DE60218138T2 - Rho-kinase inhibitoren - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Anmeldung beansprucht den Vorrang des Einreichungsdatums der am 23. März 2001 eingereichten provisorischen US-Anmeldung Nr. 60/277,974 und der am 29. August 2001 eingereichten provisorischen US-Anmeldung Nr. 60/315,338.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Derivate davon, ihre Synthese und ihre Verwendung als Rho-Kinase-Inhibitoren. Diese Zusammensetzungen sind nützlich zum Hemmen von Tumorwachstum, Behandeln von Erektionsstörungen und zum Behandeln einer durch Rho-Kinase vermittelten Indikation, z.B. einer Koronarherzkrankheit.
  • HINTERGRUND
  • Die Pathologie einer Anzahl von menschlichen und tierischen Krankheiten einschließlich Bluthochdruck, Erektionsstörungen, Koronar-zerebrale Kreislaufbeeinträchtigungen, neurodegenerative Funktionsstörungen und Krebs können direkt mit Änderungen im Actin-Cytoskelett verknüpft werden. Diese Krankheiten stellen einen ernsten unerfüllten medizinischen Bedarf dar. Das Actin-Cytoskelett besteht aus einem Maschenwerk von Actin-Filamenten und Actin-bindenden Proteinen, die in allen eukaryotischen Zellen zu finden sind. In glatten Muskelzellen sind der Zusammenbau und die Zerlegung des Cytoskeletts die Hauptmotorkraft, die für die Kontraktion und Relaxation des glatten Muskels verantwortlich ist. In Nicht-Muskelzellen sind dynamische Umordnungen des Actin-Cytoskeletts verantwortlich für die Regulierung der Zellmorphologie, der Zellbeweglichkeit, der Actin-Spannungsfaserbildung, der Zelladhäsion und anderer spezialisierter Zellfunktionen wie Neuritenretraktion, Phagozytose oder Cytokinese (Van Aelst et al. Genes Dev 1997, 11, 2295).
  • Das Actin-Cytoskelett wird von einer Familie von Proteinen kontrolliert, die eine Untermenge der Ras-Superfamilie von GTPasen ist. Diese Untermenge besteht aktuell aus RhoA bis E und RhoG (kollektiv als Rho bezeichnet), Rac 1 und 2, Cdc42Hs und G25K und TC10 Iso-Formen (Mackay et al. J Biol Chem 1998, 273, 20685). Diese Proteine sind GTP-(Guaninnucleotidtriphosphat)-bindende Proteine mit intrinsischer GTPasen-Aktivität. Sie wirken als molekulare Schalter und Zyklen zwischen GDP- (Guaninnucleotiddiphosphat)-gebundenen und aktiven GTP-gebundenen Zuständen. Unter Verwendung von biochemischen und genetischen Manipulationen ist es möglich gewesen, jedem Familienmitglied Funktionen zuzuweisen. Bei Aktivierung kontrollieren die Rho-Proteine die Bildung von Actin-Spannungsfasern, dicken Bündeln von Actin-Filamenten und die Schwarmbildung von Integrinen an fokalen Adhäsionskomplexen. Bei Aktivierung kontrollieren die Rac-Proteine die Bildung von Lamellopodia oder Membrankräuselungen an der Zellenoberfläche, und Cdc42 kontrolliert die Bildung von Filopodia. Zusammen spielt diese Familie von Proteinen eine kritische Rolle bei der Kontrolle von Schlüsselzellfunktionen einschließlich Zellbewegung, Axonenführung, Cytokinese und Änderungen in der Zellmorphologie, -gestalt und -polarität.
  • Je nach dem Zelltyp und dem aktivierenden Rezeptor können die Rho-Proteine verschiedene biologische Reaktionen kontrollieren. In glatten Muskelzellen sind Rho-Proteine für die Calcium-Sensibilisierung während der glatten Muskelkontraktion verantwortlich. In Nicht-Muskelzellen sind die Rho-GTPasen für die Zellreaktionen auf den Agonisten verantwortlich, wie Lysophosphatidinsäure (LPA), Thrombin und Thromboxan A2 (Fukata et al. Trends Pharcol Sci 2001, 22, 32). Die Agonistenreaktion ist über heterotrimere G-Proteine Galpha12 oder Galpha13 gekoppelt (Goetzl et al. Cancer Res 1999, 59, 4732; Buhl et al. J Biol Chem 1995, 270, 24631), obwohl andere Rezeptoren beteiligt sein können. Bei Aktivierung aktivieren Rho-GTPasen eine Anzahl von Folge-Effektoren einschließlich PIP5-Kinase, Rhothekin, Rhophilin, PKN und die Rho-Kinase-Iso-Formen ROCK-1/ROKbeta und ROCK-1/ROKalpha (Mackay and Hall J Biol Chem 1998, 273, 20685; Aspenstrom Curr Opin Cell Biol 1999, 11, 95; Amano et al. Exp Cell Res 2000, 261, 44).
  • Rho-Kinase wurde als ein aus Rinderhirn isoliertes, mit RhoA in Wechselwirkung tretendes Protein identifiziert (Matsui et al. Embo J 1996, 15, 2208). Sie ist ein Mitglied der myotonischen Dystrophiefamilie von Protein-Kinase und enthält eine Serin/Threonin-Kinasedomäne am Aminoendpunkt, eine Superhelix-Domäne im zentralen Bereich und eine Rho-Wechselwirkungsdomäne am Carboxy-Endpunkt (Amano et al. Exp Cell Res 2000, 261, 44). Ihre Kinase-Aktivität wird beim Binden an GTP-gebundenes RhoA verbessert, und bei Einbringen in die Zellen kann sie viele der Aktivitäten des aktivierten Rho-A reproduzieren. In glatten Muskelzellen vermittelt die Rho-Kinase Calcium-Sensibilisierung und glatte Muskelkontraktion, und die Hemmung der Rho-Kinase blockiert 5-HT und durch den Phenylephrin-Agonisten induzierte Muskelkontraktion. Bei Einbringen in nicht glatte Muskelzellen induziert Rho-Kinase die Spannungsfaserbildung und ist erforderlich für die durch RhoA vermittelte Zelltransformation (Sahai et al. Curr Biol 1999, 9, 136). Rho-Kinase reguliert eine Anzahl von Folgeproteinen durch Phosphylierung, einschließlich der Myosin-Leichtkette (Somlyo et al. J Physiol (Lond) 2000, 522 Pt2, 177), der die Myosin-Leichtkettenphosphatase bindenden Untereinheit (Fukata et al. J Cell Biol 1998, 141, 409) und der LIM-Kinase 2 (Sumi et al J Bio Chem 2001, 276, 670).
  • Die Hemmung der Rho-Kinase-Aktivität in tierischen Modellen hat eine Anzahl von Vorteilen von Rho-Kinase-Inhibitoren für die Behandlung menschlicher Krankheiten demonstriert. Mehrere Patente sind erschienen, die (+)-Trans-4-(1-aminoethyl)-1-(pyridin-4-ylaminocarbonyl)cyclohexandihydrochloridmonohydrat (WO-00078351, WO-00057913) und substituierte Isochinolinsulfonylverbindungen (EP-00187371) als Rho-Kinase-Inhibitoren mit Aktivität in tierischen Modellen beanspruchen. Andere Patente (EP-A-0 602 851, WO95/15758, WO 96/39145A, WO 97/03069A, WO99/35132) offenbaren 2-nichtsubstituierte Chinazolinderivate als Rho-Kinase-Inhibitoren. Diese umfassen Modelle von kardiovaskulären Krankheiten wie Bluthochdruck (Uehata et al. Nature 1997, 389, 990), Arteriosklerose (Retzer et al. FEBS Lett 2000, 466, 70), Restenose (Eto et al. Am J physiol Heart Circ Physiol 2000, 278, H1744; Negoro et al. Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 211), zerebrale Ischämie (Uehata et al. Nature 1997, 389, 990; Seasholtz et al. Circ Res 1999, 84, 1186; Hitornie et al. Life Sci 2000, 67, 1929; Yamamoto et al. J Cardiovasc Pharmacol 2000, 35, 203), zerebrales Vasospasma (Sato et al. Circ Res 2000, 87, 195; Kim et al. Neurosurgery 2000 46, 440), Peniserektionsstörungen (Chitaley et al. Nat Med 2001, 7, 119), Funktionsstörungen des zentralen Nervensystems wie neuronale Degeneration und Rückenmarksverletzung (Hara et al. J Neurosurg 2000, 93, 94; Toshima et al. Stroke 2000, 31, 2245) und bei Geschwulstneubildungen, wo gezeigt worden ist, daß die Inhibition von Rho-Kinase Tumorzellwachstum und Metastase hemmt (Itoh et al. Nat Med 1999, 5, 221; Somlyo et al. Biochem Biophys Res Commun 2000, 269, 652), Angiogenese (Uchida et al. Biochem Biophys Res Commun 2000, 269, 633; Gingras et al. Biochem J 2000, 348 Pt 2, 273), arterielle thrombotische Funktionsstörungen wie Thrombozytenaggregation (Klages et al. J Cell Biol 1999, 144, 745; Retzer et al. Cell Signal 2000, 12, 645) und Leukozytenaggregation (Kawaguchi et al. Eur J Pharmacol 2000, 403, 203; Sanches-Madrid et al. Embo J 1999, 18, 501), Asthma (Setoguchi et al. Br J Pharmacol 2001, 132, 111; Nakahara et al. Eur J Pharmocol 2000, 389, 103), Regulierung von intraokularem Druck (Honjo et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001, 42, 137) und Knochenresorption (Chellaiah et al. J Biol Chem 2000, 275, 11993; Zhang et al. J Cell Sci 1995, 108, 2285).
  • Die Inhibierung der Rho-Kinasen-Aktivität in Patienten hat Vorteile für die Kontrolle zerebraler Vaspasmen und Ischämie nach subarachnoidaler Blutung (Pharma Japan 1995, 1470, 16).
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die in dieser Erfindung präsentierten Zusammensetzungen und ihre Derivate sind nützlich als Rho-Kinase-Inhibitoren und haben damit Nutzen bei der Behandlung von Bluthochdruck, Arteriosklerose, Restenose, zerebraler Ischämie, zerebralem Vasospasma, neuronaler Degeneration, Rückenmarksverletzung, Brustkrebs, Dickdarmkrebs, Prostatakrebs, Eierstockkrebs, Hirntumoren oder Lungenkrebs und ihren Metastasen, thrombotischen Funktionsstörungen, Asthma, grünem Star und Osteoporose.
  • Außerdem sind die Verbindungen der Erfindung nützlich zur Behandlung von Erektionsstörungen, d.h. von durch Rho-Kinase vermittelten Erektionsstörungen. Eine Erektionsstörung läßt sich als eine Unfähigkeit definieren, eine für den Verkehr ausreichende Erektion zu erhalten oder aufrechtzuerhalten, WO 94/28902, US-Patentschrift 6,103,765 und US-Patentschrift 6,124,461.
  • Die Erfindung sieht Zusammensetzungen gemäß folgender Formeln vor:
  • Figure 00040001
  • Figure 00050001
  • Figure 00060001
  • Die vorliegende Erfindung ist auch auf pharmazeutisch akzeptable Salze gemäß den Formeln I–VI gerichtet. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze sind dem Fachmann wohlbekannt und umfassen basische Salze von anorganischen und organischen Säuren wie Salzsäure, Hydrobromsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Sulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure. Außerdem umfassen pharmazeutisch akzeptable Salze saure Salze von anorganischen Basen, wie Salze, die alkalische Kationen enthalten (z.B. Li+, Na+ oder K+), Erdalkalikationen (z.B. Mg+, Ca+ oder Ba+), das Ammoniumkation, sowie saure Salze organischer Basen einschließlich aliphatischem und aromatischem substituierten Ammonium und quaternären Ammoniumkationen wie denjenigen, die sich aus Protonierung oder Peralkylierung von Triethylamin, N,N-Diethylamin, N,N-Dicyclohexylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
  • Eine Anzahl der Zusammensetzungen gemäß der Formeln I–VI besitzen asymmetrische Kohlenstoffe und können deshalb in racemischen und optisch aktiven Formen vorliegen. Verfahren zum Trennen von enantiomeren und diastereomeren Gemischen sind dem Fachmann wohlbekannt. Die vorliegende Erfindung umfaßt jede isolierte racemische oder optisch aktive Form von in den Formeln I–VI beschriebenen Zusammensetzungen, die Rho-Kinase-Inhibitoraktivität besitzen.
  • Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen nach den Formeln I–VI und einen physiologisch akzeptablen Träger.
  • Darüber hinaus umfaßt die Erfindung die Behandlung von durch Rho-Kinase vermittelten Indikationen durch Verabreichung einer Verbindung gemäß der Formeln I–VI oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß der Formeln I–VI enthält. Die Erfindung umfaßt also die Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten wie Bluthochdruck, Arteriosklerose, Restenose und zerebraler Ischämie oder Vasospasmafunktionsstörungen des zentralen Nervensystems wie neuronale Degeneration und Rückenmarksverletzung, Erektionsstörungen, z.B. bei Patienten, die keine zufriedenstellende Reaktion auf PDE-5-Inhibitoren haben, und durch Rho-Kinase vermittelter Krebs (z.B. Tumorwachstum) durch Verabreichung z.B. einem Wirt, der Bedarf hat, einer effektiven Menge einer Zusammensetzung gemäß der Formeln I–VI. Durch Rho-Kinase vermittelte Krebse und Tumoren umfassen Brustkrebs, Dickdarmkrebs, Prostatakrebs, Eierstockkrebs, Hirn- und Lungenkrebs und ihre Metastasen.
  • Die Zusammensetzungen können oral, topisch, parenteral, durch Inhalation oder Spray, vaginal, rektal der sublingual in Dosierungseinheitsformulierungen verabreicht werden. Der Begriff „Verabreichung durch Injektion" umfaßt intravenöse, intraartikuläre, intramuskuläre, subkutane und parenterale Injektionen sowie die Verwendung von Infusionstechniken. Die dermale Verabreichung kann die topische Verabreichung oder die transdermale Verabreichung umfassen. Eine oder mehrere Zusammensetzungen können in Verbindung mit einem oder mehreren nichttoxischen pharmazeutisch akzeptablen Trägern und, falls gewünscht, anderen aktiven Bestandteilen vorliegen.
  • Zusammensetzungen, die zur oralen Verwendung gedacht sind, können nach jedem geeigneten Verfahren zubereitet werden, die im Stand der Technik für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannt sind. Solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Verdünnungsmittel, Süßungsmittel, Geschmackstoffe, Farbmittel und Konservierungsmittel, um wohlschmeckende Zubereitungen vorzusehen. Tabletten enthalten den aktiven Bestandteil in Beimischung mit nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptablen Vehikeln, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Vehikel können z.B. inerte Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat; Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat sein; Granulierungs- und Aufschlußmittel, z.B. Maisstärke oder Alginsäure; und Bindemittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk. Die Tabletten können unbeschichtet sein, oder sie können durch bekannte Techniken beschichtet werden, um das Aufschließen und die Adsorption im gastrointestinalen Trakt zu verzögern und dadurch eine Depot-Wirkung über einen längeren Zeitraum vorzusehen. Beispielsweise kann ein Zeitverzögerungsmaterial wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat verwendet werden. Diese Zusammensetzungen können auch in fester, rasch freigegebener Form zubereitet werden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als harte Gelatinekapseln präsentiert werden, worin der aktive Bestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel gemischt wird, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, oder als weiche Gelatinekapseln, wobei der aktive Bestandteil mit Wasser oder einem Ölmedium gemischt wird, z.B. Erdnußöl, flüssiges Paraffin oder Olivenöl.
  • Wäßrige Suspensionen, welche die aktiven Materialien in Beimischung mit für die Herstellung von wäßrigen Suspensionen geeigneten Vehikeln enthalten, können auch verwendet werden. Solche Vehikel sind Suspensionsmittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropyl-Methylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Gummiarabikum; Dispergierungs- und Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid sein, z.B. Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, z.B. Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z.B. Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit partiellen Estern abgeleitet von Fettsäuren und Hexit wie Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit partiellen Estern abgeleitet von Fettsäuren und Hexitanhydriden, z.B. Polyethylensorbitanmonooleat. Die wäßrigen Suspensionen können auch einen oder mehrere Konservierungsmittel, z.B. Ethyl, oder N-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbmittel und einen oder mehrere Geschmackstoffe wie Sucrose oder Saccharin enthalten.
  • Dispergierbare Pulver und Körnchen, die für die Zubereitung einer wäßrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser geeignet sind, sehen den aktiven Bestandteil in Beimischung mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen vor. Geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind durch die bereits oben erwähnten beispielhaft dargestellt. Zusätzliche Vehikel, z.B. Süßungsmittel, Geschmackstoffe und Farbmittel, können ebenfalls vorhanden sein.
  • Die Zusammensetzungen können auch in Form von nichtwäßrigen flüssigen Formulierungen sein, z.B. ölige Suspensionen, die formuliert werden können, indem die aktiven Bestandteile in einem Pflanzenöl, z.B. Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Erdnußöl, oder in einem Mineralöl wie flüssigem Paraffin suspendiert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel enthalten, z.B. Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol. Süßungsmittel wie die oben dargelegten und Geschmackstoffe können zugegeben werden, um wohlschmeckende orale Zubereitungen vorzusehen. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidans wie Ascorbinsäure konserviert werden.
  • Zusammensetzungen der Erfindung können auch unter Verwendung von Verfahren transdermal verabreicht werden, die dem Fachmann bekannt sind (vgl. z.B.: Chien; „Transdermal Controlled Systemic Medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. WO94/04157 03.03.94). Beispielsweise kann eine Lösung oder Suspension einer Zusammensetzung gemäß Formel I in einem geeigneten flüchtigen Lösungsmittel, das optional durchdringungsverbessernde Mittel enthält, mit zusätzlichen Additiven kombiniert werden, die dem Fachmann bekannt sind, wie Matrixmaterialien und Bakterizide. Nach der Sterilisierung kann das resultierende Gemisch unter Befolgung bekannter Prozeduren zu Dosierungsformen formuliert werden. Außerdem kann bei Behandlung mit Emulgiermitteln und Wasser eine Lösung oder Suspension einer Zusammensetzung gemäß Formel I zu einer Lotion oder Salbe formuliert werden.
  • Geeignete Lösungsmittel zum Verarbeiten transdermaler Abgabesysteme sind dem Fachmann bekannt und umfassen niedrigere Alkohole wie Ethanol oder Isopropylalkohol, niedrigere Ketone wie Aceton, niedrigere Carbonsäureester wie Ethylacetat, polare Ether wie Tetrahydrofuran, niedrigere Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Cyclohexan oder Benzol oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Trichlortrifluorethan, oder Trichlorfluorethan. Geeignete Lösungsmittel können auch Gemische aus einem oder mehreren Materialien aufweisen, die aus niedrigeren Alkoholen, niedrigeren Ketonen, niedrigeren Carbonsäureestern, polaren Ethern, niedrigeren Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen ausgewählt sind.
  • Geeignete durchdringungsverbessernde Materialien für transdermale Abgabesysteme sind dem Fachmann bekannt und umfassen z.B. Monohydroxy- oder Polyhydroxyalkohole wie Ethanol, Propylenglycol oder Benzylalkohol, gesättigte oder ungesättigte C8-C18-Fettalkohole wie Laurylalkohol oder Cetylalkohol, gesättigte oder ungesättigte C8-C18-Fettsäuren wie Stearinsäure, gesättigte oder ungesättigte Fettester mit bis zu 24 Kohlenstoffen wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, Isobutyl-, Tertbutyl- oder Monoglycerinester von Essigsäure, Capronsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure oder Palmitinsäure, oder Diester von gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäuren mit insgesamt bis zu 24 Kohlenstoffen wie Diisopropyladipat, Diisobutyladipat, Diisopropylsebacat, Diisopropylmaleat oder Diisopropyfumarat. Weitere durchdringungsverbessernde Materialien umfassen Phosphatidylderivate wie Lecithin oder Cephalin, Terpene, Amide, Ketone, Harnstoffe und ihre Derivate, sowie Ether wie Dimethylisosorbid- und Diethylenglycolmonoethylether. Geeignete durchdringungsverbessernde Formulierungen können auch Gemische aus einem oder mehreren Materialien umfassen, die aus Monohydroxy- oder Polyhydroxyalkoholen, gesättigten oder ungesättigten C8-C18-Fettalkoholen, gesättigten oder ungesättigten C8-C18-Fettsäuren, gesättigten oder ungesättigten Fettestern mit bis zu 24 Kohlenstoffen, Diestern von gesättigten oder ungesättigten Discarbonsäuren mit insgesamt bis zu 24 Kohlenstoffen, Phosphatidylderivaten, Termenen, Amiden, Ketonen, Harnstoffen und ihren Derivaten sowie Ethern ausgewählt sind.
  • Geeignete Bindematerialien für transdermale Abgabesysteme sind dem Fachmann bekannt und umfassen Polyacrylate, Silicone, Polyurethane, Blockpolymere, Styrolbutadiencopolymere, und natürliche und synthetische Kautschuke. Celluloseether, derivatisierte Polyethylene und Silicate können ebenfalls als Matrixkomponenten verwendet werden. Zusätzlich Additive wie viskose Harze oder Öle können zugegeben werden, um die Viskosität der Matrix zu erhöhen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Ölphase kann ein pflanzliches Öl, z.B. Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl sein, z.B. flüssiges Paraffin oder Gemische aus diesen. Geeignete Emulgiermittel können natürlich vorkommende Gummis sein, z.B. Gummiarabikum oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, z.B. Sojabohne, Lecithin und Ester oder partielle Ester, die von Fettsäuren und Hexitanhydriden abgeleitet sind, z.B. Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der partiellen Ester mit Ethylenoxid, z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsionen können auch Süßungsmittel und Geschmackstoffe enthalten.
  • Sirups und Elixiere können mit Süßungsmitteln formuliert sein, z.B. Glycerol, Polypropylenglycol, Sorbitol oder Sucrose. Solche Formulierungen können auch ein Milderungsmittel, einen Konservierungsstoff und Geschmackstoffe sowie Farbmittel enthalten.
  • Die Zusammensetzungen können auch in Form von Zäpfchen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung des Arzneimittels verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können zubereitet werden, indem das Arzneimittel mit einem geeigneten nichtreizenden Vehikel gemischt werden, das bei normalen Temperaturen fest, aber bei der rektalen Temperatur oder der vaginalen Temperatur flüssig ist und deshalb im Rektum oder in der Vagina schmelzen wird, um das Arzneimittel freizusetzen. Solche Materialien umfassen Kakaobutter und Polyethylenglykole.
  • Darüber hinaus können die vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Behandlung von Erektionsstörungen jede Form annehmen, die zur Verabreichung zum Penis entweder über Injektion in die Corpora cavernosa oder zur transurethralen Verabreichung geeignet ist, oder topisch auf den urethralen Meatus aufgebracht werden. Im Falle einer Injektion in die Corpora cavernosa liegt die pharmazeutische Zusammensetzung geeignet in Form einer Kochsalzlösung vor. Bevorzugt liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in einer für die transurethrale Verabreichung geeigneten Form vor, und in diesem Fall liegt die Zusammensetzung typischerweise in Form einer Lösung, einer Salbe oder eines Zäpfchens vor. Die pharmazeutische Zusammensetzungen wird typischerweise 1 bis 50 Minuten, bevorzugt 10 bis 20 Minuten vor dem Zeitpunkt des Beginns des Sexualverkehrs verabreicht.
  • Für alle hier für Zusammensetzungen gemäß Formel I offenbarten Verwendungsdiäten liegt die tägliche orale Dosierungsdiät bevorzugt von 0,01 bis 200 mg/kg des Gesamtkörpergewichts. Die tägliche Dosierung zur Verabreichung durch Injektion einschließlich intravenöser, intramuskulärer, subkutaner und parenteraler Injektionen und Verwendung von Infusionstechniken liegt bevorzugt von 0,01 bis 200 mg/kg des Gesamtkörpergewichts. Die tägliche vaginale Dosierungsdiät liegt bevorzug von 0,01 bis 200 mg/kg des Gesamtkörpergewichts. Die tägliche topische Dosierungsdiät liegt bevorzugt von 0,01 bis 200 mg, verabreicht zwischen ein- bis viermal pro Tag. Die transdermale Konzentration ist bevorzugt diejenige, die erforderlich ist, um eine tägliche Dosis von 0,1 bis 200 mg/kg aufrechtzuerhalten. Die tägliche Inhalationsdosierungsdiät liegt bevorzugt von 0,01 bis 10 mg/kg des Gesamtkörpergewichts.
  • Der Fachmann wird verstehen, daß die spezielle Verabreichungsmethode von vielen Faktoren abhängt, die alle routinemäßig betrachtet werden, wenn Therapeutika verabreicht werden. Es versteht sich jedoch auch, daß das spezifische Dosisniveau für jeden gegebenen Patienten von vielen Faktoren abhängt, einschließlich der Aktivität der spezifischen verwendeten Zusammensetzung, des Alters des Patienten, des Körpergewichts des Patienten, der allgemeinen Gesundheit des Patienten, des Geschlechts des Patienten, der Krankenkost des Patienten, der Verabreichungszeit, des Verabreichungswegs, der Exkretionsrate, der Arzneimittelkombinationen und der Schwere des Befundes, der der Therapie unterzogen wird. Es versteht sich ferner für den Fachmann, daß der optimale Behandlungsverlauf, d.h. die Behandlungsart und die tägliche Anzahl von Dosen einer Zusammensetzung gemäß Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, gegeben für eine definierte Anzahl von Tagen, vom Fachmann unter Verwendung herkömmlicher Behandlungstests bestimmt werden kann.
  • Die vorliegenden Verbindungen und Zusammensetzung zeigen Rho-Kinase-Inhibierungsaktivität und sind damit nützlich für die Behandlung der oben aufgelisteten Indikationen, z.B. durch Rho-Kinase vermittelten Indikationen. Mit durch Rho-Kinase vermittelten Indikationen sind Krankheiten oder Befunde gemeint, deren Fortschreiten wenigstens teilweise über die Rho-Bahn verläuft.
  • Die Rho-Kinase-Inhibierungsaktivität, z.B. ROCK-1-Inhibierung, kann wie folgt evaluiert werden:
    Die Kinase-Domäne von menschlichem ROCK-1, Aminosäuren 27–530, wird als ein Glutathion-S-Transferase-Fusionsprotein aus Sf9-Insektenzellen isoliert. Das Protein wird partiell durch Glutathion-Sepharose-4B-Affinitätsreinigung (Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) gereinigt. Die Reaktion wird in 96-Mulden-Schalen in einem Gesamtvolumen von 100 mL durchgeführt, das 50 mM N-[2-Hydroxyethyl]piperaxin-N'-[2-ethansulfonsäure] pH 7,5, 5 mM MgCl2, 1 mM Dithiothreitol, 6 μM ATP, 0,2 μCi [33P]ATP (NEN, Boston, MA), 1 μg myelin-basisches Protein und 0,1 μg ROCK-1 enthält. Testzusammensetzungen werden in 100 % Dimethylsulfoxid gelöst, auf die geeignete Konzentration verdünnt und der Reaktion zugegeben. Die Endkonzentration von Dimethylsulfoxid überschritt nicht 0,5 %. Die Reaktion wird für eine Stunde bei Zimmertemperatur durchgeführt. Die Reaktion wird mit der Zugabe von 7 mL von 1 N HCL gestoppt, auf P30-Membranen übertragen, und die Menge von [33P]ATP, als Zählungen pro Minute (c.p.m) inkorporiert in das Substrat, myelin-basisches Protein, wird in einem BetaPlate Reader (Packard Instrument Co., Meriden, CT.) gelesen. (Alle Reagenzien wurden von Sigma Chemical Co., St.Louis MO gekauft, falls nicht anders angegeben.) Die prozentuale Inhibierung wird durch die Inkorporationsmenge von Radioaktivität in Anwesenheit der Testzusammensetzung verglichen mit der Inkorporationsmenge in Abwesenheit der Testzusammensetzung gemessen.
  • Die Inhibierungsaktivität kann auch durch Messung der Spannungsfaserbildung evaluiert werden, durchgeführt im wesentlichen wie beschrieben von Ridley, A.J., und A.Hall, Cell 70:389–399 (1992). Menschliche Fibrosarkom-HT1080-Zellen (CCL-121, American Type Culture Collection, Manassas, VA) werden auf 22 × 22 mm #1 Glasdeckstreifen in Sechs-Mulden-Gewebekulturschalen (Costar) mit 2,5 × 104 Zellen/Mulde in Delbeco's modifiziertem Eagle's Medium (DMEM, Gibco) ausplattiert, ergänzt durch 10 % fötales Kälberserum. Die Zellen werden in einer befeuchteten 5 %-CO2-Atmosphäre mit 37°C gehalten. Nach 24 Stunden wird das Kulturmedium entfernt und durch ein Medium ohne 10 % Kälberserum ersetzt, und die Zellen werden für weitere 48 Stunden gezüchtet. Die Testzusammensetzungen werden in 100 % Dimethylsulfoxid gelöst, auf die geeignete Konzentration verdünnt und dem Kulturmedium 60 Minuten vor der Induzierung der Spannungsfaserbildung zugegeben. Die Endkonzentration von Dimethylsulfoxid überschritt nicht 0,25 %. Die Spannungsfaserbildung wird durch die Zugabe von Lysophosphatidin-Säure (1-Oleoyl-2-hydroxy-sn-glycerol-3-phosphat, Avanti Polar-Lipids, Alabaster, Al) zu 10 μM Endkonzentration in Delbeco's modifiziertem Eagle's Medium induziert, enthaltend 0,1 fettsäurefreies Rinderserumalbumin, für 15 Minuten bei 37°C. Die Zellen werden mit 4 % Paraformaldehyd (Poly Scientific, Bay Shore, NJ) in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) für 15 Minuten fixiert. Die Zellen werden dann dreimal in PBS gespült und dann unter Verwendung einer Lösung permeabilisiert, die 40 mM Piperazin-N-N'bis[2-ethansulfonsäure], 50 mM N-[2-hydroxyethyl]piperaxin-N'-[2-ethansulfonsäure], 0,1 % Triton X-100, 75 mM NaCl, mM MgCl2, 0,5 mM EGTA, pH 7,2, für 2 Minuten bei Zimmertemperatur. Die Zellen werden dreimal für jeweils 5 Minuten in PBS gespült, und dann werden Actin-Spannungsfasern unter Verwendung von 10 Einheiten/mL Rhodaminphalloidin (Molecular Probes, Eugene, OR) in PBS für 60 Minuten bei Zimmertemperatur angefärbt. Die Zellen werden dreimal mit PBS gespült, und die Deckstreifen werden auf Glasmikroskopobjektträgern angebracht. Der Prozentsatz positiver Spannungsfaserzellen auf jedem Objektträger wurde visuell unter Verwendung eines Mikroskops Nikon Labphoto-2 bestimmt. Wenigstens 100 Zellen wurden pro Objektträger gezählt, und Experimente wurden doppelt durchgeführt. Die prozentuale Inhibierung wird gemessen, indem die Anzahl von positiven Spannungsfaserzellen in Anwesenheit der Testzusammensetzung im Vergleich zu der Anzahl von positiven Spannungsfaserzellen in Abwesenheit der Testzusammensetzung gezählt wird.
  • Unter Verwendung der obigen Protokolle wird bestimmt, daß alle hier offenbarten Zusammensetzung Rho-Kinase-Inhibierungsaktivität haben.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können nach routinemäßigen herkömmlichen chemischen Verfahren hergestellt werden, und/oder, wie unten offenbart, aus Ausgangsmaterialien, die entweder im Handel erhältlich sind oder nach routinemäßigen herkömmlichen chemischen Verfahren hergestellt werden können. Allgemeine Verfahren zur Zubereitung der Zusammensetzungen sind im folgenden angegeben, und die Zubereitung repräsentativer Zusammensetzungen ist spezifisch in den Beispielen veranschaulicht.
  • ABKÜRZUNGEN UND AKRONYME
  • Wenn die folgenden Abkürzungen hier verwendet werden, haben sie die folgende Bedeutung:
    • Ac2O
    Acetanhydrid
    Anhy
    wasserfrei
    n-BuOH
    n-Butanol
    t-BuOH
    t-Butanol
    CD3OD
    Methanol-d4
    Celite®
    Diatomeenerdefilter, ® Celite Corp.
    CH2Cl2
    Methylenchlorid
    CI-MS
    chemische Ionisationsmassenspektroskopie
    conc
    konzentriert
    dec
    Zersetzung
    DME
    Dimethoxyethan
    DMF
    N,N-Dimethylformamid
    DMSO
    Dimethylsulfoxid
    ELSD
    Verdampfungslichtstreuungsdetektor
    EtOAc
    Ethylacetat
    EtOH
    Ethanol (100 %)
    Et2O
    Diethylether
    Et3N
    Triethylamin
    HPLC ES-MS
    Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie-Elektrospray-Massenspektroskopie
    NMM
    4-Methylmorpholin
    Ph3P
    Triphenylphosphin
    Pd(dppf)Cl2
    [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)
    Pd(PPh3)4
    Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
    Pd(OAc)2
    Palladiumacetat
    P(O)Cl3
    Phosphoroxychlorid
    RT
    Retentionszeit (HPLC)
    rt
    Zimmertemperatur
    THF
    Tetrahydrofuran
    TFA
    Trifluoressigsäure
    TLC
    Dünnschichtchromatographie
  • Allgemeine Zubereitungsverfahren
  • In den Formeln, die zur Beschreibung der folgenden allgemeinen Verfahren verwendet werden, ist R1 und R2 Wasserstoff oder Methoxy, und R3 ist Methoxyethyl, Cyclopropyl, 4-Fluorophenyl oder 4-Pyridyl, geeignet ausgewählt, um die Zusammensetzungen I–VI der Erfindung zuzubereiten.
  • Allgemeines Verfahren A
    Figure 00160001
  • Ein Gemisch aus den Zusammensetzungen 1 und 2 und Kaliumacetat in THF/Wasser wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Wasser wird zu dem Gemisch gegeben, woraus sich die Bildung eines Präzipitats ergibt. Das Präzipitat wird mit Wasser gespült, gefiltert und unter Hochvakuum getrocknet, um 3 zu bieten.
  • Allgemeines Verfahren B
    Figure 00170001
  • Ein Gemisch aus Zusammensetzung 3 und einem substituierten Amin oder Anilin wird für 2 Stunden auf 140°C erwärmt. Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Ether behandelt, um ein Präzipitat zu bilden, oder durch Silicagelkolonnenchromatographie gereinigt. Reinigung des Präzipitats: Das Präzipitat wird gefiltert, mehrmals mit Ether gespült und unter Hochvakuum getrocknet, um ein Produkt zu liefern.
  • Wir nehmen an, daß der Fachmann ohne weitere Ausfeilung die vorliegende Erfindung unter Verwendung der vorhergehenden Beschreibung weitestgehend ausnutzen kann. Die folgenden bevorzugten spezifischen Ausführungsformen sind deshalb lediglich als veranschaulichend und in keinster Weise einschränkend für den Rest der Offenbarung auszulegen.
  • In den vorhergehenden und den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen unkorrigiert in Grad Celsius angegeben; und, falls nicht anders angegeben, sind alle Teile und Prozentsätze Gew.-Teile und Gew.-%.
  • Die vollständige Offenbarung aller oben oder im folgenden genannten Anmeldungen, Patentschriften und Veröffentlichungen, die am 23. März 2001 eingereichte US-Patentanmeldung Nr. 60/277, 974 und die am 29. August 2001 eingereichte US-Patentanmeldung Nr. 60/315,338 sind hiermit bezugsweise ausgenommen.
  • Beispiel 1 Zubereitung von 4-N-5'-Aminoindazol-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin
    Figure 00180001
  • Ein Gemisch aus 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin aus Schritt 1 (Aldrisch Chemical Co., 226 g, 0,874 mol), 5-Aminoindazol (130 g, 098 mol) und Kaliumacetat (111,5 g, 1,14 mol) in THF/Wasser (2L/0,9 L9) wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Wasser (2L) wird zu dem Gemisch gegeben, woraus sich die Bildung eines Präzipitats ergibt. Das Präzipitat wird mit Wasser gespült, gefiltert und unter Hochvakuum getrocknet, um ein Produkt als ein graues Pulver zu bieten.
  • Beispiel 2 Zubereitung von N-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4-chinazolinyl]-N-(1H-indazol-5-yl)amin
    Figure 00180002
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-2-phenylchinazolin (Aldrich Chemical Co. 7,2, g, 30 mmol) und 5-Aminoindazol (3,99 g, 30 mmol) in Butanol (50 mL) wird über Nacht auf 100°C erwärmt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels in vakuo wird das Rohprodukt durch Silicagelkolonnenchromatographie gereinigt (Gradient von 20 % bis 80 % Ethylacetat/Hexan), um Beispiel 2 (3,6 g) zu bieten. HPLC/MS: (M + H)+ 338 m/z. Retentionszeit (HPLC/MS) = 3,65 min.
  • Allgemeine synthetische Bahn zu den Beispielen 3–6
    Figure 00190001
  • Beispiel 3 Zubereitung von N2-(3-fluorophenyl)-N4-(1H-indazol-5-yl)-6,7-dimethoxy-2,4-chinazolindiamin
    Figure 00190002
  • Eine Suspension aus 2-Chlor-N-(1H-indazol-5-yl)-6,7-dimethoxy-4-chinazolinamin (0,1 mmol) und 4-Fluoranilin (0,3 mmol) in n-Butanol (1 mL) wird bei 90°C für 72 h geschüttelt. Das Lösungsmittel wird wegverdampft, und der Rest wird durch HPLC gereinigt, um ein reines Produkt zu bieten. (M + N)+ = 431, RT (LC – MS) = 2,92.
  • Unter Verwendung des oben für Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens und Substituierung der geeigneten Ausgangsmaterialien wurden die Beispiel 4–6 ähnlich zubereitet, sie sind unten in Tabelle 1 zusammengefaßt.
  • Tabelle 1
    Figure 00200001
  • Die vorhergehenden Beispiele können mit ähnlichem Erfolg wiederholt werden, indem die in den vorhergehenden Beispielen verwendeten durch die generisch oder spezifisch beschriebenen Reaktanten und/oder Betriebsbedingungen dieser Erfindung ersetzt werden.
  • Aus der obigen Beschreibung kann der Fachmann leicht die wesentlichen Charakteristika dieser Erfindung bestimmen und verschiedene Änderungen und Modifikationen an der Erfindung vornehmen, um sie an verschiedene Anwendungen und Bedingungen anzupassen.

Claims (13)

  1. Zusammensetzung gemäß Formel I–VI
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 von Formel I
    Figure 00220002
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 von Formel II
    Figure 00230001
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1 von Formel III
    Figure 00230002
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 1 von Formel IV
    Figure 00230003
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 1 von Formel V
    Figure 00240001
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 1 von Formel VI
    Figure 00240002
  8. Verfahren zum Zubereiten einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, umfassend (a) Reagierenlassen von Zusammensetzung von Formel 1 mit einer Zusammensetzung von Formel 2, in Gegenwart einer Base, um eine Zusammensetzung von Formel 3 herzustellen
    Figure 00240003
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder CH3O sein können und Ph Phenyl ist, und (b) optional Reagierenlassen einer Zusammensetzung von Formel 3 mit R3NH2 oder Ar2NH2, um eine Zusammensetzung von Formel 4 herzustellen
    Figure 00250001
    worin R3 CH3O-CH2CH2- oder Cyclopropyl ist, und Ar2 4-Fluorophenyl oder Pyridyl ist.
  9. Zusammensetzung entsprechend Formel (3):
    Figure 00250002
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder CH3O- sein können und Ph Phenyl ist, oder Formel (4):
    Figure 00260001
    worin R3 CH3O-CH2CH2CH2-, oder Cyclopropyl ist, und Ar2 4-Fluorophenyl oder Pyridyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß es erhältlich ist entsprechend einem Verfahren gemäß Anspruch 8.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch charakterisiert, daß sie eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder 9 und einen physiologisch akzeptablen Träger enthält.
  11. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder 9 zur Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung einer durch Rho-Kinase vermittelten Indikation.
  12. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder 9 zur Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung von Bluthochdruck, Arteriosklerose, Restenose, zerebrale Ischämie, zerebrales Vasospasma, neuronale Degeneration, Rückenmarksverletzung, Brustkrebs, Dickdarmkrebs, Prostatakrebs, Eierstockkrebs, Hirntumoren oder Lungenkrebs, thrombotischen Funktionsstörungen, Asthma, grüner Star, Osteoporose oder Erektionsstörungen.
  13. Verwendung entsprechend Anspruch 11 oder 12, wobei der Wirt ein Mensch ist.
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