CA2602698A1 - Composes derives du 5-thioxylose et leur utilisation dans le traitement ou la prevention des thromboses ou de l'insuffisance cardiaque - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne de nouveaux composés du 5-thioxylose, préférentiellemen t des dérivés de type 5-thioxylopyranose, ainsi que leur procédé de préparatio n et leur utilisation en tant que principe actif de médicaments, notamment destinés au traitement ou à la prévention des thromboses ou de l'insuffisanc e cardiaque.
Description
Nouveaux composés dérivés du 5-thioxylose et leur utilisation thérapeutique La présente invention concerne de nouveaux composés du 5-thioxylose, préférentiellement des dérivés de type 5-thioxylopyranose, ainsi que leur procédé
de préparation et leur utilisation en tant que principe actif de médicaments, notamment destinés au traitement ou à la prévention des thromboses.
Art antérieur On connait déjà des dérivés du D-xylose, par exemple dans EP 051 023 B1, US 4 877 808, EP 421 829 B 1 ou dans la publication J. Med. Chem. Vol. 36 n 7, p 898-903. Les composés décrits dans ces documents sont utiles pour réduire les risques de thrombose veineuse chez l'homme. Le mécanisme d'action de ces composés semble être un effet sur les glycosaminoglycanes plasmatiques (J.
Biol.
Chem., Vol 270 n 6 p 2662-68, Thromb. Haemost. 1999, 81 p 945-950).
Objet de l'invention On a maintenant découvert une nouvelle famille de composés, dérivés du thioxylose, quï présentent une bonne activité antithrombotique et qui peuvent être synthétisés de manière efficace.
Description Les nouveaux composés selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi :
a) les composés de formule :
R'~~'' R 0.,R (~
I
dans laquelle :
-1e groupe pentapyranosyle représente un groupe 5-thio-p-D-xylopyranosyle libre ou acylé,
de préparation et leur utilisation en tant que principe actif de médicaments, notamment destinés au traitement ou à la prévention des thromboses.
Art antérieur On connait déjà des dérivés du D-xylose, par exemple dans EP 051 023 B1, US 4 877 808, EP 421 829 B 1 ou dans la publication J. Med. Chem. Vol. 36 n 7, p 898-903. Les composés décrits dans ces documents sont utiles pour réduire les risques de thrombose veineuse chez l'homme. Le mécanisme d'action de ces composés semble être un effet sur les glycosaminoglycanes plasmatiques (J.
Biol.
Chem., Vol 270 n 6 p 2662-68, Thromb. Haemost. 1999, 81 p 945-950).
Objet de l'invention On a maintenant découvert une nouvelle famille de composés, dérivés du thioxylose, quï présentent une bonne activité antithrombotique et qui peuvent être synthétisés de manière efficace.
Description Les nouveaux composés selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi :
a) les composés de formule :
R'~~'' R 0.,R (~
I
dans laquelle :
-1e groupe pentapyranosyle représente un groupe 5-thio-p-D-xylopyranosyle libre ou acylé,
2 - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6, - Ri représente un groupe alkylsulfonyle en Ci-C4, un groupe acyle en C2-C6, un groupe CONR'R", ou encore un groupe Rc Rb -X ~
Ra où
- X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO- ou un groupe -CHOH-, et - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle en Cr-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en C i-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en CI-C4, un groupe NR'R", - Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en CI-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en CI-C4, - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI-C4 ou un atome d'halogène, - R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou Lm groupe alkyle en CI-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachées un cycle ayant ou 6 atomes de carbone, b) leurs sels d'addition ;
c) leurs métabolites actifs.
L'invention concerne également les composés de formule 1 pour leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active.
En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'au moins une substance choisie parmi les composés de formule I et leurs sels non toxiques pour la préparation d'un médïcament, utile en thérapeutique humaine ou animale, destiné
à la prévention ou au traitement des thromboses, notamment les thromboses
Ra où
- X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO- ou un groupe -CHOH-, et - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle en Cr-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en C i-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en CI-C4, un groupe NR'R", - Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en CI-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en CI-C4, - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI-C4 ou un atome d'halogène, - R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou Lm groupe alkyle en CI-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachées un cycle ayant ou 6 atomes de carbone, b) leurs sels d'addition ;
c) leurs métabolites actifs.
L'invention concerne également les composés de formule 1 pour leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active.
En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'au moins une substance choisie parmi les composés de formule I et leurs sels non toxiques pour la préparation d'un médïcament, utile en thérapeutique humaine ou animale, destiné
à la prévention ou au traitement des thromboses, notamment les thromboses
3 PCT/FR2006/050259 veineuses. Les composés selon l'invention étant actifs selon un mode d'action faisant intervenir les glycosaminoglycanes, ils pourront être utiles en tant que principe actif d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de toute autre maladie dans laquelle les glycosaminoglycanes sont impliqués.
Description détaillée Dans la formule I, on entend par groupe alkyle en C i-C4 une chaîne hydrocarbonée linéaire, ramifiée ou cyclisée ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Des exemples de groupes alkyle en Ci-C4 sont notamment les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, cyclopropyle ou cyclopropylméthyle.
Par groupe alkyle éventuellement substitué par un noyau aromatique, on entend par exemple un groupe phénylméthyle (benzyle) ou phényléthyle.
Par halogène, il faut comprendre un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, et préférentiellement un atome de fluor ou de chlore.
Par groupe acyle en C2-C6, on désigne les groupes acétyle, propanoyle, butanoyle, pentanoyle, hexanoyle, ainsi que leurs homologues dans lesquels la chaîne peut être ramifiée.
On entend par groupe alcoxy en Ci-C4 une chaîne hydrocarbonée linéaire, ramifiée ou cyclisée ayant de 1 à 4 atomes de carbone liée par un atome d'oxygène. A titre d'exemples de groupes alcoxy en CI-C4 on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, 1-méthyléthoxy, 1,1-diméthyléthoxy, 1 -méthyl.propoxy, 2-méthylpropoxy ou cyclopropylméthoxy.
Par sels d'addition, on entend les sels d'addition obtenus par réaction d'un composé de formule I avec un acide minéral ou organique. De préférence, il s'agit des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Les hydrates ou solvates des composés de formule I ou des sels des composés de formule I font également partie intégrante de l'invention.
Parmi les acides minéraux convenant pour salifier un composé basique de formule I, on préfère les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et sulfurique. Parmi les acides organiques convenant pour salifier un composé
Description détaillée Dans la formule I, on entend par groupe alkyle en C i-C4 une chaîne hydrocarbonée linéaire, ramifiée ou cyclisée ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Des exemples de groupes alkyle en Ci-C4 sont notamment les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, cyclopropyle ou cyclopropylméthyle.
Par groupe alkyle éventuellement substitué par un noyau aromatique, on entend par exemple un groupe phénylméthyle (benzyle) ou phényléthyle.
Par halogène, il faut comprendre un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, et préférentiellement un atome de fluor ou de chlore.
Par groupe acyle en C2-C6, on désigne les groupes acétyle, propanoyle, butanoyle, pentanoyle, hexanoyle, ainsi que leurs homologues dans lesquels la chaîne peut être ramifiée.
On entend par groupe alcoxy en Ci-C4 une chaîne hydrocarbonée linéaire, ramifiée ou cyclisée ayant de 1 à 4 atomes de carbone liée par un atome d'oxygène. A titre d'exemples de groupes alcoxy en CI-C4 on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, 1-méthyléthoxy, 1,1-diméthyléthoxy, 1 -méthyl.propoxy, 2-méthylpropoxy ou cyclopropylméthoxy.
Par sels d'addition, on entend les sels d'addition obtenus par réaction d'un composé de formule I avec un acide minéral ou organique. De préférence, il s'agit des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Les hydrates ou solvates des composés de formule I ou des sels des composés de formule I font également partie intégrante de l'invention.
Parmi les acides minéraux convenant pour salifier un composé basique de formule I, on préfère les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et sulfurique. Parmi les acides organiques convenant pour salifier un composé
4 basique de formule I, on préfère les acides méthanesulfonique, benzènesulfonique, toluènesulfonique, maléïque, fumarique, oxalique, citrique, tartrique, lactique et trifluoroacétique.
Par métabolites actifs, on entend les composés produits dans le milieu biologique à partir des composés de formule I et qui possèdent une activité
pharmacologique de même nature que les composés de formule I, décrits dans la présente demande. A titre d'exemple, les composés de formule I dans lesquels R, représente un groupe acyle peuvent se métaboliser par réduction de la fonction cétone en fonction alcool (-CHOH-) pour fournir un nouveau composé
(métabolite) qui conserve une activité pharmacologique de même nature que celle des composés de formule I.
Parmi les composés selon la présente invention, on préfère tout particulièrement ceux dans lesquels Rl représente un groupement phényle éventuellement substitué par les groupes Ra, Rb et Rc, tels que définis précédement.
Parmi les composés selon la présente invention, on préfère également les composés dans lesquels R est l'atome d'hydrogène ou le groupe -COCH3.
Les composés de formule I selon l'invention peuvent être préparés en mettant en oruvre les méthodes de glycosylation connues de l'homme de métier, notamment :
a) la méthode de HELFERICH décrite dans l'ouvrage The Carbohydrate, Chemistry and Biochemistry , 2ème édition, Academic Press, New-York-Londres 1972, Tome IA pages 292-294, par condensation d'un sucre peracétylé avec un hydroxyhétérocycle aromatique en présence d'un acide de Lewis ;
b) la méthode de KOENIGS-KNORR (idem, pages 295-299) par condensation d'un acylose halogéné avec un groupe hydroxy à caractère phénolique en présence d'un accepteur de protons, tel que le cyanure mercurique, l'imidazolate d'argent ou le trifluorométhylsulfonate d'argent, c) La méthode de SCHMIDT par condensation d'un trïchloracétimidate d'osyle avec un hydroxyhétérocycle aromatique, en présence d'un acide de Lewis, tel que par exemple le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle ou l'éthérate de trifluorure de bore.
Les composés de formule I sont préparés de préférence selon des méthodes dérivées des procédés référencés ci-dessus.
Par métabolites actifs, on entend les composés produits dans le milieu biologique à partir des composés de formule I et qui possèdent une activité
pharmacologique de même nature que les composés de formule I, décrits dans la présente demande. A titre d'exemple, les composés de formule I dans lesquels R, représente un groupe acyle peuvent se métaboliser par réduction de la fonction cétone en fonction alcool (-CHOH-) pour fournir un nouveau composé
(métabolite) qui conserve une activité pharmacologique de même nature que celle des composés de formule I.
Parmi les composés selon la présente invention, on préfère tout particulièrement ceux dans lesquels Rl représente un groupement phényle éventuellement substitué par les groupes Ra, Rb et Rc, tels que définis précédement.
Parmi les composés selon la présente invention, on préfère également les composés dans lesquels R est l'atome d'hydrogène ou le groupe -COCH3.
Les composés de formule I selon l'invention peuvent être préparés en mettant en oruvre les méthodes de glycosylation connues de l'homme de métier, notamment :
a) la méthode de HELFERICH décrite dans l'ouvrage The Carbohydrate, Chemistry and Biochemistry , 2ème édition, Academic Press, New-York-Londres 1972, Tome IA pages 292-294, par condensation d'un sucre peracétylé avec un hydroxyhétérocycle aromatique en présence d'un acide de Lewis ;
b) la méthode de KOENIGS-KNORR (idem, pages 295-299) par condensation d'un acylose halogéné avec un groupe hydroxy à caractère phénolique en présence d'un accepteur de protons, tel que le cyanure mercurique, l'imidazolate d'argent ou le trifluorométhylsulfonate d'argent, c) La méthode de SCHMIDT par condensation d'un trïchloracétimidate d'osyle avec un hydroxyhétérocycle aromatique, en présence d'un acide de Lewis, tel que par exemple le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle ou l'éthérate de trifluorure de bore.
Les composés de formule I sont préparés de préférence selon des méthodes dérivées des procédés référencés ci-dessus.
5 Selon un premier procédé général, on effectue les étapes consistant à:
a) faire réagir un pyridinol de formule :
Ri N II
dans laquelle :
- Rl représente un groupe alkylsulfonyle en CI -C4, un groupe acyle en C2-C6, un groupe CONR'R", ou encore un groupe Rc Rb -X ~
Ra oû.
- X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO-, ou un groupe -CHOH-, et - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en Cr-C4 un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en CI-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en C I-C4, un groupe NR'R", - Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en CI-C4, - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI-C4 ou un atome d'halogène, - R' et R'" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogéne ou un groupe alkyle en C 1-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou
a) faire réagir un pyridinol de formule :
Ri N II
dans laquelle :
- Rl représente un groupe alkylsulfonyle en CI -C4, un groupe acyle en C2-C6, un groupe CONR'R", ou encore un groupe Rc Rb -X ~
Ra oû.
- X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO-, ou un groupe -CHOH-, et - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en Cr-C4 un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en CI-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en C I-C4, un groupe NR'R", - Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en CI-C4, - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI-C4 ou un atome d'halogène, - R' et R'" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogéne ou un groupe alkyle en C 1-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou
6 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone, avec un dérivé du 5-thioxylopyranose de formule :
S
RO,~I Hal RO OR (III-D) dans laquelle Hal représente un halogène, préférentiellement le brome et R
représente un groupe acyle en C2-C6, préférentiellement le groupe acétyle, dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile ou le toluène, en présence d'un sel d'argent, notamment l'oxyde ou l'imidazolate d'argent ou d'un sel de zinc (notamment l'oxyde ou le chlorure) en milieu anhydre, à une température comprise entre 25 et 110 C et pendant 1 à 10 heures, pour obtenir le composé
de formule :
R~O'' R p O R2 N
R
dans laquelle R, Rt, R2 conservent la même signification que dans les composés de départ ;
b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec une solution d'ammoniac dans du méthanol pour réaliser la désacylation et ainsi remplacer le groupe acyle par des atomes d'hydrogène et obtenir le composé de formule :
S
RO,~I Hal RO OR (III-D) dans laquelle Hal représente un halogène, préférentiellement le brome et R
représente un groupe acyle en C2-C6, préférentiellement le groupe acétyle, dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile ou le toluène, en présence d'un sel d'argent, notamment l'oxyde ou l'imidazolate d'argent ou d'un sel de zinc (notamment l'oxyde ou le chlorure) en milieu anhydre, à une température comprise entre 25 et 110 C et pendant 1 à 10 heures, pour obtenir le composé
de formule :
R~O'' R p O R2 N
R
dans laquelle R, Rt, R2 conservent la même signification que dans les composés de départ ;
b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec une solution d'ammoniac dans du méthanol pour réaliser la désacylation et ainsi remplacer le groupe acyle par des atomes d'hydrogène et obtenir le composé de formule :
7 Ri O O R
H O~H N
la dans laquelle Ri et R2 conservent la même signification que ci-dessus ;
c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou la obtenus ci-dessus avec un acide selon des méthodes connues de l'homme de métier pour obtenir le sel d'addition correspondant.
En variante de l'étape b) décrite ci-dessus, le remplacement du groupe acyle par un atome d'hydrogène peut être réalisé par action d'un alcoolate métallique, préférentiellement le méthylate de sodium en quantité catalytique, dans le méthanol, à une température comprise entre 0 et 30 C et pendant 0,5 à 2 heures pour obtenir le composé de formule la à partir du composé de formule I dans laquelle R représente un groupe acyle en C2-C6.
Selon un second procédé, les composés de formule I peuvent être obtenus par action du tétra-O-acétyl-5-thioxylopyranose de formule :
S
Ac0 ,-~- OAc '-, AcO OAc (IV-D) dans laquelle Ac représente le groupe acétyle avec un composé de formule :
Ri N II
dans laquelle :
- Rj représente un groupe alkylsulfonyle en CI-C4, un groupe acyle en C2-C6, un groupe CCNR'R", ou encore un groupe
H O~H N
la dans laquelle Ri et R2 conservent la même signification que ci-dessus ;
c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou la obtenus ci-dessus avec un acide selon des méthodes connues de l'homme de métier pour obtenir le sel d'addition correspondant.
En variante de l'étape b) décrite ci-dessus, le remplacement du groupe acyle par un atome d'hydrogène peut être réalisé par action d'un alcoolate métallique, préférentiellement le méthylate de sodium en quantité catalytique, dans le méthanol, à une température comprise entre 0 et 30 C et pendant 0,5 à 2 heures pour obtenir le composé de formule la à partir du composé de formule I dans laquelle R représente un groupe acyle en C2-C6.
Selon un second procédé, les composés de formule I peuvent être obtenus par action du tétra-O-acétyl-5-thioxylopyranose de formule :
S
Ac0 ,-~- OAc '-, AcO OAc (IV-D) dans laquelle Ac représente le groupe acétyle avec un composé de formule :
Ri N II
dans laquelle :
- Rj représente un groupe alkylsulfonyle en CI-C4, un groupe acyle en C2-C6, un groupe CCNR'R", ou encore un groupe
8 Rc Rb -X l Ra où
- X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO- ou un groupe -CHOH-, et - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en CI-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en C1-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en CI-C4, un groupe NR'R", - Rb et Re représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en CI-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en CI-C4, - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI-C4 ou un atome d'halogène, - R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachées un cycle ayant ou 6 atomes de carbone, dans un solvant aprotique, tel que par exemple le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur de type acide de Lewis, par exemple le tétrachlorure d'étain, à une température comprise entre 20 et 60 C et pendant 1 à 2 heures, pour obtenir le composé de formule :
Ac'0~'' S
Ac O.Ac N Ib dans laquelle RI et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ.
- X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO- ou un groupe -CHOH-, et - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en CI-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en C1-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en CI-C4, un groupe NR'R", - Rb et Re représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en CI-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en CI-C4, - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI-C4 ou un atome d'halogène, - R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachées un cycle ayant ou 6 atomes de carbone, dans un solvant aprotique, tel que par exemple le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur de type acide de Lewis, par exemple le tétrachlorure d'étain, à une température comprise entre 20 et 60 C et pendant 1 à 2 heures, pour obtenir le composé de formule :
Ac'0~'' S
Ac O.Ac N Ib dans laquelle RI et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ.
9 Le composé de formule lb peut ensuite être mis en réaction selon le protocole décrit dans le procédé précédent pour obtenir le composé pyranosyle non substitué et/ou un sel avec un acide.
Selon un troisième procédé, les composés de formule I peuvent être obtenus en faisant réagir un dérivé du thioxylose de formule :
S ~3 AcO,-õ O NH
AcO OAc (V-D) dans laquelle Ac représente le groupe acétyle, avec un composé de formule :
N II
dans laquelle :
- Rl représente un groupe alkylsulfonyle en Cr-C4, un groupe acyle en C2-C6, un groupe CONR'R", ou encore un groupe Rc Rb -X \
Ra où
- X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO- ou un groupe -CHOH-, et - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C l-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en Cl-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en Cl-C4, un groupe NR'R", - Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en CI-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en C1-C4, - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C4 ou un atome d'halogène, - R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou 5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachées un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone, dans un solvant aprotique, tel que le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur tel que le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle, à une température comprise entre -25 C et la température ambiante et pendant 1 à 5 heures pour
Selon un troisième procédé, les composés de formule I peuvent être obtenus en faisant réagir un dérivé du thioxylose de formule :
S ~3 AcO,-õ O NH
AcO OAc (V-D) dans laquelle Ac représente le groupe acétyle, avec un composé de formule :
N II
dans laquelle :
- Rl représente un groupe alkylsulfonyle en Cr-C4, un groupe acyle en C2-C6, un groupe CONR'R", ou encore un groupe Rc Rb -X \
Ra où
- X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO- ou un groupe -CHOH-, et - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C l-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en Cl-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en Cl-C4, un groupe NR'R", - Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en CI-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en C1-C4, - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C4 ou un atome d'halogène, - R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou 5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachées un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone, dans un solvant aprotique, tel que le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur tel que le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle, à une température comprise entre -25 C et la température ambiante et pendant 1 à 5 heures pour
10 obtenir le thioxylopyranoside de formule :
Ac'~""" S
jc 0 R2 ~Ac N lb dans laquelle Rl et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ.
Le composé de formule lb ainsi obtenu peut être ensuite mis en réaction comme précédemment pour obtenir les composés pyranosyle non substitué et/ou les sels d'acide.
Les composés de formules I selon l'invention pour lesquels RI représente un groupe Rc Rb -~ ~
Ra oia. X est une liaison simple, peuvent également être préparés à partir de produits glycosylés halogénés, par une réaction de couplage selon Suzuki entre deux cycles aromatiques.
Selon un procédé général, on effectue les étapes consistant à:
a) faire réagir un composé de formule :
Ac'~""" S
jc 0 R2 ~Ac N lb dans laquelle Rl et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ.
Le composé de formule lb ainsi obtenu peut être ensuite mis en réaction comme précédemment pour obtenir les composés pyranosyle non substitué et/ou les sels d'acide.
Les composés de formules I selon l'invention pour lesquels RI représente un groupe Rc Rb -~ ~
Ra oia. X est une liaison simple, peuvent également être préparés à partir de produits glycosylés halogénés, par une réaction de couplage selon Suzuki entre deux cycles aromatiques.
Selon un procédé général, on effectue les étapes consistant à:
a) faire réagir un composé de formule :
11 R'O''' Hal O
R O, R N
dans laquelle Ha1 est un atome d'halogène, préférentiellement le brome ou l'iode, R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène (autre que le brome ou l'iode), ou un groupe alkyle en CI-C4, et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6 ;
avec un dérivé d'acide phénylboronique ou un phénylboronate d'alkyle de formule :
OR"',,, B "OR"' Ra Rc Rb dans laquelle - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en Cl-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en CI-C4, un groupe NR'R", - Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en CI-C4, - R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone, - R"' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cr-C4.
en présence d'un catalyseur au palladium, tel que le [ 1,1-bisdiphényl-phosphinoferrocène]dichioropalladium dichlorométhane, un catalyseur au palladium immobilisé sur résine ou le catalyseur d'Herrmann, d'un solvant
R O, R N
dans laquelle Ha1 est un atome d'halogène, préférentiellement le brome ou l'iode, R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène (autre que le brome ou l'iode), ou un groupe alkyle en CI-C4, et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6 ;
avec un dérivé d'acide phénylboronique ou un phénylboronate d'alkyle de formule :
OR"',,, B "OR"' Ra Rc Rb dans laquelle - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en Cl-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en CI-C4, un groupe NR'R", - Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en CI-C4, - R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone, - R"' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cr-C4.
en présence d'un catalyseur au palladium, tel que le [ 1,1-bisdiphényl-phosphinoferrocène]dichioropalladium dichlorométhane, un catalyseur au palladium immobilisé sur résine ou le catalyseur d'Herrmann, d'un solvant
12 protique polaire tel que le méthanol, et du fluorure de césium ou du carbonate de sodium ou d'autres bases minérales éventuellement additionné de chlorure de lithium, à une température comprise entre 70 C et 150 C pendant 5 minutes à 72 heures à l'aide de micro-ondes ou d'un mode de chauffage classique, pour obtenir le composé de formule :
Ra Rb RS Rc R O, R N
dans laquelle :
- Ra, Rb, Rc, R et R2 conservent la même signification que dans les produits de départ.
Pour ce type de composés, un autre procédé proche consiste à faire réagir un pyridinylboronate glycosylé de formule:
R0""' S R
OR"' ", OI : O S--OR' R O, R H
avec un halogénure d'aryle de formule:
Hal à Ra Rc Rb dans les mêmes conditions que précédemment, pour obtenir le composé de formule:
Ra Rb RS Rc R O, R N
dans laquelle :
- Ra, Rb, Rc, R et R2 conservent la même signification que dans les produits de départ.
Pour ce type de composés, un autre procédé proche consiste à faire réagir un pyridinylboronate glycosylé de formule:
R0""' S R
OR"' ", OI : O S--OR' R O, R H
avec un halogénure d'aryle de formule:
Hal à Ra Rc Rb dans les mêmes conditions que précédemment, pour obtenir le composé de formule:
13 PCT/FR2006/050259 Ra Rb R-a11 s Rc O _ O R2 R O, R N
dans laquelle :
- Ra, Rb, Rc, R et R2 conservent la même signification que dans les produits de départ.
D'une façon générale on préfère utiliser le bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-a-D-xylopyranosyle ou le tétra-O-acétyl-5-thio-a-D-xylopyranose quand il s'agit d'obtenir un dérivé du (3-D-5-thio-xylopyranose.
Les réactions de glycosylation décrites précédemment conduisent le plus souvent à un mélange des isomères de configuration a et (3 et il est généralement nécessaire d'optimiser les conditions opératoires afin d'obtenir des proportions favorables à l'isomère de configuration P. Pour cette même raison, il peut être aussi nécessaire d'effectuer des purifications soit par recristallisation, soit par chromatographie, pour obtenir l'isomère (3 pur.
Les exemples suivants ont pour but d'illustrer l'invention, et ne sauraient en aucun cas en limiter la portée. Les points de fusion ont été mesurés au banc Kofler ou capillaire et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire sont caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet). La fréquence de travail et le solvant utilisé sont indiqués pour chaque composé.
Les abréviations suivantes ont été utilisées mM signifie millimole (10-3 mole) DMSO désigne le diméthylsulfoxyde THF désigne le tétrahydrofurane CFI013 désigne le chloroforme DME désigne le diméthoxyéthane
dans laquelle :
- Ra, Rb, Rc, R et R2 conservent la même signification que dans les produits de départ.
D'une façon générale on préfère utiliser le bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-a-D-xylopyranosyle ou le tétra-O-acétyl-5-thio-a-D-xylopyranose quand il s'agit d'obtenir un dérivé du (3-D-5-thio-xylopyranose.
Les réactions de glycosylation décrites précédemment conduisent le plus souvent à un mélange des isomères de configuration a et (3 et il est généralement nécessaire d'optimiser les conditions opératoires afin d'obtenir des proportions favorables à l'isomère de configuration P. Pour cette même raison, il peut être aussi nécessaire d'effectuer des purifications soit par recristallisation, soit par chromatographie, pour obtenir l'isomère (3 pur.
Les exemples suivants ont pour but d'illustrer l'invention, et ne sauraient en aucun cas en limiter la portée. Les points de fusion ont été mesurés au banc Kofler ou capillaire et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire sont caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet). La fréquence de travail et le solvant utilisé sont indiqués pour chaque composé.
Les abréviations suivantes ont été utilisées mM signifie millimole (10-3 mole) DMSO désigne le diméthylsulfoxyde THF désigne le tétrahydrofurane CFI013 désigne le chloroforme DME désigne le diméthoxyéthane
14 Préparation 1 :
(4-bromophényl)(3-hydroxy-2-pyridinyl)méthanone On ajoute goutte à goutte 48,5 g (205,5 mM) de 1,4-dibromobenzène, sur un mélange contenant un cristal d'iode et 5 g (205,5 mM) de magnésium métallique recouvert par 150 ml de THF. Le mélange est agité à température de reflux du solvant pendant 2 heures, puis refroidi à 10 C. On ajoute alors goutte à
goutte 12,34 g (102,7 mM) de 2-cyano-3-pyridinol. Le milieu réactionnel est porté à
reflux du solvant pendant 3 heures, puis agité pendant 18 h à température ambiante, puis traité par 300 ml d'acide sulfurique 0,5N. Les solvants sont chassés sous pression réduite et la phase aqueuse résiduelle est amenée à pH 4 par addition en quantité nécessaire et suffisante d'une solution de soude 2N. Le mélange neutralisé est extrait à l'aide de dichlorométhane ; la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 35 %.
F = 94-95 C.
Préparation 2 =
4- [(3-hydroxy-2-pyridinyl)carbonyl] benzonitrile On mélange 10 g (35,96 mM) de (4-bromophényl)(3-hydroxy-2-pyridinyl) méthanone avec 6,44 g (71,92 mM) de cyanure cuivreux dans 90 ml de diméthylformamide. On porte le mélange à reflux pendant 21 h. On prépare une solution de 19,25 g de chlorure ferrique dans 42,5 ml d'eau et 6,7 ml d'acide chlorhydrique concentré qu'on ajoute au milieu réactionnel refroidi, puis on chauffe à 90 C pendant 30 minutes. Après refroidissement, on ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'eau et on filtre sur célite. On extrait ensuite le produit par de l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique par une solution saturée de chlorure de sodium. Le solvant est évaporé sous pression réduite et on obtient le produit désiré sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 45 %.
F = 145-146 C.
Préparation 3 =
(5-hydroxy-2-pyridinyl)[4-(trifluorométhyl)phényl]méthanone On ajoute goutte à goutte une solution de 23,4g (104 mM) de 1-bromo-4-trifluorométhylbenzène dans 100 ml de THF à 2,53 g (104 mM) de magnésium 5 métallique et un cristal d'iode recouvert par 100 ml de THF. Le mélange est agité
à température de reflux du solvant pendant 2 heures, puis refroidi à 10 C. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 5 g (42 mM) de 2-cyano-5-pyridinol dans 80 ml de THF. On porte à reflux 2 heures, puis on agite 18 h à
température ambiante. On traite par 120 ml d'acide sulfurique 0,5N, on évapore les solvants 10 sous pression réduite. On ramène le milieu à pH neutre par lavage avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on extrait à l'aide d'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : toluène/acétate d'éthyle 8/2, puis acétate d'éthyle pur et enfin acétate d'éthyle/ammoniaque 95/5; v/v), on obtient le produit attendu sous
(4-bromophényl)(3-hydroxy-2-pyridinyl)méthanone On ajoute goutte à goutte 48,5 g (205,5 mM) de 1,4-dibromobenzène, sur un mélange contenant un cristal d'iode et 5 g (205,5 mM) de magnésium métallique recouvert par 150 ml de THF. Le mélange est agité à température de reflux du solvant pendant 2 heures, puis refroidi à 10 C. On ajoute alors goutte à
goutte 12,34 g (102,7 mM) de 2-cyano-3-pyridinol. Le milieu réactionnel est porté à
reflux du solvant pendant 3 heures, puis agité pendant 18 h à température ambiante, puis traité par 300 ml d'acide sulfurique 0,5N. Les solvants sont chassés sous pression réduite et la phase aqueuse résiduelle est amenée à pH 4 par addition en quantité nécessaire et suffisante d'une solution de soude 2N. Le mélange neutralisé est extrait à l'aide de dichlorométhane ; la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 35 %.
F = 94-95 C.
Préparation 2 =
4- [(3-hydroxy-2-pyridinyl)carbonyl] benzonitrile On mélange 10 g (35,96 mM) de (4-bromophényl)(3-hydroxy-2-pyridinyl) méthanone avec 6,44 g (71,92 mM) de cyanure cuivreux dans 90 ml de diméthylformamide. On porte le mélange à reflux pendant 21 h. On prépare une solution de 19,25 g de chlorure ferrique dans 42,5 ml d'eau et 6,7 ml d'acide chlorhydrique concentré qu'on ajoute au milieu réactionnel refroidi, puis on chauffe à 90 C pendant 30 minutes. Après refroidissement, on ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'eau et on filtre sur célite. On extrait ensuite le produit par de l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique par une solution saturée de chlorure de sodium. Le solvant est évaporé sous pression réduite et on obtient le produit désiré sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 45 %.
F = 145-146 C.
Préparation 3 =
(5-hydroxy-2-pyridinyl)[4-(trifluorométhyl)phényl]méthanone On ajoute goutte à goutte une solution de 23,4g (104 mM) de 1-bromo-4-trifluorométhylbenzène dans 100 ml de THF à 2,53 g (104 mM) de magnésium 5 métallique et un cristal d'iode recouvert par 100 ml de THF. Le mélange est agité
à température de reflux du solvant pendant 2 heures, puis refroidi à 10 C. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 5 g (42 mM) de 2-cyano-5-pyridinol dans 80 ml de THF. On porte à reflux 2 heures, puis on agite 18 h à
température ambiante. On traite par 120 ml d'acide sulfurique 0,5N, on évapore les solvants 10 sous pression réduite. On ramène le milieu à pH neutre par lavage avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on extrait à l'aide d'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : toluène/acétate d'éthyle 8/2, puis acétate d'éthyle pur et enfin acétate d'éthyle/ammoniaque 95/5; v/v), on obtient le produit attendu sous
15 forme d'un solide rose pâle avec un rendement de 66 %.
F > 260 C.
Préparation 4 :
4-(5-méthoxy-2-pyridinyl)benzonitrile On prépare un mélange de 3,lg (13,2 mM) de 2-iodo-5-méthoxypyridine, 2,9 g (19,8 mM) d'acide 4-cyanophénylboronique, 1,7 g (40 mM) de chlorure de lithium, 0,6 g (0,52 mM) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium, 30 ml de méthanol et 30 ml de toluène, et on ajoute 20 ml (40 mM) de carbonate de sodium 2 M. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux du solvant pendant 72 heures.
On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution de soude N, de l'eau , une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de magnésium.
Après évaporation des solvants, le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide de dichlorométhane. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle avec un rendement de 66 %.
F = 93-95 C.
F > 260 C.
Préparation 4 :
4-(5-méthoxy-2-pyridinyl)benzonitrile On prépare un mélange de 3,lg (13,2 mM) de 2-iodo-5-méthoxypyridine, 2,9 g (19,8 mM) d'acide 4-cyanophénylboronique, 1,7 g (40 mM) de chlorure de lithium, 0,6 g (0,52 mM) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium, 30 ml de méthanol et 30 ml de toluène, et on ajoute 20 ml (40 mM) de carbonate de sodium 2 M. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux du solvant pendant 72 heures.
On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution de soude N, de l'eau , une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de magnésium.
Après évaporation des solvants, le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide de dichlorométhane. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle avec un rendement de 66 %.
F = 93-95 C.
16 Préparation 5 =
4-(5-hydroxy-2-pyridinyl)benzonitrile On porte un mélange de 1,82 g (8,65 mM) du composé obtenu selon la préparation 4, et de 6 g (52 mM) de chlorhydrate de pyridinium à 160 C pendant 3h30. Le mélange est ensuite refroidi à température ambiante, repris avec 100 ml d'eau, ajusté à pH 7 et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation des solvants, on purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/éthanol 99/1 ;
v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 53 %.
F = 210 C.
Préparation 6 =
4-(3-méthoxy-2-pyridinyl)benzonitrile En opérant de façon analogue à la préparation 4, au départ de la 2-bromo-3-méthoxypyridine, on obtient le 4-(3-méthoxy-2-pyridinyl)-benzonitrile sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 85 %.
RMN 'H (300 MHz ; DMSO) S= 8,34 (dd, 1H) ; 8,07 (d, 2H) ; 7,72 (d, 2H) ; 7,30 (m, 2H) ; 3,90 (s, 3H).
Préparation 7:
4-(3-hydroxy-2-pyridinyl)benzonitrile En opérant de façon analogue à la préparation 5 au départ du 4-(3-méthoxy-2-pyridinyl)-benzonitrile, on obtient le 4-(3-hydroxy-2-pyridinyl)-benzonitrile sous forme d'un solide beige clair avec un rendement de 65 %.
F = 245-246 C,
4-(5-hydroxy-2-pyridinyl)benzonitrile On porte un mélange de 1,82 g (8,65 mM) du composé obtenu selon la préparation 4, et de 6 g (52 mM) de chlorhydrate de pyridinium à 160 C pendant 3h30. Le mélange est ensuite refroidi à température ambiante, repris avec 100 ml d'eau, ajusté à pH 7 et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation des solvants, on purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/éthanol 99/1 ;
v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 53 %.
F = 210 C.
Préparation 6 =
4-(3-méthoxy-2-pyridinyl)benzonitrile En opérant de façon analogue à la préparation 4, au départ de la 2-bromo-3-méthoxypyridine, on obtient le 4-(3-méthoxy-2-pyridinyl)-benzonitrile sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 85 %.
RMN 'H (300 MHz ; DMSO) S= 8,34 (dd, 1H) ; 8,07 (d, 2H) ; 7,72 (d, 2H) ; 7,30 (m, 2H) ; 3,90 (s, 3H).
Préparation 7:
4-(3-hydroxy-2-pyridinyl)benzonitrile En opérant de façon analogue à la préparation 5 au départ du 4-(3-méthoxy-2-pyridinyl)-benzonitrile, on obtient le 4-(3-hydroxy-2-pyridinyl)-benzonitrile sous forme d'un solide beige clair avec un rendement de 65 %.
F = 245-246 C,
17 Préparation 8 =
4-(5-méthoxy-3-pyridinyl)benzonitrile On mélange 1,93 g (10,3 mM) de 3-bromo-5-méthoxypyridine et 1,85 g (12,36 mM) d'acide 4-cyanophénylboronique avec 40 ml de toluène et 40 ml de méthanol. On ajoute 0,6 g (0,5 mM) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium et 1,3 g (30,9 mM) de chlorure de lithium. On ajoute ensuite 26 ml d'une solution à
1 M de carbonate de sodium. On chauffe à reflux pendant 5 heures, et après refroidissement, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle au milieu réactionnel.
La phase aqueuse est séparée et extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, puis concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (94/6 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 89 %.
RMN 'H (300 MHz ; DMSO) S= 8,56 (m, 1H) ; 8,36 (m, 1H) ; 7,98 (m, 4H) ;
7,73 (m, 1 H) ; 3,92 (s, 3 H).
Préparation 9 =
4-(5-hydroxy-3-pyridinyl)benzonitrile On porte à 160 C pendant 5 heures un mélange de 1,9 g (9,02 mM) de 4-(5-méthoxy-3-pyridinyl)-benzonitrile et de 6,39 g (54,2 mM) de chlorhydrate de pyridinium. Après refroidissement et addition d'eau, on ajuste le pH à 5 avec de la soude concentrée. On extrait à l'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium, on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle 92/8 ; v/v puis dichlorométhane/méthanol 9/1 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 76 %.
F = 241-243 C.
4-(5-méthoxy-3-pyridinyl)benzonitrile On mélange 1,93 g (10,3 mM) de 3-bromo-5-méthoxypyridine et 1,85 g (12,36 mM) d'acide 4-cyanophénylboronique avec 40 ml de toluène et 40 ml de méthanol. On ajoute 0,6 g (0,5 mM) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium et 1,3 g (30,9 mM) de chlorure de lithium. On ajoute ensuite 26 ml d'une solution à
1 M de carbonate de sodium. On chauffe à reflux pendant 5 heures, et après refroidissement, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle au milieu réactionnel.
La phase aqueuse est séparée et extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, puis concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (94/6 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 89 %.
RMN 'H (300 MHz ; DMSO) S= 8,56 (m, 1H) ; 8,36 (m, 1H) ; 7,98 (m, 4H) ;
7,73 (m, 1 H) ; 3,92 (s, 3 H).
Préparation 9 =
4-(5-hydroxy-3-pyridinyl)benzonitrile On porte à 160 C pendant 5 heures un mélange de 1,9 g (9,02 mM) de 4-(5-méthoxy-3-pyridinyl)-benzonitrile et de 6,39 g (54,2 mM) de chlorhydrate de pyridinium. Après refroidissement et addition d'eau, on ajuste le pH à 5 avec de la soude concentrée. On extrait à l'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium, on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle 92/8 ; v/v puis dichlorométhane/méthanol 9/1 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 76 %.
F = 241-243 C.
18 Préparation 10 :
4-[(5-hydroxy-2-pyridinyl)thio]benzonitrile Sous atmosphère d'argon, on introduit dans un tube 0,25 g (1,31 mM) d'iodure cuivreux (I), 7,26 g (52,5 mM) de carbonate de potassium et 5,8 g (26,25 mM) de 6-iodo-3-pyridinol. On ajoute ensuite 30 ml d'isopropanol, 5 g de 1,2-diméthoxyéthane et 3,55 g (26,25 mM) de 4-mercaptobenzonitrile. Le tube est scellé et chauffé à 80 C pendant 24 heures. Quand le mélange est revenu à
température ambiante, on le dilue par 120 ml d'acétate d'éthyle, on filtre, on lave le solide sur le filtre à l'acétate d'éthyle et on concentre les phases organiques sous pression réduite. On purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice (éluant : cyclohexanol/acétate d'éthyle 55/45 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige avec un rendement de 53 %.
F = 180-181 C.
Préparation 11 :
4-[(5-hydroxy-2-py ridinyl)sulfonyl] benzonitrile On dissout 3,15 g (13,80 mM) du produit obtenu selon la préparation 10 dans de 45 ml d'acide acétique. On ajoute 7 ml d'eau oxygénée. Le mélange réactionnel est agité pendant six jours à température ambiante. Le précipité
formé
est filtré, lavé à l'eau et à l'éther de pétrole et séché pour donner un premier jet du produit attendu. Le filtrat est amené à pH 5 avec de la soude diluée, puis extrait à
l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : toluène/acétate d'éthyle 6/4 ;
v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement global de 91 / .
F = 225-226 C.
4-[(5-hydroxy-2-pyridinyl)thio]benzonitrile Sous atmosphère d'argon, on introduit dans un tube 0,25 g (1,31 mM) d'iodure cuivreux (I), 7,26 g (52,5 mM) de carbonate de potassium et 5,8 g (26,25 mM) de 6-iodo-3-pyridinol. On ajoute ensuite 30 ml d'isopropanol, 5 g de 1,2-diméthoxyéthane et 3,55 g (26,25 mM) de 4-mercaptobenzonitrile. Le tube est scellé et chauffé à 80 C pendant 24 heures. Quand le mélange est revenu à
température ambiante, on le dilue par 120 ml d'acétate d'éthyle, on filtre, on lave le solide sur le filtre à l'acétate d'éthyle et on concentre les phases organiques sous pression réduite. On purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice (éluant : cyclohexanol/acétate d'éthyle 55/45 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige avec un rendement de 53 %.
F = 180-181 C.
Préparation 11 :
4-[(5-hydroxy-2-py ridinyl)sulfonyl] benzonitrile On dissout 3,15 g (13,80 mM) du produit obtenu selon la préparation 10 dans de 45 ml d'acide acétique. On ajoute 7 ml d'eau oxygénée. Le mélange réactionnel est agité pendant six jours à température ambiante. Le précipité
formé
est filtré, lavé à l'eau et à l'éther de pétrole et séché pour donner un premier jet du produit attendu. Le filtrat est amené à pH 5 avec de la soude diluée, puis extrait à
l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : toluène/acétate d'éthyle 6/4 ;
v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement global de 91 / .
F = 225-226 C.
19 Préparation 12 :
2-(méthylsulfonyl)-3-pyridinol On prépare une solution de 0,423 g (3 mM) de 2-méthylthio-3-pyridinol dans 11 ml d'éthanol et on ajoute goutte à goutte une solution de 1,855 g (4,8 mM) de sel de magnésium de l'acide monoperoxyphtalique dissout dans 30 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité 8 heures à température ambiante et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétone (80/20 ; v/v).
On obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 83 %.
F = 115 C.
Préparation 13 =
6-(méthylthio)-3-pyridinol On additionne à 1,9 g (13,55 mM) de 6-(méthylthio)-3-pyridinamine une solution de 5,5 ml d'acide sulfurique concentré et 8 ml d'eau. Le milieu réactionnel est amené à-6 C, et on additionne goutte à goutte une solution de 1,59 g (23,03 mM) de nitrite de sodium dans 3 ml d'eau sans dépasser 0 C. On agite 1 heures 30 entre 0 C et -4 C puis on chauffe à reflux pendant 1 heure.
On verse le milieu réactionnel refroidi en présence de bicarbonate de sodium, puis on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est concentrée sous pression réduite puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle, 90/10 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 60 %.
F = 133 C.
Préparation 14 :
6-(méthylsulfonyl)-3-pyridinol En opérant de façon analogue à la préparation 12, au départ du 6-(méthylthio)-3-pyridinol, on obtient le 6-(méthylsulfonyl)-3-pyridinol sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 91 %.
F = 187 C.
Préparation 15 :
3-méthoxy-5-phénoxypyridine On prépare, dans un tube pour micro-ondes, une solution de 0,9 g (3,6 mM) de 3-bromo-5-phénoxypyridine dans 2 ml de méthanol. On additionne 5 8 ml (8 mM) d'une solution de méthylate de sodium à 1 M dans le méthanol, et 0,252 g (4 mM) de cuivre en poudre. Le tube est fermé et le mélange réactionnel est chauffé à l'aide de micro-ondes à 150 C pendant une heure, puis filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu de concentration est repris par de l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur 10 sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore avec un rendement quantitatif.
RMN IH (DMSO, 250 MHz) cS : 8,12 (d, 1H); 7,92 (d, 1H) ; 7,43 (m, 2H) ; 7,19 15 (m, 1H) ; 7,09 (m, 3H) ; 3,81 (s, 3H).
Préparation 16:
5-phénoxy-3-pyridinol On prépare un mélange de 0,6 g (3,37 mM) de 3-méthoxy-5-
2-(méthylsulfonyl)-3-pyridinol On prépare une solution de 0,423 g (3 mM) de 2-méthylthio-3-pyridinol dans 11 ml d'éthanol et on ajoute goutte à goutte une solution de 1,855 g (4,8 mM) de sel de magnésium de l'acide monoperoxyphtalique dissout dans 30 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité 8 heures à température ambiante et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétone (80/20 ; v/v).
On obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 83 %.
F = 115 C.
Préparation 13 =
6-(méthylthio)-3-pyridinol On additionne à 1,9 g (13,55 mM) de 6-(méthylthio)-3-pyridinamine une solution de 5,5 ml d'acide sulfurique concentré et 8 ml d'eau. Le milieu réactionnel est amené à-6 C, et on additionne goutte à goutte une solution de 1,59 g (23,03 mM) de nitrite de sodium dans 3 ml d'eau sans dépasser 0 C. On agite 1 heures 30 entre 0 C et -4 C puis on chauffe à reflux pendant 1 heure.
On verse le milieu réactionnel refroidi en présence de bicarbonate de sodium, puis on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est concentrée sous pression réduite puis le résidu est chromatographié sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle, 90/10 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 60 %.
F = 133 C.
Préparation 14 :
6-(méthylsulfonyl)-3-pyridinol En opérant de façon analogue à la préparation 12, au départ du 6-(méthylthio)-3-pyridinol, on obtient le 6-(méthylsulfonyl)-3-pyridinol sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 91 %.
F = 187 C.
Préparation 15 :
3-méthoxy-5-phénoxypyridine On prépare, dans un tube pour micro-ondes, une solution de 0,9 g (3,6 mM) de 3-bromo-5-phénoxypyridine dans 2 ml de méthanol. On additionne 5 8 ml (8 mM) d'une solution de méthylate de sodium à 1 M dans le méthanol, et 0,252 g (4 mM) de cuivre en poudre. Le tube est fermé et le mélange réactionnel est chauffé à l'aide de micro-ondes à 150 C pendant une heure, puis filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu de concentration est repris par de l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur 10 sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore avec un rendement quantitatif.
RMN IH (DMSO, 250 MHz) cS : 8,12 (d, 1H); 7,92 (d, 1H) ; 7,43 (m, 2H) ; 7,19 15 (m, 1H) ; 7,09 (m, 3H) ; 3,81 (s, 3H).
Préparation 16:
5-phénoxy-3-pyridinol On prépare un mélange de 0,6 g (3,37 mM) de 3-méthoxy-5-
20 phénoxypyridine et de 1,15 g (10 mM) de chlorhydrate de pyridinium. Le mélange est chauffé au micro-ondes pendant 40 minutes à 150 C, puis refroidi, repris par du méthanol et amené à pH 7 avec de la soude lN. Après concentration sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/isopropanol (95/5 ; v/v). On obtient le produit désiré sous la forme d'un solide blanc cassé avec un rendement de 54 ,/o.
F = 107 C.
F = 107 C.
21 Préparation 17 :
2-chloro-3-fluoro-5-(phénylméthoxy)pyridine On mélange 0,5 g (3,38 mM) de 6-chloro-5-fluoro-3-pyridinol, 10 ml de diméthylformamide et 0,843 g (6,08 mM) de carbonate de potassium. On ajoute 0,8 ml (6,76 mM) de bromure de benzyle et on chauffe à 80 C pendant une heure.
Après hydrolyse sur 100 ml d'eau, on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : toluène pur).On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement quantitatif.
F = 48-52 C.
Préparation 18 :
2-phényl-3-fluoro-5-(phénylméthoxy)pyridine On mélange 6,8 g (28,6 mM) de 2-chloro-3-fluoro-5-(phénylméthoxy)-pyridine et 110 ml de DME et 4,18 g (34 mM) d'acide phényl-boronique. On additionne 6,64 g (156 mM) de chlorure de lithium et 1,65 g (1,4 mM) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. On ajoute enfin 38 ml (76 mM) d'une solution de carbonate de potassium 2 M, on porte à reflux pendant 18 heures.
Après hydrolyse sur 250 ml d'eau, on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques à l'eau puis à la saumure. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (95/5 puis 90/10 ; v/v). On obtient le produit désiré
sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 84 %.
F = 105-106 C.
Prénaration 19 :
5-fluoro-6-phényl-3-pyrïdinol On ajoute 6,55 g (29,7 mM) de 2-phényl-3-fluoro-5-(phénylméthoxy)-pyridine dans 160 ml de méthanol, 30 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'acide
2-chloro-3-fluoro-5-(phénylméthoxy)pyridine On mélange 0,5 g (3,38 mM) de 6-chloro-5-fluoro-3-pyridinol, 10 ml de diméthylformamide et 0,843 g (6,08 mM) de carbonate de potassium. On ajoute 0,8 ml (6,76 mM) de bromure de benzyle et on chauffe à 80 C pendant une heure.
Après hydrolyse sur 100 ml d'eau, on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : toluène pur).On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement quantitatif.
F = 48-52 C.
Préparation 18 :
2-phényl-3-fluoro-5-(phénylméthoxy)pyridine On mélange 6,8 g (28,6 mM) de 2-chloro-3-fluoro-5-(phénylméthoxy)-pyridine et 110 ml de DME et 4,18 g (34 mM) d'acide phényl-boronique. On additionne 6,64 g (156 mM) de chlorure de lithium et 1,65 g (1,4 mM) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. On ajoute enfin 38 ml (76 mM) d'une solution de carbonate de potassium 2 M, on porte à reflux pendant 18 heures.
Après hydrolyse sur 250 ml d'eau, on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques à l'eau puis à la saumure. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (95/5 puis 90/10 ; v/v). On obtient le produit désiré
sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 84 %.
F = 105-106 C.
Prénaration 19 :
5-fluoro-6-phényl-3-pyrïdinol On ajoute 6,55 g (29,7 mM) de 2-phényl-3-fluoro-5-(phénylméthoxy)-pyridine dans 160 ml de méthanol, 30 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'acide
22 acétique. On ajoute 0.33 g de charbon palladié à 10 %. Le mélange est agité
sous atmosphère d'hydrogène pendant 3 heures. On filtre le catalyseur, on concentre les solvants. On obtient un solide blanc que l'on reprend avec une solution de soude à 1N. La phase aqueuse obtenue est lavée par du dichlorométhane, puis acidifiée jusqu'à pH 5 par une solution d'acide chlorhydrique 1N. On filtre le précipité blanc obtenu et on le lave à l'eau. Après séchage, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 77 %.
F = 150-151 C.
Préparation 20:
5-bromo-2-fluoro-3-pyridinol On prépare une solution de 1,36 g (6,18 mM) d'acide 5-bromo-2-fluoro-3-pyridineboronique dans un mélange de 9,5 ml d'éthanol, 2,3 ml d'acide acétique et 1,3 ml d'acétate d'éthyle. On additionne à la solution 2,2 ml d'eau oxygénée à
30 %. Le mélange réactionnel est agité à une température de 35 C pendant 3 heures, puis refroidi et extrait à l'éther éthylique. Les phases organiques sont lavées par une solution de sulfate d'ammonium ferreux, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu solide est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On obtient ainsi le produit désiré sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 62 %.
F = 146 C.
Préparation 21 :
4-iodo-3-pyridinyl2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 4-iodo-3-pyridinol, on obtient le 4-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 31 %).
WI ~ 63 (c = 0,20; D~2sO).
F = 176 C.
sous atmosphère d'hydrogène pendant 3 heures. On filtre le catalyseur, on concentre les solvants. On obtient un solide blanc que l'on reprend avec une solution de soude à 1N. La phase aqueuse obtenue est lavée par du dichlorométhane, puis acidifiée jusqu'à pH 5 par une solution d'acide chlorhydrique 1N. On filtre le précipité blanc obtenu et on le lave à l'eau. Après séchage, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 77 %.
F = 150-151 C.
Préparation 20:
5-bromo-2-fluoro-3-pyridinol On prépare une solution de 1,36 g (6,18 mM) d'acide 5-bromo-2-fluoro-3-pyridineboronique dans un mélange de 9,5 ml d'éthanol, 2,3 ml d'acide acétique et 1,3 ml d'acétate d'éthyle. On additionne à la solution 2,2 ml d'eau oxygénée à
30 %. Le mélange réactionnel est agité à une température de 35 C pendant 3 heures, puis refroidi et extrait à l'éther éthylique. Les phases organiques sont lavées par une solution de sulfate d'ammonium ferreux, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu solide est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On obtient ainsi le produit désiré sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 62 %.
F = 146 C.
Préparation 21 :
4-iodo-3-pyridinyl2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 4-iodo-3-pyridinol, on obtient le 4-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 31 %).
WI ~ 63 (c = 0,20; D~2sO).
F = 176 C.
23 Préparation 22 :
5-bromo-2-fluoro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 5-bromo-2-fluoro-3-pyridinol, on obtient le 5-bromo-2-fluoro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 39 %).
F = 120-122 C.
Préparation 23 :
5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 5-bromo-3-pyridinol, on obtient le 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre marron clair (rendement = 61 %).
F = 174 C.
[a] ~ = -20 (c = 0,20; DMSO).
Préparation 24:
2-chloro-4-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 2-chloro-4-méthyl-3-pyridinol, on obtient le 2-chloro-4-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement =
30%).
F = 144 C.
[a] ~ = +45 (c = 0,37; DMSO).
Préparation 25:
2-bromo-4-pyridinyl2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xyiopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 2-bromo-4-pyridinol, on obtient le 2-bromo-4-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 37 %).
F = 162 C.
[a] " = -11 (c = 0,48; DMSO).
5-bromo-2-fluoro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 5-bromo-2-fluoro-3-pyridinol, on obtient le 5-bromo-2-fluoro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 39 %).
F = 120-122 C.
Préparation 23 :
5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 5-bromo-3-pyridinol, on obtient le 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre marron clair (rendement = 61 %).
F = 174 C.
[a] ~ = -20 (c = 0,20; DMSO).
Préparation 24:
2-chloro-4-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 2-chloro-4-méthyl-3-pyridinol, on obtient le 2-chloro-4-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement =
30%).
F = 144 C.
[a] ~ = +45 (c = 0,37; DMSO).
Préparation 25:
2-bromo-4-pyridinyl2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xyiopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 2-bromo-4-pyridinol, on obtient le 2-bromo-4-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 37 %).
F = 162 C.
[a] " = -11 (c = 0,48; DMSO).
24 Préparation 26:
6-bromo-3-pyridiny12,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 6-bromo-3-pyridinol, on obtient le 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre beige (rendement = 43 %).
F = 145 C.
[a],~,~ = -20 (c = 0,52; DMSO).
Préparation 27:
4-bromo-3-pyridinyl2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 4-bromo-3-pyridinol, on obtient le 4-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre jaune (rendement = 38 %).
F = 153 C.
[a] ~ = -69 (c = 0,31; DMSO).
Préparation 28:
2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 2-bromo-3-pyridinol, on obtient le 2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 41 %).
F = 156 C.
[a] Q = -78 (c = 0,40; CH3OH).
Préparation 29:
2-iodo-6-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 2-iodo-6-méthyl-3-pvridinol, on obtient le 2-iodo-6-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-[3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 81 F = 187 C.
[a] ~ _ -88 (c = 0,28; DMSO).
Préparation 30:
5-méthylthio-3-pyridinol 5 Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, on chauffe 1,284g (8,2 mM) de 3-méthoxy-5-méthylthiopyridine et 2,87g (24,8 mM) de chlorhydrate de pyridinium, à 150 C pendant 2 heures. On ajoute au milieu réactionnel refroidi une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on ajuste à pH neutre à
l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 1N. Le précipité formé est filtré, le 10 filtrat est ensuite extrait à l'éther et la phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (99/1 puis 80/20 ; v/v). On obtient le produit attendu avec un rendement de 47 %.
15 F =179 C.
Préparation 31:
5-méthylsulfonyl-3-pyridinol A une solution de 0,916 g (6,49 mM) du produit obtenu selon la 20 préparation 30 dans 50 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte une solution de 4,018 g (10,39 mM) de sel de magnésium de l'acide peroxyphtalique dans 120 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité à 40 C pendant 1 heure, puis concentré
sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange dichlorométhane/méthanol (10/1 ; v/v) et filtré. Le filtrat est concentré puis purifié
6-bromo-3-pyridiny12,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 6-bromo-3-pyridinol, on obtient le 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre beige (rendement = 43 %).
F = 145 C.
[a],~,~ = -20 (c = 0,52; DMSO).
Préparation 27:
4-bromo-3-pyridinyl2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 4-bromo-3-pyridinol, on obtient le 4-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre jaune (rendement = 38 %).
F = 153 C.
[a] ~ = -69 (c = 0,31; DMSO).
Préparation 28:
2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 2-bromo-3-pyridinol, on obtient le 2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 41 %).
F = 156 C.
[a] Q = -78 (c = 0,40; CH3OH).
Préparation 29:
2-iodo-6-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 2-iodo-6-méthyl-3-pvridinol, on obtient le 2-iodo-6-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-[3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 81 F = 187 C.
[a] ~ _ -88 (c = 0,28; DMSO).
Préparation 30:
5-méthylthio-3-pyridinol 5 Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, on chauffe 1,284g (8,2 mM) de 3-méthoxy-5-méthylthiopyridine et 2,87g (24,8 mM) de chlorhydrate de pyridinium, à 150 C pendant 2 heures. On ajoute au milieu réactionnel refroidi une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on ajuste à pH neutre à
l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 1N. Le précipité formé est filtré, le 10 filtrat est ensuite extrait à l'éther et la phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (99/1 puis 80/20 ; v/v). On obtient le produit attendu avec un rendement de 47 %.
15 F =179 C.
Préparation 31:
5-méthylsulfonyl-3-pyridinol A une solution de 0,916 g (6,49 mM) du produit obtenu selon la 20 préparation 30 dans 50 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte une solution de 4,018 g (10,39 mM) de sel de magnésium de l'acide peroxyphtalique dans 120 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité à 40 C pendant 1 heure, puis concentré
sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange dichlorométhane/méthanol (10/1 ; v/v) et filtré. Le filtrat est concentré puis purifié
25 par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétone (90/10 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc en mélange avec de l'acide phtalique et le produit est utilisé sans purification supplémentaire dans la synthèse de l'exemple 114.
26 Préparation 32:
5-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, on mélange, sous atmosphère d'argon, 1,34 g (3 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-aeétyl-5-thio-a-D-xylopyranosyle, 10 ml de dioxane, 0,057 g (0,3 mM) d'iodure cuivreux (I), 0,899 g (6 mM) d'iodure de sodium et 0,085 g (0,6 mM) de (1R,2R)-N,N'-diméthyl-1,2-cyclohexanediamine et on chauffe 3h30 à 130 C. Au mélange réactionnel refroidi, on ajoute 100 ml d'eau, puis on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'aide d'une solution de thiosulfate de sodium 1N, à
l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à
l'aide d'un mélange toluène/acétone (1/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 85 %.
F = 148-150 C
[a] ~ = -7 (c = 0,33; DMSO).
Préparation 33:
2-iodo-5-tris isopropylsyliloxypyridine On agite à température ambiante pendant 10 minutes, 5 g (22,6 mM) de 5-hydroxy-2-iodopyridine, 6,42 ml (30,09 mM) de chlorure de triisopropylsilyle dans 35 ml d'acétonitrile. Après addition de 4,62 g (67,87 mM) d'imidazole, on maintient l'agitation 4h20 à température ambiante. L'acétonitrile est évaporé, le mélange réactionnel est repris par 3 fractions de 150 ml de pentane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution de chlorure de sodium saturée, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est passé sur un tampon de silice en éluant à l'éther de pétrole. Le produit désiré est obtenu sous forme d'une huile jaune claire avec un rendement de 98 %.
R-~/1N IH (250 MHz ; DMSO) 5 = 8,04 (dd, 1H) ; 7,69 (dd, 1H) ; 7,08 (dd, 1H) ;
1,25 (m, 3H) ; 1,00 (m, 18H).
5-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, on mélange, sous atmosphère d'argon, 1,34 g (3 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-aeétyl-5-thio-a-D-xylopyranosyle, 10 ml de dioxane, 0,057 g (0,3 mM) d'iodure cuivreux (I), 0,899 g (6 mM) d'iodure de sodium et 0,085 g (0,6 mM) de (1R,2R)-N,N'-diméthyl-1,2-cyclohexanediamine et on chauffe 3h30 à 130 C. Au mélange réactionnel refroidi, on ajoute 100 ml d'eau, puis on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'aide d'une solution de thiosulfate de sodium 1N, à
l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à
l'aide d'un mélange toluène/acétone (1/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 85 %.
F = 148-150 C
[a] ~ = -7 (c = 0,33; DMSO).
Préparation 33:
2-iodo-5-tris isopropylsyliloxypyridine On agite à température ambiante pendant 10 minutes, 5 g (22,6 mM) de 5-hydroxy-2-iodopyridine, 6,42 ml (30,09 mM) de chlorure de triisopropylsilyle dans 35 ml d'acétonitrile. Après addition de 4,62 g (67,87 mM) d'imidazole, on maintient l'agitation 4h20 à température ambiante. L'acétonitrile est évaporé, le mélange réactionnel est repris par 3 fractions de 150 ml de pentane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution de chlorure de sodium saturée, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est passé sur un tampon de silice en éluant à l'éther de pétrole. Le produit désiré est obtenu sous forme d'une huile jaune claire avec un rendement de 98 %.
R-~/1N IH (250 MHz ; DMSO) 5 = 8,04 (dd, 1H) ; 7,69 (dd, 1H) ; 7,08 (dd, 1H) ;
1,25 (m, 3H) ; 1,00 (m, 18H).
27 Préparation 34:
5-hydroxy-N-(phénylméthyl)-2-pyridinecarboxamide Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, sous atmosphère d'argon, on mélange 3 g (7,95 mM) du produit obtenu selon la préparation 33, 3 ml (27,44 mM) de benzylamine, 2,1 g (7,95 mM) de molybdènehexacarbonyle, 2,25 ml (14,93 mM) de 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-éne (DBU) et 0,373 g (0,4 mM) de trans-di- -acétatobis[2-(di-O-tolylphosphino)benzyl]dipalladium(II) (catalyseur d'Herrmann). Le mélange est porté à 150 C pendant 15 minutes à
l'aide de micro-ondes. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré
et concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans le chlorure de méthylène et une solution de soude 5 N. Les phases aqueuses réunies sont neutralisées, à froid, à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique concentré
(10 N), puis extraites à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à
l'aide de dichlorométhane pur, puis d'un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1 ;
v/v).
On obtient le produit attendu sous forme d'un solide orangé avec un rendement de 35%.
RMN 'H (250 MHz ; DMSO) 8= 10,3 (broad, 1H) ; 9,00 (t, 1H) ; 8,14 (dd, 1H) ;
7,90 (dd, 1H) ; 7,25 (m, 6H) ; 4,46 (d,2H).
Préparation 35:
5-acétyl-3-pyridinol A une solution de méthyllithium à 1,6 M dans l'éther (18,7 ml, 29,92 mM) refroidie à 0 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,8 g (14,98 mM) de hydroxy-3-pyridinecarbonitrile dans 120 ml de THF. Après 15 minutes d'agitation, on laisse la température du milieu réaetionnel remonter à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 2 heures. On additionne au milieu réactionnel 50 ml d'une solution d'acide sulfurique 0,5 N, puis on ramène le pH du milieu à pH 6 par addition d'une solutïon d'acide chlorhydrique concentré (10 N). La phase aqueuse est saturée en chlorure de sodium, puis
5-hydroxy-N-(phénylméthyl)-2-pyridinecarboxamide Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, sous atmosphère d'argon, on mélange 3 g (7,95 mM) du produit obtenu selon la préparation 33, 3 ml (27,44 mM) de benzylamine, 2,1 g (7,95 mM) de molybdènehexacarbonyle, 2,25 ml (14,93 mM) de 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-éne (DBU) et 0,373 g (0,4 mM) de trans-di- -acétatobis[2-(di-O-tolylphosphino)benzyl]dipalladium(II) (catalyseur d'Herrmann). Le mélange est porté à 150 C pendant 15 minutes à
l'aide de micro-ondes. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré
et concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans le chlorure de méthylène et une solution de soude 5 N. Les phases aqueuses réunies sont neutralisées, à froid, à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique concentré
(10 N), puis extraites à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à
l'aide de dichlorométhane pur, puis d'un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1 ;
v/v).
On obtient le produit attendu sous forme d'un solide orangé avec un rendement de 35%.
RMN 'H (250 MHz ; DMSO) 8= 10,3 (broad, 1H) ; 9,00 (t, 1H) ; 8,14 (dd, 1H) ;
7,90 (dd, 1H) ; 7,25 (m, 6H) ; 4,46 (d,2H).
Préparation 35:
5-acétyl-3-pyridinol A une solution de méthyllithium à 1,6 M dans l'éther (18,7 ml, 29,92 mM) refroidie à 0 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,8 g (14,98 mM) de hydroxy-3-pyridinecarbonitrile dans 120 ml de THF. Après 15 minutes d'agitation, on laisse la température du milieu réaetionnel remonter à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 2 heures. On additionne au milieu réactionnel 50 ml d'une solution d'acide sulfurique 0,5 N, puis on ramène le pH du milieu à pH 6 par addition d'une solutïon d'acide chlorhydrique concentré (10 N). La phase aqueuse est saturée en chlorure de sodium, puis
28 extraite par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu est ensuite lavé à l'éther et filtré. Le produit désiré est obtenu sous forme d'une poudre jaune avec un rendement de 75%.
F=186 C.
Exemple 1 =
6-acétyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside On fait fondre 1,29 g (9,47 mM) de chlorure de zinc et on laisse refroidir à
température ambiante. On ajoute 4 g de tamis moléculaire 13X, 50 ml d'acétonitrile, 3,1 g (8,7 mM) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-ot,-D-xylopyranosyle, 1,4 g (8 mM) d'imidazolate d'argent, et 1 g (7,3 mM) de 6-acétyl-3-pyridinol. On agite 3 heures à 65 C. Après filtration, on rince à
l'acétate d'éthyle, on évapore les solvants volatils sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/isopropanol (98/2 ; v/v). Le produit purifié est cristallisé dans l'alcool isopropylique. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 15 %.
F = 149 C.
[a] ~; = -24 (c = 0,1 ; DMSO).
Exemple 2 =
6-acétyl-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside On mélange 0,1 g (0,24 mM) de produit obtenu selon l'exemple 1, 5 ml de méthanol et quelques gouttes de méthylate de sodium en solution à 8 % dans le méthanol. On agite 30 minutes à température ambiante. On filtre le précipité
obtenu, on le sèche sous pression réduite et on obtient le produit attendu sous forme de flocons blancs avec un rendement de 48 F =178-179 C.
[aj ~; = -76 (c = 0,09 ; DMSO).
F=186 C.
Exemple 1 =
6-acétyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside On fait fondre 1,29 g (9,47 mM) de chlorure de zinc et on laisse refroidir à
température ambiante. On ajoute 4 g de tamis moléculaire 13X, 50 ml d'acétonitrile, 3,1 g (8,7 mM) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-ot,-D-xylopyranosyle, 1,4 g (8 mM) d'imidazolate d'argent, et 1 g (7,3 mM) de 6-acétyl-3-pyridinol. On agite 3 heures à 65 C. Après filtration, on rince à
l'acétate d'éthyle, on évapore les solvants volatils sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/isopropanol (98/2 ; v/v). Le produit purifié est cristallisé dans l'alcool isopropylique. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 15 %.
F = 149 C.
[a] ~; = -24 (c = 0,1 ; DMSO).
Exemple 2 =
6-acétyl-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside On mélange 0,1 g (0,24 mM) de produit obtenu selon l'exemple 1, 5 ml de méthanol et quelques gouttes de méthylate de sodium en solution à 8 % dans le méthanol. On agite 30 minutes à température ambiante. On filtre le précipité
obtenu, on le sèche sous pression réduite et on obtient le produit attendu sous forme de flocons blancs avec un rendement de 48 F =178-179 C.
[aj ~; = -76 (c = 0,09 ; DMSO).
29 Exemple 3:
2-acétyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside On refroidit à-20 C un mélange de 2,34 g (17,5 mM) de 2-acétyl-3-pyridinol, 8,4 g(19,2 mM) de trichloracétimidate de 5-thio-a-D-xylopyranosyle et 80 ml de dichlorométhane et on ajoute 316 l (1,75 mM) de trifluorométhane-sulfonate de triméthylsilyle. On agite 30 minutes à 0 C et 4 heures à
température ambiante. On lave la phase organique avec une solution d'hydroxyde de sodium N, puis à l'eau jusqu'à pH neutre. On sèche sur sulfate de magnésium et on élimine le solvant sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant par un mélange cyclohexane/
acétate d'éthyle (6/4 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune, avec un rendement de 40 %.
F = 168 C.
[a] 13 = -90 (c = 0,25 ; CH2C12).
Exemple 4:
2-acétyl-3-pyridinyi-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à
l'exemple 3, on obtient le 2-acétyl-3-pyridinyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 82 %).
F = 123 C.
[a] ô 23 = -101 (c = 0,44 ; CH3OH).
Exemple 5:
[(4-cyanobenzoyl)-3-pyridinyl] 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du pyridinol obtenu selon la préparation 2, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 5 lfl).
[a] 1, 21 = 35,7 (c = 0,11 , DMSO).
Exemple 6:
[2-(4-cyanobenzoyl)-3-pyridinyl] 5-thio-(3-D-xylopyranoside On agite à température ambiante pendant 2h30, 0,23 g (0,46 mM) du produit obtenu selon l'exemple 5 avec 15 ml d'une solution d'ammoniac à 7 M
5 dans le méthanol. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à
l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (99/1 ; v;v). L'huile obtenue est reprise en solution dans 8 ml d'eau à chaud, puis lyophilisée. On obtient ainsi le produit souhaité sous forme d'une poudre jaune avec un rendement de 64 %.
10 F = 112 C.
[a] v 32 = -89,5 (c = 0,12 ; DMSO).
Exemple 7:
[6-[4-(trifluorométhyl)benzoyl]-3-pyridinyl] 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-15 xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 3, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 22 %).
[a] ~ = -10,1 (c = 0,25 ; DMSO).
20 F = 158-160 C.
Exemple 8 :
[6-[4-(trifluorométhyl)benzoyl]-3-pyridinyl] 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à
25 l'exemple 7, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 29 %).
F = 129-132 C.
[aj ~; = -293,2 (c = 0,12 ; DMSO).
Exemple 9:
[6-(4-cyanophényl)-3-pyridinyll 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 5, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 26 %).
[a];; _ +26 (c = 0,42 ; DMSO).
F = 197-198 C.
Exemple 10 =
[6-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl] 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 9, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 81 %).
[a];; = -32 (c = 0,42 ; DMSO).
F = 213-214 C.
Exemple 11 =
[2-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl] 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 7, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide amorphe (rendement = 10 %).
[a];; = -91,2 (c = 0,28; DMSO).
F = 120 C.
Exemple 12 ~
[2-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl] 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 11, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 100 %).
[(x,] ,~ 32 _ -26 (c = 0,50 ; DMSO).
F = 180 C.
Exemple 13:
5-phényl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-[3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ 5-phényl-3-pyridinol, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement =
25 %).
[a];; = -9 (c = 0,20 ; DMSO).
F = 181 C.
Exemple 14 =
5-phényl-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 13, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 54 %).
F = 169 C.
[a] I; 26 = -66 (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 15 =
[5-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl] 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du 5-(4-cyanophényl)-3-pyridinol, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 27 %).
[a] ;; = + 10 (c = 0,39 ; DMSO).
F = 116-117 C.
Exemple 16:
[2-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl] 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 15, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 72 %).
[a] ~ = -40 (c = 0,36 ; DMSO).
F = 202-203 C.
Exemple 17:
6-[(4-cyanophényl)sulfonyl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du 6-[(4-cyanophényl)sulfonyl]-3-pyridinol, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 20 %).
[a] p=- 19,8 (c = 0,24 ; DMSO).
F = 179-180 C.
Exemple 18 :
6-[(4-cyanophényl)sulfonyl]-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 17, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche floconneuse (rendement = 65 %).
[a] 16 =-27 (c=0,16;DMSO).
F = 179 C.
Exemple 19 2-(méthylsulfonyl)-3-pyridïnyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 12, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 53 %).
F = 172-173 C.
Exemple 20 =
2-(méthylsulfonyl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 19, on obtient le produit attendu sous forme de flocons blancs (rendement = 84 %).
W] 70 (c = 0,45 ; Hz(3).
F = 81-105 C
Exemple 21 =
6-(méthylsulfonyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 14, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 51 %).
[a] 116 (c = 0,46 ; CHC13).
F = 178 C.
Exemple 22 =
6-(méthylsulfonyl)-3-pyridinyl5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du 6-(méthylsulfonyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-~-D-xylopyranoside obtenu à l'exemple 21, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 98 %).
[a] _- 61 (c = 0,43 ; DMSO).
F .= 95-114 C
Exemple 23:
2-phényl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside On mélange 0,1 g (0,24 mM) de 2-ehloro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, 30 ml de DME, 0,037 g (0,29 mM) d'acide 5 phénylboronique, 0,102 g (0,66 mM) de fluorure de césium et 0,021 g (0,024 mM) de [l,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(II)-dichlorométhane. Sous atmosphère inerte, on chauffe 2 heures à 120 C au four micro-ondes. On filtre ensuite le milieu réactionnel sur un filtre Watman, on rince à l'acétate d'éthyle, on extrait. On neutralise le pH par une solution de chlorure 10 d'ammonium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on concentre le produit sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle 99/1 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 90 %.
15 F = 69-101 C.
[a] ;; 23 44 (c = 0,12; CHC13).
Exemple 24 =
2-phényl-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à
l'exemple 23, on obtient le 2-phényl-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 89 %).
F = 89-108 C.
[a] -28 (c = 0,2 ; CH3OH).
Exemple 25 â
5-phénoxy-3-pyridiny12,3,4-tri-0-acétyl 5-thio-(3-I)-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du 5-phénoxy-3-pyridinol, on obtient le 5-phénoxy-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de solide blanc (rendement = 25 %).
[a] v = -18 (c = 0,26 ; DMSO).
F = 178 C.
Exemple 26:
5-phénoxy-3-pyridinyl5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du produit obtenu à
l'exemple 25, on obtient le 5-phénoxy-3-pyridinyl 5-thio-P-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 78 lo).
F = 226 C.
[a] ~ = -83 (c = 0,27 ; DMSO).
Exemple 27 :
4-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside On prépare une solution de 0,55 g(1,11 mM) de 4-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside dans 3 ml de DME et on ajoute une solution de 0,176 g (1,66 mM) de carbonate de sodium dans 2,5 ml d'eau, 0,091 g (0,11 mM) de [l,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocéne]-dichloropalladium(II)-dichlorométhane et 0,326 g (2,2 mM) d'acide 4-cyano-phénylboronique. Le mélange réactionnel est chauffé à l'aide de micro-ondes à 90 C pendant 8 minutes, refroidi, additionné d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution de carbonate de sodium 1 M puis à l'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice (éluant :
dichlorométhane/acétone 80/20 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide écru avec un rendement de 63 %.
F = 212 C.
[~] ~ = -113 (c = 0,30 ; DMSO).
Exemple 28:
4-(4-cyanophényl)-3-pyridinvl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à 1'exemple 6, au départ du produit obtenu à
l'exemple 27, on obtient le 4-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 90 %).
F = 238 C.
[a] ~ = -97 (c = 0,20 ; DMSO).
Exemple 29 :
5-[[(phénylméthyl)amino]carbonyl)-3-pyridinyl5-thio-p-D-xylopyranoside On mélange 0,5 g (1,115 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl- 5-thio-(3-D-xylopyranoside, 0,37 ml (3,346 mM) de benzylamine, 0,294 g (1,115 mM) d'hexacarbonylmolybdène, 0,042 g (0,056 mM) de catalyseur d'Herrman, 0,5 ml (3,346 mM) de DBU (1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène) dans 3 ml de THF. On porte le mélange à 150 C pendant 15 minutes à l'aide de micro-ondes. On filtre le mélange réactionnel, reprend le filtrat dans 20 ml d'acétate d'éthyle, on lave la phase organique par une solution de soude 1N, on sèche sur sulfate de magnésium, on concentre sous pression réduite et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle avec un rendement de 0,7 %.
RMN 1H (300 MHz ; DMSO) b= 9,21 (t, 1H) ; 8,71 (d, 1H) ; 8,52 (d, 1H) ; 7,96 (t, 1H) ; 7,34 (m, 5H) ; 5,57 (d, 1H) ; 5,32 (d, 1H) ; 5,15 (d, 1 H) ; 5,05 (d, 1H) 4,50 (d, 2 H) ; 3,61 (m, 1H) ; 3,49 (m, 1H) ; 3,14 (m, 1H) ; 2,64 (m, 2H).
Exemple 30 =
5-fluoro-6-phényl-3-pyridinyl2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopvranoside On fait fondre 2,76 g (19,75 mM) de chlorure de zinc, on refroidit sous atmosphère inerte, puis on ajoute 18 ml de toluène, 18 ml d'acétonitrile, 3,16 g de tamis moléculaire 4~ et 1,5 g (7,9 mM) de 5-fluoro-6-phényl-3-pyridinol. Ce mélange est chauffé pendant 5 mn à 90 C puis refroidi à température ambiante.
On ajoute alors 2,81 ml (19,75 mM) de triéthylamine et 3,16 g (8,69 mM) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-a-D-xylopyranosyle. On agite à 90 C
pendant 20 minutes puis la réaction est arrêtée par refroidissement et par un ajout de 90 ml de soude 0,5N. Le milieu réactionnel est filtré pour éliminer les sels minéraux que l'on lave à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution de chlorure d'ammonium pour ajuster le pH à 7-8. On sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On cristallise le produit dans l'éther éthylique et on obtient le produit désiré
sous forme d'un solide beige avec un rendement de 47 %.
F = 160-162 C.
[a] ~ = -58 (c = 0,58 ; CHCI3).
Exemple 31 :
5-fluoro-6-phényl-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside On mélange 1,72 g (3,71 mM) du produit obtenu à l'exemple 30 avec 35 ml de méthanol. On ajoute 0,05 ml d'une solution 7 M de méthylate de sodium dans le méthanol. On agite 30 minutes à 30 C. On arrête la réaction en ajoutant environ 1 g de résine IR 120. On filtre le milieu réactionnel, on rince au méthanol et on concentre les phases organiques. Le produit est recristallisé dans l'éthanol et on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 61 %.
F = 174-176 C.
[a] ~; = -53 (c = 0,57 ; CH3OH).
Exemple 32 =
5-(4-cyanophényl)-2-fluoro-3-pyridinvl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-2-fluoro-3-pyrïdinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, on obtïent le 5-(4-cyanophényl)-2-fluoro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 69 %).
F = 132-133 C.
[a] p = -1,3 (c = 0,60 ; CH3OH).
Exemple 33:
5-(4-cyanophényl)-2-fluoro-3-pyridinyl 5-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du produit obtenu à
l'exemple 32, on obtient le 5-(4-cyanophényl)-2-fluoro-3-pyridinyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide beige (rendement = 73 %).
F = 220 C.
[a] ~ = -62 (c = 0,50 ; CH3OH).
Exemple 34:
4-[4-(trifluorométhyl)phényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 4-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside et de l'acide 4-(trifluorométhyl)phénylboronique, on obtient le 4-[4-(trifluorométhyl)-phényl]-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 31 %).
F =168 C.
[a] ~ = -63 (c = 0,36 ; DMSO).
Exemple 35:
4-(4-trifluorométhylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à
l'exemple 34, on obtient le 4-(4-trifluorométhylphényl)-3-pyridinyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement =$6 F = 204 C.
= -70 (c = 0,32 ; DMSO).
[a] , Exemple 36:
5-(4-trifluorométhoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside On mélange 0,5 g (1,11 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside, 0,275 g (1,33 mM) d'acide 4-(trifluorométhoxy)-5 phénylboronique, 0,373 g (2,45 mM) de fluorure de césium, et 0,24 g de catalyseur tétrakis(triphénylphosphine)palladium greffé sur résine polystyrène dans 3,5 ml de DME et 5 ml de méthanol. On chauffe à 110 C pendant 20 minutes à l'aide de micro-ondes. Le mélange réactionnel est filtré puis concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de 10 silice (éluant: dichlorométhane/méthanol 90/10 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 68 %.
F = 199-202 C.
[a] = -67,6 (c = 0,10 ; DMSO).
15 Exemple 37 =
5-(3-acétylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-j3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ d'acide 3-acétylphénylboronique, on obtient le 5-(3-acétylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 63 %).
20 F = 159-163 C.
[a] = -96,7 (c = 0,12 ; DMSO).
Exemple 38 =
5-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ de l'acide 4-fluorophénylboronique, on obtient le 5-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 41 %).
F = 208-209 C.
[a] = -83,6 (c = 0,13 ; DMSO).
Exemple 39:
2-(1-piperidinylcarbonyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2-(1-piperidinylcarbonyl)-3-pyridinol, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 35 %).
F = 89-92 C.
[a] ~ _ -105,6 (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 40 :
2-(1-piperidinylcarbonyl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à
l'exemple 39, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 3 8 %).
F = 81-92 C.
[a] ~ _ -101,6 (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 41 :
2-(diméthylaminocarbonyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-[3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2-(diméthylaminocarbonyl)-3-pyridinol, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 5 %).
F = 85-89 C.
[a] 19D = -69,3 (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 42:
2-(diméthylaminocarbonyl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à
l'exemple 41, on obtient le 2-(diméthylaminocarbonyl)-3-pyridinyl 5-thio-P-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 18 %).
F = 80-85 C.
[a] ~ = -31 (c = 0,17 ; DMSO).
Exemple 43:
5-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylo-pyranoside On mélange 1 g (2,23 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside, 0,4 g (2,67 mM) d'acide 4-méthoxyphénylboronique, 1,6 g (4,46 mM) de résine carbonate et 0,02 g (0,004 mM) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]-dichloropalladium(II)-dichlorométhane-, dans 7 ml de DME et 5 ml de méthanol. A l'aide de micro-ondes, on porte le mélange réactionnel pendant 20 minutes à 110 C. On filtre le mélange réactionnel, on rince au méthanol et on concentre les phases organiques. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle 98/2 puis 70/30 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre crème avec un rendement de 80 F = 156 C.
[a];; 25 _ -11,1 (c = 0,42 ; DMSO).
Exemple 44 :
5-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à 1'exemple 2, au départ du produit obtenu à
l'exemple 43, on obtient le 5-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre grise (rendement = 85 lo).
F = 216 C.
[a];; 21 = -90,9 (c = 0,11 ; DMSO).
Exemple 45:
5-(4-hydroxyméthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-(hydroxyméthyl)phénylboronique, on obtient le 5-(4-hydroxyméthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux bruns (rendement = 59 %).
F = 132-133 C.
[a] ~ = -5,3 (c = 0,24; DMSO).
Exemple 46 :
5-(4-hydroxyméthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à
l'exemple 45, on obtient le 5-(4-hydroxyméthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-[3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre rosée (rendement = 65 %).
F = 153 C.
[a] 2; _ -67,5 (c = 0,20 ; DMSO).
Exemple 47 =
5-[4-(1-piperidinyl)phényl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-(1-piperidinyl)phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 15 %).
F = 196 C.
[a] ;~ = 0 (c = 0,17 ; DMSO).
Exemple 48:
5- [4-(1-piperidinyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 47, on obtient le 5-[4-(1-piperidinyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre grisâtre (rendement = 74 %).
F = 196 C.
[a] ~ = -52,5 (c = 0,11; DMSO).
Exemple 49 :
5-[4-(diméthylamino)phényl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-(diméthylamino)phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 25 lo).
[a] ~ = +16 (c = 0,33 ; DMSO).
F = 198-199 C.
Exemple 50 :
5-[4-(diméthylamino)phényl]-3-pyridinyi 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à
l'exemple 49, on obtient 5-[4-(diméthylamino)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-P-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 74 %.
F = 240 C.
[a] ;; = -40 (c = 0,40 ; DMSO).
Exemple 51 :
5-(4-méthylphényl)-3-pyridgnyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-[3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-méthylphénylboronique, on obtient le 5-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl- 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux beiges (rendement =
80%).
F = 160-162 C.
[a] 22 = -5 (c = 0,44 ; DMSO).
Exemple 52 =
5-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à
l'exemple 51, on obtient le 5-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-[3-D-10 xylopyranoside sous forme d'une poudre beige avec un rendement de 80 %.
F = 228 C.
[a] ~ = -73 (c = 0,41 ; DMSO).
Exemple 53:
15 5-[4-(trifluorométhyl)phényl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylo-pyranoside et 5-[4-(trifluorométhyl)phényl)-3-pyridinyl 5-thio-g-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ de l'acide 4-(trifluorométhyl)phénylboronique, on obtient le 5-[4-(trifluorométhyl)phényl]-20 pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 19 %, F = 163-164 C, [a]~; = -14 (c = +0,44 DMSO)), et le 5-[4-(trifluorométhyl)phényll-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 17 %, F = 218-219 C, [a] 22 = -62 (c = 0,43 ; DMSO)).
Exemple 54:
5-(3-cy anophény l)-3-pyridiny12,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3g4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 23 et de l'acide 3-cyanophénylboronique, on obtient le 5-(3-cyanophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 59 %).
F = 130-131 C.
[a]~ =-21 (c=0,10;DMSO).
Exemple 55:
5-(3-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 54, on obtient le 5-(3-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %).
F = 172 C.
[a] ;; = -87 (c = 0,11; DMSO).
Exemple 56:
4-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 4-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 21 et de l'acide 4-fluorophénylboronique, on obtient le 4-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 47 %).
F= 111 C.
[a.] n 30 = -49 (c = 0,30 ; DMSO).
Exemple 57 4-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio- j3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à
l'exemple 56, on obtient le 4-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 62 %.
F = 219 C.
[a] I, _ -70 (c = 0,32 ; DMSO).
Exemple 58:
5-(4-fluo ro-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside et de l'acide 4-fluoro-méthylphénylboronique, on obtient le 5-(4-fluoro-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 48 %).
F = 161 C.
[a] v 33 = -16 (c = 0,27 ; DMSO).
Exemple 59:
5-(4-fluoro-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 58, on obtient le 5-(4-fluoro-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %).
F =197 C.
[a] ~ = -75 (c = 0,20; DMSO).
Exemple 60:
5-(4-fluoro-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside et de l'acide 4-fluoro-méthylphénylboronique, on obtient le 5-(4-fluoro-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 72 %).
F = 120 C.
[a] ~ = -20 (c = 0,25 ; DMSO).
Exemple 61:
5-(4-fluoro-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 60, on obtient le 5-(4-fluoro-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 71 %).
F = 217 C.
[a] ~ = -75 (c = 0,20; DMSO).
Exemple 62:
5-(3-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside et de l'acide 3-cyano-fluorophénylboronique, on obtient le 5-(3-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 66 %).
F = 178 C.
[a] ~; = -13 (c = 0,13 ; DMSO).
Exemple 63:
5-(3-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 62, on obtient le 5-(3-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 59 %).
F = 197 C.
[a] ;ç = -118 (c = 0,11; DMSO).
Exemple 64:
5-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside et de l'acide 3-chloro-méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 66 %).
F = 155 C.
[a] ~ = -7 (c = 0,30 ; DMSO).
Exemple 65:
5-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 64, on obtient le 5-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide écru (rendement = 60 %).
F = 165 C.
[a];; 31 = -40 (c = 0,34; DMSO).
Exemple 66:
5-(3-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside et de l'acide 3-méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(3-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 77 %).
F = 112-115 C.
[ot] ;, _ +I (c = 0,12; DIVISO).
Exemple 67:
5-(3-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 66, on obtient le 5-(3-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-5 xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 95 %).
F = 200 C (recristallisé dans le méthanol).
[a] v = -72 (c = 0,32 ; DMSO).
Exemple 68:
10 5-[4-(l-méthyléthoxy)phényl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside et de l'acide 4-méthyléthoxyphénylboronique, on obtient le 5-[4-(1-méthyléthoxy)phényl]-3-15 pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 55 %).
F = 135 C.
[a] ' = -3 (c = 0,35; DMSO).
20 Exemple 69:
5-[4-(1-méthyléthoxy)phényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 68, on obtient le 5-[4-(1-méthyléthoxy)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-[3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc cotonneux (rendement = 20 %).
25 F = 158 C.
[a] ;~ = -65 (c = 0,42 ; DMSO).
Exemple 70:
5-(3,4-diméthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside et de l'acide 3,4-diméthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(3,4-diméthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 73 %).
F = 145 C.
[a] U = -8 (c = 0,27; DMSO).
Exemple 71:
5-(3,4-diméthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 70, on obtient le 5-(3,4-diméthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %).
F=211 C.
[a] " = -41 (c = 0,35 ; DMSO).
Exemple 72:
2-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside et de l'acide 4-fluorophénylboronique, on obtient le 2-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement =
64%).
F = 149 C.
[t~J ~ = -91 (c = 0,30; DMSO).
Exemple 73:
2-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 72, on obtient le 2-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 88 %).
F = 110 C.
[a] ,8 = -56 (c = 0,14 ; DMSO).
Exemple 74:
2-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 2-chloro-4-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 24 et de l'acide 4-méthoxyphénylboronique, on obtient le 2-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside qui est directement utilisé pour l'étape de désacétylation.
Exemple 75:
2-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 74, on obtient le 2-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc cotonneux (rendement = 62 %).
F=101 C.
[a];; =
+14 (c = 0,14 ; DMSO).
Exemple 76:
2-(4-méthoxyphényl)-4-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranosïde En opérant de façon analogue à 1"exemple 27, au départ de 2-bromo-4-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 25 et de l'acide 4-méthoxyphénylboronique, on obtient le 2-(4-méthoxyphényl)-4-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xy lopyranoside sous forme d'un solide beige (rendement = 53 %).
F =113-114 C.
[a];; 21 = -9 (c = 0,12; DMSO).
Exemple 77:
2-(4-méthoxyphényl)-4-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 76, on obtient le 2-(4-méthoxyphényl)-4-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 33%).
F = 150-154 C.
[a] ~ = -44 (c=0,11; DMSO).
Exemple 78:
5-[3-fluoro-4-(1-méthyléthoxy)phényl] -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-5-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridiny12,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside et de l'acide 3-fluoro-4-(1-méthyléthoxy)phénylboronique, on obtient le 5-[3-fluoro-4-(1-méthyléthoxy)phényl] -3 -pyridinyl 2, 3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 82 %).
F = 65 C.
[a] ~ =
+3 (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 79=
5-[3-fluoro-4-(1-méthyléthoxy)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 78, on obtient le 5-[3-fluoro-4-(1-méthyléthoxyphényl)]-3-pyridinyl thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %).
F = 181 C.
[a] v = -62 (e = 0,38 ; DMSO).
Exemple 80:
5-(2,6-difluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside et de l'acide 2,6-difluoro-4-méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(2,6-difluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 30 %).
F = 62 C.
[a] ;, = -4 (c = 0,18 ; DMSO).
Exemple 81:
5-(2,6-difluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 80, on obtient le 5-(2,6-difluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 59 %).
F = 200 C.
[a] ~ = -59 (c = 0,36 ; DMSO).
Exemple 82:
5-(3,5-diméthyl-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside et de l'acide 3,5-diméthyl-4-méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(3,5-diméthyl-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 52 lo).
F = 146 C.
[a]õ = 0 (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 83:
5 5-(3,5-diméthyl-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-[3-D-xylapyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 82, on obtient le 5-(3,5-diméthyl-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 72 %).
F = 173 C.
10 [a] U = -63 (c = 0,23 ; DMSO).
Exemple 84:
5-(2,4-difluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside 15 En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside et de l'acide 2,4-difluorophénylboronique, on obtient le 5-(2,4-difluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-aeétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une mousse blanc cassé
(rendement = 87 %).
20 F = 121 C.
[a] ;; 17 = -9 (c = 0,25 ; DMSO).
Exemple 85: 5-(2,4-difluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 84, on obtient le 5-(2,4-difluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 79 F = 221 C.
[a] 27 -62 (c = 0,66 ; DMSO).
Exemple 86:
5-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside et de l'acide 4-fluoro-méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'une mousse blanc cassé (rendement = 92 %).
F = 121 C.
[a] " = -11 (c = 0,23 ; DMSO).
Exemple 87:
5-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 86, on obtient le 5-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 71 %).
F = 218-228 C. (recristallisé dans le méthanol) [a] v = +64 (c = 0,54 ; DMSO).
Exemple 88:
5-(2-chloro-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-4-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside et de l'acide 2-chloro-fluorophénylboronique, on obtient le 5-(2-chloro-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une mousse blanc cassé (rendement = 81 F = 115 C.
[a] 2 = -11 (c = 0,38 ; DMSO).
Exemple 89:
5-(2-chloro-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 88, on obtient le 5-(2-chloro-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 78 %).
F = 208-211 C
[a] 2' 1, = -58 (c = 0,49 ; DMSO).
Exemple 90:
5-(4-cyano-3-fluorophényi)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside et de l'acide 3-fluoro-cyanophénylboronique, on obtient le 5-(4-cyano-3-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide crème (rendement = 65 %).
F = 223 C.
[a] 2; 21 = -2 (c = 0,23 ; DMSO).
Exemple 91:
5-(4-cyano-3-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 90, on obtient le 5-(4-cyano-3-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 75 %).
F = 214 C.
[a] ;~ 26 = -51 (c = 0,16 ; DMSO).
Exemple 92:
6-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-méthoxyphénylboronique et du 6-bromo- 3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6-(4-méthoxyphényl)-3 -pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5 -thio-[3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanchâtre (rendement = 28 %).
F = 208 C. (cristallisé dans l'acétate d'éthyle) [a] ~ = +12 (c = 0,25 ; DMSO).
Exemple 93:
6-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 92, on obtient le 6-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 74 %).
F=164 C.
[a];; 29 = -37 (c = 0,23 ; DMSO).
Exemple 94:
6- [4-(hydroxym éthyl)phényl] -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-(hydroxyméthyl)phénylboronique et du 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6-[4-(hydroxyméthyl)phényl] -3 -pyridinyl 2, 3 ,4-tri-O-acétyl-5 -thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 29 %).
F = 157 C.
[a] ~ =
+12 (c = 0,42 ; DMSO).
Exemple 95:
6- [4-(hydroxyméthyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 94, on obtient le 6-[4-(hydroxyméthyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-[3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 68 %).
F = 215 C (cristallisé dans l'eau).
[a] = -18 (c = 0,17 ; DMSO).
Exemple 96:
6-[4-(trifluorométhyl)phényl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-(trifluorométhyl)phénylboronique et du 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6-[4-(trifluorométhyl)phényl]-3-pyridiny12,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 25 %).
F = 178-180 C.
23 _ +7 (c = 0,34 ; DMSO).
[a]
Exemple 97=
6- [4-(trifluorométhyl)ph ényl] -3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 96, on obtient le 6-[4-(trifluorométhyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 90 lo).
F = 194-195 C. (cristallisé dans le méthanol) [a] 21 = -41 (c = 0,34 ; DMSO).
Exemple 98:
6-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-méthylphénylboronique et du 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-5 xylopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 25 %).
F = 150-152 C.
[a] ~ =
+10 (c = 0,32; DMSO).
Exemple 99:
6-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 98, on obtient le 6-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 84 %).
F = 191 C.
[a] " = -48 (c = 0,33 ; DMSO).
Exemple 100:
4-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xy1o-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-méthoxyphénylboronique et du 4-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-[i-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 27, on obtient le 4-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-[3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 29 %).
F = 193 C (cristallisé dans le 2-propanol).
[a] õ 30 = -93 (c = 0,26 ; DMSO).
Exemple 101:
4-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 100, on obtient le 4-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre rose (rendement = 66 %).
F= 228 C (cristallisé dans le méthanol).
[a] fl 31 = -80 (c = 0,54 ; DMSO).
Exemple 102:
5-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 3-fluoro-4-méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre rosée (rendement = 64 %).
F = 150-152 C.
[a] ~ _ +5 (c = 0,16 ; DMSO).
Exemple 103:
5-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 102, on obtient le 5-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 80 %).
F = 200 C (cristallisé dans le méthanol).
[a] ~ = -63 (c = 0,48 ; DMSO).
Exemple 104:
5-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-méthoxy-2-méthylphénylboronique, on obtient le 5-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl.-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 32 %).
F = 283 C (cristallisé dans le 2-propanol).
[a] '9 = -6 (c = 0,35; DMSO).
Exemple 105:
5-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 104, on obtient le 5-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre grise (rendement = 68 %).
F = 231 C (cristallisé dans l'eau).
[a] ;; 29 = -57 (c = 0,32 ; DMSO).
Exemple 106:
5-(3-fluoro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 3-fluoro-4-méthylphénylboronique, on obtient le 5-(3-fluoro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-~-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre rose (rendement = 31 %).
F = 159 C.
[a] ~ _ -14 (c = 0,19 ; DMSO).
Exemple 107:
5-(3-fluoro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 106, on obtient le 5-(3-fluoro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux gris (rendement = 25 %).
F = 213 C (cristallisé dans le 2-propanol).
[a];, = -22 (c = 0,17 ; DMSO).
Exemple 108:
5-(3,4-diméthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 3,4-diméthylphénylboronique, on obtient le 5-(3,4-diméthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 50 /a).
F = 131 C.
[a] ;' = -5 (c = 0,15 ; DMSO).
Exemple 109:
5-(3,4-diméthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 108, on obtient le 5-(3,4-diméthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-P-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 31 %).
F =184 C.
[a] U = -57 (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 110:
5-(2-chloro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 2-chloro-4-méthylphénylboronique, on obtient le 5-(2-chloro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre beige (rendement = 50 %).
F = 162 C.
[a] = -8 (c = 0,27 ; DMSO).
Exemple 111:
5-(2-chloro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 110, on obtient le 5-(2-chloro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 58 %).
F = 207 C.
[a] ~ = -48 (c = 0,15 ; DMSO).
Exemple 112:
5-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 2-chloro-4-méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 32 %).
F = 126 C.
[a] ~ = -11 (c = 0,41 ; DMSO).
Exemple 113:
5-(2-chloro-4-méthoxyphényi)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 112, on obtient le 5-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-5 D-xylopyranoside sous forme d'aiguilles beiges (rendement = 53 %).
F = 218 C (cristallisé dans un mélange éthanol/eau).
[a] ;~ 21 = -43 (c = 0,16 ; DMSO).
Exemple 114:
10 5-méthylsulfonyl-3-pyridinyl2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du 5-méthylsulfonyl-3-pyridinol obtenu selon la préparation 31, on obtient le 5-méthylsulfonyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-j3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre crème (rendement = 18 %).
15 F = 193 C.
[a] ~ =
+162 (c = 0,50 ; CHC13).
Exemple 115:
5-méthylsulfonyl-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 114, on obtient le 5-méthylsulfonyl-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de flocons blancs (rendement = 90 Jo).
F = 183 C.
[a];, = +248 (c = 0,30 ; H20).
Exemple 116:
6-{[(phénylméthyl)amino]carbonyl}-3-pyridiny12,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du bromure de 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranosyle et du 5-hydroxy-N-(phénylméthyl)-2-pyridinecarboxamide obtenu selon la préparation 34, on obtient le 6-{ [(phénylméthyl)amino]carbonyl } -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide beige (rendement = 31 %).
F = 177-178 C.
[a];, = -13 (c = 0,17 ; DMSO).
Exemple 117:
6-{ [(phénylméthyl)amino] carbonyl}-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 116, on obtient le 6-{[(phénylméthyl)amino]carbonyl}-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux jaunes (rendement = 86 %).
F = 89-91 C.
[a];, = -52 (c = 0,15 ; DMSO).
Exemple 118:
5-acétyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du 5-acétyl-3-pyridinol obtenu selon la préparation 35, on obtient le 5-acétyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre jaune claire (rendement = 20 %).
F = 157 C.
[a] " = -7 (c = 0,21 ; DMSO).
Exemple 119:
5-acétyl-3-pyridinyl 5-thio-g-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 118, on obtient le 5-acétyl-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'aiguilles roses (rendement = 50 %).
F = 209 C.
[a] " = -93 (c = 0,19 ; DMSO).
Exemple 120:
4-acétyl-3-pyridinvl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du 4-acétyl-3-pyridinol, on obtient le 4-acétyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, qui est directement engagé dans l'étape de désacétylation sans purification intermédiaire.
Exemple 121:
4-acétyl-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 120, on obtient le 4-acétyl-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre jaune (rendement = 23 %).
F = 163 C (cristallisé dans le 2-propanol).
[a] v = -83 (c =0,23 ; DMSO).
Exemple 122:
2-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, on place un mélange de 0,8 g (1,8 mM) de 2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 28, 0,325 g (2,14 mM) d'acide 4-méthoxyphénylboronique, 0,8 g (0,08 mM) de catalyseur de Suzuki supporté sur résine (Argonaut, résine PSPPh3Pd), 1,16 g (3,56 mM) de carbonate de césium, 5 ml de DME et 4 ml de méthanol. On porte le mélange à 120 C pendant minutes, par chauffage sous micro-ondes. Après filtration, rinçage au 25 méthanol et évaporation des solvants, le résidu obtenu est directement chromatographié sur gel de silice en éluant d'abord au dichlorométhane pur, puis à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (v/v; 9/1). La mousse obtenue est cristallisée dans l'éther, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 65%).
2-acétyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside On refroidit à-20 C un mélange de 2,34 g (17,5 mM) de 2-acétyl-3-pyridinol, 8,4 g(19,2 mM) de trichloracétimidate de 5-thio-a-D-xylopyranosyle et 80 ml de dichlorométhane et on ajoute 316 l (1,75 mM) de trifluorométhane-sulfonate de triméthylsilyle. On agite 30 minutes à 0 C et 4 heures à
température ambiante. On lave la phase organique avec une solution d'hydroxyde de sodium N, puis à l'eau jusqu'à pH neutre. On sèche sur sulfate de magnésium et on élimine le solvant sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant par un mélange cyclohexane/
acétate d'éthyle (6/4 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune, avec un rendement de 40 %.
F = 168 C.
[a] 13 = -90 (c = 0,25 ; CH2C12).
Exemple 4:
2-acétyl-3-pyridinyi-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à
l'exemple 3, on obtient le 2-acétyl-3-pyridinyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 82 %).
F = 123 C.
[a] ô 23 = -101 (c = 0,44 ; CH3OH).
Exemple 5:
[(4-cyanobenzoyl)-3-pyridinyl] 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du pyridinol obtenu selon la préparation 2, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 5 lfl).
[a] 1, 21 = 35,7 (c = 0,11 , DMSO).
Exemple 6:
[2-(4-cyanobenzoyl)-3-pyridinyl] 5-thio-(3-D-xylopyranoside On agite à température ambiante pendant 2h30, 0,23 g (0,46 mM) du produit obtenu selon l'exemple 5 avec 15 ml d'une solution d'ammoniac à 7 M
5 dans le méthanol. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à
l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (99/1 ; v;v). L'huile obtenue est reprise en solution dans 8 ml d'eau à chaud, puis lyophilisée. On obtient ainsi le produit souhaité sous forme d'une poudre jaune avec un rendement de 64 %.
10 F = 112 C.
[a] v 32 = -89,5 (c = 0,12 ; DMSO).
Exemple 7:
[6-[4-(trifluorométhyl)benzoyl]-3-pyridinyl] 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-15 xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 3, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 22 %).
[a] ~ = -10,1 (c = 0,25 ; DMSO).
20 F = 158-160 C.
Exemple 8 :
[6-[4-(trifluorométhyl)benzoyl]-3-pyridinyl] 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à
25 l'exemple 7, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 29 %).
F = 129-132 C.
[aj ~; = -293,2 (c = 0,12 ; DMSO).
Exemple 9:
[6-(4-cyanophényl)-3-pyridinyll 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 5, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 26 %).
[a];; _ +26 (c = 0,42 ; DMSO).
F = 197-198 C.
Exemple 10 =
[6-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl] 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 9, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 81 %).
[a];; = -32 (c = 0,42 ; DMSO).
F = 213-214 C.
Exemple 11 =
[2-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl] 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 7, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide amorphe (rendement = 10 %).
[a];; = -91,2 (c = 0,28; DMSO).
F = 120 C.
Exemple 12 ~
[2-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl] 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 11, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 100 %).
[(x,] ,~ 32 _ -26 (c = 0,50 ; DMSO).
F = 180 C.
Exemple 13:
5-phényl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-[3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ 5-phényl-3-pyridinol, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement =
25 %).
[a];; = -9 (c = 0,20 ; DMSO).
F = 181 C.
Exemple 14 =
5-phényl-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 13, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 54 %).
F = 169 C.
[a] I; 26 = -66 (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 15 =
[5-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl] 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du 5-(4-cyanophényl)-3-pyridinol, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 27 %).
[a] ;; = + 10 (c = 0,39 ; DMSO).
F = 116-117 C.
Exemple 16:
[2-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl] 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 15, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 72 %).
[a] ~ = -40 (c = 0,36 ; DMSO).
F = 202-203 C.
Exemple 17:
6-[(4-cyanophényl)sulfonyl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du 6-[(4-cyanophényl)sulfonyl]-3-pyridinol, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 20 %).
[a] p=- 19,8 (c = 0,24 ; DMSO).
F = 179-180 C.
Exemple 18 :
6-[(4-cyanophényl)sulfonyl]-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 17, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche floconneuse (rendement = 65 %).
[a] 16 =-27 (c=0,16;DMSO).
F = 179 C.
Exemple 19 2-(méthylsulfonyl)-3-pyridïnyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 12, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 53 %).
F = 172-173 C.
Exemple 20 =
2-(méthylsulfonyl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 19, on obtient le produit attendu sous forme de flocons blancs (rendement = 84 %).
W] 70 (c = 0,45 ; Hz(3).
F = 81-105 C
Exemple 21 =
6-(méthylsulfonyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 14, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 51 %).
[a] 116 (c = 0,46 ; CHC13).
F = 178 C.
Exemple 22 =
6-(méthylsulfonyl)-3-pyridinyl5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du 6-(méthylsulfonyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-~-D-xylopyranoside obtenu à l'exemple 21, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 98 %).
[a] _- 61 (c = 0,43 ; DMSO).
F .= 95-114 C
Exemple 23:
2-phényl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside On mélange 0,1 g (0,24 mM) de 2-ehloro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, 30 ml de DME, 0,037 g (0,29 mM) d'acide 5 phénylboronique, 0,102 g (0,66 mM) de fluorure de césium et 0,021 g (0,024 mM) de [l,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(II)-dichlorométhane. Sous atmosphère inerte, on chauffe 2 heures à 120 C au four micro-ondes. On filtre ensuite le milieu réactionnel sur un filtre Watman, on rince à l'acétate d'éthyle, on extrait. On neutralise le pH par une solution de chlorure 10 d'ammonium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on concentre le produit sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle 99/1 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 90 %.
15 F = 69-101 C.
[a] ;; 23 44 (c = 0,12; CHC13).
Exemple 24 =
2-phényl-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à
l'exemple 23, on obtient le 2-phényl-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 89 %).
F = 89-108 C.
[a] -28 (c = 0,2 ; CH3OH).
Exemple 25 â
5-phénoxy-3-pyridiny12,3,4-tri-0-acétyl 5-thio-(3-I)-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du 5-phénoxy-3-pyridinol, on obtient le 5-phénoxy-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de solide blanc (rendement = 25 %).
[a] v = -18 (c = 0,26 ; DMSO).
F = 178 C.
Exemple 26:
5-phénoxy-3-pyridinyl5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du produit obtenu à
l'exemple 25, on obtient le 5-phénoxy-3-pyridinyl 5-thio-P-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 78 lo).
F = 226 C.
[a] ~ = -83 (c = 0,27 ; DMSO).
Exemple 27 :
4-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside On prépare une solution de 0,55 g(1,11 mM) de 4-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside dans 3 ml de DME et on ajoute une solution de 0,176 g (1,66 mM) de carbonate de sodium dans 2,5 ml d'eau, 0,091 g (0,11 mM) de [l,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocéne]-dichloropalladium(II)-dichlorométhane et 0,326 g (2,2 mM) d'acide 4-cyano-phénylboronique. Le mélange réactionnel est chauffé à l'aide de micro-ondes à 90 C pendant 8 minutes, refroidi, additionné d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution de carbonate de sodium 1 M puis à l'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice (éluant :
dichlorométhane/acétone 80/20 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide écru avec un rendement de 63 %.
F = 212 C.
[~] ~ = -113 (c = 0,30 ; DMSO).
Exemple 28:
4-(4-cyanophényl)-3-pyridinvl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à 1'exemple 6, au départ du produit obtenu à
l'exemple 27, on obtient le 4-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 90 %).
F = 238 C.
[a] ~ = -97 (c = 0,20 ; DMSO).
Exemple 29 :
5-[[(phénylméthyl)amino]carbonyl)-3-pyridinyl5-thio-p-D-xylopyranoside On mélange 0,5 g (1,115 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl- 5-thio-(3-D-xylopyranoside, 0,37 ml (3,346 mM) de benzylamine, 0,294 g (1,115 mM) d'hexacarbonylmolybdène, 0,042 g (0,056 mM) de catalyseur d'Herrman, 0,5 ml (3,346 mM) de DBU (1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène) dans 3 ml de THF. On porte le mélange à 150 C pendant 15 minutes à l'aide de micro-ondes. On filtre le mélange réactionnel, reprend le filtrat dans 20 ml d'acétate d'éthyle, on lave la phase organique par une solution de soude 1N, on sèche sur sulfate de magnésium, on concentre sous pression réduite et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle avec un rendement de 0,7 %.
RMN 1H (300 MHz ; DMSO) b= 9,21 (t, 1H) ; 8,71 (d, 1H) ; 8,52 (d, 1H) ; 7,96 (t, 1H) ; 7,34 (m, 5H) ; 5,57 (d, 1H) ; 5,32 (d, 1H) ; 5,15 (d, 1 H) ; 5,05 (d, 1H) 4,50 (d, 2 H) ; 3,61 (m, 1H) ; 3,49 (m, 1H) ; 3,14 (m, 1H) ; 2,64 (m, 2H).
Exemple 30 =
5-fluoro-6-phényl-3-pyridinyl2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopvranoside On fait fondre 2,76 g (19,75 mM) de chlorure de zinc, on refroidit sous atmosphère inerte, puis on ajoute 18 ml de toluène, 18 ml d'acétonitrile, 3,16 g de tamis moléculaire 4~ et 1,5 g (7,9 mM) de 5-fluoro-6-phényl-3-pyridinol. Ce mélange est chauffé pendant 5 mn à 90 C puis refroidi à température ambiante.
On ajoute alors 2,81 ml (19,75 mM) de triéthylamine et 3,16 g (8,69 mM) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-a-D-xylopyranosyle. On agite à 90 C
pendant 20 minutes puis la réaction est arrêtée par refroidissement et par un ajout de 90 ml de soude 0,5N. Le milieu réactionnel est filtré pour éliminer les sels minéraux que l'on lave à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution de chlorure d'ammonium pour ajuster le pH à 7-8. On sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On cristallise le produit dans l'éther éthylique et on obtient le produit désiré
sous forme d'un solide beige avec un rendement de 47 %.
F = 160-162 C.
[a] ~ = -58 (c = 0,58 ; CHCI3).
Exemple 31 :
5-fluoro-6-phényl-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside On mélange 1,72 g (3,71 mM) du produit obtenu à l'exemple 30 avec 35 ml de méthanol. On ajoute 0,05 ml d'une solution 7 M de méthylate de sodium dans le méthanol. On agite 30 minutes à 30 C. On arrête la réaction en ajoutant environ 1 g de résine IR 120. On filtre le milieu réactionnel, on rince au méthanol et on concentre les phases organiques. Le produit est recristallisé dans l'éthanol et on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 61 %.
F = 174-176 C.
[a] ~; = -53 (c = 0,57 ; CH3OH).
Exemple 32 =
5-(4-cyanophényl)-2-fluoro-3-pyridinvl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-2-fluoro-3-pyrïdinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, on obtïent le 5-(4-cyanophényl)-2-fluoro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 69 %).
F = 132-133 C.
[a] p = -1,3 (c = 0,60 ; CH3OH).
Exemple 33:
5-(4-cyanophényl)-2-fluoro-3-pyridinyl 5-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du produit obtenu à
l'exemple 32, on obtient le 5-(4-cyanophényl)-2-fluoro-3-pyridinyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide beige (rendement = 73 %).
F = 220 C.
[a] ~ = -62 (c = 0,50 ; CH3OH).
Exemple 34:
4-[4-(trifluorométhyl)phényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 4-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside et de l'acide 4-(trifluorométhyl)phénylboronique, on obtient le 4-[4-(trifluorométhyl)-phényl]-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 31 %).
F =168 C.
[a] ~ = -63 (c = 0,36 ; DMSO).
Exemple 35:
4-(4-trifluorométhylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à
l'exemple 34, on obtient le 4-(4-trifluorométhylphényl)-3-pyridinyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement =$6 F = 204 C.
= -70 (c = 0,32 ; DMSO).
[a] , Exemple 36:
5-(4-trifluorométhoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside On mélange 0,5 g (1,11 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside, 0,275 g (1,33 mM) d'acide 4-(trifluorométhoxy)-5 phénylboronique, 0,373 g (2,45 mM) de fluorure de césium, et 0,24 g de catalyseur tétrakis(triphénylphosphine)palladium greffé sur résine polystyrène dans 3,5 ml de DME et 5 ml de méthanol. On chauffe à 110 C pendant 20 minutes à l'aide de micro-ondes. Le mélange réactionnel est filtré puis concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de 10 silice (éluant: dichlorométhane/méthanol 90/10 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 68 %.
F = 199-202 C.
[a] = -67,6 (c = 0,10 ; DMSO).
15 Exemple 37 =
5-(3-acétylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-j3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ d'acide 3-acétylphénylboronique, on obtient le 5-(3-acétylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 63 %).
20 F = 159-163 C.
[a] = -96,7 (c = 0,12 ; DMSO).
Exemple 38 =
5-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ de l'acide 4-fluorophénylboronique, on obtient le 5-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 41 %).
F = 208-209 C.
[a] = -83,6 (c = 0,13 ; DMSO).
Exemple 39:
2-(1-piperidinylcarbonyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2-(1-piperidinylcarbonyl)-3-pyridinol, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 35 %).
F = 89-92 C.
[a] ~ _ -105,6 (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 40 :
2-(1-piperidinylcarbonyl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à
l'exemple 39, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 3 8 %).
F = 81-92 C.
[a] ~ _ -101,6 (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 41 :
2-(diméthylaminocarbonyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-[3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2-(diméthylaminocarbonyl)-3-pyridinol, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 5 %).
F = 85-89 C.
[a] 19D = -69,3 (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 42:
2-(diméthylaminocarbonyl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à
l'exemple 41, on obtient le 2-(diméthylaminocarbonyl)-3-pyridinyl 5-thio-P-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 18 %).
F = 80-85 C.
[a] ~ = -31 (c = 0,17 ; DMSO).
Exemple 43:
5-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylo-pyranoside On mélange 1 g (2,23 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside, 0,4 g (2,67 mM) d'acide 4-méthoxyphénylboronique, 1,6 g (4,46 mM) de résine carbonate et 0,02 g (0,004 mM) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]-dichloropalladium(II)-dichlorométhane-, dans 7 ml de DME et 5 ml de méthanol. A l'aide de micro-ondes, on porte le mélange réactionnel pendant 20 minutes à 110 C. On filtre le mélange réactionnel, on rince au méthanol et on concentre les phases organiques. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle 98/2 puis 70/30 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre crème avec un rendement de 80 F = 156 C.
[a];; 25 _ -11,1 (c = 0,42 ; DMSO).
Exemple 44 :
5-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à 1'exemple 2, au départ du produit obtenu à
l'exemple 43, on obtient le 5-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre grise (rendement = 85 lo).
F = 216 C.
[a];; 21 = -90,9 (c = 0,11 ; DMSO).
Exemple 45:
5-(4-hydroxyméthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-(hydroxyméthyl)phénylboronique, on obtient le 5-(4-hydroxyméthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux bruns (rendement = 59 %).
F = 132-133 C.
[a] ~ = -5,3 (c = 0,24; DMSO).
Exemple 46 :
5-(4-hydroxyméthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à
l'exemple 45, on obtient le 5-(4-hydroxyméthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-[3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre rosée (rendement = 65 %).
F = 153 C.
[a] 2; _ -67,5 (c = 0,20 ; DMSO).
Exemple 47 =
5-[4-(1-piperidinyl)phényl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-(1-piperidinyl)phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 15 %).
F = 196 C.
[a] ;~ = 0 (c = 0,17 ; DMSO).
Exemple 48:
5- [4-(1-piperidinyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 47, on obtient le 5-[4-(1-piperidinyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre grisâtre (rendement = 74 %).
F = 196 C.
[a] ~ = -52,5 (c = 0,11; DMSO).
Exemple 49 :
5-[4-(diméthylamino)phényl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-(diméthylamino)phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 25 lo).
[a] ~ = +16 (c = 0,33 ; DMSO).
F = 198-199 C.
Exemple 50 :
5-[4-(diméthylamino)phényl]-3-pyridinyi 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à
l'exemple 49, on obtient 5-[4-(diméthylamino)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-P-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 74 %.
F = 240 C.
[a] ;; = -40 (c = 0,40 ; DMSO).
Exemple 51 :
5-(4-méthylphényl)-3-pyridgnyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-[3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-méthylphénylboronique, on obtient le 5-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl- 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux beiges (rendement =
80%).
F = 160-162 C.
[a] 22 = -5 (c = 0,44 ; DMSO).
Exemple 52 =
5-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à
l'exemple 51, on obtient le 5-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-[3-D-10 xylopyranoside sous forme d'une poudre beige avec un rendement de 80 %.
F = 228 C.
[a] ~ = -73 (c = 0,41 ; DMSO).
Exemple 53:
15 5-[4-(trifluorométhyl)phényl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylo-pyranoside et 5-[4-(trifluorométhyl)phényl)-3-pyridinyl 5-thio-g-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ de l'acide 4-(trifluorométhyl)phénylboronique, on obtient le 5-[4-(trifluorométhyl)phényl]-20 pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 19 %, F = 163-164 C, [a]~; = -14 (c = +0,44 DMSO)), et le 5-[4-(trifluorométhyl)phényll-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 17 %, F = 218-219 C, [a] 22 = -62 (c = 0,43 ; DMSO)).
Exemple 54:
5-(3-cy anophény l)-3-pyridiny12,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3g4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 23 et de l'acide 3-cyanophénylboronique, on obtient le 5-(3-cyanophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 59 %).
F = 130-131 C.
[a]~ =-21 (c=0,10;DMSO).
Exemple 55:
5-(3-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 54, on obtient le 5-(3-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %).
F = 172 C.
[a] ;; = -87 (c = 0,11; DMSO).
Exemple 56:
4-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 4-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 21 et de l'acide 4-fluorophénylboronique, on obtient le 4-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 47 %).
F= 111 C.
[a.] n 30 = -49 (c = 0,30 ; DMSO).
Exemple 57 4-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio- j3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à
l'exemple 56, on obtient le 4-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 62 %.
F = 219 C.
[a] I, _ -70 (c = 0,32 ; DMSO).
Exemple 58:
5-(4-fluo ro-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside et de l'acide 4-fluoro-méthylphénylboronique, on obtient le 5-(4-fluoro-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 48 %).
F = 161 C.
[a] v 33 = -16 (c = 0,27 ; DMSO).
Exemple 59:
5-(4-fluoro-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 58, on obtient le 5-(4-fluoro-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %).
F =197 C.
[a] ~ = -75 (c = 0,20; DMSO).
Exemple 60:
5-(4-fluoro-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside et de l'acide 4-fluoro-méthylphénylboronique, on obtient le 5-(4-fluoro-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 72 %).
F = 120 C.
[a] ~ = -20 (c = 0,25 ; DMSO).
Exemple 61:
5-(4-fluoro-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 60, on obtient le 5-(4-fluoro-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 71 %).
F = 217 C.
[a] ~ = -75 (c = 0,20; DMSO).
Exemple 62:
5-(3-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside et de l'acide 3-cyano-fluorophénylboronique, on obtient le 5-(3-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 66 %).
F = 178 C.
[a] ~; = -13 (c = 0,13 ; DMSO).
Exemple 63:
5-(3-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 62, on obtient le 5-(3-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 59 %).
F = 197 C.
[a] ;ç = -118 (c = 0,11; DMSO).
Exemple 64:
5-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside et de l'acide 3-chloro-méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 66 %).
F = 155 C.
[a] ~ = -7 (c = 0,30 ; DMSO).
Exemple 65:
5-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 64, on obtient le 5-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide écru (rendement = 60 %).
F = 165 C.
[a];; 31 = -40 (c = 0,34; DMSO).
Exemple 66:
5-(3-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside et de l'acide 3-méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(3-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 77 %).
F = 112-115 C.
[ot] ;, _ +I (c = 0,12; DIVISO).
Exemple 67:
5-(3-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 66, on obtient le 5-(3-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-5 xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 95 %).
F = 200 C (recristallisé dans le méthanol).
[a] v = -72 (c = 0,32 ; DMSO).
Exemple 68:
10 5-[4-(l-méthyléthoxy)phényl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside et de l'acide 4-méthyléthoxyphénylboronique, on obtient le 5-[4-(1-méthyléthoxy)phényl]-3-15 pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 55 %).
F = 135 C.
[a] ' = -3 (c = 0,35; DMSO).
20 Exemple 69:
5-[4-(1-méthyléthoxy)phényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 68, on obtient le 5-[4-(1-méthyléthoxy)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-[3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc cotonneux (rendement = 20 %).
25 F = 158 C.
[a] ;~ = -65 (c = 0,42 ; DMSO).
Exemple 70:
5-(3,4-diméthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside et de l'acide 3,4-diméthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(3,4-diméthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 73 %).
F = 145 C.
[a] U = -8 (c = 0,27; DMSO).
Exemple 71:
5-(3,4-diméthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 70, on obtient le 5-(3,4-diméthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %).
F=211 C.
[a] " = -41 (c = 0,35 ; DMSO).
Exemple 72:
2-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside et de l'acide 4-fluorophénylboronique, on obtient le 2-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement =
64%).
F = 149 C.
[t~J ~ = -91 (c = 0,30; DMSO).
Exemple 73:
2-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 72, on obtient le 2-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 88 %).
F = 110 C.
[a] ,8 = -56 (c = 0,14 ; DMSO).
Exemple 74:
2-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 2-chloro-4-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 24 et de l'acide 4-méthoxyphénylboronique, on obtient le 2-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside qui est directement utilisé pour l'étape de désacétylation.
Exemple 75:
2-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 74, on obtient le 2-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc cotonneux (rendement = 62 %).
F=101 C.
[a];; =
+14 (c = 0,14 ; DMSO).
Exemple 76:
2-(4-méthoxyphényl)-4-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranosïde En opérant de façon analogue à 1"exemple 27, au départ de 2-bromo-4-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 25 et de l'acide 4-méthoxyphénylboronique, on obtient le 2-(4-méthoxyphényl)-4-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xy lopyranoside sous forme d'un solide beige (rendement = 53 %).
F =113-114 C.
[a];; 21 = -9 (c = 0,12; DMSO).
Exemple 77:
2-(4-méthoxyphényl)-4-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 76, on obtient le 2-(4-méthoxyphényl)-4-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 33%).
F = 150-154 C.
[a] ~ = -44 (c=0,11; DMSO).
Exemple 78:
5-[3-fluoro-4-(1-méthyléthoxy)phényl] -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-5-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridiny12,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside et de l'acide 3-fluoro-4-(1-méthyléthoxy)phénylboronique, on obtient le 5-[3-fluoro-4-(1-méthyléthoxy)phényl] -3 -pyridinyl 2, 3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 82 %).
F = 65 C.
[a] ~ =
+3 (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 79=
5-[3-fluoro-4-(1-méthyléthoxy)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 78, on obtient le 5-[3-fluoro-4-(1-méthyléthoxyphényl)]-3-pyridinyl thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %).
F = 181 C.
[a] v = -62 (e = 0,38 ; DMSO).
Exemple 80:
5-(2,6-difluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside et de l'acide 2,6-difluoro-4-méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(2,6-difluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 30 %).
F = 62 C.
[a] ;, = -4 (c = 0,18 ; DMSO).
Exemple 81:
5-(2,6-difluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 80, on obtient le 5-(2,6-difluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 59 %).
F = 200 C.
[a] ~ = -59 (c = 0,36 ; DMSO).
Exemple 82:
5-(3,5-diméthyl-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside et de l'acide 3,5-diméthyl-4-méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(3,5-diméthyl-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 52 lo).
F = 146 C.
[a]õ = 0 (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 83:
5 5-(3,5-diméthyl-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-[3-D-xylapyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 82, on obtient le 5-(3,5-diméthyl-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 72 %).
F = 173 C.
10 [a] U = -63 (c = 0,23 ; DMSO).
Exemple 84:
5-(2,4-difluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside 15 En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside et de l'acide 2,4-difluorophénylboronique, on obtient le 5-(2,4-difluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-aeétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une mousse blanc cassé
(rendement = 87 %).
20 F = 121 C.
[a] ;; 17 = -9 (c = 0,25 ; DMSO).
Exemple 85: 5-(2,4-difluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 84, on obtient le 5-(2,4-difluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 79 F = 221 C.
[a] 27 -62 (c = 0,66 ; DMSO).
Exemple 86:
5-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside et de l'acide 4-fluoro-méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'une mousse blanc cassé (rendement = 92 %).
F = 121 C.
[a] " = -11 (c = 0,23 ; DMSO).
Exemple 87:
5-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 86, on obtient le 5-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 71 %).
F = 218-228 C. (recristallisé dans le méthanol) [a] v = +64 (c = 0,54 ; DMSO).
Exemple 88:
5-(2-chloro-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-4-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside et de l'acide 2-chloro-fluorophénylboronique, on obtient le 5-(2-chloro-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une mousse blanc cassé (rendement = 81 F = 115 C.
[a] 2 = -11 (c = 0,38 ; DMSO).
Exemple 89:
5-(2-chloro-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 88, on obtient le 5-(2-chloro-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 78 %).
F = 208-211 C
[a] 2' 1, = -58 (c = 0,49 ; DMSO).
Exemple 90:
5-(4-cyano-3-fluorophényi)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside et de l'acide 3-fluoro-cyanophénylboronique, on obtient le 5-(4-cyano-3-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide crème (rendement = 65 %).
F = 223 C.
[a] 2; 21 = -2 (c = 0,23 ; DMSO).
Exemple 91:
5-(4-cyano-3-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 90, on obtient le 5-(4-cyano-3-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 75 %).
F = 214 C.
[a] ;~ 26 = -51 (c = 0,16 ; DMSO).
Exemple 92:
6-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-méthoxyphénylboronique et du 6-bromo- 3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6-(4-méthoxyphényl)-3 -pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5 -thio-[3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanchâtre (rendement = 28 %).
F = 208 C. (cristallisé dans l'acétate d'éthyle) [a] ~ = +12 (c = 0,25 ; DMSO).
Exemple 93:
6-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 92, on obtient le 6-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 74 %).
F=164 C.
[a];; 29 = -37 (c = 0,23 ; DMSO).
Exemple 94:
6- [4-(hydroxym éthyl)phényl] -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-(hydroxyméthyl)phénylboronique et du 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6-[4-(hydroxyméthyl)phényl] -3 -pyridinyl 2, 3 ,4-tri-O-acétyl-5 -thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 29 %).
F = 157 C.
[a] ~ =
+12 (c = 0,42 ; DMSO).
Exemple 95:
6- [4-(hydroxyméthyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 94, on obtient le 6-[4-(hydroxyméthyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-[3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 68 %).
F = 215 C (cristallisé dans l'eau).
[a] = -18 (c = 0,17 ; DMSO).
Exemple 96:
6-[4-(trifluorométhyl)phényl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-(trifluorométhyl)phénylboronique et du 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6-[4-(trifluorométhyl)phényl]-3-pyridiny12,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 25 %).
F = 178-180 C.
23 _ +7 (c = 0,34 ; DMSO).
[a]
Exemple 97=
6- [4-(trifluorométhyl)ph ényl] -3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 96, on obtient le 6-[4-(trifluorométhyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 90 lo).
F = 194-195 C. (cristallisé dans le méthanol) [a] 21 = -41 (c = 0,34 ; DMSO).
Exemple 98:
6-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-méthylphénylboronique et du 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-5 xylopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 25 %).
F = 150-152 C.
[a] ~ =
+10 (c = 0,32; DMSO).
Exemple 99:
6-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 98, on obtient le 6-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 84 %).
F = 191 C.
[a] " = -48 (c = 0,33 ; DMSO).
Exemple 100:
4-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xy1o-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-méthoxyphénylboronique et du 4-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-[i-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 27, on obtient le 4-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-[3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 29 %).
F = 193 C (cristallisé dans le 2-propanol).
[a] õ 30 = -93 (c = 0,26 ; DMSO).
Exemple 101:
4-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 100, on obtient le 4-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre rose (rendement = 66 %).
F= 228 C (cristallisé dans le méthanol).
[a] fl 31 = -80 (c = 0,54 ; DMSO).
Exemple 102:
5-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 3-fluoro-4-méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre rosée (rendement = 64 %).
F = 150-152 C.
[a] ~ _ +5 (c = 0,16 ; DMSO).
Exemple 103:
5-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 102, on obtient le 5-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 80 %).
F = 200 C (cristallisé dans le méthanol).
[a] ~ = -63 (c = 0,48 ; DMSO).
Exemple 104:
5-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-méthoxy-2-méthylphénylboronique, on obtient le 5-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl.-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 32 %).
F = 283 C (cristallisé dans le 2-propanol).
[a] '9 = -6 (c = 0,35; DMSO).
Exemple 105:
5-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 104, on obtient le 5-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre grise (rendement = 68 %).
F = 231 C (cristallisé dans l'eau).
[a] ;; 29 = -57 (c = 0,32 ; DMSO).
Exemple 106:
5-(3-fluoro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 3-fluoro-4-méthylphénylboronique, on obtient le 5-(3-fluoro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-~-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre rose (rendement = 31 %).
F = 159 C.
[a] ~ _ -14 (c = 0,19 ; DMSO).
Exemple 107:
5-(3-fluoro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 106, on obtient le 5-(3-fluoro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux gris (rendement = 25 %).
F = 213 C (cristallisé dans le 2-propanol).
[a];, = -22 (c = 0,17 ; DMSO).
Exemple 108:
5-(3,4-diméthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 3,4-diméthylphénylboronique, on obtient le 5-(3,4-diméthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 50 /a).
F = 131 C.
[a] ;' = -5 (c = 0,15 ; DMSO).
Exemple 109:
5-(3,4-diméthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 108, on obtient le 5-(3,4-diméthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-P-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 31 %).
F =184 C.
[a] U = -57 (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 110:
5-(2-chloro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 2-chloro-4-méthylphénylboronique, on obtient le 5-(2-chloro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre beige (rendement = 50 %).
F = 162 C.
[a] = -8 (c = 0,27 ; DMSO).
Exemple 111:
5-(2-chloro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 110, on obtient le 5-(2-chloro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 58 %).
F = 207 C.
[a] ~ = -48 (c = 0,15 ; DMSO).
Exemple 112:
5-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 2-chloro-4-méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 32 %).
F = 126 C.
[a] ~ = -11 (c = 0,41 ; DMSO).
Exemple 113:
5-(2-chloro-4-méthoxyphényi)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 112, on obtient le 5-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-5 D-xylopyranoside sous forme d'aiguilles beiges (rendement = 53 %).
F = 218 C (cristallisé dans un mélange éthanol/eau).
[a] ;~ 21 = -43 (c = 0,16 ; DMSO).
Exemple 114:
10 5-méthylsulfonyl-3-pyridinyl2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du 5-méthylsulfonyl-3-pyridinol obtenu selon la préparation 31, on obtient le 5-méthylsulfonyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-j3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre crème (rendement = 18 %).
15 F = 193 C.
[a] ~ =
+162 (c = 0,50 ; CHC13).
Exemple 115:
5-méthylsulfonyl-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside 20 En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 114, on obtient le 5-méthylsulfonyl-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de flocons blancs (rendement = 90 Jo).
F = 183 C.
[a];, = +248 (c = 0,30 ; H20).
Exemple 116:
6-{[(phénylméthyl)amino]carbonyl}-3-pyridiny12,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du bromure de 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranosyle et du 5-hydroxy-N-(phénylméthyl)-2-pyridinecarboxamide obtenu selon la préparation 34, on obtient le 6-{ [(phénylméthyl)amino]carbonyl } -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide beige (rendement = 31 %).
F = 177-178 C.
[a];, = -13 (c = 0,17 ; DMSO).
Exemple 117:
6-{ [(phénylméthyl)amino] carbonyl}-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 116, on obtient le 6-{[(phénylméthyl)amino]carbonyl}-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux jaunes (rendement = 86 %).
F = 89-91 C.
[a];, = -52 (c = 0,15 ; DMSO).
Exemple 118:
5-acétyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du 5-acétyl-3-pyridinol obtenu selon la préparation 35, on obtient le 5-acétyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre jaune claire (rendement = 20 %).
F = 157 C.
[a] " = -7 (c = 0,21 ; DMSO).
Exemple 119:
5-acétyl-3-pyridinyl 5-thio-g-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à
l'exemple 118, on obtient le 5-acétyl-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'aiguilles roses (rendement = 50 %).
F = 209 C.
[a] " = -93 (c = 0,19 ; DMSO).
Exemple 120:
4-acétyl-3-pyridinvl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du 4-acétyl-3-pyridinol, on obtient le 4-acétyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, qui est directement engagé dans l'étape de désacétylation sans purification intermédiaire.
Exemple 121:
4-acétyl-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 120, on obtient le 4-acétyl-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre jaune (rendement = 23 %).
F = 163 C (cristallisé dans le 2-propanol).
[a] v = -83 (c =0,23 ; DMSO).
Exemple 122:
2-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, on place un mélange de 0,8 g (1,8 mM) de 2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 28, 0,325 g (2,14 mM) d'acide 4-méthoxyphénylboronique, 0,8 g (0,08 mM) de catalyseur de Suzuki supporté sur résine (Argonaut, résine PSPPh3Pd), 1,16 g (3,56 mM) de carbonate de césium, 5 ml de DME et 4 ml de méthanol. On porte le mélange à 120 C pendant minutes, par chauffage sous micro-ondes. Après filtration, rinçage au 25 méthanol et évaporation des solvants, le résidu obtenu est directement chromatographié sur gel de silice en éluant d'abord au dichlorométhane pur, puis à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (v/v; 9/1). La mousse obtenue est cristallisée dans l'éther, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 65%).
30 F = 137 C.
[a] ~ _ -79 (c =0,17 ; DMSO).
Exemple 123:
5-(3-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 3-fluorophénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside, on obtient le 5-(3-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-[3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %).
F = 182-184 C.
[a] ~ = -55 (c = 0,11 ; DMSO).
Exemple 124:
6-(3-acétylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 3-acétylphénylboronique et du 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-[3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6-(3-acétylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement =
44 %).
F =159-163 C. (cristallisé dans l'eau) [a];,' = -38 (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 125:
6-[4-(trifluorométhoxy)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-P-D-xylopy ranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 4-(trifluorométhoxy)phénylboronique et du 6-bromo-3-pyridinvl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xvlopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6-[4 (trifluorométhoxy)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 31 %).
F = 184-186 C (cristallisé dans l'eau).
[a] v = -34 (c = 0,10; DMSO).
Exemple 126:
5-(2-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 2-fluorophénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, on obtient le 5-(2-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 51 %).
F = 206-208 C.
[a] ~ = -63 (c = 0,17 ; DMSO).
Exemple 127:
2-[4-(trifluorométhoxy)phényl] -3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 4-(trifluorométhoxy)phénylboronique et du 2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 28, on obtient le 2-[4-(trifluorométhoxy)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-P-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 33 %).
F = 114-119 C (cristallisé dans l'eau).
[a] ;, = -38 (c = 0,15; DMSO).
Exemple 128:
2-(3-acétylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 3-acétylphénylboronique et du 2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 28, on obtient le 2-(3-acétylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement =
44 lo).
F = 128-133 C (cristallisé dans l'eau).
[a] D _ -117 (c = 0,10; DMSO).
Exemple 129:
6-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside 5 En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 4-fluorophénylboronique et du 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement =
46 %).
10 F = 180-183 C.
[a] v 31 = -50 (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 130:
5-(2-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside 15 En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 2-cyanophénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, on obtient le 5-(2-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-P-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %).
F = 177-179 C.
20 [a] ô 21 = -74 (c = 0,15 ; DMSO).
Exemple 131:
5-(3-chloro-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à 1'exemple 122, au départ de l'acide 3-25 chloro-4-fluorophénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-thio-(3-D-xylopyranoside, on obtient le 5-(3-chloro-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-P-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 59 %).
F = 200-201 C.
[a] " = -74 (c = 0,18 ; DMSO).
Exemple 132:
5-(3,4-difluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 3,4-difluorophénylboronique et du 5-bromo-3-pyridiny12,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, on obtient le 5-(3,4-difluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre beige (rendement = 44 %).
F = 198-203 C.
[a] " = 0 (c = 0,18 ; DMSO).
Exemple 133:
5-(2-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 2-méthoxyphénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, on obtient le 5-(2-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre beige (rendement = 69 %).
F = 209-211 C.
[a] ;~ = -94 (c = 0,14 ; DMSO).
Exemple 134:
2-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-3-pyridinyl5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 4-méthoxyphénylboronique et du 2-iodo-6-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 29, on obtient le 2-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre écru (rendement = 70 %).
F = 86-90 C.
[ot,] " = -25 (c = 0,12 ; DMSO).
Exemple 135:
5-(4-chlorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 4-chlorophénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside, on obtient le 5-(4-chlorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-P-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs cassés (rendement = 74 %).
F = 202-203 C.
[tx] = -47 (c = 0,48 ; DMSO).
Exemple 136:
5-(4-méthoxy-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 4-méthoxy-3-méthylphénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, on obtient le 5-(4-méthoxy-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement =
21%).
F = 181 C.
[a] =
+55 (c = 0,13 ; DMSO).
Exemple 137:
5-(2,4-diméthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-[3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 2,4-diméthoxyphénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, on obtient le 5-(2,4-diméthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 71 10).
F = 184 C.
[a] = -66 (c = 0,18 ; DMSO).
Exemple 138:
5-(2-fluoro-5-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 2-fluoro-5-méthylphénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-~-D-xylopyranoside, on obtient le 5-(2-fluoro-5-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 48 %).
F = 198 C (cristallisé dans un mélange éthanol/eau).
[a] ~ = -58 (c = 0,18 ; DMSO).
Exemple 139:
5-(phénylsulfonyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, sous atmosphère d'argon, on mélange 0,495 g(1 mM) de 5-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, 4 ml de DMSO, 0,025 g (0,05 mM) de complexe benzène/trifluorométhanesulfonate cuivreux, 0,196 g (1,2 mM) de sulfinate de phényle et 0,0088 g (0,1 mM) de N,N'-diméthyléthylènediamine. On chauffe à
130 C pendant 3 heures sous micro-ondes. Au mélange réactionnel refroidi, on ajoute de l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à
l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice, en éluant à
l'aide d'un mélange toluène/acétone (9/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 43%.
F = 97-99 C.
[a] 1, = -48 (c = 0,17 ; DMSO).
Exemple 140:
5-(phénylsulfonyl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xy lopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 139, on obtient le 5-(phénylsulfonyl)-3-pyridinyl 5-thïo-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide cotonneux blanc (rendement = 76 %).
F = 86 C.
[a] ~ = -75 (c = 0,20 ; DMSO).
Exemple 141:
5-[(4-fluorophényl)sulfonyl]-3-pyridinyi 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 139, au départ de 5-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside et de sulfinate de 4-fluorophényl, on obtient 5-[(4-fluorophényl)sulfonyl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-[3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 24 %).
F = 128 C.
[a];; 29 = -55 (c = 0,26 ; DMSO).
Exemple 142:
5-[(4-fluorophényl)sulfonyl] -3-pyridinyl 5-thio-~-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 141, on obtient le 5-[(4-fluorophényl)sulfonyl]-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide cotonneux blanc (rendement = 90 %).
F = 93-96 C.
[a] -95 (c = 0,20 ; DMSO).
Exemple 143:
5-(2,4,6-trifluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylo-pyranoside Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, on mélange sous atmosphère d'argon, 0,5 g(1,11 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside, 10 ml de DME, 0,027 g (0,033 mM) de [l,l'-bis(diphénylphosphino)ferrocéne]dichloropalladium II dichlorométhane, 0,564 g 0 (2,23 mM) de bispinacolborane, et 0,379 g (3,86 mIV1) d'acétate de potassium. On chauffe 30 minutes à 110 C, sous micro-ondes et on filtre le mélange refroidi.
On ajoute au filtrat 0,47 g (2,23 mM) de 2,4,6-trifluoro-1-bromobenzéne, 0,091 g (0,11 mM) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium II
dichlorométhane et une solution de 0,177 g (1,67 mM) de carbonate de sodium 5 dans 1 ml d'eau. On chauffe le mélange réactionnel 30 minutes à 130 C au four à
micro-ondes. On ajoute au milieu refroidi de l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice, 10 en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle ($/2 ; v/v).
On obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 39%.
F = 143 C
[a] ~ = -21 (c = 0,20 ; DMSO). 15 Exemple 144:
5-(2,4,6-trifluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 143, on obtient le 5-(2,4,6-trifluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-[i-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 56 %).
20 F = 228 C.
[a] Ü = -63 (c = 0,22; DMSO).
Exemple 145:
5-(3,5-difluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-25 xylopyranoside Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, on mélange 0,334 g (1,5 mM) de 4-bromo-2,6-difluoroanisole, 12 ml de DME, 0,569 g (2,25 mM) de bispinacolborane, 0,036 g (0,045 mM) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)-ferrocéne]dichloropalladium II dichlorométhane et 0,441 g (4,5 mM) d'acétate de 30 potassium. Le réacteur est porté à 1 10 C pendant 30 minutes à l'aide de micro-ondes. Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré, puis on ajoute au filtrat 0,672 g (1,8 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, 1,122 g (0,12 mM) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocéne]-dichloropalladium Il dichlorométhane et une solution de 0,196 g (1,8 mM) de carbonate de sodium dans 1,5 ml d'eau. On chauffe à 130 C pendant 30 minutes à
l'aide de micro-ondes. Le mélange réactionnel refroidi est additionné d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice, en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (99/1 ; v/v). Le produit obtenu est recristallisé
dans l'éther et filtré. On obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 64%.
F = 203 C.
[a] ;; = -18 (c = 0,30 ; DMSO).
Exemple 146:
5-(3,5-difluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 145, on obtient le 5-(3,5-difluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 74 %).
F = 203 C.
[a] Ü = -64 (c = 0,35 ; DMSO).
Exemple 147:
5-(2-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylapyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 145, au départ de 2-bromo-5-fluorobenzonïtrile, on obtient le 5-(2-cyano-4-fiuorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyi-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide crème (rendement =
29 %).
F = 170-172 C.
[a] v 21 = -23 (c = 0,14 ; DMSO).
Exemple 148:
5-(2-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 147, on obtient le 5-(2-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide beige (rendement = 70 %).
F = 198-200 C (cristallisé dans l'éther diéthylique).
[a] = -70 (c = 0,20 ; DMSO).
Exemple 149:
5-(4-cyano-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyi-5-thio-~-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 145, au départ de 4-bromo-2-méthylbenzonitrile, on obtient le 5-(4-cyano-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-[3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc cassé
(rendement = 61 %).
F = 74-80 C.
[a] = -15 (c = 0,16 ; DMSO).
Exemple 150:
5-(4-cyano-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 149, on obtient le 5-(4-cyano-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 79 %).
F = 198-200 C.
[a] 23 = -72 (c = 0,25 ; DMSO).
Exemple 151:
5-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 145, au départ de 4-bromo-2-chlorobenzonitrile, on obtient le 5-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 39 %).
F = 148-150 C. (cristallisé dans l'acétate d'éthyle) [a] 24 = -6 (c = 0,16 ; DMSO).
Exemple 152:
5-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 151, on obtient le 5-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 35 %).
F = 202-204 C.
[a] ~ = -73 (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 153:
5-(4-cyano-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 145, au départ de 4-bromo-3-méthylbenzonitrile, on obtient le 5-(4-cyano-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs cassés (rendement = 54 %).
F = 136-138 C (cristallisé dans l'éther diéthylique).
[cz] ;~ = -7 (c = 0,18 ; DMSO).
Exemple 154:
5-(4-cyano-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 153, on obtient le 5-(4-cyano-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-~-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 73 %).
F = 202-206 C.
[a] ;; 21 = -62 (c = 0,17 ; DMSO).
Exemple 155:
5-(3,4-dicyanophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 145, au départ de 4-iodo-1,2-benzènedicarbonitrile, on obtient le 5-(3,4-dicyanophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement =
45 %).
F = 114 C.
[a] ~ _ -11 (c = 0,39 ; DMSO).
Exemple 156:
5-(3,4-dicyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 155, on obtient le 5-(3,4-dicyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 19 %).
F = 192 C (cristallisé dans le méthanol).
[a] â = -43 (c = 0,20 ; DMSO).
Exemple 157:
6-[4-(1-pipéridinyl)phényl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-j3-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide [4-(1-5 pipéridinyl)phényl]boronique et du 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre grise (rendement = 14 %).
F = 212 C.
[a] ~ =
+14 (c = 0,12 ; DMSO).
Exemple 158:
6-[4-(1-pipéridinyl)phényl]-3-pyridinyi 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du produit obtenu à
l'exemple 157, on obtient le 6-[4-(1-pipéridinyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 72 %.
F = 221 C.
[a] ô = -15 (c = 0,13 ; DMSO).
Exemple 159:
5-[(N,N-diéthylamino)carbonyl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside On opère de façon analogue à la première partie de l'exemple 143, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-[3-D-xylopyranoside et de bispinacolborane. Après avoir filtré et évaporé le mélange réactionnel, le résidu est extrait à l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite pour donner une huile brune, qui, triturée dans un mélange éther éthylique/éther diisopropylique, donne le 5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside. Le produit obtenu est directement engagé dans l'étape suivante.
Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, sous atmosphère d'argon, on place 1 g (2,02 mM) de 5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, 0,5 ml (3,95 mM) de chlorure de diéthylcarbamoyle, 50 mg (0,06 mM) de 1,1-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium II dichlorométhane et 15 ml de THF. Le mélange est porté à 110 C pendant 30 minutes à l'aide de micro-ondes. Le mélange réactionnel refroidi est filtré, puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice, en éluant à l'aide de dichlorométhane pur puis d'un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1 ; v/v). Après lavage par un mélange éther/éther isopropylique, le solide brun obtenu est directement engagé dans la réaction de désacétylation décrite dans l'exemple 160.
Exemple 160:
5-[(N,N-diéthylamino)carbonyl]-3-pyridinyl5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du produit obtenu à
l'exemple 159, on obtient le 5-[(N,N-diéthylamino)carbonyl]-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide beige avec un rendement de 59 %.
F = 143 C (cristallisé dans l'eau).
[a] ~ = -53 (c = 0,11 ; DMSO).
Exemple 161:
2-(4-fluoro-2-méthylphényl)-4-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ de l'acide 4-fluoro-2-méthylphénylboronique, on obtient le 2-(4-fluoro-2-méthylphényl)-4-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 72 %.
F = 137 C.
[a] ~ 21 = -14 (c = 0,28 ; DMSO).
Exemple 162:
2-(4-fluoro-2-méthylphényl)-4-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du produit obtenu à
l'exemple 161, on obtient le 2-(4-fluoro-2-méthylphényl)-4-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 70 %.
F = 147 C (cristallisé dans un mélange eau/DMSO).
[a]õ = -52 (c = 0,20 ; DMSO).
Les structures des composés de formule I décrits ci-dessus sont reprises dans le tableau suivant :
R S R
R 0~ ~J
R (1) Ex Position N Rl R2 R
X GRa 1 3 6-acétyl H Ac 2 3 6-acétyl H H
3 3 2-acétyl H Ac 4 3 2-acétyl H H
5 3 2-CO 4-cyanophényl H Ac 6 3 2-CO 4-cyano hén i H H
7 3 6-CO 4-(trifluorométhyl)phényl H Ac 8 3 6-CO 4-(trifluorométhyl)phényl H H
9 3 6-ls 4-cyanophényl H Ac 10 3 6-ls 4-cyanophényl H H
11 3 2-ls 4-cyanophényl H Ac 12 3 2-ls 4-c ano hényl H H
13 3 5-ls phényl H Ac 14 3 5-ls phényl H H
15 3 5-ls 4-cyanophényl H Ac 16 3 5-ls 4-cyano hén i H H
17 3 6-SO2 4-cyanophényl H Ac 18 3 6-S02 4-cyanophényl H H
19 3 2-méthylsulfonyl H Ac 20 3 2-méthylsulfonyl H H
21 3 6-méthylsulfonyl H Ac 22 3 6-méthylsulfonyl H H
23 3 2-1s phényl H Ac 24 3 2-ls phényl H H
25 3 5-0 phényl H Ac 26 3 5-0 phényl H H
27 3 4-ls 4-cyanophényl H Ac 28 3 4-ls 4-c ano hényl H H
29 3 5-CO benzylamino H H
30 3 6-1s phényl 5-F Ac
[a] ~ _ -79 (c =0,17 ; DMSO).
Exemple 123:
5-(3-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 3-fluorophénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside, on obtient le 5-(3-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-[3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %).
F = 182-184 C.
[a] ~ = -55 (c = 0,11 ; DMSO).
Exemple 124:
6-(3-acétylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 3-acétylphénylboronique et du 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-[3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6-(3-acétylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement =
44 %).
F =159-163 C. (cristallisé dans l'eau) [a];,' = -38 (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 125:
6-[4-(trifluorométhoxy)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-P-D-xylopy ranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 4-(trifluorométhoxy)phénylboronique et du 6-bromo-3-pyridinvl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xvlopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6-[4 (trifluorométhoxy)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 31 %).
F = 184-186 C (cristallisé dans l'eau).
[a] v = -34 (c = 0,10; DMSO).
Exemple 126:
5-(2-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 2-fluorophénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, on obtient le 5-(2-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 51 %).
F = 206-208 C.
[a] ~ = -63 (c = 0,17 ; DMSO).
Exemple 127:
2-[4-(trifluorométhoxy)phényl] -3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 4-(trifluorométhoxy)phénylboronique et du 2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 28, on obtient le 2-[4-(trifluorométhoxy)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-P-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 33 %).
F = 114-119 C (cristallisé dans l'eau).
[a] ;, = -38 (c = 0,15; DMSO).
Exemple 128:
2-(3-acétylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 3-acétylphénylboronique et du 2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 28, on obtient le 2-(3-acétylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement =
44 lo).
F = 128-133 C (cristallisé dans l'eau).
[a] D _ -117 (c = 0,10; DMSO).
Exemple 129:
6-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside 5 En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 4-fluorophénylboronique et du 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement =
46 %).
10 F = 180-183 C.
[a] v 31 = -50 (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 130:
5-(2-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside 15 En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 2-cyanophénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, on obtient le 5-(2-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-P-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %).
F = 177-179 C.
20 [a] ô 21 = -74 (c = 0,15 ; DMSO).
Exemple 131:
5-(3-chloro-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à 1'exemple 122, au départ de l'acide 3-25 chloro-4-fluorophénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-thio-(3-D-xylopyranoside, on obtient le 5-(3-chloro-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-P-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 59 %).
F = 200-201 C.
[a] " = -74 (c = 0,18 ; DMSO).
Exemple 132:
5-(3,4-difluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 3,4-difluorophénylboronique et du 5-bromo-3-pyridiny12,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, on obtient le 5-(3,4-difluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre beige (rendement = 44 %).
F = 198-203 C.
[a] " = 0 (c = 0,18 ; DMSO).
Exemple 133:
5-(2-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 2-méthoxyphénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, on obtient le 5-(2-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre beige (rendement = 69 %).
F = 209-211 C.
[a] ;~ = -94 (c = 0,14 ; DMSO).
Exemple 134:
2-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-3-pyridinyl5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 4-méthoxyphénylboronique et du 2-iodo-6-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 29, on obtient le 2-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre écru (rendement = 70 %).
F = 86-90 C.
[ot,] " = -25 (c = 0,12 ; DMSO).
Exemple 135:
5-(4-chlorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 4-chlorophénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside, on obtient le 5-(4-chlorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-P-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs cassés (rendement = 74 %).
F = 202-203 C.
[tx] = -47 (c = 0,48 ; DMSO).
Exemple 136:
5-(4-méthoxy-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 4-méthoxy-3-méthylphénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, on obtient le 5-(4-méthoxy-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement =
21%).
F = 181 C.
[a] =
+55 (c = 0,13 ; DMSO).
Exemple 137:
5-(2,4-diméthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-[3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 2,4-diméthoxyphénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, on obtient le 5-(2,4-diméthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 71 10).
F = 184 C.
[a] = -66 (c = 0,18 ; DMSO).
Exemple 138:
5-(2-fluoro-5-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 2-fluoro-5-méthylphénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-~-D-xylopyranoside, on obtient le 5-(2-fluoro-5-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 48 %).
F = 198 C (cristallisé dans un mélange éthanol/eau).
[a] ~ = -58 (c = 0,18 ; DMSO).
Exemple 139:
5-(phénylsulfonyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, sous atmosphère d'argon, on mélange 0,495 g(1 mM) de 5-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, 4 ml de DMSO, 0,025 g (0,05 mM) de complexe benzène/trifluorométhanesulfonate cuivreux, 0,196 g (1,2 mM) de sulfinate de phényle et 0,0088 g (0,1 mM) de N,N'-diméthyléthylènediamine. On chauffe à
130 C pendant 3 heures sous micro-ondes. Au mélange réactionnel refroidi, on ajoute de l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à
l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice, en éluant à
l'aide d'un mélange toluène/acétone (9/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 43%.
F = 97-99 C.
[a] 1, = -48 (c = 0,17 ; DMSO).
Exemple 140:
5-(phénylsulfonyl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xy lopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 139, on obtient le 5-(phénylsulfonyl)-3-pyridinyl 5-thïo-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide cotonneux blanc (rendement = 76 %).
F = 86 C.
[a] ~ = -75 (c = 0,20 ; DMSO).
Exemple 141:
5-[(4-fluorophényl)sulfonyl]-3-pyridinyi 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 139, au départ de 5-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside et de sulfinate de 4-fluorophényl, on obtient 5-[(4-fluorophényl)sulfonyl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-[3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 24 %).
F = 128 C.
[a];; 29 = -55 (c = 0,26 ; DMSO).
Exemple 142:
5-[(4-fluorophényl)sulfonyl] -3-pyridinyl 5-thio-~-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à
l'exemple 141, on obtient le 5-[(4-fluorophényl)sulfonyl]-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide cotonneux blanc (rendement = 90 %).
F = 93-96 C.
[a] -95 (c = 0,20 ; DMSO).
Exemple 143:
5-(2,4,6-trifluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylo-pyranoside Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, on mélange sous atmosphère d'argon, 0,5 g(1,11 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside, 10 ml de DME, 0,027 g (0,033 mM) de [l,l'-bis(diphénylphosphino)ferrocéne]dichloropalladium II dichlorométhane, 0,564 g 0 (2,23 mM) de bispinacolborane, et 0,379 g (3,86 mIV1) d'acétate de potassium. On chauffe 30 minutes à 110 C, sous micro-ondes et on filtre le mélange refroidi.
On ajoute au filtrat 0,47 g (2,23 mM) de 2,4,6-trifluoro-1-bromobenzéne, 0,091 g (0,11 mM) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium II
dichlorométhane et une solution de 0,177 g (1,67 mM) de carbonate de sodium 5 dans 1 ml d'eau. On chauffe le mélange réactionnel 30 minutes à 130 C au four à
micro-ondes. On ajoute au milieu refroidi de l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice, 10 en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle ($/2 ; v/v).
On obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 39%.
F = 143 C
[a] ~ = -21 (c = 0,20 ; DMSO). 15 Exemple 144:
5-(2,4,6-trifluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 143, on obtient le 5-(2,4,6-trifluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-[i-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 56 %).
20 F = 228 C.
[a] Ü = -63 (c = 0,22; DMSO).
Exemple 145:
5-(3,5-difluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-25 xylopyranoside Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, on mélange 0,334 g (1,5 mM) de 4-bromo-2,6-difluoroanisole, 12 ml de DME, 0,569 g (2,25 mM) de bispinacolborane, 0,036 g (0,045 mM) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)-ferrocéne]dichloropalladium II dichlorométhane et 0,441 g (4,5 mM) d'acétate de 30 potassium. Le réacteur est porté à 1 10 C pendant 30 minutes à l'aide de micro-ondes. Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré, puis on ajoute au filtrat 0,672 g (1,8 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, 1,122 g (0,12 mM) de [1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocéne]-dichloropalladium Il dichlorométhane et une solution de 0,196 g (1,8 mM) de carbonate de sodium dans 1,5 ml d'eau. On chauffe à 130 C pendant 30 minutes à
l'aide de micro-ondes. Le mélange réactionnel refroidi est additionné d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice, en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (99/1 ; v/v). Le produit obtenu est recristallisé
dans l'éther et filtré. On obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 64%.
F = 203 C.
[a] ;; = -18 (c = 0,30 ; DMSO).
Exemple 146:
5-(3,5-difluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 145, on obtient le 5-(3,5-difluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 74 %).
F = 203 C.
[a] Ü = -64 (c = 0,35 ; DMSO).
Exemple 147:
5-(2-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylapyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 145, au départ de 2-bromo-5-fluorobenzonïtrile, on obtient le 5-(2-cyano-4-fiuorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyi-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide crème (rendement =
29 %).
F = 170-172 C.
[a] v 21 = -23 (c = 0,14 ; DMSO).
Exemple 148:
5-(2-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 147, on obtient le 5-(2-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide beige (rendement = 70 %).
F = 198-200 C (cristallisé dans l'éther diéthylique).
[a] = -70 (c = 0,20 ; DMSO).
Exemple 149:
5-(4-cyano-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyi-5-thio-~-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 145, au départ de 4-bromo-2-méthylbenzonitrile, on obtient le 5-(4-cyano-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-[3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc cassé
(rendement = 61 %).
F = 74-80 C.
[a] = -15 (c = 0,16 ; DMSO).
Exemple 150:
5-(4-cyano-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 149, on obtient le 5-(4-cyano-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 79 %).
F = 198-200 C.
[a] 23 = -72 (c = 0,25 ; DMSO).
Exemple 151:
5-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 145, au départ de 4-bromo-2-chlorobenzonitrile, on obtient le 5-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 39 %).
F = 148-150 C. (cristallisé dans l'acétate d'éthyle) [a] 24 = -6 (c = 0,16 ; DMSO).
Exemple 152:
5-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 151, on obtient le 5-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 35 %).
F = 202-204 C.
[a] ~ = -73 (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 153:
5-(4-cyano-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 145, au départ de 4-bromo-3-méthylbenzonitrile, on obtient le 5-(4-cyano-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs cassés (rendement = 54 %).
F = 136-138 C (cristallisé dans l'éther diéthylique).
[cz] ;~ = -7 (c = 0,18 ; DMSO).
Exemple 154:
5-(4-cyano-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 153, on obtient le 5-(4-cyano-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-~-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 73 %).
F = 202-206 C.
[a] ;; 21 = -62 (c = 0,17 ; DMSO).
Exemple 155:
5-(3,4-dicyanophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 145, au départ de 4-iodo-1,2-benzènedicarbonitrile, on obtient le 5-(3,4-dicyanophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement =
45 %).
F = 114 C.
[a] ~ _ -11 (c = 0,39 ; DMSO).
Exemple 156:
5-(3,4-dicyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 155, on obtient le 5-(3,4-dicyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 19 %).
F = 192 C (cristallisé dans le méthanol).
[a] â = -43 (c = 0,20 ; DMSO).
Exemple 157:
6-[4-(1-pipéridinyl)phényl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-j3-D-xylo-pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide [4-(1-5 pipéridinyl)phényl]boronique et du 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre grise (rendement = 14 %).
F = 212 C.
[a] ~ =
+14 (c = 0,12 ; DMSO).
Exemple 158:
6-[4-(1-pipéridinyl)phényl]-3-pyridinyi 5-thio-p-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du produit obtenu à
l'exemple 157, on obtient le 6-[4-(1-pipéridinyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 72 %.
F = 221 C.
[a] ô = -15 (c = 0,13 ; DMSO).
Exemple 159:
5-[(N,N-diéthylamino)carbonyl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside On opère de façon analogue à la première partie de l'exemple 143, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-[3-D-xylopyranoside et de bispinacolborane. Après avoir filtré et évaporé le mélange réactionnel, le résidu est extrait à l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite pour donner une huile brune, qui, triturée dans un mélange éther éthylique/éther diisopropylique, donne le 5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside. Le produit obtenu est directement engagé dans l'étape suivante.
Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, sous atmosphère d'argon, on place 1 g (2,02 mM) de 5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside, 0,5 ml (3,95 mM) de chlorure de diéthylcarbamoyle, 50 mg (0,06 mM) de 1,1-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium II dichlorométhane et 15 ml de THF. Le mélange est porté à 110 C pendant 30 minutes à l'aide de micro-ondes. Le mélange réactionnel refroidi est filtré, puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice, en éluant à l'aide de dichlorométhane pur puis d'un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1 ; v/v). Après lavage par un mélange éther/éther isopropylique, le solide brun obtenu est directement engagé dans la réaction de désacétylation décrite dans l'exemple 160.
Exemple 160:
5-[(N,N-diéthylamino)carbonyl]-3-pyridinyl5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du produit obtenu à
l'exemple 159, on obtient le 5-[(N,N-diéthylamino)carbonyl]-3-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide beige avec un rendement de 59 %.
F = 143 C (cristallisé dans l'eau).
[a] ~ = -53 (c = 0,11 ; DMSO).
Exemple 161:
2-(4-fluoro-2-méthylphényl)-4-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ de l'acide 4-fluoro-2-méthylphénylboronique, on obtient le 2-(4-fluoro-2-méthylphényl)-4-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-p-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 72 %.
F = 137 C.
[a] ~ 21 = -14 (c = 0,28 ; DMSO).
Exemple 162:
2-(4-fluoro-2-méthylphényl)-4-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du produit obtenu à
l'exemple 161, on obtient le 2-(4-fluoro-2-méthylphényl)-4-pyridinyl 5-thio-(3-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 70 %.
F = 147 C (cristallisé dans un mélange eau/DMSO).
[a]õ = -52 (c = 0,20 ; DMSO).
Les structures des composés de formule I décrits ci-dessus sont reprises dans le tableau suivant :
R S R
R 0~ ~J
R (1) Ex Position N Rl R2 R
X GRa 1 3 6-acétyl H Ac 2 3 6-acétyl H H
3 3 2-acétyl H Ac 4 3 2-acétyl H H
5 3 2-CO 4-cyanophényl H Ac 6 3 2-CO 4-cyano hén i H H
7 3 6-CO 4-(trifluorométhyl)phényl H Ac 8 3 6-CO 4-(trifluorométhyl)phényl H H
9 3 6-ls 4-cyanophényl H Ac 10 3 6-ls 4-cyanophényl H H
11 3 2-ls 4-cyanophényl H Ac 12 3 2-ls 4-c ano hényl H H
13 3 5-ls phényl H Ac 14 3 5-ls phényl H H
15 3 5-ls 4-cyanophényl H Ac 16 3 5-ls 4-cyano hén i H H
17 3 6-SO2 4-cyanophényl H Ac 18 3 6-S02 4-cyanophényl H H
19 3 2-méthylsulfonyl H Ac 20 3 2-méthylsulfonyl H H
21 3 6-méthylsulfonyl H Ac 22 3 6-méthylsulfonyl H H
23 3 2-1s phényl H Ac 24 3 2-ls phényl H H
25 3 5-0 phényl H Ac 26 3 5-0 phényl H H
27 3 4-ls 4-cyanophényl H Ac 28 3 4-ls 4-c ano hényl H H
29 3 5-CO benzylamino H H
30 3 6-1s phényl 5-F Ac
31 3 6-ls phényl 5-F H
32 3 5-ls 4-cyano hén 1 2-F Ac
33 3 5-is 4-cyanophényl 2-F H
34 3 4-ls trifluorométhyi hén 1 H Ac
35 3 4-1s trifluorométhylphényl H H
36 3 5-is 4-(trifluorométhoxy)phényl H H
37 3 5-ls 3-acétyl hén 1 H H
38 3 5-ls 4-fluorophényl H H
39 3 2-(1- i éridin 1)carbonvl H Ac
40 3 2-(l- i éridinyl)carbonyl H H
41 3 2-(diméthylaminocarbonyl) H Ac
42 3 2-(diméthylaminocarbonyl) H H
43 3 5-ls 4-méthoxv hén 1 H Ac
44 3 5-ls 4-méthoxyphényl H H
45 3 5-is 4-(hydroxyméthyl)phényl H Ac
46 3 5-ls 4-(hydroxyméthyl)phényl H H
47 3 5-ls 4-(1-pipéridinyl)phén y1 H Ac
48 3 5-ls 4-(1-pipéridinyl)phényl H H
49 3 5-ls 4-(diméth =lamino) hényl H Ac
50 3 5-ls 4-(diméthylamino)phényl H H
51 3 5-ls 4-méthylphényl H Ac
52 3 5-is 4-méthylphényl H H
53 3 5-ls 4-(trifluorométhyl)phényl H Ac 53' 3 5-ls 4-(trifluorométh 1) hényl H H
54 3 5-ls 3-cyano hén l H Ac
55 3 5-ls 3-cyanophényl H H
56 3 4-ls 4-fluorophényl H Ac
57 3 4-ls 4-fluorophényl H H
58 3 5-ls 4-fluoro-3-méthyi hén 1 H Ac
59 3 5-ls 4-fluoro-3-méth i hényl H H
60 3 5-ls 4-fluoro-2-méth 1 hén l H Ac
61 3 5-is 4-fluoro-2-méthyl hén l H H
62 3 5-ls 3-c ano-4-fluoro hén 1 H Ac
63 3 5-ls 3-cyano-4-fluorophényl H H
64 3 5-ls 3-chloro-4-méthoxyphényl H Ac
65 3 5-is 3-chloro-4-méthoxyphényl H H
66 3 5-ls 3-méthoxyphényl H Ac
67 3 5-ls 3-méthoxyphényl H H
68 3 5-ls 4-(1-méthyléthoxy)phényl H Ac
69 3 5-ls 4-(1-méthyléthoxy)phényl H H
70 3 5-ls 3,4-diméthox hén l H Ac
71 3 5-ls 3,4-diméthoxy hén 1 H H
72 3 2-ls 4-fluorophényl H Ac
73 3 2-ls 4-fluorophényl H H
74 3 2-ls 4-méthoxyphényl 4-méthyl Ac
75 3 2-ls 4-méthoxyphényl 4-méthyl H
76 4 2-ls 4-méthoxv hén rl H Ac
77 4 2-ls 4-méthoxy hényl H H
78 3 5-1s 3 -fluoro-4-(1 -méthléthoxy)phényl H Ac
79 3 5-ls 3-fluoro-4-(1-méthyléthoxy)hényl H H
80 3 5-ls 2,6-difluoro-4-méthoxyphényl H Ac
81 3 5-ls 2,6-difluoro-4-méthoxyphényl H H
82 3 5-ls 3,5-diméthyl-4-méthoxyphényl H Ac
83 3 5-ls 3,5-diméth 1-4-méthoxy hényl H H
84 3 5-ls 2,4-difluorophényl H Ac
85 3 5-ls 2,4-difluorophényl H H
86 3 5-ls 4-fluoro-2-méthoxy hén 1 H Ac
87 3 5-1s 4-fluoro-2-méthoxyphényl H H
88 3 5-ls 2-chloro-4-fluorophényl H Ac
89 3 5-ls 2-chloro-4-fluorophényl H H
3 5-ls 4-cyano-3-fluorophényl H Ac 91 3 5-ls 4-cyano-3-fluorophényl H H
92 3 6-is 4-méthoxyphényl H Ac 93 3 6-ls 4-méthoxyphényl H H
94 3 6-ls 4-hydroxyméthylphényl H Ac 3 6-is 4-hydroxyméthyl hén l H H
96 3 6-is 4-trifluorométhylphényl H Ac 97 3 6-is 4-trifluorométhylphényl H H
98 3 6-is 4-méthylphényl H Ac 99 3 6-is 4-méth 1 hén 1 H H
100 3 4-ls 4-méthoxyphényl H Ac 101 3 4-ls 4-méthoxyphényl H H
102 3 5-1s 3-fluoro-4-méthoxyphényl H Ac 103 3 5-ls 3-fluoro-4-méthoxyphényl H H
104 3 5-ls 4-méthoxy-2-méthylphényl H Ac 105 3 5-1s 4-méthoxy-2-méth 1 hényl H H
106 3 5-ls 3-fluoro-4-méthylphényl H Ac 107 3 5-ls 3-fluoro-4-méthylphényl H H
108 3 5-ls 3,4-diméthylphényl H Ac 109 3 5-ls 3,4-diméthylphényl H H
110 3 5-ls 2-chloro-4-méthylphényl H Ac 111 3 5-1s 2-chloro-4-méthyl hényl H H
112 3 5-ls 2-chloro-4-méthoxyphényl H Ac 113 3 5-ls 2-chloro-4-méthoxyphényl H H
114 3 5-méthylsulfonyl H Ac 115 3 5-méthylsulfonyl H H
116 3 6-[(phénylméthyl)amino]carbonyl H Ac 117 3 6-[(phénylméthyl)amino]carbonyl H H
118 3 5-acétyl H Ac 119 3 5-acétyl H H
120 3 4-acétyl H Ac 121 3 4-acétyl H H
122 3 2-ls 4-méthox hén y1 H H
123 3 5-ls 3-fluorophényl H H
124 3 6-1s 3-acétylphényl H H
125 3 6-1s 4-(trifluorométhoxy)phényl H H
126 3 5-ls 2-fluoro hén 1 H H
127 3 2-ls 4-(trifluorométhoxy)phényl H H
128 3 2-ls 3-acétylphényl H H
129 3 6-is 4-fluorophényl H H
130 3 5-is 2-cyanophényl H H
131 3 5-is 3-chloro-4-fluorophényl H H
132 3 5-ls 3,4-difluorophényl H H
133 3 5-ls 2-méthoxyphényl H H
134 3 2-ls 4-méthoxy hén 1 6-méthyl H
135 3 5-ls 4-chlorophényl H H
136 3 5-ls 4-méthoxy-3-méthylphényl H H
137 3 5-ls 2,4-diméthoxyphényl H H
138 3 5-ls 2-fluoro-5-méthyi hén 1 H H
139 3 5-S02 phényl H Ac 140 3 5-SO2 phényl H H
141 3 5-SO2 4-fluorophényl H Ac 142 3 5-SO2 4-fluoro hén 1 H H
143 3 5-ls 2,4,6-trifluorophényl H Ac 144 3 5-ls 2,4,6-trifluoro hén -1 H H
145 3 5-is 3,5-difluoro-4-méthoxyphényl H Ac 146 3 5-ls 3,5-difluoro-4-méthoxyphényl H H
147 3 5-1s 2-cyano-4-fluorophényl H Ac 148 3 5-ls 2-cyano-4-fluorophényl H H
149 3 5-1s 4-cyano-3-méthylphényl H Ac 150 3 5-ls 4-c ano-3-méthyl hényl H H
151 3 5-ls 3-chloro-4-cyanophényl H Ac 152 3 5-ls 3-chloro-4-c ano hényl H H
153 3 5-ls 4-cyano-2-méthylphényl H Ac 154 3 5-ls 4-cyano-2-méth rl hényl H H
155 3 5-ls 3,4-dic ano hén i H Ac 156 3 5-is 3,4-dic ano hén 1 H H
157 3 6-1s 4-(1- i eridinyl) hényl H Ac 158 3 6-1s 4- 1- i eridinyl phényl H H
159 3 5-[(N,1V diéthylamino)carbonyl] H Ac 160 3 5-[(N,N-diéth lamino)carbon 1] H H
161 4 2-ls 4-fluoro-2-méthylphényl H Ac 162 4 2-ls 4-fluoro-2-méthylphényl H H
Ac = COCH3 ls = liaison simple carbone-carbone L'activité antithrombotique des composés selon l'invention a été étudiée in vivo chez le rat grâce à un test reproduisant une thrombose veineuse.
La thrombose veineuse a été induite selon le protocole décrit dans Thromb.
Haemost. 1992, 67(1), 176-179. L'activité par voie orale a été étudiée selon le protocole opératoire suivant :
L'expérimentation est réalisée sur des rats mâles Wistar, non à jeun, pesant 250 à 280 g et répartis en groupes de 10 animaux chacun. Les produits à tester sont administrés par voie orale (tubage) en solution ou en suspension dans une solution de méthylcellulose (0,5 % dans l'eau). La concentration des composés est calculée de façon à faire absorber une quantité de solution de 10 ml/kg par voie orale. Une thrombose est induite à un temps T (2 ou 8 heures) après l'administration du produit et le thrombus formé est prélevé et pesé. Pour induire cette thrombose, on réalise une stase veineuse sous hypercoagulation, selon la technique décrite par WESSLER (,I. Applied Physiol. 1959, 943-946) en utilisant en tant qu'agent hypercoagulant une solution de facteur X activé (Xa), fournie par la société Biogenic (Montpellier), et dosée à 7,5 nKat/kg. La stase veineuse est effectuée 10 secondes exactement après l'injection de l'agent hypercoagulant.
L'activité des composés testés a été contrôlée à différentes doses, après qu'ils aient été administrés. L'induction de la thrombose a été faite 2 heures ou 8 heures après l'administration du composé. A titre d'exemple, les résultats des tests précédents sont reportés dans le tableau suivant pour quelques composés selon l'invention (l'activité est exprimée par le pourcentage d'inhibition de la formation du thrombus, observé en présence du composé selon l'invention, par rapport au poids du thrombus formé en l'absence du composé).
Tableau I
Activité par voie orale Exemple Dose (mg/kg) Temps (h) Activité (%) 3 8,6 2 92 15 8,2 2 84 Ces résultats montrent que les composés selon l'invention présentent une activité antithrombotique veineuse.
La présente invention a donc pour objet un composé de formule (I) selon l'invention ainsi que ses sels avec un acide, solvates et hydrates pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que médicament.
Le composé de formule (I) ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pourra être utilisé pour la préparation d'un médicament antithrombotique destiné, en particulier, au traitement ou à la prévention des troubles de la circulation veineuse et notamment, pour corriger certains paramètres hématologiques sensibles au niveau veineux, ou pour compenser une insuffisance cardiaque.
La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions pharmaceutiques contiennent en général des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités, en particulier orale ou injectable.
Ces compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes 5 classiques bien connues de l'homme du métier. Par exemple, les composés selon l'invention peuvent être formulés avec des excipients physiologiquement acceptables pour obtenir une forme injectable à utiliser directement, une forme injectable à préparer extemporanément ou une forme solide pour administration par voie orale telle que, par exemple, une gélule ou un comprimé.
10 A titre d'exemple, une forme injectable peut être préparée de préférence par lyophilisation d'une solution filtrée et stérilisée contenant le composé selon l'invention et un excipient soluble en quantité nécessaire et suffisante pour obtenir une solution isotonique après addition extemporanée d'eau pour injection. La solution obtenue pourra être administrée soit en une seule injection sous-cutanée 15 ou intramusculaire, soit sous forme d'une perfusion lente. Une forme administrable par voie orale sera de préférence présentée sous forme d'une gélule contenant le composé de l'invention broyé finement ou mieux, micronisé, et mélangé avec des excipients connus de l'homme du métier, tels que par exemple du lactose, de l'amidon prégélatinisé, du stéarate de magnésium.
20 Afin d'obtenir l'effet thérapeutique ou prophylactique désiré, chaque dose unitaire peut contenir 10 à 500 mg d'au moins un composé selon 1'invention.
3 5-ls 4-cyano-3-fluorophényl H Ac 91 3 5-ls 4-cyano-3-fluorophényl H H
92 3 6-is 4-méthoxyphényl H Ac 93 3 6-ls 4-méthoxyphényl H H
94 3 6-ls 4-hydroxyméthylphényl H Ac 3 6-is 4-hydroxyméthyl hén l H H
96 3 6-is 4-trifluorométhylphényl H Ac 97 3 6-is 4-trifluorométhylphényl H H
98 3 6-is 4-méthylphényl H Ac 99 3 6-is 4-méth 1 hén 1 H H
100 3 4-ls 4-méthoxyphényl H Ac 101 3 4-ls 4-méthoxyphényl H H
102 3 5-1s 3-fluoro-4-méthoxyphényl H Ac 103 3 5-ls 3-fluoro-4-méthoxyphényl H H
104 3 5-ls 4-méthoxy-2-méthylphényl H Ac 105 3 5-1s 4-méthoxy-2-méth 1 hényl H H
106 3 5-ls 3-fluoro-4-méthylphényl H Ac 107 3 5-ls 3-fluoro-4-méthylphényl H H
108 3 5-ls 3,4-diméthylphényl H Ac 109 3 5-ls 3,4-diméthylphényl H H
110 3 5-ls 2-chloro-4-méthylphényl H Ac 111 3 5-1s 2-chloro-4-méthyl hényl H H
112 3 5-ls 2-chloro-4-méthoxyphényl H Ac 113 3 5-ls 2-chloro-4-méthoxyphényl H H
114 3 5-méthylsulfonyl H Ac 115 3 5-méthylsulfonyl H H
116 3 6-[(phénylméthyl)amino]carbonyl H Ac 117 3 6-[(phénylméthyl)amino]carbonyl H H
118 3 5-acétyl H Ac 119 3 5-acétyl H H
120 3 4-acétyl H Ac 121 3 4-acétyl H H
122 3 2-ls 4-méthox hén y1 H H
123 3 5-ls 3-fluorophényl H H
124 3 6-1s 3-acétylphényl H H
125 3 6-1s 4-(trifluorométhoxy)phényl H H
126 3 5-ls 2-fluoro hén 1 H H
127 3 2-ls 4-(trifluorométhoxy)phényl H H
128 3 2-ls 3-acétylphényl H H
129 3 6-is 4-fluorophényl H H
130 3 5-is 2-cyanophényl H H
131 3 5-is 3-chloro-4-fluorophényl H H
132 3 5-ls 3,4-difluorophényl H H
133 3 5-ls 2-méthoxyphényl H H
134 3 2-ls 4-méthoxy hén 1 6-méthyl H
135 3 5-ls 4-chlorophényl H H
136 3 5-ls 4-méthoxy-3-méthylphényl H H
137 3 5-ls 2,4-diméthoxyphényl H H
138 3 5-ls 2-fluoro-5-méthyi hén 1 H H
139 3 5-S02 phényl H Ac 140 3 5-SO2 phényl H H
141 3 5-SO2 4-fluorophényl H Ac 142 3 5-SO2 4-fluoro hén 1 H H
143 3 5-ls 2,4,6-trifluorophényl H Ac 144 3 5-ls 2,4,6-trifluoro hén -1 H H
145 3 5-is 3,5-difluoro-4-méthoxyphényl H Ac 146 3 5-ls 3,5-difluoro-4-méthoxyphényl H H
147 3 5-1s 2-cyano-4-fluorophényl H Ac 148 3 5-ls 2-cyano-4-fluorophényl H H
149 3 5-1s 4-cyano-3-méthylphényl H Ac 150 3 5-ls 4-c ano-3-méthyl hényl H H
151 3 5-ls 3-chloro-4-cyanophényl H Ac 152 3 5-ls 3-chloro-4-c ano hényl H H
153 3 5-ls 4-cyano-2-méthylphényl H Ac 154 3 5-ls 4-cyano-2-méth rl hényl H H
155 3 5-ls 3,4-dic ano hén i H Ac 156 3 5-is 3,4-dic ano hén 1 H H
157 3 6-1s 4-(1- i eridinyl) hényl H Ac 158 3 6-1s 4- 1- i eridinyl phényl H H
159 3 5-[(N,1V diéthylamino)carbonyl] H Ac 160 3 5-[(N,N-diéth lamino)carbon 1] H H
161 4 2-ls 4-fluoro-2-méthylphényl H Ac 162 4 2-ls 4-fluoro-2-méthylphényl H H
Ac = COCH3 ls = liaison simple carbone-carbone L'activité antithrombotique des composés selon l'invention a été étudiée in vivo chez le rat grâce à un test reproduisant une thrombose veineuse.
La thrombose veineuse a été induite selon le protocole décrit dans Thromb.
Haemost. 1992, 67(1), 176-179. L'activité par voie orale a été étudiée selon le protocole opératoire suivant :
L'expérimentation est réalisée sur des rats mâles Wistar, non à jeun, pesant 250 à 280 g et répartis en groupes de 10 animaux chacun. Les produits à tester sont administrés par voie orale (tubage) en solution ou en suspension dans une solution de méthylcellulose (0,5 % dans l'eau). La concentration des composés est calculée de façon à faire absorber une quantité de solution de 10 ml/kg par voie orale. Une thrombose est induite à un temps T (2 ou 8 heures) après l'administration du produit et le thrombus formé est prélevé et pesé. Pour induire cette thrombose, on réalise une stase veineuse sous hypercoagulation, selon la technique décrite par WESSLER (,I. Applied Physiol. 1959, 943-946) en utilisant en tant qu'agent hypercoagulant une solution de facteur X activé (Xa), fournie par la société Biogenic (Montpellier), et dosée à 7,5 nKat/kg. La stase veineuse est effectuée 10 secondes exactement après l'injection de l'agent hypercoagulant.
L'activité des composés testés a été contrôlée à différentes doses, après qu'ils aient été administrés. L'induction de la thrombose a été faite 2 heures ou 8 heures après l'administration du composé. A titre d'exemple, les résultats des tests précédents sont reportés dans le tableau suivant pour quelques composés selon l'invention (l'activité est exprimée par le pourcentage d'inhibition de la formation du thrombus, observé en présence du composé selon l'invention, par rapport au poids du thrombus formé en l'absence du composé).
Tableau I
Activité par voie orale Exemple Dose (mg/kg) Temps (h) Activité (%) 3 8,6 2 92 15 8,2 2 84 Ces résultats montrent que les composés selon l'invention présentent une activité antithrombotique veineuse.
La présente invention a donc pour objet un composé de formule (I) selon l'invention ainsi que ses sels avec un acide, solvates et hydrates pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que médicament.
Le composé de formule (I) ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pourra être utilisé pour la préparation d'un médicament antithrombotique destiné, en particulier, au traitement ou à la prévention des troubles de la circulation veineuse et notamment, pour corriger certains paramètres hématologiques sensibles au niveau veineux, ou pour compenser une insuffisance cardiaque.
La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions pharmaceutiques contiennent en général des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités, en particulier orale ou injectable.
Ces compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes 5 classiques bien connues de l'homme du métier. Par exemple, les composés selon l'invention peuvent être formulés avec des excipients physiologiquement acceptables pour obtenir une forme injectable à utiliser directement, une forme injectable à préparer extemporanément ou une forme solide pour administration par voie orale telle que, par exemple, une gélule ou un comprimé.
10 A titre d'exemple, une forme injectable peut être préparée de préférence par lyophilisation d'une solution filtrée et stérilisée contenant le composé selon l'invention et un excipient soluble en quantité nécessaire et suffisante pour obtenir une solution isotonique après addition extemporanée d'eau pour injection. La solution obtenue pourra être administrée soit en une seule injection sous-cutanée 15 ou intramusculaire, soit sous forme d'une perfusion lente. Une forme administrable par voie orale sera de préférence présentée sous forme d'une gélule contenant le composé de l'invention broyé finement ou mieux, micronisé, et mélangé avec des excipients connus de l'homme du métier, tels que par exemple du lactose, de l'amidon prégélatinisé, du stéarate de magnésium.
20 Afin d'obtenir l'effet thérapeutique ou prophylactique désiré, chaque dose unitaire peut contenir 10 à 500 mg d'au moins un composé selon 1'invention.
Claims (9)
1. Nouveau composé du thioxylose, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
a) les composés de formule :
dans laquelle :
- le groupe pentapyranosyle représente un groupe 5-thio-.beta.-D-xylopyranosyle libre ou acylé, - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6, - R1 représente un groupe alkylsulfonyle en C1-C4, un groupe acyle en C2-C6, un groupe CONR'R", ou encore un groupe où
- X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO- ou un groupe -CHOH-, et - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano ou un groupe hydroxyalkyle en C1-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe NR'R", - Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en C1-C4, - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un atome d'halogène, - R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachées un cycle ayant ou 6 atomes de carbone, b) leurs sels d'addition ;
c) leurs métabolites actifs.
a) les composés de formule :
dans laquelle :
- le groupe pentapyranosyle représente un groupe 5-thio-.beta.-D-xylopyranosyle libre ou acylé, - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6, - R1 représente un groupe alkylsulfonyle en C1-C4, un groupe acyle en C2-C6, un groupe CONR'R", ou encore un groupe où
- X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO- ou un groupe -CHOH-, et - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano ou un groupe hydroxyalkyle en C1-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe NR'R", - Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en C1-C4, - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un atome d'halogène, - R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachées un cycle ayant ou 6 atomes de carbone, b) leurs sels d'addition ;
c) leurs métabolites actifs.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe R1 est un groupement de formule :
dans lequel Ra, Rb, Rc sont tels que définis dans la revendication 1.
dans lequel Ra, Rb, Rc sont tels que définis dans la revendication 1.
3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que R
représente un atome d'hydrogène.
représente un atome d'hydrogène.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R
représente un groupe COCH3.
représente un groupe COCH3.
5. Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 1, caractérisé
en ce qu'iI comprend les étapes consistant à :
a) faire réagir un pyridinol de formule :
dans laquelle :
- R1 représente un groupe alkylsulfonyle en C1-C4, un groupe acyle en C2-C6, un groupe CONR'R", ou encore un groupe où
-X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO-, ou un groupe -CHOH-, et - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en C1-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe NR' R", - Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en C1-C4, - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un atome d'halogène, - R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachées un cycle ayant ou 6 atomes de carbone, avec un dérivé du 5-thioxylopyranose de formule :
dans laquelle Hal représente un halogène, préférentiellement le brome, et R
représente un groupe acyle en C2-C6, dans un solvant aprotique, en présence d'un sel d'argent ou d'un sel de zinc en milieu anhydre, à une température comprise entre 25 et 110°C et pendant 1 à 10 heures, pour obtenir le composé de formule :
dans laquelle R, R1, R2 conservent la même signification que dans les composés de départ;
b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec une solution d'ammoniac dans du méthanol pour obtenir le composé de formule :
dans laquelle R1 et R7 conservent la même signification que ci-dessus ;
c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou Ia obtenus ci-dessus avec un acide selon des méthodes connues de l'homme de métier pour obtenir le sel d'addition correspondant.
en ce qu'iI comprend les étapes consistant à :
a) faire réagir un pyridinol de formule :
dans laquelle :
- R1 représente un groupe alkylsulfonyle en C1-C4, un groupe acyle en C2-C6, un groupe CONR'R", ou encore un groupe où
-X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO-, ou un groupe -CHOH-, et - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en C1-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe NR' R", - Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en C1-C4, - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un atome d'halogène, - R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachées un cycle ayant ou 6 atomes de carbone, avec un dérivé du 5-thioxylopyranose de formule :
dans laquelle Hal représente un halogène, préférentiellement le brome, et R
représente un groupe acyle en C2-C6, dans un solvant aprotique, en présence d'un sel d'argent ou d'un sel de zinc en milieu anhydre, à une température comprise entre 25 et 110°C et pendant 1 à 10 heures, pour obtenir le composé de formule :
dans laquelle R, R1, R2 conservent la même signification que dans les composés de départ;
b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec une solution d'ammoniac dans du méthanol pour obtenir le composé de formule :
dans laquelle R1 et R7 conservent la même signification que ci-dessus ;
c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou Ia obtenus ci-dessus avec un acide selon des méthodes connues de l'homme de métier pour obtenir le sel d'addition correspondant.
6. Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 1, caractérisé
en ce qu'il comprend les étapes consistant à:
a) faire réagir le tétra-O-acétyl-5-thioxylopyranose de formule :
dans laquelle Ac représente le groupe acétyle avec un composé de formule :
dans laquelle :
-R1 représente un groupe alkylsulfonyle en C4, un groupe acyle en C2-C6, un groupe CONR'R", ou encore un groupe où
-X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO- ou un groupe -CHOH-, et - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe NR'R", - Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en C1-C4, - R2 représente un atome d' hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un atome d'halogène, - R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachées un cycle ayant ou 6 atomes de carbone, dans un solvant aprotique, en présence d'un catalyseur de type acide de Lewis, à
une température comprise entre 20 et 60°C et pendant 1 à 2 heures, pour obtenir le composé de formule :
dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ;
b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec le méthylate de sodium dans du méthanol pour obtenir le composé de formule :
dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que ci-dessus ;
c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou Ia obtenus ci-dessus avec un acide pour obtenir le sel d'addition correspondant.
en ce qu'il comprend les étapes consistant à:
a) faire réagir le tétra-O-acétyl-5-thioxylopyranose de formule :
dans laquelle Ac représente le groupe acétyle avec un composé de formule :
dans laquelle :
-R1 représente un groupe alkylsulfonyle en C4, un groupe acyle en C2-C6, un groupe CONR'R", ou encore un groupe où
-X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO- ou un groupe -CHOH-, et - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe NR'R", - Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en C1-C4, - R2 représente un atome d' hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un atome d'halogène, - R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachées un cycle ayant ou 6 atomes de carbone, dans un solvant aprotique, en présence d'un catalyseur de type acide de Lewis, à
une température comprise entre 20 et 60°C et pendant 1 à 2 heures, pour obtenir le composé de formule :
dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ;
b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec le méthylate de sodium dans du méthanol pour obtenir le composé de formule :
dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que ci-dessus ;
c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou Ia obtenus ci-dessus avec un acide pour obtenir le sel d'addition correspondant.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour son utilisation en tant que substance pharmacologiquement active.
8. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des thromboses, notamment les tromboses veineuses.
9. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de l'insuffisance cardiaque.
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