Kissei Pharmaceutical PHENOLE DERIVATIVE, MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE DERIVATIVE, AND ITS MEDICINAL USE
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) * 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
WO2006010557A1 (de) 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006018150A1 (de) * 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) * 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7687469B2 (en) * 2004-12-16 2010-03-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200637839A (en) * 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
US7975805B2 (en) 2005-04-01 2011-07-12 Oil-Rite Corporation Lubrication system
WO2006108842A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7723309B2 (en) * 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP5128474B2 (ja) 2005-07-27 2013-01-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する薬剤、それらの使用及びそれらの製造方法
US8507450B2 (en) 2005-09-08 2013-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
RU2437876C2 (ru) 2006-05-19 2011-12-27 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение с-фенилглицитола для лечения диабета
PL2187742T3 (pl) * 2007-08-23 2018-06-29 Theracos Sub, Llc Pochodne (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-chloro-3-benzylofenylo)-6-(hydroksymetylo) tetrahydro-2h-pirano-3,4,5-triolu do stosowania w leczeniu cukrzycy
AR073118A1 (es) * 2008-08-22 2010-10-13 Theracos Inc Procesos para la preparacion de inhibidores de sglt2 y formas cristalinas del mismo.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060133021A (ko) * 2004-03-16 2006-12-22 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실-치환된 벤졸 유도체, 당해 화합물을함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조 방법
WO2006089872A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero)arylethynyl-benzyd-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
WO2007025943A2 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150001811A (ko) * 2012-04-10 2015-01-06 테라코스, 인코포레이티드 벤질벤젠 소듐­의존성 글루코스 공동수송체 2 （ｓｇｌｔ2） 억제제의 제조 방법
KR102106310B1 (ko) * 2012-04-10 2020-05-04 테라코스 서브, 엘엘씨 벤질벤젠 소듐­의존성 글루코스 공동수송체 2 （ｓｇｌｔ2） 억제제의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
IL203915A (en) 2016-04-21
CY1119810T1 (el) 2018-06-27
US8575321B2 (en) 2013-11-05
AU2008288770A8 (en) 2012-02-23
NZ583369A (en) 2011-08-26
US8106021B2 (en) 2012-01-31
HRP20180127T1 (hr) 2018-03-09
BRPI0815708A2 (pt) 2014-09-30
JP4809931B2 (ja) 2011-11-09
PL2187742T3 (pl) 2018-06-29
EP2187742B1 (en) 2017-10-25
TWI434691B (zh) 2014-04-21
US8802637B2 (en) 2014-08-12
US7838499B2 (en) 2010-11-23
AU2008288770B2 (en) 2014-06-12
RS56822B1 (sr) 2018-04-30
EP3318562A3 (en) 2018-09-12
KR20100044909A (ko) 2010-04-30
AU2008288770A1 (en) 2009-02-26
ES2654894T3 (es) 2018-02-15
AR110796A2 (es) 2019-05-02
SI2187742T1 (en) 2018-02-28
HK1254895A1 (zh) 2019-08-02
US20110207661A1 (en) 2011-08-25
CN101790311A (zh) 2010-07-28
PT2187742T (pt) 2018-01-04
CN101790311B (zh) 2014-04-23
WO2009026537A1 (en) 2009-02-26
RU2010110829A (ru) 2011-09-27
MX2010002027A (es) 2010-03-15
DK2187742T3 (en) 2018-01-08
LT2187742T (lt) 2018-01-10
JP2010536882A (ja) 2010-12-02
EP2187742A1 (en) 2010-05-26
US20090118201A1 (en) 2009-05-07
EP2187742A4 (en) 2012-10-03
TW200914032A (en) 2009-04-01
NO2187742T3 (ko) 2018-03-24
BRPI0815708B1 (pt) 2019-07-02
BRPI0815708A8 (pt) 2019-04-09
CA2697349A1 (en) 2009-02-26
UA99924C2 (en) 2012-10-25
EP3318562A2 (en) 2018-05-09
RU2497526C2 (ru) 2013-11-10
US20140031300A1 (en) 2014-01-30
US20120329732A1 (en) 2012-12-27
BRPI0815708B8 (pt) 2021-05-25
AR068016A1 (es) 2009-10-28
CA2697349C (en) 2012-04-24
ZA201001051B (en) 2011-04-28
SG188800A1 (en) 2013-04-30
HUE035947T2 (hu) 2018-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101107425B1 (ko) 벤질벤젠 유도체 및 사용 방법
RU2641905C2 (ru) Кристаллические формы комплексов, полезные в качестве ингибиторов sglt2, и способы их получения
US7838498B2 (en) Benzylic glycoside derivatives and methods of use
US7803778B2 (en) Glucose transport inhibitors and methods of use
CA2707909C (en) Benzylphenyl cyclohexane derivatives and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141231

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160104

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161230

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180103

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190103

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200103

Year of fee payment: 9