CN102060875B - 喹唑啉衍生物、制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
新型喹唑啉衍生物、制备方法和用途本发明属药物化学技术领域，涉及通式(I)喹唑啉衍生物，其中R1，R2，R3，A，X，m和n分别具有在说明书中限定的含义。本发明还涉及这些衍生物的制备方法，其与无机或有机的酸或碱所形成的生理上可接受的盐，含有它们的药物组合物。所述化合物具有有价值的药理性质，特别是对因酪氨酸激酶所引起的信号转导有抑制效果，本发明还关于其在治疗疾病，特别是肿瘤疾病上的用途及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及新型喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，这些化合物具有抗肿瘤活性。本发明还涉及制备所述喹唑啉衍生物的方法、含有这些衍生物的药物组合物和它们在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
肿瘤是一系列以异常细胞失控增生和扩散为特征的疾病，是严重威胁人类生命健康的重大疾病，据统计，每年全球肿瘤死亡总数约790多万人，我国每年死于肿瘤者160多万人，并逐渐增加，已成为城市人口的第一位死因。近年来，随着分子生物技术的不断发展，医学上已经证实，细胞功能活动受到复杂的信号转导通路(signalingpathway)的调控，精细调节的信号转导是正常生命活动的前提，而信号转导异常可以导致病理过程。例如，大量证据显示，许多疾病的发生与控制细胞生长、增生和死亡的信号转导通路障碍有关。随着分子靶点药物的研究日渐深入，细胞信号转导和凋亡的某些突破性研究成果，使得特异性抗癌新药的开发成为可能，此类药物的许多品种已进入临床研究并取得了可喜的疗效，细胞信号转导(signaltransduction)已成为生物医学领域研究的重要热点之一。
目前许多合成的化合物具有抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-PTK)的活性，尤其以喹唑啉类化合物研究的最深入，其中 ZD1839于2003年被FDA批准上市用于治疗非小细胞肺癌(Ranson，M.Epideraml growth factor receptor tyrosine kinaseinhibitors.British J.Cancer 2004，90，2250-2255.)。ZD6474既具有抑制EGFR的活性，同时具有抑制VEGFR的活性，于2009年申报上市(Alessandro，M.Vandetanib(ZD6474)，a Dual Inhibitor ofVascular Endothelial Growth Factor Receptor(VEGFR)andEpidermal Growth Factor Receptor(EGFR)Tyrosine Kinase：Current Status and Future DirectionsThe Oncologist2009，14，378-390.)。
通过对ZD6474的临床前、以及临床的数据、专利情况等的分析和对比，我们确立以其为先导化合物，然后根据已报道化合物及生物活性测试数据，利用计算机辅助设计的手段，有目的的对ZD6474的结构进行设计、合成与筛选，以期找到结构新颖、高特异、活性更好的新型靶向抗肿瘤化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型喹唑啉衍生物，以及该类化合物在抗肿瘤药物中作为活性成分的用途。
本发明即喹唑啉衍生物如通式(I)所示：
通式(I)
其中：
R1表示：氢，三氟甲基，硝基，甲基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，N-(C1-4)烷基胺，卤素，羟基，N，N-二氮(C1-4)烷基胺，C1-4烷基硫，C1-4烷基磺酰基；R1优选自氢，三氟甲基，硝基，甲基，氰基，卤素，特别是氟原子和溴原子。
R2表示：氢，羟基，C1-4烷基，卤代(C1-4)烷基，羟基(C1-4)烷基，C1-4烷氧基、C1-4磷酰胺，C1-4磷酸酯基及其盐；R2优选自羟基(C1-4)烷基，C1-4烷氧基、C1-4磷酰胺，C1-4磷酸酯基及其盐。
R3表示：氢，羟基，氨基，硝基，(C1-6)酰胺基，(C1-6)烷氧基；
X表示：SO、SO2、CON、SO2N、CH2OR2；R3优选自氢、甲氧基。X优选自CON、SO2N、CH2OR2。
A表示：(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基、(C3-7)环烯基、(C3-7) 环烯基-(C1-6)烷基、杂环基或环基-(C1-6)烷基，其中任何烷基或烯基可以连接一个或多个卤基或(C1-6)烷基取代基或者连接一个选自一下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、卤代烷基；A优选自C6杂环基，特别优选自哌啶基。
m表示：1，或2，或3；
n表示：0，或1，或2。
以下是本发明化合物的制备方法，其中起始化合物(II)可以商购。
化合物(II)与氯化亚砜经氯化反应制备得到化合物2，化合物2与不同取代的芳香伯胺经氮烷基化反应得到化合物3；化合物3在催化氢化条件下脱苄基得到4，化合物4再与不同取代基团的卤代烃胺化得到式(I)目标化合物。
其中R1，R2，R3，A，X，m和n如上所定义。
本发明所述式(I)化合物的药学上可接受的盐，根据不同衍生物可以含有羧基或胺基，羧基可与碱性物质(如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐)反应，它们包括，但不限于：氢氧化钠， 氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠等形成药学上可接受的盐，如相应的钠盐，钾盐或钙盐等等。也可采用无毒的有机碱如甲胺、三乙胺、葡甲胺等生成盐；胺基可与酸性物质(如盐酸、氢溴酸、硫酸等)反应，它们包括，但不限于：盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸等形成药学上可接受的盐，也可采用有机酸如乙酸、草酸、柠檬酸等生成盐。式(I)的化合物及其盐的形式具有抗肿瘤活性，
本发明所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。
所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂。可采用乳糖或淀粉作为所述固体口服制剂的载体；使用明胶，甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆等作为粘合剂；使用淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素作为崩解剂；使用滑石粉，微份硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为抗粘合剂和润滑剂。所述固体口服制剂的制备方法包括以下步骤：将活性成分与载体以及选择性地与一份崩解添加剂组成混合物，然后使该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行湿法或干法制粒，干燥颗粒，随后加入其它的崩解剂、润滑剂和抗粘剂制成适当的制剂。
所述注射剂包括：小针、冻干粉针和大输液等。所述注射剂的制备方法包括以下步骤：取注射用水，称取处方量的辅料搅拌使溶解， 加入样品搅拌溶解，调pH值至适当范围，加入0.1％-0.5％的活性炭吸附一定时间后，脱碳、滤过，再分装或冻干。
本发明通过体外四氮唑盐还原法(MTT法)试验表明：具有通式I结构的喹唑啉衍生物对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)、人肺腺癌细胞(A-549)、人髓状甲状腺细胞(TT)、人结直肠腺癌细胞(Colo205)、人***癌细胞(PC-3)、人卵巢癌细胞(SKOV-3)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人白血病细胞(HL-60)等具有很强的细胞增殖抑制作用。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1(4-((4-(4-溴-2-氟苯胺基)喹唑啉-7-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基二异丙基磷酸酯的制备
第一步：将7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-酮(5.0g，0.018mol)溶解在DMF(20mL)中，滴加二氯亚砜，加热回流3h。蒸除溶剂，乙酸乙酯重结晶，得到白色固体7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(4.8g，90.2％)，m.p.247℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ3.84(s，3H，CH3O)，5.26(s，2H，CH2O)，7.23(s，1H，ArH)，7.41-7.55(m，6H，ArH)，7.99(s，1H，Ar).ESI-MS：m/z 301[M+H]+.
第二步：将7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(4.8g，0.016mol)和2-溴-4-氟苯胺(3.0g，0.016mol)溶解在异丙醇(100mL)中，加热回流2h。溶液冷却后，过滤，异丙醇和***洗，干燥得7-苄氧基-N-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺(6.9g，95.8％)，m.p. 231-233℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ3.99(s，3H，CH3O)，5.26(s，2H，CH2O)，7.38-7.50(m，9H，ArH)，8.13(s，1H，Ar)，8.77(s，1H，Ar).ESI-MS：m/z 455[M+H]+.
第三步：将7-苄氧基-N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺(6.9g，0.015mol)溶解在50mL的三氟代醋酸中，加热回流1h。冷却后，混合物倒入碎冰中，过滤，固体溶解在甲醇中，用氨水调节pH为11，浓缩后过滤，***洗，真空干燥，得到白色固体4-(4-溴-2-氟苯胺)-6-甲氧基喹唑啉-7-酚(4.9g，88.6％)，m.p.145-147℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ3.94(s，3H，CH3O)，7.33-7.55(m，4H，ArH)，8.11(s，1H，Ar)，8.67(s，1H，Ar).ESI-MS：m/z 364[M+H]+.
第四步：将4-(4-溴-2-氟苯胺)-6-甲氧基喹唑啉-7-酚(4.9g，0.013mol)、(4-(氯甲基)哌啶-1-基)甲基二异丙基磷酸酯(5.3g，0.013mol)、碳酸钾(3.7g，0.026mol)和100mL DMF加热到60℃反应10h。蒸干溶剂，粗品柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)得到白色固体(4-((4-(4-溴-2-氟苯胺基)喹唑啉-7-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基二异丙基磷酸酯(1-1)5.0g，收率71.0％，m.p.169-171℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.22-1.65(m，4H，2×CH2)，1.98(m，1H，CH)，2.38-2.55(m，4H，2×CH2)，3.99(s，2H，CH2O)，4.71-4.79(m，2H，2×CH)，7.31-7.51(m，4H，ArH)，8.11(s，1H，Ar)，8.67(s，1H，Ar).ESI-MS：m/z 625[M+H]+。
实施例2-8
参照实施例1的操作，区别在于用不同结构的(4-(氯甲基)哌啶-1-基)甲基磷酸酯衍生物与4-(4-溴-2-氟苯胺)-喹唑啉衍生物反应，得到下述式I的化合物。
| 实施例 | VI | V | I | 代号 |
| 2 | (4-(氯甲基)哌啶 -1-基)甲基二氢磷 酸酯 | 4-(4-溴-2-氟苯胺基)喹 唑啉-7-醇 | (4-((4-(4-溴-2-氟苯 胺基)喹唑啉-7-基氧 基)甲基)哌啶-1-基) 甲基二氢磷酸酯 | I-2 |
| 3 | (4-(氯甲基)哌啶 -1-基)甲基二钠磷 酸酯 | 4-(4-溴-2-氟苯胺基)喹 唑啉-7-醇 | (4-((4-(4-溴-2-氟苯 胺基)喹唑啉-7-基氧 基)甲基)哌啶-1-基) 甲基二钠磷酸酯 | I-3 |
| 4 | (4-(氯甲基)哌啶 -1-基)甲基二氢磷 酸酯 | 4-(4-溴-2-氟苯胺 基)-6-甲氧基喹唑啉 -7-醇 | (4-((4-(4-溴-2-氟苯 胺基)-6-甲氧基喹唑 啉-7-基氧基)甲基)哌 啶-1-基)甲基二异丙 基磷酸酯 | I-4 |
| 5 | (4-(氯甲基)哌啶 -1-基)甲基二氢磷 酸酯 | 4-(4-溴-2-氟苯胺 基)-6-甲氧基喹唑啉 -7-醇 | (4-((4-(4-溴-2-氟苯 胺基)-6-甲氧基喹唑 啉-7-基氧基)甲基)哌 啶-1-基)甲基二氢磷 酸酯 | I-5 |
| 6 | (4-(氯甲基)哌啶 -1-基)甲基二钠磷 酸酯 | 4-(4-溴-2-氟苯胺 基)-6-甲氧基喹唑啉 -7-醇 | (4-((4-(4-溴-2-氟苯 胺基)-6-甲氧基喹唑 啉-7-基氧基)甲基)哌 啶-1-基)甲基二钠磷 酸酯 | I-6 |
| 7 | 4-(氯甲基)哌啶-1- 甲酰胺 | 4-(4-溴-2-氟苯胺 基)-6-甲氧基喹唑啉 -7-醇 | 4-((4-(4-溴-2-氟苯胺 基)-6-甲氧基喹唑啉 -7-基氧基)甲基)哌啶 -1-甲酰胺 | I-7 |
| 8 | 4-(氯甲基)哌啶-1- 甲磺酰胺 | 4-(4-溴-2-氟苯胺 基)-6-甲氧基喹唑啉 -7-醇 | 4-((4-(4-溴-2-氟苯胺 基)-6-甲氧基喹唑啉 -7-基氧基)甲基)哌啶 -1-甲磺酰胺 | I-8 |
(4-((4-(4-溴-2-氟苯胺基)喹唑啉-7-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基二氢磷酸酯，m.p.211-212℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.21-1.37(m，12H，4×CH3)，1.32-1.61(m，4H，2×CH2)，2.34-2.45(m，4H，2×CH2)，2.81-2.89(m，2H，CH2)，4.71-4.79(m，2H，2×CH)，5.07-5.11(m，2H，CH2O)，7.31-7.51(m，4H，ArH)，8.11(s，1H，Ar)，8.67(s，1H，Ar)，11.96(2×s，2H，2×OH).ESI-MS：m/z 541[M+H]+。
(4-((4-(4-溴-2-氟苯胺基)喹唑啉-7-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基二钠磷酸酯，m.p.211-212℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.32-1.61(m，4H，2×CH2)，2.34-2.45(m，4H，2×CH2)，2.81-2.89(m，2H，CH2)，4.71-4.79(m，2H，2×CH)，5.07-5.11(m，2H，CH2O)，7.31-7.51(m，4H，ArH)，8.11(s，1H，Ar)，8.67(s，1H，Ar).ESI-MS：m/z 585[M+H]+。
(4-((4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基二异丙基磷酸酯，m.p.198-199℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.21-1.37(m，12H，4×CH3)，1.42-1.65(m，4H，2×CH2)，1.98(m，1H，CH)，2.38-2.55(m，4H，2×CH2)，2.81-2.89(m，2H，CH2)，3.94(s，3H，CH3O)，4.71-4.79(m，2H，2×CH)，5.10-5.21(m，2H，CH2O)，7.31-7.51(m，4H，ArH)，8.11(s，1H，Ar)，8.67(s，1H，Ar).ESI-MS：m/z 655[M+H]+。
(4-((4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)甲基)哌啶 -1-基)甲基二氢磷酸酯，m.p.211-212℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.32-1.61(m，4H，2×CH2)，2.34-2.45(m，4H，2×CH2)，2.81-2.89(m，2H，CH2)，3.94(s，3H，CH3O)，4.71-4.79(m，2H，2×CH)，5.07-5.11(m，2H，CH2O)，7.31-7.51(m，4H，ArH)，8.11(s，1H，Ar)，8.67(s，1H，Ar)，11.96(2×s，2H，2×OH).ES I-MS：m/z571[M+H]+。
(4-((4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基二钠磷酸酯，m.p.211-212℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.32-1.61(m，4H，2×CH2)，2.34-2.45(m，4H，2×CH2)，2.81-2.89(m，2H，CH2)，3.94(s，3H，CH3O)，4.71-4.79(m，2H，2×CH)，5.07-5.11(m，2H，CH2O)，7.31-7.51(m，4H，ArH)，8.11(s，1H，Ar)，8.67(s，1H，Ar).ESI-MS：m/z 615[M+H]+。
4-((4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酰胺，m.p.154-155℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.22-1.65(m，4H，2×CH2)，1.98(m，1H，CH)，2.38-2.55(m，4H，2×CH2)，3.94(s，2H，CH2O)，3.99(s，3H，CH3O)，6.01(s，2H，NH2)，7.31-7.51(m，4H，ArH)，8.11(s，1H，Ar)，8.67(s，1H，Ar).ESI-MS：m/z 504[M+H]+。
4-((4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)甲基)哌啶-1甲磺酰胺，m.p.161-162℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ 1.22-1.65(m，4H，2×CH2)，1.98(m，1H，CH)，2.38-2.55(m，4H，2×CH2)，2.91(s，3H，CH2)，3.94(s，2H，CH2O)，3.99(s，3H，CH3O)，6.31(s，2H，NH2)，7.31-7.51(m，4H，ArH)，8.11(s，1H，Ar)，8.67(s，1H，Ar).ESI-MS：m/z 540[M+H]+。
实施例9
片剂制备方法如下：
处方 用量/片
I-1 100mg
微晶纤维素 50mg
淀粉 40mg
聚维酮 8mg
羧甲基淀粉钠 10mg
硬脂酸镁 qs
工艺：将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料(一半羧甲基淀粉钠)充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将剩余羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用Φ8mm浅冲压片。
实施例10
注射液的制备
I-3 200mg
磷酸二氢钠 10mg
柠檬酸 30mg
注射用水 50ml
工艺：取注射用水50ml，称取处方量的柠檬酸、磷酸二氢钠搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解。用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为4.0-5.0，加入0.1％的活性炭吸附20分钟。先用0.45μm滤膜滤过，再用0.22μm精滤。按每安瓿5毫升灌装，105℃高温灭菌30分钟即得注射液。
化合物I的体外抗肿瘤活性试验
(1)材料
细胞株：人脐静脉内皮细胞(HUVEC)、人肺腺癌细胞(A-549)、人髓状甲状腺细胞(TT)、人结直肠腺癌细胞(Colo205)、人***癌细胞(PC-3)、人卵巢癌细胞(SKOV-3)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人白血病细胞(HL-60)。天津药物研究院药物创新研究中心冻存。
试剂：MTT，Amresco公司；DMEM、DMEM/F12培养基，Gibco公司；小牛血清，兰州民海生物；胰蛋白酶，Amresco公司。
仪器：超净工作台，苏州净化设备厂；CO2培养箱，Thermo公司，型号：HERA Cell150；倒置显微镜，Carl Zeiss公司，型号：Axiovert 200；酶联免疫检测仪，TECAN公司，型号：Sunrise；离心机，Kerdro公司，型号：Heraeus。
(2)方法
细胞培养：细胞接种在含10％小牛血清，100IU/ml青霉素G钠 盐及100ug/ml硫酸链霉素的DMEM或DMEM/F12完全培养液中，置37℃、100％相对湿度、含5％CO2的培养箱中，传代3次后备用。
MTT比色法检测：取对数生长期的细胞，经0.25％胰蛋白酶消化后(悬浮细胞无须消化)，悬浮于含10％小牛血清的培养液中，用玻璃滴管轻轻吹打成单细胞悬液，显微镜下用血细胞记数板记数活细胞。96孔培养板每孔接种细胞悬液90μl(细胞浓度为3-6×104个/mL)，置培养箱24h后，每孔加10μl药液。另外，每个浓度设阴性对照(等浓度DMSO)及空白本底(不加细胞)，各组均设6个复孔。再连续培养48h，然后每孔加入10μl 5mg/mL的MTT溶液，继续培养4h后，仔细吸去上清液。每孔加入100μl DMSO，置微量振荡器震荡5min以使结晶完全溶解，于酶标仪492nm单波长比色，测定OD值，试验结果见表1。
抑制率(％)＝[1-(实验组OD均值-空白组OD均值)/(对照组OD均值-空白组OD均值)]×100％。Bliss法计算受试化合物IC50值。
(3)结果
表1.对体外培养细胞生长的IC50(μg/ml)
Claims (3)
1.一种喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，选自：
(4-((4-(4-溴-2-氟苯胺基)喹唑啉-7-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基二异丙基磷酸酯；
(4-((4-(4-溴-2-氟苯胺基)喹唑啉-7-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基二氢磷酸酯；
(4-((4-(4-溴-2-氟苯胺基)喹唑啉-7-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基二钠磷酸酯；
(4-((4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基二异丙基磷酸酯；
(4-((4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基二氢磷酸酯；
(4-((4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基二钠磷酸酯；
4-((4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酰胺；
4-((4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)甲基)哌啶-1-甲磺酰胺。
2.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于其药学上可接受的盐为：化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸，硝酸，磷酸所成的盐。
3.如权利要求1-2任一项所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物或抗肿瘤药物组合物中的应用。
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