JPWO2005053742A1 - 抗体組成物を含有する医薬 - Google Patents

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Abstract

本発明は抗体組成物中に含まれるＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が５０％以上である抗体組成物と、少なくとも１種類の薬剤とを組み合わせてなる医薬を提供する。

Description

本発明は抗体組成物中に含まれるＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が５０％以上である抗体組成物と、少なくとも１種類の薬剤とを組み合わせてなる医薬に関する。
抗体依存性細胞障害活性（以下、ＡＤＣＣ活性と略記する）は、ＮＫ細胞、単球・マクロファージ、顆粒球など、エフェクター細胞と呼ばれる細胞集団に発現するＦｃγ受容体に、抗体のＦｃ領域が結合することにより起こる。ＮＫ細胞は細胞上のＦｃγ受容体の一種ＦｃγＲＩＩＩａを介して強いＡＤＣＣ活性を誘導する。ＦｃγＲＩＩＩａ遺伝子は１５８番目のアミノ酸に機能的な遺伝子多型が存在し、１５８番目のアミノ酸がＶａｌｉｎｅ（以下Ｖａｌと称する）のＦｃγＲＩＩＩａはＰｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ（以下Ｐｈｅと称する）のＦｃγＲＩＩＩａよりも強いＡＤＣＣ活性を誘導する［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．），１００，１０５９−１０７０（１９９７）］。近年Ｖａｌ／Ｖａｌの遺伝子型を有する患者において、その他の遺伝子型の患者よりもＲｉｔｕｘａｎの臨床効果が有意に高いことが示されており［ブラッド（ｂｌｏｏｄ），９９，７５４−７５８（２００２）、アースライティス・アンド・リューマティズム（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｕｍ．），４８，４５５−４５９（２００３）］、ヒトＩｇＧ１サブクラスの抗体医薬の臨床効果にＡＤＣＣ活性が重要な役割を果たすことが示唆されている。
抗体などの糖タンパク質の糖鎖は、タンパク質部分との結合様式により、アスパラギンと結合する糖鎖（Ｎ−グリコシド結合糖鎖）とセリン、スレオニンなどと結合する糖鎖（Ｏ−グリコシル結合糖鎖）の２種類に大別される。Ｎ−グリコシド結合糖鎖は、以下の構造式（Ｉ）に示す基本となる共通のコア構造を有する［生物化学実験法２３−糖蛋白質糖鎖研究法（学会出版センター）高橋禮子編（１９８９年）］。
Figure 2005053742
上記構造式（Ｉ）において、ＧｌｃＮＡｃはＮ−アセチルグルコサミン、Ｍａｎはマンノースを示す。またアスパラギンと結合する糖鎖の末端を還元末端、反対側を非還元末端という。
抗体分子は重鎖と軽鎖が２分子ずつ会合した４量体として構成される。ＩｇＧ１型ヒト抗体は、重鎖のＦｃ領域中に存在するＮ末端から２９７番目のアスパラギンに上記のコア構造を有する糖鎖が結合している。このコア構造にさらに非還元末端側にＮ−アセチルグルコサミン、ガラクトース、シアル酸、還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位にフコースがそれぞれ付加する可能性があるが、通常これらの成分は均一ではなく、抗体を生産する細胞によって変化する［トレンズ・イン・バイオテクノロジー（Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．），１５，２６−３２（ｌ９９７）］。ヒトＩｇＧ１のＡＤＣＣ活性は、この糖鎖中のガラクトース［ヒューマン・アンティボディズ・アンド・ハイブリドーマズ（Ｈｕｍ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ），５，１４３−１５１（１９９４）、ヒューマン・アンティボディズ・アンド・ハイブリドーマズ（Ｈｕｍ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ），６，８２−８８（１９９５）］、Ｎ−アセチルグルコサミン［ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．），１７，１７６−１８０，（１９９９）、バイオテクノロジー・アンド・バイオエンジニアリング（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．），７４，２８８−２９４，（２００１）］、フコース［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．），２７７，２６７３３−２６７４０（２００２）、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．），２７８，３４６６−３４７３（２００３）］の含有量に影響を受けることが報告されている。中でも最も影響が大きいのはフコースであり、還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位にフコースが付加した糖鎖の割合が少ないヒトＩｇＧ１型の抗体はＡＤＣＣ活性を顕著に増強する［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．），２７７，２６７３３−２６７４０（２００２）、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．），２７８，３４６６−３４７３（２００３）］。しかしこれらの報告はいずれも抗体単独でのＡＤＣＣ活性であり、他の薬剤によってフコースの量が少ないヒトＩｇＧ１型の抗体のＡＤＣＣ活性がさらに増強するかどうかは知られていない。
一方ＡＤＣＣ活性はエフェクター細胞を刺激するサイトカインによって上昇することが知られている。例えばインターロイキン（以下ＩＬ）−２［キャンサー・イムノロジー・イムノセラピー（Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．），４６，２１３（１９９８）、キャンサー・イムノロジー・イムノセラピー（Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．），５１，１７１（２００２）、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ），９３，３９２２（１９９９）、ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・キャンサー・リサーチ（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．），８７，４９７（１９９６）］、ＩＬ−１２［ブラッド（Ｂｌｏｏｄ），９３，３９２２（１９９９）、ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・キャンサー・リサーチ（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．），８７，４９７（１９９６）］、ＩＬ−１５［ブラッド（Ｂｌｏｏｄ），９３，３９２２（１９９９）、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ），１８０，１３９５（１９９４）］、インターフェロン（以下ＩＦＮ）−α［キャンサー・イムノロジー・イムノセラピー（Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．），４６，２１３（１９９８）、キャンサー・イムノロジー・イムノセラピー（Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．），５１，１７１（２００２）］、ＩＦＮ−γ［キャンサー・イムノロジー・イムノセラピー（Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．），４６，２１３（１９９８）、キャンサー・イムノロジー・イムノセラピー（Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．），５１，１７１（２００２）、ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・キャンサー・リサーチ（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．），８７，４９７（１９９６）］、マクロファージ−コロニー刺激因子（以下Ｍ−ＣＳＦ）［キャンサー・イムノロジー・イムノセラピー（Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．），４６，２１３（１９９８）、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ），９３，３９２２（１９９９）、ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・キャンサー・リサーチ（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．），８７，４９７（１９９６）、ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・キャンサー・リサーチ（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．），８１，７９（１９９０）］等、様々なサイトカインをエフェクター細胞にｉｎ ｖｉｔｒｏで加えて刺激することにより、ＡＤＣＣ活性を上昇させることが知られている。
化学療法剤のような低分子の薬剤がｉｎ ｖｉｔｒｏのＡＤＣＣ活性を増強することは知られていないが、化学療法と抗体との併用により優れた治療効果が得られることが知られている。抗ＨＥＲ２／ｎｅｕヒト化抗体ｒｈｕＭＡｂ ＨＥＲ２（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、Ｒｏｃｈｅ社）はｔａｘａｎｅ系抗癌剤との併用療法により乳癌に対して顕著な効果を示すことが知られている［Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２１，３０９（１９９９）］。また、抗ＣＤ２０ヒト型キメラ抗体ＩＤＥＣ−Ｃ２Ｂ８（Ｒｉｔｕｘａｎ、ＩＤＥＣ社）は多剤療法との併用療法によりＢ細胞リンパ腫に対して顕著な効果を示すことが知られている［Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１７，２６８（１９９９）］。
本発明の目的は、高い治療効果を有する抗体組成物と少なくとも１種類の薬剤とを用いる医薬を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（１４）に関する。
（１） 抗体組成物中に含まれるＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が５０％以上である抗体組成物と、少なくとも１種類の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
（２） 抗体組成物中に含まれるＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が５０％以上である抗体組成物と、少なくとも１種類の薬剤とを併用して投与するための医薬。
（３） 抗体組成物中に含まれるＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が５０％以上である抗体組成物と、少なくとも１種類の薬剤とを同時に又は逐次的に投与するための医薬。
（４） 抗体組成物中に含まれるＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が５０％以上である抗体組成物を単独で投与した場合よりも、高い治療効果を示すことを特徴とする、上記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の医薬。
（５） 高い治療効果を示すことが、高い抗体依存性細胞障害活性を示すことである、上記（４）記載の医薬。
（６） 抗体組成物が、Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位とフコースの１位がα結合した糖鎖構造を認識するレクチンに耐性を有する細胞から生産される抗体組成物である上記（１）〜（５）のいずれか１項に記載の医薬。
（７） 抗体組成物が、抗体組成物中に含まれるＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖である抗体組成物である、上記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬。
（８） フコースが結合していない糖鎖が、該フコースの１位がＮ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位にα結合していない糖鎖である、上記（１）〜（７）のいずれか１項に記載の医薬。
（９） 抗体組成物が、Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位にフコースの１位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素のゲノム遺伝子がノックアウトされた細胞から生産された抗体組成物である、上記（７）または（８）記載の医薬。
（１０） Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位にフコースの１位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素が、α１，６−フコシルトランスフェラーゼである上記（９）記載の医薬。
（１１） 薬剤が、蛋白質、低分子の薬剤および生物学的応答調節剤からなる群から選ばれる物質である上記（１）〜（１０）のいずれか１項に記載の医薬。
（１２） 蛋白質が、サイトカインまたは抗体である、上記（１１）記載の医薬。
（１３） サイトカインが、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２およびＩＬ−１５から選ばれるサイトカインである上記（１２）に記載の医薬。
（１４） 医薬が、腫瘍を伴う疾患に対する治療薬である、上記（１）〜（１３）のいずれか１項に記載の医薬。
本発明の医薬の形態としては、抗体組成物中に含まれるＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が５０％以上である抗体組成物と、少なくとも１種類の薬剤とを組み合わせてなる医薬、抗体組成物中に含まれるＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が５０％以上である抗体組成物と、少なくとも１種類の薬剤とを併用して投与するための医薬、抗体組成物中に含まれるＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が５０％以上である抗体組成物と、少なくとも１種類の薬剤とを同時に又は逐次的に投与するための医薬があげられる。
ここで、組み合わせてなる医薬とは、抗体組成物中に含まれるＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が５０％以上である抗体組成物と、少なくとも１種類の薬剤とを別々に調製し、これらの薬剤を組み合わせて同時にまたは逐次的に投与する医薬であってもよいし、それぞれの薬剤成分を混合させた合剤であってもよい。それぞれの薬剤成分を混合させた合剤には、抗体組成物中に含まれるＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が５０％以上である抗体組成物に少なくとも１種類の薬剤を結合させた融合抗体なども包含する。
本発明において、抗体組成物中に含まれるＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合とは、該組成物中に含まれるＦｃ領域に結合する全てのＮ−グリコシド結合複合型糖鎖の合計数に対して、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の数が占める割合をいう。糖鎖の割合は、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位にフコースの１位がα結合していない糖鎖の割合が好ましい。
本発明においで、Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖とは、該フコースが、Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにα結合していない糖鎖をいい、具体的には、該フコースの１位がＮ−グリコシド結合複合型糖鎖のＮ−アセチルグルコサミンの６位にα結合していない糖鎖があげられる。
本発明における抗体組成物としては、Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖をＦｃ領域に有する抗体分子を含有してなる組成物であればいかなるものも包含される。
抗体分子とは、重鎖および軽鎖（以下、それぞれＨ鎖およびＬ鎖と表記する）の２種類のポリペプチド鎖がそれぞれ２分子ずつ会合した４量体である。Ｈ鎖のＮ末端側の約４分の１とＬ鎖のＮ末端側の約２分の１（それぞれ１００余アミノ酸）はＶ領域と呼ばれ、多様性に富み、抗原との結合に直接関与する。Ｖ領域以外の部分の大半はＣ領域と呼ばれる。抗体分子はＣ領域の相同性によりＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥの各クラスに分類される。
またＩｇＧクラスはＣ領域の相同性により、さらにＩｇＧ１〜ＩｇＧ４のサブクラスに分類される。
Ｈ鎖はＮ末端側よりＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３の４つのイムノグロブリンドメインに分かれ、ＣＨ１とＣＨ２の間にはヒンジ領域と呼ばれる可動性の高いペプチド領域があり、ＣＨ１とＣＨ２とが区切られる。ヒンジ領域以降のＣＨ２とＣＨ３からなる構造単位はＦｃ領域と呼ばれ、Ｎ−グリコシド結合型糖鎖が結合している。また、この領域は、Ｆｃレセプター、補体などが結合する領域である（免疫学イラストレイテッド原書第５版、２０００年２月１０日発行、南江堂版、抗体工学入門、１９９４年１月２５日初版、地人書館）。
抗体などの糖蛋白質の糖鎖は、蛋白質部分との結合様式により、アスパラギンと結合する糖鎖（Ｎ−グリコシド結合糖鎖）とセリン、スレオニンなどと結合する糖鎖（Ｏ−グリコシル結合糖鎖）の２種類に大別される。Ｎ−グリコシド結合糖鎖は、以下の構造式（Ｉ）に示す基本となる共通のコア構造を有する［生物化学実験法２３−糖蛋白質糖鎖研究法（学会出版センター）高橋禮子編（１９８９年）］。
Figure 2005053742
上記構造式（Ｉ）において、アスパラギンと結合する糖鎖の末端を還元末端、反対側を非還元末端という。
Ｎ−グリコシド結合糖鎖としては、上記構造式（Ｉ）のコア構造を有するものであればいかなるものでもよいが、コア構造の非還元末端にマンノースのみが結合するハイマンノース型、コア構造の非還元末端側にガラクトース−Ｎ−アセチルグルコサミン（以下、Ｇａｌ−ＧｌｃＮＡｃと表記する）の枝を並行して１ないしは複数本有し、更にＧａｌ−ＧｌｃＮＡｃの非還元末端側にシアル酸、バイセクティングのＮ−アセチルグルコサミンなどの構造を有するコンプレックス型（複合型）、コア構造の非還元末端側にハイマンノース型とコンプレックス型の両方の枝を持つハイブリッド型などがあげられる。
抗体分子のＦｃ領域には、Ｎ−グリコシド結合糖鎖が１カ所ずつ結合する領域を有しているので、抗体１分子あたり２本の糖鎖が結合している。抗体分子に結合するＮ−グルコシド結合糖鎖としては、前記構造式（Ｉ）で示されるコア構造を含むいかなる糖鎖も包含されるので、抗体に結合する２本のＮ−グルコシド結合糖鎖には多数の糖鎖の組み合わせが存在することになる。
したがって、本発明における抗体組成物は、本発明の効果が得られる範囲であれば、単一の糖鎖構造を有する抗体分子から構成されていてもよいし、複数の異なる糖鎖構造を有する抗体分子から構成されていてもよい。
抗体分子としては、抗体のＦｃ領域を含む分子であればいかなる分子も包含される。具体的には、抗体、抗体の断片、Ｆｃ領域を含む融合蛋白質などがあげられる。
抗体としては、動物に抗原を免疫し、免疫動物の脾臓細胞より作製したハイブリドーマ細胞が分泌する抗体、遺伝子組換え技術により作製された抗体、すなわち、抗体遺伝子を挿入した抗体発現ベクターを、宿主細胞へ導入することにより取得された抗体などがあげられる。具体的には、ハイブリドーマが生産する抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体などをあげることができる。
ハイブリドーマは、ヒト以外の哺乳動物に抗原を免疫して取得されたＢ細胞と、マウス、ラット等に由来するミエローマ細胞とを細胞融合させて得られる、所望の抗原特異性を有したモノクローナル抗体を生産する細胞をいう。
ヒト化抗体としては、ヒト型キメラ抗体、ヒト型ＣＤＲ移植抗体などがあげられる。
ヒト型キメラ抗体は、ヒト以外の動物の抗体Ｈ鎖Ｖ領域（以下、ＨＶまたはＶＨとも称す）および抗体Ｌ鎖Ｖ領域（以下、ＬＶまたはＶＬとも称す）とヒト抗体のＨ鎖Ｃ領域（以下、ＣＨとも称す）およびヒト抗体のＬ鎖Ｃ領域（以下、ＣＬとも称す）とからなる抗体をいう。ヒト以外の動物としては、マウス、ラット、ハムスター、ラビット等、ハイブリドーマを作製することが可能であれば、いかなるものも用いることができる。
ヒト型キメラ抗体は、モノクローナル抗体を生産するハイブリドーマより、ＶＨおよびＶＬをコードするｃＤＮＡを取得し、ヒト抗体ＣＨおよびヒト抗体ＣＬをコードする遺伝子を有する宿主細胞用発現ベクターにそれぞれ挿入してヒト型キメラ抗体発現ベクターを構築し、宿主細胞へ導入することにより発現させ、製造することができる。
ヒト型キメラ抗体のＣＨとしては、ヒトイムノグロブリン（以下、ｈＩｇと表記する）に属すればいかなるものでもよいが、ｈＩｇＧクラスのものが好適であり、更にｈＩｇＧクラスに属するｈＩｇＧ１、ｈＩｇＧ２、ｈＩｇＧ３、ｈＩｇＧ４といったサブクラスのいずれも用いることができる。また、ヒト型キメラ抗体のＣＬとしては、ｈＩｇに属すればいかなるものでもよく、κクラスあるいはλクラスのものを用いることができる。
ヒト型ＣＤＲ移植抗体は、ヒト以外の動物の抗体のＶＨおよびＶＬのＣＤＲのアミノ酸配列をヒト抗体のＶＨおよびＶＬの適切な位置に移植した抗体をいう。
ヒト型ＣＤＲ移植抗体は、ヒト以外の動物の抗体のＶＨおよびＶＬのＣＤＲ配列を任意のヒト抗体のＶＨおよびＶＬのＣＤＲ配列に移植したＶ領域をコードするｃＤＮＡを構築し、ヒト抗体のＣＨおよびヒト抗体のＣＬをコードする遺伝子を有する宿主細胞用発現ベクターにそれぞれ挿入してヒト型ＣＤＲ移植抗体発現ベクターを構築し、該発現ベクターを宿主細胞へ導入することによりヒト型ＣＤＲ移植抗体を発現させ、製造することができる。
ヒト型ＣＤＲ移植抗体のＣＨとしては、ｈＩｇに属すればいかなるものでもよいが、ｈＩｇＧクラスのものが好適であり、更にｈＩｇＧクラスに属するｈＩｇＧ１、ｈＩｇＧ２、ｈＩｇＧ３、ｈＩｇＧ４といったサブクラスのいずれも用いることができる。また、ヒト型ＣＤＲ移植抗体のＣＬとしては、ｈＩｇに属すればいかなるものでもよく、κクラスあるいはλクラスのものを用いることができる。
ヒト抗体は、元来、ヒト体内に天然に存在する抗体をいうが、最近の遺伝子工学的、細胞工学的、発生工学的な技術の進歩により作製されたヒト抗体ファージライブラリーならびにヒト抗体トランスジェニック非ヒト動物あるいはヒト抗体トランスジェニック植物から得られる抗体等も含まれる。
ヒト体内に存在する抗体は、例えば、ヒト末梢血リンパ球を単離し、ＥＢウイルス等を感染させ不死化、クローニングすることにより、該抗体を生産するリンパ球を培養でき、培養物中より該抗体を精製することができる。
ヒト抗体ファージライブラリーは、ヒトＢ細胞から調製した抗体遺伝子をファージ遺伝子に挿入することによりＦａｂ、一本鎖抗体等の抗体断片をファージ表面に発現させたライブラリーである。該ライブラリーより、抗原を固定化した基質に対する結合活性を指標として所望の抗原結合活性を有する抗体断片を発現しているファージを回収することができる。該抗体断片は、更に遺伝子工学的手法により、２本の完全なＨ鎖および２本の完全なＬ鎖からなるヒト抗体分子へも変換することができる。
ヒト抗体トランスジェニック非ヒト動物は、ヒト抗体遺伝子が細胞内に組込まれた動物をいう。具体的には、マウス胚性幹細胞へヒト抗体遺伝子を導入し、該胚性幹細胞を他のマウスの初期胚へ移植後、発生させることによりヒト抗体トランスジェニック非ヒト動物を作製することができる。また、動物の受精卵にヒト抗体遺伝子を導入し、該受精卵を発生させることにヒト抗体トランスジェニック非ヒト動物を作製することもできる。ヒト抗体トランスジェニック非ヒト動物からのヒト抗体の作製方法は、通常のヒト以外の哺乳動物で行われているハイブリドーマ作製方法によりヒト抗体ハイブリドーマを得、培養することで培養物中にヒト抗体を蓄積させることができる。
トランスジェニック非ヒト動物としては、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、マウス、ラット、ニワトリ、サルまたはウサギ等があげられる。
抗体の断片は、上記抗体の少なくともＦｃ領域の一部を含んだ断片をいう。Ｆｃ領域とは、抗体のＨ鎖のＣ末端側の領域、ＣＨ２領域およびＣＨ３領域をいう。少なくともＦｃ領域の一部とは、好ましくはＣＨ２領域を含む断片、より好ましくはＣＨ２領域内に存在する１番目のアスパラギン酸を含む領域をいう。ＩｇＧクラスのＦｃ領域は、カバット（Ｋａｂａｔ）らのＥＵ Ｉｎｄｅｘ［シーケンシズ・オブ・プロテインズ・オブ・イムノロジカル・インタレスト（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ），５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１）］のナンバリングで２２６番目のＣｙｓからＣ末端、あるいは２３０番目のＰｒｏからＣ末端までをいう。抗体の断片としては、Ｈ鎖の単量体、Ｈ鎖の２量体などがあげられる。本発明におけるＦｃ領域としては、天然型およびその変異型を包含する。
Ｆｃ領域の一部を有する融合蛋白質とは、抗体のＦｃ領域の一部を含んだ抗体あるいは抗体の断片と、酵素、サイトカインなどの蛋白質とを融合させた物質（以下、Ｆｃ融合蛋白質と称す）をいう。
本発明の抗体組成物中に含まれるＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が５０％以上、好ましくは６０％以上、より好ましくは７０％以上、さらに好ましくは８０％以上、特に好ましくは９０％以上であり、抗体組成物中に含まれるＦｃ領域に結合する全てのＮ−グリコシド結合複合型糖鎖が、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖であることが最も好ましい。
以上のように抗体組成物中に含まれるＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が高ければ高いほど、抗体組成物は、高い抗体依存性細胞障害活性を有する。
Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖をＦｃ領域に有する抗体分子からなる組成物中に含まれる、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合は、抗体分子からヒドラジン分解や酵素消化などの公知の方法［生物化学実験法２３−糖タンパク質糖鎖研究法（学会出版センター）高橋禮子編（１９８９）］を用い、糖鎖を遊離させ、遊離させた糖鎖を蛍光標識又は同位元素標識し、標識した糖鎖をクロマトグラフィー法にて分離することによって決定することができる。また、遊離させた糖鎖をＨＰＡＥＤ−ＰＡＤ法［ジャーナル・オブ・リキッド・クロマトグラフィー（Ｊ．Ｌｉｑ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．），６，１５７７（１９８３）］によって分析することによっても決定することができる。
本発明において、高い治療効果としては、例えば細胞障害活性が高いこと等があげられる。
抗体組成物の有する細胞障害活性としては抗体依存性細胞障害活性（以下、ＡＤＣＣと略記する）、補体依存性細胞障害活性（モノクローナル・アンティボディズ）、抗原に結合することによる抗原発現細胞の増殖抑制活性などがあげられる。増殖抑制活性には標的細胞のアポトーシス誘導や分化誘導を促進するものも包含される［キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）６０，７１７０（２０００）、ネイチャー・メディスン（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）１，６４４（１９９５）、セル・グロース・ディファレンシエーション（Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．）３，４０１（１９９２）］。
ＡＤＣＣ活性とは、生体内で、腫瘍細胞等の細胞表面抗原などに結合した抗体が、抗体Ｆｃ領域とエフェクター細胞表面上に存在するＦｃ受容体との結合を介してエフェクター細胞を活性化し、腫瘍細胞等を障害する活性をいう［モノクローナル・アンティボディズ：プリンシプルズ・アンド・アプリケーションズ（Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ），Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｐｔｅｒ２．１（１９９５）］。エフェクター細胞としては、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、単球、樹状細胞、顆粒球等の免疫細胞があげられる。またＦｃ受容体はＦｃα受容体Ｉ、Ｆｃε受容体Ｉ、Ｆｃε受容体ＩＩ、Ｆｃγ受容体Ｉ、Ｆｃγ受容体ＩＩａ、Ｆｃγ受容体ＩＩｂ、Ｆｃγ受容体ＩＩｃ、Ｆｃγ受容体ＩＩＩａ、Ｆｃγ受容体ＩＩＩｂ、Ｆｃ受容体ｎ等のタイプに分かれる。この内Ｆｃγ受容体ＩＩＩａは主にナチュラルキラー細胞上に発現し、ＡＤＣＣ活性に重要なＦｃ受容体の一つである［モノクローナル・アンティボディズ：プリンシプルズ・アンド・プラクティス（Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ），ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，Ａｃａｄ．Ｐｒｅｓｓ，１９９６（以下、モノクローナル・アンティボディズと略す）］。
したがって、本発明において、抗体分子のＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が５０％以上である抗体組成物を単独で投与した場合よりも、高い治療効果を示すとは、抗体分子のＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が５０％以上である抗体組成物と少なくとも１種類以上の薬剤とを組み合わせることにより、該抗体組成物単独で投与した場合に発揮される治療効果よりも高い治療効果を発揮する医薬をいう。
また、本発明の医薬は、抗体分子のＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が５０％未満である抗体組成物と少なくとも１種類の薬剤とを組み合わせてなる医薬よりも、高い治療効果を示す。
本発明の医薬は、薬剤を単独で使用する場合よりも少ない薬剤の量にすることができ、薬剤を単独で高用量を患者に投与した場合に懸念された副作用を低減させることができる。
Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位とフコースの１位がα結合した糖鎖構造を認識するレクチンに耐性を有する細胞（以下、α１，６−フコース／レクチン耐性細胞と称す）としては、酵母、動物細胞、昆虫細胞、植物細胞など抗体組成物を製造することができる細胞であって、Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位とフコースの１位がα結合した糖鎖構造を認識するレクチン耐性を有する細胞であればいかなる細胞でもよい。
具体的には、Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位とフコースの１位がα結合した糖鎖構造を認識するレクチンに耐性を有する、ハイブリドーマ細胞、ヒト抗体およびヒト化抗体を製造するための宿主細胞、ヒト抗体を生産するためのトランスジェニック非ヒト動物を製造するための胚性幹細胞および受精卵細胞、ヒト抗体を生産するためのトランスジェニック植物を製造するための植物カルス細胞、ミエローマ細胞、トランスジェニック非ヒト動物由来の細胞などがあげられる。ミエローマ細胞はハイブリドーマ細胞を製造する際に融合細胞として用いることができる。また、トランスジェニック非ヒト動物に抗原を免疫し、該動物の脾臓細胞を取り出し、ハイブリドーマ細胞を製造するために用いることができる。
レクチンに耐性を有する細胞とは、培養培地にレクチンを有効濃度与えて細胞培養を行ったときにも、生育が阻害されない細胞をいう。
本発明において、生育が阻害されないレクチン有効濃度は、細胞株に応じて適宜定めればよいが、通常１０μｇ／ｍｌ〜１０．０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．５〜２．０ｍｇ／ｍｌである。親株細胞に変異を導入した場合のレクチンの有効濃度とは、該親株細胞が正常に生育できない濃度以上であり、好ましくは親株細胞が正常に生育できない濃度と同濃度、より好ましくは２〜５倍、さらに好ましくは１０倍、最も好ましくは２０倍以上の濃度をいう。
親株細胞とは、何らかの処理を施す前の細胞、すなわち本発明で用いるα１，６−フコース／レクチン耐性細胞を選択する工程を行う前の細胞、上述した酵素活性を低下または欠失するために遺伝子工学的な処理を行う前の細胞をいう。
親株細胞としては、特に限定はないが、種々の細胞株の親株細胞の具体例として、以下に示す細胞があげられる。
ＮＳ０細胞の親株細胞としては、バイオ／テクノロジー（ＢＩＯ／ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ），１０，１６９（１９９２）、バイオテクノロジー・バイオエンジニアリング（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．），７３，２６１，（２００１）等の文献に記載されているＮＳ０細胞があげられる。また、理化学研究所細胞開発銀行に登録されているＮＳ０細胞株（ＲＣＢ０２１３）、あるいはこれら株を生育可能な培地に馴化させた亜株などもあげられる。
ＳＰ２／０−Ａｇ１４細胞の親株細胞としては、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．），１２６，３１７（１９８１）、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ），２７６，２６９（１９７８）、ヒューマン・アンチィボディズ・アンド・ハイブリドーマズ（Ｈｕｍａｎ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ），３，１２９（１９９２）等の文献に記載されているＳＰ２／０−Ａｇ１４細胞があげられる。また、ＡＴＣＣに登録されているＳＰ２／０−Ａｇ１４細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１５８１）あるいはこれら株を生育可能な培地に馴化させた亜株（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１５８１．１）などもあげられる。
チャイニーズハムスター卵巣組織由来ＣＨＯ細胞の親株細胞としては、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１０８，９４５（１９５８）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｅｉ．ＵＳＡ，６０，１２７５（１９６８）、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５５，５１３（１９６８）、Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａ，４１，１２９（１９７３）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１８，１１５（１９９６）、Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１４８，２６０（１９９７）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７，４２１６（１９８０）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６０，１２７５（１９６８）、Ｃｅｌｌ，６，１２１（１９７５）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ａｐｐｅｎｄｉｘ Ｉ，ＩＩ（ｐ８８３−９００）等の文献に記載されているＣＨＯ細胞などがあげられる。また、ＡＴＣＣに登録されているＣＨＯ−Ｋ１株（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−６１）、ＤＵＸＢ１１株（ＡＴＣＣＣＲＬ−９０９６）、Ｐｒｏ−５株（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１７８１）や、市販のＣＨＯ−Ｓ株（Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社 Ｃａｔ＃１１６１９）、あるいはこれら株を生育可能な培地に馴化させた亜株などもあげられる。
ラットミエローマ細胞株ＹＢ２／３ＨＬ．Ｐ２．Ｇ１１．１６Ａｇ．２０細胞の親株細胞としては、Ｙ３／Ａｇ１．２．３細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１６３１）から樹立された株化細胞が包含される。その具体的な例としては、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，９３，５７６（１９８２）、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．，７３Ｂ，１（１９８１）等の文献に記載されているＹＢ２／３ＨＬ．Ｐ２．Ｇ１１．１６Ａｇ．２０細胞があげられる。また、ＡＴＣＣに登録されているＹＢ２／３ＨＬ．Ｐ２．Ｇ１１．１６Ａｇ．２０細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１６６２）あるいはこれら株を生育可能な培地に馴化させた亜株などもあげられる。
Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位とフコースの１位がα結合した糖鎖構造を認識するレクチンとしては、該糖鎖構造を認識できるレクチンであれば、いずれのレクチンも包含される。その具体的な例としては、レンズマメレクチンＬＣＡ（Ｌｅｎｓ Ｃｕｌｉｎａｒｉｓ由来のＬｅｎｔｉｌ Ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ）、エンドウマメレクチンＰＳＡ（Ｐｉｓｕｍ ｓａｔｉｖｕｍ由来のＰｅａ Ｌｅｃｔｉｎ）、ソラマメレクチンＶＦＡ（Ｖｉｃｉａ ｆａｂａ由来のＡｇｇｌｕｔｉｎｉｎ）、ヒイロチャワンタケレクチンＡＡＬ（Ａｌｅｕｒｉａ ａｕｒａｎｔｉａ由来のＬｅｃｔｉｎ）などがあげられる。
本発明において、α１，６−フコース／レクチン耐性細胞としては、一定の有効濃度のレクチン存在下で生育が阻害されない細胞であれば、いずれでもよいが、例えば、以下にあげる少なくとも１つの蛋白質の活性が親株細胞よりも低下または欠失した細胞などがあげられる。
（ａ）細胞内糖ヌクレオチドＧＤＰ−フコースの合成に関与する酵素蛋白質（以下、「ＧＤＰ−フコース合成酵素」と表記する）；
（ｂ）Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位にフコースの１位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素蛋白質（以下、「α１，６−フコース修飾酵素」と表記する）；
（ｃ）細胞内糖ヌクレオチドＧＤＰ−フコースのゴルジ体への輸送に関与する蛋白質（以下、「ＧＤＰ−フコース輸送蛋白質」と表記する）。
ＧＤＰ−フコース合成酵素としては、細胞内で糖鎖へのフコースの供給源である糖ヌクレオチドＧＤＰ−フコースの合成に関与する酵素であればいかなる酵素も包含し、細胞内糖ヌクレオチドＧＤＰ−フコースの合成に影響を与える酵素などがあげられる。
細胞内の糖ヌクレオチドＧＤＰ−フコースは、ｄｅ ｎｏｖｏの合成経路あるいはＳａｌｖａｇｅ合成経路により供給されている。したがって、これら合成経路に関与する酵素はすべてＧＤＰ−フコース合成酵素に包含される。
ｄｅ ｎｏｖｏの合成経路に関与するＧＤＰ−フコース合成酵素としては、ＧＤＰ−ｍａｎｎｏｓｅ ４−ｄｅｈｙｄｒａｔａｓｅ（ＧＤＰ−マンノース ４−デヒドラターゼ；以下、ＧＭＤと表記する）、ＧＤＰ−ｋｅｔｏ−６−ｄｅｏｘｙｍａｎｎｏｓｅ ３，５−ｅｐｉｍｅｒａｓｅ，４−ｒｅｄｕｃｔａｓｅ（ＧＤＰ−ケト−デオキシマンノース ３，５−エピメラーゼ，４−リダクターゼ；以下、Ｆｘと表記する）などがあげられる。
Ｓａｌｖａｇｅ合成経路に関与するＧＤＰ−フコース合成酵素としては、ＧＤＰ−ｂｅｔａ−Ｌ−ｆｕｃｏｓｅ ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ（ＧＤＰ−ベータ−Ｌ−フコース−ピロホスフォリラーゼ；以下、ＧＦＰＰと表記する）、Ｆｕｃｏｋｉｎａｓｅ（フコキナーゼ）などがあげられる。ＧＭＤとしては、配列番号１、２または３で表されるアミノ酸配列を有するＧＭＤがあげられる。
細胞内糖ヌクレオチドＧＤＰ−フコースの合成に影響を与える酵素としては、上述の細胞内の糖ヌクレオチドＧＤＰ−フコースの合成経路に関与する酵素の活性に影響を与えたり、該酵素の基質となる物質の構造に影響を与える酵素も包含される。
α１，６−フコース修飾酵素としては、Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位とフコースの１位がα結合する反応に関与する酵素であればいかなる酵素も包含される。Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位とフコースの１位がα結合する反応に関与する酵素としては、Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位とフコースの１位がα結合する反応に影響を与える酵素であればいかなる酵素も包含される。具体的には、α１，６−フコシルトランスフェラーゼやα−Ｌ−フコシダーゼなどがあげられる。α１，６−フコシルトランスフェラーゼとしては、配列番号４または５で表されるアミノ酸配列を有するα１，６−フコシルトランスフェラーゼがあげられる。
また、Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位とフコースの１位がα結合する反応に影響を与える酵素としては、上述のＮ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位にフコースの１位がα結合する反応に関与する酵素の活性に影響を与えたり、該酵素の基質となる物質の構造に影響を与える酵素も包含される。
ＧＤＰ−フコース輸送蛋白質としては、細胞内糖ヌクレオチドＧＤＰ−フコースのゴルジ体への輸送に関与する蛋白質であればいかなる蛋白質も包含され、具体的には、ＧＤＰ−フコーストランスポーターなどがあげられる。
また、細胞内糖ヌクレオチドＧＤＰ−フコースをゴルジ体内へ輸送する反応に影響を与える蛋白質もＧＤＰ−フコース輸送蛋白質に包含され、具体的には上述の細胞内糖ヌクレオチドＧＤＰ−フコースのゴルジ体への輸送に関与する蛋白質の活性に影響を与えたり、発現に影響を与える蛋白質などがあげられる。
本発明の製造方法に用いられる細胞を取得する方法としては、α１，６−フコース／レクチン耐性細胞を選択することができる手法であればいかなる手法でも用いることができる。具体的には、上述した蛋白質の活性を低下または欠失させる手法などがあげられる。上述の蛋白質の活性を低下または欠失させる手法としては、
（ａ）蛋白質の遺伝子を標的した遺伝子破壊の手法；
（ｂ）蛋白質の遺伝子のドミナントネガティブ体を導入する手法；
（ｃ）蛋白質についての突然変異を導入する手法；
（ｄ）蛋白質の遺伝子の転写または翻訳を抑制する手法；
などがあげられる（ＷＯ０２／３１１４０、ＷＯ０３／０８５１０７、ＷＯ０３／０８５１１８）。
本発明において、Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位にフコースの１位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素のゲノム遺伝子がノックアウトされた細胞としては、Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位にフコースの１位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素のゲノム遺伝子の発現または機能を完全に抑制された細胞などがあげられる。したがって、本発明において、ゲノム遺伝子がノックアウトされた細胞としては、以下に述べる手法を用いて、Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位にフコースの１位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素のゲノム遺伝子をノックアウトした細胞があげられる。
ゲノム遺伝子がノックアウトされた細胞の具体的な例としては、標的となる遺伝子のすべてまたは一部がゲノムから削除された細胞があげられる。このような細胞を取得する方法としては、目的とするゲノムの改変を行うことができれば、いずれの手法でも用いることができるが、遺伝子工学的な手法が望ましい。その具体的な手法としては、上述した酵素の活性を低下または欠失させる手法があげられる。
また、上述した、Ｎ−グリコシド結合糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位とフコースの１位がα結合した糖鎖構造を認識するレクチンに耐性な細胞株を選択する方法を用いることにより、Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位にフコースの１位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素のゲノム遺伝子がノックアウトされた細胞を選択することができる。
本発明における抗体組成物としては、疾患に関連する細胞に発現する抗原、もしくは疾患に関連する細胞の増殖や転移など、病態形成に関わる抗原などに対する抗体組成物などがあげられる。具体的にはＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、ＨＥＲ２、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ３３、ＣＤ５２、ＭＡＧＥ、ＨＭ１．２４、ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）、副甲状腺ホルモン関連蛋白（ＰＴＨｒＰ）、塩基性線維芽細胞増殖因子、線維芽細胞増殖因子８、塩基性繊維芽細胞増殖因子受容体、線維芽細胞増殖因子８受容体、上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮性細胞接着分子（ＥｐＣａｍ）、インスリン様増殖因子、インスリン様増殖因子受容体、ＰＭＳＡ、血管内皮細胞増殖因子、血管内皮細胞増殖因子受容体、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ＩＬ−５受容体α鎖などに対する抗体組成物があげられる。
上記の抗体組成物の具体例としては、抗ＧＤ２抗体［アンチ・キャンサー・リサーチ（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．），１３，３３１（１９９３）］、抗ＧＤ３抗体［キャンサー・イムノロジー・イムノセラピー（Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．），３６，２６０（１９９３）、ＷＯ０１／２３４３２、ＵＳ６４３７０９８］、抗ＧＭ２抗体［キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．），５４，１５１１（１９９４）、ＵＳ６４２３５１１］、抗ＨＥＲ２抗体［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ），８９，４２８５（１９９２）］、抗ＣＤ２０抗体［ブラッド（Ｂｌｏｏｄ），８３，４３５（１９９４）、ＷＯ０３／５５９９３］、抗ＣＤ２２抗体［セミナーズ・イン・オンコロジー（Ｓｅｍｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．），３０，２５３（２００３）］、抗ＣＤ２５抗体［ヒューマン・アンティボディズ（Ｈｕｍａｎ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ），１０，１２７−１４２（２００１）］、抗ＣＤ３３抗体［ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．），１９，３２４４（２００１）］、抗ＣＤ５２抗体［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ），８９，４２８５（１９９２）］、抗ＭＡＧＥ抗体［ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ），８３，４９３（２０００）］、抗ＨＭ１．２４抗体［モレキュラー・イムノロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．），３６，３８７（１９９９）］、抗ＣＣＲ４抗体［ＷＯ０１／６４７５４、ＷＯ０３／１８６３５、ＷＯ００／４２０７４、ＷＯ９９／１５６６６、ＵＳ６２４５３３２］、抗副甲状腺ホルモン関連蛋白（ＰＴＨｒＰ）抗体［キャンサー（Ｃａｎｃｅｒ），８８，２９０９（２０００）］、抗線維芽細胞増殖因子８抗体［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ），８６，９９１１（１９８９）、ＷＯ０３／００２６０８］、抗線維芽細胞増殖因子８受容体抗体［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．），２６５，１６４５５（１９９０）］、抗上皮細胞成長因子受容体抗体［キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．），５９，１２３６（１９９９）］、抗上皮性細胞接着分子抗体［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ），７６，１４３８（１９７９）］、抗インスリン様増殖因子抗体［ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス・リサーチ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．），４０，６４７（１９９５）、ＷＯ０３／９３３１７］、抗インスリン様増殖因子受容体抗体［ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス・リサーチ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．），４０，６４７（１９９５）］、抗ＰＭＳＡ抗体［ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ），１６０，２３９６（１９９８）］、抗血管内皮細胞増殖因子抗体［キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．），５７，４５９３（１９９７）］、抗血管内皮細胞増殖因子受容体抗体［オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ），１９，２１３８（２０００）］、抗ＲＳＶ抗体［アンティバイラル・リサーチ（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．），４７，５７−７７（２０００）］、抗ＩＬ−５受容体α鎖抗体（ＵＳ６０１８０３２、ＵＳ６５３８１１１）などがあげられる。具体的な抗体名としては、ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）、キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）、ベクサー（Ｂｅｘｘａｒ）、リンフォサイド（ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ）、マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）、パノレックス（Ｐａｎｏｒｅｘ）、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）［ネイチャー・レビューズ・キャンサー（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ），１，１１８（２００１）］、ゼナパックス（Ｚｅｎａｐａｘ）、シムレクト（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ）、レミケード（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、シナジス（Ｓｙｎａｇｉｓ）、レオプロ（ＲｅｏＰｒｏ）［ヒューマン・アンティボディズ（Ｈｕｍａｎ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ），１０，１２７−１４２（２００１）］、エンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ）［エキスパート・オピニオン・オン・ファーマコセラピー（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ），２，１１３７−１１４８（２００１）］、ゾレア（Ｚｏｌａｉｒ）［レスピラトリー・メディスン（Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），９７，１２３−１２９（２００３）］などがあげられる。
本発明において、ＡＤＣＣ活性は、５１Ｃｒ遊離法、ｌａｃｔａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（ＬＤＨ）遊離法、フローサイトメトリー等によるｉｎ ｖｉｔｒｏの測定系、あるいは動物モデルを用いたｉｎ ｖｉｖｏの評価系等で測定することができる。
本発明において、抗体組成物中に含まれるＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が５０％以上である抗体組成物とともに用いられる薬剤としては、サイトカイン、抗体などの蛋白質、低分子の薬剤、生物学的応答調節物質（以下ＢＲＭと称する）などがあげられる。
サイトカインとしては、インターロイキン（ＩＬ）類、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）類、インターフェロン（ＩＦＮ）類、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）類、ケモカイン類、あるいはこれらの組み合わせがあげられる。具体的には、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ｆｒａｃｔａｌｋｉｎｅ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＳＣＦ、あるいはこれらの組み合わせがあげられる。好ましくはＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γがあげられる。
低分子の薬剤としては、アミフォスチン（エチオール）［ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ（ｅｔｈｙｏｌ）］、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）［ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ（ＤＴＩＣ）］、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）［ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ（ｎｉｔｒｏｇｅｎｍｕｓｔａｒｄ）］、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、シクロフォスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）［ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ（ＢＣＮＵ）］、ロムスチン（ＣＣＮＵ）［ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ（ＣＣＮＵ）］、ドキソルビシン（アドリアマイシン）［ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）］、ドキソルビシンリポ（ドキシル）［ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｌｉｐｏ（ｄｏｘｉｌ）］、ゲムシタビン（ゲムザール）［ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ（ｇｅｍｚａｒ）］、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシンリポ（ダウノゾーム）［ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎｌｉｐｏ（ｄａｕｎｏｘｏｍｅ）］、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、マイトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、パクリタキセル（タキソール）［ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ（ｔａｘｏｌ）］、ドセタキセル（タキソテア）［ｄｏｃｅｔａｘｅｌ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）］、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、ＣＰＴ−１１、１０−ヒドロキシ−７−エチル−カンプトテシン（ＳＮ３８）［１０−ｈｙｄｒｏｘｙ−７−ｅｔｈｙｌ−ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ（ＳＮ３８）］、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、ヒドロキシウレア（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、メスナ（ｍｅｓｎａ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｒａｎ）、メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、ペガスパラガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、ウラシルマスタード（ｕｒａｃｉｌ ｍｕｓｔａｒｄ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ニムスチン（ｎｉｍｓｔｉｎｅ）、セムスチン（ｓｅｍｕｓｔｉｎ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、トムデックス（ｔｏｍｕｄｅｘ）、アザシチジン（ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ）、ＵＦＴ、オキザロプラチン（ｏｘａｌｏｐｌａｔｉｎ）、ゲフィチニブ（イレッサ）［ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ（Ｉｒｅｓｓａ）］、イマチニブ（ＳＴＩ５７１）［ｉｍａｔｉｎｉｂ（ＳＴＩ５７１）］、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、オール−トランスレチノイン酸（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、サリドマイド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ベキサロテン（ターグレチン）［ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ（ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）］、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、アナストロゾール（アリミデックス）［ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ（Ａｌｉｍｉｄｅｘ）］、ロイプリン（ｌｅｕｐｌｉｎ）あるいはこれらの組み合わせがあげられる。好ましくは、ビンクリスチン、シクロフォスファミド、エトポシド、メトトレキセートあるいはこれらの組み合わせがあげられる。
抗体としては、上述した抗体があげられる。
本発明におけるＢＲＭとしては、ＢＣＧ、嫌気性コリネバクテリア、ムラミルジペプチド、トレハロースジミコール酸等の細菌製剤、ピラン共重合体、ＭＶＥ、ポリ Ｉ：Ｃ、ピリミジン、チモシン、チムリン、チモポエシン、ピシバニール、フコイダン、クレスチン等があげられる。
本発明の医薬の効果は、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞障害活性測定系によって調べることができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞障害活性測定系の例としては、ＡＤＣＣ活性の測定系があげられる。ＡＤＣＣ活性は、抗体の存在下で、抗原を発現する標的細胞と、ヒトあるいはその他の動物より採取した末梢血単核球、単球、マクロファージ、顆粒球等のエフェクター細胞を接触させ、障害された標的細胞の度合いを検出し、これを定量することにより測定することができる。障害された標的細胞の度合いは、５１Ｃｒ遊離法、標的細胞の酵素活性を検出する方法、フローサイトメーターによる検出法などによって検出することができる。ＡＤＣＣ活性測定系における本発明の免疫担当細胞を活性化させる物質または抗腫瘍活性を有する物質の効果は、ＡＤＣＣ活性測定系中にこれらの物質を添加するか、あるいは標的細胞、またはエフェクター細胞、またはその両者にあらかじめこれらの物質を一定期間曝露してＡＤＣＣ活性に与える影響を観察することにより、測定することができる。
また本発明の医薬の効果は、動物モデルを用いたｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を測定することによっても調べることができる。
動物モデルとしては、ヌードマウス等の免疫不全マウスにヒト癌組織由来の培養細胞株を移植した異種移植モデル、培養マウス癌細胞株を正常な免疫系を有する野生型マウスへ移植した同系移植モデルなどがあげられる。
異種移植モデルはヌードマウス等の免疫不全マウスの皮下、皮内、腹腔内、静脈内等様々な部位にヒト癌細胞株を移植することにより作製することができる。
上記動物モデルを用いて抗体の単独投与、免疫担当細胞を活性化させる物質または抗腫瘍活性を有する物質の単独投与の効果と、本発明の医薬の効果とを比較することにより、本発明の医薬の抗腫瘍効果を評価することができる。
本発明の医薬は、単独で投与することも可能ではあるが、通常は薬理学的に許容される一つあるいはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られる任意の方法により製造した医薬製剤として提供するのが望ましい。
投与経路は、治療に際して最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口投与、または口腔内、気道内、直腸内、皮下、筋肉内および静脈内等の非経口投与をあげることができ、蛋白質製剤の場合、望ましくは静脈内投与をあげることができる。
投与形態としては、噴霧剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤、軟膏、テープ剤等があげられる。
経口投与に適当な製剤としては、乳剤、シロップ剤、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤等があげられる。
乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビトール、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を添加剤として用いて製造できる。
カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール等の賦形剤、デンプン、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を添加剤として用いて製造できる。
非経口投与に適当な製剤としては、注射剤、座剤、噴霧剤等があげられる。
注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液、あるいは両者の混合物からなる担体等を用いて調製される。
座剤はカカオ脂、水素化脂肪またはカルボン酸等の担体を用いて調製される。
また、噴霧剤は該医薬そのもの、ないしは受容者の口腔および気道粘膜を刺激せず、かつ該医薬を微細な粒子として分散させ吸収を容易にさせる担体等を用いて調製される。
担体として具体的には乳糖、グリセリン等が例示される。該医薬および用いる担体の性質により、エアロゾル、ドライパウダー等の製剤が可能である。また、これらの非経口剤においても経口剤で添加剤として例示した成分を添加することもできる。
投与量または投与回数は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重等により異なるが、通常成人１回当たり抗体量として０．１〜２０ｍｇ／ｋｇである。抗体と併用する薬剤は、単独で臨床に用いられる場合の投与量と同用量またはそれより少ない用量である。
第１図は、ＫＭ２７６０−１とＫＭ３０６０のＡＤＣＣ活性に対する各種サイトカインの増強効果を示す。縦軸は細胞障害活性（％）を表す。■はサイトカイン非添加、□はＩＬ−２添加、斜線はＩＬ−１５添加時の細胞障害活性をそれぞれ表す。
第２図は、ＫＭ３０６５とＲｉｔｕｘａｎのＡＤＣＣ活性に対する各種サイトカインの増強効果を示す。縦軸は細胞障害活性（％）を表す。図において■はサイトカイン非添加、□はＩＬ−２添加、斜線はＩＬ−１５添加時の細胞障害活性をそれぞれ表す。
第３図は、ＫＭ３０６５とＲｉｔｕｘａｎのＡＤＣＣ活性に対する各種サイトカインの増強効果を示す。縦軸は細胞障害活性（％）を表す。図において■はサイトカイン非添加、□はＩＦＮ−α添加、斜線はＩＦＮ−γ添加時の細胞障害活性をそれぞれ表す。
以下、本発明を詳細に説明する。本願は、２００３年１２月４日に出願された日本国特許出願２００３−４０６５８９号の優先権を主張するものであり、当該特許出願の明細書及び／または図面に記載される内容を包含する。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞障害活性における抗ＣＣＲ４抗体とサイトカインの併用効果
ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞障害活性における抗ＣＣＲ４ヒト型キメラ抗体ＫＭ２７６０−１およびＫＭ３０６０（ＷＯ０２／３１１４０）とサイトカインの併用効果を以下の方法により測定した。
ＫＭ２７６０−１はラットミエローマ細胞株ＹＢ２／０細胞に抗ＣＣＲ４キメラ抗体発現株を導入して得られた細胞株ＫＭ２７６０−１＃５８−３５−１６より生産された抗ＣＣＲ４キメラ抗体である。ＫＭ２７６０−１＃５８−３５−１６株はレクチン耐性能を有し、ＫＭ２７６０−１の全糖鎖中のフコースが結合しない糖鎖含量は８７％である。一方ＫＭ３０６０はＣＨＯ／ＤＧ４４細胞株に抗ＣＣＲ４キメラ抗体発現株を導入して得られた細胞株５−０３より生産された抗ＣＣＲ４キメラ抗体である。ＫＭ３０６０はレクチン耐性能を有さず、ＫＭ３０６０の全糖鎖中のフコースが結合しない糖鎖含量は８％である。ＫＭ２７６０−１とＫＭ３０６０は同じアミノ酸配列を有し、抗原結合活性も同等である。
（ａ）エフェクター細胞溶液の調製
健常人静脈血５０ｍＬを採取し、ヘパリンナトリウム（清水製薬社製）０．５ｍＬを加え穏やかに混ぜた。これをＭＯＮＯ−ＰＯＬＹ分離溶液（大日本製薬株式会社製）を用いて使用説明書に従い、遠心分離（４００ｇ、２０分間）して単核球層を分離した。ＲＰＭＩ１６４０−ＦＣＳ（５）培地で３回遠心分離して洗浄後、同培地を用いて３×１０６細胞／ｍＬの濃度で再懸濁し、エフェクター細胞溶液とした。
（ｂ）エフェクター細胞のサイトカインによる刺激
上記（ａ）で得られたエフェクター細胞溶液を５０μＬずつ、９６穴Ｕ底プレート（Ｆａｌｃｏｎ社製）に分注した。さらにＲＰＭＩ１６４０−ＦＣＳ（５）で希釈した以下の溶液を５０μＬずつ添加し、５％ＣＯ２インキュベーター内にて３日間静置した。
（１）ＲＰＭＩ１６４０−ＦＣＳ（５）のみ（サイトカイン非添加コントロール）
（２）ＩＬ−２（ペプロテック社製）２ｎｇ／ｍＬ
（３）ＩＬ−１５（ペプロテック社製）２ｎｇ／ｍＬ
（ｃ）標的細胞溶液の調製
Ｇ４１８（ナカライテスク社製）を０．５ｍｇ／ｍＬで含むＲＰＭＩ１６４０−ＦＣＳ（１０）培地（ＦＣＳを１０％含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社製））で培養したＣＣＲ４／ＥＬ４細胞（ＣＣＲ４遺伝子を導入したマウス胸腺腫細胞、ＷＯ０１／６４７５４）を遠心分離操作及び懸濁によりＲＰＭＩ１６４０−ＦＣＳ（５）培地（ＦＣＳを５％含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社製））で洗浄した後、ＲＰＭＩ１６４０−ＦＣＳ（５）培地によって、２×１０５細胞／ｍＬに調製し、標的細胞溶液とした。
（ｄ）細胞障害活性の測定
（ｂ）で調製した９６ウェルＵ字底プレートの各ウェルに（ｃ）で調製した標的細胞溶液の５０μＬ（１×１０４細胞／ウェル）を分注した。このときエフェクター細胞と標的細胞の比は１５：１となる。更に、ＫＭ２７６０−１、あるいはＫＭ３０６０を各最終濃度１ｎｇ／ｍＬあるいは１００ｎｇ／ｍＬとなるように加えて全量を２００μＬとし、３７℃で４時間反応させた。反応後、プレートを遠心分離し、上清中の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）活性を、ＣｙｔｏＴｏｘ９６ Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を用いて、添付の説明書にしたがって吸光度データを取得することで測定した。標的細胞自然遊離の吸光度データは、エフェクター細胞溶液、抗体溶液の代わりに培地のみを用いて、また、エフェクター細胞自然遊離の吸光度データは、標的細胞溶液、抗体溶液の代わりに培地のみを用いて、上記と同様の操作を行うことで取得した。標的細胞全遊離の吸光度データは、抗体溶液、エフェクター細胞溶液の代わりに培地を用い、反応終了４５分前に１５μＬの９％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００溶液を添加し、上記と同様の操作を行い、上清のＬＤＨ活性を測定することにより求めた。ＡＤＣＣ活性は次式により求めた。
Figure 2005053742
第１図に結果を図示した。サイトカイン非添加時のＫＭ２７６０−１のＡＤＣＣ活性はＫＭ３０６０のＡＤＣＣ活性よりも高いが、サイトカインの添加によりさらに増強された。この結果は、抗体組成物中に含まれるＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が５０％以上である抗体組成物の高いＡＤＣＣ活性は、サイトカインによってさらに上昇することを示す。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞障害活性における抗ＣＤ２０抗体とサイトカインの併用効果
ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞障害活性における抗ＣＤ２０ヒト型キメラ抗体ＫＭ３０６５（ＷＯ０３／５５９９３）および市販の抗ＣＤ２０ヒト型キメラ抗体Ｒｉｔｕｘａｎ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社製）とサイトカインの併用効果を実施例１に記載の方法により測定した。
サイトカインはＩＬ−２、ＩＬ−１５（いずれもＰｅｐｒｏｔｅｃｈ社製、終濃度１ｎｇ／ｍＬ）、ＩＦＮ−α（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製、終濃度１００ｎｇ／ｍＬ）、ＩＦＮ−γ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製、終濃度１００ｎｇ／ｍＬ）を用いた。ＫＭ３０６５はラットミエローマ細胞株ＹＢ２／０細胞に抗ＣＤ２０キメラ抗体発現株を導入して得られた細胞株ＫＭ３０６５より生産された抗ＣＤ２０キメラ抗体である。ＫＭ３０６５株はレクチン耐性能を有し、ＫＭ３０６５の全糖鎖中のフコースが結合しない糖鎖含量は９６％である。一方Ｒｉｔｕｘａｎの全糖鎖中のフコースが結合しない糖鎖含量は６％である。ＫＭ３０６５とＲｉｔｕｘａｎは同じアミノ酸配列を有し、抗原結合活性も同等である。
第２図および第３図に結果を図示した。サイトカイン非添加時のＫＭ３０６５のＡＤＣＣ活性はＲｉｔｕｘａｎのＡＤＣＣ活性よりも高いが、サイトカインの添加によりさらに増強された。この結果は、抗体組成物中に含まれるＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が５０％以上である抗体組成物の高いＡＤＣＣ活性は、サイトカインによってさらに上昇することを示す。
抗体組成物中に含まれるＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が５０％以上である抗体組成物と少なくとも１種類の薬剤とを用いる医薬は、高い治療効果を有することが期待される。

Claims (14)

  1. 抗体組成物中に含まれるＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が５０％以上である抗体組成物と、少なくとも１種類の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
  2. 抗体組成物中に含まれるＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が５０％以上である抗体組成物と、少なくとも１種類の薬剤とを併用して投与するための医薬。
  3. 抗体組成物中に含まれるＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が５０％以上である抗体組成物と、少なくとも１種類の薬剤とを同時に又は逐次的に投与するための医薬。
  4. 抗体組成物中に含まれるＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が５０％以上である抗体組成物を単独で投与した場合よりも、高い治療効果を示すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
  5. 高い治療効果を示すことが、高い抗体依存性細胞障害活性を示すことである、請求項４記載の医薬。
  6. 抗体組成物が、Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位とフコースの１位がα結合した糖鎖構造を認識するレクチンに耐性を有する細胞から生産される抗体組成物である請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。
  7. 抗体組成物が、抗体組成物中に含まれるＦｃ領域に結合する全Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖である抗体組成物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
  8. フコースが結合していない糖鎖が、該フコースの１位がＮ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位にα結合していない糖鎖である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬。
  9. 抗体組成物が、Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位にフコースの１位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素のゲノム遺伝子がノックアウトされた細胞から生産された抗体組成物である、請求項７または８記載の医薬。
  10. Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位にフコースの１位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素が、α１，６−フコシルトランスフェラーゼである請求項９記載の医薬。
  11. 薬剤が、蛋白質、低分子の薬剤および生物学的応答調節剤からなる群から選ばれる物質である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬。
  12. 蛋白質が、サイトカインまたは抗体である、請求項１１記載の医薬。
  13. サイトカインが、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２およびＩＬ−１５から選ばれるサイトカインである請求項１２に記載の医薬。
  14. 医薬が、腫瘍を伴う疾患に対する治療薬である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬。
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