CN118234494A - 具有优异溶出性质的药物组合物 - Google Patents
具有优异溶出性质的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN118234494A CN118234494A CN202280075099.4A CN202280075099A CN118234494A CN 118234494 A CN118234494 A CN 118234494A CN 202280075099 A CN202280075099 A CN 202280075099A CN 118234494 A CN118234494 A CN 118234494A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- film
- tablets
- tablet
- manufactured
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 title abstract description 37
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 109
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 47
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 47
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 32
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 23
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 22
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 16
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 14
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 10
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 10
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 54
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 47
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 32
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 25
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 24
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 20
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 16
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 16
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- -1 4, 6-dimethyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridin-3-yl Chemical group 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 description 8
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 description 8
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 8
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 8
- 229920006310 Asahi-Kasei Polymers 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 6
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 6
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 6
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 4
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 4
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 4
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 241000698776 Duma Species 0.000 description 3
- 101001028782 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH1 Proteins 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 3
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZVARJHZBXHUSO-DZQVEHCYSA-N methyl (1R,4R,12S)-4-methyl-3,7-dioxo-10-(5,6,7-trimethoxy-1H-indole-2-carbonyl)-5,10-diazatetracyclo[7.4.0.01,12.02,6]trideca-2(6),8-diene-4-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)N[C@@](C5=O)(C)C(=O)OC)=CC2=C1 AZVARJHZBXHUSO-DZQVEHCYSA-N 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L Brilliant Blue Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SSDRNUPMYCFXGM-ZZHSESOFSA-N CN(C)C1CCC(CC1)[C@@]1(C)Oc2c(O1)c(C)c(cc2Cl)C(=O)NCc1c(C)cc(C)[nH]c1=O Chemical compound CN(C)C1CCC(CC1)[C@@]1(C)Oc2c(O1)c(C)c(cc2Cl)C(=O)NCc1c(C)cc(C)[nH]c1=O SSDRNUPMYCFXGM-ZZHSESOFSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 2
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 2
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[O-2].[Fe+3] LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000010965 sucrose esters of fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000001959 sucrose esters of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical class CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBVSIAHUTXHQTD-UHFFFAOYSA-N 2-n-(4-bromophenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC=NC(NC=2C=CC(Br)=CC=2)=N1 UBVSIAHUTXHQTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 101100465401 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SCL1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-QIKYXUGXSA-L Sunset Yellow FCF Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-QIKYXUGXSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium glycinate Chemical compound O[Al+]O.NCC([O-])=O BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GULNRVTWPJODDE-UHFFFAOYSA-K aluminum;2-(dihydroxyamino)acetate Chemical compound [Al+3].ON(O)CC([O-])=O.ON(O)CC([O-])=O.ON(O)CC([O-])=O GULNRVTWPJODDE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000012745 brilliant blue FCF Nutrition 0.000 description 1
- 239000004161 brilliant blue FCF Substances 0.000 description 1
- 229940055580 brilliant blue fcf Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- XLIDPNGFCHXNGX-UHFFFAOYSA-N dialuminum;oxygen(2-);silicon(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].[Si+4] XLIDPNGFCHXNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940015826 dihydroxyaluminum aminoacetate Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 1
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXQVQGWHFRNKMS-UHFFFAOYSA-M ethylmercurithiosalicylic acid Chemical compound CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C(O)=O HXQVQGWHFRNKMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 1
- 229960003988 indigo carmine Drugs 0.000 description 1
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N silicic acid;hydrate Chemical compound O.O[Si](O)(O)O NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 235000012751 sunset yellow FCF Nutrition 0.000 description 1
- 239000004173 sunset yellow FCF Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明提供了一种药物组合物,其中伐美妥司他或其药学上可接受的盐,特别是伐美妥司他对甲苯磺酸盐具有优异的溶出性质。发现通过将伐美妥司他或其药学上可接受的盐与交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠中的一种或多种组合可以实现优异的溶出性质。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物,其中伐美妥司他或其药学上可接受的盐具有优异的溶出性质。
背景技术
多梳家族通过组蛋白修饰经由染色质调节来负调节基因表达。zeste增强子同源物1/2(EZH1/2)是多梳阻抑复合物2(PRC2)的活性中心,其三甲基化组蛋白H3K27。EZH1和EZH2相互补偿彼此功能并维持细胞内表观基因组。抑制EZH2导致整个细胞中H3K27的甲基化水平降低,但作用受到EZH1的代偿作用的限制。同时抑制EZH1和EZH2允许更有效地消除甲基化(非专利文献1)。已经表明PRC2组分的异常导致癌症和干细胞功能的异常。特别地,在许多癌症中,已鉴定到由基因异常或EZH2表达增加诱导的甲基化H3K27me3的积累,并且研究集中地主要追求EZH2作为癌症的新分子靶(非专利文献2和3)。
伐美妥司他及其药学上可接受的盐被称为EZH1/2双重抑制剂(专利文献1)。
伐美妥司他是由以下结构式表示的化合物:
[式1]
(下文也称为式(I)所示的化合物),并且已知具有优异的抗肿瘤活性。
为了使药物适当地发挥作用,制剂在体内的溶出性质是重要的。当口服制剂时,它在体内迅速崩解并被吸收。然而,当药物变为溶解较低的状态时,可能无法获得足够的溶出性质,例如从而阻止崩解和分散,所述崩解和分散对于制剂的快速溶出是必需的。已知添加硅酸盐来改善溶出性质的方法(专利文献2)、和含有药物的可崩解片芯的生产方法(专利文献3)。
引文列表
专利文献
专利文献1:WO2015141616
专利文献2:WO2006030826
专利文献3:日本公开号S62-123118
非专利文献
非专利文献1:Shen,X等,Mol Cell 2008;32(4):491-502。
非专利文献2:Sparmann A,van Lohuizen M.,Nat Rev Cancer 2006;6:846。
非专利文献3:Lund,Adams,Copland.,Leukemia 2014;28(1):44-9。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供一种药物组合物,其中伐美妥司他或其药学上可接受的盐,特别是伐美妥司他对甲苯磺酸盐具有优异的溶出性质。这是因为本发明人发现,虽然伐美妥司他对甲苯磺酸盐在剧烈搅拌下、缓慢搅拌下显示出足够的溶解度,如在用于评价药物从口服固体制剂中溶出性质的溶出试验中,例如日本药典中溶出试验方法的以50转/分进行的桨法,制剂表面上的药物变为半透明状态,并且阻止了药物内部的溶出,导致非常低的溶出,即,没有获得由溶解度所预期的溶出率。由于在体内不能期望剧烈搅拌的效果,因此需要在体内具有足够溶出性质的药物组合物。
问题的解决方案
本发明人为了解决此问题进行了大量研究。结果,他们发现通过将伐美妥司他或其药学上可接受的盐与交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠中的一种或多种组合可以获得优异的溶出性质。令人惊奇的是,他们还发现,在薄膜包衣片剂的情况下,即使在长期储存后优异的溶出性质也得以保持,并且由此完成了本发明。
本发明涉及下述(1)-(10)。
一种药物组合物,其包含伐美妥司他或其药学上可接受的盐,以及选自交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠的一种或多种。
(2)根据(1)的药物组合物,进一步包含水不溶性赋形剂。
(3)根据(2)的药物组合物,其中水不溶性赋形剂是选自微晶纤维素、部分预胶化淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种。
(4)根据(2)或(3)的药物组合物,其中水不溶性赋形剂是微晶纤维素。
(5)根据(1)至(4)中任一项的药物组合物,其包含相对于药物组合物总质量为5至25质量%的交联羧甲基纤维素钠。
(6)根据(1)至(5)中任一项的药物组合物,其包含相对于药物组合物的总质量为5至45质量%的羟基乙酸淀粉钠。
(7)根据(1)至(6)中任一项的药物组合物,其进一步包含一种或多种润滑剂。
(8)根据(1)至(7)中任一项的药物组合物,其为片剂。
(9)根据(8)的药物组合物,其为薄膜包衣片剂。
(10)根据(9)的药物组合物,其中所述薄膜包衣组分是选自羟丙甲纤维素、聚乙烯醇和聚乙烯醇/丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物中的一种或多种。
发明有利效果
本发明的药物组合物允许含有伐美妥司他或其药学上可接受的盐的药物组合物快速崩解和分散,当与溶液接触时,所述药物组合物变为溶解较低的状态。此外,将其制成薄膜包衣片剂使得可以获得确保在长时间内快速溶出的药物组合物。
具体实施方式描述
伐美妥司他是本发明的式(I)所示的化合物,并且也称为(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二噁唑-5-甲酰胺、伐美妥司他或DS-3201a。例如,可以根据WO2015/141616实施例35中描述的方法生产伐美妥司他。WO2015/141616通过引用以其全文并入本文。
伐美妥司他的药学上可接受的盐最优选是(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二噁唑-5-甲酰胺对甲苯磺酸盐,其也称为伐美妥司他对甲苯磺酸盐,或DS-3201b。
伐美妥司他和伐美妥司他对甲苯磺酸盐有时统称为DS-3201。
本发明中使用的“交联羧甲基纤维素钠”可为任何可以用作药物添加剂的交联羧甲基纤维素钠。其实例包括Ac-Di-Sol(注册商标)(由DuPont制造)、SOLUTAB(注册商标)(由ROQUETTE制造)和Primellose(注册商标)(由DFE Pharma制造),并且其优选为Primellose。
本发明的药物组合物中使用的交联羧甲基纤维素钠的混合比例相对于药物组合物的总质量优选为5至25质量%。更优选为7质量%至25质量%,再优选为10质量%至25质量%,并且最优选为10质量%至20质量%。
本发明中使用的“羟基乙酸淀粉钠”可为任何可以用作药物添加剂的羟基乙酸淀粉钠。其实例包括Primojel(注册商标)(由DFE Pharma制造)、GLYCOLYS(注册商标)(由ROQUETTE制造)和Explotab(注册商标)(由JRS Pharma制造),并且优选Explotab。
本发明的药物组合物中使用的羟基乙酸淀粉钠的混合比例,相对于药物组合物的总质量,优选为5至45质量%。其更优选为5至30质量%。
本发明中使用的“赋形剂”的实例包括有机赋形剂,例如糖衍生物,例如乳糖、乳糖水合物、白糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇;淀粉衍生物,例如玉米淀粉、粒状玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、部分预胶化淀粉、糊精、小麦粉、小麦淀粉、小麦胚芽粉、米粉或米淀粉;纤维素衍生物,例如微晶纤维素、硅化微晶纤维素、微晶纤维素/羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、合成硅酸铝/羟丙基淀粉/结晶纤维素、羟丙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙基淀粉;金合欢树胶;右旋糖酐;或普鲁兰多糖;无机赋形剂如硅酸盐衍生物如轻质无水硅酸、合成硅酸铝、天然硅酸铝、硅酸钙、硅酸镁、硅酸镁铝或偏硅酸铝镁;磷酸盐,例如磷酸氢钙、磷酸钙、无水磷酸氢钙、细粒磷酸氢钙或磷酸二氢钙;碳酸盐,例如碳酸钙或沉淀碳酸钙;和硫酸盐,例如硫酸钙;和其它,例如交联聚维酮、小麦胚芽油、二氧化钛、氧化镁、滑石、二羟基氨基乙酸铝、碳酸镁、硬脂富马酸钠或硬脂酸镁。赋形剂的混合比例没有特别限制,只要其符合本发明即可,并且可适当地设定,例如,以改善本发明的药物组合物的溶出性质。
在本说明书中,“赋形剂”中包含的“水不溶性赋形剂”是指不溶于水的赋形剂,并且其实例包括羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、硅酸铝镁、硅酸钙、硅酸镁、轻质无水硅酸、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、微晶纤维素/羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、预胶化淀粉、部分预胶化淀粉、合成硅酸铝、合成硅酸铝/羟丙基淀粉/结晶纤维素、小麦粉、小麦淀粉、小麦胚芽粉、小麦胚芽油、米粉、米淀粉、乙酸邻苯二甲酸纤维素、二氧化钛、氧化镁、氨基乙酸二羟基铝、磷酸三钙、滑石、碳酸钙、碳酸镁、沉淀碳酸钙、天然硅酸铝、玉米淀粉、粒状玉米淀粉、马铃薯淀粉、羟丙基淀粉、无水磷酸氢钙、细粒磷酸氢钙、硬脂富马酸钠或硬脂酸镁。优选地,其为微晶纤维素、部分预胶化淀粉或预胶化淀粉,且更优选地,微晶纤维素。
本发明所使用的交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠和水不溶性赋形剂在药物组合物中的总混合比例,可为10至90质量%、20至80质量%、30至70质量%或45至70质量%,相对于药物组合物的总质量。
本发明中使用的“微晶纤维素”可以是任何可以用作药物添加剂的微晶纤维素,并且可以使用,无论颗粒尺寸或堆积密度如何。其实例包括VIVAPUR(注册商标)(JRS Pharma制造)、Ceolus(注册商标)PH系列(Asahi Kasei制造)、Ceolus(注册商标)UF系列(AsahiKasei制造)和Ceolus(注册商标)KG系列(Asahi Kasei制造),并且优选Ceolus PH系列、Ceolus UF系列或Ceolus KG系列。
本发明所用的微晶纤维素在药物组合物中的混合比例优选为1至60质量%,相对于药物组合物的总质量。更优选为19至55质量%。
本发明中使用的“部分预胶化淀粉”可以是任何可以用作药物添加剂的部分预胶化淀粉。其实例包括Colorcon Japan制造的Starch 1500G和Asahi Kasei制造的PCS(注册商标)PC-10,并且其优选为Colorcon Japan制造的Starch 1500G。
本发明中使用的部分预胶化淀粉在药物组合物中的混合比例,优选为1至70质量%,相对于药物组合物的总质量。更优选为1至40质量%。
本发明中使用的“预胶化淀粉”可为任何可以用作药物添加剂的预胶化淀粉。其实例包括Colorcon Japan制造的Starch 1500G和Asahi Kasei制造的SWELSTAR PD-1,并且其优选为Colorcon Japan制造的Starch 1500G。
本发明使用的预胶化淀粉在药物组合物中的混合比例优选为1至70质量%,相对于药物组合物的总质量。更优选为1至40质量%。
除了上述组分外,本发明的药物组合物还可以根据需要酌情含有药学上可接受的添加剂,例如润滑剂、粘合剂、乳化剂、稳定剂、调味剂、着色剂、崩解剂和/或防腐剂。
本发明中使用的“润滑剂”的实例包括硬脂酸;硬脂酸金属盐,如硬脂酸钙或硬脂酸镁;滑石;胶态二氧化硅;蜡,例如蜂蜡或鲸蜡;硼酸;己二酸;硫酸盐,例如硫酸钠;(乙)二醇;富马酸;硬脂富马酸钠;脂肪酸的蔗糖酯;苯甲酸钠;D,L-亮氨酸;月桂基硫酸盐,如月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁;硅酸盐,例如硅酸酐或硅酸水合物;和淀粉衍生物。优选硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。
本发明中使用的“粘合剂”的实例包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或类似于上述赋形剂的化合物。优选地,它是羟丙基纤维素。
本发明中使用的“乳化剂”的实例包括胶态粘土如膨润土或硅酸铝镁;金属氢氧化物,例如氢氧化镁或氢氧化铝;阴离子表面活性剂,如月桂基硫酸钠或硬脂酸钙;阳离子表面活性剂,例如苯扎氯铵;和非离子表面活性剂,例如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯或脂肪酸的蔗糖酯。
本发明中使用的“稳定剂”的实例,包括对羟基苯甲酸酯类,如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯;醇类,例如氯丁醇、苄醇或苯乙醇;苯扎氯铵;酚类,例如苯酚或甲酚;硫柳汞;脱氢乙酸;和山梨酸。
本发明中使用的“调味剂”的实例包括甜味剂如糖精钠或阿斯巴甜;酸味剂,例如柠檬酸、苹果酸或酒石酸;和香料,例如薄荷醇、柠檬或橙。
本发明中使用的“崩解剂”的实例包括纤维素衍生物,例如低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素钠;交联聚乙烯吡咯烷酮;和化学改性淀粉和纤维素,例如羧甲基淀粉或羧甲基淀粉钠。在本发明中用作赋形剂的组分也可以用作崩解剂。
对于在药物组合物中的伐美妥司他或其药学上可接受的盐的混合量没有特别限定,但例如,以伐美妥司他对甲苯磺酸盐的形式,可混合10至75质量%(作为伐美妥司他,7至55质量%)或25至60质量%(作为伐美妥司他,20至45质量%),相对于包衣前的未包衣片剂的质量。
在本发明中,对于添加剂在药物组合物中的混合量没有特别限制,但例如,可混合0.5至10质量%(优选0.5至5质量%)的润滑剂和0.1至10质量%(优选0.5至5质量%)的粘合剂,相对于药物组合物的总质量。
本发明的药物组合物可以制成固体制剂,如片剂(包括舌下片剂和口腔崩解片剂)、胶囊(包括软胶囊和微胶囊)、颗粒、细粒、散剂、丸剂、咀嚼片或锭剂。优选地,其为散剂、细粒、颗粒、胶囊或片剂,并且更优选地为片剂。
作为本发明的一个方面,片剂优选地被薄膜包衣,以使其成为薄膜包衣片剂。根据本发明的薄膜包衣片剂可以具有优异的溶出性质和优异的储存稳定性。
例如,使用包衣锅进行包衣,并且薄膜包衣剂的实例包括糖包衣剂、水溶性薄膜包衣剂、肠溶性薄膜包衣剂和缓释薄膜包衣剂。
作为糖包衣剂,使用(绵)白糖,并且此外,还可以组合使用选自滑石、沉淀碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、明胶、***胶、聚乙烯吡咯烷酮和普鲁兰多糖中的一种或多种。
水溶性薄膜包衣剂的实例包括纤维素衍生物,如羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素或羧甲基纤维素钠;合成聚合物,例如聚乙烯醇缩醛二乙氨基乙酸酯(ポリピニルアセタールジエチルアミノアセテート)、氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇/丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物或聚乙烯吡咯烷酮;和多糖如普鲁兰多糖。
肠溶性薄膜包衣剂的实例包括纤维素衍生物,例如羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素或纤维素乙酸邻苯二甲酸酯;丙烯酸衍生物,例如(甲基)丙烯酸共聚物L、(甲基)丙烯酸共聚物LD或(甲基)丙烯酸共聚物S;聚乙烯醇;聚乙烯醇/丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物;和天然产物如虫胶。
缓释薄膜包衣剂的实例包括纤维素衍生物如乙基纤维素;和丙烯酸衍生物,如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS或丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物乳液。
本发明中优选的薄膜包衣剂是水溶性薄膜包衣剂。更优选地,它是选自羟丙甲纤维素、聚乙烯醇和聚乙烯醇/丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物的一种或多种薄膜包衣剂。
可以通过以适当的比例混合使用两种或更多种薄膜包衣剂。另外,如果需要,可以适当地含有药学上可接受的增塑剂、赋形剂、润滑剂、掩蔽剂、着色剂和/或防腐剂。
可以加入到本发明的薄膜包衣剂中的增塑剂的类型没有特别限制,并且可以由本领域技术人员适当地选择。增塑剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油和山梨醇、三乙酸甘油酯、羟丙基纤维素、乙酸乙烯酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚乙烯醇/丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、邻苯二甲酸二乙酯和柠檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖、右旋糖、山梨醇、三醋精、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯或乙酰基柠檬酸三丁酯。
可以加入到本发明的薄膜包衣剂中的掩蔽剂的实例包括二氧化钛。
本发明的薄膜包衣剂中可以加入其它组分,如滑石。
可以用于本发明的着色剂的实例包括红色氧化铁、黄色氧化铁、黑色氧化铁、二氧化钛、蓝色No.1(亮蓝FCF)、蓝色No.2(靛蓝胭脂红)、红色No.3(赤藓红)、黄色No.4(柠檬黄)和黄色No.5(日落黄FCF)。优选地,它是红色氧化铁、黄色氧化铁或黑色氧化铁,并且更优选红色氧化铁或黄色氧化铁。
可以用于本发明的防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯。
本发明的其它方面包括胶囊。
本发明的胶囊可以含有交联羧甲基纤维素钠。可以使用的交联羧甲基纤维素钠的实例包括Primellose(注册商标)(DFE Pharma)。
本发明的胶囊可以含有一种或多种润滑剂。作为润滑剂,如果表现出优异的溶出性质,可以使用口服固体制剂中常用的润滑剂,但优选使用硬脂富马酸钠。
本发明的胶囊可以含有部分预胶化淀粉。可以使用的部分预胶化淀粉的实例包括Colorcon Japan制造的Starch 1500G和Asahi Kasei制造的PCS(注册商标)PC-10。
为了改善混合粉末的流动性或改善崩解和分散能力,可以将流化剂加入本发明的胶囊中。流化剂的实例包括轻质无水硅酸。
本发明的固体制剂可以通过对活性成分伐美妥司他或其药学上可接受的盐的粉末依次施加以下步骤而以散剂、颗粒、表面包衣的颗粒、胶囊、片剂和表面包衣的片剂的形式获得:
(1)加入交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、赋形剂、崩解剂等,以及制剂所需的助剂(润滑剂等),和
(2)将所得混合物直接压片以获得片剂或表面包衣的片剂。
(3)或者,通过干法造粒或湿法造粒将步骤(1)所得产物制成粒状粉末,并适当地加入其它组分,
(4)胶囊填充步骤,其中将得到的粒状粉末压制,并且用胶囊填充机填充,
(5)或压片步骤,其中通过压片机将所得粒状粉末压制,和
(6)根据需要,包衣步骤,其中在所得到的粒状粉末、颗粒或片剂的表面进行包衣。
制备固体制剂的方法的实例包括:(1)直接压片法,其中将活性成分和添加剂混合并直接在压片机中压制;(2)半直接压片法,其中将添加剂制成颗粒,与药物混合并压制;(3)干法造粒法,其中通过干法将活性成分和添加剂以颗粒的形式一起、部分分开或完全分开进行造粒,并且然后将颗粒和润滑剂适当混合,并压制;和(4)湿法造粒法,其中通过湿法将活性成分和添加剂以颗粒的形式一起或部分分开进行造粒,并且然后向其中加入润滑剂等,随后压制。作为造粒方法,可以使用方法,诸如流化床造粒、高剪切造粒、和熔融造粒。本发明的生产方法优选为直接压片法,或者以下方法,其中通过干法或湿法将活性成分和添加剂以颗粒形式造粒,并且然后根据需要加入润滑剂等,接着进行压制。注意,润滑剂可在造粒之前加入。
下面将进一步描述作为本发明一个方面的制备片剂的优选方法。
在将活性成分伐美妥司他或其药学上可接受的盐粉碎并调节其粒径后,通过干法将交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠中的一种或多种以及赋形剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的一种或多种造粒。然后在压片机中将颗粒压片以获得片剂。
作为另一个优选的方面,在将活性成分伐美妥司他或其药学上可接受的盐粉碎并调节其粒度之后,通过湿法将交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠中的一种或多种、赋形剂、粘合剂和/或崩解剂以颗粒形式造粒。然后,在加入润滑剂并进一步混合后,通过在压片机中压片而获得片剂。
尽管由于受片剂尺寸的影响,难以概括片剂生产中的压制压力,但是本发明片剂生产中的压片压力可设定在6kN至27kN,或者对于约420mg/片的片剂设定在12kN至24kN。如果需要,可以规定硬度和密度以确保质量。
作为实例,本说明书的稳定性试验可以通过将包装在塑料瓶中的药物组合物的包装或容纳药物组合物的PTP片材包装原样或密封在铝袋中在40℃/75%RH下储存1、3或6个月来进行。
对于稳定性试验条件,除了40℃/75%RH之外,还可以在短时间段内进行评价。例如,评价可以在60℃下一周完成或在40℃/75%RH的开放条件下一周完成。如果药物组合物在这些温度/湿度和储存时间下储存后的溶出显示为一致低于在40℃/75%RH下储存3或6个月后的溶出,则可以使用短期评价。
在本发明中配制的伐美妥司他或其药学上可接受的盐的剂量可以根据各种条件如药物的活性、患者的症状、年龄或体重而变化。成人口服剂量通常以每天25mg(以伐美妥司他计)为下限,并且可以服用500mg(以伐美妥司他计)为上限。优选地,它是每天200至250mg(以伐美妥司他计)。
实施例
下面,参照实施例等对本发明进行详细的进一步说明,但以下的实施例是为了说明本发明的目的,并且不应解释为将本发明限制于这些实施例。
(对比实施例1)
将约270mg的伐美妥司他甲苯磺酸盐填充到直径为10mm的模腔中,并在1公吨的压力下压制。模制品不从模具中排出。
(对比实施例2)
将伐美妥司他对甲苯磺酸盐、轻质无水硅酸和硬脂富马酸钠以表1-1所示的比例在研钵中混合,得到混合粉末。根据表1-1所示的比例,将混合粉末、预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素在研钵中混合2分钟,并且然后通过具有500μm筛孔的筛网进行筛分,获得过筛粉末。将500mg过筛的粉末填充到直径为15mm的模具中,在20kN的压力下压制,并且然后在片剂研磨机中粉碎以获得颗粒。将320mg颗粒填充到直径为9mm的模具中,并且在10kN的压力下压制,获得片剂。
(对比实施例3)
使用根据对比实施例2的方法,以表1-1所示的比例获得片剂。
(对比实施例4)
使用根据对比实施例2的方法,以表1-1所示的比例获得片剂。
(对比实施例5)
使用根据对比实施例2的方法,以表1-1所示的比例获得片剂。
(对比实施例6)
将各组分以表1-1所示的比例称重,在研钵中混合2分钟,并且随后通过具有500μm筛孔的筛网进行筛分,获得混合粉末。使用根据对比实施例2的方法获得颗粒和片剂。
(实施例1)
将伐美妥司他对甲苯磺酸盐、硬脂富马酸钠和轻质无水硅酸以表1-2所示的比例称重,并在研钵中混合3分钟,获得混合粉末。将500mg混合粉末填充到直径15mm的模具中,在20kN的压力下压制,并且然后在片剂研磨机中粉碎以获得颗粒。将颗粒和交联羧甲基纤维素钠以表1-2所示比例称重,并且然后混合30秒以获得用于压片的颗粒。将191.8mg用于压片的颗粒填充到直径为8mm的模具中,并在13kN的压力下压制,获得片剂。
(实施例2)
使用根据实施例1的方法获得颗粒。将颗粒、交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠各自以表1-2所示的比例混合,以制备用于压片的颗粒。将239.8mg用于压片的颗粒填充至直径为9mm的模具中,并且在14kN的压力下压制,获得片剂。
(实施例3)
使用根据对比实施例2的方法,以表1-2所示的比例获得片剂。
(实施例4)
使用根据对比实施例2的方法,以表1-2所示的比例获得片剂。然而,压制压力设定为14kN。
(实施例5)
使用根据对比实施例6的方法,以表1-2所示的比例获得片剂。
(实施例6)
将伐美妥司他对甲苯磺酸盐、轻质无水硅酸和硬脂富马酸钠以表1-2所示的比例称重,在塑料袋中混合一分钟,并且然后通过具有500μm筛孔的筛网进行筛分,获得混合粉末A。将混合粉末A使用辊式压机(TF-mini,由FREUND CORPORATION制造)在7MPa的辊压力和2.5转/分的辊转速下压制,并且然后用具有孔径0.813mm的筛网的Co-mil(QC-197,Quadro制造)粉碎,获得颗粒A。
将微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠以表1-2所示的比例称重,并且用V-搅拌机混合10分钟,得到混合粉末B。将混合粉末B用辊式压机(TF-mini,FREUND CORPORATION制造)以7MPa的辊压力和2.5转/分的辊转速进行压制,并且然后用具有孔径1.575mm的筛网的Co-mil(QC-197,Quadro制造)进行粉碎,得到颗粒B。将通过筛孔为850μm的筛网并残留在筛孔为150μm的筛网上的颗粒B组分记为颗粒B′。
用V-搅拌机将颗粒A和颗粒B′混合10分钟,得到用于压片的颗粒。将450mg用于压片的颗粒填充到大直径为14mm并且小直径为6.5mm的模具中,并且在15kN的压力下压制,得到片剂。
(实施例7)
将各组分以表1-2所示的比例称重,用V-搅拌机混合10分钟后,并且然后进行筛分,得到混合粉末。使用压片机(Vela,Kikusui Seisakusho制造),将100-200mg混合粉末填充到直径为9.5mm的模具中,并用压力为8-10kN的平冲头压制,得到块状物。使用具有孔径0.991mm的筛网的Co-mil(QC-197,Quadro制造)将所述块状物粉碎以获得颗粒。将231mg颗粒填充到直径为8.5mm的模具中,并在14kN的压力下压制,得到片剂。
(实施例8)
使用根据对比实施例2的方法,以表1-2所示的比例获得片剂。
(实施例9)
使用根据实施例1的方法制备颗粒。将颗粒和羟基乙酸淀粉钠分别以表1-3所示的比例混合,得到用于压片的颗粒。将264.8mg用于压片的颗粒填充到直径为9mm的模具中,并在11kN的压力下压制,得到片剂。
(实施例10)
使用根据对比实施例6的方法,得到表1-3所示比例的片剂。将压制压力设定为7kN。
(实施例11)
使用根据对比实施例6的方法,以表1-3所示的比例获得片剂。
(实施例12)
将各组分以表1-3所示的比例称重,用高剪切造粒机混合,得到混合粉末。使用辊式压机(TF-mini,FREUND CORPORATION制造)在5.5MPa的辊压力和2.5转/分的辊转速下压制混合粉末,并且然后使用具有孔径1mm的筛网的Power Mill(P-02S,Dalton制造)粉碎,以获得颗粒。使用压片机(Virgo01,由Kikusui Seisakusho制造),将420mg颗粒填充至大直径为14mm、且小直径为6.5mm的模具中,并且在18kN的压力下压制,得到未包衣的片剂。使用包衣机(HIGH-COATER lab,由FREUND CORPORATION制造),将约20mg的薄膜包衣剂在每个片剂上薄膜包衣,得到薄膜包衣的片剂。由在薄膜包衣之前和之后的10片或20片片剂的质量差确定每片片剂的薄膜包衣量。这同样适用于以下实施例。
[表1-1]
“-”表示该组分没有混合
[表1-2]
“-”表示该组分没有混合
[表1-3]
/>
“-”表示该组分没有混合
(实施例13)
以表2所示比例称重未包衣片剂组分,并使用根据实施例12的方法获得未包衣片剂。使用包衣机(HIGH-COATER lab,由FREUND CORPORATION制造),将约20mg的薄膜包衣剂在每个片剂上薄膜包衣,获得薄膜包衣片剂。
(实施例14)
将未包衣的片剂组分以表2所示的比例称重,并用V-搅拌机混合10分钟,得到混合粉末。使用辊式压机(TF-mini,由FREUND CORPORATION制造),在7MPa的压力和2.5转/分的辊转速下,将混合粉末压制,获得粒状材料。使用具有孔径0.991mm的筛网的Co-mil(QC-U-5,由Quadro制造)粉碎粒状材料以获得用于压片的颗粒。
将320mg用于压片的颗粒填充到直径为9mm的模具中,并在10kN的压力下压制,获得未包衣的片剂。使用包衣机(HIGH-COATER FZ,由FREUND CORPORATION制造),将约10mg的薄膜包衣剂在每个片剂上薄膜包衣,获得薄膜包衣片剂。对于实施例14,组合物也列于表4中作为参考。
(实施例15)
将未包衣的片剂组分以表2所示的比例称重,并在研钵中混合以获得混合粉末。将500mg混合粉末填充到直径15mm的模具中,在20kN的压力下压制,并且然后在片剂研磨机中粉碎以获得颗粒。将420mg颗粒填充至大直径为14mm、且小直径为6.5mm的模具中,并且在11kN的压力下压制,获得未包衣的片剂。使用包衣机(PRC-GTX mini,由Powrex制造),将约20mg的薄膜包衣剂在每个片剂上薄膜包衣,获得薄膜包衣片剂。
(实施例16)
以表2所示比例称重未包衣片剂组分,并使用根据实施例12的方法获得未包衣片剂。
将薄膜包衣组分以表2所示的比例称重,并溶解且悬浮在水中,获得薄膜包衣溶液。使用包衣机(PRC-GTX mini,由Powrex制造),将约26mg的薄膜包衣剂在每个片剂上薄膜包衣,获得薄膜包衣片剂。
(实施例17)
以表2所示比例称重未包衣片剂组分,并使用根据实施例12的方法获得未包衣片剂。然而,Power Mill使用的是孔径2mm的筛网。
将薄膜包衣组分以表2所示的比例称重,并溶解且悬浮在水中,获得薄膜包衣溶液。使用包衣机(HIGH-COATER 1ab,由FREUND CORPORATION制造),将约24mg的薄膜包衣剂薄膜包衣在每个片剂上,获得薄膜包衣片剂。
(实施例18)
将未包衣的片剂组分以表2所示的比例称重,并用高剪切造粒机混合10分钟,获得混合粉末。使用压片机(Virgo01,由Kikusui Seisakusho制造),将300mg混合粉末填充到直径为15mm的模具中,在20kN的压力下压制,并且然后使用具有孔径1mm的筛网的Power Mill(P-02S,由Dalton制造)粉碎,获得颗粒。使用压片机(Virgo01,由Kikusui Seisakusho制造),将420mg颗粒填充至大直径为14mm、且小直径为6.5mm的模具中,并且在19kN的压力下压制,获得未包衣的片剂。
使用包衣机(HIGH-COATER lab,由FREUND CORPORATION制造),将约21mg的薄膜包衣剂在每个片剂上薄膜包衣,得到薄膜包衣片剂。
(实施例19)
将未包衣的片剂组分以表2所示的比例称重,并用高剪切造粒机混合10分钟,获得混合粉末。使用辊式压机(TF-mini,由FREUND CORPORATION制造)在7MPa的压力和2.5转/分的辊转速下将混合粉末压制,并且然后使用具有孔径0.991mm的筛网的Co-mil(U-5,由Quadro制造)粉碎,获得颗粒。使用压片机(Virgo01,由Kikusui Seisakusho制造),将420mg颗粒填充至大直径为14mm、且小直径为6.5mm的模具中,并且在19kN的压力下压制,获得未包衣的片剂。
使用包衣机(HIGH-COATER Lab,由FREUND CORPORATION制造),将约21mg的薄膜包衣剂在每个片剂上薄膜包衣,获得薄膜包衣片剂。
(实施例20)
以表2所示比例称重未包衣片剂组分,并使用根据实施例12的方法得到未包衣片剂。使用孔径为2mm的筛网用于Power Mill。
将薄膜包衣组分以表2所示的比例称重,并溶解且悬浮在水中,获得薄膜包衣溶液。使用包衣机(HIGH-COATER lab,由FREUND CORPORATION制造),将约20mg的薄膜包衣剂在每个片剂上薄膜包衣,获得薄膜包衣片剂。
[表2]
/>
/>
“-”表示该组分没有混合
a:仅在实施例16中,使用由Asahi Kasei制造的Ceolus PH-302
b:乙酸乙烯酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物
c:薄膜包衣剂质量除以未包衣片剂质量的百分比
(实施例21)
将未包衣的片剂组分以表3所示的比例称重,并用高剪切造粒机混合,获得混合粉末。使用辊式压机(FP90×30,由FREUND CORPORATION制造),在17.5MPa的辊压力和8转/分的辊转速下,将混合粉末压制,并且然后使用带有辊式压机的筛网进行粉碎,得到颗粒。使用压片机(AQUC,由Kikusui Seisakusho制造),将420mg颗粒填充到大直径为14mm且小直径为6.5mm的模具中,并在21kN的压力下压制,获得未包衣的片剂。
使用包衣机(PRC-GTX mini,由Powrex制造),将约2mg的薄膜包衣剂在每个片剂上薄膜包衣,获得薄膜包衣片剂。
(实施例22)
以表3所示比例称重未包衣片剂组分,并使用根据实施例12的方法获得未包衣片剂。然而,Power Mill使用的是孔径为2mm的筛网。
将薄膜包衣组分以表3所示的比例称重,并溶解且悬浮在水中,获得薄膜包衣溶液。使用包衣机(HIGH-COATER lab,由FREUND CORPORATION制造),将约16mg的薄膜包衣剂在每个片剂上薄膜包衣,获得薄膜包衣片剂。
(实施例23)
使用未包衣的片剂和实施例22的薄膜包衣溶液以相同的方式进行薄膜包衣。在每个片剂上以约28mg的薄膜包衣剂进行薄膜包衣,获得薄膜包衣的片剂。
[表3]
/>
“-”表示该组分没有混合
a:薄膜包衣剂质量除以未包衣片剂质量的百分比
(实施例24)
以表4所示比例称重未包衣片剂组分,并使用根据实施例19的方法获得颗粒。将105mg颗粒填充至直径为6.5mm的模具中,并且在9kN压力下压制,获得未包衣片剂。
使用包衣机(HIGH-COATER lab,由FREUND CORPORATION制造),将约5mg的薄膜包衣剂在每个片剂上薄膜包衣,获得薄膜包衣片剂。
(实施例25)
以表4所示比例称重未包衣片剂组分,并且使用根据实施例21的方法获得颗粒。然而,它们是在19MPa的辊压力和11.5转/分的辊转速条件下制备的。将210mg颗粒填充至直径为8mm的模具中,并且在13kN的压片压力下压制,获得未包衣片剂。
使用包衣机(PRC-GTX mini,由Powrex制造),将约10mg的薄膜包衣剂薄膜包衣在每个片剂上,获得薄膜包衣片剂。
(实施例26)
以表4所示比例称重未包衣片剂组分,并使用根据对比实施例6的方法获得颗粒。将462mg颗粒填充至大直径为14mm且小直径为6.5mm的模具中,并在15kN的压力下压制,获得未包衣片剂。
[表4]
“-”表示该组分没有混合
(试验实施例1)使用未包衣片剂的溶出试验
使用日本药典中所述的篮法将对比实施例1的模具固定在轴上。溶出试验使用日本药典的溶出试验法中记载的装置。压制产品的粉末表面的上部分被防止与试验溶液接触,而粉末表面的下部分被允许与试验溶液接触。将粉末表面的下部分设定在距容器底部约2em处后,加入900mL日本药典中用于溶出试验的第二种流体,并且在以50转/分旋转容纳压制产品的模具的同时,通过UV光谱(测量波长:295nm,对照:360nm)由试验溶液的吸光度测定压制产品中的伐美妥司他溶出量(对于评价药物从粉末表面的溶出率的方法,参考Tsukinaka Yamana的″Iyakuhin Sokudoron(Pharmaceutical Kinetics)″中描述的方法)。
对于对比实施例2至6和实施例1至12中所述的片剂,通过日本药典的溶出试验方法中所述的桨法,在900mL日本药典的溶出试验所用的第二流体中以50转/分进行溶出试验,并通过UV光谱(测量波长:295nm和参比:360nm,或测量波长:297nm,没有参比扣除)测量试验溶液的吸光度,以测量溶出率。
结果示于表5。
对比实施例1至6的片剂具有非常低的伐美妥司他对甲苯磺酸盐的溶出率。在与试验溶液接触的片剂表面产生半透明的、溶出差的物质,并且片剂内部是干燥的,表明半透明的、溶出差的物质阻止伐美妥司他对甲苯磺酸盐的溶出。发现通过混合交联羧甲基纤维素钠和/或羟基乙酸淀粉钠,在开始实施例1至12的片剂试验后60分钟的溶出率大大提高至73至101%,而不产生溶出差的物质。
[表5]
a:溶出了2.5mg。
(试验实施例2)使用薄膜包衣片剂的稳定性和溶出试验1
将实施例13中所述的未包衣片剂和薄膜包衣片剂置于塑料瓶(DUMA TWIST-OFF,由Gerresheimer制造,容量:50mL)中,用作稳定性试验样品,并在60℃下在稳定室中储存一周。将实施例13的药物组合物各自包装在PTP中,并用作稳定性试验样品。将稳定性试验样品在40℃/75%RH的稳定室中储存3个月。对于稳定性试验开始时和储存后的各稳定性试验样品,通过日本药典的溶出试验方法中记载的桨法,在900mL日本药典的溶出试验的第二流体中以50转/分进行溶出试验,并且通过UV光谱(测量波长:297nm)测量试验溶液的吸光度,测量溶出率。结果示于表6。
实施例13中所述的薄膜包衣片剂(FC片剂)甚至在储存后也显示出比未包衣片剂更好的品质。
[表6]
(试验实施例3)使用薄膜包衣片剂的稳定性试验和溶出试验2
将实施例14、15、17和20中所述的未包衣片剂和薄膜包衣片剂各自置于塑料瓶(DUMA TWIST-OFF,由Gerresheimer制造,容量:50mL)中,并且用作稳定性试验样品。将实施例16的薄膜包衣片剂包装在PTP中后,将PTP片材密封在铝袋中并用作稳定性试验样品。将实施例18和19的薄膜包衣片剂置于塑料瓶(TCB,编号4,由Taisei Kako制造)中,并用作稳定性试验样品。将每种稳定性试验样品在60℃的稳定室中储存一周,在40℃/75%RH的稳定化室中储存4周、3个月或6个月。对于稳定性试验开始时的样品和储存后的各样品,通过日本药典的溶出试验方法中记载的桨法,在900mL日本药典的溶出试验的第二流体中以50转/分进行溶出试验,并且通过UV光谱(测量波长:295nm,参比:360nm,或测量波长:297nm,无参比扣除)测量吸光度,测量溶出率。结果示于表7、8和9中。
如表7和表8所示,实施例14和实施例15中所述的薄膜包衣片剂(FC片剂)与未包衣片剂相比显示更好的溶出性质。如表9所示,实施例16-20在所有条件下也显示出良好的溶出性质。
[表7]
[表8]
[表9]
(试验实施例4)使用薄膜包衣片剂的稳定性和溶出试验3
将实施例21的未包衣片剂和薄膜包衣片剂各自置于塑料瓶(DUMA TWIST-OFF,Gerreshimer制造,容量:50mL)中,并在60℃的稳定室中储存12天。将实施例22和23中所述的各薄膜包衣片剂包装在PTP中后,将PTP片材密封在铝袋中,将其在60℃的稳定室中储存1周。对于稳定性试验开始时的产物和储存后的各产物,通过日本药典的溶出试验方法中描述的桨法,在900mL日本药典的溶出试验的第二流体中以50转/分进行溶出试验,并通过UV光谱测量在297nm波长下的吸光度,以测量溶出率。结果示于表10和表11中。
如表10所示,即使在低覆盖率下,也观察到薄膜包衣的改进的储存稳定性。另外,如表11所示,在高覆盖率下,薄膜包衣片剂的稳定性是同样地良好。
[表10]
[表11]
(试验实施例5)各种含量和混合比例下的溶出试验
对于实施例24、25、14和26中所述的片剂,通过日本药典的溶出试验方法中所述的桨法,在900mL日本药典的溶出试验的第二流体中以50转/分进行溶出试验。对于实施例24和25,通过UV光谱测量在297nm波长下的吸光度以测量溶出率。对于实施例1 4和26,通过UV光谱(测量波长:295nm,参比:360nm)测量试验溶液的吸光度以测量溶出率。
结果示于表12,所有实施例都显示出良好的溶出性质。
[表12]
/>
Claims (10)
1.一种药物组合物,其包含伐美妥司他或其药学上可接受的盐,以及选自交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其进一步包含水不溶性赋形剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物,其中所述水不溶性赋形剂为选自微晶纤维素、部分预胶化淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种。
4.根据权利要求2或3所述的药物组合物,其中所述水不溶性赋形剂是微晶纤维素。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物,其包含相对于所述药物组合物的总质量为5至25质量%的交联羧甲基纤维素钠。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物,其包含相对于所述药物组合物的总质量为5至45质量%的羟基乙酸淀粉钠。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物,其还包含一种或多种润滑剂。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物,其为片剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物,其为薄膜包衣片剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物,其中所述薄膜包衣组分为选自羟丙甲纤维素、聚乙烯醇和聚乙烯醇/丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物中的一种或多种。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021183134 | 2021-11-10 | ||
JP2021-183134 | 2021-11-10 | ||
PCT/JP2022/041656 WO2023085300A1 (ja) | 2021-11-10 | 2022-11-09 | 優れた溶出性を有する医薬組成物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN118234494A true CN118234494A (zh) | 2024-06-21 |
Family
ID=86336118
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202280075099.4A Pending CN118234494A (zh) | 2021-11-10 | 2022-11-09 | 具有优异溶出性质的药物组合物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPWO2023085300A1 (zh) |
KR (1) | KR20240107122A (zh) |
CN (1) | CN118234494A (zh) |
CA (1) | CA3237792A1 (zh) |
TW (1) | TW202333702A (zh) |
WO (1) | WO2023085300A1 (zh) |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8524001D0 (en) | 1985-09-30 | 1985-11-06 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
ATE428421T1 (de) | 2004-09-17 | 2009-05-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften |
PT3121175T (pt) | 2014-03-17 | 2020-03-05 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Derivados de 1,3-benzodioxol como inibidores de ezh1 e/ou ezh2 |
JP2021091624A (ja) * | 2019-12-09 | 2021-06-17 | 沢井製薬株式会社 | ソラフェニブトシル酸塩製剤 |
-
2022
- 2022-11-09 TW TW111142745A patent/TW202333702A/zh unknown
- 2022-11-09 KR KR1020247015234A patent/KR20240107122A/ko unknown
- 2022-11-09 WO PCT/JP2022/041656 patent/WO2023085300A1/ja active Application Filing
- 2022-11-09 CA CA3237792A patent/CA3237792A1/en active Pending
- 2022-11-09 CN CN202280075099.4A patent/CN118234494A/zh active Pending
- 2022-11-09 JP JP2023559659A patent/JPWO2023085300A1/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW202333702A (zh) | 2023-09-01 |
JPWO2023085300A1 (zh) | 2023-05-19 |
CA3237792A1 (en) | 2023-05-19 |
WO2023085300A1 (ja) | 2023-05-19 |
KR20240107122A (ko) | 2024-07-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6560289B2 (ja) | 新たな医薬組成物 | |
JP4785847B2 (ja) | プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む放出が延長された錠剤調合物、その製造方法及びその使用 | |
CA2721133C (en) | Low-dose doxepin formulations and methods of making and using the same | |
WO2008072534A1 (ja) | マンニトール又は乳糖を含有する固形製剤 | |
US8951504B2 (en) | (trimethoxyphenylamino) pyrimidinyl formulations | |
JP2018145206A (ja) | 原薬の化学的安定性や服用感を向上した、口腔内崩壊錠 | |
HU221590B (hu) | Béta-fenil-propiofenon-származékokat tartalmazó retard mikrotabletták | |
TW200808358A (en) | Galenical formulations of organic compounds | |
CN110603035A (zh) | 具有改善的水溶解度及生物利用率的组合物 | |
TW201818936A (zh) | 一種吡啶酮類衍生物醫藥組成物及其製備方法 | |
JP2018123097A (ja) | エレトリプタン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠 | |
JP2023036924A (ja) | レナリドミドを含む医薬組成物 | |
CN118234494A (zh) | 具有优异溶出性质的药物组合物 | |
CN113164436A (zh) | 药物组合物 | |
WO2007049626A1 (ja) | カベルゴリン含有経口固形製剤 | |
JP2021518424A (ja) | 様々な用量のレナリドミドの経口用錠剤組成物 | |
JP2020176090A (ja) | ダサチニブ無水物を含有する固形製剤の製造方法 | |
EP4279075B1 (en) | A pharmaceutical composition comprising elagolix | |
JP7133811B2 (ja) | 錠剤 | |
JP7308022B2 (ja) | 速溶性薬物の苦味が抑制された口腔内崩壊錠 | |
WO2023001880A1 (en) | Bilayer tablet comprising telmisartan and indapamide | |
JP2022021916A (ja) | イストラデフィリン含有口腔内崩壊錠 | |
JP2021070658A (ja) | アビラテロン酢酸エステル含有製剤 | |
TW202038912A (zh) | 難溶性藥物的固體分散體 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |