NO314845B1 - Matriks-metalloprotease-inhibitorer, fremstilling og anvendelse av dem og farmasöytiske preparater som inneholder dem - Google Patents

Matriks-metalloprotease-inhibitorer, fremstilling og anvendelse av dem og farmasöytiske preparater som inneholder dem Download PDF

Info

Publication number
NO314845B1
NO314845B1 NO19965413A NO965413A NO314845B1 NO 314845 B1 NO314845 B1 NO 314845B1 NO 19965413 A NO19965413 A NO 19965413A NO 965413 A NO965413 A NO 965413A NO 314845 B1 NO314845 B1 NO 314845B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
hydrogen
phenyl
compound
Prior art date
Application number
NO19965413A
Other languages
English (en)
Other versions
NO965413L (no
NO965413D0 (no
Inventor
Steven Lee Bender
Chris Allen Broka
Jeffrey Allen Campbell
Arlindo Lucas Castelhano
Robert Than Hendricks
Keshab Sarma
Lawrence Emerson Fisher
Original Assignee
Agouron Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27358753&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO314845(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Agouron Pharma filed Critical Agouron Pharma
Publication of NO965413D0 publication Critical patent/NO965413D0/no
Publication of NO965413L publication Critical patent/NO965413L/no
Publication of NO314845B1 publication Critical patent/NO314845B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel l og farmasøytisk godtagbare salter og estere derav som hemmer matriks metalloproteaser, spesielt interstitielle kollagenaser, fremstilling og anvendelse av dem og farmasøytiske preparater som inneholder dem. De er derfor nyttige for behandling av pattedyr med sykdomstilstander som lindres ved hemning av slike matriks metalloproteaser.
Matriks-metalloproteaser (MMP) er en farmiiie proteaser (enzymer) som medvirker til nedbrytning og omdannelse av bindevev. Medlemmer av denne familien av endopeptidase-enzymer er til stede i forskjellige celletyper som er i eller forbundet med bindevev, så som fibroblaster, monocytter, makrofager, endotel-celler og invasive eller metastatiske tumor-celler. MMP-ekspresjon stimuleres av vekstfaktorer og cytokiner i det lokale vevet, hvor disse enzymene spesifikt nedbryter protein-komponenter i den ekstracellulære matriks, så som kollagen, proteoglykaner (proteinkjerne), fibronektin og laminin. Disse ubikvitære ekstracellulære matriks-komponentene er tii stede i leddkapsler, interstitielt bindevev, basalmembraner og brusk. Eksessiv nedbrytelse av ekstracellulær matriks av MMP inngår i patogenesen til mange sykdommer, innbefattet reumatoid artritt, osteoartritt, multippel sklerose, kronisk obstruktiv pulmonær lidelse, cerebral blødning forbundet med slag, periodontal lidelse, aberrant angiogenese, tumor invasjon og metastaser, korneal ulcer og komplikasjoner ved diabetes. MMP-hemning er derfor erkjent å være et godt mål for terapeutisk behandling.
MMP deler en rekke egenskaper, innbefattet sink- og kalsium-avhengighet, sekresjon som zymogener og 40-50% aminosyre-sekvens-homologi. MMP-familien består foreløpig av minst 11 enzymer og innbefatter kollagenaser, stromelysiner, gelatinaser, matrilysin, metalloelastase og membran-type MMP, som beskrevet mer detaljert nedenfor.
Interstitielle kollagenaser katalyserer den opprinnelige og hastighets-begrensede spaltning av naturlige kollagen-typer I, II og III. Kollagen, som er det vesentlige strukturelle protein hos pattedyr, er en vesentlig komponent i matriksen til mange vev, f.eks. brusk, ben, sener og hud. Interstitielle kollagenaser er meget spesifikke matriks-metalloproteasersom spalter disse kollagener, hvilket gir to fragmenter som spontant denatureres ved fysiologiske temperaturer og derfor blir mer mottagelige for spaltning av mindre spesifikke enzymer. Spaltning av kollagenaser resulterer i tap av strukturell integritet hos målvevet, i det vesentlige en irreversibel prosess. Det finnes nå tre kjente humane kollagenaser. Den første er en human fibroblast-type kollagenase (HFC, MMP-1 eller kollagenase-1) som produseres av en rekke celler, innbefattet fibroblaster og makrofager. Den andre er en human neutrofil-type kollagenase (HNC, MMP-8 eller kollagenase-2) som hittil bare har vært vist produsert av neutrofiler. Det nyeste medlemmet av denne gruppen av MMP er human kollagenase-3 (MMP-13) som opprinnelig ble funnet i bryst-carcinom, men som senere er vist produsert av chondrocytter. Den eneste kollagenase som er kjent å eksistere hos gnagere, er homologen til human kollagenase-3.
Gelatinasene omfatter to distinkte, men nært beslektede, enzymer: et 72-kD enzym (gelatinase A, HFG, MMP-2) sekretert av fibroblaster og en rekke andre celle-typer og et 92-kD-enzym (gelatinase B, HNG, MMP-9) frigjort av mononukleære fagocytter, neutrofiler, korneale epitelceller, tumor-celler, cytotrofoblaster og keratinocytter. Disse gelatinasene er vist å nedbryte gelatiner (denaturerte kollagener), kollagen-typene IV (basal-membran).og V, fibronektin og uoppløselig elastin..
Stromelysiner 1 og 2 er vist å spalte en rekke forskjellige matriks-substrater, innbefattet laminin, fibronektin, proteoglykaner og kollagen-typene IV og IX i deres ikke-heliske domener.
Matrilysin (MMP-7, PUMP-1) er vist å nedbryte en rekke forskjellige matriks-substrater, innbefattet proteoglykaner, gelatiner, fibronektin, elastin og laminin. Dens ekspresjon er dokumentert i mononukleære fagocytter, rotte-livmor-eksplantasjoner og sporadisk i tumorer. Andre mindre karakteriserte MMP omfatter makrofag metalloelastase (MME, MMP-12), membran-type MMP (MMP-14) og stromelysin-3 (MMP-11).
Inhibitorer for MMP gir nyttig behandling av sykdommer forbundet med eksessiv nedbrytelse av ekstracellulær matriks, så som artrittiske lidelser (reumatoid artritt og osteoartritt), multippel sklerose, ben-resorptive lidelser (så som osteoartritt), forsterket kollagen-destruksjon knyttet til diabetes, kronisk obstruktiv pulmonær lidelse, cerebral blødning knyttet til slag, periodontal lidelse, korneal og gastrisk ulcer, hud-ulcer, tumor-invasjon og metastaser og aberrant angiogenese. Involvering av individuelle kollagenaser ved nedbrytelse av vev-kollagener avhenger sannsynligvis sterkt av vevet. Vev-fordelingen av humane kollagenaser antyder at kollagenase-3 er hoved-bidrager for nedbrytning av kollagen-matriks i brusk, mens kollagenase-1 mer sannsynlig er involvert i vev-omdannelse i hud og annet myk-vev. Inhibitorer som er selektive for kollagenase-3 fremfor kollagenase-1 er således foretrukket for behandling av lidelser forbundet med brusk-erosjon, så som artritt etc.
Inhibitorer for MMP er også kjent vesentlig å hemme frigjøring av tumor nekrose-faktor (TNF) fra celler og kan derfor anvendes ved behandling av lidelser mediert av TNF. Slik anvendelse omfatter, men er ikke begrenset til, behandling av inflammasjon, feber, kardiovaskulære effekter, blødning, koagulering og akuttfase-respons, kakeksi og anoreksi, akutte infeksjoner, sjokk-tilstander, restinose, aneurisme, graft-versus-host-reaksjoner og autoimmun sykdom.
I tillegg til disse virkningene på frigjøring av TNF fra celler, er MMP-inhibitorer også vist å hemme frigjøring av andre biologisk aktive molekyler fra celler, innbefattet oppløselige reseptorer (CD30 og reseptorer for TNF (p55 og p75), IL-6, IL-1 og TSH), adhesjons-molekyler (f.eks. L-selection, ICAM-1, fibronektin) og andre vekstfaktorer og cytokiner, innbefattet Fas-ligand, THF-a, EGF, HB-EGF, SCF og M-CSF. Hemning av frigjøring eller spredning av slike proteiner kan være fordelaktig ved en rekke sykdomstilstander, innbefattet reumatoid artritt, multippel sklerose, vaskulær lidelse, type II diabetes, HIV, kakeksi, psoriasis, allergi, hepatitt, inflammatorisk tarm-lidelse og kreft.
Ettersom ikke-spesifikk hemning av spredende enzymer (sheddaser) kan ha motsatte farmakologiske virkninger, vil selektivitet være spesielt fordelaktig, f.eks. hemning av TNF-frigjøring uten samtidig hemning av TNF-reseptor-frigjøring.
Utformning og anvendelse av MMP-inhibitorer er f.eks. beskrevet i f.eks. J. Enzyme Inhibition, 2,1-22 (1987); Drug News & Prospectives, 3(8), 453-458
(1990); Arthritis and Rheumatism, 36(2), 181-189 (1993); Arthritis and Rheumatism, 34(9), 1073-1075 (1991); Seminars in Arthritis and Rheumatism, 19(4), Supplement 1 (February), 16-20 (1990); Drugs of the Future, 15(5), 495-508 (1990); og J. Enzyme Inhibition, 2,1-22 (1987). MMP inhibitorer er også gjenstand for forskjellige patenter og patentsøknader, for eksempel, U.S. Patent Nr. 5,189,178 og 5,183,900, europeiske publiserte patentsøknader 438 223, 606 426 og 276 436 og publiserte PCT-søknader WO 92/21360, WO 92/06966, WO 92/09563 og WO 94/25434.
Et aspekt ved oppfinnelsen angår forbindelser representert ved formel l:
hvor:
n er 2;
Y er XONH-, hvor X er hydrogen;
R1 er hydrogen eller Ci-C6 alkyl;
R<2> er hydrogen, Ci-C6 alkyl, aryl d-C6 alkyl, C3-C8 cykloalkyl,
C3-C8 cykloalkylCi-C6alkyl, heterocyklo, eller-NR6R7 hvor:
R<6> er hydrogen, Ci-Cealkyl, eller fenyl; R<7> er hydrogen, Ci-C6alkyl, benzyl, -C(0)R<8>, -C(0)NR<8>r<9> eller -S02NR8R9 -SO2R<10>, benzyloksykarbonyl eller Ci-C8alkoksykarbonyl; hvori R<8> og R<9> uavhengig er hydrogen eller Ci-C6alkyl; og R<10> er Ci-Cgalkyl, aryl, heteroaryl eller heterocyklo;
eller
r6 og R<7> sammen med nitrogenatomet som de er bundet til,
representerer en heterocyklisk gruppe; eller
R<1> og R<2> sammen med karbonatomet som de er bundet til, representerer en
C3-C8 cykloalkyl- eller en heterocyklo-gruppe;
R<3> er hydrogen, Ci-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkyl Ci-C6alkyl,
arylCi-C6alkyl, heteroarylCi-C6alkyl, eller Ci-C6alkoksy;
R<4> er hydrogen, d-Cealkyl, eller
R<2> og R<3> sammen med karbonatomene som de er bundet til, representerer en
C3-C8-cykloalkyl- eller heterocyklo-gruppe; eller
R<3> og R<4> sammen med karbonatomet som de er bundet til, er en
C3-C8cykloalkyl- eller heterocyklo-gruppe; og
R<5> er Ci-C6alkyl, aryl, arylCi-C8alkyl, heteroaryl eller heteroaryl Ci-C6
alkyl;
og når R<1> er hydrogen og R<5> er 4-metoksyfenyl eller 4-fenoksyfenyl, er R3 og R<4 >sammen med karbonet som de er knyttet til i tillegg 4-metylcyloksyl;
og når R<1> er hydrogen og R<5> er4-fenoksyfenyl, 4-(4-bromfenoksy)fenyl, 4-(4-klorfenoksy)fenyl, eller 4-{4-fluorfenoksy)fenyl, er
R<3> og R<4> sammen med karbonatomet som de er knyttet til i tillegg 1-(cyklopropylmetyl)piperidin-4-yl;
eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, hvori betegnelsen
"aryl" er til en monovalent aromatisk karbocyklisk rest med en eneste ring eller to kondenserte ringer, som eventuelt kan være mono-, di- eller tri-substituert, uavhengig med hydroksy, karboksy, d-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, C3-Cscykloalkyloksy, Ci-C6alkoksy, klor, fluor, trilfuormetyl og/eller cyano; ringen(e) kan alternativt eventuelt være monosubstituert med gruppen Ra-Z-, hvor Z er oksygen, svovel, -CH=CH-, -CH2-, karbonyl, en kovalent binding, eller nitrogen eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, og Ra er en monovalent aromatisk karbocyklisk, heteroaryl- eller heterocyklo-rest, eller en kombinasjon derav, med 1 eller 2 ringer; idet ringen(e) representert ved Ra eventuelt er mono- eller disubstituert med hydroksy, karboksy, Ci-C6alkyl, d-Cealkoksy, halogen, trifluormetyl og/eller cyano;
"heteroaryl" er en monovalent aromatisk karbocyklisk rest med én eller to ringer som inneholder ett, to eller tre heteroatomer valgt fra N, O eller S i ringen(e), som eventuelt kan være mono-, di- eller tri-substituert, uavhengig med OH, COOH, Cr Cealkyl, d-Cealkoksy, halogen, trifluormetyl og/eller cyano;
"heterocyklo" er en monovalent mettet karbocyklisk rest bestående av enten en 5-7-leddet monocyklisk ring eller en 9-14-leddet bicyklisk ring, substituert med én,
to eller tre heteroatomer valgt fra N, O eller S, eventuelt kondensert til en substituert eller usubstituert benzenring, som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoksy, d-C8alkylamino, d-C8alkylamino Ci-C8alkyl, -C{0)- Ci-C6alkyl, valyl, d-Cealkylsulfonyl, di(Ci-C8)alkylamino, heteroaroyl, d-Cealkoksy-karbonyl(CH2)i.3,
og en aminobeskyttelsesgruppe;
eller "heterocyklo" er tetrahydrotiopyranyM ,1-dioksyd.
Et andre aspekt ved denne oppfinnelsen angår farmasøytiske preparater inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med Formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt eller ester derav, blandet med minst ett farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel.
Et tredje aspekt ved foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av forbindelsene ovenfor til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av pattedyr som har en lidelse som lindres ved hemning av matriks-metalloproteaser. Slike lidelser omfatter artrittiske lidelser, multippel sklerose, ben-resorpsjons-lidelser (så som osteoporose), forsterket kollagendestruksjon forbundet med diabetes, kroniske obstruktive pulmonære lidelser, cerebral blødning forbundet med slag, periodontale lidelser, korneal og gastrisk ulcer, hud-ulcer og tumor-metastaser.
Et fjerde aspekt ved oppfinnelsen angår fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med Formel I.
Foretrukne utførelsesformer av forbindelsene med formel I fremgår av patentkravene 2-23.
Særlig foretrukne forbindelser er: A/-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamid,
2-{4-[4-{4-klofrenoksy)fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl>-W-hydroksyacetamid,
2-{4-[4-(4-fluorfenoksy)fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-/V-hydroksyacetamid,
A/-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-acetamid, 2-{4-[4-(4-klorfenoksy)-fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-A/-hydroksyacetamid, 2-{4-[4-(4-fluorfenoksy)-fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-A/-hydroksyacetamid, A/-hydroksy-2-[1-metyl-4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-acetamid, (R)-2-dimetylamino-/\/-hydroksy-3-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-propionamid,
4-[4-(4-klorfenoksy)-fenylsulfonylmetyl]-tetrahydropyran-4-(A/- hydroksykarboksamid),
4-[4-(4-tiofen-2-yl)fenoksyfenyl-sulfonylmetyl]-tetrahydropyran-4-(W-hydroksykarboksamid),
3- [4-(4-klorfenoksy)-fenylsulfonyl]-2,2-dimetyl-N-hydroksypropionamid,
4- [4-(4-{tiofen-3-yl)-fenoksy)fenylsulfonylmetyl]-tetrahydropyran-4-(A/- hydroksykarboksamid)
og farmasøytisk godtagbare salter derav.
Definisjoner
De følgende definisjoner er angitt for å illustrere og definere betydningen og omfanget av de forskjellige betegnelsene anvendt for å beskrive oppfinnelsen her.
"Ci-C6-alkyl" betyr en forgrenet eller uforgrenet mettet hydrokarbon-kjede inneholdende 1 til 6 karbonatomer, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, fert-butyl, n-butyl, n-heksyl og lignende, hvis ikke annet er angitt.
"Ci-C6-alkoksy" betyr gruppen -O-R', hvor R' er Ci-C6- alkyl. "Benzyloksykarbonyl" betyr en rest med formelen RdChtøOCtO)-, hvor Rd er fenyl. "Benzyloksykarbonylamino" betyr en rest med formelen R<d>CH20C(0)NH-,
hvor Rd er fenyl.
"Ca-Ca-cykloalkyl" betyr en mettet monovalent monocyklisk hydrokarbonrest inneholdende 3-8 karbonatomer, så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl.
"Cs-Cs-cykloalkyl-Ci-Ce-alkyl" betyr cykloalkyl som definert ovenfor bundet til en alkylenrest som definert ovenfor.
"Halogen" betyr brom, klor eller fluor.
"Hydroksylamino" betyr gruppen -NHOH.
"BOC" betyr ferf-butoksykarbonyl.
"CBZ" betyr benzyloksykarbonyl.
"DCC" betyr 1,3-dicykloheksylkarbodiimid.
"Valin-amid" betyr resten (CH3)2CHCH(NH2)C(0)NH-.
"Eventuell" eller "eventuelt" betyr at den påfølgende angivelse kan forekomme eller ikke og at angivelsen omfatter tilfeller hvor den forekommer og tilfeller hvor den ikke forekommer.. For eksempel betyr "eventuelt substituert fenyl eller aryl" at fenyl- eller aryl-gruppen kan være substituert eller ikke og at betegnelsen omfatter både substituert og usubstituert fenyl. Uttrykket "eventuelle farmasøytiske tilsetningsmidler" angir at et preparat eller en doseform som er
beskrevet slik, kan, men behøver ikke, inneholde farmasøytiske tilsetningsmidler utover de som spesifikt er angitt å være til stede og at preparatet eller doseformen som er slik beskrevet omfatter tilfeller hvor eventuelle tilsetningsmidler er til stede og tilfeller hvor de ikke er til stede.
"Amino-beskyttelses-gruppe" som anvendt her betyr de organiske grupper som skal beskytte nitrogen-atomer mot uønskede reaksjoner under syntesen, og omfatter, men er ikke begrenset til, benzyl, acyl, benzyloksykarbonyl (karbobenzyloksy), p-metoksybenzyloksy-karbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, terf-butoksykarbonyl, trifluoracetyl og lignende.
"Base" som anvendt her omfatter både sterke uorganiske baser så som natriumhydroksyd, litiumhydroksyd, ammoniumhydroksyd, kaliumkarbonat og lignende og organiske baser så som pyridin, diisopropyletylamin, 4-metylmorfolin, trietylamin, dimetylaminopyridin og lignende.
"Farmasøytisk akseptabelt salt" betyr de salter som opprettholder den biologiske effektiviteten og egenskapene til de frie basene eller frie syrene og som ikke er biologisk eller på annen måte uønskede. Hvis en forbindelse eksisterer som fri base, kan det ønskede syre-salt fremstilles ved metoder kjent for fagfolk på området, så som behandling av forbindelsen med en uorganisk syre så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller med en organisk syre så som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, maleinsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salicylsyre og lignende. Hvis forbindelsen er en fri syre, kan det ønskede basesalt også fremstilles ved metoder kjent for fagfolk på området, så som behandling av forbindelsen med en uorganisk base eller en organisk base. Salter avledet fra uorganiske baser omfatter, men er ikke begrenset til, natrium-, kalium-, litium-, ammonium-, kalsium-, magnesium-, jern-, sink-, kobber-, mangan- og aluminum-salter og lignende. Salter avledet fra organiske baser omfatter, men er ikke begrenset til, salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer omfattende naturlig forekommende substituerte aminer, cykliske aminer og basiske ionebytter-harpikser, så som isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, tripropylamin, etanolamin, 2-dimetylaminoetanol, 2-dietylaminoetanol, trimetamin, dicykloheksylamin, lysin, arginin, histidine, koffein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, etylendiamin,
glukosamin, metylglukamin, teobrom, puriner, piperazin, piperidin, rV-etylpiperidin, polyamin-harpikser og lignende.
"Farmasøytisk akseptabel ester" som anvendt her refererer for eksempel til de ikke-toksiske estere av en forbindelse med Formel I hvor R<1> er hydroksy, og dannes ved omsetning av slike forbindelser, ved metoder velkjent på området, med en passende alkanol med 1-8 karbonatomer, for eksempel metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, ferf-butanol, /-butanol (eller 2-metylpropanol), n-pentanol, n-heksanol og lignende.
"Inert organisk oppløsningsmiddel" eller "inert oppløsningsmiddel" betyr et oppløsningsmiddel som er inert under de reaksjonsbetingelsene som beskrives i sammenheng med det, for eksempel benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran {"THF"), A/,A/-dimetylformamid ("DMF"), kloroform ("CHCI3"), metylenklorid (eller diklormetan eller "CH2CI2"), dietyleter, etylacetat, aceton, metyletylketon, metanol, etanol, propanol, isopropanol, ferf-butanol, dioksan, pyridin og lignende. Hvis ikke annet er angitt, er oppløsningsmidlene anvendt ved reaksjonene ifølge foreliggende oppfinnelse, inerte oppløsningsmidler.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha ett eller flere asymmetri-sentere og disse forbindelsene kan således fremstilles som blandinger av stereoisomerer eller som individuelle ( R)- eller (S)- stereoisomerer. De individuelle enantiomerene kan oppnås ved spaltning av en racemisk eller ikke-racemisk blanding av et mellomprodukt på et passende trinn i syntesen. Det vil forstås'at de individuelle ( R)- eller (S)- stereoisomerene så vel som racemiske blandinger og andre blandinger av stereoisomerer omfattes av omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Anvendelse av symbolet "( R)" eller "(S)" foran en substituent angir den absolutte stereokjemi til den substituenten i henhold tii reglene ifølge Cahn-lngold-Prelog [se Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit, 5, 385 (1966), errata p. 511; Cahn et al., Angew. Chem., 78, 413 (1966); Cahn and Ingold, J. Chem. Soc, (London), 612 .(1951); Cahn et al., Experientia, 12, 81 (1956); Cahn J., Chem. Educ, 41,116 (1964)]. På grunn av interrelasjonen mellom den angitte substituent og de andre substituentene i en forbindelse med a-eller li-prefikser, bestemmer angivelsen av den absolutte konfigurasjon av én substituent, den absolutte konfigurasjonen av alle substituentene i forbindelsen og således den absolutte konfigurasjon av forbindelsen som helhet.
"Stereoisomerer" er isomerer som bare er forskjellige ved den måten atomene er arrangert i rommet.
"Enantiomerer" er et par av stereoisomerer som er ikke-dekkende speilbilder av hverandre. Enantiomerer roterer planet av polarisert lys i motsatte retninger. Enantiomeren som roterer planet til venstre kalles levoisomeren og er betegnet {-). Enantiomeren som roterer planet til høyre kalles dekstro-isomeren og er betegnet (+).
"Diastereoisomerer" er stereoisomerer som ikke er speilbilder av hverandre.
"Racemisk blanding" betyr en blanding som inneholder like deler av individuelle enantiomerer. "Ikke-racemisk blanding" er en blanding som inneholder ulike deler av de individuelle enantiomerene.
"Pattedyr" omfatter mennesker og alle husdyr og ville dyr, omfattende, men ikke begrenset til, fe, hester, svin, sauer, geiter, hunder, katter og lignende.
"Behandling" som anvendt her, dekker behandling av en sykdomstilstand hos et pattedyr, spesielt et menneske og omfatter: (i) forhindring av at en sykdomstilstand utvikler seg hos et pattedyr, spesielt når pattedyret er predisponert for sykdommen, men ennu ikke har fått en slik diagnose;
(ii) hemning av sykdomstilstand, dvs. stansing av utviklingen; eller
(iii) lindring av sykdomstilstanden, dvs. regresjon av sykdommen.
Betegnelsen "terapeutisk effektiv mengde" betyr den mengde av en forbindelse med Formel I som er tilstrekkelig til å gi behandling, som definert ovenfor, når den administreres til et pattedyr som har behov for slik behandling. Den terapeutisk effektive mengden vil variere avhengig av individet og sykdommen som behandles, alvorlighetsgraden og administreringsmetoden og kan rutinemessig bestemmes av fagfolk på området.
Nomenklatur
Forbindelsene med formel I, illustrert nedenfor, betegnes ved anvendelse av det angitte nummereringssystem:
En forbindelse med formel I hvor Y er W-hydroksylamino; R<1> og R<2> er hydrogen; R<3> er benzyl; R<4> er hydrogen; R<5> er 4-metoksyfenyl; og n er 2, er betegnet 3-benzyl-3-(4-metoksyfenylsulfonyl)-/V-hydroksypropionamid.
En forbindelse med formel I hvor Y er W-hydroksylamino; R<1> og R<2> er hydrogen; R<3> og R<4> sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahydropyran-4-yl; R<§> er 4-(4-fluorfenoksy)fenyl; og n er 2, er betegnet som et eddiksyre-derivat, dvs., 2-{4-[4-(4-fluorfenoksy)-fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-ylJ-W-hydroksy-acetamid.
En forbindelse med formel I hvor Y er hydroksy; R"! er hydrogen; R<2> er
metyl; R<3> og R<4> sammen med karbonatomet som de er bundet til, er 1-metylpiperidin-4-yl; R<5> er bifenyl; og n er 1, er betegnet 2-[4-(bifenyl-4-sulfinyl)-1-metylpiperidin-4-yl]-propionsyre.
En forbindelse med formel I hvor Y er W-hydroksylamino; R^ og R<2> sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahydropyran-4-yl, R<3> og R<4> er hydrogen, R<5> er 4-(4-klorfenoksy)-fenyl; og n er 2, er betegnet 4-[4-(4-klorfenoksy)fenylsulfonylmetyl]-tetrahydropyran-4-(W-hydroksykarboksamid).
Svntese- reaksions- parametere
Hvis ikke annet er angitt, forløper reaksjonene beskrevet her ved
atmosfærisk trykk i et temperaturområde fra 5<*>C til 100°C (fortrinnsvis fra 10°C til 50°C; mest foretrukket ved "rom-" eller "omgivelses-" temperatur, f.eks. 20°C).
Hvis ikke annet er angitt er videre reaksjonstider og -betingelser tilnærmede, skjer f.eks. ved ca., atmosfærisk trykk i et temperaturområde på ca. 5°C til ca. 100°C (fortrinnsvis fra ca. 10°C til ca. 50°C, mest foretrukket ca. 20°C) i en periode på
ca. 1 til ca. 10 timer (fortrinnsvis ca. 5 timer). Parametere angitt i eksemplene er spesifikke og ikke tilnærmede.
Amid-koblinger anvendt for å danne forbindelsene med Formel I utføres generelt ved karbodiimid-metoden med reagenser så som 1,3-dicykloheksylkarbodiimid eller W-etyl-W-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidhydroklorid eller alternativt 1 -{3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (EDCI), i nærvær av 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (HOBT) i et inert oppløsningsmiddel så som W,/V-dimetylformamid (DMF) eller metylenklorid (CH2CI2). Andre metoder for dannelse av amid- eller peptid-binding omfatter, men er ikke begrenset til, synteseveier via et syreklorid, acyl-azid, blandet anhydrid eller aktivert ester så som p-nitrofenylester. Typisk utføres oppløsningsfase amid-koblinger med eller uten peptid-fragmenter.
Valg av amino-beskyttelses-grupper anvendt for fremstilling av forbindelsene med Formel I avgjøres delvis av de spesielle amid-koblings-betingelsene og delvis av komponentene involvert i koblingen. Amino-beskyttelsesgrupper som vanligvis anvendes, er de som er velkjent på området, for eksempel benzyloksykarbonyl (karbobenzyloksy) (CBZ), p-metoksybenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, A/-ferf-butoksykarbonyl (BOC) og lignende. Det er foretrukket å anvende enten BOC eller CBZ som beskyttelsesgruppe for a-aminogruppen på grunn av at den relativt enkelt kan fjernes med svake syrer for BOC, f. eks. med trifluoreddiksyre (TFA) eller saltsyre i etylacetat; eller ved katalytisk hydrogenering for CBZ.
FREMSTILLING AV FORBINDELSER MED FORMEL I
En metode for fremstilling av en forbindelse med formel I, R<2> er hydrogen, Ci-Ce-alkyl, ar-Ci-C6-alkyl, C3-C8-cykloalkyl, C3-C8-cykloalkyl-Ci-C6- alkyl eller heterocyklo; eller R<1> og R<2> sammen med karbonatomet som de er bundet til, representerer en C3-C8-cykloalkyl- eller heterocyklisk gruppe; R<3> er hydrogen, Cr Ce-alkyl, C3-Ce-cykloalkyl, C3-C8-cykloalkyl-Ci-C6-alkyl, aryl-Ci-Ce-alkyl, heteroaryl-d-Ce-alkyl eller Ci-C6-alkoksy; R<4> er hydrogen eller CrC6-alkyl; eller R<2> og R<3> sammen med karbonatomene som de er bundet til, representerer en C3-C8-cykloalkyl- eller heterocyklisk gruppe; eller R3 og R<4> sammen med karbonatomet som de er bundet til, er en C3-C8-cykloalkyl- eller heterocyklisk gruppe; og R<5> er Ci-C6-alkyl, aryl, aryl-Ci-C8-alkyl, heteroaryl eller heteroaryl-Ci-Ce-alkyl; omfatter at en forbindelse med formelen:
bringes i kontakt med et oksydasjonsmiddel. Egnede oksydasjonsbetingelser er angitt i beskrivelsen av reaksjonsskjema VIII nedenfor.
En metode for fremstilling av forbindelser med formel I hvor n er 0, R<1> er hydrogen og R<2> ikke er -NR<6>r<7> er fra den tilsvarende umettede syre med Formel (4), hvilken fremstilling er vist nedenfor i Reaksjonsskjema I:
Utqanqsmaterialer
Aldehyder og ketoner med Formel (1) er kommersielt tilgjengelige, for eksempel fra Aldrich Chemical Co. eller kan fremstilles som vist nedenfor eller fremstilt i henhold til metoder velkjent for fagfolk på området. Ylidene med Formel (2) er kommersielt tilgjengelige, for eksempel kan
(fert-butoksykarbonylmetylen)trifenylfosforan anskaffes fra Aldrich eller fremstilles ved standard metoder velkjent for fagfolk på området, for eksempel ved omsetning av det passende brom-derivat med formelen R<2>cHBrC02-(et/f-butyl),
med trifenylfosfin og omsetning av det resulterende trifenylfosfoniumbromid-derivat med en sterk base.
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med formel ( 3)
Generelt omsettes en oppløsning av et aldehyd eller keton med Formel (1) i et inert organisk oppløsningsmiddel, for eksempel benzen, med en forbindelse med Formel (2) (eller alternativt, det tilsvarende fosfonat, for eksempel trimetylfosfonoacetat) i en periode på 8 til 48 timer ved 15°C til 30°C (aldehyder), fortrinnsvis 20°C eller 70°C til 90°C (ketoner), fortrinnsvis 80°C, inntil utgangsmaterialet er forbrukt. Reaksjonsproduktet, en en-ester med formel (3), isoleres og renses ved konvensjonelle metoder.
Trinn 2 - Fremstilling av forbindelser med formel ( 4)
Forbindelsen med formel (3) blir deretter hydrolysert under sure betingelser, eventuelt i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, f. eks. ved behandling med trifluoreddiksyre i metylenklorid i ca. 20 minutter til 3 timer. Omsetningen utføres i et temperaturområde fra ca. 0°C til 40°C, fortrinnsvis ved ca. romtemperatur. I tilfellet hvor trimetylfosfonoacetat blir anvendt i Trinn 1, produseres en metylester som kan hydrolyseres konvensjonelt under anvendelse av basiske betingelser, for eksempel natriumhydroksyd i vandig metanol eller etanol. Reaksjonsproduktet, en ensyre med Formel (4), isoleres og renses ved konvensjonelle metoder.
Fremstillin<g> av forbindelser med formel ( 4) hvor R3 og R4 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er et piperidin- derivat
Fremstilling av forbindelser med formel (4) hvor R<3> og R<4> sammen med karbonatomet som de er bundet til, er et piperidin-derivat, representert nedenfor som en forbindelse med formel (4a), krever generelt beskyttelse av NH-gruppen. Et eksempel er vist nedenfor i Reaksjonsskjema II.
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med formel fb)
Generelt beskyttes en oppløsning av en hydroksypiperidin-forbindelse med formel (a) ved omsetning av (a) i et inert organisk oppløsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, i nærvær av et overskudd av en tertiær base, for eksempel trietylamin, med en ekvimolar mengde benzyl-klorformiat. Omsetningen utføres i et temperaturområde fra ca. 0°C til 40°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i ca. 10 til 30 timer, fortrinnsvis ca. 18 timer. Reaksjonsproduktet med formel (b) isoleres og renses ved konvensjonelle metoder..
Trinn 2 - Fremstilling av forbindelser med formel f 1a)
En forbindelse med formel (1a) er en forbindelse med formel (1) hvor R<3> og R<4> sammen med karbonatomet som de er bundet til, er et beskyttet piperidin-derivat.
Generelt blir en oppløsning av en forbindelse med formel (b) oksydert til et keton med formel (1a) ved omsetning av (b) i et inert organisk oppløsningsmiddel, for eksempel metylenklorid, med et oksydasjonsmiddei, for eksempel pyridinium-klorkromat, fortrinnsvis i nærvær av en inert bærer, for eksempel Celite. Omsetningen utføres i temperaturområdet fra ca. 0°C til 40°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i ca. 10 til 30 timer, fortrinnsvis ca. 18 timer. Reaksjonsproduktet med formel (1a) isoleres og renses ved konvensjonelle metoder.
Alternativt, gir omsetning av kommersielt tilgjengelig 4-piperidon-monohydrat-hydroklorid med benzyl-kloroformiat under Schotten-Baumann betingelser, en forbindelse med formel (1a) i ett enkelt trinn.
Fremstilling av forbindelser med formel ( 4) hvor R3 og R4 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er et piperidin- derivat
En forbindelse med formel (4) hvor R<3> og R<4> sammen med karbonatomet som de er bundet til, er et piperidin derivat, er representert som en forbindelse med formel (4a).
Det beskyttede piperidin-ketonet med formel (1a) omdannes til (3a), som hydrolyseres til (4a) som beskrevet i Reaksjonsskjema I, Trinn 1 og 2. Forbindelsen med formel (4a) blir deretter omdannet til en forbindelse med formel I hvor n er 0 som beskrevet i Reaksjonsskjema III nedenfor. Benzyloksykarbonyl- (CBZ) beskyttelses-gruppen fjernes ved katalytisk hydrogenering, hvilket gir en forbindelse med formel I hvor R<3> og R<4> sammen med karbonatomet som de er bundet til er piperidin.
Fremstilling av forbindelser med formel ( 4) hvor R3 og R4 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er et pyran- derivat
Forbindelser med formel (4) hvor R<3> og R<4> sammen med karbonatomet som de er bundet til, er et tetrahydropyran derivat, representert som Formel (4b), blir fremstilt tilsvarende metoden vist ovenfor, ved å starte fra det tilsvarende 4-oksotetrahydropyran. Omsetningen er vist nedenfor i Reaksjonsskjema III og beskrevet i Eksempel 3.
Tetrahydropyran-derivatet med formel (4b) blir deretter omdannet til den tilsvarende forbindelsen med formel I, dvs. en forbindelse med formel I hvor n er 0, som beskrevet i Reaksjonsskjema VII.
Fremstilling av forbindelser med formel ( 4) hvor R3 og R4 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er et tetrahvdrotiopvran- 1. 1- dioksvd- derivat
Forbindelser med formel (4) hvor R<3> og R<4> sammen med karbonatomet som de er bundet til, er et.tetrahydrotiopyran-1,1-dioksyd-derivat blir fremstilt tilsvarende metoden vist ovenfor, ved å starte fra det tilsvarende 4-oksotetrahyd rotiopyran.
Tetrahydrotiopyran-1,1-dioksyd-derivatet med formel (4) blir deretter omdannet til den tilsvarende forbindelse med formel I hvor n er 0 som beskrevet i Reaksjonsskjema III.
Alternativ fremstilling av forbindelser med formel I
En annen metode for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<2> ikke er
-NR6R7 og R3 og R4 begge er hydrogen, er fra det tilsvarende lakton med formel (10), hvilken fremstilling er vist nedenfor i Reaksjonsskjema IV.
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med formel ( 8)
Utgangsforbindelsene med formel (7) er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved metoder velkjent på området ved å starte fra dietyl-malonat, f. eks. Gibson og Johnson, J. Chem. Soc, s,2525 (1930), (andre diestere kan om ønsket anvendes istedenfor dietylesteren). Generelt oppløses en oppløsning av en forbindelse med formel (7) i et inert aromatisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis benzen eller toluen og avkjøles til ca. -40° til -20°C, fortrinnsvis ca. -30°C. Til denne kalde oppløsningen blir satt et passende hindret reduksjonsmiddel, fortrinnsvis diisobutylaluminumhydrid i et inert aromatisk oppløsningsmiddel, mens temperaturen holdes under ca. 25°C. Etter at tilsetningen er fullstendig, holdes reaksjonsblandingen ved ca. 15°C inntil alt utgangsmateriale er brukt. Etter ca. 10 minutter blir reaksjonen stanset ved tilsetning av et protisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis etanol, mens temperaturen holdes under ca. -15<C>C. Natriumborhydrid blir eventuelt tilsatt, men reaksjonsblandingen får fortrinnsvis bare oppvarmes til ca. romtemperatur. Reaksjonsproduktet med formel (8) blir isolert og renset ved konvensjonelle metoder.
Trinn 2 - Fremstilling av forbindelser med formel ( 9)
Generelt blir forbindelsen med formel (8) hydrolysert med en base for å danne hydroksymetyl-syren med formel (9).
Forbindelsen med formel (8) blir oppløst i et vandig protisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis vandig metanol og omsatt med ca. 3 molekvivalenter av en base, for eksempel kaliumhydroksyd eller litiumjodid, fulgt av natriumcyanid. Omsetningen blir utført i temperaturområdet fra ca. 80°C til 120°C, fortrinnsvis ved ca. tilbakeløpstemperaturen til oppløsningsmiddelblandingen, i ca. 8 timer. Reaksjonsproduktet med formel (9) blir isolert og renset ved konvensjonelle metoder.
Trinn 3 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 10)
Generelt blir forbindelsen med formel (9) er dehydratisert for å danne et lakton med formel (10).
Til en blanding av forbindelsen med formel (9) og ca. 2 molekvivalenter av en tertiær base, fortrinnsvis trietylamin, eventuelt i nærvær av 4-dimetylaminopyridin, i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel dietyleter eller diklormetan, ved ca. -20°C, blir satt ca. 1 molekvivalent av et dehydratiseringsmiddel, for eksempel trifluormetansulfonsyreanhydrid, metansulfonsyreanhydrid, metansulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid, benzensulfonylklorid, fortrinnsvis benzensulfonylklorid. Omsetningen blir utført ved ca. -10°C i ca. 10 minutter til 4 timer, fortrinnsvis ca. 30 minutter. Reaksjonsproduktet med formel (10) blir isolert ved konvensjonelle syntesemetoder uten ytterligere rensning.
Fremstilling av forbindelser med formel ( 10) hvor R1 og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er et tetrahvdropyran- derivat
For å gi et spesifikt eksempel, er fremstilling av en forbindelse med
formel (10) hvor R<1> og R<2> sammen med karbonatomet som de er bundet til, er et tetrahydropyran-derivat (representert som Formel (10a)), vist nedenfor i Reaksjonsskjema V og beskrevet i Eksempel 5.
Utgangsforbindelsen med formel (7a) er enten kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles som vist i Eksempel 31 A. Trinnene 1-3 blir utført på samme måte som vist i Reaksjonsskjema IV.
Fremstilling av forbindelser med formel f 10) hvor R3 og R4 er som definert for forbindelsene med formel I
Fremstilling av en forbindelse med formel (10) hvor R<3> og R<4> er som definert for forbindelsene med formel I, representert som Formel (10b), er vist nedenfor i Reaksjonsskjema VI og beskrevet i Eksempel 5.
REAKSJONSSKJEMA VI
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med formel ( 11)
Forbindelsen med formel (11), hvor R er Et, kan fremstilles fra forbindelsen med formel (7) ved dekarboksylering. Generelt blir diesteren omsatt med en blanding av litiumjodid og natriumcyanid ved ca. 130° til 140°C i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel N.W-dimetylformamid, i ca. 24 timer.
Trinn 2 - Fremstilling av forbindelser med formel ( 9b)
Generelt blir et anion av en forbindelse med formel (11), hvor R er H eller lavere alkyl, omsatt med en forbindelse med formelen R<3>r<4>c=0 for å danne henholdsvis en hydroksy-syre eller hydroksy-ester med formel (9b).
En oppløsning av forbindelsen med formel (11) i et vannfritt eterisk oppløsningsmiddel. fortrinnsvis tetrahydrofuran, blir satt til ca. 1,1 molekvivalent (når R er lavere alkyl) eller ca. 2 molekvivalenter (når R er hydrogen) av en hindret base, fortrinnsvis litiumdtisopropylamid, i et vannfritt eterisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran, ved ca. 0°C. Når tilsetningen er fullstendig blir en liten mengde av et polart oppløsningsmiddel eventuelt tilsatt, fortrinnsvis heksametylfosforamid. Til denne blanding blir tilsatt et overskudd av en forbindelse med formelen R<3>R<4>C=0. Tilsetningen blir utført ved et temperaturområde på ca. -78 til 10°C, fortrinnsvis ved ca. -78°C når R<3> og R<4> er hydrogen eller fortrinnsvis 0°C for ketoner, fulgt av omsetning ved romtemperatur i ca. 2-24 timer, fortrinnsvis ca. 10 timer. Når R i utgangsmaterialet med formel (11) er hydrogen, blir reaksjonsproduktet med formel (9b) isolert og renset ved konvensjonelle metoder. Når R i utgangsmaterialet med formel (11) er lavere alkyl, blir reaksjonsproduktet med formel (9b), hvor R = H, oppnådd ved å hydrolysere esterproduktet ved anvendelse av en base, fortrinnsvis litiumhydroksyd, som beskrevet ovenfor og deretter isolere og rense (9b) ved konvensjonelle metoder.
Trinn 3 - Fremstilling av forbindelser med formel ( 10b)
Forbindelsen med formel (9b) blir deretter omdannet til en forbindelse med formel (10b) på samme måte som beskrevet i Reaksjonsskjema IV.
Metoden ifølge Reaksjonsskjema VI kan for eksempel anvendes for å fremstille forbindelser med formel (10) hvor R<1> og R<2> sammen med karbonatomet som dé er bundet til, er tetrahydropyran-4-yl, ved å starte med 4-karboksytetrahydropyran eller en ester derav, for eksempel etylesteren. Tilsvarende kan forbindelser med formel (10) hvor R<1> og R<2> sammen med karbonatomet som de er bundet til, er piperidin-4-yl eller derivater derav, fremstilles ved å starte med 1-benzyloksykarbonyl-4-karboksypiperidin, N-( tert-butoksykarbonyl)-4-karboksypiperidin eller en ester derav, for eksempel etylesteren.
Alternativ fremstilling av forbindelser med formel I
Forbindelser med formel I kan også fremstilles fra forbindelser med
formel (13), hvilken fremstilling er vist nedenfor i Reaksjonsskjema Via og beskrevet i Eksempel 5A.
hvor R er hydrogen eller lavere alkyl og X er halogen eller -p-tosyl.
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med formel ( 13) fra ( 11)
Utgangsforbindelsene med formel (13) er kommersielt tilgjengelige, for eksempel, kan en ester av kommersielt tilgjengelig klorpivalinsyre fremstiltes konvensjonelt eller forbindelser med formel (13) kan fremstilles ved metoder velkjent på området, for eksempel, Gibson og Johnson, J. Chem. Soc, s.2525
(1930). Generelt omsettes et anion av en forbindelse med formel (11) med et alkyldihalogenid for å danne en halogen-substituert hydroksy-syre-ester med formel (13).
En oppløsning av forbindelsen med formel (11) r et vannfritt eterisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran, blir satt til ca. 1,1 molekvivalent (når R er lavere alkyl) eller ca. 2 molekvivalenter (når R er hydrogen) av en hindret base, fortrinnsvis litiumdiisopropylamid, i et vannfritt eterisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran, ved ca. -100 til 0°C, fortrinnsvis ved ca. -78°C. Til denne blanding blir satt et overskudd av et alkyldihalogenid, fortrinnsvis dijodmetan. Tilsetningen blir utført ved et temperaturområde på ca. -5° til 50°C i ca. 1-5 timer. Reaksjonsproduktet med formel (13) blir isolert ved vanlige metoder og fortrinnsvis anvendt i neste trinn av syntesen uten ytterligere rensning.
Det skal bemerkes at en forbindelse med formel (13) hvor X er p-tosyl, oppnås ved tosylering på vanlig måte av forbindelser med formel (8) eller (9b).
Fremstilling av forbindelser med formel I
Mellomproduktene med formel (4), (10) og (13) kan omdannes til forbindelser med formel I hvor Y er hydroksy og n er 0, betegnet forbindelser med formel la, som vist i Reaksjonsskjema VII nedenfor.
hvor R er hydrogen eller lavere alkyl.
Forbindelser med formel (4) er enten kommersielt tilgjengelige, for eksempel fra Aldrich, eller kan fremstilles i henhold til metoder kjent for fagfolk på området, for eksempel, som beskrevet av Mannich og Rister, Chem. Ber., 57,1116 (1924) for syrer hvor R<3> og R<4> er hver hydrogen eller kan fremstilles som beskrevet ovenfor eller som beskrevet i Eksempel 3. Forbindelser med formel (5) er kommersielt tilgjengelige, for eksempel fra Aldrich, Fluka, etc.) eller kan fremstilles i henhold til metoder kjent for fagfolk på området, f. eks. som beskrevet nedenfor i Eksempel 4.
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med formel la fra ( 4)
Forbindelser med formel I hvor n er 0 og Y er hydroksy, betegnet som forbindelser med formel la, kan fremstilles ved oppvarmning av en ensyre med formel (4) med en ekvimolar mengde av en tiol med formel (5) i nærvær av en tilnærmet ekvimolar mengde av et sekundært amin, fortrinnsvis piperidin. Omsetningen blir utført i temperaturområdet fra ca. 70°C til 120°C, fortrinnsvis ved ca. 100°C, i ca. 1 til 24 timer, fortrinnsvis ca. 3 timer. Sulfid-reaksjonsproduktet, en forbindelse med formel la, blir isolert og renset ved konvensjonelle metoder.
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med formel la fra ( 10)
Forbindelser med formel I hvor n er 0 og Y er hydroksy, betegnet som forbindelser med formel la, kan fremstilles ved omsetning av et lakton med formel (10) med ca. 1,1 molekvivalenter av et anion av en tiol med formel (5)
(dannet ved omsetning av (5) med et alkalimetallhydrid, fortrinnsvis natriumhydrid i et polart oppløsningsmiddel, fortrinnsvis A/,A/-dimetylformamid).
Omsetningen blir utført i et polart oppløsningsmiddel, fortrinnsvis W,A/-dimetylformamid, ved et temperaturområde på ca. 0°C til 70°C, fortrinnsvis ved ca. 0° til 25°C. Sulfid-reacksjonsproduktet, en forbindelse med formel la, blir isolert og renset ved konvensjonelle metoder.
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med formel la fra ( 13)
Forbindelser med formel I hvor n er 0 og Y er hydroksy eller lavere alkoksy, betegnet som forbindelser med formel la, kan fremstilles ved omsetning av en ensyre-ester med formel (13) med ca. 1,1 molekvivalenter av et anion av en tiol med formel (5) (dannet ved omsetning av (5) med et alkalimetallhydrid,
fortrinnsvis natriumhydrid i et polart oppløsningsmiddel, fortrinnsvis A/,A/-dimetylformamid). Omsetningen blir utført i et polart oppløsningsmiddel, fortrinnsvis W,A/-dimetylformamid, ved et temperaturområde på ca. 30°C til 120°C, fortrinnsvis ved ca. 80°C, i ca. 10 minutter. Sulfid-reaksjonsproduktet, en forbindelse med formel la, blir isolert og renset ved konvensjonelle metoder.
Omdannelse av forbindelser med formel la til andre forbindelser med formel I
En metode for omdannelse av forbindelser med formel la til andre forbindelser med formel I er vist nedenfor i Reaksjonsskjema VIII.
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med formel Ib
Generelt blir forbindelser med formel I hvor n er 0 og Y er fert-BuONH-, betegnet som forbindelser med formel Ib, fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel la med et overskudd av et 0-(fert-butyl)-hydroksylaminhydroklorid og W-etyl-A/-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidhydroklorid (eller andre karbodiimid-derivater, for eksempel 1,3-dicykloheksylkarbodiimid), i nærvær av 1-hydroksybenzotriazol-hydrat og en tertiær base, for eksempel dimetylaminopyridin, trietylamin, 4-metylmorfolin, pyridin eller en blanding av slike baser. Omsetningen blir utført i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis metylenklorid, i temperaturområdet fra ca. 0°C til 40°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i ca. 10 til 30 timer, fortrinnsvis ca. 18 timer. rV-ferf-butoksy-reaksjonsproduktet, en forbindelse med formel Ib, blir isolert og renset ved konvensjonelle metoder.
Trinn 2 - Fremstilling av forbindelser med formel le hvor n er 1
Generelt blir forbindelser med formel I hvor n er 1 og Y er fert-BuONH-, ( dvs., sulfoksyder), betegnet som forbindelser med formel le, fremstilt fra forbindelser med formel Ib ved omsetning med et svakt oksydasjonsmiddel, for eksempel natrium-perjodat eller en ekvivalent av "OXbNE"<TM> (kalium-peroksymonosulfat, Aldrich Chemical Co.), inntil utgangsmateriale ikke lenger kan påvises. Omsetningen blir utført i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis vandig aceton, i temperaturområdet fra ca. 0°C til 40°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i ca. 10 minutter til 4 timer, fortrinnsvis ca. 30 minutter. Sulfoksyd-produktet, en forbindelse med formel le hvor n er 1, blir isolert og renset ved konvensjonelle metoder.
Trinn 2 - Fremstilling av forbindelser med formel le hvor n er 2
Generelt blir forbindelser med formel I hvor n er 2, Y er ferf-BuONH- og R<1 >er hydrogen ( dvs., sulfoner), betegnet som forbindelser med formel le, fremstilt fra forbindelser med formel Ib ved omsetning med ca. 1-3 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,5 molekvivalenter, av et sterkt oksydasjonsmiddel, for eksempel, m-klorperbenzoesyre eller OXONE. Omsetningen blir utført i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et protisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis vandig metanol, i temperaturområdet fra ca. 0°C til 40°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i ca. 10 minutter til 4 timer, fortrinnsvis ca. 2 timer. Sulfon-produktet, en forbindelse med formel le hvor n er 2, blir isolert og renset ved konvensjonelle metoder.
Trinn 3 - Fremstilling av forbindelser med formel Id
Generelt blir forbindelser med formel I hvor Y er HONH-, betegnet som forbindelser med formel Id, fremstilt ved å hydrolysere en A/-rert-butoksy-forbindelse med formel Ib eller le under sure betingelser, under betingelser tilsvarende de som er angitt for fremstilling av forbindelser med formel (4) ovenfor eller ved anvendelse av saltsyregass i et forseglet rør i et inert oppløsningsmiddel, foreksempel, 1,2-dikloretan. Hydroksyamino-reaksjonsproduktet, en forbindelse med formel Id hvor Y er HONH-, blir isolert og renset ved konvensjonelle metoder.
Alternativ metode for innføring av R3 og R4 i forbindelser med formel I
En alternativ metode for innføring av gruppene R<3> og R<4> i forbindelser med formel I er vist nedenfor i Reaksjonsskjema VIMA.
hvor R er hydrogen eller lavere alkyl.
Trinn 1- Fremstilling av forbindelser med formel I hvor n er 2 og R<3> er som definert for forbindelsene med formel I men er ikke hydrogen
Forbindelsene med formel I hvor n er 2, Y er hydroksy eller alkoksy, R<3> er som definert for forbindelsene med formel I bortsett fra hydrogen og R<1>, R2 og R<4> er som definert for forbindelsene med formel I, betegnet som forbindelser med formel lw , blir fremstilt ved alkylering av forbindelser med formel I hvor både R<3 >og R<4> er hydrogen.
En oppløsning av forbindelsen med formel lw i et vannfritt eterisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran, blir satt til en hindret base,. fortrinnsvis litium-diisopropylamid, på en måte tilsvarende den som er vist ovenfor i Reaksjonsskjema VIA. Til denne blanding blir satt ca. 1 molekvivalent av et alkyl- eller aralkyl-halogenid. Reaksjonsblandingen blir omrørt i ca. 1-3 timer og deretter omrørt i ytterligere 1-5 timer, fortrinnsvis 3 timer, ved ca. romtemperatur. Reaksjonsproduktet blir isolert og renset ved konvensjonelle metoder.
R<4> kan innføres på samme måte som vist ovenfor.
Forbindelser med formel lw kan omdannes til andre forbindelser med formel
I som vist tidligere.
Foretrukket metode for fremstilling av forbindelser med formel Id fra forbindelser med formel la
En foretrukket metode for omdannelse av forbindelser med formel la til andre forbindelser med formel I er vist nedenfor i Reaksjonsskjema IX.
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med formel Iba
Generelt blir et syrehalogenid av en forbindelse med formel la, betegnet som forbindelser med formel (12), fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel la med et halogeneringsmiddel.
Forbindelsen med formel la omsettes med et overskudd av et halogeneringsmiddel, for eksempel oksalylklorid, oksalyl bromid, fosforoksyklorid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid, tionylklorid, fortrinnsvis oksalylklorid i nærvær av en liten mengde A/,A/-dimetylformamid som en katalysator. Omsetningen blir utført i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis metylenklorid, i temperaturområdet fra ca. 0°C til 40°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i ca. 10 til 30 timer, fortrinnsvis ca. 18 timer. Syrehalogenid-reaksjonsproduktet, en forbindelse med formel (12), blir isolert ved vanlige metoder.
Trinn 2 - Fremstilling av forbindelser med formel Iba
Forbindelser med formel I hvor n er 0 og Y er HONH-, betegnet som forbindelser med formel Iba, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (12) med ca. 1-5 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 3,5 molekvivalenter, W,0-bis(trimetylsilyl)hydroksylamin eller mer foretrukket vandig hydroksylamin oppløst i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel en blanding av tert-butanol/tetrahydrofuran. Omsetningen blir utført i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis metylenklorid, i temperaturområdet fra ca. 0°C til 25°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i ca. 1-10 timer, fortrinnsvis ca. 3 timer for N, 0-bis(trimetylsilyl)hydroksylamin eller ca. 1,5 timer for vandig hydroksylamin. rV-hydroksamin-syreproduktet, en forbindelse med formel Iba, blir isolert og renset ved konvensjonelle metoder.
Trinn 3 - Fremstilling av forbindelser med formel Id
Forbindelsen med formel Iba blir omdannet til en forbindelse med formel Id hvor n er 1 eller 2 på samme måte som vist t Reaksjonsskjema VIII, trinn 2 eller 3, ovenfor.
Alternativ fremstilling av forbindelser med formel I
Det skal bemerkes at sekvensen av trinnene i reaksjonsskjemaene ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel Id kan endres. Det vil si at en forbindelse med formel la først kan oksyderes til et sulfon, fulgt av omdannelse av karboksygruppen til hydroksyamino som vist ovenfor, om dette er ønsket.
Fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<5> er bifenyl
Forbindelser med formel I hvor R^ er eventuelt substituert bifenyl blir fortrinnsvis fremstilt fra forbindelser med formel la hvor R<5> er eventuelt substituert bromfenyl. For eksempel kan forbindelser hvor R<5> er 4-brFenyl fremstilles fra forbindelser med formel la hvor R<5> er 4-bromfenyl, representert nedenfor som en forbindelse med formel laa, som vist nedenfor i Reaksjonsskjema X.
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med formel le
Generelt blir forbindelser med formel I hvor n er 2, Y er hydroksy, R 5 er 4-bromfenyl og R^, R<2>, R<3> og R<4> er som definert for forbindelsene med formel I, betegnet som forbindelser med formel le, fremstilt fra forbindelser med formel laa ved omsetning med et sterkt oksydasjonsmiddel på samme måte som vist ovenfor i Reaksjonsskjema VIII, Trinn 2.
Trinn 2 - Fremstilling av forbindelser med formel lf
Generelt blir forbindelser med formel I hvor n er 2, Y er hydroksy, R^ er bifenyl og R1, R<2>, R<3> og R<4> er som definert for forbindelsene med formel I, betegnet som forbindelser med formel lf, fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel le med fenylboronsyre og null-valente palladium-katalysatorer, fortrinnsvis tetrakis(trifenylfosfin)palladium. Omsetningen blir utført i et protisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis en blanding av etanol og benzen, i temperatur-området fra ca. 30°C til 100°C, fortrinnsvis ved ca. 80°C. Når den ønskede temperatur er nådd, blir vandig 2M natriumkarbonat tilsatt og tilbakeløpsbehandling fortsatt i ca. 1-8 timer, fortrinnsvis ca. 2 timer. Reaksjonsproduktet, en forbindelse med formel lf, blir isolert ved vanlige metoder og fortrinnsvis renset ved anvendelse av preparativ TLC.
Trinn 3 - Fremstilling av forbindelser med formel lh
Generelt kan forbindelser med formel I hvor n er 2, Y er HONH-, R^ er bifenyl og R<1>, R<2>, R3 og R<4> er som definert for forbindelsene med formel I, betegnet som forbindelser med formel lh, fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formel lf på samme måte som vist ovenfor i Reaksjonsskjema VIII eller fortrinnsvis som vist i Reaksjonsskjema IX eller X.
For å fremstille forbindelser med formel I hvor R<5> er substituert bifenyl, omsettes en forbindelse med formel laa eventuelt substituert på 4-bromfenyl-ringen, med en eventuelt substituert boronsyre på samme måte som vist ovenfor.
Fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<5> er difenvlsulfid
Forbindelser méd formel I hvor R<5> er eventuelt substituert difenylsulfid blir fortrinnsvis fremstilt fra de tilsvarende forbindelser med formel le, dvs.,
forbindelser med formel I hvor R<5> er eventuelt substituert 4-bromfenyl, fremstilt som i Reaksjonsskjema X. For eksempel kan forbindelser hvor R<$> er 4-difenylsulfid fremstilles fra forbindelser med formel le som vist nedenfor i Reaksjonsskjema XI.
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med formel li
Generelt blir forbindelser med formel I hvor n er 2, Y er hydroksy, R<5> er 4-difenylsulfid og R<1>, R<2>, r<3> og R<4> er som definert for forbindelsene med formel I, betegnet som forbindelser med formel li, fremstilt fra forbindelser med formel le ved oppvarmning av et anion av tiofenol (fortrinnsvis fremstilt in situ, for eksempel ved behandling av tiofenolen med natrium- eller kalium-hydrid, fortrinnsvis kalium-hydrid, i et polart oppløsningsmiddel, fortrinnsvis A/,/V-dimetylformamid. Omsetningen blir utført i et polart oppløsningsmiddel, fortrinnsvis A/,rV-dimetylformamid, i temperaturområdet fra ca. 30°C til 100°C, fortrinnsvis ved ca. 75°C, i ca. 4-48 timer, fortrinnsvis ca. 18 timer. Reaksjonsproduktet, en forbindelse med formel li, blir isolert ved vanlige metoder og fortrinnsvis renset ved anvendelse av preparativ TLC.
Trinn 2 - Fremstilling av forbindelser med formel li
Generelt blir forbindelser med formel I hvor n er 2, Y er HONH-, R<§> er 4-difenylsulfid og R<1>, R<2>, r3 0g R<4> er som definert for forbindelsene med formel I, betegnet som forbindelser med formel lj, fremstilt fra de tilsvarende forbindelser med formel li på samme måte som vist ovenfor i Reaksjonsskjema VIII eller fortrinnsvis som vist i Reaksjonsskjema IX eller X.
For å fremstille forbindelser med formel I hvor R^ er substituert 4-difenylsulfid, omsettes en forbindelse med formel le eventuelt substituert på 4-bromfenyl-ringen, med et eventuelt substituert anion av tiofenol på samme måte som vist ovenfor.
Fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<5> er 4-[ 4-( tiofen- 2- yl) fenoksy1fenyl
Forbindelser med formel I hvor R<5> er eventuelt substituert 4-[4-(4-tiofen-2-yl)fenoksy]fenyl blir fremstilt fra de tilsvarende forbindelser med formel I hvor R<$ >er eventuelt substituert 4-(4-bromfenoksy)fenyl. Denne reaksjonen er vist i Reaksjonsskjema XIA.
Fremstilling av forbindelser med formel Ifb
4-brom-gruppen av forbindelsen med formel (Ifa), som kan fremstilles ved metoder analoge med de som tidligere er vist eller som beskrevet i Eksempel 16D, blir skiftet ut, hvilket gir én forbindelse med formel Ifb, ved anvendelse av den samme metode som beskrevet i Reaksjonsskjema X, trinn 2.
Forbindelsen med formel (Ifa) blir omsatt tilsvarende for å innføre andre aryl-eller heteroaryl grupper.
Reduksjon av en forbindelse med formel Ifa med palladium og hydrogen erstatter brom-gruppen med hydrogen.
Fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<$> er 1, 2- difenyleten
Forbindelser med formel I hvor R<5> er eventuelt substituert 1,2-difenyleten blir fortrinnsvis fremstilt fra de tilsvarende forbindelser med formel I hvor R^ er eventuelt substituert 4-bromfenyl, som fremstilt i Reaksjonsskjema X. For eksempel kan forbindelser hvor R<5> er 4-difenyleten fremstilles fra forbindelser med formel le som vist nedenfor i Reaksjonsskjema XII.
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med formel lk
Generelt blir forbindelser med formel I hvor Y er hydroksy, R<5> er 4-{1,2-difenyleten) og R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er som definert for forbindelsene med formel I, betegnet som forbindelser med formel lk, fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel le med eventuelt substituert styren i nærvær av en hindret tertiær organisk base, for eksempel diisopropyletylamin og palladium-diacetat og trimetylfenylfosfin eller andre trifenylfosfin-derivater, fortrinnsvis trimetylfenylfosfin eller tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0). Omsetningen blir utført uten oppløsningsmiddel, i temperaturområdet fra ca. 30°C til 100°C, fortrinnsvis ved ca. 80X, i ca. 4-48 timer, fortrinnsvis ca. 16 timer. Reaksjonsproduktet, en forbindelse med formel lk, blir isolert ved vanlige metoder og fortrinnsvis renset ved anvendelse av preparativ TLC.
Omdannelse av karboksylsyren med formel lk til dens hydroksyamino-ekvivalent blir utført på samme måte som vist ovenfor i Reaksjonsskjema VIII eller fortrinnsvis som vist i Reaksjonsskjema IX eller X.
Fremstilling av forbindelser med formel I hvor R3 og R4 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er et / V- substituert piperidin- derivat
Forbindelser med formel l hvor R^ og R<2> eller R<3> og R<4> sammen med karbonatomet som de er bundet til, er et W-substituert piperidin-derivat blir fremstilt fra det tilsvarende usubstituerte piperidin-derivat. Denne metoden er eksemplifisert for en forbindelse med formel I hvor R<3> og R<4> sammen med karbonatomet som de er bundet til, er et W-substituert piperidin-derivat, betegnet som forbindelser med formel II, som vist nedenfor i Reaksjonsskjema XIII.
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med formel Im
Forbindelser med formel I hvor Y er r-BuONH-, R<1> og R<2> er som definert for forbindelsene med formel I og R<3> og R<4> sammen med karbonatomet som de er bundet til, er et A/-substituert piperidin-derivat, er betegnet som forbindelser med formel Im.
Generelt blir forbindelser med formel Im fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formelen RX, hvor R er lavere alkyl, cykloalkylalkyl, acyl, alkoksykarbonylalkyl, pikolyl, -SO^R<3>, hvor Ra er lavere alkyl eller -NR^RC hvor RD og R<c> er uavhengig hydrogen eller lavere alkyl; og lignende og X er klor, brom eller jod; for eksempel kan RX være metyljodid, cyklopropylmetylbromid, 3-pikolylklorid, etylbromacetat, bromacetamid, acetylklorid, dimetylaminosulfonylklorid, i nærvær av en base, for eksempel trietylamin eller kaliumkarbonat. Omsetningen blir utført i et polart oppløsningsmiddel, fortrinnsvis A/,A/-dimetylformamid, i temperaturområdet fra ca. 0°C til 50°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i ca. 4 til 48 timer, fortrinnsvis ca. 16 timer. Reaksjonsproduktet, en forbindelse med formel Im, blir isolert ved vanlige metoder og fortrinnsvis anvendt uten ytterligere rensning.
Alternativt, kan reduktiv alkylering utføres på en forbindelse med formel II hvilket gir en forbindelse med formel Im. For eksempel gir reduksjon av en forbindelse med formel II i aceton i nærvær av en katalysator, for eksempel palladium på karbon, under hydrogen, et W-isopropyl-derivat méd formel Im.
Trinn 2 - Fremstilling av forbindelser med formel In
Forbindelser med formel I hvor Y er HONH-, R^ og R<2> er som definert for forbindelsene med formel I og R<3> og R<4> sammen med karbonatomet som de er bundet til, er et A/-substituert piperidin-derivat, er betegnet som forbindelser med formel In.
Generelt blir forbindelser med formel In fremstilt fra en forbindelse med formel Im ved omsetning med en sterk syre, fortrinnsvis saltsyre. Omsetningen blir utført i et forseglet rør i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis 1,2-dikloretan, i temperaturområdet fra ca. 0"C til 45°C, fortrinnsvis ved ca. 20°C, i ca. 10 til 72 timer, fortrinnsvis ca. 48 timer. Reaksjonsproduktet, en forbindelse med formel In, blir isolert og renset ved konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved kromatografi.
Fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<2> er - NR6R7
Forbindelser med formel I hvor R<2> er -NR<6>r<7>, hvor R*> er hydrogen og R? er CBZ, hvor CBZ er benzyloksykarbonyl og R<1>, R<3> og R<4> er hydrogen, vist nedenfor for eksempel som Formel lp og lq, blir fremstilt ved en annen metode, som vist i Reaksjonsskjema XIV, XV og XVI. Denne metoden gir forbindelser med formel lab, optisk rene eller som racemiske blandinger, avhengig av chiraliteten til utgangslaktonet..
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med formel lab
Generelt blir forbindelser med formel la hvor Y er hydroksy, R<2> er-NR^R<7>, hvor R<6> er hydrogen og R<7> er CBZ, hvor CBZ er benzyloksykarbonyl og R<1>, R<3 >og R<4> er hydrogen, betegnet som forbindelser med formel lab, fremstilt ved å behandle et anion av en tiol med formel (5) (fortrinnsvis fremstilt in situ, for eksempel ved behandling av formel (5) med natrium-eller kalium-hydrid, fortrinnsvis kalium-hydrid, i et polart oppløsningsmiddel, fortrinnsvis N, N-dimetylformamid) med et lakton med formel (6). Omsetningen blir utført i et polart oppløsningsmiddel, fortrinnsvis /v",W-dimetylformamrd, i temperaturområdet fra ca. 0°C til 40°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i ca. 5 minutter til 10 timer, fortrinnsvis ca. 30 minutter til 6 timer. Sulfid-reaksjonsproduktet, en forbindelse med formel lab, blir isolert ved vanlige metoder og fortrinnsvis anvendt direkte i neste trinn.
Fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<2> er - NR6R7
Forbindelser med formel I hvor R<2> er -NR<6>R<7>, hvor R6 er hydrogen og R<7> er CBZ, hvor CBZ er benzyloksykarbonyl og R<1>, R<3> og R<4> er hydrogen, blir fremstilt fra forbindelser med formel lab som vist nedenfor i Reaksjonsskjema XV.
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med formel lo
Forbindelser med formel I hvor Y er ferf-BuONH-, R<2> er -NHCBZ hvor CBZ er benzyloksykarbonyl og R^, R<3> og R<4> er hydrogen, betegnet som forbindelser med formel lo, blir fremstilt på samme måte som vist i Reaksjonsskjema VIII eller fortrinnsvis som vist i Reaksjonsskjema IX eller X.
Trinn 2 - Fremstilling av forbindelser med formel lp
Forbindelser med formel lp hvor n er 2, Y er fert-BuONH-, R<2> er -NHCBZ hvor CBZ er benzyloksykarbonyl og R<1>, R<3> og R<4> er hydrogen, betegnet som forbindelser med formelen lp, blir fremstilt på samme måte som vist i Reaksjonsskjema VIII eller fortrinnsvis som vist i Reaksjonsskjema IX eller X.
Trinn 3 - Fremstilling av forbindelser med formel lg
Forbindelser med formel I hvor n er 2, Y er HONH-, R<2> er -NHCBZ hvor CBZ er benzyloksykarbonyl og R<1>, R<3> og R<4> er som definert for forbindelsene med formel I, betegnet som forbindelser med formelen lq, blir fremstilt ved å hydrolysere en forbindelse med formel lp på samme måte som vist ovenfor i Reaksjonsskjema VIII eller fortrinnsvis som vist i Reaksjonsskjema IX eller X.
Fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<2> er- NR^R7
Forbindelser med formel I hvor R<2> er -NR^R<7>, hvor R<*>> og R<7> begge er hydrogen og R^, R<3> og R<4> er hydrogen, blir fremstilt fra forbindelser med formel lp som vist nedenfor i Reaksjonsskjema XVI.
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med formel Ir
Generelt blir forbindelser med formel I hvor n er 2, Y er fert-BuONH-, R<2> er -NH2 og R<1>, R<3> og R<4> er hydrogen, betegnet som forbindelser med formel Ir, fremstilt ved å redusere en forbindelse med formel lp ved anvendelse av en metallkatalysator, fortrinnsvis palladium på karbon. Omsetningen blir utført under hydrogen ved ca. 1 atmosfære, i et protisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis etanol, i temperaturområdet fra ca. 0°C til 40°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i ca. 4 til 48 timer, fortrinnsvis ca. 18 timer. A/-/e/t-butoksy-reaksjonsproduktet, en forbindelse med formel Ir, blir isolert og renset ved konvensjonelle metoder.
Trinn 2 - Fremstilling av forbindelser med formel Is
Generelt blir forbindelser med formel I hvor n er 2, Y er HONH-, R<2> er -NH2
og R<1>, R3 og R<4> er hydrogen, betegnet som forbindelser med formel Is, fremstilt
ved omsetning av en forbindelse med formel Ir med en sterk syre, fortrinnsvis saltsyre. Omsetningen blir utført i et forseglet rør i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis 1,2-dikloretan, i temperaturområdet fra ca. -10°C til 40°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i ca. 4 til 48 timer, fortrinnsvis ca. 18 timer. Hydroksyamino-reaksjonsproduktet, en forbindelse med formel Is, blir isolert og renset ved konvensjonelle metoder, fortrinnsvis som hydroklorid-saltet.
Fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<2> er - NR^R7
Alternativt kan forbindelsen med formel Ir anvendes for å fremstille andre forbindelser med formel I hvor R<6> og/eller R<7> er som definert under Oppsummering av oppfinnelsen, men kan ikke begge være hydrogen. For eksempel er fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<2> er valinamid vist nedenfor i Reaksjonsskjema XVII.
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med formet It
Generelt blir forbindelser med formel I hvor n er 2, Y er terf-BuONH-, R<2> er 2-(S)-CBZ-valinamid, dvs., hvor R<6> er hydrogen og R<7> er2-(S)-CBZ-3-metyl-1-butanoyl, hvor CBZ er benzyloksykarbonyl og R<1>, R<3> og R<4> er hydrogen, betegnet som forbindelser med formel It, fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel Ir med CBZ-{S)-valin i nærvær av /V-etyl-rV-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid og 1-hydroksybenzotriazol og et lite overskudd av et tertiært amin, fortrinnsvis trietylamin. Omsetningen blir utført i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis metylenklorid, i temperaturområdet fra ca. 0°C til 40°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i ca. 6-48 timer, fortrinnsvis ca. 16 timer. Reaksjonsproduktet, en forbindelse med formel It, blir isolert ved konvensjonelle metoder, og blir fortrinnsvis anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 2 - Fremstilling av forbindelser med formel lu
Generelt blir forbindelser med formel I hvor n er 2, Y er ferf-BuONH-, R<2> er 2-(S)-amino-valinamid, dvs. hvor R<6> er hydrogen og R<7> er 2-(S)-amino-3-metyl-1-butanoyl og R<1>, R3 og R<4> er hydrogen, betegnet som forbindelser med formel It, fremstilt ved reduksjon av en forbindelse med formel It ved anvendelse av en metallkatalysator, fortrinnsvis palladium på karbon. Omsetningen blir utført under hydrogen ved ca. 1 atmosfære, i et protisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis en blanding av metanol og etanol, i temperaturområdet fra ca. 0°C til 40°C,
fortrinnsvis ved ca. 25°C, i ca. 1 til 8 timer, fortrinnsvis ca. 3 timer. Reaksjonsproduktet, en forbindelse med formel lu, blir isolert og renset ved konvensjonelle metoder, fortrinnsvis kromatografi.
Trinn 3 - Fremstilling av forbindelser med formel lv
Generelt blir forbindelser med formel I hvor n er 2, Y er HONH-,' R<2> er 2-(S)-amino-valinamid, dvs. hvor R<6> er hydrogen og R<7> er 2-(S)-amino-3-metyl-1-butanoyl og R<1>, R<3> og R<4> er hydrogen, betegnet som forbindelser med formel lv, fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel lu med en sterk syre, fortrinnsvis saltsyre. Omsetningen blir utført i et forseglet rør i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis 1,2-dikloretan, i temperaturområdet fra ca. -20°C til 40°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i ca. 4 til 48 timer, fortrinnsvis ca. 24 timer. Hydroksyamin-reaksjonsproduktet, en forbindelse med formel I v, blir isolert og renset ved konvensjonelle metoder, fortrinnsvis som sitt hydroklorid-salt.
Fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<2> er - IMR^R7
Ved en metode tilsvarende den som er vist ovenfor, blir forbindelser med formel I hvor R<2> er -NR6R<7>, hvor R<6> og R<7> begge er metyl, fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel Ir i et polart oppløsningsmiddel, fortrinnsvis A/./V-dimetylformamid, med ca. to ekvivalenter metyljodid i nærvær av en base, fortrinnsvis kaliumkarbonat, og deretter behandling av produktet med saltsyre-gass som vist i Trinn 3 ovenfor.
Fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<2> er - NR^R7
Ved en metode tilsvarende den som er vist ovenfor, blir forbindelser med formel I hvor hvor R<2> er -NR^R<7>, hvor R6 er hydrogen og R7 er - NHSC>2N(CH3)2, fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel Ir med ca. én ekvivalent dimetylsulfamoylklorid i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis metylenklorid, i nærvær av en base, fortrinnsvis pyridin, og deretter behandling av produktet med saltsyre-gass som vist i Trinn 3 ovenfor.
Tilsvarende kan forbindelsen med formel Ir anvendes for å fremstille andre forbindelser med formel I hvor R<®> og/eller R<7> er som definert under Oppsummering av oppfinnelsen, men ikke begge hydrogen, på samme måte som vist i Reaksjonsskjema XVII ovenfor.
Isolering og rensning av forbindelsene
Isolering og rensning av forbindelsene og mellomproduktene beskrevet her kan om ønsket utføres ved en hvilken som helst egnet separerings- eller rensningmetode, så som f.eks. filtrering, ekstraksjon, krystallisasjon, kolonnekromatografi, tynnskiktskromatografi, tykkskikt-kromatografi, preparativ lav- eller høy-t rykk væske-kromatografi eller en kombinasjon av disse metodene. Spesifikke illustrasjoner av egnede separerings- og isolerings-metoder finnes i eksemplene nedenfor. Andre ekvivalente separerings- eller isolerings-metoder kan imidlertid selvfølgelig også anvendes.
Salter av forbindelser med formel I
Noen av forbindelsene med formel I kan omdannes til et tilsvarende syreaddisjonssalt i nærvær av basiske nitrogenatomer. Omdannelsen fullføres ved behandling med minst en støkiometrisk mengde av en passende syre, så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende og organiske syrer så som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, eplesyre, malonsyre, ravsyre, maletnsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salicyisyre og lignende. Typisk blir den frie basen oppløst i et inert organisk oppløsningsmiddel så som dietyleter, etylacetat, kloroform, etanol eller metanol og lignende og syren tilsatt i et lignende oppløsningsmiddel. Temperaturen blir holdt ved 0° til 50°C. Det resulterende salt utfelles spontant, eller kan bringes ut av oppløsningen med et mindre polart oppløsningsmiddel.
Som oppsummering blir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt ved metodene angitt nedenfor: 1. En fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<1> er hydrogen omfatter:
omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor R<2>, R<3> og R<4> er som definert for forbindelsene med formel I, bortsett fra at R<2> ikke kan være -NR6R7; med en forbindelse med formelen R<5>SH, hvor R<5> er som definert for forbindelsene med formel I, i nærvær av en sekundær base. 2. Alternativt omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med Formel I:
omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor R<1>, R<2>, R3, R4 og R<5> er som definert for forbindelsene med formel I, med et svakt oksydasjonsmiddel, for eksempel, natriumperjodat. 3. Alternativt omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I:
omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor R1, R2, R3, R4 og R<5> er som definert for forbindelsene med formel I, med et sterkt oksydasjonsmiddel, for eksempel, OXONE eller m-klorperbenzoesyre. 4. Alternativt omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I hvor n er 2:
omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor R<1>, R2, R<3>, R4 og R<5> er som definert for forbindelsene med formel I, med et sterkt oksydasjonsmiddel, for eksempel, OXONE eller m-klorperbenzoesyre. 5. Alternativt omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I:
omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor n, R1, R2, R3, r4 0g r5 er som definert for forbindelsene med formel I, med 0-Ctørt-butyl)hydroksylaminhydroklorid i nærvær av et karbodiimid, for eksempel A/-etyl-A/-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid og et tertiært amin. 6. Alternativt omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I:
omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor n, R1, R2, R3, r4 0g R5 er som definert for forbindelsene med formel I, med hydroksylamin eller A/.O-bistrimetylsilyl-hydroksylamin. 7. Alternativt omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I:
hydrolysering av en forbindelse med formelen:
hvor n, R<1>, R2, R<3>, R<4> og R<5> er som definert for forbindelsene med formel I, under sure betingelser, foreksempel, med saltsyre ellertrifluoreddiksyre. 8. Alternativt omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I:
omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor n, R<1>, R2 og R<5> er som definert for forbindelsene med formel I, bortsett fra at R<2> ikke kan være -NR<6>R<7>; med en forbindelse med formelen RX, hvor R er lavere alkyl, cykloalkylalkyl, acyl, alkoksykarbonylalkyl, acetamido, pikolyl, -SO^R<3>, hvor Ra er lavere alkyl eller -NRDRC, hvor RD og R<c> er uavhengig hydrogen eller lavere alkyl; og X er klor, brom eller jod. 9. Alternativt omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I:
omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor n, R "I, R<2> og R<5> er som definert for forbindelsene med formel I, bortsett fra at R<2> ikke kan være -NR<6>R<7>; med aceton under hydrogen i nærvær av en katalysator, for eksempel, palladium på karbon, hvilket gir W-isopropyl-derivatet. 10. Alternativt omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I:
omsetning av en forbindelse med formelen:
med et anion av en forbindelse med formelen R^SH, hvor R^ er som definert for forbindelsene med formel I. 11. Alternativt omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I:
omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor R<5> er som definert for forbindelsene med formel I, med et acyleringsmiddel, for eksempel CB2-(S)-valin i nærvær av A/-etyl-A/-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid og 1-hydroksybenzotriazol og et tertiært amin eller et alkyleringsmiddel, for eksempel, metyl jodid i nærvær av en base eller et sulfamoylhalogenid, så som dimetylsulfamoylklorid i nærvær av en base. 12. Alternativt omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I:
omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor R1, R2, r3 og R<4> er som definert for forbindelsene med formel I, bortsett fra at R<2> ikke kan være -NR<6>R7; med en forbindelse med formelen R^SH, hvor R<5> er som definert for forbindelsene med formel I, i nærvær av en sekundær base. 13. Alternativt omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel l: omsetning av en forbindelse med formelen: med et anion av en forbindelse med formelen R<5>SH, hvor R<5> er som definert for forbindelsene med formel I. 14. Alternativt omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I: omsetning av en forbindelse med formelen:
med et alkyl- eller aralkyl-halogenid i nærvær av en hindret base.
15. Alternativt omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I: omsetning av en forbindelse med formelen:
med en forbindelse med formelen PJ 1B(0H)2 eller R11SnMe3 hvor R11 er aryl
i
eller heteroaryl, i nærvær av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0).
Forbindelsene med formel l hemmer pattedyr-matriks-metalloproteaser, så som stromelysiner, gelatinasen matrilysin og kollagenaser, og er derfor nyttige som terapeutisk aktive stoffer, spesielt for behandling av sykdommer forbundet med MMP-fremkalt eksessiv nedbrytelse av matriks og bindevev hos pattedyret, f.eks. atrittiske lidelser (reumatoid artritt og osteoartritt), multippel sklerose, ben-resorptive sykdommer (så som osteoporose), øket kollagen-destruksjon knyttet til diabetes, kronisk obstruktiv pulmonær lidelse, cerebral blødning knyttet til slag, periodontal lidelse, korneal ulcer, hud-ulcer, tumor-invasjon og metastaser, og aberrant angiogenese.
Forbindelsene med formel I hemmer vesentlig frigjøring av tumor-nekrose-faktor (TNF) fra celler, og er derfor nyttige for behandling av lidelser mediert av TNF, f:eks. inflammasjon, feber, kardiovaskulære lidelser, blødning, koagulering og akuttfase-espons, kakeksi og anoreksi, akutte infeksjoner, sjokk-tilstander, restinose, aneurisme, graft-versus-host-reaksjoner og autoimmun sykdom.
Forbindelsene med formel I hemmer også frigjøring av andre biologisk aktive molekyler fra celler, innbefattet oppløselige reseptorer (CD30 og reseptorer for TNF (p55 og p75), IL-6, IL-1 og TSH), adhesjonsmolekyler ( f. eks. L-selection, ICAM-1, fibronektin) og andre vekst-faktorer og cytokiner, innbefattet Fas ligand, TGF-ct, EGF, HB-EGF, SCF og M-CSF. Hemning av frigjøring eller spredning av slike proteiner er derfor nyttige for behandling av en rekke sykdomstilstander, f.eks. reumatoid artritt, multippel sklerose, vaskulære lidelser, Type II diabetes, HIV, kakeksi, psoriasis, allergi, hepatitt, inflammatorisk tarmsykdom og kreft.
Evnen til forbindelsene med formel l til å hemme matriks metalloprotease-aktivitet, så som aktiviteten til kollagenase-1, -2 og -3, stromelysin-1, gelatinasene A og B og matrilysin kan demonstreres ved en rekke in vitro forsøk kjent for fagfolk på området, så som forsøket beskrevet i MMP Enzymatic Assay beskrevet i FEBS, 296, 263 (1992) eller modifikasjoner derav. Evnen til forbindelsene med formel I til å hemme MMP-medierte prosesser in vivo kan undersøkes ved anvendelse av interleukin-1 -stimulert brusk-eksplanterings- og brusk-stykke-implanterings-forsøk.
Evnen til forbindelsene med formel I til å hemme frigjøring av TNF er vist i eksemplene 45 til 47.
Foreliggende oppfinnelse angår også et farmasøytisk preparat omfattende et farmasøytisk akseptabelt, ikke-toksisk tilsetningsmiddel og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I.
Administrering av forbindelsene med formel I eller deres farmasøytisk akseptable salter, i ren form eller i et passende farmasøytisk preparat, kan utføres ved anvendelse av hvilke som helst godtagbare administreringsmetoder eller midler for tilsvarende anvendelse. Administrering kan således skje oralt, nasalt, parenteralt, topisk, transdermalt eller rektalt, i form av fast, halv-fast, lyofilisert pulver, eller flytende doseformer, så som f.eks. tabletter, suppositorier, piller, myke elastiske og harde gelatinkapsler, pulvere, oppløsninger, suspensjoner eller aerosoler og lignende, fortrinnsvis i enhetsdoseformer egnet for enkel administrering av nøyaktige doser. Preparatene kan omfatte en konvensjonell farmasøytisk bærer eller tilsetningsmiddel og en forbindelse med formel I som det/et aktivt stoff, og kan i tillegg inneholde andre medisinske midler, farmasøytiske midler, bærere, tilsetningsmidler etc.
Avhengig av den tenkte administreringsmetoden, vil de farmasøytisk godtagbare preparatene generelt inneholde ca. 1% til ca. 99% etter vekt av forbindelsen(e) med formel I, eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, og 99% til 1% etter vekt av et egnet farmasøytisk tilsetningsmiddel. Fortrinnsvis vil preparatet inneholde ca. 5% til 75% etter vekt av forbindelsen(e) med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, idet resten er egnede farmasøytiske tilsetningsmidler.
Foretrukket administreringsvei er oral, ved anvendelse av et daglig doseområde som kan justeres i henhold til alvorlighetsgraden av sykdommen som skal behandles. For slik oral administrering fremstilles et farmasøytisk akseptabelt preparat inneholdende forbindelsen(e) med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved innføring av et hvilket som helst vanlig anvendt tilsetningsmiddel, som f.eks. farmasøytisk kavlitet mannitol, laktose, stivelse, pregelatinert stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, talk, cellulose-eter-derivater, glukose, gelatin, sukrose, citrat, propylgallat og lignende. Slike preparater er i form av oppløsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere, preparater med forsinket frigjøring og lignende.
Fortrinnsvis vil slike preparater være i form av en kapsel, "caplet" eller tablett og vil derfor også inneholde et fortynningsmiddel så som laktose, sukrose, dikalsiumfosfat og lignende; et desintegreringsmiddel så som croscarmellose natrium eller derivater derav; et smøremiddel så som magnesiumstearat og lignende; et bindemiddel så som stivelse, akasiegummi, polyvinylpyrrolidon, gelatin, cellulose-eter-derivater og lignende.
Forbindelsene med Formel I eller farmasøytisk akseptable salter derav, kan også formuleres i et suppositorium ved anvendelse av f.eks. ca. 0,5% til ca. 50% aktiv bestanddel innført i en bærer som langsomt oppløses i kroppen, f.eks. polyoksyetylenglykoler og polyetylenglykoler (PEG), f.eks. PEG 1000 (96%) og PEG 4000 (4%).
Flytende, farmasøytisk administrerbare preparater kan f.eks. fremstilles ved oppløsning, dispergering etc. av forbindelsen(e) med Formel I (ca. 0,5% til ca. 20%) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og eventuelt et farmasøytisk tilsetningsmiddel, i en bærer så som f.eks. vann, saltoppløsntng, vandig dekstrose, glycerol, etanol og lignende, for derved å danne en oppløsning eller suspensjon.
Om ønsket kan et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen også inneholde mindre mengder av tilsetningsmidler så som fuktemidler eller emulgeringsmidler, pH-buffer-midler, antioksydasjonsmidler og lignende, som f.eks. sitronsyre, sorbitan-monolaurat, trietanolamin-oleat, butylert hydroksytoluen, etc.
Aktuelle metoder for fremstilling av slike doseformer er kjente, eller vil være klare for fagfolk på området, se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. ed., Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania (1990). Preparatet som skal administreres vil i alle tilfeller inneholde en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for behandling av en lidelse som lindres ved hemning av matriks metalloprotease-aktivitet i henhold til angivelsene i denne oppfinnelsen.
Forbindelsene med Formel I eller farmasøytisk akseptable salter derav, administreres i en terapeutisk effektiv mengde som vil variere avhengig av en rekke faktorer, innbefattet aktiviteten til den spesielle forbindelsen som anvendes, den metabolske stabiliteten og virkningsvarigheten til forbindelsen, alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn, diett, metode og tid for administreringen, utskillelsesgrad, medikament-kombinasjon, alvorlighetsgraden av sykdommen, og individet som behandles. Generelt er en terapeutisk effektiv daglig dose fra ca. 0,014 mg til ca. 14,3 mg/kg kroppsvekt pr. dag av en forbindelse med Formel I
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, fortrinnsvis fra ca. 0,07 mg til ca. 5 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og mest foretrukket, fra ca. 0,14 mg til ca. 1,4 mg/kg kroppsvekt pr. dag. For administrering til en person på 70 kg. vil f.eks. doseområdet være fra ca. 1 mg til ca. 1,0 g pr. dag av en forbindelse med Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, fortrinnsvis fra ca. 5 mg til ca. 300
mg pr. dag, og mest foretrukket fra ca. 10 mg til ca. 100 mg pr. dag.
EKSEMPLER
De følgende fremstillinger og eksempler er gitt for å sette fagfolk på området
i stand til å forstå og praktisere foreliggende oppfinnelse. De skal ikke begrense omfanget av oppfinnelsen, men bare være illustrerende og representative for denne.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av forbindelser med Formel ( 1)
1A. Fremstilling av ( 1) hvor R3 og r4 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er A/- CBZ- piperidin
1. En oppløsning av benzyl-kloroformiat (35 ml, 247 mmol) i tetrahydrofuran (70 ml) ble satt til en iskald oppløsning av 4-hydroksypiperidin (25 g, 247 mmol) og trietylamin (45 ml, 321 mmol) i tetrahydrofuran (350 ml). Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom 5% saltsyre og etylacetat og det organiske laget vasket med saltoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk, hvilket ga 4-hydroksy-A/-CBZ-piperidin som en blekgul olje. 2. Celite (66 g) ble satt til en oppløsning av 4-hydroksy-W-CBZ-piperidin (18 g, 76,5 mmol) i metylenklorid (500 ml), fulgt av pyridinium-klorkromat (33 g,
153 mmol). Blandingen ble omrørt natten over og deretter ble isopropyl-alkohol (12 ml) tilsatt over en periode på 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert
gjennom silikagel og filterkaken ble gjentatte ganger vasket med metylenklorid og etylacetat. De samlede filtrater ble inndampet under redusert trykk. Silikagel-kromatografi ved anvendelse av 50% etylacetat/heksan, ga 4-okso-A/-CBZ-piperidin som en gul olje.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av forbindelser med Formel ( 3)
2A. Fremstilling av ( 3) hvor R<2> er hydrogen og R3 og R<4> sammen med karbonatomet som de er bundet til, er / V- CBZ- piperidin
fert-(Butoksykarbonylmetylen)trifenylfosforan (28 g, 74,4 mmol) ble satt til 4-okso-A/-CBZ-piperidin (14,2 g, 61,3 mmol) i benzen (150 ml) og oppløsningen ble omrørt under tilbakeløp natten over. Oppløsningen ble konsentrert og residuet utgnidd med heksan (500 ml). Filtrering og konsentrering av filtratet ga 4- tert-butoksykarbonyl-metylen-W-CBZ-piperidin som en farveløs olje.
2B. Fremstilling av ( 3). hvor R2, R3 og r4 varierer
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 2A ovenfor, men erstatte 4-okso-W-CBZ-piperidin med: formaldehyd;
aceton;
propionaldehyd;
cyklopentanon;
cykloheksanon;
1,4-cykloheksandion-mono-etylen-ketal;
4-metylcykloheksanon;
fenylacetaldehyd;
4-(bifen-4-yl)butyraldehyd;
cyklopenty lacetaldehy d;
tetrahydropyranon; og
tetrahydrotiopyran;
og eventuelt erstatte ferf-(butoksykarbonylmetylen)trifenylfqsforan med:
rerf-butyl-3-fenylpropionat-2-trifenylfosforan; ferf-butyl-propionat-2-trifenylfosforan; og fert-butyl-3-metylpropionat-2-trifenylfosforan; ble følgende forbindelser med formel (3) fremstilt: 1 -(ferf-butoksykarbonyl)-l -benzyleten; 1-(terf-butoksykarbonyl)-2,2-dimetyleten; . 1 -(/ert-butoksykarbonyl)-1 -metyl-2-etyleten; tert-butoksykarbonylmetylencyklopentan; terf-butoksykarbonylmetylencykloheksan; terf-butoksykarbonylmetylen-4-metylcykloheksan; 1 -(fert-butoksykarbonyl)-2-benzyleten; 1 -(fert-butoksykarbonyl)-l -isopropyl-2-benzyleten; 1-(rert-butoksykarbonyl)-2-[3-{bifen-4-yl)]propyleten; 1 -(ferf-butoksykarbonyl)-2-cyklopentylmetyleten;
4-(terf-butoksykarbonylmetylen)-tetrahydropyran; og
4-(/ert-butoksykarbonylmetylen)-tetrahydrotiopyran.
2C. Fremstilling av ( 3). hvor R2, R3 og r4 varieres
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 2A ovenfor, men eventuelt erstatte 4-okso-A/-CBZ-piperidin med andre forbindelser med formel (1) og eventuelt erstatte (terf-butoksykarbonylmetylen)trifenyl-fosforan med andre forbindelser med formel (2), fremstilles andre forbindelser med formel (3).
EKSEMPEL 3
Fremstilling av forbindelser med Formel ( 4)
3A. Fremstilling av ( 4) hvor R<2> er hydrogen og R3 op R4 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er A/- CBZ- piperidin, en forbindelse med formel
( 4a)
Trifluoreddiksyre (10 ml) ble satt til 4-ferf-butoksykarbonyl-metylen-A/-CBZ-piperidin (20 g, 60,3 mmol) i metylenklorid (30 ml) og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Etter avdampning av oppløsningsmidlet, ble residuet utgnidd med dietyleter hvilket ga 4-karboksymetylen-A/-CBZ-piperidin som et krystallinsk hvitt fast stoff.
3B. Fremstilling av ( 4) hvor R<2> er hydrogen og R3 og r4 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahydropyran. en forbindelse med formel
( 4b)
Metanol (204 ml) ble langsomt satt til en suspensjon av natriumhydrid (5,48 g, 228,2 mmol) i tetrahydrofuran (204 ml) ved 0°C. Da tilsetningen var fullstendig ble trimetylfosfonoacetat (34,22 ml, 211,4 mmol) satt til blandingen med en slik hastighet at temperaturen ble holdt under 12°C. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 10 minutter. Til denne reaksjonsblandingen ble satt en oppløsning av 2,3,5,6-tetrahydropyran-4-on (16,28 g, 163,0 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml), mens temperaturen ble holdt under 30°C. Etter at tilsetningen var fullstendig ble omrøring fortsatt i 30 minutter ved romtemperatur, deretter ble metanol (100 ml) og 2M natriumhydroksyd (326 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Den resulterende oppløsning ble konsentrert til halvparten av opprinnelig volum og surgjort til pH 1,2 med 6M saltsyre (108 ml). Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann, de samlede organiske ekstrakter tørret over magnesiumsulfat og oppløsningsmiddel fjernet under redusert trykk, hvilket ga 4-(karboksymetylen)-2,3,5,6-tetrahydropyran (22,62 g), som ble anvendt uten ytterligere rensning.
3C. Fremstilling av ( 4). hvor R2. R3 og R4 varieres
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 3A ovenfor, men erstatte 4-(ferf-butoksykarbonylmetylen)-/V-CBZ-piperidin med andre forbindelser med formel (3), ble følgende forbindelser med formel (4) fremstilt: 1 -benzyM -karboksyeten; 1 -karboksy-2,2-dimetyleten; 1-karboksy-2-etyl-1-metyleten; karboksymetylencyklopentan; karboksy metylencykloheksan; karboksymetylen-(4-metylcykloheksan); 4-karboksymetylencykloheksanon-mono-etylen-ketal; 2-benzyl-1 -karboksyeten; 2-[3-(bifen-4-yl)propyl]-1-karboksyeten; 2-benzyl-1-karboksy-1-isopropyleten; 1 -karboksy-2-cyklopentylmetyleten;
4-karboksymetylen-tetrahydrotiopyran; og
4-karboksymetylen-(tetrahydrotiopyran-1,1 -dioksyd).
3D. Fremstilling av ( 4). hvor R2, R3 og r4 varieres
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 3A ovenfor, men erstatte 4-(fert-butoksykarbonylmetylen)-W-CBZ-piperidin med andre forbindelser med formel (3), fremstilles andre forbindelser med formel (4), eller de kan fremstilles ved metoder velkjent for fagfolk på området. Alternativt er de kommersielt tilgjengelige, for eksempel er 1-cyklopenten- karboksylsyre og 1-cykloheksen- karboksylsyre tilgjengelig fra Lancaster Synthesis Inc.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av forbindelser med Formel ( 5)
4A. Fremstilling av ( 5) hvor R<5> er 4- fenoksvfenvl
En oppløsning av natrium-tiometoksyd (25 g) og 4-bromdifenyleter (25 g) i W.W-dimetylformamid (DMF) (150 ml) ble tilbakeløpsbehandlet natten over.
Blandingen ble avkjølt og tilsatt til fortynnet vandig natriumhydroksyd. Vann-laget ble vasket med eter for å fjerne bi-produkter, og surgjort med saltsyre. Produktet, 4-(fenoksy)tiofenol, ble ekstrahert med eter og eter-laget ble tørret og inndampet hvilket ga 4-(fenoksy)tio-fenol (19-20 g) som en rød olje. Dette materialet kan anvendes uten ytterligere rensning.
4B. Alternativ fremstilling av ( 5) hvor R<5> er 4-( 4- bromfenoksv) fenyl
En oppløsning av 4-bromdifenyleter (50 g, 200,7 mmol) i metylenklorid (118 ml) ble avkjølt til 0°C og klorsulfonsyre (14, ml, 220, mmol) ble tilsatt dråpevis over en 20 minutters periode. Oppløsningen ble omrørt i ytterligere 10 minutter, oppvarmet til romtemperatur og omrørt i ytterligere 1 time. Til denne blanding ble satt oksalylklorid (23,6 ml, 270,9 mmol), fulgt av N,A/-dimetylformamid (1,5 ml)
som en katalysator og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og ytterligere oksalylklorid (23,6 ml, 270,9 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer, avkjølt til romtemperatur og omrørt i ytterligere 12 timer. Oppløsningen ble konsentrert til en olje, azeotropbehandlet flere ganger ved anvendelse av metylenklorid og satt under høyvakuum (1 torr) i flere timer inntil blandingen var fullstendig stivnet. Denne blandingen ble øyeblikkelig oppløst i metylenklorid (160 ml) som ble dråpevis tilsatt en oppløsning av trifenylfosfin (157,0 g, 602 mmol) i metylenklorid (160 ml) inneholdende A/,A/-dimetylformamid (4 ml, 52,2 mmol). Blandingen ble omrørt 2 timer, fortynnet med 1M vandig saltsyre (300 ml) og omrørt i 1 time. Det vandige laget ble fraskilt, ekstrahert med metylenklorid (200 mi) og de organiske lagene ble samlet, vasket med 200 ml saltoppløsning, tørret (MgS04) og konsentrert i vakuum. Det resulterende faste stoff ble videre renset ved utgnidning med 750 ml heksan. Det faste stoffet ble deretter oppløst i 750 ml dietyleter, ekstrahert med 2M vandig natrium hydroksyd (2 x 350 ml) og det basiske, vandige laget ble tilbakeekstrahert ved anvendelse av dietyleter (2 x 400 ml). Det vandige laget ble regulert til pH 2, ekstrahert med dietyleter (3 x 200 ml) og de samlede organiske lag tørret (MgS04) og konsentrert, hvilket ga 4-{4-bromfenoksy)tiofenol (45,6 g,
81%). <1>HNMR (CDCl3)53,43 (s, 1H), 6,86 (d, J- 8,9 Hz, 2H), 6,89 (d, J- 8,6 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 2H).
De tilsvarende 4-klor- og 4-fluor-analogene ble oppnådd på tilsvarende måte fra henholdsvis de tilsvarende, kommersielt tilgjengelige 4-halogendifenyletere.
4-(4-klorfenoksy)tiofenol: <1>HNMR (CDCI3) 5 3,43 (s, 1H), 6,90 (mc, 4H), 7,27 (mc, 4H).
4-(4-fluorfenoksy)tiofenol: <1>HNMR (CDCI3) 5 3,41 (s, 1H), 6,85 (d, J= 8,7
Hz, 2H), 7,00 (mc, 4H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
4-(4-pyridyloksy)tiofenol: <1>HNMR (CDCI3) 5 7,05 (d, J =9,0 Hz, 2H), 7,29 (d,
J = 7,3 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,70 (d, J = 7,3 Hz, 2H); EIMS (M<+>): 203.
4-(5-klor-2-pyridyloksy)tiofenol: <1>HNMR (CDCI3) 8 6,87 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J=2, Q Hz, 1H).
EKSEMPEL 5
Fremstilling av forbindelser med Formel ( 10)
5A. Fremstilling av en forbindelse med formel ( 8) hvor Ri og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahydropyran. en forbindelse med formel m
En oppløsning av 1,5M diisobutylaluminum-hydrid (DIBAL-H) (419 ml,
629 mmol) i toluen ble satt til en 3-L Morton kolbe utstyrt med et nitrogengass-innløp, mekanisk rører, lavtemperatur-termometer, 500 ml trykk-utjevnings-trakt og inneholdende tetrahydropyran-4,4-dikarboksylsyre-dietylester (70,78 g, 307,4 mmol) i toluen (600 ml) ved -40°C, med en slik hastighetat at den indre temperaturen ikke oversteg -25°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 10 minutter og vannfri etanol (595 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 20 minutter mens den indre temperaturen ble holdt under -15°C. Fast natrium-borhydrid (11,6 g, 307,4 mmol) ble i tre porsjoner tilsatt over en 15 minutters periode, kjølebadet ble fjernet, blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur over 1 time og mettet vandig natriumsulfat (325 ml) ble tilsatt i løpet av 15 minutter. Blandingen ble avkjølt til - 15°C, etylacetat (250 ml) ble tilsatt og det dunaktige hvite bunnfall ble filtrert over
en pute av celite. Celite-puten ble vasket med etylacetat (7 x 450 ml), filtratet vasket med saltoppløsning (200 ml), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i en minst mulig mengde av etylacetat, filtrert gjennom en sintret glass-trakt inneholdende silikagel (40 g), under eluering med etylacetat, og filtratet ble konsentrert i vakuum hvilket ga hydroksyesteren, 4-(hydroksymetyl)tetrahydropyran-4-karboksylsyreetylester, som en blekgul olje (48,5 g, 84%).
5B. Alternativ fremstilling av en forbindelse med formel ( 8) hvor Ri og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahydropyran
1. Til en oppløsning av tetrahydropyran-4,4-dikarboksylsyre-dietylester (400 mg, 1,74 mmol) i A/,N-dimetylformamid (4 ml), ble satt litium-jodid (1,16 g, 8,66 mmol), fulgt av natrium-cyanide (94 mg, 1,91 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 130°C i 7 timer, og ved 140°C i 25 timer, hvoretter GC analyse indikerte at omsetningen var >95% fullstendig. Blandingen ble fordelt mellom 33% dietyleter/heksaner (100 ml) og saltoppløsning (25 ml). Det organiske laget ble vasket med ytterligere saltoppløsning (25 ml), tørret (MgSC>4) og konsentrert i vakuum, hvilket ga tetrahydropyran-4-karboksylsyreetylesteren (253 mg, 92%). Bemerk: Erstatning av 1,1 ekvivalenter natriumcyanid med 2 ekvivalenter natriumacetat ved denne omsetningen og oppvarmning 12 timer mer gir identiske resultater. 2. Litium-iisopropylamid ble fremstilt ved tilsetning av 2,5M N-butyllitium (30,3 ml, 75,6 mmol) i heksanertil en oppløsning av diisopropylamin (10,6 ml, 75,6 mmmol) i tetrahydrofuran (244 ml) ved 0°C og omrøring i 20 minutter. En oppløsning av tetrahydropyran-4-karboksylsyreetylester (10 g, 63,2 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble deretter satt til oppløsningen av litium-diisopropylamid i løpet av 15 minutter ved -78°C. Den resulterende oppløsning ble omrørt i ytterligere 50 minutter og fast paraformaldehyd (10 g) ble tilsatt i én porsjon. Blandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur i løpet av 9 timer, fortynnet med 2M vandig saltsyre (100 ml) og filtrert over en pute av celite som ble vasket med dietyleter (2 x 200 ml). Det vandige laget av filtratet ble vasket med ytterligere porsjoner dietyleter (2 x 200 ml). De samlede organiske lag ble vasket én gang med 2M vandig saltsyre (100 ml), mettet vandig natrium bikarbonat (100 ml), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum hvilket ga et lett urent produkt 4-(hydroksymetyl)tetrahydropyran-4-karboksylsyreetylester (11,5 g, 97%), som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensning. IR (ren) 3433 (br), 1726 cm-<1>; <1>HNMR (CDCI3) 6 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,57 (ddd, J= 13,8, 10,1, 4,4 Hz, 2H), 2,07 (dm, J= 13,8 Hz, 2H), 2,30-2,45 (brs, 1H), 3,56 (ddd, J= 11,9, 10,3, 2,7 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,82 (dt, J - 11,9, 4,2 Hz, 2H), 4,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H); <13>CNMR (CDCI3) 8 14,25 (q), 30,54 (t), 46,63 (s), 61,04 (t), 64,79 (t), 69,02
(t), 175,24 (s); HRMS beregnet for C9H16O4: 188,1049. Funnet: 188,1053.
5C. Fremstilling av en forbindelse med formel ( 8) hvor Ri og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er piperidin. en forbindelse med formel ( 8)
Litium-diisopropylamid ble fremstilt ved tilsetning av 1,6M /V-butyllitium (29,1 ml, 46,6 mmol) i heksaner til en oppløsning av diisopropylamin (6,5 ml, 46,6
mmmol) i tetrahydrofuran (150 ml) ved 0°C med omrøring i 20 minutter ved -78°C. En oppløsning av ren W-(ferf-butoksykarbonyl)-piperidin-4-karboksylsyreetylester (10 g, 38,9 mmol) ble tilsatt i løpet av 5 minutter, og den resulterende oppløsning ble omrørt i ytterligere 50 minutter. Fast paraformaldehyd (13,5 g, 155,4 mmol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur over 9 timer. Blandingen ble fortynnet med 2M vandig saltsyre (100 ml), filtrert over en pute av celite, og vasket med dietyleter (2 x 200 ml). De samlede organiske lag ble vasket én gang med 2M vandig saltsyre (100 ml), mettet vandig natrium bikarbonat (100 ml), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Kromatografi på silikagel og eluering med 50% etylacetat/heksaner, ga lett uren W-(fert-butoksykarbonyl)-4-(hydroksymetyl)piperidin-4-karboksylsyreetylester (10,57 g, 95%) som en blekgul olje som umiddelbart ble utsatt for hydrolyse (LiOH).<1>H NMR (CDCI3) 8 1,26 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,40-1,53
(m, 2H), 1,46 (s, 9H), 2,00-2,12 (m, 2H), 3,05-3,16 (rn, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,70-3,83 (m, 2H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H).
5D. Fremstillin<g> av en forbindelse med formel ( 9) hvor R1 og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahvdropvran. en forbindelse med formel
(9a)
Litium-hydroksyd-monohydrat (16,7 g, 398,5 mmol) ble satt til en oppløsning av 4-(hydroksymetyl)tetrahydropyran-4-karboksylsyreetylester (25,0 g, 132,8
mmol) i 4,5:1 métanol/vann (220 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 40 minutter og metanolen ble fjernet i vakuum ved konsentrasjon ved anvendelse av en bad-temperatur som ikke var høyere enn 45°C. Det vandige laget ble deretter ekstrahert inn i dietyleter (4 x 100 ml) og de samlede eterlagene ble vasket to ganger med 2M natriumhydroksyd (15 ml). De samlede, vandige base-lagene ble avkjølt til 0°C, surgjort til pH 3,0 med 8M vandig saltsyre, mettet med fast natriumklorid og ekstrahert med etylacetat (8 x 250 ml). De samlede organiske lag ble tørret over magnesiumsulfat, og konsentrert i vakuum. Det hvite, dunaktige pulver-residuet ble omkrystallisert fra en minst mulig mengde metylenklorid/heksaner hvilket ga ren 4-(hydroksymetyl)tetrahydropyran-4-karboksylsyre (17,05 g, 80%).
5E. Alternativ fremstilling av en forbindelse med formel ( 9) hvor R^ og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahvdropvran
. Litiumdiisopropylamid ble fremstilt ved tilsetning av 2.45M W-butyllitium (16,5 ml) i heksanertil en oppløsning av diisopropylamin (5,80 ml, 41,4 mmmol) i tetrahydrofuran (40 ml) ved 0°C med omrøring i 20 minutter. En oppløsning av tetrahydropyran-4-karboksylsyre (2,5 g, 19,2 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble satt til oppløsningen av litiumdiisopropylamid i løpet av 15 minutter for å danne en oppslemning, fulgt av heksametylfosforamid (2 ml). Den resulterende oppløsning ble omrørt i 25 minutter, og deretter øyeblikkelig oppvarmet til romtemperatur etter at en strøm av gassformig formaldehyd (fremstilt ved oppvarmning av 4 g paraformaldehyd ved 175-200'C over 5-10 minutter) var ført gjennom oppløsningen. Oppslemningen ble forsiktig konsentrert ved omgivelsestemperatur, surgjort til pH 3 med 8M saltsyre, mettet med fast natriumklorid og ekstrahert med etylacetat (8 x 100 ml). De samlede organiske
lag ble tørret over magnesiumsulfat, og konsentrert i vakuum. Kromatografi over silikagel (80 g) og eluering med 10% metanol/metylenklorid, ga 4-(hydroksymetyl)tetrahydropyran-4-karboksylsyre som et hvitt, fast stoff (1,80 g, 58%). Smp 113,7-115°C; IR (KBr) 3420 (br), 1724 cm"<1>, <1>HNMR (DMSO-de) 5
I, 43 (ddd, J = 13,5, 11,0, 4,4 Hz, 2H), 1,85 (dm, J = 13,4 Hz, 2H), 3,37 (td, J = II, 3, 3,0 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,71 (dt, J = 11,6, 3,9 Hz, 2H), 4,81 (br, s, 1H); 12,24 (s, 1H); <13>CNMR (DMSO-d6) 5 30,42 (t). 46,38 (s), 64.35 (t), 68,15 (t),
69,02 (t), 176,08 (s); HRMS Beregnet for C7H12O4: 160,0735. Funnet: 160,0731. Anal. Beregnet for C7H12O3: C, 52,49; H, 7,55. Funnet: C, 52,50; H, 7,62.
5F. Fremstilling av en forbindelse med formel ( 9) hvor Ri og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er piperidin. en forbindelse med formel ( 9b)
Litiumhydroksyd-monohydrat (6,95 g, 165,6 mmol) ble satt til en oppløsning av A/-(rert-butoksykarbonyl)-4-(hydroksymetyl)piperidin-4-karboksylsyreetylester (9,52 g, 33,1 mmol) i 2:1 metanol/vann (100 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 30 minutter, og metanolen ble fjernet i vakuum ved konsentrasjon ved anvendelse av en badtemperatur som ikke var høyere enn 45°C. Det vandige laget ble avkjølt til 0°C, surgjort til pH 3,0 ved anvendelse av 6M vandig saltsyre og ekstrahert med etylacetat (4 x 75 ml). De samlede organiske lag ble tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum og omkrystallisert fra diklormetan/heksaner hvilket ga A/-(te/f-butoksykarbonyl)-4-(hydroksymetyl)piperidin-4-karboksylsyre (8,59 g, 100%).
5G. Alternativ fremstilling av en forbindelse med formel ( 9) hvor Ri og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er piperidin
Litiumdiisopropylamid ble fremstilt ved tilsetning av 2.45M A/-butyllitium (69 ml, 168,8 mmol) i heksaner til en oppløsning av diisopropylamin (24 ml, 171,2 mmmol) i tetrahydrofuran (40 ml) ved 0°C med omrøring i 20 minutter. En oppløsning av W-(fert-butoksykarbonyl)-piperidin-4-karboksylsyre (18 g, 78,5 mmol) i tetrahydrofuran (35 ml) ble satt til oppløsningen av litiumdiisopropylamid i løpet av 15 minutter for å danne en oppslemning, fulgt av heksametylfosforamid (2 ml). Den resulterende oppløsning ble omrørt i 25 minutter, og deretter ble en strøm av gassformig formaldehyd (fremstilt ved oppvarmning av paraformaldehyd (16,4 g, 189 mmol) ved 175-200°C over 5-10 minutter) ført gjennom oppløsningen, som umiddelbart fikk oppvarmes til romtemperatur. Oppslemningen ble konsentrert ved omgivelsestemperatur, surgjort til pH 4 med 6M saltsyre, mettet med fast natriumklorid og ekstrahert med etylacetat (8 x 100 ml). De samlede organiske lag ble tørret over magnesiumsulfat, og konsentrert i vakuum. Kromatografi over silikagel og eluering med 1 % metanol/ metylenklorid ga A/-(rert-butoksykarbonyl)-4-(hydroksymetyl)piperidin-4-karboksylsyre som et hvitt, fast stoff (4 g, 20%). Smp. 156,6-157,3 °C; ^HNMR (DMSO-d6) 8 1,25-1,37
(rn, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,85 (dm, J = 13,7 Hz, 2H), 2,78-2,94 (br m, 2H), 3,41 (s, 1H), 3,70 (dm, J= 12,8 Hz, 2H), 4,87 (brs, 1H), 12,34 (s, 1H); Anal. Beregnet for C12H21NO5: C, 55,58; H, 8,16; N, 5,40. Funnet: C, 55,72; H, 8,10; N, 5,53.
5H. Fremstilling av ( 10) hvor Ri og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahvdropvran. en forbindelse med formel ( 10a)
Trifluormetansulfonsyreanhydrid (11,1 ml, 66,2 mmol), fulgt av trietylamin (17,8 ml, 127,4 mmol) ble satt til en oppslemning av
4-(hydroksymetyl)tetrahydropyran-4-karboksylsyre (10,20 g, 63,68 mmol) i vannfri dietyleter avkjølt til 0°C (115 ml). Den bifasiske oppløsningen ble omrørt i 20 timer, oppvarmet til romtemperatur og omrørt i ytterligere 2 timer. Lagene ble separert ved dekantering, og det lavere laget fortynnet med 2% vandig natriumbikarbonat-oppløsning (50 ml) og ekstrahert med metylenklorid (4 x 200 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med ytterligere 2% vandig natriumbikarbonat (100 ml), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum hvilket ga 2,7-dioksa-spiro[3,5]nonan-1-on som en blekgul olje (10,8 g). IR (KBr) 1821 cm-<1>; <1>HNMR (CD3CI3) 8 1,92 (ddd, J= 13,4, 8,1, 4,0 Hz, 2H), 2,10 (dddd,
J= 13,4, 6,1,3,4, 0,8 Hz, 2H), 3,70 (ddd, J = 11,8, 6,3, 3,9 Hz, 2H), 3,92 (ddd, J = 11,8, 7,9, 3,4 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H); <13>CNMR (CD3CI3) 8 30,78 (t), 55,78 (s), 64,46 (t), 71,50 (t), 173,42 (s), MS(EI) m/e=142. MS(CI) M+ =H m/e=143, M+
+HNH4 m/e=160.
51. Fremstilling av en forbindelse med formel f 10) hvor R1 og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er piperidin, en forbindelse med formel f 10b)
Trifluormetansulfonsyreanhydrid (2,60 ml, 15,39 mmol), fulgt av trietylamin
(4,30 ml, 30,78 mmol) ble satt til en oppslemning av rV-(fert-butoksykarbonyl)-4-hydroksymetylpiperidin-4-karboksylsyre (3,80 g, 14,65 mmol) i vannfri dietyleter (27 ml) avkjølt til 0°C. Den bifasiske oppløsning ble omrørt i 23 timer, oppvarmet til romtemperatur, omrørt i ytterligere 1 time og det øvre dietyleterlaget fraskilt ved dekantering. Det lavere ble ekstrahert med ytterligere porsjoner dietyleter (2 x 100 ml) og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med vandig natriumbikarbonat-oppløsning (2 x 50 ml), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket ga 7-(butoksykarbonyl)-2-oksa-7-azaspiro[3,5]nonan-1-on som en blekgul olje (2,88 g, 82%). <1>HNMR (CDCI3) 5
1,48 (s, 9H), 1,79-1,89 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H). 3,48-3,66 (m, 4H), 4,13 (s,
2H).
EKSEMPEL 6
Fremstilling av en forbindelse med formel ( 13)
6A. Fremstilling av ( 13) hvor R"1 og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahvdropvran og X er jod
Litiumdiisopropylamid ble fremstilt ved tilsetning av 2,5M W-butyllitium (5,6
ml, 13,9 mmol) i heksanertil en oppløsning av diisopropylamin (1,95 ml, 13,9
mmmol) i tetrahydrofuran (30 ml) ved 0°C med omrøring i 20 minutter. En oppløsning av tetrahydropyran-4-karboksylsyreetylester (2 g, 12,7 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml) ble deretter satt til oppløsningen av litiumdiisopropylamid ved en temperatur på
-78°C over 15 minutter. Den resulterende oppløsning ble omrørt i ytterligere 50
minutter og dijodmetan (1,14ml, 14,2 mmol) ble tilsatt. Den resulterende blanding
ble omrørt i ytterligere 50 minutter, oppvarmet til romtemperatur over 30 minutter, og deretter igjen avkjølt til 0°C. Blandingen ble fortynnet med 1M vandig saltsyre (25 ml), ekstrahert med dietyleter (2 x 100 ml) og vasket med ytterligere porsjoner av dietyleter (2 x 50 ml). De samlede organiske lag ble vasket én gang med 1M vandig saltsyre (100 ml), mettet vandig natrium bisulfitt (100 ml), mettet vandig natrium bikarbonat (100 ml) og tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble filtrert over en plugg av silikagel, under eluering suksessivt med heksaner og etylacetat, og fjerning av overskudd av alkyleringsmiddel med heksan-vask, hvilket ga ren 4-(jodmetyl)tetrahydropyran-4-karboksylsyreetylester som en blekgul olje som ble anvendt direkte i nesten reaksjon uten ytterligere
rensning (3,20 g, 85%). IR (KBr) 1732 cm"<1>; <1>HNMR (CDCI3) 1,31 (q, J = 7,3 Hz, 3H), 1,56 (ddd, J = 14,6,10,9, 4,5, 2H), 2,17 (ddd, J = 14,6, 5,7, 3,3, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,51 (ddd, J = 11,7,11,1, 2.5 Hz, 2H), 3,51 (td. J = 11,7, 4,3 Hz, 2H), 4,24 (q, J= 7,1 Hz, 2H); ISfjNMR (CDCI3) 5 14,33 (q). 15,04 (t), 34,70 (t), 45,26 (s),
61,34 (t), 65,22 (t), 172,89 (s); EIHRMS Beregnet for C9H15IO3 (M<+>): 298,0066. Funnet: 298,0066. Anal. Beregnet for C9H15IO3: C, 36,26; H, 5,07. Funnet: C, 36,56; H, 5,09.
6B. Fremstilling av ( 13) hvor R-* og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahvdropvran og X varieres
Tilsvarende, ved å erstatte dijodmetan med dibrommetan eller bromklormetan, ble følgende forbindelser med formel (13) fremstilt: 4-(brommetyl)tetrahydropyran-4-karboksylsyreetylester: IR (ren) 1732 cm-<1>;
<1>HNMR (CDCI3) 1,30 (q, J = 7,1 Hz, 3H), 1,59 (ddd, J = 14,6, 10,9, 4,5, 2H), 2,17 (dm, J = 14,7, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,53 (dt, J = 11,9,4,5 Hz, 2H), 3,84 (dt, J = 11,9, 4,5 Hz, 2H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2H); <13>CNMR (CDCI3) 6 14,27 (q), 33,17 (t),
40,16 (t), 46,05 (s), 61,29 (t), 64,97 (t), 172,91 (s); CIMS (M<+> + H): 251, (M<+> + NH4+) 268.
4-(klormetyl)tetrahydropyran-4-karboksylsyreetylester: IR (ren) 1734 cm_<1>; <1>HNMR (CDCI3) 1,30 (q, J= 7,1 Hz, 3H), 1,59 (ddd, J= 14,6, 10,9, 4,5, 2H), 2,16 (dm, J - 14,7, 2H), 3,53 (dt, J = 11,9, 4,5 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,84 (dt, J = 11,7, 4,3 Hz, 2H), 4,24 (q, J= 7,1 Hz, 2H); <13>CNMR (CDCI3) 5 14,24 (q), 32,14 (t),
46,69 (s), 51,40 (t), 61,29 (t), 64,85 (t), 173,01 (s); CIMS (M<+> + H): 207. Anal. Beregnet for CgH^CIOs: C, 52,31; H, 7,32. Funnet: C, 52,51; H, 7,30.
6C. Alternativ fremstilling av en forbindelse med formel ( 13) hvor R1 og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahvdropvran og X er p-tosvl
Til en oppløsning av tetrahydropyran-4-karboksylsyreetylester (820 mg, 4,356 mmol) i pyridin (10 ml) ved 0°C, ble satt p-toluensulfonylklorid (997 mg, 5,23 mmol) og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 1 time. Blandingen ble omrørt i 36 timer og fordelt mellom metylenklorid (150 ml) og 3N vandig saltsyre (50 ml). Det organiske laget ble vasket med 25 ml mettet vandig natriumbikarbonat, tørret (MgSCvj), konsentrert og residuet ble kromatografert over 45 g silikagel, under eluering med 30% etylacetat/heksaner, hvilket ga tosylatet som et hvitt, fast stoff (1,03 g, 69%). Smp. 87,7-88,6 °C; IR (KBr) 1717 cm-<1>; <1> NMR (CDCI3) 8 1,21 (q, J= 17,1 Hz, 3H), 1,52 (ddd, J= 13,4, 10,6,4,1 Hz, 2H), 2,00 (dm, J = 13,4 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 3,49 (ddd, J = 11,7, 10,6, 2,5 Hz, 2H), 3,76 (dt, J= 11,9, 4,1 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,35; <13>C NMR (CDCI3) S 14,10 (q), 21,67 (q), 30,43 (t), 44,93 (s), 61,37 (t), 64,43 (t), 74,65 (t), 127;95 (d), 129,89 (d), 132,67 (s), 145,05 (s), 172,57 (s); HRMS beregnet for C-|6H22°6: 343,1215. Funnet: 343,1217. Anal. Beregnet for C16H22O6: C, 56,12; H, 6,48. Funnet: C, 56,22; H, 6,46.
EKSEMPEL 7
Fremstilling av forbindelser med Formel la
7A. Fremstilling av la hvor og R2 er hydrogen, R3 og R4 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er piperidin og R<5> er difenvleter. fra en forbindelse med formel ( 4) 1. 4-Fenoksytiofenol (7,4 g, 36,3 mmol), 4-karboksymetylen-A/-CBZ-piperidin (10 g, 36,3 mmol) og piperidin (1,8 ml, 36,3 mmol) ble omrørt natten over ved 100-110°C i en lukket kolbe. Etter avkjøling ble den rå reaksjonsblanding fordelt mellom etylacetat og 1N saltsyre, det organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørret over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga et gult fast stoff. Det faste stoffet ble utgnidd i 1:1 (volum/volum) etyleter/heksan (500 ml) hvilket ga 2-[4-(4-fenoksyfenyltio)-A/-CBZ-piperidin-4-yl]-eddiksyre som et hvitt, fast stoff. 2. En oppløsning av 2-[4-(4-fenoksyfenyltio)-A/-CBZ-piperidin-4-yl)]-eddiksyre (150 mg, 0,29 mmole) i tørr 1,2-dikloretan (3 ml) under nitrogen ble avkjølt til -10°C og mettet med saltsyre-gass i 15 minutter. Reaksjonskaret ble deretter lukket og oppløsningen ble omrørt i to dager ved 25°C. Røret ble avkjølt til -10°C før åpning for å frigjøre gassformig saltsyre og fikk deretter oppvarmes til 25°C. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og produktet utgnidd med etylacetat, hvilket ga 2-[4-(4-fenoksyfenyltio)-piperidin-4-yl)]-eddiksyrehydroklorid som et hvitt pulver. <1>HNMR {CD3OD): 7,93 (d,2H); 7,45 (t,2H); 7,27 (t,1H), 7,14 (t,4H); 3,52 (m,2H); 3,25 (m,2H); 2,70 (s,2H), 2,35 (m,4H).
7B. Fremstilling av la hvor R1 og R2 er hydrogen. R3 og R4 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er cyklopentyl og R^ er difenyleter. fra en forbindelse med formel ( 4)
En blanding av cyklopentyliden-eddiksyre (2 mmol) og p-(fenoksy)-tiofenol (2 mmol) ble oppvarmet ved 110°C under nitrogen i nærvær av piperidin (100 mL) i 24 timer. Residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med fortynnet saltsyre. Det organiske laget ble fraskilt, tørret og inndampet under redusert trykk hvilket ga rå 2-[1-(4-fenoksyfenyltro)-cyklopent-1-yl]-eddiksyre, som kan anvendes i neste reaksjon uten ytterligere rensning.
7C. Fremstilling av la hvor R1. R2 o g R3 er hydrogen. R<4> er benzyl og R 5 er 4-bromfenyl
En blanding av E-2-benzylakrylsyre (1 g) og p-bromtiofenol (1,12 g) ble omrørt natten over ved 110°C i nærvær av piperidin (300 \ x\). Residuet ble fordelt mellom etylacetat og fortynnet saltsyre. Det organiske laget ble fraskilt, tørret og inndampet under redusert trykk hvilket ga 3-benzyl-3-(4-bromfenyltio)-propionsyre (laa), som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensning.
7D. Fremstilling av la hvor R1 og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahvdropvran. R3 og R4 er hydrogen og R<5> er 4-( 4-klorfenoksv) fenvl. fra en forbindelse med formel ( 10)
2,7-dioksa-spiro[3,5]nonan-1-on (10,8 g), oppnådd som beskrevet i Eksempel 5H, ble øyeblikkelig oppløst i A/,A/-dimetylformamid (95 ml) og langsomt satt til en oppløsning inneholdende natriumsaltet av 4-(4-klorfenoksy)tiofenol (dannet ved tilsetning av natriumhydrid- pulver (2,14 g, 89,2 mmol) tit en oppløsning av 4-(4-klorfenoksy)tiofenol (15,83 g, 66,8 mmol) i N, N-dimetylformamid (19 ml) ved 0°C og omrøring i 30 minutter) i løpet av en 10-15 minutters periode og deretter omrørt i ytterligere 15 minutter. Den resulterende oppslemning ble oppvarmet til 40°C, omrørt i 5 minutter, fert-butanol (2 ml) ble tilsatt, og blandingen ble avkjølt til romtemperatur i 20 minutter. Mesteparten av W./V-dimetylformamidet ble fjernet i vakuum, pH regulert til 9,2, og den resulterende oppslemning ble fortynnet med 30% dietyleter-heksaner (120 ml) og filtrert. Filterkaken ble vasket med ytterligere porsjoner av eter (3 x 70 ml),
surgjort til pH 3,5 med 2N vandig saltsyre og ekstrahert inn i metylenklorid (4 x 350 ml). De samlede organiske lag ble tørret over magnesiumsulfat, og konsentrert i vakuum. Det faste residuet ble omkrystallisert fra en minst mulig mengde metylenklorid-heksaner hvilket ga ren 4-[4-(4-klorfenoksy)fenyltiometyl]-tetrahydropyran-4-karboksylsyre som et hvitt krystallinsk fast stoff (19,50 g). Smp 140,6-141,9°C; IR (KBr) 3429 (br), 1732 cm-<1>; <1>HNMR (DMSO-d6) 5 1,54 (ddd, J
= 14,2, 10,0, 4,2 Hz, 2H), 1,95 (dm, J - 14,2 Hz, 2H), 3,19 (s, 2H), 3,56 (ddd, J = 11,8, 10,0, 4,2 Hz, 2H), 3,70 (dt, J = 11,8, 4,2 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 12,66
(s, 1H); <13>CNMR (DMSO-d6) 5 33,06 (t), 43,56 (t), 45,03 (s), 64,13 (t), 119,43
(d), 120,11 (d), 110,43 (d), 127,35 (s), 129,80 (d), 131,09 (s), 131,59 (d), 154,90 (s), 155,50 (s), 175,25 (s); HRMS Beregnet for C19H19SO4CI: 378,0693. Funnet: 378,0685. Anal. Beregnet for Ci9HigS04CI.O,25 H2O: C.59,53; H, 513. Funnet: C, 59,53; H, 5,07.
Tilsvarende, ved å erstatte 4-(4-klorfenoksy)tiofenol med 4-(4-bromfenoksy)tiofenol og 4-(4-fluorfenoksy)tiofenol, ble følgende forbindelser fremstilt: 4-[4-(4-bromfenoksy)fenyltiometyl]tetrahydropyran-4-karboksylsyre: Smp. 143,7-144,5 °C; IR (KBr) 3434 (br), 1732 cm"1; 1H NMR (DMSO-d6) 5 1,54 (ddd, . J= 13,8, 10,1, 4,3 Hz, 2H), 1,94 (dm, J= 13,5 Hz, 2H), 3,19 (s, 2H), 3,37 (ddd, J = 11,8,10,1, 2,5 Hz, 2H), 3,70 (dt, J= 11,8 Hz, 4,0 Hz, 2H), 6,96 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 12,68 (s, 1H); <13>c NMR (DMSO-d6) 5 33,04 (t),43,34 (t), 45,00 (s), 64,10 (t), 115,14 (s), 119,59 (d), 120,53 (d), 131,15 (s), 131,51 (d), 132,77 (s), 154,71 (s), 156,06 (s), 175,28 (s); EIMS (M<+>): 424. Anal. Beregnet for CigH-igSC^Br: C, 53,91; H, 4,52. Funnet: C, 53,53; H, 4,54; 4-[4-(4-fluorfenoksy)fenyltiometyl]tetrahydropyran-4-karboksylsyre: Smp. 143,0-143,4 °C; IR (KBr) 3436 (br), 1721 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-d6) 5 1,54 (ddd, J- 13,5,10,1,4,0 Hz, 2H), 1,94 (dm, J= 13,5 Hz, 2H), 3,17 (s, 2H), 3,38 (td, J = 11,8, 2,5 Hz, 2H), 3,70 (dt, J= 11,8 Hz, 4,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 9,2. 4,6 Hz, 2H), 7,21 (dd, J= 9,1, 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 12,65 (s, 1H); <13>q NMR (CDCI3) 5 33,05 (t), 43,65 (t), 45,49 (s), 64,12 (t), 116,53 (dd, Jc-F = 23,2 Hz), 118,71 (d), 120,63 (dd, Jq-F = 8,5 Hz), 130,31 (s), 131,69 (d), 152,38 (s), 155,85 (s), 158,29 (d, Jq-F = 239,9 Hz), 175,28 (s); EIMS (M<+>): 362. Anal. Beregnet for CigH-igSC^F: C, 62,97; H, 5,28. Funnet: C, 62,79; H, 5,26.
7E. Alternativ fremstilling av la hvor PJ og R2 begge er metyl. R3 og R4 er hydrogen og R<5> er 4-( 4- klorfenoksv) fenvl
Natriumhydrid-pulver (0,86 g, 35,8 mmol) ble satt til en blanding av 4-(4-klorfenoksy)tiofenol (3,55 g, 15 mmol) i A/,A/-dimetylformamid (12 ml) ved 0°C. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur over 5 minutter, omrørt i i ytterligere 20 minutter og fast klorpivalinsyre (1,64 g, 12,0 mmol) ble tilsatt i én porsjon. Denne blanding ble oppvarmet til 80<6>C i 18 timer, avkjølt til romtemperatur, og vann (1 ml) ble tilsatt. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid (50 ml) og 2N saltsyre (25 ml). Det vandige laget ble fraskilt og vasket med ytterligere metylenklorid (2 x 25 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Kromatografi over silikagel og eluering med 5% metanol/ metylenklorid, ga lett uren 3-[4-(4-klorfenoksy)fenyltio]-2,2-dimetyl propionsyre (4 g, 99%). Dette materialet ble omkrystallisert fra en minst mulig mengde av dietyleter/heksaner hvilket ga en analytisk ren syre som et hvitt, fast stoff (3,20 g, 80%). Smp. 84,4-84,9°C; IR (KBr) 3433 (br), 1732 cm"<1>; <1>HNMR (DMSO-d6) 8 1,19 (s, 6H), 3,14 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,9, 2H), 7,40 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 12,36 (br s, 1H). EIMS(M+): 378. Anal. Beregnet for Ci7H17S03CI: C, 60,62; H, 5,09. Funnet: C, 60,31; H, 4,96.
7F. Fremstilling av la hvor Ri og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er / V- BOC- piperidin, R3 og R4 er hydrogen og R<5> er 4-( 4-klorfenoksv) fenvl. fra en forbindelse med formel f 10b)
7-{ferf-Butoksykarbonyl)-2-oksa-7-azaspiro[3,5]nonan-1 -on oppnådd i Eksempel 51 ovenfor, ble øyeblikkelig oppløst i /V,A/-dimetylformamid (4 ml), og langsomt satt til en oppløsning inneholdende natriumsaltet av 4-(4-klorfenoksy)tiofenol (dannet ved tilsetning av natriumhydrid-pulver (340 mg, 14,17 mmol) til en oppløsning av 4-(4-klorfenoksy)tiofenol (3,00 g, 12,7 mmol) i A/.W-dimetylformamid (19 ml), ved 0°C og omrørt i 30 minutter) over en 10-15 minutters periode og ble omrørt i ytterligere 15 minutter. Den resulterende oppslemning ble oppvarmet til 80°C, omrørt i 5 minutter, fert-butanol (2 ml) ble
tilsatt, og blandingen ble avkjølt til romtemperatur i løpet av 20 minutter. Mesteparten av A/./V-dimetylformamidet ble tjernet i vakuum, pH ble regulert til 3,5 ved anvendelse av 2M vandig saltsyre og ekstrahert inn i etylacetat (4 x 150 ml). De samlede organiske lag ble tørret over magnesiumsulfat, konsentrert i vakuum og residuet ble kromatografert over silikagel, under eluering med 1% til 10% metanol/metylenkiorid, hvilket ga piperidin-syren,
4-[4-(4-klorfenoksy)fenyltiometyl]-rV-(fert-butoksykarbonyl)-piperidin-4-yl karboksylsyre som en blekgul olje (5 g, 89%). ^HNMR (OH ikke observert; CDCI3) 5 1,37 (s, 9H), 1,55 (mc, 2H), 2,10 (mc, 2H), 3,05 (mc, 2H), 3,06 (s, 2H),
3,72 (mc, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,9 Hz, 2H). 7,30 (d, J=8,7 Hz, 4H).
7G. Fremstilling av la hvor Ri og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahvdropvran. R3 og R4 er hydrogen, R<5> er 4-( 4-klorfenoksy) fenyl, fra en forbindelse med formel la hvor R er etyl
Til en oppløsning av 4-[4-(4-klorfenoksy)fenyltiometyl]-tetrahydropyran-4-karboksylsyreetylester (70 mg, 0,17 mmol) i etanol (2 ml) inneholdende to dråper vann, ble satt kalium-hydroksyd (58,3 mg, 1,04 mmol). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 13 timer, avkjølt til romtemperatur, surgjort til pH 4 og ekstrahert med etylacetat (4 x 50 ml). De samlede organiske lag ble tørret over magnesiumsulfat og konsentrert, hvilket ga 4-[4-(4-klorfenoksy)-fenyltiometyl]-tetrahydropyran-4-karboksylsyre (66 mg, 100%), som er spektroskopisk identisk med det som ble isolert ved den tidligere metoden i Eksempel 7D.
7H. Fremstilling av la hvor Ri og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahvdropvran. R3 og R4 er hydrogen, R5 er4-( 4-bromfenoksv) fenvl. fra en forbindelse med formel la hvor R er etyl
Tilsvarende, ved å følge metoden ifølge Eksempel 7G ovenfor, ble 4-[4-(4-bromfenoksy)fenyltiometyl]-tetrahydropyran-4-karboksylsyre og 4-[4-(4-fluorfenoksy)fenyltiometyl]-tetrahydropyran-4-karboksylsyre fremstilt.
71. Fremstilling av la hvor og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahvdropvran, R3 og R4 er hydrogen. R<5> er 4-( 4- klorfenoksv) fenvl og R er metyl, fra den tilsvarende karboksylsyre
Til en oppløsning av 4-[4-(4-klorfenoksy)fenyltiometyl]-tetrahydropyran-4-karboksylsyre (580 mg, 1,53 mmol) og A/,A/-dimetylformamid-katalysator (22 |d) i metylenklorid (15 ml) ved 0°C ble satt oksalylklorid (0,33 ml, 3,83 mmol) dråpevis over 10 minutter. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur over 1 time, og den delvise oppslemningen ble omrørt i ytterligere 12 timer og konsentrert i vakuum inntil den teoretiske massen av syrekloridet ble oppnådd. Residuet ble suspendert i tetrahydrofuran (7,5 ml), og metanol (0,19 ml, 4,59 mmol), fulgt av trietylamin (0,64 ml, 4,59 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 14 timer, konsentrert og det resulterende residuet fordelt mellom metylenklorid (150 ml) og 1M vandig saltsyre (50 ml). Det vandige laget ble tilbakeekstrahert med ytterligere porsjoner av metylenklorid (2 x 30 ml), og de samlede ekstraktene ble tørret over magnesiumsulfat og konsentrert, hvilket ga rå 4-[4-(4-klorfenoksy)fenyltiometyl]-tetrahydropyran-4-karboksylsyre-metylester, som ble anvendt direkte i neste reaksjon uten ytterligere rensning. <1>HNMR (CDCI3) 6 1,62 (mc, 2H), 2,15 (dm, J= 13,6 Hz, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,47 (td, J = 11,9, 2,4 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,81 (dt, J= 12,0, 4,1 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
7J. Fremstilling av la hvor Ri og R<2> sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahvdropvran. R3 og R4 er hydrogen. R<5> er 4-( 4- klorfenoksv) fenvl og R er etyl, fra en forbindelse med formel f 13)
4-(Jodmetyl)tetrahydropyran-4-karboksylsyreetylester (300 mg, 1 mmol) ble satt til en oppløsning inneholdende natriumsaltet av 4-(4-klorfenoksy)tiofenol
(dannet ved tilsetning av natriumhydrid-pulver (36 mg, 1,5 mmol) til en oppløsning av 4-(4-klorfenoksy)tiofenol (262 mg, 1,1 mmol) i tyW-dimetylformamid (2 ml) ved 0°C og omrøring i 30 minutter). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur over 5 minutter, omrørt i i ytterligere 20 minutter, avkjølt til romtemperatur og 1M vandig saltsyre (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble deretter fordelt mellom etylacetat (100 ml) og 2M saltsyre (25 ml). Det vandige laget ble fraskilt og vasket med ytterligere etylacetat (2 x 50 ml). De organiske ekstraktene ble samlet, vasket med 1M natrium hydroksyd (2 x 30 ml), tørret over magnesiumsulfat, og konsentrert i vakuum. Kromatografi over silikagel og eluering med 20% etylacetat/ heksaner, ga ren 4-[4-(4-klorfenoksy)fenyltiometyl]-tetrahydropyran-4-karboksylsyreetylester (370 mg, 91%), fulgt av uren 4-[4-(4-klorfenoksy)fenyltio-metyl]tetrahydropyran-4-karboksylsyreetylester(40 mg). IR (KBr) 1728 cm-"'; <1>HNMR (CDCI3) 1,23 (q, J = 7,1 Hz, 3H), 1,56 (ddd, J= 14,6,10,9, 4,4, 2H), 1,63 (ddd, J= 14,6, 5,7, 3,3, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,51 (ddd, J= 11,8, 11,1, 2,4 Hz, 2H), 3,80 (dt, J = 11,8, 4,1 Hz, 2H), 4,07 (q, J=7,1 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,92 (d, J 8,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,9 Hz. 2H); 13C NMR (CDCI3) 6 14,20 (q), 33,72 (t), 45,72 (t), 46,07 (s), 60,92 (t), 65,06 (t),
119,29 (d), 120,20 (d), 128,43 (s), 129,85 (d), 130,57 (s), 133,05 (s), 155,40 (s), 156,21 (s), 174,02 (s); EIHRMS Beregnet for C21H23SO4CI (M<+>): 406,1006. Funnet: 406,1008. Anal. Beregnet for C21H23SO4CI: C, 61,98; H, 5,70. Funnet: C, 61,86; H, 5,68.
7K. Fremstilling av la hvor Ri og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahvdropvran. R<3> og R4 er hydrogen. R<5> er 4-( 4-bromfenoksy) fenyl og R er etyl, fra en forbindelse med formel ( 13)
Tilsvarende, ved å erstatte 4-(4-klorfenoksy)tiofenol med 4-{4-bromfenoksy)tiofenol og følge fremgangsmåten i Eksempel 7J ovenfor, ble 4-[4-(4-bromfenoksy)fenyltiometyl]tetrahydropyran-4-karboksylsyreetylester fremstilt (2,10 g, 93%). IR (KBr) 1728 cm"<1>; <1>HNMR (CDCI3) 5 1,22 (q, J = 7,1
Hz, 3H), 1,60 (ddd, J = 14,6, 10,9, 4,5, 2H), 2,14 (ddd, J = 14,6, 5,7, 3,3, 2H),
3,13 (s,2H), 3,81 (ddd, J= 11,8, 11,1, 2,4 Hz, 2H), 4,07 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 6,87
(d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H); <13>QNMR (CDCI3) 8 14,20 (q), 33,71 (t), 45,69 (t), 46,05 (s), 60,92 (t),
65,05 (t), 116,06 (s), 119,40 (d), 120,59 (d), 130,69 (s), 132,81 (d), 133,03 (s), 156,04 (s), 156,16 (s), 174,01 (s); EIHRMS Beregnet for C2iH23SC>4Br (M<+>): 450,0500. Funnet: 450,0505. Anal. Beregnet for C21H23SO4CI: C, 55,88; H,
5,14. Funnet: C, 55,52; H, 5,09.
Lignende omsetninger ble utført ved å starte fra forbindelsene med formel
(13) hvor X er jod, brom og klor og moderate til gode utbytter ble opnådd i alle tilfellene.
7L. Fremstilling av la, hvor Ri. R2, r3, r4 0g r5 varieres
Tilsvarende, ved eventuelt å erstatte 4-karboksymetylen-W-CBZ-piperidin
med andre W-beskyttede forbindelser med formel (4) og følge fremgangsmåten i Eksempel 7A (1) og (2) ovenfor eller ved eventuelt å erstatte
cyklopentylideneddiksyre med andre forbindelser med formel (4) og følge fremgangsmåten i Eksempel 7B ovenfor og ved eventuelt å erstatte p-fenoksytiofenol med andre forbindelser med formel (5), ble følgende forbindelser med formel la fremstilt: 2-[4-(4-metoksyfenyltio)-A/-CBZ-piperidin-4-yl-]-eddiksyre;
2-[4-(4-metoksyfenyltio)-piperidin-4-yl)]-eddiksyre;
2-benzyl-3-(3-metoksyfenyltio)-propionsyre;
2- benzyl-3-(4-metoksyfenyltio)-propionsyre;
3- benzyl-3-(4-metoksyfenyltio)-propionsyre;
3,3-dimetyl-3-[(4-klorfenoksy)fenyltio]-propionsyre;
2-{4-[4-(4-fluofrenoksy)fenyltio]-piperidin-4-yl}-eddiksyre;
2- {4-[4-(4-fluorfenoksy)fenyltio]-/V-CBZ-piperidin-4-yl}-eddiksyre;
3- benzyl-3-[(4-fenyltiofenyl)tio]-propionsyre;
3-benzyl-3-(fenyltio)-propionsyre;
3-benzyl-3-(4-fenoxfenyltio)-propionsyre;
3-benzyl-3-[(4-bifenyl)tio]-propionsyre;
3-benzyl-3-(2-naflyltio)-propionsyre;
3-benzyl-3-(4-metoksystyrylfenyltio)-propionsyre;
3-cyklopentylmetyl-3-(4-metoksyfenyltio)-propionsyre;
3-cyklopentylmetyl-2-isopropyl-3-(4-metoksyfenyltio)-propionsyre;
3-etyl-2-metyl-3-(4-metoksyfenyltio)-propionsyre;
3,3-dimetyl-(4-metoksyfenyltio)-propionsyre;
2-[1-(4-metoksyfenyltio)-cyklopent-1-yl]-eddiksyre;
2-[4-(4-metoksyfenyltio)-cykloheksanon-4-yl]-eddiksyre etylen-ketaf;
2-[1-(4-metoksyfenyltio)-(4-metylcykloheks-1-yl]-eddiksyre;
2-[1-{4-fenoksyfenyltio)-cykloheks-1-yl]-eddiksyre;
2-[4-(4-fenoksyfenyltio)-tetrahydropyran-4-yl]-eddiksyre;
{4-[4-(4-benzo[b]tiofen-2-yl-fenoksy)fenyltio)-tetrahydropyran-4-yl]-eddiksyre;
2-{4-[4-(fenylmetyl)fenyltio]-tetrahydropyran-4-yl}-eddiksyre; 2-{4-[4-(4-fluorfenoksy)fenyltio]-tetrahydropyran-4-yl}-eddiksyre;
2-{4-[4-(4-klorfenoksy)fenyltio]-tetrahydropyran-4-yl}-eddiksyre: Smp. 138,5-138,8 °C; 1HNMR (CDCI3, OH ikke sett) 8 1,73 (d, J= 14,7, 2H), 1,91 (ddd, J = 14.7, 10,1, 4,3 Hz, 2H), 2,58 (s, 2H), 3,76 (dt, J= 11,8, 4,1 Hz, 2H), 4,02 (dt, J = 11.8, 2,6 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,53 (d, J= 8,8 Hz, 4H); FABMS (M<+>): 379,2. Anal. Beregnet for
C19H19SO4CI: C, 60,23; H, 5,05. Funnet: C, 60,39; H, 5,01;
2-{4-[4-(4-klorfenoksy)fenyltio]-tetrahydropyran-4-yl}-eddiksyre;
2-{4-[4-(4-bromfenoksy)fenyltio]-tetrahydropyran-4-yl}-eddiksyre;
2-[4-(4-fenoksyfenyltio)-tetrahydrotiopyran-1,1-dioksyd-4-yl]-eddiksyre;
frans-2-(4-metoksyfenyltio)-cyklopentankarboksylsyre; og 2-(4-metoksyfenyltio)-cykioheksankarboksylsyre.
7M. Fremstilling av la. hvor Ri. R2, R3, R4 pg r5 varieres
Tilsvarende, eventuelt ved å erstatte 2,7-dioksa-spiro[3,5]nonan-1-on med andre forbindelser med formel (10) og følge fremgangsmåten i Eksempel 7D ovenfor og eventuelt ved å erstatte 4-(4-klorfenoksy)tiofenol med andre forbindelser med formel (5), ble følgende forbindelser med formel la fremstilt: 4-[4-(4-fluorfenoksy)fenyltiometyl]tetrahydropyran-4-karboksylsyre;
4-[4-(4-bromfenoksy)fenyltiometyl]tetrahydropyran-4-karboksylsyre;
3-(4-benzoylfenyltio)-2,2-dimetyl-propionsyre;
3- [4-(4-klorfenoksy)fenyltio]-2,2-dimetyl-propionsyre;
4- [(4-fenoksypyrid-4-yl)tiometyl]tetrahydropyran-4-karboksylsyre: ^HNMR (OH ikke observert; CDCI3) S 1,65 (mc, 2H), 2,16 (dm, J = 14,2 Hz, 2H), 3,20 (s,
2H), 3,57 (tm, J = 11,4 Hz, 2H), 3,84 (dm, J = 12,0 Hz, 2H), 6,87 (d, J =6,2 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,43 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
7N. Fremstilling av la. hvor R1, R2, R3, R4 og r5 varieres
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 7 ovenfor, ble andre forbindelser med formel la fremstilt.
EKSEMPEL 8
Fremstilling av forbindelser med Formel Iba
8A. Fremstilling av Iba hvor Ri og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahvdropvran. R3 og r4 er hydrogen og R^ er 4-( 4-klorfenoksv) fenvl
Oksalylklorid (37,5 ml, 429,5 mmol) ble satt dråpevis i løpet av 10 minutter til en suspensjon av 4-[4-(4-klorfenoksy)fenyltiometyl]-tetrahydropyran-4-karboksylsyre (65,1 g, 171,8 mmol) og W.W-dimetylformamid katalysator (2 ml) i metylenklorid (1 liter) ved 0°C. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur over 1 time og den resulterende delvise oppslemning ble omrørt i ytterligere 20 timer og konsentrert under redusert trykk inntil den teoretiske masse av syreklorrdet var oppnådd. Denne blandingen ble oppløst i metylenklorid (600 ml), avkjølt til 0°C og W,0-bis(trimetylsilyl)hydroksylamin (109,1 ml, 510,45 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter. Blandingen ble umiddelbart oppvarmet til romtemperatur, omrørt 3 timer og igjen avkjølt til 0°C. Vandig 2,4M saltsyre-oppløsning (400 ml, 960 mmol) ble satt til oppløsningen, hvilket forårsaket utfelling av hydroksaminsyre-produktet innen noen minutter etter tilsetningen. Oppslemningen ble omrørt i ytterligere 30 minutter og filtrert. Filterkaken ble vasket med vann (3 x 30 ml) og 50% dietyleter-heksaner (2 x 25 ml) og tørret ved 70°C, hvilket ga 4-[4-(4-klorfenoksy)fenyltiometyll-tetrahydropyran-4-(W-hydroksykarboksamid) (61,8 g, 92%). Smp. 146,6-148,0 °C; IR (KBr) 3426 (br), 1636 cm-<1>; <1>HNMR (DMSO-d6) 8 1,54 (ddd, J= 13,8, 10,2, 4,0 Hz, 2H),
2,00 (dm, J= 13,8 Hz, 2H), 3,16 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,66 (dt, J = 11,7, 3,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 8,78 (s, 1H), 10,63 (s, 1H); <13>CNMR (CDCI3) 8 32,79 (t),
43,60 (s), 43,70 (t), 63,93 (t), 119,56 (d), 120,07 (d), 127,19 (s), 129,85 (d), 131,24 (d), 131,34 (s), 154,62 (s), 155,59 (s), 169,69 (s); FABHRMS Beregnet for CigH2iNS04CI (M<+> + H): 394,0880. Funnet: 378,0872. Anal. Beregnet for C19H20NSO4CI: C, 57,94; H, 5,12; N, 3,56. Funnet: C, 57,98; H, 5,04; N, 3,68.
8B. Alternativ fremstilling av Iba hvor R1 og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahvdropvran. R3 og r4 er hydrogen og R^ er 4-( 4-klorfenoksy) fenyl
Oksalylklorid (37,5 ml, 429,5 mmol) ble satt dråpevis i løpet av 10 minutter til en oppløsning av 4-[4-(4-klorfenoksy)fenyltiometyl]-tetrahydropyran-4-karboksylsyre (65,1 g, 171,8 mmol) og A/.rV-dimetylformamid katalysator (2 ml) i metylenklorid (1 liter) ved 0°C. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur i løpet av 1 time og den resulterende partielle oppslemning ble omrørt i ytterligere 20 timer og konsentrert i vakuum inntil den teoretiske massen av syrekloridet var oppnådd. En oppløsning av syreklorid-blandingen (650 mg, 1,68 mmol) i metylenklorid (3,4 ml) ble satt dråpevis i løpet av 2 minutter til en oppløsning av 50% vandig hydroksylamin (556 mg) i 2:1 tetrahydrofuran/ferf-butanol (5,1 ml). Blandingen ble omrørt 1,5 timer og konsentrert inntil ca. 1 ml vandig oppløsning var igjen. Oppslemningen ble filtrert, vasket med 1:1 dietyleter-heksaner (3X15 ml) og det faste stoffet tørret natten over ved 70°C i en vakuum-ovn, hvilket ga 4-
[4-(4-klorfenoksy)fenyltiometyl]-tetrahydropyran-4-(A/-hy (584 mg, 91%). Smp. 146,6-148,0 °C; IR (KBr) 3426 (br), 1636 cm"<1>; <1>HNMR (DMSO-d6) 5 1,54 (ddd, J= 13,8, 10,2, 4,0 Hz, 2H), 2,00 (dm, J= 13,8 Hz, 2H), 3,16 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,66 (dt, J = 11,7, 3,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02
(d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J - 8,9 Hz, 2H), 8,78 (s, 1H), 10,63 (s, 1H); 13c NMR (CDCI3) 5 32,79 (t), 43,60 (s), 43,70 (t), 63,93 (t), 119,56 (d), 120,07 (d), 127,19 (s), 129,85 (d), 131,24 (d), 131,34 (s), 154,62 (s), 155,59 (s), 169,69 (s); FABHRMS Beregnet for C19H21NSO4CI (M<+> + H): 394,0880. Funnet: 378,0872. Anal. Beregnet for C-19H20NSO4CI: C, 57,94; H, 5,12; N, 3,56. Funnet: C, 57,98; H, 5,04; N, 3,68.
8C. Fremstilling av Iba. hvor R1. R2. R3. r4 og r5 varieres
Tilsvarende, ved å erstatte 4-[4-(4-klorfenoksy)fenyl-tiometyl]-tetrahydropyran-4-karboksylsyre med andre forbindelser med formel la og følge fremgangsmåten i Eksempel 8A ovenfor, ble følgende forbindelser med formel Iba fremstilt: 4-[4-(4-fluorfenoksy)fenyltiometyl]tetrahydropyran- 4-(A/-hydroksykarboksamid): Smp. 146,2-146,5 °C; IR (KBr) 3431 (br), 1628 cm-<1>; <1>HNMR (CDCI3; NH og OH ikke observert) 5 1,35 (ddd, J= 13,8, 10,2, 4,0 Hz,
2H), 1,83 (dm, J= 13,8 Hz, 2H), 2,85 (s, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,46 (dt, J= 11,9, 3,9 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,65-6,78 (m, 4H),7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H); <13>c NMR (CDCI3) 5 32,99 (t), 44,27 (s), 45,49 (t), 64,63 (t), 116,28 (dd, Jc-F = 23,2 Hz), 118,64 (d), 120,49 (dd, JC-F = 8,5 Hz), 130,41 (s), 132,49 (d), 152,46 (s), 156,49 (s), 160,29 (d, JC-F = 241,9 Hz), 170,23 (s);
FABMS (M<+> + H): 378. Anal. Beregnet for C19H20NSO4F: C, 60,46; H, 5,34; N, 3,71. Funnet: C, 60,08; H, 5,29; N, 3,65.
4-[4-(4-bromfenoksy)fenyltiometyl]tetrahydropyran-4-W-hydroksykarboksamid: Smp. 153,1-154,0 °C; IR (KBr) 3434 (br), 1634 cm-<1>; 1HNMR (CDCI3; NH og OH ikke observert) 5 1,68 (ddd, J= 14,0, 10,0, 4,0 Hz, 2H), 2,13 (dm, J = 14,0 Hz, 2H), 3,15 (s, 2H), 3,55 (ddd, J = 12,0, 10,2, 2,5 Hz,
2H), 3,76 (dt, J = 12,0 Hz, 4,1 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H); <13>CNMR (CDCI3) 5
33,01 (t), 44,32 (s), 45,40 (t), 64,65 (t), 115,95 (s), 119,50 (d), 120,53 (d), 130,67 (s), 132,76 (d), 132,80 (d), 155,92 (s), 156,16 (s), 170,60 (s); FABMS (M+ + H): 438. Anal. Beregnet for Cig^oNSC^Br: C, 52,06; H, 4,60; N, 3,20. Funnet: C, 51,84; H, 4,52; N, 3,54.
3-(4-benzoylfenyltio)-2,2-dimetyl-N-hydroksypropionamid;
3- [4-(4-klorfenoksy)fenyltio]-2,2-dimetyl-N-hydroksypropionamid: Smp. 114,7-115,3 °C; <1>HNMR (CDCI3) 6 1,30 (s, 6H), 3,14 (s, 2H), 6,90 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H); FABHRMS Beregnet for C17H18NSO3CI (M<+> + H): 352,0772. Funnet: 352,0774. Anal. Beregnet for C17H18NSO3CI: C, 58,03; H, 5,16; N, 3,98. Funnet: C, 57,85; H, 5,10; N,4,12.
3,3-dimetyl-3-[(4-klorfenoksy)fenyltio]-N-hydroksypropionamid;
{4-[4-(4-benzo[b]tiofen-2-yl-fenoksy)fenyltio)-tetrahydropyran-4-yl]-N-hydroksyacetamid;
2-{4-[4-(fenylmetyl)fenyltio]-tetrahydropyran-4-yl}-W-hydroksyacetamid;
2-{4-[4-(4-klorfenoksy)fenyltio]-tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroksyacetamid; og 2-{4-[4-(4-bromfenoksy)fenyltio]-tetrahydropyran-4-yl}-A/-hydroksyacetamid.
8D. Fremstilling av Iba. hvor R1. R2. R3. R4 og R5 varieres
Tilsvarende, ved å erstatte 4-[4-(4-klorfenoksy)fenyltiometyl]-tetrahydropyran-4rkarboksylsyre med andre forbindelser med formel la og følge fremgangsmåten i Eksempel 8A ovenfor, ble andre forbindelser med formel Iba fremstilt, for eksempel: 4- (4-fenoksyfenyltiometyl)tetrahydropyran-4-(W-hydroksykarboksamid);
4-[4-(4-fluorfenoksy)fenyltiometyl]tetrahydropyran-4-(W-hydroksykarboksamid);
4-[4-(4-klorfenoksy)fenyltiometyl]piperidin-4-(A/-hydroksykarboksamid);
4-[4-(4-klorfenoksy)fenyltiometyl]-1-metylpiperidin-4-(A/-hydroksykarboksamid);
4-[4-(4-klorfenoksy)fenyltiometyl]-1-(cyklopropylmetyl)piperidin-4-(A/- hydroksykarboksamid);
4-[4-(4-klorfenoksy)fényltiometyl]-1-acetylpiperidin-4-(A/-hydroksykarboksamid);
4-[4-(4-klorfenoksy)fenyltiometyl]-1-(3-pyridyl)piperidin-4-(A/-hydroksykarboksamid);
4-[4-(4-klorfenoksy)fenyltiometyl]-1-(3-pyridoyl)piperidin-4-{fV-hydroksykarboksamid);
2-[4-{4-metoksyfenyltio)-A/-CBZ-piperidin-4-yl-]-W-hydroksyacetamid;
2-[4-(4-rnetoksyfenyltio)-pipeirdin-4-yl)]-W-hydroksyacetamid;
2-benzyl-3-(3-metoksyfenyltio)-A/-hydroksypropionamid;
2- benzyl-3-(4-metoksyfenyltio)-A/-hydroksypropionamid;
3- benzyl-3-(4-metoksyfenyltio)-A/-hydroksypropionamid;
2-{4-[4-(4-fluorfenoksy)fenyltio]-piperidin-4-yl}-A/-hydroksyacetamid;
2- {4-[4-(4-fluorfenoksy)fenyltio]-A/-CBZ-piperidin-4-yl}-W-hydroksyacetamid;
3- benzyl-3-[(4-fenyltiofenyl)tio]-fV-hydroksypropionamid;
3-benzyl-3-(fenyltio)-W-hydroksypropionamid;
3-benzyl-3-(4-fenoxfenyltio)-W-hydroksypropionamid;
3-benzyl-3-[(4-bifenyl)tio]-W-hydroksypropionamid;
3-benzyl-3-(2-naftyltio)-A/-hydroksypropionamid;
3-benzyl-3-(4-metoksystyrylfenyltio)-A/-hydroksypropionamid;
3-cyklopentylmetyl-3-(4-metoksyfenyltio)-A/-hydroksypropionamid;
3-cyklopentylmetyl-2-isopropyl-3-(4-metoksyfenyltio)-A/-hydroksypropionamid;
3-etyl-2-metyl-3-(4-metoksyfenyltio)-A/-hydroksypropionamid;
3,3-dimetyl-(4-metoksyfenyltio)-A/-hydroksypropionamid;
2-[1 -(4-metoksyfenyltio)-cyklopent-1 -yl]-W-hydroksyacetamid;
2-[4-(4-metoksyfenyltio)-cykloheksanon-4-yl]-A/-hydroksyacetamid etylen-ketal;
2-[1-(4-metoksyfenyltio)-(4-metylcykloheks-1-yl]-A/-hydroksyaætamid;
2-[1-{4-fenoksyfenyltio)-cykloheks-1-yl]-A/-hydroksyacetamid;
2-[4-(4-fenoksyfenyltio)-tetrahydropyran-4-yl]-W-hydroksyacetamid;
2-{4-[4-(4-fluorfenoksy)fenyltio]-tetrahydropyran-4-yl}-W-hydroksyacetamid;
2-[4-(4-fenoksyfenyltio)-tetrahydrotiopyran-1, 1-dioksyd-4-yl]-N-hydroksyacetamid;
/rans-2-(4-metoksyfenyltio)-cyklopentankarboksylsyre; og 2-(4-metoksyfenyltio)-cykloheksankarboksylsyre.
EKSEMPEL 9
Fremstilling av forbindelser med Formel Ib
9A. Fremstilling av Ib hvor R<1> og R2 er hydrogen. R3 og R4 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er cvklopentvl og R<5> er 4- fenoksvfenyl
2-[1-(4-fenoksyfenyltio)-cyklopent-1-yl]-eddiksyren oppnådd i Eksempel 5 ble oppløst i metylenklorid (8 ml) og behandlet med 4-dimetylaminopyridin (180 mg), CHfert-butyl)hydroksylaminhydroklorid (360 mg), trietylamin (540 ul), pyridin (400 og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (750 mg). Etter
omrøring natten over ble reaksjonsblandingen fordelt mellom etylacetat og vann, det organiske laget ble fraskilt og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Preparativ TLC av residuet og eluering med 2:1 heksan/etylacetat ga W-(rert-butoksy)-2-[1-(4-fenoksyfenyltio)-cyklopent-1-yl]-acetamid (270 mg) som et hvitt skum, som kan anvendes i neste reaksjon uten ytterligere rensning.
9B. Fremstilling av Ib hvor R1 og R2 er hydrogen. R3 og R4 sammen med karbonatomet som de er bundet til er tetrahydropyran og R<5> er 4- fenoksyfenvl
0-(Terf-Butyl)hydroksylaminhydroklorid (9,57 g), 4-metylmorfolin (15,64 ml), hydroksybenzotriazol (6,87 g) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (19,5 g) ble satt til en oppløsning av 2-[4-(4-fenoksyfenyltio)-tetrahydropyran-4-yl]-eddiksyre (17,5 g) i metylenklorid (200 ml). Etter omrøring i 3 timer ved romtemperatur, ble 0,5 M saltsyre (200 ml) satt til blandingen og blandingen ekstrahert med metylenklorid. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra de samlede ekstrakter under redusert trykk. Silikagel-kromatografi av residuet og eluering med 35%-80% etylacetat/heksan ga A/-fert-butoksy-2-[4-(4-
fenoksyfenyltio)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamid (15,3 g) som en olje, som kan anvendes i den neste reaksjon uten ytterligere rensning.
9C. Fremstilling av Ib hvor R3 og R4 er hydrogen. FJ og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er A/- BOC- piperidin og r5 ef 4-( 4-klorfenoksv) fenyl
4-Metylmorfolin (2,60 ml, 23,68 mmol) ble dråpevis satt til en oppløsning av 2-{4-[4-(4-klorfenoksy)fenyltiometyl]-rV-BOC-piperidin-4-yl}-karboksylsyren oppnådd i Eksempel 6 (2,83 g, 5,92 mmol),
0- (fert-butyl)hydroksylaminhydroklorid (2,23 g, 17,76 mmol) og 1- (3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (2,27 g, 11,84 mmol) i vannfri metylenklorid (25 ml) avkjølt til 0°C. Etter at den resulterende blanding fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 1 time og var omrørt i ytterligere 12 timer, ble blandingen fordelt mellom dietyleter/1 N vandig saltsyre (300 ml). Det sure laget ble tilbakeekstrahert ved anvendelse av dietyleter (2 x 100 ml) og de samlede ekstraktene ble tørret over magnesiumsulfat og konsentrert. Kromatografi over silikagel og eluering med 25% etylacetat/heksaner, ga A/-(fert-butoksy)-2-{4-[4-(4-klorfenoksy)fenyltiometyl]-fV-BOC-piperidin-4-yl}-karboksamid (2,88 g, 89%). <1>HNMR (CDCI3) 8 1,31 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,58
<mc, 2H), 2,10 (brd, J= 14,2 Hz, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,19 (mc, 2H), 3,73 (mc, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,7Hz,2H), 8,15 (br s, 1H).
9D. Fremstilling av Ib. hvor R1. R2. R3. R4 og RS yarieres
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 9A ovenfor, men erstatte 2-[1-(4-fenoksyfenyltio)-cyklopent-1-yl]-eddiksyre med andre forbindelser med formel la, ble følgende forbindelser med formel Ib fremstilt: A/-ferf-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenyltio)-W-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamid;
rV-fert-butoksy-2-[4-(4-metoksyfenyltio)-A/-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamid;
A/-rert-butoksy-2-{4-[4-(4-fluorfenoksy)fenyltio]-W-CBZ-piperidin-4-yl}-acetamid; W-rert-butoksy-2-{4-[4-(4-fluo W-fert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenyltio)-piperidin-4-yl)]-acetamid;
/V-ferf-butoksy-2-[4-(3-metoksyfenyltio)-piperidin-4-yl)]-acetamid;
A/-fert-butoksy-2-[4-(4-metoksyfenyltio)-piperidin-4-yl)]-acetamid;
W-fert-butoksy-2-benzyl-3-(fenyltio)-propionamid;
A/-rert-butoksy-3-benzyt-3-(fenyltio)-propionamid;
A/-/ert-butoksy-3-benzyl-3-(4-metoksyfenyltio)-propionamid;
W-?e/t-butoksy-3-benzyl-3-[(4-fenyltiofenyl)tio]-propionamid;
A/-ferf-butoksy-3-benzyl-3-(4-fenoksyfenyltio)-propionamid;
A/-ferf-butoksy-3-benzyl-3-[(4-bifenyl)tio]-propionamid;
/V-^erf-butoksy-3-benzyl-3-(2-naftyltio)-propionamid;
W-terf-butoksy-3-benzyl-3-(4-metoksystyrylfenyltio)-propionamid;
A/-/e/t-butoksy-3-cyklopentylmetyl-3-(4-metoksyfenyltio)-propionamid;
N-f©/t-butoksy-3-cyklopentylmetyl-2-isopropyl-3-(4-metoksyfenyltio)-propionamid;
A/-fert-butoksy-3-etyl-2-metyl-3-{4-metoksyfenyltio)-propionamid;
A/-ferf-butoksy-3,3-dimetyl-(4-metoksyfenyltio)-propionarnid;
A/-fe^butoksy-2-[1-(4-metoksyfenyltio)-cyklopent-1-yl]-acetamid;
A/-rerf-butoksy-2-[1 -(4-metoksyfenyltio)-(4-metylcyktoheks-1 -yl]-acetamid;
rV-(ert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenyltio)-cykloheksanon-4-yl]-acetamid-etylenketal;
A/-fert-butoksy-2-[1 -(4-fenoksyfenyltio)-cykloheks-1 -yl]-acetamid;
N-fert-butoksy-2-[4-(4-metoksyfenyltio)-W-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamid;
A/-fert-butoksy-2-[4-(4-metoksyfenyltio)-piperidin-4-yl)]-acetamid.
W-rert-butoksy-2-{4-[4-(4-fluorfenoksy)fenyltio]-tetrahydropyrari-4-yl}-acetamid;
A/-ferf-butoksy-2-{4-[4-(4-klorfenoksy)fenyltio]-tetrahydropyran-4-yl}-acetamid;
A/-fert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenyltio)-tetrahydrotiopyran-1,1-dioksyd-4-yl]-acetamid;
A/-rerf-butoksy-4-[4-(4-pyridyloksy)fenyltiometyl]-tetrahydropyran-karboksamid: <1>HNMR (CDCI3) 5 1,31 (s, 9H), 1,70 (mc, 2H), 2,14 (dm, J= 11,8
Hz, 2H), 3,21 (s, 2H), 3,63 (mc, 2H), 3,82 (mc, 2H), 6,84 (d, J =6,4 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,8 Hz, 2H).
W-fe/t-butoksy-4-[4-(5-klor-2-pyridyloksy)fenyltiometyl]-tetrahydropyran-karboksamid: Smp. 100,5-102,7 °C; IR (KBr) 3438 (br), 1657 cm"<1>; <1>HNMR (DMSO-d6) 1,19 (s, 9H), 1,57 (ddd, J =13,5,10,1, 4,0 Hz, 2H), 2,05 (dm, J =13,5 Hz, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,42 (mc, 2H), 3,65 (dm, J = 11,6 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,95 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 10,37 (s, 1H); <13>CNMR (DMSO-d6) 6 26,66 (q),
33,03 (t), 43,20 (t), 44,25 (s), 64,10 (t), 80,78 (s), 113,00 (d), 121,88 (d), 124,88 (s), 130,43 (d), 132,67 (s), 139,93 (d), 145,51 (d), 151,89 (s), 161,58 (s), 171,64 (s); FABHRMS Beregnet for C22H28N2SO4CI (M<+> + H): 451,1458. Funnet: 451,1461. Anal. Beregnet for C22H27N2SO4CI: C, 58,59; H, 6,03; N, 6,21. Funnet: C, 58,70; H, 6,05; N, 6,43.
A/-re/t-butoksy-3-[4-(5-klor-2-pyridyloksy)fenyltio]-2,2-dimetyl-W-hydroksypropionamid: Smp. 90,8-91,9°C; IR (KBr) 3438 (br), 1651 cm"<1>; <1>HNMR (DMSO-d6) 5 1,18 (s, 9H), 1,21 (s, 6H), 3,20 (s, 2H), 7,08 (mc, 3H), 7,40
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (dd, J= 8,7, 2,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 10,17 (s, 1H); <13>c NMR (DMSO-d6) 5 24,67 (q), 26,48 (q), 42,54 (s), 44,31 (t), 80,62 (s), 112,95 (d), 121,79 (d), 125,28 (s), 130,32 (d), 133,31 (s), 139,86 (d), 145,48 (d), 151,77 (s), 161,58 (s), 173,77 (s); FABHRMS Beregnet for C20H26N2SO3CI
(M<+> + H): 409,1353. Funnet: 409,1354. Anal. Beregnet for C20H25N2SO3CI: C, 58,74; H, 6,16; N, 6.85. Funnet: C, 58,91; H, 6,13; N, 7,07.
/S/-fert-butoksy-2-(4-metoksyfenylmercapto)-cykloheksankarboksamid; og ^/-^erf-butoksy-/ar/7s-2-(4-metoksyfenylmercapto)-cyklopentankarboksamid.
9E. Fremstilling av Ib. hvor R2. R3, r4 0q r5 varieres
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 9A ovenfor, men erstatte 2-[1-(4-fenoksyfenyltio)-cyklopent-1-yl]-eddiksyre med andre forbindelser med formel la, ble andre forbindelser med formel Ib fremstilt.
EKSEMPEL 10
Fremstilling av forbindelser med Formel Id
10A. Fremstilling av Id hvor n er 0. R1 og R2 er hydrogen. R3 og R4 sammen med karbonatomet som de er bundet til er cyklopentvl og R^ er 4- fenoksvfenyl
W-fert-butoksy-2-[1-(4-fenoksyfenyltio)-cyklopent-1<->yl]-acetamid ble oppløst i trifluoreddiksyre (6 ml) og fikk stå i 24 timer. Syren ble avdampet under redusert trykk og produktet renset ved preparativ TLC, under eluering med 6,5% metanol/metylenklorid, hvilket ga N-hydroksy-2-[1-(4-fenoksyfenyltio)-cyklopent-1-yl]-acetamid (100 mg).
10B. Fremstilling av Id hvor n er 0. hvor R1. R2. R3. R4 og R5 varieres
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 10A ovenfor, men erstatte W-fert-butoksy-2-[1 -(4-fenoksyfenyltio)-cyklopent-1 -yl]-acetamid med andre forbindelser med formel Ib, ble følgende forbindelser med formel Id hvor n er 0 fremstilt: W-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenyltio)-W-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamid;
A/-hydroksy-2-[4-(4-metoksyfenyltio)-A/-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamid;
2-{4-[4-(4-fluorfenoksy)fenyltio]-W-CBZ-piperidin-4-yl}-A/-hydroksy-acetamid;
2- {4-[4-(4-fluorfenoksy)fenyltio]-piperidin-4-yl}-A/-hydroksy-acetamid;
3- benzyl-A/-hydroksy-3-(3-metoksyfenyltio)-propionamid;
rV-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenyltio)-piperidin-4-yl)]-acetamid;
W-hydroksy-2-[4-(4-metoksyfenyltro)-piperidin-4-yl)]-acetamid;
2- benzyl-A/-hydroksy-3-(fenyltio)-propionamid;
3- benzyl-W-hydroksy-3-(fenyltio)-propionamid;
3-benzyl-W-hydroksy-3-(4-metoksyfenyltio)-propionamid;
3-benzyl-rV-hydroksy-3-[(4-fenyltiofenyl)tio]-propionamid;
3-benzyl-W-hydroksy-3-(4-fenoksyfenyltio)-propionamid;
3-benzyl-A/-hydroksy-3-[(4-bifenyl)tio]-propionamid;
3-benzyl-A/-hydroksy-3-(2-naftyltio)-propionamid;
3-benzyt-W-hydroksy-3-(4-metoksystyrylfeny!tio)-propionamid;
3-cyklopentylmetyl-W-hydroksy-3-(4-metoksyfenyltio)-propionamid;
3-cyklopentylmetyl-A/-hydroksy-2-isopropyl-3-(4-metoksyfenyltio)-propionamid;
3-etyl-W-hydroksy-2-metyl-3-(4-metoksyfenyltio)-propionamid;
3,3-dimetyl-A/-hydroksy-(4-metoksyfenyltio)-propionamid;
W-hydroksy-2-[1 -(4-metoksyfenyltio)-cyklopent-1 -yl]-acetamid;
W-hydroksy-2-[1-(4-metoksyfenyltio)-(4-metylcykloheks-1-yl]-acetamid;
W-hydroksy-2-[1-(4-fenoksyfenyltio)-cykloheks-1-yl]-acetamid;
A/-hydroksy-2-[4-(4-metoksyfenyltio)-A/-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamid;
A/-hydroksy-2-[4-(4-metoksyfenyltio)-piperidin-4-yl)]-acetamid;
W-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenyltio)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamid;
2-{4-[4-(4-klorfenoksy)-fenyltio]-tetrahydropyran-4-yl}-W-hydroksy-acetamid
2-{4-[4-(4-fluorfenoksy)fenyltio]-tetrahydropyran-4-yl}-W-hydroksy-acetamid1 sm.p. 50-55X; og
A/-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenyltio)-tetrahydrotiopyran-1,1 -dioksyd-4-yl]-acetamid.
10C. Fremstilling av Id hvor n er 0, og Ri, R2, R3, R4 og R5 varieres
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 10A ovenfor, men erstatte N-ferf-butoksy-2-[1 -(4-fenoksyfenyltio)-cyklopent-1 -yl]-acetamid med andre forbindelser med formel Ib, ble andre forbindelser med formel Id hvor n er 0 fremstilt.
EKSEMPEL 11
Fremstilling av forbindelser med Formel Id
11 A. Fremstilling av Id hvor n er 1, R1 og R2 er hydrogen. R3 og R4 sammen med karbonatomet som de er bundet til er cvklopentvl og R<5> er 4- fenoksvfenvl
En oppløsning av W-hydroksy-2-[1-(4-fenoksyfenyltio)-cyklopent-1-yl]-acetamid (45 mg) i aceton (4 ml) ble behandlet med natrium-perjodat (260 mg) i vann (2 ml). I løpet av 24 timer, ble ytterligere to porsjoner av natrium-perjodat (260 mg) tilsatt. Etter at utgangsmaterialet var fullstendig forsvunnet, ble oppløsningen fortynnet med metylenklorid, filtrert, tørret og oppløsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Preparativ TLC på silikagel og eluering med 10% metanol/metylenklorid ga A/-hydroksy-2-[1-(4-fenoksyfenylsulfinyl)-cyklopent-1-yl]-acetamid (15 mg), <1>H NMR (CDCI3) 7,64 (d,2H), 7,44 (t,2H), 7,30-7,05 (m,5H), 2,97 (d,1H), 2,53 (d,1H), 2,15-1,65 (m,8H).
IIB. Fremstilling av Id hvor n er 1. R1 og R2 er hydrogen. R3 og R4 sammen med karbonatomet som de er bundet til er tetrahvdropyran- 4- vl og R^ er 4-( 4-fluorfenoksv) fenvl
2-{4-[4-(4-Fluorfenoksy)fenyltio]-tetrahydropyran-4-yl}-A/-hydroksyacetamid (500 mg) ble oppløst i metanol (25 ml). OXONE (400 mg) i vann (5 ml) ble tilsatt. Etter omrøring i 30 minutter, ble blandingen fordelt mellom metylenklorid og vann. Preparativ TLC på silikagel og eluering med 10% metanol/metylenklorid ga 2-{4-t4-(4-fluorfenoksy)fenylsulfinyll-tetrahydropyran-4-yl}-A/-hydroksyacetamrd (402 mg, sm.p. 120°C).
IIC. Fremstilling av Id hvor n er 1 og R1. R2. R3. R4 og R5 varieres
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 11A eller 11B ovenfor, men erstatte A/-hydroksy-2-[1-(4-fenoksyfenyltio)-cyklopent-1-ylJ-acetamid med andre forbindelser med formel Id hvor n er 0, ble andre forbindelser med formel Id hvor n er 1 fremstilt, for eksempel; W-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfen^ A/-hydroksy-2-[4-{4-fenoksyfenylsulfinyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid;
A/-hydroksy-2-[4-(4-metoksyfenylsultinyl)-A/-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamid;
2-{4-[4-(4-fluorfenoksy)fenylsulfinyl]-pipeirdin-4-yl}-W-hydroksyacetam W-hydroksy-2-[4-(4-metoksyfenylsulfinyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid;
2- benz<y>l-N-h<y>droksy-3-(4-metoks<y>(en<y>lsulfin<y>l)-<p>ro<p>ionamid;
3- benzyl-A/-hydroksy-3-(3-metoksyfenylsulfinyl)-propionamid;
3-benzyl-A/-hydroksy-3-{4-metoksyfenylsulfinyl)-propionamid;
3-benzyl-W-hydroksy-3-[(4-fenyltiofenyl)sulfinyl]-propionamid;
3-benzyl-fV-hydroksy-3-(4-fenoksyfenylsulfinyl)-propionamid;
3-benzyl-W-hydroksy-3-[(4-bifenyl)sulfinyl]-propionamid;
3-benzyl-A/-hydroksy-3-(2-naftylsulfinyl)-propionamid;
3-benzyl-/V-hydroksy-3-(4-metoksystyrylfenylsulfinyl)-propionarnid;
3-cyklopentylmetyl-W-hydroksy-3-(4-metoksyfenylsulfinyl)-propionamid;
3-c^klopentylmetyl-W-hydroksy-2-isopropyl-3-(4-metoksyfenylsulfinyl)-propionamid;
3- etyl-W-hydroksy-2-metyl-3-(4-metoksyfenylsulfinyl)-propionamid;
3,3-dimetyl-W-hydroksy-(4-metoksyfenylsulfinyl)-propionamid;
W-hyd roksy-2-[1 -(4-metoksyfenylsulfinyl)-cyklopent-1 -yl]-acetamid;
A/-hydroksy-2-[1-(4-metoksyfenylsultinyl)-(4-metylcykloheks-1-yl]-acetamid;
A/-hydroksy-2-[1-(4-fenoksyfenylsulfinyl)-cykloheks-1-yl]-acetamid;
W-hydroksy-2-[4-(4-metoksyfenylsulfinyl)-W-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetam og A/-hydroksy-2-[4-(4-metoksyfenylsulfinyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid. A/-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfinyl)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamid;
4- t4-(4-klorfenoksy)fenylsulfinylmetyl]-tetrahydropyran-4-{A/-hydroksykarboksamid): Smp. 141,3-142,1 °C; IR (KBr) 3436 (br), 1649 cm-<1>; <1>H NMR (DMSO-d6) 5 1,67 (dm, J= 13,9 Hz, 1H), 1,79 (dm, J= 13,9 Hz, 1H), 1,97 (dm, J = 13,9 Hz, 1H), 2,24 (dm, J = 13,9 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,07 (d, J= 13,7 Hz, 1H), 3,33-3,54 (mc, 2H), 3,69 (mc, 2H), 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,87 (br s, 1H), 10,76 (s, 1H), <13>CNMR (DMSO-d6) _32,43 (t), 33,71 (t), 42,69 (s), 63,65 (t), 67,12 (t), 118,90 (d), 121,07 (d), 126,11 (d), 128,19 (s), 130,07 (d), 139,51 (s), 154,62 (s), 158,72 (s), 169,68 (s); FABHRMS Beregnet for
C19H2iNS05CI (M<+> + H): 410,0829 Funnet: 426,0825. Anal. Beregnet for C19H20NSO5CI: C, 55,68; H, 4,92; N, 3,42. Funnet: C, 55,70; H, 4,93; N, 3,64.
2-{4-[4-(4-klorfenoksy)-fenylsulfinyl]-tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroksyacetamid; og
W-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfinyl)-tetrahydrotiopyran-1,1 -dioksyd-4-yl]-acetamid.
EKSEMPEL 12
Fremstilling av forbindelser med Formel Id
12A. Fremstilling av Id hvor n er 2. Ri og R2 er hydrogen. R3 og r4 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er cvklopentvl og R^ er 4- fenoksyfenyl
En oppløsning av W-hydroksy-2-[1-(4-fenoksyfenyltio)-cyklopent-1-yl]-acetamid (45 mg) i metanol (4 ml) ble behandlet med en oppløsning av OXONE (260 mg) i vann (2 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time, og deretter fordelt mellom metylenklorid og vann. Det organiske laget ble fraskilt og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Preparativ TLC på silikagel og eluering med 10% metanol/metylenklorid ga A/-hydroksy-2-[1-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-cyklopent-1-yl]-acetamid (20 mg), m/e = 393 (MNH4<+>, CIMS).
12B. Fremstilling av Id hvor n er 2. Ri og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahvdropyran. R3 og r4 er hydrogen og R<5> er 4-( 4-klorfenoksv) fenvl
Til en mekanisk omrørt suspensjon av 4-[4-(4-klorfenoksy)-fenyltiometyl]-tetrahydropyran-4-(N-hydroksykarboksamid) (59,8 g, 151,8 mmol) i 20%
tetrahydrofuran-metanol (1570 ml) avkjølt til 5°C ble satt dråpevis en oppløsning av OXONE (152 g, 247 mmol) i vann (1 liter), mens det ble opprettholdt en indre temperatur på 15-20°C. Blandingen ble omrørt i 5,5 timer og blandingen deretter fordelt mellom 30% etylacetat/vann (3 liter). Det vandig laget ble vasket med etylacetat (2 x 300 ml), og de samlede etylacetatlag ble tørret over
magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og residuet krystallisert fra en minst mulig mengde av metylenklorid/heksaner, hvilket ga analytisk rent 4-[4-(4-klorfenoksy)-fenylsulfonylmetyl]-tetrahydropyran-4-(A/-hydroksykarboksamid) som et hvitt pulver (54,2 g, 84%). Smp. 147,7-148,9 °C; IR (KBr) 3429 (br), 1636 cm"<1>; <1>HNMR (DMSO-d6) 5 1,70 (dm, J = 13,9, 2H), 1,96 (dm, J = 13,9 Hz, 2H), 3,38-3,48 (m, 2H), 3,58-3,68 (m, 2H), 3,58-3,68 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 7,19 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz,
2H), 8,68 (d, J=2,0Hz, 1H), 10,54 (d, J = 2,0Hz, 1H), <13>CNMR (DMSO-d6) 5
32,83 (t), 41,70 (s), 61,02 (t), 63,19 (t), 118,01 (d), 121,71 (d), 128,73 (s), 130,08 (d), 130,19 (d), 135,20 (s), 153,83 (s), 160,86 (s), 168,96 (s); FABHRMS Beregnet for C19H20NSO6CI: 426,0778. Funnet: 426,0774. Anal. Beregnet for C19H20NSO6CI: C, 53,59; H, 4,73; N, 3,29. Funnet: C, 53,58; H, 4,70; N, 3,40.
12C. Fremstilling av Id hvor n er 2. Ri og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahvdropvran, R<3> er hydrogen. R<4> er benzyl og R<5> er 4-( 4-klorfenoksv) fenvl
Til en oppløsning av 3-benzyl-4-[4-(4-klorfenoksy)-fenylsulfonylmetyl]-tetrahydropyran-4-karboksylsyre (316 mg, 0,63 mmol) og W,W-dimetylformamid-katalysator (10 u!) i metylenklorid (6 ml) ved 0°C ble satt oksalylklorid (200 ja I, 2,20 mmol) dråpevis i løpet av 10 minutter. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur i løpet av 1 time, og den partielle oppslemningen ble omrørt i ytterligere 8 timer og konsentrert i vakuum inntil den teoretiske massen av syrekloridet var oppnådd. Denne blandingen ble oppløst i metylenklorid (8 ml), avkjølt til 0°C og en ren oppløsning av N, O-bis (tri mety Is i ly I) hydroksylamin (0,56 g, 3,15 mmol) ble tilsatt dråpevis over 5 minutter. Blandingen ble umiddelbart oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 48 timer og igjen avkjølt til 0°C. Til denne oppløsningen ble satt vandig 1M saltsyre (5 ml, 150 mmol), og oppløsningen ble omrørt i ytterligere 30 minutter, fordelt mellom etylacetat (150 ml) og saltoppløsning (50 ml). Det organiske laget ble tørret over magnesiumsulfat, konsentrert i vakuum, og kromatografert over silikagel, under eluering med 4% metanol/metylenklorid), hvilket ga 280 mg (86%) 3-benzyl-4-[4-{4-klorfenoksy)fenylsulfonylmetyl]-tetrahydropyran-4-(W-hy hydroksaminsyre. Smp. 108-113°C; IR (KBr) 3422 (br), 1653 cm-<1>; <1>HNMR (CDCI3) 8 1,76-1,86 (m, 1H), 2,08-2,27 (m, 2H), 2,34 (dm, J= 13,8 Hz, 1H), 2,91
(dd, J = 16,5, 7,2 Hz, 1H), 3,17 (dd, J - 16,4, 4,0 Hz, 1H), 3,19-3,23 (tm, J = 9,0 Hz, 1H), 3,43 (td, J= 11,9, 2,4 Hz, 2H), 6,65-6,72 (m, 2H), 6,76 (d, J = 8,9 Hz,
2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98-7,04 (m, 3H), 7,30 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,49 (d,
J = 8,8 Hz, 2H); <13>CNMR (CDCI3) 8 31,76 (t), 34,23 (t), 47,30 (s), 64,07 (t), 64,66 (t), 72,68 (d), 117,50 (d), 121,64 (d), 126,47 (d), 127,96 (d), 128,53 (d), 130,31 (d), 130.69 (d), 132,91 (s), 137.83 (s), 153,34 (s), 162,12 (s), 171,30 (s); FABMS (M<+> +H): 516; Anal. Beregnet for C26H26NS06CI: C, 60,52; H, 5,08; N, 2,71. Funnet: C, 60,45; H, 5,10; N, 2,55.
12D. Fremstilling av Id hvor n er 2. og R1, R2. R3. R4 og R5 varieres
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 12C ovenfor, men erstatte 4-[4-(4-klorfenoksy)fenyltiometyl]-tetrahydropyran-4-(A/-hydroksykarboksamid) med andre forbindelser med formel Iba, ble følgende forbindelser med formel Id hvor n er 2 fremstilt: 4-[4-(4-fluorfenoksy)fenylsulfonylmetyl]tetrahydropyran- 4-(/V-hydroksykarboksamid): Smp. 153,1-153,9 °C; IR (KBr) 3434 (br), 1636 cm-<1>; <1>HNMR (CDCI3) 8 1,87 (ddd, J= 13,6, 8,8, 4,0 Hz, 2H), 2,22 (dm, J= 13,6 Hz,
2H), 3,52-3,78 (m, 4H), 7,00-7,16 (m, 6H), 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 2H); <13>CNMR (CDCI3) 8 33,12 (t), 42,19 (s), 62,52 (t), 63,96 (t), 116,88 (dd, Jq- F = 21,3 Hz),
117.30 (d), 121,97 (dd, Jq- F = 8,4 Hz), 130,18 (s), 134,21 (d), 150,66 (d, Jq- F =
2,6 Hz), 159,73 (d, Jq- F = 243, 8 Hz), 162,61 (s), 169,73 (s); FABMS (M<+> + H): 410. Anal. Beregnet for C19H20NSO6F: C, 55,74; H, 4,92; N, 3,42. Funnet: C, 55,45; H, 4,91; N, 3,38.
4-[4-(4-bromfenoksy)fenylsulfonylmetyl]tetrahydropyran-4-(A/-hydroksykarboksamid): Smp. 150,1-151,0 °C; IR (KBr) 3432 (br), 1636 cm-<1>; <1>HNMR (CDCI3; NH og OH ikke observert) 8 1,87 (ddd, J= 13,6, 8,7, 3,9 Hz,
2H), 2,12 (dm, J = 13,6 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,62-3,80 (m, 4H), 6,97 (d, J = 8,8
Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,85 (d, J= 8,8 Hz,
2H); <13>CNMR (CDCI3) 6 33,10 (t), 42,16 (s), 62,49 (t), 63,93 (t), 117,66 (s),
117,83 (d), 121,93 (d), 130,20 (d), 133,17 (d), 134,61 (s), 154,13 (s), 161,79 (s), 169,53 (s); FABHRMS Beregnet for C-ig^rjNSOeBr (M<+> + H): 470,0273.
Funnet: 470,0268. Anal. Beregnet for C<|9H2oNS06Br: C, 48,51; H, 4,28; N, 2
,98. Funnet: C, 48,29; H, 4,02; N, 2,94.
3-(4-benzoylfenylsulfonyl)-2,2-dimetyl-N-hydroksypropionamid;
3- [4-(4-klorfenoksy)fenylsulfonyl]-2,2-dimetyl-/V-hydroksypropionamid: Smp. 154,9-156,1 °C; <1>HNMR (CDCI3) 8 1,45 (s, 6H), 3,48 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz,
2H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H); FABMS (M<+> +H): 384,0. Anal. Beregnet for C17H18NSO5CI: C, 53,19; H, 4,73;
N, 3,65. Funnet: C, 52,98; H, 4,69; N, 3,73.
4- (4-fenoksyfenylsulfonylmetyl)-tetrahydropyran-4-(A/-hydroksykarboksamid): Smp. 141,8-142,9 °C; IR (KBr) 3432 (br), 1636 cm-<1>; <1>h NMR (DMS0-d6) 8 1,74 (ddd, J= 13,8,10,0, 3,9 Hz, 2H), 1,98 (dm, J= 13,8 Hz, 2H), 3,45 (mc, 2H), 3,64 (mc, 2H), 3,65 (s, 2H), 7,15 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,26 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,47 (t, J
= 7,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,68 (s, 1H), 10,52 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) 8 32,87 (t), 41,76 (s), 61,19 (t), 63,28 (t), 117,71 (d), 119,99 (d),
124,91 (d), 130.04 (d). 130,34 (d), 134,85 (s), 154,85 (s), 161,39 (s), 168,97 (s); FABHRMS Beregnet for C19H22NSO6 (M<+> + H): 392,1168. Funnet: 392,1162.
Anal. Beregnet for Ci9H2iNSO6,0,5H2O: C, 56,99; H, 5,54; N, 3,50. Funnet: C, 57,06; H, 5,35; N, 3,93.
4-[4-(4-tiofen-2-yl)fenoksyfenylsulfonylmetyl]-tetrahydropyrån-4-(A/- hydroksykarboksamid): Smp. 172,2-176,5 °C; IR (KBr) 3428 (br), 1636 cm-<1>; <1>h NMR (DMSO-d6) 8 1,72 (dm, J= 14,5 Hz, 2H), 1,99 (dm, J= 14,5 Hz, 2H), 3,46
(mc, 2H), 3.65 (mc, 2H), 3,66 (s, 2H), 7,14 (dd, J = 4,9, 3,6 Hz,1H), 7,19 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 7,20 (d, J- 8,9 Hz, 2H), 7,48 (dd, J= 3,6, 1,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J =
4,9, 1,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,68 (s, 1H),
12,58 (s, 1H); <13>CNMR (DMSO-d6) 8 32,89 (t), 41,78 (s), 61,20 (t), 63,28 (t),
117,88 (d), 120,55 (d), 123,66 (d), 125,56 (d), 127,34 (d), 128,45 (d), 130,07 (d),
130,62 (s), 135,04 (s), 142,45 (s), 154,30 (s), 161,16 (s), 169,03 (s); FABHRMS Beregnet for C23H24NS2O6 (M<+> + H): 474,1045. Funnet: 474,1050. Anal. Beregnet for C23H23NS2O6: C, 58,33; H, 4,90; N, 3,00. Funnet: C, 58,18; H, 4,84; N, 3,19.
4-[4-(4-tiofen-3-yl)fenoksyfenylsulfonylmetyl]-tetrahydropyran-4-(rV-hydroksykarboksamid): Smp. 183,5-184,4 X; IR (KBr) 3432 (br), 1636 cm"<1>; <1>H NMR (DMSO-de) 5 1,72 (mc, 2H), 1,98 (mc, 2H), 3,48 (mc, 2H), 3,65 (mc, 4H),
7,18 (mc, 4H), 7,55 (dd, J = 5,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 4,9, 3,7 Hz, 2H), 7,80 (d, J =
8,6 Hz, 2H), 7,86 (mc, 3H), 8,69 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); ™ C NMR (DMSO-d6) 5
32,88 (t), 41,79 (s), 61,19 (t), 63,28 (t), 117,71 (d), 120,42 (d), 120,81 (d), 126,09 (d), 127,10 (d), 127,97 (d), 130,06 (d), 132,10 (s), 134,89 (s), 140,54 (s), 153,86 (s), 168,85 (s); FABHRMS Beregnet for C23H24NS2O6 (M<+><+> H): 474,1045. Funnet: 474,1049. Anal. Beregnet for C23H23NS2O6,0,75H2O: C, 56,72; H, 5,07; N, 2,88. Funnet: C, 56,74; H, 4,78; N, 3,22.
3,3-dimetyl-3-[(4-klorfenoksy)fenylsulfonyl]-A/-hydroksypropionamid;
{4-[4-(4-benzo[b]tiofen-2-yl-fenoksy)fenylsulfonyl)-tetrahydropyran-4-yl]-W-hydroksyacetamid;
2-{4-[4-(fenylmetyl)fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-W-hydroksyacetamid;
2-{4-[4-(4-klorfenoksy)fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-A/-hydroksyacetamid; og
2-{4-[4-(4-bromfenoksy)fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-A/-hydroksyacetamid.
12E. Fremstilling av Id hvor n er 2. oa R1. R2. R3. R4 og R5 varieres
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 12A eller 12B ovenfor, men erstatte W-hydroksy-2-[1-(4-fenoksyfenyltio)-cyklopent-1-yl]-acetamid med andre forbindelser med formel Id hvor n er 0, ble følgende forbindelser med formel Id hvor n er 2 fremstilt, for eksempel;
4-(4-fenoksyfenylsulfonylmetyl)tetrahydropyran-4-(A/-hydroksykarboksamid);
4-[4-(4-fluorfenoksy)fenylsulfonylmetyl]tetrahydropyran-4-(W-hydroksykarboksamid);
4-[4-(4-klorfenoksy)fenylsulfo^
4-[4-(4-klorfenoksy)fenylsulfonylmetyl]-1-metylpiperidin-4-{A/-hydroksykarboksamid);.
4-[4-(4-klorfenoksy)fenylsulfonylmetyl]-1-cyklopropylmetylpiperidin-4-(W-hydroksykarboksamid);
4-[4-(4-klorfenoksy)fenylsulfonylmetyl]-1-acetylpiperidin-4-(A/-hydroksykarboksamid);
4-[4-(4-klorfenoksy)fenylsulfonylmetyl]-1-(3-pyridyl)piperidin-4-(A/- hydroksykarboksamid);
4-[4-(4-klorfenoksy)fenylsulfonylmetyl]-1-(3-pyridoyl)piperidin-4-(fV-hydroksykarboksamid);
A/-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyefnylsulfonyl)-A/-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamid;
W-hydroksy-2-[4-(4-metoksyfenylsulfonyl)-A/-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamid;
2-{4-[4-(4-fluorfenoksy)fenylsulfonyl]-/V-CBZ-piperidin-4-yl}-W-hydroksyacetamid;
2-{4-[4-(4-fluorfenoksy)fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-A/-hydroksyacetamid;
A/-hydroksy-2-[4-(4-metoksyfenylsulfony))-piperidin-4-yl)]-acetamid;
rV-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid;
2- benzyl-A/-hydroksy-3-(4-metoksyfenylsulfonyl)-propionamid;
3- benzyl-A/-hydroksy-3-(3-metoksyfenylsulfonyl)-propionamid;
3-benzyl-A/-hydroksy-3-(4-metoksyfenylsulfonyl)-propionamid;
3-benzyl-A/-hydroksy-3-[(4-fenyltiofenyl)sulfonyl]-propionamid;
3-benzyl-A/-hydroksy-3-(fenylsulfonyl)-propionamid;
3-benzyl-A/-hydroksy-3-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-propionamid;
3-benzyl-3-[(4-bifenyl)sulfonyl]-A/-hydroksypropionamid;
3-benzyl-W-hydroksy-3-(2-naftylsulfonyl)-propionamid;
3-benzyl-A/-hydroksy-3-(4-metoksystytylfenylsulfonyl)-propionamid;
3-(cyklopentylmetyl)-A/-hydroksy-3-(4-métoksyfenylsulfonyl)-propionamid;
3-(cyklopentylmetyl)-A/-hydroksy-2-isopropyl-3-{4-metoksyfenyl-sulfonyl)-propionamid;
3-etyl-A/-hydroksy-3-(4-metoksyfenylsulfonyl)-2-metylpropionamid;
3,3-dimetyl-W-hydroksy-(4-metoksyfenylsulfonyl)-propionamid;
A/-hydroksy-2-[1-{4-metoksyfenylsulfonyl)-cyklopent-1-yl]-acetamid;
W-hydroksy-2-[1-(4-metoksyfenyls.ulfonyl)-(4-metylcykloheks-1-yl]-acetamid;
W-hydroksy-2-[1-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-cykloheks-1-yl]-acetamid;
W-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamid;
2-{4-[4-(4-klorfenoksy)fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroksyacetamid;
2-{4-[4-(4-fluorfenoksy)fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-rV-hydroksyacetamid; og
A/-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-tetrahydrotiopyran-1,1-dioksyd-4-ylj-acetamid.
12F. Fremstilling av Id hvor n er 2. og Ri. R2. R3, r4 og r5 varieres
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 12A ovenfor, men erstatte A/-hydroksy-2-[1-(4-fenoksyfenyltio)-cyklopent-1-yl]-acetamid med andre forbindelser med formel Id hvor n er 0, ble andre forbindelser med formel Id hvor n er 2 fremstilt.
EKSEMPEL 13
Fremstilling av forbindelser med Formel I hvor Y er fe/ t- BuONH-
13A. Fremstilling av le hvor n er 2. R1 og R2 er hydrogen. R3 og R4 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahvdropyran og R<$> er 4- fenoksvfenvl
Til en avkjølt oppløsning av W-fe/t-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenyltio)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamid (14,1 g, 33,9 mmol) i metanol (340 ml) ble satt en oppløsning av OXONE (33,9 g) i vann (170 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur, konsentrert til halvparten av opprinnelig volum under redusert trykk, og residuet ble deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra etylacetat-ekstraktene under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel, under eluering med 10% metanol/metylenklorid, hvilket ga W-fert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamid som et hvitt skum.
13B. Fremstilling av 1c hvor n er 2. R3 og r4 er hydrogen, R1 og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er A/- BOC- piperidin og R<5> er 4-( 4-klorfenoksy) fenyl
Til en oppløsning av AWert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenyltiometyl)-W-BOC-piperidin-4-yl]-karboksamid (4,96 g, 9,03 mmol) i vannfri metylenklorid (70 ml) avkjølt til 0°C, ble satt 60% 3-klorperoksybenzoesyre (4,96 g). Etter at den resulterende blandingen var oppvarmet til romtemperatur i løpet av 30 minutter og omrørt i 5 minutter, ble 13.6M vandig metylsulfid (1 ml, 13,62 mmol) tilsatt i én porsjon. Blandingen ble omrørt i 10 minutter, behandlet med mettet vandig natrium-bikarbonat (2 x 50 ml), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Kromatografi over silikagel og eluering med 25% etylacetat/heksaner, ga A/-ferf-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonylmetyl)-A/-BOC-piperidin-4-yl]-karboksamid som et hvitt skum (4,70 g, 90%). <1>HNMR (CDCI3) 5 1,31 (s, 9H),
1,46 (s, 9H), 1,59 (mc, 2H), 2,18 (mc, 2H), 3,42 (mc, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,62 (mc, 2H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,44 (br s, 1H).
13C. Fremstilling av le hvor n er 2 og Y er ferf- BuONH- oa R1, R2, R3, R4 og R5 varieres
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 13B ovenfor, men erstatte A/-fe/t-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenyltiometyl)-W-BOC-piperidin-4-yl]-karboksamid med andre forbindelser med formel Ib, ble følgende forbindelser med formel le hvor n er 2 og Y er fert-BuONH- fremstilt: W-fert-butoksy-4-[4-(4-pyridyloksy)fenylsulfonylmetyl]-tetrahydropyran-karboksamid: IR (KBr) 3434, 1684 cm-<1>; <1>hnMR {CDCI3) 5 1,33 (s, 9H), 2,01
(mc, 2H), 2,24 (mc, 2H). 3,55 (s, 2H), 3,79 (mc, 4H), 6,93 (d, J=6,3 Hz. 2H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,57 (d, J = 6,3 Hz, 2H);
FABHRMS Beregnet for C22H28N2SO6 (M<+> + H) 449,1746. Funnet: 449,1757.
A/-rert-butoksy-4-f4-(5-klor-2-pyridyloksy)fenylsulfonylmetyl]-tetrahydropyran-karboksamid: Smp. (bred) 100,8-135,8 °C; IR (KBr) 3436 (br), 1684 cm"<1>;
<1>HNMR (DMSO-d6) 8 1,20 (s, 9H), 1,72 <mc, 2H), 2.03 (mc, 2H), 3,48 (mc, 2H),
3,67 (mc, 2H), 3,76 (s, 2H), 7,23 (dd, J - 8,8, 0,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 2,7, 0,5 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); <13>CNMR (DMSO-de) 6 26,66 (q), 33,09 (t), 42,37 (s), 61,03 (t), 63,36 (t), 80,64 (s). 113.89 (d), 121,38 (d). 126,33 (s), 129,53 (d), 137,00 (s), 140,34 (d), 145,74 (d), 157,87 (s), 160,66 (s), 171,25 (s); FABHRMS Beregnet for C22H28N2SO6CI (M<+> + H): 483,1357. Funnet: 483,1354. Anal. Beregnet for C22H27N2SO6CI: C, 54,71; H, 5,63; N, 5,80. Funnet: C, 54,46; H, 5,60; N, 5,98.
A/-fert-butoksy-3-[4-(5-klor-2-pyridyloksy)fenylsulfonyl]-2,2-dimetyl-propionamid: Smp. (bred) 64,5-70,5 <8>C; <1>HNMR (DMSO-d6) 8 1.19 (s, 9H), 1,29
(s, 6H), 3,65 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,04 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J=2,7 Hz, 1H), 10,17 (s, 1H); <13>c NMR (DMSO-d6) 8 25,01 (q), 26,47 (q), 40,74 (s), 63,03 (t), 80,79 (s), 113,91
(d), 121,38 (d), 126,32 (s), 129,35 (d), 130,66 (s), 140,36 (d), 145,75 (d), 157,72
(s), 160,68 (s), 173,14 (s); FABHRMS Beregnet for C20H26N2SO5CI (M<+><+> H): 441,1251. Funnet: 441,1248. Anal. Beregnet for C20H25N2SO5CI: C, 54,48; H, 5,71; N, 6,35. Funnet: C, 54,37; H, 5,69; N, 6,57.
13D. Fremstilling av le hvor n er 2 og Y er tert- BuONH- og R1. R2. R3. R* oq r5 varieres
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 13A ovenfor, men erstatte A/-ferf-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenyltio)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamid med andre forbindelser med formel Ib, ble følgende forbindelser med formel le hvor n er 2 og Y er ferf-BuONH- fremstilt;
A/-fert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-W-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamid;
W-fert-butoksy-2-[4-(4-metoksyfenylsulfonyl)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamid;
W-rerr-butoksy-2-{4-[4-(4-fluorfenoksy)fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-acetamid;
W-fert-butoksy-2-[4-(4-metoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid;
W-/ert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid 2- benzyl-W-rert-butoksy-3-(4-metoksyfenylsulfonyl)-propionamid;
3- benz<y>l-W-/ert-butoksy-3-(3-metoksyfenylsulfonyl)-propionamid;
3-benzyl-rV-/e/t-butoksy-3-(4-metoksyfenylsulfonyl)-propionamid;
3-benzyl-N-fert-butoksy-3-[(4-fenyltiofenyl)sulfonyl]-propionamid;
3-benzyl-W-fetr-butoksy-3-(fenylsulfonyl)-propionamid;
3-benzyl-A/-ferf-butoksy-3-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-propionamid;
3-benzyl-A/-fetr-butoksy-3-[(4-bifenyl)sulfonyl]-propionamid;
3-benzyl-W-fetr-butoksy-3-(2-naftylsulfonyl)-propionamid;
3-benzyl-W-ferf-butoksy-3-(4-metoksystyrylfenylsulfonyl)-propionamid;
/V-/e/t-butoksy-3-(cyklopentylmetyl)-3-(4-metoksyfénylsulofnyl)-propionamid;
W-fert-butoksy-3-(cyklopentylmetyl)-2-isopropyl-3-(4-metoksyfenylsulfonyl)-propionamid;
A/-rert-butoksy-3-etyl-2-metyl-3-(4-metoksyfenylsulfony()-propionamid;
N-ferf-butoksy-3,3-dimetyl-(4-metoksyfenylsulfonyl)-propionamid;
A/-ferf-butoksy-2-[1-(4-metoksyfenylsulfonyl)-cyklopent-1-yl]-acetamid;
W-fert-butoksy-2-[1-(4-metoksyfenylsulfonyl)-(4-metylcykloheks-1-yl]-acetamid;
A/-fert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-cykloheksanon^-yl]-acetamid etylen-ketal;
A/-tert-butoksy-2-[1-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-cykloheks-1-yl]-acetamid;
N-ferf-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-tetrahydropyran-4-yl]-acetarnid;
A/-te/t-butoksy-2-{4-[4-(4-klorfenoksy)fenylsufo^ acetamid;
A/-fert-butoksy-2-{4-[4-(4-fluorfenoksy)fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-acetamid;
A/-ferf-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-tetrahydrotiopyran-1,1-dioksyd-4-yl]-acetamid;
A/-fert-butoksy-2-(4-metoksyfenylsulfonyl)-cykloheksankarboksamid; og fV-fert-butoksy-farns-2-(4-metoksyfenylsulfonyl)-cyklopentankarboksamid.
13E. Fremstilling av le hvor n er 2. og R1, R2, R3, R4 og R5 varieres
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 13A ovenfor, men erstatte A/-ferf-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenyltio)-A/-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamid med andre forbindelser med formel Ib, ble andre forbindelser med formel le hvor n er 2 og Y er ferf-BuONH- fremstilt.
EKSEMPEL 14
Fremstilling av forbindelser med Formel le hvor Y er tert- BuONH-
14A. Fremstilling av le hvor n er 2. Ri og R2 er hydrogen. R<3> og R4 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er piperidin og R<5> er 4- fenoksvfenvl
Til en oppløsning av A/-ferf-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-A/-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamid (1,2 g, 2,1 mmol) i etanol (21 ml) ble satt 10% palladium på karbon (1 g) og ammonium-formiat (6,7 g), og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Blandingen ble filtrert gjennom Celite, og filterkaken ble vasket med etanol (150 ml) fulgt av 10% metanol i metylenklorid (150 ml). Oppløsningsmiddel ble fjernet fra filtratet under redusert trykk og residuet ble oppløst i varm etylacetat. Filtrering, konsentrering av filtratet, fulgt av silikagel kromatografi under eluering med 10% metanol/metylenklorid ga A/-fert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid som en farveløs olje.
14B. Fremstilling av le hvor n er 2. og Ri, R2. R3, R4 og R5 varieres
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 14A ovenfor, men erstatte rV-fert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-A/-CBZ-piperidin-4-yl)]-. acetamid med andre W-CBZ beskyttede forbindelser med formel I, ble andre forbindelser med formel I hvor n er 2 og Y er ferf-BuONH- fremstilt.
EKSEMPEL 15
Fremstilling av forbindelser med Formel Id hvor Y er HONH-
15A. Fremstilling av Id hvor n er 2, R1 og R2 er hydrogen. R3 og R4 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er piperidin og R^ er 4- fenoksvfenvl
En oppløsning av A/-fe/t-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperid-4-yl)]-acetamid (27 mg, 0,05 mmol) i dikloretan (2 ml) ble avkjølt til -20°C og mettet med saltsyre-gass i 30 minutter. Reaksjonskaret ble deretter lukket, og oppløsningen ble omrørt i to dager ved 25°C. Oppløsningsmiddel ble fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 50% metanol i . metylenklorid. Tilsetning av heksan felte ut A/-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin^4-yl)]-acetamid, m/e = 391 (MH<+>, FAB).
15B. Fremstilling av Id hvor n er 2. og R1. R2, R3, R4 og R5 varires
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 15A ovenfor, men erstatte A/-fert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid med andre forbindelser med formel le hvor Y er ferf-BuONH-, ble følgende forbindelser med formel Id hvor n er 2 og Y er HONH- fremstilt:
rV-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-fV-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamid,
m/e = 525 (MH<+>);
W-hydroksy-2-[4-(4-metoksyfenylsulfonyl)-A/-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamid, m/e = 463 (MH<+>. FAB);
2-{4-[4-(4-fluorfenoksy)fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-A/-hydroksyacetamid, sm.p. 196-197°C;
2-{4-[4-(4-klorfenoksy)fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-W-hydroksyacetamid,
sm.p. 200-201 °C;
2-{4-[4-(4-klorfenoksy)fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-/v-hydroksyacetamid: Smp. 135,7-136,1 °C; <1>HNMR (CDCI3) 5 1,60 (mc, 2H),
1,83 (mc, 2H), 3,00 (s, 2H), 3,66 (mc, 2H), 3,88 (mc, 2H), 7,06 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 9,49 (s, 1H); FABHRMS Beregnet for Cig^rjNSOgCI (M<+> + H): 426.0778. Funnet: 426,0775. Anal. Beregnet for Cig^nNSOgCI: C, 53,59; H, 4,73; N, 3,29. Funnet: C, 53,30; H, 4,67; N, 3,35.
2-[4-(4-cykloheksyloksyfenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-A/-hydroksyacetamid: sm.p. 77-78X;
A/-hydroksy-2-[4-(4-metoksyfenytsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid, m/e = 329 (MH<+>);
A/-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid, m/e = 391
(MH<+>);
2- benzyl-A/-hydroksy-3-(4-metoksyfenylsulfonyl)-propionamid, m/e = 350,2
(MH<+>);
3- benzyt-fV-hydroksy-3-(3-metoksyfenylsulfonyl)-propionamid, m/e = 350,2
(MH<+>);
3-benzyl-A/-hydroksy-3-(4-metoksyfenylsulfonyl)-propionamid, m/e = 350,2
(MH<+>);
3-benzyl-A/-hydroksy-3-[(4-fenyltiofenyl)sulfonyl]-propionamid, m/e = 427
(MH<+>);
3-benzyl-fV-hydroksy-3-(fenylsulfonyl)-propionamid, m/e = 320 (MH<+>);
3-benzyl-W-hydroksy-3-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-propionamid, m/e = 412,2
(MH<+>);
3-benzyl-A/-hydroksy-3-[(4-bifenyl)sulfonyl]-propionamid; m/e = 395 (MH<+>);
3-benzyl-A/-hydroksy-3-(2-naftylsulfonyl)-propionamid, m/e = 370,1 (MH<+>);
3-benzyl-A/-hydroksy-3-[(4-metoksystyrylfenylsulfonyl]-propionamid, m/e = 452,2 (MH<+>); 3-(cyklopentylmetyl)-A/-hydroksy-3-(4-metoksyfenylsulfonyl)-propionamid, m/e = 342 (MH<+>);
3-(cyklopentylmetyl)-A/-hydroksy-2-isopropyl-3-(4-metoksyfenylsulfonyl)-propionamid;
3-etyl-A/-hydroksy-2-metyl-3-(4-metoksyfenylsulfonyl)-propionamid, m/e = 301 (MH<+>);
3,3-dimetyl-3-(4-metoksyfenylsulfonyl)-A/-hydroksypropionamid, elementa! analysis: CiH-|N;
W-hydroksy-2-[4-(4-metoksyfenylsulfony l)-cyklopent-1 -yl]-acetamid, m/e = 313{MH<+>); fV-hydroksy-2-[4-(4-metoksyfenylsulfonyl)-(4-metylcykloheks-1-yl]-acetamid, m/e = 341 (MH<+>);
W-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-cykloheks-1-yl]-acetamid
m/e = 389 (MH<+>);
A/-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamid, sm.p. 88,5-90°C, m/e = 391 (MH<+>);
2-{4-[4-(4-klorfenoksy)fenylsulfonyl]7tetrahydropyran-4-yl}-W-hydroksyacetamid;
2-{4-[4-{4-fluofrenoksy)fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-A/-hydroksyacetamid, sm.p. 91-95°C;
W-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-tetrahydrotiopyran-1,1 -dioksyd-4-yl]-acetamid, m/e = 440,1 (MH<+>);
A/-hydroksy-fra/?s-2-(4-metoksyfenylsulfonyl)-cyklopentankarboksamid,
m/e = 313(MH<+>);
A/-hydroksy-f/ans-2-(4-metoksyfenylsulfonyl)-cykloheksankarboksamid,
m/e = 327 (MH<+>); og
2-benzyl-rV-hydroksy-^ns-2-(4-metoksyfenylsulfonyl)-cyklopentan-karboksamid, m/e = 390 (MH<+>, FABMS).
15C. Fremstilling av Id hvor n er 2. og Ri. R2. R3. R4 og R5 varieres
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 15A ovenfor, men erstatte A/-/e/t-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid med andre forbindelser med formel le hvor Y er ferf-BuONH-, ble andre forbindelser med formel Id hvor n er 2 og Y er HONH- fremstilt, for eksempel: 2-{4-[4-{4-fluorfenoksy)fenylsulfonyl]-rV-CBZ-piperidin-4-yl}-W-hydroksyacetamid;
2-{1-metyl-4-[4-(4-klorfenoksy)-fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-W-hydroksyacetamid;
W-hydroksy-2-{1-metyl-4-E4-(4-fluorfenoksyHenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-acetamid; og
2-{4-[4-(4-bromfenoksy)-fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroksyacetamid.
15D. Fremstilling av Id hvor n er 2, Ri og R2 er hydrogen. R3 og R4 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er cvkloheksanon og R<5> er 4-fenoksvfenyl
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 15A, ble W-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-cykloheksanon-4-yl]-acetamid-etylenketal (400 mg) fremstilt fra den tilsvarende W-fe/f-butoksy-forløperen. Produktet ovenfor ble oppløst i en 1:1 blanding av aceton og 1M saltsyre (40 ml) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Omsetningen ble konsentrert under redusert trykk og ekstrahert med etylacetat. Silikagel-kromatografi ved anvendelse av 10% metanol/metylenklorid ga 2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)cykloheksanon-4-yl]-A/-hydroksyacetamid som et hvitt, fast stoff: sm.p. 106°C (dek.), m/e = 404 (MH<+>,
FABMS).
15E. Fremstilling av Id hvor n er 2. R3 og R4 er hydrogen. Ri og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er piperidin og R<5> er4-( 4-klorfenoksvMenvI
Til et lukket rør inneholdende den frie basen A/-ferf-butoksy-2-{4-[4-{4-fenoksy)fenylsulfonylmetyl]-piperidin-4-yl}-karboksamid (780 mg, 1,62 mmol) i 1,2-dikloretan (35 ml) ved -30°C, ble boblet gassformig saltsyre inntil metningspunktet var nådd. Reaksjonskaret ble deretter lukket, og oppløsningen ble omrørt i to dager. Etter at karet igjen var avkjølt til -30°C og åpnet, ble en strøm av nitrogengass boblet gjennom oppløsningen, som deretter ble oppvarmet til romtemperatur. Blandingen ble konsentrert, hvilket ga 2-{4-[4-(4-klorfenoksy)fenylsulfonylmetyl]-piperidin-4-yl}-A/-hydroksykarboksamid (747 mg, 100%). Smp. 166,7-176,2°C; <1>HNMR (CD3OD) 6 2,39 (mc, 2H), 3,12 (mc, 2H),
3,36 (mc, 2H), 3,63 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,44
(d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8.9 Hz, 2H); FABMS (M<+> +H): 425,0; Anal. Beregnet for Cig^i^SOsCI.HCU.S H2O: C, 46,73; H, 4,33; N, 5,74. Funnet: C, 46,83; H, 4,66; N, 5,71.
15F. Fremstilling av Id hvor n er 2. og R1. R2. R3. R4 og R5 varieres
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 15E ovenfor, men erstatte fV-fert-butoksy-2-{4-[4-(4-klorfenoksy)fenylsulfonylmetyl]-piperidin-4-yl)}-karboksamtd med andre forbindelser med formel le hvor Y er terf-BuONH-, ble andre forbindelser med formel Id hvor n er 2 og Y er HONH- fremstilt, for eksempel: 2-{4-[4-(4-klorfenoksy)fenylsulfonylmetyl]-1-(cyklopropylmetyl)piperidin-4-yl}-W-hydroksykarboksamidhydroklorid (1,30g, 84%). Smp. 120,5-124,0 °C; IR (KBr) 3429 (br), 1582 cm-<1>; <1>HNMR (CD3OD) 8 0,40-0,50 (m, 2H), 0,73-0,81 (rn, 2H),
1,12 (mc, 1H), 2,18.(mc, 2H), 2,41 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 2,63 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 3,03 (mc, 2H), 3,10 (mc, 2H), 3,60 (mc, 3H), 7,13 (mc, 4H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H); FABMS (M<+> +H): 479,1. Anal. Beregnet for C23H27N2SO5CI.HCl.H2O: C, 51,77; H, 5,09; N, 5,25. Funnet: C, 51,90; H, 5,53; N, 5.26.
2-{4-[4-(4-klorfenoksy)fenylsulfonylmetyl]-W-hydroksy-1-nikotinoylmetylpiperidin-4-yl}-karboksamidhydroklorid (590 mg, 89%). Smp. 160,5 °C (brusing); IR (KBr) 3426 (br), 1638 cm-<1>; <1>HNMR (CD3OD) 8 1,97 (mc, 2H), 2,25 (mc, 2H), 3,55 (mc, 4H), 3,64 (s, 2H), 7,10 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8,12 (mc, 1H), 8,61 (d, J = 7,9 Hz, 2H),
8,92 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,98 (br s, 1H); FABMS (M<+> +H): 530,0. Anal. Beregnet for C25H29N3SO6CI.HCI,0,5H2O: C, 51,38; H, 4,14; N, 7,19. Funnet: C, 51,80; H, 4,46; N, 7,25.
2-{4-[4-(4-klorfenoksy)fenylsulfonylmetyl]-A/-hydroksy-1-methansulfonylpiperidin-4-yl}-karboksamidhydroklorid (682 mg, 69%). Smp. 107,3-112,3 °C; <1>HNMR (CDCI3) 8 1,95 (mc, 2H), 2,40 (mc, 2H), 2,79 (s, 3H),
3,12 (mc, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,51 (mc, 2H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,07 (d, J =
8,9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 2H); FABMS (M<+> +H): 503,2. Anal. Beregnet for C2qH23N2S207CI: C, 47,76; H, 4,61; N, 5,57. Funnet: C. 47,32; H, 4,56; N, 5,52.
4-[4-(4-pyridyloksy)fenylsulfonylmetyl]-tetrahydropyran-4-(N-hydroksykarboksamid)hydroklorid: Smp. 188-197°C; IR (KBr) 3431, 1638
cm-<1>; <1>HNMR (DMS0-d6) 5 1,73 (mc, 2H), 2,01 (dm, J =14,7 Hz, 2H), 3,43 (mc, 2H), 3,65 (mc, 2H), 3,78 (s, 2H), 7,56 (mc, 4H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,82 (d, J
= 6,6 Hz, 2H), 10,64 (s, 1H); <13>CNMR (DMSO-d6) 5 33,01 (t), 39,78 (t), 61,13 (s),
63,26 (t), 114,48 (d), 121,81 (d), 130,87 (d), 138,41 (s), 144,92 (d), 156,14 (s), 168,4 (s), 168,8 (s); Anal. Beregnet for Ci8H2lN2SO6CI.HCI,0,6 H2O: C, 49,17;
H, 5,09; N, 6,37. Funnet: C, 49,16; H, 5,03; N, 6,27.
4-[4-(5-klor-2-pyridyloksy)fenylsulfonylmetyl]-tetrahydropyran-4-(A/- hydroksykarboksamid): Smp. 141,9-142,7°C; IR (KBr) 3432, 1636 cm"<1>; <1>HNMR (DMSO-dø) 5 1,73 (mc, 2H), 2,01 (dm, J =14,7 Hz, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,46 (mc,
2H), 3,64 (mc, 2H), 7,23 (dd, J = 8,7, 0,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,7, 2,7 Hz, 2H), 8,26 (dd, J = 2,7, 0,4 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,62 (s, 1H); <13>CNMR (DMSO-d6) 5 32,89 (t), 41,81 (s), 60,96 (t),
63,26 (t), 113,88 (d), 121,32 (d), 126,31 (s), 129,58 (d), 136,93 (s), 140,33 (s), 145,74 (d), 157,82 (s), 160,69 (s), 169,02 (s); FABHRMS Beregnet for C18H19N2SO6CI (M<+> + H): 427,0731. Funnet: 427,0726. Anal. Beregnet for Cl8Hl9N2SO6CI,0,5H2O: C, 49,49; H, 4,61; N, 6,41. Funnet: C, 49,54; H, 4,35; N, 6,47.
3-[4-(5-klor-2-pyridyloksy)fenylsulfonyl]-2,2-dimetyl-A/-hydroksypropionamid: Smp. 115,8-116,6 °C; IR (KBr) 3412 (br), 1644 cm"<1>; <1>HNMR (CD3OD) 8 1,38 (s,
6H), 3,58 (s, 2H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 2H). 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J= 2,5 Hz, 1H); 13c NMR (CD3OD) 8 25,55 (q), 41,76 (s), 65,06 (t), 114,91 (d), 122,35 (d), 128,40 (s),
130,98 (d), 138,21 (s), 141,44 (d), 146,88 (d), 159,89 (s), 162,32 (s), 174,51 (s); FABHRMS Beregnet for C16H18N2SO5CI (M<+> + H): 385,0625. Funnet: 383,0625. Anal. Beregnet for C16H17N2SO5CI: C, 49,94; H, 4,48; N, 7,28. Funnet: C, 49,58; H, 4,42; N, 7,30.
15G. Fremstilling av Id hvor n er 2, R3 og R4 er hydrogen. R<1> og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er 1- pikolylpiperidin og R<5> er 4-( 4- klorfenoksy) fenyl
En oppløsning inneholdende W-terf-butoksy-2-{4-[4-(4-klorfenoksy)-fenylsulfonylmetyl]-1-pikolylpiperidin-4-yl}-karboksamid (324 mg, 0,566 mmol) i trifluoreddiksyre (5 ml) ble oppvarmet til 30°C i 1,5 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat (100 ml), vasket med mettet natrium bikarbonat (2 x 30 ml), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Kromatografi over silikagel, under eluering med
6% metanol/metylenklorid, ga 2-{4-[4-(4-klorfenoksy)-fenylsulfonylmetyl]-1-pikolylpiperidin-4-yl}-W-hydroksykarboksamidhydroklorid: Smp. 222,5-223,9<8>C; IR (KBr) 3436 (br), 1645 cm-<1>; <1>HNMR (DMSO-d6) 8 2,15 (mc, 3H), 2,40 (mc, 2H),
3,32 (mc, 2H), 3,57 (mc, 2H), 3,97 (mc, 2H), 4,44 (mc, 2H), 4,51 (mc, 2H), 7,19 (mc, 4H), 7,50 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,87 (mc, 3H), 8,49 (mc, 1H), 8,85 (mc, 1H),
8,99 (brs, 1H); FABMS (M<+> +H): 516,1. Anal. Beregnet for C29H34N3SO5CI,2HCI,0,5 H2O: C, 50,22; H, 4,89; N, 7,03. Funnet: C, 50,17; H, 4,65; N, 7,00.
EKSEMPEL 16
Fremstilling av forbindelser med Formel lh
16A. Fremstilling av le hvor R1. R2 og R3 er hydrogen og R<4> er benzyl
Til en avkjølt oppløsning av 3-benzyl-3-(4-bromfenyltio)-propionsyre i metanol (50 ml) ble satt en oppløsning av OXONE (8 g) i vann (50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter fordelt mellom metylenklorid og vann. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra det organiske laget under redusert trykk, hvilket ga 3-benzyl-3-(4-bromfenylsulfonyl)- . propionsyre, som et krystallinsk fast stoff.
16B. Fremstilling av lf hvor R1. R2 og R3 er hydrogen og R<4> er benzyl
1. En oppløsning av 3-(4-bromfenyl)sulfonyl-4-benzylpropionsyre (200 mg, 0,52 mmol), fenylboronsyre (127 mg, 1,04 mmol) og
tetrakis(trifeny[phospine)palladium(0) (24 mg, 0,021 mmol) i en 1:1 blanding av etanol og benzen (5 ml) ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur med omrøring. En oppløsning av 2M natriumkarbonat (1 ml) ble satt til reaksjonsblandingen og omrøring under tilbakeløp ble fortsatt i ca. 2 timer. Blandingen ble avkjølt og deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Oppløsningsmiddel-laget ble vasket med saltoppløsning, tørret over magnesiumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert, under eluering med 7% metanol/metylenklorid, hvilket ga 3-(4-bifenyl)sulfonyl-4-benzylpropionsyre. <1>HNMR (CDCI3): 7,75 ppm (m, 14H); 3,42 ppm (dd, 1H); 2,82 ppm (dd, 1H); 2,77 ppm (dd, 1H); 2,51 ppm (dd, 1H).
16C. Fremstilling av lh hvor Ri. R2 og R3 er hydrogen og R<4> er benzyl
3-(4-bifenyl)sulfonyl-4-benzylpropionsyren, fremstilt som vist ovenfor, ble deretter omdannet til 3-(4-bifenyl)sulfonyl-4-benzyl-A/-hydroksypropionamid, sm.p. 65°C (krymper med dekomponering) som beskrevet i Eksempler 10A.
16D. Fremstilling av Ifb hvor Ri og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahydropvran- 4- vl, R3 og R4 er hydrogen, R<5> er 4-( tiofen- 2-vDfenoks<y>fenvI
1. Til en mekanisk omrørt suspensjon av 4-[4-(4-bromfenoksy)fenyltiometyl]-tetrahydropyran-4-karboksylsyre (5,50 g, 13,0 mmol) i 20% tetrahydrofuran/metanol (135 ml) avkjølt til 15°C, ble dråpevis satt en oppløsning av OXONE (13,0 g, 21,2 mmol) i vann (86 ml) mens det ble holdt en indre temperatur på 15-20X. Blandingen ble omrørt i 12 timer og oppløst i 40% etylacetat/vann (1200 ml). Lagene ble fordelt og det vandige laget tilbakeekstrahert ved anvendelse av etylacetat (2 x 300 ml). De samlede etylacetat-lagene ble tørret (MgSO^, konsentrert og residuet krystallisert fra en minst mulig mengde metylenklorid/heksaner, hvilket ga 4-[4-(4-bromfenoksy)-fenylsulfonylmetyl]-tetrahydropyran-4-karboksylsyre som et hvitt pulver, som ble anvendt uten ytterligere rensning (5,00 g, 84%). 2. Til en oppløsning av 4-[4-(4-bromfenoksy)fenylsulfonylmetyl]-tetrahydropyran-4-karboksylsyre (1,10 g, 2,42 mmol) i A/,A/-dimetylformamid (15 ml) ble satt tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) (108 mg), 2-tiofen-boronsyre (857 mg, 6,70 mmol), fulgt av 2M vandig natrium-karbonat (2,7 ml, 5,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 10 timer, avkjølt til romtemperatur og blandingen ble fordelt mellom metylenklorid (100 ml) og 1N vandig saltsyre (20 ml). Det vandige laget ble tilbakeekstrahert med metylenklorid (100 ml) og de samlede organiske lag tørret (MgSCvt), residuet ble kromatografert over 100 g silikagel (eluert med metylenklorid til 10% metanol/metylenklorid) og det resulterende skum ble krystallisert fra en minst mulig mengde av metylenklorid/heksaner, hvilket ga 4-[4-(4-(tiofen-2-yl)fenoksy)fenylsulfonylmetyl]-tetrahydropyran-4-karboksylsyre (1,04 g, 94%). Smp. 181,2-193,3°C; IR (KBr) 3432 (br), 1718,9 cm-<1>; <1>h NMR (DMSO-d6) 6 1,67 (ddd, J= 13,8, 9,4, 4,0 Hz,
2H), 1,95 (dm, J = 13,8 Hz, 2H), 3,47 (mc, 2H), 3,67 (mc, 2H), 3,68 (s, 2H), 7,14 (dd, J ~ 4,9, 3,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,50 (dd, J - 3,6,1,2 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 4,9, 1,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,87 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 12,80 (s, 1H); <13>CNMR (DMSO-de) 5 32,92 (t), 42,25
(s), 61,73 (t), 63,26 (t), 117,82 (d), 123,75 (d), 125,66 (d), 127,39 (d), 128,50 (d), 130,08 (d), 130,74 (s), 134,90 (s), 142,42 (s), 154,13 (s), 161,33 (s), 174,39 (s); FABHRMS Beregnet for C23H24S2O6 (M<+> + H): 459,0936. Funnet: 459,0936. Anal. Beregnet for C23H23S2O6: C, 60,24; H, 4,83. Funnet: C, 60,57; H, 4,90.
16E. Fremstilling av Ifb hvor R1 oa R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahvdropvran- 4- yl. R3 og r4 er hydrogen. R<§> er 4- ftiofen- 3-vhfenoksvfenvl
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten ovenfor, ble andre forbindelser med formel Ifb fremstilt, for eksempel ved å erstatte 2-tiofen-boronsyre med 3-tiofen-boronsyre, ble 4-[4-(4-(tiofen-3-yl)fenoksy)-fenyIsulfonylmetyl]-
tetrahydropyran-4-karboksylsyre fremstilt: Smp. 206,6-212,4 °C; IR (KBr) 3430
(br), 1719 cm-<1>; <1>hnMR (DMSO-d6) 6 1,67 (mc, 2H), 1,95 (mc, 2H), 3,47 (mc,
2H), 3,66 (mc, 2H), 3,67 (s, 2H), 7,20 (mc, 4H), 7,56 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H),
7,64 (d, J = 5,0, 2,9 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,87 (mc, 2H), 7,96 (s, 1H),
12,77 (s, 1H); <13>CNMR (DMSO-de) 5 32.92 (*)■ 40,38 (s). 6L19 (*)■ 63'26 (*)•
117,66 (d), 120,54 (d), 120,87 (d), 126,04 (d), 127,07 (d), 127,96 (d), 130,02 (d), 132,00 (s), 134,66 (s), 140,45 (s), 160,80 (s), 174,32 (s); FABHRMS Beregnet for C23H23S2°6 (M<+> + H): 459,0936. Funnet: 459,0934. Anal. Beregnet for C23H22S2O6.O.5H2O: C, 59,08; H, 4,96. Funnet: C, 58,82; H, 4,69.
16F. Katalytisk reduksjon av 4-[ 4-( 4- bromfenoksy)- fenvlsulfonylmetvn-tetrahydropyran- 4- karboksvlsyre
En oppløsning av 660 mg (1,45 mmol) 4-[4-(4-bromfenoksy)-fenylsulfonylmetyl]-tetrahydropyran-4-kårboksylsyre i 80% etanol/tetrahydropyran (40 ml) ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk i 14 timer ved anvendelse av palladium på karbon katalysator, filtrert over en celite pute med vasking med metylenklorid og konsentrert i vakuum, hvilket ga 4-[4-fenoksyfenylsulfonylmetyl]-tetrahydropyran-4-karboksylsyre som et lys oransje fast stoff (546 mg, 100%),
som ble anvendt direkte i neste reaksjon uten ytterligere rensning: Smp. 162,5-165,3°C; IR (KBr) 3431 (br), 1727 cm-<1>; <1>RNMR (DMSO-de) 8 1.67 (ddd, J =
14,1, 10,0, 4,0 Hz, 2H), 1,95 (dm, J = 14,1 Hz, 2H), 3,47 (mc, 2H), 3,65 (mc, 2H), 3,66 (s, 2H), 7,15 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,27 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 12,74 (s, 1H); <13>C NMR (DMSO-d6) 8 32,88 (t), 42,26 (s). 61,75 (t), 63,26 (t), 117,64 (d), 120,11 (d), 125,03 (d), 130,04 (d),
130,39 (s), 134,69 (s), 154,69 (s), 161,53 (s), 174,39 (s); FABHRMS beregnet for CigH2iS06 (M<+> + H): 377,1059. Funnet: 378,1064. Anal. Beregnet for C19H2oSOelOl75H20: C, 58,52; H, 5,56. Funnet: C, 58,54; H, 5,19.
EKSEMPEL 17
Fremstilling av forbindelser med Formel li
17A. Fremstilling av li hvor R1. R2 og R3 er hydrogen og R<4> er benzyl
Tiofenol (80 mg) ble omrørt i 45 min. med kaliumhydrid (40 mg) i N, N-dimetylformamid (1 ml) for å gt en homogen oppløsning av kalium-tiofenolat. Til denne blandingen ble satt 3-benzyl-3-(4-bromfenylsulfonyl)-propionsyre (100 mg) oppløst i W,/V-dimetylformamid (1 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring i 16 timer ved 75°C ble blandingen fordelt mellom vandig sitronsyre og vann,
hvilket ga et produkt som ble renset ved preparativ TLC for å gi 3-benzyl-3-(4-fenyltiofenylsulfonyl)-propionsyre (30 mg).
17B. Fremstilling av li hvor R1. R2 og R3 er hydrogen og R<4> er benzyl
3-benzyl-3-(4-fenyltiofenylsulfonyl)-propionsyren, fremstilt som vist ovenfor, ble deretter omdannet til 3-benzyl-3-(4-fenyltiofenylsulfonyl)-/V-hydroksypropionamid som beskrevet i Eksempel 10A.
EKSEMPEL 18
Fremstilling av forbindelser med Formel lk
18A. Fremstilling av lk hvor R**. R2 og R3 er hydrogen og R<4> er benzyl
En blanding av 3-benzyl-3-(4-bromfenylsulfonyl)-propionsyre (250 mg), p-metoksystyren (0,1 ml), diisopropyletylemin (0,25 ml), palladium-acetat (5 mg) og tri(o-metylfenyl)fosfin (16 mg) ble omrørt natten over ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble oppløst i metylenklorid og vasket med vandig
sitronsyre. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra metylenklorid-oppløsningen, og residuet ble kromatografert på silikagel (preparativ TLC, eluering med 10% metanol/metylenklorid), hvilket ga 3-benzyl-3-(4-styrylfenylsulfonyl)-propionsyre (21 mg).
18B. Fremstilling av lk hvor Ri, R2 og R3 er hydrogen og R<4> er benzyl
3-benzyl-3-(4-styrylfenylsulfonyl)-propionsyren, fremstilt som vist ovenfor, ble deretter omdannet til 3-benzyl-3-(4-styrylfenylsulfonyl)-W-hydroksypropionamid, LSIMS m/e=452,2 (M+H)<+>, som beskrevet i Eksempel 10A.
EKSEMPEL 19
Fremstilling av forbindelser med Formel II
Fremstilling av II hvor n er 2, R1 og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er piperidin. R2 og R3 er hydrogen og R<5> er 4-( 4- klorfenoksv) fenvl
Trifluoreddiksyre (4 ml) ble satt til en oppløsning av W-fert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonylmetyl)-A/-BOC-piperidin-4-yl]-karboksamid (2 g, 3,64 mmol) oppløst i metylenklorid (4 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,3 timer og konsentrert i vakuum. Det urensede salt-residuet ble oppløst i etylacetat (150 ml), vasket med mettet vandig natrium-bikarbonat (2 x 50 ml), tørret over magnesiumsulfat, og konsentrert i vakuum, hvilket ga den frie basen, N- tert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonylmetyl)-piperidin-4-yl]-karboksamid (1,57 g, 90%). <1>HNMR (CDCI3) 5 1,28 (s, 9H), 2,23 (mc, 2H), 2,56 (mc, 2H), 3,30 (mc, 2H), 3,44 (mc, 2H), 3,53 (mc, 2H), 7,00 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,05 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,25 (br s, 1H), 8,48 (br s, 1H).
EKSEMPEL 20
Fremstilling av forbindelser med Formel Im
20A. Fremstilling av Im hvor n er 2, R er etoksvkarbonylmetvl. R1 og R2 er hydrogen og R<5> er 4- fenoksvfenyl
En oppløsning av /V-terf-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid (750 mg) r A/.W-dimetylformamid (10 ml) ble behandlet med etyl-bromacetat (0,2 ml) og kaliumkarbonat (600 mg). Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur og deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Etter tørring ble oppløsningsmidlet fjernet fra det organiske laget under redusert trykk, hvilket ga A/-fert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-1 -
(etoksykarbonylmetyl)piperidin-4-yl]-acetamid, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
20B. Fremstillin<g> av Im hvor n er 2. R er iso<p>ropyl. Ri og R2 er hydrogen og R<5 >er 4- fenoksyfenyl
Til en oppløsning av A/-terf-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid (500 mg) i aceton (20 ml) ble satt 10% palladium på karbon (100 mg), og blandingen ble omrørt under hydrogen i tre dager. Katalysatoren ble filtrert fra og oppløsningsmidlet fjernet fra filtratet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel, under eluering med 10% metanol/metylenklorid, hvilket ga A/-f-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-1-(isopropy1)piperidin-4-yl)]~acetamid (300 mg).
20C. Fremstilling av Im hvor n er 2, og R varieres
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten, i Eksempel 20A ovenfor, men erstatte etyl-bromacetat med 3-pikolylklorid, ble A/-fert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-1-(3-pikolyl)piperidin-4-yl]-acetamid fremstilt.
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 20A ovenfor, men erstatte A/-fert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid med A/-ferf-butoksy-2-{4-[4-(4-fluorfenoksy)fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-acetamid og ved å erstatte etyl-bromacetat med cyklopropylmetylbromid, ble rV-ferf-butoksy-2-{4-[4-(4-fluorfenoksy)-fenylsulfonyl]-1-(cyklopropylmetyl)piperidin-4-yl}-acetamid fremstilt.
Tilsvarende ble W-te/f-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-1 -(acetamido-karbonylmetyl)piperidin-4-yl]-acetamid fremstilt.
20D. Fremstilling av Im hvor n er 2. og R varieres
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 20A ovenfor, men eventuelt erstatte W-rert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperid-4-yl)]-acetamid med andre forbindelser med formel ly og eventuelt erstatte etyl-bromacetat med andre forbindelser med formel RX, hvor R er lavere alkyl, cykloalkylalkyl, acyl, alkoksykarbonylalkyl, pikolin, -S02R<a>, hvor Ra er lavere alkyl eller -NR<D>R<C>, hvor RD og R<c> uavhengig er hydrogen eller lavere alkyl; og lignende og X er klor, brom eller jod, ble andre forbindelser med formel Im fremstilt: W-fert-butoksy-2-[1-etyl-4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-acetamid;
A/-fert-butoksy-2-[1-metyl-4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-acetamid, sm.p. 152-155°C;
rV-fe/f-butoksy-2-[1-(2-metylpropyl)-4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-acetamid;
rV-ferf-butoksy-2-[1-cyklopropylmetyl-4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-acetamid;
W-ferr-butoksy-2-[1-cyklopropylmetyl-4-[4-{4-klorfenoksy)-fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl]-acetamid; og
W-rerf-butoksy-2-[1-acetyl-4-[4-(4-fluorfenoksy)fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl]-acetamid.
20E. Fremstilling av le hvor n er 2. R3 og R4 er hydrogen. R1 og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er 1- cvklopropvlmetvlpiperidin og R<5> er 4-( 4-klorfenoksv) fenvl
Til en oppløsning av den frie basen A/-ferf-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonylmetyl)-piperidin-4-yl]-karboksamid (1,28 g, 2,66 mmol) oppløst i tyW-dimetylformamid (17 ml), ble satt cyklopropylmetyl-bromid (0,26 ml, 2,66 mmol), fulgt av kaliumkarbonat (1,84 g, 13,3 mmol). Etter at reaksjonsblandingen var omrørt i 20 timer, ble vann tilsatt (100 ml) og den vandige oppløsningen ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (2 x 50 ml), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Kromatografi over silikagel og eluering med 25% etylacetat/heksaner, ga A/-terf-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonylmetyl)-1 -(cyklopropyl)piperidin-4-yl]-karboksamid (1,30 g, 92%). <1>HNMR (CDCI3) 5 0,10 (ddd.J = 5,6, 4,7, 4,6 Hz, 2H), 0,53 (ddd.J =8,7,
4,7, 4,5 Hz, 2H), 0,85 (mc, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,64 (mc, 2H), 2,06 (mc, 2H), 2,24 (mc, 2H), 2,28 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,67 (mc. 4H), 3,50 (mc, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 8,33 (br s, 2H); FABMS (M<+> +H): 535,2.
20F. Fremstilling av le hvor n er 2. R3 og r4 er hydrogen. R1 og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er 1-( 3- pikolyhpiperidin og R<5> er 4-( 4-klorfenoksv) fenyl
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 20E ovenfor, men erstatte cyklopropylmetyl-bromid med 1,25 ekvivalenter 3-pikolyolkloridhydroklorid, ble A/-fert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonylmetyl)-1-(3-pikolyl)piperidin-4-yl]-karboksamid. fremstilt: Smp. 83,3-93,8°C; IR (KBr) 3436, 1661 cm-<1>; <1>HNMR (CDCI3) 8 1,31 (s, 9H), 2,00 (mc, 2H), 2,24 (mc, 2H),
2,55 (mc, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 7,01 (d. J= 8,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J =
8,9 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,64 (brd, J = 7,8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,36 (br s, 1H), 8,52 (m, 2H); FABMS (M<+ >+H): 572,0. Anal. Beregnet for C29H34N3SO5CI,0,5 H20: C, 59,03; H, 5,81; N, 7,12. Funnet: C, 59,37; H, 6,15; N, 7,98.
20G. Fremstilling av le hvor n er 2. R3 og R4 er hydrogen. R1 og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er 1- fnikotinovl) piperidin og R<5 >er 4-( 4- klorfenoksv) fenvl
Til en oppløsning av den frie basen W-fert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonylmetyl)-piperidtn-4-yl]-karboksamid (491 mg, 1,02 mmol) og A/,A/-diisopropyletylamin (444 mg, 2,55 mmol) i metylenklorid (2 ml) avkjølt til 0°C, ble satt nikotinylkloridhydroklorid (219 mg, 1,27 mmol) i én porsjon. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt i 3 timer, ble vann (30 ml) tilsatt, og den vandige oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 60 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (2 x 50 ml), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Kromatografi over silikagel og eluering med 6% metanol/metylenklorid, ga A/-ferf-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonylmetyl)-1-(nikotinoyl)piperidin-4-yl]-karboksamid (233 mg, 39%). <1>HNMR (CDCI3) 5 1,33
(s, 9H), 1,95 (mc, 2H), 2,35 (mc, 2H). 3,45 (mc, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,55 (mc, 4H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (mc, 2H), 7,79 (mc, 2H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,69 (br s, 1H), 8,52 (mc, 2H).
20H. Fremstilling av le hvor n er 2. R3 og R4 er hydrogen. R1 og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er 1-( metansulfonyl) piperidin og R5 er4-( 4-klorfenoksy) fenyl
Til en oppløsning av den frie basen W-fe/t-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonylmetyl)-ptperidin-4-yl]-karboksamid (1,57 g, 3,26 mmol) i 67% metylenklorid/pyridin (16,5 ml) avkjølt til -78°C, ble satt en oppløsning av metansulfonylklorid (0,51 ml, 6,53 mmol) i metylenklorid (2 ml). Etter at reaksjonsblandingen var omrørt i 4 timer, ble 3N vandig saltsyre (25 ml) tilsatt og den vandige oppløsningen blé ekstrahert med etylacetat (2 x 60 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (2 x 50 ml), tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Kromatografi over silikagel og eluering med 45% etylacetat/heksaner, ga A/-/e/t-butoksy-2-[4-(4-fenoksy-fenylsulfonylmetyl)-1-(metansulfonyl)piperidin-4-yl]-karboksamid (1,16 g, 64%). <1>HNMR (CDCI3) 5 1,33 (s, 9H), 2,05 (mc, 2H), 2,37 (mc, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,23
(mc, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,47 (mc, 2H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz,
2H), 7,39 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H); FABMS (M<+> +H): 559,1.
EKSEMPEL 21
Fremstilling av forbindelser med Formel In
21 A. Fremstilling av In hvor n er 2. R er etoksvkarbonvlmetvl. R1 og R2 er hydrogen og R<5> er 4- fenoksvfenvl
Produktet fra Eksempel 20A, W-terf-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-1-(etoksykarbonylmetyl)piperidin-4-yl]-acetamid, ble oppløst i dikloretan (10 ml), avkjølt til 0°C og mettet med saltsyre-gass. Reaksjonskaret ble deretter lukket, og oppløsningen ble omrørt i to dager ved 25°C. Oppløsningsmiddel ble fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk og residuet ble renset ved preparativ TLC, under eluering med 10% metanol/ metylenklorid, hvilket ga A/-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-1-(etoksykarbonylmetyl)piperidin-4-yl]-acetamid (420 mg), m/e = 477,1 (MH<+>, FABMS).
21B. Fremstilling av In hvor n er 2. R er isopropvl. R1 og R2 er hydrogen og R<5> er 4- fenoksyfenyl
Produktet fra Eksempel 20B, A/-f-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-1-(isopropyl)piperidin-4-yl)]-acetamid, ble omsatt med saltsyre-gass som beskrevet ovenfor, hvilket ga A/-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-1-(isopropyl)piperidin-4-yl)]-acetamid (155 mg), sm.p. 128°C, m/e = 432
(MH<+>.EIMS).
21C. Fremstilling av In hvor n er 2. og R varieres
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 21A ovenfor, men erstatte etyl-bromacetat med 3-pikolylklorid, ble W-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-1-(3-pikolyl)piperidin-4-yl]-acetamid fremstilt, sm.p. 185-192°C (dek.).
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 19A ovenfor, men erstatte A/-fert-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid med
W-ferf-butoksy-2-{4-[4-{4-fluo og ved å erstatte etyl-bromacetat med cyklopropylmetylbromid, ble W-hydroksy-2-{4-[4-(4-fluorfenoksy)fenylsulfonyl]-1-cyklopropylmetylpiperidin-4-yl}-acetamid fremstilt, sm.p. 104-105°C.
Tilsvarende ble W-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-1 -acetamidokarbonyl-metylpiperidin-4-yl]-acetamid fremstilt.
21D. Fremstilling av In hvor n er 2. og R varieres
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 21A ovenfor, men eventuelt ved å erstatte rV-ferf-butoksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperid-4-yl)]-acetamid med andre forbindelser med formel ly og eventuelt ved å erstatte etyl-bromacetat med andre forbindelser med formel RX, hvor R er lavere alkyl, cykloalkylalkyl, acyl, alkoksykarbonylalkyl, pikolin, -S02R<a>, hvor Ra er lavere alkyl eller -NR<D>R<C>, hvor RD og R<c> uavhengig er hydrogen eller lavere alkyl; og lignende og X er klor, brom eller jod, ble andre forbindelser med formel i fremstilt: 2-[1-etyl-4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-A/-hydroksyacetamid, sm.p. 182-183X;
W-hydroksy-2-[1-metyl-4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-acetamid, sm.p. 152-155X;
rV-hydroksy-2-[1-(2-metylpropyl)-4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperid-4-yl]-acetamid, sm.p. 226-227X;
2-[1-cyklopropylmetyl-4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-acetamid, sm.p. 210-21<1>X;
2-[1-cyklopropylmetyl-4-[4-(4-klorfenoksy)-fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl]-A/- hydroksyacetamid, sm.p. 110-112X; og
2-[1 -acetyl-4-[4-(4-fluorfenoksy)fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl]-W-hydroksyacetamid, m/e = 450 (MH<+>).
EKSEMPEL 22
Fremstilling av forbindelser med Formel lab
Fremstilling av lab hvor R<5> er 4- fenoksyfenyl
4-Fenoksytiofenol (4,8 g) ble omrørt i 45 min. med kaliumhydrid (0,98 g) i A/,W-dimetylformamid (100 ml) for å gi en homogen oppløsning av kalium-4-fenoksytiofenolat. Laktonet, (S)-3-karbobenzyl-oksyamino-2-oksetanon (5,3 g)
(Arnold, L.D. et al., J. Am. Chem. Soc, 107, 7105 (1985)), oppløst i A/,W-dimetylformamid (50 ml) ble deretter tilsatt ved romtemperatur. Etter omrøring i 30 minutter ble blandingen hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstraktene ble tørret over magnesiumsulfat og oppløsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga (R)-2-(benzyloksykarbonylamino)-3-(4-fenoksyfenyltio)-propionsyre (9,2 g). Dette kan anvendes direkte i neste trinn.
EKSEMPEL 23
Fremstilling av forbindelser med Formel lo
Fremstilling av lo hvor P%5 er 4- fenoksyfenyl
Den ovenfor fremstilte (R)-2-(benzyloksykarbonylamino)-3-(4-fenoksyfenyltio)-prop'ronsyre ble oppløst i metylenklorid (175 mt), avkjølt til 0°C og behandlet med 0-ffert-butyl)hydroksylaminhydroklorid (7,7 g), 4-metylmorfolin (9,4 ml), 1-hydroksybenzotriazol (2,8 g) og A/-etyl-/V'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid (7,9 g). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble omrørt i 1,5 timer, og ble deretter fordelt mellom metylenklorid og vann. Oppløsningsmiddel ble fjernet fra den organiske fasen under redusert trykk, og residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel, under eluering med 0 til 50% etylacetat/heksan, hvilket ga (R)-2-(benzyloksykarbonylamino)-tø-fert-butoksy-3-(4-fenoksyfenyltio)-propionamid (7,4 g) som et hvitt skum.
EKSEMPEL 24
Fremstilling av forbindelser med Formel lp
Fremstilling av lo hvor n er 2 og R<5> er 4- fenoksvfenvl
(f?)-A/-/e/t-butoksy-2-(benzyloksykarbonylamino)-3-(4-fen'oksyfenyltio)-propionamid (1,5 mmol) ble oppløst i metanol (140 ml), og en oppløsning av OXONE (15 g) i vann (50 ml) ble tilsatt under kraftig omrøring. Oksydasjonen er
normalt fullstendig innen 2 timer. Blandingen ble deretter fordelt mellom metylenklorid og vann. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra den tørrede organiske fasen under redusert trykk, hvilket ga (R)-2-(benzyloksykarbonylamino)-A/-fert-butoksy-3-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-propionamid (8,3 g) i nær kvantitativt utbytte.
EKSEMPEL 25
Fremstilling av forbindelser med Formel lg
Fremstilling av lg hvor n er 2. R1 er hydrogen. R2 er - NR6R7. hvor R6 er hydrogen og R? er benzyloksykarbonylamino og R5 er 4- fenoksvfenvl
En oppløsning av (R)-2-(benzyloksykarbonylamino)-N-fert-butoksy-3-(4-fenoksy-fenylsulfonyl)-propionamidet (1,2 g) oppnådd i Eksempel 16 i metylenklorid (5 ml) ble fortynnet med trifluoreddiksyre (30 ml). Oppløsningen fikk stå natten over og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Dette residuet ble kromatografert på silikagel, under eluering med 10% metanol/metylenklorid, hvilket ga (R)-2-(benzyloksykarbonylamino)-A/-hydroksy-3-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-propionamid (400 mg), sm.p. 195-202°C.
EKSEMPEL 26
Fremstilling av forbindelser med Formel Ir
Fremstilling av Ir hvor n er 2 og R<5> er 4- fenoksyfenyl
(R)-2-(benzyloksykarbonylamino)-W-retr-butoksy-3-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-propionamid (6,0 g) oppnådd fra Eksempel 17, ble oppløst i etanol (100 ml) og hydrogenert ved 1 atmosfære i nærvær av 10% palladium på karbon (6 g) i en periode på 18 timer. Katalysatoren ble filtrert fra, og oppløsningsmidlet fjernet fra filtratet under redusert trykk, hvilket ga (R)-2-amino-/V-ferf-butoksy-3-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-propionamid som et glass.
EKSEMPEL 27
Fremstilling av forbindelser med Formel Is
Fremstilling av Is hvor n er 2. RT er hydrogen. R<2> er - NR6r?. hvor R^ og r7 begge er hydrogen og R<5> er 4- fenoksyfenyl
Tilsvarende som i Eksempel 25 ble (R)-2-amino-/V-tert-butoksy-3-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-propionamid (6,0 g) oppløst i 1,2-dikloretan (5 ml) og avkjølt til -20°C og boblet i 20 minutter med saltsyregass i et trykkrør. Kolben ble deretter lukket, og blandingen ble omrørt natten over. Røret ble avkjølt, luftet og fikk oppvarmes. Oppløsningen ble vasket med metanol, og oppløsningsmidlet ble jernet fra filtratet under redusert trykk og utgnidd med 1:1 heksan/etylacetat (4 ml). Residuet ble filtrert og tørret, hvilket ga (R)-2-amino-A/-hydroksy-3-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-propionamidhydroklorid, sm.p. 178-180°C (dek.).
EKSEMPEL 28
Fremstilling av forbindelser med Formel It
Fremstilling av It hvor n er 2. R<1> er hydrogen. R<2> er - Nr6r7. hvor R6 er
hydrogen og R? er CBZ- f S)- valinamido og R<5> er 4- fenoksyfenvl
Til en oppløsning av (/?)-2-amino-A/-fert-butoksy-3-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-propionamid (1,9 g) i metylenklorid (30 ml) ble satt CBZ-(S)-valin (1,6 g), 1-hydroksybenzotriazol (0,9 g), trietylamin (1 ml) og A/'-etyl-W-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid (1,3 g). Etter omrøring natten over ved romtemperatur, ble oppløsningen fordelt mellom metylenklorid og vann og etter at det organiske laget var tørret over magnesiumsulfat, ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk, hvilket ga (R)-W-ferf-butoksy-2-(CBZ-valinamido)-3-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-propionamid, som ble anvendt uten ytterligere rensning.
EKSEMPEL 29
Fremstilling av forbindelser med Formel lu
Fremstilling av lu hvor n er 2. R<1> er hydrogen. R<2> er - NR6r7, hvor R6 er
hydrogen og R? er ( SVvalinamido og R<5> er 4- fenoksyfenyl
En oppløsning av (R)-W-fe/Y-butoksy-2-(CBZ-valinamido)-3-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-propionamid (fremstilt ovenfor) i en blanding av metanol (300 ml) og etanol (100 ml) ble omrørt under hydrogen ved 1 atmosfære med palladium på karbon katalysator (10% Pd, 4 g) i 3 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel, under eluering med 0-3% metanol i metylenklorid, hvilket ga (R)-W-retr-butoksy-2-valinamido-3-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-propionamid (1,6 g).
EKSEMPEL 30
Fremstilling av forbindelser med Formel lv
Fremstilling av lv hvor n er 2. R<1> er hydrogen. R<2> er - NR^<R>7. hvor R$ er hydrogen og R7 er ( S)- valinamido og R<5> er 4- fenoksvfenvl
En oppløsning av (R)-W-fe/t-butoksy-2-valinamido-3-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-propionamid (1,6 g) i 1,2-dikloretan (50 ml) ble avkjølt til -20°C og boblet i 15-20 minutter med saltsyre-gass i et trykkrør. Kolben ble deretter lukket og blandingen ble omrørt i 24 timer. Etter avkjøling ble røret forsiktig luftet, og innholdet ble inndampet for å gi en gummi, som etter utgnidning med etylacetat ga et råprodukt som et hvitt pulver. Dette produktet ble omrørt natten over med 10% metanol/metylenklorid (20 ml) og filtrert for å fjerne urenheter. Dette ble gjentatt tre ganger, hvilket ga (R)-A/-hydroksy-2-valinamido-3-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-propionamidhydroklorid (760 mg), sm.p. 214-217°C.
EKSEMPEL 31
Fremstilling av forbindelser med Formel lw
Fremstilling av lw hvor n er 2. Y er hydroksy eller lavere alkoksv. R1 og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahvdropvan- 4- yl. R<3> er hydrogen og R<4> er benzyl og R<5> er 4-( 4- klorfenoksv) fenvl
1. Til en oppløsning av 4-[4-(4-klorfenoksy)fenyltiometyl]-tetrahydropyran-4-karboksylsyre-metylester i 20% tetrahydrofuran-metanol (9,5 ml) ble satt dråpevis en oppløsning av OXONE (1,53 g, 2,49 mmol) i vann (8 ml) mens det ble holdt en indre temperatur på 15-20°C. Blandingen ble omrørt 2 timer og blandingen ble oppløst i 40% etylacetat/vann (200 ml). Lagene ble fordelt og det vandige laget tilbakeekstraher ved anvendelse av etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske lag ble tørret over magnesiumsulfat, konsentrert og residuet ble renset ved preparativ kromatografi (20 x 40-1000 um plater), under eluering med 50% etylacetat/heksaner) hvilket ga 4-[4-(4-klorfenoksy)fenylsulfonylmetyl]-tetrahydropyran-4-karboksylsyre-metylester (460 mg, 71%). <1>HNMR (CDCI3) 8
I, 71-1,82 (m, 2H), 2,23 (dm, J= 13,6 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,58-3,67 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,73-3,81 (m, 2H), 6,97-7,10 (m, 4H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,84 (d, J=8,7 Hz, 2H). 2. Litium-diisopropylamid ble fremstilt ved tilsetning av 2,5M W-butyllitium (610 (il, 1,53 mmol) i heksanertil en oppløsning av diisopropylamin (200 (il, 1,53 mmol) i tetrahydrofuran (3 ml) ved 0°C og omrøring i 20 minutter. En oppløsning av 4-[4-(4-klorfenoksy)-fenylsulfonylmetyl]-tetrahydropyran-4-karboksylsyre-metylester (540 mg, 1,27 mmol) i tetrahydrofuran (1 ml) ble deretter satt til oppløsningen av litium-diisopropylamid ved -78°C og omrørt i i ytterligere 60 minutter. Benzylbromid (181 (il, 1,53 mmol) ble satt til blandingen, omrørt i 50 minutter, oppvarmet til romtemperatur over 30 minutter og omrørt i ytterligere 3 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med 0,1M vandig saltsyre (25 ml) og ekstrahert med metylenklorid (2 x 50 ml). De samlede organiske lag ble tørret over magnesiumsulfat, konsentrert i vakuum, og kromatografert over silikagel; under eluering med 20% etylacetat/heksaner, hvilket ga 3-benzyl-4-[4-(4-klor-fenoksy)fenylsulfony!metyl]-tetrahydropyran-4-karboksylsyre-metylester (440 mg, 67%). IR (KBr) 1736 cm-<1>; <1>HNMR (CDCI3) 8 1,78 (dm, J= 13,5 Hz, 1H), 2,02-2,17 (m, 2H), 2,39 (dm, J= 13,5 Hz, 1H), 3,19-3,23 (m, 2H), 3,37-3,45 (td, J = II, 9, 2,4 Hz, 2H), 3,77-3,85 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,88-3,98 (m, 2H), 4,07-4,17 (m, 2H), 6,83-6,90 (m, 4H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08-7,15 (m, 3H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H); FABMS (M<+> +H): 515.
EKSEMPEL 32
Fremstilling av forbindelser med Formel lx
Fremstilling av lx hvor n er 2, Y er hydroksy. og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahvdropyan- 4- yl. R<3> er hydrogen og R<4 >er benzyl og R^ er 4-( 4- klorfenoksv) fenyl
Til en oppløsning av 3-benzyl-4-[4-(4-klorfenoksy)-fenylsulfonylmetyl]-tetrahydropyran-4-karboksylsyre-metylester (410 mg, 0,80 mmol) i N, N-dimetylformamid (4 ml) ble satt litium-jodid (1,06 g, 7,96 mmol), fulgt av natriumcyanid (78 mg, 1,59 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 120°C i 8 timer, avkjølt til romtemperatur, A/,A/-dimetylformamid-oppløsningsmidlet ble fjernet ved oppvarmning under redusert trykk og residuet fordelt mellom etylacetat (150 ml) og mettet vandig natrium-bisulfitt (50 ml). Etylacetat-laget ble tørret over magnesiumsulfat, konsentrert i vakuum, og renset ved preparativ kromatografi (20 x 40-1000 um plater), under eluering med 8% metanol/metylenklorid), hvilket ga 317 mg (80%) 3-benzyl-4-[4-(4-klorfenoksy)-fenylsulfonylmetyl]-tetrahydropyran-4-karboksylsyre <1>HNMR (A/,A/-dimetylformamid-forurensning, CDCI3) 6 1,74 (dm, J= 13,5 Hz, 1H), 2,05-2,18 (m, 2H), 2,42 (dm, J= 13,5 Hz, 1H), 3,22-3,26 (m, 2H), 3,48-3,58 (m, 2H), 3,78-4,18 (m, 5H), 6,83-6,88 (m, 4H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08-7,13 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H). 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H); CIMS (NH3, M<+> + NH4+): 518.
EKSEMPEL 33
Fremstilling av forbindelser med Formel I
Fremstilling av I hvor n er 2. R<2> er - NR6R7. hvor R6 og R7 begge er metyl og R5 er 4- fenoksvfenyl
Til en oppløsning av (f?)-2-amino-W-ferf-butoksy-3-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-propionamid (1,6 g) i A/,/V-dimetylformamid (5 ml) ble satt kaliumkarbonat (0,5 g) og metyljodid (550 |il). Etter omrøring i 2,5 timer, ble blandingen fordelt mellom etylacetat og vann og etter at det organiske laget var tørret over
magnesiumsulfat, ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel, under eluering med 50% etylacetat/heksan hvilket ga (R)-A/-ferf-butoksy-2-dimetylamino-3-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-propionamid (0,6 g).
Denne forbindelsen, (R)-W-fetr-butoksy-2-dimetylamino-3-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-propionamid, ble oppløst i 1,2-dikloretan (50 ml), avkjølt til -30°C og boblet i 15-20 minutter med saltsyregass i ettrykkrør. Kolben ble deretter lukket <p>g blandingen ble omrørt natten over. Etter avkjøling ble røret forsiktig luftet og innholdet inndampet, hvilket ga en gummi, som etter utgnidning med 2:1 heksan/etylacetat ga et hvitt pulver, (R)-2-dimetylamino-A/-hydroksy-3-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-propionamidhydroklorid (0,43 g), sm.p. 65-70°C.
EKSEMPEL 34
Fremstilling av forbindelser med Formel I
Fremstilling av I hvor n er 2, R<2> er - NR^R7. hvor R<6> er hydrogen og R7 er dimetylaminosulfonyl og R<5> er 4- fenoksvfenyl
Til en oppløsning av (R)-2-amino-W-feff-butoksy-3-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-propionamid (1,5 g) i metylenklorid (20 ml) og pyridin (1,2 ml) ble satt dimetylsulfamoylklorid (1 ml) og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann og etter at det organiske laget var tørret over magnesiumsulfat, ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel, under eluering med 0-45% etylacetat/heksan, hvilket ga (R)-/V-fefr-butoksy-2- dimetylaminosulfonamido-3-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-propionamid (1,6 g).
Denne forbindelsen, (R)-A/-terf-butoksy-2-dimetylaminosulfonamido-3- (4-fenoksyfenylsulfonyl)-propionamid, ble oppløst i trifluoreddiksyre (30 ml) og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Trifluoreddiksyren ble fjernet under redusert trykk og residuet kromatografert på silikagel, under eluering med 10% metanol/metylenklorid, hvilket ga (R)-2-dimetylaminosulfonamido-3-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-W-hydroksypropionamid-hydroklorid (550 mg). ^H NMR (d6-DMSO) 7,90 (d,2H), 7,47 (d,2H), 7,25 (t,1H), 7,13 (m,4H), 3,95 (m,1H), 3,55 (m,2H), 2,6 (s,6H).
EKSEMPEL 35
Eksempel på fremstilling av forbindelser med Formel I i stor skala Fremstillin<g> av I hvor n er 2. R1 og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, er tetrahvdropvran. R3 og R4 er hydrogen og R<5> er 4-( 4-klorfenoksy) fenyl
1. F remstilling av en forbindelse med formel ( 7a)
Til en blanding av tyN-dimetylformamid (56 kg) og dietyl malonat (22 kg) ble satt en 21% oppløsning av natrium-etoksyd i etanol (45 kg), fulgt av 2-kloretyleter (19 kg). Blandingen ble oppvarmet til 8<5>X, hvilket forårsaket at etanol ble destillert fra blandingen. Temperaturen ble hevet til 120°C inntil all dannet etanol var fjernet (3 timer) og deretter fikk blandingen avkjøles til 25°C. Blandingen ble deretter igjen oppvarmet til 120X og ytterligere 45 kg av en 21% oppløsning av natriumetoksyd i etanol ble tilsatt med en slik hastighet at den dannede etanol ble avdestillert. Da destillasjonen var fullstendig ble blandingen avkjølt til 100X og etter at det var funnet at omsetningen var fullstendig, avkjølt til 25X. Blandingen ble fordelt mellom toluen (80 kg) og vann (216 kg) og oppløsningsmidlet ble fjernet fra det organiske laget ved destillasjon. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
2. Fremstilling av en forbindelse med formel ( 8a) hvor PJ og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, representerer tetrahvdropvran
En oppløsning av dietyl-tetrahydro-4H-pyran-4,4-dikarboksylat, forbindelsen formel (7a), (12 kg) i toluen (104 kg) ble avkjølt til mellom -306C til -35°C og diisobutylaluminum-hydrid (69 kg) ble tilsatt med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ble holdt på -25°C. Etter at tilsetningen var fullstendig ble temperaturen hevet til 15°C over 3 timer og reaksjonsblandingen ble omrørt inntil alt utgangsmateriale var oppbrukt. Blandingen ble deretter igjen avkjølt til -15X og fikk stå natten over. Produktet ble fordelt mellom etylacetat (54 kg), etanol (48 kg) og mettet natrium-sulfat-oppløsning (60 liter) og blandingen ble omrørt natten over ved 25°C. De utfelte saltene ble filtrert fra, vasket med tetrahydrofuran og filtratet ble vasket med saltoppløsning og fraskilt. Det organiske laget ble tørret over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk, hvilket ga etyl 4-hydroksymetyltetrahydropyran-4-karboksylat (3,8 kg), forbindelsen med formel (8a).
3. Fremstilling av en forbindelse med formel ( 9a) hvor Ri og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, representerer tetrahydropyran
Til en oppløsning av litiumhydroksyd-monohydrat (4,46 kg) i metanol (44 liter) og vann (11 kg) ble sattetyl-4-hydroksymetyl-tetrahydropyran-4-karboksylat (8,0 kg). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter, og deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Blandingen ble avkjølt til 20°C, metyl-tert-butyleter (14,8 kg) ble tilsatt, blandingen ble omrørt i 10 minutter og fikk sette seg. Det øverste organiske laget ble fraskilt. Dette ble gjentatt enda to ganger, og deretter ble den gjenværende blanding avkjølt til -10°C, og en oppløsning av 31% saltsyre (13 kg) i vann (3 kg) ble tilsatt, mens temperaturen ble holdt under 5°C. Blandingen ble ekstrahert flere ganger med tetrahydrofuran og de samlede organiske faser ble tørret over magnesiumsulfat. Omtrent 90% av tetrahydrofuranet ble fjernet og den gjenværende oppløsning ble satt til en blanding av heksan (64,5 kg) og metyl fert-butyleter (23,7 kg) under omrøring. Det utfelte faste materialet ble filtrert fra og tørret under redusert trykk ved 60°C, hvilket ga 4-hydroksymetyl-tetrahydropyran-4-karboksylsyre (3,7 kg), forbindelsen med formel (9a).
4. Fremstilling av en forbindelse med formel la hvor PJ og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, representerer tetrahvdropvran
Til en blanding av 4-hydroksymetyl-tetrahydropyran-4-karboksylsyre (3,84
kg) og 4-dimetylaminopyridin (0,6 kg) i diklormetan (32 liter) ble satt trietylamin (4,88 kg). Blandingen ble avkjølt til -20°C og en oppløsning av
benzensulfonylklorid (4,66 kg) i diklormetan (5 liter) ble tilsatt over en periode på
35 minutter, mens temperaturen ble holdt under -10°C. Blandingen ble omrørt ved
-10°C i 30 minutter, deretter ble 3N saltsyre (10 liter) og vann (10 liter) tilsatt under omrøring og lagene fikk deretter separeres. Det organiske laget ble fraskilt, det vandige laget ble vasket med diklormetan (16 liter), de samlede organiske lag ble vasket med vandig 5% natriumbikarbonat-oppløsning (12 liter) og deretter med vann (12 liter) og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 2,7-dioksaspiro[3,5]nonan-1-on, en forbindelse med formel (10a)
Til en blanding av 60% natriumhydrid (0,92 kg) i tetrahydrofran (26 liter) ved
0°C ble satt en oppløsning av 4-(4-klorfenoksy)tiofenol (4,37 kg) i tetrahydrofuran (15 liter), mens temperaturen ble holdt under 10°C. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i 30 minutter, og ble deretter igjen avkjølt til 0°C. Den konsentrerte oppløsning av 2,7-dioksaspiro[3,5]nonan-1-on oppnådd ovenfor ble deretter satt langsomt til denne blanding, mens temperaturen ble holdt under 10°C. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 30 minutter. Blandingen ble deretter behandlet med 3N saltsyre (16 liter) og diklormetan (30
liter). Det organiske laget ble fraskilt og det vandige laget ekstrahert to ganger med diklormetan (20 liter). De samlede organiske lag ble vasket med vann (20
liter), filtrert og 100 liter oppløsningsmiddel fjernet under atmosfærisk trykk. Til det gjenværende reaksjonsprodukt ble satt acetonitril (60 liter) og etter at ytterligere 60 liter oppløsningsmiddel var fjernet ved destillasjon, ble acetonitril
(40 liter) tilsatt og det totale volum av det gjenværende redusert til 30 liter ved destillasjon. Denne blandingen ble deretter oppvarmet til svakt tilbakeløp (80°C)
og deretter langsomt avkjølt til 0°C. Produktet ble filtrert fra, vasket med heksan og tørret til ca. 60°C under redusert trykk, hvilket ga 4-[4-(4-klorfenoksy)fenyl-tiometyl]tetrahydropyran-4-karboksylsyre (5,61 kg).
5. Fremstilling av en forbindelse med formel Iba hvor Ri og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, representerer tetrahvdropvran
En oppløsning av 4-[4-(4-klorfenoksy)fenyltiometyl]tetrahydropyran-4-karboksylsyre (5,5 kg) og A/,A/-dimetylformamid (27 ml) i diklormetan (27,5 liter) ble avkjølt til 5°C og oksalylklorid (1,4 liter) ble langsomt tilsatt under omrøring. Etter at tilsetningen var fullstendig, fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 2 timer, og dannet således en forbindelse med formel (12). Oppløsningen ble deretter igjen avkjølt til 10°C og en blanding av 50% vandig hydroksylamin (5,4 liter), ferf-butanol (12,1 liter) og tetrahydrofuran (30,5 liter) ble langsomt tilsatt, mens temperaturen ble holdt under 21 °C. Blandingen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur inntil omsetningen var fullstendig. Oppløsningsmidlet ble deretter avdampet under redusert trykk inntil 90% var fjernet, på hvilket tidspunkt acetonitril (42,5 liter) ble tilsatt og det gjenværende diklormetan fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den gjenværende oppløsning ble oppvarmet under tilbakeløp, og vann (126 kg) ble tilsatt med en slik hastighet at tilbakeløp ble opprettholdt. Oppløsningen ble deretter avkjølt til 5°C i 12 timer og det således oppnådde faste stoff filtrert fra. Dette produktet ble vasket med vann og tørret under vakuum ved 50°C hvilket ga 4-[4-(4-klorfenoksy)fenyltiometyl]tetrahydropyran-4-(A/-hydroksykarboksamid)
(5,06 kg), en forbindelse med formel Iba.
6. Fremstilling av en forbindelse med formel Id hvor R1 og R2 sammen med karbonatomet som de er bundet til, representerer tetrahvdropvran
Til en oppløsning av 4-[4-(4-klorfenoksy)feny1tiometyl]-tetrahydropyran-4-(/V-hydroksykarboksamid) (5,06 kg) i tetrahydrofuran (28 liter) og metanol (112 liter) ved 15°C ble satt en oppløsning av OXONE (14,23 kg) i vann (72 liter) under omrøring, mens man sikret at temperaturen ikke oversteg 16°C. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble temperaturen hevet til 20°C, og blandingen ble omrørt i 3 timer, og deretter hellet i en kald blanding (5°C) av toluen (60 liter) og etylacetat (98 liter) under omrøring. Den resulterende blanding ble filtrert, de således oppnådde organiske og vandige lag ble separert, og det vandige laget ble vasket med en blanding av etylacetat (25 liter) og toluen (10 liter). Denne vasking ble gjentatt enda to ganger. De samlede ekstrakter og organiske lag ble vasket to ganger med vann (25 liter) og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk til et volum på 30 liter. Oppløsningen ble avkjølt til 5°C og det faste stoffet ble filtrert fra, vasket med etylacetat/vann og tørret under vakuum ved 50°C, hvilket ga 4-[4-(4-klorfenoksy)fenylsulfonylmetyl]-tetrahydropyran-4-(rV-hydroksykarboksamid) (4,3 kg). 7. Tilsvarende kan andre forbindelser med formel I fremstilles.
EKSEMPEL 36
Dette eksempel illustrerer fremstilling av representative farmasøytiske preparater for oral administrering inneholdende en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, f. eks. W-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid:
De ovenstående ingredienser blandes og fylles i harde gelatin-kapsler inneholdende 100 mg hver, idet en kapsel vil være tilnærmet en total daglig dose.
De ovenfor angitte ingredienser bortsett fra magnesiumstearat, blandes og granuleres ved anvendelse av vann som granuleringsvæske. Preparatet blir deretter tørret, blandet med magnesiumstearatet og formet til tabletter med en passende tabletterings-maskin.
Forbindelsen med formel I oppløses i propylenglykol, polyetylenglykol 400 og polysorbat 80. En tilstrekkelig mengde vann blir deretter tilsatt under omrøring til å gi 100 ml av oppløsningen som blir filtrert og fylt på flasker.
Ingrediensene ovenfor smeltes, blandes og fylles i myke, elastiske kapsler.
EKSEMPEL 37
Dette eksempel illustrerer fremstilling av et representativt farmasøytisk preparat for parenteral administrering, inneholdende en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, f. eks. A/-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid:
Forbindelsen med formel I oppløses i propylenglykol, polyetylenglykol 400 og polysorbat 80. En tilstrekkelig mengde 0,9% saltoppløsning blir deretter tilsatt under omrøring til å gi 100 ml av LV. oppløsningen som blir filtrert gjennom et 0,2 u membran-filter og pakket under sterile betingelser.
EKSEMPEL 38
Dette eksempel illustrerer fremstilling av et representativt farmasøytisk preparat i suppositorie-form inneholdende en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, f. eks. A/-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid:
Ingrediensene smeltes sammen og blandes på et dampbad og helles i former inneholdende 2,5 g total vekt.
EKSEMPEL 39
Dette eksempel illustrerer fremstilling av et representativt farmasøytisk preparat for insufflasjon inneholdende en forbindelse med formel J eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, f. eks. A/-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid
Ingrediensene males, blandes og pakkes i en insufflator utstyrt med doserings-pumpe
EKSEMPEL 40
Dette eksempel illustrerer fremstilling av et representativt farmasøytisk preparat i nebulisert form inneholdende en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, f. eks. /V-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid:
Forbindelsen med formel I oppløses i etanol og blandes med vann. Preparatet pakkes deretter i en nebulisator utstyrt med doseringspumpe.
EKSEMPEL 41
Dette eksempel illustrerer fremstilling av et representativt farmasøytisk preparat i aerosol-form inneholdende en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, f. eks. A/-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid:
Forbindelsen med formel I dispergeres i oleinsyre og drivmidlene. Den resulterende blandingen blir deretter hellet i en aerosol-beholder utstyrt med måle-ventil.
EKSEMPEL 42
In Vitro forsøk
42A. Isolering av MMP for forsøk
Det katalytiske domenet til human kollagenase-1 ble uttrykt som et fusjons-protein med ubiquitin i E. Coli (Gehring, E.R. et al., J. Biol. Chem., 270, 22507,
(1995)). Etter rensning av fusjonsproteinet, ble fibroblast kollagenase-1 katalytisk domene frigjort ved behandling med 1mM aminofenyl-kvikksølv(IV)acetat (APMA) i 1 time ved 37°C og renset ved sink-chelat kromatografi.
Human kollagenase-2 og gelatinase B ble isolert i aktiv form fra "buffy coat"
(Mookhtiar, K.A. et al., Biochemistry, 29, 10620, (1990)).
Propeptidet og katalytisk domene-porsjonen av human kollagenase-3 ble uttrykt i E. Coli som et N-terminal fusjons-protein med ubiquitin. Etter rensning ble det katalytiske domenet oppnådd ved behandling med 1 mM APMA i 1 time ved 37°C og renset ved sink-chelat-kromatografi.
Rotte-kollagenase-3 ble renset i aktiv form fra dyrkningsmedium med livmor-glattmuskel-ceiler (Roswit, W.T. et al., Arch. Biochem. Biophys., 225, 285-295
(1983)).
Den katalytiske og fibronektin-lignende del av human progelatinase A ble uttrykt som et fusjonsprotein med ubiquitin i E. Coli. Forsøk ble utført på autolytisk aktivert materiale. Rotte-progelatinase A ble renset fra et dyrkningsmedium av interleukiri-1 stimulerte keratinocytter og aktivert ved behandling med 1 mM APMA i time ved 37°C og deretter dialysert for å fjerne overskudd APMA.
Human prostrometysin-1 ble renset fra dyrkningsmedium av synovial fibroblaster ved affinitets-kromatografi ved anvendelse av immobilisert monoklonalt antistoff. Zymogen ble aktivert ved behandling med trypsin (1,5 |Kj/ml) i 1 time ved 23°C hvilket ga en blanding av 45 og 28 kD arter. Det katalytiske domenet til human stromelysin ble fremstilt ved ekspresjon og rensning av prostromelysin-1 fra E. Coli og aktivert med 1 mM APMA i 1 time ved 37°C, fulgt av dialyse. Rotte prostromelysin-1 ble uttrykt i Chinese Hampster eggstokk-celler og renset fra dyrkningsmediet. Det ble aktivert med 1 mM APMA i 1 time ved 37°C, fulgt av dialyse.
Human promatrilysin ble uttrykt og renset fra Chinese Hampster eggstokkceller (Barnett, J. et al., Prot. Expres. Pur., 5, 27, (1994)). Zymogenet ble aktivert ved behandling med 1 mM APMA i 1 time ved 37°C og renset ved sink-chelat-kromatografi.
Forbindelser med formel I viste evne til å hemme kollagenaser når de ble testet i dette forsøket.
42B. In Vitro forsøksmetode
Forsøk ble utført i forsøks-buffer (50 mM Tricin pH 7,5, 200 mM natriumklorid, 10 mM kalsiumklorid, 0,005% Brij-35) inneholdende 2,5% metyl-sulfoksyd (DMSO) når substrat og inhibitor var fortynnet i den. Lager-oppløsninger av inhibitorer ble fremstilt i 100% DMSO. Lager-oppløsninger av substratet ble fremstilt i 100% DMSO i en konsentrasjon på 2 mM.
Forsøksmetoden ble basert på hydrolyse av MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Inc.) ved 37°C (Knight, C.G. et al., FEBS, 296, 263-266
(1992)). Fluorescens-endringer ble overvåket med et Perkin-Elmer LS-50B
fluorimeter ved anvendelse av en eksitasjons-bølgelengde på 328 nm og en emisjons-bølgelengde på 393 nm. Substratkonsentrasjonen anvendt i forsøkene var 10 [ imo\. Inhibitoren ble fortynnet i forsøkene fra oppløsning i 100% DMSO og kontroller erstattet med et likt volum av DMSO, slik at den endelige DMSO-konsentrasjonen fra inhibitor- og substrat-fortynninger i alle forsøk var 2,5%.
Hemningsresultater er uttrykt som den inhibitor-konsentrasjon som frembragte 50% hemning (IC50) av aktiviteten i kontroll- (ikke-hemmet) reakasjonen.
EKSEMPEL 43
In Vitro forsøk
Dette forsøket bestemmer evnen til forbindelsene med formel i til å hemme nedbrytning av kollagen matriks (bedømt ved frigjøring av hydroksyprolin) og proteoglykan (bedømt ved frigjøring av <35>s-merkede glykosaminoglykaner) fra brusk-eksplantater.
Små bruskeksplantater (3 mm diameter) ble tatt fra kneledd til nylig avlivet storfe og merket med <35>s04. <35>s-merket glykosaminoglykaner (GAG) og kollagen- fragmenter blir frigjort i dyrkningsmediet som respons på tilsetning av rhlL-1-alfa, som fremkaller ekspresjon av chondrocytt matriks metalloproteaser
(MMP), inbefattet stromelysin og kollagenase. Prosent hemning av frigjort hydroksyprolin og GAG ble korrigert for spontan frigjøring i fravær av rhlL-1-alfa.
Forbindelsene med formel I, når de ble testet ved dette forsøket, viste evne til å hemme frigjøring av både kollagen-fragmenter og <35>s-merket GAG fra bruskeksplantater.
EKSEMPEL 44
In Vivo forsøk
Bruskstykke-implantasjonsforsøket viser ødeleggelse av kollagen matriks av en brusk-plugg implantert i en rotte (Bishop, J. et al., J. Pharm. Tox. Methods, 30, 19, (1993)).
Tidligere frosset bovine nasal-bruskplugger som veide ca. 20 mg ble innhyllet i polyvinyl-poser impregnert med Mycobacterium tuberculosis og implantert subkutant i Lewis hunnrotter. Dosering ble startet 9 dager etter implantasjonen, og pluggene ble tatt ut ca. 1 uke senere. Pluggene ble veiet, hydrblysert og hydroksyprolin-innholdet målt. Effektiviteten ble bestemt ved sammenligning av grupper behandlet med forbindelse og kontroller behandlet med bærer.
Forbindelsene med formel I viste evne til å hemme nedbrytning av bruskplugger i dette forsøket.
EKSEMPEL 45
In Vivo forsøksmetode
45A. Bestemmelse av TNF- produksion etter LPS- stimulerinq
Balb/c hunnmus, 6-8 uker gamle (Jackson Labs eller Harlan) ble anvendt. For hver behandlingsgruppe, ble 6-8 mus anvendt. Musene ble injisert i.p. med LPS (Sigma, 13129,10-20 ^ig/mus) etter behandling med en forbindelse med formel I. Forbindelsen med formel I eller bærer ble administrert subkutant (s.c.) én gang, 30-60 minutter før LPS-utfordring. Kontrolldyrene fikk CMC-bærer alene eller CMC + 2-5% DMSO. Blod ble tatt fra dyrene 1,5 time etter LPS-injeksjonen under anestesi med metofan fra retro-orbital plexus, ved anvendelse av en Pasteur pipette. Blodet ble oppsamlet i et "microtainer" serum-separator-rør (Becton Dickinson #5960). Sera ble fraskilt og enten undersøkt neste dag eller ble holdt ved -20°C inntil de var klare for å testes på TNF-cc.
45B. ELISA forsøk for Murint TNF- ct
Endogen (EM-TNFA utstyr) mus-tumor nekrosefaktor alfa (mTNF-a) utstyr er et in vitro enzym-bundet immunosorbent-forsøk for kvantitativ måling av mus-TNF-a (bestillingskode: EM-TNFA; Endogen, 30 Commerce Way, Woburn, MA 01801-1059, USA). Standarder (lyofilisert rekombinant E. co//-avledet mus- TNF-a) eller serum-prøver (50 \ i\ hver) ble in duplo satt til hver brønn av den forutbelagte antt-mTNF-a-plate. Biotinylert antistoff (50 ^l) ble tilsatt, og platene ble inkubert i 2-3 timer ved romtemperatur. Brønnene ble vasket fem ganger med vaskebuffer og 100 \ i\ fortynnet strepavidin HRP ble satt til hver brønn og ble deretter inkubert ved romtemperatur i 30 minutter. Etter vasking (5X), ble 100 ^l forhåndsblandet TMB substrat-oppløsning tilsatt til hver brønn, og platene ble utviklet ved romtemperatur i mørket i 30 minutter. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 100 ul stoppoppløsning. Absorbans ved 450-575 nm ble målt i en plateleser (ThermoMax, Molecular Devices). Resultatene er beregnet i pg/ml TNF-cc ved sammenligning med standard-kurve, ved anvendelse av Immunofit Beckman software. De er uttrykt som gjennomsnittlig pg/ml TNF-a og som prosent hemning sammenlignet med kontroller (dyr injisert med LPS alene), betraktet som 100% TNF-a produksjon.
Forbindelsene med formel I viste, når de ble testet i dette forsøket, evne til å hemme TNF-ct-produksjon.
EKSEMPEL 46
TNF koniugat immunoforsøk
Humane Monomac 6 celler ble dyrket ved 37°C i RPMI 1640 medium supplert med 10% føtalt kalveserum til en densitet på 1 X 10<5> celler/ml. Alle påfølgende inkubasjoner ble utført ved 37°C. 230 ul av disse cellene ble plassert i hver brønn av en 96-brønn vevkulturplate, og cellene ble inkubert i 15 minutter. 10 ul av den ønskede konsentrasjon av forbindelsene med Formel I i ovennevnte medium ble tilsatt til de passende brønnene og inkubert i ytterligere 15 minutter.
Til hver brønn ble satt 10 |al av en LPS/PMA-blanding som bringer den endelige konsentrasjonen av LPS tii 10 ng/ml og den endelige PMA-konsentrasjonen til 30 ng/ml. Cellene ble deretter inkubert i 2 timer, hvoretter platen ble sentrifugert og mediet fjernet og analysert for TNF-innhold. Analysen ble utført ved å anvende R & D Systems TNF Quantikine Immunoassay og følge produsentens protokoll
(R & D. Systems, 614 Mckinley Place N.E., Minneapolis, MN 55413, USA; Katalog Nr. DTA50). IC50 ble beregnet fra prosent hemning av TNF frigjort i mediet.
Forbindelsene med formel I viste, når de ble testet i dette forsøket, evne til
å hemme TNF-produksjon.
EKSEMPEL 47
TNFR spredninqs- immunoforsøk
Humane Monomac 6 cells dyrkes til en tetthet på 1 X 10<6> celler/mL ved
37°C i RPMI 1640 medium supplert med 10% føtalt kalveserum. Alle påfølgende inkubasjoner utføres ved 37°C. 230 \ i\ av disse cellene plasseres i hver brønn i en 96-brønn vevkulturplate, og cellene inkuberes i 15 minutter. 10 ul av den ønskede konsentrasjon av forbindelsene med formel I i ovennevnte medium settes til de passende brønnene og inkuberes i ytterligere 15 minutter. Til hver brønn settes 10 jai PMA i en endelig konsentrasjon på 30 ng/ml. Cellene inkuberes deretter i 16 timer, hvoretter platen sentrifugeres og mediet fjernes og analyseres for TNF-reseptor-innhold. Analysen utføres ved anvendelse av R & D Systems TNF receptor Quantikine Immunoassay og følge produsentens protokoll.
Målinger for hver TNF-reseptor (reseptor I og reseptor II) utføres på denne måten. IC50 beregnes fra prosent hemning av TNF frigjort i mediet.
Forbindelsene med formel I viste, når de ble testet i dette forsøket, evne til selektivt å hemme TNF-produksjon.
Selv om foreliggende oppfinnelse er beskrevet ved spesifikke utførelsesformer, vil det forstås av fagfolk på området at forskjellige endringer kan gjøres og ekvivalenter erstattes uten å komme utenfor oppfinnelsens omfang.
Alle slike modifikasjoner er innenfor omfanget av de følgende krav.

Claims (32)

1. Forbindelse med formelen: hvor: n er 2; Y er XONH-, hvor X er hydrogen; R1 er hydrogen eller CrCe alkyl; R<2> er hydrogen, d-C6 alkyl, aryl CrC6 alkyl, C3-C8 cykloalkyl, C3-Cb cykloalkylCi-C6alkyl, heterocyklo, eller -NR<6>R<7>, hvor: R® er hydrogen, Ci-Cealkyl, eller fenyl; R<7> er hydrogen, Ci-C6alkyl, benzyl, -C(0)R<8>, -C(0)NR<8>r<9> eller -SC-2NR8r9, -SO2R<10>, benzyloksykarbonyl eller Ci-C8alkoksykarbonyl; hvori R<8> og R<9> uavhengig er hydrogen eller d-C6alkyl; og R<10> er d-Cealkyl, aryl, heteroaryl eller heterocyklo; eller R6 og R<7> sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, representerer en heterocyklisk gruppe; eller R<1> og R<2> sammen med karbonatomet som de er bundet til, representerer en C3-C8 cykloalkyl- eller en heterocyklo-gruppe; R<3> er hydrogen, Ci-C6alkyl, C3-C8cyk!oalkyl, C3-C8cykloalkyl CrC6alkyl, arylCi-C6alkyl, heteroaryld-Cealkyl, eller Ci-C6alkoksy; R<4> er hydrogen, C-i-Cealkyl, eller R<2> og R<3> sammen med karbonatomene som de er bundet til, representerer en C3-C8-cykloalkyl- eller heterocyklo-gruppe; eller R<3> og R<4> sammen med karbonatomet som de er bundet til, er en C3-C8cykloalkyl- eller heterocyklo-gruppe; og R<5> er Ci-Cealkyl, aryl, arylCrCaalkyl, heteroaryl eller heteroaryl C1-C6 alkyl; og når R<1> er hydrogen og R<5> er 4-metoksyfenyl eller 4-fenoksyfenyl, er R<3> og R<4 >sammen med karbonet som de er knyttet til i tillegg 4-metylcyloksyl; og når R<1> er hydrogen og R<5> er 4-fenoksyfenyl, 4-(4-bromfenoksy)fenyl, 4-(4-klorfenoksyjfenyl, eller 4-(4-fluorfenoksy)fenyl, er R<3> og R<4> sammen med karbonatomet som de er knyttet til i tillegg 1-(cyklopropylmetyl)piperidin-4-yl; eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, hvori betegnelsen "aryl" er til en monovalent aromatisk karbocyklisk rest med en eneste ring eller to kondenserte ringer, som eventuelt kan være mono-, di- eller tri-substituert, uavhengig med hydroksy, karboksy, Ci-C6alkyl, C3-CBcykloalkyl, C3-Cecykloalkyloksy, C-i-Cealkoksy, klor, fluor, trilfuormetyl og/eller cyano; ringen(e) kan alternativt eventuelt være monosubstituert med gruppen Ra-Z-, hvor Z er oksygen, svovel, -CH=CH-, -CH2-, karbonyl, en kovalent binding, eller nitrogen eventuelt substituert med Ci-Cealkyl, og Ra er en monovalent aromatisk karbocyklisk, heteroaryl- eller heterocyklo-rest, eller en kombinasjon derav, med 1 eller 2 ringer; idet ringen(e) representert ved Ra eventuelt er mono- eller disubstituert med hydroksy, karboksy, CrC6alkyl, Ci-Cealkoksy, halogen, trifluormetyl og/eller cyano; "heteroaryl" er en monovalent aromatisk karbocyklisk rest med én eller to ringer som inneholder ett, to eller tre heteroatomer valgt fra N, O eller S i ringen(e), som eventuelt kan være mono-, di- eller tri-substituert, uavhengig med OH, COOH, Cr Cealkyl, Ci-Cealkoksy, halogen, trifluormetyl og/eller cyano; "heterocyklo" er en monovalent mettet karbocyklisk rest bestående av enten en 5- 7-leddet monocyklisk ring eller en 9-14-leddet bicyklisk ring, substituert med én, to eller tre heteroatomer valgt fra N, O eller S, eventuelt kondensert til en substituert eller usubstituert benzen ring, som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoksy, d-C8alkylamino, Ci-Cealkylamino Ci-C8alkyl, -C(0)- d-C6alkyl, valyl, d-C8alkylsulfonyl, di(Ci-C6)alkylamino, heteroaroyl, d-C8alkoksy-karbonyl(CH2)i-3, og en aminobeskyttelsesgruppe; eller "heterocyklo" er tetrahydrotiopyranyl-1,1-dioksyd.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R2 er -NR<6>R<7>.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at er hydrogen og R^ er aryl eller heteroaryl.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R2 er hydrogen, R<3> er aryl d-Ce a,ky' °9 r<4> er hydrogen.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R<3> er benzyl og R<5> er eventuelt substituert fenyl eller naftyl.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at R^ er fenyl, 4-metoksyfenyl, 1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyleten, fenyltiofenyl, fenoksyfenyl eller bifenyl.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved atR^er 4-fenyltiofenyl, 4-fenoksyfenyl eller 4-bifenyl.
8. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R3 og R<4 >sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en d-C8-cykloalkylgruppe.
9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at er 4-metoksyfenyl eller 4-fenoksyfenyl og cykloalkylgruppen er cyklopentyl eller cykloheksyl.
10. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R3 og R<4 >sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en heterocyklisk gruppe.
11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at den heterocykliske gruppen er eventuelt substituert piperidin eller tetrahydropyranyl.
12. Forbindelse ifølge krav 11,karakterisert ved at den heterocykliske gruppen er piperidin-4-yl og R^ er 4-fenoksyfenyl, 4-(4-bromfenoksy)fenyl, 4-(4-klorfenoksy)fenyl eller 4-(4-fluorfenoksy)fenyl.
13. Forbindelse ifølge krav 11,karakterisert ved at den heterocykliske gruppen er 1-metylpiperidin-4-yl og R? er 4-fenoksyfenyl, 4-{4-bromfenoksy)fenyl, 4-(4-klorfenoksy)fenyl eller 4-{4-fluorfenoksy)fenyl.
14. Forbindelse ifølge krav 11,karakterisert ved at den heterocykliske gruppen er tetrahydropyran-4-yl og R^ er 4-fenoksyfenyl, 4-(4-bromfenoksy)fenyl, 4-(4-klorfenoksy)fenyl eller 4-(4-fluorfenoksy)fenyl.
15. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R2 og R<3 >sammen med karbonatomene som de er bundet til, danner en C3-C8cykloalkylgruppe og R<5> er aryl.
16. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at C3-Cs-cykloalkyl- gruppen er cyklopentyl eller cykloheksyl, R<4> er hydrogen og R<5> er 4-metoksyfenyl.
17. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R2 er - NR6R7, R1, R3 og R4 er hydrogen og R<5> er aryl.
18. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at R<§> er 4-fenoksyfenyl, 4-(4-klorfenoksy)fenyl eller 4-{4-fluorfenoksy)fenyl.
19. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R^ og R<2 >sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en heterocyklisk gruppe.
20. Forbindelse ifølge krav 19, karakterisert ved at R<3> og R<4 >begge er hydrogen og den heterocykliske gruppen er eventuelt substituert piperidin eller tetrahydropyranyl.
21. Forbindelse ifølge krav 20, karakterisert ved at den heterocykliske gruppen er piperidin-4-yl og R^ er 4-fenoksyfenyl, 4-(4-bromfenoksy)fenyl, 4-(4-klorfenoksy)fenyl eller 4-(4-fluorfenoksy)fenyl.
22. Forbindelse ifølge krav 20, karakterisert ved at den heterocykliske gruppen er tetrahydropyran-4-yl og R^ er 4-fenoksyfenyl, 4-{4-bromfenoksy)fenyl, 4-(4-klorfenoksy)fenyl, 4-(4-fluorfenoksy)fenyl, 4-(tiofen-2-yl)fenoksyfenyl, 4-(tiofen-3-yl)fenoksyfenyl, 4-(2-pyridyloksy)fenyl, 4-(5-klor-2-pyridyloksy)fenyl.
23. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R1 og R<2 >begge er Ci-CBalkyl, R3 og R<4> er hydrogen og R<5> er 4-fenoksyfenyl, 4-{4-brom-fenoksy)fenyl, 4-(4-klorfenoksy)fenyl eller 4-(4-fluorfenoksy)fenyl.
24. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er W-hydroksy-2-[4-{4-fenoksyfenylsulfonyl)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamid, 2-{4-[4-{4-klorfenoksy)fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-A/-hydroksyacetamid, 2-{4-[4-(4-f!uorfenoksy)fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yt}-/V-hyd roksyacetamid, A/-hydroksy-2-[4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yt]-acetamid, 2-{4-[4-(4-klorfenoksy)-fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-A/-hyd roksyacetamid,
2- {4-[4-(4-fluorfenoksy)-fenylsu lfonyl]-piperid in-4-yl}-W-hydroksyaætamid, A/-hydroksy-2-[1-metyl-4-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-acetamid, (R)-2-dimetylamino-N-hydroksy-3-(4-fenoksyfenylsulfonyl)-propionamid, 4-[4-(4-klorfenoksy)-fenylsulfonylmetyl]-tetrahydropyran-4-(W-hydroksykarboksamid), 4-[4-(4-tiofen-2-yl)fenoksyfenyl-sulfonylmetyl]-tetrahydropyran-4-(A/- hydroksykarboksamid),
3- [4-(4-klorfenoksy)-fenylsulfonyl]-2,2-dimetyl-N-hydroksypropionamid,
4- [4-(4-(tiofen-3-yl)-fenoksy)fenylsulfonylmetyl]-tetrahydropyran-4-(A/- hydroksykarboksamid) og farmasøytisk godtagbare salter derav.
25. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen: hvor: n er 2; Y er XONH-, hvor X er hydrogen eller Ci-C6 alkyl; R<1> er hydrogen eller Ci-Cealkyl; R<2> er hydrogen, Ci-C6alkyl, arylCi-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, Cs-CscykloalkylCi-Cealkyl eller heterocyklo; eller R-! og R<2> sammen med karbonatomene som de er bundet til, representerer en C3-C8cykloalkylgruppe eller en heterocyklisk gruppe; R<3> er hydrogen, Ci-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCi-C6alkyl, aryl Cr C8alkyl, heteroarylCi-C8alkyl eller C^Cealkoksy; R<4> er hydrogen eller Ci-C8alkyl; eller R<2> og R<3> sammen med karbonatomene som de er bundet til, representerer en C3C8Cykloalkylgruppe eller en heterocyklisk gruppe; eller R3 og R<4> sammen med karbonatomet som de er bundet til, er en C3-Cecykloalkylgruppe eller en heterocyklisk gruppe; og R<5> er d-Cealkyl, aryl, aryl Ci-Cealkyl, heteroaryl eller heteroarylCi-Csalkyl;karakterisert ved at en forbindelse med formelen: hvor R1, R<2>, R<3>, R4 og R<5> er som definert ovenfor, bringes i kontakt med et oksydasjonsmiddel..
26. Farmasøytisk preparat omfattende et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk tilsetningsmiddel og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som heist av kravene 1-24.
27. Forbindelse som angitt i krav 1-24 for anvendelse som et terapeutikum.
28. Forbindelse som angitt i krav 1-24 for anvendelse ved behandling av en sykdomstilstand som kan lindres ved behandling med en matriks metalloprotease-inhibitor, spesielt når sykdomstilstanden er reumatoid artritt, osteoartritt, osteoporose, periodontal lidelse, aberrant angiogenese, multippel sklerose, tumor-metastase eller korneal ulcer.
29. Forbindelse som angitt i krav 1-24 for anvendelse ved behandling av en sykdomstilstand som er mediert av tumor nekrose-faktor, spesielt når sykdomstilstanden er inflammasjon, blødning, implantat-mot-vert-reaksjon eller en autoimmun sykdom.
30. Forbindelse som angitt i krav 1-24 for behandling av kronisk obstruktiv lungesykdom.
31. Anvendelse av en forbindelse som angitt i hvilket som helst av kravene 1-24 for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdomstilstand som lidres ved behandling med en matriks metalloprotease-inhibitor, spesielt når sykdomstilstanden er reumatoid artritt, osteoartritt, osteoporose, periodontal lidelse, aberrant angiogenese, multippel sklerose, tumor-metastase eller korneal ulcer, eller når sykdomstilstanden er mediert av tumor nekrose-faktor, spesielt når sykdomstilstanden er inflammasjon, blødning, graft-versus-host reaksjon eller en autoimmun lidelse.
32. Anvendelse av en forbindelse som angitt i hvilket som helst av kravene 1-24 ved fremstilling av et medikament for behandling av kronisk obstruktiv lungesykdom.
NO19965413A 1995-12-20 1996-12-16 Matriks-metalloprotease-inhibitorer, fremstilling og anvendelse av dem og farmasöytiske preparater som inneholder dem NO314845B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US893995P 1995-12-20 1995-12-20
US2243996P 1996-08-07 1996-08-07
US3209696P 1996-12-04 1996-12-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO965413D0 NO965413D0 (no) 1996-12-16
NO965413L NO965413L (no) 1997-06-23
NO314845B1 true NO314845B1 (no) 2003-06-02

Family

ID=27358753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19965413A NO314845B1 (no) 1995-12-20 1996-12-16 Matriks-metalloprotease-inhibitorer, fremstilling og anvendelse av dem og farmasöytiske preparater som inneholder dem

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5932595A (no)
EP (1) EP0780386B1 (no)
JP (1) JP2921673B2 (no)
KR (1) KR100240536B1 (no)
CN (1) CN1177821C (no)
AT (1) ATE225343T1 (no)
AU (1) AU700725B2 (no)
BR (1) BR9606134A (no)
CO (1) CO4790091A1 (no)
CY (1) CY2414B1 (no)
CZ (1) CZ291478B6 (no)
DE (1) DE69624081T2 (no)
DK (1) DK0780386T3 (no)
ES (1) ES2183905T3 (no)
HK (1) HK1012343A1 (no)
HR (1) HRP960612B1 (no)
HU (1) HU225696B1 (no)
IL (1) IL119843A (no)
MX (1) MX9606709A (no)
MY (1) MY117574A (no)
NO (1) NO314845B1 (no)
NZ (1) NZ299941A (no)
PE (1) PE30298A1 (no)
PL (1) PL198032B1 (no)
PT (1) PT780386E (no)
RS (1) RS49781B (no)
RU (1) RU2175316C2 (no)
SG (1) SG76490A1 (no)
TR (1) TR199601032A2 (no)
UY (1) UY24409A1 (no)

Families Citing this family (348)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
PT874830E (pt) * 1995-12-08 2003-06-30 Agouron Pharma Inibidor de metaloproteinases composicao farmaceutica contendo este inibidor e a utilizacao farmaceutica e metodo util para a sua preparacao
ATE262899T1 (de) * 1996-01-02 2004-04-15 Aventis Pharma Inc Substituierte (aryl, heteroaryl, arylmethyl oder heteroarylmethyl) hydroxamisaeureverbindungen
KR20000022532A (ko) * 1996-06-27 2000-04-25 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 아릴(설파이드, 설폭시드 및 설폰)유도체 및 이를 활성 성분으로 함유하는 약물
EP0818442A3 (en) * 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
CZ297278B6 (cs) * 1996-08-07 2006-10-11 Darwin Discovery Limited Deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny a jejich pouzití
US6566384B1 (en) 1996-08-07 2003-05-20 Darwin Discovery Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
WO1998008823A1 (en) * 1996-08-28 1998-03-05 The Procter & Gamble Company Heterocyclic metalloprotease inhibitors
AU726799B2 (en) * 1996-09-27 2000-11-23 Pharmacia & Upjohn Company Beta-sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinases inhibitors
WO1998016227A1 (en) 1996-10-15 1998-04-23 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
ATE272640T1 (de) * 1997-01-06 2004-08-15 Pfizer Cyclische sulfonderivate
AU5337498A (en) 1997-01-22 1998-08-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted beta-thiocarboxylic acids
HUP0000941A3 (en) * 1997-01-23 2002-06-28 Hoffmann La Roche Sulfamide derivatives, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
AU5493598A (en) * 1997-02-07 1998-08-26 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
US6476027B1 (en) * 1997-03-04 2002-11-05 Monsanto Company N-hydroxy 4-sulfonyl butanamide compounds
WO1998039326A1 (en) 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
CA2283272A1 (en) * 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
US6638952B1 (en) 1997-03-04 2003-10-28 Pharmacia Corporation Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6300514B1 (en) 1997-06-25 2001-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
ATE320249T1 (de) 1997-07-08 2006-04-15 Ono Pharmaceutical Co Aminosäurederivate
US6235786B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6294573B1 (en) 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
JPH11199512A (ja) * 1997-10-24 1999-07-27 Pfizer Prod Inc 変形性関節症および他のｍｍｐ媒介疾患の治療のためのｍｍｐ−１３選択的阻害剤の使用
JP2001523662A (ja) * 1997-11-14 2001-11-27 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー 芳香族スルホンヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ阻害剤
US20010039287A1 (en) 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6750228B1 (en) 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
UA66818C2 (uk) * 1997-11-21 2004-06-15 Фармація Енд Апджон Компані <font face="Symbol">a</font>-ГІДРОКСИ, АМІНО- ТА ГАЛОПОХІДНІ <font face="Symbol">b</font>-СУЛЬФОНІЛГІДРОКСАМОВИХ КИСЛОТ, ПОХІДНІ ПРОПІОНОВОЇ КИСЛОТИ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ МАТРИЧНИХ МЕТАЛОПРОТЕЇНАЗ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ЛЮДИНИ, ЩО СТРАЖДАЄ ВІД АБО ЧУТЛИВОЇ ДО ХВОРОБИ, ПОВ'ЯЗАНОЇ З РУЙНУВАННЯМ СПОЛУЧНОЇ ТКАНИНИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ
GB9725782D0 (en) * 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) * 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2317476A1 (en) * 1998-02-06 1999-08-12 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
US6680338B2 (en) 1998-02-06 2004-01-20 Darwin Discovery Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
PA8469401A1 (es) * 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
WO1999058528A1 (en) * 1998-05-14 1999-11-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company. Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
EP0967201A1 (en) * 1998-05-20 1999-12-29 Roche Diagnostics GmbH Pharmaceutical agents containing sulfonamids as matrix metalloproteinase inhibitors
WO1999065867A1 (en) 1998-06-17 1999-12-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
ES2310636T3 (es) 1998-06-18 2009-01-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Proceso para sulfuros de arilalquilo.
TWI245035B (en) 1998-06-26 2005-12-11 Ono Pharmaceutical Co Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives
US6903119B1 (en) 1998-07-14 2005-06-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Amino acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP2002530278A (ja) 1998-11-12 2002-09-17 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド Ｍｍｐおよびｔｎｆ阻害活性を有するヒドロキサムおよびカルボン酸誘導体
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
EP1147085B1 (en) * 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
CO5150194A1 (es) * 1999-01-27 2002-04-29 Abbott Lab Inhibidores hidroxamato inversos de las metalopreteinasas matriciales
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
JP2002536373A (ja) 1999-02-08 2002-10-29 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー スルファメトヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ阻害剤
US6583299B1 (en) * 1999-05-20 2003-06-24 G.D. Searle & Co. α-amino-β-sulfonyl hydroxamic acid compounds
US6511993B1 (en) 1999-06-03 2003-01-28 Kevin Neil Dack Metalloprotease inhibitors
GB9912961D0 (en) * 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
US6869951B1 (en) 1999-07-16 2005-03-22 Pharmacia Corporation Method of changing conformation of a matrix metalloproteinase
AU779298B2 (en) * 1999-08-16 2005-01-13 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Use of proteinase inhibitor in order to inhibit the cleavage of growth factor precursor
US7632645B1 (en) 1999-08-16 2009-12-15 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. EGF receptor transactivation by G-protein-coupled receptors requires metalloproteinase cleavage of proHB-EGF
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
NZ521248A (en) 2000-03-17 2004-04-30 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-alpha
WO2001070734A2 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
US6683093B2 (en) 2000-05-12 2004-01-27 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
EP1292576A1 (en) 2000-05-15 2003-03-19 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
US6469020B2 (en) 2000-05-15 2002-10-22 Darwin Discovery, Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
US6927216B2 (en) 2000-10-03 2005-08-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic sulfonyl compounds as inhibitors of metalloproteases
CA2433800C (en) 2001-01-05 2016-09-13 Pfizer Inc. Antibodies to insulin-like growth factor i receptor
CA2434205A1 (en) 2001-01-11 2002-07-18 Dupont Pharmaceuticals Company 1,1-disubstituted cyclic inhibitors of matrix metalloprotease and tnf-.alpha.
AU2002246983A1 (en) 2001-01-11 2002-07-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 1,2-disubstituted cyclic inhibitors of matrix metallorproteases and tnf-alpha
CA2439539A1 (en) 2001-03-15 2002-09-26 Matthew E. Voss Spiro-cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and tnf-alpha converting enzyme (tage)
CN1764655A (zh) 2001-05-11 2006-04-26 法马西亚公司 芳族砜异羟肟酸酯及其作为蛋白酶抑制剂的用途
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
US6683078B2 (en) 2001-07-19 2004-01-27 Pharmacia Corporation Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
US7504537B2 (en) * 2001-12-27 2009-03-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Hydroxamic acid derivative and MMP inhibitor containing the same as active ingredient
US7006585B2 (en) * 2001-12-31 2006-02-28 Texas Instruments Incorporated Recovering data encoded in serial communication channels
SI1482932T1 (sl) 2002-03-13 2010-02-26 Array Biopharma Inc N3-alkilirani derivati benzimidazola kot inhibitorji mek
US20050209278A1 (en) * 2002-04-25 2005-09-22 Mcdonald Joseph J Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
CA2483314A1 (en) 2002-04-25 2003-11-06 Pharmacia Corporation Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
US20040167182A1 (en) * 2002-06-25 2004-08-26 Becker Daniel P. Hydroxamic acid and amide compounds and their use as protease inhibitors
SI1585743T1 (sl) 2002-12-19 2007-08-31 Pfizer Spojine 2-(1H-indazol-6-ilamino)-benzamida kot inhibitorji protein-kinaz, uporabnih pri zdravljenju očesnih bolezni
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
DK1603570T5 (da) 2003-02-26 2013-12-09 Sugen Inc Aminoheteroarylforbindelser som proteinkinaseinhibitorer
ATE517926T1 (de) 2003-04-04 2011-08-15 Yeda Res & Dev Antikörper zur hemmung der aktivität von mmp-2 und mmp-9
US7008953B2 (en) 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
GB0325836D0 (en) * 2003-11-05 2003-12-10 Celltech R&D Ltd Biological products
AU2004293436B2 (en) 2003-11-19 2010-12-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
EP1689721B1 (en) * 2003-11-26 2010-07-14 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
WO2005092844A1 (en) 2004-03-22 2005-10-06 Southern Research Institute Nonpeptide inhibitors of matrix metalloproteinases
US20050277897A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-15 Ghannoum Ziad R Handpiece tip
BRPI0513200A (pt) 2004-07-16 2008-04-29 Pfizer Prod Inc uso de um anticorpo anti-igf-1r na preparação de um medicamento para tratamento combinado para malignidades não-hematológicas
JP4242911B2 (ja) 2004-08-26 2009-03-25 ファイザー・インク プロテインキナーゼ阻害薬としてのエナンチオピュアなアミノヘテロアリール化合物
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
GB0505756D0 (en) * 2005-03-21 2005-04-27 Mars Uk Ltd Method
CN101166524B (zh) 2005-04-28 2010-12-22 辉瑞有限公司 氨基酸衍生物
DK1922307T3 (da) 2005-05-18 2012-04-02 Array Biopharma Inc Heterocykliske inhibitorer af MEK og fremgangsmåder til anvendelse heraf
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
US7820664B2 (en) 2007-01-19 2010-10-26 Bayer Schering Pharma Ag Inhibitors of MEK
WO2007035744A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
ES2354182T3 (es) 2006-04-18 2011-03-10 Ardea Biosciences, Inc. Piridona sulfonamidas y piridona sulfamidas como inhibidores de mek.
DK2041181T3 (da) * 2006-06-08 2011-08-29 Helmholtz Zentrum Muenchen Specifikke proteaseinhibitorer og deres anvendelse i cancerterapi
WO2008001959A1 (fr) 2006-06-28 2008-01-03 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Nouveau dérivé hétérocyclique 6-5 bicyclique et utilisation médicale de celui-ci
JP2010513263A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 ファイザー・プロダクツ・インク ベンズイミダゾール誘導体
KR20090113908A (ko) 2007-02-23 2009-11-02 예다 리서치 앤드 디벨럽먼트 캄파니 리미티드 금속단백질 활성 억제용 항체 및 이를 함유하는 약학적 조성물
DK2144604T3 (da) * 2007-02-28 2011-10-17 Conatus Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling af kronisk viral hepatitis C under anvendelse af RO 113-0830
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
BRPI0810411B8 (pt) 2007-04-18 2021-05-25 Pfizer Prod Inc derivados de sulfonil amida para o tratamento de crescimento celular anormal, seu sos, bem como composição farmacêutica
CA2694646C (en) 2007-07-30 2017-09-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
CA2706571C (en) 2007-12-19 2012-11-27 Genentech, Inc. 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
CA2708176A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
KR101653842B1 (ko) 2008-01-04 2016-09-02 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
CA2730106A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
RU2503681C2 (ru) * 2008-09-30 2014-01-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Новое конденсированное производное аминодигидротиазина
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
US8426402B2 (en) 2009-02-05 2013-04-23 Immunogen, Inc. Benzodiazepine derivatives
US20100204221A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Hariprasad Vankayalapati Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099364A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP5844727B2 (ja) 2009-03-27 2016-01-20 アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド Ｍｅｋ阻害剤としてのジヒドロピリジンスルホンアミド及びジヒドロピリジンスルファミド
WO2010129816A2 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
PT2467141T (pt) 2009-08-17 2019-02-06 Intellikine Llc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
EP2473500A2 (en) 2009-09-01 2012-07-11 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
BR112012008599A2 (pt) 2009-10-13 2019-09-24 Allostem Therapeutics Llc composto da formula (i), composto da fórmula (ia), composto da fórmula (ic), composto da fórmula (ii), composto da fórmula (iia), composto, método para tratamento de um transtorno hiperproliferativo em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de uma doença, condição ou transtorno inflamatório em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de um transtorno ou condição que é modulada pela cascata de meik em um mamífero, que inclui um himano, método para tratar ou prevenir câncer, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima mek
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
LT2496567T (lt) 2009-11-05 2017-11-27 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Nauji benzopirano kinazės moduliatoriai
JP5841072B2 (ja) 2010-02-10 2016-01-06 イミュノジェン・インコーポレーテッド Ｃｄ２０抗体およびその使用
SG10201406805RA (en) 2010-02-12 2014-11-27 Pfizer Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
CA2783665A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CN103068824B (zh) 2010-05-17 2017-09-08 印蔻真治疗公司 作为蛋白激酶调节剂的新型3,5‑二取代‑3h‑咪唑并[4,5‑b]吡啶和3,5‑二取代‑3h‑[1,2,3]***并[4,5‑b]吡啶化合物
US8604032B2 (en) 2010-05-21 2013-12-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
ES2611479T3 (es) 2010-06-16 2017-05-09 University Of Pittsburgh- Of The Commonwealth System Of Higher Education Anticuerpos contra endoplasmina y su uso
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
EP2637669A4 (en) 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
WO2012080050A1 (en) * 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
CA2824197C (en) 2011-01-10 2020-02-25 Michael Martin Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
AU2012212075A1 (en) 2011-02-02 2013-07-18 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R
WO2012112708A1 (en) 2011-02-15 2012-08-23 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives and methods of preparation
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012118498A1 (en) * 2011-03-02 2012-09-07 Aquilus Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
EP3536708A1 (en) 2011-04-19 2019-09-11 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
RS58326B1 (sr) 2011-05-04 2019-03-29 Rhizen Pharmaceuticals S A Nova jedinjenja kao modulatori proteinskih kinaza
CN107737100A (zh) 2011-06-14 2018-02-27 哈尔生物药投资有限责任公司 苯二氮卓组合物的投与
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013013188A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
CN103814030A (zh) 2011-09-22 2014-05-21 辉瑞大药厂 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP3275902A1 (en) 2011-10-04 2018-01-31 IGEM Therapeutics Limited Ige anti-hmw-maa antibody
MX2014005570A (es) 2011-11-08 2014-05-30 Pfizer El uso de anticuerpos anti factor estimulante de la colonia de macrofagos para tratar trastornos inflamatorios.
EP3345624A1 (en) 2012-02-22 2018-07-11 The Regents Of The University Of Colorado Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
MX359888B (es) 2012-03-30 2018-10-15 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novedosos compuestos de 3h-imidazo [4,5-b] piridina 3,5-disubstituida y 3h- [1,2,3] triazolo [4,5-b] piridina 3,5-disubstituida como moduladores de c-met proteina cinasas.
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9738724B2 (en) 2012-06-08 2017-08-22 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
EP2863955B1 (en) 2012-06-26 2016-11-23 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
SI3584255T1 (sl) 2012-08-31 2022-05-31 Sutro Biopharma, Inc Modificirane aminokisline, ki vsebujejo azido skupino
JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法
PT2914296T (pt) 2012-11-01 2018-10-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamento de cancros utilizando moduladores de isoformas de pi3-quinase
GB201302755D0 (en) 2013-02-15 2013-04-03 Mars Inc Horse supplement
WO2014134483A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014151871A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
CN105189456B (zh) 2013-03-15 2017-12-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c的共价抑制剂
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
KR20160013204A (ko) 2013-05-30 2016-02-03 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Pi3 키나아제 동형단백질 조절제를 사용하는 암의 치료
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
ES2658039T3 (es) 2013-07-10 2018-03-08 Sutro Biopharma, Inc. Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
DK3052096T3 (en) 2013-10-03 2018-03-12 Kura Oncology Inc INHIBITORS OF ERK AND METHODS OF USE
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112016007467B1 (pt) 2013-10-04 2022-09-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc Compostos heterocíclicos e usos dos mesmos
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
MX2016004360A (es) 2013-10-10 2016-08-19 Araxes Pharma Llc Inhibidores de kras g12c.
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015107139A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compounds for use as antifibrinolytic agents
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
BR112016024513A2 (pt) 2014-04-30 2017-08-15 Pfizer derivados de di-heterociclo ligados à cicloalquila
GEP20197011B (en) 2014-06-19 2019-08-12 Ariad Pharma Inc Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2848857T3 (es) 2014-07-31 2021-08-12 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
WO2016049524A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
KR20180005178A (ko) 2015-04-10 2018-01-15 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용방법
WO2016168540A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
JP6851978B2 (ja) 2015-04-20 2021-03-31 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ミトコンドリアプロファイリングによるアルボシジブ応答の予測
CN107709344B (zh) 2015-05-01 2022-07-15 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物
TR201911032T4 (tr) 2015-05-18 2019-08-21 Tolero Pharmaceuticals Inc Artırılmış biyoyararlanıma sahip alvocıdıb ön ilaçları.
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
RU2759963C2 (ru) 2015-08-03 2021-11-19 Сумитомо Даиниппон Фарма Онколоджи, Инк. Комбинированные терапии для лечения рака
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10647703B2 (en) 2015-09-28 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3364977A4 (en) 2015-10-19 2019-09-04 Araxes Pharma LLC PROCESS FOR SCREENING INHIBITORS OF RAS
EP3377481A1 (en) 2015-11-16 2018-09-26 Araxes Pharma LLC 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
AU2016364855B2 (en) 2015-12-03 2019-08-29 Les Laboratoires Servier MAT2A inhibitors for treating MTAP null cancer
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
CA3011455A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Sutro Biopharma, Inc. Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
TWI743096B (zh) 2016-03-16 2021-10-21 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 Menin-mll之橋聯雙環抑制劑及使用方法
ES2947636T3 (es) 2016-03-16 2023-08-14 Kura Oncology Inc Derivados de tieno[2,3-d]pirimidina sustituida como inhibidores de menina-MLL y métodos de uso
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
US11883381B2 (en) 2016-05-12 2024-01-30 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
AU2017321973A1 (en) 2016-09-02 2019-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
US10280172B2 (en) 2016-09-29 2019-05-07 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
CN110312711A (zh) 2016-10-07 2019-10-08 亚瑞克西斯制药公司 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
EP3362471B1 (en) 2016-12-19 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
ES2894255T3 (es) 2016-12-22 2022-02-14 Amgen Inc Derivados de benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibidores de KRAS G12C para tratar el cáncer de pulmón, pancreático o colorrectal
WO2018140512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
KR102607101B1 (ko) 2017-01-26 2023-11-29 제트엘아이피 홀딩 리미티드 Cd47 항원 결합 유닛 및 그것의 사용
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
CN110382483A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的n-杂环化合物及其使用方法
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
CN110691779B (zh) 2017-03-24 2023-10-10 库拉肿瘤学公司 治疗血液***恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
CN110831933A (zh) 2017-05-25 2020-02-21 亚瑞克西斯制药公司 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
SG10202113146UA (en) 2017-05-25 2021-12-30 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras
WO2018226976A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
SG11202001499WA (en) 2017-09-08 2020-03-30 Amgen Inc Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
KR20200051802A (ko) 2017-09-18 2020-05-13 서트로 바이오파마, 인크. 항-엽산 수용체 알파 항체 접합체 및 이의 용도
US11649251B2 (en) 2017-09-20 2023-05-16 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
US11110177B2 (en) 2017-11-10 2021-09-07 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L degraders and methods of treatment therewith
WO2019195753A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Axl kinase inhibitors and use of the same
WO2019213516A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3788053A1 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US11319302B2 (en) 2018-06-07 2022-05-03 The Regents Of The University Of Michigan PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith
AU2019284472A1 (en) 2018-06-11 2020-11-26 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
EP3807276A2 (en) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
JP2021530554A (ja) 2018-07-26 2021-11-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 異常なａｃｖｒ１発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのａｃｖｒ１阻害剤
BR112021001709A2 (pt) 2018-08-01 2021-05-04 Araxes Pharma Llc compostos espiro heterocíclicos e métodos de uso dos mesmos para o tratamento de câncer
WO2020060944A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
CA3117210A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Araxes Pharma Llc 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
EP3883565A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP2022509830A (ja) 2018-11-29 2022-01-24 アラクセス ファーマ エルエルシー がんを処置するための化合物およびその使用方法
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
AU2019404576A1 (en) 2018-12-20 2021-06-24 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
JP2022513971A (ja) 2018-12-20 2022-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
JP7407196B2 (ja) 2018-12-20 2023-12-28 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020221247A1 (en) 2019-02-12 2021-08-05 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
SG11202109422WA (en) 2019-03-01 2021-09-29 Revolution Medicines Inc Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
AU2020280024A1 (en) 2019-05-21 2021-12-09 Amgen Inc. Solid state forms
WO2021003417A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
MX2022001302A (es) 2019-08-02 2022-03-02 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
AU2020326627A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
EP4007756A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
CA3155857A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL AS KRAS G12C AND KRAS G12D INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER
MX2022005053A (es) 2019-10-28 2022-05-18 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de peque?as moleculas de mutante g12c de kras.
JP2023515235A (ja) 2019-10-31 2023-04-12 大鵬薬品工業株式会社 ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩
BR112022008534A2 (pt) 2019-11-04 2022-08-09 Revolution Medicines Inc Compostos, composição farmacêutica, conjugado e métodos para tratar câncer e para tratar um distúrbio relacionado à proteína ras
JP2022553858A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
AU2020377925A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN116425742A (zh) 2019-11-08 2023-07-14 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
EP4058432A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
AR120457A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
MX2022016355A (es) 2020-06-18 2023-04-03 Revolution Medicines Inc Metodos para retardar, prevenir, y tratar la resistencia adquirida a inhibidores de ras.
JP2023533982A (ja) 2020-07-10 2023-08-07 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｇａｓ４１阻害剤及びその使用方法
EP4183395A1 (en) 2020-07-15 2023-05-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
WO2022060836A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CA3203111A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Kailiang Wang Sos1 inhibitors and uses thereof
CA3213079A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Kristin Lynne ANDREWS Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
WO2022232488A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-bcma antibody drug conjugate (adc) in combination with a gamma secretase inhibitor (gsi)
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
KR20240004960A (ko) 2021-05-05 2024-01-11 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
PE20240089A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer
CN117769554A (zh) 2021-05-28 2024-03-26 大鹏药品工业株式会社 Kras突变蛋白的小分子抑制剂
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4394520A (en) * 1964-01-29 1983-07-19 Societe Anonyme Dite: L'oreal 5-Ureido-3-thia hexanedioic acid
FR1580899A (no) * 1968-03-29 1969-09-12
US4046647A (en) * 1976-06-17 1977-09-06 M&T Chemicals Inc. Additive for improved electroplating process
JPS5527116A (en) * 1978-08-15 1980-02-27 Hokko Chem Ind Co Ltd Preparation of organic sulfur compound
US4268516A (en) * 1978-10-11 1981-05-19 Pfizer Inc. [1]Benzothiopyrano[4,3-c]pyrazoles as immunoregulatory agents
ZW23187A1 (en) * 1986-12-15 1988-06-29 Hoffmann La Roche Phosphinic acid derivatives
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB9000846D0 (en) * 1990-01-15 1990-03-14 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9022117D0 (en) * 1990-10-11 1990-11-21 Beecham Group Plc Novel compounds
JPH06505963A (ja) * 1990-11-19 1994-07-07 モンサント　カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
US5475013A (en) * 1990-11-19 1995-12-12 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
US5239078A (en) * 1990-11-21 1993-08-24 Glycomed Incorporated Matrix metalloprotease inhibitors
US5189178A (en) * 1990-11-21 1993-02-23 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
JPH06508135A (ja) * 1991-05-28 1994-09-14 メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド 抗変性活性剤としての置換ｎ−カルボキシアルキルペプチジル誘導体
JP3348725B2 (ja) * 1992-04-07 2002-11-20 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド ヒドロキサム酸ベースのコラゲナーゼとサイトカイン阻害剤
US5268391A (en) * 1992-07-20 1993-12-07 C. D. Searle & Co. Propargyl-terminated cycloalkylalkyl-P2-site substituted aryl/alkylsulfonyl-terminated alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
ATE182137T1 (de) * 1993-04-27 1999-07-15 Celltech Therapeutics Ltd Peptidylderivate als inhibitoren von metalloproteinase
GB9320660D0 (en) * 1993-10-07 1993-11-24 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
JPH08127581A (ja) * 1994-01-21 1996-05-21 Sankyo Co Ltd ジ置換チオフェン化合物
WO1995029892A1 (en) * 1994-04-28 1995-11-09 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US5789434A (en) * 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
ATE262899T1 (de) * 1996-01-02 2004-04-15 Aventis Pharma Inc Substituierte (aryl, heteroaryl, arylmethyl oder heteroarylmethyl) hydroxamisaeureverbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
EP0780386A1 (en) 1997-06-25
AU700725B2 (en) 1999-01-14
UY24409A1 (es) 2000-12-29
ES2183905T3 (es) 2003-04-01
HUP9603494A2 (hu) 1998-11-30
AU7548296A (en) 1997-07-31
EP0780386B1 (en) 2002-10-02
HRP960612A2 (en) 1998-02-28
HU225696B1 (en) 2007-06-28
KR970042507A (ko) 1997-07-24
RU2175316C2 (ru) 2001-10-27
NO965413L (no) 1997-06-23
PL198032B1 (pl) 2008-05-30
HU9603494D0 (en) 1997-02-28
PE30298A1 (es) 1998-06-18
CZ374096A3 (cs) 1998-01-14
JPH09249638A (ja) 1997-09-22
NO965413D0 (no) 1996-12-16
CN1160045A (zh) 1997-09-24
IL119843A (en) 2002-08-14
NZ299941A (en) 1998-05-27
BR9606134A (pt) 1998-11-03
HRP960612B1 (en) 2003-08-31
DK0780386T3 (da) 2003-02-03
MX9606709A (es) 1997-06-28
DE69624081D1 (de) 2002-11-07
MY117574A (en) 2004-07-31
PL317604A1 (en) 1997-06-23
CO4790091A1 (es) 1999-05-31
DE69624081T2 (de) 2003-06-12
ATE225343T1 (de) 2002-10-15
KR100240536B1 (ko) 2000-03-02
CY2414B1 (en) 2004-11-12
HK1012343A1 (en) 1999-07-30
IL119843A0 (en) 1997-03-18
SG76490A1 (en) 2000-11-21
RS49781B (sr) 2008-06-05
HUP9603494A3 (en) 2000-08-28
TR199601032A2 (tr) 1997-07-21
US5932595A (en) 1999-08-03
YU67396A (sh) 1999-07-28
JP2921673B2 (ja) 1999-07-19
CZ291478B6 (cs) 2003-03-12
PT780386E (pt) 2003-02-28
CN1177821C (zh) 2004-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314845B1 (no) Matriks-metalloprotease-inhibitorer, fremstilling og anvendelse av dem og farmasöytiske preparater som inneholder dem
KR100432602B1 (ko) 매트릭스메탈로프로테아제억제제
JP2951527B2 (ja) アリールスルホンアミド置換化ヒドロキサム酸
AU746877B2 (en) Acyclic metalloprotease inhibitors
CA2278694C (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
CA2263932A1 (en) 1,4-heterocyclic metalloprotease inhibitors
JP2002523493A (ja) アリールピペラジン類および金属プロテイナーゼ阻害剤（ｍｍｐ）としてのそれらの用途
CA2462601A1 (en) Prodrugs of substituted polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
JP2000500745A (ja) 蛋白質イソプレニルトランスフェラーゼの阻害剤
CA2264044A1 (en) Spirocyclic metalloprotease inhibitors
JP2004530691A (ja) 芳香族スルホンヒドロキサメートおよびプロテアーゼ阻害剤としてのそれらの使用
AU2007258871B2 (en) Aryl- and heteroaryl-ethyl-acylguanidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics
MXPA05001782A (es) Nuevos derivados de tiofeno, su metodo de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6812237B2 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
JP4294321B2 (ja) Ｍｍｐ阻害剤としての使用のためのアザシクロアルキル置換酢酸誘導体
JP2003500389A (ja) α−アミノ−β−スルホニルヒドロキサム酸化合物
EP1283825B1 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
CA2193178C (en) Matrix metalloprotease inhibitors
KR100402561B1 (ko) 하이드라진 유도체
AU6712001A (en) Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees