CZ2016240A3

CZ2016240A3 - Soli lenvatinibu

Info

Publication number: CZ2016240A3
Application number: CZ2016-240A
Authority: CZ
Inventors: Pavel Žvátora; Ondřej Dammer; Lukáš Krejčík; Petr Lenhert
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2016-04-27
Filing date: 2016-04-27
Publication date: 2017-11-08
Also published as: WO2017186197A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká pevných forem 4-[3-chloro-4-(cyclopropylkarbamoylamino)fenoxy]-7metoxy-quinoline-6-karboxamidu (CAS No. 417716-92-8) vzorce I, známého jako lenvatinib, způsobů jejich přípravy a použití v lékové formě.

Lékový přípravek s názvem Lenvima, který obsahuje lenvatinib mesylát, byl schválen úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) k léčbě lokálně recidivujícího nebo metastazujícího, progresivního karcinomu štítné žlázy odolného vůči radioaktivnímu jodu.

Dosavadní stav techniky

Příprava lenvatinibu a jeho izolace byla poprvé popsána v patentové přihlášce WO 0232872 v příkladu 368. V patentové přihlášce WO 2004/101526 byly popsány způsoby přípravy a charakterizace dvou krystalických forem volné báze lenvatinibu (forma A, B). V patentové přihlášce WO 2005/063713 byly popsány způsoby přípravy a charakterizace krystalických solí lenvatinibu, konkrétně lenvatinib hydrochlorid, hydrobromid, p-toluensulfonát, sulfát, esylát, tři polymorfní formy lenvatinib mesylátu (forma A, B a C) a několik solvátů mesylátu a esylátu. V patentové přihlášce WO 2006/137474 jsou popsány způsoby přípravy a charakterizace amorfních forem lenvatinib esylátu a lenvatinib mesylátu. V patentové přihlášce WO 2014/098176 jsou popsány způsoby přípravy a charakterizace amorfní formy volné báze lenvatinibu. Farmaceutické kompozice obsahující lenvatinib nebo jeho soli jsou uvedeny v patentových přihláškách WO 2006/030826 a WO 2011/021597.

Mnohé farmaceutické pevné sloučeniny mohou s vhodnými protionty tvořit soli nebo kokrystaly a existovat tak v různých krystalických formách, které mají rozdílné krystalové . . ........ : :

• ; *··* ί ··· ·· jednotky a tudíž rozdílné fyzikálně chemické vlastnosti, jako je teplota tání, rozpustnost, rychlost rozpouštění a také biodostupnost. Pro rozlišení jednotlivých pevných fází sloučeniny je možno použít několik analytických metod v pevném stavu, například rentgenovou práškovou difrakcí, NMR v pevném stavu, Ramanovu spektroskopii, a rovněž termoanalytické metody.

Objevování nových pevných fází (solí a kokrystalů) farmaceuticky účinné sloučeniny nabízí příležitost zvolit vhodnou modifikaci s žádoucími fyzikálně chemickými vlastnostmi a zpracovatelností a zlepšit charakteristiky farmaceutického produktu. Z tohoto důvodu existuje zřejmá potřeba nových pevných forem (solí a kokrystalů) lenvatinibu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou farmaceuticky akceptovatelné soli lenvatinibu a způsoby jejich přípravy. Tyto pevné formy lenvatinibu jsou připravovány reakcí volné báze lenvatinibu s vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel.

Připravené pevné formy mají vhodné fyzikálně-chemické vlastnosti pro použití ve farmacii a formulaci nových lékových forem.

Předmětem vynálezu je sůl lenvatinibu s kyselinou fosforečnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou kafrsulfonovou, kyselinou isethionovou a kyselinou naftalendisulfonovou.

Dalším předmětem vynálezu je sůl lenvatinibu s kyselinou fosforečnou, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,1; 11,3; 20,3;

21,5 a 25,8 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl lenvatinibu s kyselinou fosforečnou dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 178 °C.

Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy soli lenvatinibu s kyselinou fosforečnou, při němž je volná báze lenvatinibu rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a následně je přidána kyselina fosforečná. Vhodným rozpouštědlem je rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z alifatických C1-C4 alkoholů, ketonů, esterů, nitrilů, vody nebo z jejich směsí, výhodně z acetonu, ethylacetátu, acetonitrilu, methanolu, ethanolu, vody nebo z jejich směsi.

Dalším předmětem vynálezu je sůl lenvatinibu s kyselinou vinnou, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,0; 11,1; 15,2; 20,2 a 22,4 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl lenvatinibu s kyselinou vinnou dále • » charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 169 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl lenvatinibu s kyselinou citrónovou, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,0; 12,0; 13,9; 20,0 a 24,3 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl lenvatinibu s kyselinou citrónovou dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 148 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl lenvatinibu s kyselinou kafrsulfonovou, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,6; 12,8; 14,4; 16,4; 18,1; 18,5; 20,1 a 25,8 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl lenvatinibu s kyselinou kafrsulfonovou dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 211 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl lenvatinibu s kyselinou isethionovou, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,1; 9,4; 14,6; 17,3; 20,1 a 25,4 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl lenvatinibu s kyselinou isethionovou dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 144 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl lenvatinibu s kyselinou nafitalendisulfonovou, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,8; 10,2; 13,5; 15,6; 19,9 a 23,3 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl lenvatinibu s kyselinou nafitalendisulfonovou dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 155 °C.

Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy soli lenvatinibu s kyselinou podle předloženého vynálezu, při němž je volná báze lenvatinibu rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle spolu s kyselinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny vinné, kyseliny citrónové, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny isethionové a kyseliny nafitalendisulfonovou. Vhodným rozpouštědlem je rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z alifatických C1-C4 alkoholů, ketonů, esterů, nitrilů, vody nebo z jejich směsi, výhodně z acetonu, ethylacetátu, acetonitrilu, methanolu, ethanolu, vody nebo z jejich směsi.

Dalším předmětem vynálezu je použití pevné formy soli lenvatinibu s kyselinou podle předloženého vynálezu pro přípravu farmaceutické kompozice.

Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující pevnou formu soli lenvatinibu s kyselinou podle předloženého vynálezu a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.

• «

Popis obrázků

Obrázek 1: RTG práškový záznam lenvatinib fosfátu

Obrázek 2: RTG práškový záznam lenvatinib tartrátu

Obrázek 3: RTG práškový záznam lenvatinib citrátu

Obrázek 4: RTG práškový záznam lenvatinib kafrsulfonátu

Obrázek 5: RTG práškový záznam lenvatinib isethionátu

Obrázek 6: RTG práškový záznam lenvatinib naftalendisulfonátu

Podrobný popis vynálezu

Přestože je příprava soli reakcí kyseliny a báze způsobem známým, je vždy problémem získat uvedené soli v tuhém skupenství a v čistotě odpovídající nárokům pro jejich farmaceutické použití. Biologická dostupnost velmi závisí na tom, zda je získán produkt krystalický nebo amorfní. Amorfní produkt bývá rychleji rozpustný, často jej nelze získat v odpovídající kvalitě a bývá také nestabilní. Naproti tomu krystalický produkt je ve srovnání s amorfní formou často stabilní se snadněji získatelnou čistotou a pomaleji se rozpouští. Řešením mohou být krystalické formy farmaceuticky aktivních látek s nižší teplotou tání, kdy takovéto upořádání krystalu zaručuje vyšší rozpustnost krystalické formy, nebo použití amorfní formy farmaceuticky aktivní látky.

Tento vynález poskytuje několik krystalických solí lenvatinibu, kdy získané krystalické formy vykazují nižší teplotu tání než v případě krystalického lenvatinib mesylátu použitého v lékovém přípravku Lenvima. V řešení jsou upřednostňovány krystalické formy solí lenvatinibu s protionty kyselin jejichž soli jsou fyziologicky běžné, nebo se jedná o intermediáty metabolitů v biochemických procesech. Mezi tyto látky patří kyselina fosforečná, kyselina citrónová a kyselina vinná.

Předmětem vynálezu jsou pevné formy lenvatinibu s kyselinou fosforečnou, kyselinou vinnou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou citrónovou, kyselinou kafrsulfonovou a kyselinou isethionovou v různém molámím poměru. V řešení jsou upřednostňovány molámí poměry 1:1.

Pevné formy lenvatinibu s těmito kyselinami mohou být připraveny v odpovídajících poměrech a výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické nebo amorfní formě.

« ·

Tyto pevné formy mohou být jak bezvodé a nebo nesolvatované, tak ve formě hydrátů/solvátů příslušných rozpouštědel.

Připravené pevné formy lenvatinibu mohou mít různé vnitřní uspořádání (polymorfismus) s odlišnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách jejich přípravy. Z tohoto důvodu se vynález vztahuje k jednotlivým krystalům nebo jejich směsím v libovolném poměru.

Tyto pevné formy jsou vhodné k přípravě lenvatinibu o vysoké chemické čistotě.

Příprava pevných forem lenvatinibu podle předloženého vynálezu je provedena reakcí báze lenvatinibu s kyselinou fosforečnou, kyselinou vinnou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou citrónovou, kyselinou kafrsulfonovou a kyselinou isethionovou. Reakce je provedena ve vhodném rozpouštědle, kterým mohou být ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. Preferovány jsou alifatické C1-C4 alkoholy, ketony, estery, nitrily nebo jejich směsi. Nejpoužívanějšími rozpouštědly jsou aceton, ethylacetát, acetonitril, methanol, ethanol, voda nebo jejich směsi.

Výsledný produkt je precipitován nebo krystalizován typicky při teplotách v rozmezí -30 °C do bodu varu rozpouštědla.

Volná báze lenvatinibu (forma B) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2004/101526. Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy B volné báze lenvatinibu 204 °C. Podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2005/063713 byla připravena krystalická sůl lenvatinib s methansulfonovou kyselinou (forma C). Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické soli lenvatinibu s methansulfonovou kyselinou (forma C) 238 °C.

Krystalická forma lenvatinib fosfátu (připraveného podle příkladu 1) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy lenvatinib fosfátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 8,1; 11,3; 20,3; 21,5 a 25,8 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 1.

Tabulka 1

Poloha [°2Th.J	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
2,78	31,813	21,3
5,46	16,186	50,3
8,11	10,892	88,0
10,76	8,220	46,3
11,35	7,793	100,0
12,40	7,130	15,9
12,98	6,817	13,8
14,64	6,046	13,3
16,22	5,461	16,5
17,42	5,088	28,2
18,79	4,718	21,0
20,27	4,378	40,4
21,54	4,121	55,3
22,31	3,981	22,6
22,84	3,890	14,4
23,82	3,733	55,2
24,21	3,673	54,1
25,72	3,461	60,9
26,41	3,372	53,0
26,94	3,307	57,5
28,14	3,169	16,3
29,82	2,994	5,7
30,29	2,948	7,2
32,45	2,757	40,2
38,06	2,362	7,8

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy lenvatinib fosfátu 178 °C.

Krystalická forma lenvatinib tartrátu (připraveného podle příkladu 2) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 2. Tabulka 2 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní • · · · · · . .

• · ·· ······ · • · * · I ··· ···· · ·· intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difřakční píky krystalické formy lenvatinib tartrátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 4,0; 11,1; 15,2; 20,2 a

22,4 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 2.

Tabulka 2

Poloha [°2Th.J	Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
4,04	21,837	100,0
5,51	16,039	10,8
6,77	13,045	12,0
7,07	12,497	21,2
8,20	10,777	38,6
10,09	8,759	15,0
11,10	7,965	86,2
12,07	7,325	60,7
13,55	6,529	16,0.
14,21	6,230	17,4
15,17	5,835	58,7
16,42	5,395	24,6
17,49	5,067	16,7
18,83	4,710	6,9
20,21	4,391	25,3
21,89	4,057	23,4
22,42	3,963	31,8
23,33	3,810	15,3
24,73	3,598	8,4
25,45	3,496	8,1
26,39	3,374	10,2
27,43	3,249	13,8
27,80	3,207	H,1
28,41	3,139	16,9
29,16	3,060	6,2
30,61	2,919	5,3
31,10	2,873	7,0

• «

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy lenvatinib tartrátu 169 °C.

Krystalická forma lenvatinib citrátu (připraveného podle příkladu 3) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 3. Tabulka 3 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difřakční píky krystalické formy lenvatinib citrátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 8,0; 12,0; 13,9; 20,0 a 24,3 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 3.

Tabulka 3

Poloha [°2Th.J	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
3,96	22,296	21,4
6,86	12,869	14,6
7,98	11,064	100,0
9,00	9,823	7,6
11,99	7,377	38,1
13,36	6,624	16,6
13,91	6,361	28,4
15,25	5,806	17,4
17,31	5,118	7,0
18,07	4,904	6,4
18,59	4,769	14,2
19,99	4,438	33,4
20,79	4,269	20,4
22,78	3,901	12,1
24,28	3,663	16,3
25,46	3,496	4,8
25,91	3,436	4,7
26,97	3,303	8,0
31,09	2,875	3,9
31,47	2,840	3,6

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy lenvatinib citrátu 148 °C.

Krystalická forma lenvatinib kafrsulfonátu (připraveného podle příkladu 4) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 4. Tabulka 4 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy lenvatinib kafrsulfonátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 4,6; 12,8; 14,4; 16,4; 18,1; 18,5; 20,1 a 25,8 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 4.

Tabulka 4

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
4,56	19,356	77,7
11,29	7,832	27,1
11,72	7,545	6,9
12,78	6,919	32,1
14,44	6,128	81,1
16,40	5,400	85,0
17,62	5,030	28,6
18,06	4,907	77,0
18,53	4,784	44,3
19,18	4,623	28,5
20,08	4,418	100,0
21,19	4,189	23,6
21,87	4,061	10,5
22,27	3,989	28,4
22,52	3,945	20,8
23,47	3,787	7,9
24,20	3,675	29,8
24,56	3,622	24,4
25,07	3,549	9,2
25,81	3,449	37,1
26,39	3,375	19,8

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
27,23	3,272	12,4
27,85	3,201	4,7
28,72	3,106	9,6
29,67	3,009	12,4
30,26	2,951	8,7
30,95	2,887	10,7
31,84	2,808	10,4
32,76	2,731	4,7
33,94	2,639	4,5
35,10	2,554	4,6
36,43	2,464	4,5

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy lenvatinib kafrsulfonátu 211 °C.

Krystalická forma lenvatinib isethionátu (připraveného podle příkladu 5) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 5. Tabulka 5 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy lenvatinib isethionátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 5,1; 9,4; 14,6; 17,3;

20,1 a 25,4 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 5.

Tabulka 5

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
2,66	33,155	100,0
5,10	17,303	66,6
8,38	10,539	7,8
9,36	9,442	19,1
10,18	8,684	16,7
10,64	8,306	10,7
10,88	8,126	7,6
11,25	7,857	7,2

Poloha [°2Th.J	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
11,86	7,454	7,0
14,63	6,049	9,9
16,00	5,536	5,9
16,63	5,326	5,2
17,25	5,136	14,6
18,36	4,829	4,0
19,31	4,593	19,5
20,08	4,419	29,4
23,90	3,720	15,1
24,44	3,640	13,1
25,44	3,499	18,8
26,76	3,329	9,3
27,58	3,232	3,5

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy lenvatinib isethionátu 144 °C.

Krystalická forma lenvatinib naftalendisulfátu (připraveného podle příkladu 6) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 6. Tabulka 6 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy lenvatinib naftalendisulfátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 5,8; 10,2; 13,5; 15,6; 19,9 a 23,3 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 6.

Tabulka 6

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
5,83	15,159	61,3
7,79	11,334	52,8
10,15	8,707	69,3
11,16	7,921	32,2
11,69	7,564	9,0
13,49	6,561	100,0

• «

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
15,58	5,684	41,3
16,33	5,424	9,5
17,28	5,126	15,5
18,22	4,866	17,1
18,72	4,737	28,0
19,06	4,653	9,3
19,90	4,459	38,9
20,37	4,357	27,4
20,68	4,292	27,6
21,59	4,112	9,2
23,33	3,810	54,6
24,00	3,705	42,7
24,69	3,603	11,7
25,07	3,549	11,5
25,49	3,492	19,8
25,98	3,427	10,9
26,23	3,395	10,3
26,50	3,360	8,3
27,10	3,287	10,4
27,82	3,205	21,4
29,16	3,060	5,9
29,92	2,984	5,5

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy lenvatinib naftalendisulfátu 155 °C.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu pevných forem lenvatinibu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Připravené pevné formy solí lenvatinibu podle předloženého vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet nebo kapslí. Takovéto farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze • · ·· ···· ' ’ ; * · ‘ /· .·* .:

skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Sůl lenvatinibu může být smíchána s uvedenými excipienty, prosítována přes síto a výsledná směs může být ztabletována nebo naplněna do kapslí. Tablety mohou být dále potaženy běžnými povlaky, např. polyvinylakoholem nebo polyethylenglykolem.

Experimentální část

RTG prášková difrakce

Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=01542ηιη (1,542 A)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorku je 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.

Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)

Záznamy pevných krystalických solí lenvatinibu byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla mezi 2,5-3 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.

Ultra účinná kapalinová chromatografie (UHPLC)

Separace nečistot připravených solí lenvatinibu byla provedena na koloně Ascentis Express Cl8, 2,7 pm, 4,6 x 100 mm použití gradientu mobilní fáze:

Čas (min.)	Průtok (ml/min.)	% A	%B
0	1,0	80	20
0.5	1,0	80	20
10	1,0	40	60
11	1,0	80	20
12	1,0	80	20

mobilní fáze:

A: fosfátový pufr Ο,ΟΙΟΜ (1,32 g) (NH4)2HPO4 se rozpustí v 1 1 MQ vody, pH roztoku se upraví na hodnotu 7,5 ± 0,05 pomocí 50% kyseliny fosforečné.

B: acetonitril rozpouštědlo vzorku: 100% MeOH detekce: spektrofotometrická 251 nm nástřik: 0.5 μΐ teplota autosampleru: 18°C teplota kolony: 35°C doba analýzy: 12 min příprava vzorku:

10,0 mg zkoušené látky se rozpustí ve 100% Methanolu. Vloží se na 5 min do ultrazvukové lázně a po ochlazení na lab. teplotu se zředí stejným rozpouštědlem na 10,0 ml.

Příklady

Krystalická volná báze lenvatinibu (forma B) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2004/101526.

Příklad 1

Příprava krystalického lenvatinib fosfátu

Krystalická volná báze 4-[3-chloro-4-(cyclopropylkarbamoylamino)fenoxy]-7-metoxyquinoline-6-karboxamidu (forma B) v množství 203 mg (4,76· 10^-4 mol) byla rozpuštěna ve 3,86 ml methanolu za tepla. Po ochlazení na pokojovou teplotu bylo k tomuto roztoku za stálého míchání přidáno 35,78 μΐ (5,23-10^-4 mol) kyseliny fosforečné (85 %). Směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlo ve vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 99,9 %. RTG práškový záznam na obr. 1. Teplota tání podle DSC 178 °C.

Příklad 2

Příprava krystalického lenvatinib tartrátu

Krystalická volná báze 4-[3-chloro-4-(cyclopropylkarbamoylamino)fenoxy]-7-metoxyquinoline-6-karboxamidu (forma B) v množství 198 mg (4,64-10^-4 mol) spolu se 73,84 mg (4,87-10^-4 mol) Z-(+)-vinné kyseliny byla rozpuštěna ve • · • · • · · · * • ! .· · ··· • · · · * ·

3,76 ml methanolu za tepla. Roztok byl za stálého míchání ochlazen na pokojovou teplotu a směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlo ve vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 99,9 %. RTG práškový záznam na obr. 2. Teplota tání podle DSC 169 °C.

Příklad 3

Příprava krystalického lenvatinib citrátu

Krystalická volná báze 4-[3-chloro-4-(cyclopropylkarbamoylamino)fenoxy]-7-metoxyquinoline-6-karboxamidu (forma B) v množství 210 mg (4,92· 1 O*⁴ mol) spolu s 99,25 mg (5,17-10⁴ mol) citrónové kyseliny byla rozpuštěna ve 20 ml ethylacetátu za tepla. Roztok byl za stálého míchání ochlazen na pokojovou teplotu a směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlo ve vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 99,9 %. RTG práškový záznam na obr. 3. Teplota tání podle DSC 148 °C.

Příklad 4

Příprava krystalického lenvatinib kafrsulfonátu

Krystalická volná báze 4-[3-chloro-4-(cyclopropylkarbamoylamino)fenoxy]-7-metoxyquinoline-6-karboxamidu (forma B) v množství 250 mg (5,86-10⁴ mol) spolu s 138,83 mg (5,86-10⁴ mol) kafrsulfonové kyseliny (98 %) byla rozpuštěna ve 4,75 ml methanolu za tepla. Roztok byl za stálého míchání ochlazen na pokojovou teplotu a směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlo ve vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 99,9 %. RTG práškový záznam na obr. 4. Teplota tání podle DSC 211 °C.

Příklad 5

Příprava krystalického lenvatinib isethionátu

Krystalická volná báze 4-[3-chloro-4-(cyclopropylkarbamoylamino)fenoxy]-7-metoxyquinoline-6-karboxamidu (forma B) v množství 220 mg (5,15-10⁴ mol) spolu s 68,26 mg (5,41-10⁴ mol) isethionové kyseliny byla rozpuštěna ve

4,18 ml methanolu za tepla. Roztok byl za stálého míchání ochlazen na pokojovou teplotu a směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlo ve vakuové • · · · . · · · * · :

_ · · sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 99,4 %. RTG práškový záznam na obr. 5. Teplota tání podle DSC 144 °C.

Příklad 6

Příprava krystalického lenvatinib naftalendisulfátu

Krystalická volná báze 4-[3-chloro-4-(cyclopropylkarbamoylamino)fenoxy]-7-metoxyquinoline-6-karboxamidu (forma B) v množství 220 mg (5,15-10^-4 mol) spolu s 68,26 mg (5,41-10^-4 mol) isethionové kyseliny byla rozpuštěna ve

4,18 ml methanolu za tepla. Roztok byl za stálého míchání ochlazen na pokojovou teplotu a směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlo ve vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 99,4 %. RTG práškový záznam na obr. 5. Teplota tání podle DSC 155 °C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sůl lenvatinibu s kyselinou v pevné formě kde kyselina je vybrána ze skupiny, kterou tvoří kyselina fosforečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina kafrsulfonová, kyselina isethionová a kyselina naftalendisulfonová.
2. Sůl lenvatinibu s kyselinou podle nároku 1, přičemž kyselinou je kyselina fosforečná, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu, s použitím záření CuKa: 8,1; 11,3; 20,3; 21,5 a 25,8 ± 0,2° 2-theta.
3. Sůl lenvatinibu s kyselinou podle nároku 2, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 178 °C.
4. Způsob přípravy soli lenvatinibu s kyselinou definované v nárocích 1 až 3, vyznačující se tím, že volná báze lenvatinibu je rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a následně je přidána kyselina fosforečná.
5. Způsob přípravy podle nároku 4, vyznačují se tím, že vhodným rozpouštědlem je rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z alifatických C1-C4 alkoholů, ketonů, esterů, nitrilů, vody nebo z jejich směsí, výhodně z acetonu, ethylacetátu, acetonitrilu, methanolu, ethanolu, vody nebo z jejich směsi.
6. Sůl lenvatinibu s kyselinou podle nároku 1, přičemž kyselinou je kyselina vinná, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu, s použitím záření CuKa: 4,0; 11,1; 15,2; 20,2 a 22,4 ± 0,2° 2-theta.
7. Sůl lenvatinibu s kyselinou podle nároku 6, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 169 °C.
8. Sůl lenvatinibu s kyselinou podle nároku 1, přičemž kyselinou je kyselina citrónová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu, s použitím záření CuKa: 8,0; 12,0; 13,9; 20,0 a 24,3 ± 0,2° 2-theta.
9. Sůl lenvatinibu podle nároku 8, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 148 °C.

• · · ·
10. Sůl lenvatinibu s kyselinou podle nároku 1, přičemž kyselinou je kyselina kafrsulfonová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu, s použitím záření CuKa: 4,6; 12,8; 14,4; 16,4; 18,1; 18,5; 20,1 a 25,8 ± 0,2° 2-theta.
11. Sůl lenvatinibu s kyselinou podle nároku 10, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 211 °C.
12. Sůl lenvatinibu s kyselinou podle nároku 1, přičemž kyselinou je kyselina isethionová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu, s použitím záření CuKa: 5,1; 9,4; 14,6; 17,3; 20,1 a 25,4 ± 0,2° 2-theta.
13. Sůl lenvatinibu s kyselinou podle nároku 12, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 144 °C.
14. Sůl lenvatinibu s kyselinou podle nároku 1, přičemž kyselinou je kyselina naftalendisulfonová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu, s použitím záření CuKa: 5,8; 10,2; 13,5; 15,6; 19,9 a 23,3 ± 0,2° 2-theta.
15. Sůl lenvatinibu s kyselinou podle nároku 14, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 155 °C.
16. Způsob přípravy soli lenvatinibu s kyselinou definované v nárocích 1 a 6 až 15, vyznačující se tím, že volná báze lenvatinibu je rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle spolu s kyselinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny vinné, kyseliny citrónové, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny isethionové a kyseliny naftalendisulfonové.
17. Způsob přípravy podle nároku 16, vyznačují se tím, že vhodným rozpouštědlem je rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z alifatických C1-C4 alkoholů, ketonů, esterů, nitrilů, vody nebo z jejich směsi, výhodně z acetonu, ethylacetátu, acetonitrilu, methanolu, ethanolu, vody nebo z jejich směsi.

.··.···: · :: . ·: ...

.· .· ·: : ··:· · : :

.:.. :
18. Použití pevné formy soli lenvatinibu s kyselinou definované v nárocích 1 až 3 a 6 až

15 pro přípravu farmaceutické kompozice.
19. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje pevnou formu soli lenvatinibu s kyselinou definovanou v nárocích 1 až 3 a 6 až 15 a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.