CN116568824A

CN116568824A - 淋巴瘤的诊断和治疗方法

Info

Publication number: CN116568824A
Application number: CN202180056681.1A
Authority: CN
Inventors: J·N·保尔森; A·查齐
Original assignee: Genentech Inc
Current assignee: Genentech Inc
Priority date: 2020-08-03
Filing date: 2021-08-03
Publication date: 2023-08-08
Also published as: JP2023536602A; WO2022031749A1; EP4189121A1; US20230348995A1

Abstract

本发明提供了用于治疗淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如，非霍奇金淋巴瘤，例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的诊断方法、治疗方法和组合物。本发明至少部分地基于以下发现：巨噬细胞生物标志物和Th2生物标志物可用于鉴别、诊断或预测用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的疗效的方法中。

Description

淋巴瘤的诊断和治疗方法

序列表

本申请含有序列表，所述序列表已经以ASCII格式以电子方式提交并且以全文引用的方式并入本文中。所述ASCII副本创建于2021年8月3日，命名为50474_212WO2_Sequence_Listing_08_03_21_ST25，并且大小为15,672个字节。

技术领域

本发明涉及使用抗CD20抗体治疗淋巴瘤的诊断和治疗方法。还提供了相关测定和试剂盒。

背景技术

在美国，预计淋巴瘤在2020年导致大约20,000人死亡，并且引起大约85,000例新发癌症病例。尽管在淋巴瘤的治疗方面已经取得了重大进展，但5年生存率仅为大约73％。

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)类型。包含I型抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗加环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和***(CHOP)的免疫化疗是针对既往未经治疗的晚期疾病患者的标准护理治疗。尽管针对DLBCL的一线治疗可能治愈，但许多患者无反应或最终复发。

因此，对用于治疗DLBCL患者的改善的诊断和治疗方法存在未满足的需求。

发明内容

本发明涉及在鉴别、诊断或预测用抗CD20抗体(例如，II型(例如，奥妥珠单抗)或I型(例如，利妥昔单抗)抗CD20抗体)治疗的诊断方法、治疗方法和组合物治疗淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的疗效的方法中使用巨噬细胞生物标志物或Th2生物标志物。

在第一方面，本发明的特征在于一种鉴别、诊断和/或预测患有淋巴瘤的患者是否可能受益于包含抗CD20抗体的治疗的方法，该方法包括测量来自该患者的样品中的巨噬细胞生物标志物，其中该样品中的该巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平，则将该患者鉴别、诊断和/或预测为可能受益于包含抗CD20抗体的治疗的患者。

在第二方面，本发明的特征在于一种为患有淋巴瘤的患者选择疗法的方法，该方法包括测量来自该患者的样品中的巨噬细胞生物标志物，其中该样品中的该巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平，则将该患者鉴别为可能受益于包含抗CD20抗体的治疗的患者。

在第一方面或第二方面的一些实施例中，患者在样品中具有高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平的巨噬细胞生物标志物，并且该方法进一步包括向患者施用有效量的抗CD20抗体。

在第三方面，本发明的特征在于一种治疗患有淋巴瘤的患者的方法，该方法包括：(a)测量来自该患者的样品中的巨噬细胞生物标志物，其中该样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平，以及(b)基于在步骤(a)中测量的巨噬细胞生物标志物，向该患者施用有效量的抗CD20抗体。

在第四方面，本发明的特征在于一种治疗患有淋巴瘤的患者的方法，该方法包括向患者施用有效量的抗CD20抗体，其中在该治疗之前，来自该患者的样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平已经被确定为高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平。

在第五方面，本发明的特征在于一种治疗患有淋巴瘤并且在来自患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平的该患者的方法，其包括向该患者施用有效量的抗CD20抗体。

在第一方面、第二方面、第三方面、第四方面和第五方面中的任一者的一些实施例中，参考巨噬细胞生物标志物量或水平为预先指定的巨噬细胞生物标志物量或水平。

在第一方面、第二方面、第三方面、第四方面和第五方面中的任一者的一些实施例中，参考巨噬细胞生物标志物量或水平为参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平。在一些实施例中，参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平为参考群体的巨噬细胞生物标志物的中位量或水平。在一些实施例中，参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在参考群体的第25百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。在一些实施例中，参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在参考群体的第50百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。在一些实施例中，参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在参考群体的第75百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。在一些实施例中，参考群体为患有淋巴瘤的患者的群体。在一些实施例中，患有淋巴瘤的患者的群体先前用抗CD20抗体治疗过。在一些实施例中，参考巨噬细胞生物标志物量或水平为开始用抗CD20抗体治疗之前的参考群体的巨噬细胞生物标志物的量或水平。在一些实施例中，参考巨噬细胞生物标志物量或水平将参考群体明显区分为已受益于用抗CD20抗体治疗的第一组患者和尚未受益于用抗CD20抗体治疗的第二组患者。

在第一方面、第二方面、第三方面、第四方面和第五方面中的任一者的一些实施例中，参考巨噬细胞生物标志物量或水平为通过基因表达所测量的巨噬细胞的量。在一些实施例中，巨噬细胞的量在约0％至约30.7％之间。

在第一方面或第二方面的一些实施例中，受益为无进展生存期(PFS)的延长。

在第一方面或第二方面的一些实施例中，受益为总生存期(OS)的增加。

在第三方面、第四方面和第五方面中的任一者的一些实施例中，该方法进一步包括实现PFS或OS的改善。

在第一方面、第二方面、第三方面、第四方面和第五方面中的任一者的一些实施例中，巨噬细胞生物标志物为一个或多个M1巨噬细胞基因特征组的M1巨噬细胞基因特征组评分的平均值。在一些实施例中，每个M1巨噬细胞基因特征组评分为M1巨噬细胞基因特征组的一种或多种基因的表达水平的平均值。在一些实施例中，每个M1巨噬细胞基因特征组评分为M1巨噬细胞基因特征组的一种或多种基因的归一化表达水平的平均值。在一些实施例中，所述一个或多个M1巨噬细胞基因特征组为：(a)ACP2、ABCD1、C1QA、FDX1、CCL22、CD163、SCAMP2、ADAMDEC1、ARL8B和HAMP；(b)ACP2、ABCD1、FDX1、CCL8、CCL22、CD163、ADAMDEC1、TREM2和HAMP；(c)ACP2、ADRA2B、ALCAM、ABCD1、ATOX1、ATP6V0C、ATP6V1E1、BLVRA、C1QA、CD48、CD63、CLCN7、TPP1、CLTC、CCR1、CMKLR1、SLC31A1、COX5B、FCER1G、FDX1、FOLR2、FPR3、FTL、HEXB、HK3、IL10、IL12B、ITGAE、LAIR1、CXCL9、MMP19、NARS、NDUFS2、P2RX7、PDCL、MAPK13、PTGIR、PTPRA、RELA、CCL7、CCL8、CCL19、CCL22、SRC、STX4、TCEB1、TFRC、AGPS、MARCO、SNX3、CD84、USP14、ITGB1BP1、ATP6V1F、TRIP4、CD163、CIAO1、WTAP、ARHGEF11、ABI1、SCAMP2、ACTR2、BCAP31、ZMPSTE24、BCKDK、EXOC5、STIP1、UQCR11、SDS、LILRB4、OGFR、TFEC、FKBP15、DNAJC13、TDRD7、STX12、IL17RA、ABTB2、FAM32A、SIGLEC7、SIGLEC9、ADAMDEC1、CECR5、SLC25A24、NRBP1、MS4A4A、TREM2、OTUD4、PQLC2、HAUS2、ARL8B、NECAP2、WDR11、ZC3H15、CCDC47、UTP3、MRS2、HAMP、MRPL40、VPS33A、CORO7、LIMD2、TMX1、DOT1L、ADO和ADCK2；(d)ACP2、ADRA2B、ALCAM、TSPO、C3AR1、DAGLA、CALR、CHIT1、CYBB、CYC1、CYP19A1、DLAT、FCER1G、GP1BA、GPD1、IFNAR1、IL10、KCNJ5、KIFC3、MT2A、MYBPH、MYH11、MYO7A、P2RX7、PRDX1、RAB3IL1、RNH1、MRPL12、CCL1、CCL7、CCL8、CCL24、SRC、VIM、RRP1、MARCO、S1PR2、AP1M2、ACTR3、LILRB1、AFG3L2、SDS、LILRB4、EMILIN1、VSIG4、HSPB7、COQ2、ADAMDEC1、CECR5、WSB2、SLAMF8、DNASE2B、CLPB、MFSD7和ADCK2；(e)ACP2、ADCY3、ADRA2B、ALCAM、TSPO、C1QA、C1QB、C3AR1、DAGLA、CD63、CHIT1、CMKLR1、SLC31A1、CSF1、CSF1R、CYBB、CYC1、CYP19A1、FANCE、FCER1G、FDX1、FPR3、FTL、GP1BA、GPD1、HEXB、IL10、KCNJ1、KCNJ5、KIFC3、LAMP1、MMP19、MSR1、MT2A、MYBPH、MYO7A、P2RX7、PRDX1、RAB3IL1、MRPL12、CCL1、CCL7、CCL8、CCL18、CCL19、CCL24、SLC6A12、SPR、SRC、RRP1、MARCO、PKD2L1、S1PR2、CD163、LONP1、AP1M2、IGSF6、LILRB1、SDS、LILRB4、EMILIN1、VSIG4、TFEC、PHLDB1、CYFIP1、FKBP15、NCAPH、MYOF、HSPB7、ADAMDEC1、GLRX2、NDUFAF1、SPG21、MS4A4A、ATP6V1D、ATP6V1H、TREM2、PQLC2、TMEM70、PLEKHB2、TMEM33、SLAMF8、HAMP、DNASE2B、MYOZ1、LONRF3、CLPB、MFSD7和ADCK2；和/或(f)ACP2、ADCY3、ADRA2B、ALCAM、ABCD1、ANXA2、ATP6V1A、C1QA、C1QB、C3AR1、DAGLA、CD80、CD63、CHIT1、CMKLR1、SLC31A1、CSF1、CSF1R、CYBB、CYC1、CYP19A1、FANCE、FDX1、FPR2、FPR3、GPD1、HEXB、KCNJ1、KCNJ5、KIFC3、MMP19、MSR1、MT2A、MYBPH、P2RX7、MAPK13、S100A11、CCL1、CCL7、CCL8、CCL18、CCL19、CCL22、CCL24、SLC1A2、SLC6A12、SLC11A1、SIGLEC1、SRC、TIE1、MARCO、HYAL2、CD163、LONP1、IGSF6、LILRB1、CD300C、SDS、LILRB4、EMILIN1、VSIG4、PHLDB1、NCAPH、CLEC4E、MYOF、HSPB7、ADAMDEC1、GLRX2、MS4A4A、ATP6V1H、TREM2、TMEM70、TMEM33、KCNK13、SLAMF8、HAMP、DNASE2B、MYOZ1、MFSD7、ADO、ADCK2和TBC1D16。

在第一方面、第二方面、第三方面、第四方面和第五方面中的任一者的一些实施例中，巨噬细胞生物标志物为一个或多个巨噬细胞基因特征组的巨噬细胞基因特征组评分的平均值。在一些实施例中，每个巨噬细胞基因特征组评分为巨噬细胞基因特征组的一种或多种基因的表达水平的平均值。在一些实施例中，每个巨噬细胞基因特征组评分为巨噬细胞基因特征组的一种或多种基因的归一化表达水平的平均值。在一些实施例中，所述一个或多个巨噬细胞基因特征组为表2中的巨噬细胞基因特征组中的任一者。

在第一方面、第二方面、第三方面、第四方面和第五方面中的任一者的一些实施例中，巨噬细胞生物标志物为基因表达值。在一些实施例中，基因表达值为中位基因表达值。在一些实施例中，基因表达值使用基因特征矩阵来测量。在一些实施例中，基因特征矩阵包含以下基因：CD200、KLHL14、TCL1A、NRG1、EOMES、PPP2R2B、RNF165、WNT7A、CCR4、PDGFD、EBF1、FCGBP、PCDH9、MLC1、TSHZ2、S1PR5、NCALD、LAYN、GCNT4、FASLG、TRAT1、ADAM6、GUCY1A3、LRRC4、TSPAN18、SBK1、ICOS、BTNL8、WNT5B、AUTS2、SH2D2A、ADGRG3、PNOC、SPIB、VPREB3、DPEP3、MME、ZBTB16、FOXP3、SEMA3G、CD8A、TOGARAM2、COLGALT2、ABCB1、STAP1、SAMD3、FAM46C、BLK、CTLA4、CD19、REPS2、RTKN2、POU2AF1、DAPK2、PYHIN1、NLRC3、GATM、KLRD1、AFF3、FCRLA、AATBC、REM2、YPEL1、TXK、CD8B、P2RX5、CEACAM1、BCL11A、ABCB4、CD5、HPGD、BLNK、PLCL1、HPSE、SLFN13、HOPX、CD1D、GNG7、TCF4、BANK1、FHIT、FCMR、GNG2、GFRA2、KBTBD11、RALGPS2、TSPOAP1、PLEKHF1、MEF2C、MAOA、TTYH2、HLA-DOB、DGAT2、FXYD6、TMCC3、MGAM、TTC38、LRRC32、ARHGAP24、STAT4、SLC7A8、CD72、FZD1、GK5、DYSF、PLTP、SMARCD3、FAM160B1、PDPN、AKAP2、ACVRL1、KCNJ15、ALDH1A2、ENPP2、COLEC12、PTGS1、TMEM170B、TREM2、ECM1、SLC1A3、ABHD5、MS4A4A、CLIC2、IL1R1、SLC2A6、GAS7、RNF144B、SLC6A12、FPR2、ADAM28、GRK3、KDM1B、MATK、LMO2、CFB、CCRL2、CLEC4A、LILRA2、ACE、NUPR1、CISH、EREG、ADAMDEC1、RNASE6、CXCL3、VSIG4、CXCL2、CD86、LILRB4、SERPING1、SQOR、INHBA和ICAM1；或CD200、KLHL14、TCL1A、NRG1、CYP4F3、EOMES、PPP2R2B、RNF165、WNT7A、CCR4、PDGFD、EBF1、FCGBP、PCDH9、MLC1、TSHZ2、S1PR5、NCALD、LAYN、CD248、GCNT4、FASLG、TRAT1、ADAM6、GUCY1A3、LRRC4、TSPAN18、SBK1、ICOS、BTNL8、WNT5B、AUTS2、SH2D2A、ADGRG3、PNOC、SPIB、VPREB3、DPEP3、MME、ZBTB16、FOXP3、SEMA3G、CD8A、TOGARAM2、COLGALT2、ABCB1、STAP1、SAMD3、FAM46C、BLK、CTLA4、CD19、REPS2、RTKN2、POU2AF1、DAPK2、PYHIN1、NLRC3、GATM、KLRD1、AFF3、FCRLA、AATBC、REM2、YPEL1、TXK、CD8B、P2RX5、CEACAM1、BCL11A、NINJ2、ABCB4、CD5、HAL、HPGD、BLNK、PLCL1、CEP19、HPSE、SLFN13、HOPX、CD1D、GNG7、TMEM154、TCF4、BANK1、FHIT、FCMR、GNG2、GFRA2、KBTBD11、TECPR2、RALGPS2、TSPOAP1、PLEKHF1、MEF2C、MAOA、TTYH2、HLA-DOB、NRGN、DGAT2、FXYD6、TMCC3、MGAM、TTC38、LRRC32、ARHGAP24、PPP1R3B、STAT4、SLC7A8、CD72、FZD1、GK5、DYSF、PLTP、SMARCD3、FAM160B1、PDPN、AKAP2、ACVRL1、KCNJ15、CD36、ALDH1A2、ENPP2、COLEC12、PTGS1、TMEM170B、DOCK5、TREM2、C5AR2、ECM1、SLC1A3、ABHD5、MS4A4A、CLIC2、IL1R1、SLC2A6、GAS7、RNF144B、SLC6A12、FPR2、ADAM28、GRK3、KDM1B、MATK、LMO2、CFB、CCRL2、CLEC4A、TLR4、LILRA2、ACE、TLR1、LRRK2、LY96、NUPR1、CISH、CSTA、EREG、ADAMDEC1、RNASE6、CXCL3、VSIG4、CXCL2、CD86、LILRB4、SERPING1、SQOR、INHBA和ICAM1。在一些实施例中，基因特征矩阵由以下基因组成：CD200、KLHL14、TCL1A、NRG1、EOMES、PPP2R2B、RNF165、WNT7A、CCR4、PDGFD、EBF1、FCGBP、PCDH9、MLC1、TSHZ2、S1PR5、NCALD、LAYN、GCNT4、FASLG、TRAT1、ADAM6、GUCY1A3、LRRC4、TSPAN18、SBK1、ICOS、BTNL8、WNT5B、AUTS2、SH2D2A、ADGRG3、PNOC、SPIB、VPREB3、DPEP3、MME、ZBTB16、FOXP3、SEMA3G、CD8A、TOGARAM2、COLGALT2、ABCB1、STAP1、SAMD3、FAM46C、BLK、CTLA4、CD19、REPS2、RTKN2、POU2AF1、DAPK2、PYHIN1、NLRC3、GATM、KLRD1、AFF3、FCRLA、AATBC、REM2、YPEL1、TXK、CD8B、P2RX5、CEACAM1、BCL11A、ABCB4、CD5、HPGD、BLNK、PLCL1、HPSE、SLFN13、HOPX、CD1D、GNG7、TCF4、BANK1、FHIT、FCMR、GNG2、GFRA2、KBTBD11、RALGPS2、TSPOAP1、PLEKHF1、MEF2C、MAOA、TTYH2、HLA-DOB、DGAT2、FXYD6、TMCC3、MGAM、TTC38、LRRC32、ARHGAP24、STAT4、SLC7A8、CD72、FZD1、GK5、DYSF、PLTP、SMARCD3、FAM160B1、PDPN、AKAP2、ACVRL1、KCNJ15、ALDH1A2、ENPP2、COLEC12、PTGS1、TMEM170B、TREM2、ECM1、SLC1A3、ABHD5、MS4A4A、CLIC2、IL1R1、SLC2A6、GAS7、RNF144B、SLC6A12、FPR2、ADAM28、GRK3、KDM1B、MATK、LMO2、CFB、CCRL2、CLEC4A、LILRA2、ACE、NUPR1、CISH、EREG、ADAMDEC1、RNASE6、CXCL3、VSIG4、CXCL2、CD86、LILRB4、SERPING1、SQOR、INHBA和ICAM1。在一些实施例中，基因特征矩阵用于确定巨噬细胞的数量。在一些实施例中，基因特征矩阵用于确定M1巨噬细胞的数量。

在第一方面、第二方面、第三方面、第四方面和第五方面中的任一者的一些实施例中，巨噬细胞生物标志物为M1巨噬细胞的量。在一些实施例中，M1巨噬细胞的量经直接或间接测量。在一些实施例中，M1巨噬细胞的量使用流式细胞术、空间转录组学、空间蛋白质组学或它们的组合来直接测量。在一些实施例中，M1巨噬细胞的量使用核酸或蛋白质来间接测量。在一些实施例中，核酸使用RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来测量。在一些实施例中，M1巨噬细胞的量使用标记基因方法或解卷积方法来测量。在一些实施例中，标记基因方法使用xCell。在一些实施例中，解卷积方法使用quanTIseq。

在第一方面、第二方面、第三方面、第四方面和第五方面中的任一者的一些实施例中，来自患者的样品中的巨噬细胞生物标志物使用核酸或蛋白质来测量。在一些实施例中，来自患者的样品中的巨噬细胞生物标志物使用核酸表达水平来确定。在一些实施例中，核酸表达水平通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来确定。在一些实施例中，核酸表达水平为mRNA表达水平。在一些实施例中，mRNA表达水平通过RNA-seq来确定。

在第一方面、第二方面、第三方面、第四方面和第五方面中的任一者的一些实施例中，样品为组织样品、肿瘤样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。在一些实施例中，样品为组织样品。在一些实施例中，组织样品为肿瘤组织样品。在一些实施例中，肿瘤组织样品含有肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、癌旁正常组织(NAT)细胞或它们的组合。在一些实施例中，肿瘤组织样品为活组织切片。在一些实施例中，样品为存档样品、新鲜样品或冷冻样品。

在第一方面、第二方面、第三方面、第四方面和第五方面中的任一者的一些实施例中，淋巴瘤为惰性淋巴瘤。

在第一方面、第二方面、第三方面、第四方面和第五方面中的任一者的一些实施例中，淋巴瘤为B细胞淋巴瘤。在一些实施例中，B细胞淋巴瘤为生发中心源性B细胞淋巴瘤。在一些实施例中，B细胞淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤(NHL)。在第一方面、第二方面、第三方面、第四方面和第五方面中的任一者的一些实施例中，淋巴瘤为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴性细胞白血病(CLL)或边缘区淋巴瘤(MZL)。在一些实施例中，淋巴瘤为DLBCL。在一些实施例中，DLBCL为DLBCL的生发中心B细胞样(GCB)或活化B细胞样(ABC)细胞来源亚组。在第一方面、第二方面、第三方面、第四方面和第五方面中的任一者的一些实施例中，淋巴瘤为CD20阳性淋巴瘤。在第一方面、第二方面、第三方面、第四方面和第五方面中的任一者的一些实施例中，抗CD20抗体为I型抗CD20抗体或II型抗CD20抗体。在一些实施例中，抗CD20抗体为II型抗CD20抗体。在一些实施例中，II型抗CD20抗体包含以下互补决定区(CDR)：(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)CDR-H2，其具有SEQ IDNO:2的氨基酸序列；(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)CDR-L1，其具有SEQID NO:4的氨基酸序列；(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列。在一些实施例中，II型抗CD20抗体包括：VH结构域，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；和VL结构域，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。在一些实施例中，II型抗CD20抗体包含以下CDR：(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列；(b)CDR-H2，其具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列；(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列。在一些实施例中，II型抗CD20抗体包括：VH结构域，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；和VL结构域，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。在一些实施例中，II型抗CD20抗体为奥妥珠单抗。在一些实施例中，抗CD20抗体为I型抗CD20抗体。在一些实施例中，I型抗CD20抗体包含以下CDR：(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列；(b)CDR-H2，其具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列；(c)CDR-H3，其具有SEQ IDNO:13的氨基酸序列；(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列；(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列；和(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列。在一些实施例中，I型抗CD20抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；和VL结构域，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。在一些实施例中，I型抗CD20抗体为利妥昔单抗。

在第三方面、第四方面和第五方面中任一者的一些实施例中，该方法进一步包括向患者施用有效量的另外的治疗剂。在一些实施例中，另外的治疗剂为以下中的一者或多者：化疗剂、抗肿瘤剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。在一些实施例中，另外的治疗剂为化疗剂。在一些实施例中，化疗剂为环磷酰胺、多柔比星、长春新碱或***。在一些实施例中，化疗剂为环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和***。

在第一方面、第二方面、第三方面、第四方面和第五方面中任一者的一些实施例中，患者先前尚未对淋巴瘤进行治疗。

在第一方面、第二方面、第三方面、第四方面和第五方面中任一者的一些实施例中，患者先前尚未施用抗CD20抗体。

在第六方面，本发明的特征在于一种抗CD20抗体在制造用于治疗淋巴瘤的药物中的用途，该抗CD20抗体用于治疗来自患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平的该患者。

在第六方面的一些实施例中，参考巨噬细胞生物标志物量或水平为预先指定的巨噬细胞生物标志物量或水平。

在第六方面的一些实施例中，参考巨噬细胞生物标志物量或水平为参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平。在一些实施例中，参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平为参考群体的巨噬细胞生物标志物的中位量或水平。在一些实施例中，参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在参考群体的第25百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。在一些实施例中，参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在参考群体的第50百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。在一些实施例中，参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在参考群体的第75百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。在一些实施例中，参考群体为患有淋巴瘤的患者的群体。在一些实施例中，患有淋巴瘤的患者的群体先前用抗CD20抗体治疗过。在一些实施例中，参考巨噬细胞生物标志物量或水平为开始用抗CD20抗体治疗之前的参考群体的巨噬细胞生物标志物的量或水平。在一些实施例中，参考巨噬细胞生物标志物量或水平将参考群体明显区分为已受益于用抗CD20抗体治疗的第一组患者和尚未受益于用抗CD20抗体治疗的第二组患者。在一些实施例中，巨噬细胞的量在约0％至约30.7％之间。

在第六方面的一些实施例中，治疗实现PFS或OS的改善。

在第六方面的一些实施例中，巨噬细胞生物标志物为一个或多个M1巨噬细胞基因特征组的M1巨噬细胞基因特征组评分的平均值。在一些实施例中，每个M1巨噬细胞基因特征组评分为M1巨噬细胞基因特征组的一种或多种基因的表达水平的平均值。在一些实施例中，每个M1巨噬细胞基因特征组评分为M1巨噬细胞基因特征组的一种或多种基因的归一化表达水平的平均值。在一些实施例中，所述一个或多个M1巨噬细胞基因特征组为：(a)ACP2、ABCD1、C1QA、FDX1、CCL22、CD163、SCAMP2、ADAMDEC1、ARL8B和HAMP；(b)ACP2、ABCD1、FDX1、CCL8、CCL22、CD163、ADAMDEC1、TREM2和HAMP；(c)ACP2、ADRA2B、ALCAM、ABCD1、ATOX1、ATP6V0C、ATP6V1E1、BLVRA、C1QA、CD48、CD63、CLCN7、TPP1、CLTC、CCR1、CMKLR1、SLC31A1、COX5B、FCER1G、FDX1、FOLR2、FPR3、FTL、HEXB、HK3、IL10、IL12B、ITGAE、LAIR1、CXCL9、MMP19、NARS、NDUFS2、P2RX7、PDCL、MAPK13、PTGIR、PTPRA、RELA、CCL7、CCL8、CCL19、CCL22、SRC、STX4、TCEB1、TFRC、AGPS、MARCO、SNX3、CD84、USP14、ITGB1BP1、ATP6V1F、TRIP4、CD163、CIAO1、WTAP、ARHGEF11、ABI1、SCAMP2、ACTR2、BCAP31、ZMPSTE24、BCKDK、EXOC5、STIP1、UQCR11、SDS、LILRB4、OGFR、TFEC、FKBP15、DNAJC13、TDRD7、STX12、IL17RA、ABTB2、FAM32A、SIGLEC7、SIGLEC9、ADAMDEC1、CECR5、SLC25A24、NRBP1、MS4A4A、TREM2、OTUD4、PQLC2、HAUS2、ARL8B、NECAP2、WDR11、ZC3H15、CCDC47、UTP3、MRS2、HAMP、MRPL40、VPS33A、CORO7、LIMD2、TMX1、DOT1L、ADO和ADCK2；(d)ACP2、ADRA2B、ALCAM、TSPO、C3AR1、DAGLA、CALR、CHIT1、CYBB、CYC1、CYP19A1、DLAT、FCER1G、GP1BA、GPD1、IFNAR1、IL10、KCNJ5、KIFC3、MT2A、MYBPH、MYH11、MYO7A、P2RX7、PRDX1、RAB3IL1、RNH1、MRPL12、CCL1、CCL7、CCL8、CCL24、SRC、VIM、RRP1、MARCO、S1PR2、AP1M2、ACTR3、LILRB1、AFG3L2、SDS、LILRB4、EMILIN1、VSIG4、HSPB7、COQ2、ADAMDEC1、CECR5、WSB2、SLAMF8、DNASE2B、CLPB、MFSD7和ADCK2；(e)ACP2、ADCY3、ADRA2B、ALCAM、TSPO、C1QA、C1QB、C3AR1、DAGLA、CD63、CHIT1、CMKLR1、SLC31A1、CSF1、CSF1R、CYBB、CYC1、CYP19A1、FANCE、FCER1G、FDX1、FPR3、FTL、GP1BA、GPD1、HEXB、IL10、KCNJ1、KCNJ5、KIFC3、LAMP1、MMP19、MSR1、MT2A、MYBPH、MYO7A、P2RX7、PRDX1、RAB3IL1、MRPL12、CCL1、CCL7、CCL8、CCL18、CCL19、CCL24、SLC6A12、SPR、SRC、RRP1、MARCO、PKD2L1、S1PR2、CD163、LONP1、AP1M2、IGSF6、LILRB1、SDS、LILRB4、EMILIN1、VSIG4、TFEC、PHLDB1、CYFIP1、FKBP15、NCAPH、MYOF、HSPB7、ADAMDEC1、GLRX2、NDUFAF1、SPG21、MS4A4A、ATP6V1D、ATP6V1H、TREM2、PQLC2、TMEM70、PLEKHB2、TMEM33、SLAMF8、HAMP、DNASE2B、MYOZ1、LONRF3、CLPB、MFSD7和ADCK2；和/或(f)ACP2、ADCY3、ADRA2B、ALCAM、ABCD1、ANXA2、ATP6V1A、C1QA、C1QB、C3AR1、DAGLA、CD80、CD63、CHIT1、CMKLR1、SLC31A1、CSF1、CSF1R、CYBB、CYC1、CYP19A1、FANCE、FDX1、FPR2、FPR3、GPD1、HEXB、KCNJ1、KCNJ5、KIFC3、MMP19、MSR1、MT2A、MYBPH、P2RX7、MAPK13、S100A11、CCL1、CCL7、CCL8、CCL18、CCL19、CCL22、CCL24、SLC1A2、SLC6A12、SLC11A1、SIGLEC1、SRC、TIE1、MARCO、HYAL2、CD163、LONP1、IGSF6、LILRB1、CD300C、SDS、LILRB4、EMILIN1、VSIG4、PHLDB1、NCAPH、CLEC4E、MYOF、HSPB7、ADAMDEC1、GLRX2、MS4A4A、ATP6V1H、TREM2、TMEM70、TMEM33、KCNK13、SLAMF8、HAMP、DNASE2B、MYOZ1、MFSD7、ADO、ADCK2和TBC1D16。

在第六方面的一些实施例中，巨噬细胞生物标志物为一个或多个巨噬细胞基因特征组的巨噬细胞基因特征组评分的平均值。在一些实施例中，每个巨噬细胞基因特征组评分为巨噬细胞基因特征组的一种或多种基因的表达水平的平均值。在一些实施例中，每个巨噬细胞基因特征组评分为巨噬细胞基因特征组的一种或多种基因的归一化表达水平的平均值。在一些实施例中，所述一个或多个巨噬细胞基因特征组为表2中的巨噬细胞基因特征组中的任一者。

在第六方面的一些实施例中，巨噬细胞生物标志物为基因表达值。在一些实施例中，基因表达值为中位基因表达值。在一些实施例中，基因表达值使用基因特征矩阵来测量。在一些实施例中，基因特征矩阵包含以下基因：CD200、KLHL14、TCL1A、NRG1、EOMES、PPP2R2B、RNF165、WNT7A、CCR4、PDGFD、EBF1、FCGBP、PCDH9、MLC1、TSHZ2、S1PR5、NCALD、LAYN、GCNT4、FASLG、TRAT1、ADAM6、GUCY1A3、LRRC4、TSPAN18、SBK1、ICOS、BTNL8、WNT5B、AUTS2、SH2D2A、ADGRG3、PNOC、SPIB、VPREB3、DPEP3、MME、ZBTB16、FOXP3、SEMA3G、CD8A、TOGARAM2、COLGALT2、ABCB1、STAP1、SAMD3、FAM46C、BLK、CTLA4、CD19、REPS2、RTKN2、POU2AF1、DAPK2、PYHIN1、NLRC3、GATM、KLRD1、AFF3、FCRLA、AATBC、REM2、YPEL1、TXK、CD8B、P2RX5、CEACAM1、BCL11A、ABCB4、CD5、HPGD、BLNK、PLCL1、HPSE、SLFN13、HOPX、CD1D、GNG7、TCF4、BANK1、FHIT、FCMR、GNG2、GFRA2、KBTBD11、RALGPS2、TSPOAP1、PLEKHF1、MEF2C、MAOA、TTYH2、HLA-DOB、DGAT2、FXYD6、TMCC3、MGAM、TTC38、LRRC32、ARHGAP24、STAT4、SLC7A8、CD72、FZD1、GK5、DYSF、PLTP、SMARCD3、FAM160B1、PDPN、AKAP2、ACVRL1、KCNJ15、ALDH1A2、ENPP2、COLEC12、PTGS1、TMEM170B、TREM2、ECM1、SLC1A3、ABHD5、MS4A4A、CLIC2、IL1R1、SLC2A6、GAS7、RNF144B、SLC6A12、FPR2、ADAM28、GRK3、KDM1B、MATK、LMO2、CFB、CCRL2、CLEC4A、LILRA2、ACE、NUPR1、CISH、EREG、ADAMDEC1、RNASE6、CXCL3、VSIG4、CXCL2、CD86、LILRB4、SERPING1、SQOR、INHBA和ICAM1；或CD200、KLHL14、TCL1A、NRG1、CYP4F3、EOMES、PPP2R2B、RNF165、WNT7A、CCR4、PDGFD、EBF1、FCGBP、PCDH9、MLC1、TSHZ2、S1PR5、NCALD、LAYN、CD248、GCNT4、FASLG、TRAT1、ADAM6、GUCY1A3、LRRC4、TSPAN18、SBK1、ICOS、BTNL8、WNT5B、AUTS2、SH2D2A、ADGRG3、PNOC、SPIB、VPREB3、DPEP3、MME、ZBTB16、FOXP3、SEMA3G、CD8A、TOGARAM2、COLGALT2、ABCB1、STAP1、SAMD3、FAM46C、BLK、CTLA4、CD19、REPS2、RTKN2、POU2AF1、DAPK2、PYHIN1、NLRC3、GATM、KLRD1、AFF3、FCRLA、AATBC、REM2、YPEL1、TXK、CD8B、P2RX5、CEACAM1、BCL11A、NINJ2、ABCB4、CD5、HAL、HPGD、BLNK、PLCL1、CEP19、HPSE、SLFN13、HOPX、CD1D、GNG7、TMEM154、TCF4、BANK1、FHIT、FCMR、GNG2、GFRA2、KBTBD11、TECPR2、RALGPS2、TSPOAP1、PLEKHF1、MEF2C、MAOA、TTYH2、HLA-DOB、NRGN、DGAT2、FXYD6、TMCC3、MGAM、TTC38、LRRC32、ARHGAP24、PPP1R3B、STAT4、SLC7A8、CD72、FZD1、GK5、DYSF、PLTP、SMARCD3、FAM160B1、PDPN、AKAP2、ACVRL1、KCNJ15、CD36、ALDH1A2、ENPP2、COLEC12、PTGS1、TMEM170B、DOCK5、TREM2、C5AR2、ECM1、SLC1A3、ABHD5、MS4A4A、CLIC2、IL1R1、SLC2A6、GAS7、RNF144B、SLC6A12、FPR2、ADAM28、GRK3、KDM1B、MATK、LMO2、CFB、CCRL2、CLEC4A、TLR4、LILRA2、ACE、TLR1、LRRK2、LY96、NUPR1、CISH、CSTA、EREG、ADAMDEC1、RNASE6、CXCL3、VSIG4、CXCL2、CD86、LILRB4、SERPING1、SQOR、INHBA和ICAM1。在一些实施例中，基因特征矩阵由以下基因组成：CD200、KLHL14、TCL1A、NRG1、EOMES、PPP2R2B、RNF165、WNT7A、CCR4、PDGFD、EBF1、FCGBP、PCDH9、MLC1、TSHZ2、S1PR5、NCALD、LAYN、GCNT4、FASLG、TRAT1、ADAM6、GUCY1A3、LRRC4、TSPAN18、SBK1、ICOS、BTNL8、WNT5B、AUTS2、SH2D2A、ADGRG3、PNOC、SPIB、VPREB3、DPEP3、MME、ZBTB16、FOXP3、SEMA3G、CD8A、TOGARAM2、COLGALT2、ABCB1、STAP1、SAMD3、FAM46C、BLK、CTLA4、CD19、REPS2、RTKN2、POU2AF1、DAPK2、PYHIN1、NLRC3、GATM、KLRD1、AFF3、FCRLA、AATBC、REM2、YPEL1、TXK、CD8B、P2RX5、CEACAM1、BCL11A、ABCB4、CD5、HPGD、BLNK、PLCL1、HPSE、SLFN13、HOPX、CD1D、GNG7、TCF4、BANK1、FHIT、FCMR、GNG2、GFRA2、KBTBD11、RALGPS2、TSPOAP1、PLEKHF1、MEF2C、MAOA、TTYH2、HLA-DOB、DGAT2、FXYD6、TMCC3、MGAM、TTC38、LRRC32、ARHGAP24、STAT4、SLC7A8、CD72、FZD1、GK5、DYSF、PLTP、SMARCD3、FAM160B1、PDPN、AKAP2、ACVRL1、KCNJ15、ALDH1A2、ENPP2、COLEC12、PTGS1、TMEM170B、TREM2、ECM1、SLC1A3、ABHD5、MS4A4A、CLIC2、IL1R1、SLC2A6、GAS7、RNF144B、SLC6A12、FPR2、ADAM28、GRK3、KDM1B、MATK、LMO2、CFB、CCRL2、CLEC4A、LILRA2、ACE、NUPR1、CISH、EREG、ADAMDEC1、RNASE6、CXCL3、VSIG4、CXCL2、CD86、LILRB4、SERPING1、SQOR、INHBA和ICAM1。在一些实施例中，基因特征矩阵用于确定巨噬细胞的数量。在一些实施例中，基因特征矩阵用于确定M1巨噬细胞的数量。

在第六方面的一些实施例中，巨噬细胞生物标志物为M1巨噬细胞的量。在一些实施例中，M1巨噬细胞的量经直接或间接测量。在一些实施例中，M1巨噬细胞的量使用流式细胞术、空间转录组学、空间蛋白质组学或它们的组合来直接测量。在一些实施例中，M1巨噬细胞的量使用核酸或蛋白质来间接测量。在一些实施例中，核酸使用RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来测量。在一些实施例中，M1巨噬细胞的量使用标记基因方法或解卷积方法来测量。在一些实施例中，标记基因方法使用xCell。在一些实施例中，解卷积方法使用quanTIseq。

在第六方面的一些实施例中，来自患者的样品中的巨噬细胞生物标志物使用核酸或蛋白质来测量。在一些实施例中，来自患者的样品中的巨噬细胞生物标志物使用核酸表达水平来确定。在一些实施例中，核酸表达水平通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来确定。在一些实施例中，核酸表达水平为mRNA表达水平。在一些实施例中，mRNA表达水平通过RNA-seq来确定。

在第六方面的一些实施例中，样品为组织样品、肿瘤样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。在一些实施例中，样品为组织样品。在一些实施例中，组织样品为肿瘤组织样品。在一些实施例中，肿瘤组织样品含有肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、NAT细胞或它们的组合。在一些实施例中，肿瘤组织样品为活组织切片。在一些实施例中，样品为存档样品、新鲜样品或冷冻样品。

在第六方面的一些实施例中，淋巴瘤为惰性淋巴瘤。

在第六方面的一些实施例中，淋巴瘤为B细胞淋巴瘤。在一些实施例中，B细胞淋巴瘤为NHL。

在第六方面的一些实施例中，淋巴瘤为DLBCL、FL、CLL或MZL。在一些实施例中，淋巴瘤为DLBCL。在一些实施例中，DLBCL为DLBCL的GCB或ABC细胞来源亚组。

在第六方面的一些实施例中，淋巴瘤为CD20阳性淋巴瘤。

在第六方面的一些实施例中，抗CD20抗体为I型抗CD20抗体或II型抗CD20抗体。在一些实施例中，抗CD20抗体为II型抗CD20抗体。在一些实施例中，II型抗CD20抗体包含以下互补决定区(CDR)：(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)CDR-H2，其具有SEQID NO:2的氨基酸序列；(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列。在一些实施例中，II型抗CD20抗体包含以下CDR：(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列；(b)CDR-H2，其具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列；(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列。在一些实施例中，II型抗CD20抗体包括：VH结构域，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；和VL结构域，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。在一些实施例中，II型抗CD20抗体为奥妥珠单抗。在一些实施例中，抗CD20抗体为I型抗CD20抗体。在一些实施例中，I型抗CD20抗体包含以下CDR：(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列；(b)CDR-H2，其具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列；(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列；(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列；和(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列。在一些实施例中，I型抗CD20抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；和VL结构域，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。在一些实施例中，I型抗CD20抗体为利妥昔单抗。

在第六方面的一些实施例中，药物将与有效量的另外的治疗剂组合施用于患者。在一些实施例中，另外的治疗剂为以下中的一者或多者：化疗剂、抗肿瘤剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。在一些实施例中，另外的治疗剂为化疗剂。在一些实施例中，化疗剂为环磷酰胺、多柔比星、长春新碱或***。在一些实施例中，化疗剂为环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和***。

在第六方面的一些实施例中，患者先前尚未对淋巴瘤进行治疗。

在第六方面的一些实施例中，患者先前尚未施用抗CD20抗体。

在第七方面，本发明的特征在于一种抗CD20抗体，其用于治疗患有淋巴瘤并且在来自患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平的患者。在一些实施例中，参考巨噬细胞生物标志物量或水平为预先指定的巨噬细胞生物标志物量或水平。

在第七方面的一些实施例中，参考巨噬细胞生物标志物量或水平为参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平。在一些实施例中，参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平为参考群体的巨噬细胞生物标志物的中位量或水平。在一些实施例中，参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在参考群体的第25百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。在一些实施例中，参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在参考群体的第50百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。在一些实施例中，参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在参考群体的第75百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。在一些实施例中，参考群体为患有淋巴瘤的患者的群体。在一些实施例中，患有淋巴瘤的患者的群体先前用抗CD20抗体治疗过。在一些实施例中，参考巨噬细胞生物标志物量或水平为开始用抗CD20抗体治疗之前的参考群体的巨噬细胞生物标志物的量或水平。在一些实施例中，参考巨噬细胞生物标志物量或水平将参考群体明显区分为已受益于用抗CD20抗体治疗的第一组患者和尚未受益于用抗CD20抗体治疗的第二组患者。

在第七方面的一些实施例中，参考巨噬细胞生物标志物量或水平为通过基因表达所测量的巨噬细胞的量。在一些实施例中，巨噬细胞的量在约0％至约30.7％之间。

在第七方面的一些实施例中，治疗实现PFS或OS的改善。

在第七方面的一些实施例中，巨噬细胞生物标志物为一个或多个M1巨噬细胞基因特征组的M1巨噬细胞基因特征组评分的平均值。在一些实施例中，每个M1巨噬细胞基因特征组评分为M1巨噬细胞基因特征组的一种或多种基因的表达水平的平均值。在一些实施例中，每个M1巨噬细胞基因特征组评分为M1巨噬细胞基因特征组的一种或多种基因的归一化表达水平的平均值。在一些实施例中，所述一个或多个M1巨噬细胞基因特征组为：(a)ACP2、ABCD1、C1QA、FDX1、CCL22、CD163、SCAMP2、ADAMDEC1、ARL8B和HAMP；(b)ACP2、ABCD1、FDX1、CCL8、CCL22、CD163、ADAMDEC1、TREM2和HAMP；(c)ACP2、ADRA2B、ALCAM、ABCD1、ATOX1、ATP6V0C、ATP6V1E1、BLVRA、C1QA、CD48、CD63、CLCN7、TPP1、CLTC、CCR1、CMKLR1、SLC31A1、COX5B、FCER1G、FDX1、FOLR2、FPR3、FTL、HEXB、HK3、IL10、IL12B、ITGAE、LAIR1、CXCL9、MMP19、NARS、NDUFS2、P2RX7、PDCL、MAPK13、PTGIR、PTPRA、RELA、CCL7、CCL8、CCL19、CCL22、SRC、STX4、TCEB1、TFRC、AGPS、MARCO、SNX3、CD84、USP14、ITGB1BP1、ATP6V1F、TRIP4、CD163、CIAO1、WTAP、ARHGEF11、ABI1、SCAMP2、ACTR2、BCAP31、ZMPSTE24、BCKDK、EXOC5、STIP1、UQCR11、SDS、LILRB4、OGFR、TFEC、FKBP15、DNAJC13、TDRD7、STX12、IL17RA、ABTB2、FAM32A、SIGLEC7、SIGLEC9、ADAMDEC1、CECR5、SLC25A24、NRBP1、MS4A4A、TREM2、OTUD4、PQLC2、HAUS2、ARL8B、NECAP2、WDR11、ZC3H15、CCDC47、UTP3、MRS2、HAMP、MRPL40、VPS33A、CORO7、LIMD2、TMX1、DOT1L、ADO和ADCK2；(d)ACP2、ADRA2B、ALCAM、TSPO、C3AR1、DAGLA、CALR、CHIT1、CYBB、CYC1、CYP19A1、DLAT、FCER1G、GP1BA、GPD1、IFNAR1、IL10、KCNJ5、KIFC3、MT2A、MYBPH、MYH11、MYO7A、P2RX7、PRDX1、RAB3IL1、RNH1、MRPL12、CCL1、CCL7、CCL8、CCL24、SRC、VIM、RRP1、MARCO、S1PR2、AP1M2、ACTR3、LILRB1、AFG3L2、SDS、LILRB4、EMILIN1、VSIG4、HSPB7、COQ2、ADAMDEC1、CECR5、WSB2、SLAMF8、DNASE2B、CLPB、MFSD7和ADCK2；(e)ACP2、ADCY3、ADRA2B、ALCAM、TSPO、C1QA、C1QB、C3AR1、DAGLA、CD63、CHIT1、CMKLR1、SLC31A1、CSF1、CSF1R、CYBB、CYC1、CYP19A1、FANCE、FCER1G、FDX1、FPR3、FTL、GP1BA、GPD1、HEXB、IL10、KCNJ1、KCNJ5、KIFC3、LAMP1、MMP19、MSR1、MT2A、MYBPH、MYO7A、P2RX7、PRDX1、RAB3IL1、MRPL12、CCL1、CCL7、CCL8、CCL18、CCL19、CCL24、SLC6A12、SPR、SRC、RRP1、MARCO、PKD2L1、S1PR2、CD163、LONP1、AP1M2、IGSF6、LILRB1、SDS、LILRB4、EMILIN1、VSIG4、TFEC、PHLDB1、CYFIP1、FKBP15、NCAPH、MYOF、HSPB7、ADAMDEC1、GLRX2、NDUFAF1、SPG21、MS4A4A、ATP6V1D、ATP6V1H、TREM2、PQLC2、TMEM70、PLEKHB2、TMEM33、SLAMF8、HAMP、DNASE2B、MYOZ1、LONRF3、CLPB、MFSD7和ADCK2；和/或(f)ACP2、ADCY3、ADRA2B、ALCAM、ABCD1、ANXA2、ATP6V1A、C1QA、C1QB、C3AR1、DAGLA、CD80、CD63、CHIT1、CMKLR1、SLC31A1、CSF1、CSF1R、CYBB、CYC1、CYP19A1、FANCE、FDX1、FPR2、FPR3、GPD1、HEXB、KCNJ1、KCNJ5、KIFC3、MMP19、MSR1、MT2A、MYBPH、P2RX7、MAPK13、S100A11、CCL1、CCL7、CCL8、CCL18、CCL19、CCL22、CCL24、SLC1A2、SLC6A12、SLC11A1、SIGLEC1、SRC、TIE1、MARCO、HYAL2、CD163、LONP1、IGSF6、LILRB1、CD300C、SDS、LILRB4、EMILIN1、VSIG4、PHLDB1、NCAPH、CLEC4E、MYOF、HSPB7、ADAMDEC1、GLRX2、MS4A4A、ATP6V1H、TREM2、TMEM70、TMEM33、KCNK13、SLAMF8、HAMP、DNASE2B、MYOZ1、MFSD7、ADO、ADCK2和TBC1D16。

在第七方面的一些实施例中，巨噬细胞生物标志物为一个或多个巨噬细胞基因特征组的巨噬细胞基因特征组评分的平均值。在一些实施例中，每个巨噬细胞基因特征组评分为巨噬细胞基因特征组的一种或多种基因的表达水平的平均值。在一些实施例中，每个巨噬细胞基因特征组评分为巨噬细胞基因特征组的一种或多种基因的归一化表达水平的平均值。在一些实施例中，所述一个或多个巨噬细胞基因特征组为表2中的巨噬细胞基因特征组中的任一者。

在第七方面的一些实施例中，巨噬细胞生物标志物为基因表达值。在一些实施例中，基因表达值为中位基因表达值。在一些实施例中，基因表达值使用基因特征矩阵来测量。在一些实施例中，基因特征矩阵包含以下基因：CD200、KLHL14、TCL1A、NRG1、EOMES、PPP2R2B、RNF165、WNT7A、CCR4、PDGFD、EBF1、FCGBP、PCDH9、MLC1、TSHZ2、S1PR5、NCALD、LAYN、GCNT4、FASLG、TRAT1、ADAM6、GUCY1A3、LRRC4、TSPAN18、SBK1、ICOS、BTNL8、WNT5B、AUTS2、SH2D2A、ADGRG3、PNOC、SPIB、VPREB3、DPEP3、MME、ZBTB16、FOXP3、SEMA3G、CD8A、TOGARAM2、COLGALT2、ABCB1、STAP1、SAMD3、FAM46C、BLK、CTLA4、CD19、REPS2、RTKN2、POU2AF1、DAPK2、PYHIN1、NLRC3、GATM、KLRD1、AFF3、FCRLA、AATBC、REM2、YPEL1、TXK、CD8B、P2RX5、CEACAM1、BCL11A、ABCB4、CD5、HPGD、BLNK、PLCL1、HPSE、SLFN13、HOPX、CD1D、GNG7、TCF4、BANK1、FHIT、FCMR、GNG2、GFRA2、KBTBD11、RALGPS2、TSPOAP1、PLEKHF1、MEF2C、MAOA、TTYH2、HLA-DOB、DGAT2、FXYD6、TMCC3、MGAM、TTC38、LRRC32、ARHGAP24、STAT4、SLC7A8、CD72、FZD1、GK5、DYSF、PLTP、SMARCD3、FAM160B1、PDPN、AKAP2、ACVRL1、KCNJ15、ALDH1A2、ENPP2、COLEC12、PTGS1、TMEM170B、TREM2、ECM1、SLC1A3、ABHD5、MS4A4A、CLIC2、IL1R1、SLC2A6、GAS7、RNF144B、SLC6A12、FPR2、ADAM28、GRK3、KDM1B、MATK、LMO2、CFB、CCRL2、CLEC4A、LILRA2、ACE、NUPR1、CISH、EREG、ADAMDEC1、RNASE6、CXCL3、VSIG4、CXCL2、CD86、LILRB4、SERPING1、SQOR、INHBA和ICAM1；或CD200、KLHL14、TCL1A、NRG1、CYP4F3、EOMES、PPP2R2B、RNF165、WNT7A、CCR4、PDGFD、EBF1、FCGBP、PCDH9、MLC1、TSHZ2、S1PR5、NCALD、LAYN、CD248、GCNT4、FASLG、TRAT1、ADAM6、GUCY1A3、LRRC4、TSPAN18、SBK1、ICOS、BTNL8、WNT5B、AUTS2、SH2D2A、ADGRG3、PNOC、SPIB、VPREB3、DPEP3、MME、ZBTB16、FOXP3、SEMA3G、CD8A、TOGARAM2、COLGALT2、ABCB1、STAP1、SAMD3、FAM46C、BLK、CTLA4、CD19、REPS2、RTKN2、POU2AF1、DAPK2、PYHIN1、NLRC3、GATM、KLRD1、AFF3、FCRLA、AATBC、REM2、YPEL1、TXK、CD8B、P2RX5、CEACAM1、BCL11A、NINJ2、ABCB4、CD5、HAL、HPGD、BLNK、PLCL1、CEP19、HPSE、SLFN13、HOPX、CD1D、GNG7、TMEM154、TCF4、BANK1、FHIT、FCMR、GNG2、GFRA2、KBTBD11、TECPR2、RALGPS2、TSPOAP1、PLEKHF1、MEF2C、MAOA、TTYH2、HLA-DOB、NRGN、DGAT2、FXYD6、TMCC3、MGAM、TTC38、LRRC32、ARHGAP24、PPP1R3B、STAT4、SLC7A8、CD72、FZD1、GK5、DYSF、PLTP、SMARCD3、FAM160B1、PDPN、AKAP2、ACVRL1、KCNJ15、CD36、ALDH1A2、ENPP2、COLEC12、PTGS1、TMEM170B、DOCK5、TREM2、C5AR2、ECM1、SLC1A3、ABHD5、MS4A4A、CLIC2、IL1R1、SLC2A6、GAS7、RNF144B、SLC6A12、FPR2、ADAM28、GRK3、KDM1B、MATK、LMO2、CFB、CCRL2、CLEC4A、TLR4、LILRA2、ACE、TLR1、LRRK2、LY96、NUPR1、CISH、CSTA、EREG、ADAMDEC1、RNASE6、CXCL3、VSIG4、CXCL2、CD86、LILRB4、SERPING1、SQOR、INHBA和ICAM1。在一些实施例中，基因特征矩阵由以下基因组成：CD200、KLHL14、TCL1A、NRG1、EOMES、PPP2R2B、RNF165、WNT7A、CCR4、PDGFD、EBF1、FCGBP、PCDH9、MLC1、TSHZ2、S1PR5、NCALD、LAYN、GCNT4、FASLG、TRAT1、ADAM6、GUCY1A3、LRRC4、TSPAN18、SBK1、ICOS、BTNL8、WNT5B、AUTS2、SH2D2A、ADGRG3、PNOC、SPIB、VPREB3、DPEP3、MME、ZBTB16、FOXP3、SEMA3G、CD8A、TOGARAM2、COLGALT2、ABCB1、STAP1、SAMD3、FAM46C、BLK、CTLA4、CD19、REPS2、RTKN2、POU2AF1、DAPK2、PYHIN1、NLRC3、GATM、KLRD1、AFF3、FCRLA、AATBC、REM2、YPEL1、TXK、CD8B、P2RX5、CEACAM1、BCL11A、ABCB4、CD5、HPGD、BLNK、PLCL1、HPSE、SLFN13、HOPX、CD1D、GNG7、TCF4、BANK1、FHIT、FCMR、GNG2、GFRA2、KBTBD11、RALGPS2、TSPOAP1、PLEKHF1、MEF2C、MAOA、TTYH2、HLA-DOB、DGAT2、FXYD6、TMCC3、MGAM、TTC38、LRRC32、ARHGAP24、STAT4、SLC7A8、CD72、FZD1、GK5、DYSF、PLTP、SMARCD3、FAM160B1、PDPN、AKAP2、ACVRL1、KCNJ15、ALDH1A2、ENPP2、COLEC12、PTGS1、TMEM170B、TREM2、ECM1、SLC1A3、ABHD5、MS4A4A、CLIC2、IL1R1、SLC2A6、GAS7、RNF144B、SLC6A12、FPR2、ADAM28、GRK3、KDM1B、MATK、LMO2、CFB、CCRL2、CLEC4A、LILRA2、ACE、NUPR1、CISH、EREG、ADAMDEC1、RNASE6、CXCL3、VSIG4、CXCL2、CD86、LILRB4、SERPING1、SQOR、INHBA和ICAM1。在一些实施例中，基因特征矩阵用于确定巨噬细胞的数量。在一些实施例中，基因特征矩阵用于确定M1巨噬细胞的数量。

在第七方面的一些实施例中，巨噬细胞生物标志物为M1巨噬细胞的量。在一些实施例中，M1巨噬细胞的量经直接或间接测量。在一些实施例中，M1巨噬细胞的量使用流式细胞术、空间转录组学、空间蛋白质组学或它们的组合来直接测量。在一些实施例中，M1巨噬细胞的量使用核酸或蛋白质来间接测量。在一些实施例中，核酸使用RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来测量。在一些实施例中，M1巨噬细胞的量使用标记基因方法或解卷积方法来测量。在一些实施例中，标记基因方法使用xCell。在一些实施例中，解卷积方法使用quanTIseq。

在第七方面的一些实施例中，来自患者的样品中的巨噬细胞生物标志物使用核酸或蛋白质来测量。在一些实施例中，来自患者的样品中的巨噬细胞生物标志物使用核酸表达水平来确定。在一些实施例中，核酸表达水平通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来确定。在一些实施例中，核酸表达水平为mRNA表达水平。在一些实施例中，mRNA表达水平通过RNA-seq来确定。

在第七方面的一些实施例中，样品为组织样品、肿瘤样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。在一些实施例中，样品为组织样品。在一些实施例中，组织样品为肿瘤组织样品。在一些实施例中，肿瘤组织样品含有肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、NAT细胞或它们的组合。在一些实施例中，肿瘤组织样品为活组织切片。在一些实施例中，样品为存档样品、新鲜样品或冷冻样品。

在第七方面的一些实施例中，淋巴瘤为惰性淋巴瘤。

在第七方面的一些实施例中，淋巴瘤为B细胞淋巴瘤。在一些实施例中，B细胞淋巴瘤为NHL。

在第七方面的一些实施例中，淋巴瘤为DLBCL、FL、CLL或MZL。在一些实施例中，淋巴瘤为DLBCL。在一些实施例中，DLBCL为DLBCL的GCB或ABC细胞来源亚组。

在第七方面的一些实施例中，淋巴瘤为CD20阳性淋巴瘤。

在第七方面的一些实施例中，抗CD20抗体为I型抗CD20抗体或II型抗CD20抗体。在一些实施例中，抗CD20抗体为II型抗CD20抗体。在一些实施例中，II型抗CD20抗体包含以下互补决定区(CDR)：(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)CDR-H2，其具有SEQID NO:2的氨基酸序列；(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列。在一些实施例中，II型抗CD20抗体包含以下CDR：(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列；(b)CDR-H2，其具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列；(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列。在一些实施例中，II型抗CD20抗体包括：VH结构域，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；和VL结构域，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。在一些实施例中，II型抗CD20抗体为奥妥珠单抗。在一些实施例中，抗CD20抗体为I型抗CD20抗体。在一些实施例中，I型抗CD20抗体包含以下CDR：(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列；(b)CDR-H2，其具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列；(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列；(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列；和(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列。在一些实施例中，I型抗CD20抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；和VL结构域，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。在一些实施例中，I型抗CD20抗体为利妥昔单抗。

在第七方面的一些实施例中，治疗进一步包括使用有效量的另外的治疗剂。在一些实施例中，另外的治疗剂为以下中的一者或多者：化疗剂、抗肿瘤剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。在一些实施例中，另外的治疗剂为化疗剂。在一些实施例中，化疗剂为环磷酰胺、多柔比星、长春新碱或***。在一些实施例中，化疗剂为环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和***。

在第七方面的一些实施例中，患者先前尚未对淋巴瘤进行治疗。

在第七方面的一些实施例中，患者先前尚未施用抗CD20抗体。

在第八方面，本发明的特征在于一种鉴别、诊断和/或预测患有淋巴瘤的患者是否可能受益于包含抗CD20抗体的治疗的方法，该方法包括测量来自患者的样品中的Th2生物标志物，其中样品中的Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平，则将该患者鉴别、诊断和/或预测为可能受益于包含抗CD20抗体的治疗的患者。

在第九方面，本发明的特征在于一种为患有淋巴瘤的患者选择疗法的方法，该方法包括测量来自该患者的样品中的Th2生物标志物，其中在该样品中的该Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平的情况下，将该患者鉴别为可能受益于包含抗CD20抗体的治疗的患者。

在第八方面或第九方面的一些实施例中，患者在样品中具有高于参考Th2生物标志物量或水平的Th2生物标志物，并且该方法进一步包括向患者施用有效量的抗CD20抗体。

在第十方面，本发明的特征在于一种治疗患有淋巴瘤的患者的方法，该方法包括：(a)测量来自该患者的样品中的Th2生物标志物，其中样品中的Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平，以及(b)基于在步骤(a)中测量的Th2生物标志物，向该患者施用有效量的抗CD20抗体。

在第十一方面，本发明的特征在于一种治疗患有淋巴瘤的患者的方法，该方法包括向患者施用有效量的抗CD20抗体，其中在该治疗之前，来自该患者的样品中的Th2生物标志物的量或水平已经被确定为高于参考Th2生物标志物量或水平。

在第十二方面，本发明的特征在于一种治疗患有淋巴瘤并且在来自患者的样品中具有的Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平的该患者的方法，其包括向该患者施用有效量的抗CD20抗体。

在第八方面、第九方面、第十方面、第十一方面和第十二方面中任一者的一些实施例中，参考Th2生物标志物量或水平为预先指定的Th2生物标志物量或水平。

在第八方面、第九方面、第十方面、第十一方面和第十二方面中任一者的一些实施例中，参考Th2生物标志物量或水平为参考群体中的Th2生物标志物的量或水平。在一些实施例中，参考群体中的Th2生物标志物的量或水平为参考群体中的Th2生物标志物的中位量或水平。在一些实施例中，参考Th2生物标志物量或水平为在参考群体的第25百分位处的Th2生物标志物的量或水平。在一些实施例中，参考Th2生物标志物量或水平为在参考群体的第50百分位处的Th2生物标志物的量或水平。在一些实施例中，参考Th2生物标志物量或水平为在参考群体的第75百分位处的Th2生物标志物的量或水平。在一些实施例中，参考群体为患有淋巴瘤的患者的群体。在一些实施例中，患有淋巴瘤的患者的群体先前用抗CD20抗体治疗过。在一些实施例中，参考Th2生物标志物量或水平为开始用抗CD20抗体治疗之前的参考群体的Th2生物标志物的量或水平。在一些实施例中，参考Th2生物标志物量或水平将参考群体明显区分为已受益于用抗CD20抗体治疗的第一组患者和尚未受益于用抗CD20抗体治疗的第二组患者。

在第八方面、第九方面、第十方面、第十一方面和第十二方面中任一者的一些实施例中，参考Th2生物标志物量或水平为通过基因表达所测量的Th2细胞的量。

在第八方面或第九方面的一些实施例中，受益为PFS的延长。

在第八方面或第九方面的一些实施例中，受益为OS的增加。

在第十方面、第十一方面和第十二方面中任一者的一些实施例中，包括实现PFS或OS的改善。

在第八方面、第九方面、第十方面、第十一方面和第十二方面中任一者的一些实施例中，Th2生物标志物为一个或多个Th2基因特征组的Th2基因特征组评分的平均值。在一些实施例中，每个Th2基因特征组评分为Th2基因特征组的一种或多种基因的表达水平的平均值。在一些实施例中，每个Th2基因特征组评分为Th2基因特征组的一种或多种基因的归一化表达水平的平均值。在一些实施例中，所述一个或多个Th2基因特征组为表5中的Th2基因特征组中的任一者。

在第八方面、第九方面、第十方面、第十一方面和第十二方面中任一者的一些实施例中，Th2生物标志物为Th2细胞的量。在一些实施例中，Th2细胞的量经直接或间接测量。在一些实施例中，Th2细胞的量使用流式细胞术、空间转录组学、空间蛋白质组学或它们的组合来直接测量。在一些实施例中，Th2细胞的量使用核酸或蛋白质来间接测量。在一些实施例中，核酸使用RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来测量。在一些实施例中，Th2细胞的量使用标记基因方法或解卷积方法来测量。在一些实施例中，标记基因方法使用xCell。在一些实施例中，解卷积方法使用quanTIseq。

在第八方面、第九方面、第十方面、第十一方面和第十二方面中任一者的一些实施例中，来自患者的样品中的Th2生物标志物使用核酸或蛋白质来测量。在一些实施例中，来自患者的样品中的Th2生物标志物使用核酸表达水平来确定。在一些实施例中，核酸表达水平通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来确定。在一些实施例中，核酸表达水平为mRNA表达水平。在一些实施例中，mRNA表达水平通过RNA-seq来确定。

在第八方面、第九方面、第十方面、第十一方面和第十二方面中任一者的一些实施例中，样品为组织样品、肿瘤样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。在一些实施例中，样品为组织样品。在一些实施例中，组织样品为肿瘤组织样品。在一些实施例中，肿瘤组织样品含有肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、NAT细胞或它们的组合。在一些实施例中，肿瘤组织样品为活组织切片。在一些实施例中，样品为存档样品、新鲜样品或冷冻样品。

在第八方面、第九方面、第十方面、第十一方面和第十二方面中任一者的一些实施例中，淋巴瘤为惰性淋巴瘤。

在第八方面、第九方面、第十方面、第十一方面和第十二方面中任一者的一些实施例中，淋巴瘤为B细胞淋巴瘤。在一些实施例中，B细胞淋巴瘤为生发中心源性B细胞淋巴瘤。在一些实施例中，B细胞淋巴瘤为NHL。

在第八方面、第九方面、第十方面、第十一方面和第十二方面中任一者的一些实施例中，淋巴瘤为DLBCL、FL、CLL或MZL。在一些实施例中，淋巴瘤为DLBCL。在一些实施例中，DLBCL为DLBCL的GCB或ABC细胞来源亚组。

在第八方面、第九方面、第十方面、第十一方面和第十二方面中任一者的一些实施例中，淋巴瘤为CD20阳性淋巴瘤。

在第八方面、第九方面、第十方面、第十一方面和第十二方面中任一者的一些实施例中，抗CD20抗体为I型抗CD20抗体或II型抗CD20抗体。在一些实施例中，抗CD20抗体为II型抗CD20抗体。在一些实施例中，II型抗CD20抗体包含以下互补决定区(CDR)：(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)CDR-H2，其具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列；(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列。在一些实施例中，II型抗CD20抗体包含以下互补决定区(CDR)：(a)CDR-H1，其具有SEQID NO:27的氨基酸序列；(b)CDR-H2，其具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列；(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列。在一些实施例中，II型抗CD20抗体包括：VH结构域，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；和VL结构域，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。在一些实施例中，II型抗CD20抗体为奥妥珠单抗。在一些实施例中，抗CD20抗体为I型抗CD20抗体。在一些实施例中，I型抗CD20抗体包含以下CDR：(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列；(b)CDR-H2，其具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列；(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列；(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列；和(f)CDR-L3，其具有SEQID NO:16的氨基酸序列。在一些实施例中，I型抗CD20抗体包含：VH结构域，其包含SEQ IDNO:25的氨基酸序列；和VL结构域，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。在一些实施例中，I型抗CD20抗体为利妥昔单抗。

在第十方面、第十一方面和第十二方面中任一者的一些实施例中，进一步包括向患者施用有效量的另外的治疗剂。

附图说明

图1为示出在一线(1L)DLBCL患者中实施的全球、开放、随机、III期临床试验(NCT01287741)的研究设计的示意图。G-CHOP为奥妥珠单抗(G)加环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和***(CHOP)，并且R-CHOP为利妥昔单抗(R)加CHOP。

图2为一对示出源自标记基因的巨噬细胞生物标志物二分患者亚组中生存期改善的图。显示了利用xCell估计的高/低M1巨噬细胞特征样品的研究者无进展生存期(PFS)(左)和总生存期(OS)(右)Kaplan-Meier曲线。黑色表示高M1组，而灰色表示低M1组。

图3是示出源自标记基因(xCell)和源自解卷积(Quantiseq)的生物标志物二分患者亚组的危险比的表。生物标志物细胞亚群包括巨噬细胞、M1巨噬细胞、M2巨噬细胞、肥大细胞和记忆B细胞。显示了高/低巨噬细胞组的单变量和多变量森林图，包括危险比和95％置信区间。左列为研究者评估的PFS的相关统计数据。右列为OS的相关统计数据。

图4为示出xCell中淋巴瘤标记基因评分与PFS的关联的图。

图5为示出通过quanTIseq估计的患者样品中存在的M1巨噬细胞组成的图。每个数据条表示在一定范围内(x轴)具有M1巨噬细胞组成的患者样品的数量(y轴)。虚线指示M1巨噬细胞组成的中值(0.03346)。

图6是一张热图，为示出通过quanTIseq对来自接受R/G-CHOP治疗的患者的604次新发DLBCL活检生成的免疫解卷积评分(按列缩放)。

图7为一对示出源自解卷积的巨噬细胞生物标志物二分患者亚组中生存期改善的图。显示了利用quanTIseq估计的高/低M1巨噬细胞特征样品的研究者PFS(左)和OS(右)Kaplan-Meier曲线。黑色表示高M1组，而灰色表示低M1组。

图8为示出quanTIseq中淋巴瘤浸润解卷积评分与PFS的关联的图。

图9为示出基于quanTIseq的高M1巨噬细胞富集与低巨噬细胞富集患者的PFS的图。

具体实施方式

I.一般技术

本领域技术人员通常容易理解并且通常使用常规方法来使用本文描述或参考的技术和程序，诸如，例如，Sambrook等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual第3版(2001)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.；CurrentProtocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel等人编辑，(2003))；Methods inEnzymology系列(Academic Press,Inc.):PCR 2:A Practical Approach(M.J.MacPherson,B.D.Hames和G.R.Taylor编辑(1995))，Harlow和Lane编辑(1988)Antibodies,A Laboratory Manual，和Animal Cell Culture(R.I.Freshney编辑(1987))；Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait编辑，1984)；Methods in Molecular Biology,Humana Press；Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis编辑，1998)AcademicPress；Animal Cell Culture(R.I.Freshney)，编辑，1987)；Introduction to Cell andTissue Culture(J.P.Mather和P.E.Roberts,1998)Plenum Press；Cell and TissueCulture:Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths，和D.G.Newell，编辑，1993-8)J.Wiley和Sons；Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir和C.C.Blackwell，编辑)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller和M.P.Calos，编辑，1987)；PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis等人，编辑，1994)；CurrentProtocols in Immunology(J.E.Coligan等人，编辑，1991)；Short Protocols inMolecular Biology(Wiley和Sons,1999)；Immunobiology(C.A.Janeway和P.Travers,1997)；Antibodies(P.Finch,1997)；Antibodies:A Practical Approach(D.Catty编，IRLPress,1988-1989)；Monoclonal Antibodies:A Practical Approach(P.Shepherd和C.Dean，编辑，Oxford University Press,2000)；Using Antibodies:A LaboratoryManual(E.Harlow和D.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999)；TheAntibodies(M.Zanetti和J.D.Capra，编辑，Harwood Academic Publishers,1995)；和Cancer:Principles and Practice of Oncology(V.T.DeVita等人，编辑，J.B.LippincottCompany，1993)中所述的广泛使用的方法。

II.定义

应当理解，本文所述的发明的方面和实施例包括“包含”、“由以下组成”及“基本上由以下组成”所指的方面和实施例。除非另外指出，否则如本文所用，单数形式“一(a/an)”及“该/所述”包括复数个所指物。

如本文所用的术语“约”是指为此技术领域中的技术人员容易知晓的相应值的常见误差范围。在本文中提及“约”值或参数包括(且描述)涉及该值或参数本身的实施例。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。在一些实施例中，如本领域技术人员所理解的，“约”可以指±15％、±10％、±5％或±1％。

生物标志物的本文可互换使用的“量”、“水平”或“表达水平”为生物样品(例如，血液样品或活组织切片)中的可检测水平。“表达”通常是指通过其将信息(例如，基因编码的和/或表观遗传的)转换为细胞中存在并在细胞中运行的结构的过程。因此，如本文所用，“表达”可以指转录成多核苷酸、翻译成多肽，或者甚至是多核苷酸和/或多肽修饰(例如，多肽的翻译后修饰)。转录的多核苷酸、翻译的多肽或多核苷酸和/或多肽修饰(例如，多肽的翻译后修饰)的片段也应视为已表达，无论它们源自通过选择性剪接或降解的转录本生成的转录本，还是源自多肽的翻译后加工(例如，通过蛋白水解)。“表达的基因”包括转录为多核苷酸如mRNA，然后翻译为多肽的那些，以及还有转录为RNA但不翻译成多肽的(例如，转运RNA和核糖体RNA)那些。表达水平可以通过本领域技术人员已知并且在本文中公开的方法来测量。生物标志物的表达水平或量可用于鉴别/表征患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且可能对特定疗法(例如，包含一个或多个给药周期的抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的疗法)有反应或从中受益的受试者。

样品(例如，血液样品或活组织切片)中的本文所述的各种生物标志物的存在和/或表达水平/量可通过多种方法进行分析，其中许多方法是本领域已知的并且是技术人员所理解的，包括但不限于免疫组化(“IHC”)、蛋白质印迹分析、免疫沉淀、分子结合测定、ELISA、ELIFA、流式细胞术、荧光活化细胞分选(“FACS”)、空间转录组学、空间蛋白质组学、MassARRAY、蛋白质组学、基于血液的定量测定(例如，血清ELISA)、生化酶活性测定、原位杂交(ISH)、荧光原位杂交(FISH)、DNA印迹分析、RNA印迹分析、全基因组测序、大规模平行DNA测序(例如，下一代测序)、聚合酶链反应(PCR)(包括定量实时PCR(qRT-PCR)和其他扩增类型检测方法，例如分支DNA、SISBA、TMA等)、RNA-seq、微阵列分析、基因表达谱分析和/或基因表达的系列分析(“SAGE”)，以及可以通过蛋白质、基因和/或组织阵列分析执行的多种测定法中的任何一种。用于评价基因和基因产物的状态的典型方案可见于例如Ausubel等人编辑，1995，《分子生物学最新方案》(Current Protocols In MolecularBiology)，第2单元(RNA印迹法)、第4单元(DNA印迹法)、第15单元(免疫印迹法)和第18单元(PCR分析)。也可以使用多重免疫测定，诸如可从Rules Based Medicine或Meso ScaleDiscovery(“MSD”)获得的那些。

术语“拮抗剂”以最广泛的含义使用，包括部分或完全阻断、抑制或中和本文公开的天然多肽的生物活性的任何分子。合适的拮抗剂分子具体包括拮抗剂抗体或抗体片段(例如抗原结合片段)、天然多肽的片段或氨基酸序列变体、肽、反义寡核苷酸、有机小分子等。鉴定多肽拮抗剂的方法可包括用候选拮抗剂分子接触多肽并测量通常与该多肽相关的一种或多种生物活性的可检测变化。

“I型”和“II型”抗CD20抗体是本领域所熟知的。一般来说，抗CD20单克隆抗体基于其在根除淋巴瘤细胞中的作用机制分为两个不同类别。“I型”抗CD20抗体主要利用补体杀死靶细胞，而“II型”抗CD20抗体通过不同的机制(主要是细胞凋亡)起作用。利妥昔单抗(参见例如美国专利号5,736,137，其全文以引用方式并入本文)和1F5为I型抗CD20抗体的示例，而奥妥珠单抗(参见例如WO 2005/044859和美国专利公开号2005/0123546，其全文以引用方式并入本文)和B1为II型抗体的示例。参见例如，Cragg(Blood 103(7),2004,2738-2743)；Teeling(Blood104(6),2004,1793-1800)；EP2380910和WO 2005/044859，其全部内容据此以引用方式并入本文。

如本文所用，“施用”意指给予受试者一定剂量的化合物(例如，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗))或组合物(例如，药物组合物，例如包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的药物组合物)的方法。本文所述方法中使用的化合物和/或组合物可以经下列途径施用：例如，静脉内(例如，通过静脉内输注)、皮下、肌内、皮内、经皮、动脉内、腹膜内、病灶内、颅内、关节内、***内、胸膜内、气管内、鼻内、玻璃体内、***内、直肠内、局部、瘤内、腹腔内、结膜下、囊内、粘膜、心包内、脐内、眼内、经口、局部、通过吸入、通过注射、通过输注、通过连续输注、通过局部灌注直接浸浴靶细胞、通过导管、通过灌洗、以乳霜或以脂质组合物。施用方法可以根据多种因素而变化(例如，待施用的化合物或组合物以及待治疗的病症、疾病或疾患的严重程度)。

治疗剂(例如，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗))的固定剂量(fixeddose,flat dose)是指不考虑患者的体重或体表面积(BSA)而施用于患者的剂量。因此，固定剂量不是以mg/kg剂量或mg/m²剂量提供，而是以绝对剂量的治疗剂(例如，mg)提供。

如本文所用，术语“治疗”(“treatment”,“treating”)是指被设计为在临床病理过程中改变被治疗的个体或细胞的自然进程的临床干预。理想的治疗效果包括延缓或降低疾病进展速度、减缓或减轻疾病状态以及缓解或改善预后。例如，如果减轻或消除了与癌症(例如，淋巴瘤，例如B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))相关联的一种或多种症状，包括但不限于减少癌细胞的增殖(或破坏癌细胞)、减轻疾病所致的症状、提高罹患该疾病的个体的生活质量、减少治疗疾病、延缓疾病进展所需的其他药物的剂量和/或延长个体的生存期，则成功地“治疗”了该个体。

如本文所用，“与……组合”或“与……联合”是指在一种治疗方式以外还施用另一种治疗方式。因此，“与……组合”或“与……缀合”是指在向个体施用一种治疗方式之前、期间或之后施用另一种治疗方式。共同施用可同时或以任何顺序依次进行，其中优选地存在两种或所有活性剂同时发挥其生物学活性的时间段。所述抗体和所述另外的药剂同时或依次共同施用(例如，静脉内(i.v.))，例如通过连续输注施用。当两种治疗剂依次共同施用时，可以在同一天的两次单独的施用中施用剂量，或者其中一种药剂可在第1天施用，并且第二种药剂可在第2天至第7天(优选第2天至第4天)共同施用。因此，在一些实施例中，术语“依次”意指在第一组分给药后(约)7天内，优选在第一组分给药后(约)4天；并且术语“同时”意指优选地在同一时间。关于抗体和/或一种或多种另外的药剂的维持剂量的术语“共同施用”意指维持剂量可同时共同施用，如果治疗周期适合两种药物(例如每周一次)，或者另外的药剂例如在每第一天至第三天施用并且所述抗体每周施用一次。或者维持剂量在一天或几天内依次共同施用。在一个优选实施例中，本文所述的抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗、利妥昔单抗或其功能等同物)可以与化学疗法组合施用，例如与CHOP化学疗法或CHOP化学疗法的变体(例如，CHOEP化学疗法、CHOP-14化学疗法或ACVBP化学疗法(参见例如，实例以及EP-B12380910、WO 2005/044859和Scott 2014和2015(在上述引文中)))组合施用。因此，在优选的实施例中，待共同施用的附加化疗剂选自由以下项组成的组：环磷酰胺、羟基柔红霉素、长春新碱、***或***龙以及任选的依托泊苷。

“疾患”或“疾病”为将受益于治疗的任何病症，包括但不限于，与某种程度的异常细胞增殖相关的疾患，例如，癌症(例如淋巴瘤)。

术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物中通常以细胞生长不受控制为特征的生理状况。癌症的实例包括但不限于淋巴瘤、癌、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴样恶性肿瘤。此类癌症的更特定的实例包括但不限于多发性骨髓瘤和B细胞淋巴瘤(包括轻度/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL))；小淋巴细胞(SL)NHL；中度/滤泡性NHL；中度弥漫性NHL；高度免疫母细胞性NHL；高度淋巴细胞NHL；高度小无核裂细胞NHL；巨块病变NHL；套细胞淋巴瘤；AIDS相关淋巴瘤；以及瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'sMacroglobulinemia))；慢性淋巴性细胞性白血病(CLL)；急性淋巴细胞性白血病(ALL)；急性髓细胞性白血病(AML)；毛细胞白血病；慢性粒细胞白血病(CML)；移植后淋巴增殖性疾患(PTLD)；以及骨髓增生异常综合征(MDS)和相关转移。在一些实施例中，癌症为淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))。在一些实施例中，淋巴瘤为惰性淋巴瘤。在一些实施例中，淋巴瘤为B细胞淋巴瘤。在一些实施例中，B细胞淋巴瘤为生发中心源性B细胞淋巴瘤。在一些实施例中，B细胞淋巴瘤为NHL。在一些实施例中，淋巴瘤为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴性细胞白血病(CLL)或边缘区淋巴瘤(MZL)。在一些实施例中，淋巴瘤为DLBCL。在一些实施例中，DLBCL为DLBCL的生发中心B细胞样(GCB)或活化B细胞样(ABC)细胞来源亚组。在一些实施例中，淋巴瘤为CD20阳性淋巴瘤。在一些实施例中，淋巴瘤为边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤)。

术语“肿瘤”是指所有赘生性细胞生长和增殖，无论是恶性还是良性，以及所有前癌性和癌性细胞和组织。术语“癌症”、“癌性”、“细胞增生性疾患”、“增生性疾患”和“肿瘤”在本文中并不互相排斥。

如本文所用，“转移”意指癌症(例如，淋巴瘤，例如B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))从其原发部位扩散到身体的其他部位。癌细胞可以脱离原发肿瘤，渗入***和血管，在血流中循环，并在身体其他部位的正常组织的远处病灶中生长(转移)。转移可以是局部的或远处的。转移是一个连续的过程，取决于肿瘤细胞从原发肿瘤脱落，穿过血流，并在远处停止。在新部位，细胞建立血液供应，并可以生长形成危及生命的肿块。肿瘤细胞内的刺激性和抑制性分子通路调节这种行为，并且肿瘤细胞与远处宿主细胞之间的相互作用也很重要。

术语“抗癌疗法”是指可用于治疗癌症(例如，淋巴瘤，例如B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的疗法。抗癌治疗剂的实例包括但不限于例如免疫调节剂或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体的药剂、化疗剂、生长抑制剂、细胞毒性剂、用于放疗的药剂、抗血管生成剂、凋亡剂、抗微管蛋白剂或其他治疗癌症的药剂。它们的组合也包括在本发明中。在一些实施例中，抗癌疗法包括环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和***(CHOP)或其变体(例如，CHOEP化学疗法、CHOP-14化学疗法或ACVBP化学疗法(参见例如，实例以及EP-B1 2380910、WO 2005/044859和Scott 2014和2015(在上述引文中)))。

如本文所用，术语“细胞毒性剂”是指抑制或阻止细胞功能和/或导致细胞死亡或破坏的物质。细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素(例如，At²¹¹、I¹³¹、I¹²⁵、Y⁹⁰、Re¹⁸⁶、Re¹⁸⁸、Sm¹⁵³、Bi²¹²、P³²、Pb²¹²和Lu的放射性同位素)；化疗剂或药物(例如甲氨蝶呤、阿霉素、长春花生物碱(长春新碱、长春花碱、依托泊苷)、多柔比星、美法仑、丝裂霉素C、苯丁酸氮芥、柔红霉素或其他嵌入剂)；生长抑制剂；酶及其片段诸如溶核酶；抗生素；毒素诸如细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段和/或变体；以及以下公开的各种抗肿瘤或抗癌药。

“化疗剂”包括可用于治疗癌症的化学化合物。化疗剂的实例包括厄洛替尼(基因泰克/OSI Pharm.)、硼替佐米(/>千禧制药(MillenniumPharm.))、双硫仑、表没食子儿茶素没食子酸酯、盐孢子酰胺A、卡非佐米、17-AAG(格尔德霉素)、根赤壳菌素、乳酸脱氢酶A(LDH-A)、氟维司群(/>阿斯利康(AstraZeneca))、舒尼替布(/>辉瑞(Pfizer)/Sugen)、来曲唑(/>诺华(Novartis))、甲磺酸伊马替尼(/>诺华)、非那沙酯(/>诺华)、奥沙利铂(/>赛诺菲(Sanofi))、5-FU(5-氟尿嘧啶)、亚叶酸、雷帕霉素(西罗莫司，惠氏(Wyeth))、拉帕替尼(/>GSK572016，葛兰素史克(Glaxo SmithKline))、罗纳法米(Lonafamib)(SCH 66336)、索拉非尼(/>拜耳实验室(BayerLabs))、吉非替尼(/>阿斯利康)、AG1478；烷基化剂诸如噻替派和/>环磷酰胺；烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷类，诸如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙亚胺类和甲基蜜胺类，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；番荔枝内酯类(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括拓扑替康和伊立替康)；苔藓抑素；卡利他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素(cryptophycin)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；肾上腺皮质类固醇(包括***和***龙)；醋酸环丙孕酮；5α-还原酶(包括非那雄胺和度他雄胺)；伏立诺他、罗米地辛、泛比司他、丙戊酸、莫西司他(mocetinostat)、多拉他汀(dolastatin)；阿地白介素、滑石、杜卡霉素(包括合成类似KW-2189和CB1-TM1)；五加苷素(eleutherobin)；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑素；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥、氯苯哌嗪、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、甲氮芥、盐酸甲氧氮芥、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲洛磷胺(trofosfamide)、乌拉莫司汀(uracil mustard)；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫斯汀、尼莫斯汀和拉尼莫斯汀；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γ1I和加利车霉素ω1I(AngewChem.Intl.Ed.Engl.1994 33:183-186)；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；双膦酸盐，诸如氯膦酸盐；艾司米星；以及新抑癌菌素(neocarzinostatin)发色团和相关的发色蛋白烯二炔类抗生素发色团；阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、氨茴霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素(cactinomycin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、更生霉素、道诺霉素、地托比星(detorubicin)、6-叠氮-5-氧代-L-正亮氨酸、/>(阿霉素)、吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代-阿霉素、2-吡咯啉合-阿霉素和脱氧阿霉素、表柔比星、伊索比星、伊达比星、马塞罗霉素(marcellomycin)；丝裂霉素，诸如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、甲基丝裂霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素、链脲佐菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他汀、佐柔比星；抗代谢物，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-Fu)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、喋罗呤(pteropterin)、三甲蝶呤；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、多西氟啶、依诺他宾、氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素类药物，诸如氨鲁米特、米托坦、曲洛斯坦；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；倍曲布西(bestrabucil)；比生群；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺；亚胺醌；依洛尼塞(elfomithine)；依利醋铵；埃博霉素；乙环氧啶；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱，诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸；2-乙基肼；甲基苄肼；/>多糖复合物(美国俄勒冈州尤金市的JHS天然产物公司(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.))；雷佐生；根霉素(rhizoxin)；裂裥菌素(sizofuran)；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2',2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素(尤其是T-2毒素、维拉库林A(verracurin A)、漆斑菌素A和蛇形菌素(anguidine))；尿烷；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；***糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷类，例如TAXOL(紫杉醇；新泽西州普林斯顿的百时美施贵宝癌症专科(Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、/>(不含氢化蓖麻油(Cremophor))、紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(伊利诺伊州邵伯克的美国制药伙伴公司(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.))和/>(多西紫杉醇、多西他赛；赛诺菲-安万特(Sanofi-Aventis))；苯丁酸氮芥；/>(吉西他滨)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；/>(长春瑞滨)；诺万隆(novantrone)；替尼泊苷；依达曲塞；道诺霉素；氨基蝶呤；卡培他滨/>伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；维甲酸类，诸如视黄酸；以及以上任一项的药用盐、酸和衍生物。

化疗剂还包括(i)起到调节或抑制激素作用于肿瘤作用的抗激素剂，诸如抗***剂和选择性***受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、碘氧芬(iodoxyfene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮和/>(枸橼酸托瑞米芬)；(ii)抑制酶芳香化酶的芳香化酶抑制剂，其可调节肾上腺的***产生，例如4(5)-咪唑类、氨基戊二酰亚胺、(醋酸甲地孕酮)、/>(依西美坦；辉瑞)、福美他尼(formestanie)、法曲唑、/>(伏罗唑)、/>(来曲唑；诺华)和/>(阿那曲唑；阿斯利康)；(iii)抗雄激素类，诸如氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；布舍瑞林、曲普瑞林、醋酸甲羟孕酮、己烯雌酚、倍美力、氟***、所有反式维甲酸、芬维A胺以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂(例如，间变性淋巴瘤激酶(Alk)抑制剂，诸如AF-802(也称为CH-5424802或艾乐替尼(alectinib))；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是那些抑制受异常细胞增殖牵连的信号传导通路中的基因表达的寡核苷酸，诸如，例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶，诸如VEGF表达抑制剂(例如，)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，诸如基因疗法疫苗，例如和/>rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，诸如/>rmRH；和(ix)以上任一项的药用盐、酸和衍生物。

化疗剂还包括还包括抗体，阿仑单抗(Campath)、贝伐单抗(基因泰克)；西妥昔单抗(/>Imclone)；帕尼单抗(/>安进(Amgen))、利妥昔单抗(/>基因泰克/百健艾迪(Biogen Idec))、帕妥珠单抗(/>2C4，基因泰克)、曲妥珠单抗(/>基因泰克)、托西莫单抗(Bexxar,Corixia)和抗体药物缀合物吉妥珠单抗奥佐米星(/>惠氏)。与所述化合物联合的具有治疗潜力的其他人源化单克隆抗体包括：阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗、阿利珠单抗、巴比妥珠单抗、莫比伐珠单抗(bivatuzumab mertansine)、莫坎妥珠单抗(cantuzumabmertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、塞妥珠单抗(certolizumab pegol)、西孚昔珠单抗(cidfusituzumab)、西土珠单抗(cidtuzumab)、达利珠单抗、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗奥唑米星、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、伊匹单抗、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、莫维珠单抗、莫妥维珠单抗(motovizumab)、那他珠单抗、尼妥珠单抗、诺罗维珠单抗(nolovizumab)、奴马维珠单抗(numavizumab)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、奥玛珠单抗、帕丽珠单抗、帕考珠单抗(pascolizumab)、培孚昔单抗(pecfusituzumab)、培土珠单抗(pectuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、拉利维珠单抗(ralivizumab)、兰尼单抗、瑞丽维珠单抗(reslivizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、瑞希维珠单抗(resyvizumab)、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢丽珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗、西利珠单抗、松妥珠单抗(Sontuzumab)、替珠单抗(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠单抗(tadocizumab)、他利珠单抗、替非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗、托利珠单抗(toralizumab)、西莫白介素单抗(tucotuzumab celmoleukin)、土库昔珠单抗(tucusituzumab)、乌马维珠单抗(umavizumab)、乌珠单抗、尤特克单抗(ustekinumab)、维西珠单抗和抗白介素-12(ABT-874/J695，惠氏研究和雅培实验室)(抗白介素-12是一种重组的人特有序列全长IgG1λ抗体，经基因修饰以鉴别白介素-12p40蛋白)。

化疗剂还包括“EGFR抑制剂”，是指与EGFR结合或直接相互作用并且阻止或降低其信号传导活性的化合物，并且替代地称为“EGFR拮抗剂”。此类试剂的实例包括与EGFR结合的抗体和小分子。与EGFR结合的抗体的示例包括MAb 579(ATCC CRL HB 8506)、MAb 455(ATCC CRL HB8507)、MAb 225(ATCC CRL 8508)、MAb 528(ATCC CRL 8509)(参见，美国专利号4,943,533，Mendelsohn等人)及其变体，例如嵌合的225(C225或西妥昔单抗；)和重塑的人225(H225)(参见，WO 96/40210，Imclone Systems Inc.)；IMC-11F8，一种靶向EGFR的完全人抗体(Imclone)；结合II型突变体EGFR的抗体(美国专利号5,212,290)；如美国专利号5,891,996中所述结合EGFR的人源化和嵌合抗体；以及结合EGFR的人抗体，卡诸如ABX-EGF或帕尼单抗(参见WO98/50433，安尼克斯(Abgenix)/Amgen)；EMD 55900(Stragliotto等人Eur.J.Cancer 32A:636-640(1996))；EMD7200(马妥珠单抗)，一种针对EGFR的人源化EGFR抗体，与EGF和TGF-α竞争而与EGFR结合(EMD/默克公司(Merck))；人EGFR抗体，HuMax-EGFR(GenMab)；完全人抗体，称为E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6。3和E7.6.3，并在US6,235,883中进行了描述；MDX-447(梅达雷克斯公司(Medarex Inc))；以及mAb 806或人源化mAb 806(Johns等人,J.Biol.Chem.279(29):30375-30384(2004))。可以将抗EGFR抗体与细胞毒性剂缀合，从而生成免疫缀合物(参见，例如，EP659,439A2，默克专利公司(Merck Patent GmbH))。EGFR拮抗剂包括小分子，例如美国专利号5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008和5,747,498，以及以下PCT出版物：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016和WO99/24037中所述描述的化合物。特定的小分子EGFR拮抗剂包括OSI-774(CP-358774，厄洛替尼，/>基因泰克/OSIPharmaceuticals)；PD 183805(CI 1033，2-丙烯酰胺，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-，二盐酸盐，辉瑞公司)；ZD1839，吉非替尼(4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，阿斯利康)；ZM105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉，捷利康公司(Zeneca))；BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶基[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim))；PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯乙基)氨基]-1H-吡咯烷酮[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羟苯基)-4-[(1-苯乙基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺)；EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(惠氏)；AG1478(辉瑞)；AG1571(SU 5271；辉瑞)；双重EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂，诸如拉帕替尼(GSK572016或N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2(甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。

化疗剂还包括“酪氨酸激酶抑制剂”，包括上段所述的EGFR靶向药物；胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂，包括间变性淋巴瘤激酶(Alk)抑制剂，例如AF-802(也称为CH-5424802或艾乐替尼)、ASP3026、X396、LDK378、AP26113、克唑替尼和色瑞替尼小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂，诸如可从武田制药公司(Takeda)获得的TAK165；CP-724,714，一种ErbB2受体酪氨酸激酶的口服选择性抑制剂(辉瑞和OSI)；双重HER抑制剂，诸如EKB-569(可从惠氏获得)，其可优先结合EGFR但同时抑制过表达HER2和EGFR的细胞；拉帕替尼(GSK572016；可从葛兰素史克公司获得)，一种口服HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂；PKI-166(可从诺华公司获得)；泛HER抑制剂，诸如卡那替尼(CI-1033；法玛西亚公司(Pharmacia))；Raf-1抑制剂，诸如可从ISIS制药公司获得的抑制Raf-1信号传导的反义剂ISIS-5132；非HER靶向的TK抑制剂，诸如甲磺酸伊马替尼(/>可从葛兰素史克公司获得)；多靶向酪氨酸激酶抑制剂，诸如舒尼替尼(/>可从辉瑞获得)；VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，诸如瓦他拉尼(PTK787/ZK222584，可从诺华/先灵公司(Schering AG)获得)；MAPK细胞外调节的激酶I抑制剂CI-1040(可从法玛西亚公司获得)；喹唑啉类，诸如PD 153035,4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶类；嘧啶并嘧啶类；吡咯并嘧啶类，诸如CGP 59326、CGP 60261和CGP 62706；吡唑并嘧啶类，4-(苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；姜黄素(二氟甲酰甲烷，4,5-双(4-氟苯胺基)邻苯二甲酰亚胺)；含有硝基噻吩部分的酪氨酸酪氨酸；PD-0183805(华纳-兰伯特公司(Warner-Lamber))；反义分子(例如与HER编码核酸结合的分子)；喹噁啉类(美国专利号5,804,396)；酪氨酸磷酸化抑制剂(美国专利号5,804,396)；ZD6474(阿斯利康)；PTK-787(诺华/先灵公司)；泛HER抑制剂，诸如CI-1033(辉瑞)；Affinitac(ISIS3521；Isis/礼来制药公司(Lilly))；甲磺酸伊马替尼PKI166(诺华公司)；GW2016(葛兰素史克公司)；CI-1033(辉瑞)；EKB-569(惠氏)；塞马替尼(辉瑞)；ZD6474(阿斯利康)；PTK-787(诺华/先灵公司)；INC-1C11(Imclone)，雷帕霉素(西罗莫司，/>)；或以下任何专利出版物中所述：美国专利号5,804,396、WO 1999/09016(American Cyanamid)、WO 1998/43960(American Cyanamid)、WO1997/38983(Warner Lambert)、WO 1999/06378(Warner Lambert)、WO 1999/06396(WarnerLambert)、WO 1996/30347(Pfizer,Inc)、WO 1996/33978(Zeneca)、WO 1996/3397(Zeneca)和WO 1996/33980(Zeneca)。

化疗剂还包括***、干扰素、秋水仙碱、氯苯氨啶(metoprine)、环孢菌素、两性霉素、甲硝唑、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维甲酸(alitretinoin)、别嘌醇(allopurinol)、氨磷汀(amifostine)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、活BCG、贝伐珠单抗、贝沙罗汀(bexarotene)、克拉屈滨(cladribine)、克罗拉滨(clofarabine)、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、依泊汀α(epoetin alfa)、厄洛替尼(elotinib)、非格司亭(filgrastim)、醋酸组氨瑞林(histrelinacetate)、替伊莫单抗(ibritumomab)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、来那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑、美司钠(mesna)、甲氧沙林、诺龙(nandrolone)、奈拉滨(nelarabine)、诺非妥莫单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸钠(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、光辉霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬(toremifene)、维甲酸(tretinoin)、ATRA、戊柔比星(valrubicin)、唑来膦酸盐(zoledronate)和唑来膦酸(zoledronic acid)及其药用盐。

化疗剂还包括氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、特戊酸硫氢可的松、曲安奈德、曲安奈德醇、莫米松、安西奈德、布***、***、醋酸氟氢松、肤轻松、倍他米松、磷酸倍他米松钠、***、磷酸***钠、氟可龙、氢化可的松-17-丁酸酯、氢化可的松-17-戊酸酯、二丙酸阿氯米松(aclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、泼尼卡酯、氯倍他松-17-丁酸酯、氯倍他索-17-丙酸酯、氟可龙己酸酯、氟可龙戊酸酯和醋酸氟泼尼定；免疫选择性抗炎肽(ImSAID)，诸如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(FEG)及其D-异构体形式(feG)(伊姆兰生物治疗剂有限公司(IMULAN BioTherapeutics，LLC))；抗风湿药物，诸如硫唑嘌呤、环孢素(环孢霉素A)、D-青霉胺、金盐、羟氯喹、来氟米特、米诺环素、柳氮磺吡啶；肿瘤坏死因子α(TNFα)阻断剂，诸如依那西普(Enbrel)、英夫利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)、赛妥珠单抗(Cimzia)、戈利木单抗(Simponi)；白介素1(IL-1)阻断剂，诸如阿那白滞素(Kineret)；T细胞共刺激阻断剂，诸如阿巴西普(Orencia)；白介素6(IL-6)阻断剂，诸如托珠单抗白介素13(IL-13)阻断剂，诸如来瑞珠单抗(lebrikizumab)；干扰素α(IFN)阻断剂，诸如罗那珠单抗；β7整联蛋白阻断剂，诸如rhuMAbβ7；IgE途径阻断剂，诸如抗M1引物；分泌的同源三聚体LTa3和膜结合异源三聚体LTa1/β2阻断剂，诸如抗淋巴毒素α(LTa)；放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素)；各种各样的试验药物，诸如硫铂、PS-341、苯基丁酸酯、ET-18-OCH3或法呢基转移酶抑制剂(L-739749，L-744832)；多酚类物质，诸如槲皮素、白藜芦醇、苦味酚、表没食子儿茶素没食子酸酯、茶黄素、黄烷醇、原花青素、桦木酸及其衍生物；自噬抑制剂，诸如氯喹；δ-9-四氢***酚(屈***酚，/>)；β-拉帕酮；拉帕酚；秋水仙碱；桦木酸；乙酰喜树碱、莨菪亭(scopolectin)和9-氨基喜树碱)；鬼臼毒素；替加氟/>贝沙罗汀/>双膦酸盐，诸如氯膦酸盐(例如，/>或/>)、依替膦酸盐/>NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐/>阿仑膦酸盐/>帕米膦酸盐/>替罗膦酸盐/>或利塞膦酸盐/>和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，诸如/>疫苗；哌立福辛；COX-2抑制剂(例如塞来昔布或依托昔布)；蛋白体抑制剂(例如PS341)；CCI-779；替吡法尼(R11577)；奥拉非尼，ABT510；Bcl-2抑制剂，诸如奥利美森钠(oblimersensodium)/>匹杉琼(pixantrone)；法呢基转移酶抑制剂，诸如洛那法尼(lonafarnib)(SCH6636，SARASARTM)；以及以上任一项的药用盐、酸或衍生物；以及上述两种或多种的组合，例如CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和***龙(***)的联合疗法的缩写)；以及FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATIN^TM)与5-FU和亚叶酸钙联合治疗方案的缩写)。

化疗剂还包括具有镇痛、解热和抗炎作用的非甾体抗炎药。NSAID包括环氧化酶的非选择性抑制剂。NSAID的具体实例包括阿司匹林、丙酸衍生物(例如布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、恶丙嗪(oxaprozin)和萘普生)、乙酸衍生物(例如吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、双氯芬酸)、烯醇酸衍生物(例如吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康(droxicam)、氯诺昔康和伊索昔康)、芬那酸(fenamic acid)衍生物(例如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸)和COX-2抑制剂(例如塞来昔布、依托考昔(etoricoxib)、鲁美昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布、罗非考昔(rofecoxib)、罗非考昔和戊地昔布(valdecoxib))。NSAID可适用于减轻病症的症状，所述病症诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、莱特(Reiter)综合征、急性痛风、痛经、转移性骨痛、头痛和偏头痛、术后疼痛、由于炎症和组织损伤、发热、肠梗阻和肾绞痛引起的轻度至中度疼痛。

化合物(例如，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗))或它们的组合物(例如，药物组合物)的“有效量”是实现所需的治疗效果的最小量，该治疗效果为诸如特定疾病或疾患(例如，淋巴瘤，例如B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的总生存期或无进展生存期的可测量的增加。本文的有效量可以根据诸如患者的疾病状态、年龄、性别和体重以及抗体在受试者中引起预期应答的能力等因素而变化。有效量也是治疗有益作用超过治疗的任何毒性或有害作用的量。对于预防用途，有益或预期结果包括诸如消除或降低风险，减轻严重程度或延迟疾病发作，其包括疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症以及在疾病发展过程中出现的中间病理表型。对于治疗性用途，有益或期望的结果包括以下临床结果，诸如降低由疾病引起的一种或多种症状(例如，癌症相关疼痛)的减少或延迟，根据欧洲癌症研究和治疗组织生活质量调查问卷(EORTC QLQ-C30)的症状(例如，疲劳、恶心、呕吐、疼痛、呼吸困难、失眠、食欲不振、便秘、腹泻或身体情绪、认知或社交机能的一般水平)的减少，癌症治疗功能评价***-淋巴瘤(FACT-Lym)子量表评分较基线增加，减少治疗疾病所需的其他药物的剂量，诸如经由靶向来增强另一种药物的效果，延迟疾病的进展(例如，无进展生存期)，延迟确凿无疑的临床进展(例如，癌症相关的疼痛进展、东部合作组肿瘤学组(ECOG)体能状态(PS)的恶化(例如，疾病如何影响患者的日常生活能力)，以及/或开始下一次全身性抗癌疗法)，和/或延长生存期。在癌症或肿瘤的情况下，有效量的药物可能减少癌细胞的数量；减小肿瘤大小；抑制(即，在某种程度上减慢或预期停止)癌细胞浸润进入周围器官中；抑制(即在某种程度上减慢并预期停止)肿瘤转移；在某种程度上抑制肿瘤的生长；和/或在某种程度上减轻与疾患有关的一种或多种症状。有效量可以一次或多次施用。出于本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效量为足以直接或间接地进行预防或治疗的量。如在临床背景中所理解的，与另一药物、化合物或药物组合物结合可以达到或不能达到有效量的药物、化合物或药物组合物。因此，可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑“有效量”，并且如果与一种或多种其他试剂结合可以获得或实现预期结果，则可以考虑给予有效量的单一药剂。

“免疫原性”是指特定物质引发免疫应答的能力。肿瘤是免疫原性的，并且提高肿瘤免疫原性有助于通过免疫应答清除肿瘤细胞。增强肿瘤免疫原性的实例包括但不限于用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗。

可以使用指示对受试者有益的任何终点来评估“个体反应”或“反应”，包括但不限于：(1)在一定程度上抑制疾病进展(例如，癌症(例如淋巴瘤)进展)，包括减缓和完全阻滞；(2)减小肿瘤大小；(3)抑制(即，减少、减缓或完全停止)癌细胞浸润到邻近的周围器官和/或组织中；(4)抑制(即，减少、减慢或完全停止)转移；(5)在某种程度上减轻与该疾病或疾患(例如，淋巴瘤，例如B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))相关联的一种或多种症状；(6)增加或延长生存期，包括总生存期和无进展生存期；和/或(9)降低治疗后给定时间点的死亡率。

受试者对药物和治疗的“有效应答”或受试者的“应答性”和类似措词是指赋予处于患疾病或疾患诸如癌症的风险下或患有该疾病或疾患的受试者的临床或治疗有益效果。在一个实施例中，这种益处包括以下一个或多个：延长存活(包括总存活和无进展存活)；导致客观缓解(包括完全缓解或部分缓解)；或改善癌症的体征或症状。

对治疗“无有效反应”的受试者是指没有以下任一项的受试者：延长存活(包括总生存期和无进展生存期)；导致客观缓解(包括完全缓解或部分缓解)；或改善癌症的征兆或症状。

术语“生存”是指患者仍然存活，且包括总生存期以及无进展生存期。

如本文所用，“总生存期”(OS)是指从进入研究到因任何原因死亡的时间。如本文所用，“总生存率”是指一组中在特定持续时间后，例如从诊断或治疗之时起六个月、1年或5年后，存活的受试者的百分比。

如本文所用，“完全缓解”或“CR”是指疾病的所有证据的消失。

如本文所用，“部分缓解”或“PR”是指不能消除疾病的所有证据的可测量的症状缓解、淋巴瘤的任何直接或间接病理后果的减少、疾病进展速率的降低、病情的改善或减轻或对转移的预防。

如本文所用，“无进展生存期”(PFS)是指在治疗期间和治疗后正在治疗的疾病(例如，癌症，例如淋巴瘤，例如B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))未恶化(例如，淋巴瘤进展或因任何原因导致死亡)的时间长度。PFS可包括患者发生完全缓解或部分缓解的时间以及患者发生疾病稳定的时间。

如本文所用，“延长生存期”是指参考相对于未经治疗的患者(例如，相对于未用药物治疗的患者)，或相对于不以指定水平表达生物标志物的患者和/或相对于用已批准的抗肿瘤剂治疗的患者，增加经过治疗的患者的总生存期或无进展生存期。客观应答是指可测量的应答，包括完全应答(CR)或部分应答(PR)。

本领域技术人员易于决定给定的临床结局根据本发明是否得到改善(例如，与不使用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗相比得到改善))。例如，在此上下文中的“改善”意指临床结局(由用抗CD20抗体治疗(例如，奥妥珠单抗/奥妥珠单抗的功能等效物或利妥昔单抗)、特别是与化学疗法组合、特别是与CHOP化学疗法组合治疗得到)与由不使用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)、特别是与化学疗法组合、特别是与CHOP化学疗法组合的可比较的治疗所得到的临床结局相比，高出至少3％、高出至少5％、高出至少7％、高出至少10％、高出至少15％、高出至少20％、高出至少25％、高出至少30％、高出至少40％、高出至少50％、高出至少75％、高出至少100％或高出至少120％。

技术人员可易于确定评估临床结局/临床终点的时间。原则上，在两种治疗(例如，奥妥珠单抗治疗与利妥昔单抗治疗)之间的临床结局/临床终点差异变得明显的时间点确定。该时间可为例如治疗开始后至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月、至少30个月、至少36个月、至少42个月或至少48个月。

如本文所用，“延缓”疾患或疾病的进展意指延迟、阻碍、减慢、减缓、稳定和/或推迟疾病或疾患(例如，癌症，例如淋巴瘤，例如B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的发展。这种延迟可以具有不同的时间长度，这取决于病史和/或待治疗的受试者。对于本领域技术人员显而易见的是，充分或显著延迟实际上可以涵盖预防，因为受试者不会罹患该疾病。

如本文所用，术语“减少或抑制癌症复发”是指减少或抑制肿瘤或癌症复发或肿瘤或癌症进展。

“减少或抑制”是指引起整体降低20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多的能力。减少或抑制可以指正在治疗的疾患(例如，淋巴瘤，例如B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的症状、转移瘤的存在或大小或者原发性肿瘤大小。

如本文所用，“受试者”或“个体”是指哺乳动物，包括但不限于人类或非人类哺乳动物，例如牛、马、犬、绵羊或猫。在一些实施方案中，受试者为人类。本文中的患者也是人。

术语“检测”(detecting,detection)在本文中以最广泛的意义使用以包括靶标分子的定性和定量测量。检测包括仅鉴定样品中靶分子的存在以及确定靶分子在样品中是否以可检测的水平存在。检测可以是直接的或间接的。

如本文所用，“肿瘤浸润免疫细胞”是指存在于肿瘤或其样品中的任何免疫细胞。肿瘤浸润免疫细胞包括但不限于肿瘤内免疫细胞、肿瘤周围免疫细胞、其他肿瘤基质细胞(例如，成纤维细胞)或其任何组合。此类肿瘤浸润免疫细胞可为例如巨噬细胞(例如，M1巨噬细胞或M2巨噬细胞)、单核细胞、T淋巴细胞(诸如CD8+T淋巴细胞和/或CD4+T淋巴细胞)、B淋巴细胞或其他骨髓谱系细胞，包括粒细胞(例如，嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞(例如，并指状树突状细胞)、组织细胞和自然杀伤细胞。

如本文所用的术语“生物标志物”是指可在样品(例如，肿瘤组织样品(例如，淋巴瘤肿瘤组织样品，例如B细胞淋巴瘤肿瘤组织样品，例如非霍奇金淋巴瘤肿瘤组织样品，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)肿瘤组织样品)、血液样品或活组织切片)中检测到的指示物，例如预测性的、诊断性的和/或预后性的。生物标志物可用作特征在于特定分子、病理学、组织学和/或临床特征的疾病或疾患(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤))的特定亚型的指示物。在一些方面，生物标志物为基因(例如，本文所述的基因中的任一者)。生物标志物包括但不限于多肽、多核苷酸(例如DNA和/或RNA)、多核苷酸拷贝数改变(例如，DNA拷贝数)、多肽和多核苷酸修饰(例如，翻译后修饰)、碳水化合物和/或基于糖脂的分子标志物。在一些实施例中，生物标志物为基因表达值。在一些实施例中，生物标志物为M1巨噬细胞基因特征组评分。在一些实施例中，生物标志物为细胞(例如，免疫细胞，例如巨噬细胞，例如M1巨噬细胞或M2巨噬细胞)。在一些实施例中，生物标志物为巨噬细胞的量。在一些实施例中，生物标志物为M1巨噬细胞的量。

如本文所用的术语“巨噬细胞生物标志物”是指指示样品(例如，肿瘤组织样品(例如，淋巴瘤肿瘤组织样品，例如B细胞淋巴瘤肿瘤组织样品，例如非霍奇金淋巴瘤肿瘤组织样品，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)肿瘤组织样品)、血液样品或活组织切片)内巨噬细胞的量、水平、特征或表型的生物标志物。在一些方面，巨噬细胞生物标志物为基因(例如，本文所述的基因中的任一者)。在一些方面，巨噬细胞生物标志物为多肽、多核苷酸(例如DNA和/或RNA)、多核苷酸拷贝数改变(例如，DNA拷贝数)、多肽和多核苷酸修饰(例如，翻译后修饰)、碳水化合物和/或基于糖脂的分子标志物。在一些实施例中，巨噬细胞生物标志物为基因表达值，其能够反映一种或多种基因(例如，本文所述的基因中的一种或多种)。在一些实施例中，巨噬细胞生物标志物为M1巨噬细胞基因特征组评分。在一些实施例中，巨噬细胞生物标志物为细胞(例如，免疫细胞，例如巨噬细胞，例如M1巨噬细胞或M2巨噬细胞)。在一些实施例中，巨噬细胞生物标志物巨噬细胞的量(例如，M1巨噬细胞的量或M2巨噬细胞的量)。在一些实施例中，巨噬细胞生物标志物M1巨噬细胞的量。

如本文所用的术语“Th2生物标志物”是指指示样品(例如，肿瘤组织样品(例如，淋巴瘤肿瘤组织样品，例如B细胞淋巴瘤肿瘤组织样品，例如非霍奇金淋巴瘤肿瘤组织样品，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)肿瘤组织样品)、血液样品或活组织切片)内CD4+2型辅助T细胞的量、水平、特征或表型的生物标志物。在一些方面，Th2生物标志物为基因。在一些方面，Th2生物标志物为多肽、多核苷酸(例如DNA和/或RNA)、多核苷酸拷贝数改变(例如，DNA拷贝数)、多肽和多核苷酸修饰(例如，翻译后修饰)、碳水化合物和/或基于糖脂的分子标志物。在一些方面，Th2生物标志物为基因表达值，其能够反映一种或多种基因。在一些方面，Th2生物标志物为基因特征组评分。在一些实施例中，Th2生物标志物为细胞(例如，免疫细胞，例如T细胞，例如辅助T细胞，例如Th2细胞)。在一些实施例中，Th2生物标志物为T细胞的量(例如，Th2细胞的量)。在一些实施例中，Th2生物标志物为Th2细胞的量。

如果根据本发明的生物标志物可用于鉴别本文中定义的患者(任选地与一种或多种其他生物标志物组合)，例如对用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)(特别是与化学疗法组合，特别是与CHOP化学疗法组合)治疗有反应的患者，则该生物标志物为“预测性的”。在一些实施例中，如果由生物标志物定义的患者亚组之间的治疗效果不同，则该生物标志物为预测性的。在此上下文中，优选的是，一种或多种预测性生物标志物为本文中别处定义的一种或多种生物标志物。在本发明的上下文中待评估的预测性生物标志物的特定实例为本文所述的巨噬细胞生物标志物。

术语“抗体”包括单克隆抗体(包括具有免疫球蛋白Fc区的全长抗体)、具有多表位特异性的抗体组合物、多特异性抗体(例如双特异性抗体)、双体抗体和单链分子，以及抗体片段，包括抗原结合片段，例如Fab、F(ab')₂和Fv。术语“免疫球蛋白”(Ig)在本文中与“抗体”可互换使用。

基本的4链抗体单位是由两条相同的轻(L)链和两条相同的重(H)链组成的异四聚体糖蛋白。IgM抗体由5个基本异源四聚体单元以及称为J链的另外的多肽组成，并且包含10个抗原结合位点，而IgA抗体包含2-5个基本4链单元，它们可以与J链组合，聚合形成多价组合体。在IgG情况下，4链单元通常为约150,000道尔顿。每条L链通过一个共价二硫键连接至H链，而两条H链则根据H链的同种型通过一个或多个二硫键相互连接。每条H链和L链还具有规则间隔的链内二硫键。每条H链在N末端具有可变结构域(V_H)，后接三个恒定结构域(C_H)(对于每条α链和γ链)和四个C_H结构域(对于μ和ε同种型)。每条L链在N末端具有可变结构域(V_L)，并且另一端具有恒定结构域。V_L与V_H对准，并且C_L与重链的第一恒定结构域(C_H1)对准。据信特定的氨基酸残基在轻链和重链可变结构域之间形成界面。V_H和V_L的配对一起形成单一抗原结合位点。有关不同类别抗体的结构和特性，参见例如Basic and ClinicalImmunology，第8版，Daniel P.Stites,Abba I.Terr和Tristram G.Parslow(主编)，Appleton&Lange，Norwalk，CT，1994年，第71页和第6章。来源于任何脊椎动物的L链基于其恒定结构域的氨基酸序列，可以配属为两种明显不同的类型中的一种，这两种类型分别称为卡帕(κ)和兰姆达(λ)。免疫球蛋白基于其重链恒定结构域(CH)的氨基酸序列，可以配属为不同的类别或同种型。存在以下五类免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM具有分别称为α、δ、ε、γ和μ的重链。γ和α类别基于CH序列和功能的相对较小的差异进一步分为亚类，例如，人类表达以下亚类：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。

如本文所用的术语“高变区”或“HVR”是指在序列上高变和/或形成结构上限定的环的抗体可变结构域的每个区域。通常，抗体包含六个HVR；三个在VH中(H1、H2、H3)，并且三个在VL中(L1、L2、L3)。在天然抗体中，H3和L3在六个HVR中表现出最多的多样性，尤其是H3被认为在赋予抗体精细特异性方面起着独特的作用。参见例如：Xu等人,Immunity 13:37-45(2000)；Johnson和Wu,Methods in Molecular Biology 248:1-25(Lo编,Human Press,Totowa,NJ,2003)。实际上，仅由重链组成的天然存在的骆驼科动物抗体在不存在轻链的情况下是有功能并稳定的。参见例如：Hamers-Casterman等人,Nature 363:446-448(1993)；Sheriff等人,Nature Struct.Biol.3:733-736(1996)。

许多HVR描述得到应用，并且包含于本文中。Kabat互补决定区(CDR)基于序列可变性并且是最常用的(Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991))。相反，Chothia指的是结构环的位置(Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。AbM HVR表示Kabat HVR和Chothia结构环之间的折衷，并且被牛津分子公司(OxfordMolecular)的AbM抗体建模软件采用。“接触”HVR基于可用的复杂晶体结构的分析结果。这些HVR中的每个的残基如下文所述。

HVR可以包括以下“扩展HVR”：VL中的24-36或24-34(L1)、46-56或50-56(L2)和89-97或89-96(L3)，以及VH中的26-35(H1)、50-65或49-65(H2)和93-102、94-102或95-102(H3)。对于这些定义中的每一个，可变结构域残基均根据上述Kabat等人的方法进行编号。

表达“Kabat所述的可变结构域残基编号”或“Kabat所述的氨基酸位置编号”及其变型是指在上述Kabat et al的文献中的用于抗体编译的重链可变结构域或轻链可变结构域的编号***。使用该编号***，实际线性氨基酸序列可能包含较少或附加的氨基酸，其对应于可变结构域的FR或HVR的缩短或***。例如，重链可变结构域可在H2的残基52之后包括单个氨基酸***(根据Kabat编号的残基52a)以及重链FR残基82之后的***残基(例如，根据Kabat编号的残基82a、82b和82c等)。可通过将抗体序列与“标准”Kabat编号序列的同源性区域进行比对来确定给定抗体的残基的Kabat编号。

术语“可变”是指可变结构域的某些片段在抗体的序列之间差异很大。V结构域介导抗原结合并且定义特定抗体对其特定抗原的特异性。但是，可变性在可变结构域的整个跨度之间并非均匀分布。而是，它集中在轻链和重链可变结构域中的三个称为高变区(HVR)的区段中。可变结构域中保守性更高的部分称为框架区(FR)。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个FR区，其主要采用β折叠结构，由三个HVR连接，这三个HVR形成连接β折叠结构的环并且在一些情况下形成β折叠结构的一部分。每条链中的HVR通过FR区紧密保持在一起，并且与另一条链中的HVR一起，有助于抗体的抗原结合位点的形成(参见Kabat et al.,Sequences of Immunological Interest,第五版,National Institute of Health,Bethesda,MD(1991))。恒定结构域不直接参与抗体与抗原的结合，但显示出多种效应子功能，诸如抗体参与抗体依赖性细胞毒性作用。

抗体的“可变区”或“可变结构域”是指抗体的重链或轻链的氨基末端结构域。重链和轻链的可变结构域可分别称为“VH”和“VL”。这些结构域通常是抗体中变化最大的部分(相对于同一类别的其他抗体)并包含抗原结合位点。

“框架”或“FR”是指除高变区(HVR)残基之外的可变结构域残基。可变结构域的FR通常由以下四个FR结构域组成：FR1、FR2、FR3和FR4。因此，HVR和FR序列通常在VH(或VL)中以如下序列出现：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。

术语“全长抗体”、“完整抗体”和“全抗体”可互换使用，是指其基本上完整形式的抗体而不是抗体片段。具体而言，完整抗体包括具有包括Fc区的重链和轻链的那些。恒定结构域可为天然序列恒定结构域(例如，人天然序列恒定结构域)或其氨基酸序列变体。在一些情况下，完整抗体可能具有一种或多种效应子功能。

“抗体片段”包含完整抗体的一部分，优选地包含完整抗体的抗原结合和/或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')₂和Fv片段；双体抗体；线性抗体(参见美国专利5,641,870，实例2；Zapata等人,Protein Eng.8(10):1057-1062[1995])；单链抗体分子以及由抗体片段形成的多特异性抗体。木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同抗原结合片段(称为“Fab”片段)以及一个残留的“Fc”片段(其名称反映其容易结晶的能力)。Fab片段由完整L链以及H链的可变区结构域(V_H)和一条重链的第一恒定结构域(C_H1)组成。每个Fab片段在抗原结合方面为单价，即，它具有单个抗原结合位点。胃蛋白酶处理抗体产生单个大的F(ab')₂片段，其大致对应于具有不同抗原结合活性并且仍能够交联抗原的两个通过二硫键连接的Fab片段。Fab'片段与Fab片段的不同之处在于Fab'片段在C_H1结构域的羧基末端添加了一些额外残基，这些残基包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。Fab'-SH是本文中关于其中恒定结构域的半胱氨酸残基带有游离硫醇基的Fab'的命名。F(ab')₂抗体片段最初是作为在其间具有铰链半胱氨酸的成对Fab'片段而产生的。抗体片段的其他化学偶联也是已知的。

Fc片段包含通过二硫键连接在一起的两条H链的羧基末端部分。抗体的效应子功能由Fc区域中的序列决定，所述区域也是由某些类型的细胞上存在的Fc受体(FcR)识别。

所述抗体的“功能片段”包含完整抗体的一部分，通常包括完整抗体的抗原结合区或可变区或者保留或具有修饰的FcR结合能力的抗体的Fc区。抗体片段的实例包括线性抗体；单链抗体分子和由抗体片段形成的多特异性抗体。

“Fv”是包含完整的抗原识别和结合位点的最小抗体片段。该片段由一个重链可变区结构域和一个轻链可变区结构域紧密、非共价结合的二聚体组成。由这两个结构域的折叠产生六个高变环(H链和L链各产生3个环)，这些环贡献氨基酸残基以实现抗原结合，并且时抗体具有抗原结合特异性。但是，即使单个可变结构域(或仅包含三个对抗原具有特异性的HVR的Fv的一半)也具有识别和结合抗原的能力，尽管其亲和力低于完整结合位点。

“单链Fv”也缩写为“sFv”或“scFv”，是包含连接至单个多肽链中的V_H和V_L抗体结构域的抗体片段。优选地，sFv多肽在V_H和V_L结构域之间进一步包括多肽连接基，使sFv形成所需的抗原结合结构。有关sFv的综述，参见Pluckthun的The Pharmacology of MonoclonalAntibodies，第113卷，Rosenburg和Moore主编，Springer-Verlag,New York,pp.269-315,1994。

本文的术语“Fc区”用于定义免疫球蛋白重链的C末端区域，该C末端区域包括天然序列Fc区和变体Fc区。尽管免疫球蛋白重链Fc区的边界可能变化，但是人IgG重链Fc区通常被定义为从位置Cys226处的氨基酸残基或从Pro230延伸至该重链的羧基末端。Fc区的C末端赖氨酸(根据EU编号***的残基447)可在例如抗体的生产或纯化过程中或通过重组设计编码抗体重链的核酸而去除。因此，完整抗体的组合物可包括去除所有K447残基的抗体群体、未去除K447残基的抗体群体以及具有含和不含K447残基的抗体混合物的抗体群体。用于所述抗体的合适的天然序列Fc区包括人IgG1、IgG2(IgG2A、IgG2B)、IgG3和IgG4。除非本文另外规定，否则Fc区或恒定区中氨基酸残基的编号是根据EU编号***，EU编号***也称为EU索引，如在Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD,1991中所述。

“Fc受体”或“FcR”是指与抗体的Fc区结合的受体。优选的FcR为天然序列人FcR。此外，优选的FcR是结合IgG抗体(γ受体)并包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII亚类的受体，包括这些受体的等位变体和替代地剪接形式，FcγRII受体包括FcγRIIA(“激活受体”)和FcγRIIB(“抑制性受体”)，它们具有相似的氨基酸序列，主要区别在于其细胞质结构域。活化受体FcγRIIA在其胞质结构域中包含基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)。抑制受体FcγRIIB在其胞质结构域中包含基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)。(参见M.Annu.Rev.Immunol.15:203-234(1997))。有关FcR的综述见：Ravetch和Kine，Annu.Rev.Immunol.9:457-92(1991)；Capel等人，Immunomethods 4:25-34(1994)；和deHaas等人，J.Lab.Clin.Med.126:330-41(1995)。本文中的术语“FcR”涵盖其他FcR，其中包括有待将来鉴定的那些。

术语双体抗体是指通过构建sFv片段(参见前段)而制得的小抗体片段，其中在V_H和V_L结构域之间具有短连接基(约5-10个残基)，由此实现了V结构域的链间配对而非链内配对，得到二价片段，即具有两个抗原结合位点的片段。双特异性双体抗体是两个“交叉”sFv片段的异二聚体，其中两种抗体的V_H和V_L结构域位于不同的多肽链上。双体抗体更详细地描述于例如EP 404,097；WO 93/11161；Hollinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)。

本文中的单克隆抗体具体地包括“嵌合”抗体(免疫球蛋白)，其中重链和/或轻链的一部分与来自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而一条或多条链的其余部分与来自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列以及这些抗体的片段相同或同源，只要它们表现出所需的生物活性即可(美国专利号4,816,567；Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855(1984))。本文目的嵌合抗体包括抗体，其中抗体的抗原结合区来源于通过例如用目标抗原免疫猕猴而产生的抗体。如本文所用，“人源化抗体”用作“嵌合抗体”的子集。

抗体的“类别”是指抗体的重链所具有的恒定结构域或恒定区的类型。存在五大类抗体：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且这些抗体中的一些可以进一步分为亚类(同种型)，例如IgG₁、IgG₂、IgG₃、IgG₄、IgA₁和IgA₂。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。

“亲和力”是指分子(例如，抗体)的单个结合位点与其结合配偶体(例如，抗原，例如CD20)之间的非共价相互作用之和的强度。除非另有说明，否则如本文所用，“结合亲和力”是指内在结合亲和力，其反映了结合对的成员(例如，抗体和抗原)之间的1:1相互作用。分子X对其配偶体Y的亲和力一般可由解离常数(K_D)表示。亲和力可以通过本领域已知的常规方法测量，包括本文所述的那些方法。下文描述用于测量结合亲和力的具体说明性和示例性实施例。

“人抗体”是具有对应于由人产生的抗体的氨基酸序列和/或使用本文所公开的用于制备人抗体的任何技术制得的抗体。人抗体的该定义特别地排除了包含非人抗原结合残基的人源化抗体。可以使用本领域已知的各种技术产生人类抗体，包括噬菌体展示文库。Hoogenboom和Winter，J.Mol.Biol.,227:381(1991)；Marks等人，J.Mol.Biol.,222:581(1991)。还可用于制备人类单克隆抗体的方法如Cole等人，Monoclonal Antibodies andCancer Therapy,Alan R.Liss,p.77(1985)；Boerner等人，J.Immunol.,147(1):86-95(1991)所述。另参见van Dijk和van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.,5:368-74(2001)。可以通过向转基因动物施用抗原来制备人抗体，该转基因动物已经被修饰以对抗原攻击产生应答而产生此类抗体，但其内源性基因座已失效，例如，免疫异种小鼠(参见，例如，关于XENOMOUSE^TM技术的美国专利号6,075,181和6,150,584)。另参见例如，Li等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)关于通过人类B细胞杂交瘤技术产生的人类抗体。

“人源化”形式的非人类(例如，鼠)抗体为包含来源于非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。在一个实施例中，人源化抗体是人类免疫球蛋白(受体抗体)，其中来自受体HVR(如后文定义)的残基被来自非人类物种(供体抗体)诸如小鼠、大鼠、兔或具有所需特异性、亲和力和/或能力的非人类灵长类动物的HVR的残基取代。在一些情况下，人免疫球蛋白的框架(“FR”)残基被相应的非人类残基替换。此外，人源化抗体可包含受体抗体或供体抗体中不存在的残基。可以进行这些修饰以进一步改善抗体性能，例如结合亲和力。一般而言，人源化抗体将包含基本上所有的至少一个，通常为两个可变结构域，其中所有或基本上所有的高变环对应于非人免疫球蛋白序列的那些，以及所有或基本上所有的FR区是人免疫球蛋白序列的那些，尽管FR区可以包括一个或多个单独的FR残基置换，以提高抗体性能，例如结合亲和力、异构化、免疫原性等。FR中这些氨基酸取代的数量是通常在H链中不超过6个，在L链中不超过3个。人源化抗体还将任选地包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，该免疫球蛋白通常为人类免疫球蛋白。更多详情参见例如,Jones et al.,Nature 321:522-525(1986)；Riechmann et al.,Nature 332:323-329(1988)；和Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992)。还参见，例如，Vaswani和Hamilton,Ann.Allergy,Asthma&Immunol.1:105-115(1998)；Harris,Biochem.Soc.Transactions23:1035-1038(1995)；Hurle和Gross,Curr.Op.Biotech.5:428-433(1994)；以及美国专利号6,982,321和7,087,409。

当用于描述本文公开的各种抗体时，术语“分离的抗体”是指已经从表达它的细胞或细胞培养物中鉴别和分离和/或回收的抗体。其自然环境的污染物组分是通常会干扰对于多肽的诊断或治疗用途的材料，并且可以包括酶、激素和其他蛋白或非蛋白溶质。在一些实施例中，通过例如电泳(例如，SDS-PAGE、等电聚焦(isoelectric focusing,IEF)、毛细管电泳)或色谱(例如，离子交换或反相HPLC)测定，将抗体纯化至大于95％或99％的纯度。关于评定抗体纯度的方法的综述，请参见例如Flatman等人，J.Chromatogr.B 848:79-87(2007)。在优选的实施例中，抗体将被纯化到(1)通过使用旋转杯测序仪足以获得N-末端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度，或被纯化到(2)通过SDS-PAGE在非还原或还原条件使用考马斯蓝或最好是银染测定为均质。经分离的抗体包括重组细胞内的原位抗体，因为不会存在多肽天然环境的至少一种成分。然而，通常，分离的多肽将通过至少一个纯化步骤进行制备。

本文所使用的术语“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体群中获得的抗体，例如，除了可能存在的少量天然存在的突变和/或翻译后修饰(例如异聚化、酰胺化)，该抗体群包含的单个抗体是相同的。单克隆抗体对单个抗原位点具有高特异性。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。除它们的特异性以外，单克隆抗体的优势还在于它们在不受其他免疫球蛋白污染的情况下，通过杂交瘤培养来合成。修饰语“单克隆”表示抗体的特征是从基本上同质的抗体群体获得的，并且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，根据本发明使用的单克隆抗体可以通过多种技术制备，包括例如杂交瘤方法(例如，Kohler和Milstein.,Nature,256:495-97(1975)；Hongo et al.,Hybridoma,14(3):253-260(1995),Harlow etal.,Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press，2^nd版1988)；Hammerling等人，Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681(Elsevier,N.Y.,1981))、重组DNA方法(参见，例如，美国专利号4,816,567)、噬菌体展示技术(参见，例如，Clackson等人，Nature,352:624-628(1991)；Marks等人，J.Mol.Biol.222:581-597(1992)；Sidhu等人，J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)；Lee等人，J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004)；Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004)；和Lee等人，J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004))和在动物中产生具有编码人免疫球蛋白序列的人免疫球蛋白基因座或基因的部分或全部的人抗体或类人抗体的技术(参见，例如，WO 1998/24893；WO 1996/34096；WO 1996/33735；WO 1991/10741；Jakobovits等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:2551(1993)；Jakobovits等人，Nature 362:255-258(1993)；Bruggemann等人，Year in Immunol.7:33(1993)；美国专利号5,545,807、5,545,806、5,569,825、5,625,126、5,633,425和5,661,016；Marks等人，Bio/Technology 10:779-783(1992)；Lonberg等人，Nature 368:856-859(1994)；Morrison,Nature 368:812-813(1994)；Fishwild等人，Nature Biotechnol.14:845-851(1996)；Neuberger,Nature Biotechnol.14:826(1996)以及Lonberg和Huszar，Intern.Rev.Immunol.13:65-93(1995))。

如本文所用，术语“结合”、“特异性结合”或“具有特异性”是指可测量和可再现的相互作用，诸如靶与抗体之间的结合，在分子(包括生物分子)的异质群体的存在下，其确定靶的存在。例如，与靶标(其可以是表位)特异性结合的抗体是与其结合其他靶标相比具有更大亲和力、亲合力、更容易和/或持续时间更长的结合该靶标的抗体。在一个实施例中，抗体与无关靶标的结合程度为该抗体与抗原结合的小于约10％，例如，通过放射免疫分析(RIA)所测量。在某些实施例中，与靶标特异性结合的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM或≤0.1nM的解离常数(K_D)。在某些实施例中，抗体与蛋白上的表位特异性地结合，该表位在不同物类的蛋白之间具有保守性。在另一个实施例中，特异性结合可以包括但不要求排他结合。如本文所用的术语可以通过例如具有与靶标的如下解离常数的分子来展示，K_D为10 ^-4M或更低、替代地10^-5M或更低、替代地10^-6M或更低、替代地10^-7M或更低、替代地10^-8M或更低、替代地10^-9M或更低、替代地10^-10M或更低、替代地10^-11M或更低、替代地10^-12M或更低；或者K_D范围为10^-4M至10^-6M或者10^-6M至10^-10M或者10^-7M至10^-9M。如技术人员所理解的，亲和力和K_D值是负相关的。对抗原的高亲和力是通过低K_D值来衡量的。在一个实施例中，术语“特异性结合”是指分子结合到具体多肽或具体多肽上的表位而基本上不结合到任何其他多肽或多肽表位的结合。

如本文所用，短语“显著减少”或“明显不同”表示两个数值之间具有足够高的差异(通常一个数值与分子相关联，而另一个数值与参考/对比分子相关联)，使得本领域的技术人员将认为在由所述值(例如，K_D值)衡量的生物学特性的上下文中，两个值之间的差异具有统计学意义。根据参考/对比物的值，所述两个值之间的差异例如大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％和/或大于约50％。

如本文所用，术语“基本上相似”或“基本上相同”表示两个数值之间具有足够高的相似度(例如，一个数值与本发明所述的抗体相关联，而另一个数值与参考/对比抗体相关联)，由此使得本领域的技术人员将认为在由所述值(例如，K_D值)衡量的生物学特性的上下文中，两个值之间的差异几乎没有生物学和/或统计学意义。根据参考/对比物的值，所述两个值之间的差异例如小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％和/或小于约10％。

相对于参照多肽序列的“氨基酸序列同一性百分比(％)”被定义为在比对候选序列与参考多肽序列并引入空位(如果必要的话)以实现最大的序列同一性百分比之后，并且在不考虑将任何保守取代作为序列同一性的组成部分的情况下，候选序列中的氨基酸残基与参考多肽序列中的氨基酸残基相同的百分比。用于确定氨基酸序列同一性百分比的比对可以以本领域技术范围内的各种方式实现，例如使用可公开获得的计算机软件，诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可确定用于比对序列的适当参数，包括在所比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。然而，为了本文的目的，使用序列比较计算机程序ALIGN-2来生成氨基酸序列同一性％的值。ALIGN-2序列比较计算机程序由基因泰克公司(Genentech,Inc.)编写，并且源代码已经与用户文档一起提交到U.S.Copyright Office,Washington D.C.,20559，在那里以美国版权登记号TXU510087注册。ALIGN-2程序可从基因泰克公司(Genentech,Inc.,South San Francisco,California)公开获得，或者可以从该源代码编译。ALIGN-2程序应经编译以在UNIX操作***上使用，该UNIX操作***包括数字UNIX V4.0D。所有序列比较参数均由ALIGN-2程序设置并且不变。

在采用ALIGN-2进行氨基酸序列比较的情况下，给定氨基酸序列A与给定氨基酸序列B的氨基酸序列同一性％(其可以另选地表达为给定氨基酸序列A具有或包含与给定氨基酸序列B的某一氨基酸序列同一性％)计算如下：

100乘以分数X/Y

其中X是由序列比对程序ALIGN-2在该程序对A和B的比对中评分为相同匹配的氨基酸残基的数目，而其中Y是B中氨基酸残基的总数。应当理解，在氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度的情况下，A与B的氨基酸序列同一性％将不等于B与A的氨基酸序列同一性％。除非另外特别指明，否则本文所使用的所有氨基酸序列同一性％的值是如前一段中所述使用ALIGN-2计算机程序获得的。

如本文所用，术语“样品”是指获自或衍生自目的受试者和/或个体的组合物，其包含例如待基于物理、生化、化学和/或生理特征进行表征和/或鉴定的细胞和/或其他分子实体。例如，短语“肿瘤样品”、“疾病样品”及其变型是指从目标受试者获得的任何样品(例如，活组织切片或血液样品)，其预期或已知包含待表征的细胞和/或分子实体。在一些实施例中，样品为肿瘤组织样品(例如，淋巴瘤肿瘤组织样品，例如B细胞淋巴瘤肿瘤组织样品，例如非霍奇金淋巴瘤肿瘤组织样品，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)肿瘤组织样品)。其他样品包括但不限于原代或培养的细胞或细胞系、细胞上清液、细胞裂解液、血小板、血清、血浆、玻璃体液、淋巴液、滑液、***、***、羊水、乳汁、全血、血液来源的细胞、尿液、脑脊液、唾液、痰、眼泪、汗液、粘液、粪便、肿瘤溶解产物和组织培养基、组织提取物诸如均质化组织、肿瘤组织、细胞提取物及其组合。样品可以是新鲜样品，也可以经过处理(例如，冷冻、固定或***固定的石蜡包埋(FFPE))以用于储存。

“组织样品”或“细胞样品”是指从受试者或个体的组织获得的相似细胞的集合。组织或细胞样品的来源可以是来自新鲜的、冷冻的和/或保存的器官、组织样品、活组织检查和/或吸出物的实体组织；血液或任何血液成分，例如血浆；体液，例如脑脊髓液、羊水、腹膜液或间质液；受试者妊娠或发育中任何时候的细胞。组织样品也可以是原代或培养的细胞或细胞系。任选地，组织或细胞样品从病变组织/器官获得。组织样品可以含有在自然环境天然不与组织混合的化合物，诸如防腐剂、抗凝剂、缓冲剂、固定剂、蜡、营养物、抗生素等。

如本文所用，“参考样品”、“参考细胞”、“参考组织”、“对照样品”、“对照细胞”或“对照组织”是指用于比较目的的样品、细胞、组织、标准品或水平。在一个实施例中，参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织从同一受试者的身体的健康和/或未患病部分(例如组织或细胞)获得。例如，健康和/或未患病的细胞或组织邻近患病的细胞或组织(例如，与肿瘤相邻的细胞或组织)。在另一个实施例中，参考样品从同一受试者的未经治疗的身体组织和/或细胞获得。在又一个实施例中，参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织从不是该受试者的受试者身体的健康和/或未病变的部分(例如，组织或细胞)获得。在再一实施例中，参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织从不是该受试者的个体身体部分的未经治疗的组织和/或细胞获得。

一般来说，如本发明的上下文中所用，“对照”的非限制性实例优选地为“无反应者”对照，例如从一例或多例未罹患如本文所定义的特定淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))(非“本文定义的患者”)并且已知对根据本发明的抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)(特别是与化学疗法组合，更特别是与CHOP化学疗法组合)无有利反应的患者获得的样品/细胞/组织。“无反应者”对照的另一个实例为在离体试验中对抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)(特别是与化学疗法组合，特别是与CHOP化学疗法组合)未表现出改善的反应的细胞系/样品/细胞/组织。“对照”的另一个非限制性实例为“内标”，例如纯化或合成产生的蛋白质、肽、DNA和/或RNA或其混合物，其中通过使用本文所述的“无反应者”对照来测量各蛋白质/肽/DNA/RNA的量。原则上，在本发明的上下文中待治疗的患者被设想为淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))患者。换句话说，患者为患有/罹患淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者。因此，特别设想，关于任何方面/实施例所定义的患者也分别是淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))患者和患有/罹患淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者。但是，无需要求给定患者例如在被确定/鉴别/诊断为本文中所定义的(特别是如一个或多个方面/实施例中所定义的)患者之前(或之后)被诊断为淋巴瘤患者。但是，优选的是，根据本发明治疗的患者在第一步中被诊断为淋巴瘤患者，并且在第二步中被确定/鉴别/诊断为本文中所定义的(特别是如一个或多个方面/实施例中所定义的)患者。原则上，根据本发明，给定患者可以在第一步中也被确定/鉴别/诊断为本文中所定义的患者，并且在第二步中被诊断为淋巴瘤患者。但是，后一种选择较不优选，并且如前所述，也可以省略诊断待治疗的患者是否为淋巴瘤(例如，DLBCL)患者的(前述或后续)步骤。

除非另外指明，否则如本文所用的术语“蛋白质”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然蛋白质，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语包括“全长”的未加工蛋白，以及通过细胞中加工产生的任何形式的蛋白。该术语还涵盖天然存在的蛋白变体，例如剪接变体或等位基因变体。

本文可互换使用的“多核苷酸”或“核酸”是指任何长度的核苷酸的聚合物，并且包括DNA和RNA。核苷酸可以是脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、修饰的核苷酸或碱基，和/或其类似物，或可以通过DNA或RNA聚合酶或通过合成反应纳入聚合物中的任何底物。因此，例如，本文所定义的多核苷酸包括但不限于：单链和双链DNA；包含单链和双链区域的DNA；单链和双链RNA；包含单链和双链区域的RNA；以及包含DNA和RNA(其可以是单链的，或更通常为双链的，或包含单链和双链区域)的杂交分子。另外，本文所用的术语“多核苷酸”是指包含RNA或DNA或RNA和DNA两者的三链区域。此类区域中的链可来自相同的分子或来自不同的分子。区域可包含分子中的一个或多个的全部，但通常仅包含分子的一部分的一个区域。具有三螺旋区的分子之一通常为寡核苷酸。术语“多核苷酸”和“核酸”具体包括mRNA和cDNA。

多核苷酸可以包含修饰的核苷酸，诸如甲基化的核苷酸及其类似物。如果存在的话，可以在聚合物组装之前或之后对核苷酸结构进行修饰。核苷酸的序列可以被非核苷酸成分中断。多核苷酸可在合成后进一步修饰，例如通过与标记缀合。其他类型的修饰包括，例如，“帽”、一个或多个天然出现的核苷酸被取代为类似物、核苷酸间修饰例如那些具有不带电连接的(例如，磷酸甲酯、磷酸三酯、磷酰胺酯(phosphoamidate)、氨基甲酸酯等)和具有带电连接的(例如，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)、那些含有悬垂部分(pendant moiety)的例如蛋白质(例如，核酸酶、毒素、抗体、信号肽、聚-L-赖氨酸等)、那些具有嵌入剂的(例如，吖啶、补骨脂素等)、那些含有螯合剂的(例如，金属、放射性金属、硼、氧化性金属等)、那些含有烷化剂的、那些具有经修饰的连接的(例如，α端基异构核酸(alpha anomericnucleic acid))以及未经修饰形式的多核苷酸。此外，糖中通常存在的任何羟基基团可以被(例如，磷酸酯基团、磷酸基团)取代，受标准保护基团保护，或者被活化以制备与另外的核苷酸的另外的连接，或者可以与固体或半固体支持物缀合。5'和3'末端的OH可被磷酸化或被1-20个碳原子的胺或有机封端基团部分取代。其他羟基也可以被衍生为标准保护基团。多核苷酸还可以包含本领域通常已知的核糖或脱氧核糖的类似形式，包括例如2'-O-甲基-、2'-O-烯丙基-、2'-氟-或2'-叠氮核糖；碳环糖类似物；α-端基异构糖；差向异构糖，诸如***糖、木糖或来苏糖；吡喃糖；呋喃糖；景天庚酮糖(sedoheptulose)；无环类似物和无碱基核苷类似物诸如甲基核糖核苷。一个或多个磷酸二酯键可以被可替代的连接基团取代。这些替代的连接基团包括但不限于，其中磷酸盐被P(O)S(“硫代酸酯”)、P(S)S(“二硫代酸酯”)、“(O)NR₂(“酰胺酸酯”)、P(O)R、P(O)OR'、CO或CH₂(“甲缩醛”)替换的方面，其中每个R或R'独立地为H或经取代或未取代的烷基(1-20C)，任选地包含醚(-O-)连接、芳基、烯基、环烷基、环烯基或芳烷基(araldyl)。并非多核苷酸中的所有连接都需要相同。先前的描述适用于本文所指的所有多核苷酸，包括RNA和DNA。

如本文所用，“载体”包括药用载体、赋形剂或稳定剂，这些载体在所采用的剂量和浓度下对暴露于其中的细胞或哺乳动物无毒。生理学上可接受的载体通常是pH缓冲水溶液。生理学上可接受的载体的实例包括：缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐及其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖醇，诸如甘露醇或山梨糖醇；成盐抗衡离子，诸如钠；和/或非离子型表面活性剂，诸如TWEEN^TM、聚乙二醇(PEG)和PLURONICS^TM。

短语“药用的”表示物质或组合物必须与包含制剂的其他成分和/或用以治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。

术语“药物制剂”是指处于允许包含在其中的活性成分的生物活性有效的形式，并且不含对于将被施用制剂的受试者具有不可接受的毒性的另外组分的制剂。

“制品”为任何制品(例如，包装或容器)或试剂盒，其包含至少一种试剂，例如，用于治疗疾病或疾患(例如，淋巴瘤，例如B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤)的药物，以及药品说明书。在某些实施例中，制品或试剂盒作为用于执行本文所述方法的单元来推销、分发或贩售。

“包装插页”是指通常包含在药物商业包装中的说明，其包含通常包含在药物商业包装中的有关适应症的信息(含有适应症、用法、剂量、给药方式、禁忌症、与包装产品联用的其他药物)和/或有关使用此类药物的警告。

III.诊断方法和测定

本文提供了用于鉴别、诊断和/或预测患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))是否可能受益于包含抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的方法和测定。本文所述的方法和测定基于以下发现：来自患者的样品(例如，组织样品，例如肿瘤组织样品，诸如活组织切片)中的巨噬细胞生物标志物的量或水平(例如，基因表达值(例如，来源于本文所述的任何基因特征组(例如，表1和表2中举例说明的示例性基因特征组)的基因表达值)或巨噬细胞(例如，M1巨噬细胞))或Th2生物标志物的量(例如，Th2细胞的量)可用于将该患者鉴别、诊断和/或预测为可能受益于包含抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的患者。本文提供的任何方法可进一步包括向患者施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)。

I.巨噬细胞生物标志物

在特定情况下，本文提供的方法和测定可用于确定巨噬细胞生物标志物的量或水平。基于确定巨噬细胞生物标志物的量或水平的多种诊断方法进一步如下文所述。

在一个方面，本文提供了用于鉴别、诊断和/或预测患有淋巴瘤的患者是否可能受益于包含抗CD20抗体的治疗的方法，该方法包括测量来自该患者的样品中的巨噬细胞生物标志物，其中该样品中的该巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平，则将该患者鉴别、诊断和/或预测为可能受益于包含抗CD20抗体的治疗的患者在一些情况下，该方法进一步包括施用抗CD20抗体。替代性地，在样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平低于参考巨噬细胞生物标志物量或水平的情况下，将该患者鉴别、诊断和/或预测为可能不会获益于包含抗CD20抗体的治疗的患者。

在另一方面，本文提供了用于为患有淋巴瘤的患者选择疗法的方法，该方法包括测量来自该患者的样品中的巨噬细胞生物标志物，其中该样品中的该巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平，则将该患者鉴别为可能受益于包含抗CD20抗体的治疗的患者。在一些情况下，该方法进一步包括施用抗CD20抗体。替代性地，在样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平低于参考巨噬细胞生物标志物量或水平的情况下，将该患者鉴别为可能不会获益于包含抗CD20抗体的治疗的患者。

(i)增加的巨噬细胞生物标志物

在来自患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者的样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平的情况下，可将该患者鉴别、诊断和/或预测为可能受益于包含抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的患者。

例如，在一些情况下，在样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平的约前第99百分位数(普遍率水平等于或高于约1％)、约前第95百分位数(普遍率水平等于或高于约5％)、约前第90百分位数(普遍率水平等于或高于约10％)、约前第85百分位数(普遍率水平等于或高于约15％)、约前第80百分位数(普遍率水平等于或高于约20％)、约前第75百分位数(普遍率水平等于或高于约25％)、约前第70百分位数(普遍率水平等于或高于约30％)、约前第65百分位数(普遍率水平等于或高于约35％)、约前第60百分位数(普遍率水平等于或高于约40％)、约前第55百分位数(普遍率水平等于或高于约10％)、约前第50百分位数(普遍率水平等于或高于约50％)、约前第45百分位数(普遍率水平等于或高于约55％)、约前第40百分位数(普遍率水平等于或高于约60％)、约前第35百分位数(普遍率水平等于或高于约65％)、约前第30百分位数(普遍率水平等于或高于约70％)、约前第25百分位数(普遍率水平等于或高于约75％)、约前第20百分位数(普遍率水平等于或高于约80％)、约前第15百分位数(普遍率水平等于或高于约85％)、约前第10百分位数(普遍率水平等于或高于约90％)、约前第5百分位数(普遍率水平等于或高于约95％)或约前第1^st百分位数(普遍率水平等于或高于约99％)的情况下，将个体鉴别为可能受益于包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的个体。

在一些情况下，在样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平的约前第10百分位数至约前第90百分位数、约前第20百分位数至约前第80百分位数、约前第30百分位数至约前第70百分位数、约前第40百分位数至约前第60百分位数、约前第45百分位数至约前第55百分位数、约前第48百分位数至约前第52百分位数、约前第49.5百分位数至约前第50.5百分位数、约前第49.9百分位数至约前第50.1百分位数或约前第50百分位数的情况下，将个体鉴别为可能受益于包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的个体。例如，在一些情况下，在样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体中的普遍率的约10％至约90％之间、普遍率的约15％至约85％之间、普遍率的20％至约80％之间、普遍率的约25％至约75％之间、普遍率的约30％至约70％之间、普遍率的约35％至约65％之间、普遍率的约40％至约60％之间、普遍率的约45％至约55％之间、普遍率的约48％至约52％之间、普遍率的约49.5％至约50.5％之间、普遍率的约49.9％至约50.1％或普遍率的约50％的情况下，将个体鉴别为可能受益于包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的个体。

在一些情况下，在样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体的约前第80百分位数(即，普遍率水平等于或高于20％)的情况下，将个体鉴别为可能受益于包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的个体。在一些情况下，在样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体的约前第75百分位数(即，普遍率水平等于或高于25％)的情况下，将个体鉴别为可能受益于包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的个体。在一些情况下，在样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体的约前第50百分位数(即，普遍率水平等于或高于50％)的情况下，将个体鉴别为可能受益于包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的个体。在一些情况下，在样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体的约前第25百分位数(即，普遍率水平等于或高于75％)的情况下，将个体鉴别为可能受益于包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的个体。在一些情况下，在样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体的约前第20百分位数(即，普遍率水平等于或高于80％)的情况下，将个体鉴别为可能受益于包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的个体。

在一些情况下，巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平是指，与参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织中的巨噬细胞生物标志物的量或水平相比，通过标准技术已知方法(诸如本文所述的那些)检测的巨噬细胞生物标志物的量或水平总体增加约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％或更大。在某些情况下，巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平是指样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平增加，其中该增加幅度为参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织中的巨噬细胞生物标志物的量或水平的至少约1.5倍、1.75倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、25倍、50倍、75倍或100倍。在一些情况下，巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平是指，与参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织中的巨噬细胞生物标志物的量或水平相比，巨噬细胞生物标志物的量或水平的总体增加幅度大于约1.5倍、约1.75倍、约2倍、约2.25倍、约2.5倍、约2.75倍、约3.0倍或约3.25倍。

在一些情况下，巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平是指，与巨噬细胞生物标志物的预先指定的量或水平相比，通过标准技术已知方法(诸如本文所述的那些)检测的巨噬细胞生物标志物的量或水平总体增加约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％或更大。在某些情况下，巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平是指样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平增加，其中该增加幅度为巨噬细胞生物标志物的预先指定的量或水平的至少约1.5倍、1.75倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、25倍、50倍、75倍或100倍。在一些情况下，巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平是指，与巨噬细胞生物标志物的预先指定的量或水平相比，巨噬细胞生物标志物的量或水平的总体增加幅度大于约1.5倍、约1.75倍、约2倍、约2.25倍、约2.5倍、约2.75倍、约3.0倍或约3.25倍。

(ii)下降的巨噬细胞生物标志物

在来自患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者的样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平低于参考巨噬细胞生物标志物量或水平的情况下，可将该患者鉴别、诊断和/或预测为可能不会受益于包含抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的患者。

在一些情况下，在样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平的约后第99百分位数(普遍率水平等于或低于约99％)、约后第95百分位数(普遍率水平等于或低于约95％)、约后第90百分位数(普遍率水平等于或低于约90％)、约后第85百分位数(普遍率水平等于或低于约85％)、约后第80百分位数(普遍率水平等于或低于约80％)、约后第75百分位数(普遍率水平等于或低于约75％)、约后第70百分位数(普遍率水平等于或低于约70％)、约后第65百分位数(普遍率水平等于或低于约65％)、约后第60百分位数(普遍率水平等于或低于约60％)、约后第55百分位数(普遍率水平等于或低于约55％)、约后第50百分位数(普遍率水平等于或低于约50％)、约后第45百分位数(普遍率水平等于或低于约45％)、约后第40百分位数(普遍率水平等于或低于约40％)、约后第35百分位数(普遍率水平等于或低于约35％)、约后第30百分位数(普遍率水平等于或低于约30％)、约后第25百分位数(普遍率水平等于或低于约25％)、约后第20百分位数(普遍率水平等于或低于约20％)、约后第15百分位数(普遍率水平等于或低于约15％)、约后第10百分位数(普遍率水平等于或低于约10％)、约后第5百分位数(普遍率水平等于或低于约5％)或约后第1百分位数(普遍率水平等于或低于约1％)的情况下，将个体鉴别为不太可能受益于包含抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的个体。

在一些情况下，在样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平的约后第10百分位数至约后第90百分位数、约后第20百分位数至约后第80百分位数、约后第30百分位数至约后第70百分位数、约后第40百分位数至约后第60百分位数、约后第45百分位数至约后第55百分位数、约后第48百分位数至约后第52百分位数、约后第49.5百分位数至约后第50.5百分位数、约后第49.9百分位数至约后第50.1百分位数、或约后第50百分位数的情况下，将个体鉴别为不太可能受益于包含抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的个体。例如，在一些情况下，在样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体中的普遍率的约10％至约90％之间、普遍率的约15％至约85％之间、普遍率的20％至约80％之间、普遍率的约25％至约75％之间、普遍率的约30％至约70％之间、普遍率的约35％至约65％之间、普遍率的约40％至约60％之间、普遍率的约45％至约55％之间、普遍率的约48％至约52％之间、普遍率的约49.5％至约50.5％之间、普遍率的约49.9％至约50.1％或普遍率的约50％的情况下，将个体鉴别为不太可能受益于包含抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的个体。

在一些情况下，巨噬细胞生物标志物的量或水平低于巨噬细胞生物标志物的参考量或水平是指，与参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织中的巨噬细胞生物标志物的量或水平相比，通过标准技术已知方法(诸如本文所述的那些)检测的巨噬细胞生物标志物的量或水平下降约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％或更大。在某些情况下，巨噬细胞生物标志物的量或水平低于巨噬细胞生物标志物的参考量或水平是指样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平下降，其中该下降幅度幅度为参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织中的巨噬细胞生物标志物的量或水平的至少约1.5倍、1.75倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、25倍、50倍、75倍或100倍。在一些情况下，巨噬细胞生物标志物的量或水平低于巨噬细胞生物标志物的参考量或水平是指，与参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织中的巨噬细胞生物标志物的量或水平相比，巨噬细胞生物标志物的量或水平下降大于约1.5倍、约1.75倍、约2倍、约2.25倍、约2.5倍、约2.75倍、约3.0倍或约3.25倍。

在一些情况下，巨噬细胞生物标志物的量或水平低于巨噬细胞生物标志物的参考量或水平是指，与巨噬细胞生物标志物的预先指定的量或水平相比，通过标准技术已知方法(诸如本文所述的那些)检测的巨噬细胞生物标志物的量或水平总体下降约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％或更大。在某些情况下，巨噬细胞生物标志物的量或水平低于巨噬细胞生物标志物的参考量或水平是指样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平下降，其中该下降幅度为巨噬细胞生物标志物的预先指定的量或水平的至少约1.5倍、1.75倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、25倍、50倍、75倍或100倍。在一些情况下，巨噬细胞生物标志物的量或水平低于巨噬细胞生物标志物的参考量或水平是指，与巨噬细胞生物标志物的预先指定的量或水平相比，巨噬细胞生物标志物的量或水平总体下降约大于约1.5倍、约1.75倍、约2倍、约2.25倍、约2.5倍、约2.75倍、约3.0倍或约3.25倍。

(iii)参考巨噬细胞生物标志物

参考巨噬细胞生物标志物量或水平可为预先指定的巨噬细胞生物标志物量或水平。在一些情况下，参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平为参考群体的巨噬细胞生物标志物的中位量或水平。在一些情况下，参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平为参考群体的巨噬细胞生物标志物的平均量或水平。

在一些情况下，预先指定的巨噬细胞生物标志物量或水平为样品内细胞亚型的百分比。在一些情况下，样品内细胞亚型的百分比在0％与40％之间(例如，0％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％或40％)。在一些情况下，样品内细胞亚型的百分比在0％与10％之间(例如，0％、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％或10％)。在一些情况下，样品内细胞亚型的百分比小于10％(例如，0％、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％或10％)。在一些情况下，样品内细胞亚型的百分比为约6％。在一些情况下，样品内细胞亚型的百分比为约5％。在一些情况下，样品内细胞亚型的百分比为约4.74％。在一些情况下，样品内细胞亚型的百分比为约4％。在一些情况下，样品内细胞亚型的百分比为约3.35％。在一些情况下，样品内细胞亚型的百分比为约3％。在一些情况下，样品内细胞亚型的百分比为约2.5％。在一些情况下，样品内细胞亚型的百分比为约2％。在一些情况下，样品内细胞亚型的百分比为约1.67％。在一些情况下，样品内细胞亚型的百分比为约1％。在一些情况下，样品内细胞亚型的百分比为约0％。

本文所述的巨噬细胞生物标志物的参考量或水平可以基于参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平。在一些情况下，本文所述的参考巨噬细胞生物标志物为参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平，该参考群体包括患者的两个或更多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个或五个或更多个)子集。

在一些情况下，参考巨噬细胞生物标志物为参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平，其中参考群体包括患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者的至少一个子集。

在一些情况下，参考巨噬细胞生物标志物为参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平，其中参考群体包括患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且已被施用一剂或多剂(例如，至少一剂、两剂、三剂、四剂、五剂、六剂、七剂、八剂、九剂或十剂或更多剂)抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的患者的至少一个子集。

在一些情况下，参考巨噬细胞生物标志物为参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平，其中参考群体包括患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且已接受作为单一疗法的抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的患者的至少一个子集。

在一些情况下，参考巨噬细胞生物标志物为参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平，其中参考群体包括患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且已接受作为联合疗法(例如，包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)和另外的治疗剂(例如，抗癌疗法(例如，细胞毒性剂、生长抑制剂、放疗、抗血管生成剂或它们的组合)的联合疗法，例如CHOP)的抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的患者的至少一个子集。

在一些情况下，参考巨噬细胞生物标志物为参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平，其中参考群体包括患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且已接受不包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)但包括抗癌疗法(例如，细胞毒性剂、生长抑制剂、放疗、抗血管生成剂或它们的组合)，例如CHOP)的疗法治疗的患者的至少一个子集。

例如，在一些情况下，参考群体包括已接受用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的患者的第一子集和尚未接受用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的患者的第二子集。

在一些情况下，巨噬细胞生物标志物的参考量或水平基于患者对用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性(例如，PFS或OS)与患者对不使用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性之间的高于参考巨噬细胞生物标志物的显著差异，明显区分患者的第一子集与第二子集，其中患者对用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性(例如，PFS或OS)相对于患者对不使用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性得到显著改善。例如，在一些情况下，巨噬细胞生物标志物的参考量或水平基于患者对用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性(例如，PFS或OS)与患者对不使用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性之间的高于参考巨噬细胞生物标志物的最大差异，最佳区分患者的第一子集与第二子集，其中患者对用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性(例如，PFS或OS)相对于患者对不使用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性得到显著改善。

在一些情况下，巨噬细胞生物标志物的参考量或水平基于患者对用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性(例如，PFS或OS)与患者对不使用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性之间的低于参考巨噬细胞生物标志物的显著差异，明显区分患者的第一子集与第二子集，其中患者对不使用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性(例如，PFS或OS)相对于患者对用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性得到显著改善。例如，在一些情况下，巨噬细胞生物标志物的参考量或水平基于患者对用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性(例如，PFS或OS)与患者对不用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性之间的低于参考巨噬细胞生物标志物的最大差异，最佳区分患者的第一子集与第二子集，其中患者对不使用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性(例如，PFS或OS)相对于患者对用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性得到显著改善。

在一些情况下，最佳区分或明显区分可基于通过分析患者的第一子集和第二子集中的巨噬细胞生物标志物的量或水平所确定的危险比(HR)，其中HR小于1，例如HR为约0.95、约0.9、约0.8、约0.7、约0.6、约0.5、约0.4、约0.3、约0.2、约0.1或更低。例如，在特定情况下，最佳区分或明显区分可基于通过分析患者的第一子集和第二子集中的巨噬细胞生物标志物的量或水平所确定的危险比(HR)，其中HR的95％置信区间的上限小于1，例如HR的95％置信区间的上限为约0.95、约0.9、约0.8、约0.7、约0.6、约0.5、约0.4、约0.3、约0.2、约0.1或更低。

附加地或替代性地，参考巨噬细胞生物标志物可以为参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平，其中参考群体包括未患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))或患有淋巴瘤但未接受过治疗的患者的至少一个子集。

(iv)适应症

本文所述的用法可用于预测患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的个体对用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的治疗反应。

在一些情况下，淋巴瘤可以为惰性淋巴瘤。在一些情况下，淋巴瘤可以为B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)。在一些情况下，淋巴瘤可以为滤泡性淋巴瘤(FL)。在一些情况下，淋巴瘤可以为慢性淋巴性细胞白血病(CLL)。在一些情况下，淋巴瘤可以为CD20阳性淋巴瘤。

在某些情况下，癌症可以为B细胞淋巴瘤。例如，B细胞淋巴瘤可以为非霍奇金淋巴瘤，包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))。例如，本文所述的用法可用于鉴别、诊断和/或预测患有B细胞淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤)))的患者是否可能受益于包含抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗，该方法包括测量来自患者的样品中的巨噬细胞生物标志物，其中巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平，则将该患者鉴别、诊断和/或预测为可能受益于包含抗CD20抗体的治疗的患者。替代性地，在样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平低于参考巨噬细胞生物标志物量或水平的情况下，将该患者鉴别、诊断和/或预测为可能不会获益于包含抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的治疗的患者。

在一些情况下，患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的个体先前尚未对淋巴瘤进行治疗(未接受过治疗)。例如，在一些情况下，患有淋巴瘤的个体既往未接受过抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)。

在一些情况下，患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的个体既往接受过淋巴瘤治疗。在一些情况下，患有淋巴瘤的个体既往接受过包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗))的治疗。

(v)治疗益处

受益于接受抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的患者可能经历例如：延迟或预防淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的发生和/或复发，缓解症状，减轻癌症的任何直接或间接病理后果，预防转移，降低疾病进展速度，改善或减轻病情，或者缓解或改善预后。在一些情况下，本文所述的治疗用于延迟癌症的发展或减缓淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的进展。在一些情况下，受益可以是总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、完全应答(CR)、部分应答(PR)或它们的组合的增加。

在一些情况下，在巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平(例如，参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平)的情况下，将个体鉴别为可能受益于包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的个体，其中受益为OS相对于不包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的增加(例如，增加20％或更大、25％或更大、30％或更大、35％或更大、40％或更大、45％或更大、50％或更大、55％或更大、60％或更大、65％或更大、70％或更大、75％或更大、80％或更大、85％或更大、90％或更大、95％或更大、96％或更大、97％或更大、98％或更大或99％或更大)。

在一些情况下，在巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平(例如，参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平)的情况下，将个体鉴别为可能受益于包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的个体，其中受益为PFS相对于不包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的增加(例如，增加20％或更大、25％或更大、30％或更大、35％或更大、40％或更大、45％或更大、50％或更大、55％或更大、60％或更大、65％或更大、70％或更大、75％或更大、80％或更大、85％或更大、90％或更大、95％或更大、96％或更大、97％或更大、98％或更大或99％或更大)。

II.Th2生物标志物

在特定情况下，本文提供的方法和测定可用于确定Th2生物标志物的量或水平。基于确定Th2生物标志物的量或水平的多种诊断方法进一步如下文所述。

在一个方面，本文提供了用于鉴别、诊断和/或预测患有淋巴瘤的患者是否可能受益于包含抗CD20抗体的治疗的方法，该方法包括测量来自该患者的样品中的Th2生物标志物，其中该样品中的该Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平，则将该患者鉴别、诊断和/或预测为可能受益于包含抗CD20抗体的治疗的患者在一些情况下，该方法进一步包括施用抗CD20抗体。替代性地，在样品中的Th2生物标志物的量或水平低于参考Th2生物标志物量或水平的情况下，将该患者鉴别、诊断和/或预测为可能不会获益于包含抗CD20抗体的治疗的患者。

在另一方面，本文提供了用于为患有淋巴瘤的患者选择疗法的方法，该方法包括测量来自该患者的样品中的Th2生物标志物，其中在该样品中的该Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平的情况下，将该患者鉴别为可能受益于包含抗CD20抗体的治疗的患者。在一些情况下，该方法进一步包括施用抗CD20抗体。替代性地，在样品中的Th2生物标志物的量或水平低于参考Th2生物标志物量或水平的情况下，将该患者鉴别为可能不会获益于包含抗CD20抗体的治疗的患者。

(i)增加的Th2生物标志物

在来自患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者的样品中的Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平的情况下，可将该患者鉴别、诊断和/或预测为可能受益于包含抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的患者。

例如，在一些情况下，在样品中的Th2生物标志物的量或水平在参考群体中的Th2生物标志物的量或水平的约前第99百分位数(普遍率水平等于或高于约1％)、约前第95百分位数(普遍率水平等于或高于约5％)、约前第90百分位数(普遍率水平等于或高于约10％)、约前第85百分位数(普遍率水平等于或高于约15％)、约前第80百分位数(普遍率水平等于或高于约20％)、约前第75百分位数(普遍率水平等于或高于约25％)、约前第70百分位数(普遍率水平等于或高于约30％)、约前第65百分位数(普遍率水平等于或高于约35％)、约前第60百分位数(普遍率水平等于或高于约40％)、约前第55百分位数(普遍率水平等于或高于约10％)、约前第50百分位数(普遍率水平等于或高于约50％)、约前第45百分位数(普遍率水平等于或高于约55％)、约前第40百分位数(普遍率水平等于或高于约60％)、约前第35百分位数(普遍率水平等于或高于约65％)、约前第30百分位数(普遍率水平等于或高于约70％)、约前第25百分位数(普遍率水平等于或高于约75％)、约前第20百分位数(普遍率水平等于或高于约80％)、约前第15百分位数(普遍率水平等于或高于约85％)、约前第10百分位数(普遍率水平等于或高于约90％)、约前第5百分位数(普遍率水平等于或高于约95％)或约前第1^st百分位数(普遍率水平等于或高于约99％)的情况下，将个体鉴别为可能受益于包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的个体。

在一些情况下，在样品中的Th2生物标志物的量或水平在参考群体中的Th2生物标志物的量或水平的约前第10百分位数至约前第90百分位数、约前第20百分位数至约前第80百分位数、约前第30百分位数至约前第70百分位数、约前第40百分位数至约前第60百分位数、约前第45百分位数至约前第55百分位数、约前第48百分位数至约前第52百分位数、约前第49.5百分位数至约前第50.5百分位数、约前第49.9百分位数至约前第50.1百分位数或约前第50百分位数的情况下，将个体鉴别为可能受益于包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的个体。例如，在一些情况下，在样品中的Th2生物标志物的量或水平在参考群体中的普遍率的约10％至约90％之间、普遍率的约15％至约85％之间、普遍率的20％至约80％之间、普遍率的约25％至约75％之间、普遍率的约30％至约70％之间、普遍率的约35％至约65％之间、普遍率的约40％至约60％之间、普遍率的约45％至约55％之间、普遍率的约48％至约52％之间、普遍率的约49.5％至约50.5％之间、普遍率的约49.9％至约50.1％或普遍率的约50％的情况下，将个体鉴别为可能受益于包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的个体。

在一些情况下，在样品中的Th2生物标志物的量或水平在参考群体的约前第80百分位数(即，普遍率水平等于或高于20％)的情况下，将个体鉴别为可能受益于包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的个体。在一些情况下，在样品中的Th2生物标志物的量或水平在参考群体的约前第75百分位数(即，普遍率水平等于或高于25％)的情况下，将个体鉴别为可能受益于包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的个体。在一些情况下，在样品中的Th2生物标志物的量或水平在参考群体的约前第50百分位数(即，普遍率水平等于或高于50％)的情况下，将个体鉴别为可能受益于包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的个体。在一些情况下，在样品中的Th2生物标志物的量或水平在参考群体的约前第25百分位数(即，普遍率水平等于或高于75％)的情况下，将个体鉴别为可能受益于包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的个体。在一些情况下，在样品中的Th2生物标志物的量或水平在参考群体的约前第20百分位数(即，普遍率水平等于或高于80％)的情况下，将个体鉴别为可能受益于包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的个体。

在一些情况下，Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平是指，与参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织中的Th2生物标志物的量或水平相比，通过标准技术已知方法(诸如本文所述的那些)检测的Th2生物标志物的量或水平总体增加约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％或更大。在某些情况下，Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平是指样品中的Th2生物标志物的量或水平增加，其中该增加幅度为参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织中的Th2生物标志物的量或水平的至少约1.5倍、1.75倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、25倍、50倍、75倍或100倍。在一些情况下，Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平是指，与参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织中的Th2生物标志物的量或水平相比，Th2生物标志物的量或水平的总体增加幅度大于约1.5倍、约1.75倍、约2倍、约2.25倍、约2.5倍、约2.75倍、约3.0倍或约3.25倍。

在一些情况下，Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平是指，与Th2生物标志物的预先指定的量或水平相比，通过标准技术已知方法(诸如本文所述的那些)检测的Th2生物标志物的量或水平总体增加约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％或更大。在某些情况下，Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平是指样品中的Th2生物标志物的量或水平增加，其中该增加幅度为Th2生物标志物的预先指定的量或水平的至少约1.5倍、1.75倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、25倍、50倍、75倍或100倍。在一些情况下，Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平是指，与Th2生物标志物的预先指定的量或水平相比，Th2生物标志物的量或水平的总体增加幅度大于约1.5倍、约1.75倍、约2倍、约2.25倍、约2.5倍、约2.75倍、约3.0倍或约3.25倍。

(ii)参考Th2生物标志物

参考Th2生物标志物量或水平可为预先指定的Th2生物标志物量或水平。在一些情况下，参考群体中的Th2生物标志物的量或水平为参考群体中的Th2生物标志物的中位量或水平。在一些情况下，参考群体中的Th2生物标志物的量或水平为参考群体中的Th2生物标志物的平均量或水平。

在一些情况下，预先指定的Th2生物标志物量或水平为样品内细胞亚型的百分比。在一些情况下，样品内细胞亚型的百分比在0％与40％之间(例如，0％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％或40％)。在一些情况下，样品内细胞亚型的百分比在0％与10％之间(例如，0％、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％或10％)。在一些情况下，样品内细胞亚型的百分比小于10％(例如，0％、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％或10％)。在一些情况下，样品内细胞亚型的百分比为约0％。

本文所述的Th2生物标志物的参考量或水平可以基于参考群体中的Th2生物标志物的量或水平。在一些情况下，本文所述的参考Th2生物标志物为参考群体中的Th2生物标志物的量或水平，该参考群体包括患者的两个或更多个(例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个或五个或更多个)子集。

在一些情况下，参考Th2生物标志物为参考群体中的Th2生物标志物的量或水平，其中参考群体包括患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者的至少一个子集。

在一些情况下，参考Th2生物标志物为参考群体中的Th2生物标志物的量或水平，其中参考群体包括患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且已被施用一剂或多剂(例如，至少一剂、两剂、三剂、四剂、五剂、六剂、七剂、八剂、九剂或十剂或更多剂)抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的患者的至少一个子集。

在一些情况下，参考Th2生物标志物为参考群体中的Th2生物标志物的量或水平，其中参考群体包括患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且已接受作为单一疗法的抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的患者的至少一个子集。

在一些情况下，参考Th2生物标志物为参考群体中的Th2生物标志物的量或水平，其中参考群体包括患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且已接受作为联合疗法(例如，包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)和另外的治疗剂(例如，抗癌疗法(例如，细胞毒性剂、生长抑制剂、放疗、抗血管生成剂或它们的组合)的联合疗法，例如CHOP)的抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的患者的至少一个子集。

在一些情况下，参考Th2生物标志物为参考群体中的Th2生物标志物的量或水平，其中参考群体包括患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且已接受不包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)但包括抗癌疗法(例如，细胞毒性剂、生长抑制剂、放疗、抗血管生成剂或它们的组合)，例如CHOP)的疗法治疗的患者的至少一个子集。

在一些情况下，Th2生物标志物的参考量或水平基于患者对用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性(例如，PFS或OS)与患者对不使用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性之间的高于参考Th2生物标志物的显著差异，明显区分患者的第一子集与第二子集，其中患者对用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性(例如，PFS或OS)相对于患者对不使用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性得到显著改善。例如，在一些情况下，Th2生物标志物的参考量或水平基于患者对用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性(例如，PFS或OS)与患者对不使用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性之间的高于参考Th2生物标志物的最大差异，最佳区分患者的第一子集与第二子集，其中患者对用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性(例如，PFS或OS)相对于患者对不使用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性得到显著改善。

在一些情况下，Th2生物标志物的参考量或水平基于患者对用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性(例如，PFS或OS)与患者对不使用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性之间的低于参考Th2生物标志物的显著差异，明显区分患者的第一子集与第二子集，其中患者对不使用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性(例如，PFS或OS)相对于患者对用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性得到显著改善。例如，在一些情况下，Th2生物标志物的参考量或水平基于患者对用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性(例如，PFS或OS)与患者对不用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性之间的低于参考Th2生物标志物的最大差异，最佳区分患者的第一子集与第二子集，其中患者对不使用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性(例如，PFS或OS)相对于患者对用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的反应性得到显著改善。

在一些情况下，最佳区分或明显区分可基于通过分析患者的第一子集和第二子集中的Th2生物标志物的量或水平所确定的危险比(HR)，其中HR小于1，例如HR为约0.95、约0.9、约0.8、约0.7、约0.6、约0.5、约0.4、约0.3、约0.2、约0.1或更低。例如，在特定情况下，最佳区分或明显区分可基于通过分析患者的第一子集和第二子集中的Th2生物标志物的量或水平所确定的危险比(HR)，其中HR的95％置信区间的上限小于1，例如HR的95％置信区间的上限为约0.95、约0.9、约0.8、约0.7、约0.6、约0.5、约0.4、约0.3、约0.2、约0.1或更低。

附加地或替代性地，参考Th2生物标志物可以为参考群体中的Th2生物标志物的量或水平，其中参考群体包括未患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))或患有淋巴瘤但未接受过治疗的患者的至少一个子集。

(iii)适应症

在某些情况下，癌症可以为B细胞淋巴瘤。例如，B细胞淋巴瘤可以为非霍奇金淋巴瘤，包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))。例如，本文所述的用法可用于鉴别、诊断和/或预测患有B细胞淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤)))的患者是否可能受益于包含抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗，该方法包括测量来自患者的样品中的Th2生物标志物，其中Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平，则将该患者鉴别、诊断和/或预测为可能受益于包含抗CD20抗体的治疗的患者。替代性地，在样品中的Th2生物标志物的量或水平低于参考Th2生物标志物量或水平的情况下，将该患者鉴别、诊断和/或预测为可能不会获益于包含抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的治疗的患者。

(iv)治疗益处

在一些情况下，在Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平(例如，参考群体中的Th2生物标志物的量或水平)的情况下，将个体鉴别为可能受益于包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的个体，其中受益为OS相对于不包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的增加(例如，增加20％或更大、25％或更大、30％或更大、35％或更大、40％或更大、45％或更大、50％或更大、55％或更大、60％或更大、65％或更大、70％或更大、75％或更大、80％或更大、85％或更大、90％或更大、95％或更大、96％或更大、97％或更大、98％或更大或99％或更大)。

在一些情况下，在Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平(例如，参考群体中的Th2生物标志物的量或水平)的情况下，将个体鉴别为可能受益于包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的个体，其中受益为PFS相对于不包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的增加(例如，增加20％或更大、25％或更大、30％或更大、35％或更大、40％或更大、45％或更大、50％或更大、55％或更大、60％或更大、65％或更大、70％或更大、75％或更大、80％或更大、85％或更大、90％或更大、95％或更大、96％或更大、97％或更大、98％或更大或99％或更大)。

III.巨噬细胞生物标志物的确定

(i)检测方法

本文所述的巨噬细胞生物标志物可基于核酸(例如，mRNA)、蛋白质或细胞(例如，巨噬细胞，例如M1巨噬细胞)的量或表达水平。可基于本领域中已知的任何合适的标准来定性和/或定量来确定本文所述的基因(参见例如表1至4)的存在和/或表达水平/量，包括但不限于DNA、mRNA、cDNA、蛋白质、蛋白质片段和/或基因拷贝数。可基于本领域中已知的任何合适的标准来定性和/或定量来确定本文所述的细胞的存在和/或水平/量，包括但不限于显微镜、细胞计量术、DNA、mRNA、cDNA、蛋白质、蛋白质片段和/或基因拷贝数。

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在一些情况下，本文所述的基因的核酸表达水平可通过基于聚合酶链反应(PCR)的测定(例如，定量PCR、实时PCR、定量实时PCR(qRT-PCR)、逆转录酶PCR(RT-PCR)和逆转录酶定量PCR(RT-qPCR))进行测量。用于执行定量PCR测定的平台包括(例如，BIOMARK^TM HD***)。其他基于扩增的方法包括例如转录介导的扩增(TMA)、链置换扩增(SDA)、基于核酸序列的扩增(NASBA)和信号放大方法诸如bDNA。

在一些情况下，本文所述的基因的核酸表达水平也可通过基于测序的技术诸如RNA-seq、基因表达系列分析(SAGE)、高通量测序技术(例如，大规模并行测序)和Sequenom技术进行测量。核酸表达水平也可通过例如NanoString nCounter和高覆盖率表达谱分析(HiCEP)进行测量。用于评估基因和基因产物的状态的其他方案可参见例如Ausubel等人编，1995，Current Protocols In Molecular Biology，第2单元(Northern印迹法)、4(Southern印迹法)、15(免疫印迹法)和18(PCR分析)。

用于检测本文所述的基因的核酸水平方的其他方法包括通过微阵列技术检查或检测组织或细胞样品中的mRNA(诸如靶mRNA)的方案。使用核酸微阵列，将来自测试和对照组织样品的测试和对照mRNA样品反转录并标记以产生cDNA探针。然后将探针与固定在固体支持物上的核酸阵列杂交。配置该阵列，以便知道该阵列每个部件的顺序和位置。标记的探针与特定阵列部件的杂交表明衍生出该探针的样品表达该基因。

引物和探针可以用可检测的标志物(诸如放射性同位素、荧光化合物、生物发光化合物、化学发光化合物、金属螯合剂或酶)进行标记。此类探针和引物可用于检测样品中表达的基因(例如，本文所述的基因)的存在情况。如本领域的技术人员将理解的，可基于本文提供的序列(或在基因组DNA的情况下，基于其相邻序列)制备许多不同的引物和探针，并且有效地用于扩增、克隆和/或确定本文所述的基因的存在和/或其表达水平。

用于检测本文所述的基因的核酸表达水平的其他方法包括电泳、Northern印迹分析和Southern印迹分析、原位杂交(例如，单个或多重核酸原位杂交)、RNA酶保护测定和微阵列(例如，Illumina BEADARRAY ^TM技术)；用于检测基因表达的微珠阵列(BADGE))。

在一些情况下，巨噬细胞生物标志物可通过多种方法进行分析，这些方法包括但不限于RNA-seq、PCR、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR、多重RT-qPCR、基因表达测定、微阵列分析、基因表达系列分析(SAGE)、Northern印迹分析、MassARRAY、ISH、全基因组测序、FACS、空间转录组学、空间蛋白质组学、蛋白质印迹分析、ELISA、免疫沉淀、免疫组织化学、免疫荧光、放射免疫测定、斑点杂交、免疫检测方法、表面等离子体共振、光谱法、质谱法和HPLC或它们的组合。

(ii)RT-qPCR

在一些情况下，本文所述的基因(例如，M1巨噬细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因)的核酸表达水平可使用逆转录定量聚合酶链反应(RT-qPCR)进行检测。RT-qPCR技术是PCR的一种形式，其中待扩增的核酸是首先被逆转录成cDNA的RNA，在PCR反应的每个步骤中测量PCR产物的量。由于RNA不能用作PCR的模板，因此通过PCR进行基因表达谱分析的第一步是将RNA模板逆转录为cDNA，然后在PCR反应中将其扩增。例如，逆转录酶可包括禽类成髓细胞瘤病毒逆转录酶(AMY-RT)或莫洛尼鼠白血病病毒逆转录酶(MMLV-RT)。根据具体情况和表达谱分析的目标，通常使用特异性引物、随机六聚体或oligo-dT引物引发逆转录步骤。例如，可使用GENEAMP^TM RNA PCR试剂盒(Perkin Elmer,Calif,USA)，按照制造商的说明对提取的RNA进行逆转录。然后可以利用所得到的cDNA作为后续PCR反应中的模板。

PCR技术的一个变体是实时定量PCR(qRT-PCR)，其通过带有双标记的荧光探针(即探针)来测量PCR产物积累。定量实时聚合酶链反应技术是指PCR的一种形式，其中在PCR反应的每个步骤中测量PCR产物的量。在包括Cronin等人，Am.J.Pathol.164(l):35-42(2004)；和Ma等人，Cancer Cell 5:607-616(2004)的各种出版物中已经描述了该技术。实时荧光定量PCR与定量竞争PCR(其中利用每个靶标序列的内部竞争基因进行归一化)和/或与定量比较PCR(其使用样品中包含的归一化基因或管家基因进行PCR)相容。有关进一步细节，参见例如Held等人，Genome Research 6:986-994(1996)。

使用固定、石蜡包埋的组织作为RNA源来分析基因表达的代表性方案的步骤(包括mRNA分离、纯化、引物延伸和扩增)提供于各种已发表的期刊文章中(例如：Godfrey等人，Malec.Diagnostics 2:84-91(2000)；Specht等人，Am.J.Pathol.158:419-29(2001))。简言之，一种代表性方法始于切下石蜡包埋的肿瘤组织样品的一部分(例如10微克的部分)。然后提取RNA，并且去除蛋白质和DNA。对RNA浓度进行分析后，如有必要，可包括RNA修复和/或扩增步骤，并且使用基因特异性启动子逆转录RNA，然后进行PCR。

通过基于扩增的方法(例如，RT-qPCR)所测定的核酸表达水平可以表示为循环阈值(Ct)。根据该值，可使用ΔCt(dCt)法确定每种基因的归一化表达水平，如下所示：Ct(对照基因/参考基因)-Ct(目的基因/靶基因)＝dCt(目的基因/靶基因)。本领域技术人员将理解，获得的dCt值可以是负dCt值，也可以是正dCt值。如本文所定义，更高的dCt值指示目的基因相对于对照基因的表达水平更高。相反，更低的dCt值指示目的基因相对于对照基因的表达水平更低。在已经确定多种基因(例如，M1巨噬细胞基因特征组中的基因)的表达水平的情况下，然后可使用每种基因的表达水平(例如，以dCt值表示)确定表示多种基因的集合或复合表达水平的单个值(例如，免疫评分表达水平)。集合或复合表达水平可以是测得的每个靶基因/目的基因的dCt值的均值或中位数。如本文所定义，更高的平均dCt或dCt中位数值指示多个靶基因相对于对照基因(或多个对照基因)的综合表达水平更高。更低的平均dCt或dCt中位数值指示多个靶基因相对于对照基因(或多个对照基因)的综合表达水平更低。可以将表达水平与参考水平进行比较。

在一种特定情况下，本文所述的核酸表达水平可使用以下方法来确定，该方法包括：

(a)获得或提供来自个体的样品，其中样品包括肿瘤组织样品(例如，***固定、石蜡包埋的肿瘤组织样品)；

(b)从所述样品中分离出mRNA；

(c)将mRNA逆转录为cDNA(例如，对于本文所述的基因(例如，M1巨噬细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因))中的至少一种)；

(d)使用PCR扩增cDNA(例如，对于本文所述的基因(例如，M1巨噬细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因))中的至少一种)；以及

(e)定量分析核酸表达水平(例如，对于本文所述的基因(例如，M1巨噬细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因))中的至少一种)。

根据所用的引物或探针不同，可以在单次测定中检测一种或多种基因(例如，一个种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种或更多基因(例如，55种、82种、89种、106种、153种或170种基因))。进一步，可以跨一个或多个试管(例如，一个、两个、三个、四个、五个或六个、七个、八个、九个、十个或更多个试管(例如，55个、82个、89个、106个、153个或170个试管))进行测定。

在一些情况下，该方法进一步包括(f)将所述样品中的一种或多种基因(例如，本文所述的基因(例如，M1巨噬细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因)中的至少一种)的核酸表达水平归一化至一种或多种参考基因(例如，一种、二种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或更多种参考基因，例如管家基因(例如，β-肌动蛋白))的表达水平。例如，RT-qPCR可用于分析本文所述的基因(例如，本文所述的基因(例如，M1巨噬细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因)中的至少一种)的表达水平，以生成反映所分析的基因的归一化平均dCT值的表达水平。

(iii)RNA-seq和微阵列

在一些情况下，本文所述的基因(例如，M1巨噬细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因)的核酸表达水平可使用RNA-seq进行检测。RNA-seq也称为全转录组鸟枪法测序(WTSS)，是指使用高通量测序技术对cDNA进行测序和/或定量以便获得有关样品的RNA含量的信息。描述RNA-Seq的出版物包括：Wang等人“RNA-Seq:a revolutionary toolfor transcriptomics”Nature Reviews Genetics 10(1):57-63(2009年1月)；Ryan等人BioTechniques 45(1):81-94(2008)；和Maher等人“Transcriptome sequencing todetect gene fusions in cancer”。Nature 458(7234):97-101(2009年1月)。在一些情况下，执行测序质量控制。在一些情况下，将计数归一化为每百万个转录本(TPM)。

(a)标记基因方法

标记基因方法使用基因特征组(参见例如表1和表2)内的一种或多种基因来确定巨噬细胞生物标志物(例如，样品中的M1巨噬细胞的数量)。在一些情况下，标记基因方法使用xCell(参见例如，Aran等人Genome Biol.18(1):220(2017))。

可以修饰表1中举例说明的基因特征组以去除、取代或添加基因。在一些情况下，举例说明的基因特征组中任一者中的基因数量可增加或减少一种或多种基因(例如，一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种或更多种基因)。在一些情况下，举例说明的基因特征组中任一者中的基因数量可增加或减少在约5％与约20％之间(例如，5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％)。在一些情况下，可将来自举例说明的基因特征组中任一者的基因用同一信号传导通路中的基因取代。在一些情况下，可将来自举例说明的基因特征组中任一者的基因添加至不同的举例说明的基因特征组中(例如，可将来自基因特征组1的基因(例如，C1QA)添加至基因特征组2中，以生成基因特征组。在一些情况下，基因特征组可包含存在于所有举例说明的基因特征组(即，ACP2和ADAMDEC1)和大多数举例说明的基因特征组(例如，FDX1、CD163、HAMP、ABCD1、C1QA、CCL22和TREM2)中的基因。在一些情况下，基因特征组包含ACP2和ADAMDEC1。在一些情况下，基因特征组包含ACP2、ADAMDEC1和FDX1。在一些情况下，基因特征组包含ACP2、ADAMDEC1和CD163。在一些情况下，基因特征组包含ACP2、ADAMDEC1和HAMP。在一些情况下，基因特征组包含ACP2、ADAMDEC1、FDX1和CD163。在一些情况下，基因特征组包含ACP2、ADAMDEC1、FDX1和HAMP。在一些情况下，基因特征组包含ACP2、ADAMDEC1、CD163和HAMP。在一些情况下，基因特征组包含ACP2、ADAMDEC1、FDX1、CD163和HAMP。在一些情况下，基因特征组包含ACP2、ADAMDEC1、FDX1、CD163、HAMP和ABCD1。在一些情况下，基因特征组包含ACP2、ADAMDEC1、FDX1、CD163、HAMP和CCL22。在一些情况下，基因特征组包含ACP2、ADAMDEC1、FDX1、CD163、HAMP和C1QA。在一些情况下，基因特征组包含ACP2、ADAMDEC1、FDX1、CD163、HAMP和TREM2。在一些情况下，基因特征组包含ACP2、ADAMDEC1、FDX1、CD163、HAMP、ABCD1和CCL22。

可以修饰表2中举例说明的基因特征组以去除、取代或添加基因。在一些情况下，举例说明的基因特征组中任一者中的基因数量可增加或减少一种或多种基因(例如，一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种或更多种基因)。在一些情况下，举例说明的基因特征组中任一者中的基因数量可增加或减少在约5％与约20％之间(例如，5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％)。在一些情况下，可将来自举例说明的基因特征组中任一者的基因用同一信号传导通路中的基因取代。在一些情况下，可将来自举例说明的基因特征组中任一者的基因添加至不同的举例说明的基因特征组中(例如，可将来自基因特征组1的基因(例如，CD48)添加至基因特征组4中，以生成基因特征组。在一些情况下，基因特征组可包含存在于举例说明的基因特征组(例如，ACP2、FDX1、HK3、MSR1、CD84、SDS、VSIG4、CLEC5A、ADAMDEC1、HAMP、DNASE2B和CYBB)中的基因。在一些情况下，基因特征组包含ACP2。在一些情况下，基因特征组包含FDX1。在一些情况下，基因特征组包含HK3。在一些情况下，基因特征组包含MSR1。在一些情况下，基因特征组包含CD84。在一些情况下，基因特征组包含SDS。在一些情况下，基因特征组包含VSIG4。在一些情况下，基因特征组包含CLEC5A。在一些情况下，基因特征组包含ADAMDEC1。在一些情况下，基因特征组包含HAMP。在一些情况下，基因特征组包含DNASE2B。在一些情况下，基因特征组包含CYBB。在一些情况下，基因特征组包含ACP2、FDX1、HK3、MSR1、CD84、SDS、VSIG4、CLEC5A、ADAMDEC1、HAMP、DNASE2B和CYBB中的1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种。在一些情况下，基因特征组包含ACP2、FDX1、HK3、MSR1、CD84、SDS、VSIG4、CLEC5A、ADAMDEC1、HAMP、DNASE2B和CYBB。

使用RNA-seq标记基因方法确定巨噬细胞(例如，M1巨噬细胞)数量的代表性方案的步骤可参见Aran等人Genome Biol.18(1):220(2017)。简而言之，从样品中获得的序列评分(例如，经预处理的原始序列读数)基于来源于细胞类型(例如，M1巨噬细胞)和对照细胞类型(例如，多能祖细胞或内皮细胞)的合成混合物的幂函数在基于样品中存在的细胞类型的预期丰度的范围内(例如，0.8％至25.6％)进行转换。使用溢出补偿矩阵(限制为偏离对角线0.5)进一步调整转换后的评分，该矩阵来源于25％的细胞类型(例如，M1巨噬细胞)和75％的对照细胞类型(例如，多能祖细胞或内皮细胞)的合成混合物。最终调整后的评分代表样品中存在的细胞类型的分数。

(b)解卷积方法

解卷积方法使用基因特征矩阵(参见例如表3和表4)内的一种或多种基因来确定巨噬细胞生物标志物(例如，样品中的M1巨噬细胞的数量)。在一些情况下，解卷积方法使用quanTIseq(参见例如，Finotello等人Genome Med.11(1):34(2019))。

使用RNA-seq解卷积方法确定M1巨噬细胞的数量的代表性方案的步骤可参见Finotello等人Genome Med.11(1):34(2019)。简而言之，使用基因特征矩阵(参见例如表3和表4)对从样品中获得的序列评分(例如，预处理的原始序列读段)进行归一化和反卷积，以使用约束最小二乘回归计算样品中存在的细胞类型(例如，M1巨噬细胞、M2巨噬细胞、B细胞、单核细胞、中性粒细胞、NK细胞、非调节性CD4⁺ T细胞、CD8⁺ T细胞、调节性T细胞、树突状细胞或其他细胞类型)。

(iv)免疫组织化学

在一些情况下，巨噬细胞(例如，M1巨噬细胞)可使用免疫组织化学(IHC)进行检测。在一些情况下，本文所述的基因(例如，CD68、M1巨噬细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因)中的任一者可用于鉴别巨噬细胞(例如，M1巨噬细胞)或区分巨噬细胞与其他细胞类型。在一些情况下，在IHC测定中使用特定于本文所述的基因(例如，CD68、M1巨噬细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因)中的任一者的抗体作为一抗。在一些情况下，在IHC测定中使用辣根过氧化物酶(HRP)缀合的第二抗体。在一些情况下，将来自IHC测定的信号与使用阴性对照抗体进行的IHC测定进行比较。在一些情况下，巨噬细胞(例如，M1巨噬细胞)可使用结合CD68的抗体进行检测。

(v)流式细胞术

在一些情况下，巨噬细胞(例如，M1巨噬细胞)可使用流式细胞术进行检测。在一些情况下，本文所述的基因(例如，M1巨噬细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因)中的任一者可用于鉴别巨噬细胞(例如，M1巨噬细胞)或区分巨噬细胞与其他细胞类型。在一些情况下，使用特定于本文所述的基因(例如，M1巨噬细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因)中的任一者的抗体标记巨噬细胞(例如，M1巨噬细胞)。

(vi)样品

样品可采集自疑似患有或确诊患有淋巴瘤并因此可能需要治疗的个体，或采集自非疑似患有淋巴瘤或确定未患有淋巴瘤但有淋巴瘤家族史的健康个体。为评估基因表达，可以在本发明的方法中使用样品，诸如包含细胞或由这些细胞产生的蛋白质或核酸的那些样品。基因的表达水平可通过评估样品(例如，组织样品，例如肿瘤组织样品，诸如活组织切片样品)中标志物的量(例如，绝对数量或浓度)来确定。此外，可评估包含可检出的基因水平的体液或***物中的基因水平。用作本发明中的样品的体液或分泌物包括例如血液、尿液、唾液、粪便、胸膜液、淋巴液、痰液、腹水、***液、脑脊髓液(CSF)或任何其他体液或它们的衍生物。“血液”一词旨在包括全血、血浆、血清或血液的任何衍生物。在侵入性采样方法不合适或不方便的情况下，有时可优选评估此类体液或***物中的基因。在其他实施例中，优选肿瘤组织样品。

样品可以是冷冻样品、新鲜样品、固定(例如，***固定)样品、离心和/或包埋(例如，石蜡包埋)样品等。在评估样品中一种或多种标记物的量之前，细胞样品可接受各种众所周知的收集后制备和贮存技术(例如，核酸和/或蛋白质提取、固定、贮存、冷冻、超滤、浓缩、蒸发、离心等)处理。同样，活检样品也可以经过采集后制备和储存技术(例如，固定，诸如***固定)的处理。

在一种特定情况下，样品为临床样品。在另一种情况中，样品用于诊断测定诸如本发明的诊断测定或诊断方法中。在一些情况下，样品获自原发性或转移性肿瘤。通常使用组织活组织切片样品以获得代表性肿瘤组织切片。替代性地，肿瘤细胞可以已知或据认为包含目标肿瘤细胞的组织或体液的形式间接获得。例如，可以通过切除、细针穿刺、胸膜液或血液获得淋巴瘤病变的样品。可从癌症或肿瘤组织或其他人体样品(诸如尿液、痰液、血清或血浆)中检出基因或基因产物。如上所述的用于检测癌性样品中的靶基因或基因产物的相同技术可应用于其他人体样品。癌细胞可能从癌症病变中脱落，并且出现在此类人体样品中。通过筛查此类人体样品，可以对这些癌症进行简单的早期诊断。此外，通过检测此类人体样品中的靶基因或基因产物，可更容易地监测治疗的进展。

在一些情况下，来自个体的样品为组织样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。在一些情况下，样品为组织样品。在一些情况下，样品为肿瘤组织样品。在一些情况下，在治疗之前获得样品。在一些情况下，组织样品为***固定和石蜡包埋的(FFPE)样品、存档样品、新鲜样品或冷冻样品。在一些情况下，来自个体的样品为组织样品。在一些情况下，组织样品为肿瘤组织样品(例如，活组织切片组织)。在一些情况下，肿瘤组织样品包括肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、癌旁正常组织(NAT)细胞或它们的组合。在一些情况下，组织样品为活组织切片。在一些情况下，组织样品为血细胞、***或骨骼/骨髓。

在一些情况下，肿瘤组织样品提取自恶性肿瘤(即癌症)。在一些情况下，癌症为实体瘤或非实体瘤或软组织肿瘤。在一些情况下，肿瘤组织样品为淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))样品。

(vii)RNA提取

在检测核酸水平之前，可以从目标样品中分离出mRNA。在一些情况下，mRNA是从肿瘤或肿瘤细胞系或者正常组织或细胞系中分离出的总RNA。如果mRNA的来源为原发性肿瘤，则可从冷冻或存档的石蜡包埋和固定(例如，***固定)的组织样品中提取mRNA。提取mRNA的一般方法是本领域中所熟知的，并且公开于分子生物学的标准教科书中，这些教科书包括：Ausubel等人，Current Protocols of Molecular Biology，John Wiley and Sons(1997)。从石蜡包埋的组织中提取RNA的方法公开于例如以下文献中：Rupp和Locker，LabInvest.56:A67(1987)；以及De Andres等人，Bio Techniques 18:42044(1995)。特别地，可使用商业性制造商(例如Qiagen)纯化试剂盒、缓冲液组套和蛋白酶，根据制造商的说明进行RNA分离。例如，可使用Qiagen RNeasy微型柱从培养物中的细胞中提取总RNA。其他可商购获得的RNA分离试剂盒包括全套DNA和RNA纯化试剂盒(/>Madison，Wis.)和石蜡块RNA分离试剂盒(Ambion,Inc.)。例如，可使用RNA Stat-60(TelTest)从组织样品中分离出总RNA。例如，还可利用氯化铯密度梯度离心分离由肿瘤组织样品中制备的RNA。

(viii)表达水平

表达水平可反映本文所述的一种或多种基因(例如，M1巨噬细胞基因特征组中的一种或多种基因或基因特征矩阵中的一种或多种基因)的表达水平。在某些情况下，使用本领域已知的标准归一化方法中的任一者对每种基因的已检出表达水平进行归一化。本领域技术人员将理解，所使用的归一化方法可以取决于所用的基因表达方法(例如，在RT-qPCR方法的情况下，可使用一个或多个管家基因进行归一化，但是在RNA-seq方法的情况下，可使用全基因组或基本上全基因组作为归一化基线)。例如，对于测定的一种或多种基因的量差异、所用样品的质量可变性和/或测定运行之间的可变性，可将每个被测基因的检测表达水平归一化。

在一些情况下，可通过检测特定的一种或多种归一化基因(包括一种或多种参考基因，例如管家基因(例如，β-肌动蛋白))的表达来实现归一化。例如，在一些情况下，可以将使用本文所述的方法所检测的核酸表达水平(例如，对于本文所述的基因(例如，M1巨噬细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因))中的至少一者归一化至一种或多种参考基因(例如，一种、二种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或更多种参考基因，例如管家基因(例如，β-肌动蛋白))的表达水平。替代性地，归一化可基于所有被测基因的平均信号或信号的中位数。在逐个基因的基础上，可将测量的mRNA的归一化量与参考表达水平中发现的量进行比较。在特定受试者样品中测得的存在和/或表达水平/量将处于该范围内的某个百分位数处，该百分位数可通过本领域中熟知的方法来测定。

在其他情况下，为确定表达水平，检测到的每个被测基因的表达水平均未经归一化。

表达水平可反映本文所述的单一基因或多种基因(例如，对于本文所述的基因(例如，M1巨噬细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因)中的至少一者)的集合或复合表达水平。本领域中已知的任何统计方法均可用于确定分表达水平。

例如，表达水平可反映所测定的基因的组合(例如，对于本文所述的基因(例如，M1巨噬细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因)中的至少一者)的中值表达水平、平均表达水平或反映集合Z评分表达水平的数值。

在一些情况下，表达水平反映所测定的基因的组合(例如，对于本文所述的基因(例如，M1巨噬细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因)中的至少一者)的中值归一化表达水平、平均归一化表达水平或反映集合Z-评分归一化表达水平的数值。

IV.Th2生物标志物的确定

(i)检测方法

本文所述的Th2生物标志物可基于核酸(例如，mRNA)、蛋白质或细胞(例如，T细胞，例如Th2细胞)的量或表达水平。可基于本领域中已知的任何合适的标准来定性和/或定量来确定本文所述的基因(参见例如表5)的存在和/或表达水平/量，包括但不限于DNA、mRNA、cDNA、蛋白质、蛋白质片段和/或基因拷贝数。可基于本领域中已知的任何合适的标准来定性和/或定量来确定本文所述的细胞的存在和/或水平/量，包括但不限于显微镜、细胞计量术、DNA、mRNA、cDNA、蛋白质、蛋白质片段和/或基因拷贝数。

表5：示例性Th2基因特征组

在一些情况下，Th2生物标志物可通过多种方法进行分析，这些方法包括但不限于RNA-seq、PCR、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR、多重RT-qPCR、基因表达测定、微阵列分析、基因表达系列分析(SAGE)、Northern印迹分析、MassARRAY、ISH、全基因组测序、FACS、空间转录组学、空间蛋白质组学、蛋白质印迹分析、ELISA、免疫沉淀、免疫组织化学、免疫荧光、放射免疫测定、斑点杂交、免疫检测方法、表面等离子体共振、光谱法、质谱法和HPLC或它们的组合。

(ii)RT-qPCR

在一些情况下，本文所述的基因(例如，Th2细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因)的核酸表达水平可使用逆转录定量聚合酶链反应(RT-qPCR)进行检测。RT-qPCR技术是PCR的一种形式，其中待扩增的核酸是首先被逆转录成cDNA的RNA，在PCR反应的每个步骤中测量PCR产物的量。由于RNA不能用作PCR的模板，因此通过PCR进行基因表达谱分析的第一步是将RNA模板逆转录为cDNA，然后在PCR反应中将其扩增。例如，逆转录酶可包括禽类成髓细胞瘤病毒逆转录酶(AMY-RT)或莫洛尼鼠白血病病毒逆转录酶(MMLV-RT)。根据具体情况和表达谱分析的目标，通常使用特异性引物、随机六聚体或oligo-dT引物引发逆转录步骤。例如，可使用GENEAMP^TM RNA PCR试剂盒(Perkin Elmer,Calif,USA)，按照制造商的说明对提取的RNA进行逆转录。然后可以利用所得到的cDNA作为后续PCR反应中的模板。

通过基于扩增的方法(例如，RT-qPCR)所测定的核酸表达水平可以表示为循环阈值(Ct)。根据该值，可使用ΔCt(dCt)法确定每种基因的归一化表达水平，如下所示：Ct(对照基因/参考基因)-Ct(目的基因/靶基因)＝dCt(目的基因/靶基因)。本领域技术人员将理解，获得的dCt值可以是负dCt值，也可以是正dCt值。如本文所定义，更高的dCt值指示目的基因相对于对照基因的表达水平更高。相反，更低的dCt值指示目的基因相对于对照基因的表达水平更低。在已经确定多种基因(例如，Th2细胞基因特征组中的基因)的表达水平的情况下，然后可使用每种基因的表达水平(例如，以dCt值表示)确定表示多种基因的集合或复合表达水平的单个值(例如，免疫评分表达水平)。集合或复合表达水平可以是测得的每个靶基因/目的基因的dCt值的均值或中位数。如本文所定义，更高的平均dCt或dCt中位数值指示多个靶基因相对于对照基因(或多个对照基因)的综合表达水平更高。更低的平均dCt或dCt中位数值指示多个靶基因相对于对照基因(或多个对照基因)的综合表达水平更低。可以将表达水平与参考水平进行比较。

(b)从所述样品中分离出mRNA；

(c)将mRNA逆转录为cDNA(例如，对于本文所述的基因(例如，Th2细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因))中的至少一种)；

(d)使用PCR扩增cDNA(例如，对于本文所述的基因(例如，Th2细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因))中的至少一种)；以及

(e)定量分析核酸表达水平(例如，对于本文所述的基因(例如，Th2细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因))中的至少一种)。

在一些情况下，该方法进一步包括(f)将所述样品中的一种或多种基因(例如，本文所述的基因(例如，Th2细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因)中的至少一种)的核酸表达水平归一化至一种或多种参考基因(例如，一种、二种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或更多种参考基因，例如管家基因(例如，β-肌动蛋白))的表达水平。例如，RT-qPCR可用于分析本文所述的基因(例如，本文所述的基因(例如，Th2细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因)中的至少一种)的表达水平，以生成反映所分析的基因的归一化平均dCT值的表达水平。

(iii)RNA-seq和微阵列

在一些情况下，本文所述的基因(例如，Th2细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因)的核酸表达水平可使用RNA-seq进行检测。RNA-seq也称为全转录组鸟枪法测序(WTSS)，是指使用高通量测序技术对cDNA进行测序和/或定量以便获得有关样品的RNA含量的信息。描述RNA-Seq的出版物包括：Wang等人“RNA-Seq:a revolutionary tool fortranscriptomics”Nature Reviews Genetics 10(1):57-63(2009年1月)；Ryan等人BioTechniques 45(1):81-94(2008)；和Maher等人“Transcriptome sequencing todetect gene fusions in cancer”。Nature 458(7234):97-101(2009年1月)。在一些情况下，执行测序质量控制。在一些情况下，将计数归一化为每百万个转录本(TPM)。

(c)标记基因方法

标记基因方法使用基因特征组内的一种或多种基因来确定Th2生物标志物(例如，样品中的Th2细胞数量)。在一些情况下，标记基因方法使用xCell(参见例如，Aran等人Genome Biol.18(1):220(2017))。

可以修饰表5中举例说明的基因特征组以去除、取代或添加基因。在一些情况下，举例说明的基因特征组中任一者中的基因数量可增加或减少一种或多种基因(例如，一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种或更多种基因)。在一些情况下，举例说明的基因特征组中任一者中的基因数量可增加或减少在约5％与约20％之间(例如，5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％)。在一些情况下，可将来自举例说明的基因特征组中任一者的基因用同一信号传导通路中的基因取代。在一些情况下，可将来自举例说明的基因特征组中任一者的基因添加至不同的举例说明的基因特征组中(例如，可将来自基因特征组1的基因(例如，GZMK)添加至基因特征组2中，以生成基因特征组。在一些情况下，基因特征组可包含存在于大多数举例说明的基因特征组(例如，IL5、IL13、BAG2和CXCR6)中的基因。在一些情况下，基因特征组包含IL5和IL13。在一些情况下，基因特征组包含BAG2和IL13。在一些情况下，基因特征组包含BAG2和CXCR6。在一些情况下，基因特征组包含IL5、IL13和BAG2。在一些情况下，基因特征组包含IL5、IL13和CXCR6。在一些情况下，基因特征组包含IL13、BAG2和CXCR6。在一些情况下，基因特征组包含IL13、BAG2和CXCR6。在一些情况下，基因特征组包含IL5、IL13、BAG2和CXCR6。在一些情况下，基因特征组包含IL5、IL13、MAD2L1、BAG2、CXCR6和CEP55。在一些情况下，基因特征组包含IL5、IL13、MAD2L1、RRM2、BAG2、CXCR6和CEP55。在一些情况下，基因特征组包含GZMK、IL5、IL13、MAD2L1、BAG2、CXCR6和CEP55。

使用RNA-seq标记基因方法确定Th2细胞数量的代表性方案的步骤可参见Aran等人Genome Biol.18(1):220(2017)。简而言之，从样品中获得的序列评分(例如，经预处理的原始序列读数)基于来源于细胞类型(例如，Th2细胞)和对照细胞类型(例如，多能祖细胞或内皮细胞)的合成混合物的幂函数在基于样品中存在的细胞类型的预期丰度的范围内(例如，0.8％至25.6％)进行转换。使用溢出补偿矩阵(限制为偏离对角线0.5)进一步调整转换后的评分，该矩阵来源于25％的细胞类型(例如，Th2细胞)和75％的对照细胞类型(例如，多能祖细胞或内皮细胞)的合成混合物。最终调整后的评分代表样品中存在的细胞类型的分数。

(d)解卷积方法

解卷积方法使用基因特征矩阵内的一种或多种基因来确定Th2生物标志物(例如，样品中的Th2细胞数量)。在一些情况下，解卷积方法使用quanTIseq(参见例如，Finotello等人Genome Med.11(1):34(2019))。

使用RNA-seq解卷积方法确定Th2细胞数量的代表性方案的步骤可参见Finotello等人Genome Med.11(1):34(2019)。简而言之，使用基因特征矩阵对从样品中获得的序列评分(例如，预处理的原始序列读段)进行归一化和反卷积，以使用约束最小二乘回归计算样品中存在的细胞类型(例如，Th2细胞、巨噬细胞、M2巨噬细胞、B细胞、单核细胞、中性粒细胞、NK细胞、非调节性CD4⁺ T细胞、CD8⁺ T细胞、调节性T细胞、树突状细胞或其他细胞类型)。

(iv)免疫组织化学

在一些情况下，T细胞(例如，Th2细胞)可使用免疫组织化学(IHC)进行检测。在一些情况下，本文所述的基因(例如，Th2细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因)中的任一者可用于鉴别T细胞(例如，Th2细胞)或区分T细胞与其他细胞类型。在一些情况下，在IHC测定中使用特定于本文所述的基因中的任一者的抗体作为一抗。在一些情况下，在IHC测定中使用辣根过氧化物酶(HRP)缀合的第二抗体。在一些情况下，将来自IHC测定的信号与使用阴性对照抗体进行的IHC测定进行比较。

(v)流式细胞术

在一些情况下，T细胞(例如，Th2细胞)可使用流式细胞术进行检测。在一些情况下，本文所述的基因(例如，Th2细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因)中的任一者可用于鉴别T细胞(例如，Th2细胞)或区分T细胞与其他细胞类型。在一些情况下，使用特定于本文所述的基因中的任一者的抗体标记T细胞(例如，Th2细胞)。

(vi)样品

(vii)RNA提取

(viii)表达水平

表达水平可反映本文所述的一种或多种基因(例如，Th2细胞基因特征组中的一种或多种基因或基因特征矩阵中的一种或多种基因)的表达水平。在某些情况下，使用本领域已知的标准归一化方法中的任一者对每种基因的已检出表达水平进行归一化。本领域技术人员将理解，所使用的归一化方法可以取决于所用的基因表达方法(例如，在RT-qPCR方法的情况下，可使用一个或多个管家基因进行归一化，但是在RNA-seq方法的情况下，可使用全基因组或基本上全基因组作为归一化基线)。例如，对于测定的一种或多种基因的量差异、所用样品的质量可变性和/或测定运行之间的可变性，可将每个被测基因的检测表达水平归一化。

在一些情况下，可通过检测特定的一种或多种归一化基因(包括一种或多种参考基因，例如管家基因(例如，β-肌动蛋白))的表达来实现归一化。例如，在一些情况下，可以将使用本文所述的方法所检测的核酸表达水平(例如，对于本文所述的基因(例如，Th2细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因))中的至少一者归一化至一种或多种参考基因(例如，一种、二种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或更多种参考基因，例如管家基因(例如，β-肌动蛋白))的表达水平。替代性地，归一化可基于所有被测基因的平均信号或信号的中位数。在逐个基因的基础上，可将测量的mRNA的归一化量与参考表达水平中发现的量进行比较。在特定受试者样品中测得的存在和/或表达水平/量将处于该范围内的某个百分位数处，该百分位数可通过本领域中熟知的方法来测定。

表达水平可反映本文所述的单一基因或多种基因(例如，对于本文所述的基因(例如，Th2细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因)中的至少一者)的集合或复合表达水平。本领域中已知的任何统计方法均可用于确定分表达水平。

例如，表达水平可反映所测定的基因的组合(例如，对于本文所述的基因(例如，Th2细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因)中的至少一者)的中值表达水平、平均表达水平或反映集合Z评分表达水平的数值。

在一些情况下，表达水平反映所测定的基因的组合(例如，对于本文所述的基因(例如，Th2细胞基因特征组中的基因或基因特征矩阵中的基因)中的至少一者)的中值归一化表达水平、平均归一化表达水平或反映集合Z-评分归一化表达水平的数值。

IV.治疗方法、组合物和用途

本文提供了用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者的方法、组合物及其用途，该方法包括基于已确定的来自患者的样品(例如，组织样品，例如肿瘤组织样品，诸如活组织切片)中的巨噬细胞生物标志物(例如，基因表达值(例如，来源于本文所述的任何基因特征组(例如，表1和表2中举例说明的示例性基因特征组)的基因表达值)或巨噬细胞(例如，M1巨噬细胞)的量)或Th2生物标志物的量(例如，Th2细胞的量)，向该患者施用有效量的抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)。

在一些情况下，抗CD20抗体可作为一线疗法施用。替代性地，抗CD20抗体可作为二线疗法施用。

在以下部分的任一者中，淋巴瘤可为B细胞淋巴瘤。在一些情况下，B细胞淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤。在一些情况下，非霍奇金淋巴瘤为DLBCL。在一些情况下，DLBCL为生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤。在一些情况下，非霍奇金淋巴瘤为边缘区淋巴瘤。在一些情况下，边缘区淋巴瘤为结外、结或脾边缘区淋巴瘤。在一些情况下，淋巴瘤为惰性淋巴瘤。在一些情况下，淋巴瘤为滤泡性淋巴瘤(FL)。在一些情况下，淋巴瘤为慢性淋巴性细胞白血病(CLL)。在一些情况下，淋巴瘤为CD20阳性淋巴瘤。

在以下部分的任一者中，患者为人。在一些情况下，患者尚未经过在先治疗。在一些情况下，患者已经过在先治疗。在一些情况下，患者先前用抗CD20抗体治疗过。在一些情况下，患者先前未接受过抗CD20抗体治疗。

在以下部分的任一者中，样品可为组织样品、肿瘤样品、全血样品、血浆样品或血清样品。在一些情况下，组织样品为肿瘤组织样品。在一些情况下，肿瘤组织样品含有肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、癌旁正常组织(NAT)细胞或它们的组合。在一些情况下，肿瘤组织样品为活组织切片。在一些情况下，样品为存档样品、新鲜样品或冷冻样品。

在以下部分的任一者中，巨噬细胞生物标志物可经直接或间接测量。在一些情况下，巨噬细胞生物标志物为细胞、核酸、蛋白质、脂质或碳水化合物。在一些情况下，巨噬细胞生物标志物为基因表达值。在一些情况下，巨噬细胞生物标志物巨噬细胞的量。在一些情况下，巨噬细胞的量为M1巨噬细胞的量。

在以下部分的任一者中，Th2生物标志物可经直接或间接测量。在一些情况下，Th2生物标志物为细胞、核酸、蛋白质、脂质或碳水化合物。在一些情况下，Th2生物标志物为基因表达值。在一些情况下，Th2生物标志物为T细胞的量(例如，Th2细胞的量)。在一些情况下，T细胞的量为Th2细胞的量。

A.用于治疗方法中的巨噬细胞生物标志物

在特定情况下，用有效量的抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者的方法基于已确定的来自该患者的样品(例如，组织样品，例如肿瘤组织样品，诸如活组织切片)中的巨噬细胞生物标志物(例如，基因表达值(例如，来源于本文所述的任何基因特征组(例如，表1和表2中举例说明的示例性基因特征组)的基因表达值)或巨噬细胞(例如，M1巨噬细胞)的量)。

在一个方面，本文提供了用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者的方法，该方法包括：(a)测量来自患者的样品(例如，组织样品，例如肿瘤组织样品，诸如活组织切片)中的巨噬细胞生物标志物(例如，基因表达值(例如，来源于本文所述的任何基因特征组(例如，表1和表2中举例说明的示例性基因特征组)的基因表达值)或巨噬细胞(例如，M1巨噬细胞))的量，其中该样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平，以及(b)基于在步骤(a)中测量的巨噬细胞生物标志物，向该患者施用有效量的抗CD20抗体。

在另一方面，本文提供了用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者的方法，该方法包括向该患者施用有效量的抗CD20抗体，其中在治疗之前，活组织切片来自患者的样品(例如，组织样品，例如肿瘤组织样品，诸如)中的巨噬细胞生物标志物的量或水平(例如，基因表达值(例如，来源于本文所述的任何基因特征组(例如，表1和表2中举例说明的示例性基因特征组)的基因表达值)或巨噬细胞(例如，M1巨噬细胞)的量)已经被确定为高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平。

在另一方面，本文提供了用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品(例如，组织样品，例如肿瘤组织样品，诸如活组织切片)中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平(例如，基因表达值(例如，来源于本文所述的任何基因特征组(例如，表1和表2中举例说明的示例性基因特征组)的基因表达值)或巨噬细胞(例如，M1巨噬细胞)的量)高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平的患者的方法，其包括向患者施用有效量的抗CD20抗体。

决定本文所述的多种方法的巨噬细胞生物标志物的量或水平进一步如下文所述。

(i)增加的巨噬细胞生物标志物

在来自患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者的样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平的情况下，可以确定将向患者施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)。

例如，在一些情况下，一种治疗在样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平的约前第99百分位数(普遍率水平等于或高于约1％)、约前第95百分位数(普遍率水平等于或高于约5％)、约前第90百分位数(普遍率水平等于或高于约10％)、约前第85百分位数(普遍率水平等于或高于约15％)、约前第80百分位数(普遍率水平等于或高于约20％)、约前第75百分位数(普遍率水平等于或高于约25％)、约前第70百分位数(普遍率水平等于或高于约30％)、约前第65百分位数(普遍率水平等于或高于约35％)、约前第60百分位数(普遍率水平等于或高于约40％)、约前第55百分位数(普遍率水平等于或高于约10％)、约前第50百分位数(普遍率水平等于或高于约50％)、约前第45百分位数(普遍率水平等于或高于约55％)、约前第40百分位数(普遍率水平等于或高于约60％)、约前第35百分位数(普遍率水平等于或高于约65％)、约前第30百分位数(普遍率水平等于或高于约70％)、约前第25百分位数(普遍率水平等于或高于约75％)、约前第20百分位数(普遍率水平等于或高于约80％)、约前第15百分位数(普遍率水平等于或高于约85％)、约前第10百分位数(普遍率水平等于或高于约90％)、约前第5百分位数(普遍率水平等于或高于约95％)或约前第1^st百分位数(普遍率水平等于或高于约99％)的患者的方法包含施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)。

在一些情况下，一种治疗在样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平的约前第10百分位数至约前第90百分位数、约前第20百分位数至约前第80百分位数、约前第30百分位数至约前第70百分位数、约前第40百分位数至约前第60百分位数、约前第45百分位数至约前第55百分位数、约前第48百分位数至约前第52百分位数、约前第49.5百分位数至约前第50.5百分位数、约前第49.9百分位数至约前第50.1百分位数或约前第50百分位数的患者的方法包含施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)。例如，在一些情况下，一种治疗在样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体中的普遍率的约10％至约90％之间、普遍率的约15％至约85％之间、普遍率的20％至约80％之间、普遍率的约25％至约75％之间、普遍率的约30％至约70％之间、普遍率的约35％至约65％之间、普遍率的约40％至约60％之间、普遍率的约45％至约55％之间、普遍率的约48％至约52％之间、普遍率的约49.5％至约50.5％之间、普遍率的约49.9％至约50.1％或普遍率的约50％的患者的方法包含施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)。

在一些情况下，一种治疗在样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体的约前第80百分位数(即，普遍率水平等于或高于20％)患者的方法包含施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)。在一些情况下，一种治疗在样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体的约前第75百分位数(即，普遍率水平等于或高于25％)患者的方法包含施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)。在一些情况下，一种治疗在样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体的约前第50百分位数(即，普遍率水平等于或高于50％)患者的方法包含施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)。在一些情况下，一种治疗在样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体的约前第25百分位数(即，普遍率水平等于或高于75％)患者的方法包含施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)。在一些情况下，一种治疗在样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体的约前第20百分位数(即，普遍率水平等于或高于80％)患者的方法包含施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)。

(ii)下降的巨噬细胞生物标志物

在来自患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者的样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平低于参考巨噬细胞生物标志物量或水平的情况下，可以确定将不向患者施用施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)。

在一些情况下，一种治疗在样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平的约后第99百分位数(普遍率水平等于或低于约99％)、约后第95百分位数(普遍率水平等于或低于约95％)、约后第90百分位数(普遍率水平等于或低于约90％)、约后第85百分位数(普遍率水平等于或低于约85％)、约后第80百分位数(普遍率水平等于或低于约80％)、约后第75百分位数(普遍率水平等于或低于约75％)、约后第70百分位数(普遍率水平等于或低于约70％)、约后第65百分位数(普遍率水平等于或低于约65％)、约后第60百分位数(普遍率水平等于或低于约60％)、约后第55百分位数(普遍率水平等于或低于约55％)、约后第50百分位数(普遍率水平等于或低于约50％)、约后第45百分位数(普遍率水平等于或低于约45％)、约后第40百分位数(普遍率水平等于或低于约40％)、约后第35百分位数(普遍率水平等于或低于约35％)、约后第30百分位数(普遍率水平等于或低于约30％)、约后第25百分位数(普遍率水平等于或低于约25％)、约后第20百分位数(普遍率水平等于或低于约20％)、约后第15百分位数(普遍率水平等于或低于约15％)、约后第10百分位数(普遍率水平等于或低于约10％)、约后第5百分位数(普遍率水平等于或低于约5％)或约后第1百分位数(普遍率水平等于或低于约1％)的患者的方法包含施用不包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的疗法。

在一些情况下，一种治疗在样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平的约后第10百分位数至约后第90百分位数、约后第20百分位数至约后第80百分位数、约后第30百分位数至约后第70百分位数、约后第40百分位数至约后第60百分位数、约后第45百分位数至约后第55百分位数、约后第48百分位数至约后第52百分位数、约后第49.5百分位数至约后第50.5百分位数、约后第49.9百分位数至约后第50.1百分位数、或约后第50百分位数的患者的方法包含施用不包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的疗法。例如，在一些情况下，一种治疗在样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体中的普遍率的约10％至约90％之间、普遍率的约15％至约85％之间、普遍率的20％至约80％之间、普遍率的约25％至约75％之间、普遍率的约30％至约70％之间、普遍率的约35％至约65％之间、普遍率的约40％至约60％之间、普遍率的约45％至约55％之间、普遍率的约48％至约52％之间、普遍率的约49.5％至约50.5％之间、普遍率的约49.9％至约50.1％或普遍率的约50％的患者的方法包含施用不包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的疗法。

(iii)参考巨噬细胞生物标志物

(iv)适应症

本文所述的方法可用于使用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者。

在某些情况下，癌症可以为B细胞淋巴瘤。例如，B细胞淋巴瘤可以为非霍奇金淋巴瘤，包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))。例如，本文所述的方法可用于使用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗患有B细胞淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤)))的患者，该方法包括确定来自患者的样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平。替代性地，样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平被确定为低于参考巨噬细胞生物标志物量表明将向患者施用不包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的疗法。

(v)治疗益处

受益于接受抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的患者可能经历例如：延迟或预防淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的发生和/或复发，缓解症状，减轻癌症的任何直接或间接病理后果，预防转移，降低疾病进展速度，改善或减轻病情，或者缓解或改善预后。在一些情况下，本文所述的治疗用于延迟癌症的发展或减缓淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的进展。在一些情况下，受益可为OS、PFS、CR、PR的增加或它们的组合。

在一些情况下，一种治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平(例如，参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平)的患者的方法包含施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)，其相对于不包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗实现了OS的改善(例如，改善20％或更大、25％或更大、30％或更大、35％或更大、40％或更大、45％或更大、50％或更大、55％或更大、60％或更大、65％或更大、70％或更大、75％或更大、80％或更大、85％或更大、90％或更大、95％或更大、96％或更大、97％或更大、98％或更大或99％或更大)。

在一些情况下，一种治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平(例如，参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平)的患者的方法包含施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)，其相对于不包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗实现了PFS的改善(例如，改善20％或更大、25％或更大、30％或更大、35％或更大、40％或更大、45％或更大、50％或更大、55％或更大、60％或更大、65％或更大、70％或更大、75％或更大、80％或更大、85％或更大、90％或更大、95％或更大、96％或更大、97％或更大、98％或更大或99％或更大)。

B.用于治疗方法中的Th2生物标志物

在特定情况下，用有效量的抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者的方法基于已确定的来自该患者的样品(例如，组织样品，例如肿瘤组织样品，诸如活组织切片)中的Th2生物标志物(例如，基因表达值或T细胞(例如，Th2细胞)的量)。

在一个方面，本文提供了用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者的方法，该方法包括：(a)测量来自该患者的样品(例如，组织样品，例如肿瘤组织样品，诸如活组织切片)中的Th2生物标志物(例如，基因表达值或T细胞(例如，Th2细胞)的量)，其中样品中的Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平，以及(b)基于在步骤(a)中测量的Th2生物标志物，向该患者施用有效量的抗CD20抗体。

在另一方面，本文提供了用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者的方法，该方法包括向该患者施用有效量的抗CD20抗体，其中在治疗之前，活组织切片来自患者的样品(例如，组织样品，例如肿瘤组织样品，诸如)中的Th2生物标志物的量或水平(例如，基因表达值或T细胞(例如，Th2细胞)的量)已经被确定为高于参考Th2生物标志物量或水平。

在另一方面，本文提供了用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品(例如，组织样品，例如肿瘤组织样品，诸如活组织切片)中具有的Th2生物标志物的量或水平(例如，基因表达值或T细胞(例如，Th2细胞)的量)高于参考Th2生物标志物量或水平的患者的方法，其包括向患者施用有效量的抗CD20抗体。

决定本文所述的多种方法的Th2生物标志物的量或水平进一步如下文所述。

(i)增加的Th2生物标志物

在来自患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者的样品中的Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平的情况下，可以确定将向患者施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)。

例如，在一些情况下，一种治疗在样品中具有的Th2生物标志物的量或水平在参考群体中的Th2生物标志物的量或水平的约前第99百分位数(普遍率水平等于或高于约1％)、约前第95百分位数(普遍率水平等于或高于约5％)、约前第90百分位数(普遍率水平等于或高于约10％)、约前第85百分位数(普遍率水平等于或高于约15％)、约前第80百分位数(普遍率水平等于或高于约20％)、约前第75百分位数(普遍率水平等于或高于约25％)、约前第70百分位数(普遍率水平等于或高于约30％)、约前第65百分位数(普遍率水平等于或高于约35％)、约前第60百分位数(普遍率水平等于或高于约40％)、约前第55百分位数(普遍率水平等于或高于约10％)、约前第50百分位数(普遍率水平等于或高于约50％)、约前第45百分位数(普遍率水平等于或高于约55％)、约前第40百分位数(普遍率水平等于或高于约60％)、约前第35百分位数(普遍率水平等于或高于约65％)、约前第30百分位数(普遍率水平等于或高于约70％)、约前第25百分位数(普遍率水平等于或高于约75％)、约前第20百分位数(普遍率水平等于或高于约80％)、约前第15百分位数(普遍率水平等于或高于约85％)、约前第10百分位数(普遍率水平等于或高于约90％)、约前第5百分位数(普遍率水平等于或高于约95％)或约前第1^st百分位数(普遍率水平等于或高于约99％)的患者的方法包含施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)。

在一些情况下，一种治疗在样品中具有的Th2生物标志物的量或水平在参考群体中的Th2生物标志物的量或水平的约前第10百分位数至约前第90百分位数、约前第20百分位数至约前第80百分位数、约前第30百分位数至约前第70百分位数、约前第40百分位数至约前第60百分位数、约前第45百分位数至约前第55百分位数、约前第48百分位数至约前第52百分位数、约前第49.5百分位数至约前第50.5百分位数、约前第49.9百分位数至约前第50.1百分位数或约前第50百分位数的患者的方法包含施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)。例如，在一些情况下，一种治疗在样品中具有的Th2生物标志物的量或水平在参考群体中的普遍率的约10％至约90％之间、普遍率的约15％至约85％之间、普遍率的20％至约80％之间、普遍率的约25％至约75％之间、普遍率的约30％至约70％之间、普遍率的约35％至约65％之间、普遍率的约40％至约60％之间、普遍率的约45％至约55％之间、普遍率的约48％至约52％之间、普遍率的约49.5％至约50.5％之间、普遍率的约49.9％至约50.1％或普遍率的约50％的患者的方法包含施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)。

在一些情况下，一种治疗在样品中具有的Th2生物标志物的量或水平在参考群体的约前第80百分位数(即，普遍率水平等于或高于20％)患者的方法包含施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)。在一些情况下，一种治疗在样品中具有的Th2生物标志物的量或水平在参考群体的约前第75百分位数(即，普遍率水平等于或高于25％)患者的方法包含施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)。在一些情况下，一种治疗在样品中具有的Th2生物标志物的量或水平在参考群体的约前第50百分位数(即，普遍率水平等于或高于50％)患者的方法包含施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)。在一些情况下，一种治疗在样品中具有的Th2生物标志物的量或水平在参考群体的约前第25百分位数(即，普遍率水平等于或高于75％)患者的方法包含施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)。在一些情况下，一种治疗在样品中具有的Th2生物标志物的量或水平在参考群体的约前第20百分位数(即，普遍率水平等于或高于80％)患者的方法包含施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)。

(ii)参考Th2生物标志物

(iii)适应症

在某些情况下，癌症可以为B细胞淋巴瘤。例如，B细胞淋巴瘤可以为非霍奇金淋巴瘤，包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))。例如，本文所述的方法可用于使用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗患有B细胞淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤)))的患者，该方法包括确定来自患者的样品中的Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平。替代性地，样品中的Th2生物标志物的量或水平被确定为低于参考Th2生物标志物量表明将向患者施用不包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的疗法。

(iv)治疗益处

在一些情况下，一种治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且位数Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平(例如，参考群体中的Th2生物标志物的量或水平)的患者的方法包含施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)，其相对于不包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗实现了OS的改善(例如，改善20％或更大、25％或更大、30％或更大、35％或更大、40％或更大、45％或更大、50％或更大、55％或更大、60％或更大、65％或更大、70％或更大、75％或更大、80％或更大、85％或更大、90％或更大、95％或更大、96％或更大、97％或更大、98％或更大或99％或更大)。

在一些情况下，一种治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且位数Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平(例如，参考群体中的Th2生物标志物的量或水平)的患者的方法包含施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)，其相对于不包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗实现了PFS的改善(例如，改善20％或更大、25％或更大、30％或更大、35％或更大、40％或更大、45％或更大、50％或更大、55％或更大、60％或更大、65％或更大、70％或更大、75％或更大、80％或更大、85％或更大、90％或更大、95％或更大、96％或更大、97％或更大、98％或更大或99％或更大)。

C.抗CD20抗体在药物制造中的用途

在另一方面，本发明提了抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)在制造或制备用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者的药物中的用途。在一些情况下，该药物用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平的患者的方法中。在一些情况下，该药物用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平的患者的方法中。

决定本文所述的多种方法的巨噬细胞生物标志物或Th2生物标志物的量或水平进一步如下文所述。

(i)增加的巨噬细胞生物标志物

在一些情况下，该药物用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者的方法中，该患者在来自该患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平的约前第99百分位数(普遍率水平等于或高于约1％)、约前第95百分位数(普遍率水平等于或高于约5％)、约前第90百分位数(普遍率水平等于或高于约10％)、约前第85百分位数(普遍率水平等于或高于约15％)、约前第80百分位数(普遍率水平等于或高于约20％)、约前第75百分位数(普遍率水平等于或高于约25％)、约前第70百分位数(普遍率水平等于或高于约30％)、约前第65百分位数(普遍率水平等于或高于约35％)、约前第60百分位数(普遍率水平等于或高于约40％)、约前第55百分位数(普遍率水平等于或高于约10％)、约前第50百分位数(普遍率水平等于或高于约50％)、约前第45百分位数(普遍率水平等于或高于约55％)、约前第40百分位数(普遍率水平等于或高于约60％)、约前第35百分位数(普遍率水平等于或高于约65％)、约前第30百分位数(普遍率水平等于或高于约70％)、约前第25百分位数(普遍率水平等于或高于约75％)、约前第20百分位数(普遍率水平等于或高于约80％)、约前第15百分位数(普遍率水平等于或高于约85％)、约前第10百分位数(普遍率水平等于或高于约90％)、约前第5百分位数(普遍率水平等于或高于约95％)或约前第1^st百分位数(普遍率水平等于或高于约99％)。

在一些情况下，该药物用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者的方法中，该患者在来自该患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平的约前第10百分位数至约前第90百分位数、约前第20百分位数至约前第80百分位数、约前第30百分位数至约前第70百分位数、约前第40百分位数至约前第60百分位数、约前第45百分位数至约前第55百分位数、约前第48百分位数至约前第52百分位数、约前第49.5百分位数至约前第50.5百分位数、约前第49.9百分位数至约前第50.1百分位数或约前第50百分位数。例如，在一些情况下，该药物用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者的方法中，该患者在来自该患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体中的普遍率的约10％至约90％之间、普遍率的约15％至约85％之间、普遍率的20％至约80％之间、普遍率的约25％至约75％之间、普遍率的约30％至约70％之间、普遍率的约35％至约65％之间、普遍率的约40％至约60％之间、普遍率的约45％至约55％之间、普遍率的约48％至约52％之间、普遍率的约49.5％至约50.5％之间、普遍率的约49.9％至约50.1％或普遍率的约50％。

在一些情况下，该药物用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体的约前第80百分位数(即，普遍率水平等于或高于20％)的患者的方法中。在一些情况下，该药物用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体的约前第75百分位数(即，普遍率水平等于或高于25％)的患者的方法中。在一些情况下，该药物用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体的约前第50百分位数(即，普遍率水平等于或高于50％)的患者的方法中。在一些情况下，该药物用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体的约前第25百分位数(即，普遍率水平等于或高于75％)的患者的方法中。在一些情况下，该药物用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体的约前第20百分位数(即，普遍率水平等于或高于80％)的患者的方法中。

(ii)参考巨噬细胞生物标志物

(iii)增加的Th2生物标志物

在一些情况下，该药物用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者的方法中，该患者在来自该患者的样品中具有的Th2生物标志物的量或水平在参考群体中的Th2生物标志物的量或水平的约前第99百分位数(普遍率水平等于或高于约1％)、约前第95百分位数(普遍率水平等于或高于约5％)、约前第90百分位数(普遍率水平等于或高于约10％)、约前第85百分位数(普遍率水平等于或高于约15％)、约前第80百分位数(普遍率水平等于或高于约20％)、约前第75百分位数(普遍率水平等于或高于约25％)、约前第70百分位数(普遍率水平等于或高于约30％)、约前第65百分位数(普遍率水平等于或高于约35％)、约前第60百分位数(普遍率水平等于或高于约40％)、约前第55百分位数(普遍率水平等于或高于约10％)、约前第50百分位数(普遍率水平等于或高于约50％)、约前第45百分位数(普遍率水平等于或高于约55％)、约前第40百分位数(普遍率水平等于或高于约60％)、约前第35百分位数(普遍率水平等于或高于约65％)、约前第30百分位数(普遍率水平等于或高于约70％)、约前第25百分位数(普遍率水平等于或高于约75％)、约前第20百分位数(普遍率水平等于或高于约80％)、约前第15百分位数(普遍率水平等于或高于约85％)、约前第10百分位数(普遍率水平等于或高于约90％)、约前第5百分位数(普遍率水平等于或高于约95％)或约前第1^st百分位数(普遍率水平等于或高于约99％)。

在一些情况下，该药物用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者的方法中，该患者在来自该患者的样品中具有的Th2生物标志物的量或水平在参考群体中的Th2生物标志物的量或水平的约前第10百分位数至约前第90百分位数、约前第20百分位数至约前第80百分位数、约前第30百分位数至约前第70百分位数、约前第40百分位数至约前第60百分位数、约前第45百分位数至约前第55百分位数、约前第48百分位数至约前第52百分位数、约前第49.5百分位数至约前第50.5百分位数、约前第49.9百分位数至约前第50.1百分位数或约前第50百分位数。例如，在一些情况下，该药物用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者的方法中，该患者在来自该患者的样品中具有的Th2生物标志物的量或水平在参考群体中的普遍率的约10％至约90％之间、普遍率的约15％至约85％之间、普遍率的20％至约80％之间、普遍率的约25％至约75％之间、普遍率的约30％至约70％之间、普遍率的约35％至约65％之间、普遍率的约40％至约60％之间、普遍率的约45％至约55％之间、普遍率的约48％至约52％之间、普遍率的约49.5％至约50.5％之间、普遍率的约49.9％至约50.1％或普遍率的约50％。

在一些情况下，该药物用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的Th2生物标志物的量或水平在参考群体的约前第80百分位数(即，普遍率水平等于或高于20％)的患者的方法中。在一些情况下，该药物用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的Th2生物标志物的量或水平在参考群体的约前第75百分位数(即，普遍率水平等于或高于25％)的患者的方法中。在一些情况下，该药物用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的Th2生物标志物的量或水平在参考群体的约前第50百分位数(即，普遍率水平等于或高于50％)的患者的方法中。在一些情况下，该药物用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的Th2生物标志物的量或水平在参考群体的约前第25百分位数(即，普遍率水平等于或高于75％)的患者的方法中。在一些情况下，该药物用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的Th2生物标志物的量或水平在参考群体的约前第20百分位数(即，普遍率水平等于或高于80％)的患者的方法中。

(iv)参考Th2生物标志物

(v)适应症

本文所述的药物可用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者。

在某些情况下，癌症可以为B细胞淋巴瘤。例如，B细胞淋巴瘤可以为非霍奇金淋巴瘤，包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))。例如，本文所述的方法可用于使用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗患有B细胞淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤)))的患者，该方法包括确定来自患者的样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平。替代性地，样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平被确定为低于参考巨噬细胞生物标志物量表明将向患者施用不包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的疗法。例如，本文所述的方法可用于使用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗患有B细胞淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤)))的患者，该方法包括确定来自患者的样品中的Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平。替代性地，样品中的Th2生物标志物的量或水平被确定为低于参考Th2生物标志物量表明将向患者施用不包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的疗法。

(vi)治疗益处

受益于接受药物治疗的患者可能经历例如：延迟或预防淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的发生和/或复发，缓解症状，减轻癌症的任何直接或间接病理后果，预防转移，降低疾病进展速度，改善或减轻病情，或者缓解或改善预后。在一些情况下，本文所述的药物用于延迟癌症的发展或减缓淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的进展。在一些情况下，受益可为OS、PFS、CR、PR的增加或它们的组合。

在一些情况下，该药物用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平(例如，参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平)的患者的方法中，其相对于不包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗，实现了OS的改善(例如，改善20％或更大、25％或更大、30％或更大、35％或更大、40％或更大、45％或更大、50％或更大、55％或更大、60％或更大、65％或更大、70％或更大、75％或更大、80％或更大、85％或更大、90％或更大、95％或更大、96％或更大、97％或更大、98％或更大或99％或更大)。

在一些情况下，该药物用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平(例如，参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平)的患者的方法中，其相对于不包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗，实现了PFS的改善(例如，改善20％或更大、25％或更大、30％或更大、35％或更大、40％或更大、45％或更大、50％或更大、55％或更大、60％或更大、65％或更大、70％或更大、75％或更大、80％或更大、85％或更大、90％或更大、95％或更大、96％或更大、97％或更大、98％或更大或99％或更大)。

在一些情况下，该药物用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且样品中的Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平(例如，参考群体中的Th2生物标志物的量或水平)的患者的方法中，其相对于不包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗，实现了OS的改善(例如，改善20％或更大、25％或更大、30％或更大、35％或更大、40％或更大、45％或更大、50％或更大、55％或更大、60％或更大、65％或更大、70％或更大、75％或更大、80％或更大、85％或更大、90％或更大、95％或更大、96％或更大、97％或更大、98％或更大或99％或更大)。

在一些情况下，该药物用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且样品中的Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平(例如，参考群体中的Th2生物标志物的量或水平)的患者的方法中，其相对于不包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗，实现了PFS的改善(例如，改善20％或更大、25％或更大、30％或更大、35％或更大、40％或更大、45％或更大、50％或更大、55％或更大、60％或更大、65％或更大、70％或更大、75％或更大、80％或更大、85％或更大、90％或更大、95％或更大、96％或更大、97％或更大、98％或更大或99％或更大)。

D.抗CD20抗体的治疗用途

在另一方面，本发明提了抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)在治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者中的用途。

在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)用于治疗患有淋巴瘤并且在来自患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平的患者。

在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)用于治疗患有淋巴瘤并且在来自患者的样品中具有的Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平的患者。

(i)增加的巨噬细胞生物标志物

在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平的约前第99百分位数(普遍率水平等于或高于约1％)、约前第95百分位数(普遍率水平等于或高于约5％)、约前第90百分位数(普遍率水平等于或高于约10％)、约前第85百分位数(普遍率水平等于或高于约15％)、约前第80百分位数(普遍率水平等于或高于约20％)、约前第75百分位数(普遍率水平等于或高于约25％)、约前第70百分位数(普遍率水平等于或高于约30％)、约前第65百分位数(普遍率水平等于或高于约35％)、约前第60百分位数(普遍率水平等于或高于约40％)、约前第55百分位数(普遍率水平等于或高于约10％)、约前第50百分位数(普遍率水平等于或高于约50％)、约前第45百分位数(普遍率水平等于或高于约55％)、约前第40百分位数(普遍率水平等于或高于约60％)、约前第35百分位数(普遍率水平等于或高于约65％)、约前第30百分位数(普遍率水平等于或高于约70％)、约前第25百分位数(普遍率水平等于或高于约75％)、约前第20百分位数(普遍率水平等于或高于约80％)、约前第15百分位数(普遍率水平等于或高于约85％)、约前第10百分位数(普遍率水平等于或高于约90％)、约前第5百分位数(普遍率水平等于或高于约95％)或约前第1^st百分位数(普遍率水平等于或高于约99％)的患者的方法中。

在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平的约前第10百分位数至约前第90百分位数、约前第20百分位数至约前第80百分位数、约前第30百分位数至约前第70百分位数、约前第40百分位数至约前第60百分位数、约前第45百分位数至约前第55百分位数、约前第48百分位数至约前第52百分位数、约前第49.5百分位数至约前第50.5百分位数、约前第49.9百分位数至约前第50.1百分位数或约前第50百分位数的患者的方法中。例如，在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体中的普遍率的约10％至约90％之间、普遍率的约15％至约85％之间、普遍率的20％至约80％之间、普遍率的约25％至约75％之间、普遍率的约30％至约70％之间、普遍率的约35％至约65％之间、普遍率的约40％至约60％之间、普遍率的约45％至约55％之间、普遍率的约48％至约52％之间、普遍率的约49.5％至约50.5％之间、普遍率的约49.9％至约50.1％或普遍率的约50％的患者的方法中。

在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体的约前第80百分位数(即，普遍率水平等于或高于20％)的患者的方法中。在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体的约前第75百分位数(即，普遍率水平等于或高于25％)的患者的方法中。在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体的约前第50百分位数(即，普遍率水平等于或高于50％)的患者的方法中。在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体的约前第25百分位数(即，普遍率水平等于或高于75％)的患者的方法中。在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平在参考群体的约前第20百分位数(即，普遍率水平等于或高于80％)的患者的方法中。

(ii)参考巨噬细胞生物标志物

在一些情况下，最佳区分或明显区分可基于通过分析患者的第一子集和第二子集中的巨噬细胞生物标志物的量或水平所确定的HR，其中HR小于1，例如HR为约0.95、约0.9、约0.8、约0.7、约0.6、约0.5、约0.4、约0.3、约0.2、约0.1或更低。例如，在特定情况下，最佳区分或明显区分可基于通过分析患者的第一子集和第二子集中的巨噬细胞生物标志物的量或水平所确定的HR，其中HR的95％置信区间的上限小于1，例如HR的95％置信区间的上限为约0.95、约0.9、约0.8、约0.7、约0.6、约0.5、约0.4、约0.3、约0.2、约0.1或更低。

(iii)增加的Th2生物标志物

在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的Th2生物标志物的量或水平在参考群体中的Th2生物标志物的量或水平的约前第99百分位数(普遍率水平等于或高于约1％)、约前第95百分位数(普遍率水平等于或高于约5％)、约前第90百分位数(普遍率水平等于或高于约10％)、约前第85百分位数(普遍率水平等于或高于约15％)、约前第80百分位数(普遍率水平等于或高于约20％)、约前第75百分位数(普遍率水平等于或高于约25％)、约前第70百分位数(普遍率水平等于或高于约30％)、约前第65百分位数(普遍率水平等于或高于约35％)、约前第60百分位数(普遍率水平等于或高于约40％)、约前第55百分位数(普遍率水平等于或高于约10％)、约前第50百分位数(普遍率水平等于或高于约50％)、约前第45百分位数(普遍率水平等于或高于约55％)、约前第40百分位数(普遍率水平等于或高于约60％)、约前第35百分位数(普遍率水平等于或高于约65％)、约前第30百分位数(普遍率水平等于或高于约70％)、约前第25百分位数(普遍率水平等于或高于约75％)、约前第20百分位数(普遍率水平等于或高于约80％)、约前第15百分位数(普遍率水平等于或高于约85％)、约前第10百分位数(普遍率水平等于或高于约90％)、约前第5百分位数(普遍率水平等于或高于约95％)或约前第1^st百分位数(普遍率水平等于或高于约99％)的患者的方法中。

在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的Th2生物标志物的量或水平在参考群体中的Th2生物标志物的量或水平的约前第10百分位数至约前第90百分位数、约前第20百分位数至约前第80百分位数、约前第30百分位数至约前第70百分位数、约前第40百分位数至约前第60百分位数、约前第45百分位数至约前第55百分位数、约前第48百分位数至约前第52百分位数、约前第49.5百分位数至约前第50.5百分位数、约前第49.9百分位数至约前第50.1百分位数或约前第50百分位数的患者的方法中。例如，在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的Th2生物标志物的量或水平在参考群体中的普遍率的约10％至约90％之间、普遍率的约15％至约85％之间、普遍率的20％至约80％之间、普遍率的约25％至约75％之间、普遍率的约30％至约70％之间、普遍率的约35％至约65％之间、普遍率的约40％至约60％之间、普遍率的约45％至约55％之间、普遍率的约48％至约52％之间、普遍率的约49.5％至约50.5％之间、普遍率的约49.9％至约50.1％或普遍率的约50％的患者的方法中。

在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的Th2生物标志物的量或水平在参考群体的约前第80百分位数(即，普遍率水平等于或高于20％)的患者的方法中。在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的Th2生物标志物的量或水平在参考群体的约前第75百分位数(即，普遍率水平等于或高于25％)的患者的方法中。在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的Th2生物标志物的量或水平在参考群体的约前第50百分位数(即，普遍率水平等于或高于50％)的患者的方法中。在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的Th2生物标志物的量或水平在参考群体的约前第25百分位数(即，普遍率水平等于或高于75％)的患者的方法中。在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在来自患者的样品中具有的Th2生物标志物的量或水平在参考群体的约前第20百分位数(即，普遍率水平等于或高于80％)的患者的方法中。

(iv)参考Th2生物标志物

在一些情况下，最佳区分或明显区分可基于通过分析患者的第一子集和第二子集中的Th2生物标志物的量或水平所确定的HR，其中HR小于1，例如HR为约0.95、约0.9、约0.8、约0.7、约0.6、约0.5、约0.4、约0.3、约0.2、约0.1或更低。例如，在特定情况下，最佳区分或明显区分可基于通过分析患者的第一子集和第二子集中的Th2生物标志物的量或水平所确定的HR，其中HR的95％置信区间的上限小于1，例如HR的95％置信区间的上限为约0.95、约0.9、约0.8、约0.7、约0.6、约0.5、约0.4、约0.3、约0.2、约0.1或更低。

(v)适应症

本文所述的抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗和利妥昔单抗)可用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的方法中。

(vi)治疗益处

受益于接受抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)治疗的患者可能经历例如：延迟或预防淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的发生和/或复发，缓解症状，减轻癌症的任何直接或间接病理后果，预防转移，降低疾病进展速度，改善或减轻病情，或者缓解或改善预后。在一些情况下，本文所述的抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗和利妥昔单抗)用于延迟癌症的发展或减缓淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的进展。在一些情况下，受益可为OS、PFS、CR、PR的增加或它们的组合。

在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平(例如，参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平)的患者的方法中，其相对于不包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗，实现了OS的改善(例如，改善20％或更大、25％或更大、30％或更大、35％或更大、40％或更大、45％或更大、50％或更大、55％或更大、60％或更大、65％或更大、70％或更大、75％或更大、80％或更大、85％或更大、90％或更大、95％或更大、96％或更大、97％或更大、98％或更大或99％或更大)。

在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平(例如，参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平)的患者的方法中，其相对于不包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗，实现了PFS的改善(例如，改善20％或更大、25％或更大、30％或更大、35％或更大、40％或更大、45％或更大、50％或更大、55％或更大、60％或更大、65％或更大、70％或更大、75％或更大、80％或更大、85％或更大、90％或更大、95％或更大、96％或更大、97％或更大、98％或更大或99％或更大)。

在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在样品中具有的Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平(例如，参考群体中的Th2生物标志物的量或水平)的患者的方法中，其相对于不包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗，实现了OS的改善(例如，改善20％或更大、25％或更大、30％或更大、35％或更大、40％或更大、45％或更大、50％或更大、55％或更大、60％或更大、65％或更大、70％或更大、75％或更大、80％或更大、85％或更大、90％或更大、95％或更大、96％或更大、97％或更大、98％或更大或99％或更大)。

在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)用于治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))并且在样品中具有的Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平(例如，参考群体中的Th2生物标志物的量或水平)的患者的方法中，其相对于不包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗，实现了PFS的改善(例如，改善20％或更大、25％或更大、30％或更大、35％或更大、40％或更大、45％或更大、50％或更大、55％或更大、60％或更大、65％或更大、70％或更大、75％或更大、80％或更大、85％或更大、90％或更大、95％或更大、96％或更大、97％或更大、98％或更大或99％或更大)。

E.示例性抗CD20抗体

II型抗CD20抗体

在一些情况下，上述方法、组合物和用途涉及施用或使用II型抗CD20抗体。在一些情况下，II型抗CD20抗体介导表达CD20的细胞死亡。在一些情况下，II型抗CD20抗体为单克隆抗体。在一些情况下，II型抗CD20抗体为选自由Fab、Fab'-SH、Fv、scFv和(Fab')₂片段组成的组的抗体片段。在一些情况下，II型抗CD20抗体为人源化抗体。在一些情况下，II型抗CD20抗体为人抗体。在一些情况下，本文所述的II型抗CD20抗体与人CD20结合。在一些特定情况下，II型抗CD20抗体为奥妥珠单抗(参见例如WO 2005/044859和美国专利公开号2005/0123546，其全文以引用方式并入本文)。奥妥珠单抗(基因泰克)也称为GAZYVA^TM/GAZYVARO^TM和GA101。

在一些情况下，II型抗CD20抗体包含重链可变区(HVR-H)，该重链可变区包含HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3序列，其中：

(a)HVR-H1序列为GYAFSY(SEQ ID NO:1)；

(b)HVR-H2序列为FPGDGDTD(SEQ ID NO:2)；并且

(c)HVR-H3序列为NVFDGYWLVY(SEQ ID NO:3)。

(a)HVR-H1序列为GYAFSY(SEQ ID NO:27)；

(b)HVR-H2序列为FPGDGDTD(SEQ ID NO:28)；并且

(c)HVR-H3序列为NVFDGYWLVY(SEQ ID NO:3)。

在一些情况下，II型抗CD20抗体进一步包括轻链可变区(HVR-L)，该轻链可变区包含HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3序列，其中：

(a)HVR-L1序列为RSSKSLLHSNGITYLY(SEQ ID NO:4)；

(b)HVR-L2序列为QMSNLVS(SEQ ID NO:5)；并且

(c)HVR-L3序列为AQNLELPYT(SEQ ID NO:6)。

在一些情况下，II型抗CD20抗体包含重链和轻链序列，其中：

(a)重链可变(VH)区序列包含氨基酸序列：QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSYSWINWVRQAPGQGLEWMGRIFPGDGDTDYNGKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNVFDGYWLVYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)；和

(b)轻链可变(VL)区序列包含氨基酸序列：DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLVSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCAQNLELPYTFGGGTKVEIKRTV(SEQ ID NO:8)。

在一些情况下，II型抗CD20抗体包含重链和轻链序列，其中：

(a)重链包含以下氨基酸序列：QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSYSWINWVRQAPGQGLEWMGRIFPGDGDTDYNGKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNVFDGYWLVYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:9)；和

(b)轻链包含以下氨基酸序列：DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLVSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCAQNLELPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:10)。

在一些情况下，II型抗CD20抗体包含(a)VH结构域，该VH结构域包含与SEQ ID NO:7的序列具有至少95％的序列同一性(例如，至少95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性)的氨基酸序列，或包含SEQ ID NO:7的序列；(b)VL结构域，该VL结构域包含与SEQ IDNO:8的序列具有至少95％的序列同一性(例如，至少95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性)的氨基酸序列，或包含SEQ ID NO:8的序列；或(c)如(a)中所述的VH结构域和如(b)中所述的VL结构域。

在另外的情况下，提供了一种II型抗CD20抗体，其中该抗体包含如以上提供的任何情况下的VH和如以上提供的任何情况下的VL，其中一个或两个可变结构域序列包括翻译后修饰。

在某些情况下，II型抗CD20抗体可以与淋巴瘤细胞表面的CD20结合并且诱导细胞凋亡。在某些情况下，与CD20结合的II型抗CD20抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如，10^-8M或更小，例如10^-8M至10^-13M，例如10^-9M至10^-13M)的解离常数(K_D)。在某些情况下，与CD20结合的II型抗CD20抗体具有<50nM的K_D。在某些情况下，与CD20结合的II型抗CD20抗体具有<20nM的K_D。在某些情况下，与CD20结合的II型抗CD20抗体具有<10nM的K_D。在某些情况下，以<7.5nM、<5nM、在1至5nM之间或<1nM的K_D结合。在某些情况下，II型抗CD20抗体可与人CD20和食蟹猴CD20两者结合。

在一些情况下，本文所述的方法或用途可包括使用或施用分离的抗CD20抗体，该抗体与上述II型抗CD20抗体中的任一者竞争结合CD20。例如，该方法可以包括施用分离的抗CD20抗体，该抗体与具有以下六个HVR的II型抗CD20抗体竞争结合CD20：(a)HVR-H1，其包含GYAFSY(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含FPGDGDTD(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含NVFDGYWLVY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含RSSKSLLHSNGITYLY(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列，(e)HVR-L2，其包含QMSNLVS(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含AQNLELPYT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。在另一实例中，该方法可以包括施用分离的抗CD20抗体，该抗体与具有以下六个HVR的II型抗CD20抗体竞争结合CD20：(a)HVR-H1，其包含YSWIN(SEQ ID NO:27)的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含RIFPGDGDTDYNGKFK(SEQ ID NO:28)的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含NVFDGYWLVY(SEQID NO:3)的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含RSSKSLLHSNGITYLY(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列，(e)HVR-L2，其包含QMSNLVS(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含AQNLELPYT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。本文所述的方法还可包括施用与上述II型抗CD20抗体结合相同表位的分离的抗CD20抗体。

I型抗CD20抗体

在一些情况下，上述方法、组合物和用途涉及施用或使用I型抗CD20抗体。在一些情况下，I型抗CD20抗体介导表达CD20的细胞死亡。在一些情况下，I型抗CD20抗体为单克隆抗体。在一些情况下，I型抗CD20抗体为选自由Fab、Fab'-SH、Fv、scFv和(Fab')₂片段组成的组的抗体片段。在一些情况下，I型抗CD20抗体为人源化抗体。在一些情况下，I型抗CD20抗体为人抗体。在一些情况下，本文所述的I型抗CD20抗体与人CD20结合。在一些特定情况下，I型抗CD20抗体为利妥昔单抗

本文中的术语“利妥昔单抗”或是指针对CD20抗原的经遗传工程改造的嵌合鼠/人单克隆抗体，并且在美国专利号5,736,137中指定为“C2B8”，该专利全文以引用方式并入本文。该抗体为含有小鼠轻链和重链可变区序列和人恒定区序列的IgGlκ免疫球蛋白。利妥昔单抗对CD20抗原具有大约8.0nM的结合亲和力。

在某些情况下，I型抗CD20抗体包括至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的HVR：(a)HVR-H1，其包含SYNMH(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含AIYPGNGDTSYNQKFKG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含STYYGGDWYFNV(SEQID NO:13)的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含RASSSVSYIH(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列，(e)HVR-L2，其包含ATSNLAS(SEQ ID NO:15)的氨基酸序列；和/或(f)HVR-L3，其包含QQWTSNPPT(SEQ ID NO:16)的氨基酸序列，或者一个或多个上述HVR和与SEQ ID NO:11至16中的任一者具有至少约90％序列同一性(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性)的其一个或多个变体的组合。

在一些情况下，上述I型抗CD20抗体中的任一者包括：(a)HVR-H1，其包含SYNMH(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含AIYPGNGDTSYNQKFKG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含STYYGGDWYFNV(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含RASSSVSYIH(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含ATSNLAS(SEQ ID NO:15)的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含QQWTSNPPT(SEQ ID NO:16)的氨基酸序列。

在一些方面，I型抗CD20抗体进一步包括以下轻链可变区框架区(FR)中的至少一个、两个、三个或四个：FR-L1，其包含QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTC(SEQ ID NO:17)的氨基酸序列；FR-L2，其包含WFQQKPGSSPKPWIY(SEQ ID NO:18)的氨基酸序列；FR-L3，其包含GVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYC(SEQ ID NO:19)的氨基酸序列的；和/或FR-L4，其包含FGGGTKLEIK(SEQ ID NO:20)的氨基酸序列，或者一个或多个上述FR和与SEQ ID NO:17至20中的任一者具有至少约90％序列同一性(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性)的其一个或多个变体的组合。在一些情况下，例如，抗体进一步包括：FR-L1，其包含QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTC(SEQ ID NO:17)的氨基酸序列；FR-L2，其包含WFQQKPGSSPKPWIY(SEQ ID NO:18)的氨基酸序列；FR-L3，其包含GVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYC(SEQ ID NO:19)的氨基酸序列；和FR-L4，其包含FGGGTKLEIK(SEQ ID NO:20)的氨基酸序列。

在一些情况下，I型抗CD20抗体进一步包括以下重链可变区FR中的至少一个、两个、三个或四个：FR-H1，其包含QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFT(SEQ ID NO:21)的氨基酸序列的；FR-H2，其包含WVKQTPGRGLEWIG(SEQ ID NO:22)的氨基酸序列；FR-H3，其包含KATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCAR(SEQ ID NO:23)的氨基酸序列；和/或FR-H4，其包含WGAGTTVTVSA(SEQ ID NO:24)的氨基酸序列，或者一个或多个上述FR和与SEQ ID NO:21至24中的任一者具有至少约90％序列同一性(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性)的其一个或多个变体的组合。在一些情况下，I型抗CD20抗体包括：FR-H1，其包含QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFT(SEQ ID NO:21)的氨基酸序列；FR-H2，其包含WVKQTPGRGLEWIG(SEQ ID NO:22)的氨基酸序列；FR-H3，其包含KATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCAR(SEQ ID NO:23)的氨基酸序列；和FR-H4，其包含WGAGTTVTVSA(SEQ IDNO:24)的氨基酸序列。

在一些情况下，I型抗CD20抗体具有VH结构域，其包含QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSA(SEQ ID NO:25)的序列，或包含与其具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列；和/或VL结构域，其包含QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO:26)的序列，或包含与其具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列。

在另外的情况下，提供了一种I型抗CD20抗体，其中该抗体包含如以上提供的任何情况下的VH和如以上提供的任何情况下的VL，其中一个或两个可变结构域序列包括翻译后修饰。

在某些情况下，I型抗CD20抗体可以与淋巴瘤细胞表面的CD20结合，并且通过活化补体依赖性裂解、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和Fc交联介导的细胞凋亡来介导细胞裂解。在某些情况下，与CD20结合的I型抗CD20抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如，10^-8M或更小，例如10^-8M至10^-13M，例如10^-9M至10^-13M)的解离常数(K_D)。在某些情况下，与CD20结合的I型抗CD20抗体具有<10nM的K_D。在某些情况下，以<7.5nM、<5nM、在1至5nM之间或<1nM的K_D结合。在某些情况下，I型抗CD20抗体可与人CD20和食蟹猴CD20两者结合。

在一些情况下，本文所述的方法或用途可包括使用或施用分离的抗CD20抗体，该抗体与上述I型抗CD20抗体中的任一者竞争结合CD20。例如，该方法可以包括施用分离的抗CD20抗体，该抗体与具有以下六个HVR的I型抗CD20抗体竞争结合CD20：(a)HVR-H1，其包含SYNMH(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含AIYPGNGDTSYNQKFKG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含STYYGGDWYFNV(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含RASSSVSYIH(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列，(e)HVR-L2，其包含ATSNLAS(SEQID NO:15)的氨基酸序列；以及(f)HVR-L3，其包含QQWTSNPPT(SEQ ID NO:16)的氨基酸序列。本文所述的方法还可包括施用与上述I型抗CD20抗体结合相同表位的分离的抗CD20抗体。

在一种另外的情况下，根据上述实例中的任一者所述的抗CD20抗体(例如，II型或I型抗CD20抗体)可单独或组合地纳入如以下部分(i)至(v)所述的特征中的任一者。

(i)取代、***和删除性变体

在某些情况下，在本发明的方法、组合物和/或试剂盒中提供了具有一个或多个氨基酸取代的抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)变体。用于取代突变的目的位点包括HVR和FR。保守置换在表6中的“优选置换”标题下示出。更多实质性改变提供于表6的“示例性置换”标题下，并且在下文参考氨基酸侧链类别进行了进一步描述。可以将氨基酸取代引入目的抗体中，并且对产物进行所需活性(例如，保留/改善的抗原结合、降低的免疫原性，或改善的ADCC或CDC)筛选。

表6：示例性和优选的氨基酸取代

可根据共同的侧链特性将氨基酸分组：

(1)疏水性；正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；

(2)中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；

(3)酸性：Asp、Glu；

(4)碱性：His、Lys、Arg；

(5)影响链取向的残基：Gly，Pro；

(6)芳族：Trp、Tyr、Phe。

非保守性取代将需要用这些类别中的一个的成员交换另一类别。

一种类型的取代变体涉及取代亲本抗体(例如，人源化抗体或人抗体)的一个或多个高变区残基。通常，相对于亲本抗体，选为用于进一步研究的一个或多个所得变体将在某些生物学特性方面(例如，亲和力增加、免疫原性降低)有改变(例如，改善)和/或将基本上保留亲本抗体的某些生物学特性。示例性取代变体是亲和力成熟抗体，其可例如使用诸如本文所述的那些基于噬菌体展示的亲和力成熟技术方便地生成。简言之，将一个或多个HVR残基突变并且将变体抗体展示在噬菌体上并针对特定生物活性(例如结合亲和力)进行筛选。

例如，可改变(例如，取代)HVR，以改善抗体亲和力。此类改变可发生于HVR“热点”中，即由体细胞成熟过程中发生高频突变的密码子编码的残基(参见例如：Chowdhury，Methods Mol.Biol.207:179-196(2008))和/或与抗原接触的残基(检测所得变体VH或VL的结合亲和力)。通过构建以及从二级文库中重新选择以实现亲和力成熟的方法已描述于例如Hoogenboom等人，Methods in Molecular Biology 178:1-37(O'Brien等人编，HumanPress，Totowa，NJ，2001)中。在亲和力成熟的一些实施例中，利用多种方法(例如，易错PCR、链改组或寡核苷酸定点诱变基因)中的任一种将多样性引入选择用于成熟的可变基因中。然后创建一个二级文库。随后对该文库进行筛选以鉴别具有所需亲和力的任何抗体变体。引入多样性的另一种方法涉及HVR定向方法，其中将若干HVR残基(例如，每次4至6个残基)随机化。参与抗原结合的HVR残基可例如使用丙氨酸扫描突变或建模来特异性地鉴定。具体而言，常常靶向CDR-H3和CDR-L3。

在某些实施例中，取代、***或缺失可发生在一个或多个HVR内，只要此类改变基本上不降低抗体的抗原结合能力即可。例如，可在HVR中进行基本上不降低结合亲和力的保守性改变(例如，如本文提供的保守性取代)。此类改变可以在HVR的抗原接触残基之外。在上文提供的变体VH和VL序列的某些实施例中，每个HVR保持不变，或包含不超过一个、两个或三个氨基酸取代。

可用于鉴别可被靶向诱变的抗体残基或区域的方法称作“丙氨酸扫描诱变”，如Cunningham和Wells(1989)Science，244:1081-1085所述。在此方法中，鉴别残基或一组靶残基(例如，带电残基，诸如Arg、Asp、His、Lys和Glu)并用中性或带负电的氨基酸(例如，丙氨酸或多丙氨酸)替换以确定抗体与抗原的相互作用是否受到影响。可在对初始取代展示功能敏感性的氨基酸位置引入其他取代。可替代地或另外地，利用抗原-抗体复合物的晶体结构鉴定抗体与抗原之间的接触点。可靶向或消除作为取代的候选的此类接触残基和相邻残基。可筛选变体以确定它们是否具备期望的特性。

氨基酸序列***包括长度范围为一个残基至含有一百个或更多个残基的多肽的氨基和/或羧基末端融合，以及一个或多个氨基酸残基的序列内***。末端***的实例包括具有N末端甲硫氨酰残基的抗体。抗体分子的其他***变体包括与增加抗体的血清半衰期的酶(例如，对于ADEPT)或多肽的抗体的N末端或C末端的融合。

(ii)糖基化变体

在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)变体经过修饰以增加或减少双特异性抗体的糖基化程度。抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)可通过改变氨基酸序列，使得产生或去除一个或多个糖基化位点，从而实现便利地添加或去除该抗体的糖基化位点。

在双特异性抗体包含Fc区的情况下，可以改变与其连接的碳水化合物。由哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包含支链的、双触角寡糖，该双触角寡糖通常通过N-键结连接至Fc区的CH2结构域的Asn297。参见，例如，Wright等人TIBTECH 15:26-32(1997)。寡糖可包括各种碳水化合物，例如，甘露糖、N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸，以及附接于双触角寡糖结构的“主干”中的GlcNAc的岩藻糖。在一些实施例中，可以对本发明的抗体中的寡糖进行修饰，以便产生具有某些改善的特性的抗体变体。

在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)变体的碳水化合物结构缺乏直接或间接附接于Fc区的岩藻糖。例如，此类抗体中岩藻糖的含量可以为1％至80％、1％至65％、5％至65％或20％至40％。岩藻糖的含量通过计算Asn297糖链中岩藻糖相对于通过MALDI-TOF质谱法(如WO 2008/077546中所述)测定的附接于Asn 297的所有糖结构(例如，复杂、杂交和高甘露糖结构)的总和的平均含量来确定。Asn297是指位于Fc区中约297位的天冬酰胺残基(Fc区残基的EU编号)；然而，由于抗体中的微小序列变化，Asn297也可以位于297位上游或下游大约±3个氨基酸，即在294位和300位之间。此类岩藻糖基化变体可具有改善的ADCC功能。参见例如，美国专利公开号US 2003/0157108(Presta,L.)；US2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)。有关“去岩藻糖化”或“岩藻糖缺陷型”抗体变体包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO 2002/031140；Okazaki等人J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004)；Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.87:614(2004)。能够产生去岩藻糖化抗体的细胞系的实例包括缺乏蛋白质岩藻糖基化的Lec13 CHO细胞(Ripka等人Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986)；美国专利申请号US 2003/0157108 A1，Presta,L；和WO 2004/056312 A1，Adams等人，尤其是在实例11中)，以及敲除基因的细胞系，诸如敲除α-1,6-岩藻糖基转移酶基因FUT8的CHO细胞(参见例如Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.87:614(2004)；Kanda,Y.等人，Biotechnol.Bioeng.，94(4):680-688(2006)；和WO 2003/085107)。

基于上述原因，在一些情况下，本发明的方法涉及在分级剂量递增给药方案的背景下向受试者施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)变体，该变体包含去糖基化位点突变。在一些情况下，去糖基化位点突变降低了双特异性抗体的效应子功能。在一些情况下，去糖基化突变是一种取代突变。在一些情况下，双特异性抗体包含在Fc区的取代突变，其降低了效应子功能。在一些情况下，取代突变在氨基酸残基N297、L234、L235和/或D265(EU编号)处。在一些情况下，取代突变选自由以下项组成的组：N297G、N297A、L234A、L235A、D265A和P329G(EU编号)。在一些情况下，该取代突变在氨基酸残基N297(EU编号)处。在一个优选实施例中，取代突变为N297A(EU编号)。

在其他情况下，根据本发明的方法使用具有两分型寡糖的双特异性抗体变体，例如，其中附接于抗体的Fc区的双角寡糖被GlcNAc两分。此类抗体变体可具有减少的岩藻糖基化和/或改善的ADCC功能。此类抗体变体的实例描述于例如WO 2003/011878(Jean-Mairet等人)、美国专利号6,602,684(Umana等人)和US 2005/0123546(Umana等人)中。还提供了在连接于Fc区的寡糖中具有至少一个半乳糖残基的抗体变体。这样的抗体变体可以具有改善的CDC功能。此类抗体变体描述于例如WO 1997/30087(Patel等人)；WO 1998/58964(Raju,S.)；以及WO 1999/22764(Raju,S.)中。

(iii)Fc区变体

在一些情况下，可根据本发明所述的方法，向淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的受试者施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)变体，该变体具有被引入到双特异性抗体的Fc区的一个或多个氨基酸修饰(即，Fc区变体(参见例如US 2012/0251531))。Fc区变体可包含人Fc区序列(例如人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc区)，其在一个或多个氨基酸位置上包含氨基酸修饰(例如取代)。

在一些情况下，双特异性Fc区抗体变体具有一些但不是全部效应子功能，这使其成为其中体内抗体的半衰期很重要但不某些效应子功能(诸如补体和ADCC)不需要或有害的应用中的期望的候选物。可以进行体外和/或体内细胞毒性测定，以确认CDC和/或ADCC活性的降低/耗尽。例如，可以进行Fc受体(FcR)结合测定以确保抗体缺乏FcγR结合(因此可能缺乏ADCC活性)，但是保留FcRn结合能力。介导ADCC的主要细胞NK细胞仅表达FcγRIII，而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。造血细胞上的FcR表达总结在Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-492(1991)的第464页的表3中。用于评估目标分子的ADCC活性的体外测定的非限制性实例描述于美国专利号5,500,362(参见例如Hellstrom,I.等人Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 83:7059-7063(1986))和Hellstrom,I等人，Proc.Nat'lAcad.Sci.USA 82:1499-1502(1985)；5,821,337(参见Bruggemann,M.等人，J.Exp.Med.166:1351-1361(1987))。替代性地，可以使用非放射性测定法(参见例如，用于流式细胞术的ACTI^TM非放射性细胞毒性测定(CellTechnology,Inc.Mountain View,CA)；以及非放射性细胞毒性测定(Promega,Madison,WI)。用于此类测定的有用的效应子细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和自然杀伤(NK)细胞。可替代地或另外地，可例如在诸如在Clynes等人，Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 95:652-656(1998)中公开的动物模型中体内评估目的分子的ADCC活性。也可以进行C1q结合测定以确认抗体不能结合C1q，因此缺乏CDC活性。参见例如WO 2006/029879和WO 2005/100402中的C1q和C3c结合ELISA。为评估补体活化，可以执行CDC测定(参见例如，Gazzano-Santoro等人J.Immunol.Methods 202:163(1996)；Cragg,M.S.等人Blood.101:1045-1052(2003)；以及Cragg,M.S.和M.J.GlennieBlood.103:2738-2743(2004))。FcRn结合和体内清除/半衰期测定也可以使用本领域已知的方法执行(参见例如Petkova,S.B.等人，Int’l.Immunol.18(12):1759-1769(2006))。

具有降低的效应子功能的抗体包括具有一个或多个Fc区残基238、265、269、270、297、327和329的取代的那些(美国专利号6,737,056和8,219,149)。此类Fc突变体包括在两个或多个第265、269、270、297和327位氨基酸处具有取代的Fc突变体，包括所谓的“DANA”Fc突变体，其残基265和297被取代为丙氨酸(美国专利号7,332,581和8,219,149)。

在某些情况下，抗体中野生型人Fc区的位置329处的脯氨酸被甘氨酸或精氨酸或足够大的氨基酸残基取代，从而破坏在Fc的脯氨酸329与FcgRIII的色氨酸残基Trp 87和Trp 110之间形成的Fc/Fcγ受体界面内的脯氨酸夹层(Sondermann等人Nature.406，267-273(2000))。在某些实施例中，双特异性抗体包含至少一个另外的氨基酸取代。在另一个实施例中，该另外的氨基酸取代为S228P、E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297D或P331S(EU编号)，并且在又一个实施例中，该至少一个另外的氨基酸取代为人IgG1 Fc区的L234A和L235A(EU编号)或人IgG4 Fc区的S228P和L235E(EU编号)(参见例如US 2012/0251531)，并且在又一个实施例中，该至少一个另外的氨基酸取代为人IgG1 Fc区的L234A和L235A以及P329G(EU编号)。

描述了具有改善的或降低的与FcR的结合的某些抗体变体。(参见例如美国专利号6,737,056；WO 2004/056312；以及Shields等人，J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001)。)

在某些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)包含具有改善ADCC的一个或多个氨基酸取代的Fc区，例如在Fc区的位置298、333和/或334处(残基根据EU编号)的取代。

在一些情况下，例如，如美国专利号.6,194,551、WO 99/51642和Idusogie等人J.Immunol.164:4178-4184(2000)中所述，在Fc区中进行改变，导致改变(即，改善或减少)的C1q结合和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)。

具有延长的半衰期和改善的新生儿Fc受体(FcRn)结合、负责将母体IgG转移至胎儿(Guyer等人，J.Immunol.117:587(1976)；以及Kim等人，J.Immunol.24:249(1994))的抗体描述于US2005/0014934A1(Hinton等人)中。那些抗体包含这样的Fc区，所述Fc区中具有改善Fc区与FcRn的结合的一个或多个取代。此类Fc变体包括在以下Fc区残基中的一处或多处具有取代的Fc变体：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如对Fc区残基434的取代(美国专利号7,371,826)。

有关Fc区变体的其他实例，另外参见：Duncan和Winter，Nature 322:738-40(1988)；美国专利号5,648,260；美国专利号5,624,821；以及WO 94/29351。

(iv)经半胱氨酸工程改造的抗体变体

在某些实施例，可期望产生经半胱氨酸工程化改造的抗CD20抗体，例如“thioMAbs”，其中抗体的一个或多个残基被半胱氨酸残基取代。在特定实施例中，取代的残基存在于抗体的可接近位点。如本文进一步描述的，通过用半胱氨酸取代那些残基，从而将反应性硫醇基团定位于抗体的可接近位点，并且可用于将抗体与其他部分(诸如药物部分或连接基-药物部分)缀合，以产生免疫缀合物。在某些实施例中，可用半胱氨酸取代下列残基中的任何一个或多个：轻链的V205(Kabat编号)；重链的A118(EU编号)；以及重链Fc区的S400(EU编号)。可如例如美国专利号7,521,541中所述生成半胱氨酸工程化的抗体。

(v)其他抗体衍生物

在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)可经过修饰以包含其他非蛋白部分，这些非蛋白部分是本领域中已知的并且易于获得，并且根据本文所述的方法施用于受试者。适合于抗体衍生化的部分包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性示例包括但不限于聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊环、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或随机共聚物)和葡聚糖或聚(n-乙烯吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇以及它们的混合物。由于其在水中的稳定性，聚乙二醇丙醛在制造中可具有优势。聚合物可具有任何分子量，并且可以具有支链或不具有支链。附接至抗体的聚合物的数目可变，并且如果附接了多于一个聚合物，那么它们可以为相同或不同的分子。通常，可基于以下考虑因素测定用于衍生化的聚合物的数目和/或类型，包括但不限于抗体待改善的特定特性或功能、抗体衍生物是否将用于限定条件下的疗法等。

F.施用

在一些情况下，用于本文所述的方法、用途、测定和试剂盒中的抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)或其组合物可配制成用于施用或通过任何合适的方法施用，这些施用方法包括例如：静脉内、肌内、皮下、皮内、经皮、动脉内、腹膜内、病灶内、颅内、关节内、***内、胸膜内、气管内、鞘内、鼻内、***内、直肠内、局部、瘤内、腹腔内、结膜下、囊内、粘膜、心包内、脐内、眼内、眶内、经口、局部、透皮、玻璃体内(例如通过玻璃体内注射)、通过滴眼液、通过吸入、通过注射、通过输注、通过连续输注、通过局部灌注直接浸浴靶细胞、通过导管、通过灌洗、以乳霜或以脂质组合物。本文所述方法中使用的组合物也可以全身或局部施用。施用方法可以根据多种因素而变化(例如，待施用的化合物或组合物以及待治疗的病症、疾病或疾患的严重程度)。在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)通过静脉内、肌肉内、皮下、局部、口服、透皮、腹膜内、眶内、通过植入、通过吸入、鞘内、心室内或鼻内施用。给药可以通过任何合适的途径进行，例如通过注射，诸如静脉内或皮下注射，部分取决于施用是短暂的还是长期的。本文考虑了各种投配时间安排，包括但不限于在各个时间点处的单次或多次施用、推注施用，以及脉冲输注。

在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)与任何另外的治疗剂可以以符合良好医学实践的方式配制、投配和施用。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)不是必须的，而是任选地与一种或多种目前用于预防或治疗所讨论的疾患的药剂共同配制和/或同时施用。此类其他药剂的有效量取决于制剂中存在的抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的量、疾患或治疗的类型，以及上面讨论的其他因素。这些通常以与本文该相同的剂量和施用途径使用，或以本文该剂量的约1％至99％使用，或以任何剂量且通过经验/临床上被确定为合适的任何途径使用。

为预防或治疗淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))，本文所述的抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的适当剂量(当单独使用或与一种或多种另外的治疗剂联合使用时)将取决于待治疗疾病的类型、疾病的严重程度和进程、抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)出于预防目的还是治疗目的施用、既往治疗、患者的临床病史和对抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的反应以及主治医师的酌处权。在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)适当地一次或在一系列治疗中施用于患者。取决于上述因素，一种典型的日剂量的范围可以为约1μg/kg至100mg/kg或更多。对于数天或更长时间的重复施用，取决于病症，治疗通常会持续直至发生所需的疾病症状抑制。此类剂量可以间歇施用，例如每周、每月或每两周施用。可施用初始更高负荷剂量，然后施用一次或多次更低剂量。然而，其他剂量方案可能有用。通过常规技术和测定可以容易地监测该疗法的进展。

在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的有效量可以在约60mg至约5000mg之间(例如，在约60mg至约4500mg之间、在约60mg至约4000mg之间、在约60mg至约3500mg之间、在约60mg至约3000mg之间、在约60mg至约2500mg之间、在约650mg至约2000mg之间、在约60mg至约1500mg之间、在约100mg至约1500mg之间、在约300mg至约1500mg之间、在约500mg至约1500mg之间、在约600mg至约1400mg之间、在约700mg至约1300mg之间、在约800mg至约1200mg之间、在约900mg至约1100mg之间、在约950mg至约1050mg之间、在约975mg至约1025mg，或在约990mg至约1010mg之间，例如约1000mg±5mg、约1000±2.5mg、约1000±1.0mg、约1000±0.5mg、约1000±0.2mg或约1000±0.1mg)。在一些情况下，方法包括向个体施用约1000mg(例如，约1000mg的固定剂量)的抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)。

在一些方面，抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗或奥妥珠单抗)的有效量为在约250mg/m²至约500mg/m²之间(例如，在约250mg/m²至约450mg/m²之间，例如在约250mg/m²至约400mg/m²之间，例如在约300mg/m²至约400mg/m²之间，例如在约325mg/m²至约400mg/m²之间，例如在约350mg/m²至约400mg/m²之间，例如在约350mg/m²至约375mg/m²之间，例如约375±2mg/m²、约375±1mg/m²、约375±0.5mg/m²、约375±0.2mg/m²或约375±0.1mg/m²，例如约375mg/m²)的剂量。在一些方面，抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗或奥妥珠单抗)的有效量是约375mg/m²的剂量。

在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)在第1周期的第1、8和15天以1000mg静脉施用于个体(例如，人)，在第2至6周期或第2至8周期的第1天以1000mg施用，然后每2个月以1000mg施用并且持续长达2年。在一些情况下，抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗或奥妥珠单抗)在第1至8周期的第1天以375mg/m²静脉施用于个体(例如，人)。该剂量可以以单次剂量或以多次剂量(例如，2、3、4、5、6、7或多于7剂)的形式施用，诸如输注。在一些情况下，施用于个体(例如，人)的抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)可以四至六剂单独施用或与本文所述的另外的治疗剂(例如，CHOP)组合施用。与单次治疗相比，可减少组合治疗中抗体的剂量。疗法的进展可以通过常规技术容易地监测。在一种情况下，向个体施用作为单一疗法的抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)以治疗淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))。在其他情况下，向个体施用作为联合疗法(如本文所述的)的抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)以治疗淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))。

在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)作为与CHOP的联合疗法施用。在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)在第1周期的第1、8和15天以1000mg静脉施用于个体(例如，人)，在第2至6周期或第2至8周期的第1天以1000mg施用，然后每2个月以1000mg施用并且持续长达2年；并且CHOP以以下剂量施用6个或8个周期：环磷酰胺750mg/m2 IV(第1天)；多柔比星50mg/m² IV(第1天)；长春新碱1.4mg/m² IV(第1天，最大2.0mg)；以及经口施用***100mg/天(第1至5天)。在一些情况下，抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗或奥妥珠单抗)在第1至8周期的第1天以375mg/m²静脉施用于个体(例如，人)；并且CHOP以以下剂量施用6个或8个周期：环磷酰胺750mg/m2 IV(第1天)；多柔比星50mg/m² IV(第1天)；长春新碱1.4mg/m² IV(第1天，最大2.0mg)；以及经口施用***100mg/天(第1至5天)。

G.适应症

本文所述的方法和组合物可通过施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)来治疗患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者。在一些情况下，淋巴瘤可以为惰性淋巴瘤。在一些情况下，淋巴瘤可以为B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)。在一些情况下，淋巴瘤可以为滤泡性淋巴瘤(FL)。在一些情况下，淋巴瘤可以为慢性淋巴性细胞白血病(CLL)。在一些情况下，淋巴瘤可以为CD20阳性淋巴瘤。在某些情况下，癌症可以为B细胞淋巴瘤。例如，B细胞淋巴瘤可以为非霍奇金淋巴瘤，包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))。

H.组合疗法

在本文所述的方法和用途中的任一者中，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)可以与有效量的一种或多种另外的治疗剂组合施用。合适的另外的治疗剂包括例如抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、细胞毒性剂、放疗或它们的组合。

在一些情况下，方法进一步包括向患者施用有效量的一种或多种另外的治疗剂。在一些情况下，该另外的治疗剂选自由以下项组成的组：细胞毒性剂、化疗剂、生长抑制剂、放疗剂、抗血管生成剂以及它们的组合。在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)可以与化学疗法或化疗剂联合施用。在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)可以与放疗剂联合施用。在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)可以与靶向疗法或靶向治疗剂联合施用。在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)可以与免疫疗法或免疫治疗剂(例如单克隆抗体)联合施用。在一些情况下，另外的治疗剂为靶向活化共刺激分子的激动剂。在一些情况下，另外的治疗剂为靶向抑制性共刺激分子的拮抗剂。

上述这种组合疗法涵盖组合施用(其中两种或更多种治疗剂包括在相同或单独的制剂中)和单独施用，在单独施用的情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的施用可以在施用另外的治疗剂或药剂之前、同时和/或之后进行。在一种情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的施用和另外的治疗剂的施用在彼此相距约一个月内，或在约一周、两周或三周内，或在约一天、二天、三天、四天、五天或六天之内进行。

在一些情况下，抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)可以与CHOP化学疗法或与CHOP化学疗法的变体(例如，CHOEP化学疗法、CHOP-14化学疗法或ACVBP化学疗法)联合施用。

V.药物组合物和制剂

本文所述的药物组合物和制剂可通过将一种或多种具有所需纯度的活性成分(例如，抗CD20抗体)与一种或多种任选的药用载体(Remington's Pharmaceutical Sciences第16版，Osol,A.编(1980))混合，制成冻干制剂或水溶液的形式。药用载体在所用的剂量和浓度下对受治疗者一般无毒，并且包括但不限于：缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，诸如钠；金属络合物(例如锌蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如聚乙二醇(PEG)。本文的示例性药用载体进一步包括间质药物分散剂，诸如可溶中性活性透明质酸酶糖蛋白(sHASEGP)，例如人可溶性PH-20透明质酸酶糖蛋白，诸如rHuPH20(Baxter International,Inc.)。某些示例性sHASEGP和使用方法，包括rHuPH20，描述于美国专利公开号2005/0260186和2006/0104968中。在一个方面中，将sHASEGP与一种或多种另外的糖胺聚糖酶(诸如软骨素酶)组合。应当理解，任何药物组合物或制品可以包括本文所述的免疫缀合物来代替抗CD20抗体，或除了包括抗CD20抗体之外还包括本文所述的免疫缀合物。

示例性的冻干抗体制剂描述于美国专利号6,267,958中。水性抗体制剂包括在美国专利号6,171,586和WO 2006/044908中描述的那些，后一者中的制剂包含组氨酸-乙酸盐缓冲剂。

本文的组合物和制剂还可含有多于一种对于所治疗的特定适应症是必需的活性成分，优选是具有不会彼此不利地影响的互补活性的活性成分。例如，可以期望进一步提供另外的治疗剂(例如，化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)。此类活性成分适当地以对预期目的有效的量组合存在。

活性成分可以包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合而制备的微胶囊(例如分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中；包埋在胶体药物递送***(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)中；或包埋在粗乳液中。此类技术公开于Remington's Pharmaceutical Sciences第16版，Osol,A.编(1980)。

可以制备缓释制备物。缓释制备物的合适实例包括含有抗体的固态疏水聚合物的半透性基质，该基质是例如膜或微胶囊等成型制品的形式。用于体内施用的制剂通常是无菌的。无菌可以通过例如无菌过滤膜过滤而容易地实现。

VI.制品和试剂盒

在本发明的另一方面，提供了含有用于治疗、预防和/或诊断患者的材料的制品或试剂盒。

在一些情况下，此类制品或试剂盒可用于鉴别可能受益于包含抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者。此类制品或试剂盒可包括：(a)用于确定来自个体的样品中的巨噬细胞生物标志物的试剂；以及(b)关于使用这些试剂鉴别可能受益于包含抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者的说明书。此类制品或试剂盒可包括：(a)用于确定来自个体的样品中的Th2生物标志物的试剂；以及(b)关于使用这些试剂鉴别可能受益于包含抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者的说明书。

在一些情况下，此类制品或试剂盒包括抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)，该抗CD20抗体用于治疗可能受益于包含抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的治疗的患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者。在一些情况下，制品或试剂盒包括：(a)抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)；以及(b)药品说明书，该药品说明书包括关于向患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的说明，其中，在治疗之前，来自患者的样品中的巨噬细胞生物标志物已经被确定为高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平。在一些情况下，制品或试剂盒包括：(a)抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)；以及(b)药品说明书，该药品说明书包括关于向患有淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，生发中心B细胞样或活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤)或边缘区淋巴瘤(例如，结外、结或脾边缘区淋巴瘤))的患者施用抗CD20抗体(例如，奥妥珠单抗或利妥昔单抗)的说明，其中，在治疗之前，来自患者的样品中的Th2生物标志物已经被确定为高于参考Th2生物标志物量或水平。

所述制品或试剂盒中的任一者可进一步包含划分出区室以将一个或多个容器机构(诸如小瓶、管等)接纳在严格限定空间内的载体机构，其中容器机构中的每个包括待用于该方法中的独立元件中的一个。在制品或试剂盒利用核酸杂交检测靶核酸的情况下，试剂盒还可以具有包含用于扩增靶核酸序列的核苷酸的容器和/或包含报告分子诸如酶促、荧光或放射性同位素标记的容器。

在一些情况下，制品或试剂盒包括上述容器和一个或多个其他容器，该一个或多个其他容器包括从商业和用户角度考虑所需的材料，包括缓冲液、稀释剂、过滤器、针头、注射器和带有使用说明的包装插页。标签可存在于容器上以指示将组合物用于具体应用，并且也可指示体内或体外使用的指南，诸如上文所述的那些。例如，制品或试剂盒可进一步可包括容器，该容器包括药用缓冲液，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。

本文所述的制品或试剂盒可具有许多实施例。在一种情况下，制品或试剂盒包括容器、在所述容器上的标签以及容纳于所述容器内的组合物，其中该组合物包括在严格条件下与本文所述的基因的互补序列杂交的一种或多种多核苷酸，并且所述容器上的标签表明该组合物可用于评价样品中的本文所述的基因的存在情况或水平，并且其中试剂盒包括关于使用用于评价特定样品类型中基因RNA或DNA的存在情况的一种或多种多核苷酸的说明书。

对于基于寡核苷酸的制品或试剂盒，该制品或试剂盒可包括，例如：(1)寡核苷酸，例如，可检测地标记的寡核苷酸，其与编码蛋白质的核酸序列杂交，或(2)一对可用于扩增核酸分子的引物。制品或试剂盒还可以包括例如缓冲剂、防腐剂或蛋白质稳定剂。制品或试剂盒可进一步包括用于检测可检测标记物(例如，酶或底物)所需的组分。制品或试剂盒还可包含对照样品或一系列可以测定并与测试样品比较的对照样品。制品或试剂盒的每个组分都可以封装在一个单独的容器内，并且全部的各种容器以及用于解释使用该试剂盒执行的测定结果的说明都可以在单独的包装内。

对于基于蛋白质的制品或试剂盒，该制品或试剂盒可包括例如结合本文所述的基因中的任一者的抗体。制品或试剂盒可进一步包括用于检测可检测标记物(例如，酶或底物)所需的组分。在一些情况下，抗体与酶(例如，辣根过氧化物酶(HRP))缀合。在一些情况下，抗体与荧光团缀合。制品或试剂盒还可包含对照样品或一系列可以测定并与测试样品比较的对照样品。制品或试剂盒的每个组分都可以封装在一个单独的容器内，并且全部的各种容器以及用于解释使用该试剂盒执行的测定结果的说明都可以在单独的包装内。

VII.实例

以下是本发明的方法的实例。应当理解，在给出以上提供的一般描述的情况下，可以实践各种其他实施例。

实施例1.标记基因来源的巨噬细胞生物标志物所定义的DLBCL患者子集对抗CD20抗体治疗的反应更强

GOYA试验(临床试验ID号NCT01287741)是一项大型、开放、随机、III期临床试验，其比较奥妥珠单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和***龙或***(CHOP)化学疗法与利妥昔单抗(MabThera/Rituxan)联合CHOP在先前未经治疗的患有分化簇20(CD20)阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的参与者中的有效性和安全性(图1)。MAIN临床试验(临床试验ID号NCT00486759)是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期试验，其比较贝伐单抗联合利妥昔单抗和CHOP(R-CHOP+贝伐单抗)与利妥昔单抗和CHOP(R-CHOP)在先前未经治疗的患有CD20阳性DLBCL的患者中的有效性。该分析的目的是评估由巨噬细胞生物标志物所定义的亚组中的临床结局，该巨噬细胞生物标志物将患者二分为高巨噬细胞生物标志物和低巨噬细胞生物标志物子集。

数据集

GOYA试验(NCT01287741；ITT＝1418；奥妥珠单抗(G)-CHOP与利妥昔单抗(R)-CHOP)中的553例患者具有活组织切片样品、临床结局(总生存期(OS)、无进展生存期(PFS))和高通量转录组测序数据。数据截止时间为2018年1月31日，中位随访时间为3.9年。

MAIN临床试验(临床试验ID号NCT00486759)中的患者具有活组织切片样品、临床结局(OS和PFS)和高通量转录组测序数据。

RNA-Seq处理

应用高通量转录组测序进行质量控制。使用ea-utils函数fastq-mcf修剪衔接子(参数：--max-ns 4--qual-mean 25-H-p 5-q 7-l 25-l 25)。使用GSNAP版本2013-10-10对修剪后的读段与人类基因组参考GRCh38进行比对(参数：-M 2-n 10-B 2-i 1-N 1-w200000-E 1--pairmax-rna＝200000--clip-overlap)。利用RNA-Seq流程脚本，确定各样品的外显子基因计数。

使用内部RNA-Seq处理包rnaseqTools(参数：默认)筛选基因和样品。为了考虑测序变异性，将计数归一化至为每百万个转录本(TPM)。在来自GOYA试验的553个样品中，共有538个样品通过质量控制并且用于下游分析。将来自MAIN临床试验的经R-CHOP治疗的患者的另外66个样品与GOYA试验的538个样品合并，并且用于单独的下游分析。

细胞组成估计

通过样品计数矩阵将多种大体积(bulk)RNA-Seq解卷积方法应用于最终基因，以便估计样品的细胞组成。特别地，使用基于标记基因(xCell)的方法(参见例如，Aran等人Genome Biol.18(1):220(2017))估计大体积RNA-Seq患者样品的细胞组成。标记基因方法鉴别样品内/跨样品的许多细胞类型的相对组成，包括巨噬细胞、M1巨噬细胞、M2巨噬细胞、肥大细胞和记忆B细胞。特别地，估计特征(例如，M1巨噬细胞)内的基因表达，并且对样品内的富集进行统计检验。

使用标记基因方法xCell构建源自六个测序和微阵列来源的汇编的特征：FANTOM5项目(参见例如，Lizio M等人Genome Biol.16:22(2015))、ENCODE项目(参见例如，ENCODEProject Consortium.《自然》.489(7414):57-74(2012))、Blueprint项目(参见例如，Fernández等人Cell Syst.3(5):491-495.e5(2016))、IRIS项目(参见例如，Abbas等人GenesImmun.6(4):319-31(2005))、Novershtern等人的研究(Novershtern等人Cell.144(2):296-309(2011))和人类原代细胞图谱(Human Primary Cells Atlas,HPCA)(参见例如，Uhlén.Science.347(6220):1260419(2015))。各种特征中包括的基因的详细信息列于表1中。使用R包immunedeconv(参见例如，Sturm等人Bioinformatics。35(14):i436-i445(2019))作为多种免疫解卷积方法的统一接口，以应用xCell。

通过xCell确定的患者样品中存在的M1巨噬细胞的估计百分比范围为0％至约15.477％，第一四分位数为约2.896％，中位数为约5.171％，并且第三四分位数为约7.951％。

统计分析

生物标志物可评价群体与ITT的比较

执行初步分析，以确保生物标志物可评价群体为ITT群体的特征。基线临床变量被确定为与GOYA试验的ITT群体相似(表7)。

表7：GOYA BEP与ITT

ABC，活化B细胞样；BBMI，基线体重指数；BEP，生物标志物可评价人群；GCB，生发中心B细胞样；ITT，意向治疗；

LDH，乳酸脱氢酶

生存分析

在采用xCell对来自GOYA试验的大体积RNA-Seq患者样品的基因特征值进行估计后，应用中值截止值(5.171％)，以将患者二分为高和低生物标志物子集。通过xCell估计的M1特征的相关无进展生存期和总生存期的Kaplan-Meier曲线绘制在图2中。巨噬细胞、M1巨噬细胞、M2巨噬细胞、肥大细胞和记忆B细胞的危险比和95％置信区间的森林图见图3。多变量模型根据年龄(>60)、治疗(奥妥珠单抗与利妥昔单抗)、国际预后指数(IPI)和性别进行调整。按巨噬细胞生物标志物巨噬细胞和M1巨噬细胞二分的高生物标志物患者子集用包括抗CD20抗体的治疗后具有改善的OS，并且按巨噬细胞生物标志物M1巨噬细胞二分的高生物标志物患者子集用包括抗CD20抗体的治疗后具有改善的PFS。

对GOYA和MAIN试验的合并数据进行类似的分析。在分析的浸润细胞类型中，通过xCell定量的M1巨噬细胞特征与较低的进展风险(PFS：HR，0.627；95％ CI：0.465至0.844；24个月PFS：80％[高M1]vs 70％[低M1]；图4)和改善的总生存期(OS：HR，0.527；95％ CI：0.365至0.762)密切相关。该预后趋势在经G治疗的患者中比经R治疗的患者更强，与先前的发现一致，即G相对于R表现出更高的ADCC(等人Blood。115(22):4393-402(2010))。PFS>24个月的患者所具有的M1巨噬细胞评分水平明显高于PFS<24个月的患者。尽管与延迟疾病进展相关，但达到完全缓解的患者与无反应者在治疗结束时的M1巨噬细胞富集没有差异，或者取决于国际预后指数。根据细胞来源，M1评分无明显差异，但在生发中心B细胞DLBCL中存在M1巨噬细胞评分更高的趋势。除M1巨噬细胞以外，CD4+Th2细胞在DLBCL中显示出最强的预后趋势(PFS；HR，0.745；95％ CI：0.553至1.000；图4)。与M1巨噬细胞相比，发生M2巨噬细胞浸润的患者往往具有更短的PFS和OS，但观察到这些特征的水平相对较低(图4)。这表明淋巴瘤浸润巨噬细胞更常见于经典活化M1极化表型，并且与延长的PFS有关，而替代活化的M2巨噬细胞尽管在DLBCL中的频率较低，但与较短的PFS相关联。与表明程序性死亡配体1(PD-L1)水平与DLBCL中的巨噬细胞特征相关的先前工作(McCord等人BloodAdv.3(4):531-540(2019))一致，M1巨噬细胞而非M2巨噬细胞浸润与PD-L1 mRNA表达相关。

实施例2.解卷积来源的巨噬细胞生物标志物所定义的DLBCL患者子集对抗CD20抗体治疗的反应更强

按上文实例1中所述收集并且处理GOYA试验(临床试验ID号NCT01287741)和MAIN临床试验(临床试验ID号NCT00486759)数据。

细胞组成估计

通过样品计数矩阵将多种大体积(bulk)RNA-Seq解卷积方法应用于最终基因，以便估计样品的细胞组成。特别地，使用基于解卷积(quanTIseq)的方法(参见例如，Finotello等人Genome Med.11(1):34(2019))估计大体积RNA-Seq患者样品的细胞组成。解卷积法鉴别样品内/跨样品的许多细胞类型的相对组成，包括M1巨噬细胞和M2巨噬细胞。特别地，基于解卷积的方法将一组特征的问题表述为一个方程组，使用约束最小二乘法进行求解。

基于解卷积的方法利用血液和肿瘤样品，使用模拟、流式细胞术和免疫组织化学数据来应用quanTIseq。解卷积特征方法中使用的基因列于表3和表4中。使用R包immunedeconv(参见例如，Sturm等人Bioinformatics。35(14):i436-i445(2019))作为多种免疫解卷积方法的统一接口，以应用quanTIseq。

通过quanTIseq确定的GOYA患者样品中存在的M1巨噬细胞的估计百分比范围为0％至约30.678％，第一四分位数为约1.664％，中位数为约3.346％，均值为约4.738％，并且第三四分位数为约6.178％(图5)。通过解卷积分析突出显示的淋巴瘤微环境异质性程度与先前的研究一致(图6)。

统计分析

生物标志物可评价群体与ITT的比较

生存分析

在采用quanTIseq对来自GOYA试验的大体积RNA-Seq患者样品的基因特征值进行估计后，应用中值截止值(3.346％)，以将患者二分为高和低生物标志物子集。通过quanTIseq估计的M1特征的相关无进展生存期和总生存期的Kaplan-Meier曲线绘制在图7中。M1巨噬细胞和M2巨噬细胞的PFS和OS的危险比和95％置信区间的森林图见图3。多变量模型根据年龄(>60)、治疗(奥妥珠单抗与利妥昔单抗)、IPI和性别进行调整。按巨噬细胞生物标志物M1巨噬细胞二分的高生物标志物患者子集用包括抗CD20抗体的治疗后具有改善的OS和PFS。

对GOYA和MAIN试验的合并数据进行类似的分析。在分析的浸润细胞类型中，通过quanTIseq定量的M1巨噬细胞特征与较低的进展风险(PFS：HR，0.596；95％ CI：0.441至0.805；24个月PFS：82％[高M1]vs 68％[低M1]；图8和9)和改善的总生存期(OS：HR，0.465；95％CI：0.318-0.679)。该预后趋势在经G治疗的患者中比经R治疗的患者更强，与先前的发现一致，即G相对于R表现出更高的ADCC(等人Blood。115(22):4393-402(2010))。PFS>24个月的患者所具有的M1巨噬细胞评分水平明显高于PFS<24个月的患者。尽管与延迟疾病进展相关，但达到完全缓解的患者与无反应者在治疗结束时的M1巨噬细胞富集没有差异，或者取决于国际预后指数。根据细胞来源，M1评分无明显差异，但在生发中心B细胞DLBCL中存在M1巨噬细胞评分更高的趋势。与M1巨噬细胞相比，发生M2巨噬细胞浸润的患者往往具有更短的PFS和OS，但观察到这些特征的水平相对较低(图8)。这表明淋巴瘤浸润巨噬细胞更常见于经典活化M1极化表型，并且与延长的PFS有关，而替代活化的M2巨噬细胞尽管在DLBCL中的频率较低，但与较短的PFS相关联。与表明程序性死亡配体1(PD-L1)水平与DLBCL中的巨噬细胞特征相关的先前工作(McCord等人Blood Adv.3(4):531-540(2019))一致，M1巨噬细胞而非M2巨噬细胞浸润与PD-L1 mRNA表达相关。在DLBCL中，M1富集与CD8+T细胞特征(包括中枢记忆和效应记忆CD8+T细胞)高度相关。

VIII.其他实施例

可以根据以下编号的实施例中的任一个来定义本文描述的技术的一些实施例：

1.一种鉴别、诊断和/或预测患有淋巴瘤的患者是否可能受益于包含抗CD20抗体的治疗的方法，该方法包括测量来自该患者的样品中的巨噬细胞生物标志物，其中该样品中的该巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平，则将该患者鉴别、诊断和/或预测为可能受益于包含抗CD20抗体的治疗的患者。

2.一种为患有淋巴瘤的患者选择疗法的方法，该方法包括测量来自该患者的样品中的巨噬细胞生物标志物，其中该样品中的该巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平，则将该患者鉴别为可能受益于包含抗CD20抗体的治疗的患者。

3.根据实施例1或2所述的方法，其中患者在样品中具有高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平的巨噬细胞生物标志物，并且该方法进一步包括向患者施用有效量的抗CD20抗体。

4.一种治疗患有淋巴瘤的患者的方法，该方法包括：

(a)测量来自该患者的样品中的巨噬细胞生物标志物，其中该样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平，以及

(b)基于在步骤(a)中测量的巨噬细胞生物标志物，向该患者施用有效量的抗CD20抗体。

5.一种治疗患有淋巴瘤的患者的方法，该方法包括向患者施用有效量的抗CD20抗体，其中在该治疗之前，来自该患者的样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平已经被确定为高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平。

6.一种治疗患有淋巴瘤并且在来自患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平的该患者的方法，其包括向该患者施用有效量的抗CD20抗体。7.根据实施例1至6中任一项所述的方法，其中参考巨噬细胞生物标志物量或水平为预先指定的巨噬细胞生物标志物量或水平。8.根据实施例1至7中任一项所述的方法，其中参考巨噬细胞生物标志物量或水平为参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

9.根据实施例8所述的方法，其中参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平为该参考群体的巨噬细胞生物标志物的中位量或水平。

10.根据实施例8所述的方法，其中参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在参考群体的第25百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

11.根据实施例8所述的方法，其中参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在参考群体的第50百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

12.根据实施例8所述的方法，其中参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在参考群体的第75百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

13.根据实施例8至12中任一项所述的方法，其中参考群体为患有淋巴瘤的患者的群体。

14.根据实施例13所述的方法，其中患有淋巴瘤的患者的群体先前用抗CD20抗体治疗过。

15.根据实施例14所述的方法，其中参考巨噬细胞生物标志物量或水平为开始用抗CD20抗体治疗之前的参考群体的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

16.根据实施例14或15所述的方法，其中参考巨噬细胞生物标志物量或水平将参考群体明显区分为已受益于用抗CD20抗体治疗的第一组患者和尚未受益于用抗CD20抗体治疗的第二组患者。

17.根据实施例1至16中任一项所述的方法，其中参考巨噬细胞生物标志物量或水平为通过基因表达所测量的巨噬细胞的量。18.根据实施例17所述的方法，其中巨噬细胞的量在约0％至约30.7％之间。19.根据实施例1至3中任一项所述的方法，其中受益为无进展生存期(PFS)的延长。

20.根据实施例1至3中任一项所述的方法，其中受益为总生存期(OS)的增加。

21.根据实施例4至6中任一项所述的方法，进一步包括实现PFS或OS的改善。

22.根据实施例1至21中任一项所述的方法，其中巨噬细胞生物标志物为一个或多个M1巨噬细胞基因特征组的M1巨噬细胞基因特征组评分的平均值。

23.根据实施例22所述的方法，其中每个M1巨噬细胞基因特征组评分为M1巨噬细胞基因特征组的一种或多种基因的表达水平的平均值。

24.根据实施例23所述的方法，其中每个M1巨噬细胞基因特征组评分为M1巨噬细胞基因特征组的一种或多种基因的归一化表达水平的平均值。

25.根据实施例23或24所述的方法，其中所述一个或多个M1巨噬细胞基因特征组为：

(a)ACP2、ABCD1、C1QA、FDX1、CCL22、CD163、SCAMP2、ADAMDEC1、ARL8B和HAMP；

(b)ACP2、ABCD1、FDX1、CCL8、CCL22、CD163、ADAMDEC1、TREM2和HAMP；

(c)ACP2、ADRA2B、ALCAM、ABCD1、ATOX1、ATP6V0C、ATP6V1E1、BLVRA、C1QA、CD48、CD63、CLCN7、TPP1、CLTC、CCR1、CMKLR1、SLC31A1、COX5B、FCER1G、FDX1、FOLR2、FPR3、FTL、HEXB、HK3、IL10、IL12B、ITGAE、LAIR1、CXCL9、MMP19、NARS、NDUFS2、P2RX7、PDCL、MAPK13、PTGIR、PTPRA、RELA、CCL7、CCL8、CCL19、CCL22、SRC、STX4、TCEB1、TFRC、AGPS、MARCO、SNX3、CD84、USP14、ITGB1BP1、ATP6V1F、TRIP4、CD163、CIAO1、WTAP、ARHGEF11、ABI1、SCAMP2、ACTR2、BCAP31、ZMPSTE24、BCKDK、EXOC5、STIP1、UQCR11、SDS、LILRB4、OGFR、TFEC、FKBP15、DNAJC13、TDRD7、STX12、IL17RA、ABTB2、FAM32A、SIGLEC7、SIGLEC9、ADAMDEC1、CECR5、SLC25A24、NRBP1、MS4A4A、TREM2、OTUD4、PQLC2、HAUS2、ARL8B、NECAP2、WDR11、ZC3H15、CCDC47、UTP3、MRS2、HAMP、MRPL40、VPS33A、CORO7、LIMD2、TMX1、DOT1L、ADO和ADCK2；

(d)ACP2、ADRA2B、ALCAM、TSPO、C3AR1、DAGLA、CALR、CHIT1、CYBB、CYC1、CYP19A1、DLAT、FCER1G、GP1BA、GPD1、IFNAR1、IL10、KCNJ5、KIFC3、MT2A、MYBPH、MYH11、MYO7A、P2RX7、PRDX1、RAB3IL1、RNH1、MRPL12、CCL1、CCL7、CCL8、CCL24、SRC、VIM、RRP1、MARCO、S1PR2、AP1M2、ACTR3、LILRB1、AFG3L2、SDS、LILRB4、EMILIN1、VSIG4、HSPB7、COQ2、ADAMDEC1、CECR5、WSB2、SLAMF8、DNASE2B、CLPB、MFSD7和ADCK2；

(e)ACP2、ADCY3、ADRA2B、ALCAM、TSPO、C1QA、C1QB、C3AR1、DAGLA、CD63、CHIT1、CMKLR1、SLC31A1、CSF1、CSF1R、CYBB、CYC1、CYP19A1、FANCE、FCER1G、FDX1、FPR3、FTL、GP1BA、GPD1、HEXB、IL10、KCNJ1、KCNJ5、KIFC3、LAMP1、MMP19、MSR1、MT2A、MYBPH、MYO7A、P2RX7、PRDX1、RAB3IL1、MRPL12、CCL1、CCL7、CCL8、CCL18、CCL19、CCL24、SLC6A12、SPR、SRC、RRP1、MARCO、PKD2L1、S1PR2、CD163、LONP1、AP1M2、IGSF6、LILRB1、SDS、LILRB4、EMILIN1、VSIG4、TFEC、PHLDB1、CYFIP1、FKBP15、NCAPH、MYOF、HSPB7、ADAMDEC1、GLRX2、NDUFAF1、SPG21、MS4A4A、ATP6V1D、ATP6V1H、TREM2、PQLC2、TMEM70、PLEKHB2、TMEM33、SLAMF8、HAMP、DNASE2B、MYOZ1、LONRF3、CLPB、MFSD7和ADCK2；和/或

(f)ACP2、ADCY3、ADRA2B、ALCAM、ABCD1、ANXA2、ATP6V1A、C1QA、C1QB、C3AR1、DAGLA、CD80、CD63、CHIT1、CMKLR1、SLC31A1、CSF1、CSF1R、CYBB、CYC1、CYP19A1、FANCE、FDX1、FPR2、FPR3、GPD1、HEXB、KCNJ1、KCNJ5、KIFC3、MMP19、MSR1、MT2A、MYBPH、P2RX7、MAPK13、S100A11、CCL1、CCL7、CCL8、CCL18、CCL19、CCL22、CCL24、SLC1A2、SLC6A12、SLC11A1、SIGLEC1、SRC、TIE1、MARCO、HYAL2、CD163、LONP1、IGSF6、LILRB1、CD300C、SDS、LILRB4、EMILIN1、VSIG4、PHLDB1、NCAPH、CLEC4E、MYOF、HSPB7、ADAMDEC1、GLRX2、MS4A4A、ATP6V1H、TREM2、TMEM70、TMEM33、KCNK13、SLAMF8、HAMP、DNASE2B、MYOZ1、MFSD7、ADO、ADCK2和TBC1D16。

26.根据实施例1至21中任一项所述的方法，其中巨噬细胞生物标志物为基因表达值。

27.根据实施例26所述的方法，其中基因表达值为中位基因表达值。

28.根据实施例26或27所述的方法，其中基因表达值使用基因特征矩阵来测量。

29.根据实施例28所述的方法，其中基因特征矩阵包含以下基因：

(a)CD200、KLHL14、TCL1A、NRG1、EOMES、PPP2R2B、RNF165、WNT7A、CCR4、PDGFD、EBF1、FCGBP、PCDH9、MLC1、TSHZ2、S1PR5、NCALD、LAYN、GCNT4、FASLG、TRAT1、ADAM6、GUCY1A3、LRRC4、TSPAN18、SBK1、ICOS、BTNL8、WNT5B、AUTS2、SH2D2A、ADGRG3、PNOC、SPIB、VPREB3、DPEP3、MME、ZBTB16、FOXP3、SEMA3G、CD8A、TOGARAM2、COLGALT2、ABCB1、STAP1、SAMD3、FAM46C、BLK、CTLA4、CD19、REPS2、RTKN2、POU2AF1、DAPK2、PYHIN1、NLRC3、GATM、KLRD1、AFF3、FCRLA、AATBC、REM2、YPEL1、TXK、CD8B、P2RX5、CEACAM1、BCL11A、ABCB4、CD5、HPGD、BLNK、PLCL1、HPSE、SLFN13、HOPX、CD1D、GNG7、TCF4、BANK1、FHIT、FCMR、GNG2、GFRA2、KBTBD11、RALGPS2、TSPOAP1、PLEKHF1、MEF2C、MAOA、TTYH2、HLA-DOB、DGAT2、FXYD6、TMCC3、MGAM、TTC38、LRRC32、ARHGAP24、STAT4、SLC7A8、CD72、FZD1、GK5、DYSF、PLTP、SMARCD3、FAM160B1、PDPN、AKAP2、ACVRL1、KCNJ15、ALDH1A2、ENPP2、COLEC12、PTGS1、TMEM170B、TREM2、ECM1、SLC1A3、ABHD5、MS4A4A、CLIC2、IL1R1、SLC2A6、GAS7、RNF144B、SLC6A12、FPR2、ADAM28、GRK3、KDM1B、MATK、LMO2、CFB、CCRL2、CLEC4A、LILRA2、ACE、NUPR1、CISH、EREG、ADAMDEC1、RNASE6、CXCL3、VSIG4、CXCL2、CD86、LILRB4、SERPING1、SQOR、INHBA和ICAM1；或

(b)CD200、KLHL14、TCL1A、NRG1、CYP4F3、EOMES、PPP2R2B、RNF165、WNT7A、CCR4、PDGFD、EBF1、FCGBP、PCDH9、MLC1、TSHZ2、S1PR5、NCALD、LAYN、CD248、GCNT4、FASLG、TRAT1、ADAM6、GUCY1A3、LRRC4、TSPAN18、SBK1、ICOS、BTNL8、WNT5B、AUTS2、SH2D2A、ADGRG3、PNOC、SPIB、VPREB3、DPEP3、MME、ZBTB16、FOXP3、SEMA3G、CD8A、TOGARAM2、COLGALT2、ABCB1、STAP1、SAMD3、FAM46C、BLK、CTLA4、CD19、REPS2、RTKN2、POU2AF1、DAPK2、PYHIN1、NLRC3、GATM、KLRD1、AFF3、FCRLA、AATBC、REM2、YPEL1、TXK、CD8B、P2RX5、CEACAM1、BCL11A、NINJ2、ABCB4、CD5、HAL、HPGD、BLNK、PLCL1、CEP19、HPSE、SLFN13、HOPX、CD1D、GNG7、TMEM154、TCF4、BANK1、FHIT、FCMR、GNG2、GFRA2、KBTBD11、TECPR2、RALGPS2、TSPOAP1、PLEKHF1、MEF2C、MAOA、TTYH2、HLA-DOB、NRGN、DGAT2、FXYD6、TMCC3、MGAM、TTC38、LRRC32、ARHGAP24、PPP1R3B、STAT4、SLC7A8、CD72、FZD1、GK5、DYSF、PLTP、SMARCD3、FAM160B1、PDPN、AKAP2、ACVRL1、KCNJ15、CD36、ALDH1A2、ENPP2、COLEC12、PTGS1、TMEM170B、DOCK5、TREM2、C5AR2、ECM1、SLC1A3、ABHD5、MS4A4A、CLIC2、IL1R1、SLC2A6、GAS7、RNF144B、SLC6A12、FPR2、ADAM28、GRK3、KDM1B、MATK、LMO2、CFB、CCRL2、CLEC4A、TLR4、LILRA2、ACE、TLR1、LRRK2、LY96、NUPR1、CISH、CSTA、EREG、ADAMDEC1、RNASE6、CXCL3、VSIG4、CXCL2、CD86、LILRB4、SERPING1、SQOR、INHBA和ICAM1。

30.根据实施例29所述的方法，其中基因特征矩阵由以下基因组成：CD200、KLHL14、TCL1A、NRG1、EOMES、PPP2R2B、RNF165、WNT7A、CCR4、PDGFD、EBF1、FCGBP、PCDH9、MLC1、TSHZ2、S1PR5、NCALD、LAYN、GCNT4、FASLG、TRAT1、ADAM6、GUCY1A3、LRRC4、TSPAN18、SBK1、ICOS、BTNL8、WNT5B、AUTS2、SH2D2A、ADGRG3、PNOC、SPIB、VPREB3、DPEP3、MME、ZBTB16、FOXP3、SEMA3G、CD8A、TOGARAM2、COLGALT2、ABCB1、STAP1、SAMD3、FAM46C、BLK、CTLA4、CD19、REPS2、RTKN2、POU2AF1、DAPK2、PYHIN1、NLRC3、GATM、KLRD1、AFF3、FCRLA、AATBC、REM2、YPEL1、TXK、CD8B、P2RX5、CEACAM1、BCL11A、ABCB4、CD5、HPGD、BLNK、PLCL1、HPSE、SLFN13、HOPX、CD1D、GNG7、TCF4、BANK1、FHIT、FCMR、GNG2、GFRA2、KBTBD11、RALGPS2、TSPOAP1、PLEKHF1、MEF2C、MAOA、TTYH2、HLA-DOB、DGAT2、FXYD6、TMCC3、MGAM、TTC38、LRRC32、ARHGAP24、STAT4、SLC7A8、CD72、FZD1、GK5、DYSF、PLTP、SMARCD3、FAM160B1、PDPN、AKAP2、ACVRL1、KCNJ15、ALDH1A2、ENPP2、COLEC12、PTGS1、TMEM170B、TREM2、ECM1、SLC1A3、ABHD5、MS4A4A、CLIC2、IL1R1、SLC2A6、GAS7、RNF144B、SLC6A12、FPR2、ADAM28、GRK3、KDM1B、MATK、LMO2、CFB、CCRL2、CLEC4A、LILRA2、ACE、NUPR1、CISH、EREG、ADAMDEC1、RNASE6、CXCL3、VSIG4、CXCL2、CD86、LILRB4、SERPING1、SQOR、INHBA和ICAM1。

31.根据实施例28至30中任一项所述的方法，其中基因特征矩阵用于确定M1巨噬细胞的数量。

32.根据实施例1至31中任一项所述的方法，其中巨噬细胞生物标志物为M1巨噬细胞的量。

33.根据实施例32所述的方法，其中M1巨噬细胞的量经直接或间接测量。

34.根据实施例33所述的方法，其中M1巨噬细胞的量使用流式细胞术、空间转录组学、空间蛋白质组学或它们的组合来直接测量。

35.根据实施例33所述的方法，其中M1巨噬细胞的量使用核酸或蛋白质来间接测量。

36.根据实施例35所述的方法，其中核酸使用RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来测量。

37.根据实施例36所述的方法，其中M1巨噬细胞的量使用标记基因方法或解卷积方法来测量。

38.根据实施例37所述的方法，其中标记基因方法使用xCell。

39.根据实施例37所述的方法，其中解卷积方法使用quanTIseq。

40.根据实施例1至21中任一项所述的方法，其中来自患者的样品中的巨噬细胞生物标志物使用核酸或蛋白质来测量。

41.根据实施例40所述的方法，其中来自患者的样品中的巨噬细胞生物标志物使用核酸表达水平来确定。

42.根据实施例41所述的方法，其中核酸表达水平通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来确定。

43.根据实施例41或42所述的方法，其中核酸表达水平为mRNA表达水平。

44.根据实施例43所述的方法，其中mRNA表达水平通过RNA-seq来确定。

45.根据实施例1至44中任一项所述的方法，其中样品为组织样品、肿瘤样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。

46.根据实施例45所述的方法，其中样品为组织样品。

47.根据实施例46所述的方法，其中该组织样品是肿瘤组织样品。

48.根据实施例47所述的方法，其中肿瘤组织样品含有肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、癌旁正常组织(NAT)细胞或它们的组合。

49.根据实施例47或48所述的方法，其中肿瘤组织样品为活组织切片。

50.根据实施例45至49中任一项所述的方法，其中样品为存档样品、新鲜样品或冷冻样品。

51.根据实施例1至50中任一项所述的方法，其中淋巴瘤为惰性淋巴瘤。

52.根据实施例1至51中任一项所述的方法，其中淋巴瘤为B细胞淋巴瘤。

53.根据实施例52所述的方法，其中B细胞淋巴瘤为生发中心源性B细胞淋巴瘤。

54.根据实施例52或53中任一项所述的方法，其中B细胞淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤(NHL)。

55.根据实施例1至54中任一项所述的方法，其中淋巴瘤为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴性细胞白血病(CLL)或边缘区淋巴瘤(MZL)。

56.根据实施例55所述的方法，其中淋巴瘤为DLBCL。

57.根据实施例56所述的方法，其中DLBCL为DLBCL的生发中心B细胞样(GCB)或活化B细胞样(ABC)细胞来源亚组。

58.根据实施例1至57中任一项所述的方法，其中淋巴瘤为CD20阳性淋巴瘤。

59.根据实施例1至58中任一项所述的方法，其中抗CD20抗体为I型抗CD20抗体或II型抗CD20抗体。

60.根据实施例59所述的方法，其中抗CD20抗体为II型抗CD20抗体。

61.根据实施例60所述的方法，其中II型抗CD20抗体包含以下互补决定区(CDR)：

(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列；

(b)CDR-H2，其具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列；

(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列；

(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；

(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和

(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列。

62.根据实施例61所述的方法，其中II型抗CD20抗体包含：VH结构域，其包含SEQID NO:7的氨基酸序列；和VL结构域，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。

63.根据实施例62所述的方法，其中II型抗CD20抗体为奥妥珠单抗。

64.根据实施例59所述的方法，其中抗CD20抗体为I型抗CD20抗体。

65.根据实施例64所述的方法，其中I型抗CD20抗体包含以下CDR：

(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列；

(b)CDR-H2，其具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列；

(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列；

(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列；

(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列；和

(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列。

66.根据实施例65所述的方法，其中I型抗CD20抗体包含：VH结构域，其包含SEQ IDNO:25的氨基酸序列；和VL结构域，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。

67.根据实施例66所述的方法，其中I型抗CD20抗体为利妥昔单抗。

68.根据实施例3至67中任一项所述的方法，其进一步包括向患者施用有效量的另外的治疗剂。

69.根据实施例68所述的方法，其中另外的治疗剂为以下中的一者或多者：化疗剂、抗肿瘤剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。

70.根据实施例69所述的方法，其中另外的治疗剂为化疗剂。

71.根据实施例69或70所述的方法，其中化疗剂为环磷酰胺、多柔比星、长春新碱或***。

72.根据实施例69或70所述的方法，其中化疗剂为环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和***。

73.根据实施例1至72中任一项所述的方法，其中患者先前尚未对淋巴瘤进行治疗。

74.根据实施例1至73中任一项所述的方法，其中患者先前尚未施用抗CD20抗体。

75.一种抗CD20抗体在制造用于治疗淋巴瘤的药物中的用途，该抗CD20抗体用于治疗来自患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平的该患者。

76.根据实施例75所述的用途，其中参考巨噬细胞生物标志物量或水平为预先指定的巨噬细胞生物标志物量或水平。

77.根据实施例75或76所述的用途，其中参考巨噬细胞生物标志物量或水平为参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

78.根据实施例77所述的用途，其中参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平为参考群体的巨噬细胞生物标志物的中位量或水平。

79.根据实施例77所述的方法，其中参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在参考群体的第25百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

80.根据实施例77所述的方法，其中参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在参考群体的第50百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

81.根据实施例77所述的方法，其中参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在参考群体的第75百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

82.根据实施例77至81中任一项所述的方法，其中参考群体为患有淋巴瘤的患者的群体。

83.根据实施例82所述的用途，其中患有淋巴瘤的患者的群体先前用抗CD20抗体治疗过。

84.根据实施例83所述的用途，其中参考巨噬细胞生物标志物量或水平为开始用抗CD20抗体治疗之前的参考群体的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

85.根据实施例83或84所述的用途，其中参考巨噬细胞生物标志物量或水平将参考群体明显区分为已受益于用抗CD20抗体治疗的第一组患者和尚未受益于用抗CD20抗体治疗的第二组患者。

86.根据实施例75至85中任一项所述的用途，其中参考巨噬细胞生物标志物量或水平为通过基因表达所测量的巨噬细胞的量。

87.根据实施例86所述的用途，其中巨噬细胞的量在约0％至约30.7％之间。

88.根据实施例75所述的用途，其中治疗实现PFS或OS的改善。

89.根据实施例75至88中任一项所述的用途，其中巨噬细胞生物标志物为一个或多个M1巨噬细胞基因特征组的M1巨噬细胞基因特征组评分的平均值。

90.根据实施例89所述的用途，其中每个M1巨噬细胞基因特征组评分为M1巨噬细胞基因特征组的一种或多种基因的表达水平的平均值。

91.根据实施例90所述的用途，其中每个M1巨噬细胞基因特征组评分为M1巨噬细胞基因特征组的一种或多种基因的归一化表达水平的平均值。

92.根据实施例90或91所述的用途，其中所述一个或多个M1巨噬细胞基因特征组为：

(b)ACP2、ABCD1、FDX1、CCL8、CCL22、CD163、ADAMDEC1、TREM2和HAMP；

93.根据实施例75至88中任一项所述的用途，其中巨噬细胞生物标志物为基因表达值。

94.根据实施例93所述的用途，其中基因表达值为中位基因表达值。

95.根据实施例93或94所述的用途，其中基因表达值使用基因特征矩阵来测量。

96.根据实施例95所述的用途，其中基因特征矩阵包含以下基因：

97.根据实施例96所述的用途，其中基因特征矩阵由以下基因组成：CD200、KLHL14、TCL1A、NRG1、EOMES、PPP2R2B、RNF165、WNT7A、CCR4、PDGFD、EBF1、FCGBP、PCDH9、MLC1、TSHZ2、S1PR5、NCALD、LAYN、GCNT4、FASLG、TRAT1、ADAM6、GUCY1A3、LRRC4、TSPAN18、SBK1、ICOS、BTNL8、WNT5B、AUTS2、SH2D2A、ADGRG3、PNOC、SPIB、VPREB3、DPEP3、MME、ZBTB16、FOXP3、SEMA3G、CD8A、TOGARAM2、COLGALT2、ABCB1、STAP1、SAMD3、FAM46C、BLK、CTLA4、CD19、REPS2、RTKN2、POU2AF1、DAPK2、PYHIN1、NLRC3、GATM、KLRD1、AFF3、FCRLA、AATBC、REM2、YPEL1、TXK、CD8B、P2RX5、CEACAM1、BCL11A、ABCB4、CD5、HPGD、BLNK、PLCL1、HPSE、SLFN13、HOPX、CD1D、GNG7、TCF4、BANK1、FHIT、FCMR、GNG2、GFRA2、KBTBD11、RALGPS2、TSPOAP1、PLEKHF1、MEF2C、MAOA、TTYH2、HLA-DOB、DGAT2、FXYD6、TMCC3、MGAM、TTC38、LRRC32、ARHGAP24、STAT4、SLC7A8、CD72、FZD1、GK5、DYSF、PLTP、SMARCD3、FAM160B1、PDPN、AKAP2、ACVRL1、KCNJ15、ALDH1A2、ENPP2、COLEC12、PTGS1、TMEM170B、TREM2、ECM1、SLC1A3、ABHD5、MS4A4A、CLIC2、IL1R1、SLC2A6、GAS7、RNF144B、SLC6A12、FPR2、ADAM28、GRK3、KDM1B、MATK、LMO2、CFB、CCRL2、CLEC4A、LILRA2、ACE、NUPR1、CISH、EREG、ADAMDEC1、RNASE6、CXCL3、VSIG4、CXCL2、CD86、LILRB4、SERPING1、SQOR、INHBA和ICAM1。

98.根据实施例95至97中任一项所述的用途，其中基因特征矩阵用于确定M1巨噬细胞的数量。

99.根据实施例75至98中任一项所述的用途，其中巨噬细胞生物标志物为M1巨噬细胞的量。

100.根据实施例99所述的用途，其中M1巨噬细胞的量经直接或间接测量。

101.根据实施例100所述的用途，其中M1巨噬细胞的量使用流式细胞术、空间转录组学、空间蛋白质组学或它们的组合来直接测量。

102.根据实施例100所述的用途，其中M1巨噬细胞的量使用核酸或蛋白质来间接测量。

103.根据实施例102所述的用途，其中核酸使用RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来测量。

104.根据实施例103所述的用途，其中M1巨噬细胞的量使用标记基因方法或解卷积方法来测量。

105.根据实施例104所述的用途，其中标记基因方法使用xCell。

106.根据实施例104所述的用途，其中解卷积方法使用quanTIseq。

107.根据实施例75至88中任一项所述的用途，其中来自患者的样品中的巨噬细胞生物标志物使用核酸或蛋白质来测量。

108.根据实施例107所述的用途，其中来自患者的样品中的巨噬细胞生物标志物使用核酸表达水平来确定。

109.根据实施例108所述的用途，其中核酸表达水平通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来确定。

110.根据实施例108或109所述的用途，其中核酸表达水平为mRNA表达水平。

111.根据实施例110所述的用途，其中mRNA表达水平通过RNA-seq来确定。

112.根据实施例75至111中任一项所述的用途，其中样品为组织样品、肿瘤样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。

113.根据实施例112所述的用途，其中样品为组织样品。

114.根据实施例113所述的用途，其中组织样品为肿瘤组织样品。

115.根据实施例114所述的用途，其中肿瘤组织样品含有肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、NAT细胞或它们的组合。

116.根据实施例114或115所述的用途，其中肿瘤组织样品为活组织切片。

117.根据实施例112至116中任一项所述的用途，其中样品为存档样品、新鲜样品或冷冻样品。

118.根据实施例75至117中任一项所述的用途，其中淋巴瘤为惰性淋巴瘤。

119.根据实施例75至118中任一项所述的用途，其中淋巴瘤为B细胞淋巴瘤。

120.根据实施例118或119所述的用途，其中B细胞淋巴瘤为NHL。

121.根据实施例75至120中任一项所述的用途，其中淋巴瘤为DLBCL、FL、CLL或MZL。

122.根据实施例121所述的用途，其中淋巴瘤为DLBCL。

123.根据实施例122所述的用途，其中DLBCL为DLBCL的GCB或ABC细胞来源亚组。

124.根据实施例75至123中任一项所述的用途，其中淋巴瘤为CD20阳性淋巴瘤。

125.根据实施例75至124中任一项所述的用途，其中抗CD20抗体为I型抗CD20抗体或II型抗CD20抗体。

126.根据实施例125所述的用途，其中抗CD20抗体为II型抗CD20抗体。

127.根据实施例126所述的用途，其中II型抗CD20抗体包含以下CDR：

(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列；

(b)CDR-H2，其具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列；

(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列；

(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；

(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和

(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列。

128.根据实施例127所述的用途，其中II型抗CD20抗体包含：VH结构域，其包含SEQID NO:7的氨基酸序列；和VL结构域，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。

129.根据实施例128所述的用途，其中II型抗CD20抗体为奥妥珠单抗。

130.根据实施例125所述的用途，其中抗CD20抗体为I型抗CD20抗体。

131.根据实施例130所述的用途，其中I型抗CD20抗体包含以下CDR：

(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列；

(b)CDR-H2，其具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列；

(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列；

(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列；

(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列；和

(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列。

132.根据实施例131所述的用途，其中I型抗CD20抗体包含：VH结构域，其包含SEQID NO:25的氨基酸序列；和VL结构域，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。

133.根据实施例132所述的用途，其中I型抗CD20抗体为利妥昔单抗。

134.根据实施例75至133中任一项所述的用途，其中药物将与有效量的另外的治疗剂组合施用于患者。

135.根据实施例134所述的用途，其中另外的治疗剂为以下中的一者或多者：化疗剂、抗肿瘤剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。

136.根据实施例135所述的用途，其中另外的治疗剂为化疗剂。

137.根据实施例135或136所述的用途，其中化疗剂为环磷酰胺、多柔比星、长春新碱或***。

138.根据实施例135或136所述的用途，其中化疗剂为环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和***。

139.根据实施例75至138中任一项所述的用途，其中患者先前尚未对淋巴瘤进行治疗。

140.根据实施例75至139中任一项所述的用途，其中患者先前尚未施用抗CD20抗体。

141.一种抗CD20抗体，其用于治疗患有淋巴瘤并且在来自患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平的患者。

142.根据实施例141所述使用的抗CD20抗体，其中参考巨噬细胞生物标志物量或水平为预先指定的巨噬细胞生物标志物量或水平。

143.根据实施例141或142所述使用的抗CD20抗体，其中参考巨噬细胞生物标志物量或水平为参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

144.根据实施例143所述使用的抗CD20抗体，其中参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平为参考群体的巨噬细胞生物标志物的中位量或水平。

145.根据实施例143所述使用的抗CD20抗体，其中参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在参考群体的第25百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

146.根据实施例143所述使用的抗CD20抗体，其中参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在参考群体的第50百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

147.根据实施例143所述使用的抗CD20抗体，其中参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在参考群体的第75百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

148.根据实施例143至147中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中参考群体为患有淋巴瘤的患者的群体。

149.根据实施例148所述使用的抗CD20抗体，其中患有淋巴瘤的患者的群体先前用抗CD20抗体治疗过。

150.根据实施例149所述使用的抗CD20抗体，其中参考巨噬细胞生物标志物量或水平为开始用抗CD20抗体治疗之前的参考群体的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

151.根据实施例149或150所述使用的抗CD20抗体，其中参考巨噬细胞生物标志物量或水平将参考群体明显区分为已受益于用抗CD20抗体治疗的第一组患者和尚未受益于用抗CD20抗体治疗的第二组患者。

152.根据实施例141至151中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中参考巨噬细胞生物标志物量或水平为通过基因表达所测量的巨噬细胞的量。

153.根据实施例152所述使用的抗CD20抗体，其中巨噬细胞的量在约0％至约30.7％之间。

154.根据实施例141所述使用的抗CD20抗体，其中治疗实现PFS或OS的改善。

155.根据实施例141至154中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中巨噬细胞生物标志物为一个或多个M1巨噬细胞基因特征组的M1巨噬细胞基因特征组评分的平均值。

156.根据实施例155所述使用的抗CD20抗体，其中每个M1巨噬细胞基因特征组评分为M1巨噬细胞基因特征组的一种或多种基因的表达水平的平均值。

157.根据实施例156所述使用的抗CD20抗体，其中每个M1巨噬细胞基因特征组评分为M1巨噬细胞基因特征组的一种或多种基因的归一化表达水平的平均值。

158.根据实施例156或157所述使用的抗CD20抗体，其中所述一个或多个M1巨噬细胞基因特征组为：

(b)ACP2、ABCD1、FDX1、CCL8、CCL22、CD163、ADAMDEC1、TREM2和HAMP；

159.根据实施例141至154中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中巨噬细胞生物标志物为基因表达值。

160.根据实施例159所述使用的抗CD20抗体，其中基因表达值为中位基因表达值。

161.根据实施例159或160所述使用的抗CD20抗体，其中基因表达值使用基因特征矩阵来测量。

162.根据实施例161所述使用的抗CD20抗体，其中基因特征矩阵包含以下基因：

163.根据实施例162所述使用的抗CD20抗体，其中基因特征矩阵由以下基因组成：CD200、KLHL14、TCL1A、NRG1、EOMES、PPP2R2B、RNF165、WNT7A、CCR4、PDGFD、EBF1、FCGBP、PCDH9、MLC1、TSHZ2、S1PR5、NCALD、LAYN、GCNT4、FASLG、TRAT1、ADAM6、GUCY1A3、LRRC4、TSPAN18、SBK1、ICOS、BTNL8、WNT5B、AUTS2、SH2D2A、ADGRG3、PNOC、SPIB、VPREB3、DPEP3、MME、ZBTB16、FOXP3、SEMA3G、CD8A、TOGARAM2、COLGALT2、ABCB1、STAP1、SAMD3、FAM46C、BLK、CTLA4、CD19、REPS2、RTKN2、POU2AF1、DAPK2、PYHIN1、NLRC3、GATM、KLRD1、AFF3、FCRLA、AATBC、REM2、YPEL1、TXK、CD8B、P2RX5、CEACAM1、BCL11A、ABCB4、CD5、HPGD、BLNK、PLCL1、HPSE、SLFN13、HOPX、CD1D、GNG7、TCF4、BANK1、FHIT、FCMR、GNG2、GFRA2、KBTBD11、RALGPS2、TSPOAP1、PLEKHF1、MEF2C、MAOA、TTYH2、HLA-DOB、DGAT2、FXYD6、TMCC3、MGAM、TTC38、LRRC32、ARHGAP24、STAT4、SLC7A8、CD72、FZD1、GK5、DYSF、PLTP、SMARCD3、FAM160B1、PDPN、AKAP2、ACVRL1、KCNJ15、ALDH1A2、ENPP2、COLEC12、PTGS1、TMEM170B、TREM2、ECM1、SLC1A3、ABHD5、MS4A4A、CLIC2、IL1R1、SLC2A6、GAS7、RNF144B、SLC6A12、FPR2、ADAM28、GRK3、KDM1B、MATK、LMO2、CFB、CCRL2、CLEC4A、LILRA2、ACE、NUPR1、CISH、EREG、ADAMDEC1、RNASE6、CXCL3、VSIG4、CXCL2、CD86、LILRB4、SERPING1、SQOR、INHBA和ICAM1。

164.根据实施例161至163中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中基因特征矩阵用于确定M1巨噬细胞的数量。

165.根据实施例141至164中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中巨噬细胞生物标志物为M1巨噬细胞的量。

166.根据实施例165所述使用的抗CD20抗体，其中M1巨噬细胞的量经直接或间接测量。

167.根据实施例166所述使用的抗CD20抗体，其中M1巨噬细胞的量使用流式细胞术、空间转录组学、空间蛋白质组学或它们的组合来直接测量。

168.根据实施例166所述使用的抗CD20抗体，其中M1巨噬细胞的量使用核酸或蛋白质来间接测量。

169.根据实施例168所述使用的抗CD20抗体，其中核酸使用RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来测量。

170.根据实施例169所述使用的抗CD20抗体，其中M1巨噬细胞的量使用标记基因方法或解卷积方法来测量。

171.根据实施例170所述使用的抗CD20抗体，其中标记基因方法使用xCell。

172.根据实施例170所述使用的抗CD20抗体，其中解卷积方法使用quanTIseq。

173.根据实施例141至154中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中来自患者的样品中的巨噬细胞生物标志物使用核酸或蛋白质来测量。

174.根据实施例173所述使用的抗CD20抗体，其中来自患者的样品中的巨噬细胞生物标志物使用核酸表达水平来确定。

175.根据实施例174所述使用的抗CD20抗体，其中核酸表达水平通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来确定。

176.根据实施例174或175所述使用的抗CD20抗体，其中核酸表达水平为mRNA表达水平。

177.根据实施例177所述使用的抗CD20抗体，其中mRNA表达水平通过RNA-seq来确定。

178.根据实施例141至177中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中样品为组织样品、肿瘤样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。

179.根据实施例178所述使用的抗CD20抗体，其中样品为组织样品。

180.根据实施例179所述使用的抗CD20抗体，其中组织样品为肿瘤组织样品。

181.根据实施例180所述使用的抗CD20抗体，其中肿瘤组织样品含有肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、NAT细胞或它们的组合。

182.根据实施例180或181所述使用的抗CD20抗体，其中肿瘤组织样品为活组织切片。

183.根据实施例178至182中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中样品为存档样品、新鲜样品或冷冻样品。

184.根据实施例141至183中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中淋巴瘤为惰性淋巴瘤。

185.根据实施例141至184中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中淋巴瘤为B细胞淋巴瘤。

186.根据实施例184或185所述使用的抗CD20抗体，其中B细胞淋巴瘤为NHL。

187.根据实施例141至186中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中淋巴瘤为DLBCL、FL、CLL或MZL。

188.根据实施例187所述使用的抗CD20抗体，其中淋巴瘤为DLBCL。

189.根据实施例188所述使用的抗CD20抗体，其中DLBCL为DLBCL的GCB或ABC细胞来源亚组。

190.根据实施例141至189中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中淋巴瘤为CD20阳性淋巴瘤。

191.根据实施例141至190中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中抗CD20抗体为I型抗CD20抗体或II型抗CD20抗体。

192.根据实施例191所述使用的抗CD20抗体，其中抗CD20抗体为II型抗CD20抗体。

193.根据实施例192所述使用的抗CD20抗体，其中II型抗CD20抗体包含以下CDR：

(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列；

(b)CDR-H2，其具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列；

(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列；

(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；

(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和

(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列。

194.根据实施例193所述使用的抗CD20抗体，其中II型抗CD20抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；和VL结构域，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。

195.根据实施例194所述使用的抗CD20抗体，其中II型抗CD20抗体为奥妥珠单抗。

196.根据实施例191所述使用的抗CD20抗体，其中抗CD20抗体为I型抗CD20抗体。

197.根据实施例196所述使用的抗CD20抗体，其中I型抗CD20抗体包含以下CDR：

(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列；

(b)CDR-H2，其具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列；

(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列；

(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列；

(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列；和

(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列。

198.根据实施例197所述使用的抗CD20抗体，其中I型抗CD20抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；和VL结构域，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。

199.根据实施例198所述使用的抗CD20抗体，其中I型抗CD20抗体为利妥昔单抗。

200.根据实施例141至199所述使用的抗CD20抗体，其中治疗进一步包括使用有效量的另外的治疗剂。

201.根据实施例200所述使用的抗CD20抗体，其中另外的治疗剂为以下中的一者或多者：化疗剂、抗肿瘤剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。

202.根据实施例201所述使用的抗CD20抗体，其中另外的治疗剂为化疗剂。

203.根据实施例201或202所述使用的抗CD20抗体，其中化疗剂为环磷酰胺、多柔比星、长春新碱或***。

204.根据实施例201或202所述使用的抗CD20抗体，其中化疗剂为环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和***。

205.根据实施例141至204中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中患者先前尚未对淋巴瘤进行治疗。

206.根据实施例141至205中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中患者先前尚未施用抗CD20抗体。

207.一种鉴别、诊断和/或预测患有淋巴瘤的患者是否可能受益于包含抗CD20抗体的治疗的方法，该方法包括测量来自该患者的样品中的Th2生物标志物，其中该样品中的Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平，则将该患者鉴别、诊断和/或预测为可能受益于包含抗CD20抗体的治疗的患者。208.一种为患有淋巴瘤的患者选择疗法的方法，该方法包括测量来自该患者的样品中的Th2生物标志物，其中在该样品中的Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平的情况下，将该患者鉴别为可能受益于包含抗CD20抗体的治疗的患者。

209.根据实施例207或208所述的方法，其中患者在样品中具有高于参考Th2生物标志物量或水平的Th2生物标志物，并且该方法进一步包括向患者施用有效量的抗CD20抗体。

210.一种治疗患有淋巴瘤的患者的方法，该方法包括：

(a)测量来自所述患者的样品中的Th2生物标志物，其中该样品中的Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平，以及

(b)基于在步骤(a)中测量的Th2生物标志物，向该患者施用有效量的抗CD20抗体。

211.一种治疗患有淋巴瘤的患者的方法，该方法包括向患者施用有效量的抗CD20抗体，其中在治疗之前，来自该患者的样品中的Th2生物标志物的量或水平已经被确定为高于参考Th2生物标志物量或水平。

212.一种治疗患有淋巴瘤并且在来自患者的样品中具有的Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平的患者的方法，其包括向该患者施用有效量的抗CD20抗体。

213.根据实施例207至212中任一项所述的方法，其中参考Th2生物标志物量或水平为预先指定的Th2生物标志物量或水平。

214.根据实施例207至213中任一项所述的方法，其中参考Th2生物标志物量或水平为参考群体中的Th2生物标志物的量或水平。

215.根据实施例214所述的方法，其中参考群体中的Th2生物标志物的量或水平为参考群体中的Th2生物标志物的中位量或水平。

216.根据实施例214所述的方法，其中参考Th2生物标志物量或水平为在参考群体的第25百分位处的Th2生物标志物的量或水平。

217.根据实施例214所述的方法，其中参考Th2生物标志物量或水平为在参考群体的第50百分位处的Th2生物标志物的量或水平。

218.根据实施例214所述的方法，其中参考Th2生物标志物量或水平为在参考群体的第75百分位处的Th2生物标志物的量或水平。

219.根据实施例214至218中任一项所述的方法，其中该参考群体为患有淋巴瘤的患者的群体。

220.根据实施例219所述的方法，其中患有淋巴瘤的患者的群体先前用抗CD20抗体治疗过。

221.根据实施例220所述的方法，其中参考Th2生物标志物量或水平为开始用抗CD20抗体治疗之前的参考群体的Th2生物标志物的量或水平。

222.根据实施例220或221所述的方法，其中参考Th2生物标志物量或水平将参考群体明显区分为已受益于用抗CD20抗体治疗的第一组患者和尚未受益于用抗CD20抗体治疗的第二组患者。

223.根据实施例207至222中任一项所述的方法，其中参考Th2生物标志物量或水平为通过基因表达所测量的Th2细胞的量。

224.根据实施例207至209中任一项所述的方法，其中受益为PFS的延长。

225.根据实施例207至209中任一项所述的方法，其中受益为OS的增加。

226.根据实施例210至212中任一项所述的方法，进一步包括实现PFS或OS的改善。

227.根据实施例207至226中任一项所述的方法，其中Th2生物标志物为Th2细胞的量。

228.根据实施例227所述的方法，其中Th2细胞的量经直接或间接测量。

229.根据实施例228所述的方法，其中Th2细胞的量使用流式细胞术、空间转录组学、空间蛋白质组学或它们的组合来直接测量。

230.根据实施例228所述的方法，其中Th2细胞的量使用核酸或蛋白质来间接测量。

231.根据实施例230所述的方法，其中核酸使用RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来测量。

232.根据实施例231所述的方法，其中Th2细胞的量使用标记基因方法或解卷积方法来测量。

233.根据实施例232所述的方法，其中标记基因方法使用xCell。

234.根据实施例232所述的方法，其中解卷积方法使用quanTIseq。

235.根据实施例207至226中任一项所述的方法，其中来自患者的样品中的Th2生物标志物使用核酸或蛋白质来测量。

236.根据实施例235所述的方法，其中来自患者的样品中的Th2生物标志物使用核酸表达水平来确定。

237.根据实施例236所述的方法，其中核酸表达水平通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来确定。

238.根据实施例236或237所述的方法，其中核酸表达水平为mRNA表达水平。

239.根据实施例238所述的方法，其中mRNA表达水平通过RNA-seq来确定。

240.根据实施例207至239中任一项所述的方法，其中样品为组织样品、肿瘤样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。

241.根据实施例240所述的方法，其中样品为组织样品。

242.根据实施例241所述的方法，其中该组织样品是肿瘤组织样品。

243.根据实施例242所述的方法，其中肿瘤组织样品含有肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、NAT细胞或它们的组合。

244.根据实施例242或243所述的方法，其中肿瘤组织样品为活组织切片。

245.根据实施例240至244中任一项所述的方法，其中样品为存档样品、新鲜样品或冷冻样品。

246.根据实施例207至245中任一项所述的方法，其中淋巴瘤为惰性淋巴瘤。

247.根据实施例207至246中任一项所述的方法，其中淋巴瘤为B细胞淋巴瘤。

248.根据实施例247所述的方法，其中B细胞淋巴瘤为生发中心源性B细胞淋巴瘤。

249.根据实施例247或248所述的方法，其中B细胞淋巴瘤为NHL。

250.根据实施例207至249中任一项所述的方法，其中淋巴瘤为DLBCL、FL、CLL或MZL。

251.根据实施例250所述的方法，其中淋巴瘤为DLBCL。

252.根据实施例251所述的方法，其中DLBCL为DLBCL的GCB或ABC细胞来源亚组。

253.根据实施例207至252中任一项所述的方法，其中淋巴瘤为CD20阳性淋巴瘤。

254.根据实施例207至253中任一项所述的方法，其中抗CD20抗体为I型抗CD20抗体或II型抗CD20抗体。

255.根据实施例254所述的方法，其中抗CD20抗体为II型抗CD20抗体。

256.根据实施例255所述的方法，其中II型抗CD20抗体包含以下CDR：

(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列；

(b)CDR-H2，其具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列；

(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列；

(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；

(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和

(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列。

257.根据实施例256所述的方法，其中II型抗CD20抗体包含：VH结构域，其包含SEQID NO:7的氨基酸序列；和VL结构域，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。

258.根据实施例257所述的方法，其中II型抗CD20抗体为奥妥珠单抗。

259.根据实施例254所述的方法，其中抗CD20抗体为I型抗CD20抗体。

260.根据实施例259所述的方法，其中I型抗CD20抗体包含以下CDR：

(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列；

(b)CDR-H2，其具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列；

(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列；

(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列；

(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列；和

(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列。

261.根据实施例260所述的方法，其中I型抗CD20抗体包含：VH结构域，其包含SEQID NO:25的氨基酸序列；和VL结构域，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。

262.根据实施例261所述的方法，其中I型抗CD20抗体为利妥昔单抗。

263.根据实施例209至262中任一项所述的方法，其进一步包括向患者施用有效量的另外的治疗剂。

尽管为了清楚理解的目的先前已通过举例说明和实施方案相当详细地描述了本发明，但是这些描述和实施方案不应解释为限制本发明的范围。本文引用的所有专利和科学文献的公开内容均全文以引用方式明确地并入。

序列表

<110> 基因泰克公司 (Genentech, Inc.)

<120> 淋巴瘤的诊断和治疗方法

<130> 50474-212WO2

<150> US 63/060,598

<151> 2020-08-03

<160> 28

<170> PatentIn 版本 3.5

<210> 1

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 1

Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr

1 5

<210> 2

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 2

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 3

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<210> 4

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 4

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<210> 5

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 5

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 6

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 7

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Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe

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Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

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<210> 8

<211> 115

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 9

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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser

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Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe

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165 170 175

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180 185 190

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210 215 220

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225 230 235 240

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245 250 255

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275 280 285

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290 295 300

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305 310 315 320

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340 345 350

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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

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435 440 445

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<220>

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130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

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<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

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<223> 合成构建体

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<213> 人工序列

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<223> 合成构建体

<400> 16

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 17

Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 19

Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser

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<210> 20

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 21

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 22

Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile Gly

1 5 10

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 23

Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln

1 5 10 15

Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

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<210> 24

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 24

Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala

1 5 10

<210> 25

<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 25

Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

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65 70 75 80

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85 90 95

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<210> 26

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 26

Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile

20 25 30

His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu

65 70 75 80

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 27

Tyr Ser Trp Ile Asn

1 5

<210> 28

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 28

Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys

1 5 10 15

Claims

1.一种鉴别、诊断和/或预测患有淋巴瘤的患者是否可能受益于包含抗CD20抗体的治疗的方法，所述方法包括测量来自所述患者的样品中的巨噬细胞生物标志物，其中所述样品中的所述巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平，则将所述患者鉴别、诊断和/或预测为可能受益于包含抗CD20抗体的治疗的患者。

2.一种为患有淋巴瘤的患者选择疗法的方法，所述方法包括测量来自所述患者的样品中的巨噬细胞生物标志物，其中所述样品中的所述巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平，则将所述患者鉴别为可能受益于包含抗CD20抗体的治疗的患者。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述患者在所述样品中具有高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平的巨噬细胞生物标志物，并且所述方法进一步包括向所述患者施用有效量的抗CD20抗体。

4.一种治疗患有淋巴瘤的患者的方法，所述方法包括：

(a)测量来自所述患者的样品中的巨噬细胞生物标志物，其中所述样品中的所述巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平，以及

(b)基于在步骤(a)中测量的所述巨噬细胞生物标志物，向所述患者施用有效量的抗CD20抗体。

5.一种治疗患有淋巴瘤的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗CD20抗体，其中在治疗之前，来自所述患者的样品中的巨噬细胞生物标志物的量或水平已经被确定为高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平。

6.一种治疗患有淋巴瘤并且在来自患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平的所述患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的抗CD20抗体。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述参考巨噬细胞生物标志物量或水平为预先指定的巨噬细胞生物标志物量或水平。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述参考巨噬细胞生物标志物量或水平为参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

9.根据权利要求8所述的方法，其中参考群体中的所述巨噬细胞生物标志物的所述量或水平为所述参考群体的所述巨噬细胞生物标志物的中位量或水平。

10.根据权利要求8所述的方法，其中所述参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在所述参考群体的第25百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

11.根据权利要求8所述的方法，其中所述参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在所述参考群体的第50百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

12.根据权利要求8所述的方法，其中所述参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在所述参考群体的第75百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

13.根据权利要求8至12中任一项所述的方法，其中所述参考群体为患有所述淋巴瘤的患者的群体。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述患有所述淋巴瘤的患者的群体先前用抗CD20抗体治疗过。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述参考巨噬细胞生物标志物量或水平为开始用所述抗CD20抗体治疗之前的所述参考群体的所述巨噬细胞生物标志物的量或水平。

16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述参考巨噬细胞生物标志物量或水平将所述参考群体明显区分为已受益于用所述抗CD20抗体治疗的第一组患者和尚未受益于用所述抗CD20抗体治疗的第二组患者。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述参考巨噬细胞生物标志物量或水平为通过基因表达所测量的巨噬细胞的量。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述巨噬细胞的量在约0％至约30.7％之间。

19.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受益为无进展生存期(PFS)的延长。

20.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受益为总生存期(OS)的增加。

21.根据权利要求4至6中任一项所述的方法，其进一步包括实现PFS或OS的改善。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述巨噬细胞生物标志物为一个或多个M1巨噬细胞基因特征组的M1巨噬细胞基因特征组评分的平均值。

23.根据权利要求22所述的方法，其中每个M1巨噬细胞基因特征组评分为M1巨噬细胞基因特征组的一种或多种基因的表达水平的平均值。

24.根据权利要求23所述的方法，其中每个M1巨噬细胞基因特征组评分为M1巨噬细胞基因特征组的一种或多种基因的归一化表达水平的平均值。

25.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述一个或多个M1巨噬细胞基因特征组为：

(b)ACP2、ABCD1、FDX1、CCL8、CCL22、CD163、ADAMDEC1、TREM2和HAMP；

26.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述巨噬细胞生物标志物为基因表达值。

27.根据权利要求26所述的方法，其中所述基因表达值为中位基因表达值。

28.根据权利要求26或27所述的方法，其中所述基因表达值使用基因特征矩阵来测量。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述基因特征矩阵包含以下基因：

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述基因特征矩阵由以下基因组成：CD200、KLHL14、TCL1A、NRG1、EOMES、PPP2R2B、RNF165、WNT7A、CCR4、PDGFD、EBF1、FCGBP、PCDH9、MLC1、TSHZ2、S1PR5、NCALD、LAYN、GCNT4、FASLG、TRAT1、ADAM6、GUCY1A3、LRRC4、TSPAN18、SBK1、ICOS、BTNL8、WNT5B、AUTS2、SH2D2A、ADGRG3、PNOC、SPIB、VPREB3、DPEP3、MME、ZBTB16、FOXP3、SEMA3G、CD8A、TOGARAM2、COLGALT2、ABCB1、STAP1、SAMD3、FAM46C、BLK、CTLA4、CD19、REPS2、RTKN2、POU2AF1、DAPK2、PYHIN1、NLRC3、GATM、KLRD1、AFF3、FCRLA、AATBC、REM2、YPEL1、TXK、CD8B、P2RX5、CEACAM1、BCL11A、ABCB4、CD5、HPGD、BLNK、PLCL1、HPSE、SLFN13、HOPX、CD1D、GNG7、TCF4、BANK1、FHIT、FCMR、GNG2、GFRA2、KBTBD11、RALGPS2、TSPOAP1、PLEKHF1、MEF2C、MAOA、TTYH2、HLA-DOB、DGAT2、FXYD6、TMCC3、MGAM、TTC38、LRRC32、ARHGAP24、STAT4、SLC7A8、CD72、FZD1、GK5、DYSF、PLTP、SMARCD3、FAM160B1、PDPN、AKAP2、ACVRL1、KCNJ15、ALDH1A2、ENPP2、COLEC12、PTGS1、TMEM170B、TREM2、ECM1、SLC1A3、ABHD5、MS4A4A、CLIC2、IL1R1、SLC2A6、GAS7、RNF144B、SLC6A12、FPR2、ADAM28、GRK3、KDM1B、MATK、LMO2、CFB、CCRL2、CLEC4A、LILRA2、ACE、NUPR1、CISH、EREG、ADAMDEC1、RNASE6、CXCL3、VSIG4、CXCL2、CD86、LILRB4、SERPING1、SQOR、INHBA和ICAM1。

31.根据权利要求28至30中任一项所述的方法，其中所述基因特征矩阵用于确定M1巨噬细胞的数量。

32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述巨噬细胞生物标志物为M1巨噬细胞的量。

33.根据权利要求32所述的方法，其中所述M1巨噬细胞的量经直接或间接测量。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述M1巨噬细胞的量使用流式细胞术、空间转录组学、空间蛋白质组学或它们的组合来直接测量。

35.根据权利要求33所述的方法，其中所述M1巨噬细胞的量使用核酸或蛋白质来间接测量。

36.根据权利要求35所述的方法，其中所述核酸使用RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来测量。

37.根据权利要求36所述的方法，其中所述M1巨噬细胞的量使用标记基因方法或解卷积方法来测量。

38.根据权利要求37所述的方法，其中所述标记基因方法使用xCell。

39.根据权利要求37所述的方法，其中所述解卷积方法使用quanTIseq。

40.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中来自所述患者的所述样品中的所述巨噬细胞生物标志物使用核酸或蛋白质来测量。

41.根据权利要求40所述的方法，其中来自所述患者的所述样品中的所述巨噬细胞生物标志物使用核酸表达水平来确定。

42.根据权利要求41所述的方法，其中所述核酸表达水平通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来确定。

43.根据权利要求41或42所述的方法，其中所述核酸表达水平为mRNA表达水平。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述mRNA表达水平通过RNA-seq来确定。

45.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中所述样品为组织样品、肿瘤样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。

46.根据权利要求45所述的方法，其中所述样品为组织样品。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述组织样品为肿瘤组织样品。

48.根据权利要求47所述的方法，其中所述肿瘤组织样品含有肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、癌旁正常组织(NAT)细胞或它们的组合。

49.根据权利要求47或48所述的方法，其中所述肿瘤组织样品为活组织切片。

50.根据权利要求45至49中任一项所述的方法，其中所述样品为存档样品、新鲜样品或冷冻样品。

51.根据权利要求1至50中任一项所述的方法，其中所述淋巴瘤为惰性淋巴瘤。

52.根据权利要求1至51中任一项所述的方法，其中所述淋巴瘤为B细胞淋巴瘤。

53.根据权利要求52所述的方法，其中所述B细胞淋巴瘤为生发中心源性B细胞淋巴瘤。

54.根据权利要求52或53所述的方法，其中所述B细胞淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤(NHL)。

55.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中所述淋巴瘤为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴性细胞白血病(CLL)或边缘区淋巴瘤(MZL)。

56.根据权利要求55所述的方法，其中所述淋巴瘤为DLBCL。

57.根据权利要求56所述的方法，其中所述DLBCL为DLBCL的生发中心B细胞样(GCB)或活化B细胞样(ABC)细胞来源亚组。

58.根据权利要求1至57中任一项所述的方法，其中所述淋巴瘤为CD20阳性淋巴瘤。

59.根据权利要求1至58中任一项所述的方法，其中所述抗CD20抗体为I型抗CD20抗体或II型抗CD20抗体。

60.根据权利要求59所述的方法，其中所述抗CD20抗体为II型抗CD20抗体。

61.根据权利要求60所述的方法，其中所述II型抗CD20抗体包含以下互补决定区(CDR)：

(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列；

(b)CDR-H2，其具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列；

(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列；

(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；

(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和

(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列。

62.根据权利要求61所述的方法，其中所述II型抗CD20抗体包含：VH结构域，其包含SEQID NO:7的氨基酸序列；和VL结构域，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。

63.根据权利要求62所述的方法，其中所述II型抗CD20抗体为奥妥珠单抗。

64.根据权利要求59所述的方法，其中所述抗CD20抗体为I型抗CD20抗体。

65.根据权利要求64所述的方法，其中所述I型抗CD20抗体包含以下CDR：

(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列；

(b)CDR-H2，其具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列；

(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列；

(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列；

(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列；和

(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列。

66.根据权利要求65所述的方法，其中所述I型抗CD20抗体包含：VH结构域，其包含SEQID NO:25的氨基酸序列；和VL结构域，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。

67.根据权利要求66所述的方法，其中所述I型抗CD20抗体为利妥昔单抗。

68.根据权利要求3至67中任一项所述的方法，其进一步包括向所述患者施用有效量的另外的治疗剂。

69.根据权利要求68所述的方法，其中所述另外的治疗剂为以下中的一者或多者：化疗剂、抗肿瘤剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。

70.根据权利要求69所述的方法，其中所述另外的治疗剂为化疗剂。

71.根据权利要求69或70所述的方法，其中所述化疗剂为环磷酰胺、多柔比星、长春新碱或***。

72.根据权利要求69或70所述的方法，其中所述化疗剂为环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和***。

73.根据权利要求1至72中任一项所述的方法，其中所述患者先前尚未对所述淋巴瘤进行治疗。

74.根据权利要求1至73中任一项所述的方法，其中所述患者先前尚未施用抗CD20抗体。

75.一种抗CD20抗体在制造用于治疗淋巴瘤的药物中的用途，所述抗CD20抗体用于治疗来自患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平的所述患者。

76.根据权利要求75所述的用途，其中所述参考巨噬细胞生物标志物量或水平为预先指定的巨噬细胞生物标志物量或水平。

77.根据权利要求75或76所述的用途，其中所述参考巨噬细胞生物标志物量或水平为参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

78.根据权利要求77所述的用途，其中参考群体中的所述巨噬细胞生物标志物的所述量或水平为所述参考群体的所述巨噬细胞生物标志物的中位量或水平。

79.根据权利要求77所述的用途，其中所述参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在所述参考群体的第25百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

80.根据权利要求77所述的用途，其中所述参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在所述参考群体的第50百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

81.根据权利要求77所述的用途，其中所述参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在所述参考群体的第75百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

82.根据权利要求77至81中任一项所述的用途，其中所述参考群体为患有所述淋巴瘤的患者的群体。

83.根据权利要求82所述的用途，其中所述患有所述淋巴瘤的患者的群体先前用抗CD20抗体治疗过。

84.根据权利要求83所述的用途，其中所述参考巨噬细胞生物标志物量或水平为开始用所述抗CD20抗体治疗之前的所述参考群体的所述巨噬细胞生物标志物的量或水平。

85.根据权利要求83或84所述的用途，其中所述参考巨噬细胞生物标志物量或水平将所述参考群体明显区分为已受益于用所述抗CD20抗体治疗的第一组患者和尚未受益于用所述抗CD20抗体治疗的第二组患者。

86.根据权利要求75至85中任一项所述的用途，其中所述参考巨噬细胞生物标志物量或水平为通过基因表达所测量的巨噬细胞的量。

87.根据权利要求86所述的用途，其中所述巨噬细胞的量在约0％至约30.7％之间。

88.根据权利要求75所述的用途，其中所述治疗实现PFS或OS的改善。

89.根据权利要求75至88中任一项所述的用途，其中所述巨噬细胞生物标志物为一个或多个M1巨噬细胞基因特征组的M1巨噬细胞基因特征组评分的平均值。

90.根据权利要求89所述的用途，其中每个M1巨噬细胞基因特征组评分为M1巨噬细胞基因特征组的一种或多种基因的表达水平的平均值。

91.根据权利要求90所述的用途，其中每个M1巨噬细胞基因特征组评分为M1巨噬细胞基因特征组的一种或多种基因的归一化表达水平的平均值。

92.根据权利要求90或91所述的用途，其中所述一个或多个M1巨噬细胞基因特征组为：

(b)ACP2、ABCD1、FDX1、CCL8、CCL22、CD163、ADAMDEC1、TREM2和HAMP；

93.根据权利要求75至88中任一项所述的用途，其中所述巨噬细胞生物标志物为基因表达值。

94.根据权利要求93所述的用途，其中所述基因表达值为中位基因表达值。

95.根据权利要求93或94所述的用途，其中所述基因表达值使用基因特征矩阵来测量。

96.根据权利要求95所述的用途，其中所述基因特征矩阵包含以下基因：

97.根据权利要求96所述的用途，其中所述基因特征矩阵由以下基因组成：CD200、KLHL14、TCL1A、NRG1、EOMES、PPP2R2B、RNF165、WNT7A、CCR4、PDGFD、EBF1、FCGBP、PCDH9、MLC1、TSHZ2、S1PR5、NCALD、LAYN、GCNT4、FASLG、TRAT1、ADAM6、GUCY1A3、LRRC4、TSPAN18、SBK1、ICOS、BTNL8、WNT5B、AUTS2、SH2D2A、ADGRG3、PNOC、SPIB、VPREB3、DPEP3、MME、ZBTB16、FOXP3、SEMA3G、CD8A、TOGARAM2、COLGALT2、ABCB1、STAP1、SAMD3、FAM46C、BLK、CTLA4、CD19、REPS2、RTKN2、POU2AF1、DAPK2、PYHIN1、NLRC3、GATM、KLRD1、AFF3、FCRLA、AATBC、REM2、YPEL1、TXK、CD8B、P2RX5、CEACAM1、BCL11A、ABCB4、CD5、HPGD、BLNK、PLCL1、HPSE、SLFN13、HOPX、CD1D、GNG7、TCF4、BANK1、FHIT、FCMR、GNG2、GFRA2、KBTBD11、RALGPS2、TSPOAP1、PLEKHF1、MEF2C、MAOA、TTYH2、HLA-DOB、DGAT2、FXYD6、TMCC3、MGAM、TTC38、LRRC32、ARHGAP24、STAT4、SLC7A8、CD72、FZD1、GK5、DYSF、PLTP、SMARCD3、FAM160B1、PDPN、AKAP2、ACVRL1、KCNJ15、ALDH1A2、ENPP2、COLEC12、PTGS1、TMEM170B、TREM2、ECM1、SLC1A3、ABHD5、MS4A4A、CLIC2、IL1R1、SLC2A6、GAS7、RNF144B、SLC6A12、FPR2、ADAM28、GRK3、KDM1B、MATK、LMO2、CFB、CCRL2、CLEC4A、LILRA2、ACE、NUPR1、CISH、EREG、ADAMDEC1、RNASE6、CXCL3、VSIG4、CXCL2、CD86、LILRB4、SERPING1、SQOR、INHBA和ICAM1。

98.根据权利要求95至97中任一项所述的用途，其中所述基因特征矩阵用于确定M1巨噬细胞的数量。

99.根据权利要求75至98中任一项所述的用途，其中所述巨噬细胞生物标志物为M1巨噬细胞的量。

100.根据权利要求99所述的用途，其中所述M1巨噬细胞的量经直接或间接测量。

101.根据权利要求100所述的用途，其中所述M1巨噬细胞的量使用流式细胞术、空间转录组学、空间蛋白质组学或它们的组合来直接测量。

102.根据权利要求100所述的用途，其中所述M1巨噬细胞的量使用核酸或蛋白质来间接测量。

103.根据权利要求102所述的用途，其中所述核酸使用RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来测量。

104.根据权利要求103所述的用途，其中所述M1巨噬细胞的量使用标记基因方法或解卷积方法来测量。

105.根据权利要求104所述的用途，其中所述标记基因方法使用xCell。

106.根据权利要求104所述的用途，其中所述解卷积方法使用quanTIseq。

107.根据权利要求75至88中任一项所述的用途，其中来自所述患者的所述样品中的所述巨噬细胞生物标志物使用核酸或蛋白质来测量。

108.根据权利要求107所述的用途，其中来自所述患者的所述样品中的所述巨噬细胞生物标志物使用核酸表达水平来确定。

109.根据权利要求108所述的用途，其中所述核酸表达水平通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来确定。

110.根据权利要求108或109所述的用途，其中所述核酸表达水平为mRNA表达水平。

111.根据权利要求110所述的用途，其中所述mRNA表达水平通过RNA-seq来确定。

112.根据权利要求75至111中任一项所述的用途，其中所述样品为组织样品、肿瘤样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。

113.根据权利要求112所述的用途，其中所述样品为组织样品。

114.根据权利要求113所述的用途，其中所述组织样品为肿瘤组织样品。

115.根据权利要求114所述的用途，其中所述肿瘤组织样品含有肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、NAT细胞或它们的组合。

116.根据权利要求114或115所述的用途，其中所述肿瘤组织样品为活组织切片。

117.根据权利要求112至116中任一项所述的用途，其中所述样品为存档样品、新鲜样品或冷冻样品。

118.根据权利要求75至117中任一项所述的用途，其中所述淋巴瘤为惰性淋巴瘤。

119.根据权利要求75至118中任一项所述的用途，其中所述淋巴瘤为B细胞淋巴瘤。

120.根据权利要求118或119所述的用途，其中所述B细胞淋巴瘤为NHL。

121.根据权利要求75至120中任一项所述的用途，其中所述淋巴瘤为DLBCL、FL、CLL或MZL。

122.根据权利要求121所述的用途，其中所述淋巴瘤为DLBCL。

123.根据权利要求122所述的用途，其中所述DLBCL为DLBCL的GCB或ABC细胞来源亚组。

124.根据权利要求75至123中任一项所述的用途，其中所述淋巴瘤为CD20阳性淋巴瘤。

125.根据权利要求75至124中任一项所述的用途，其中所述抗CD20抗体为I型抗CD20抗体或II型抗CD20抗体。

126.根据权利要求125所述的用途，其中所述抗CD20抗体为II型抗CD20抗体。

127.根据权利要求126所述的用途，其中所述II型抗CD20抗体包含以下CDR：

(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列；

(b)CDR-H2，其具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列；

(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列；

(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；

(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和

(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列。

128.根据权利要求127所述的用途，其中所述II型抗CD20抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；和VL结构域，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。

129.根据权利要求128所述的用途，其中所述II型抗CD20抗体为奥妥珠单抗。

130.根据权利要求125所述的用途，其中所述抗CD20抗体为I型抗CD20抗体。

131.根据权利要求130所述的用途，其中所述I型抗CD20抗体包含以下CDR：

(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列；

(b)CDR-H2，其具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列；

(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列；

(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列；

(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列；和

(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列。

132.根据权利要求131所述的用途，其中所述I型抗CD20抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；和VL结构域，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。

133.根据权利要求132所述的用途，其中所述I型抗CD20抗体为利妥昔单抗。

134.根据权利要求75至133中任一项所述的用途，其中所述药物将与有效量的另外的治疗剂组合施用于所述患者。

135.根据权利要求134所述的用途，其中所述另外的治疗剂为以下中的一者或多者：化疗剂、抗肿瘤剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。

136.根据权利要求135所述的用途，其中所述另外的治疗剂为化疗剂。

137.根据权利要求135或136所述的用途，其中所述化疗剂为环磷酰胺、多柔比星、长春新碱或***。

138.根据权利要求135或136所述的用途，其中所述化疗剂为环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和***。

139.根据权利要求75至138中任一项所述的用途，其中所述患者先前尚未对所述淋巴瘤进行治疗。

140.根据权利要求75至139中任一项所述的用途，其中所述患者先前尚未施用抗CD20抗体。

141.一种抗CD20抗体，其用于治疗患有淋巴瘤并且在来自患者的样品中具有的巨噬细胞生物标志物的量或水平高于参考巨噬细胞生物标志物量或水平的所述患者。

142.根据权利要求141所述使用的抗CD20抗体，其中所述参考巨噬细胞生物标志物量或水平为预先指定的巨噬细胞生物标志物量或水平。

143.根据权利要求141或142所述使用的抗CD20抗体，其中所述参考巨噬细胞生物标志物量或水平为参考群体中的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

144.根据权利要求143所述使用的抗CD20抗体，其中参考群体中的所述巨噬细胞生物标志物的所述量或水平为所述参考群体的所述巨噬细胞生物标志物的中位量或水平。

145.根据权利要求143所述使用的抗CD20抗体，其中所述参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在所述参考群体的第25百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

146.根据权利要求143所述使用的抗CD20抗体，其中所述参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在所述参考群体的第50百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

147.根据权利要求143所述使用的抗CD20抗体，其中所述参考巨噬细胞生物标志物量或水平为在所述参考群体的第75百分位处的巨噬细胞生物标志物的量或水平。

148.根据权利要求143至147中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中所述参考群体为患有所述淋巴瘤的患者的群体。

149.根据权利要求148所述使用的抗CD20抗体，其中所述患有所述淋巴瘤的患者的群体先前用抗CD20抗体治疗过。

150.根据权利要求149所述使用的抗CD20抗体，其中所述参考巨噬细胞生物标志物量或水平为开始用所述抗CD20抗体治疗之前的所述参考群体的所述巨噬细胞生物标志物的量或水平。

151.根据权利要求149或150所述使用的抗CD20抗体，其中所述参考巨噬细胞生物标志物量或水平将所述参考群体明显区分为已受益于用所述抗CD20抗体治疗的第一组患者和尚未受益于用所述抗CD20抗体治疗的第二组患者。

152.根据权利要求141至151中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中所述参考巨噬细胞生物标志物量或水平为通过基因表达所测量的巨噬细胞的量。

153.根据权利要求152所述使用的抗CD20抗体，其中所述巨噬细胞的量在约0％至约30.7％之间。

154.根据权利要求141所述使用的抗CD20抗体，其中所述治疗实现PFS或OS的改善。

155.根据权利要求141至154中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中所述巨噬细胞生物标志物为一个或多个M1巨噬细胞基因特征组的M1巨噬细胞基因特征组评分的平均值。

156.根据权利要求155所述使用的抗CD20抗体，其中每个M1巨噬细胞基因特征组评分为M1巨噬细胞基因特征组的一种或多种基因的表达水平的平均值。

157.根据权利要求156所述使用的抗CD20抗体，其中每个M1巨噬细胞基因特征组评分为M1巨噬细胞基因特征组的一种或多种基因的归一化表达水平的平均值。

158.根据权利要求156或157所述使用的抗CD20抗体，其中所述一个或多个M1巨噬细胞基因特征组为：

(b)ACP2、ABCD1、FDX1、CCL8、CCL22、CD163、ADAMDEC1、TREM2和HAMP；

159.根据权利要求141至154中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中所述巨噬细胞生物标志物为基因表达值。

160.根据权利要求159所述使用的抗CD20抗体，其中所述基因表达值为中位基因表达值。

161.根据权利要求159或160所述使用的抗CD20抗体，其中所述基因表达值使用基因特征矩阵来测量。

162.根据权利要求161所述使用的抗CD20抗体，其中所述基因特征矩阵包含以下基因：

163.根据权利要求162所述使用的抗CD20抗体，其中所述基因特征矩阵由以下基因组成：CD200、KLHL14、TCL1A、NRG1、EOMES、PPP2R2B、RNF165、WNT7A、CCR4、PDGFD、EBF1、FCGBP、PCDH9、MLC1、TSHZ2、S1PR5、NCALD、LAYN、GCNT4、FASLG、TRAT1、ADAM6、GUCY1A3、LRRC4、TSPAN18、SBK1、ICOS、BTNL8、WNT5B、AUTS2、SH2D2A、ADGRG3、PNOC、SPIB、VPREB3、DPEP3、MME、ZBTB16、FOXP3、SEMA3G、CD8A、TOGARAM2、COLGALT2、ABCB1、STAP1、SAMD3、FAM46C、BLK、CTLA4、CD19、REPS2、RTKN2、POU2AF1、DAPK2、PYHIN1、NLRC3、GATM、KLRD1、AFF3、FCRLA、AATBC、REM2、YPEL1、TXK、CD8B、P2RX5、CEACAM1、BCL11A、ABCB4、CD5、HPGD、BLNK、PLCL1、HPSE、SLFN13、HOPX、CD1D、GNG7、TCF4、BANK1、FHIT、FCMR、GNG2、GFRA2、KBTBD11、RALGPS2、TSPOAP1、PLEKHF1、MEF2C、MAOA、TTYH2、HLA-DOB、DGAT2、FXYD6、TMCC3、MGAM、TTC38、LRRC32、ARHGAP24、STAT4、SLC7A8、CD72、FZD1、GK5、DYSF、PLTP、SMARCD3、FAM160B1、PDPN、AKAP2、ACVRL1、KCNJ15、ALDH1A2、ENPP2、COLEC12、PTGS1、TMEM170B、TREM2、ECM1、SLC1A3、ABHD5、MS4A4A、CLIC2、IL1R1、SLC2A6、GAS7、RNF144B、SLC6A12、FPR2、ADAM28、GRK3、KDM1B、MATK、LMO2、CFB、CCRL2、CLEC4A、LILRA2、ACE、NUPR1、CISH、EREG、ADAMDEC1、RNASE6、CXCL3、VSIG4、CXCL2、CD86、LILRB4、SERPING1、SQOR、INHBA和ICAM1。

164.根据权利要求161至163中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中所述基因特征矩阵用于确定M1巨噬细胞的数量。

165.根据权利要求141至164中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中所述巨噬细胞生物标志物为M1巨噬细胞的量。

166.根据权利要求165所述使用的抗CD20抗体，其中所述M1巨噬细胞的量经直接或间接测量。

167.根据权利要求166所述使用的抗CD20抗体，其中所述M1巨噬细胞的量使用流式细胞术、空间转录组学、空间蛋白质组学或它们的组合来直接测量。

168.根据权利要求166所述使用的抗CD20抗体，其中所述M1巨噬细胞的量使用核酸或蛋白质来间接测量。

169.根据权利要求168所述使用的抗CD20抗体，其中所述核酸使用RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来测量。

170.根据权利要求169所述使用的抗CD20抗体，其中所述M1巨噬细胞的量使用标记基因方法或解卷积方法来测量。

171.根据权利要求170所述使用的抗CD20抗体，其中所述标记基因方法使用xCell。

172.根据权利要求170所述使用的抗CD20抗体，其中所述解卷积方法使用quanTIseq。

173.根据权利要求141至154中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中来自所述患者的所述样品中的所述巨噬细胞生物标志物使用核酸或蛋白质来测量。

174.根据权利要求173所述使用的抗CD20抗体，其中来自所述患者的所述样品中的所述巨噬细胞生物标志物使用核酸表达水平来确定。

175.根据权利要求174所述使用的抗CD20抗体，其中所述核酸表达水平通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来确定。

176.根据权利要求174或175所述使用的抗CD20抗体，其中所述核酸表达水平为mRNA表达水平。

177.根据权利要求176所述使用的抗CD20抗体，其中所述mRNA表达水平通过RNA-seq来确定。

178.根据权利要求141至177中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中所述样品为组织样品、肿瘤样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。

179.根据权利要求178所述使用的抗CD20抗体，其中所述样品为组织样品。

180.根据权利要求179所述使用的抗CD20抗体，其中所述组织样品为肿瘤组织样品。

181.根据权利要求180所述使用的抗CD20抗体，其中所述肿瘤组织样品含有肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、NAT细胞或它们的组合。

182.根据权利要求180或181所述使用的抗CD20抗体，其中所述肿瘤组织样品为活组织切片。

183.根据权利要求178至182中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中所述样品为存档样品、新鲜样品或冷冻样品。

184.根据权利要求141至183中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中所述淋巴瘤为惰性淋巴瘤。

185.根据权利要求141至184中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中所述淋巴瘤为B细胞淋巴瘤。

186.根据权利要求184或185所述使用的抗CD20抗体，其中所述B细胞淋巴瘤为NHL。

187.根据权利要求141至186中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中所述淋巴瘤为DLBCL、FL、CLL或MZL。

188.根据权利要求187所述使用的抗CD20抗体，其中所述淋巴瘤为DLBCL。

189.根据权利要求188所述使用的抗CD20抗体，其中所述DLBCL为DLBCL的GCB或ABC细胞来源亚组。

190.根据权利要求141至189中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中所述淋巴瘤为CD20阳性淋巴瘤。

191.根据权利要求141至190中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中所述抗CD20抗体为I型抗CD20抗体或II型抗CD20抗体。

192.根据权利要求191所述使用的抗CD20抗体，其中所述抗CD20抗体为II型抗CD20抗体。

193.根据权利要求192所述使用的抗CD20抗体，其中所述II型抗CD20抗体包含以下CDR：

(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列；

(b)CDR-H2，其具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列；

(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列；

(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；

(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和

(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列。

194.根据权利要求193所述使用的抗CD20抗体，其中所述II型抗CD20抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；和VL结构域，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。

195.根据权利要求194所述使用的抗CD20抗体，其中所述II型抗CD20抗体为奥妥珠单抗。

196.根据权利要求191所述使用的抗CD20抗体，其中所述抗CD20抗体为I型抗CD20抗体。

197.根据权利要求196所述使用的抗CD20抗体，其中所述I型抗CD20抗体包含以下CDR：

(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列；

(b)CDR-H2，其具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列；

(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列；

(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列；

(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列；和

(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列。

198.根据权利要求197所述使用的抗CD20抗体，其中所述I型抗CD20抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；和

VL结构域，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。

199.根据权利要求198所述使用的抗CD20抗体，其中所述I型抗CD20抗体为利妥昔单抗。

200.根据权利要求141至199中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中所述治疗进一步包括使用有效量的另外的治疗剂。

201.根据权利要求200所述使用的抗CD20抗体，其中所述另外的治疗剂为以下中的一者或多者：化疗剂、抗肿瘤剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。

202.根据权利要求201所述使用的抗CD20抗体，其中所述另外的治疗剂为化疗剂。

203.根据权利要求201或202所述使用的抗CD20抗体，其中所述化疗剂为环磷酰胺、多柔比星、长春新碱或***。

204.根据权利要求201或202所述使用的抗CD20抗体，其中所述化疗剂为环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和***。

205.根据权利要求141至204中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中所述患者先前尚未对所述淋巴瘤进行治疗。

206.根据权利要求141至205中任一项所述使用的抗CD20抗体，其中所述患者先前尚未施用抗CD20抗体。

207.一种鉴别、诊断和/或预测患有淋巴瘤的患者是否可能受益于包含抗CD20抗体的治疗的方法，所述方法包括测量来自所述患者的样品中的Th2生物标志物，其中所述样品中的所述Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平，则将所述患者鉴别、诊断和/或预测为可能受益于包含抗CD20抗体的治疗的患者。

208.一种为患有淋巴瘤的患者选择疗法的方法，所述方法包括测量来自所述患者的样品中的Th2生物标志物，其中所述样品中的所述Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平，则将所述患者鉴别为可能受益于包含抗CD20抗体的治疗的患者。

209.根据权利要求207或208所述的方法，其中所述患者在所述样品中具有高于参考Th2生物标志物量或水平的Th2生物标志物，并且所述方法进一步包括向所述患者施用有效量的抗CD20抗体。

210.一种治疗患有淋巴瘤的患者的方法，所述方法包括：

(a)测量来自所述患者的样品中的Th2生物标志物，其中所述样品中的所述Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平，以及

(b)基于在步骤(a)中测量的所述Th2生物标志物，向所述患者施用有效量的抗CD20抗体。

211.一种治疗患有淋巴瘤的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗CD20抗体，其中在治疗之前，来自所述患者的样品中的Th2生物标志物的量或水平已经被确定为高于参考Th2生物标志物量或水平。

212.一种治疗患有淋巴瘤并且在来自患者的样品中具有的Th2生物标志物的量或水平高于参考Th2生物标志物量或水平的所述患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的抗CD20抗体。

213.根据权利要求207至212中任一项所述的方法，其中所述参考Th2生物标志物量或水平为预先指定的Th2生物标志物量或水平。

214.根据权利要求207至213中任一项所述的方法，其中所述参考Th2生物标志物量或水平为参考群体中的Th2生物标志物的量或水平。

215.根据权利要求214所述的方法，其中参考群体中的所述Th2生物标志物的所述量或水平为所述参考群体的所述Th2生物标志物的中位量或水平。

216.根据权利要求214所述的方法，其中所述参考Th2生物标志物量或水平为在所述参考群体的第25百分位处的Th2生物标志物的量或水平。

217.根据权利要求214所述的方法，其中所述参考Th2生物标志物量或水平为在所述参考群体的第50百分位处的Th2生物标志物的量或水平。

218.根据权利要求214所述的方法，其中所述参考Th2生物标志物量或水平为在所述参考群体的第75百分位处的Th2生物标志物的量或水平。

219.根据权利要求214至218中任一项所述的方法，其中所述参考群体为患有所述淋巴瘤的患者的群体。

220.根据权利要求219所述的方法，其中所述患有所述淋巴瘤的患者的群体先前用抗CD20抗体治疗过。

221.根据权利要求220所述的方法，其中所述参考Th2生物标志物量或水平为开始用所述抗CD20抗体治疗之前的所述参考群体的所述Th2生物标志物的量或水平。

222.根据权利要求220或221所述的方法，其中所述参考Th2生物标志物量或水平将所述参考群体明显区分为已受益于用所述抗CD20抗体治疗的第一组患者和尚未受益于用所述抗CD20抗体治疗的第二组患者。

223.根据权利要求207至222中任一项所述的方法，其中所述参考Th2生物标志物量或水平为通过基因表达所测量的Th2细胞的量。

224.根据权利要求207至209中任一项所述的方法，其中所述受益为PFS的延长。

225.根据权利要求207至209中任一项所述的方法，其中所述受益为OS的增加。

226.根据权利要求210至212中任一项所述的方法，其进一步包括实现PFS或OS的改善。

227.根据权利要求207至226中任一项所述的方法，其中所述Th2生物标志物为Th2细胞的量。

228.根据权利要求227所述的方法，其中所述Th2细胞的量经直接或间接测量。

229.根据权利要求228所述的方法，其中所述Th2细胞的量使用流式细胞术、空间转录组学、空间蛋白质组学或它们的组合来直接测量。

230.根据权利要求228所述的方法，其中所述Th2细胞的量使用核酸或蛋白质来间接测量。

231.根据权利要求230所述的方法，其中所述核酸使用RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来测量。

232.根据权利要求231所述的方法，其中所述Th2细胞的量使用标记基因方法或解卷积方法来测量。

233.根据权利要求232所述的方法，其中所述标记基因方法使用xCell。

234.根据权利要求232所述的方法，其中所述解卷积方法使用quanTIseq。

235.根据权利要求207至226中任一项所述的方法，其中来自所述患者的所述样品中的所述Th2生物标志物使用核酸或蛋白质来测量。

236.根据权利要求235所述的方法，其中来自所述患者的所述样品中的所述Th2生物标志物使用核酸表达水平来确定。

237.根据权利要求236所述的方法，其中所述核酸表达水平通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来确定。

238.根据权利要求236或237所述的方法，其中所述核酸表达水平为mRNA表达水平。

239.根据权利要求238所述的方法，其中所述mRNA表达水平通过RNA-seq来确定。

240.根据权利要求207至239中任一项所述的方法，其中所述样品为组织样品、肿瘤样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。

241.根据权利要求240所述的方法，其中所述样品为组织样品。

242.根据权利要求241所述的方法，其中所述组织样品为肿瘤组织样品。

243.根据权利要求242所述的方法，其中所述肿瘤组织样品含有肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、NAT细胞或它们的组合。

244.根据权利要求242或243所述的方法，其中所述肿瘤组织样品为活组织切片。

245.根据权利要求240至244中任一项所述的方法，其中所述样品为存档样品、新鲜样品或冷冻样品。

246.根据权利要求207至245中任一项所述的方法，其中所述淋巴瘤为惰性淋巴瘤。

247.根据权利要求207至246中任一项所述的方法，其中所述淋巴瘤为B细胞淋巴瘤。

248.根据权利要求247所述的方法，其中所述B细胞淋巴瘤为生发中心源性B细胞淋巴瘤。

249.根据权利要求247或248所述的方法，其中所述B细胞淋巴瘤为NHL。

250.根据权利要求207至249中任一项所述的方法，其中所述淋巴瘤为DLBCL、FL、CLL或MZL。

251.根据权利要求250所述的方法，其中所述淋巴瘤为DLBCL。

252.根据权利要求251所述的方法，其中所述DLBCL为DLBCL的GCB或ABC细胞来源亚组。

253.根据权利要求207至252中任一项所述的方法，其中所述淋巴瘤为CD20阳性淋巴瘤。

254.根据权利要求207至253中任一项所述的方法，其中所述抗CD20抗体为I型抗CD20抗体或II型抗CD20抗体。

255.根据权利要求254所述的方法，其中所述抗CD20抗体为II型抗CD20抗体。

256.根据权利要求255所述的方法，其中所述II型抗CD20抗体包含以下CDR：

(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列；

(b)CDR-H2，其具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列；

(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列；

(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；

(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和

(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列。

257.根据权利要求256所述的方法，其中所述II型抗CD20抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；和VL结构域，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。

258.根据权利要求257所述的方法，其中所述II型抗CD20抗体为奥妥珠单抗。

259.根据权利要求254所述的方法，其中所述抗CD20抗体为I型抗CD20抗体。

260.根据权利要求259所述的方法，其中所述I型抗CD20抗体包含以下CDR：

(a)CDR-H1，其具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列；

(b)CDR-H2，其具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列；

(c)CDR-H3，其具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列；

(d)CDR-L1，其具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列；

(e)CDR-L2，其具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列；和

(f)CDR-L3，其具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列。

261.根据权利要求260所述的方法，其中所述I型抗CD20抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；和VL结构域，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。

262.根据权利要求261所述的方法，其中所述I型抗CD20抗体为利妥昔单抗。

263.根据权利要求209至262中任一项所述的方法，其进一步包括向所述患者施用有效量的另外的治疗剂。