JP2023513016A - Ｎｅｋ２阻害剤としてのアミノピリミジニルアミノベンゾニトリル誘導体 - Google Patents

Ｎｅｋ２阻害剤としてのアミノピリミジニルアミノベンゾニトリル誘導体 Download PDF

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アダム シディクイ－ジェイン，
スティーブン エル． ワーナー，
ハーシル ドゥルーブ，
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スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド
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Abstract

本発明は、ネバーイン有糸***遺伝子Ａ関連キナーゼ２（ＮＥＫ２）の活性を阻害し、がん（例えば、多発性骨髄腫、ならびに乳がん、肝臓がん、膵臓がんおよび結腸直腸がん）を含むＮＥＫ２の活性に関連する疾患の処置において有用であるアミノピリミジニルアミノベンゾニトリル化合物を提供する。本発明は、さらに、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物から選択される少なくとも１つの化合物、もしくは本明細書に例示される本発明の化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、薬学的に許容され得る担体の一部であり得る少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む。

Description

関連出願
本出願は、２０２０年１月３０日に出願された米国仮出願第６２／９６８，０３３号の利益を主張する。この出願の全開示は、参照により本明細書に組み入れられる。
発明の分野
本発明は、ネバーイン有糸***遺伝子Ａ関連キナーゼ２（ＮＥＫ２）の活性を阻害し、がん（例えば、多発性骨髄腫、乳がん、肝臓がん、膵臓がんおよび結腸直腸がん）を含むＮＥＫ２の活性に関連する疾患の処置の提供において有用であるアミノピリミジニルアミノベンゾニトリル化合物を提供する。
発明の背景
がんは、様々なタンパク質の異常な活性に起因する体内の細胞の制御されない増殖として特徴付けられる。（Ｋｏｋｕｒｙｏ，Ｔ．ら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１９，３９，２２５１－２２５８）。細胞周期タンパク質が複数のがん型において重要な役割を果たすことが示唆されている。がんの多くの形態は、細胞周期調節タンパク質に依存し、細胞周期調節タンパク質の阻害に対して感受性である傾向がある（Ｘｉａ，Ｊ．ら、ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２０１５，１－１２；Ｆａｎｇ，Ｙ．ら、Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ２０１６，１５（７），８９５－９０７）。したがって、細胞周期調節因子は、がん処置のための標的として探索されている。
ネバーイン有糸***遺伝子Ａ関連キナーゼ２（ＮＥＫ２）は、細胞周期調節タンパク質のＮＥＫファミリーに属するセリン／トレオニンプロテインキナーゼである（Ｋｏｋｕｒｙｏ，Ｔ．ら、ＮＥＫ２ Ｉｓ ａｎ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｗｉｔｈ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｏ Ｉｎｄｕｃｅ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｈｕｍａｎ Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１９，３９，２２５１－２２５８，ｄｏｉ／１０．２１８７３／ａｎｔｉｃａｎｒｅｓ．１３３４１；Ｍｅｎｇ，Ｌ．ら、ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２０１４，１－１３；Ｆａｎｇ，Ｙ．ら、Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ２０１６，１５（７），８９５－９０７；Ｘｉａ，Ｊ．ら、Ｒｏｌｅ ｏｆ ＮＥＫ２Ａ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ，ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２０１５，１－１２，ｄｏｉ／１０．１１５５／２０１５／８６２４６１）。このファミリーの最初のメンバーである有糸***調節因子、ネバーイン有糸***遺伝子Ａ（ＮＩＭＡ）は、最初はアスペルギルス・ニデュランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｄｕｌａｎｓ）細胞が有糸***に入るのを妨げる変異体として同定された。ＮＥＫファミリーは１１のメンバー（ＮＥＫ１～ＮＥＫ１１）を有し、ＮＥＫ２がＮＩＭＡに対して最も高い配列同一性を有する（Ｍｅｎｇ，Ｌ．ら、ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２０１４，１－１３；Ｋｏｋｕｒｙｏ，Ｔ．ら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１９，３９，２２５１－２２５８）。哺乳動物におけるＮＥＫ２は、３つのスライス変異型：ＮＥＫ２Ａ、ＮＥＫ２ＢおよびＮＥＫ２Ｃとして発現される。ＮＥＫ２Ａは、４４５アミノ酸を有する完全長タンパク質（４８ＫＤａ）である。ＮＥＫ２Ａは、Ｎ末端触媒キナーゼドメインおよびＣ末端触媒ドメインを有する構造を有する。Ｃ末端は、ロイシンジッパー、コイルドコイル、中心体および微小管局在化部位、プロテインホスファターゼ１（ＰＰ１）結合部位、ＫＥＮボックス、核小体局在化部位、後期促進複合体（ＡＰＣ）結合部位および破壊ボックスを含む複数の調節モチーフを有する（Ｆａｎｇ，Ｙ．ら、Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ２０１６，１５（７），８９５－９０７；Ｋｏｋｕｒｙｏ，Ｔ．ら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１９，３９，２２５１－２２５８）。ＮＥＫ２が中心体の分離およびＧ２期からＭ期への細胞周期の促進において中心的な役割を果たすという実質的な証拠が存在する。ＮＥＫ２の過剰発現は、がん細胞における染色体不安定性および異数性をもたらす。ＮＥＫ２の過剰発現はまた、いくつかの発がん経路およびＡＴＰ結合カセット輸送体を活性化し、それによって細胞増殖、浸潤および薬物耐性をもたらす（Ｚｈｏｕ，Ｗ．らＣａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１３，２３（１），４８－６２；Ｋｏｋｕｒｙｏ，Ｔ．ら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１９，３９，２２５１－２２５８）。
ＮＥＫ２の阻害は、がんを有する患者に処置を提供する上で有益であり得ることが示唆されてきた。ＮＥＫ２は、例えば、限定されないが、ユーイング肉腫、乳がん、結腸直腸がん、精巣がん、子宮頚がん、肝臓がん、前立腺がん、肺がん、卵巣がん、腎細胞がん、骨髄腫、リンパ腫、膵臓がん、胆管癌腫などの複数のがん型において高度に発現される（Ｋｏｋｕｒｙｏ，Ｔ．ら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１９，３９，２２５１－２２５８；Ｗｕ，Ｓ．ら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ２０１６，１４０，１５８１－１５９６；Ｚｈｏｕ，Ｗ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１３，２３（１），４８－６２）。ＮＥＫ２の過剰発現は、結腸がん、膵臓がんおよび肺がんにおける組織学的分化、悪性腫瘍病期のより高い「ＴＮＭ」分類、リンパ節転移および腫瘍浸潤と著しく関連している。ＮＥＫ２は、その発現が複数のがん型における急速な再発および不良な転帰と高度に相関しているので、がんにおける不良な予後の有望な予測因子である（Ｆａｎｇ，Ｙ．ら、Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ２０１６，１５（７），８９５－９０７；Ｋｏｋｕｒｙｏ，Ｔ．ら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１９，３９，２２５１－２２５８）。
ＮＥＫ２の阻害剤は広く探索されており、いくつかのクラスの化合物が報告されている：例えば、Ｍｅｎｇ，Ｌ．ら、ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２０１４，１－１３；Ｆａｎｇ，Ｙ．ら、Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ２０１６，１５（７），８９５－９０７；およびＫｏｋｕｒｙｏ，Ｔ．ら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１９，３９，２２５１－２２５８。
したがって、がん（例えば、限定されないが、多発性骨髄腫、乳がん、肝臓がん、膵臓がんおよび結腸直腸がん）を含む疾患の予防および処置のための作用物質として作用する、ＮＥＫ２を阻害する新規または改良された作用物質が継続的に必要とされている。本明細書に記載される化合物、組成物および方法は、これらおよび他の目的を対象とする。
Ｋｏｋｕｒｙｏ，Ｔ．ら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１９，３９，２２５１－２２５８ Ｘｉａ，Ｊ．ら、ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２０１５，１－１２ Ｆａｎｇ，Ｙ．ら、Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ２０１６，１５（７），８９５－９０７ Ｋｏｋｕｒｙｏ，Ｔ．ら、ＮＥＫ２ Ｉｓ ａｎ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｗｉｔｈ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｏ Ｉｎｄｕｃｅ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｈｕｍａｎ Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１９，３９，２２５１－２２５８，ｄｏｉ／１０．２１８７３／ａｎｔｉｃａｎｒｅｓ．１３３４１ Ｍｅｎｇ，Ｌ．ら、ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２０１４，１－１３ Ｘｉａ，Ｊ．ら、Ｒｏｌｅ ｏｆ ＮＥＫ２Ａ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ，ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２０１５，１－１２，ｄｏｉ／１０．１１５５／２０１５／８６２４６１ Ｚｈｏｕ，Ｗ．らＣａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１３，２３（１），４８－６２ Ｗｕ，Ｓ．ら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ２０１６，１４０，１５８１－１５９６
発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2023513016000001
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＣｙは本明細書の以下で定義されている］
またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明は、さらに、式ＩＩの化合物：
Figure 2023513016000002
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺは本明細書の以下で定義されている］
またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明は、さらに、式ＩＩＩの化合物：
Figure 2023513016000003
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＲ５は本明細書の以下で定義されている］
またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明は、さらに、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物から選択される少なくとも１つの化合物、もしくは本明細書に例示される本発明の化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、薬学的に許容され得る担体の一部であり得る少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む。
本発明は、さらに、ＮＥＫ２の過剰発現または異常に高いＮＥＫ２活性を示す細胞を、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物から選択される少なくとも１つの化合物、もしくは本明細書に例示される本発明の化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くと接触させることを含む、ＮＥＫ２の活性を阻害する方法を提供する。
本発明は、さらに、対象における疾患（例えば、がん、例えば、血液がんまたは固形腫瘍がん）を処置する方法であって、前記疾患がＮＥＫ２活性に関連し、治療上有効量の、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩから選択される少なくとも１つの化合物、もしくは本明細書に例示される本発明の化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くを前記対象に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、処置されるがんは、血液がん、例えば、これらに限定されないが、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫または非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、処置されるがんは、固形腫瘍がん、例えば、これらに限定されないが、骨、消化器、生殖器、頭部、頸部、肺、心臓、皮膚、神経系、内分泌系、神経内分泌系、泌尿器系、軟部組織または脳の腫瘍、例えば、これらに限定されないが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸癌腫（ＣＲＣ）、卵巣がん、黒色腫、乳癌腫、神経内分泌癌腫、前立腺がん、胆管癌腫、および膵臓がんである。
ＮＥＫ２が正常に機能する細胞を上回る活性を有する症状を有する対象（例えば、患者）においてＮＥＫ２の活性を阻害する方法であって、ＮＥＫ２活性のレベルを低下させるのに十分な量で、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩのいずれかの少なくとも１つの化合物、もしくは本明細書に例示される本発明の化合物、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの少なくとも１つの化合物の量を投与することを含む、方法。
対象における疾患を処置する方法であって、前記疾患がＮＥＫ２の過剰発現または高レベルのＮＥＫ２活性に関連し、治療上有効量の、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩのいずれかの少なくとも１つの化合物、もしくは本明細書に例示される本発明の化合物、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの少なくとも１つの化合物を、ＮＥＫ２活性のレベルを低下させるのに十分な量で前記対象に投与することを含む、方法。いくつかの実施形態では、疾患はがんである。いくつかの実施形態では、がんは固形腫瘍がんである。いくつかの実施形態では、がんは血液がんである。
いくつかの実施形態では、がんは固形腫瘍がんであり、これは、骨、消化器、生殖器、頭部、頸部、肺、心臓、皮膚、神経系、内分泌系、神経内分泌系、泌尿器系、軟部組織または脳の腫瘍、黒色腫、腎細胞がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸癌腫（ＣＲＣ）、子宮頸がん、卵巣がん、黒色腫、乳癌腫、神経内分泌癌腫、前立腺がん、胆管癌腫、子宮癌腫、神経芽細胞腫、末梢神経鞘腫瘍、精巣がん、膀胱がん、膵臓がんまたは膵臓がんのがんである。
いくつかの実施形態では、がんは血液がんであり、がんは、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫または非ホジキンリンパ腫である。
本特許または出願書類は、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。申し込みおよび必要な手数料の支払いを行えば、カラーの図面を含む本特許又は特許出願公開の写しが特許庁によって交付される。
上記は、例示的な局面の以下のより具体的な説明から明らかになるであろう。
図１Ａは、ＭＫ－５１０８による２４時間の処理後のＳＷ４８０細胞における細胞周期分析を示す。
図１Ｂは、ＡＺＤ－１１５２による２４時間の処理後のＳＷ４８０細胞における細胞周期分析を示す。
図１Ｃは、ＣＭＰＤ－１６による２４時間の処理後のＳＷ４８０細胞における細胞周期分析を示す。
図１Ｄは、ＣＭＰＤ－２７による２４時間の処理後のＳＷ４８０細胞における細胞周期分析を示す。
図１Ｅは、ＣＭＰＤ－１２による２４時間の処理後のＳＷ４８０細胞における細胞周期分析を示す。
図１Ｆは、ＣＭＰＤ－１０による２４時間の処理後のＳＷ４８０細胞における細胞周期分析を示す。
図１Ｇは、ＣＭＰＤ－０７による２４時間の処理後のＳＷ４８０細胞における細胞周期分析を示す。
図１Ｈは、選択された化合物での２４時間の処理後のＳＷ４８０細胞におけるＥＺＨ２発現を示す。
図２Ａは、ウエスタンブロットの画像であり、ＮＥＫ２阻害がＰＰ１αおよびＨＥＣ１の活性化を抑制することを示す。
図２Ｂは、図２Ａに示されるウエスタンブロットの－ＴＤＴＮレーンにおけるｐＨＥＣ１／ＨＥＣ１の比を示す。
図２Ｃは、図２Ａに示されるウエスタンブロットの＋ＴＤＴＮレーンにおけるｐＨＥＣ１／ＨＥＣ１の比を示す。
図２Ｄは、図２Ａに示されるウエスタンブロットの－ＴＤＴＮレーンにおけるｐＰＰ１α／ＰＰ１αの比を示す。
図２Ｅは、図２Ａに示されるウエスタンブロットの＋ＴＤＴＮレーンにおけるｐＰＰ１α／ＰＰ１αの比を示す。
図２Ｆは、図２Ａに示されるウエスタンブロットの－ＴＤＴＮレーンにおけるｐＨｉｓｔｏｎｅＨ３／ＨｉｓｔｏｎｅＨ３の比を示す。
図２Ｇは、図２Ａに示されるウエスタンブロットの＋ＴＤＴＮレーンにおけるｐＨｉｓｔｏｎｅＨ３／ＨｉｓｔｏｎｅＨ３の比を示す。
詳細な説明
本発明は、とりわけ、式Ｉの化合物：
Figure 2023513016000004
 ［式中、
Ｒ１は、－Ｈまたはアルキル、いくつかの実施形態では、好ましくは－Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２は、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ハロまたは－ＯＨ、いくつかの実施形態では、好ましくはメトキシ、－ＯＨ、クロロ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ３は、メトキシ、Ｈまたはフルオロであり、Ｒ３がＨまたはフルオロである場合、ｎは０または１であり、Ｒ３がメトキシである場合、ｎは０であり；
Ｃｙは、構造：
Figure 2023513016000005
 ［式中、
ＡおよびＢは、ＣＨまたはＮから独立して選択され、ただし、ＡまたはＢのうちの一方がＮである場合、他方はＣＨであり；
Ｘは、結合、ＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ４は、アルコキシまたはハロ、いくつかの実施形態では、好ましくはメトキシまたはフルオロであり；
ｐは、０、１または２、いくつかの実施形態では、好ましくは０または１であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｚは、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）０～２ＣＨ３、Ｎ－（ＣＨ２）１～３Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２）１～２ＯＨまたはＯであり；
Ｒ５は、
Figure 2023513016000006
 または－（ＣＨ２）１～３Ｎ（ＣＨ３）２である］
を有する部分である］
またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はクロロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はフルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨであり、ｎは１である。
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、
Figure 2023513016000007
 である。
いくつかの実施形態では、ＡおよびＢはそれぞれＣＨである。
いくつかの実施形態では、ｐは０である。
いくつかの実施形態では、Ｘは結合である。
いくつかの実施形態では、ＹはＮである。
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＮＨ、ＮＣＨ３またはＯである。
いくつかの実施形態では、ＺはＮＨである。
いくつかの実施形態では、ＺはＮＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
いくつかの実施形態では、ＺはＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態では、ＺはＮＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、ＺはＯである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨであり；Ｒ２はクロロであり；Ｒ３はフルオロであり、Ｃｙは、
Figure 2023513016000008
 である。
いくつかの実施形態では、本発明の式Ｉの化合物は、式ＩＩの構造：
Figure 2023513016000009
 ［式中、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、メトキシまたはフルオロから選択される］
またはその薬学的に許容され得る塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それぞれＨである。
いくつかの実施形態では、本発明の式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの構造：
Figure 2023513016000010
 またはその薬学的に許容され得る塩を有する。
本明細書の様々な箇所で、本発明の化合物の置換基は、群または範囲で開示されている。本発明は、このような群および範囲のメンバーのありとあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことが特に意図される。例えば、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルおよびＣ６アルキルを個々に開示することを特に意図している。同様に、「Ｎ（ＣＨ２）０～２ＣＨ３」という用語は、ＮＣＨ３、ＮＣＨ２ＣＨ３、およびＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を個別に開示することを特に意図している。
可変要素が１回よりも多く出現する本発明の化合物の場合、各可変要素は、この可変要素を定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分であり得る。例えば、同じ化合物上に同時に存在する２つのＲ基を有する構造が記載されている場合、これらの２つのＲ基は、Ｒに対して定義されるマーカッシュ群から選択される異なる部分を表すことができる。
明確にするために別々の局面の文脈で記載されている本発明のある特徴は、単一の局面において組み合わせて提供することもできることがさらに理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の様々な特徴は、別個にまたは任意の適切な部分的組み合わせで提供することもできる。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖である飽和炭化水素基を指すことを意味する。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが挙げられる。本明細書における使用の時点で別段の指定がなければ、アルキル基は１から１０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、好ましくは、１～８個、１～６個、１～４個または１～３個の炭素原子を含有する。「アルキレニル」という用語は、二価のアルキル基を表す。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、１またはそれを超える二重炭素－炭素結合を有するアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。「アルケニレニル」という用語は、二価のアルケニル基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、１またはそれを超える三重炭素－炭素結合を有するアルキル基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。「アルキニレニル」という用語は、二価のアルキニル基を指す。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルなどの単環式または多環式（例えば、２、３または４つの縮合した環を有する）芳香族炭化水素を指す。いくつかの実施形態では、多縮合環系であり得るアリール基は、６から約２０個の炭素原子を有することができる。本明細書における使用の時点で別段の指定がなければ、単環式アリールは５から８の環員を有し、多環式（例えば、縮合）アリールは８から１０の環員を有する。いくつかの実施形態では、単環式アリールは、好ましくは６の環員を含有する。いくつかの実施形態では、多環式アリールは、好ましくは１０の環員を含有する。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、環化されたアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む非芳香族炭素環を指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３または４つの縮合した環を有する）環系を含むことができる。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した（すなわち、共通する結合を有する）１またはそれを超える芳香環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾ誘導体も含まれる。シクロアルキル基の１またはそれを超える環形成炭素原子は、酸化される、例えば、オキソまたはスルフィド置換基を有することができる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニルなどが挙げられる。本明細書における使用の時点で別段の指定がなければ、単環式シクロアルキルは３～８の環員を含有し、多環式（例えば、縮合）シクロアルキルは５～１０の環員を含有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル（例えば、単環式シクロアルキル）は、好ましくは、３～６、５～６、５または６の環員を含有する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」基は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する芳香族複素環を指す。ヘテロアリール基には、単環式および多環式（例えば、２、３または４つの縮合した環を有する）系が含まれる。ヘテロアリール基中の任意の環形成Ｎ原子は酸化されてＮ－オキソ部分を形成することもできる。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、Ｎ－オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１～約２０個の炭素原子を有し、さらなる実施形態では、約３～約２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、３～約１４個、３～約７個または５～６個の環形成原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１～約４個、１～約３個または１～２個のヘテロ原子を有する。本明細書における使用の時点で別段の指定がなければ、単環式ヘテロアリールは５～８の環員を有し、多環式（例えば、縮合）ヘテロアリールは８～１０の環員を有する。いくつかの実施形態では、単環式アリールは、好ましくは５～６の環員を含有する。いくつかの実施形態では、多環式ヘテロアリールは、好ましくは９の環員を含有する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、ＮまたはＳ原子などの少なくとも１つの環形成ヘテロ原子を含有する非芳香族複素環を指す。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３または４つの縮合した環を有する）環系であり得る。ヘテロシクロアルキル基の任意の環形成ヘテロ原子または環形成炭素原子はまた、１つまたは２つのオキソまたはスルフィド置換基によって酸化されることができる。「ヘテロシクロアルキル」基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３－ジヒドロベンゾフリル、１，３－ベンゾジオキソール、ベンゾ－１，４－ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族複素環式環に縮合した（すなわち、共通する結合を有する）１またはそれを超える芳香環を有する部分、例えばフタルイミジル、ナフタルイミジル、ならびにインドレンおよびイソインドレン基などの複素環のベンゾ誘導体も含まれる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１～約１０個の炭素原子を有し、さらなる実施形態では、約３～約８個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、３～約７個、３～約６個または３～約５個の環形成原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１～約４個、１～約３個または１～２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０～３個の二重結合を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０～２個の三重結合を含有する。本明細書における使用の時点で別段の指定がなければ、単環式ヘテロシクロアルキルは３～８の環員を含有し、多環式（例えば、縮合）ヘテロシクロアルキルは５～１０の環員を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル（例えば、単環式ヘテロシクロアルキル）は、好ましくは、３～６、５～６、５または６の環員を含有する。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。いくつかの実施形態では、ハロは、フルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態では、ハロはフルオロである。いくつかの実施形態では、ハロはクロロである。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキル基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ－ブトキシなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アミノ」はＮＨ２を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキルアミノ」は、アルキル基によって置換されたアミノ基を指す。
本明細書で使用される場合、「ジアルキルアミノ」は、２つのアルキル基によって置換されたアミノ基を指す。
本明細書で使用される場合、「アシル」は、－Ｃ（Ｏ）－アルキルを指す。
本明細書で使用される場合、「アシルオキシ」は、－ＯＣ（Ｏ）－アルキルを指す。
本明細書で使用される場合、「アシルアミノ」は、アシル基で置換されたアミノ基を指す。
本明細書に記載される化合物は、非対称（例えば、１またはそれを超える立体中心を有する）であり得る。別段の記載がなければ、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどの全ての立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態で単離することができる。光学活性な出発材料から光学活性な形態をどのように調製するかについての方法は、ラセミ混合物の分割によるまたは立体選択的合成によるなど、本分野において公知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書に記載される化合物中に存在することができ、このような安定な異性体はすべて本発明において企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、または分離された異性体形態として単離され得る。
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知の多数の方法のいずれによっても行うことができる。例示的な方法は、光学活性な塩形成有機酸である「キラル分割酸」を使用する分別結晶を含む。分別結晶法に適した分割剤は、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβ－カンファースルホン酸などの様々な光学活性なカンファースルホン酸のＤ型およびＬ型である。分別結晶法に適した他の分割剤としては、α－メチルベンジルアミン（例えば、ＳおよびＲ形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサンなどの立体異性的に純粋な形態が挙げられる。
ラセミ混合物の分割は、光学活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶出によって行うこともできる。適切な溶出溶媒組成は、当業者によって決定することができる。
本発明の化合物はまた、ケト－エノール互変異性体などの互変異性形態も含む。
以下に論述されているように、本発明の化合物は、中間体または最終化合物中に存在する原子の全ての同位体を含む。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体には、三重水素および重水素が含まれる。
「薬学的に許容され得る」という句は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために本明細書で使用され、ヒトに使用するための医薬組成物を調製する上で使用するのに許容され得ると認識されるものとしてＧＲＡＳリストに収載されている化合物を含む。
本発明はまた、本明細書中に記載される化合物の薬学的に許容され得る塩を含む。本明細書で使用される場合、「塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が修飾されている、開示される化合物の誘導体を指す。塩（薬学的に許容され得る塩）の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容され得る塩には、例えば、無毒な無機酸または有機酸から形成される親化合物の慣用の無毒な塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。本発明の薬学的に許容され得る塩は、慣用の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する。
プロセス条件に応じて、本開示の最終生成物は、遊離（中性）形態または塩形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態と塩の両方が本開示の範囲内にある。所望であれば、化合物のある形態を別の形態に変換することができる。遊離塩基または酸は、塩に変換され得る；塩は、化合物の遊離形態または別の塩に変換され得る；本開示の異性体化合物の混合物は個々の異性体に分離され得る。
薬学的に許容され得る塩が好ましい。しかしながら、他の塩も、例えば、調製中に使用され得る単離または精製工程において有用であり得、したがって、本開示の範囲内であることが企図される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合った、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導される塩を指す。
薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容され得る酸付加塩には、それだけに限らないが、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロルテオフィロネート（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩／ヒドロキシマロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩が含まれる。
薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基には、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩ～ＸＩＩ族の金属が含まれる。一定の実施形態では、塩が、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛または銅から誘導される；特に適切な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が含まれる。塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。有機アミンの例には、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれるが、これらに限定されない。
本開示の薬学的に許容され得る塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中で反応させることによって調製することができる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、その関連する開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２２版、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、ロンドン、英国（２０１２）に見られる。
水素結合のためのドナーおよび／またはアクセプターとして作用することができる基を含む本開示の化合物は、適切な共結晶形成剤により共結晶を形成することができる場合がある。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって本開示の化合物から調製され得る。このような手順は、結晶化条件下で本開示の化合物を共結晶形成剤と粉砕、加熱、共昇華、共融解、または溶液中で接触させること、およびそれによって形成された共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤には、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されているものが含まれる。したがって、本開示はさらに、本開示の化合物を含む共結晶および共結晶形成剤を提供する。
本発明はまた、本明細書に記載される化合物のプロドラッグを含む。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」は、活性な薬学的部分、例えば本発明の化合物がそれに結合されており、哺乳動物対象に投与された場合に活性な薬学的部分がそこから放出される担体として作用することができる任意の化合物を指す。プロドラッグは、対象（例えば、患者）への投与後に修飾が切断され、活性な薬学的部分をインビボで生成するように、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグには、例えば、哺乳動物対象に投与された場合に開裂して遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリルまたはカルボキシル基をそれぞれ形成する任意の基にヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリルまたはカルボキシル基が結合されている化合物が含まれるが、これらに限定されない。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセタート、ホルマートおよびベンゾアート誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの調製および使用は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に論述されており、これらのいずれもが参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
組み合わせ物を含む処置の方法
本発明の化合物は、ＮＥＫ２（ネバーイン有糸***遺伝子Ａ関連キナーゼ２）の活性を阻害する。一般に、症状、例えばがんに対する処置を必要とし、前記処置は症状の中のＮＥＫ２活性を阻害することから利益を得ることができる対象（例えば、患者）は、治療上有効量（ＮＥＫ２阻害量）の本発明の化合物を投与することから利益を得ることができる。
本発明の化合物は、ＮＥＫ２キナーゼを選択的に阻害する。「選択的」である化合物は、ＮＥＫ２の結合または阻害に対して、他のキナーゼの結合または阻害に対するより大きい親和性を示す。理論に拘束されることを望むものではないが、ＮＥＫ２の阻害剤は抗がん効果、他の細胞周期関連タンパク質（例えば、他のＮＥＫ、オーロラキナーゼまたはポロ様キナーゼ）を上回るＮＥＫ２に対する選択性を促進することができるので、例えば、本明細書に記載される本発明の化合物によって示される選択性は、より少ない副作用を有するという追加の利点を提供することができ、がんの処置において特に有用であり得ると考えられる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、オーロラキナーゼ（例えば、Ａｕｒｏｒａ Ａ）よりＮＥＫ２に対して高度に選択的であることが示される。選択性は、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２００倍、少なくとも約５００倍または少なくとも約１０００倍であり得る。選択性は、例えば、本明細書に記載されるアッセイを使用して、当技術分野で慣用的な方法によって測定することができる。
本発明の別の局面は、ＮＥＫ２活性の選択的阻害が補助療法に対する有益な応答を促進するか、または腫瘍増殖を抑制するか、または治療薬に対する腫瘍耐性の発生を抑制し、したがって対象（例えば、患者）における望ましい転帰に関連する、疾患または障害を処置または予防する（例えば、処置する）方法に関する。したがって、一局面では、処置は、このような処置を必要とする対象に、治療上有効量の遊離形態または薬学的に許容され得る塩形態の本発明の少なくとも１つの化合物を投与することを含む。本明細書で使用される場合、ＮＥＫ２関連疾患は、ＮＥＫ２の過剰発現または異常に高い活性レベルに直接的または間接的に関連する任意の疾患、障害または症状を含むことができる。ＮＥＫ２関連疾患はまた、ＮＥＫ２活性を部分的に調節または阻害することによって予防し、改善し、または治癒することができる任意の疾患、障害または症状を含むことができる。
ＮＥＫ２関連疾患の例としては、ＮＥＫ２および／またはその結合パートナーを含む様々なタンパク質の異常な活性のために制御されない細胞増殖を伴う疾患が挙げられる。さらなる実施形態では、ＮＥＫ２関連疾患は、がん、例えば、肺（例えば、非小細胞肺がんまたは肺腺癌）、***、肝臓（例えば、肝細胞）、子宮頸部、卵巣、前立腺、白血病、結腸直腸、神経芽腫、末梢神経鞘腫瘍、精巣、膀胱、膵臓（例えば、膵管腺癌）、胆管癌腫、腎臓、リンパ腫、ユーイング肉腫、神経膠芽腫、黒色腫、頭頸部のがん、中皮腫または多発性骨髄腫などである（Ｋｏｋｕｒｙｏ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１９，３９，２２５１－２２５８；Ｆｒａｎｑｕｉ－Ｍａｃｈｉｎ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ２０１８，１２８（７），２８７７－２８９３）。ＮＥＫ２関連疾患の例には、血液がん、例えば、骨髄腫、白血病またはリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。ＮＥＫ２関連疾患のさらなる例は、乳がん、肝臓がん、膵臓がんまたは結腸直腸がんなどの固形腫瘍がんである。その処置がＮＥＫ２活性の阻害によって有益となり得る他のがんが本明細書に記載されている。
固形腫瘍がん、白血病、リンパ腫および骨髄腫を含む多種多様ながんが、本明細書に開示される方法を受けることができる。いくつかの実施形態では、がんが固形腫瘍（例えば、結腸直腸、***、前立腺、肺、膵臓、腎臓または卵巣の腫瘍）を含む。したがって、いくつかの実施形態では、がんが固形腫瘍がんである。いくつかの実施形態では、がんが、１またはそれを超える肺系のがん、脳がん、消化管のがん、皮膚がん、泌尿生殖器がん、頭頸部がん、肉腫、癌腫、および神経内分泌がんから選択される。様々な実施形態では、固形腫瘍がんが、乳がん、膀胱がん、子宮内膜がん、食道がん、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、子宮頸がん、結腸がん、結腸直腸がん、胃がん、腎臓がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、子宮がん、ウイルス誘発がん、黒色腫または肉腫である。いくつかの実施形態では、がんが膀胱がんである。いくつかの実施形態では、がんが肺がん（例えば、非小細胞肺がん）である。他の実施形態では、がんが肝臓がんである。いくつかの実施形態では、がんが、肉腫、膀胱がんまたは腎がんである。いくつかの実施形態では、がんが前立腺がん（例えば、去勢抵抗性前立腺がん、去勢感受性前立腺がん）である。他の実施形態では、がんが、膀胱がん、膵臓がん、結腸直腸がん、神経膠芽腫、腎がん、非小細胞肺癌、前立腺がん、肉腫、皮膚がん、甲状腺がん、精巣がんまたは外陰がんである。いくつかの実施形態では、がんが、子宮内膜がん、膵臓がん、精巣がん、腎がん、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、膀胱がん、膵臓がん、外陰がん、肉腫、前立腺がん、肺がんまたは肛門がんである。いくつかの実施形態では、がんが肉腫である。いくつかの実施形態では、がんが腎細胞癌腫である。
いくつかの実施形態では、がんが血液がんである。本明細書に記載される方法に従って処置することができる血液がんには、白血病（例えば、急性白血病、慢性白血病）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫）および多発性骨髄腫が含まれる。いくつかの実施形態では、血液がんが、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ性白血病、リンパ球性リンパ腫、菌状息肉腫、慢性リンパ向性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫または骨髄線維症から選択される。
いくつかの実施形態では、がんが前転移がん（ｐｒｅ－ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ）である。いくつかの実施形態では、がんが転移がんである。
本明細書に記載される方法に適しているがんの例としては、それだけに限らないが、***、前立腺および結腸の腺癌；全ての形態の気管支原性肺癌；骨髄性；黒色腫；ヘパトーマ；神経芽細胞腫；乳頭腫；アプドーマ；分離腫；鰓腫；悪性カルチノイド症候群；カルチノイド心疾患；および癌腫（例えば、Ｗａｌｋｅｒ、基底細胞、基底扁平上皮、Ｂｒｏｗｎ－Ｐｅａｒｃｅ、腺管、Ｅｈｒｌｉｃｈ腫瘍、Ｋｒｅｂｓ ２、メルケル細胞、粘液性、肺がん（例えば、大細胞肺がん、例えば扁平上皮癌、非小細胞肺がん）、燕麦細胞、乳頭、スキルス、細気管支、気管支原性、扁平上皮および移行細胞）が挙げられる。本明細書中に記載される方法に適しているがんの追加の例としては、それだけに限らないが、組織球性障害；白血病；悪性組織球増殖症；ホジキン病；過好酸球増加症、免疫増殖性小；非ホジキンリンパ腫；形質細胞腫；細網内皮症；黒色腫；軟骨芽細胞腫；軟骨腫；軟骨肉腫；***性皮膚線維肉腫、線維性がん（骨髄線維症、膵臓がん（例えば、膵管腺癌）、腎がん、肝臓がん、肺がん（例えば、扁平上皮癌などの大細胞肺がん）、乳がん（例えば、炎症性乳がん）、卵巣がん（例えば、高悪性度の重篤な卵巣癌）、子宮内膜がん、子宮がん、子宮肉腫（例えば、子宮平滑筋肉腫）、腎細胞がん、肉腫（例えば、軟部組織肉腫）、悪性線維性組織球腫、線維肉腫（例えば、***性皮膚線維肉腫）および肝細胞癌）；線維腫；線維肉腫；巨細胞腫；組織球腫；脂肪腫；脂肪肉腫；中皮腫；粘液腫；粘液肉腫；骨腫；骨肉腫；小児悪性腫瘍、脊索腫；頭蓋咽頭腫；未分化胚細胞腫；過誤腫；間葉腫；中腎腫；筋肉腫；エナメル上皮腫；セメント質腫；歯牙腫；奇形腫；胸腺腫；絨毛性腫瘍が挙げられる。さらに、以下の種類のがんもまた、処置に適していると考えられる；腺腫；胆管腫；真珠腫；円柱腫（ｃｙｃｌｉｎｄｒｏｍａ）；嚢胞腺癌；嚢腺腫；顆粒膜細胞腫瘍；ギナンドロブラストーマ；肝細胞がん、ヘパトーマ；汗腺腫；膵島細胞腫瘍；ライディッヒ細胞腫；乳頭腫；セルトリ細胞腫；莢膜細胞腫；平滑筋腫；平滑筋肉腫；筋芽細胞腫；筋腫（ｍｙｏｍｍａ）；筋肉腫；横紋筋腫；横紋筋肉腫；上衣腫；神経節腫；神経膠腫；髄芽腫；髄膜腫；神経鞘腫；神経芽細胞腫；神経上皮腫；神経線維腫；神経腫；傍神経節腫；非クロム親和性傍神経節腫。本明細書に記載される方法に従って処置可能ながんのなおさらなる例としては、それだけに限らないが、角化血管腫；好酸球増加を伴う血管リンパ様過形成；硬化性血管腫；血管腫症；グロムス血管腫；血管内皮腫；血管腫；血管周囲細胞腫；血管肉腫；リンパ管腫；リンパ管筋腫；リンパ管肉腫；松果体腫；癌肉腫；軟骨肉腫；葉状嚢胞肉腫；線維肉腫；血管肉腫；平滑筋肉腫；白血肉腫；脂肪肉腫；リンパ管肉腫；筋肉腫；粘液肉腫；卵巣癌；横紋筋肉腫；肉腫；新生物；神経線維腫症；および子宮頸部異形成が挙げられる。
本明細書に記載される方法に適しているがんのさらなる例としては、それだけに限らないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；副腎皮質癌；副腎皮質癌、小児；ＡＩＤＳ関連がん（例えば、カポジ肉腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫）；肛門領域のがん；肛門がん；虫垂がん；星状細胞腫、小児；非定型奇形腫様／横紋筋肉腫様腫瘍、小児、中枢神経系（ＣＮＳ）；ＣＮＳの新生物（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、髄芽腫、脳幹神経膠腫または下垂体腺腫）、バレット食道（例えば、前悪性症候群）、および菌状息肉腫、皮膚の基底細胞癌；胆管がん；膀胱がん；膀胱がん、小児；骨がん（ユーイング肉腫、骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）；脳腫瘍／がん；乳がん；バーキットリンパ腫；カルチノイド腫瘍（胃腸）；カルチノイド腫瘍、小児；心（心臓）腫瘍、小児；胚芽腫、小児；生殖細胞腫瘍、小児；原発性ＣＮＳリンパ腫；子宮頸がん；小児子宮頸がん；胆管癌；脊索腫、小児；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；慢性骨髄増殖性新生物；結腸直腸がん；小児結腸直腸がん；頭蓋咽頭腫、小児；皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉症およびセザリー症候群）；非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）；胚性腫瘍、中枢神経系、小児；内分泌系のがん（例えば、甲状腺、膵臓、副甲状腺または副腎のがん）、子宮内膜がん（子宮がん）；上衣腫、小児；食道がん；小児食道がん；鼻腔神経芽細胞腫；ユーイング肉腫；頭蓋外胚細胞腫瘍、小児；性腺外胚細胞腫瘍；眼がん；小児眼内黒色腫；眼内黒色腫；網膜芽細胞腫；卵管がん；骨の線維性組織球腫、悪性および骨肉腫；胆嚢がん；胃（Ｇａｓｔｒｉｃ ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））がん；小児胃（Ｇａｓｔｒｉｃ ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））がん；消化管カルチノイド；胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；小児胃腸間質腫瘍；胚細胞腫瘍；小児中枢神経系胚細胞腫瘍（例えば、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、精巣がん）；妊娠性絨毛疾患；婦人科腫瘍（（例えば、子宮肉腫、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫または外陰の癌腫）、有毛細胞白血病；頭頸部がん；心臓腫瘍、小児；肝細胞（肝臓）がん；組織球増殖症、ランゲルハンス細胞；ホジキンリンパ腫；下咽頭がん；皮膚または眼内黒色腫；小児眼内黒色腫；膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍；カポジ肉腫；腎（腎細胞）がん；ランゲルハンス細胞組織球増殖症；喉頭がん；白血病；***および口腔がん；肝臓がん；肺がん（非小細胞および小細胞）；小児肺がん；リンパ腫；男性乳がん；骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫；黒色腫；小児黒色腫；黒色腫、眼内（眼）；小児眼内黒色腫；メルケル細胞癌；中皮腫、悪性；小児中皮腫；転移がん；原発不明の転移性扁平上皮頸部がん；ＮＵＴ遺伝子が変化した正中線上の癌；口くうがん；多発性内分泌腫瘍症；多発性骨髄腫／形質細胞新生物；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍；骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）；骨髄性白血病、急性（ＡＭＬ）；骨髄増殖性腫瘍、慢性；鼻腔および副鼻腔がん；鼻咽頭がん；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺がん；口くうがん、***がんおよび口腔がんおよび口腔咽頭がん；骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫；卵巣がん；小児卵巣がん；膵臓がん；小児膵臓がん；膵臓神経内分泌腫瘍；乳頭腫症（小児喉頭）；傍神経節腫；小児傍神経節腫；副鼻腔がんおよび鼻腔がん；副甲状腺癌；陰茎がん；咽頭がん；褐色細胞腫；小児褐色細胞腫；下垂体腫瘍；形質細胞新生物／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠および乳がん；原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；原発性腹膜がん；前立腺がん；直腸がん；再発性がん；腎細胞（腎）がん；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫、小児；唾液腺がん；肉腫（例えば、小児横紋筋肉腫、小児血管腫瘍、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫（骨がん）、軟部組織肉腫、子宮肉腫）；セザリー症候群；皮膚がん；小児皮膚がん；小細胞肺がん；小腸がん；軟部組織肉腫；皮膚の扁平上皮がん；原発不明の転移性扁平上皮頸部がん；胃（Ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（Ｇａｓｔｒｉｃ ））がん；小児胃（Ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（Ｇａｓｔｒｉｃ ））がん；Ｔ細胞リンパ腫、皮膚（例えば、菌状息肉症およびセザリー症候群）；精巣がん；小児精巣がん；咽頭がん（例えば、上咽頭がん、中咽頭がん、下咽頭がん）；胸腺腫および胸腺癌；甲状腺がん；腎盂と尿管の移行上皮がん；尿管および腎盂（例えば、腎細胞癌、腎盂の癌腫）、良性前立腺肥大、副甲状腺がん、移行細胞がん；尿道がん；子宮がん、子宮内膜；子宮肉腫；膣がん；小児膣がん；血管腫瘍；外陰がん；およびウィルムス腫瘍および他の小児腎腫瘍が挙げられる。
前述のがんの転移も、本明細書に記載される方法に従って処置および／または予防（例えば、処置）することができる。
ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー（ＥＺＨ２）は、細胞増殖および分化の調節における因子である遺伝子のポリコーム群のメンバーである。ＥＺＨ２発現は、皮膚黒色腫、子宮内膜がん、前立腺がんおよび乳がん、および甲状腺がんにおける高い増殖速度および侵襲性の腫瘍亜群と関連付けられている。Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｉ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２４（２００６）：２６８－２７３；およびＭａｓｕｄｏ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，ｉｎ ｖｉｖｏ ３２：２５－３１（２０１８）ＥＺＨ２の過剰発現および機能の獲得をもたらすＥＺＨ２への変異は、特に発がん性であることが示されている。Ｋｉｍ，Ｋ．Ｈ．ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｃ．Ｗ．Ｍ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１６ Ｆｅｂｒｕａｒｙ；２２（２）：１２８－１３４。ＥＺＨ２の阻害は、ＮＥＫ２がＮＥＫ２を過剰発現する多発性骨髄腫細胞において細胞の老化を拮抗するのを妨げることが示されている。Ｚｈｕ，Ｙ．ら、Ｂｌｏｏｄ（２０１９），１３４（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ＿１）：３１０２を参照のこと。神経膠芽腫コア細胞中でも、ＮＥＫ２によって媒介されるシグナル伝達が観察されており、ＮＥＫ２がＥＺＨ２と結合し、ＥＺＨ２のプロテアソーム媒介性分解を防止することが観察されている。Ｗａｎｇ，Ｊ．ら、ｂｉｏＲｘｉｖ ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．１２．０１．４０５６９６（２０２０）。ある特定のＮＥＫ２阻害剤がＥＺＨ２発現を選択的に抑制することを示すデータが本明細書に記載されており、低下したＥＺＨ２発現または活性がＮＥＫ２阻害を示し得、低下したＥＺＨ２発現または活性が潜在的に、ＮＥＫ２関連疾患および障害に対するバイオマーカーとして、ならびに／または本明細書に開示されるＮＥＫ２阻害剤化合物を含む治療の処置応答もしくは有効性に対するバイオマーカーとして有用であり得ることを示唆している。
したがって、対象（例えば、患者）におけるＥＺＨ２の発現または活性（例えば、発現）を調節する（例えば、阻害する）方法であって、ＥＺＨ２の発現または活性（例えば、発現）を調節する（例えば、低下させる）のに十分な量の、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩのいずれかの少なくとも１つの化合物もしくは本明細書に例示される本発明の化合物または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの少なくとも１つの化合物の量を投与することを含む方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＥＺＨ２の発現または活性は、細胞周期に影響を及ぼすことなく（例えば、細胞周期の停止を誘導することなく）調節される（例えば、低下される）。
ＥＺＨ２が異常に発現されている（例えば、過剰発現されている）、または正常に機能している細胞とは異なる（例えば、上回る）活性を有する症状を有する対象（例えば、患者）におけるＥＺＨ２の発現または活性（例えば、発現）を調節する（例えば、阻害する）方法であって、ＥＺＨ２の発現または活性（例えば、発現）を調節する（例えば、低下させる）のに十分な量の、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩのいずれかの少なくとも１つの化合物もしくは本明細書に例示される本発明の化合物または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの少なくとも１つの化合物の量を投与することを含む、方法も本明細書において提供される。
対象における疾患を処置する方法であって、前記疾患がＥＺＨ２の発現（例えば、過剰発現）または活性（例えば、増加した活性）に関連し、治療上有効量の、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩのいずれかの少なくとも１つの化合物、もしくは本明細書に例示される本発明の化合物、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの少なくとも１つの化合物（例えば、ＥＺＨ２の発現または活性を低下させるのに十分な量）を前記対象に投与することを含む、方法も本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、疾患はがんである。いくつかの実施形態では、がんは固形腫瘍がんである。いくつかの実施形態では、がんは血液がんである。
本明細書に記載される疾患または障害（例えば、ＮＥＫ２関連疾患または障害、ＥＺＨ２関連疾患または障害）を処置することを必要とする対象において本明細書に記載される疾患または障害（例えば、ＮＥＫ２関連疾患または障害、ＥＺＨ２関連疾患または障害）を処置する方法であって、治療上有効量の遊離のまたは薬学的に許容され得る塩形態の本発明の少なくとも１つの化合物を前記対象に投与することを含み、前記対象は、前記疾患または障害に関連するバイオマーカーを有すると同定されている、方法も提供される。例えば、異常に発現された（例えば、過剰発現されたおよび／または変異した）および／または異常に活性な（例えば、過剰活性な）ＥＺＨ２は、ＮＥＫ２関連疾患または障害を示すバイオマーカーとして役立ち得ると考えられる。
ＥＺＨ２はまた、本明細書に開示されるＮＥＫ２阻害剤化合物を含む治療の処置応答または有効性に対するバイオマーカーとして機能し得、ＥＺＨ２の発現または活性は、ＮＥＫ２発現または活性の指標として機能し得る（例えば、相関し得る）。したがって、本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、方法は、対象におけるＥＺＨ２の発現または活性を測定すること（例えば、監視すること）をさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象におけるＥＺＨ２の発現または活性を測定すること（例えば、監視すること）、それにより、対象における本開示の化合物の有効性を決定することをさらに含む。例えば、（例えば、処置の間を通じた、あるいは処置前および処置中および／もしくは処置後にまたは処置前もしくは処置中および処置後に測定された、経時的な）ＥＺＨ２の発現または活性の低下は、対象におけるＮＥＫ２の阻害および／または本開示の化合物の有効性を示すことができる。ＥＺＨ２の発現または活性の測定されたレベルは、対象におけるＮＥＫ２の阻害および／または本開示の化合物の有効性の指標を提供するために、適切な対照（例えば、健康な対象の集団に基づく）と比較することもでき、または代替として比較することができる。
本明細書で使用される場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において同じ化学的環境内で示された部分を一緒にすることを指す。例えば、ＮＥＫ２を本発明の化合物と「接触させる」ことは、ＮＥＫ２活性を有することの阻害を必要とするヒトなどの個体または対象（例えば、患者）への少なくとも１つの本発明の化合物の投与を含む。
本明細書で使用される場合、互換的に使用される「対象」および「個体」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを含む任意の動物を指す。「対象」および「個体」には、「患者」、処置を必要とするヒトも含まれる。本明細書のいくつかの実施形態では、対象はヒト、例えば患者である。
本明細書で使用される場合、「治療上有効量」という語句は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を指し、これには以下の１つまたはそれより多くが含まれる。
（１）疾患状態を予防すること；例えば、疾患、症状または障害に対する素因を有する可能性があるが、疾患の病態または総体症状をいまだ経験または示していない個体において疾患、症状または障害を予防すること；
（２）疾患を阻害または調節すること；例えば、疾患、症状または障害の病態または総体症状を経験しているまたは示している個体において疾患、症状または障害を阻害すること（すなわち、疾患の１もしくはそれを超える症候を軽減すること、または病態および／もしくは総体症状のさらなる発達を停止させること）；
（３）疾患を改善させること；例えば、疾患、症状または障害の病態または総体症状を経験しているまたは示している個体において疾患、症状または障害を改善させること（すなわち、病態および／または総体症状を逆転させること）；ならびに
（４）他の医薬によるさらなる治療的処置を可能にする、疾患のいくつかの局面または疾患がそれによって進行する機構的経路を逆転させること、例えば、がんにおける薬物耐性を逆転させること、がんの増殖速度を低下させること、または疾患の進行中にがんが変異する経路を中断させること。
本発明の化合物は、以下に記載されるような完全な処置応答を達成するために、１またはそれを超えるさらなる医薬品とともに使用され得る。例えば、ＮＥＫ２阻害剤は、固形腫瘍がん（例えば、限定されないが、乳がん、多発性骨髄腫、肝細胞癌腫および膵管腺癌）または血液がん、例えば、限定するものではないが、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）の処置において化学療法剤と組み合わせて使用することができる。
併用療法
がん、例えば多発性骨髄腫の処置および／または予防（例えば、処置）において使用される医薬品の例としては、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）、Ｐ５０９１、メルファラン、メルファラン＋プレドニゾン、ドキソルビシンおよびデキサメタゾンを挙げることができるが、これらに限定されない。相加的または相乗的効果は、本発明のＮＥＫ２阻害剤を追加の作用物質と組み合わせることの望ましい結果である。さらに、ボルテゾミブ、５－フルオロウラシル、タモキシフェン、トラスツズマブ、パクリタキセルおよびドキソルビシンなどの作用物質に対する多発性骨髄腫および他のがん細胞の耐性は、本発明のＮＥＫ２阻害剤で処置すると可逆的であり得る（Ｋｏｋｕｒｙｏ，Ｔ．ら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１９，３９，２２５１－２２５８；Ｆｒａｎｑｕｉ－Ｍａｃｈｉｎ，Ｒ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ２０１８，１２８（７），２８７７－２８９３）。作用物質は、単一のもしくは連続する剤形中で本化合物と組み合わせることができ、または作用物質は、別個の剤形として同時にもしくは逐次に投与することができる。
さらに別の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くは、Ｂ細胞受容体シグナル伝達アンタゴニスト（例えば、イブルチニブなどのブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤）と組み合わせて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くを必要とする対象に投与される。したがって、本開示の方法は、治療上有効量の、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くおよびブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、がんを処置するための方法を含む。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くの投与は、Ｂ細胞受容体シグナル伝達アンタゴニスト（例えば、ＢＴＫ阻害剤）の投与前に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの投与は、Ｂ細胞受容体シグナル伝達アンタゴニスト（例えば、ＢＴＫ阻害剤）の投与と同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）（と同時に（ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓｌｙ））投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの化合物式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの投与は、Ｂ細胞受容体シグナル伝達アンタゴニスト（例えば、ＢＴＫ阻害剤）の投与後に投与される。
様々な実施形態では、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの特定の実施形態では、がんは、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、またはその両方である。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＬＬ、ＳＬＬまたはその両方に対して従前の処置レジメンを受けたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、従前の処置レジメン後に難治性であるか、対象は、従前の処置レジメンに対する応答後にＣＬＬ、ＳＬＬもしくはその両方を再発したことがあるか、または対象は、検出可能な微小残存病変（ＭＲＤ）を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物、または本発明の例示された化合物の任意の１つもしくはそれより多く、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかは、例えば白血病（例えば、ＣＬＬ、ＳＬＬ、またはその両方）の処置において、Ｂｃｌ－２阻害剤、例えばベネトクラクスと組み合わせて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物、または本発明の例示された化合物の任意の１つもしくはそれより多く、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかを必要とする対象に投与される。投与は、Ｂｃｌ－２阻害剤の投与前、投与と同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）（同時（ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓｌｙ））または投与後であり得る。このような処置は、対象がＢｃｌ－２阻害剤による処置に非感受性であった場合、Ｂｃｌ－２阻害剤による処置に対して不適格である場合、またはＢｃｌ－２阻害剤による処置後に再発したことがある場合であっても実施され得る。
免疫調節薬は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの１もしくはそれを超える化合物または本発明の例示された化合物のいずれか、あるいは薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くとともに使用され得る。本開示の化合物と組み合わせて使用するための特に興味深い免疫調節薬には、アフツズマブ（ＲＯＣＨＥ（登録商標）から入手可能）；ペグフィルグラスチム（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標））；レナリドミド（ＣＣ－５０１３、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））；サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標））、アクチミド（ＣＣ４０４７）；およびＩＲＸ－２（インターロイキン１、インターロイキン２、およびインターフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、ＣＡＳ ９５１２０９－７１－５、ＩＲＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手可能）が含まれる。
キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）療法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの１もしくはそれを超える化合物または本発明の例示された化合物のいずれか、あるいは薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかとともに使用され得る。本開示の化合物と組み合わせて使用するための特に関心のあるＣＡＲ－Ｔ療法には、チサゲンレクルユーセル（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アキシカブタゲンシロルユーセル（Ｋｉｔｅ）ならびにトシリズマブおよびアトリズマブ（Ｒｏｃｈｅ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多く（本発明のＮＥＫ２阻害剤）の投与は、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１阻害剤（ペムブロリズマブまたはニボルマブなど）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（アテゾリズマブ、アベルマブまたはデュルバルマブなど）、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、またはＴｉｍ－３阻害剤）と組み合わせて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多く（本発明のＮＥＫ２阻害剤）の投与を必要とする対象に投与される。したがって、本開示の方法は、有効量の本発明のＮＥＫ２阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を、がんを処置することを必要とする対象に投与することを含む、がんを処置するための方法を含む。本発明のＮＥＫ２阻害剤の投与は、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１阻害剤（ペムブロリズマブまたはニボルマブなど）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（アテゾリズマブ、アベルマブまたはデュルバルマブなど）、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、またはＴｉｍ－３阻害剤）の投与前、投与と同時、または投与後であり得る。
いくつかの実施形態では、本発明のＮＥＫ２阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤は同時投与される。他の実施形態では、本発明のＮＥＫ２阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤の後に投与される。さらに異なる実施形態では、本発明のＮＥＫ２阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤の前に投与される。
本開示の化合物と組み合わせて使用するための興味深い免疫チェックポイント阻害剤としては、ＰＤ－１阻害剤、例えばペムブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、セミプリマブ（リブタヨ（登録商標））、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、ドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、カムレリズマブ（ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＳＨＲ－１２１０）およびＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）；ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えばアテゾリズマブ（テセントリク（登録商標））、アベルマブ（バベンチオ（登録商標））、デュルバルマブ（イミフィンジ（登録商標））、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；およびＣＴＬＡ－４を標的とする薬物、例えばイピリムマブ（ヤーボイ（登録商標））が挙げられる。
正常細胞を処置毒性から保護し、器官毒性を制限するために、細胞保護剤（例えば、神経保護剤、フリーラジカルスカベンジャー、心臓保護薬、アントラサイクリン血管外漏出中和剤、栄養素など）を、本開示の化合物と組み合わせて補助療法として使用することができる。適切な細胞保護剤には、アミフォスチン（ＥＴＨＹＯＬ（登録商標））、グルタミン、ジメスナ（ＴＡＶＯＣＥＰＴ（登録商標））、メスナ（ＭＥＳＮＥＸ（登録商標））、デクスラゾキサン（ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）またはＴＯＴＥＣＴ（登録商標））、キサリプロデン（ＸＡＰＲＩＬＡ（登録商標））およびロイコボリン（カルシウムロイコボリン、シトロボラム因子およびフォリン酸としても知られている）が含まれる。
様々な実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１阻害剤である。特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブまたはこれらの組み合わせである。特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はペムブロリズマブ（ラムブロリズマブ、ＭＫ－３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ－９００４７５またはキートルーダ（登録商標）としても知られている）である。ペムブロリズマブおよび他の抗ＰＤ－１抗体は、Ｈａｍｉｄ，Ｏ．ら（２０１３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９（２）：１３４－４４、米国特許第８，３５４，５０９号および国際公開第２００９／１１４３３５号に開示されており、参照によりそれらの全体が組み入れられる。特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ペンブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、ＭＫ－３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ－９００４７５またはＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）としても知られている）である。ペンブロリズマブおよび他の抗ＰＤ－１抗体は、全体が参照により組み込まれる、Ｈａｍｉｄ，Ｏ．ら（２０１３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９（２）：１３４－４４、米国特許第８，３５４，５０９号および国際公開第２００９／１１４３３５号に開示される。特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８またはＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られている）である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）および他の抗ＰＤ－１抗体は、全体が参照により組み込まれる、米国特許第８，００８，４４９号および国際公開第２００６／１２１１６８号に開示される。いくつかの他の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、ＣＢＴ－５０１（ＣＢＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＢＴ－５０２（ＣＢＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＪＳ００１（Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＩＢＩ３０８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＳＨＲ－１２１０（Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）としても知られているＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＢＧＢＡ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＡＴ－Ｉ３０６（Ｂｉｏ－Ｔｈｅｒａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、ＧＬＳ－０１０（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；ＷｕＸｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＡＫ１０３、ＡＫ１０４、ＡＫ１０５（Ａｋｅｓｉｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ；Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｈａｎｓｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ；Ｈａｎｚｈｏｎｇ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＬＺＭ００９（Ｌｉｖｚｏｎ）、ＨＬＸ－１０（Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＰＤＦ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＡＮＢ０１１としても知られているＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、またはＣＳ１００３（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）は、ＡＭＰ－５１４としても知られている。ＭＥＤＩ０６８０および他の抗ＰＤ－１抗体は、全体が参照により組み込まれる、米国特許第９，２０５，１４８号および国際公開第２０１２／１４５４９３号に開示されている。ピディリズマブはＣＴ－０１１としても知られている。ピディリズマブおよび他の抗ＰＤ－１抗体は、Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ，Ｊら、（２０１１）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ３４（５）：４０９－１８，米国特許第７，６９５，７１５号、米国特許第７，３３２，５８２号および米国特許第８，６８６，１１９号に開示されており、参照によりその全体が組み入れられる。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子はセミプリマブである。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子はシンチリマブである。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子はトリパリマブである。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子はカムレリズマブである。
さらなる公知の抗ＰＤ－１抗体分子には、例えば、全体が参照により組み込まれる、国際公開第２０１５／１１２８００号、国際公開第２０１６／０９２４１９号、国際公開第２０１５／０８５８４７号、国際公開第２０１４／１７９６６４号、国際公開第２０１４／１９４３０２号、国際公開第２０１４／２０９８０４号、国際公開第２０１５／２００１１９号、米国特許第８，７３５，５５３号、米国特許第７，４８８，８０２号、米国特許第８，９２７，６９７号、米国特許第８，９９３，７３１号、および米国特許第９，１０２，７２７号に記載されているものが含まれる。
一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤が、全体が参照により組み込まれる、２０１５年７月３０日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号に記載される抗ＰＤ－１抗体分子である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子が、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号に開示されているＢＡＰ０４９－クローン－ＥまたはＢＡＰ０４９－クローン－ＢのＣＤＲ、可変領域、重鎖および／または軽鎖を含む。本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により組み込まれる、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号に記載されるベクター、宿主細胞、および方法によって作製することができる。
一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤が、例えば、全体が参照により組み込まれる、米国特許第８，９０７，０５３号に記載される、ＰＤ－１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤が、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外またはＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤がＡＭＰ－２２４（例えば、全体が参照により組み込まれる、国際公開第２０１０／０２７８２７号および国際公開第２０１１／０６６３４２号に開示される、Ｂ７－ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ））である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－Ｌ１阻害剤である。いくつかのこのような実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブまたはこれらの組み合わせである。特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６、ＲＯ５５４１２６７、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０またはＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）としても知られているアテゾリズマブである。アテゾリズマブおよび他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、全体が参照により組み込まれる米国特許第８，２１７，１４９号に開示される。特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られているアベルマブである。アベルマブおよび他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、全体が参照により組み込まれる国際公開第２０１３／０７９１７４号に開示される。特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＭＥＤＩ４７３６として知られるデュルバルマブである。デュルバルマブおよび他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、全体が参照により組み込まれる米国特許第８，７７９，１０８号に開示される。一定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＫＮ０３５（Ａｌｐｈａｍａｂ；３ＤＭｅｄ）、ＢＭＳ ９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＳ１００１（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＨＲ－１３１６（Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＴＱＢ２４５０（Ｃｈｉａｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ）、ＳＴＩ－Ａ１０１４（Ｚｈａｏｋｅ Ｐｈａｒｍ；Ｌｅｅ’ｓ Ｐｈａｒｍ）、ＢＧＢ－Ａ３３３（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＭＳＢ２３１１（Ｍａｂｓｐａｃｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）またはＨＬＸ－２０（Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子が、ＭＤＸ－１１０５または１２Ａ４としても知られているＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９３６５５９および他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、全体が参照により組み込まれる、米国特許第７，９４３，７４３号および国際公開第２０１５／０８１１５８号に開示されている。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤はモノクローナル抗体（例えば、Ｈｉｓｕｎ Ｐｈａｒｍによって作製され、本出願の時点で臨床試験が申請されているもの）である。
一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤が抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、全体が参照により組み込まれる、２０１６年４月２１日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－Ｌ１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号に開示されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子が、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号に開示されているＢＡＰ０５８－クローンＯまたはＢＡＰ０５８－クローンＮのＣＤＲ、可変領域、重鎖および／または軽鎖を含む。
さらなる公知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体には、例えば、全体が参照により組み込まれる、国際公開第２０１５／１８１３４２号、国際公開第２０１４／１０００７９号、国際公開第２０１６／０００６１９号、国際公開第２０１４／０２２７５８号、国際公開第２０１４／０５５８９７号、国際公開第２０１５／０６１６６８号、国際公開第２０１３／０７９１７４号、国際公開第２０１２／１４５４９３号、国際公開第２０１５／１１２８０５号、国際公開第２０１５／１０９１２４号、国際公開第２０１５／１９５１６３号、米国特許第８，１６８，１７９号、米国特許第８，５５２，１５４号、米国特許第８，４６０，９２７号および米国特許第９，１７５，０８２号に記載されているものが含まれる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ－４阻害剤である。一定の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤はイピリムマブである。他の実施形態では、ＣＴＬＡ４阻害剤はトレメリムマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ－３阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤が、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、またはＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）から選択される。
一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤が抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤が、全体が参照により組み込まれる、２０１５年９月１７日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＬＡＧ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号に開示されている抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子が、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号に開示されているＢＡＰ０５０－クローン－ＩまたはＢＡＰ０５０－クローン－ＪのＣＤＲ、可変領域、重鎖および／または軽鎖を含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子が、ＢＭＳ９８６０１６としても知られているＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９８６０１６および他の抗ＬＡＧ－３抗体は、全体が参照により組み込まれる、国際公開第２０１５／１１６５３９号および米国特許第９，５０５，８３９号に開示されている。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子がＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子がＩＭＰ７３１またはＧＳＫ２８３１７８１（ＧＳＫおよびＰｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。ＩＭＰ７３１および他の抗ＬＡＧ－３抗体は、全体が参照により組み込まれる、国際公開第２００８／１３２６０１号および米国特許第９，２４４，０５９号に開示されている。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子がＩＭＰ７６１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。
さらなる公知の抗ＬＡＧ－３抗体には、例えば、全体が参照により組み込まれる、国際公開第２００８／１３２６０１号、国際公開第２０１０／０１９５７０号、国際公開第２０１４／１４０１８０号、国際公開第２０１５／１１６５３９号、国際公開第２０１５／２００１１９号、国際公開第２０１６／０２８６７２号、米国特許第９，２４４，０５９号、米国特許第９，５０５，８３９号に記載されているものが含まれる。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３阻害剤が、可溶性ＬＡＧ－３タンパク質、例えば、全体が参照により組み込まれる国際公開第２００９／０４４２７３号に開示される、ＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、Ｔｉｍ－３阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤がＭＧＢ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）またはＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）である。
一実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤が抗ＴＩＭ－３抗体分子である。一実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤が、全体が参照により組み込まれる、２０１５年８月６日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＴＩＭ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号に開示されている抗ＴＩＭ－３抗体分子である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子が、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号に開示されているＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１またはＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３のＣＤＲ、可変領域、重鎖および／または軽鎖を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子がＴＳＲ－０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子が、ＡＰＥ５１３７またはＡＰＥ５１２１の１またはそれを超えるＣＤＲ配列（または集合的にＣＤＲ配列の全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１および他の抗ＴＩＭ－３抗体は、全体が参照により組み込まれる、国際公開第２０１６／１６１２７０号に開示されている。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子が抗体クローンＦ３８－２Ｅ２である。
さらなる公知の抗ＴＩＭ－３抗体には、例えば、全体が参照により組み込まれる、国際公開第２０１６／１１１９４７号、国際公開第２０１６／０７１４４８号、国際公開第２０１６／１４４８０３号、米国特許第８，５５２，１５６号、米国特許第８，８４１，４１８号および米国特許第９，１６３，０８７号に記載されているものが含まれる。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くは、ブロモドメイン阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、またはその両方と組み合わせて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くを必要とする対象に投与される。
ブロモドメイン阻害剤は、少なくとも１つのブロモドメインタンパク質、例えばＢｒｄ２、Ｂｒｄ３、Ｂｒｄ４および／またはＢｒｄＴ、例えばＢｒｄ４を阻害する。これらの実施形態のいくつかでは、ブロモドメイン阻害剤が、ＪＱ－１（Ｎａｔｕｒｅ ２０１０年１２月２３日；４６８（７３２７）：１０６７－７３）、ＢＩ２５３６（ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４年５月１６日；９（５）：１１６０－７１；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＴＧ１０１２０９（ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４年５月１６日；９（５）：１１６０－７１）、ＯＴＸ０１５（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３年１１月１２日；Ｃ２４４；Ｏｎｃｏｅｔｈｉｘ）、ＩＢＥＴ７６２（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１３年１０月１０日；５６（１９）：７４９８－５００；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＩＢＥＴ１５１（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２年４月１５日；２２（８）：２９６８－７２；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＦＩ－１（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２年１１月２６日；５５（２２）：９８３１－７；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３年６月１日；７３（１１）：３３３６－４６；Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ）または（ｏｆ）ＣＰＩ－０６１０（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）である。いくつかの実施形態では、ブロモドメイン阻害剤が、ＴＧ１０１２０９、ＢＩ２５３６、ＯＴＸ０１５、Ｃ２４４、ＩＢＥＴ７６２、ＩＢＥＴ１５１またはＰＦＩ－１である。
ＨＤＡＣ阻害剤は、少なくとも１つのＨＤＡＣタンパク質を阻害する。ＨＤＡＣタンパク質は、酵母ＨＤＡＣタンパク質との相同性に基づいて、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３およびＨＤＡＣ８で構成されるクラスＩ；ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７およびＨＤＡＣ９で構成されるクラスＩＩａ；ＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１０で構成されるクラスＩＩｂ；ならびにＨＤＡＣ１１で構成されるクラスＩＶのクラスにグループ分けされ得る。これらの実施形態のいくつかでは、ＨＤＡＣ阻害剤が、トリコスタチンＡ、ボリノスタット（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９８年３月１７日；９５（６）：３００３－７）、ギビノスタット、アベキシノスタット（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００６年５月；５（５）：１３０９－１７）、ベリノスタット（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００３年８月；２（８）：７２１－８）、パノビノスタット（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００６年８月１日；１２（１５）：４６２８－３５）、レスミノスタット（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３年１０月１日；１９（１９）：５４９４－５０４）、キシノスタット（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３年８月１日；１９（１５）：４２６２－７２）、デプシペプチド（Ｂｌｏｏｄ．２００１年１１月１日；９８（９）：２８６５－８）、エンチノスタット（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９９年４月１３日；９６（８）：４５９２－７）、モセチノスタット（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８年２月１日；１８（３）：１０６７７１）またはバルプロ酸（ＥＭＢＯ Ｊ．２００１年１２月１７日；２０（２４）：６９６９－７８）である。例えば、いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤が、パノビノスタット、ボリノスタット、ＭＳ２７５、ベリノスタットまたはＬＢＨ５８９である。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤がパノビノスタットまたはＳＡＨＡである。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、対象に放射線療法を施すことをさらに含む。
一部の患者は、投与中または投与後に、本開示の化合物および／または他の治療薬（単数または複数）（例えば、抗がん剤（単数または複数））に対するアレルギー反応を経験し得る。したがって、抗アレルギー剤を本開示の化合物および／または他の治療薬（単数または複数）（例えば、抗がん剤（単数または複数））と組み合わせて投与してアレルギー反応のリスクを最小化することができる。適切な抗アレルギー剤には、副腎皮質ステロイド（Ｋｎｕｔｓｏｎ，Ｓ．ら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ、ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１１１８４０（２０１４））、例えばデキサメタゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、ベクロメタゾン（例えば、ＢＥＣＬＯＶＥＮＴ（登録商標））、ヒドロコルチゾン（コルチゾン、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウムとしても知られており、ＡＬＡ－ＣＯＲＴ（登録商標）、ヒドロコルチゾンリン酸エステル、ＳＯＬＵ－ＣＯＲＴＥＦ（登録商標）、ＨＹＤＲＯＣＯＲＴ ＡＣＥＴＡＴＥ（登録商標）およびＬＡＮＡＣＯＲＴ（登録商標）の商品名で販売されている）、プレドニゾロン（ＤＥＬＴＡ－ＣＯＲＴＥＬ（登録商標）、ＯＲＡＰＲＥＤ（登録商標）、ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標）およびＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標）の商品名で販売されている）、プレドニゾン（ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＬＩＱＵＩＤ ＲＥＤ（登録商標）、ＭＥＴＩＣＯＲＴＥＮ（登録商標）およびＯＲＡＳＯＮＥ（登録商標）の商品名で販売されている）、メチルプレドニゾロン（６－メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムとしても知られており、ＤＵＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）、Ｍ－ＰＲＥＤＮＩＳＯＬ（登録商標）およびＳＯＬＵ－ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）の商品名で販売されている）；抗ヒスタミン薬、例えばジフェンヒドラミン（例えば、ＢＥＮＡＤＲＹＬ（登録商標））、ヒドロキシジンおよびシプロヘプタジン；ならびに気管支拡張薬、例えばベータ－アドレナリン受容体作動薬、アルブテロール（例えば、ＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（登録商標））およびテルブタリン（ＢＲＥＴＨＩＮＥ（登録商標））が含まれる。
一部の患者は、本明細書に記載される化合物および／または他の治療薬（単数または複数）（例えば、抗がん剤（単数または複数））の投与中および投与後に悪心を経験し得る。したがって、制吐薬を本開示の化合物および／または他の治療薬（単数または複数）（例えば、抗がん剤（単数または複数））と組み合わせて使用して悪心（胃上部）および嘔吐を予防することができる。適切な制吐薬には、アプレピタント（ＥＭＥＮＤ（登録商標））、オンダンセトロン（ＺＯＦＲＡＮ（登録商標））、グラニセトロンＨＣｌ（ＫＹＴＲＩＬ（登録商標））、ロラゼパム（ＡＴＩＶＡＮ（登録商標））、デキサメタゾン（ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標））、カソピタント（ＲＥＺＯＮＩＣ（登録商標）およびＺＵＮＲＩＳＡ（登録商標））、およびこれらの組み合わせが含まれる。
処置期間中に経験される疼痛を緩和するための薬剤が、患者をより快適にするために処方されることが多い。ＴＹＬＥＮＯＬ（登録商標）などの一般的な市販鎮痛薬を本開示の化合物および／または他の治療薬（単数または複数）（例えば、抗がん剤（単数または複数））と組み合わせて使用することもできる。ヒドロコドン／パラセタモールまたはヒドロコドン／アセトアミノフェン（例えば、ＶＩＣＯＤＩＮ（登録商標））、モルヒネ（例えば、ＡＳＴＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）またはＡＶＩＮＺＡ（登録商標））、オキシコドン（例えば、ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）またはＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標））、オキシモルホン塩酸塩（ＯＰＡＮＡ（登録商標））およびフェンタニル（例えば、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（登録商標））などのオピオイド鎮痛薬が、中等度または重度の疼痛に有用であり得、本開示の化合物および／または他の治療薬（単数または複数）（例えば、抗がん剤（単数または複数））と組み合わせて使用することができる。
前述の実施形態のいくつかにおいて、本方法は、肝臓がん、難治性がん（例えば、非小細胞肺がん）、肺がん、食道がん、ホジキンリンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫または黒色腫を処置するためのものである。いくつかの具体的な実施形態では、本方法は、食道扁平上皮癌腫、胃がん、肺がん、鼻咽頭癌腫、膀胱がん、軟部組織肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、頭頸部扁平上皮癌腫、腎臓がん、尿路上皮癌腫、卵巣がん、子宮がんまたは膵臓がんを処置するためのものである。
他の実施形態は、他の経路、または同じ経路の他の成分、または標的酵素の重複するセットを調節することが知られている作用物質が化合物と組み合わせて使用される併用療法のための方法であって、相乗的または相加的な治療効果を提供するために、化学療法剤、治療抗体および放射線処置とともに、有効量の、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くを投与することを含む、方法を提供する。
多くの化学療法剤が現在当技術分野で公知であり、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くと組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、有糸***阻害剤、アルキル化剤、低メチル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン薬、血管新生阻害剤および抗アンドロゲン薬からなる群から選択される。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くと組み合わせて使用することができる治療薬の非限定的な例は、化学療法剤、細胞毒性剤、および非ペプチド小分子、例えばＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、およびアドリアマイシン、ならびに化学療法剤のホストである。化学療法剤の非限定的な例としては、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロールメラミンを含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ドキソルビシンなどの抗生物質；メトトレキサートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．ＲＴＭ．；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ニュージャージー州プリンストン）およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、フランス、アントニー）；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸または誘導体が挙げられる。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くと組み合わせて（例えば、併用療法、医薬組み合わせ物において）使用するための化学療法剤の例としては、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）またはＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、フルダラビンリン酸エステル（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ペントスタチン、６－チオグアニン、チオテパ、および注射用トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））が挙げられる。
本開示の化合物と組み合わせて使用するための特に興味深い抗がん剤には、以下が含まれる。
プリン代謝拮抗物質および／またはデノボプリン合成の阻害剤：ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｃａｒａｃ（登録商標）およびＥｆｕｄｅｘ（登録商標））、メトトレキサート（Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、フロクスウリジン（ＦＵＤＲ（登録商標））、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標）およびＡｚａｄｉｎｅ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、Ｌｉｔａｋ（登録商標）およびＭｏｖｅｃｔｒｏ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）およびＥｖｏｌｔｒａ（登録商標））およびシタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ（登録商標））。
ＭＴＡＰ阻害剤：（３Ｒ，４Ｓ）－１－（（４－アミノ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）－４－（（メチルチオ）メチル）ピロリジン－３－オール（ＭＴ－ＤＡＤＭｅ－イムシリン－Ａ、ＣＡＳ ６５３５９２－０４－２）。
メチルチオアデノシン：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（（メチルチオ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール、ＣＡＳ ２４５７－８０－９）。
ＭＥＴ阻害剤：カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、ＣＡＳ １０２９７１２－８０－８）。
血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体阻害剤：イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；リニファニブ（Ｎ－［４－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル］－Ｎ’－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）尿素、ＡＢＴ ８６９としても知られている、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能）；スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；キザルチニブ（ＡＣ２２０、ＣＡＳ ９５０７６９－５８－１）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；バルガテフ（Ｖａｒｇａｔｅｆ）（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ ９２８３２６－８３－４）；テラチニブ（ＢＡＹ ５７－９３５２、ＣＡＳ ３３２０１２－４０－５）；バタラニブ二塩酸塩（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ ２１２１４１－５１－０）；およびモテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ ８５７８７６－３０－３、Ｎ－（２，３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－［（４－ピリジニルメチル）アミノ］－３－ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ公開番号国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載）。
ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤：４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ＧＤＣ ０９４１としても知られており、ＰＣＴ公開番号国際公開第０９／０３６０８２号パンフレットおよび国際公開第０９／０５５７３０号パンフレットに記載されている）；４－（トリフルオロメチル）－５－（２，６－ジモルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（ＢＫＭ １２０またはＮＶＰ－ＢＫＭ １２０としても知られており、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００７／０８４７８６号パンフレットに記載されている。）；アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）：（５Ｚ）－５－［［４－（４－ピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリジンジオン（ＧＳＫ１０５９６１５、ＣＡＳ ９５８８５２－０１－２）；５－［８－メチル－９－（１－メチルエチル）－２－（４－モルホリニル）－９Ｈ－プリン－６－イル］－２－ピリミジンアミン（ＶＳ－５５８４、ＣＡＳ １２４６５６０－３３－７）およびエベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤：リボシクリブ（ＬＥＥ０１１、ＣＡＳ １２１１４４１－９８－３）；アロイシンＡ；アルボシジブ（フラボピリドールまたはＨＭＲ－１２７５、２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－４－ピペリジニル］－４－クロメノンとしても知られており、米国特許第５，６２１，００２号明細書に記載されている）；クリゾチニブ（ＰＦ－０２３４１０６６、ＣＡＳ ８７７３９９－５２－５）；２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３－ピロリジニル］－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン，塩酸塩（Ｐ２７６－００、ＣＡＳ ９２０１１３－０３－７）；１－メチル－５－［［２－［５－（トリフルオロメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－４－ピリジニル］オキシ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－アミン（ＲＡＦ２６５、ＣＡＳ ９２７８８０－９０－８）；インジスラム（Ｅ７０７０）；ロスコビチン（ＣＹＣ２０２）；６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン，塩酸塩（ＰＤ０３３２９９１）；ジナシクリブ（ＳＣＨ７２７９６５）；Ｎ－［５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－イル）メチル］チオ］チアゾール－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド（ＢＭＳ ３８７０３２、ＣＡＳ ３４５６２７－８０－７）；４－［［９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｄ］［２］ベンゾアゼピン－２－イル］アミノ］－安息香酸（ＭＬＮ８０５４、ＣＡＳ ８６９３６３－１３－３）；５－［３－（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－Ｎ－エチル－４－メチル－３－ピリジンメタンアミン（ＡＧ－０２４３２２、ＣＡＳ ８３７３６４－５７－５）；４－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アミド（ＡＴ７５１９、ＣＡＳ ８４４４４２－３８－２）；４－［２－メチル－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－２－ピリミジンアミン（ＡＺＤ５４３８、ＣＡＳ ６０２３０６－２９－６）；パルボシクリブ（ＰＤ－０３３２９９１）；および（２Ｒ，３Ｒ）－３－［［２－［［３－［［Ｓ（Ｒ）］－Ｓ－シクロプロピルスルホンイミドイル］－フェニル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－４－ピリミジニル］オキシ］－２－ブタノール（ＢＡＹ １００００３９４）。
ｐ５３－ＭＤＭ２阻害剤：（Ｓ）－１－（４－クロロ－フェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－（４－｛メチル－［４－（４－メチル－３－オキソ－ピペラジン－１－イル）－ｔｒａｎｓ－シクロヘキシルメチル］アミノ｝フェニル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－３－オン、（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オン、［（４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－エトキシフェニル）－４，５－ビス（４－クロロフェニル）－４，５－ジメチルイミダゾール－１－イル］－［４－（３－メチルスルホニルプロピル）ピペラジン－１－イル］メタノン（ＲＧ７１１２）、４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］－３－メトキシ安息香酸（ＲＧ７３８８）、ＳＡＲ２９９１５５、２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸（ＡＭＧ２３２）、｛（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－ペンタニル］－３－メチル－２－オキソ－３－ピペリジニル｝酢酸（ＡＭ－８５５３）、（±）－４－［４，５－ビス（４－クロロフェニル）－２－（２－イソプロポキシ－４－メトキシ－フェニル）－４，５－ジヒドロ－イミダゾール－１－カルボニル］－ピペラジン－２－オン（Ｎｕｔｌｉｎ－３）、２－メチル－７－［フェニル（フェニルアミノ）メチル］－８－キノリノール（ＮＳＣ ６６８１１）、１－Ｎ－［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－４－Ｎ－ピリジン－４－イルベンゼン－１，４－ジアミン（ＪＮＪ－２６８５４１６５）、４－［４，５－ビス（３，４－クロロフェニル）－２－（２－イソプロポキシ－４－メトキシ－フェニル）－４，５－ジヒドロ－イミダゾール－１－カルボキシル］－ピペラジン－２－オン（Ｃａｙｌｉｎ－１）、４－［４，５－ビス（４－トリフルオロメチル－フェニル）－２－（２－イソプロポキシ－４－メトキシ－フェニル）－４，５－ジヒドロ－イミダゾール－１－カルボキシル］－ピペラジン－２－オン（Ｃａｙｌｉｎ－２）、５－［［３－ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］－３，１０－ジメチルピリミド［４，５－ｂ］キノリン－２，４（３Ｈ，１０Ｈ）－ジオン二塩酸塩（ＨＬＩ３７３）およびｔｒａｎｓ－４－ヨード－４’－ボラニル－カルコン（ＳＣ２０４０７２）。
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：ＸＬ－５１８（ＧＤＣ－０９７３、ＣＡＳ番号１０２９８７２－２９－４としても知られており、ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．から入手可能である）；セルメチニブ（５－［（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボキサミド、ＡＺＤ６２４４またはＡＲＲＹ １４２８８６としても知られている、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００３／０７７９１４号パンフレットに記載されている）；２－［（２－クロロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロ－ベンズアミド（ＣＩ－１０４０またはＰＤ１８４３５２としても知られており、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０００／０３５４３６号パンフレットに記載されている）；Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド（ＰＤ０３２５９０１としても知られており、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００２／００６２１３号パンフレットに記載されている）；２，３－ビス［アミノ［（２－アミノフェニル）チオ］メチレン］－ブタンジニトリル（Ｕ０１２６としても知られており、米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載されている）；Ｎ－［３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６－メトキシフェニル］－１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－シクロプロパンスルホンアミド（ＲＤＥＡ１１９またはＢＡＹ８６９７６６としても知られており、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００７／０１４０１１号パンフレットに記載されている）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）－１４－（エチルアミノ）－８，９，１６－トリヒドロキシ－３，４－ジメチル－３，４，９，１９－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾオキサシクロテトラデシン－１，７（８Ｈ）－ジオン］（Ｅ６２０１としても知られており、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００３／０７６４２４号パンフレットに記載されている）；２’－アミノ－３’－メトキシフラボン（ＰＤ９８０５９としても知られており、Ｂｉａｆｆｉｎ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．、ＫＧ、ドイツから入手可能）；（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３、ＣＡＳ １０３５５５５－６３－５）；ピマセルチブ（ＡＳ－７０３０２６、ＣＡＳ １２０４５３１－２６－９）；トラメチニブジメチルスルホキシド（ＧＳＫ－１１２０２１２、ＣＡＳ １２０４５３１－２５－８０）；２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（ＡＺＤ ８３３０）；３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－［（３－オキソ－［１，２］オキサジナン－２－イル）メチル］ベンズアミド（ＣＨ ４９８７６５５またはＲｏ ４９８７６５５）；および５－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボキサミド（ＭＥＫ１６２）。
ＢｒｏｕｔｉｎらによってＩｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＭＥＫ ａｎｄ ｍ－ＴＯＲ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｏｕｔｐｕｔ ｉｎ ＫＲＡＳ－ｍｕｔａｎｔ Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ－Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（２０１６）１１５，ｐｐ ５４９－５５２に記載されているようなｍ－ＴＯＲ阻害剤、例えばＡＺＤ２０１４、本刊行物は、その参考文献とともに参照により本明細書に組み入れられる。
低メチル化剤（ＨＭＡ）、例えば、デシタビンおよびアザシチジン、またはそのプロドラッグ、ならびに他のアザヌクレオシド。
Ｂ－ＲＡＦ阻害剤：レゴラフェニブ（ＢＡＹ ７３－４５０６、ＣＡＳ ７５５０３７－０３－７）；ツビザニブ（Ｔｕｖｉｚａｎｉｂ）（ＡＶ ９５１、ＣＡＳ ４７５１０８－１８－０）；ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）、ＰＬＸ－４０３２、ＣＡＳ ９１８５０４－６５－１）；エンコラフェニブ（ＬＧＸ ８１８としても知られている）；１－メチル－５－［［２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－４－ピリジニル］オキシ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－アミン（ＲＡＦ ２６５、ＣＡＳ ９２７８８０－９０－８）；５－［１－（２－ヒドロキシエチル）－３－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３－ジヒドロインデン－１－オンオキシム（ＧＤＣ－０８７９、ＣＡＳ ９０５２８１－７６－７）；５－［２－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－５－（４－ピリジニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンオキシム（ＧＳＫ ２１１８４３６またはＳＢ ５９０８８５）；（＋／－）－メチル（５－（２－（５－クロロ－２－メチルフェニル）－１－ヒドロキシ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）カルバメート（ＸＬ－２８１およびＢＭＳ ９０８６６２としても知られている）、ダブラフェニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標））およびＮ－（３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０としても知られている）。
ＡＬＫ阻害剤：クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））。
ＰＩＭキナーゼ阻害剤：
Figure 2023513016000011
 またはその薬学的に許容され得る塩。
プロテアソーム阻害剤：ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、Ｎ－５－ベンジルオキシカルボニル－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ（Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル）－Ａｌａ－ロイシナール（ＰＳＩ）、カルフィルゾミブおよびイキサゾミブ（例えば、ボルテゾミブ）、マリゾミブ（ＮＰＩ－００５２）、デランゾミブ（ＣＥＰ－１８７７０）、およびＯ－メチル－Ｎ－［（２－メチル－５－チアゾリル）カルボニル］－Ｌ－セリル－Ｏ－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［（２Ｒ）－２－メチル－２－オキシラニル］－２－オキソ－１－（フェニルメチル）エチル］－Ｌ－セリンアミド（ＯＮＸ－０９１２）。ＲＮＡｉスクリーニングにより、骨髄腫におけるプロテアソーム阻害剤感受性の潜在的調節因子としてＴＮＫ１が特定された。Ｚｈｕら、Ｂｌｏｏｄ（２０１１）１１７（１４）：３８４７－３８５７。いくつかの実施形態では、本開示の化合物（例えば、式Ｉもしくはその部分式の化合物、または前記のものの薬学的に許容され得る塩）が、例えば多発性骨髄腫を処置するために、本明細書に記載されるプロテアソーム阻害剤と組み合わせて投与される。
腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン薬、例えば、タモキシフェン、（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）－イミダゾール、４ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ １１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む抗エストロゲン薬；ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリドおよびゴセレリンなどの抗アンドロゲン薬；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン－１１（ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）なども適切な化学療法細胞調整剤として含まれる。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くと組み合わせて使用することができる治療薬の非限定的な例は、ｍＴＯＲ阻害剤である。例示的なｍＴＯＲ阻害剤には、例えばテムシロリムス；リダフォロリムス（デフェロリムスとして正式に知られている、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート、ＡＰ２３５７３およびＭＫ８６６９としても知られており、国際公開第０３／０６４３８３号に記載されている）；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）またはＲＡＤ００１）；ラパマイシン（ＡＹ２２９８９、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標））；シマピモド（ＣＡＳ １６４３０１－５１－３）；エムシロリムス、（５－｛２，４－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝－２－メトキシフェニル）メタノール（ＡＺＤ８０５５）；２－アミノ－８－［トランス－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］－６－（６－メトキシ－３－ピリジニル）－４－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ０４６９１５０２、ＣＡＳ １０１３１０１－３６－４）；およびＮ２－［１，４－ジオキソ－４－［［４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）モルホリニウム－４－イル］メトキシ］ブチル］－Ｌ－アルギニルグリシル－Ｌ－α－アスパルチルＬ－セリン－内部塩（配列番号１４８２）（ＳＦ１１２６、ＣＡＳ ９３６４８７－６７－１）、およびＸＬ７６５が含まれる。
所望であれば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかは、一般に処方される抗がん薬（例えば、限定されないが、代謝拮抗薬；ＤＮＡ断片化剤；ＤＮＡ架橋剤；インターカレート剤；タンパク質合成阻害剤；トポイソメラーゼＩおよびＩＩ毒（例えば、カンプトテシン、トポテカン）；微小管指向剤；キナーゼ阻害剤；ホルモン；およびホルモン拮抗薬と組み合わせて使用することができる。これらの追加の薬剤のいくつかの例としては、これらに限定されないが、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ（Ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗悪性腫瘍薬、抗腫瘍性薬草、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダル、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法剤）、カリクリン、細胞周期非特異的抗悪性腫瘍薬、ジクロロ酢酸、ディスコデルモライド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール（Ｌａｎｉｑｕｉｄａｒ）、ラロタキセル、レナリドマイド、ルカントン、ラルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポーポー（Ｐａｗｐａｗ）、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダル、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バディメザン（Ｖａｄｉｍｅｚａｎ）、ビンフルニン、ＺＤ６１２６またはゾスキダルが挙げられる。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかは、アルボシジブなどのＣＤＫ９阻害剤と組み合わせて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかを必要とする対象に投与される。関連する実施形態では、構造（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩（例えば、酒石酸塩）は、アルボシジブなどのＣＤＫ９阻害剤と組み合わせて、構造（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩（例えば、酒石酸塩）を必要とする対象に投与される。投与は、ＣＤＫ９阻害剤の投与前、投与と同時または投与後であり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかは、膵臓がんの処置のためのアルボシジブなどのＣＤＫ９阻害剤と組み合わせて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかを必要とする対象に投与される。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０および／またはＣＤＫ１１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９阻害剤、またはその両方である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ阻害剤が、ジナシクリブ（ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１０年５月１７日；１（５）：２０４－８；Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１０年８月；９（８）：２３４４－５３；Ｍｅｒｃｋ，Ｓｈａｒｐ ａｎｄ Ｄｏｈｍｅ）、ＡＴ７５１９（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８年８月２８日；５１（１６）：４９８６－９９；Ａｓｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）またはパルボシクリブ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５年４月７日；４８（７）：２３８８－４０６；Ｐｆｉｚｅｒ）である。一定の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤が、アルボシジブなどのＣＤＫ９阻害剤である。アルボシジブは、遊離塩基として、薬学的に許容され得る塩として、またはプロドラッグとして投与され得る。一定の実施形態では、ＣＤＫ９阻害剤がアルボシジブである。他の実施形態では、ＣＤＫ９阻害剤がアルボシジブの薬学的に許容され得る塩である。他の実施形態では、ＣＤＫ９阻害剤がアルボシジブのプロドラッグである。アルボシジブのプロドラッグには、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１６／１８７３１６号に開示されているものが含まる。
様々な異なるがんは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかとＣＤＫ阻害剤との組み合わせで処置することができる。いくつかの実施形態では、がんは、血液がんまたは固形腫瘍、例えば本明細書に開示されているまたは当技術分野で公知の血液がんまたは固形腫瘍がんのいずれかである。
いくつかの具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫または非ホジキンリンパ腫などの血液がんである。いくつかの具体的な実施形態では、血液がんはＣＬＬ、ＳＬＬまたはその両方である。いくつかの具体的な実施形態では、血液がんはＣＬＬである。いくつかの具体的な実施形態では、血液がんはＳＬＬである。
いくつかの他の具体的な実施形態では、本発明の少なくとも１つのＮＥＫ２キナーゼ阻害剤化合物または薬学的に許容され得る塩形態の本発明の少なくとも１つのＮＥＫ２キナーゼ阻害剤化合物とＣＤＫ阻害剤との組み合わせによって処置されるがんは、膵臓がん、結腸がんまたは肺がんなどの固形腫瘍である。
実施形態はさらに、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかを、本明細書で提供されるＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）またはＣＤＫ９阻害剤（例えば、アルボシジブ）と組み合わせて、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するためのまたは過剰増殖性障害を処置するための放射線療法と組み合わせて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかを必要とする対象に投与する方法に関する。放射線療法を施すための技術は当技術分野で公知であり、これらの技術は本明細書に記載される併用療法において使用することができる。この併用療法における式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの投与は、本明細書に記載されているとおりに決定することができる。
一実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかは、ＡＺＤ６７３８またはＶＸ－９７０などのＡＴＲ阻害剤と組み合わせて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかを必要とする対象に投与される。関連する実施形態では、薬学的塩の形態の本発明の少なくとも１つのＮＥＫ２阻害剤は、ＡＺＤ６７３８またはＶＸ－９７０などのＡＴＲ阻害剤と組み合わせて、薬学的塩の形態の本発明の少なくとも１つのＮＥＫ２阻害剤を必要とする対象に投与される。投与は、ＡＴＲ阻害剤の投与前、投与と同時または投与後であり得る。１つの具体的な実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くは、非小細胞肺がんの処置のためのＡＺＤ６７３８またはＶＸ－９７０などのＡＴＲ阻害剤と組み合わせて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くを必要とする対象に投与される。関連する具体的な実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、薬学的に許容され得る塩の形態は、非小細胞肺がんの処置のためのＡＺＤ６７３８またはＶＸ－９７０などのＡＴＲ阻害剤と組み合わせて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、薬学的に許容され得る塩の形態を必要とする対象に投与される。前述の実施形態のいくつかにおいて、塩は酒石酸塩である。前述の実施形態のいくつかにおいて、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８である。前述の実施形態のいくつかにおいて、ＡＴＲ阻害剤はＶＸ－９７０またはＡＺＤ６７３８である。前述の実施形態のいくつかにおいて、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８とＶＸ－９７０の組み合わせである。
前述の実施形態のいくつかにおいて、非小細胞肺がんは、ＴＣＧＡ肺腺癌、１もしくはそれを超えるＬＵＡＤ腫瘍、ＴＣＧＡ肺扁平上皮癌腫、１もしくはそれを超えるＬＵＳＣ腫瘍、１もしくはそれを超えるＭＤＡＣＣ ＰＲＯＳＰＥＣＴ腫瘍、１もしくはそれを超えるＭＤＡＣＣ ＢＡＴＴＬＥ１腫瘍、１もしくはそれを超えるＢＡＴＴＬＥ２腫瘍、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、非小細胞肺がんは、ＴＣＧＡ ＬＵＡＤ腫瘍、例えばＡＬＫ転座が豊富な腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、非小細胞肺がんは、ＴＣＧＡ ＬＵＡＤ腫瘍、例えば１またはそれを超えるＥＧＦＲ変異を含む腫瘍を含む。
一実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかは、これらを必要とする対象に投与され、それにより、前記対象を、ＡＺＤ６７３８またはＶＸ－９７０などのＡＴＲ阻害剤の投与に対して増感させる。関連する実施形態では、構造（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩（例えば、酒石酸塩）は、これを必要とする対象に投与され、それにより、前記対象を、ＡＺＤ６７３８またはＶＸ－９７０などのＡＴＲ阻害剤の投与に対して増感させる。１つの具体的な実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかは、これらを必要とする対象に投与され、それにより、非小細胞肺がんの処置のために、前記対象を、ＡＺＤ６７３８またはＶＸ－９７０などのＡＴＲ阻害剤の投与に対して増感させる。関連する具体的な実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１つまたはそれより多くは、これらを必要とする対象に投与され、それにより、非小細胞肺がんの処置のために、前記対象を、ＡＺＤ６７３８またはＶＸ－９７０などのＡＴＲ阻害剤の投与に対して増感させる。前述の実施形態のいくつかにおいて、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８である。前述の実施形態のいくつかにおいて、ＡＴＲ阻害剤はＶＸ－９７０である。いくつかの実施形態では、塩は酒石酸塩であり、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８である。いくつかの実施形態では、塩は酒石酸塩であり、ＡＴＲ阻害剤はＶＸ－９７０である。前述の実施形態のいくつかにおいて、ＡＴＲ阻害剤はＡＺＤ６７３８とＶＸ－９７０の組み合わせである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くの投与と組み合わせて、放射線療法を施すことができる。例示的な放射線療法には、外部照射療法、内部放射線療法、組織内照射、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法および恒久的または一時的組織内近接照射療法が含まれる。本明細書で使用される「近接照射療法」という用語は、腫瘍または他の増殖性組織疾患部位またはその近くで体内に挿入された空間的に限局された放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、限定されないが、放射性同位元素（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、およびＬｕの放射性同位元素）への曝露を含むことを意図している。本発明の細胞調整剤として使用するのに適した放射線源は、固体と液体の両方を含む。非限定的な例として、放射線源は、放射性核種、例えば固体源としてのＩ１２５、Ｉ１３１、Ｙｂ１６９、Ｉｒ１９２、固体源としてのＩ１２５、または光子、ベータ粒子、ガンマ線もしくは他の治療用放射線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、放射性核種（単数または複数）の任意の溶液、例えばＩ１２５もしくはＩ１３１の溶液から作製された流体であってもよく、または放射性流体を、Ａｕ１９８、Ｙ９０などの固体放射性核種の小粒子を含有する適切な流体のスラリーを使用して生成することができる。さらに、放射性核種（単数または複数）は、ゲルまたは放射性マイクロスフェアに具体化することができる。
いかなる理論にも限定されるものではないが、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くの投与は、異常細胞を死滅させるおよび／または異常細胞の成長を阻害する目的で、異常細胞を放射線による処置に対してより感受性にすることができる。したがって、いくつかの実施形態は、哺乳動物の異常細胞を放射線による処置に対して感作する方法であって、異常細胞を放射線による処置に対して感作するのに有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くを哺乳動物に投与することを含む、方法を含む。この方法において投与される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くの量は、本明細書に記載されるこのような化合物および塩の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の治療が放射線療法を含む。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの１もしくはそれを超える化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くは、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤またはオートファジー阻害剤から選択される１またはそれを超える物質の量と組み合わせて使用することもできる。
抗血管新生剤には、例えば、ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブおよびベバシズマブが含まれる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブおよびロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、その全てが、全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第９６／３３１７２号（１９９６年１０月２４日公開）、国際公開第９６／２７５８３号（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、国際公開第９８／０７６９７号（１９９８年２月２６日公開）、国際公開第９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日公開）、国際公開第９８／３４９１８号（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３４９１５号（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３３７６８号（１９９８年８月６日公開）、国際公開第９８／３０５６６号（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、国際公開第９０／０５７１９号（１９９０年５月３１日公開）、国際公開第９９／５２９１０号（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／２９６６７号（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮特許出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日付与）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日付与）および欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）に記載されている。ＭＭＰ－２およびＭＭＰ－９阻害剤の実施形態には、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんどまたは全くないものが含まれる。他の実施形態には、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－ｌｌ、ＭＭＰ－１２およびＭＭＰ－１３）と比較してＭＭＰ－２および／またはＡＭＰ－９を選択的に阻害するものが含まれる。いくつかの実施形態で有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ３２３５５５およびＲＳ１３－０８３０である。
オートファジー阻害剤には、それだけに限らないが、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のプロテインホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、ならびにｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物、例えばアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシドおよびビンブラスチンが含まれる。さらに、それだけに限らないが、ＡＴＧ５（オートファジーに関与する）を含むタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用され得る。
他の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くとの併用療法のための方法で有用な薬剤には、それだけに限らないが、エルロチニブ、アファチニブ、イレッサ、ＧＤＣ０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブ、ＴＧ１０１３４８、クリゾチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ、フォレチニブ、オナルツズマブ、ＮＶＰ－ＡＥＷ５４１、ダサチニブ、ポナチニブ、サラカチニブ、ボスチニブ、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、ＲＯ５１２６７６６、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボストチニブ（Ｂｏｓｔｕｔｉｎｉｂ）、セツキシマブ、クリゾチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、イリノテカン、タキソール、ドセタキセル、ラパマイシンまたはＭＬＮ０１２８が含まれる。
複数の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本明細書に例示される本発明の化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くは、全抗体であるＥＧＦＲ阻害剤を含む上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ）阻害剤、例えばセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））と組み合わせて投与される。ＥＧＦＲ阻害剤の例としては、エルロチニブ、オシメルチニブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、ネシツムマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、パニツムマブ、バンデタニブおよびネシツムマブが挙げられる。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本明細書に例示される本発明の化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くとＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせは、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、膵臓がん、乳がんおよび結腸がんなどのＥＧＦＲ調節不全に関連するがんの処置に有用であり得る。ＥＧＦＲは、例えば、エクソン１８、１９、２０または２１における活性化変異により調節不全であり得る。特定の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブまたはオシメルチニブである。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本明細書に例示される本発明の化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くとＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせは、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを処置するために使用される。特定の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本明細書に例示される本発明の化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらの任意の１もしくはそれより多くとＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせは、ＥＧＦＲ阻害剤抵抗性がんを処置するために使用される。
一定の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本明細書に例示される本発明の化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くは、エルロチニブと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、このような組み合わせは、膵臓がんを処置するために使用される。他の実施形態では、このような組み合わせは、肺がんを処置するために使用される。さらなる実施形態では、肺がんは非小細胞肺がんである。
一定の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本明細書に例示される本発明の化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くは、オスメルチニブと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、このような組み合わせは、肺がんを処置するために使用される。さらなる実施形態では、肺がんはＥＧＦＲ変異を有する。
併用療法で使用される場合、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本明細書に例示される本発明の化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くの投与は、第２の作用物質の投与と組み合わされる。この組み合わせでの投与は、同じ剤形での２つの作用物質の同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）投与、別々の剤形での同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）投与、および別々の同時（ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ）投与を含み得る。すなわち、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本明細書に例示される本発明の化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くと、上記の作用物質のいずれか（例えば、イブルチニブまたはアルボシジブ）とは、同じ剤形で一緒に製剤化され、同時に投与され得る。あるいは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本明細書に例示される本発明の化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くと、上記の作用物質のいずれか（例えば、イブルチニブまたはアルボシジブ）とは、同時に投与することができ、両方の作用物質は別々の医薬組成物中に存在する。別の選択肢では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本明細書に例示される本発明の化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くは、上記作用物質のいずれかの直前に投与することができ、またはその逆も可能である。別個投与プロトコルのいくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本明細書に例示される本発明の化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くと、上記作用物質のいずれかとは、数分離れて、または数時間離れて、または数日離れて投与される。
本開示の前述の実施形態のいずれかにおいて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本明細書に例示される本発明の化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くを投与する場合、前記化合物はまた、１またはそれを超える追加の治療薬の投与と同時に、投与前に、または投与後に投与され得る。例えば、前記少なくとも１つの化合物を投与することができ、十分な期間の後、第２の治療薬が投与される。このような実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本明細書に例示される本発明の化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くと、第２の治療薬とを投与する間の期間は、「処置中断」と呼ばれ得る。いくつかの実施形態では、このような処置中断は、約１２時間～約４８時間の範囲である。いくつかの実施形態では、このような処置中断は、約１８時間～約４０時間の範囲である。いくつかの実施形態では、このような処置中断は、約１８時間～約３６時間の範囲である。いくつかの実施形態では、このような処置中断は、約２４時間～約４８時間の範囲である。当業者は、一般的な技術および知識に基づいて適切な投与スケジュールを導出することができる。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本明細書に例示される本発明の化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くと第２の治療薬とは、逐次に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物もしくは本明細書に例示される本発明の化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くを投与することと、第２の治療薬を投与することとの間に処置中断が存在する。
塩、医薬組成物および剤形
患者の処置に使用される場合、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容され得る組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの少なくとも１つの化合物、もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または薬学的に許容され得る塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多く、および薬学的に許容され得る担体の一部であり得る少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤）の一部を構成する単位剤形（「単位用量」とは、所定量の活性成分を含む医薬組成物の離散量である）で投与することができる。「薬学的に許容され得る担体」は、動物、特に哺乳動物、およびいくつかの実施形態のいてヒトに生物学的に活性な薬剤を送達するための当技術分野で一般的に受け入れられている媒体を指す。薬学的に許容され得る担体または薬学的に許容され得る組成物の任意の部分を含み得る賦形剤として、当業者に知られているように、一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）リストからの材料、例えば、溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、緩衝剤（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素などおよびこれらの組み合わせが挙げられる（例えば、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２巻）、第２２版、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１２）参照）。薬学的に許容され得る担体は、この句が本明細書で使用される場合、プロドラッグ担体に関して上述したような、プロドラッグの一部を形成する「担体」とは区別される。
これらの組成物は、薬学分野において周知の様式で調製することができ、局所が望まれるのか全身的処置が望まれるのか、および処置されるべき領域に応じて、ならびに特定の投与経路に適合されることに対する化合物自体の適性に応じて、様々な経路によって投与することができる。したがって、適切であり得る投与経路としては、局所（経皮、表皮、眼、ならびに鼻腔内、膣および直腸送達を含めた粘膜を含む）、肺（例えば、噴霧器によるものを含む、粉末またはエアロゾルの吸入または吹送による；気管内または鼻腔内）、経口または非経口が挙げられる。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内筋肉内または注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であり得るか、または例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所投与のための医薬組成物は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴剤、坐剤、スプレー、液体および粉末を含む単位剤形にすることができる。医薬組成物は、従来の薬学的賦形剤、水性、粉末または油性の基剤を含有し得、増粘剤などが必要であり得または望ましいことがあり得、これらのすべては、本発明の化合物またはその塩がその中に組み込まれている薬学的に許容され得る担体の一部を形成し得る。コーティングされたコンドーム、手袋なども有用であり得る。
本発明はまた、薬学的に許容され得る担体を含み得る１つもしくはそれより多くの賦形剤であって、任意の好都合な形態、例えば、固体、半固体もしくは液体形態であり得る、または固体もしくは液体であり、注射、注入もしくは経口投与に適し得る担体中の懸濁液であり得る１つもしくはそれより多くの賦形剤と組み合わせて、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物の１つもしくはそれより多く、もしくは本発明の例示された化合物のいずれか、または塩の形態のこれらのいずれかの１もしくはそれより多くを活性成分として含有する医薬組成物も含む。患者に投与するために、本発明の医薬組成物は、通常、個別の剤形、例えば、ロゼンジ、錠剤、カプセル剤、サシェ、ストリップ（可溶性またはその他）で、または患者への投与に適合され得る任意の他の形態で調製される。したがって、医薬組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射液および無菌の包装された粉末の形態であり得る。
医薬組成物を調製する際に、活性化合物が固体の形態で存在する場合には、他の成分と組み合わせる前または後に適切な粒径を提供するために、粒径は、当技術分野で公知の方法、例えば粉砕または凝集によって調整することができることが理解されよう。
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。医薬組成物は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；甘味剤；ならびに香味剤をさらに含むことができる。本発明の組成物は、当技術分野で公知の手順を使用することによって、患者への投与後に活性成分の迅速な、持続的な、または遅延した放出を提供するように製剤化することができる。
組成物は、各投与量が約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば約５～約１０００ｍｇ（１ｇ）、より通常には約５０～約５００ｍｇ、または約１００～約５００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で製剤化することができる。「単位剤形」という用語は、ヒト対象およびその他の哺乳動物のための単位投薬量として適した物理的に分離した単位を表し、各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性材料を適切な医薬賦形剤とともに含有する。活性化合物は、広い投与量範囲にわたって有効であり得、一般に薬学的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、処置されるべき症状、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重度などを含む、関連する状況に従って、通常、医師によって決定されることが理解されるであろう。
薬学的に許容され得る組成物を含む固体単位剤形、例えば錠剤、カプセル剤、注入バッグを調製する場合、単位投与量、例えば錠剤、充填されたカプセル剤、または密封されたＩＶバッグに組み込むのに適した薬学的に許容され得る組成物を形成するために、主要活性成分が１またはそれを超える賦形剤と混合され得る。次いで、薬学的に許容され得る組成物は、例えば、約０．１～約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記の種類の単位剤形に細分される。
本発明の錠剤または丸剤は、長時間作用の利点を与える剤形を提供するためにコーティングされ、または他の方法で配合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬成分および外側投薬成分を含むことができ、後者は前者の上にあるエンベロープの形態である。胃内での崩壊に抵抗し、内側成分が無傷で十二指腸内へと通過することを可能にする、または放出が遅延されるのを可能にする役割を果たす腸溶性層によって、２つの成分は隔てられることができる。種々の材料をこのような腸溶性層またはコーティングのために使用することができ、このような材料は、多数のポリマー酸ならびにシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料とのポリマー酸の混合物を含む。
経口または注射による投与のために本発明の化合物および組成物をその中に組み込むことができる液体形態には、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性または油懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などの食用油を含む風味付けされたエマルジョン、ならびにエリキシル剤および同様の医薬ビヒクルが含まれる。
吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容され得る水性もしくは有機溶媒またはこれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含み得る。液体または固体組成物は、上記の適切な薬学的に許容され得る賦形剤を含有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために経口または経鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接呼吸され得、または噴霧装置は、フェイスマスクのテントまたは間欠的陽圧呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁液または粉末組成物は、適切な様式で医薬組成物を送達する装置から、経口的または経鼻的に投与され得る。このような例では、送達装置自体が医薬組成物の単位用量を提供する。
患者に投与される化合物または組成物の量、例えば上記のような単位用量に含有される量は、投与されているもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与の様式などに応じて変化する。治療的施用では、組成物は、疾患およびその合併症の症候を治癒または少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で、既に疾患に罹患している患者に投与することができる。有効用量は、処置されている疾患状態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重および全身状態などの要因に応じた主治医の判断に依存する。
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌することができ、または滅菌濾過され得る。水溶液は、そのまま使用するために、または凍結乾燥されて包装することができ、凍結乾燥された調製物は、投与前に無菌の薬学的に許容され得る水性担体と組み合わされる。一般に、化合物調製物のｐＨは、生理学的に許容され得る範囲であり、典型的には約ｐＨ３～約ｐＨ１１である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、好ましくは約ｐＨ５～約ｐＨ９である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、好ましくは約ｐＨ７～約ｐＨ８である。
本発明の化合物の治療投与量は、例えば、それに対して処置が行われる特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康および状態、ならびに処方医の判断に従って変化し得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含む多くの要因に応じて変化し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために約０．１～約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する生理学的緩衝水溶液で提供することができる。伝統または理論に束縛されるものではないが、いくつかの典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／ｋｇ～約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。投与量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、医薬組成物の特性、およびその投与経路などの可変要素に依存する可能性が高い。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から得られた用量応答曲線から外挿することができる。
標識化合物およびアッセイ方法
本明細書に示される任意の式は、化合物の非標識形態および化合物の同位体濃縮（同位体標識）形態を等しく表すことを意図している。同位体標識化合物は、本明細書に示される式によって図示される構造を有するが、構造中の１またはそれを超える原子が選択された原子の１またはそれを超える同位体の天然の存在量を超える存在量を有するように調製されている。これらの同位体の天然に生じる存在量を超えて本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素（ｉｄｏｄｉｎｅ）の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を標識するための放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒから選択される。
本開示は、本明細書で定義される様々な同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が存在するもの、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が天然を超える量で存在するものを含む。このような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃを使用）、反応速度論研究（例えば２Ｈまたは３Ｈを使用）、検出もしくはイメージング技術、例えば、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または患者の放射線処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加または必要投与量の減少または治療指数の改善を提供し得る。これに関連して重水素は本開示の化合物の置換基と見なされることが理解される。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、指定される同位体の同位体存在量と天然存在量との間の比を意味する。本開示の化合物中の置換基が重水素と示される場合、このような化合物は、それぞれの指定される重水素原子について、少なくとも３５００（それぞれの指定される重水素原子で５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の同位体濃縮係数を有する。
本開示の同位体標識化合物は、一般に、他の方法で使用される非同位体標識試薬の代わりに適切なまたは容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することによって、当業者に公知の従来技術によって、または以下に記載されるスキームもしくは例および調製で開示されるプロセス（または本明細書で以下に記載されるものと類似のプロセス）によって調製することができる。このような化合物は、例えば、潜在的な医薬化合物が標的タンパク質もしくは受容体に結合する能力を決定する際の標準物質および試薬として、またはインビボもしくはインビトロで生物学的受容体に結合した本開示の化合物を画像化するための様々な潜在的使用を有する。
したがって、本発明の別の局面は、画像化技術においてのみならず、ヒトを含む組織試料中のＮＥＫ２の位置を特定し、ＮＥＫ２を定量するための、ならびに標識化合物の阻害結合によってＮＥＫ２リガンドを同定するためのインビトロおよびインビボの両方のアッセイにおいても有用である本発明の標識化合物（放射性標識、蛍光標識など）に関する。したがって、本発明は、このような標識化合物を含有するＮＥＫ２アッセイを含む。
本発明の標識化合物は、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイに使用することができる。例えば、標識されている新たに合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、標識の追跡を通じて、ＮＥＫ２と接触したときの化合物の濃度変動を監視することによって、ＮＥＫ２を結合するその能力について評価することができる。例えば、試験化合物（標識された）は、ＮＥＫ２に結合することが知られている別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を低下させるその能力について評価することができる。したがって、ＮＥＫ２への結合について標準化合物と競合する試験化合物の能力は、試験化合物の結合親和性と直接相関する。逆に、いくつかの他のスクリーニングアッセイでは、標準化合物が標識され、試験化合物は標識されない。したがって、標準化合物と試験化合物の間での競合を評価するために標識された標準化合物の濃度が監視され、したがって試験化合物の相対的結合親和性が確認される。
合成
その塩、水和物および溶媒和物を含む本発明の化合物は、公知の有機合成技術を用いて調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凝固点から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質（反応物）、中間体または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または１つよりも多い溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に適した溶媒を選択することができる。
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴うことができる。保護および脱保護の必要性ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に見出すことができる。
反応は、当技術分野で公知の任意の適切な方法に従って監視することができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１ＨまたはＣ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ－可視）もしくは質量分析などの分光学的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーによって監視することができる。本発明の化合物は、文献で公知の多数の調製経路に従って調製することができる。本発明の化合物を調製するための例示的な合成方法を以下のスキームに提供する。
スキーム１
Figure 2023513016000012
スキーム１は、本発明の化合物の例示的合成を提供する。必要に応じて加熱の存在下で、フェニルメタノール化合物１－２で２－アミノベンゾニトリル化合物１－１（式中、Ｙは反応性ハロゲン、例えばＦである）を処理して、２－アミノ－６－（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル化合物１－３を形成することができる。次に、標準的なカップリング条件を用いて、ピリミジン部分１－４を導入し、１－５を形成する。１－５を適切な環状アミン１－６で処理することにより、目標化合物１－７を形成することができる。
本発明は、放射性同位体を本発明の化合物に組み込むための合成方法をさらに含むことができる。放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は当技術分野で周知であり、当業者は、本発明の化合物に適用可能な方法を容易に認識するであろう。
キット
本発明はまた、例えば、がんなどのＮＥＫ２関連疾患または障害の処置または予防に有用な医薬キットであって、治療上有効量の本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物を含有する１またはそれを超える容器を含む医薬キットを含む。このようなキットは、当業者には容易に明らかであるように、所望であれば、例えば、１またはそれを超える薬学的に許容され得る担体を有する容器、追加の容器など、様々な従来の医薬キット構成要素の１つまたはそれより多くをさらに含むことができる。投与されるべき成分の量、投与のための指針、および／または成分を混合するための指針を示す、挿入物またはラベルのいずれかとして、説明書もキットに含めることができる。
具体的な実施例によって、本発明をさらに詳しく記載する。以下の実施例は、例示の目的で提示されており、決して本発明を限定することを意図していない。当業者は、本質的に同一の結果を与えるように変更または改変することができる様々な重要でないパラメータを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本明細書に記載される少なくとも１つの生物学的アッセイにより、ＮＥＫ２阻害剤であることが分かった。
実施例
［実施例１］
２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（（２－フルオロベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物１７）
Figure 2023513016000013
 化合物２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（（２－フルオロベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物１７）をスキーム２に記載される手順に従って調製した。
スキーム２
Figure 2023513016000014
 ステップ１：２－アミノ－６－（（２－フルオロベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（３ａ）：
Figure 2023513016000015
２－アミノ－６－フルオロベンゾニトリル（１ａ；１０ｇ、０．０７３ｍｏｌ、１．０当量）および（２－フルオロフェニル）メタノール（２ａ；９．２６ｇ、０．０７３ｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（４７．４５ｇ、０．１４６ｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を１００℃に４０時間加熱した。反応の完了後、セライト床を通して反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２－アミノ－６－（（２－フルオロ－ベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（３ａ；１０ｇ、５６％）が灰白色固体として得られた。
ＬＣＭＳ（ＵＶ）：
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ）１．８μｍ
移動相：Ａ：水：アセトニトリル（９５：５）中０．１％ギ酸
移動相：Ｂ：アセトニトリル
流速：０．８ｍＬ／分
保持時間：２．２６２分；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４２．９
工程２：２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（（２－フルオロベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（５ａ）：
Figure 2023513016000016
水素化ナトリウム（２．４６ｇ、０．６１５ｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中氷冷懸濁液に、２－アミノ－６－（（２－フルオロ－ベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（３ａ、１０ｇ、０．０４１ｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液を滴加した。得られた反応混合物を同じ温度で０．５時間撹拌した。次いで、２，４，５－トリクロロピリミジン（４ａ、９．０ｇ、０．０４９ｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。反応混合物を７０℃に１６時間加熱した。完了後、反応混合物を水でゆっくりクエンチした。沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させた。酢酸エチル（７０ｍＬ）を用いて粗化合物のトリチュレーションを行い、濾過すると、２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（（２－フルオロベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（５ａ、６ｇ、３７．３％）が淡褐色固体として得られた。
ＬＣＭＳ（ＵＶ）：
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ）１．８μｍ
移動相：Ａ：水：アセトニトリル（９５：５）中０．１％ギ酸
移動相：Ｂ：アセトニトリル
流速：０．８ｍＬ／分
保持時間：２．５５６分；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．８
工程３：２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（（２－フルオロベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物１７）：
Figure 2023513016000017
２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（（２－フルオロベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（５ａ、０．２ｇ、０．０００５１ｍｏｌ、１．０当量）および２－（４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（６ａ、０．１１３ｇ、０．０００５１ｍｏｌ）の２－メトキシエタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を密閉管中で１６時間１００℃に加熱した。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＲＰ ＰＲＥＰ ＨＰＬＣによって粗化合物を精製して、２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（（２－フルオロベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物１７）のＴＦＡ塩を灰白色固体として得た（８０ｍｇ、２７．２％）。
ＬＣＭＳ（ＵＶ）：
カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）３．５μｍ
移動相：Ａ：水：アセトニトリル（９５：５）中０．１％ギ酸
移動相：Ｂ：アセトニトリル
流速：１．５ｍＬ／分
保持時間：１．５７２分；［Ｍ］＋：５７４．３
ＨＰＬＣ：
カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ
移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸
流速：２．０ｍＬ／分
保持時間：３．１８６分
純度（最大）：９８．９％
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ １．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１－７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４－３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， および２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２０ Ｈｚ， ２Ｈ）．
［実施例２］
２－（（５－クロロ－２－（（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（（２－フルオロベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物１６）
Figure 2023513016000018
化合物２－（（５－クロロ－２－（（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（（２－フルオロベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物１６）をスキーム３に示される反応に従って合成した。
スキーム３
Figure 2023513016000019
２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（（２－フルオロベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（５ａ、１ｇ、２．５６ｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）－ピペラジン－１－カルボキシレート（６ｂ、０．７１ｇ、２．５６ｍｏｌ、１当量）の２－メトキシエタノール（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を密閉管中で１６時間１００℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより反応の完了を確認した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗化合物を逆相で精製して、２－（（５－クロロ－２－（（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（（２－フルオロ－ベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物１６）のトリフルオロ酢酸塩を灰白色固体として得た（８００ｍｇ、５８％）。
ＬＣＭＳ（ＵＶ）：
カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８（４．６×５０ｍｍ）；３．５μｍ
移動相：Ａ：水：アセトニトリル（９５：５）中０．１％トリフルオロ酢酸
移動相：Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸
流速：１．５ｍＬ／分
保持時間：１．６３１分。［Ｍ］＋：５２９．９
ＨＰＬＣ：
カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ
移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸
流速：２．０ｍＬ／分
保持時間：３．２０７分；純度（最大）：９９．３％
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３－７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， および３．２０ （ｍ， ８Ｈ）．
［実施例３］
２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（１－（２－フルオロフェニル）エトキシ）ベンゾニトリル（化合物３３）
Figure 2023513016000020
化合物２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（１－（２－フルオロフェニル）エトキシ）ベンゾニトリル（化合物００）をスキーム４に記載される手順に従って調製した。
スキーム４
Figure 2023513016000021
 工程１：２，５－ジクロロピリミジン－４（３Ｈ）－オン（４ｂ）：
Figure 2023513016000022
２，４，５－トリクロロピリミジン（４ａ；２０ｇ、０．１１ｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中氷***液に、２Ｎ ＮａＯＨ（２４０ｍＬ）溶液を添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。出発材料の完了後、反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ＝４～６に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２，５－ジクロロピリミジン－４（３Ｈ）－オン（４ｂ、１５ｇ、８２．１７％）を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＵＶ）：
カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）３．５μｍ
移動相：Ａ：水：アセトニトリル（９５：５）中０．１％ギ酸
移動相：Ｂ：アセトニトリル
流速：１．５ｍＬ／分
保持時間：０．７５７分。［Ｍ＋Ｈ］＋：１６６．１
工程２：５－クロロ－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３ｂ）：
Figure 2023513016000023
２，５－ジクロロピリミジン－４（３Ｈ）－オン（４ｂ；１０ｇ、０．０６ｍｏｌ、１．０当量）および４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１１．５７ｇ、０．０６ｍｏｌ、１．０当量）の２－メトキシエタノール（１００ｍＬ）中撹拌混合物に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を密閉管中で１６時間１００℃に加熱した。ＴＬＣによって反応の完了を確認した後、反応混合物を水で希釈し、ｐＨ＝７～８まで飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。次いで、これを酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水溶液（２５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、５－クロロ－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３ｂ、６ｇ、３０％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＵＶ）：
カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）３．５μｍ
移動相：Ａ：水：アセトニトリル（９５：５）中０．１％ギ酸
移動相：Ｂ：アセトニトリル
流速：１．５ｍＬ／分
保持時間：０．６８７分。［Ｍ＋Ｈ］＋：３２０．１。
工程３：４，５－ジクロロ－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２－アミン（３ｃ）：
Figure 2023513016000024
５－クロロ－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３ｂ；６ｇ、０．０１８ｍｏｌ、１．０当量）およびＰＯＣｌ３（６０ｍＬ）の混合物を１０時間８５℃に加熱した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で残渣をｐＨ＝７に中和した。次いで、これをジクロロメタン中１０％メタノールで抽出した。合わせた有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４，５－ジクロロ－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２－アミン（３ｃ、５．２ｇ、８２％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＵＶ）：
カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）３．５μｍ
移動相：Ａ：水：アセトニトリル（９５：５）中０．１％ギ酸
移動相：Ｂ：アセトニトリル
流速：１．５ｍＬ／分
保持時間：１．４３１分。［Ｍ］＋：３３８．１
工程４：２－アミノ－６－（１－（２－フルオロフェニル）エトキシ）ベンゾニトリル（３ｆ）：
Figure 2023513016000025
２－アミノ－６－フルオロベンゾニトリル（１ａ；１ｇ、０．００７３ｍｏｌ、１．０当量）および１－（２－フルオロフェニル）エタン－１－オール（３ｅ；１．０３０ｇ、０．００７３ｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（４．７４５ｇ、０．０１４６ｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を１００℃に７０時間加熱した。反応の完了後、セライト床を通して反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２－アミノ－６－（１－（２－フルオロフェニル）エトキシ）ベンゾニトリル（３ｆ、２５０ｍｇ、１３．２９％）が灰白色固体として得られた。
ＬＣＭＳ（ＵＶ）：
カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８（４．６×５０ｍｍ）；３．５μｍ
移動相：Ａ：水：アセトニトリル（９５：５）中０．１％トリフルオロ酢酸
移動相：Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸
流速：１．５ｍＬ／分
保持時間：２．４０５分；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５７．１
工程５：２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（１－（２－フルオロフェニル）エトキシ）ベンゾニトリル（化合物００）：
Figure 2023513016000026
２－アミノ－６－（１－（２－フルオロフェニル）エトキシ）ベンゾニトリル（３ｆ；０．２５ｇ、０．０００９７ｍｏｌ、１．０当量）および４，５－ジクロロ－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２－アミン（３ｃ；０．３３ｇ、０．０００９７ｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（０．４７５ｇ、０．００１４６ｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を窒素ガスで２０分間脱気した。次いで、キサントホス（５６ｍｇ、０．００００９７ｍｏｌ、０．１当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．００００４８ｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、密閉管中で１６時間１００℃に加熱した。出発材料の完了後、セライト床を通して反応塊を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をＲＰ ＰＲＥＰ ＨＰＬＣによって精製して、２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（１－（２－フルオロフェニル）－エトキシ）－ベンゾニトリルのＴＦＡ塩（化合物００、０．１ｇ、１８．５％）を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＵＶ）：
カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ８（４．６×５０ｍｍ）；３．５μｍ
移動相：Ａ：水：アセトニトリル（９５：５）中０．１％トリフルオロ酢酸
移動相：Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸
流速：１．５ｍＬ／分
保持時間：１．８４８分；［Ｍ］＋：５５８．２
ＨＰＬＣ：
カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ
移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸
流速：２．０ｍＬ／分
保持時間：３．５２４分；純度（最大）：９８．５２％
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．６１ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２－７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９－７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．００－５．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２－３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２－２．８７ （ｍ， ５Ｈ）， および１．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
［実施例４］
２－（（５－クロロ－２－（（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（（２－フルオロベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物３２）
Figure 2023513016000027
化合物２－（（５－クロロ－２－（（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（（２－フルオロベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物３２）の合成をスキーム５に記載される手順に従って調製した。
スキーム５
Figure 2023513016000028
２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（（２－フルオロベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（５ａ、０．１ｇ、０．０００２５ｍｏｌ、１．０当量）および１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン塩酸塩（６ｃ、３８ｍｇ、０．０００２５ｍｏｌ、１当量）の２－メトキシエタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を密閉管中で１６時間１００℃に加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより反応の完了を確認した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗化合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると、２－（（５－クロロ－２－（（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（（２－フルオロベンジル）オキシ）ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩（化合物３２、２０ｍｇ、１５．３％）が褐色固体として得られた。
ＬＣＭＳ（ＵＶ）：
カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）３．５μｍ
移動相：Ａ：水：アセトニトリル（９５：５）中０．１％ギ酸
移動相：Ｂ：アセトニトリル
流速：１．５ｍＬ／分
保持時間：１．５３９分。［Ｍ］＋：５０７．１
ＨＰＬＣ：
カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ
移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸
流速：２．０ｍＬ／分
保持時間：３．１６８分；純度（最大）：９５．８４％
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．２５－９．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４－３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， および２．７６ （ｓ， ６Ｈ）．
［実施例５］
２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（（２－フルオロベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物１８）
Figure 2023513016000029
化合物２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（（２－フルオロベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物１８）の合成をスキーム６に要約される手順に従って調製した。
スキーム６
Figure 2023513016000030
２－アミノ－６－（（２－フルオロベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（３ａ；３ｇ、０．０１２ｍｏｌ、１．０当量）および４，５－ジクロロ－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－２－アミン（３ｃ；４．１９ｇ、０．０１２ｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（６．０４ｇ、０．０１８ｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を窒素ガスで２０分間脱気した。次いで、キサントホス（０．７１ｇ、０．００１２ｍｏｌ、０．１当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１３４ｇ、０．０００６ｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、密閉管中で１６時間１００℃に加熱した。出発材料の完了後、セライト床を通して反応塊を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２－（（５－クロロ－２－（（４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（（２－フルオロベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物１８；２ｇ、２９．６％）が灰白色固体として得られた。
ＬＣＭＳ（ＵＶ）：
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）５μｍ、
移動相：Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム
移動相：Ｂ：アセトニトリル
流速：１．２ｍＬ／分
保持時間：３．１５４分；［Ｍ］＋：５４４．３
ＨＰＬＣ：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（１５０×４．６）ｍｍ、３．０μｍ
移動相Ａ：ｍｉｌｌｉ－ｑ水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル。
流速：１．０ｍＬ／分
保持時間：１２．４０２分；
純度（最大）：９６．００５％
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０－７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， および２．２３ （ｓ， ３Ｈ）．
［実施例６］
２－（（５－クロロ－２－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（（２フルオロベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物２）
Figure 2023513016000031
化合物２－（（５－クロロ－２－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（（２－フルオロベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物２）をスキーム７に要約される手順に従って調製した。
スキーム７
Figure 2023513016000032
 ステップ１：５－クロロ－２－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－オール（４ｃ）：
Figure 2023513016000033
２，５－ジクロロピリミジン－４（３Ｈ）－オン（４ｂ；５ｇ、０．０３ｍｏｌ、１．０当量）および４－モルホリノアニリン（５．３４ｇ、０．０３ｍｏｌ、１．０当量）の２－メトキシエタノール（５０ｍＬ）中撹拌混合物に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を密閉管中で１６時間１００℃に加熱した。ＴＬＣによって反応の完了を確認した後、反応混合物を水で希釈し、ｐＨ＝７～８まで飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。次いで、これを酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水溶液（２５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－クロロ－２－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－オール（４ｃ、５ｇ、５３％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＵＶ）：
カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）３．５μｍ
移動相：Ａ：水：アセトニトリル（９５：５）中０．１％ギ酸
移動相：Ｂ：アセトニトリル
流速：１．５ｍＬ／分
保持時間：１．０１７分。［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７．１
工程２：４，５－ジクロロ－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）ピリミジン－２－アミン（４ｄ）：
Figure 2023513016000034
５－クロロ－２－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－オール（４ｃ；５ｇ、０．０１６ｍｏｌ、１．０当量）およびＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）の混合物を８５℃に１０時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で残渣をｐＨ＝７に中和した。次いで、これをジクロロメタン中１０％メタノールで抽出した。合わせた有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４，５－ジクロロ－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）ピリミジン－２－アミン（４ｄ、４．０ｇ、７５％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＵＶ）：
カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）３．５μｍ
移動相：Ａ：水：アセトニトリル（９５：５）中０．１％ギ酸
移動相：Ｂ：アセトニトリル
流速：１．５ｍＬ／分
保持時間：２．２１６分。［Ｍ］＋：３２５．０
ステップ３：２－（（５－クロロ－２－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（（２－フルオロベンジル）－オキシ）ベンゾニトリル（化合物２）：
Figure 2023513016000035
２－アミノ－６－（（２－フルオロベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（３ａ；２ｇ、０．００８ｍｏｌ、１．０当量）および４，５－ジクロロ－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）ピリミジン－２－アミン（４ｄ；２．６８ｇ、０．００８ｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（４．０ｇ、０．０１２ｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を窒素ガスで２０分間脱気した。次いで、キサントホス（０．４７７ｇ、０．０００８２ｍｏｌ、０．１当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（９４ｍｇ、０．０００４１ｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、密閉管中で１６時間１００℃に加熱した。出発材料の完了後、セライト床を通して反応塊を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて粗化合物のトリチュレーションを行うと、２－（（５－クロロ－２－（（４－モルホリノフェニル）アミノ）－ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（（２－フルオロベンジル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物２；１．８ｇ、４１％）が灰白色固体として得られた。
ＬＣＭＳ（ＵＶ）：
カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）３．５μｍ
移動相：Ａ：水：アセトニトリル（９５：５）中０．１％ギ酸
移動相：Ｂ：アセトニトリル
流速：１．５ｍＬ／分
保持時間：２．６０１分；［Ｍ］＋：５３１．１
ＨＰＬＣ：
カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ
移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸
流速：２．０ｍＬ／分
保持時間：３．８８２分；
純度（最大）：９６．１７％
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９２ Ｈｚ， ４Ｈ）， および２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７２ Ｈｚ， ４Ｈ）．
以下の表１の化合物には、上に例示した化合物および追加の化合物が含まれ、追加の化合物は上記の実施例１～６に記載した方法と同様の方法によって作製された。
Figure 2023513016000036
Figure 2023513016000037
Figure 2023513016000038
Figure 2023513016000039
Figure 2023513016000040
Figure 2023513016000041
Figure 2023513016000042
本発明の化合物と比較するために、上記と同様の方法を用いて以下の表２の化合物を調製した。本明細書中に記載される様々なアッセイにこれらの化合物を供した。その結果が表２に示されている。
Figure 2023513016000043
表２に示される結果が示すように、アミノピリミジニルアミノベンゾニトリル化合物の部分におけるわずかな構造および置換基の差は、ＮＥＫ２阻害剤として使用するための適切な活性または選択性に関して、これらの化合物の性能に多大に、予測不能に悪影響を及ぼすことがあり得る。本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、実施例の化合物ならびに式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物、ならびに以下の活性データに反映されるように、全て、ＮＥＫ２阻害アッセイにおいて十分なまたは優れた活性と、他のキナーゼ、例えばＡｕｒｏｒａ Ａに関して十分に優れた選択性の両方を示し、ＮＥＫ２阻害剤として有用である。
化合物の活性および選択性を決定するために使用されるアッセイ
［実施例Ａ］
ＨｏｔＳｐｏｔ（商標）キナーゼアッセイ
本実施例では、ＨｏｔＳｐｏｔ（商標）キナーゼアッセイ（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｒｏｐ．）を使用して、ＮＥＫ２および／またはＡｕｒｏｒａ Ａに対する阻害活性について、本明細書に記載される化合物を試験した。以下に詳述されるように、製造業者のプロトコルに従って本アッセイを実施した。これらのアッセイで使用するためのＮＥＫ２キナーゼ（アクセッション番号ＮＰ－００２４８８）およびＡｕｒｏｒａ Ａキナーゼ（アクセッション番号ＮＰ－９４０８３９）は、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）から供給された。
本実験で使用したベース反応緩衝液は、以下のものを含有していた：２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０２％ Ｂｒｉｊ（商標）－３５、０．０２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ ＤＴＴおよび１％ ＤＭＳＯ。必要とされる補因子を各キナーゼ反応に個別に添加した。
特定の濃度になるように、試験化合物を１００％ ＤＭＳＯ中に溶解した。Ｉｎｔｅｇｒａ Ｖｉａｆｌｏ ＡｓｓｉｓｔによってＤＭＳＯ中での段階希釈を行った。
新たに調製した反応緩衝液中で基質を調製した。必要とされる補因子を上記の基質溶液に供給した。ＮＥＫ２キナーゼまたはＡｕｒｏｒａ Ａキナーゼを基質溶液に供給し、穏やかに混合した。次に、１００％ ＤＭＳＯ中の化合物を音響技術（Ｅｃｈｏ５５０；ナノリットル範囲）によってキナーゼ反応混合物に移し、室温で２０分間インキュベートした。３３Ｐ－ＡＴＰ（比活性１０μＣｉ／μｌ）を反応混合物に供給して反応を開始した。反応物を室温で２時間インキュベートした。次いで、フィルター結合法によって放射能を検出した。ビヒクル（ジメチルスルホキシド）反応と比較した試験試料中のパーセント残存キナーゼ活性として、キナーゼ活性データを表した。Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して、ＩＣ５０値および曲線フィッティングを得た。
［実施例Ｂ］
ＮＥＫ２に対するＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）標的エンゲージメントアッセイ
本実施例では、ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）標的エンゲージメント細胞内キナーゼアッセイ（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ．）によるインビボ活性のモデルを使用して、ＮＥＫ２に対する阻害活性について本明細書に記載される化合物を試験した。以下に詳述されるように、製造業者のプロトコルに従って本アッセイを実施した。
ステップ１：ＨＥＫ２９３細胞ＮＥＫ－２ ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）融合ベクターＤＮＡの一過性トランスフェクション：
アッセイの前にＨＥＫ２９３細胞を培養した（７０～８０％集密度）。試料をトリプシン処理し、ＨＥＫ２９３細胞を収集した。
脂質：ＤＮＡ複合体を調製するために、以下の比の担体ＤＮＡおよびＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）融合物をコードするＤＮＡ：９．０μｇ／ｍｌのトランスフェクションキャリアＤＮＡ、１．０μｇ／ｍｌのＮａｎｏＬｕｃ融合ベクターＤＮＡ、ならびにフェノールレッドを含まない１ｍｌのＯｐｔｉ－ＭＥＭからなる血清を含まないＯｐｔｉ－ＭＥＭ中の１０μｇ／ｍｌ溶液のＤＮＡを調製した。溶液を完全に混合した。３０μｌのＦｕＧＥＮＥ ＨＤトランスフェクション試薬を各ミリリットルのＤＮＡ混合物中に添加して、脂質：ＤＮＡ複合体を形成した。１０回の反転によって試料を混合し、次いで周囲温度で２０分間インキュベートして複合体を形成させた。無菌コニカルチューブ中で、１部の脂質：ＤＮＡ複合体を懸濁液中の２０部のＨＥＫ２９３細胞と混合した。５回反転させることによって、得られた試料を穏やかに混合した。細胞および脂質：ＤＮＡ複合体を無菌組織培養皿中に分注し、２２～２４時間インキュベートした。
ステップ２。試験化合物の添加：
各試験化合物は、Ｅｃｈｏ５５０によって、化合物ソースプレートから３８４ウェル白色ＮＢＳプレートのウェルに供給される。
ステップ３。ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）トレーサーＫ５試薬を用いた細胞の調製：
トランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を含む皿から吸引によって培地を除去し、トリプシン処理し、細胞を皿から解離させた。血清を含有する培地を用いてトリプシンを中和し、２００×ｇで５分間遠心分離して細胞をペレット化した。細胞密度は、フェノールレッドを含まないＯｐｔｉ－ＭＥＭ中で２×１０５細胞／ｍｌに調整した。
トレーサー希釈緩衝液を含む完全２０×ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）トレーサーＫ５試薬を製造者の指示に従って調製した。１部の完全２０×ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）トレーサー試薬をチューブ内の２０部の細胞に添加した。１０回反転させることによって、試料を穏やかに混合した。次に、２μＭの最終トレーサーＫ５濃度になるように、白色の３８４ウェルＮＢＳプレート中に細胞懸濁液を分注した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。バックグラウンド補正ステップのために、トレーサーを含まない試料の別個のセットを調製した。
ステップ４：ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）アッセイ：
プレートをインキュベーターから取り出し、室温に１５分間平衡化した。ＢＲＥＴを測定する直前に、アッセイ培地（Ｏｐｔｉ－ＭＥＭＲ Ｉ還元血清培地、フェノールレッドなし）中に３×完全基質＋阻害剤溶液を調製した。３×完全基質＋阻害剤溶液を３８４ウェルプレートの各ウェルに添加し、室温で２～３分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４プレートリーダーを使用して、ドナー発光波長（４６０ｎｍ）およびアクセプター発光波長（６００ｎｍ）を測定した。
ステップ５。ＢＲＥＴ比の決定：
生のＢＲＥＴ比の値を生成するために、各試料についてアクセプター発光値（６００ｎｍ）をドナー発光値（４６０ｎｍ）で割った。バックグラウンドに対して補正するために、トレーサーの非存在下でのＢＲＥＴ比（無トレーサー対照試料の平均）を各試料のＢＲＥＴ比から差し引いた。
ＢＲＥＴ比＝［（アクセプター試料÷ドナー試料）－（アクセプター無トレーサー対照÷ドナー無トレーサー対照）］
アッセイ実施例Ａ、ＢおよびＣに記載されるインビトロアッセイ結果を表３に示す；化合物（Ｃｍｐｄ．）番号は、表１中の化合物番号を参照する。
Figure 2023513016000044
Figure 2023513016000045
 ［実施例Ｃ］
ＥＺＨ２発現に対するフローサイトメトリー分析ならびにホスホ－ＰＰ１αおよびホスホ－Ｈｅｃ１に対するウエスタンブロット分析
試薬。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１（乳腺癌、トリプルネガティブ乳がん）およびＳＷ４８０（結腸直腸腺癌、幹様サブタイプ）細胞をＡＴＣＣから購入し、製造業者の指示に従って培養した。チミジン（Ｓｉｇｍａ、Ｔ９２５０）ストック溶液（１００ｍＭ）をＰＢＳ中で調製した。２’－デオキシシチジン（Ｓｉｇｍａ、Ｄ８９７）ストック溶液（２４０ｍＭ）を蒸留Ｈ２Ｏ中で調製した。ノコダゾール（Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓ２７７５）ストック溶液（５ｍｇ／ｍＬ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で作製した。細胞周期分析用のＦｘＣｙｃｌｅ Ｆａｒ Ｒｅｄ染色剤（Ｆ１０３４８）は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。
抗体。リン酸化されたＳｅｒ５５ Ｈｅｃ１に対するポリクローナル抗体（ＰＡ５－８５８４６；１：１０００）はＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入し、ホスホ－Ｔｈｒ３２０ ＰＰ１α（２５８１Ｓ；１：１０００）および総ＰＰ１α（２５８２Ｓ；１：１０００）はＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した。ホスホ－Ｓｅｒ１０ヒストンＨ３（５３３４８Ｓ；１：１０００）、総ヒストンＨ３（１４２６９；１：５０００）およびＥＺＨ２－ＦＩＴＣ（３０２３３，１：５０）抗体に対するモノクローナル抗体は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入し、総Ｈｅｃ１（ａｂ１０９４９６；１：１００００）は、Ａｂｃａｍから購入し、総ＮＥＫ２（ｓｃ－５５６０１；１：２００）およびＧＡＰＤＨ（ｓｃ－３６５０６２；１：１０００～２０００）抗体は、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した。
フローサイトメトリー分析。０～１０００ｎＭの範囲の濃度のＮＥＫ２阻害剤で、ＳＷ４８０細胞を２４時間処理した。２４時間の処理後、細胞を剥離し、０．２５％トリプシンを用いて解離させた。トリプシン処理後、細胞を氷冷ＰＢＳで洗浄し、４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）中、室温で２０分間固定した。固定後、９０％メタノール中、氷上で細胞を３０分間インキュベートすることによって透過処理した。続いて、それぞれＥＺＨ２発現および細胞周期の可視化のために、室温で２時間ＦＩＴＣコンジュゲート抗ＥＺＨ２抗体（１：５０、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）およびＦｘＣｙｃｌｅ Ｆａｒ Ｒｅｄ染色剤（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で細胞を染色した。フローサイトメトリーは、Ａｔｔｕｎｅ ＮｘＴ音響フォーカシングサイトメーター（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で行った。各試料において最低１０万の事象を分析し、ＦｌｏｗＪｏソフトウエアを使用して結果を評価した。細胞破片および倍数体細胞の大部分（ＤＮＡ含有量＞２Ｎ）を含む小さすぎる物体は分析から除外した。
細胞周期同期。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を２ｍＭチミジンで１６～２０時間処理し、次いでＰＢＳで洗浄し、２４μＭデオキシシチジンを含有するチミジン非含有の新鮮な培地中に８時間放出した。８時間後、２ｍＭチミジンを細胞に１６～２０時間添加して、初期Ｓ期における細胞同期化を促進した。１６～２０時間のインキュベーション後、細胞をＰＢＳで洗浄し、Ｓ期停止から１００ｎｇ／ｍｌノコダゾールを含む新鮮なチミジン非含有培地中に８時間放出して、細胞を有糸***停止に同期させた。ノコダゾール添加時に、ノコドゾールとともに１０、５０、１００および５００ｎＭの濃度で小分子阻害剤を添加することによって、ＮＥＫ２阻害剤（Ｃｍｐｄ－１６およびＣｍｐｄ－１８）の有効性を評価した。ノコダゾールまたはノコドゾール＋ＮＥＫ２阻害剤インキュベーション後、免疫ブロット分析によってホスホＨｅｃ１、総Ｈｅｃ１、ホスホＰＰ１α、総ＰＰ１α、ホスホヒストンＨ３、総ヒストンＨ３、ＮＥＫ２およびＧＡＰＤＨ（ローディング対照として）をアッセイするために細胞を採集した。
免疫ブロット分析。氷冷ＰＢＳで洗浄することによって細胞を採集し、次いで、氷上で、１％停止プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤カクテル（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、７８４４４）を含有する氷冷ＲＩＰＡ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、９８０６Ｓ）緩衝液で溶解した。全細胞溶解物を超音波処理し、１６０００×ｇで１０分間、４℃で遠心分離し、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、２３２２５）を使用して上清のタンパク質濃度を決定した。等量のタンパク質溶解物（３０μｇ／レーンおよびヒストンＨ３免疫ブロットについてのみ１０μｇ／レーン）をＮｕＰＡＧＥ Ｎｏｖｅｘ４％～１２％ビス－トリスタンパク質ゲル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＮＰ０３３５ＢＯＸ）上で分画し、低蛍光ＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＩＰＦＬ０７８１０）上で転写した。その後、５％ＢＳＡにより膜を室温で１時間ブロッキングし、次いで、適切な抗体により４℃で一晩処理した。ＩＲＤｙｅ７００（９２６－６８１７１）または８００（８２７－０８３６５）にコンジュゲートされたヤギ抗ウサギＩｇＧおよびＩＲＤｙｅ７００（９２６－６８１７０）または８００（８２７－０８３６４）二次抗体にコンジュゲートされたヤギ抗マウスＩｇＧを、ＴＢＳＴ（ＴＢＳ－Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０；Ｇｅｎｅｓｅｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１８－２３５Ｂ）中５％ＢＳＡ中で、１：２００００で使用し、Ｌｉ－Ｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した。Ｌｉ－Ｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬＸイメージングシステムでタンパク質発現を可視化した。ウエスタンブロット分析および定量化のために、Ｌｉ－Ｃｏｒ Ｉｍａｇｅ Ｓｔｕｄｉｏソフトウエアを使用した。
結果。ＮＥＫ２化合物（Ｃｍｐｄ－１６、Ｃｍｐｄ－２７、Ｃｍｐｄ－１２、Ｃｍｐｄ－１０およびＣｍｐｄ－０７）の有効性を試験するために、ＥＺＨ２発現を抑制する化合物の能力をフローサイトメトリーによって評価した。ＮＥＫ２活性を示すいくつかの化合物は、ＡＵＲＫＡ／Ｂに対してもオフターゲット活性を示し、Ｇ２－Ｍ期における細胞周期停止をもたらした。本明細書に提示されるＮＥＫ２阻害剤の特異性を検証するために、ＮＥＫ２阻害後の細胞の細胞周期も照会した。ＡＺＤ１１５２（Ａｓｔｒａ ＺｅｎｅｃａオーロラキナーゼＢ阻害剤）およびＭＫ－５１０８（ＭｅｒｃｋオーロラキナーゼＡ阻害剤）を対照として使用した。細胞周期分析に示されるように、ＭＫ－５１０８およびＡＺＤ－１１５２は、細胞をＧ２－Ｍ期に顕著に停止させたが、それらとともに試験されたＮＥＫ２阻害剤はいずれも、実験で使用された濃度において細胞周期分布に影響を及ぼさなかった（図１Ａ～１Ｇ）。半数体および二倍体細胞におけるＥＺＨ２発現分析は、Ｃｍｐｄ－１６（ＩＣ５０１８４．５ｎＭ）およびＣｍｐｄ－１２（ＩＣ５０２１３．５ｎＭ）のみによるＥＺＨ２発現の用量依存的減少を示した（図１Ｈ）。まとめると、これらのデータは、ＮＥＫ２阻害が細胞周期分布に影響を及ぼすことなくＥＺＨ２発現を選択的に抑制できることを示している。
ＮＥＫ２が、正常な細胞周期中に中心体分離および紡錘体形成チェックポイント（ＳＡＣ）において重要な役割を果たすことは十分に確立されている。Ｆｒｙ，Ａ．Ｍ．ら、Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ ５（２０１７），１０２。ＮＥＫ２は、それぞれ中心体分離過程およびＳＡＣ機能のために、ＰＰ１αおよびＨＥＣ１を直接リン酸化する。新たに合成された化合物の有効性を試験するために、選択されたＮＥＫ２阻害剤（Ｃｍｐｄ－１６およびＣｍｐｄ－１８）での処理後のＰＰ１αおよびＨＥＣ１のリン酸化を評価した。ＮＥＫ２阻害剤活性を示すいくつかの化合物は、ＡＵＲＫ Ａ／Ｂに対するオフターゲット活性を示し、Ｇ２－Ｍ期における細胞周期停止をもたらした。本明細書に提示されるＮＥＫ２阻害剤の特異性を検証するために、ヒストンＨ３のリン酸化も有糸***のマーカーとして照会した。
以前の研究では、ＮＥＫ２が非常に短い半減期を有する非常に動的なタンパク質であり、細胞周期の前中期開始時にその発現がピークになることも実証されている。Ｈａｙｅｓ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ８（２００６），６０７－６１４。ＮＥＫ２阻害の効果をより明確に見るために、細胞周期が同期化された細胞（ＴＤＴＮ）において実験を行った。ウエスタンブロット分析は、二重チミジンブロックおよびノコドゾールによる細胞周期の同期化が、ＤＭＳＯ処理された細胞において増加したＮＥＫ２発現を示したことを実証した（図２Ａ）。また、Ｃｍｐｄ－１６は、ヒストンＨ３のリン酸化によって実証されるように、Ｃｍｐｄ－１８よりも細胞周期進行を妨害することなくＰＰ１αおよびＨＥＣ１のリン酸化をより特異的に阻害したことも示した（図２Ａ～２Ｇ）。さらに、ＨＥＣ１およびＰＰ１αのリン酸化に対する効果は、細胞周期を同期化された細胞においてより顕著であった（図２Ａ～２Ｇ）。
要約すると、細胞周期が同期化された細胞におけるＥＺＨ２発現に対するフローサイトメトリー分析ならびにホスホ－ＰＰ１αおよびホスホ－Ｈｅｃ１に対するウエスタンブロット分析は、Ｃｍｐｄ－１６およびＣｍｐｄ－１２がＮＥＫ２キナーゼ活性の特異的かつ強力な阻害剤であることを実証する。
前述の記述から、本明細書に記載された変更に加えて、本発明の様々な変更が、当業者には明らかであろう。このような変更もまた、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。すべての特許、出願および非特許文献を含む、本出願で引用された各参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (57)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2023513016000046
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｒ２は、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ハロまたは－ＯＨであり；
    Ｒ３は、メトキシ、Ｈまたはフルオロであり、Ｒ３がＨまたはフルオロである場合、ｎは０または１であり、Ｒ３がメトキシである場合、ｎは０であり；
    Ｃｙは、構造：
    Figure 2023513016000047
     ［式中、
    ＡおよびＢは、ＣＨまたはＮから独立して選択され、ただし、ＡまたはＢのうちの一方がＮである場合、他方はＣＨであり；
    Ｘは、結合、ＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり；
    Ｒ４は、アルコキシまたはハロであり；
    ｐは、０、１または２であり；
    Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
    Ｚは、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）０～２ＣＨ３、Ｎ－（ＣＨ２）１～３Ｎ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ２）１～２ＯＨまたはＯであり；
    Ｒ５は、
    Figure 2023513016000048
     または－（ＣＨ２）１～３Ｎ（ＣＨ３）２である］
    を有する部分である］
    またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｒ１がＨまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１がＨである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１がメチルである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、メトキシ、ＯＨ、クロロ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２がクロロである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ３がフルオロである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３がＨであり、ｎが１である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｃｙが、
    Figure 2023513016000049
     である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. ＡおよびＢがそれぞれＣＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ４がメトキシまたはフルオロである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. ｐが０または１である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. ｐが０である、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｘが結合である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. ＹがＮである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. ＺがＮＨ、ＮＣＨ３またはＯである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. ＺがＮＨである、請求項１６に記載の化合物。
  18. ＺがＮＣＨ３である、請求項１６に記載の化合物。
  19. ＺがＯである、請求項１６に記載の化合物。
  20. ＺがＮＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ１がＨであり；Ｒ２がクロロであり；Ｒ３がフルオロであり；Ｃｙが、
    Figure 2023513016000050
     である、請求項１および１０から２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 式ＩＩの構造：
    Figure 2023513016000051
     ［式中、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、メトキシまたはフルオロから選択される］
    を有する請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  23. 式ＩＩＩの構造：
    Figure 2023513016000052
     を有する請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  24. Ｒ５がＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１から８および２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Figure 2023513016000053
    Figure 2023513016000054
    Figure 2023513016000055
     から選択される、請求項１に記載の化合物または前記のもののいずれかの薬学的に許容され得る塩。
  26. 以下の構造：
    Figure 2023513016000056
     を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  27. 以下の構造：
    Figure 2023513016000057
     を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  28. 以下の構造：
    Figure 2023513016000058
     を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  29. 以下の構造：
    Figure 2023513016000059
     を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  30. 以下の構造：
    Figure 2023513016000060
     を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  31. 以下の構造：
    Figure 2023513016000061
     を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  32. 以下の構造：
    Figure 2023513016000062
     を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  33. 以下の構造：
    Figure 2023513016000063
     を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  34. 以下の構造：
    Figure 2023513016000064
     を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  35. 請求項１から３４のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容され得る塩の形態のその少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とを含む組成物。
  36. ＮＥＫ２が正常に機能する細胞を上回る活性を有する症状を有する対象においてＮＥＫ２の活性を阻害する方法であって、請求項１から３４のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容され得る塩の形態のその少なくとも１つの化合物を、ＮＥＫ２活性のレベルを低下させるのに十分な量で前記対象に投与することを含む、方法。
  37. 対象における疾患を処置する方法であって、前記疾患がＮＥＫ２活性に関連し、治療上有効量の請求項１から３４のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容され得る塩の形態のその少なくとも１つの化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
  38. 前記疾患ががんである、請求項３７に記載の方法。
  39. 対象におけるがんを処置する方法であって、治療上有効量の請求項１から３４のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容され得る塩の形態のその少なくとも１つの化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
  40. 前記がんが固形腫瘍がんである、請求項３８または３９に記載の方法。
  41. 前記がんが、骨、消化器、生殖器、頭部、頸部、肺、心臓、皮膚、神経系、内分泌系、神経内分泌系、泌尿器系、軟部組織または脳の腫瘍、黒色腫、腎細胞がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸癌腫（ＣＲＣ）、子宮頸がん、卵巣がん、黒色腫、乳癌腫、神経内分泌癌腫、前立腺がん、胆管癌腫、子宮癌腫、神経芽細胞腫、末梢神経鞘腫瘍、精巣がん、膀胱がん、膵臓がんおよび膵臓がんである、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記がんが血液がんである、請求項３８または３９に記載の方法。
  43. 前記血液がんが、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫または非ホジキンリンパ腫である、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記がんが乳がんである、請求項３８または３９に記載の方法。
  45. 前記がんが肝臓がんである、請求項３８または３９に記載の方法。
  46. 前記肝臓がんが肝細胞癌腫（ＨＣＣ）である、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記がんが膵臓がんである、請求項３８または３９に記載の方法。
  48. 前記膵臓がんが膵管腺癌である、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記がんが結腸直腸がんである、請求項３８または３９に記載の方法。
  50. 前記がんが非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または肺腺癌である、請求項３８または３９に記載の方法。
  51. 前記がんがマントル細胞リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項３８または３９に記載の方法。
  52. 前記対象に１またはそれを超える追加の医薬品を投与することをさらに含む、請求項３７から５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 請求項１から３４のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容され得る塩の形態のその少なくとも１つの化合物と、１またはそれを超える追加の医薬品とを含む組み合わせ物。
  54. 対象におけるＥＺＨ２の発現または活性を阻害する方法であって、ＥＺＨ２の発現または活性を低下させるのに十分な量で、請求項１から３４のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容され得る塩の形態のその少なくとも１つの化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
  55. ＥＺＨ２の前記発現または活性が、細胞周期の進行を妨害することなく低下される、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記対象におけるＥＺＨ２の発現または活性を測定することをさらに含む、請求項３６から５２、５４および５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記対象におけるＥＺＨ２の発現または活性を測定すること、それにより、前記対象における前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効性を決定することをさらに含む、請求項３６から５２、５４および５５のいずれか一項に記載の方法。
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