DE60202844T2

DE60202844T2 - Pyrimidinderivate zum inhibieren der zellproliferation

Info

Publication number: DE60202844T2
Application number: DE60202844T
Authority: DE
Inventors: Peter Andrew THOMAS
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-02-17
Filing date: 2002-02-12
Publication date: 2006-01-12
Anticipated expiration: 2022-02-13
Also published as: DE60202844D1; PT1362050E; EP1362050A1; GB0103926D0; NO326831B1; CA2438646C; ATE288436T1; JP4421189B2; MY136643A; US20040097506A1; US6844341B2; JP2004521916A; CN1307179C; CA2438646A1; ES2236494T3; NZ527367A; WO2002066481A1; IL157282A; EP1362050B1; IL157282A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrimidinderivate bzw. deren pharmazeutisch annehmbare Salze bzw. in vivo hydrolysierbare Ester, die eine den Zellzyklus inhibierende Wirkung haben und daher aufgrund ihrer antizellproliferativen Wirkung (wie z.B. Antikrebswirkung von Wert) sind und sich deshalb für Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers eignen. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung dieser Pyrimidinderivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung zur Herstellung von Medikamenten zur Verwendung zum Hervorrufen einer Antizellproliferationswirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen.
Im Zellzyklus spielt eine als Cycline bezeichnete Gruppe intrazellulärer Proteine eine zentrale Rolle. Die Synthese und der Abbau von Cyclinen wird streng kontrolliert, so daß ihr Expressionsniveau während des Zellzyklus schwankt. Cycline binden sich an cyclinabhängige Serin-/Threoninkinasen (CDKs), und diese Assoziation ist für CDK (wie CDK1, CDK2, CDK4 und/oder CDK6) in der Zelle entscheidend. Wenngleich man die genauen Details davon, wie diese Faktoren kombiniert die CDK-Aktivität beeinflussen, noch schlecht versteht, steht fest, daß das Verhältnis der beiden bestimmt, ob die Zelle den Zellzyklus durchläuft oder nicht.
Bei der in der jüngeren Zeit erfolgten Konvergenz in der Forschung mit Onkogenen und Tumorsuppressorgenen wurde gefunden, daß es sich bei der Regulation des Eintritts in den Zellzyklus um einen Schlüsselpunkt der Mitogenese in Tumoren handelt. Außerdem scheinen CDKs downstream von einer Reihe von Onkogen-Signalpfaden aufzutreten. Bei der Disregulation der CDK-Aktivität durch Hochregulieren von Cyclinen und/oder Deletierung endogener Inhibitoren scheint es sich um eine wichtige Achse zwischen mitogenen Signalpfaden und der Proliferation von Tumorzellen zu handeln.
Demgemäß wurde festgestellt, daß Inhibitoren von Zellzykluskinasen, insbesondere Inhibitoren von CDK2, CDK4 und/oder CDK6 (die die S-Phase, die G1-S-Phase bzw. die G1-S-Phase regulieren), als selektive Inhibitoren der Zellproliferation wie z.B. des Wachstums von Krebszellen in Säugetieren von Nutzen sein sollten.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß bestimmte Pyrimidinverbindungen überraschenderweise die Wirkungen von Zellzykluskinasen mit Selektivität für CDK2, CDK4 und CDK6 hemmen und somit Antizellproliferationseigenschaften haben. Es ist anzunehmen, daß solche Eigenschaften bei der Behandlung von mit aberranten Zellzyklen und aberranter Zellproliferation assoziierten Krankheiten wie Krebs (feste Tumore und Leukämien), fibroproliferativen und differenzierenden Erkrankungen, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Karposi-Sarkom, Hämangioma, akuten und chronischen Nephropathien, Atheroma, Atherosklerose, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter und chronischer Entzündung, Knochenkrankheiten und Augenkrankheiten mit Proliferation der Gefäße in der Netzhaut von Nutzen sein sollten.
Gegenstand der Erfindung sind daher Pyrimidinderivate der Formel (I)
wobei:
Ring A für eine Gruppe der Formel (IA) oder (IB) steht:
wobei einer oder mehrere der Reste X¹, X², X³ und X⁴ für Stickstoff stehen und die anderen für CR⁵ stehen, wobei die Werte von R⁵ gleich oder verschieden sein können;
R¹ für Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkanoyl, N-(C_1-6-Alkyl)amino, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂-amino, C_1-6-Alkanoylamino, N-(C_1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂carbamoyl, C_1-6-Alkyl-S(O)_a, wobei a für 0 bis 2 steht, N-(C_1-6-Alkyl)sulfamoyl oder N,N-(C_1-6-Alkyl)₂sulfamoyl steht, wobei R¹ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R⁶ substituiert sein kann;
R² und R⁵ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkanoyl, C_1-6-Alkanoyloxy, N-(C_1-6-Alkyl)amino, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂amino, C_1-6-Alkanoylamino, N-(C_1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂carbamoyl, C_1-6-Alkyl-S(O)_a, wobei a für 0 bis 2 steht, C_1-6-Alkoxycarbonyl, N-(C_1-6-Alkyl)sulfamoyl, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂sulfamoyl, Phenyl, einer heterocyclischen Gruppe, Phenylthio oder (heterocyclische Gruppe)thio ausgewählt sind; wobei die Reste R² bzw. R⁵ jeweils gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R⁷ substituiert sein können; und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus R⁸ substituiert sein kann;
n für 0 bis 2 steht, wobei die Werte von R¹ gleich oder verschieden sein können;
R³ für Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_2-6-Alkenyl oder C_2-6-Alkinyl steht;
p für 0–4 steht; wobei die Werte von R³ gleich oder verschieden sein können;
R⁴ für eine Gruppe A-E- steht; wobei
A aus C_1-6-Alkyl, Phenyl, einer heterocyclischen Gruppe, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl-C_1-6-alkyl, (heterocyclische Gruppe)-C_1-6-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl ausgewählt ist; wobei A gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R⁹ substituiert sein kann; und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus R¹⁰ substituiert sein kann;
E für eine direkte Bindung oder -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R^a)C(O)-, -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)-, -S(O)_a-, -SO₂N(R^a)- oder -N(R^a)SO₂- steht;
wobei R^a für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste R¹¹, steht, und a für 0–2 steht;
R⁹ unabhängig aus Oxo, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkanoyl, C_1-6-Alkanoyloxy, N-(C_1-6-Alkyl)amino, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂amino, C_1-6-Alkanoylamino, N-(C_1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂carbamoyl, C_1-6-Alkyl-S(O)_a, wobei a für 0 bis 2 steht, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, N-(C_1-6-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C_1-6-Alkyl)₂sulfamoyl ausgewählt ist; wobei R⁹ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹² substituiert sein kann;
q für 0–2 steht; wobei die Werte von R⁴ gleich oder verschieden sein können; und wobei p + q ≤ 5;
R⁶, R⁷, R¹¹ und R¹² unabhängig aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Acetyl, Acetoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, N-Methyl-N-ethylamino, Acetylamino, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, N-Methyl-N-ethylcarbamoyl, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Mesyl, Ethylsulfonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, N-Methylsulfamoyl, N-Ethylsulfamoyl, N,N-Dimethylsulfamoyl, N,N-Diethylsulfamoyl oder N-Methyl-N-ethylsulfamoyl ausgewählt sind; und
R⁸ und R¹⁰ unabhängig aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C_1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1-4-Alkyl)carbamoyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyl und Phenylsulfonyl ausgewählt sind; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der wie oben definierten Formel (I) bereitgestellt, wobei allerdings A aus C_1-6-Alkyl, Phenyl, einer heterocyclischen Gruppe, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl-C_1-6-alkyl, (heterocyclische Gruppe)-C_1-6-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-cycloalkyl ausgewählt ist, wobei A gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere R⁹ substituiert sein kann, und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus R¹⁰ substituiert sein kann.
In der vorliegenden Beschreibung schließt der Ausdruck „Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen ein, jedoch sind Verweise auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ausschließlich für die geradkettige Form spezifisch. So schließt beispielsweise „C_1-6-Alkyl" C_1-4-Alkyl, C_1-3-Alkyl, Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl ein. Verweise auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" sind jedoch ausschließlich für die geradkettige Form spezifisch und Verweise auf einzelne verzweigte Alkylgruppen wie „Isopropyl" sind ausschließlich für die verzweigte Form spezifisch. Eine ähnliche Übereinkunft gilt für andere Reste; so schließt beispielsweise „Phenyl-C_1-6-alkyl" Phenyl-C_1-4-alkyl, Benzyl, 1-Phenylethyl und 2-Phenylethyl ein. Der Ausdruck „Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Werden gegebenenfalls vorhandene Substituenten aus „einer oder mehreren" Gruppen ausgewählt, so ist dies so zu verstehen, daß diese Definition den Fall, daß alle Substituenten aus einer der angegebenen Gruppen ausgewählt sind, und den Fall, daß die Substituenten aus zwei oder mehr der angegebenen Gruppen ausgewählt sind, einschließt.
Bei einer „heterocyclischen Gruppe" handelt es sich um einen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring mit 4–12 Atomen, von denen wenigstens eines aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist, wobei der Ring, wenn nicht anders angegeben, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann und wobei eine -CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann und ein Ringschwefelatom gegebenenfalls unter Bildung der S-Oxide oxidiert sein kann. Beispiele und geeignete Werte für den Ausdruck „heterocyclische Gruppe" sind Morpholino, Piperidyl, Pyridyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Isothiazolyl, Indolyl, Chinolyl, Thienyl, 1,3-Benzodioxolyl, Thiadiazolyl, Piperazinyl, Thiazolidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino, Pyrrolinyl, Homopiperazinyl, 3,5-Dioxapiperidinyl, Tetrahydropyranyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isoxazolyl, 4-Pyridon, 1-Isochinolon, 2-Pyrrolidon und 4-Thiazolidon. Weitere Beispiele und geeignete Werte für den Ausdruck „heterocyclische Gruppe" sind Morpholino, Piperidyl, Pyridyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Indolyl, Chinolyl, Thienyl, 1,3-Benzodioxalyl, Thiadiazolyl, Piperazinyl, Thiazolidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino, Pyrrolinyl, Homopiperazinyl, 3,5-Dioxapiperidinyl, Tetrahydropyranyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isoxazolyl, 4-Pyridon, 1-Isochinolon, 2-Pyrrolidon und 4-Thiazolidon, insbesondere Morpholino, Pyrazolyl und Pyrrolidinyl. Bei einer „heterocyclischen Gruppe" handelt es sich vorzugsweise um einen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen, von denen wenigstens eines aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt ist, wobei der Ring, wenn nicht anders angegeben, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann und wobei eine -CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann und ein Ringschwefelatom gegebenenfalls unter Bildung der S-Oxide oxidiert sein kann.
„C_1-6-Alkanoyloxy" ist beispielsweise Acetoxy. Beispiele für „C_1-6-Alkoxycarbonyl" schließen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- und tert.-Butoxycarbonyl ein. Beispiele für „C_1-6-Alkoxy" schließen Methoxy, Ethoxy und Propoxy ein. Beispiele für „C_1-6-Alkanoylamino" schließen Formamido, Acetamido und Propionylamino ein. Beispiele für „C_1-6-Alkyl-S(O)_a, wobei a für 0 bis 2 steht" schließen Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Mesyl und Ethylsulfonyl ein. Beispiele für „C_1-6-Alkanoyl" schließen Propionyl und Acetyl ein. Beispiele für „N-C_1-6-Alkylamino" schließen Methylamino und Ethylamino ein. Beispiele für „N,N-(C_1-6-Alkyl)₂-amino" schließen Di-N-methylamino, Di-(N-ethyl)amino und N-Ethyl-N-methylamino ein. Beispiele für „C_2-6-Alkenyl" sind Vinyl, Allyl und 1-Propenyl. Beispiele von „C_2-6-Alkinyl" sind Ethinyl, 1-Propinyl und 2-Propinyl. Beispiele für „N-(C_1-6-Alkyl)sulfamoyl" sind N-(Methyl)sulfamoyl und N-(Ethyl)sulfamoyl. Beispiele für „N-(C_1-6-Alkyl)₂sulfamoyl" sind N,N-(Dimethyl)sulfamoyl und N-(Methyl)-N-(ethyl)sulfamoyl. Beispiele von „N-(C_1-6-Alkyl)carbamoyl" sind Methylaminocarbonyl und Ethylaminocarbonyl. Beispiele für „N,N-(C_1-6-Alkyl)₂-carbamoyl" sind Dimethylaminocarbonyl und Methylethylaminocarbonyl. Beispiele für „C_3-8-Cycloalkyl" sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropyl und Cyclohexyl. Beispiele für „(heterocyclische Gruppe)-C_1-6-alkyl" schließen Pyridylmethyl, 3-Morpholinopropyl und 2-(2-Pyrimidyl)ethyl ein. Beispiele für „(heterocyclische Gruppe)thio" schließen Pyridylthio, 3-Morpholinothio und 2-Pyrimid-2-ylethyl ein. Beispiele für „C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl" sind Cyclopropylethyl, Cyclobutylmethyl, 2-Cyclopropylpropyl und Cyclohexylethyl. Beispiele für „Phenyl-C_1-6-alkyl" sind Phenethyl, Benzyl und 2-Phenylpropyl.
Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz einer erfindungsgemäßen Verbindung ist beispielsweise ein Säureadditionssalz einer erfindungsgemäßen Verbindung, die ausreichend basisch ist, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit beispielsweise einer anorganischen oder organischen Säure, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure. Weiterhin ist ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz einer erfindungsgemäßen Verbindung ein Alkalisalz, das ausreichend azid ist, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalisalz, beispielsweise ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch annehmbares Kation liefert, beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin.
Ein in vivo hydrolysierbarer Ester einer Verbindung der Formel (I) mit einer Carboxyl- oder Hydroxylgruppe ist beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, der im Köper des Menschen oder eines Tieres zur Säure- bzw. Alkoholstammverbindung hydrolysiert wird. Zu den geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Estern für Carboxy gehören C_1-6-Alkoxymethylester, beispielsweise Methoxymethylester, C_1-6-Alkanoyloxymethylester, beispielsweise Pivaloyloxymethyl, Phthalidylester, C_3-8-Cycloalkoxycarbonyloxy-C_1-6-alkylester, beispielsweise 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1,3-Dioxolen-2-onyl-methylester, beispielsweise 5-Methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl; und C_1-6-Alkoxycarbonyloxyethylester, beispielsweise 1-Methoxycarbonyloxyethyl, die an einer beliebigen Carboxylgruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden können.
Zu den in vivo hydrolysierbaren Estern einer Verbindung der Formel (I) mit einer Hydroxylgruppe gehören anorganische Ester wie Phosphatester und α-Acyloxyalkylether und verwandte Verbindungen, bei denen der Ester in vivo unter Freigabe der Hydroxyl-Ausgangsgruppe hydrolysiert wird. α-Acyloxyalkylether schließen beispielsweise Acetoxymethoxy und 2,2-Dimethylpropionyloxymethoxy ein. Eine Auswahl von Gruppen, die mit Hydroxyl in vivo hydrolysierbare Ester bilden, schließt Alkanoyl, Benzoyl, Phenylacetyl und substituiertes Benzoyl, sowie Phenylacetyl, Alkoxycarbonyl (was Alkylcarbonsäureester ergibt), Dialkylcarbamoyl und N-(Dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl (was Carbamate ergibt), Dialkylaminoacetyl und Carboxyacetyl ein. Substituenten an Benzoyl sind beispielsweise Morpholino und Piperazino, die über ein Ringstickstoffatom und eine Methylengruppe an die 3- oder 4-Stellung des Benzoylrings gebunden sind.
Einige Verbindungen der Formel (I) können chirale Zentren und/oder geometrische isomere Zentren (E- und Z-Isomere) aufweisen, und es versteht sich, daß die Erfindung alle diese optischen Isomere, Diastereoisomere und geometrischen Isomere mit CDK-hemmender Wirkung umfaßt.
Die Erfindung betrifft alle möglichen tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) mit CDK-hemmender Wirkung. Dem Fachmann wird insbesondere bewußt sein, daß, wenn R⁴ für Wasserstoff steht, der Imidazolring, so wie er in Formel (I) gezeichnet ist, tautomerisieren kann.
Es versteht sich weiterhin, daß bestimmte Verbindungen der Formel (I) in solvatisierten sowie nicht solvatisierten Formen wie beispielsweise hydratisierten Formen vorliegen können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle solchen solvatisierten Formen mit CDK-hemmender Wirkung umfaßt.
Bevorzugte Werte für die variablen Gruppen sind wie folgt. Diese Werte können gegebenenfalls mit beliebigen der oben oder im folgenden definierten Definitionen, Ansprüche bzw. Ausführungsformen verwendet werden.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung steht Ring A vorzugsweise für eine Gruppe der Formel (IA).
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung steht Ring A vorzugsweise für eine Gruppe der Formel (IB).
Vorzugsweise steht einer der Reste X¹, X², X³ und X⁴ für Stickstoff und die anderen für CR⁵, wobei die werte von R⁵ gleich oder verschieden sein können.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung steht X¹ vorzugsweise für Stickstoff und die anderen Reste für CR⁵, wobei die Werte von R⁵ gleich oder verschieden sein können.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht X² vorzugsweise für Stickstoff und die anderen Reste für CR⁵, wobei die Werte von R⁵ gleich oder verschieden sein können.
Gemäß einem zusätzlichen Aspekt der Erfindung steht X³ vorzugsweise für Stickstoff und die anderen Reste für CR⁵, wobei die Werte von R⁵ gleich oder verschieden sein können.
Gemäß einem zusätzlichen weiteren Aspekt der Erfindung steht X⁴ vorzugsweise für Stickstoff und die anderen Reste für CR⁵, wobei die Werte von R⁵ gleich oder verschieden sein können.
R¹ steht vorzugsweise für C_1-6-AlkylS(O)_a, wobei a für 0 steht; wobei R¹ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere R⁶ substituiert sein kann; wobei R⁶ für Hydroxyl steht.
R¹ steht besonders bevorzugt für Brom oder 2-Hydroxyethylthio.
Insbesondere steht R¹ für Brom oder 2-Hydroxyethylthio und n steht für 0–1.
R² steht vorzugsweise für Wasserstoff.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung ist R² vorzugsweise aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder N,N-(C_1-6-Alkyl)₂amino ausgewählt.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung ist R² besonders bevorzugt aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder N,N-Dimethylamino ausgewählt.
R⁵ steht vorzugsweise für Wasserstoff.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung ist R⁵ vorzugsweise aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkoxy ausgewählt; wobei R⁵ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere R⁷ substituiert sein kann; wobei R⁷ aus Halogen ausgewählt ist.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung ist R⁵ besonders bevorzugt aus Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder 2,2,2-Trifluorethoxy ausgewählt.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung steht n vorzugsweise für 2, wobei die Werte von R¹ gleich oder verschieden sein können.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht n vorzugsweise für 1.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht n vorzugsweise für 0.
R³ steht vorzugsweise für Sulfamoyl.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht R³ vorzugsweise für Sulfamoyl oder Halogen.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht R³ besonders bevorzugt für Sulfamoyl oder Fluor.
p steht vorzugsweise für 0 oder 1.
R⁴ steht vorzugsweise für eine Gruppe A-E-; in welcher
A aus C_1-6-Alkyl ausgewählt ist; wobei A gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere R⁹ substituiert sein kann;
E für -N(R^a)C(O)-, -S(O)_a-, -SO₂N(R^a)- oder -N(R^a)SO₂- steht; wobei R^a für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht und a für 0–2 steht;
R⁹ unabhängig voneinander aus C_1-6-Alkoxy und N,N-(C_1-6-Alkyl)₂amino ausgewählt sind.
R⁴ steht besonders bevorzugt für eine Gruppe A-E-; in welcher
A aus Methyl, Ethyl oder Propyl ausgewählt ist; wobei A gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere R⁹ substituiert sein kann;
E für -S(O)_a- oder -NHSO₂- steht;
R⁹ unabhängig voneinander aus Methoxy und N,N-Dimethylamino ausgewählt sind.
R⁴ steht insbesondere für N-(2-Dimethylaminoethyl)sulfamoyl, N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl, N-Methylsulfamoyl oder N-(3-Dimethylaminopropyl)sulfamoyl.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht R⁴ vorzugsweise für eine Gruppe A-E-; in welcher
A aus C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, (heterocyclische Gruppe) -C_1-6-alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl ausgewählt ist; wobei A gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere R⁹ substituiert sein kann;
E für -N(R^a)SO₂- steht; wobei R^a für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht;
R⁹ unabhängig voneinander aus Hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂amino oder C_1-6-Alkyl-S(O)_a ausgewählt sind, wobei a für 0 steht.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht R⁴ besonders bevorzugt für eine Gruppe A-E-; in welcher
A aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Morpholinoethyl, Pyrrolidin-1-ylethyl, Pyrazol-1-ylethyl oder Cyclopropylmethyl ausgewählt ist; wobei A gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere R⁹ substituiert sein kann;
E für -N(R^a)SO₂- steht; wobei R^a für Wasserstoff oder Methyl steht;
R⁹ unabhängig voneinander aus Hydroxyl, Methyl, Ethenyl, Ethinyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, N,N-Dimethylamino oder Methylthio ausgewählt sind.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht R⁴ insbesondere für N-Methylsulfamoyl, N-Cyclopropylmethylsulfamoyl, N-Ethylsulfamoyl, N-Propylsulfamoyl, N-Allylsulfamoyl, N-2-Propinylsulfamoyl, N-Cyclobutylsulfamoyl, N-t-Butylsulfamoyl, N-Cyclopropylsulfamoyl, N-(2-Dimethylaminoethyl)sulfamoyl, N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl, N-(2-Pyrazol-1-ylethyl)sulfamoyl, N-Methyl-N-(2-methoxyethyl)sulfamoyl, N-(1-Cyclopropylethyl)sulfamoyl, N-(3-Dimethylaminopropyl)sulfamoyl, N-(3-Methoxypropyl)sulfamoyl, N-(3-Hydroxy-2-hydroxymethylprop-2-yl)sulfamoyl, N-(1,3-Dihydroxyprop-2-yl)sulfamoyl, N-(3-Morpholino-2-methylprop-2-yl)sulfamoyl, N-(1,3-Dimethoxyprop-2-yl)sulfamoyl, N-(1,3-Diethoxyprop-2-yl)sulfamoyl, N-(1-Methoxyprop-2-yl)sulfamoyl, N-(1-Ethoxyprop-2-yl)sulfamoyl, N-(1-Hydroxyprop-2-yl)sulfamoyl, N-(3-Methylthio-2-methylprop-2-yl)sulfamoyl, N-(3-Pyrrolidin-1-yl-2-methylprop-2-yl)sulfamoyl, N-(3-Methoxy-2-methylprop-2-yl)sulfamoyl, N-(2-Methoxy-2-methylpropyl)sulfamoyl, N-(1-Propoxyprop-2-yl)sulfamoyl oder N-(3-Hydroxy-2-methylprop-2-yl)sulfamoyl.
q steht vorzugsweise für 0 oder 1.
p + q steht vorzugsweise für 1 oder 2.
p + q steht besonders bevorzugt für 1.
Insbesondere steht p + q für 1 und die R³- oder R⁴-Gruppe befindet sich in der para-Stellung zur Anilinogruppe.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht p + q vorzugsweise für 0, 1 oder 2; wobei die Werte von R³ gleich oder verschieden sein können und die Werte von R⁴ gleich oder verschieden sein können.
Demgemäß werden in einem weiteren Aspekt der Erfindung Verbindungen der Formel (I) (wie oben gezeigt), in denen:
Ring A für eine Gruppe der Formel (IA) steht;
einer der Reste X¹, X², X³ und X⁴ für Stickstoff steht und die anderen für CH stehen;
n für 0 steht;
R² für Wasserstoff steht;
R³ für Sulfamoyl steht;
p für 0 oder 1 steht;
R⁴ für N-(2-Dimethylaminoethyl)sulfamoyl, N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl, N-Methylsulfamoyl oder N-(3-Dimethylaminopropyl)sulfamoyl steht;
q für 0 oder 1 steht;
p + q für 1 steht und die R³- oder R⁴-Gruppe sich in der para-Stellung zur Anilinogruppe befindet;
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester bereitgestellt.
Demgemäß werden in einem anderen Aspekt der Erfindung Verbindungen der Formel (I) (wie oben gezeigt), in denen:
Ring A für eine Gruppe der Formel (IA) (wie oben gezeigt) steht,
Worin einer der Reste X¹, X², X³ und X⁴ für Stickstoff steht und die anderen für CR⁵ stehen;
wobei die Werte von R⁵ gleich oder verschieden sein können;
n für 0 steht;
R² aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder N,N-(C_1-6-Alkyl)₂amino ausgewählt ist;
R⁵ aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkoxy ausgewählt ist; wobei R⁵ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere R⁷ substituiert sein kann; wobei R⁷ aus Halogen ausgewählt ist;
R³ für Sulfamoyl oder Halogen steht;
p für 0 oder 1 steht;
R⁴ für eine Gruppe A-E- steht; wobei
A aus C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, (heterocyclische Gruppe) -C_1-6-alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl ausgewählt ist; wobei A gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere R⁹ substituiert sein kann;
E für -N(R^a)SO₂- steht; wobei R^a für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht;
R⁹ unabhängig voneinander aus Hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂amino oder C_1-6-Alkyl-S(O)_a ausgewählt sind,
wobei a für 0 steht;
q für 0 oder 1 steht;
p + q für 0, 1 oder 2 steht; wobei die Werte von R³ gleich oder verschieden sein können und die Werte von R⁴ gleich oder verschieden sein können;
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester bereitgestellt.
Demgemäß werden gemäß einem zusätzlichen Aspekt der Erfindung Verbindungen der Formel (I) (wie oben gezeigt), in denen:
Ring A für eine Gruppe der Formel (IA) (wie oben gezeigt) steht,
worin einer der Reste X¹, X², X³ und X⁴ für Stickstoff steht und die anderen für CR⁵ stehen; wobei die Werte von R⁵ gleich oder verschieden sein können;
n für 0 steht;
R² aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder N,N-Dimethylamino ausgewählt ist;
R⁵ aus Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder 2,2,2-Trifluorethoxy ausgewählt ist;
R³ für Sulfamoyl oder Fluor steht;
p für 0 oder 1 steht;
R⁴ für N-Methylsulfamoyl, N-Cyclopropylmethylsulfamoyl, N-Ethylsulfamoyl, N-Propylsulfamoyl, N-Allylsulfamoyl, N-2-Propinylsulfamoyl, N-Cyclobutylsulfamoyl, N-t-Butylsulfamoyl, N-Cyclopropylsulfamoyl, N-(2-Dimethylaminoethyl)sulfamoyl, N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl, N-(2-Pyrazol-1-yl-ethyl)sulfamoyl, N-Methyl-N-(2-methoxyethyl)sulfamoyl, N-(1-Cyclopropylethyl)sulfamoyl, N-(3-Dimethylaminopropyl)sulfamoyl, N-(3-Methoxypropyl)sulfamoyl, N-(3-Hydroxy-2-hydroxymethylprop-2-yl)sulfamoyl, N-(1,3-Dihydroxyprop-2-yl)sulfamoyl, N-(3-Morpholino-2-methylprop-2-yl)sulfamoyl, N-(1,3-Dimethoxyprop-2-yl)sulfamoyl, N-(1,3-Diethoxyprop-2-yl)sulfamoyl, N-(1-Methoxyprop-2-yl)sulfamoyl, N-(1-Ethoxyprop-2-yl)sulfamoyl, N-(1-Hydroxyprop-2-yl)sulfamoyl, N-(3-Methylthio-2-methylprop-2-yl)sulfamoyl, N-(3-Pyrrolidin-1-yl-2-methylprop-2-yl)sulfamoyl, N-(3-Methoxy-2-methylprop-2-yl)sulfamoyl, N-(2-Methoxy-2-methylpropyl)sulfamoyl, N-(1-Propoxyprop-2-yl)sulfamoyl oder N-(3-Hydroxy-2-methylprop-2-yl)sulfamoyl steht;
q für 0 oder 1 steht;
p + q für 0, 1 oder 2 steht; wobei die Werte von R³ gleich oder verschieden sein können and die Werte von R⁴ gleich oder verschieden sein können;
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester bereitgestellt.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung sind die Verbindungen der Beispiele und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung sind die Beispiele 7, 27, 29, 39, 41, 42, 46, 63, 64 und 66 und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen.
Bevorzugte Aspekte der Erfindung betreffen die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon bereitgestellt, bei dem man (wobei variable Gruppen, wenn nicht anders angegeben, wie in Formel (I) definiert sind)

a) ein Pyrimidin der Formel (II):
in welcher L für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Amin der Formel (III):
umsetzt;
b) ein Pyrimidin der Formel (IV):
mit einer Verbindung der Formel (V):
in welcher einer der Reste M und Q für eine Abgangsgruppe X und der andere für ein metallisches Reagens Y steht, umsetzt; oder
c) Verbindungen der Formel (VI):
mit einer Verbindung der Formel (VII):
in welcher R⁵ für C_1-6-Alkyl steht und R⁶ für Wasserstoff oder R¹ steht, umsetzt;
d) eine Aminoverbindung der Formel (VIII):
mit einer Verbindung der Formel (IX):
in welcher E für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt; und anschließend gegebenenfalls:
i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt;
ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt;
iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester bildet.

L steht für eine Abgangsgruppe; geeignete Werte für L sind beispielsweise eine Halogen-, Methylthio- oder Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Chlor-, Brom-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe.
E steht für eine Abgangsgruppe; geeignete Werte für E sind beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine chlor-, Brom-, Iod- oder Trifluormethansulfonyloxygruppe.
Eine geeignete Abgangsgruppe X ist beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonylgruppe, beispielsweise eine Brom-, Iod- oder Trifluormethylsulfonylgruppe.
Eine geeignete metallische Gruppe Y ist beispielsweise Kupfer, Lithium, ein Organoborreagens wie -B(OH)₂, -B(OPrⁱ)₂ oder -B(Et)₂, oder eine Organozinnverbindung wie SnBu₃, eine Organosiliciumverbindung wie Si(Me)F₂, eine Organozirkoniumverbindung wie ZrCl₃, eine Organoaluminiumverbindung wie AlEt₂, eine Organomagnesiumverbindung wie MgBr, eine Organozinkverbindung wie ZnCl oder eine Organoquecksilberverbindung wie HgBr.
Spezifische Reaktionsbedingungen für die obigen Umsetzungen sind wie folgt.

a) Pyrimidine der Formel (II) und Amine der Formel (III) können:
i) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise eines Ketons wie Aceton oder eines Alkohols wie Ethanol oder Butanol oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs wie Toluol oder von N-Methylpyrrolidin, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Säure, beispielsweise einer anorganischen Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder einer organischen Säure wie Essigsäure oder Ameisensäure (oder einer geeigneten Lewis-Säure) und bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Rückflußtemperatur, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur; oder
ii) unter Standard-Buchwaldbedingungen (wie beispielsweise J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 und 6066), beispielsweise in Gegenwart von Palladiumacetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel wie Toluol, Benzol oder Xylol, mit einer geeigneten Base, beispielsweise einer anorganischen Base wie Caesiumcarbonat oder einer organischen Base wie Kalium-tert.-butanolat, in Gegenwart eines geeigneten Liganden wie 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, und bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 80°C, miteinander umgesetzt werden.

Pyrimidine der Formel (II) lassen sich nach dem folgenden Schema darstellen:
wobei einer der Reste M und Q für eine wie oben definierte Abgangsgruppe X steht und der andere für ein wie oben definiertes Metalreagens Y steht.
Kreuzkupplungsbedingungen sind im Stand der Technik gut bekannt. Zu den geeigneten Bedingungen zählen beispielsweise die unten unter b) beschriebenen.
Steht Ring A für eine Gruppe der Formel (IA) und steht L für Methylthio, so kann man Verbindungen der Formel (II) auch gemäß dem folgenden Schema darstellen:#
K steht für eine geeignete Abgangsgruppe (beispielsweise C_1-6-Alkanoyloxy), R⁵ und R⁶ sind wie oben definiert, Q steht für eine geeignete Abgangsgruppe (beispielsweise C_1-6-Alkoxy).
Steht Ring A für eine Gruppe der Formel (IB) und steht L für Methylthio, so kann man Verbindungen der Formel (II) auch gemäß dem folgenden Schema darstellen:
wobei R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind.
Verbindungen der Formel (IIg) oder (III) lassen sich weiter modifizieren, so daß man Verbindungen der Formel (IIn) erhält:
Dem Fachmann wird einleuchten, daß sich Verbindungen der Formel (IIn) durch im Stand der Technik bekannte Standardreaktionen zur Umwandlung funktioneller Gruppen weiter in Verbindungen der Formel (II) umwandeln lassen, in denen L für andere Abgangsgruppen wie beispielsweise Chlor, Brom, Tosyl und Mesyl steht.
Die Verbindungen der Formeln (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIi) und (IIj) sind im Handel erhältliche Verbindungen oder aus der Literatur bekannt, oder sie können nach im Stand der Technik bekannten Standardverfahren dargestellt werden.

b) Verbindungen der Formel (IV) und Verbindungen der Formel (V) können unter Standard-Kreuzkupplungsbedingungen miteinander umgesetzt werden. Beispiele hierfür sind in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise eines Metallkatalysators wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Palladium(II)-chlorid, Palladium(II)-bromid, Nickel(II)-chlorid, Nickel(II)-bromid oder Bis(triphenylphosphin)nickel(II)-chlorid, in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels wie beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Benzol, Toluol, Xylol, Methanol oder Ethanol. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin oder Morpholin, und zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 250°C, vorzugsweise im Bereich von 60 bis 120°C, durchgeführt.

Verbindungen der Formel (IV) lassen sich gemäß dem folgenden Schema darstellen:
Verbindungen der Formel (V) sind im Handel erhältliche Verbindungen oder aus der Literatur bekannt, oder sie können nach im Stand der Technik bekannten Standardverfahren dargestellt werden.

c) Verbindungen der Formel (VI) und Verbindungen der Formel (VII) werden in einem geeigneten Lösungsmittel wie N-Methylpyrrolidinon oder Buta nol bei einer Temperatur im Bereich von 100–200°C, vorzugsweise im Bereich von 150–170°C, miteinander umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Natriummethanolat oder Kaliumcarbonat.

Verbindungen der Formeln (VI) und (VII) sind im Handel erhältliche Verbindungen oder aus der Literatur bekannt, oder sie können nach im Stand der Technik bekannten Standardverfahren dargestellt werden, oder man kann die Verbindungen der Formel (VII) nach einem Verfahren ähnlich dem oben für (IIf) und (IIk) beschriebenen darstellen.

d) Aminoverbindungen der Formel (VIII) und Verbindungen der Formel (IX) lassen sich wie oben in Verfahren a(ii) beschrieben nach Standard-Buchwaldbedingungen miteinander umsetzen.

Verbindungen der Formel (VIII) werden wie oben beschrieben dargestellt.
Verbindungen der Formel (IX) sind im Handel erhältliche Verbindungen oder aus der Literatur bekannt, oder sie können nach im Stand der Technik bekannten Standardverfahren dargestellt werden.
Es versteht sich, daß bestimmte der verschiedenen Ringsubstituenten in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Standardreaktionen der aromatischen Substitution eingeführt oder durch herkömmliche Modifikationen funktioneller Gruppen erzeugt werden können, entweder vor oder unmittelbar nach den oben erwähnten Verfahren, und als solche fallen sie mit unter den Verfahrensaspekt der Erfindung. Zu diesen Reaktionen und Modifikationen gehören z.B. die Einführung eines Substituenten durch aromatische Substitution, die Reduktion von Substituenten, die Alkylierung von Substituenten und die Oxidation von Substituenten. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen für solche Vorschriften sind im Stand der chemischen Technik gut bekannt. Besondere Beispiele für aromatische Substitutionsreaktionen schließen die Einführung einer Nitrogruppe mit konzentrierter Salpetersäure, die Einführung einer Acylgruppe, beispielsweise mit einem Acylhalogenid und Lewis-Säure (wie Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen, die Einführung einer Alkylgruppe mit einem Alkylhalogenid und Lewis-Säure (wie Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen und die Einführung einer Halogengruppe ein. Besondere Beispiele für Modifikationen schließen die Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit einem Nickelkatalysator oder durch Behandlung mit Eisen in Gegenwart von Salzsäure unter Erhitzen und die Oxidation von Alkylthio zu Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl ein.
Es wird weiterhin einleuchten, daß es bei einigen der hier erwähnten Reaktionen erforderlich/wünschenswert sein könnte, empfindliche Gruppen in den Verbindungen zu schützen. Wann es erforderlich bzw. wünschenswert ist, zu schützen, und für das Schützen geeignete Verfahren sind dem Fachmann bekannt. Herkömmliche Schutzgruppen können in üblicher Weise zur Anwendung gelangen (zur Erläuterung siehe T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Enthalten die Reaktionspartner also Gruppen wie Amino, Carboxy oder Hydroxy, so kann es wünschenswert sein, die Gruppe in einigen der hier erwähnten Umsetzungen zu schützen.
Geeignete Schutzgruppen für eine Amino- oder Alkylaminogruppe sind beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, eine Arylmethoxycarbonylgruppe, beispielsweise Benzyloxy carbonyl, oder eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann man eine Acylgruppe wie eine tert.-Butoxycarbonylgruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure entfernen, und eine Arylmethoxycarbonylgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe kann zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Kohle oder durch Behandeln mit einer Lewissäure, beispielsweise Bortris(trifluoracetat), abgespalten werden. Eine geeignete alternative Schutzgruppe für eine primäre Aminogruppe ist beispielsweise eine Phthaloylgruppe, die sich durch Behandeln mit einem Alkylamin, beispielsweise Dimethylaminopropylamin, oder mit Hydrazin, entfernen läßt.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Aroylgruppe wie zum Beispiel Benzoyl, oder eine Arylmethylgruppe, zum Beispiel Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernen. Alternativ dazu kann eine Arylmethylgruppe wie z.B. eine Benzylgruppe zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle abgespalten werden.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Carboxygruppe ist beispielsweise eine Veresterungsgruppe, beispielsweise eine Methyl- oder eine Ethylgruppe, die zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer Base wie Natriumhydroxid entfernt werden kann, oder beispielsweise eine tert.-Butylgruppe, die zum Beispiel durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise einer organischen Säure wie Trifluoressigsäure, entfernt werden kann, oder beispielsweise eine Benzylgruppe, die zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle entfernt werden kann.
Die Schutzgruppen können mit herkömmlichen, im Stand der chemischen Technik gut bekannten Verfahren in einer zweckmäßigen Stufe der Synthese abgespalten werden.
Wie oben ausgeführt, haben die in der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen antizellproliferative Wirkung wie z.B. Antikrebswirkung, wobei man davon ausgeht, daß dies in der CDK-hemmenden Wirkung der Verbindung begründet ist. Diese Eigenschaften lassen sich beispielsweise unter Anwendung der unten erläuterten Vorschrift untersuchen:
Assay
Es wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:
HEPES steht für N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-(2-ethansulfonsäure)
DTT steht für Dithiothreitol
PMSF steht für Phenylmethylsulfonylfluorid
Die Verbindungen wurden in einem in-vitro-Kinaseassay in Platten mit 96 Vertiefungen unter Anwendung des Scintillation Proximity Assay (SPA – von Amersham), bei dem der Einbau von [γ-33-P]-Adenosintriphosphat in eine Testsubstanz (GST-Retinoblastomaprotein; GST-Rb) gemessen wird, getestet. In jede der Vertiefungen wurde die zu testende Verbindung (mit DMSO und Wasser auf die korrekten Konzentrationen verdünnt) gegeben, und in die Kontrollvertiefungen wurde entweder Roscovitin als Inhibitor oder DMSO als positive Kontrolle gegeben.
Jeweils ungefähr 0,2 μl teilgereinigtes CDK2/Cyclin-E-Enzym (die Menge richtet sich nach der Enzymaktivität), verdünnt mit 25 μl Inkubationspuffer, wurde in die Vertiefungen gegeben, gefolgt von 20 μl einer GST-Rb/ATP/ATP33-Mischung (mit 0,5 μg GST-Rb und 0,2 μM ATP und 0,14 μCi [γ-33-P]-Adenosintriphosphat im Inkubationspuffer), und die so erhaltene Mischung wurde sachte geschüttelt und dann 60 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert.
In jede der Vertiefungen wurden dann 150 μl Stopplösung mit (0,8 mg/Vertiefung Protein A-PVT SPA-Perle (Amersham)), 20 pM/Vertiefung Anti-Glutathiontransferase, Kaninchen-IgG (von Molecular Probes), 61 mM EDTA und 50 mM HEPES pH 7,5 mit 0,05% Natriumazid gegeben.
Die Platten wurden mit Topseal-S versiegelt, zwei Stunden lang ruhen gelassen und dann 5 Minuten lang bei 2500 U/min, 1124 × g, zentrifugiert. Die Platten wurden auf einem Topcount ausgewertet, jeweils 30 Sekunden pro Vertiefung.
Der zum Verdünnen der Enzym- und Substratmischungen verwendete Inkubationspuffer enthielt 50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MnCl₂, 1 mM DTT, 100 μM Natriumvanadat, 100 μM NaF, 10 mM Natriumglycerophosphat und Rinderserumalbumin (BSA) (Endkonzentration 1 mg/ml).
Testsubstrat
In diesem Assay wurde lediglich ein Teil des Retinoblastomaproteins (Science 1987 Mar13; 235 (4794): 1394–1399; Lee W. H., Bookstein R., Hong F., Young L. J., Shew J. Y., Lee E. Y.) verwendet, kondensiert mit einem GST-Tag. Mit den für das Retinoblastomagen kodierenden Aminosäuren 379–928 (aus dem Retinoblastoma-Plasmid ATCC pLRbRNL) wurde eine Polymerase-Kettenreaktion (PCR) durchgeführt, und die Sequenz wurde in den pGEX-2T-Fusionsvektor kloniert (Smith D. B. und Johnson, K. S. Gene 67, 31 (1988); der einen tac-Promotor für induzierbare Expression, ein internes lac I^q-Gen für die Verwendung in einem E. coli-Wirt und eine Kodierungsregion für die Thrombinspaltung enthielt – von Pharmacia Biotech), der zur Amplifizierung von Aminosäuren 792–928 verwendet wurde. Diese Sequenz wiederum wurde in pGEX-2T kloniert.
Die so erhaltene Retinoblastoma-Sequenz 792–928 wurde mittels Standardverfahren zur induzierbaren Expression in E. Coli (BL21-(DE3)-pLysS-Zellen) exprimiert und wie folgt gereinigt.
E. Coli-Paste wurde in 10 ml/g NETN-Puffer (50 mM Tris pH 7,5, 120 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,5% v/v NP-40, 1 mM PMSF, 1 μg/ml Leupeptin, 1 μg/ml Aprotinin und 1 μg/ml Pepstatin) resuspendiert und pro 100 ml Homogenat 2 × 45 Sekunden ultraschallbehandelt. Nach dem Zentrifugieren wurde der Überstand auf eine 10 ml Glutathion-Sepharose-Säule (Pharmacia Biotech, Herts, Großbritannien) aufgetragen und mit NETN-Puffer gewaschen. Nach dem Waschen mit Kinase-Puffer (50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mM PMSF, 1 μg/ml Leupeptin, 1 μg/ml Aprotinin und 1 μg/ml Pepstatin) wurde das Protein mit 50 mM reduziertem Glutathion in Kinase-Puffer eluiert. Die GST-Rb(792-927) enthaltenden Fraktionen wurden gepoolt und über Nacht gegen Kinase-Puffer dialysiert. Das Endprodukt wurde mit Natriumdodecasulfat-(SDS-)PAGE (Polyacrylamidgel) unter Verwendung von 8 bis 16% Tris-Glycin-Gelen (Novex, San Diego, USA) analysiert.
CDK2 und Cyclin Ε
Die offenen Leserahmen von CDK2 und Cyclin E wurden durch Reverse-Transkriptase-PCR mit HeLa-Zellen und mRNA von aktivierten T-Zellen als Matrize isoliert und in den Insektenexpressionsvektor pVL1393 (von Invitrogen 1995 Katalognummer: V1392-20) kloniert. CDK2 und Cyclin E wurden dann [unter Anwendung der Virus-Baculogold Standard-Koinfektionsmethode] dual im SF21-Insektenzellsystem (aus dem Eierstockgewebe des Heerwurms gewonnene Spodoptera Frugiperda-Zellen – im Handel erhältlich) exprimiert.
Beispielhafte Produktion von Cyclin E/CDK2
In den folgenden Beispielen sind Einzelheiten der Produktion von Cyclin E/CDK2 in SF21-Zellen (in TC100 + 10% FBS(TCS) + 0,2% Pluronic) mit dualer Infektion MOI 3 für die einzelnen Viren für Cyclin E & CDK2 angegeben.
Mit SF21-Zellen, die in einer Rollflaschenkultur auf 2,33 × 10⁶ Zellen/ml herangezogen worden waren, wurden 10 × 500 ml Rollflaschen mit 0,2 × 10E6 Zellen/ml inokuliert. Die Rollflaschen wurden auf einem Rollständer bei 28°C inkubiert.
Nach 3 Tagen (72 Stunden) wurden die Zellen ausgezählt, wobei als Durchschnittswert von 2 Flaschen 1,86 × 10E6 Zellen/ml (99% lebensfähig) gefunden wurde. Die Kulturen wurden dann mit den dualen Viren mit einer MOI von 3 für die einzelnen Viren infiziert.
Die Viren wurden vor der Zugabe zu den Kulturen miteinander gemischt, und die Kulturen wurden wieder auf den 28°C warmen Rollständer gegeben.
2 Tage (48 Stunden) nach der Infektion wurden die 5 Liter Kultur geerntet. Die Gesamtzellenzahl bei der Ernte betrug 1,58 × 10E6 Zellen/ml (99% lebensfähig). Die Zellen wurden bei 4°C 30 Minuten lang bei 2500 U/min in einer Heraeus Omnifuge 2.0 RS in Chargen von jeweils 250 ml zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen.
Gemeinsame Teilaufreinigung von Cdk2 und Cyclin E
Sf21-Zellen wurden in Lysepuffer (50 mM Tris pH 8,2, 10 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 10 mM Glycerophosphat, 0,1 mM Natriumorthovanadat, 0,1 mM NaF, 1 mM PMSF, 1 μg/ml Leupeptin und 1 μg/ml Aprotinin) resuspendiert und 2 Minuten lang in einem 10 ml-Dounce-Homogenisator homogenisiert. Nach der Zentrifugation wurde der Überstand auf eine Poros HQ/M 1,4/100-Anionenaustauschersäule (PE Biosystems, Hertford, Großbritannien) aufgetragen. CDK2 und Cyclin E wurden zusammen am Anfang eines 0–1 M NaCl-Gradienten (der in Lysepuffer ohne Proteaseinhibitoren gefahren wird) über 20 Säulenvolumina eluiert. Die Koelution wurde durch Western-Blot sowohl mit Anti-CDK2- als auch mit Anti-Cyclin-E-Antikörpern (Santa Cruz Biotechnology, Californien, USA) kontrolliert.
Analog dazu lassen sich Assays zur Untersuchung der Inhibierung von CDK4 und CDK6 entwickeln. CDK2 (EMBL-Zugangsnr. X62071) kann zusammen mit Cyclin A oder Cyclin E (siehe EMBL-Zugangsnr. M73812) verwendet werden; weitere Einzelheiten zu solchen Assays finden sich in der internationalen PCT-Patentanmeldung WO 99/21845, in den entsprechenden Abschnitten zur biochemischen und biologischen Auswertung, die hiermit durch Bezugnahme vollständig miteinbezogen werden.
Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) variieren zwar in Abhängigkeit von der Struktur, jedoch läßt sich im allgemeinen für die Verbindungen der Formel (I) im allgemeinen bei IC₅₀- Konzentrationen bzw. Dosen im Bereich von 250 μM bis 1 nM Aktivität nachweisen.
Die in vivo-Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung läßt sich durch Standardverfahren ermitteln, beispielsweise indem man die Hemmung des Zellwachstums mißt und die Zytotoxizität abschätzt.
Die Hemmung des Zellwachstums läßt sich durch Anfärben der Zellen mit Sulforhodamin B (SRB), einem Fluoreszenzfarbstoff, der Proteine anfärbt, messen, wodurch man die Menge an Protein (d.h. Zellen) in einer Vertiefung abschätzen kann (siehe Boyd, M. R. (1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10: 1–12). Die Messung der Inhibierung des Zellwachstums wird im einzelnen wie folgt durchgeführt:
Die Zellen wurden in entsprechendem Medium in einem Volumen von 100 ml in Platten mit 96 Vertiefungen plattiert; bei dem Medium handelte es sich um Dulbecco's Modified Eagle Medium für MCF-7, SK-UT-1B und SK-UT-1. Die Zellen wurden über Nacht anhaften gelassen, dann wurden verschiedene Konzentrationen der Inhibitorverbindungen mit einer Maximalkonzentration von 1% DMSO (v/v) zugesetzt. Eine Kontrollplatte wurde getestet, wodurch man einen Wert für die Zellen vor Zugabe der Verbindung erhielt. Die Zellen wurden drei Tage lang bei 37°C (5% CΟ₂) inkubiert.
Nach den drei Tagen wurde den Platten TCA in einer Endkonzentration von 16% (v/v) zugesetzt. Die Platten wurden dann 1 Stunde lang bei 4°C inkubiert, worauf der Überstand entfernt und die Platten mit Leitungswasser gewaschen wurden. Nach dem Trocknen wurde bei 37°C 30 Minuten lang 100 ml SRB-Farbstoff (0,4% SRB in 1%iger Essigsäure) zugegeben. Überschüssiges SRB wurde entfernt, und die Platten wurden mit 1%iger Essigsäure gewaschen. Das proteingebundene SRB wurde in 10 mM Tris pH 7,5 solubilisiert und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Die ODs wurden bei 540 nm abgelesen, und die eine 50%ige Wachstumshemmung bewirkende Konzentration an Inhibitor wurde aus einer semi-log-Auftragung der Inhibitorkonzentration gegen die Extinktion bestimmt. Die Verbindungskonzentration, bei der die optische Dichte unter dem beim Plattieren der Zellen zu Beginn des Experiments erhaltenen Wert fällt, ergab den Toxizitätswert.
Typische IC₅₀-Werte für erfindungsgemäße Verbindungen beim Testen im SRB-Assay liegen im Bereich von 1 mM bis 1 nM.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon, wie oben definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder einem pharmazeutisch annehmbaren Träger bereitgestellt.
Die Zusammensetzung kann in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, in einer für die parenterale Injektion (einschließlich intravenös, subkutan, intramuskulär, intravasal oder Infusion) geeigneten Form als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, in einer für die topische Verabreichung geeigneten Form als Salbe oder Creme oder in einer für die rektale Verabreichung geeigneten Form als Zäpfchen vorliegen.
Im allgemeinen werden die obigen Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Verwendung herkömmlicher Hilfsstoffe dargestellt.
Die Verbindung der Formel (I) wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einheitsdosis im Bereich von 5 bis 5000 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche des Tiers verabreicht, d.h. ungefähr 0,1 bis 100 mg/kg, und hierdurch wird normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis bereitgestellt. Eine Einheitsdosisform wie eine Tablette oder Kapsel enthält gewöhnlich beispielsweise 1–250 mg an Wirkstoff. Vorzugsweise liegt die Tagesdosis im Bereich von 1–50 mg/kg. Die Tagesdosis hängt jedoch notwendigerweise vom behandelten Wirt, von dem jeweiligen Verabreichungsweg und dem Schweregrad der behandelten Erkrankung ab. Demgemäß wird die optimale Dosierung von dem den betreffenden Patienten behandelnden Arzt bestimmt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, wie oben definiert, zur Verwendung bei einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des Körpers eines Tieres einschließlich des Menschen bereitgestellt.
Es wurde gefunden, daß es sich bei den in der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen bzw. deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder in vivo hydrolysierbaren Estern um wirksame Zellzyklusinhibitoren (antizellproliferative Mittel) handelt, wobei angenommen wird, daß diese Eigenschaft auf ihre CDK-hemmenden Eigenschaften zurückzuführen ist. Demgemäß ist zu erwarten, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sich zur Behandlung von Krankheiten bzw. medizinischen Leiden eignen, die ausschließlich oder teilweise durch CDK-Enzyme vermittelt werden, d.h. die Verbindungen können dazu verwendet werden, in einem einer solchen Behandlung bedürftigen Warmblüter eine CDK-hemmende Wirkung hervorzurufen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung stellen somit ein Verfahren zur Behandlung der Proliferation maligner Zellen bereit, das durch eine Hemmung von CDK-Enzymen charakterisiert ist, d.h. die Verbindungen können dazu verwendet werden, eine antiproliferative Wirkung hervorzurufen, die ausschließlich oder teilweise durch die Inhibierung von CDKs vermittelt wird. Es ist zu erwarten, daß eine solche erfindungsgemäße Verbindung eine Vielzahl verschiedener Antikrebswirkungen hat, da CDKs für viele häufig vorkommende Humankarzinome wie Leukämie und Brust-, Lungen-, Kolon-, Rektal-, Magen-, Prostata-, Blasen-, Bauchspeicheldrüsen- und Eierstockkrebs mitverantwortlich gemacht werden. Es steht somit zu erwarten, daß eine erfindungsgemäße Verbindung gegen diese Arten von Krebs wirksam sein sollte. Weiterhin ist zu erwarten, daß eine Verbindung der vorliegenden Erfindung gegen verschiedene Leukämien, lymphoide maligne Tumore und feste Tumore wie Karzinome und Sarkome in Geweben wie der Leber, den Nieren, der Prostata und der Bauchspeicheldrüse Wirkung zeigen sollte. Insbesondere wird erwartet, daß solche erfindungsgemäßen Verbindungen das Wachstum von primären und rekursiven festen Tumoren wie beispielsweise des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge und der Haut in vorteilhafter Weise verlangsamen sollten. Ganz besonders wird erwartet, daß solche erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon das Wachstum dieser primären und rekursiven festen Tumore, die mit CDKs assoziiert sind, insbesondere von Tumoren, deren Wachstum und Verbreitung in beträchtlichem Maße von CDKs abhängen, einschließlich beispielsweise bestimmter Tumore des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge, der Vulva und der Haut, hemmen.
Weiterhin steht zu erwarten, daß eine Verbindung der vorliegenden Erfindung gegen andere Zellproliferationskrankheiten bei einer Vielzahl verschiedener anderer Krankheitszustände, beispielsweise bei Leukämien, fibroproliferativen und differentiativen Erkrankungen, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuten und chronischen Nephropathien, Atheroma, Atherosklerose, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter und chronischer Entzündung, Knochenkrankheiten und Augenkrankheiten mit Proliferation der Gefäße in der Netzhaut Wirkung zeigen sollte.
Gemäß diesem Aspekt der Erfindung wird somit eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, wie oben definiert, zur Verwendung als Medikament bereitgestellt; sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon, wie oben definiert, zur Herstellung eines Medikaments zum Herbeiführen einer den Zellzyklus inhibierenden (antizellproliferativen) Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen. Insbesondere wird durch Verhindern des Eintritts in die S-Phase bzw. des Durchlaufens der S-Phase durch Hemmung von CDK2, CDK4 und/oder CDK6, vor allem von CDK2, eine inhibierende Wirkung hervorgerufen.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, wie oben definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs (festen Tumoren und Leukämien), fibroproliferativen und differentiativen Erkrankungen, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuten und chronischen Nephropathien, Atherom, Atherosklerose, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuten und chronischen Entzündungen, Knochenkrankheiten und Augenkrankheiten mit Proliferation der Netzhautgefäße, insbesondere der Behandlung von Krebs, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Merkmal dieses Aspekts der Erfindung wird ein Verfahren zum Herbeiführen einer den Zellzyklus inhibierenden (antizellproliferativen) Wirkung bei einem einer solchen Behandlung bedürftigen warmblütigen Tier wie dem Menschen bereitgestellt, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge einer wie unmittelbar oben definierten Verbindung verabreicht. Insbesondere wird durch die Hemmung von CDK2, CDK4 und/oder CDK6, vor allem von CDK2, eine inhibierende Wirkung durch Verhinderung des Eintritts in die oder des Durchlaufens der S-Phase hervorgerufen.
Gemäß einem zusätzlichen Merkmal dieses Aspekts der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krebs (festen Tumoren und Leukämien), fibroproliferativen und differentiativen Erkrankungen, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuten und chronischen Nephropathien, Atherom, Atherosklerose, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuten und chronischen Entzündungen, Knochenkrankheiten und Augenkrankheiten mit Proliferation der Netzhautgefäße, in einem einer solchen Behandlung bedürftigen warmblütigen Tier wie dem Menschen bereitgestellt, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder in vivo hydrolysierbaren Esters davon, wie oben definiert, verabreicht.
Insbesondere wird ein Verfahren zur Behandlung von Krebs in einem einer solchen Behandlung bedürftigen warmblütigen Tier wie dem Menschen bereitgestellt, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder in vivo hydrolysierbaren Esters davon, wie oben definiert, verabreicht.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon, wie oben definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger zur Verwendung beim Hervorrufen einer den Zellzyklus hemmenden (antizellproliferativen) Wirkung in einem warmblütigen Tier wie dem Menschen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon, wie oben definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs (festen Tumoren und Leukämien), fibroproliferativen und differentiativen Erkrankungen, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuten und chronischen Nephropathien, Atherom, Atherosklerose, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuten und chronischen Entzündungen, Knochenkrankheiten und Augenkrankheiten mit Proliferation der Netzhautgefäße in einem warmblütigen Tier wie dem Menschen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon, wie oben definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs in einem warmblütigen Tier wie dem Menschen.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, wie oben definiert, zur Verwendung beim Hervorrufen einer den Zellzyklus hemmenden Wirkung (antizellproliferativen Wirkung) in einem warmblütigen Tier wie dem Menschen bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, wie oben definiert, zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs (festen Tumoren und Leukämien), fibroproliferativen und differentiativen Erkrankungen, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuten und chronischen Nephropathien, Atherom, Atherosklerose, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuten und chronischen Entzündungen, Knochenkrankheiten und Augenkrankheiten mit Proliferation der Netzhautgefäße in einem warmblütigen Tier wie dem Menschen bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, wie oben definiert, zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs in einem warmblütigen Tier wie dem Menschen bereitgestellt.
Indem man Zellen durch eine Inhibierung von essentiellen, die S-Phase einleitenden Aktivitäten wie der Initiierung von CDK2 daran hindert, eine DNA-Synthese zu beginnen, könnte es auch möglich sein, normale Zellen des Körpers gegen die Toxizität zyklusspezifischer pharmazeutischer Mittel zu schützen. Durch eine Inhibierung von CDK2 oder 4 wird bei normalen Zellen das Eintreten in den Zellzyklus verhindert, was die Toxizität von zyklusspezifischen pharmazeutischen Mitteln, die in der S-Phase, G2 oder Mitose wirken, begrenzen würde. Ein solcher Schutz könnte den normalerweise mit diesen Mitteln verbundenen Haarverlust verhindern.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird somit eine Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon zur Verwendung als zellschützendes Mittel bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird somit eine Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon zum Verhindern des von der Behandlung maligner Zustände mit pharmazeutischen Mitteln herrührenden Haarverlusts bereitgestellt.
Beispiele für pharmazeutische Mittel zur Behandlung von malignen Zuständen, von denen bekannt ist, daß sie Haarverlust verursachen, schließen Alkylierungsmittel wie Ifosfamid und Cyclophosphamid; Antimetabolite wie Methotrexat, 5-Fluoruracil, Gemcitabin und Cytarabin; Vinkaalkaloide und Analoga davon wie Vincristin, Vinbalstin, Vindesin, Vinorelbin; Taxane wie Paclitaxel und Docetaxel; Topoisomerase-I-Hemmer wie Irintotecan und Topotecan; zytotoxische Antibiotika wie Doxorubicin, Daunorubicin, Mitoxantron, Actinomycin-D und Mitomycin; und andere wie Etoposid und Tretinoin ein.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung kann man die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon zusammen mit einem oder mehreren der obigen pharmazeutischen Mittel verabreichen. In diesem Fall kann die Verabreichung der Verbindung der Formel (I) auf systemische oder nicht-systemische Weise erfolgen. Die Verbindung der Formel (I) läßt sich insbesondere auf nicht-systemische Weise, beispielsweise topisch, verabreichen.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird somit ein Verfahren zum Verhindern von Haarverlust während einer Behandlung von einem oder mehreren malignen Zuständen mit pharmazeutischen Mitteln in einem warmblütigen Tier wie dem Menschen bereitgestellt, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon verabreicht.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zum Verhindern von Haarverlust während einer Behandlung von einem oder mehreren malignen Zuständen mit pharmazeutischen Mitteln in einem warmblütigen Tier wie dem Menschen bereitgestellt, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon gleichzeitig, sequentiell oder separat mit einer wirksamen Menge des pharmazeutischen Mittels verabreicht.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Verhindern von Haarverlust während einer Behandlung von malignen Zuständen mit pharmazeutischen Mitteln bereitgestellt, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon und das pharmazeutische Mittel zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kit bereitgestellt, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon und ein pharmazeutisches Mittel zur Behandlung maligner Zustände, von dem bekannt ist, daß es Haarverlust verursacht, enthält.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kit bereitgestellt, das folgendes enthält:

a) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon, in einer zweiten Einheitsdosierungsform;
b) ein pharmazeutisches Mittel zur Behandlung maligner Zustände, von dem bekannt ist, daß es Haarverlust verursacht, in einer zweiten Einheitsdosierungsform; und
c) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten und der zweiten Dosierungsformen.

Gemäß einem anderen Merkmal der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon zur Herstellung eines Medikaments zum Verhindern von Haarverlust während der Behandlung maligner Zustände mit pharmazeutischen Mitteln bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Kombinationsbehandlung zum Verhindern von Haarverlust bereitgestellt, bei der man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger einem warmblütigen Tier wie dem Menschen gleichzeitig, sequentiell oder separat mit einer wirksamen Menge eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung maligner Zustände verabreicht.
Wie oben angegeben hängt die Größe der für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung einer bestimmten Zellproliferationskrankheit erforderlichen Dosis vom behandelten Wirt, der Verabreichungsroute und dem Schweregrad der behandelten Krankheit ab. In Betracht gezogen wird eine Einheitsdosis im Bereich von beispielsweise 1–100 mg/kg, vorzugsweise von 1–50 mg/kg.
Die hier definierte CDK-hemmende Aktivität kann als Einzeltherapie zur Anwendung kommen oder zusätzlich zur erfindungsgemäßen Verbindung eine oder mehrere andere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen. Solche Kombinationsbehandlungen können durch die gleichzeitige, sequentielle oder getrennte Verabreichung der einzelnen Komponenten der Behandlung erfolgen. Auf dem Gebiet der medizinischen Onkologie ist es eine normale Vorgehensweise, bei der Behandlung eines Krebspatienten eine Kombination verschiedener Behandlungsformen anzuwenden. Bei der/den anderen, zusätzlich zu der oben definierten, den Zellzyklus inhibierenden Behandlung erfolgenden Komponente(n) einer solchen Kombinationsbehandlung in der medizinischen Onkologie kann es sich um einen operativen Eingriff, eine Strahlentherapie oder eine Chemotherapie handeln. Eine solche Chemotherapie kann drei Hauptkategorien therapeutischer Mittel umfassen:

(i) andere den Zellzyklus inhibierende Mittel, die auf die gleiche oder eine andere Weise wie die oben definierten wirken;
(ii) Cytostatika wie Antiöstrogene (beispielsweise Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen, Iodoxyfen), Progestagene (beispielsweise Megestrolacetat), Aromatasehemmer (beispielsweise Anastrozol, Letrazol, Vorazol, Exemestan), Antiprogestagene, Antiandrogene (beispielsweise Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Cyproteronacetat), Agonisten und Antagonisten von LHRH (beispielsweise Goserelinacetat, Luprolid), Testosteron-5α-dihydroreduktasehemmer (beispielsweise Finasterid), antiinvasive Mittel (beispielsweise Metalloproteinaseinhibitoren wie Marimastat und Inhibitoren der Rezeptorfunktion des Urokinaseplasminogenaktivators) und Inhibitoren der Funktion von Wachstumsfaktoren (wobei zu diesen Wachstumsfaktoren beispielsweise der Platelet Derived Growth Factor und der Hepatocyte Growth Factor zählen und wobei zu den Inhibitoren Antikörper gegen Wachtumsfaktoren, Antikörper gegen Wachstumsfaktorrezeptoren, Tyrosinkinasehemmer und Serin-/Threoninkinasehemmer gehören); und
(iii) antiproliferative/antineoplastische Medikamente und Kombinationen davon, wie sie in der medizinischen Onkologie zur Anwendung kommen, wie Antimetaboliten (beispielsweise Antifolate wie Methotrexat, Fluorpyrimidine wie 5-Fluoruracil-, Purin- und Adenosinanaloga, Cytosinarabinosid); Antibiotika mit Antitumorwirkung (beispielsweise Anthracycline wie Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin und Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin, Mithramycin); Platinderivate (beispielsweise Cisplatin, Carboplatin); Alkylierungsmittel (beispielsweise Stickstofflost, Melphalan, Chlorambucil, Busulfan, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Nitrosoharnstoffe, Thiotepa); antimitotische Mittel (beispielsweise Vincaalkaloide wie Vincristin und Taxoide wie Taxol, Taxoter); Topoisomerasehemmer (beispielsweise Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan). Gemäß diesem Aspekt der Erfindung wird ein pharmazeutisches Produkt bereitgestellt, das eine Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, und eine zusätzliche Substanz mit Antitumorwirkung wie oben definiert zur Kombinationsbehandlung von Krebs enthält.

Über ihre Anwendung in der therapeutischen Medizin hinaus eignen sich die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze auch als pharmakologische Werkzeuge für die Entwicklung und Standardisierung von in-vitro- und in vivo-Testsystemen zur Untersuchung der Wirkungen von Inhibitoren der Zellzyklusaktivität in Versuchstieren wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen als Beitrag zu der Suche nach neuen Therapeutika.
Auf die obigen anderen Merkmale hinsichtlich pharmazeutischer Zusammensetzung, Verfahren, Methode, Verwendung und Medikamentenherstellung treffen auch die hier beschriebenen alternativen und bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen zu.
Beispiele
Die Erfindung wird nun durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele erläutert, wobei, wenn nicht anders angegeben:

(i) Temperaturen in Grad Celsius (°C) angegeben sind; die Arbeiten bei Raumtemperatur, d.h. bei einer Temperatur im Bereich von 18–25°C vorgenommen wurden;
(ii) organische Lösungen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden; Lösungsmittel bei reduziertem Druck (600–4000 Pascal; 4,5–30 mmHg) an einem Rotationsverdampfer mit einer Badtemperatur von bis zu 60°C abgedampft wurden;
(iii) Chromatographie Flashchromatographie an Kieselgel bedeutet; Dünnschichtchromatographie (DC) an Kieselgelplatten durchgeführt wurde; bei Verweis auf eine Amino-Isolutesäule hiermit eine Säule gemeint ist, die 10 g NH₂SPE-Sorptionsmittel einer Teilchengröße von 40 Mikron enthält, wobei das Sorptionsmittel in einer 60-ml-Einwegspritze enthalten ist und von einer porösen Scheibe zurückgehalten wird, bezogen von IST, Mid Glamorgan, Großbritannien, unter dem Namen „Isolute NH2", „Isolute" ist ein eingetragenes Warenzeichen;
(iv) der Verlauf von Reaktionen im allgemeinen mittels DC kontrolliert wurde und Reaktionszeiten lediglich zur Veranschaulichung angegeben sind;
(v) die Endprodukte zufriedenstellende Protonen-NMR-Spektren und/oder Massenspektren lieferten;
(vi) Ausbeuten nur zur Veranschaulichung angeführt sind und nicht notwendigerweise die durch eine sorgfältige Verfahrensentwicklung erzielbaren darstellen; Zubereitungen wiederholt wurden, wenn mehr Material benötigt wurde;
(vii) die angeführten NMR-Daten in der Form von delta-Werten für die wichtigsten diagnostischen Protonen sind und in part per million (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard bei 300 MHz, wenn nicht anders angegeben mit perdeuteriertem Dimethylsulfoxid (DMSO-d₆) als Lösungsmittel bestimmt wurden;
(viii) chemische Symbole ihre normalen Bedeutungen haben; SI-Einheiten und -Symbole verwendet werden;
(ix) Lösungsmittelverhältnisse als Volumenverhältnisse (v/v) angeführt sind;
(x) Massenspektren mit einer Elektronenenergie von 70 Elektronenvolt im Chemische-Ionisations-Betrieb (CI) mit einer Direct-Exposure-Sonde gemessen wurden; wo angegeben, die Ionisierung durch Elektronenstoß (EI), Bombardierung mit schnellen Atomen (FAB) oder Elektrospray (ES) erfolgte; die m/z-Werte angeführt sind; im allgemeinen nur Ionen, die auf die Molekülmasse hinweisen, aufgeführt sind;
(xi) wenn nicht anders angegeben, Verbindungen mit einem asymmetrisch substituierten Kohlenstoff- und/oder Schwefelatom nicht racematgespalten wurden;
(xii) wenn eine Synthese als analog zu einer in einem früheren Beispiel beschriebenen beschrieben ist, es sich bei den verwendeten Mengen um die millimolaren Verhältnisse handelt, die den in dem früheren Beispiel verwendeten entsprechen;
(xvi) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:

DMF N,N-Dimethylformamid

DMFDMA N,N-Dimethylformamiddimethylacetyl

DMSO Dimethylsulfoxid und

THF Tetrahydrofuran

Beispiel 1
2-(4-Sulfamoylanilino)-4-(imidazo[1,2a]pyrazin-3-yl)pyrimidin
Thionylchlorid (4 ml) und dann DMF (5 μl) wurden unter Stickstoff zu 2-(4-Sulfonoylanilino)-4-(imidazo[1,2a]pyrazin-3-yl)pyrimidin (Vorschrift 4; 75 mg, 0,204 mmol) gegeben und die Mischung wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft, der Rückstand wurde unter Stickstoff direkt mit methanolischem Ammoniak (6 ml einer 7 M Lösung) versetzt und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft und der Rückstand wurde durch präparative HPLC (an einer Gilson 1'' C18-Säule mit Gradientenelution mit mit 0,01% TFA gepuffertem Acetonitril/Wasser 5% bis 50% über 10 Minuten und 50% bis 95% über 3,5 Minuten) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, wodurch man die Titelverbindung (17 mg, 23%) als einen weißen Feststoff erhielt.
NMR: 7,20 (s, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 10,20 (s, 1H); m/z: 368 [MH]⁺.
Beispiel 2
2-(4-{N-[2-(Dimethylamino)ethyl]sulfamoyl}anilino)-4-(imidazo[1,2a]pyrazin-3-yl)pyrimidin
2-(4-Sulfonoylanilino)-4-(imidazo[1,2a]pyrazin-3-yl)pyrimidin (Vorschrift 4, 67 mg, 0,181 mmol) wurde in Acetonitril (1 ml) und Sulfolan (1 ml) gelöst und unter Stickstoff gerührt. Phosphorylchlorid (67 μl, 0,724 mmol) und N,N-Dimethylacetamid (10 μl) wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und abgekühlt, und die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft. Die so erhaltene Lösung wurde unter Stickstoff gegeben, und eine wasserfreie Lösung von Triethylamin (252 μl, 1,81 mmol) und 1,1-Dimethylethyldiamin (40 μl, 0,362 mmol) in Methanol (2 ml) wurde langsam zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur belassen und anschließend mit Dichlormethan (15 ml) und Wasser (15 ml) versetzt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und durch vorsichtige Zugabe einer 2 M Natronlauge auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser (2 × 15 ml) und Ether (3 × 15 ml) gewaschen und 16 Stunden lang über Phosphorpentoxid getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (16 mg, 20%) erhielt.
NMR: 2,1 (s, 6H), 2,3 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 7,3 (br s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 9,3 (s, 1H), 9,95 (d, 1H), 10,2 (s, 1H); m/z: 440 [MH]⁺.
Beispiel 3
2-{4-[N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2a]pyrazin-3-yl)pyrimidin
Thionylchlorid (6 ml) und DMF (10 μl) wurden unter zu 2-(4-Sulfonoylanilino)-4-(imidazo[1,2a] pyrazin-3-yl)pyrimidin (Vorschrift 4; 110 mg, 0,299 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft, und der Rückstand wurde unter Stickstoff gegeben. Wasserfreies Pyridin (7 ml) und anschließend 2-Methoxyethylamin (26 μl, 0,299 mmol) wurden direkt zugesetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (100:0 mit zunehmender Polarität bis 95:5) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (6 mg, 5%) als einen weißen Feststoff erhielt.
NMR: 2,9 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,4 (t, 2H), 7,5 (t, 1H) 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 10,0 (d, 1H), 10,2 (s, 1H); m/z: 426 [MH]⁺.
Beispiel 4
2-{4-[N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2a]pyrazin-3-yl)pyrimidin
2-[4-Sulfonoylanilino]-4-(imidazo[1,2a]pyrimidin-3-yl)pyrimidin (Vorschrift 8; 180 mg, 0,49 mmol) wurde in Acetonitril (1 ml) und Sulfolan (1 ml) gelöst und unter Stickstoff gerührt. Phosphorylchlorid (136 μl, 1,46 mmol) und N,N-Dimethylacetamid (1,8 μl) wurden zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und abgekühlt, und die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft. Die so erhaltene Lösung wurde unter Stickstoff gegeben und mit einer Lösung von 2-Methoxyethylamin (85 μl, 0,978 mmol) und Triethylamin (204 ml, 1,47 mmol) in Methanol (5 ml) versetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether (3 × 20 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (89 mg, 43%) erhielt.
NMR: 2,9 (dd, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,3 (t, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,6 (d, 1H), 8,86 (dd, 1H), 8,98 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 10,54 (s, 1H); m/z: 426 [MH]⁺.
Beispiel 5
2-(4-Sulfamoylanilino)-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin
2-Anilino-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin (Beispiel 10; 100 mg, 0,347 mmol) wurde in Thionylchlorid (2,0 ml) gelöst, und die Lösung wurde unter Rühren auf 0°C abgekühlt. Chlorsulfonsäure (92 μl, 1,39 mmol) wurde zugesetzt, und der Ansatz wurde 30 Minuten lang bei 0°C und dann 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und schließlich 90 Minuten lang auf 80°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, und die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft. 2 M methanolisches Ammoniak (6,0 ml) wurde zum Rückstand im Kolben gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft, der Rückstand wurde mit destilliertem Wasser versetzt und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde mit Dichlormethan verrieben, das etwas Methanol enthielt, abfiltriert, mit Dichlormethan/Methanol gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (81 mg, 64%) als einen weißen Feststoff erhielt.
NMR: 7,1 (s, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 8,03 (m, 3H), 8,32 (d, 1H), 8,64 (m, 2H), 8,8 (d, 1H), 10,05 (s, 1H); m/z: 368 [MH]⁺.
Beispiel 6
2-[4-(n-Methylsulfamoyl)anilino]-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin
2-Anilino-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin (Beispiel 10; 100 mg, 0,347 mmol) wurde nach der in Beispiel 5 beschriebenen Vorschrift behandelt, was das rohe Sulfonylchlorid lieferte, das mit einer 2,0 M Lösung von Methylamin in Methanol (6,0 ml) behandelt wurde, und der Ansatz wurde wie in Beispiel 5 beschrieben aufgearbeitet, wodurch man die Titelverbindung (78 mg, 59%) als einen weißen Feststoff erhielt.
NMR: 2,4 (d, 3H), 7,16 (q, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,07 (m, 3H), 8,33 (d, 1H), 8,67 (m, 2H), 8,8 (d, 1H), 10,11 (s, 1H); m/z: 380 [M – H]^–.
Beispiel 7
2-{4-[N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin
2-Anilino-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin (Beispiel 10; 100 mg, 0,347 mmol) wurde nach der in Beispiel 5 beschriebenen Vorschrift behandelt, was das rohe Sulfonylchlorid lieferte, das mit einer Lösung von 2-Methoxyethylamin (0,452 ml) in Methanol (1,0 ml) behandelt wurde, und der Ansatz wurde wie in Beispiel 5 beschrieben aufgearbeitet, wodurch man die Titelverbindung (39 mg, 26%) als einen weißen Feststoff erhielt.
NMR (DMSO-d₆ + d4-Essigsäure): 2,87 (t, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 7,4 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 8,05 (m, 3H), 8,3 (d, 1H), 8,64 (m, 2H), 8,76 (d, 1H). m/z: 424 [M – H]^–.
Beispiel 8
2-[4-(N-(3-Dimethylaminopropyl)sulfamoyl)anilino]-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin
2-Anilino-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin (Beispiel 10; 100 mg, 0,347 mmol) wurde nach der in Beispiel 5 beschriebenen Vorschrift behandelt, was das rohe Sulfonylchlorid lieferte, das mit einer Lösung von 3-Dimethylaminopropylamin (87 μl) und Dimethylethylamin (2,16 ml) in Methanol (4,0 ml) versetzt wurde, und die so erhaltene Suspension wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft, der Rückstand wurde mit destilliertem Wasser versetzt und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. Das in DMF gelöste Rohprodukt wurde an einer mit Methanol voräquilibrierten 10 g Aminoisolutsäule aufgereinigt. Das Produkt wurde mit Methanol eluiert, das aufgereinigte Produkt wurde mit Ether/Essigsäureethylester verrieben, abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (53 mg, 26%) als einen weißen Feststoff erhielt.
NMR: 1,48 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,13 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 8,07 (m, 3H), 8,33 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,11 (s, 1H); m/z 451 [M – H]^–.
Beispiel 9
2-Anilino-4-(imidazo[1,2a]pyrazin-3-yl)pyrimidin
3-(3-Dimethylaminoprop-2-en-1-oyl)imidazo[1,2a]pyrazin (Vorschrift 3; 400 mg, 1,85 mmol), Phenylguanidinhydrogencarbonat (365 mg, 1,85 mmol) und Natriummethanolat (199 mg, 3,7 mmol) wurden in wasserfreiem Dimethylacetamid (15 ml) gelöst, und die Mischung wurde unter Stickstoff 2 Stunden lang unter Rückfluß auf 160°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, Essigsäure (212 μl, 3,7 mmol) wurde zugesetzt und die Mischung wurde vorsichtig in Eiswasser (40 ml) gegossen. Das Eis wurde schmelzen gelassen, und die wäßrige Lösung wurde mit Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man die Titelverbindung (392 mg, 72%) als einen braunen Feststoff erhielt.
NMR: 7,0 (t, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,98 (d, 1H); m/z: 299 [MH]⁺.
Beispiel 10
2-Anilino-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin
3-(3-Dimethylaminoprop-2-en-1-oyl)imidazo[1,2b]pyridazin (Vorschrift 17; 600 mg, 2,78 mmol), Phenylguanidinhydrogencarbonat (603 mg, 3,06 mmol) und Natriummethanolat (300 mg, 5,56 mmol) wurden unter Stickstoff in trockenem Dimethylacetamid (25 ml) suspendiert, und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rühren auf 160°C erhitzt. Der Ansatz wurde anschließend 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde weiteres Phenylguanidin-hydrogencarbonat (273 mg) und Natriummethanolat (150 mg) zugesetzt und der Ansatz wurde 2 Stunden lang auf 160°C erhitzt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Essigsäure (0,5 ml) versetzt, und die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, und die so erhaltene Suspension wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (705 mg, 88%) als einen braunen Feststoff erhielt.
NMR: 6,96 (t, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 9,63 (s, 1H). m/z: 289 [MH]⁺.
Beispiel 11
2-Anilino-4-(imidazo[1,2a]pyrimidin-3-yl)pyrimidin
3-(3-Dimethylaminoprop-2-en-1-oyl)imidazo[1,2a]pyrimidin (Vorschrift 7; 450 mg, 2,08 mmol) wurde wie in Beispiel 9 beschrieben behandelt, was das Rohprodukt lieferte, das mit Ether verrieben wurde, wodurch man die Titelverbindung als Hauptkomponente (70%) in einem Isomerengemisch mit 2-Anilino-4-(imidazo[1,2a]pyrimidin-2-yl)pyrimidin erhielt (392 mg, 65%).
NMR: 7,0 (t, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,34 (t, 2H), 7,73 (d, 2H), 8,46 (d, 1H), 8,69 (dd, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 10,38 (d, 1H).
Beispiel 12
2-(2-Fluoranilino)-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin
3-(3-Dimethylaminoprop-2-en-1-oyl)imidazo[1,2b]pyridazin (Vorschrift 17, 1,0 g, 4,63 mmol), 2-Fluorphenylguanidin-hydrogencarbonat (Vorschrift 25; 1,1 g, 5,09 mmol) und Natriummethanolat (550 mg, 10,2 mmol) wurden in DMA (42 ml) suspendiert, und die Mischung wurde 5,5 Stunden lang unter Rühren auf 140°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann mit Essigsäure (0,33 ml) versetzt, und die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben und das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (406 mg, 29%) als einen braunen Feststoff erhielt.
NMR: 7,13 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (dd, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,8 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 9,05 (s, 1H); m/z: 307 [MH]⁺.
Beispiel 13
2-Anilino-4-(2-methylimidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin
3-(3-Dimethylaminoprop-2-en-1-oyl)-2-methylimidazo[1,2b]pyridazin (Vorschrift 18; 1,5 g, 6,52 mmol), Phenylguanidin-hydrogencarbonat (1,41 g, 7,17 mmol) und Natriummethanolat (704 mg, 13,04 mmol) wurden in Dimethylacetamid (62 ml) suspendiert, und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang unter Rühren auf 160°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, weiteres Phenylguanidinhydrogencarbonat (642 mg, 3,25 mmol) und Natriummethanolat (352 mg, 6,52 mmol) wurden zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde noch 2 Stunden lang auf 160°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Essigsäure (1,16 ml) versetzt, und die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft. Das wurde mit Wasser verrieben und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung (785 mg, 40%) als einen hellgelben Feststoff erhielt.
NMR: 2,77 (s, 3H), 6,95 (t, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,5 (s, 1H); m/z: 303 [MH]⁺.
Beispiele 14–19
Die folgenden Verbindungen wurden nach Vorschriften analog der in Beispiel 13 beschriebenen dargestellt.
Beispiel 20
2-{2-Fluor-4-[N-(2-methoxyethyl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin
Chlorsulfonsäure (109 μl, 1,64 mmol) wurde zu einer gerührten, auf 0°C abgekühlten Lösung von 2-(2-Fluoranilino)-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin (Beispiel 12; 130 mg, 0,41 mmol) in Thionylchlorid (2,6 ml) gegeben. Der Ansatz wurde 5 Minuten lang bei 0°C gerührt, anschließend 80 Minuten lang auf 90°C erhitzt und abgekühlt, und die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft. 2-Methoxyethylamin (0,75 ml, 8,58 mmol) in Methanol (2,0 ml) wurde zum Rückstand gegeben, und die Mischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft, der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (217 mg, 86%) als einen weißen Feststoff erhielt.
NMR: 2,94 (t, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,65 (dd, 3H), 8,06 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,41 (t, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 9,45 (s, 1H); m/z: 444 [MH]⁺.
Beispiel 21
2-(2-Fluor-4-sulfamoylanilino)-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin
2-(2-Fluoranilino)-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin (Beispiel 12; 175 mg, 0,572 mmol) wurde nach der in Beispiel 20 beschriebenen Vorschrift behandelt und mit einer 2,0 M Lösung von Ammoniak in Methanol (4,3 ml) umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung (112 mg, 51%) als einen weißen Feststoff erhielt.
NMR: 7,33 (s, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,67 (m, 2H), 8,07 (d, 1H), 8,33 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 9,45 (s, 1H); m/z: 386 [MH]⁺.
Beispiele 22–26
Die folgenden Verbindungen wurden nach einer Vorschrift analog der in Beispiel 21 beschriebenen dargestellt.
Beispiele 27–38
Die folgenden Verbindungen wurden nach einer Vorschrift analog der in Beispiel 20 beschriebenen dargestellt.
Beispiel 40
2-{4-[N-(1-Methylcycloprop-1-yl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin
Chlorsulfonsäure (0,22 ml, 3,3 mmol) wurde zu einer auf 5°C abgekühlten Lösung von 2-Anilino-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin (Beispiel 10; 300 mg, 1,04 mmol) in Thionylchlorid (6 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 5°C und anschließend 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 1,5 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. 1-Amino-1-methylcyclopropan (Vorschrift 48; 2 ml) in Isopropanol (10 ml) und Dimethylethylamin (3 ml) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Isohexan (1:1) mit zunehmender Polarität bis Dichlormethan/Methanol (95:5) als Laufmittel aufgereinigt. Das aufgereinigte Produkt wurde mit Ether/Methanol verrieben, wodurch man die Titelverbindung (89 mg, 21%) erhielt.
NMR: 0,16–0,19 (m, 2H), 0,40–0,44 (m, 2H), 0,92 (s, 3H), 7,25 (dd, 1H), 7,55–7,60 (m, 3H), 7,86–7,90 (m, 3H), 8,15 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 9,95 (s, 1H); m/z: 422 [MH]⁺.
Beispiele 41–57
Die folgenden Verbindungen wurden nach einer Vorschrift analog der in Beispiel 40 beschriebenen dargestellt.
Beispiel 58
2-{4-[N-(1-Methoxy-2-methylprop-2-yl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin
Natriumethanolat (96 g, 1,8 mmol) wurde zu 2-{4-[N-(2,2-Dimethylaziridyl)sulfonyl]anilino}-4-(imidazo [1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin (Vorschrift 46; 150 mg, 0,36 mmol) in Methanol (5 ml) gegeben, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang auf 50°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde in Essigsäureethylester/Methanol gelöst, die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch Umkehrphasenchromatographie aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (19 mg, 12%) erhielt.
NMR: 1,12 (s, 6H), 1,88 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,77 (dd, 2H), 8,0–8,05 (m, 3H), 8,27 (d, 1H), 6,25 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,74 (d, 1H); m/z: 454 [MH]⁺.
Beispiel 59
2-{4-[N-(2-Methoxy-2-methylprop-1-yl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin
Die zweite Fraktion aus der in Beispiel 58 beschriebenen chromatographischen Aufreinigung lieferte die Titelverbindung (10 mg, 7%).
NMR: 1,09 (s, 6H), 2,65 (d, 2H), 3,05 (s, 3H), 7,25 (t, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 8,05–8,10 (m, 3H), 8,30 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 10,1 (s, 1H); m/z: 454 [MH]⁺.
Beispiel 60
2-{4-[N-(1-(Pyrrolidin-1-yl)-2-methylprop-2-yl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin
2-{4-[N-(2,2-Dimethylaziridyl)sulfonyl]anilino}-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin (Vorschrift 46; 150 mg, 0,35 mmol) in Pyrrolidin (4 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rühren auf 50°C erhitzt und dann 65 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft, und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester/Methanol gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Ether verrieben, wodurch man die Titelverbindung (96 mg, 55%) erhielt.
NMR: 1,05 (s, 6H), 1,58–1,63 (m, 4H), 2,43 (s, 2H), 2,53–2,58 (m, 4H), 6,96 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,07 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 10,08 (s, 1H); m/z: 493 [MH]⁺.
Beispiel 61
2-{4-[N-(1-Methylthio-2-methylprop-2-yl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin
Eine Mischung aus 2-{4-[N-(2,2-Dimethylaziridyl)sulfonyl]anilino}-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin (Vorschrift 46; 150 mg, 0,36 mmol) und Natriummethanthiolat (125 mg, 1,8 mmol) in DMF (4 ml) wurde 18 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde in Essigsäureethylester/Methanol gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben, wodurch man die Titelverbindung (90 mg, 54%) erhielt.
NMR: 1,15 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,65 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H), 8,08–8,1 (m, 3H), 8,39 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 10,15 (s, 1H); m/z: 470 [MH]⁺.
Beispiel 62
2-{4-[N-(1-Morpholino-2-methylprop-2-yl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin
2-{4-[N-(2,2-Dimethylaziridyl)sulfonyl]anilino}-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin (120 mg, 0,29 mmol) in Morpholin (5 ml) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rück stand wurde in Essigsäureethylester/Methanol gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben, wodurch man die Titelverbindung (50 mg, 35%) erhielt.
NMR: 1,05 (s, 6H), 2,29 (s, 2H), 2,43–2,50 (m, 4H), 3,48–3,52 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 8,02–8,08 (m, 3H), 8,35 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 10,08 (s, 1H).
Beispiel 63
2-{4-[N-(1,3-Dimethoxyprop-2-yl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin
Chlorsulfonsäure (0,23 ml, 3,3 mmol) wurde bei 5°C zu einer Lösung von 2-Anilino-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin (Beispiel 10; 300 mg, 1,04 mmol) in Thionylchlorid (6 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 5°C und anschließend 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und schließlich 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, der Rückstand wurde mit einer Lösung von 1,3-Dimethoxy-2-aminopropan (Vorschrift 57; 14 mmol) in Ethanol (20 ml) und Dimethylethylamin (1 ml) versetzt und die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft, der Rückstand wurde mit Wasser verrieben und das feste Produkt wurde abfiltriert und dann im Vakuum bei 60°C getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (322 mg, 66%) erhielt.
NMR: 3,10 (s, 6H), 3,21 (d, 4H), 7,42–7,58 (m, 2H), 7,78 (d, 2H), 8,02–8,08 (m, 3H), 8,35 (d, 1H), 8,65–8,70 (m, 2H), 8,80 (d, 1H), 10,09 (s, 1H); m/z: 470 [MH]⁺.
Beispiele 64–66
Die folgenden Verbindungen wurden nach einer Vorschrift analog der in Beispiel 63 beschriebenen dargestellt.
Darstellung von Ausgangsmaterialien
Die Ausgangsmaterialien für die obigen Beispiele sind entweder im Handel erhältlich oder einfach durch Standardverfahren aus bekannten Materialien darzustellen. Bei den folgenden Umsetzungen beispielsweise handelt es sich um Erläuterungen, jedoch nicht Einschränkungen, für die Darstellung einiger der in den obigen Umsetzungen verwendeten Ausgangsmaterialien.
Vorschrift 1
3-(1-Hydroxyethyl)imidazo[1,2a]pyrazin
Wasserfreies neutrales Aluminiumoxid (Aktivität 1) (28,5 g) wurde unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 2-Aminopyrazin (2,85 g, 30 mmol) in trockenem Dichlormethan (100 ml) gegeben. Eine Lösung von 2,3-Epoxybutanal (5,58 g, 30 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und der Aluminiumoxidkuchen wurde mit Dichlormethan (100 ml) und Methanol/Dichlormethan (1:1, 100 ml) gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft (wobei die Badtemperatur unter 40°C gehalten wurde). Das so erhaltene rohe gelbe Öl wurde mit Dichlormethan verrieben und der Feststoff wurde abfiltriert, wodurch man die Titelverbindung (586 mg, 12%) als einen hellorangefarbenen Feststoff erhielt.
NMR: 1,6 (d, 3H), 5,18 (quin, 1H), 5,5 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,0 (s, 1H).
Vorschrift 2
3-Acetylimidazo[1,2a]pyrazin
3-(1-Hydroxyethyl)imidazo[1,2a]pyrazin (Vorschrift 1; 3,87 g, 23,7 mmol) wurde in Aceton (30 ml) mit Mangandioxid (21,1 g, 237 mmol) gelöst und 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde über Diatomeenerde filtriert und mit Aceton (4 × 50 ml) und dann mit Methanol (3 × 50 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde vom Filtrat abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (0:100 mit zunehmender Polarität auf 10:90) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (349 mg, 10%) als einen reinen, kristallinen weißen Feststoff erhielt.
NMR: 2,60 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,35 (m, 2H).
Vorschrift 3
3-(3-Dimethylaminoprop-2-en-1-oyl)imidazo[1,2a]pyrazin
Eine Mischung aus 3-Acetylimidazo[1,2a]pyrazin (Vorschrift 2; 340 mg, 2,11 mmol) und DMFDMA (20 ml) wurde unter Stickstoff 18 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (406 mg, 89%) als einen dunkelroten Feststoff erhielt.
NMR: 2,91 (br s, 3H), 3,15 (br s, 3H), 5,4 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,55 (dd, 1H); m/z: 2,18 [MH]⁺.
Vorschrift 4
2-[4-Sulfonoylanilino]-4-(imidazo[1,2a]pyrazin-3-yl)pyrimidin
2-Anilino-4-(imidazo[1,2a]pyrazin-3-yl)pyrimidin (Beispiel 9; 350 mg, 1,22 mmol) wurde portionsweise zu konzentrierter Schwefelsäure (6 ml) gegeben, gerührt und mit einem Eisbad so gekühlt, daß eine Temperatur von < 25°C aufrechterhalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde anschließend vorsichtig in Eiswasser (150 ml) gegossen, und das Eis wurde schmelzen gelassen. Natriumhydroxidpellets und dann 1 M Natronlauge wurden vorsichtig so zugesetzt, daß der pH-Wert der Lösung von 0,5 auf 2 gebracht wurde. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen (2 × 15 ml) und getrocknet. Das Rohprodukt wurde mit Dichlormethan verrieben und dann abfiltriert und dann nochmals mit Dichlormethan/Methanol (1:1) verrieben, erneut abfiltriert und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (191 mg, 52%) erhielt.
NMR: 7,54 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,95 (br s, 1H); m/z: 367 [M – H]^–.
Vorschrift 5
3-(1-Hydroxyethyl)imidazo[1,2a]pyrimidin
2-Aminopyrimidin (2,85 g, 30 mmol) wurde nach dem in Vorschrift 1 beschriebenen Verfahren behandelt, was ein Rohprodukt lieferte, das durch Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxid (Aktivität 3), Laufmittel Dichlormethan/Methanol (100:0 mit zunehmender Polarität auf 95:5) aufgereinigt wurde, wodurch man die Titelverbindung (662 mg, 14%) erhielt.
NMR: 1,59 (d, 3H), 5,12 (quin, 1H), 5,39 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,53 (dd, 1H), 8,96 (dd, 1H); m/z: 164 [MH]⁺.
Vorschrift 6
3-Acetylimidazo[1,2a]pyrimidin
3-(1-Hydroxyethyl)imidazo[1,2a]pyrimidin (Vorschrift 5; 630 mg, 3,87 mmol) wurde wie in Vorschrift 2 beschrieben mit Mangandioxid (3,44 g, 38,7 mmol) behandelt, jedoch ohne chromatographische Aufreinigung, wodurch man die Titelverbindung (379 mg, 60%) als einen hellgelben Feststoff erhielt.
NMR: 2,56 (s, 3H), 7,29 (t, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,80 (m, 1H), 9,78 (dd, 1H).
Vorschrift 7
3-(3-Dimethylaminoprop-2-en-1-oyl)imidazo[1,2a]pyrimidin
3-Acetylimidazo[1,2a]pyrimidin (Vorschrift 6; 370 mg, 2,29 mmol) wurde wie in Vorschrift 3 beschrieben behandelt, wodurch man die Titelverbindung (479 mg, 96%) erhielt.
NMR: 2,94 (br s, 1H), 3,15 (br s, 3H), 5,83 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,68 (dd, 1H), 8,96 (dd, 1H); m/z: 217 [MH]⁺.
Vorschrift 8
2-[4-Sulfonoylanilino]-4-(imidazo[1,2a] pyrimidin-3-yl)pyrimidin
2-Anilino-4-(imidazo[1,2a]pyrimidin-3-yl)pyrimidin (70%ige Isomerenmischung mit 2-Anilino-4-(imdazo[1,2a]pyrimidin-2-yl)pyrimidin) (Beispiel 11; 392 mg, 1,36 mmol) wurde wie in Vorschrift 4 beschrieben behandelt, wodurch man die Titelverbindung als Hauptkomponente (70%) in einer Isomerenmischung mit 2-[4-Sulfonoylanilino]-4-(imidazo[1,2a] pyrimidin-2-yl)pyrimidin (363 mg, 73%) erhielt.
NMR: 7,47 (d, 1H), 7,45–7,7 (m, 5H), 8,57 (d, 1H), 8,93 (dd, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,4 (d, 1H).
Vorschrift 9
5-Chlorimidazo[1,2a]pyridazin
Eine Mischung aus 3-Amino-6-chlorpyridazin (5,0 g, 38,6 mmol) und Chloracetaldehyd (5,9 ml einer 7,9 M Lösung in Wasser, 46,3 mM) in 1-Butanol (37 ml) wurde 20 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und der auskristallisierte Feststoff wurde abfiltriert und mit etwas 1-Butanol und dann mit Ether gewaschen. Der Feststoff wurde in Wasser (50 ml) gelöst, und der pH-Wert der Lösung wurde durch vorsichtige Zugabe einer 40%igen Natronlauge auf pH 10 eingestellt. Die so erhaltene Suspension wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄), und die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft. Der Rückstand wurde mit Isohexan verrieben, abfiltriert, mit Isohexan gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (4,35 g, 74%) als einen hellbraunen Feststoff erhielt.
NMR: 7,33 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,32 (s, 1H); m/z: 154 [MH]⁺.
Vorschrift 10
Imidazo[1,2b]pyridazin
Eine Mischung aus 5-Chlorimidazo[1,2b]pyridazin (Vorschrift 9; 5,82 g, 37,9 mmol), Triethylamin (5,28 ml, 37,9 mmol) und 5% Palladium-auf-Aktivkohle (300 mg) in Essigsäureethylester (233 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre kräftig gerührt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Die Reaktionsmischung wurde über Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Essigsäureethylester gewaschen, und die flüchtigen Bestandteile des Filtrats wurden abgedampft. Der Rückstand wurde mit eiskaltem Pentan verrieben, abfiltriert, mit wenig kaltem Pentan gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (3,65 g, 81%) als einen weißen Feststoff erhielt.
NMR (CDCl₃): 7,03 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,30 (d, 1H); m/z: 120 [MH]⁺.
Vorschrift 11
3-Bromimidazo[1,2b]pyridazin
N-Bromsuccinimid (2,7 g, 15,1 mmol) wurde zu einer Lösung von Imidazo[1,2b]pyridazin (Vorschrift 10; 1,8 g, 15,1 mmol) in Chloroform (15 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter Rühren 20 Minuten lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung (15 ml) versetzt, und die Mischung wurde kräftig gerührt. Weiteres Chloroform und Wasser wurden zugesetzt, um die ausgefallenen Feststoffe in Lösung zu bringen. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet (Na₂SO₄), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol (50 ml) umkristallisiert, abfiltriert, mit kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (2,61 g, 88%) als einen schmutzigweißen Feststoff erhielt.
NMR (CDCl₃): 7,10 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,47 (d, 1H); m/z: 198 [MH]⁺.
Vorschriften 12–13
Die folgenden Verbindungen wurden nach einem Verfahren analog dem in Vorschrift 11 beschriebenen dargestellt, wobei allerdings 4 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde.
Vorschrift 14
3-Acetylimidazo[1,2b]pyridazin
Isopropylmagnesiumbromid (12,5 ml einer 1 M Lösung in THF, 12,5 mmol) wurde unter Stickstoff bei –40°C im Verlauf von 5 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3-Bromimidazo[1,2b]pyridazin (Vorschrift 11; 1,98 g, 10 mmol) in trockenem THF (100 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 105 Minuten lang bei –40°C gerührt und dann mit trockenem N-Methoxy-N-methylacetamid (1,65 ml, 16 mmol) versetzt. Die Mischung wurde noch 30 Minuten lang bei –40°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 90 Minuten lang gerührt. Essigsäure (1,26 ml) wurde zugesetzt, und die flüchtigen Bestandteile wurden dann abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (120 ml) und Wasser (30 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und getrocknet (Na₂SO₄), und die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether und Isohexan verrieben, abfiltriert, mit Isohexan gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (1,25 g, 78%) als einen braunen Feststoff erhielt.
NMR (CDCl₃): 2,75 (s, 3H), 7,27 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,62 (d, 1H); m/z: 162 [MH]⁺.
Vorschriften 15–16
Die folgenden Verbindungen wurden nach einem Verfahren analog dem in Vorschrift 14 beschriebenen dargestellt.
Vorschrift 17
3-(3-Dimethylaminoprop-2-en-1-oyl)imidazo[1,2b]pyridazin
3-Acetylimidazo[1,2b]pyridazin (Vorschrift 14; 1,25 g, 7,76 mmol) wurde in DMFDMA (32 ml) suspendiert, und die Mischung wurde unter Stickstoff 42 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Überschüssiges Dimethylacetal wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit Ether und Isohexan verrieben. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Isohexan gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (1,58 g, 94%) als einen braunen Feststoff erhielt.
NMR (CDCl₃): 3,00 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 6,20 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,50 (d, 1H); m/z: 217 [MH]⁺.
Vorschriften 18–24
Die folgenden Verbindungen wurden nach einem Verfahren analog dem in Vorschrift 17 beschriebenen dargestellt.
Vorschrift 25
2-Fluorphenylguanidinhydrogencarbonat
Konzentrierte Salzsäure (6 ml) in Wasser (4,8 ml) wurde zu einer Mischung von 2-Fluoranilin (7,94 g, 71,2 mmol) und Cyanamid (6,98 g, 166 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang auf 115°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und der pH-Wert der Lösung wurde durch vorsichtige Zugabe einer 40%igen Natronlauge auf pH 13 eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft. Das Rohprodukt wurde in Wasser (40 ml) gelöst und Kohlendioxidgas wurde durch die Lösung geleitet, bis der pH-Wert der Suspension konstant blieb (ungefähr pH 9). Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (11,95 g, 78%) als einen weißen Feststoff erhielt.
NMR: 6,83 (m, 2H), 7,0 (m, 2H); m/z: 154 [MH]⁺
Vorschrift 26
N,N-Dimethyl-N'-(6-chlorpyridazin-3-yl)acetamidin
3-Amino-6-chlorpyridazin (1,29 g, 10 mmol) wurde in trockenem Toluol (20 ml) suspendiert und mit Dimethylacetamiddimethylacetal (1,46 ml, 10 mmol) versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die unlöslichen Bestandteile wurden aus der Reaktionsmischung abfiltriert und der Filter wurde mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wurde anschließend eingedampft, der Rückstand wurde mit Isohexan verrieben und das feste Produkt wurde abfiltriert und mit Isohexan gewaschen, wodurch man die Titelverbindung (1,7 g, 85%) als einen gelben Feststoff erhielt.
NMR (CDCl₃): 2,13 (s, 3H), 3,1 (s, 6H), 6,92 (d, 1H), 7,25 (d, 1H); m/z: 199 [MH]⁺.
Vorschriften 27–28
Die folgenden Verbindungen wurden nach einem Verfahren analog dem in Vorschrift 26 beschriebenen dargestellt.
Vorschrift 29
3-Acetyl-5-chlor-2-methylimidazo[1,2b]pyridazin
Chloraceton (2,9 ml, 36,2 mmol) wurde zu einer Suspension von gepulvertem Natriumbromid (3,73 g, 36,2 mmol) in Ethanol (75 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. N,N-Dimethyl-N'-(6-chlorpyridazin-3-yl)acetamid (Vorschrift 26; 6,0 g, 30,2 mmol) wurde zugesetzt, und die Suspension wurde 5,5 Stunden lang unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (60 ml) versetzt und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (4,93 g, 79%) als einen hellgelben Feststoff erhielt.
NMR: 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 7,57 (d, 1H), 8,23 (d, 1H); m/z: 209 [MH]⁺.
Vorschriften 30–33
Die folgenden Verbindungen wurden nach einem Verfahren analog dem in Vorschrift 29 beschriebenen dargestellt.
Vorschrift 34
3-Acetyl-2-methylimidazo[1,2b]pyridazin
Eine Mischung aus 3-Acetyl-5-chlor-2-methylimidazo[1,2b]pyridazin (Vorschrift 29; 4,8 g, 22,9 mmol), Triethylamin (3,21 ml, 22,9 mmol) und 5% Palladium-auf-Aktivkohle (1,6 g) in Essigsäureethylester (180 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre kräftig gerührt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Die Reaktionsmischung wurde über Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Essigsäureethylester gewaschen, und die flüchtigen Bestandteile des Filtrats wurden abgedampft. Der Rückstand wurde mit Isohexan verrieben, abfiltriert, mit wenig Isohexan gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (3,7 g, 92%) als einen weißen Feststoff erhielt.
NMR: 2,6 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 7,43 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,67 (d, 1H); m/z: 176 [MH]⁺.
Vorschriften 35–38
Die folgenden Verbindungen wurden nach einem Verfahren analog dem in Vorschrift 34 beschriebenen dargestellt.
Vorschrift 39
N,N-Dimethyl-N'-(6-chlorpyridazin-3-yl)propionamidin
Eine Lösung von Phosphoroxytrichlorid (9,32 ml, 100 mmol) in trockenem Toluol (34 ml) wurde im Verlauf von 15 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Dimethylpropionamid (10,88 ml, 100 mmol) in trockenem Toluol (180 ml) gegeben, und die Mischung wurde anschließend 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. 3-Amino-6-chlorpyridazin (12,9 g, 100 mmol) wurde als Feststoff zugesetzt, und die Mischung wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf 85°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen und ruhen gelassen, und die Toluolphase wurde abdekantiert. Der Rückstand wurde mit weiterem trockenen Toluol gewaschen, und dieser wurde abdekantiert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Dichlormethan extrahiert, und der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde durch vorsichtige Zugabe einer 40%igen Natronlauge auf pH 12 eingestellt. Dichlormethan wurde zugegeben, und die Mischung wurde filtriert, um unlösliche Verunreinigungen zu entfernen. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und getrocknet (Na₂SO₄), und die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (96,5:3,5) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (4,4 g, 21%) als ein braunes Öl erhielt.
NMR (CDCl₃): 1,18 (t, 3H), 2,53 (q, 2H), 3,1 (s, 6H), 6,93 (d, 1H), 7,27 (d, 1H); m/z: 213 [MH]⁺.
Vorschrift 40
Die folgende Verbindung wurde nach einem Verfahren analog dem in Vorschrift 39 beschriebenen dargestellt.
Vorschrift 41
5-Methoxyimidazo[1,2b]pyridazin
Eine Natriummethanolat-Lösung (25 Gew.-%ige Lösung in Methanol, 56,5 g, 261,4 mmol) wurde zu einer Lösung von 5-Chlorimidazo[1,2b]pyridazin (Vorschrift 9; 10,0 g, 65,6 mmol) in wasserfreiem Methanol (100 ml) bei Raumtemperatur gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft, und der gelbe, ölige Rückstand wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (5 × 100 ml) gewaschen, bis die wäßrige Waschlösung neutral wurde. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel entfernt, wodurch man die Titelverbindung (8,87 g, 91%) als einen hellgelben Feststoff erhielt.
NMR: 3,92 (s, 3H), 6,82 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,03 (s, 1H); m/z: 150 [MH]⁺.
Vorschrift 42
5-(2,2,2-Trifluorethoxy)imidazo[1,2b]pyridazin
Natriumhydrid (432 mg, 10,8 mmol) wurde bei Raumtemperatur portionsweise zu einer Lösung von 2,2,2-Trifluorethanol (10,8 mmol) und 5-Chlorimidazo[1,2b]pyridazin (1,5 g, 9,8 mmol) in wasserfreiem DMF (15 ml) gegeben, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft, und der so erhaltene Feststoff wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (2 × 15 ml) gewaschen, die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel wurde abgedampft wodurch man die Titelverbindung (2,05 g, 92%) als einen hellgelben Feststoff erhielt.
NMR: 5,0 (q, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,1 (m, 2H); m/z: 219 [MH]⁺.
Vorschrift 43
3-Amino-6-chlor-5-methylpyrazin
Eine Mischung aus 3,6-Dichlor-5-methylpyrazin (5 g, 30,7 mmol) in einer ethanolischen Ammoniaklösung (50 ml) wurde in einem Autoklaven 8 Stunden lang auf 135°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend abgedampft, und der Rückstand wurde in Chloroform (40 ml) gelöst. Die organische Lösung wurde mit Wasser (2 × 25 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄), und die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft. Der rohe Feststoff wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (95:5) als Laufmittel teilaufgereinigt, was die Titelverbindung (1,3 g, 31%) als eine 10:17-Mischung mit seinem Regioisomer lieferte.
NMR: 2,06 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 6,2 (br s, 4H), 6,74 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), m/z: 143 [MH]⁺.
Vorschrift 44
1-(2-Aminoethyl)pyrazol
Natriumhydroxid (22,96 g, 0,57 mol) wurde zu einer Lösung von Pyrazol (10,88 g, 0,16 mol) in trockenem Acetonitril (80 ml) gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (2,18 g, 6,4 mol) und 2-Chlorethylamin-hydrochlorid (19,78 g, 0,172 mol) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, und die unlöslichen Materialen wurden abfiltriert. Die flüchtigen Bestandteile wurden vom Filtrat abgedampft, und der Rückstand wurde mit 49%igem Bromwasserstoff (30 ml) und dann mit Ethanol (100 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf Rückfluß erhitzt und dann in Eis abgekühlt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit kaltem Ethanol gewaschen, wodurch man die Titelverbindung erhielt.
NMR: 3,20–3,24 (m, 2H), 4,38 (t, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,98 (s, 2H).
Vorschrift 45
2-{4-[N-(1-(4-Toluolsulfonyloxy)-2-methylprop-2-yl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin
4-Toluolsulfonylchlorid (4,44 g, 0,23 mol) wurde zu einer Lösung von 2-{4-[N-(1-Hydroxy-2-methylprop-2-yl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin (Beispiel 57; 3,41 g, 0,008 mol) in Pyridin (50 ml) gegeben, und die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde anschließend mit Wasser verdünnt und ultraschallbehandelt. Die wäßrige Phase wurde abdekantiert und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester/Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Ether verrieben, wodurch man die Titelverbindung (1,92 g, 42%) erhielt.
NMR: 1,0 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 7,40–7,45 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,65–7,75 (m, 4H), 8,05 (d, 2H), 8,09 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 10,13 (s, 1H).
Vorschrift 46
2-(4-[N-(2,2-Dimethylaziridyl)sulfonyl]anilino}-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin
Kaliumcarbonat (57 mg, 0,4 mmol) und dann Aceton (5 ml) wurden zu 2-(4-[N-(1-(4-Toluolsulfonyloxy)-2-methylprop-2-yl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin (Vorschrift 45; 220 mg, 0,38 mmol) gegeben, und die Mischung wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert, das Filtrat wurde mit Aceton gewaschen und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man die Titelverbindung (123 mg, 77%) als einen orangefarbenen Feststoff erhielt.
NMR: 1,42 (s, 6H), 2,43 (s, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,84 (d, 2H), 8,08–8,12 (m, 3H), 8,35 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,2 (s, 1H).
Vorschrift 47
1-(1-Methylcyclopropan)carbonsäureamid#
Oxalylchlorid (8,24 ml, 0,095 mol) und dann DMF (einige Tropfen) wurden zu einer auf 5°C abgekühlten Lösung von 1-(1-Methylcyclopropan)carbonsäure (9,42 g, 0,094 mol) in Dichlormethan (150 ml) gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 5°C und dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid wurden abgedampft, und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und zu einer auf 5°C abgekühlten Lösung von Ammoniak (Überschuß) in Methanol gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft, wodurch man die Titelverbindung erhielt.
NMR: 0,29 (q, 2H), 0,71 (q, 2H), 1,02 (s, 3H), 6,62 (s, 1H), 6,85 (s, 1H).
Vorschrift 48
1-Amino-1-methylcyclopropan
Brom (2,87 ml, 0,056 mol) wurde bei 0–5°C zu einer Lösung von Natriumhydroxid (13,5 g, 0,338 mol) in Wasser (100 ml) gegeben. Eine Aufschlämmung von 1-(1-Methylcyclopropan)carbonsäureamid (5,70 g, 0,056 mol) in Wasser (50 ml) wurde anschließend zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei 5°C gerührt und anschließend 24 Stunden lang bei Raumtemperatur ruhen gelassen. Die Mischung wurde anschließend 2,5 Stunden lang auf 80°C erhitzt, abgekühlt und destilliert, wodurch man die Titelverbindung (Siedepunkt 85–80°C) erhielt.
NMR: 0,2 (q, 2H), 0,14 (q, 2H), 0,96 (s, 3H), 1,42 (s, 2H).
Vorschrift 49
1,3-Dimethoxy-2-methansulfonyloxypropan
Triethylamin (5 ml, 0,036 mol) und dann Methansulfonylchlorid (2,72 ml, 0,035 mol) wurden zu einer auf 5°C abgekühlten Lösung von 1,3-Dimethoxy-2-hydroxypropan (3,84 g, 0,032 mol) in Dichlormethan (70 ml) gegeben. Die Mischung wurde anschließend 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann auf Kieselgel absorbiert und chromatographisch unter Verwendung von Dichlormethan/Isohexan (1:1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (3,74 g, 59%) erhielt.
NMR: 3,15 (s, 3H), 3,28 (s, 6H), 3,52 (d, 4H), 4,78 (q, 1H).
Vorschriften 50–52
Die folgenden Verbindungen wurden nach einem Verfahren analog dem in Vorschrift 49 beschriebenen dargestellt.
Vorschrift 53
1,3-Dimethoxy-2-azidopropan
1,3-Dimethoxy-2-methansulfonyloxypropan (Vorschrift 49; 3,74 g, 19 mmol) und Natriumazid (2,03 g, 31 mmol) in DMA (55 ml) wurden 8 Stunden lang auf 100°C erhitzt und dann 24 Stunden lang bei Raumtemperatur ruhen gelassen. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄) und die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft, wodurch man die Titelverbindung (2,0 g, 74%) als ein klares Öl erhielt.
Vorschriften 54–56
Die folgenden Verbindungen wurden nach einem Verfahren analog dem in Vorschrift 53 beschriebenen dargestellt.
Vorschrift 57
1,3-Dimethoxy-2-aminopropan
10% Palladium-auf-Aktivkohle (500 mg) wurde zu einer Lösung von 1,3-Dimethoxy-2-azidopropan (Vorschrift 53; 2 g, 0,014 mol) in Ethanol (40 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde über Diatomeenerde abfiltriert und der Filterkuchen wurde mit Ethanol gewaschen, wodurch man eine Lösung der Titelverbindung in Ethanol (20 ml) erhielt.
Vorschriften 58–60
Die folgenden Verbindungen wurden nach einem Verfahren analog dem in Vorschrift 57 beschriebenen dargestellt.
Beispiel 67
Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon enthalten (im folgenden Verbindung X) zur therapeutischen oder prophylaktischen Anwendung beim Menschen erläutert:
Anmerkung
Die obigen Formulierungen lassen sich durch im Stand der pharmazeutischen Technik gut bekannte Vorschriften erhalten. Die Tabletten (a)–(c) können auf herkömmliche Weise magensaftresistent beschichtet werden, beispielsweise durch einen Überzug aus Celluloseacetatphthalat.

Claims

Verbindungen der Formel (I):
wobei: Ring A für eine Gruppe der Formel (IA) oder (IB) steht:
wobei einer oder mehrere der Reste X¹, X², X³ und X⁴ für Stickstoff stehen und die anderen für CR⁵ stehen, wobei die Werte von R⁵ gleich oder verschieden sein können; R¹ für Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkanoyl, N-(C_1-6-Alkyl)amino, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂-amino, C_1-6-Alkanoylamino, N-(C_1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂carbamoyl, C_1-6-Alkyl-S(O)_a, wobei a für 0 bis 2 steht, N-(C_1-6-Alkyl)sulfamoyl oder N,N-(C_1-6-Alkyl)₂sulfamoyl steht, wobei R¹ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R⁶ substituiert sein kann; R² und R⁵ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkanoyl, C_1-6-Alkanoyloxy, N-(C_1-6-Alkyl)amino, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂amino, C_1-6-Alkanoylamino, N-(C_1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂carbamoyl, C_1-6-Alkyl-S(O)_a, wobei a für 0 bis 2 steht, C_1-6-Alkoxycarbonyl, N-(C_1-6-Alkyl)sulfamoyl, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂sulfamoyl, Phenyl, einer heterocyclischen Gruppe, Phenylthio oder (heterocyclische Gruppe)thio ausgewählt sind; wobei die Reste R² bzw. R⁵ jeweils gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R⁷ substituiert sein können; und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus R⁸ substituiert sein kann; n für 0 bis 2 steht, wobei die Werte von R¹ gleich oder verschieden sein können; R³ für Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_2-6-Alkenyl oder C_2-6-Alkinyl steht; p für 0–4 steht; wobei die Werte von R³ gleich oder verschieden sein können; R⁴ für eine Gruppe A-E- steht; wobei A aus C_1-6-Alkyl, Phenyl, einer heterocyclischen Gruppe, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl-C_1-6-alkyl, (heterocyclische Gruppe) -C_1-6-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl ausgewählt ist; wobei A gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R⁹ substituiert sein kann; und wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus R¹⁰ substituiert sein kann; E für eine direkte Bindung oder -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R^a)C(O)-, -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)-, -S(O)_a-, -SO₂N(R^a)- oder -N(R^a)SO₂- steht; wobei R^a für Wasserstoff oder C₁_₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste R¹¹, steht, und a für 0–2 steht; R⁹ unabhängig aus Oxo, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkanoyl, C_1-6-Alkanoyloxy, N-(C_1-6-Alkyl)amino, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂amino, C_1-6-Alkanoylamino, N-(C_1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂carbamoyl, C_1-6-Alkyl-S(O)_a, wobei a für 0 bis 2 steht, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, N-(C_1-6-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C_1-6-Alkyl)₂sulfamoyl ausgewählt ist; wobei R⁹ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R¹² substituiert sein kann; q für 0–2 steht; wobei die Werte von R⁴ gleich oder verschieden sein können; und wobei p + q ≤ 5; R⁶, R⁷, R¹¹ und R¹² unabhängig aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Acetyl, Acetoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, N-Methyl-N-ethylamino, Acetylamino, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, N-Methyl-N-ethylcarbamoyl, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Mesyl, Ethylsulfonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, N-Methyl sulfamoyl, N-Ethylsulfamoyl, N,N-Dimethylsulfamoyl, N,N-Diethylsulfamoyl oder N-Methyl-N-ethylsulfamoyl ausgewählt sind; und R⁸ und R¹⁰ unabhängig aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C_1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C_1-4-Alkyl)carbamoyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyl und Phenylsulfonyl ausgewählt sind; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei Ring A für eine Gruppe der Formel (IA) steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, wobei einer der Reste X¹, X², X³ und X⁴ für Stickstoff steht und die anderen für CR⁵ stehen, wobei die Werte von R⁵ gleich oder verschieden sein können, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1–3, wobei n für 0 steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1–4, wobei R² aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder N,N-(C_1-6-Alkyl)₂amino ausgewählt ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1–5, wobei R⁵ aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkoxy ausgewählt ist; wobei R⁵ gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R⁷ substituiert sein kann; wobei R⁷ aus Halogen ausgewählt ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1–6, wobei R³ für Sulfamoyl oder Halogen steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1–7, wobei p für 0 oder 1 steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1–8, wobei R⁴ für eine Gruppe A-E- steht; wobei: A aus C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, (heterocyclische Gruppe) -C_1-6-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl ausgewählt ist; wobei A gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R⁹ substituiert sein kann; E für -N(R^a)SO₂- steht; wobei R^a für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; R⁹ unabhängig aus Hydroxy, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, N,N-(C_1-6-Alkyl)₂amino oder C_1-6-Alkyl-S(O)_a ausgewählt ist, wobei a für 0 steht; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1–9, wobei q für 0 oder 1 steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1–10, wobei p + q für 0, 1 oder 2 steht; wobei die Werte von R³ gleich oder verschieden sein können und die Werte von R⁴ gleich oder verschieden sein können; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 gezeigt, wobei: Ring A für eine Gruppe der Formel (IA) (wie in Anspruch 1 gezeigt); einer der Reste X¹, X², X³ und X⁴ für Stickstoff steht und die anderen für CR⁵ stehen; wobei die Werte von R⁵ gleich oder verschieden sein können; n für 0 steht; R² aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder N,N-Dimethylamino ausgewählt ist; R⁵ aus Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder 2,2,2-Trifluorethoxy ausgewählt ist; R³ für Sulfamoyl oder Fluor steht; p für 0 oder 1 steht; R⁴ für N-Methylsulfamoyl, N-Cyclopropylmethylsulfamoyl, N-Ethylsulfamoyl, N-Propylsulfamoyl, N-Allylsulfamoyl, N-2-Propinylsulfamoyl, N-Cyclobutylsulfamoyl, N-t-Butylsulfamoyl, N-Cyclopropylsulfamoyl, N-(2-Dimethylaminoethyl)sulfamoyl, N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl, N-(2-Pyrazol-1-yl-ethyl)sulfamoyl, N-Methyl-N-(2-methoxyethyl) sulfamoyl, N-(1-Cyclopropylethyl)sulfamoyl, N-(3-Dimethylaminopropyl)sulfamoyl, N-(3-Methoxypropyl)sulfamoyl, N-(3-Hydroxy-2-hydroxymethylprop-2-yl)sulfamoyl, N-(1,3-Dihydroxyprop-2-yl)sulfamoyl, N-(3-Morpholino-2-methylprop-2-yl)sulfamoyl, N-(1,3-Dimethoxyprop-2-yl)sulfamoyl, N-(1,3-Diethoxyprop-2-yl)sulfamoyl, N-(1-Methoxyprop-2-yl)sulfamoyl, N-(1-Ethoxyprop-2-yl)sulfamoyl, N-(1-Hydroxyprop-2-yl)sulfamoyl, N-(3-Methylthio-2-methylprop-2-yl)sulfamoyl, N-(3-Pyrrolidin-1-yl-2-methylprop-2-yl)sulfamoyl, N-(3-Methoxy-2-methylprop-2-yl)sulfamoyl, N-(2-Methoxy-2-methylpropyl)sulfamoyl, N-(1-Propoxyprop-2-yl)sulfamoyl oder N-(3-Hydroxy-2-methylprop-2-yl)sulfamoyl steht; q für 0 oder 1 steht; p + q für 0, 1 oder 2 steht; wobei die Werte von R³ gleich oder verschieden sein können und die Werte von R⁴ gleich oder verschieden sein können; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 gezeigt, ausgewählt aus: 2-{4-[N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin; 2-{4-[N-(3-Methoxypropyl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin; 2-[4-(N-Propylsulfamoyl)anilino]-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin; 2-{4-[N-(2-Methoxyethyl)sulfamoyl]anilino}-4-(2-methylimidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin; 2-[4-(N-Methylsulfamoyl)anilino]-4-(2-methylimidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin; 2-{4-[N-(2-(1-Pyrazolyl)ethyl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin; 2-{4-[N-(1,3-Diethoxyprop-2-yl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin; 2-{4-[N-(1,3-Dimethoxyprop-2-yl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin; 2-{4-[N-(1-Ethoxyprop-2-yl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin; 2-{4-[N-(2-Ethoxyethyl)sulfamoyl]anilino}-4-(imidazo[1,2b]pyridazin-3-yl)pyrimidin; und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen und in vivo hydrolysierbaren Estern.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon, bei dem man (wobei variable Gruppen, wenn nicht anders angegeben, wie in Anspruch 1 definiert sind): a) ein Pyrimidin der Formel (II):
in welcher L für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Amin der Formel (III):
umsetzt; b) ein Pyrimidin der Formel (IV):
mit einer Verbindung der Formel (V):
in welcher einer der Reste M und Q für eine Abgangsgruppe X und der andere für ein metallisches Reagens Y steht, umsetzt; oder c) Verbindungen der Formel (VI):
mit einer Verbindung der Formel (VII):
in welcher R⁵ für C_1-6-Alkyl steht und R⁶ für Wasserstoff oder R¹ steht, umsetzt; d) eine Aminoverbindung der Formel (VIII):
mit einer Verbindung der Formel (IX):
in welcher E für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt; und anschließend gegebenenfalls: i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt; ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester bildet.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon nach einem der Ansprüche 1–13 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester nach einem der Ansprüche 1–13 zur Verwendung als Medikament.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon nach einem der Ansprüche 1–13 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Hervorrufen einer zellzyklusinhibierenden (antizellproliferativen) Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon nach einem der Ansprüche 1–13 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger zur Verwendung beim Hervorrufen einer zellzyklusinhibierenden (antizellproliferativen) Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen.
Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und invivo hydrolysierbare Ester nach einem der Ansprüche 1–13 zur Verwendung beim Hervorrufen einer zellzyklusinhibierenden (antizellproliferativen) Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon nach einem der Ansprüche 1–13 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon nach einem der Ansprüche 1–13 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von: i) Leukämie, Brustkrebs, Lungenkrebs, Dickdarmkrebs, Mastdarmkrebs, Magenkrebs, Prostatakrebs, Blasenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Eierstockkrebs; ii) Leukämien, lymphoiden Malignitäten und festen Tumoren wie Karzinomen und Sarkomen in Geweben wie der Leber, der Niere, der Prostata und der Bauchspeicheldrüse; iii) festen Tumoren des Dickdarms, der Brust, der Prostata, der Lungen und der Haut; iv) Tumoren des Dickdarms, der Brust, der Prostata, der Lungen, der Vulva und der Haut.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon nach einem der Ansprüche 1–13 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs (festen Tumoren und Leukämien), fibroproliferativen und differentiativen Erkrankungen, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuten und chronischen Nephropathien, Atherom, Atherosklerose, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuten und chronischen Entzündungen, Knochenkrankheiten und Augenkrankheiten mit Proliferation der Netzhautgefäße.