JP2003500389A - α−アミノ−β−スルホニルヒドロキサム酸化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）活性を阻害し、そして特に、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９またはＭＭＰ−１３の一つまたはそれ以上の活性を阻害するが、概して、ＭＭＰ−１に対する活性をほとんど示さない、式Ａ 【化１】 （式中、Ｒ¹は、いくつかのパラメーターによってそのサイズが規定されるような５員または６員のカルボシクロ基、ヘテロシクロ基、アリール基またはヘテロアリール基であり；Ｒ²⁰は、−Ｏ−Ｒ²¹、−ＮＲ¹³−Ｏ−Ｒ²²または−ＮＲ¹³−Ｏ−Ｒ¹⁴であり；そして他の変数は、クレイムに定義の通りである）を有する分子のファミリーを開示する。考えられる化合物は、ＴＮＦの産生の阻害もほとんど示さない。更に開示されるのは、考えられる化合物を製造する方法および病理学的マトリックスプロテアーゼ活性に関連する状態を有する哺乳動物を治療する方法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 技術分野 本発明は、プロテイナーゼ（プロテアーゼ）インヒビター、より詳しくは、特
に、マトリックスメタロプロテイナーゼの活性を阻害するα−アミノ−β−スル
ホニルカルボシクロ、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールヒドロキサ
ム酸化合物、それら阻害物質の組成物、それら化合物の合成のための中間体、化
合物の製造方法、および病理学的マトリックスメタロプロテイナーゼ活性に関連
した病理学的状態を治療する方法に関する。

【０００２】 発明の背景 結合組織、細胞外マトリックス成分および基底膜は、全ての哺乳動物の必要な
構成成分である。これら構成成分は、ヒトおよび他の哺乳動物を含めた生体系に
、硬さ、分化、結合および、ある場合には弾性を与える生体物質である。結合組
織構成成分には、例えば、コラーゲン、エラスチン、プロテオグリカン、フィブ
ロネクチンおよびラミニンが含まれる。これら生化学物質は、皮膚、骨、歯、腱
、軟骨、基底膜、血管、角膜および硝子体液のような構造を構成しているまたは
その構成成分である。

【０００３】 正常な条件下では、結合組織の代謝回転および／または修復過程は、制御され
且つ平衡状態にある。この平衡の欠如は、いかなる理由であれ、多数の疾患状態
をもたらす。平衡の欠如に関与する酵素の阻害は、この組織分解の制御機構を与
え、したがって、これら疾患の治療を与える。

【０００４】 結合組織または結合組織構成成分の分解は、内在する組織細胞および／または
浸潤する炎症性または腫瘍細胞から放出されるプロテイナーゼ酵素の作用によっ
て行われる。この機能に関与する主要クラスの酵素は、亜鉛メタロプロテイナー
ゼ（メタロプロテアーゼまたはＭＭＰ）である。

【０００５】 メタロプロテアーゼ酵素は、共通の用途においていくつか異なった名称を有す
る若干のメンバーを含むクラスに分けられる。例は、コラゲナーゼＩ（ＭＭＰ−
１，線維芽細胞コラゲナーゼ；ＥＣ３．４．２４．３）；コラゲナーゼII（ＭＭ
Ｐ−８，好中球コラゲナーゼ；ＥＣ３．４．２４．３４）、コラゲナーゼIII（
ＭＭＰ−１３）、ストロメライシン１（ＭＭＰ−３；ＥＣ３．４．２４．１７）
、ストロメライシン２（ＭＭＰ−１０；ＥＣ３．４．２４．２２）、プロテオグ
リカナーゼ、マトリライシン（ＭＭＰ−７）、ゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ−２，７
２ｋＤａゼラチナーゼ、基底膜コラゲナーゼ；ＥＣ３．４．２４．２４）、ゼラ
チナーゼＢ（ＭＭＰ−９，９２ｋＤａゼラチナーゼ；ＥＣ３．４．２４．３５）
、ストロメライシン３（ＭＭＰ−１１）、メタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２，
ＨＭＥ，ヒトマクロファージエラスターゼ）および膜ＭＭＰ（ＭＭＰ−１４）で
ある。ＭＭＰは、マトリックスメタロプロテアーゼという用語を示す略語または
頭字語であり、付属した数字は、ＭＭＰ群の具体的なメンバーを区別している。

【０００６】 メタロプロテアーゼによる結合組織の非制御破壊は、多数の病理学的状態の特
徴である。例としては、慢性関節リウマチ、変形性関節症、敗血症性関節炎；角
膜、表皮または胃の潰瘍；腫瘍の転移、浸潤または新脈管形成；歯周病；蛋白尿
；アルツハイマー病；冠状動脈血栓症および骨疾患が含まれる。不完全な損傷修
復過程も起こりうる。これは、不適切な創傷治癒を生じて、不充分な修復、癒着
および瘢痕形成をもたらすことがありうる。これら後者の欠点は、傷跡および／
または、手術後癒着を伴うような永久的な無能力をもたらすことがありうる。

【０００７】 マトリックスメタロプロテアーゼは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生合成にも関
与し、ＴＮＦおよび関連化合物の産生または作用の阻害は、重要な臨床的疾患治
療機序である。ＴＮＦ−αは、例えば、２８ｋＤ細胞結合分子として最初に産生
されると現在考えられているサイトカインである。それは、in vitro および in
vivo の多数の有害な作用を媒介することがありうる活性な１７ｋＤ型として放
出される。例えば、ＴＮＦは、炎症、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、多発性
硬化症、移植片拒絶、線維症性疾患、癌、感染症、マラリア、ミコバクテリア感
染、髄膜炎、熱、乾癬、虚血後再灌流障害のような心臓血管／肺作用、うっ血性
心不全、出血、凝固、高酸素性肺胞損傷、放射線障害、および感染および敗血症
についておよび敗血症性ショックおよび血流力学的ショックのようなショックの
際に見られるような急性位相反応の作用を引き起こすおよび／またはその原因と
なることがありうる。活性ＴＮＦの長期間放出は、悪液質および食欲不振を引き
起こすことがありうる。ＴＮＦは致命的でありうる。

【０００８】 ＴＮＦ−αコンバターゼは、活性ＴＮＦ−αの形成に関与するメタロプロテイ
ナーゼである。ＴＮＦ−αコンバターゼの阻害は、活性ＴＮＦ−αの産生を阻害
する。両方のＭＭＰ活性を阻害する化合物は、ＷＩＰＯ国際公開第ＷＯ９４／２
４１４０号、同ＷＯ９４／０２４６６号、同ＷＯ９７／２０８２４号およびＥＰ
０７８０３８６Ａ１号に開示されている。有効なＭＭＰおよびＴＮＦ−αコンバ
ターゼ阻害性物質は、なお要求されている。コラゲナーゼ、ストロメライシンお
よびゼラチナーゼのようなＭＭＰを阻害する化合物は、ＴＮＦの放出を阻害する
ことが示されている（Gearing et al. Nature 376,555-557 (1994), McGeehan e
t al., Nature 376,558-561 (1994)）。

【０００９】 ＭＭＰは、哺乳動物における他の生化学的過程にも関与している。含まれるの
は、***、分娩後子宮退縮、おそらくは着床、ＡＰＰ（βアミロイド前駆体タン
パク質）のアミロイド斑への分解、およびα₁プロテアーゼインヒビター（α₁−
ＰＩ）の失活の制御である。これらメタロプロテアーゼの阻害は、受胎能の制御
およびアルツハイマー病の治療または予防を可能にする。更に、α₁−ＰＩのよ
うな内因性のまたは投与されるセリンプロテアーゼインヒビターの薬物または生
化学物質のレベルを増加させることおよび維持することは、気腫、肺疾患、炎症
性疾患、および皮膚または器官の伸縮性および弾力性の欠如のような老化疾患な
どの疾患の治療および予防を支持する。

【００１０】 選択されるＭＭＰの阻害は、他の状況で望まれることもありうる。癌の治療お
よび／または転移の阻止および／または新脈管形成の阻止は、疾患の治療へのア
プローチの例であり、この場合、ストロメライシン（ＭＭＰ−３）、ゼラチナー
ゼ（ＭＭＰ−２）、ゼラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９）またはコラゲナーゼIII（Ｍ
ＭＰ−１３）の選択的阻害は、特に、コラゲナーゼＩ（ＭＭＰ−１）と比較した
場合、阻害するのに比較的最も重要な１種類または複数の酵素である。コラゲナ
ーゼＩを阻害しない薬物は、優れた治療的プロフィールを有することがありうる
。炎症を起こした関節における軟骨分解が、少なくとも一部分は、刺激された軟
骨細胞のような細胞から放出されるＭＭＰ−１３によって引き起こされていると
考えられるもう一つの主な疾患である変形性関節症は、薬物の内の一つの作用様
式がＭＭＰ−１３の阻害である薬物の投与によって最もよく治療することができ
る。例えば、Mitchell et al., J.Clin.Invest., 97:761-763 (1996) および Re
boul et al., J.Clin.Invest., 97:2011-2019 (1996) を参照されたい。

【００１１】 メタロプロテアーゼの阻害物質は知られている。例としては、メタロプロテイ
ナーゼの組織阻害物質（ＴＩＭＰ）、α₂マクログロブリンおよびそれらの類似
体または誘導体のような天然の生化学物質が含まれる。これらは、メタロプロテ
アーゼと一緒に不活性な複合体を形成する高分子量タンパク質分子である。メタ
ロプロテアーゼを阻害する多数のより低分子のペプチド様化合物が記載されてき
ている。メルカプトアミドペプチジル誘導体は、in vitro および in vivo での
ＡＣＥ阻害が示されている。アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）は、哺乳動物
における強力な昇圧物質であるアンギオテンシンIIの産生の助けとなるが、この
酵素の阻害は、血圧の低下をもたらす。

【００１２】 チオール基含有アミドまたはペプチジルアミド基剤メタロプロテアーゼ（ＭＭ
Ｐ）インヒビターは、例えば、ＷＯ９５／１２３８９号、ＷＯ９６／１１２０９
号およびＵ．Ｓ．４，５９５，７００号に示されているように知られている。ヒ
ドロキサム酸基含有ＭＭＰインヒビターは、炭素主鎖化合物を開示しているＷＯ
９５／２９８９２号、ＷＯ９７／２４１１７号、ＷＯ９７／４９６７９号および
ＥＰ０７８０３８６号、並びに Schwartz et al., Progr.Med.Cehm., 29:271-33
4 (1992) による論文および Rasmussen et al., Pharmacol.Ther., 75(1):69-75
(1997) および Denis et al., Invest.New Drugs, 15(3):175-185 (1997) の論
文が開示しているようなペプチジル主鎖またはペプチド模倣主鎖を有するヒドロ
キサム酸塩を開示しているＷＯ９０／０５７１９号、ＷＯ９３／２００４７号、
ＷＯ９５／０９８４１号およびＷＯ９６／０６０７４号のような多数の公開特許
出願に開示されている。

【００１３】 既知のＭＭＰインヒビターに関連して起こりうる一つの問題は、このような化
合物が、しばしば、ＭＭＰ酵素それぞれに対して同じまたは類似の阻害作用を示
すということである。例えば、バチマスタト（batimastat）として知られるペプ
チド模倣ヒドロキサム酸塩は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−
７およびＭＭＰ−９それぞれに対して約１〜約２０ナノモル（ｎＭ）のＩＣ₅₀値
を示すと報告されている。もう一つのペプチド模倣ヒドロキサム酸塩であるマリ
マスタト（marimastat）は、marimastat が２３０ｎｍのＭＭＰ−３に対するＩ
Ｃ₅₀値を示したことを除いて、batimastat に極めて類似した酵素阻害スペクト
ルを有するもう一つの広域ＭＭＰインヒビターであると報告されている。Rasmus
sen et al., Pharmacol.Ther., 75(1):69-75 (1997)。

【００１４】 進行した急速進行性で治療抵抗性の充実性腫瘍癌（結腸直腸、膵臓、卵巣、前
立腺）の患者において marimastat を用いた Phase Ｉ／II研究からのデータの
メタアナリシスは、生物学的活性に関する代用マーカーとして用いられる癌特異
的抗原の上昇の用量関連低下を示した。marimastat は、これらマーカーによっ
てある程度の効力を示したが、毒性副作用が認められた。それら臨床試験におけ
る marimastat の最も一般的な薬物関連毒性は、しばしば、手の小関節で始まり
、腕および肩に広がる筋骨格の痛みおよび硬直であった。１〜３週間の短い投薬
休止後の投薬量減少は、治療の継続を可能にする。Rasmussen et al., Pharmaco
l.Ther., 75(1):69-75 (1997)。ＭＭＰの中での阻害作用特異性の欠如は、その
作用の原因でありうると考えられる。

【００１５】 いくつかの疾患の治療におけるヒドロキサム酸ＭＭＰインヒビター化合物の重
要性および臨床試験においてここで二つのより強力な薬物によって示された酵素
特異性の欠如を考えると、より大きい酵素特異性を有するヒドロキサム酸塩を見
つけることができるならば、それは極めて有益であると考えられる。これは、ヒ
ドロキサム酸塩阻害物質が、いくつかの病理学的状態に関連しているＭＭＰ−２
、ＭＭＰ−９またはＭＭＰ−１３の一つまたはそれ以上に対して強い阻害活性を
示すが、同時に、比較的遍在性で且つ今のところいずれの病理学的状態にも無関
係な酵素であるＭＭＰ−１の限られた阻害を示すならば、特にその場合であると
考えられる。上のＭＭＰの一つまたはそれ以上を阻害した化合物が、ＭＭＰ−１
を見逃すが、ＴＮＦの産生も阻害しなかったならば、それもまた有益であると考
えられる。次の開示は、それら望ましい活性を示すヒドロキサム酸ＭＭＰインヒ
ビターの一つのファミリーを記載する。

【００１６】 発明の簡単な要旨 本発明は、他の性状の中でも、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）活
性を阻害し、そして特に、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９またはＭＭＰ−１３の一つま
たはそれ以上の活性を阻害するが、概して、ＭＭＰ−１に対する活性をほとんど
示さない分子のファミリーに関する。考えられる化合物は、ＴＮＦの産生の阻害
もほとんど示さない。本発明は、考えられる化合物を製造する方法および病理学
的マトリックスプロテアーゼ活性に関連する状態を有する哺乳動物を治療する方
法にも関する。

【００１７】 簡単にいうと、本発明の一つの態様は、マトリックスメタロプロテアーゼ酵素
阻害物質として活性であるα−アミノ−β−スルホニルカルボシクロ、ヘテロシ
クロ、アリールまたはヘテロアリールヒドロキサム酸化合物に関する。その化合
物の構造は、式Ａに該当する。

【００１８】

【化８５】

【００１９】 上記式において、 Ｒ²は、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカ
ルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシ、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁
−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシメチル、アリール、アリールＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビ
ル、アミノメチル、（Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₃ヒドロカルビル）アミノメチル、（Ｎ，Ｎ−
ジ−Ｃ₁−Ｃ₃ヒドロカルビル）アミノメチル、（Ｎ−モルホリノ）メチル、（Ｎ
−ピロリジノ）メチル又は（Ｎ−チオモルホリノ）メチル基から成る群から選択
される。Ｒ²は好ましくはヒドリド、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ
メチル又はメチル−Ｎ−モルホリニル基である。

【００２０】 Ｒ¹は、まっすぐ伸びたペンチル基の長さを有し、まっすぐ伸びたエイコシル
基の大体の長さよりも短い、好ましくは、まっすぐ伸びたヘキシル基よりも長く
、まっすぐ伸びたステアリル基の長さよりも短い長さを有する、明示した(depic
ted)ＳＯ₂基に直接結合した、任意に置換される５員若しくは６員カルボシクロ
、ヘテロシクロ、アリール又はヘテロアリールラジカルを含有する置換基である
。さらに、Ｒ¹は６員環ラジカルのＳＯ₂結合１位置と４位置とを通して引かれた
又は５員環ラジカルのＳＯ₂結合１位置と３，４−結合の中心とを通して引かれ
た軸を中心とした回転上の三次元容積を画定し、回転軸を横切る方向におけるこ
の容積の最も広い寸法はほぼ１つのフラニル環の寸法からほぼ２つのフェニル基
の寸法までである。

【００２１】 Ｒ⁶とＲ⁷は、ヒドリド、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリー
ルカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキ
ルカルボニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシクロ
カルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールオキシカルボニルアミ
ノアルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニルアミノアルキルカルボニル
、ペルフルオロアルキルカルボニル、トリフルオロメチルアルキルカルボニル、
アルキルチオアルキルカルボニル、アリールチオアルキルカルボニル、アラルキ
ルチオアルキルカルボニル、ヘテロアラルキルチオアルキルカルボニル、又は前
記チオ置換基のいずれかのスルホキシド若しくはスルホン、アルキルスルホニル
、アリールスルホニル、及びアミノカルボニルアルキル又はアミノカルボニルア
ルキルカルボニル基から成る群から独立的に選択される、この場合に、アミノカ
ルボニルアルキル又はアミノカルボニルアルキルカルボニルの窒素は（ｉ）非置
換であるか、又は（ｉｉ）アミノ酸の反応したアミンであるか、又は（ｉｉｉ）
アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、シクロアルキル
、アラルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮
合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合シクロ
アルキル、及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アルキルアミノアルキル基から成る群か
ら選択される１つ若しくは２つのラジカルによって置換されるか、又は（ｉｖ）
該カルボキサミドの窒素と、それに結合した２つの置換基とが一緒に５員〜８員
ヘテロシクロ、ヘテロアリール若しくはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル環を形
成する、これらの環自体は非置換であるか、若しくはアルキル、アルコキシカル
ボニル、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、
アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル及びアミノ基から成る群から独立的に
選択される１つ若しくは２つのラジカルによって置換される、又は Ｒ⁶とＲ⁷は明示した窒素原子と共に、環が５〜８原子を含有する、飽和若しく
は不飽和環状イミド置換基を形成する。

【００２２】 Ｒ²⁰は（ａ）−Ｏ−Ｒ²¹であり、Ｒ²¹はヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アリ
ール、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル基及び製薬的に受容されるカチオンから成る群
から選択される、又は（ｂ）−ＮＲ¹³−Ｏ−Ｒ²²であり、Ｒ²²は選択的に除去可
能な保護基、例えば、２−テトラヒドロピラニル、ベンジル、ｐ−メトキシベン
ジル（ＭＯＺ）、カルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、３置換シリル基若しくは
ｏ−ニトロフェニル基、ペプチド合成樹脂等であり、この場合、３置換シリル基
はＣ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール若しくはアル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルによって置
換される、Ｒ¹³はヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル若しくはベンジル基である、又
は（ｃ）−ＮＲ¹³−Ｏ−Ｒ¹⁴であり、Ｒ¹³は前記と同様であり、Ｒ¹⁴はヒドリド
、製薬的に受容されるカチオン若しくはＣ（Ｗ）Ｒ¹⁵基であり、この場合、Ｗは
Ｏ若しくはＳであり、Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコ
キシ、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル−Ｃ₁
−Ｃ₆−アルキル、アリールオキシ、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、アル−Ｃ₁−
Ｃ₆−アルキル、ヘテロアリール及びアミノＣ₁−Ｃ₆−アルキル基から成る群か
ら選択され、この場合、アミノアルキル窒素は（ｉ）非置換であるか、又は（ｉ
ｉ）Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈−シ
クロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシカルボニル、
Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシカルボニル及びＣ₁−Ｃ₆−アルカノイルラジカルから成る
群から独立的に選択される１つ若しくは２つの置換基によって置換される、又は
（ｉｉｉ）アミノＣ₁−Ｃ₆−アルキル窒素とそれに付着した２つの置換基とは５
員〜８員ヘテロシクロ若しくはヘテロアリール環を形成する。

【００２３】 Ｒ¹基を構成する、明示したＳＯ₂基に直接結合した、５員若しくは６員カルボ
シクロ、ヘテロシクロ、アリール又はヘテロアリールラジカル、Ｒ¹の５員若し
くは６員カルボシクロ、ヘテロシクロ、アリール又はヘテロアリールラジカルそ
れ自体は、−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基によって任意に置換される。このような−Ａ
−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基において、Ａは（１）−Ｏ−；（２）−Ｓ−；（３）−ＮＲ ^k −；（４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^k）若しくは−Ｎ（Ｒ^k）−ＣＯ−；（５）−ＣＯ−
Ｏ−若しくは−Ｏ−ＣＯ−；（６）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−；（７）−ＨＣ＝ＣＨ−；
（８）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−；（９）−Ｃ≡Ｃ−；（１０）−Ｎ＝Ｎ−；（１１
）−ＮＨ−ＮＨ−；（１２）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ^k）−若しくは−Ｎ（Ｒ^k）−ＣＳ−
；（１３）−ＣＨ₂−；（１４）−Ｏ−ＣＨ₂−若しくは−ＣＨ₂−Ｏ−；（１５
）−Ｓ−ＣＨ₂−若しくは−ＣＨ₂−Ｓ−；（１６）−ＳＯ−；及び（１７）−Ｓ
Ｏ₂−から成る群から選択されるか；又は（１８）Ａは存在せず、Ｒは明示した
ＳＯ₂結合５員若しくは６員環基に直接結合する。

【００２４】 部分Ｒはアルキル、アルコキシ、ハロ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラ
ルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシアルキル、
ヘテロシクロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオ
キシ−アルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、シクロ
アルキルチオアルキル及びヘテロシクロアルキルチオアルキル基から成る群から
選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘ
テロシクロアルキル置換基は（ｉ）非置換であるか、若しくは（ｉｉ）ハロ、ア
ルキル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキ
ルチオ、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、アルコキシカルボニルアルキル
、アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₂−アルキレンジオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル
、ヒドロキシカルボニルアルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアル
キル、アルカノイルアミノ及びアルコキシカルボニル基から成る群から選択され
る１つ若しくは２つのラジカルによって置換される。

【００２５】 基Ｅは（１）−ＣＯ（Ｒ^g）−若しくは−（Ｒ^g）ＣＯ−；（２）−ＣＯＮ（Ｒ ^k ）−若しくは−（Ｒ^k）ＮＣＯ−；（３）−ＣＯ−；（４）−ＳＯ₂−Ｒ^g若しく
は−Ｒ^gＳＯ₂−；（５）−ＳＯ₂−；（６）−Ｎ（Ｒ^k）−ＳＯ₂−若しくは−Ｓ
Ｏ₂−Ｎ（Ｒ^k）−から成る群から選択される；又は（７）Ｅは存在せず、ＲはＹ
に直接結合する；及び Ｙは存在しないか、又はヒドリド、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ア
リール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトリル
、ニトロ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラ
ルキル、Ｒ^cオキシアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキル
チオ、トリフルオロメチルアルキル、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、シク
ロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル及びアミノアルキル基
から成る群から選択される、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール又はヘ
テロシクロアルキル基は（ｉ）非置換であるか、又は（ｉｉ）アルカノイル、ハ
ロ、ニトロ、ニトリル、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、アリール、アル
コキシ及びアミノ基から成る群から独立的に選択される、１つ若しくは２つのラ
ジカルによって置換される、この場合、アミノ窒素は（ｉ）非置換であるか、又
は（ｉｉ）ヒドリド、アルキル及びアラルキル基から独立的に選択される１つ若
しくは２つの基によって置換される。

【００２６】 好ましくは、−Ｒ¹置換基は置換基−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙであり、この場合、 Ｇはアリール又はヘテロアリール基であり； 置換基Ａは（１）−Ｏ−；（２）−Ｓ−；（３）−ＮＲ^k−；（４）−ＣＯ−
Ｎ（Ｒ^k）若しくは−Ｎ（Ｒ^k）−ＣＯ−；（５）−ＣＯ−Ｏ−若しくは−Ｏ−Ｃ
Ｏ−；（６）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−；（７）−ＨＣ＝ＣＨ−；（８）−ＮＨ−ＣＯ−
ＮＨ−；（９）−Ｃ≡Ｃ−；（１０）−Ｎ＝Ｎ−；（１１）−ＮＨ−ＮＨ−；（
１２）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ^k）−若しくは−Ｎ（Ｒ^k）−ＣＳ−；（１３）−ＣＨ₂−
；（１４）−Ｏ−ＣＨ₂−若しくは−ＣＨ₂−Ｏ−；（１５）−Ｓ−ＣＨ₂−若し
くは−ＣＨ₂−Ｓ−；（１６）−ＳＯ−；及び（１７）−ＳＯ₂−から成る群から
選択されるか；又は（１８）Ａは存在せず、ＲはＮ−ヘテロシクロ基、Ｇに直接
結合する。

【００２７】 部分Ｒはアルキル、アルコキシ、ハロ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラ
ルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシアルキル、
ヘテロシクロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオ
キシアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、シクロア
ルキルチオアルキル及びヘテロシクロアルキルチオアルキル基から成る群から選
択され、これらにおいて、アリール又はヘテロアリール又はシクロアルキル又は
ヘテロシクロアルキル置換基は（ｉ）非置換であるか、又は（ｉｉ）ハロ、アル
キル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキル
チオ、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、アルコキシカルボニルアルキル、
アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₂−アルキレンジオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル、
ヒドロキシカルボニルアルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキ
ル、アルカノイルアミノ及びアルコキシカルボニル基から成る群から選択される
１つ若しくは２つのラジカルによって置換される。

【００２８】 部分Ｅは（１）−ＣＯ（Ｒ^g）−若しくは−（Ｒ^g）ＣＯ−；（２）−ＣＯＮ（
Ｒ^k）−若しくは−（Ｒ^k）ＮＣＯ−；（３）−ＣＯ−；（４）−ＳＯ₂−Ｒ^g若し
くは−Ｒ^gＳＯ₂−；（５）−ＳＯ₂−；（６）−Ｎ（Ｒ^k）−ＳＯ₂−若しくは−
ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ^k）−から成る群から選択される；又は（７）Ｅは存在せず、Ｒは
Ｙに直接結合する； 部分Ｙは存在しないか、又はヒドリド、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル
、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニト
リル、ニトロ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ
アラルキル、Ｒ^cオキシアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアル
キルチオ、トリフルオロメチルアルキル、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、
シクロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル及びアミノアルキ
ル基から成る群から選択される、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール又
はヘテロシクロアルキル基は（ｉ）非置換であるか、又は（ｉｉ）アルカノイル
、ハロ、ニトロ、ニトリル、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、アリール、
アルコキシ及びアミノ基から成る群から独立的に選択される、１つ若しくは２つ
のラジカルによって置換される、この場合、アミノ窒素は（ｉ）非置換であるか
、又は（ｉｉ）ヒドリド、アルキル及びアラルキル基から独立的に選択される１
つ若しくは２つの基によって置換される；この場合、 Ｒ^dとＲ^eは、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルケニル、アリールアルキ
ル、アリール、アルカノイル、アロイル、アリールアルキルカルボニル、アルコ
キシカルボニル又はアリールアルキルオキシカルボニル基から成る群から独立的
に選択される； Ｒ^fは、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン（ハロ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ）、アリール、アルコキシ、シアノ及びＲ^dＲ^eアミノ基から成る群から選択さ
れる； Ｒ^gは、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アロイル、ア
ルカノイル、ヘテロアロイル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、アル
デヒド（ＣＨＯ、ホルミル）、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、
ヘテロアリールオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアリ
ール、アルコキシヘテロアリール、Ｒ^hＲⁱ−アミノ、アルコキシアルキル、アル
キレンジオキシ、アリールオキシアルキル、ペルフルオロアルキル、トリフルオ
ロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルオキシカルボニル、アルキ
ルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキ
シカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカル
ボニルオキシ、カルボキシ、Ｒ^hＲⁱ−アミノカルボニルオキシ、Ｒ^hＲⁱ−アミノ
カルボニル、Ｒ^hＲⁱ−アミノアルカノイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｒ^h
Ｒⁱ−アミノスルホニル、Ｒ^hＲⁱ−アミノカルボニル（Ｒ^h）アミノ、トリフルオ
ロメチルスルホニル−（Ｒ^h）アミノ、ヘテロアリールスルホニル（Ｒ^h）アミノ
、アリールスルホニル（Ｒ^h）アミノ、アリールスルホニル（Ｒ^h）アミノカルボ
ニル、アルキルスルホニル（Ｒ^h）アミノ、アリールカルボニル（Ｒ^h）アミノス
ルホニル、及びアルキルスルホニル（Ｒ^h）アミノカルボニル置換基から成る群
から選択される； Ｒ^hは、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アル
キル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、置換若しくは非置換アミ
ノアルキル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、
カルボキシアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、置換若しくは非
置換アミノアルカノイル、ハロ アルカノイル及びヒドロキシアルキル基から成
る群から選択され、これらの基の各々は置換アミノアルキル及び置換アミノアル
カノイル基の置換基であるＲ^j置換基から独立的に選択される１つ若しくは２つ
の基によって任意に置換される； Ｒⁱは、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アル
キル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキル、置
換若しくは非置換アミノアルキル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキ
ルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロ
イル、置換若しくは非置換アミノアルカノイル、ハロ アルカノイル及びヒドロ
キシアルキル基から成る群から選択される、これらの基の各々は１つ若しくは２
つのＲ^j置換基によって任意に置換される； Ｒ^jは、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アル
キル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキル、置
換若しくは非置換アミノアルキル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキ
ルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロ
イル、置換若しくは非置換アミノアルカノイル、ハロ アルカノイル及びヒドロ
キシアルキル基から成る群から選択される、この場合、置換アミノアルキル及び
置換アミノアルカノイル基の置換基は、アルキル、アルケニル、アルケニル、ア
リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリー
ルオキシカルボニル及びアルキルオキシカルボニル基から成る群から選択される
；及び Ｒ^kはヒドリド、アルキル、アルケニル、アルケニル、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシカルボニル
、アルキルオキシカルボニル、Ｒ^cＲ^dアミノ カルボニル、Ｒ^cＲ^dアミノスルホ
ニル、Ｒ^cＲ^dアミノアルカノイル及びＲ^cＲ^dアミノアルキルスルホニルから選択
される、Ｒ^a、Ｒ^c、Ｒ^d及びＲ^gは本明細書の上記で定義した通りである。

【００２９】 病理学的マトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連する状態を有する宿主哺
乳動物の治療方法も意図される。その方法は、ＭＭＰ酵素阻害有効量の、１種類
以上のＭＭＰを選択的に阻害する一方で少なくともＭＭＰ−１に対しては低い活
性を示す、構造が式Ｂに相当する化合物をそのような状態を有する哺乳動物宿主
に投与することを含む。意図される化合物はＴＮＦの産生をも実質的には阻害し
ない。

【００３０】

【化８６】

【００３１】 ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹³、及びＲ¹⁴は前に定義される通りである。
好ましくは、Ｒ²、Ｒ⁶、及びＲ¹³はヒドリドであり、かつＲ⁷はＲ^7Aであって、
Ｒ^7Aはアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アル
キルスルホニル、アリールスルホニル、アミノアルキルカルボニル、アミノアラ
ルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、アルコキ
シカルボニルアミノアラルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニルアミノ
アルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニルアミノアラルキルカルボニル
、アリールオキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、アリールオキシカルボ
ニルアミノアラルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニルアミノアルキル
カルボニル、アラルキルオキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、ヘテロア
リールオキシカルボニルアミノアルキルカルボニル及びヘテロアリールオキシカ
ルボニルアミノアラルキルカルボニル基からなる群より選択される。

【００３２】 式Ａの特に好ましい化合物の調製における中間体化合物も意図される。このよ
うな化合物は下記式Ｃに相当する構造を有する。

【００３３】

【化８７】

【００３４】 ここで、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ²⁰は前述の通りであり、かつＤは求核的に置換
可能な脱離基、例えば、−Ｆ又は−ＮＯ₂である。 意図されるＭＭＰ阻害剤の調製における使用に特に好ましい中間体は、構造が
下記式Ｄに相当し、ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ¹³は前述の通りである。

【００３５】

【化８８】

【００３６】 本発明の幾つかの利益及び利点のうちに、結合組織の制御されない破壊に関与
する疾患及び障害に関連するメタロプロテイナーゼの阻害に有効である化合物及
び組成物の提供がある。

【００３７】 特には、本発明の利点は、病理学的状態、例えば、関節リウマチ、骨関節炎、
敗血症関節炎（septic arthritis）、角膜、上皮もしくは胃の潰瘍、腫瘍転移、
浸潤もしくは血管形成、歯周病、タンパク尿、アルツハイマー病、冠状動脈血栓
、プラーク形成及び骨疾患に関連するメタロプロテイナーゼ、特には、ＭＭＰ−
１３及び／又はＭＭＰ−２の阻害に有効な化合物及び組成物の提供である。

【００３８】 本発明の利点の１つはそのような化合物及び組成物の調製方法の提供である。
別の利点は異常なマトリックス・メタロプロテイナーゼ活性に関連する病理学的
状態の治療方法の提供である。

【００３９】 本発明の別の利点は、意図される化合物が、典型的には、ＭＭＰ−１に対する
控え目の（小さい）阻害活性を維持しながら、ＭＭＰ−１３と比較してほぼ同等
か、もしくはより大きいＭＭＰ−２の阻害を示すことである。

【００４０】 本発明の別の利点は、そのような病理学的状態を、そのような状態に関連する
ＭＭＰ−１３及びＭＭＰ−２のようなメタロプロテイナーゼを選択的阻害するこ
とによって治療するために有効な化合物、組成物及び方法を、その活性が正常な
身体機能に必要であるか、又は望ましい、ＭＭＰ−１のような他のプロテイナー
ゼの阻害から生じる最小の副作用で提供することである。

【００４１】 意図される化合物のさらに別の利点は腫瘍壊死因子放出及び／又は腫瘍壊死因
子受容体放出に関する選択性であり、これは、特定の患者に最良の薬物の選択を
助ける別の因子を医師に提供する。理論によって結びつけようとするものではな
いが、考慮されるべきこのタイプの選択性に対しては幾つかの因子が存在するも
のと信じられる。

【００４２】 その第１は、ＴＮＦが毒的過剰に存在しない限り、腫瘍壊死因子の存在が生物
における癌の制御に望ましいものであり得ることである。したがって、ＴＮＦ放
出の無制御の阻害は逆効果となる可能性があり、実際、癌患者においてさえ有害
な副作用であると考えることができる。加えて、腫瘍壊死因子受容体の放出の阻
害に関する選択性も望ましいものであり得る。この受容体の存在は、過剰のＴＮ
Ｆの結合により、哺乳動物における制御された腫瘍壊死レベルの維持に望ましい
ものであり得る。

【００４３】 本発明のさらなる利益及び利点は以下の開示から当業者には明らかであろう。発明の詳細な説明 本発明によると、特定のα−アミノ−β−スルホニルカルボシクロ、ヘテロシ
クロ、アリール又はヘテロアリールヒドロキサム酸（ヒドロキサメート）が、と
りわけ、無制御の、もしくは他の点で病理学的な結合組織の破壊に関連するもの
と信じられるマトリックス・メタロプロテイナーゼ（「ＭＭＰ」）の阻害に有効
であることが見出されている。特には、これらの特定のα−アミノ−β−スルホ
ニルカルボシクロ、ヘテロシクロ、アリール又はヘテロアリールヒドロキサム酸
化合物は、異常な量もしくは濃度で存在もしくは産生されると組織に対して特に
破壊的であり得、したがって、病理学的活性を示すコラゲナーゼIII（ＭＭＰ−
１３）及びゲラチナーゼＡ（ＭＭＰ−２）の阻害に有効である。

【００４４】 さらに、これらα−アミノ−β−スルホニルカルボシクロ、ヘテロシクロ、ア
リール又はヘテロアリールヒドロキサム酸の多くは、組織の代謝回転及び修復の
ような正常な身体機能に必須の他のコラゲナーゼを過剰に阻害することなしに疾
患状態に関連するＭＭＰの阻害において選択的であることが発見されている。さ
らに特には、特に好ましいα−アミノ−β−スルホニルカルボシクロ、ヘテロシ
クロ、アリール又はヘテロアリールヒドロキサム酸化合物はＭＭＰ−１３及び／
又はＭＭＰ−２の阻害において特に活性であり、その一方でＭＭＰ−１に対する
効果は限定されているか、又は最小に止まることが見出されている。この点は以
下で詳細に論じられ、下記阻害表において説明される。

【００４５】 本発明の一態様は、α−アミノ−β−スルホニルカルボシクロ、ヘテロシクロ
、アリール又はヘテロアリールヒドロキサム酸化合物、マトリックス・メタロプ
ロテアーゼ酵素阻害剤として作用し得るそのような化合物の薬学的に許容し得る
塩、そのような化合物の前駆体又はそのような化合物のプロドラッグ形態に向け
られる。意図される化合物は構造が下記式Ａに相当する。

【００４６】

【化８９】

【００４７】 ここで、 Ｒ²は、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカ
ルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシ、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁
−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシメチル、アリール、アリールＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビ
ル、アミノメチル、（Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₃ヒドロカルビル）アミノメチル、（Ｎ，Ｎ−
ジ−Ｃ₁−Ｃ₃ヒドロカルビル）アミノメチル、（Ｎ−モルホリノ）メチル、（Ｎ
−ピロリジノ）メチル、又は（Ｎ−チオモルホリノ）メチル基からなる群より選
択される。Ｒ²は、好ましくは、ヒドリド、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メ
トキシメチル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル（例えば、メチル）、アリール（フェニ
ル）又はメチル−Ｎ−モルホリニル基であり、フェニル又はＣ₁−Ｃ₄ヒドロカル
ビルがより好ましい； Ｒ¹は、伸長ペンチル基の長さを有し、かつほぼ伸長エイコシル基の長さ未満
である、表示されるＳＯ₂基に直接結合する、置換されていてもよい５もしくは
６員カルボシクロ、ヘテロシクロ、アリール又はヘテロアリールラジカルを含む
置換基である。加えて、Ｒ¹は、６員環ラジカルのＳＯ₂結合１位及び４位を通し
て引かれた軸又は５員環ラジカルのＳＯ₂結合１位及び３，４−結合の中央を通
して引かれた軸の周りの回転（回転軸を横断する方向のその最大幅寸法はほぼフ
ラニル環１つないしほぼフェニル環２つである）による三次元容積を規定する；
Ｒ¹は、好ましくは、伸長ヘキシル基の長さを越え、かつ伸長ステアリル基の長
さ未満の長さを有する。

【００４８】 Ｒ⁶及びＲ⁷は、ヒドリド、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリ
ールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボキシアルキル、カルボキシアル
キルカルボニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、ヘテロシク
ロカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールオキシカルボニルア
ミノアルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニルアミノアルキルカルボニ
ル、ペルフルオロアルキルカルボニル、トリフルオロメチルアルキルカルボニル
、アルキルチオアルキルカルボニル、アリールチオアルキルカルボニル、アラル
キルチオアルキルカルボニル、ヘテロアラルキルチオアルキルカルボニル、又は
前記チオ置換基のいずれかのスルホキシドもしくはスルホン、アルキルスルホニ
ル、アリールスルホニル、及びアミノカルボニルアルキルもしくはアミノカルボ
ニルアルキルカルボニル基からなる群より独立に選択され、 ここで、アミノカルボニルアルキル又はアミノカルボニルアルキルカルボニ
ル窒素は、（ｉ）非置換であるか、又は（ii）アミノ酸の反応したアミンである
か、又は（iii）アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル
、シクロアルキル、アラルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、
ベンゾ縮合シクロアルキル、及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アルキルアミノアルキ
ル基からなる群より選択される１つもしくは２つのラジカルで置換され、又は（
iv）カルボキサミド及びそれらに結合する２つの置換基が、それ自体非置換であ
るか、もしくはアルキル、アルコキシカルボニル、ニトロ、ヘテロシクロアルキ
ル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アリール、アラルキル、ヘテロアラル
キル及びアミノ基からなる群より独立に選択される１つもしくは２つのラジカル
で置換されている、５ないし８員ヘテロシクロ、ヘテロアリールもしくはベンゾ
縮合ヘテロシクロアルキル環を一緒に形成し、あるいは Ｒ⁶及びＲ⁷は、表示される窒素原子と共に、環が５ないし８個の原子を含む、
飽和もしくは不飽和環状イミド置換基を形成し； Ｒ⁶は、好ましくは、ヒドリドであり、かつＲ⁷は、好ましくは、アルキルカル
ボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ア
リールスルホニル、アミノアルキルカルボニル又は置換アミノアルキルカルボニ
ル基、例えば、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、シクロアルコ
キシカルボニルアミノアルキルカルボニル、アリールオキシカルボニルアミノア
ルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、も
しくはヘテロアリールオキシカルボニルアミノアルキルカルボニル基であり； Ｒ²⁰は、（ａ）−Ｏ−Ｒ²¹（ここで、Ｒ²¹はヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、
アリール、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル基及び薬学的に許容し得るカチオンからな
る群より選択される）、（ｂ）−ＮＲ¹³−Ｏ−Ｒ²²（ここで、Ｒ²²は選択的に除
去可能な保護基、例えば、２−テトラヒドロピラニル、ベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル（ＭＯＺ）、カルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、三置換シリル基もし
くはｏ−ニトロフェニル基、ペプチド合成樹脂等であり、ここで、三置換シリル
基はＣ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール、もしくはアル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルで置換
され、かつＲ¹³はヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルもしくはベンジル基である）、
又は（ｃ）−ＮＲ¹³−Ｏ−Ｒ¹⁴（ここで、Ｒ¹³は前述の通りであり、かつＲ¹⁴は
ヒドリド、薬学的に許容し得るカチオン又はＣ（Ｗ）Ｒ¹⁵基であって、ＷはＯ又
はＳであり、かつＲ¹⁵はＣ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ
、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₆ −アルキル、アリールオキシ、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−
アルキル、ヘテロアリール及びアミノＣ₁−Ｃ₆−アルキル基からなる群より選択
され、ここで、アミノアルキル窒素は（ｉ）非置換であるか、又は（ii）Ｃ₁−
Ｃ₆−アルキル、アリール、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアル
キル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆ −アルコキシカルボニル、及びＣ₁−Ｃ₆−アルカノイルラジカルからなる群より
独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されているか、又は（iii）
アミノＣ₁−Ｃ₆−アルキル窒素及びそれに結合する２つの置換基が５ないし８員
ヘテロシクロもしくはヘテロアリール環を形成する）である； Ｒ¹基を構成する、表示されるＳＯ₂基に直接結合する５もしくは６員カルボシ
クロ、ヘテロシクロ、アリール又はヘテロアリールラジカルは、それ自体−Ａ−
Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基で置換されていてもよい。そのような−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基
において、Ａは （１）−Ｏ−； （２）−Ｓ−； （３）−ＮＲ^k−； （４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^k）もしくは−Ｎ（Ｒ^k）−ＣＯ−； （５）−ＣＯ−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＯ−； （６）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−； （７）−ＨＣ＝ＣＨ−； （８）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−； （９）−Ｃ≡Ｃ−； （１０）−Ｎ＝Ｎ−； （１１）−ＮＨ−ＮＨ−； （１２）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ^k）−もしくは−Ｎ（Ｒ^k）−ＣＳ−； （１３）−ＣＨ₂−； （１４）−Ｏ−ＣＨ₂−もしくは−ＣＨ₂−Ｏ−； （１５）−Ｓ−ＣＨ₂−もしくは−ＣＨ₂−Ｓ−； （１６）−ＳＯ−；及び （１７）−ＳＯ₂− からなる群より選択され；又は （１８）Ａは存在せずにＲが表示ＳＯ₂結合５もしくは６員環基に直接結合
する； 部分Ｒは、アルキル、アルコキシ、ハロ、アルコキシアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロア
ラルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ
アルキル、ヘテロシクロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロ
アリールオキシ−アルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキ
ル、シクロアルキルチオアルキル、及びヘテロシクロアルキルチオアルキル基か
らなる群より選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又
はヘテロシクロアルキル置換基は（ｉ）非置換であるか、又は（ii）ハロ、アル
キル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキル
チオ、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、アルコキシカルボニルアルキル、
アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₂−アルキレンジオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル、
ヒドロキシカルボニルアルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキ
ル、アルカノイルアミノ、及びアルコキシカルボニル基からなる群より選択され
る１つもしくは２つのラジカルで置換されている。

【００４９】 基Ｅは、 （１）−ＣＯ（Ｒ^g）−もしくは−（Ｒ^g）ＣＯ−； （２）−ＣＯＮ（Ｒ^k）−もしくは−（Ｒ^k）ＮＣＯ−； （３）−ＣＯ−； （４）−ＳＯ₂−Ｒ^gもしくは−Ｒ^gＳＯ₂−； （５）−ＳＯ₂−； （６）−Ｎ（Ｒ^k）−ＳＯ₂−もしくは−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ^k）− からなる群より選択され；又は （７）Ｅは存在せずにＲが直接Ｙに結合し；及び Ｙは存在しないか、又はヒドリド、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ア
リール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトリル
、ニトロ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラ
ルキル、Ｒ^cオキシアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキル
チオ、トリフルオロメチルアルキル、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、シク
ロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、及びアミノアルキル
基からなる群より選択され、ここで、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロ
シクロアルキル基は（ｉ）非置換であるか、又は（ii）アルカノイル、ハロ、ニ
トロ、ニトリル、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、アリール、アルコキシ
、及びアミノ基からなる群より独立に選択される１つもしくは２つのラジカルで
置換され、ここで、アミノ窒素は（ｉ）非置換であるか、又は（ii）ヒドリド、
アルキル、及びアラルキル基からなる群より独立に選択される１つもしくは２つ
の基で置換されている。

【００５０】 好ましくは、−Ｒ¹置換基は置換基−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙであり、ここで、 Ｇはアリール又はヘテロアリール基であり； 置換基Ａは （１）−Ｏ−； （２）−Ｓ−； （３）−ＮＲ^k−； （４）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^k）もしくは−Ｎ（Ｒ^k）−ＣＯ−； （５）−ＣＯ−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＯ−； （６）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−； （７）−ＨＣ＝ＣＨ−； （８）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−； （９）−Ｃ≡Ｃ−； （１０）−Ｎ＝Ｎ−； （１１）−ＮＨ−ＮＨ−； （１２）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ^k）−もしくは−Ｎ（Ｒ^k）−ＣＳ−； （１３）−ＣＨ₂−； （１４）−Ｏ−ＣＨ₂−もしくは−ＣＨ₂−Ｏ−； （１５）−Ｓ−ＣＨ₂−もしくは−ＣＨ₂−Ｓ−； （１６）−ＳＯ−；及び （１７）−ＳＯ₂− からなる群より選択され；又は （１８）Ａは存在せずにＲがＮ−ヘテロシクロ基、Ｇに直接結合し； 部分Ｒは、アルキル、アルコキシ、ハロ、アルコキシアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロア
ラルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ
アルキル、ヘテロシクロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロ
アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル
、シクロアルキルチオアルキル、及びヘテロシクロアルキルチオアルキル基から
なる群より選択され、ここで、アリールもしくはヘテロアリールもしくはシクロ
アルキルもしくはヘテロシクロアルキル置換基は（ｉ）非置換であるか、又は（
ii）ハロ、アルキル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフ
ルオロアルキルチオ、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、アルコキシカルボ
ニルアルキル、アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₂−アルキレンジオキシ、ヒドロキシカルボ
ニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒ
ドロキシアルキル、アルカノイルアミノ、及びアルコキシカルボニル基からなる
群より選択される１つもしくは２つのラジカルで置換され； 部分Ｅは、 （１）−ＣＯ（Ｒ^g）−もしくは−（Ｒ^g）ＣＯ−； （２）−ＣＯＮ（Ｒ^k）−もしくは−（Ｒ^k）ＮＣＯ−； （３）−ＣＯ−； （４）−ＳＯ₂−Ｒ^g−もしくは−Ｒ^g−ＳＯ₂−； （５）−ＳＯ₂−； （６）−Ｎ（Ｒ^k）−ＳＯ₂−もしくは−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ^k）− からなる群より選択され；又は （７）Ｅは存在せずにＲがＹに直接結合し；及び 部分Ｙは存在しないか、又はヒドリド、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル
、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニト
リル、ニトロ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ
アラルキル、Ｒ^cオキシアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアル
キルチオ、トリフルオロメチルアルキル、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、
シクロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、及びアミノアル
キル基からなる群より選択され、ここで、アリール、ヘテロアリールもしくはヘ
テロシクロアルキル基は（ｉ）非置換であるか、又は（ii）アルカノイル、ハロ
、ニトロ、ニトリル、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、アリール、アルコ
キシ、及びアミノ基からなる群より独立に選択される１つもしくは２つのラジカ
ルで置換され、ここで、アミノ窒素は（ｉ）非置換であるか、又は（ii）ヒドリ
ド、アルキル、及びアラルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの基で
置換され； ここで、Ｒ^d及びＲ^eは、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルケニル、アリ
ールアルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、アリールアルキルカルボニ
ル、アルコキシカルボニル又はアリールアルキルオキシカルボニル基からなる群
より独立に選択され； Ｒ^fは、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン（ハロ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ）、アリール、アルコキシ、シアノ、及びＲ^dＲ^eアミノ基からなる群より選択
され； Ｒ^gは、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アロイル、ア
ルカノイル、ヘテロアロイル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、アル
デヒド（ＣＨＯ、ホルミル）、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、
ヘテロアリールオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアリ
ール、アルコキシヘテロアリール、Ｒ^hＲⁱ−アミノ、アルコキシアルキル、アル
キレンジオキシ、アリールオキシアルキル、ペルフルオロアルキル、トリフルオ
ロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルオキシカルボニル、アルキ
ルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキ
シカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカル
ボニルオキシ、カルボキシ、Ｒ^hＲⁱ−アミノカルボニルオキシ、Ｒ^hＲⁱ−アミノ
カルボニル、Ｒ^hＲⁱ−アミノアルカノイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｒ^h
Ｒⁱ−アミノスルホニル、Ｒ^hＲⁱアミノカルボニル（Ｒ^h）アミノ、トリフルオロ
メチルスルホニル−（Ｒ^h）アミノ、ヘテロアリールスルホニル（Ｒ^h）アミノ、
アリールスルホニル（Ｒ^h）アミノ、アリールスルホニル（Ｒ^h）アミノカルボニ
ル、アルキルスルホニル（Ｒ^h）アミノ、アリールカルボニル（Ｒ^h）アミノスル
ホニル、及びアルキルスルホニル（Ｒ^h）アミノカルボニル置換基からなる群よ
り選択され； ここで、Ｒ^hは、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシク
ロ、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアル
キル、置換もしくは非置換アミノアルキル、アルキルオキシカルボニル、アリー
ルアルキルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アルカノイ
ル、アロイル、置換もしくは非置換アミノアルカノイル、ハロアルカノイル及び
ヒドロキシアルキル基からなる群より選択され、それらの基の各々は置換アミノ
アルキル及び置換アミノアルカノイル基の置換基と同様にＲ^j置換基から独立に
選択される１つもしくは２つの基で置換されていてもよく； Ｒⁱは、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アル
キル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキル、置
換もしくは非置換アミノアルキル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキ
ルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロ
イル、置換もしくは非置換アミノアルカノイル、ハロ アルカノイル及びヒドロ
キシアルキル基からなる群より選択され、それらの基の各々は１つもしくは２つ
のＲ^j置換基で置換されていてもよく； Ｒ^jは、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アル
キル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキル、置
換もしくは非置換アミノアルキル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキ
ルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロ
イル、置換もしくは非置換アミノアルカノイル、ハロ アルカノイル及びヒドロ
キシアルキル基からなる群より選択され、ここで、置換アミノアルキル及び置換
アミノアルカノイル基の置換基は、アルキル、アルケニル、アルケニル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオ
キシカルボニル及びアルキルオキシカルボニル基からなる群より選択され；並び
に Ｒ^kは、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルケニル、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシカルボニ
ル、アルキルオキシカルボニル、Ｒ^cＲ^dアミノカルボニル、Ｒ^cＲ^dアミノスルホ
ニル、Ｒ^cＲ^dアミノアルカノイル及びＲ^cＲ^dアミノアルキルスルホニルから選択
され、並びにＲ^a、Ｒ^c、Ｒ^d、及びＲ^gは前に定義される通りである。

【００５１】 意図される化合物のより好ましい群は構造が下記式Ｂ１に相当し、

【００５２】

【化９０】

【００５３】 ここで、Ｒ¹及びＲ¹⁴は前に定義される通りであり、並びにＲ^7Aは、アルキル
カルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル
、アリールスルホニル、アミノアルキルカルボニル、アミノアラルキルカルボニ
ル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルア
ミノアラルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニルアミノアルキルカルボ
ニル、シクロアルコキシカルボニルアミノアラルキルカルボニル、アリールオキ
シカルボニルアミノアルキルカルボニル、アリールオキシカルボニルアミノアラ
ルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、ア
ラルキルオキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、ヘテロアリールオキシカ
ルボニルアミノアルキルカルボニル及びヘテロアリールオキシカルボニルアミノ
アラルキルカルボニル基からなる群より選択される。

【００５４】 特に好ましい式Ａの化合物の調製において有用な中間体化合物も意図される。
そのような中間体の１つは下記式Ｃに相当する構造を有し、

【００５５】

【化９１】

【００５６】 ここで、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ²⁰は前述の通りであり、かつＤは求核的に置換
し得る脱離基、例えば、−Ｆ又は−ＮＯ₂である。ここで、Ｒ²⁰は通常−Ｏ−Ｒ^{2 1} であり、Ｒ²¹は典型的にはヒドリドである。

【００５７】 意図されるＭＭＰ阻害剤の調製における使用に特に好ましい他の中間体は、構
造が、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ¹³が前述の通りである下記式Ｄに相当する。

【００５８】

【化９２】

【００５９】 好ましくは、式Ｄにおいて、Ｒ²、Ｒ⁶及びＲ¹³は好ましくはヒドリドであり、
かつＲ⁷は好ましくはＲ^7Aである。 その最長原子鎖に沿って調べたとき、Ｒ¹置換基（存在する場合にはそれ自体
の置換基を含む）は、５個の炭素原子の十分に伸長した飽和鎖（ペンチル基）の
長さを上回る全長；すなわち、ジグザグ配座のヘキシル鎖の長さ以上の全長を有
する。また、Ｒ¹置換基は、約２０個の炭素の十分に伸長した飽和鎖（エイコシ
ル基）の長さ未満の長さを有する。好ましくは、その長さは、環構造もしくは置
換基中により多くの原子が存在し得るものの、ヘキシル基の長さを上回り、かつ
ステアリル基の長さを下回る。

【００６０】 より一般的に、かつそれを構成する特定の部分を脇に置いて考察すると、Ｒ¹
置換基（ラジカル、基又は部分）はペンチル基以上の長さを有する。そのような
Ｒ¹置換基はエイコシル基の長さ未満の長さも有する。すなわち、Ｒ¹は、十分に
伸長した飽和５炭素鎖の長さを上回る長さ及び十分に伸長した飽和１２炭素鎖の
長さを下回る長さ、より好ましくは、ヘキシル基の長さを上回る長さ及びステア
リル基の長さを下回る長さを有する置換基である。ラジカルの鎖長は、必要であ
るならば環の骨格原子に続いて、そのラジカルにおける最長直線原子鎖に沿って
測定する。鎖中の各々の原子、例えば、炭素、酸素又は窒素は、計算を容易にす
るため、炭素と仮定する。

【００６１】 このような長さは、公開された結合角、結合長さ及び原子半径を、必要に応じ
て、鎖の描画及び測定に用いることにより、又は結合角、長さ及び原子半径が許
容される公開値に従う商業的に入手可能なキットを用いてモデルを築くことによ
り、容易に決定することができる。ラジカル（置換基）の長さは、上述の測定様
式が好ましいものではあるが、ここで行われるように、全ての原子が飽和炭素の
結合長さを有し、不飽和及び芳香族性結合が飽和結合と同じ長さを有し、かつ不
飽和結合の結合角が飽和結合のものと同じであると仮定することによっても、幾
らか精度は劣るが、決定することができる。例えば、意図される測定様式を用い
て、４−フェニル又は４−ピリジル基はプロポキシ基と同様に４炭素鎖の長さを
有し、これに対して、４−ハロフェニル基は５炭素鎖の長さを有し、ビフェニル
基はほぼ８炭素鎖の長さを有する。

【００６２】 加えて、Ｒ¹置換基は、６員環ラジカルのＳＯ₂結合１位及び４位又は５員環ラ
ジカルのＳＯ₂結合１位及び３，４結合を通して引かれる軸の周りを回転する際
、その回転軸を横断する方向の最大幅寸法がほぼフラニル環１つないしほぼフェ
ニル環２つの幅である三次元容積を規定する。

【００６３】 この幅又は容積基準を用いるとき、ナフチル又はプリニルラジカルのような縮
合環系は、前述のように１位と仮定されるＳＯ₂連結からナンバリングされる適
切な位置で置換されている６もしくは５員環と考えられる。したがって、２−ナ
フチル置換基又は８−プリニル置換基は、上記回転幅基準を用いて調べたとき、
幅に関しては適切な大きさのＲ¹ラジカルである。他方、１−ナフチル基又は７
−もしくは９−プリニル基は回転したときに大きすぎ、排除される。

【００６４】 これらの長さ及び幅の必要条件の結果として、４−（フェニル）フェニル［ビ
フェニル］、４−（４’−メトキシフェニル）−フェニル、４−（フェノキシ）
フェニル、４−（チオフェニル）フェニル［４−（フェニルチオ）フェニル］、
４−（フェニルアゾ）フェニル、４−（フェニルウレイド）フェニル、４−（ア
ニリノ）フェニル、４−（ニコチンアミド）フェニル、４−（イソニコチンアミ
ド）フェニル、４−（ピコリンアミド）フェニル及び４−（ベンズアミド）フェ
ニルのようなＲ¹基が特に好ましいＲ¹置換基のうちにあり、４−（フェノキシ）
フェニル及び４−（チオフェニル）フェニルが最も好ましい。

【００６５】 ＳＯ₂連結シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリール又はヘテロアリー
ルラジカルは、それ自体が１つの他の置換基、Ｒ⁴で置換されている５もしくは
６員単環である。このＳＯ₂連結単環シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、ア
リール又はヘテロアリールラジカルは、６員環の場合にはそれ自体の４位で、５
員環の場合にはそれ自体の３もしくは４位でＲ⁴置換されている。幾つかの態様
において、Ｒ⁴が結合するシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリール又は
ヘテロアリールラジカルは好ましくはフェニル基であり、したがって、Ｒ¹は好
ましくはＰｈＲ⁴であり、ここでＲ⁴はＳＯ₂連結フェニル（Ｐｈ）ラジカルの４
位で結合し、かつＲ⁴は、以下に論じられるように、それ自体が置換されていて
もよい。別の態様においては、ヘテロシクロ又はヘテロアリールラジカルがフェ
ニルラジカルよりも好ましく、Ｒ⁴置換基はその環とＳＯ₂基との結合に対して４
位で連結している。

【００６６】 意図されるＲ⁴置換基は、３ないし約１４炭素原子の鎖長を有する単環式シク
ロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールもしくはヘテロアリール基又は他の
置換基、例えば、ヒドロカルビルもしくはヒドロカルビルオキシ基［例えば、Ｃ ₃ −Ｃ₁₄ヒドロカルビルもしくはＯ−Ｃ₂−Ｃ₁₄ヒドロカルビル］、フェニル基、
フェノキシ基［−ＯＣ₆Ｈ₅］、チオフェノキシ基［フェニルスルファニル；−Ｓ
Ｃ₆Ｈ₅］、アニリノ基［−ＮＨＣ₆Ｈ₅］、フェニルアゾ基［−Ｎ₂Ｃ₆Ｈ₅］、フ
ェニルウレイド基［アニリンカルボニルアミノ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ₆Ｈ₅］
、ベンズアミド基［−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ₆Ｈ₅］、ニコチンアミド基［３−ＮＨＣ（
Ｏ）Ｃ₅Ｈ₄Ｎ］、イソニコチンアミド基［４−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ₅Ｈ₄Ｎ］、又はピ
コリンアミド基［２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ₅Ｈ₄Ｎ］であり得る。加えて、意図される
Ｒ⁴置換基には、ヘテロシクロ、ヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヒドロ
カルビル、アリールヘテロシクロヒドロカルビル、ヘテロアリールヒドロカルビ
ル、ヘテロアリールヘテロシクロ−ヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオ
キシヒドロカルビル、アリールオキシヒドロカルビル、ヒドロカルボニルヒドロ
カルビル、アリールヒドロカルボニルヒドロカルビル、アリールカルボニルヒド
ロカルビル、アリールアゾアリール、アリールヒドラジノアリール、ヒドロカル
ビル−チオヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオアリール、アリールチオヒドロ
カルビル、ヘテロアリールチオヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオアリールヒ
ドロカルビル、アリールヒドロカルビル−チオヒドロカルビル、アリールヒドロ
カルビルチオアリール、アリールヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロ
カルビルアミノ、又はヘテロアリールチオ基が含まれる。

【００６７】 意図されるＲ⁴置換基はそれ自体が１つ以上の置換基ラジカルで、６員環のメ
タもしくはパラ位又はその両者の位置において、水素を除く、単原子又は１０個
までの原子の最長鎖を含む置換基で置換されていてもよい。例示的な置換基ラジ
カルには、ハロ、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、ペ
ルフルオロヒドロカルビル、トリフルオロメチル−ヒドロカルビル、ヒドロキシ
、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリー
ルアミノ、アリールヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ
アリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアルヒドロカルビル、ヒドロカル
ビルオキシカルボニル−ヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカル
ボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロヒドロ
カルビルオキシ、シクロヒドロカルビルチオ、シクロヒドロカルビルアミノ、ヘ
テロアリールヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリールヒドロカルビルチオ、ヘテ
ロアリールヒドロカルビルアミノ、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒ
ドロカルビルチオ、アリールヒドロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、
ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ
、ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリールヒドロカルビロイル、ヒ
ドロカルボニルオキシ、アリールヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシヒドロカ
ルビル、ヒドロキシヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビ
ルオキシヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカ
ルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビ
ル、ヒドロカルビルヒドロキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビル
オキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒド
ロカルビルチオ、アミノ、ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニ
ルアミノ、シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビ
ルカルボニルアミノ、アリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリー
ルカルボニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロ
シクロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスル
ホニルアミノ、アリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスル
ホニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、シクロヒドロ
カルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルスルホニルアミノ及び
Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換アミノヒドロカルビル基が含まれ、ここで、
窒素上の置換基（１つもしくは複数）はヒドロカルビル、アリール、アリールヒ
ドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニ
ル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、及びヒドロカルボニルからなる群より選
択されるか、又は窒素及びそれに結合する２つの置換基が５ないし８員複素環も
しくはヘテロアリール環基を形成する。

【００６８】 ＭＭＰ阻害性化合物の調製における中間体である化合物も本発明によって意図
される。好ましい中間体の１つは構造が下記式Ｃに相当し、

【００６９】

【化９３】

【００７０】 ここで、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ²⁰は前述の通りであり、かつＤは求核的に置換
可能な脱離基、例えば、−Ｆ又は−ＮＯ₂である。Ｒ²及びＲ⁶は好ましくはヒド
リドであり、Ｒ⁷は好ましくはＲ^7Aであり、かつＲ²⁰は好ましくは−Ｏ−Ｒ²¹で
あって、Ｒ²¹はヒドリドである。

【００７１】 別の好ましい中間体化合物は構造が下記式Ｄに相当し、ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ ⁶ 、Ｒ⁷及びＲ¹³は前述の通りである。

【００７２】

【化９４】

【００７３】 式Ｄの化合物の好ましい実施においては、Ｒ²、Ｒ⁶及びＲ¹³はヒドリドであり
、かつＲ⁷はＲ^7Aである。 下記表１ないし表９は、本発明が意図し、かつ意図される方法において有用で
ある幾つかの合成された化合物を示す。これらの化合物の、イン・ビトロ・アッ
セイにおけるＭＭＰ−１及びＭＭＰ−１３に対する阻害データを以下に示す。 表１

【００７４】

【化９５】

【００７５】 表２

【００７６】

【化９６】

【００７７】 表３

【００７８】

【化９７】

【００７９】 表４

【００８０】

【化９８】

【００８１】 表５

【００８２】

【化９９】

【００８３】 表６

【００８４】

【化１００】

【００８５】 表７

【００８６】

【化１０１】

【００８７】 表８

【００８８】

【化１０２】

【００８９】 表９

【００９０】

【化１０３】

【００９１】 ここで用いられる場合、「アルキル」という用語は、単独でもしくは組み合わ
せで、１ないし約１２個の炭素原子、好ましくは１ないし約１０個の炭素原子、
より好ましくは１ないし約６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖アルキル基
を意味する。このようなラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペ
ンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル等が含まれる。

【００９２】 「アルケニル」という用語は、単独でもしくは組み合わせで、１つ以上の二重
結合を有し、かつ２ないし約１２個の炭素原子、好ましくは２ないし約１０個の
炭素原子、より好ましくは２ないし約６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖
炭化水素ラジカルを意味する。適切なアルケニルラジカルの例には、エテニル（
ビニル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４
−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、デセニル等が含
まれる。

【００９３】 「アルキニル」という用語は、単独でもしくは組み合わせで、１つ以上の三重
結合を有し、かつ２ないし約１２個の炭素原子、好ましくは２ないし約１０個の
炭素原子、より好ましくは２ないし約６個の炭素原子を含む直鎖炭化水素ラジカ
ルを意味する。アルキニルラジカルの例には、エチニル、２−プロピニル、３−
プロピニル、デシニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル等が含まれ
る。

【００９４】 「カルボニル」又は「オキソ」という用語は、単独でもしくは組み合わせで、
−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、残りの２つの結合（原子価）は独立に置換され得る
。カルボニルという用語は水和カルボニル基−Ｃ（ＯＨ）₂−を包含することも
意図されている。

【００９５】 「チオール」又は「スルフィドリル」という用語は、単独でもしくは組み合わ
せで、−ＳＨ基を意味する。「チオ」又は「チア」という用語は、単独でもしく
は組み合わせで、チアエーテル基；すなわち、エーテル酸素がイオウ原子で置き
換えられているエーテル基を意味する。

【００９６】 「アミノ」という用語は、単独でもしくは組み合わせで、アミン、すなわち−
ＮＨ₂基を意味し、これに対して一置換アミノという用語は、単独でもしくは組
み合わせで、１つの水素原子が置換基で置き換えられている置換アミン−Ｎ（Ｈ
）（置換基）基を意味し、かつ二置換アミンはアミノ基の２つの水素原子が独立
に選択される置換基で置き換えられている−Ｎ（置換基）₂を意味する。

【００９７】 アミン、アミノ基及びアミドは、アミノ窒素の置換の程度に依存して一級（Ｉ
°）、二級（II°）もしくは三級（III°）、又は非置換、一置換もしくはＮ，
Ｎ−二置換と命名することができる化合物である。四級アミン（アンモニウム）
（IV°）は、正に荷電し、かつ対イオンを伴う、４つの置換基を有する窒素［−
Ｎ⁺（置換基）₄］を意味し、これに対してＮ−酸化物は１つの置換基が酸素であ
り、かつこの基が［−Ｎ⁺（置換基）₃−Ｏ^-］として表される；すなわち、電荷
が内部的に補償されていることを意味する。

【００９８】 「シアノ」という用語は、単独でもしくは組み合わせで、−Ｃ−三重結合−Ｎ
（−Ｃ≡Ｎ）基を意味する。「アジド」という用語は、単独でもしくは組み合わ
せで、−Ｎ−三重結合−Ｎ（−Ｎ≡Ｎ）基を意味する。「ヒドロキシル」という
用語は、単独でもしくは組み合わせで、−ＯＨ基を意味する。「ニトロ」という
用語は、単独でもしくは組み合わせで、−ＮＯ₂基を意味する。「アゾ」という
用語は、単独でもしくは組み合わせで、末端位の結合が独立に置換され得る−Ｎ
＝Ｎ−基を意味する。

【００９９】 「ヒドラジノ」という用語は、単独でもしくは組み合わせで、−ＮＨ−ＮＨ−
基を意味し、ここで、表示される残りの二つの結合（原子価）は独立に置換され
得る。ヒドラジノ基の水素原子は置換基で独立に置き換えることができ、窒素原
子は酸付加塩を形成することも、四級化することも可能である。

【０１００】 「スルホニル」という用語は、単独でもしくは組み合わせで、−ＳＯ₂−基を
意味し、ここで、表示される残りの２つの結合（原子価）は独立に置換され得る
。「スルホキシド」という用語は、単独でもしくは組み合わせで、−ＳＯ−基を
意味し、ここで、残りの２つの結合（原子価）は独立に置換され得る。

【０１０１】 「スルホン」という用語は、単独でもしくは組み合わせで、−ＳＯ₂−基を意
味し、ここで、表示される残りの２つの結合（原子価）は独立に置換され得る。
「スルフェンアミド」という用語は、単独でもしくは組み合わせで、−ＳＯＮ＝
基を意味し、ここで、残りの３つの表示される結合（原子価）は独立に置換され
得る。「スルフィド」という用語は、単独でもしくは組み合わせで、−Ｓ−基を
意味し、ここで、残りの２つの結合（原子価）は独立に置換され得る。

【０１０２】 「アルコキシ」という用語は、単独でもしくは組み合わせで、アルキルエーテ
ルラジカルを意味し、ここで、アルキルという用語は上に定義される通りである
。適切なアルキルエーテルラジカルの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる。

【０１０３】 「シクロアルキル」という用語は、単独でもしくは組み合わせで、３ないし約
８個の炭素原子を含む環状アルキルラジカルを意味する。「シクロアルキルアル
キル」という用語は、３ないし約８個、好ましくは３ないし約６個の炭素原子を
含むシクロアルキルラジカルで置換されている、上に定義されるアルキルラジカ
ルを意味する。このようなシクロアルキルラジカルの例には、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。

【０１０４】 複素環（ヘテロシクロ）又はヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロオキシカ
ルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、もしくはヘテロシクロアルキル
基等のヘテロシクロ部分は、窒素、酸素及びイオウから選択される１つ以上のヘ
テロ原子を含む、飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式又は三環式複素
環である。ヘテロシクロ化合物にはベンゾ縮合複素環化合物、例えば、ベンゾ−
１，４−ジオキサンが含まれる。このような部分は、１つ以上の環炭素原子上で
ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アルキル、アルコキシ、オキソ
等によって、及び／又はその環の二級窒素原子（すなわち、−ＮＨ−）上でアル
キル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、アリールもしくはアリールアル
キルによって、又は三級窒素原子（すなわち、＝Ｎ−）上でオキシドによって置
換されていてもよく、かつ炭素原子を介して結合する。３つの置換基を有する三
級窒素原子が結合してＮ−酸化物［＝Ｎ（Ｏ）−］基を形成することもできる。

【０１０５】 「アリール」という用語は、単独でもしくは組み合わせで、全ての炭素原子を
環中に有する、５もしくは６員炭素環式芳香族環含有部分又は２つもしくは３つ
の環を含む縮合環系；すなわち、炭素環式アリールラジカルを意味する。炭素環
式アリールラジカルの例には、フェニル、インデニル及びナフチルラジカルが含
まれる。

【０１０６】 「ヘテロアリール」という用語は、単独でもしくは組み合わせで、炭素原子及
び１つ以上のヘテロ原子、例えば、イオウ、酸素及び窒素を環（１つもしくは複
数）中に含む、５もしくは６員芳香族環含有部分又は２つもしくは３つの環を含
む縮合環系（ラジカル）を意味する。このような複素環又はヘテロアリール基の
例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホ
リニル、ピロリル、イミダゾリル（例えば、イミダゾル−４−イル、１−ベンジ
ルオキシカルボニルイミダゾル−４−イル等）、ピラゾリル、ピリジル、ピラジ
ニル、ピリミジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、トリアゾリル、
オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル（
例えば、２−インドリル等）、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノ
リニル、１−オキシド−２−キノリニル等）、イソキノリニル（例えば、１−イ
ソキノリニル、３−イソキノリニル等）、テトラヒドロキノリニル（例えば、１
，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリル等）、１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソ
キノリニル等）、キノキサリニル、β−カルボリニル、２−ベンゾフランカルボ
ニル、ベンゾチオフェニル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル
等のラジカルである。

【０１０７】 アリール又はヘテロアリールラジカルが置換部分（基、置換基、又はラジカル
）である場合、それ自体が置換されていてもよく、この最後に指定される置換基
は、シアノ、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチ
ルチオ、ハロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、アラルコキシカルボニル
、アリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ニト
ロ、チオール、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アラル
キル、アリール、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロア
リールチオ、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロ
シクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ
、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルチオ、アラルコキシ、アラルキルチオ
、アラルキルアミノ、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、アリールアゾ、ヒドロキ
シカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルカノイル、ア
リールカルボニル、アルアルカノイル、アルカノイルオキシ、アルアルカノイル
オキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アルコキ
シアルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシアルコキシアリール、
アリールチオアルキルチオアリール、アリールオキシアルキルチオアリール、ア
リールチオアルコキシアリール、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、ヒドロキシ
カルボニルアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボ
ニルアルキルチオ、アミノ （ここで、アミノ窒素は（ｉ）非置換であるか、又は（ii）アルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル
、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルアルカノイル、ヘテロアリ
ールカルボニル、ヘテロアルアルカノイル及びアルカノイル基からなる群より独
立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換され、又は（iii）アミノ窒素
原子及びそれに結合する２つの置換基が、窒素、酸素もしくはイオウであるゼロ
ないし２つのさらなるヘテロ原子を含む５ないし８員へテロシクロもしくはヘテ
ロアリール環を形成し、かつこの環自体は（ａ）非置換であるか、又は（ｂ）ア
リール、アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アルカノイル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アル
コキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、ベンゾ縮合ヘテ
ロシクロアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アラルコキシカルボニル、
ヒドロキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ベンゾ縮合ヘテロシクロア
ルコキシ、ベンゾ縮合シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボ
ニル、及びシクロアルキルカルボニル基からなる群より独立に選択される１つも
しくは２つのラジカルで置換されている）、 カルボニルアミノ [ここで、カルボニルアミノ窒素は（ｉ）非置換であるか、又は（ii）アミノ
酸の反応したアミンであるか、又は（iii）アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒ
ドロキシヘテロアラルキル、シクロアルキル、アラルキル、トリフルオロメチル
アルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮
合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、及びＮ，Ｎ−ジアルキル
置換アルキルアミノ−アルキル基からなる群より選択される１つもしくは２つの
ラジカルで置換され、又は（iv）カルボキサミド窒素及びそれに結合する２つの
置換基が一緒に５ないし８員ヘテロシクロ、ヘテロアリールもしくはベンゾ縮合
ヘテロシクロアルキル環を形成し、この環はそれ自体が非置換であるか、又はア
ルキル、アルコキシカルボニル、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、
ヒドロキシカルボニル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル及びアミノ基 （ここで、アミノ窒素は（ｉ）非置換であるか、又は（ii）アルキル、アリ
ール、及びヘテロアリールからなる群より独立に選択される１つもしくは２つの
置換基で置換され、又は（iii）アミノ窒素及びそれに結合する２つの置換基が
５ないし８員ヘテロシクロもしくはヘテロアリール環を形成する）からなる群よ
り独立に選択される１つもしくは２つのラジカルで置換される] 及びアミノアルキル基 （ここで、アミノアルキル窒素は（ｉ）非置換であるか、又は（ii）アルキル
、アリール、アラルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルコキ
シカルボニル、及びアルカノイル基からなる群より独立に選択される１つもしく
は２つの置換基で置換され、又は（iii）アミノアルキル窒素及びそれに結合す
る２つの置換基が５ないし８員ヘテロシクロもしくはヘテロアリール環を形成す
る） からなる群より独立に選択される。

【０１０８】 「アラルキル」という用語は、単独でもしくは組み合わせで、１つの水素原子
が上に定義されるアリールラジカルで置き換えられている、上で定義されるアル
キルラジカル、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル等を意味する。

【０１０９】 「アラルコキシカルボニル」という用語は、単独でもしくは組み合わせで、式
アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のラジカルを意味し、ここで、「アラルキル」とい
う用語は上に示される意義を有する。アラルコキシカルボニルラジカルの例はベ
ンジルオキシカルボニルである。

【０１１０】 「アリールオキシ」という用語は式アリール−Ｏ−のラジカルを意味し、ここ
で、「アリール」という用語は上に示される意義を有する。フェノキシラジカル
が例示的なアリールオキシラジカルである。

【０１１１】 「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロア
リールラジカルから形成される、アラルキル及びアリールオキシに構造的に類似
するラジカルを意味する。例示的な基には、それぞれ、４−ピコリニル及び２−
ピリミジノキシが含まれる。

【０１１２】 「アルカノイル」又は「アルキルカルボニル」という用語は、単独でもしくは
組み合わせで、アルカンカルボン酸から誘導されるアシルラジカルを意味し、そ
の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチ
ルバレリル等が含まれる。

【０１１３】 「シクロアルキルカルボニル」という用語は単環式もしくは架橋シクロアルカ
ンカルボン酸から誘導されるアシル基、例えば、シクロプロパンカルボニル、シ
クロヘキサンカルボニル、アダマンタンカルボニル等、又は、例えばアルカノイ
ルアミノで置換されていてもよい、ベンゾ縮合単環式シクロアルカンカルボン酸
から誘導されるアシル基、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフト
イル、２−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイルを意
味する。

【０１１４】 「アルアルカノイル」又は「アラルキルカルボニル」という用語は、アリール
置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシルラジカル、例えば、フェニルアセ
チル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリ
ル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル、４−アミノヒ
ドロシンナモイル、４−メトキシヒドロシンナモイル等を意味する。

【０１１５】 「アロイル」又は「アリールカルボニル」という用語は、芳香族カルボン酸か
ら誘導されるアシルラジカルを意味する。このようなラジカルの例には芳香族カ
ルボン酸、置換されていてもよい安息香酸もしくはナフトエ酸、例えば、ベンゾ
イル、４−クロロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、４−（ベンジルオキ
シカルボニル）ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、６−カルボキシ
−２−ナフトイル、６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ナフトイル、３−
ベンジルオキシ−２−ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−（ベ
ンジルオキシホルムアミド）−２−ナフトイル等が含まれる。

【０１１６】 「シクロアルキルアルコキシカルボニル」という用語は式シクロアルキルアル
キル−Ｏ−ＣＯ−のアシル基を意味し、ここで、シクロアルキルアルキルは上に
示される意義を有する。「アリールオキシアルカノイル」という用語は式アリー
ル−Ｏ−アルカノイルのアシルラジカルを意味し、ここで、アリール及びアルカ
ノイルは上に示される意義を有する。「ヘテロシクロオキシカルボニル」という
用語は式ヘテロシクロ−Ｏ−ＣＯ−を有するアシル基を意味し、ここで、ヘテロ
シクロは上に定義される通りである。

【０１１７】 「ヘテロシクロアルカノイル」という用語はヘテロシクロ置換アルカンカルボ
ン酸のアシルラジカルであり、ここで、ヘテロシクロは上に示される意義を有す
る。「ヘテロシクロアルコキシカルボニル」という用語は式ヘテロシクロ置換ア
ルカン−Ｏ−ＣＯ−のアシルラジカルを意味し、ここで、ヘテロシクロは上に示
される意義を有する。「ヘテロアリールオキシカルボニル」という用語は式ヘテ
ロアリール−Ｏ−ＣＯ−で表されるアシルラジカルを意味し、ここで、ヘテロア
リールは上に示される意義を有する。

【０１１８】 「アミノカルボニル」（カルボキサミド）という用語は、単独でもしくは組み
合わせで、カルボン酸と反応したアミンから誘導されるアミノ置換カルボニル（
カルバモイル）基を意味し、ここで、アミノ（アミド窒素）基は非置換であるか
（−ＮＨ₂）、又は、列挙されるように、水素、アルキル、アリール、アラルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルラジカル等からなる群より選択さ
れる１つもしくは２つの置換基を含む置換一級もしくは二級アミノ基である。ヒ
ドロキサメートはＮ−ヒドロキシカルボキサミドである。

【０１１９】 「アミノアルカノイル」という用語はアミノ置換アルカンカルボン酸から誘導
されるアシル基を意味し、ここで、アミノ基は水素、アルキル、アリール、アラ
ルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルラジカル等から独立に選択さ
れる置換基を含む一級もしくは二級アミノ基であり得る。

【０１２０】 「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ化物、塩化物、臭化物又はヨウ
化物を意味する。「ハロアルキル」という用語は、１つ以上の水素がハロゲンで
置き換えられている、上に定義される意義を有するアルキルラジカルを意味する
。このようなハロアルキルラジカルの例には、クロロメチル、１−ブロモエチル
、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリ
フルオロエチル等が含まれる。

【０１２１】 「ペルフルオロアルキル」という用語は、各々の水素がフッ素原子で置き換え
られているアルキル基を意味する。このようなペルフルオロアルキル基の例は、
上記トリフルオロメチルに加えて、ペルフルオロブチル、ペルフルオロイソプロ
ピル、ペルフルオロドデシル及びペルフルオロデシルである。

【０１２２】 「ペルフルオロアルコキシ」という用語は、単独でもしくは組み合わせで、ペ
ルフルオロアルキルエーテルラジカルを意味し、ここで、ペルフルオロアルキル
という用語は上で定義される通りである。このようなペルフルオロアルコキシ基
の例は、トリフルオロメトキシ（Ｆ₃Ｃ−Ｏ−）に加えて、ペルフルオロブトキ
シ、ペルフルオロイソプロポキシ、ペルフルオロドデシルオキシ及びペルフルオ
ロデシルオキシである。

【０１２３】 「ペルフルオロアルキルチオ」という用語は、単独でもしくは組み合わせで、
ペルフルオロアルキルチオエーテルラジカルを意味し、ここで、ペルフルオロア
ルキルという用語は上に定義される通りである。このようなペルフルオロアルキ
ルチオ基の例は、トリフルオロメチルチオ（Ｆ₃Ｃ−Ｓ−）に加えて、ペルフル
オロブチルチオ、ペルフルオロイソプロピルチオ、ペルフルオロドデシルチオ及
びペルフルオロデシルチオである。

【０１２４】 置換芳香族環スルホン又は置換芳香族環スルホキシドのような組み合わせでの
「芳香族環」という用語は、前に定義されるアリール又はヘテロアリールを意味
する。

【０１２５】 「薬学的に許容し得る」という用語は、本明細書においては、その修飾された
名詞が医薬製品における使用に適することを意味するのに形容的に用いられる。
薬学的に許容し得るカチオンには金属イオン及び有機イオンが含まれる。より好
ましい金属イオンには、これらに限定されるものではないが、適切なアルカリ金
属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（IIａ族）塩及び他の生理学的に許容し得る
金属イオンが含まれる。例示的なイオンには、通常の原子価のアルミニウム、カ
ルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛が含まれる
。好ましい有機イオンには、プロトン化三級アミン及び四級アンモニウムカチオ
ンが含まれ、これらには、部分的に、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，
Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノール
アミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカイ
ンが含まれる。例示的な薬学的に許容し得る酸には、限定することなく、塩酸、
臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン
酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルク
ロン酸、ピルビン酸、オキサル酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸
、グルタミン酸、安息香酸等が含まれる。治療方法 病理学的なマトリックス・メタロプロテアーゼ活性に関連する状態を有する宿
主哺乳動物の治療方法も意図される。この方法は、１種類以上のＭＭＰを選択的
に阻害し、一方で少なくともＭＭＰ−１に対しては示される活性が劣る、構造が
式Ｂに相当する化合物を、ＭＭＰ酵素阻害有効量で、そのような状態を有する哺
乳動物宿主に投与することを含む。意図される化合物はＴＮＦの産生をも実質的
には阻害しない。複数回繰り返される投与の使用が特に意図される。

【０１２６】

【化１０４】

【０１２７】 （ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹³、及びＲ¹⁴は前に定義される通りである。
） そのような方法において用いるのにより好ましい意図される化合物の群は、構
造が下記式Ｂ１に相当し、

【０１２８】

【化１０５】

【０１２９】 ここで、Ｒ¹及びＲ¹⁴は前に定義される通りであり、かつアルキルカルボニル
、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリール
スルホニル、アミノアルキルカルボニル、アミノアラルキルカルボニル、アルコ
キシカルボニルアミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアミノアラル
キルカルボニル、シクロアルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、シク
ロアルコキシカルボニルアミノアラルキルカルボニル、アリールオキシカルボニ
ルアミノアルキルカルボニル、アリールオキシカルボニルアミノアラルキルカル
ボニル、アラルキルオキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、アラルキルオ
キシカルボニルアミノアルキルカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニルア
ミノアルキルカルボニル及びヘテロアリールオキシカルボニルアミノアラルキル
カルボニル基からなる群より選択される置換基である。

【０１３０】 意図される化合物は、病理学的なマトリックス・メタロプロテアーゼ活性に関
連する状態を有する、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ウマ、霊長類、例えば、
サル、チンパンジーもしくはヒトのような宿主哺乳動物の治療に用いられる。

【０１３１】 ＴＮＦ−αコンバターゼのようなメタロプロテアーゼの活性に影響を受け得る
疾患状態の治療における、意図される化合物の同様の使用も意図される。そのよ
うな疾患状態の例は、ショック及び敗血症の急性期応答、凝血応答、出血及び心
血管効果、発熱及び炎症、摂食障害及び悪液質である。

【０１３２】 病理学的なマトリックス・メタロプロテイナーゼ活性に関連する疾患状態の治
療において、意図されるＭＭＰ阻害剤化合物は、適切であるならば、無機又は有
機酸から誘導されるアミン塩の形態で用いることができる。例示的な酸塩には、
これらに限定されるものではないが、以下のものが含まれる：アセテート、アジ
ペート、アルギネート、シトレート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼン
スルホネート、ビスルフェート、ブチレート、カンホレート、カンホスルホネー
ト、ジグルコネート、シクロペンタンプロピオネート、ドデシルスルフェート、
エタンスルホネート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスル
フェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、フマレート、ヒドロクロライド、
ヒドロブロマイド、ヒドロヨーダイド、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、
ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ニコチネート、２−ナフタレン
スルホネート、オキザレート、パルモエート、ペクチネート、ペルスルフェート
、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ス
クシネート、タートレート、チオシアネート、トシレート、メシレート及びウン
デカノエート。

【０１３３】 また、塩基性窒素含有基を、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）ハロゲン化物、例えば
、メチル、エチル、プロピル、及びブチル塩化物、臭化物、及びヨウ化物；硫酸
ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル、長鎖
（Ｃ₈−Ｃ₂₀）ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びドデ
シル塩化物、臭化物及びヨウ化物、アラルキルハロゲン化物、例えば、ベンジル
及びフェネチル臭化物などのような薬剤で四級化して水溶性を強化することがで
きる。それにより、水溶性もしくは油溶性又は水もしくは油分散性の生成物が望
み通りに得られる。これらの塩は塩基性化合物を所望の酸と組み合わせることに
よって形成する。

【０１３４】 酸である、本発明において有用な他の化合物も塩を形成可能である。例には、
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、カル
シウムもしくはマグネシウム又は有機塩基もしくは塩基性四級アンモニウム塩と
の塩が含まれる。

【０１３５】 ある場合には、これらの塩は本発明の化合物の単離、精製又は分割において補
助として用いることもできる。 ＭＭＰ酵素阻害有効量の１回用量又は分割用量で宿主哺乳動物に投与される合
計１日用量は、例えば、約０．００１ないし約１００ｍｇ／体重ｋｇ毎日、好ま
しくは、約０．００１ないし約３０ｍｇ／体重ｋｇ毎日、より一般的には、約０
．０１ないし約１０ｍｇの量であり得る。投与量単位組成物はこの１日用量を構
成するような量又はそれらの約数を含み得る。適切な用量を１日当たり複数のサ
ブ用量で投与することができる。１日当たり複数の用量は合計１日用量を増加さ
せる可能性もあり、その薬物を処方する人物による投薬が望ましいはずである。

【０１３６】 本発明の化合物及び／又は組成物を用いて疾患状態を治療するための投薬レジ
メンは様々な因子に従って選択され、これには患者のタイプ、年齢、体重、性別
、食事及び医学的状態、疾患の重篤性、投与経路、薬理学的考察、例えば、用い
られる化合物の活性、効力、薬物動力学及び毒物学プロフィール、薬物送達シス
テムが用いられるかどうか、及び化合物が薬物の組み合わせの一部として投与さ
れるかどうかが含まれる。このように、実際に用いられる投薬レジメンは広範に
変化する可能性があり、したがって、上述の好ましい投薬レジメンから逸脱する
ことがある。

【０１３７】 本発明において有用な化合物は医薬組成物として処方することができる。その
ような組成物は、通常の非毒性の薬学的に許容し得る担体、補助剤、及びビヒク
ルを所望により含む投与量単位処方で、経口、非経口、吸入スプレー、直腸、又
は局所により投与することができる。局所投与には経皮投与、例えば、経皮パッ
チ又はイオン注入装置の使用が含まれ得る。非経口という用語には、本明細書で
用いられる場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、又は輸液技術が含ま
れる。薬物の処方は、例えば、Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences , Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; 1975 及び Liberman,
H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker,
New York, N.Y., 1980 において論じられている。

【０１３８】 注射用製剤、例えば、無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液は、公知の技術に
従い、適切な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁剤を用いて処方することができる。
無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌の
注射用溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてであっ
てもよい。用いることができる許容し得るビヒクル及び溶媒のうちにあるものは
、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発
性油が溶媒又は懸濁媒体として一般的に用いられる。この目的のため、合成モノ
もしくはジグリセリドを含むあらゆるブランドの不揮発性油を用いることができ
る。加えて、オレイン酸のような脂肪酸の用途が注射用品の調製において見出さ
れる。ジメチルアセトアミド、イオン性及び非イオン性洗浄剤を含む界面活性剤
、ポリエチレングリコールを用いることができる。上で論じられるもののような
溶媒及び湿潤剤の混合物も有用である。

【０１３９】 薬物の直腸投与用の座剤は、薬物を、通常温度では固体であるが直腸温度では
液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形
剤、例えば、カカオ脂、合成モノ、ジもしくはトリグリセリド、脂肪酸及びポリ
エチレングリコールと混合することによって調製することができる。

【０１４０】 経口投与用の固体剤形にはカプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒が含まれ得
る。このような固体剤形においては、本発明の化合物を、通常、指示される投与
経路に適する１種類以上の補助剤と組み合わせる。経口投与する場合、これらの
化合物をラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエス
テル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、
ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び
／又はポリビニルアルコールと混合し、次に、都合のよい投与のために錠剤化又
はカプセル封入することができる。このようなカプセル又は錠剤は、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散体として供給できるように、制
御放出製剤を含み得る。カプセル、錠剤、及びピルの場合、それらの剤形は緩衝
剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸もしくは重炭酸マグネシウムもしくはカ
ルシウムを含むこともできる。錠剤及びピルは、さらに、腸溶コーティングを備
えて調製することができる。

【０１４１】 治療のため、非経口投与用の製剤は水性もしくは非水性等張無菌注射溶液又は
懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与用の製剤に
おける使用について言及される１種類以上の担体又は希釈剤を有する無菌の粉末
又は顆粒から調製することができる。これら化合物は、水、ポリエチレン グリ
コール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカ
セイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／又は様々なバッ
ファに溶解することができる。他の補助剤及び投与様式は医薬技術分野において
十分に、かつ広範に知られている。

【０１４２】 経口投与用の液体剤形には、当該技術分野において通常用いられる不活性希釈
剤、例えば、水を含有する、薬学的に許容し得るエマルジョン、溶液、懸濁液、
シロップ、及びエリキシルが含まれ得る。このような組成物は補助剤、例えば、
湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、並びに甘味料、香味料、及び香料を含むこともでき
る。

【０１４３】 担体材料と組み合わせて単一の剤形を形成させることができる活性成分の量は
、治療を受ける哺乳動物宿主及びその投与様式に依存して変化する。化合物の調製 意図される化合物は、以下の特定の実施例からわかるように、幾つかの合成経
路によって調製することができる。加えて、下記スキーム１Ａ及び１Ｂが例示的
な合成手順及び意図される化合物の調製における好ましい中間体の使用を示す。

【０１４４】 したがって、スキーム１Ａに見られるように、メチルＮ−アセチルアクリレー
ト、化合物１を、メタノールのような溶媒中、トリエチルアミンの存在下、０℃
でMichael 付加によってｐ−フルオロチオフェノールと反応させ（工程１）、工
程２において、生じたフルオロフェニルチオエーテルを Oxone（登録商標）で酸
化して対応するスルホン、化合物２を形成する。塩酸を含有する氷酢酸中、０℃
でこのメチルエステルを加水分解することで、対応する酸、化合物３が得られる
。化合物３をＤＭＦ中、約１０℃、炭酸カリウムの存在下でチオフェノールと反
応させることで、チオフェニルエーテル、化合物４が得られる。Ｎ−アセチル基
を氷酢酸及び塩酸中、１１℃で、化合物４の反応によって開裂することで、塩酸
アミン、化合物５が得られる。

【０１４５】 化合物５を、水中、水溶性カルボジイミド［１−エチル−３−［３−（ジメチ
ルアミノ）−プロピル］カルボジイミド塩酸塩；ＥＤＣ］、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の存在下でＮ
−保護アミノ酸、例えば、ＣＢＺ−グリシン（ＣＢＺ−Ｇｌｙ）と反応させるこ
とで、対応するＮ−アリールオキシカルボニルアミノアルキルカルボニル誘導体
、化合物６が得られ、これはスキーム１Ｂに示される。化合物６をＴＨＦ中、Ｈ
ＯＢＴ及びＥＤＣの存在下でＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒド
ロキシルアミンと反応させることで、ＴＨＰ保護ヒドロキサム酸、化合物７が得
られる。化合物７を酸、例えば、トルエンスルホン酸又は塩酸と反応させること
でＴＨＰ保護基が開裂され、ヒドロキサム酸、化合物８が得られる。 スキーム１Ａ

【０１４６】

【化１０６】

【０１４７】 スキーム１Ｂ

【０１４８】

【化１０７】

【０１４９】 上記合成は、本明細書において論じられる全ての反応と同様に、所望であれば
、乾燥不活性雰囲気下、例えば、窒素、ヘリウム又はアルゴンの下で行うことが
できる。当業者に公知の選択された反応は乾燥雰囲気下、例えば、乾燥空気の下
で行うことができ、これに対して、他の合成工程、例えば、水性酸もしくは塩基
エステルもしくはアミド加水分解は実験室空気の下で行うことができる。

【０１５０】 一般には、当業者に公知のように、出発物質及び反応条件の選択は変化し得る
。通常、変化は必要に応じて適用し、かつ当業者が選択することができるため、
制限となる一組の条件は存在しない。条件は、所望に応じて、特定の目的、例え
ば、小規模調製又は大規模調製に適用するように選択することもできる。いずれ
の場合においても、安全性に劣るか、又は環境的な妥当性に劣る物質又は試薬の
使用は、通常、最小化される。このような望ましさに劣る物質の例は、ジアゾメ
タン、ジエチルエーテル、重金属塩、硫化ジメチル、クロロホルム、ベンゼン等
である。

【０１５１】 上記スキームに示される様々な反応は、触媒量の塩基を用いることによって塩
基が介在してよく、もしくはさらなる試薬を添加することによって当量以上の塩
基で行うこともでき、又はチオール試薬が予め形成されたチオール塩、例えば、
チオフェノールのナトリウム塩であってもよい。用いることができる塩基には、
例えば、金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、カリウム、リチウムもしく
はマグネシウム、酸化物、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウ
ムもしくはマグネシウムの酸化物、金属炭酸塩、例えば、ナトリウム、カリウム
、リチウム、カルシウムもしくはマグネシウムの炭酸塩、金属重炭酸塩、例えば
、重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、一級（Ｉ°）、二級（II°）もし
くは三級（III°）有機アミン、例えば、アルキルアミン、アリールアルキルア
ミン、アルキルアリールアルキルアミン、複素環アミンもしくはヘテロアリール
アミン、水酸化アンモニウム又は水酸化四級アンモニウムが含まれる。

【０１５２】 非限定的な例として、このようなアミンには、トリエチルアミン、トリメチル
アミン、ジイソプロピルアミン、メチルジイソプロピルアミン、ジアザビシクロ
ノナン、トリベンジルアミン、ジメチルベンジルアミン、モルホリン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、Ｎ−エチルピペリジン、１，１
，５，５−テトラメチルピペリジン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、キノ
リン、テトラメチルエチレンジアミン等が含まれ得る。通常はアミン及び水から
作製される、水酸化アンモニウムの非限定的な例には、水酸化アンモニウム、水
酸化トリエチルアンモニウム、水酸化トリメチルアンモニウム、水酸化メチルジ
イソプロピルアンモニウム、水酸化トリベンジルアンモニウム、水酸化ジメチル
ベンジルアンモニウム、水酸化モルホリニウム、水酸化Ｎ−メチルモルホリニウ
ム、水酸化Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジニウム、水酸化Ｎ−エチルピペリジニウ
ム等が含まれ得る。非限定的な例として、水酸化四級アンモニウムには、水酸化
テトラエチル−アンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化ジメチ
ルジイソプロピルアンモニウム、水酸化ベンジルメチルジイソプロピルアンモニ
ウム、水酸化メチルジアザビシクロノニルアンモニウム、水酸化メチルトリベン
ジルアンモニウム、水酸化Ｎ，Ｎ−ジメチルモルホリニウム、水酸化Ｎ，Ｎ，Ｎ
’，Ｎ’−テトラメチルピペラゼニウム、及び水酸化Ｎ−エチル−Ｎ’−ヘキシ
ルピペリジニウム等が含まれ得る。

【０１５３】 金属水素化物、アミド又はアルコラート、例えば、水素化カルシウム、水素化
ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド、カルシウムエトキシド、マグネシウムエトキシド、ナ
トリウムアミド、カリウムジイソプロピルアミド等も適切な試薬であり得る。有
機金属脱プロトン化剤、例えば、アルキルもしくはアリールリチウム試薬、例え
ば、メチル、フェニルもしくはブチルリチウム、グリニヤール試薬、例えば、臭
化メチルマグネシウムもしくは塩化メチルマグネシウム、オルガノカディウム（
organocadium）試薬、例えば、ジメチルカディウム等も塩形成の生成又は反応の
触媒のための塩基として役立ち得る。四級アンモニウム水酸化物もしくは混合塩
も相間移動カップリングを補助し、又は相間移動試薬として機能させるのに有用
である。

【０１５４】 反応媒体は単一の溶媒、同じであるかもしくは異なるクラスの混合溶媒を含む
ことができ、又は単一もしくは混合溶媒系において試薬として機能し得る。これ
らの溶媒はプロトン性であっても、非プロトン性であっても、両性非プロトン性
であってもよい。プロトン性溶媒の非限定的な例には、水、メタノール（ＭｅＯ
Ｈ）、変性もしくは純度９５％もしくは無水エタノール、イソプロパノール等が
含まれる。典型的な非プロトン性溶媒には、アセトン、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（Ｔ
ＢＭＥ）、芳香族類、例えば、キシレン、トルエン、もしくはベンゼン、酢酸エ
チル、酢酸メチル、酢酸ブチル、トリクロロエタン、塩化メチレン、二塩化エチ
レン、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、シクロヘキサン等が含まれる。両性
非プロトン性溶媒には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミ
ド（ＤＭＡｃ）、アセトニトリル、ニトロメタン、テトラメチル尿素、Ｎ−メチ
ルピロリドンのような化合物が含まれる。

【０１５５】 溶媒として、又は混合溶媒系の一部として用いることができる試薬の非限定的
な例には、有機もしくは無機の一もしくは多プロトン性酸もしくは塩基、例えば
、塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、ギ酸、クエン酸、コハク酸、トリエチルアミン、
モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリ
ジン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、エステルもしくはアミドを製造する
ためのアルコールもしくはアミン、本発明の生成物を製造するためのチオール等
が含まれる。

【０１５６】 室温以下又は中程度の加温（−１０℃ないし６０℃）が反応の好ましい温度で
ある。所望であれば、反応温度は約−７６℃ないし反応溶媒（１種類もしくは複
数種類）の還流温度であり得る。

【０１５７】 ４−フルオロフェニルチオエーテルのような中間体チオエーテルは、２当量の
酸化剤を用いて、１工程でスルホンに酸化することができる。このプロセス用の
試薬は、非限定的な例において、ペルオキシモノスルフェート（OXONE（登録商
標））、過酸化水素、、メタ−クロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、過乳酸
、過酸化ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、次亜塩素酸
ｔｅｒｔ−ブチル、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸、メタ−過ヨウ素酸ナト
リウム、過ヨウ素酸等が含まれ得る。純粋な、もしくは混合されたプロトン性、
非プロトン性、両性非プロトン性溶媒、例えば、メタノール／水を選択すること
ができる。

【０１５８】 酸化は約−７８℃ないし約５０℃の温度で行うことができ、一般には、約−１
０℃ないし約４０℃である。所望のスルホンの調製は２工程プロセスにおいて行
うことができ、約１当量の酸化剤を用いてまずスルホキシドを約０℃で形成する
。次に、第２の酸化によりスルホンを生成する。

【０１５９】 上に列挙される溶媒をこれらの選択的酸化で約−１０℃ないし３０℃の温度共
に用いることができ、例えば、メタノール又はメタノール／水が好ましい。より
活性の酸化剤の場合には、反応を不活性気体雰囲気下で、脱気溶媒を用いて、も
しくは用いずに行うことが望ましいものであり得るが、必須ではない。

【０１６０】 ヒドロキサメートは、対応するエステルから、そのエステルを１当量以上の塩
酸ヒドロキシルアミンと室温以上で溶媒（１種類もしくは複数種類）、例えば、
上に列挙されるものの中で反応させることによって調製することができる。この
交換プロセスはさらなる酸を添加することによってさらに触媒することができる
。

【０１６１】 その代わりに、溶媒として用いられるアルコールの塩のような塩基、例えば、
メタノール中のナトリウムメトキシドを用いてその場でヒドロキシルアミンを形
成し、それをエステル又はアミドと交換することができる。この交換は保護ヒド
ロキシルアミン、例えば、エステルがテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）又はベン
ジル（Ｂｎ）エステルである化合物の場合、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−イル−ヒドロキシルアミン（テトラヒドロピラニルヒドロキシアミン；ＴＨ
ＰＯＮＨ₂）、ベンジルヒドロキシルアミン（ＢｎＯＮＨ₂）等を用いて行うこと
ができる。

【０１６２】 保護基の除去は、例えば、その分子の別の部分におけるさらなる変換に続いて
、又は保存の後に所望であれば、当該技術分野において公知の標準法、例えば、
トルエンスルホン酸もしくは塩酸のような酸を用いるＴＨＰ基の酸加水分解又は
水素及び金属触媒、例えば、パラジウム、白金、パラジウム付着炭素もしくはニ
ッケルを用いるベンジル基の還元除去によって達成される。

【０１６３】 酸化可能な官能基は当業者によって容易に認識され、代替合成、例えば、保護
／脱保護系列を用いることができる。 酸は、ペプチド及びタンパク質合成並びにアミノ酸カップリングもしくは結合
の技術を含む技術分野において周知の試薬を用いて、活性化カルボニル化合物に
変換することができる。そのような試薬の例は、塩化チオニル、塩化オキサリル
、オキシ塩化リン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、イソブチ
ルクロロホルメート等である。これらの有用な活性化カルボニル中間体は、次に
、ヒドロキサム酸又はヒドロキサム酸誘導体、例えば、Ｈ、ベンジル又はＴＨＰ
に変換することができる。ヒドロキシルアミンもしくはヒドロキシルアミン誘導
体化合物又は酸もしくはアミドもしくはエステルの調製又はそれらの相互変換は
、当業者が上に論じられる方法を用いるか、又は他の技術によって行うことがで
きる。

【０１６４】 変換を容易にするため、中間体化合物中のアミン官能基には保護基を用いる。
当業者は保護基の選択及びそれらの使用に関する決定をなすことができる。タン
パク質、ペプチド及びアミノ酸のカップリング及び変換の化学において用いられ
る技術及び試薬が特に有用である。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、
ベンジルオキシカルボニル（ＺもしくはＣＢＺ）及びＮ，Ｎ−ジベンジル基の使
用に加えてそれらの合成及び除去がそのような保護スキームの例である。

【０１６５】 前駆体（中間体）化合物のアミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸ヒドロキサ
メートもしくはヒドロキサメート誘導体及びアミノ酸アミドと、例えば、他のア
ミノ酸、アミン、アルコール、アミド又は酸とのカップリングも当該技術分野に
おいて周知の方法、例えば、必要であれば穏やかな三級アミン、例えば、Ｎ−メ
チルモルホリンである、好ましい塩基との活性エステル又は混合無水物カップリ
ングによって行う。アセチル基等の保護基又は遮断基（blocking group）として
も役立ち得る予め存在する基の除去も、標準的な加水分解条件、例えば、塩基加
水分解もしくは交換又は酸交換もしくは加水分解を用いて達成される。

【０１６６】 アミン基を有する化合物の場合、過酸化水素のような試薬を用い、及び／又は
酸性試薬、例えば、過ヨウ素酸、過酢酸等との組み合わせにある酸性条件を用い
ることがしばしば望ましい。当業者は、アセチル基の加水分解又は交換がエステ
ル、アミド又はヒドロキサメート官能基の加水分解又は交換を生じるかどうかも
注意すべきである。

【０１６７】 ヒドロキサメートのヒドロキシ基に対する選択的に除去可能な保護基、Ｐ（Ｒ ²² ）を利用することもできる。このような保護基には、アシル基、カルバモイル
基、エーテル、アルコキシアルキルエーテル、シクロアルキルオキシエーテル、
アリールアルキル基、三置換シリル基等が含まれ得る。このような保護基の例に
は、アセチル、ＴＨＰ、ベンジル、Ｚ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢ
ＤＭＳ）基が含まれる。そのような保護されたヒドロキサメートの調製に加えて
その保護基の除去は当該技術分野及びその熟練者に周知である。

【０１６８】 本発明の化合物は、保護されたカルボン酸から当該技術分野において公知のプ
ロセスを用いて生成されるカルバニオン（求核体）のアルキル化によって調製す
ることができる。カルボニル官能基の保護基には、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステルのようなエステルが含まれる。アニオンを形成するための塩基は、有機金
属試薬、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、金属アミド、例えば、リチウムジ
イソプロピルアミド（ＬＤＡ）又はアルコキシド、例えば、カリウムｔｅｒｔ−
ブトキシドであり得る。他の候補塩基は上で論じられている。

【０１６９】 アニオンの形成の後、又はその間、アルキル化剤（求電子体）を添加するが、
これは求核置換反応を受ける。置換のための求電子性基質には、例えば、ジハロ
アルカン、例えば、１，２−ジハロアルカン又はモノ−ハロ−モノ硫酸化アルカ
ン又はビススルホネートアルカンエステルが含まれ得る。１，２−ジ−ブロモエ
タン、１−クロロ−２、ブロモエタン、１−クロロ−２−トシルエタン及び１，
２−ジ−トルエンスルホニルエタンがそのようなビス求電子体の例である。１−
ブロモ−２−クロロ−エタンが好ましい求電子体である。

【０１７０】 活性化エステル基は当該技術分野において公知であり、例えば、ジ−エステル
、例えば、マロネート、エステル−ケトン、例えば、アセト酢酸エステル又はエ
ステル−アルデヒドが含まれ得、これらはカルボニル付加反応を受けうる。１当
量のアルキル化剤でアルキル化し、次いでその新たなオメガカルボニル基を、例
えば、有機金属試薬又は還元で誘導体化してアルコールを形成し、次にそれを誘
導体化して炭素ハロゲン結合又は活性化エステル、例えば、スルフェートエステ
ルを形成することができる。これらのオメガ置換化合物は上で論じら得るチオエ
ート置換及び酸化反応の基質として機能し、カルボン酸化合物、すなわち、本発
明の中間体が形成されうる。

【０１７１】 オメガ−ハロアルコールは、上で論じられるものからの代替合成系列を用いる
本発明の化合物の調製に有用な出発物質であり得る。これらはＲ¹チオレート置
換（ＳＮ₂）の基質として機能して４−スルフィド（チオエーテル）をもたらし
、次にこれを所望のスルホンに酸化することができる。このＨＳ−Ｒ¹化合物は
以下に論じられるように調製することができ、上で論じられるように酸化するこ
とができる。Ｒ¹基の調製はフルオロチオフェノールのような中間体を介するも
のであり得、次いでそのフルオリドを第２求核体で置換して本発明の化合物又は
中間体を生成しうる。フルオロチオフェノール並びにフェノール及び２，３−ジ
メチルフェノールが、それぞれ、好ましいチオール及びフェノールの例である。
スルホンアルコールを酸化して、対応するアルデヒドに加えて対応するカルボン
酸とすることができる。

【０１７２】 エーテルの調製は、アルコールの塩を形成し、この求核体を求電子体、例えば
、ハロゲン化物又は活性化エステル、例えば、スルフェートエステルで処理する
ことによって行うことができる。この塩は、アルコールを塩基、例えば、上で論
じられるもので処理することによって形成する。このような塩基の例はリチウム
アルキル、金属水素化物又はＬＤＡのようなアミンの金属塩である。

【０１７３】 ハロゲン化物は塩化物、臭化物又はヨウ化物であり得、スルフェートは、例え
ば、ベンゼンスルホネート、トシレート、メシレート又はトリフレートであり得
る。好ましい求電子体の例は２−クロロメチルピリジンであり、好ましい塩基は
水素化ナトリウムである。その代わりに、アルコールを脱離基（求電子性試薬）
に変換した後、求核体で処理することができる。このような脱離基の例には、ス
ルフェートエステル、例えば、トシレート、メシレート及びトリフレートが含ま
れ、それらの調製は上で論じられている。トリフレートが好ましい脱離基である
。

【０１７４】 求核体を用いるこれらの基の置換は当該術分野において周知であり、上で論じ
られ、及び／又は説明されている。求核体は立体化学を反転させる水酸化物、エ
ステルを形成するアルコキシド、置換アミンを形成するアミンもしくはアンモニ
ア又はアジドを形成するアジドアニオンであり得る。好ましい求核体はテトラ−
（ｎ−ブチル）アンモニウムアジドである。アジド化合物は、例えば、還元して
アミノ酸を形成することができる。還元は上で論じられており、かつ当該技術分
野において周知である。好ましい方法は、パラジウム付着炭素触媒を用いる水素
化である。

【０１７５】 アミノ酸を含む本発明のアミンは、当該技術分野において周知の方法によって
アシル化又はアルキル化することができる。形成されるアミドは保護されたアミ
ン又は本発明の最終生成物と考えることができる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル及びカルボベンジルオキシカルボニル基のような誘導体を形成するアシル化は
上で論じられている。他のアシル（Ａｃ）基は、例えば、アセチル、ハロアセチ
ル、アロイル、置換アロイル、ヘテロアロイル、置換ヘテロアロイル又は、必要
に応じて、他の基であり得る。これらのアミンは無水物、混合無水物、酸塩化物
又は活性化エステルを用いてアシル化することができる。通常、このようなアシ
ル化は、塩基、例えば、上で論じられ、かつ当該技術分野において周知の塩基の
存在下で行われる。その例は、Ｎ−メチル−モルホリン、トリエチルアミン等で
ある。

【０１７６】 アミド置換基を有する本明細書中で有用なカルボキシル化合物を、示されたよ
うにおよび／または上記に検討されたように、処理し、変換しまたは内部変換し
て、本発明の生成物を形成することができる。加えて、好ましい2-クロロアセト
アミド誘導体などのハロアセチル化合物を、求核原子としてのアミンにより処理
して、アミノ酸を得ることができる。さらに、これらの反応は、当該技術分野に
おいて周知である。好ましいアミンは、モルホリンである。

【０１７７】 有用な化合物を形成するためのアミノ酸のα炭素でのカルボニル基へのアルキ
ル化を、まず塩基を使用してアニオンを形成することにより行うことができる。
典型的な塩基は、他に検討したとおりである。好ましい塩基は、リチウムアミド
、金属水素化物またはリチウムアルキルなどの、ヒンダード（hindered）および
／または非-求核性のもののいずれかの強塩基である。好ましい塩基は、双極性
非プロトン性溶媒中あるいはTHF中の、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）で
ある。

【０１７８】 アニオンの形成の後にあるいはその間に、求核性置換反応を行うアルキル化剤
（求電子試薬）を添加する。このようなアルキル化剤の限定的でない例としては
、1,2-ジハロアルカンまたはハロアルカンであり、これもまた活性化されたエス
テル基によっても置換されている。活性化されたエステル基は、当該技術分野に
おいて周知であり、そして2-ハロ-アルコールのエステル、たとえばブロモ-、ヨ
ード-あるいはクロロ-エタンパラ-トルエンスルホネート、トリフラートまたは
メシラートが含まれうる。好ましいアルキル化剤は、1-ブロモ-2-クロロエタン
である。

【０１７９】 本発明の化合物のアミノ酸部分の窒素置換基は、変化していてもよい。さらに
、このことは、本発明の化合物を調製する当業者の必要性および目的に基づいて
、合成の流れにおける様々な段階で達成することができる。

【０１８０】 N-側鎖変化には、水素（ヒドリド）置換基をアルキル、アリールアルキル、ア
ルケンまたはアルキンにより置換することを含んでもよい。このことは、所望の
側鎖のハロ-または硫酸エステル（活性化されたエステル）誘導体などの求電子
試薬によるアミンのアルキル化などの当業者に周知の方法により達成することが
できる。このことは、上で検討したような塩基の存在下、そして上で検討したよ
うな純粋なあるいは混合された溶媒中で、行うことができる。好ましい塩基は、
炭酸カリウムであり、そして好ましい溶媒はDMFである。

【０１８１】 アルケンおよびアルキンは、所望の場合、たとえば金属触媒および水素による
水素化により還元されて、本発明のアルキルまたはアリールアルキル化合物とな
る場合があり、そしてアルキンまたはアリールアルキンは上で検討したような触
媒的水素化条件下あるいは非活性化金属触媒により還元されて、アルカンのアル
ケンになる場合がある。触媒には、たとえば、Pd、Pd担持炭素、Pt、PtO₂などを
含む場合がある。あまり強くない触媒には、Pd担持BaCO₃あるいはキノリンまた
は／および硫黄を有するPdなどのものが含まれる。

【０１８２】 アミン窒素のアルキル化のための別の方法は、還元的アルキル化である。この
方法は、当該技術分野において周知であるが、ボラン、ボラン：THF、ボラン：
ピリジン、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤の存在下にて、2級アミン
をアルデヒドあるいはケトンにより処理することを可能にする。あるいは、還元
的アルキル化を、金属触媒の存在下、水素化条件にて行うことができる。触媒、
水素圧および温度は、上で検討したとおりであり、そして当該技術分野において
周知である。好ましい還元的アルキル化触媒は、ボラン：ピリジン複合体である
。

【０１８３】 本発明の化合物は、上記に列挙したアミノ酸の窒素の置換基がアミノ酸カルバ
メートを生じる、化合物を包含する。それらのカルバメートの非制限的例として
は、カルボベンゾオキシカルボニル（Ｚ、ＣＢＺ、ベンジルオキシカルボニル）
、イソブトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ、ｔ−Ｂ
ＯＣ）化合物がある。それらの物質は上述のように、合成の種々の段階において
、その分野でよく知られた方法を用いて、当業者の必要性または当業者により成
される決定に基づいて調製することができる。 有益な合成技術および試薬は、たんぱく質、ペプチドおよびアミノ酸合成、カッ
プリングおよびトランスフォーメションにおいて用いられるものを含む。ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｚ）の使
用は、それらの合成および除去と同様に、上述のそのような保護または合成スキ
ームの例である。本発明のアミノ酸、アミノエステル、アミノ酸ヒドロキサメー
ト、アミノ酸ヒドロキサメート誘導体およびアミノ酸アミド、または本発明で使
用される化合物のトランスフォーメーションは、上述のおよび／または図示した
ように行うことができる。これは例えば、必要であれば好ましい塩基としてＮ−
メチルモルホリンのような三級アミンである、活性エステルまたは混合無水物カ
ップリングを含む。 保護されたアミノ酸のアミン基の保護のための試薬は、カルボベンゾキシクロラ
イド、イソブチルクロロホルメート、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルクロライド
、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート等の、ＤＭＦまたはＴＨＦのような非プ
ロトン性（non-protic）または双極性非プロトン性（aprotic）溶媒または溶媒
の混合物中でアミンと反応するようなものを含む。好ましい試薬はジ−ｔｅｒｔ
−ブチルジカルボネートであり、好ましい溶媒はＴＨＦである。アルキル化、チ
オールまたはチオレートでの置換、スルホンへの酸化、およびヒドロキサム酸ま
たはヒドロキサメート誘導体への転換を含む、本発明の環状アミノ酸のさらなる
転換は、ここで述べたように行うことができる。 Ｒ¹がニトロアリールであるようなスルホン化合物は、本発明の化合物として、
チオールまたはチオレート求核試薬の合成、求核性のチオールまたはチオレート
による親電子物質（Ｘ）の置換、およびチオエーテル産物（硫化物）のスルホン
への酸化によって調製することができる。例えば親電子基Ｘのニトロベンゼンチ
オールでの置換によって、Ｒ¹がニトロベンゼンである化合物である化合物を生
じ、これを還元することによってＲ¹がアニリンである有益なアミノ化合物を得
、これをアシル化することによって例えば表８の化合物６１〜６４のようなベン
ズアミド化合物を形成することができる。ニトロベンゼンチオールは一例であり
、限定的にまたは必要的に考えるべきではないことに注意すべきである。チオエ
ーテル産物の酸化は必要であれば下に述べるように行うことができる。 ニトロ基のアミンへの還元は、水素添化という好ましい方法として当業者に良く
知られている。一般的にロジウム、パラジウム、プラチナ、ニッケル等のような
金属触媒を使用し、炭素、バリウムカルボネート等のような更なる担体とともに
またはそれらなしに行う。溶媒は必要であればプロトン性または非プロトン性純
粋溶媒または混合溶媒を使用することができる。還元は、大気圧から多重気圧（
multiple atmosphere）の圧力下で、好ましくは大気圧から約４０ポンド／（イ
ンチ）²（ｐｓｉ）で行うことができる。アミノ基は必要であればアルキル化す
ることができ、または例えばアロイルクロライド、ヘテロアリールクロライドま
たは他のＲ¹アミドを形成することができるアミンカルボニル形成剤を用いてア
シル化することができる。

【０１８４】 アミノスルホン又はチオエーテルをカルボン酸エステル塩化物、塩化スルホニ
ル、塩化カルバモイル又はイソシアネートと反応させて、対応するカルバメート
、スルホンアミド又は尿素を製造することもできる。このタイプのアミンのアシ
ル化は当該技術分野に周知であり、試薬も周知である。

【０１８５】 通常、これらの反応は非プロトン性溶媒中で不活性な又は／及び乾燥した雰囲
気下、約４５℃〜約−１０℃において行なわれる。非競合的塩基の同等物を通常
、塩化スルホニル、酸塩化物又は塩化カルボニル試薬と共に用いる。このアシル
化工程後又は前に、本発明のヒドロキサム酸生成物の合成が、上述したように、
進行することができる。

【０１８６】 本発明の化合物の製造に他のチオール試薬を用いることもできる。例はフルオ
ロアリール、フルオロヘテロアリール、アジドアリール若しくはアジドヘテロア
リール、又はヘテロアリールチオール試薬である。これらのチオールを上記で考
察したように求核試薬(nucleophiles)として用いることができる。次に、対応す
るスルホンの酸化を行なうことができる。フルオロ置換スルホンを例えばアンモ
ニア、第１級アミン、第４級アンモニウム又は金属アジド塩のような求核試薬に
よって、必要な場合には圧力下で処理して、アジド、アミノ又は置換アミノ基を
生成し、次に、これらを活性化安息香酸又は置換安息香酸誘導体と反応させて、
ベンズアミドを形成することができる。例えば水素を金属触媒若しくは金属キレ
ート触媒と共に用いて、又は活性化ヒドリド移動試薬(activated hydride trans
fer reagent)によって、アジドをアミノ基に還元することができる。ヒドラゾ化
合物を酸化して、アゾ化合物にすることができ、アキソ(axo)化合物を還元して
、ヒドラゾ化合物にすることができる。アミンを上述したようにアシル化するこ
とができる。

【０１８７】 本発明のアミンチオール中間体の好ましい製造方法は、芳香族又はヘテロ芳香
族チオールを塩化トリチルによって保護して、トリチルチオール誘導体を形成す
ること、例えば芳香族又はヘテロ芳香族の酸塩化物のような試薬によってアミン
を処理して、アミドを形成すること、及び酸によってトリチル基を除去して、チ
オールを形成することを包含する。好ましいアシル化剤は塩化ベンゾイルを包含
し、好ましいトリチル除去試薬はトリフルオロ酢酸と、トリシオプロピルシラン
を包含する。

【０１８８】 フルオロスルホン中間体上のフッ素を他のアリール又はヘテロアリール求核試
薬によって置換して、本発明の化合物を形成することもできる。このような求核
試薬の例は、フェノール、チオフェノール、−ＯＨ基含有芳香族複素環化合物又
は−ＳＨ基含有ヘテロアリール化合物の塩を包含する。

【０１８９】 このような基、アゾ、ヒドラゾ、−ＯＨ又は−ＳＨの互変異性体が、有用な異
性体として特に含まれる。置換スルホンの合成における中間体の好ましい製造方
法は、フルオロアセトフェノンから製造された、適当なアセトフェノンを例えば
ペルオキシモノスルフェートによって酸化して、対応するフェノール−エーテル
を形成する方法である。このフェノール−エーテルを、ジメチルチオカルバモイ
ルクロリドを用いて、そのジメチルチオカルバモイル誘導体に転化させた後に、
このジメチルチオカルバモイル誘導体を熱によって転位させて、チオエーテル中
間体の製造に必要なチオールを生成する。

【０１９０】 酸性化合物を例えば上述したような塩基と反応させて、金属又は窒素含有カチ
オン塩を形成する通常の方法で、本発明の化合物又は中間体の塩が製造される。
例えばアミンのような塩基性化合物を酸によって処理して、アミン塩を形成する
ことができる。好ましいアミン塩は、遊離塩基とＨＣｌ又は塩酸との反応によっ
て形成される塩酸塩である。

【０１９１】 本発明の化合物は１個以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、
光学異性体として並びにそれらのラセミ混合物又は非ラセミ混合物として存在す
ることができる。当該技術分野において周知の慣用的な方法によってラセミ混合
物を分割することによって、例えば光学活性な酸又は塩基によって処理してジア
ステレオ異性体塩を形成することによって、光学異性体を得ることができる。適
当な酸の例は酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒
石酸及び樟脳スルホン酸であり、次に結晶化によるジアステレオ異性体混合物の
分離とその後のこれらの塩からの光学活性塩基の単離を行なう。光学異性体の異
なる分離方法は、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選択されたキ
ラルクロマトグラフィーカラムの使用を包含する。

【０１９２】 さらに他の有効な方法は、式Ｉ化合物を活性形の光学活性酸、光学活性ジオー
ル又は光学活性イソシアネートと反応させることによる、例えばエステル、アミ
ド、アセタール、ケタール等のような、共有結合ジアステレオ異性体分子の合成
を包含する。合成されたジアステレオ異性体を例えばクロマトグラフィー、蒸留
、結晶化又は昇華のような慣用的手段によって分離し、次に加水分解して、エナ
ンチオマー的に純粋な化合物をデリバーすることができる。場合によっては、化
合物がプロドラッグとして作用しうるので、患者に投与する前に、親の光学活性
薬物への加水分解が不必要である。光学活性な出発物質を用いることによって、
同様に、式Ｉの光学活性化合物を得ることができる。

【０１９３】 上述した、光学異性体又は可能な光学異性体の他に、他のタイプの異性体もこ
の考察に及び本発明に包含されるように特に意図される。例はシス異性体、トラ
ンス異性体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、ｓｙｎ−異性体、ａｎｔｉ−異性体、互変異
性体等を包含する。アリール、ヘテロシクロ又はヘテロアリール互変異性体、ヘ
テロ原子異性体及びオルト、メタ又はパラ置換異性体も異性体として包含される
。例えば水和物又はアルコラート(alcoholate)のような溶媒和物又は溶媒付加化
合物も本発明の化学物質として及び例えば、デリバリーのための製剤又は薬剤組
成物中に包含される。発明を実施するための最も良い形態 さらに詳述しなくても、これまでの記載によって、当業者は本発明をその最大
限まで利用することができると考えられる。それ故、下記の好ましい特定の実施
態様は単なる例示であり、この開示の残りを如何なる意味でも限定しないものと
見なすべきである。

【０１９４】 以下の具体的な実施例では、試薬及び溶媒について略号を頻繁に使用する。こ
れらの略号とその意味は以下の通りである： BOC=t-ブトキシカルボニル；DEAD=ジエチルアゾジカルボキシレート；DMF=ジメ
チルホルムアミド；DMPU=1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジ
ノン；EtOAc=酢酸エチル；EDC=1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)-プロピル]-カ
ルボジイミド塩酸塩；Et₂O=ジエチルエーテル；HOBT=1-ヒドロキシベンゾトリア
ゾール；MeOH=メタノール；MeCl₂=塩化メチレン；MsCl=塩化メタンスルホニル；
NMMOLまたはNMM=N-メチルモルホリン；THF=テトラヒドロフラン；TsCl=塩化トル
エンスルホニル；THP-O-ヒドロキシルアミン＝O-テトラヒドロピラン-ヒドロキ
シルアミン及びO-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-ヒドロキシルアミン；Z=カル
ボベンジルオキシカルボニル。

【０１９５】

【実施例】

実施例１：N-ヒドロキシ-3-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-2-[(メチルカ ルボニル)アミノ]プロパンアミドの製造

【０１９６】

【化１０８】

【０１９７】 パートＡ：マグネチックスターラーバーとN₂入口とを備えた250mL丸底フラス
コに、脱気したMeOH100mL中のN-アセチルデヒドロアラニンメチルエステル10.0g
、p-メトキシチオフェノール9.9gとNEt₃10mLとを充填した。この反応混合物を１
時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、NEt₃を除去した。粗な残渣をMeOH200mL-
H₂O150mLに取りだし、Oxone(登録商標)89g(2.0当量)で処理した。この反応物を
１時間撹拌し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。EtOAc-水との間で分配し、続
いて水、塩水(brine)で洗浄して、真空下で濃縮した。粗なオフホワイト固体をE
t₂Oと共にすりつぶすと、純粋なエステルスルホン14gが得られた。

【０１９８】 パートＢ：マグネチックスターラーバーとN₂入口とを備えた100mL丸底フラス
コに、MeOH８mL/THF８mL中のエステルスルホン500mg、50%ヒドロキシルアミン水
1.2mL(2.0当量)を充填した。この反応物を一晩(約18時間)撹拌し、次いで真空下
で濃縮すると、固体になった。EtOAcと共にすりつぶすと、所望のヒドロキサメ
ート380mgが得られた。

【０１９９】 実施例２：2-[[[(1,1-ジメチルエチル)-アミノ]カルボニル]アミノ]-N-ヒドロ キシ-3-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]プロパンアミドの製造

【０２００】

【化１０９】

【０２０１】 パートＡ：マグネチックスターラーバーとN₂入口とを備えた250mL丸底フラス
コに、酢酸50mLと濃HCl50mLとの中の実施例１、パートＡの生成物7.4を充填した
。この反応物を還流下で４時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮すると、オ
フホワイト固体が得られ、これをトルエンで２回洗浄(chase)し、次いで真空乾
燥すると、アミノ酸HCl塩6.55gが得られた。

【０２０２】 パートＢ：マグネチックスターラーバーとN₂入口とを備えた250mL丸底フラス
コに、MeOH70mL中の上記生成物アミノ酸HCl塩6.5gとSOCl₂2.5mL(1.5当量)とを充
填した。この反応物を還流下で３時間加熱し、次いで真空下で濃縮すると粗な固
体になった。EtO₂と共にすりつぶすと、アミノエステルHCl塩6.9gが得られた。E
tOAc-重炭酸塩水溶液を使用して遊離塩基を生成させ、これをさらに精製するこ
となく使用した。

【０２０３】 パートＣ：マグネチックスターラーバーとN₂入口とを備えた100mL丸底フラス
コに、MeCl₂20mL中の上記アミノエステル900mgとt-ブチルイソシアネート288mg
とを充填した。この反応物を一晩(約18時間)撹拌し、次いで真空下で濃縮した。
熱EtOAc-水との間で分配し、水、塩水で洗浄し、真空下で濃縮すると、純粋なエ
ステルウレア850mgが得られた。

【０２０４】 パートＤ：マグネチックスターラーバーとN₂入口とを備えた100mL丸底フラス
コに、MeOH２mL/THF２mL中の上記エステルウレア90mgと50%ヒドロキシルアミン
水0.2mL(12.0当量)を充填した。この反応物を一晩(約18時間)撹拌し、次いで真
空下で濃縮すると、固体となった。Et₂Oと共にすりつぶすと、純粋なヒドロキサ
メート50mgが得られた。

【０２０５】 実施例３：N-ヒドロキシ-3-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-2-[(フェニル カルボニル)アミノ]プロパンアミドの製造

【０２０６】

【化１１０】

【０２０７】 パートＡ：マグネチックスターラーバーとN₂入口とを備えた500mL丸底フラス
コに、酢酸50mLと濃塩酸50mLとの中の実施例１、パートＡのエステル5.0g(15.9m
mol)を充填した。この反応物を還流下で４時間加熱した。反応混合物を真空下で
濃縮すると白色固体が得られ、これに水のアリコートを２回、次いでトルエンの
アリコートを２回添加してストリッピングし、次いで真空乾燥すると、純粋なア
ミノ酸HCl塩4.6gが得られた。m/z=260(M+H)、HCl塩として。m/z=260。

【０２０８】 パートＢ：マグネチックスターラーバーとN₂入口とを備えた500mL丸底フラス
コに、MeOH100mL中のパートＡのアミノ酸HCl塩生成物4.6g(15.7mmol)を充填した
。この溶液を氷浴で冷却し、次いで塩化チオニル1.7mL(2.8g，23.5mmol)で処理
した。この反応物を還流下で３時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。残渣をEt
OAcと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配し、層を分離し、水性層をEtOAc(
１×)で抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、真空下で濃
縮すると、次の反応に好適な生成物2.9gが得られた。

【０２０９】 パートＣ：マグネチックスターラーバーとN₂入口とを備えた100mL丸底フラス
コに、CH₂Cl₂10mL中のパートＢの生成物0.7g(2.7mmol)とトリエチルアミン0.6mL
(0.4g，4.0mmol)とを充填した。溶液を氷浴中で冷却し、塩化ベンゾイル0.4mL(0
.5g，3.2mmol)で処理した。１時間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮し、残渣
をEtOAcと水との間で分配し、水性層をEtOAc(１×)で抽出した。有機層を混合し
、５%クエン酸溶液、飽和重炭酸溶液次いで塩水で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、真空
下で濃縮すると、粗なアミド生成物0.8gが得られた。この粗なアミド生成物を50
%酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると
、純粋なアミド0.6gが得られた。m/z=378(M+H)。

【０２１０】 パートＤ：マグネチックスターラーバーとN₂入口とを備えた250mL丸底フラス
コに、THF(20mL)中のパートＣからの純粋なアミド0.6g(1.6mmol)を充填した。溶
液を50%ヒドロキシルアミン水0.5mL(0.5g，8.21mmol)で処理した。65時間撹拌し
た後、反応が完了していなかったので、金属ナトリウム0.1g(4.3mmol)及びMeOH
５mLを反応物に添加して、反応を完了させた。この反応物をドライアイスでクエ
ンチし、次いで真空下で濃縮した。残存した固体をEtOAc/2N HCl溶液との間で
分配した。固体沈殿物を濾過により単離し、水次いでEtOAcで洗浄し、乾燥する
と、純粋なヒドロキサメート0.3gが得られた。m/z=379(M+H)。

【０２１１】 実施例４：N-ヒドロキシ-3-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-2-[(ブチルカ ルボニル)アミノ]プロパンアミドの製造

【０２１２】

【化１１１】

【０２１３】 パートＡ：マグネチックスターラーバーとN₂入口とを備えた500mL丸底フラス
コに、酢酸50mLと濃HCl50mLとの中の実施例１、パートＡの生成物5.0g(15.9mmol
)を充填した。この反応物を還流下で４時間加熱した。この反応混合物を真空下
で濃縮すると白色固体になり、これを水のアリコート２回とトルエンのアリコー
ト２回でストリッピングし、真空乾燥すると、純粋なアミノ酸4.6gが得られた。
m/z=260(M+H)、HCl塩として。m/z=260。

【０２１４】 パートＢ：マグネチックスターラーバーとN₂入口とを備えた250mL丸底フラス
コに、MeOH70mL中の上記アミノ酸生成物6.5gとSOCl₂2.5mL(1.5当量)とを充填し
た。この反応物を還流下で３時間加熱し、真空下で濃縮すると、粗な固体が得ら
れた。Et₂Oと共にすりつぶすと、次の反応に好適なアミノエステルHCl塩6.9gが
得られた。

【０２１５】 パートＣ：マグネチックスターラーバーとN₂入口とを備えた100mL丸底フラス
コに、CH₂Cl₂10mL中のパートＢのアミノエステルHCl塩生成物1.0g(3.2mmol)とト
リエチルアミン1.4mL(1.0g，9.7mmol)とを充填した。この反応物のスラリーを氷
浴で冷却し、塩化バレリル0.5mL(0.5g，3.9mmol)で処理した。１時間撹拌した後
、反応は不完全であったので、さらにトリエチルアミン0.5mLと塩化バレリル0.4
mLとを添加した。この反応物をさらに２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。
残渣をEtOAcと水との間で分配し、水性層をEtOAc(１×)で抽出した。有機層を混
合し、５%クエン酸溶液、飽和重炭酸塩溶液次いで塩水で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し
、真空下で濃縮すると、粗な生成物1.3gが得られた。この粗な生成物をジエチル
エーテルでスラリー化し、濾過し、乾燥すると、純粋なアミド0.8gが得られた。
m/z=358(m+H)。

【０２１６】 パートＤ：マグネチックスターラーバーとN₂入口とを備えた100mL丸底フラス
コに、THF(20mL)とMeOH(10mL)との中のパートＣの純粋なアミド0.8g(2.3mmol)を
充填した。この溶液を50%ヒドロキシルアミン水2.5mL(1.4g，46.4mmol)で処理し
た。16時間撹拌した後、この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/水との
間で分配し、層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、真空下で濃
縮すると、白色固体が得られた。この固体をジエチルエーテルでスラリー化し、
濾過により単離し、乾燥すると、純粋なヒドロキサメート0.6gが得られた。m/z=
359(M+H)。

【０２１７】 実施例５：N-ヒドロキシ-3-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]-2-[(メチル-カ
ルボニル)アミノ]プロパンアミドの製造

【０２１８】

【化１１２】

【０２１９】 パートＡ：マグネチックスターラーバーとN₂入口とを備えた1000mL丸底フラス
コに、脱気したMeOH400mL中の4-ブロモチオフェノール25.0g(132.2mmol)とメチ
ルアセトアミドアクリレート19.9g(138.8mmol)とを充填した。この溶液を氷浴中
で冷却し、トリエチルアミン19.4mL(14.0g，138.8mmol)で処理した。反応物を１
時間撹拌すると、白色固体が沈澱した。固体を濾過により単離し、MeOHで洗浄し
、乾燥すると、次の反応に好適な生成物27.6gが得られた。

【０２２０】 パートＢ：マグネチックスターラーバーとN₂入口とを備えた1000mL丸底フラス
コに、MeOH400mL中のパートＡの生成物11.0g(33.1mmol)を充填した。このスラリ
ーを温めて溶液を得、水40mLとOxone(登録商標)61.1g(99.3mmol)とで処理した。
この反応混合物を４時間撹拌してから、濾過した。フィルターケーキをMeOHで洗
浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAcとH₂Oとの間で分配し、層を分離し
、水性層をEtOAc(２×)で抽出した。有機層を混合し、飽和重炭酸ナトリウム溶
液次いで塩水で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、真空下で濃縮すると、純粋な生成物6.7
gが得られた。m/z=370(M+Li)。

【０２２１】 パートＣ：マグネチックスターラーバーとN₂入口とを備えた100mL丸底フラス
コに、THF(５mL)とMeOH(５mL)中のパートＢの固体0.7g(1.9mmol)を充填した。こ
の溶液を50%ヒドロキシルアミン水2.1mL(1.2g，38.4mmol)で処理した。17時間撹
拌した後、反応物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc/水の間で分配すると、三相系
-有機性、水性と、表面の固体沈殿物とが得られた。固体を濾過により単離し、
ジエチルエーテルで洗浄し、濾過により単離し、次いで乾燥すると、純粋なヒド
ロキサメート0.2gが得られた。m/z=387(M+Na)。

【０２２２】 実施例６：フェニルメチル-[2-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-1-[[[4-メ
トキシ-フェニル]スルホニル]メチル]エチル]アミノ]-2-オキソエチル]カルバメ ートの製造

【０２２３】

【化１１３】

【０２２４】 パートＡ：マグネチックスターラーバーとN₂入口とを備えた100mL丸底フラス
コに、乾燥DMF８mL中のZ-Gly-OH1.0g、EDC920mg(1.5当量)と、HOBT960mg(1.5当
量)とを充填した。反応物を10分間活性化し、次いで、実施例２、パートＢの遊
離アミノエステル1.0gで処理した。17時間撹拌した後、反応物をEtOAc/飽和重炭
酸ナトリウムとの間で分配した。混合した有機相を10%KHSO₄、水、塩水で洗浄し
、真空下で濃縮すると、アミドエステル1.25gが得られた(＞95%、HPLC)。

【０２２５】 パートＢ：マグネチックスターラーバーとN₂入口とを備えた100mL丸底フラス
コに、THF５mL中のアミドエステル700mg、50%ヒドロキシルアミン水2.0mLを充填
した。この反応物を２時間撹拌し、次いでドライアイスでクエンチした。標準的
な仕上げ、続いてMeCl₂から蒸発させると、乾燥泡状の所望のヒドロキサメート
が得られた(＞97%、HPLC)。

【０２２６】 実施例７：4-[[1-[(ヒドロキシアミノ)-カルボニル]-2-[(4-メトキシフェニル )スルホニル]-エチル]アミノ-4-オキソブタン酸ベンジルエステルの製造

【０２２７】

【化１１４】

【０２２８】 パートＡ：乾燥DMF８mL中のモノベンジル琥珀酸2.36g(1.15当量)、EDC2.18g(1
.15当量)とHOBT2.0g(1.5当量)とを含有する反応混合物を製造した。反応物を10
分間活性化し、次いで実施例２、パートＢからの遊離アミノエステル2.7gで処理
した。17時間撹拌した後、反応物をEtOAc/飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配し
た。混合した有機相を10%KHSO₄、水、塩水で洗浄し、真空下で濃縮すると、粗な
アミド3.8g(82%、HPLC)が得られた。EtOAcとのフラッシュクロマトグラフィーに
より、所望のジエステル生成物3.1gが得られた。

【０２２９】 パートＢ：マグネチックスターラーバーとN₂入口とを備えた100mL丸底フラス
コに、MeOH20mLとTHF５mLとの中の純粋なジエステル436mgと50%ヒドロキシルア
ミン水1.3mLとを充填した。反応物を一晩(約18時間)撹拌し、次いで濃縮すると
粗な生成物(35%、HPLC)が得られた。EtOAc/水の間で分配すると、粗な生成物200
mg(75%、HPLC)が得られた。100%THFを用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
り、純粋なヒドロキサメート100mgが得られた。

【０２３０】 実施例８：4[[1-[(ヒドロキシアミノ)-カルボニル]-2-[(4-メトキシフェニル) スルホニル]-エチル]アミノ-4-オキソブタン酸の製造

【０２３１】

【化１１５】

【０２３２】 パートＡ：マグネチックスターラーバーを備えた300mLPaarフラスコに、MeOH3
5mL、AcOH30mL中の実施例７、パートＡのジエステル436mgと、10%Pd-C100mgとを
充填し、次いでTHF60mLを充填した。この反応混合物を50psiで一晩(約18時間)水
素化した。N₂パージした後、反応物をCelite(登録商標)で濾過し、濃縮すると粗
な油状物が得られた。生成物をトルエンで２回洗浄し、次いでEt₂Oと共にすりつ
ぶすと、白色固体状のエステル630mg(78%)が得られた。

【０２３３】 パートＢ：マグネチックスターラーバーとN₂入口とを備えた100mL丸底フラス
コに、MeOH４mLとTHF５mL中のパートＡのエステル373mgと50%ヒドロキシルアミ
ン水1.0mLとを充填した。反応物を一晩(約18時間)撹拌し、濃縮すると粗なオフ
ホワイト固体になり、これをトルエンで２回洗浄し、Et₂Oと共にすりつぶすと、
表記ヒドロキサメート250mgが得られた。

【０２３４】 実施例９ａ：O-(4-フェノキシフェニル)-N,N-ジメチルカルバモチオエートの
製造

【０２３５】

【化１１６】

【０２３６】 パートＡ：Newman[Org.Syn.,51巻、139〜142頁]に記載の一般的な方法により
、アルゴン雰囲気下で、4-フェノキシフェノール（150mmol，27.9g)を、水(100m
L)中の水酸化カリウム(150mmol，8.4g)の０℃溶液に添加した。フェノールが溶
解した後、テトラヒドロフラン(THF；40mL)中の塩化ジメチルチオカルバモイル(
150mmol，24.8g)を、フラスコの内温が12℃を超えないような速度(約20分間)で
反応容器に導入した。完全に添加した後、冷却浴を外し、さらに10分間、撹拌を
継続した。水性KOH(10%，50mL)を添加し、反応混合物をトルエンで抽出した(３
×100mL)。混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカの短いプラグを
通して濾過し、濃縮し、先のサンプルの結晶用の種を加えて、０℃で貯蔵した。
得られた固体を塩化メチレン(10mL)と共にすりつぶすと、固体の表記化合物25.9
gが得られた(63%)。DSC１℃/分：52.5〜56.2℃。

【０２３７】 実施例９ｂ：S-(4-フェノキシフェニル)-N,N-ジメチルカルバモチオエートの
製造

【０２３８】

【化１１７】

【０２３９】 実施例９ａからの生成物(25.91g)をアルゴン雰囲気下で32℃(内部)に加熱し、
その温度で15分間保持した。暗色油状物を放冷し、分光学的にキャラクタリゼー
ションし、直接次の段階で使用した。

【０２４０】 実施例９ｃ：4-(フェノキシ)ベンゼンチオールの製造

【０２４１】

【化１１８】

【０２４２】 エチレングリコール(75mL)、水(10mL)と水酸化カリウム(９g)を、上記で製造
した暗色油状物に添加し、この混合物を還流下で１時間加熱した。冷却したら、
混合物を氷(約200mL)上に注ぎ、クロロホルム(２×150mL)で洗浄した。水性層を
濃HClで酸性化し、生成物をクロロホルム(３×75mL)で抽出した。有機層を集め
、乾燥(MgSO₄)し、短いシリカプラグで濾過すると、油状の表記化合物(9.5g，実
施例９ｂから49%)が得られた。

【０２４３】 実施例９ｄ：N-アセチル-3-[(4-フェノキシフェニル)スルホニル]アラニン、
メチルエステルの製造

【０２４４】

【化１１９】

【０２４５】 実施例９ｃの生成物(15mmol，3.03g)をメタノールで希釈した。メチル-2-(ア
セチルアミノ)-2-プロペノエート(15mmol，2.14g)、続いてトリエチルアミン(15
mmol，2.1mL)を添加した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで45〜50℃
で２時間撹拌した。粗な反応混合物を全部で50mLの追加のメタノールで大きなフ
ラスコへ濯ぎ入れ、０℃に冷却した。水(100mL)中のOxone(登録商標)(30mmol，1
8.45g)の溶液を添加した。５分後、冷却浴を外した。混合物を周囲温度で１時間
撹拌し、次いで追加の水(200mL)で希釈し、クロロホルム(200mL，次いで２×50m
L)で抽出した。混合した有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮し、
クロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc＝１：１)にかけると、白色固体の表記化
合物(2.185g，39%)が得られた。DSC１℃/分：127.0〜129.8。この生成物を分光
学的にキャラクタリゼーションした。元素分析は以下の通りである。

【０２４６】

【数１】

【０２４７】 実施例９ｅ：N-アセチル-3-[(4-フェノキシフェニル)スルホニル]アラニンの
製造

【０２４８】

【化１２０】

【０２４９】 実施例９ｄからの生成物(2.1mmol，800mg)を酢酸(２mL)と濃塩酸(２mL)とで希
釈し、70℃に１時間温めた。この反応混合物を濃縮し、トルエン(３×５mL)で共
沸すると、固体の表記化合物(定量的)が得られた。MS MH+ C₁₇H₁₇NO₆Sの計算
値364、実測値364。DSC１℃/分：193.0〜195.1。この生成物を分光学的にキャラ
クタリゼーションした。

【０２５０】 実施例９ｆ：N²-アセチル-3-[(4-フェノキシフェニル)スルホニル]-N¹-(3,4,5 ,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)アラニンアミドの製造

【０２５１】

【化１２１】

【０２５２】 実施例９ｅからの酸(2.1mmol)を、ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.7mmol，3
65mg)、O-テトラヒドロピランヒドロキシルアミン(３mmol，0.35g)、N,N-ジメチ
ルホルムアミド(４mL)とN-メチルモルホリン(13mmol，1.43mL)と混合した。EDC(
2.7mmol，518mg)を添加し、この混合物を周囲温度で一晩(約18時間)撹拌した。
この混合物を飽和NaHCO₃(20mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機
相を塩水(20mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、
シリカゲルのクロマトグラフィー(クロロホルム中６%メタノール)にかけると、
ガラス状の表記化合物(472mg，50%)が得られた。この生成物を分光学的にキャラ
クタリゼーションした。

【０２５３】 実施例９ｇ：N²-アセチル-N¹-ヒドロキシル-3-[(4-フェノキシフェニル)スル
ホニル]アラニンアミドの製造

【０２５４】

【化１２２】

【０２５５】 実施例９ｆからの生成物(1.0mmol，450mg)をジオキサン(５mL)に溶解した。６
ＮのHCl(0.5mL)を添加し、この混合物を１時間撹拌した。濃縮し、続いてクロマ
トグラフィーにかけると、ガラス状の表記化合物(120mg，32%)が得られた。MS
MH+ C₁₇H₁₈N₂O₆Sの計算値378、実測値379。

【０２５６】 実施例１０ａ：3-[(4-フェノキシフェニル)-スルホニル］アラニン、一塩酸塩 の製造

【０２５７】

【化１２３】

【０２５８】 実施例９ｄの表記化合物(3.27g，8.66mmol)の氷酢酸(18.5mL)中の溶液を、全
ての固体が溶解するまで加熱し、次いで濃HCl(18.5mL)を添加した。この溶液を
還流下で４時間加熱した。混合物を濃縮するとオフホワイト固体になった。この
固体をトルエンで処理し、濃縮し、ジエチルエーテルと共にすりつぶすと、白色
固体の表記アミノ酸(3.04g，98%)が得られた。元素分析は以下の通りであった。

【０２５９】

【数２】

【０２６０】 実施例１０ｂ：N-[(1,1-ジメチルエチル)-カルボニル]-3-[(4-フェノキシフェ ニル)-アラニンアミドの製造

【０２６１】

【化１２４】

【０２６２】 上記のアミノ酸(1.4mmol，500mg)を水(２mL)、トリエチルアミン(5.6mmol，0.
79mL)とアセトン(３mL)との混合物に溶解し、０℃に冷却した。塩化ピバロイル(
1.8mmol，0.22mL)を５分で添加した。この反応物を１時間かけて周囲温度に温め
、一晩(約18時間)撹拌し、次いで濃縮し、アセトニトリル(10mL)で共沸した。ク
ロマトグラフィー(20%メタノール/クロロホルム)にかけると、トリエチルアミン
塩として表記化合物が得られた。このトリエチルアミン塩をクロロホルム(150mL
)に溶解し、2N HCl(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、濃縮し、再びクロマトグラフィーにかけると、白色泡状の表記化合物(485
mg)が得られた。生成物を分光学的にキャラクタリゼーションした。

【０２６３】 実施例１０ｃ：N²-(1,1-ジメチルエチル)-3-[(4-フェノキシフェニル)スルホ
ニル]-N¹-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)アラニンアミドの製造

【０２６４】

【化１２５】

【０２６５】 実施例１０ｂからの酸(0.89mmol，455mg)をテトラヒドロフラン中に懸濁した
。EDC(1.00mmol，192mg)を添加した。15分後、THP-O-ヒドロキシルアミンを添加
した。この混合物を周囲温度で20時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、
EtOAc(125mL)で抽出した。有機層を塩水(15mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(６%メタノール/クロロホルム)にか
けると、固体の表記化合物(260mg，58%)が得られた。この生成物を分光学的にキ
ャラクタリゼーションした。元素分析は以下のようであった。

【０２６６】

【数３】

【０２６７】 実施例１０ｄ：N²-[(1,1-ジメチルエチル)-カルバモイル]-N¹-ヒドロキシ-3-[ (4-フェノキシ-フェノール)-スルホニル]アラニンアミドの製造

【０２６８】

【化１２６】

【０２６９】 実施例１０ｃの生成物(，250mg)をメタノール(10mL)に懸濁し、トルエンスル
ホン酸(10mg)を添加した。２時間後、追加のトルエンスルホン酸(10mg)を添加し
、さらに１時間撹拌を継続した。この反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラ
フィー(６%メタノール/クロロホルム)にかけると、白色泡状の所望のヒドロキサ
メート(166mg)が得られた。この生成物を分光学的にキャラクタリゼーションし
た。元素分析は以下の通りであった。

【０２７０】

【数４】

【０２７１】 実施例１１ａ：N-アセチル-3-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アラニン、
メチルエステルの製造

【０２７２】

【化１２７】

【０２７３】 ０℃に冷却したメタノール100mL中のメチル2-アセトアミドアクリレート(10.0
g，69.9mmol)の溶液に、4-フルオロチオフェノール(7.44mL，69.9mmol)、続いて
トリエチルアミン(9.74mL，69.9mmol)を添加した。この混合物を窒素雰囲気下で
４時間撹拌した。この溶液をH₂O(250mL)とMeOH(125mL)との中のOxone(登録商標)
(86g，140mmol)のスラリーに添加した。室温で18時間撹拌した後、混合物をEtOA
c(200mL)とH₂Oとの間で分配し、飽和NaHCO₃(３×100mL)次いで塩水(１×100mL)
で洗浄した。真空下で濃縮した後、ジエチルエーテルと共にすりつぶすと、白色
固体の表記化合物(16.3g，77%)が得られた。

【０２７４】

【数５】

【０２７５】 実施例１１ｂ：N-アセチル-3-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アラニンの
製造

【０２７６】

【化１２８】

【０２７７】 実施例１１ａの表記化合物(17.9g，59.0mmol)の氷酢酸(135mL)と濃HCl(135mL)
との中の溶液を、７℃に２時間加熱した。この溶液をN₂流下で濃縮すると、白色
固体の表記化合物(17.0g，定量的)が得られた。

【０２７８】

【数６】

【０２７９】 実施例１１ｃ：N-アセチル-3-[[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]アラ
ニンの製造

【０２８０】

【化１２９】

【０２８１】 チオフェノール(7.27g，71.0mmol)を、DMF(200mL)中の実施例１１ｂの表記化
合物(17.0g，59.0mmol)とK₂CO₃(24.4g，177mmol)との溶液に添加した。９℃で２
時間加熱した後、混合物をN₂流下で濃縮した。この溶液を1M KHSO₄でｐＨ＝１
に酸性化し、EtOAc(２×)に抽出し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。
この溶液を真空下で濃縮すると、白色固体の表記化合物が得られ、これをさらに
精製することなく実施した。

【０２８２】 実施例１１ｄ：3-[[4-(フェニルチオ)-フェニル]スルホニル]アラニン、一塩
酸塩の製造

【０２８３】

【化１３０】

【０２８４】 実施例１１ｃの表記化合物(30.0g)の氷酢酸(100mL)と濃HCl(100mL)との中の溶
液を、11℃に19時間加熱した。この溶液を濃縮し、ジエチルエーテルと共にすり
つぶすと、白色固体の表記化合物(17.1g，３段階で78%)が得られた。

【０２８５】

【数７】

【０２８６】 実施例１１ｅ：N-(1-オキソペンチル)-3-[[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホ ニル]アラニンの製造

【０２８７】

【化１３１】

【０２８８】 ０℃に冷却した実施例１１ｄの表記化合物(1.0g，2.68mmol)のH₂O(３mL)とア
セトン(２mL)との中の溶液に、トリエチルアミン(1.17mL，8.43mmol)、続いてア
セトン(２mL)中の塩化バレリル(0.30mL，2.52mmol)を滴下添加した。室温で18時
間撹拌した後、この混合物を濃縮した。得られた水性残渣を１Ｍ KHSO₄で酸性
化し、CH₂Cl₂(３×)で抽出した。混合した有機相を１Ｍ KHSO₄(１×25mL)次い
で塩水(１×25mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。この溶液を真空下で濃縮すると
、無色油状の表記化合物(690mg，61%)が得られた。

【０２８９】

【数８】

【０２９０】 実施例１１ｆ：N-[2-オキソ-1-[[[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]メ
チル]-2-[[(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-オキシ]アミノ]エチル]
ペンタンアミドの製造

【０２９１】

【化１３２】

【０２９２】 ０℃に冷却した実施例１１ｅの表記化合物(690mg，1.64mmol)とO-テトラヒド
ロ-2H-ピラン-2-イル-ヒドロキシルアミン(192mg，1.64mmol)の無水THF(40mL)中
の溶液に、EDC(330mg，1.72mmol)とHOBT(264mg，1.72mmol)を添加した。０℃で
５時間撹拌し、室温で18時間撹拌した後、この溶液を濃縮した。残渣をEtOAc(50
mL)に溶解し、１Ｍ KHSO₄(２×50mL)、飽和NaHCO₃(２×50mL)、次いで塩水(１
×50mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。クロマトグラフィー(１：１EtOAc/ヘキサ
ン)により精製すると、無色油状の表記化合物(500mg，59%)が得られた。

【０２９３】

【数９】

【０２９４】 実施例１１ｇ：N-[1-[(ヒドロキシアミノ)-カルボニル]-2-[[4-(フェニルチオ )フェニル]-スルホニル]エチル]ペンタンアミドの製造

【０２９５】

【化１３３】

【０２９６】 実施例１１ｆの表記化合物(500mg，0.96mmol)のメタノール(20mL)中の溶液に
、p-トルエンスルホン酸、一水和物(40mg，0.21mmol)を添加した。室温で２時間
撹拌した後、溶液を濃縮した。クロマトグラフィー(６：94メタノール/CHCl₃)で
精製すると、明るいベージュ色固体の表記化合物(170mg，40%)が得られた。

【０２９７】

【数１０】

【０２９８】 実施例１２ａ：

【０２９９】

【化１３４】

【０３００】 の製造 p-トルエンスルホニルクロリド(TsCl；0.779g，4.19mmol)のアセトン2.4mL中
の溶液を、実施例１２ａの表記化合物(1.50g，4.19mmol)とトリエチルアミン(2.
36mL，16.9mmol)のアセトン2.4mLとH₂O6.4mLとの中の０℃混合物に滴下添加した
。室温で３時間後、混合物を濃縮し、トルエンで希釈し、濃縮すると白色固体が
得られた。この固体を水次いでトルエンで洗浄し、次いでクロマトグラフィー(
５：95 MeOH/CHCl₃)で精製すると、白色固体の表示化合物(0.75g，38%収率)が
得られた。¹H NMRスペクトルは、表示化合物と一致した。

【０３０１】 実施例１２ｂ：

【０３０２】

【化１３５】

【０３０３】 の製造 実施例１２ａの表示化合物(0.75g，1.6mmol)、HOBT(0.253g，1.7mmol)とO-テ
トラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-ヒドロキシルアミン(0.18g，1.6mmol)の乾燥THF(
22mL)中の溶液に、０℃でEDC(0.316g，1.7mmol)を添加した。この混合物をゆっ
くりと室温に温め、室温で一晩(約18時間)撹拌した。この溶液を濃縮し、酢酸エ
チルで希釈し、H₂O次いで塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥した後、濾液を濃縮する
と白色固体になった。この固体をクロマトグラフィー(40：60アセトン/ヘキサン
)で精製すると、白色固体の表記化合物(0.22g，24%収率)が得られた。プロトンN
MRスペクトルは、表記化合物と一致した。

【０３０４】 実施例１２ｃ：

【０３０５】

【化１３６】

【０３０６】 の製造 実施例１２ｂの表示化合物(0.220g，0.383mmol)とp-トルエンスルホン酸一水
和物(20mg，0.105mmol)のMeOH(５mL)中の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶液
を濃縮し、Et₂Oと共にすりつぶすと、オフホワイト固体の表記化合物(50mg，43%
)が得られた。

【０３０７】

【数１１】

【０３０８】 実施例１３ａ：3-[(4-フェノキシフェニル)-スルホニル]-N-[(フェニルメトキ シ)-カルボニル]アラニンの製造

【０３０９】

【化１３７】

【０３１０】 ３４ａのアミノ酸(0.892g，2.5mmol)を使用し、塩化ピバロイルの代わりに塩
化カルボベンジルオキシ(0.43mL，３mmol)を使用して、実施例１０ｂの方法によ
り表記化合物を製造した。生成物は黄色泡状物(689mg，66%)であり、これを分光
学的にキャラクタリゼーションした。

【０３１１】

【数１２】

【０３１２】 実施例１３ｂ：フェニルメチル[2-オキソ-1-[[(4-フェノキシフェニル)スルホ ニル]メチル]-2-[[3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-オキシ]アミノ]エ チルカルバメートの製造

【０３１３】

【化１３８】

【０３１４】 表記O-THPヒドロキサメートは、実施例１５ａの酸(669mg，1.6mmol)から、実
施例１０ｃの方法により製造した。クロマトグラフィーにかけた後、黄色泡状の
生成物208mgが得られた。この構造を分光学的に確認した。

【０３１５】 実施例１３ｃ：フェニルメチル[1-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フ ェノキシフェニル)スルホニル]エチル]カルバメートの製造

【０３１６】

【化１３９】

【０３１７】 実施例１３ｂのO-THPヒドロキサメート(203mg，0.36mmol)をメタノール(10mL)
で希釈し、トルエンスルホン酸(20mg)を添加した。混合物を１時間撹拌し、濃縮
し、クロマトグラフィーにかけると、白色泡状の表記ヒドロキサメート(74mg，2
0%)が得られ、これを分光学的にキャラクタリゼーションした。

【０３１８】

【数１３】

【０３１９】 実施例１４ａ：N-[(フェニルメトキシ)-カルボニル]-3-[[4-(フェニルチオ)フ ェニル]-スルホニル]アラニンの製造

【０３２０】

【化１４０】

【０３２１】 ０℃に冷却した実施例１１ｄの表記化合物(1.5g，4.0mmol)のH₂O(５mL)とアセ
トン(３mL)との中の溶液に、トリエチルアミン(1.8mL，12.6mmol)、続いてアセ
トン(３mL)中のベンジルクロロホーメート(0.57mL，4.0mmol)を滴下添加した。
室温で６時間撹拌した後、混合物を濃縮した。得られた水性残渣を１Ｍ KHSO₄
で酸性化し、CH₂Cl₂(３×)で抽出した。混合した有機相を１Ｍ KHSO₄(１×25mL
)次いで塩水(１×25mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。この溶液を真空下で濃縮す
ると、黄色油状の表記化合物(1.4g，72%)が得られた。

【０３２２】 実施例１４ｂ：フェニルメチル-[2-オキソ-1-[[[4-(フェニルチオ)フェニル]
スルホニル]-メチル]-2-[[3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-オキシ]ア ミノ]エチル]カルバメートの製造

【０３２３】

【化１４１】

【０３２４】 ０℃に冷却した実施例１４ａの表記化合物(1.35g，2.87mmol)とO-テトラヒド
ロ-2H-ピラン-2-イル-ヒドロキシルアミン(336mg，2.87mmol)の無水DMF(20mL)中
の溶液に、EDC(578mg，3.01mmol)とHOBT(461mg，3.01mmol)を添加した。０℃で
１時間、次いで室温で２時間撹拌した後、溶液をEtOAcとH₂Oとの間で分配した。
得られた有機相を１Ｍ KHSO₄(２×50mL)、飽和NaHCO₃(２×50mL)次いで塩水(１
×50mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。クロマトグラフィー(１：１EtOAc/ヘキサ
ン)により、無色油状の表記化合物(500mg，31%)が得られた。

【０３２５】 実施例１４ｃ：フェニルメチル-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-1-[[[4-(フ ェニルチオ)-フェニル]スルホニル]メチル]-エチル]カルバメートの製造

【０３２６】

【化１４２】

【０３２７】 実施例１４ｂの表記化合物(500mg，0.96mmol)のアセトニトリル(20mL)中の溶
液に、p-トルエンスルホン酸、一水和物(40mg，0.21mmol)を添加した。室温で1.
5時間撹拌した後、この溶液を濃縮した。ジエチルエーテルと共にすりつぶすと
、白色固体の表記化合物(120mg，28%)が得られた。

【０３２８】

【数１４】

【０３２９】 実施例１５ａ：2-(アセチルアミノ)-3-[[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホニ ル]-N-[(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]オキシ]プロパンアミドの製
造

【０３３０】

【化１４３】

【０３３１】 ０℃に冷却した実施例１１ｃの表記化合物(930mg，2.45mmol)とO-tert-テトラ
ヒドロ-2H-ピラン-2-イル-ヒドロキシルアミン(287mg，2.45mmol)の無水DMF(40m
L)中の溶液に、EDC(493mg，2.57mmol)とHOBT(393mg，2.57mmol)を添加した。０
℃で１時間、次いで室温で３時間撹拌した後、溶液をEtOAcとH₂Oとの間で分配し
た。得られた有機相を1M KHSO₄(２×50mL)、飽和NaHCO₃(２×50mL)次いで塩水(
１×50mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。クロマトグラフィー(１：１EtOAc/ヘキ
サン)にかけると、無色油状の表記化合物(400mg，34%)が得られた。

【０３３２】 実施例１５ｂ：2-(アセチルアミノ)-N-ヒドロキシ-3-[[4-(フェニルチオ)フェ ニル]-スルホニル]プロパンアミドの製造

【０３３３】

【化１４４】

【０３３４】 実施例１５ａの表記化合物(400mg，0.84mmol)のメタノール(40mg)中の溶液に
、p-トルエンスルホン酸、一水和物(40mg，0.21mmol)を添加した。室温で２時間
撹拌した後、溶液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(４：96 MeOH/CH
Cl₃)で精製すると、白色固体の表記化合物(140mg，42%)が得られた。

【０３３５】

【数１５】

【０３３６】 実施例１６ａ：3−[[4-(フェニルチオ)-フェニル]スルホニル]アラニン、メチ ルエステルの製造

【０３３７】

【化１４５】

【０３３８】 塩化チオニル(0.44mL，6.0mmol)を、実施例１１ｄの表記化合物(1.5g，4.0mmo
l)のメタノール(20mL)中の溶液に滴下添加した。この溶液を還流下で５時間加熱
し、次いで濃縮した。EtOAcを添加した後、不溶性物質を真空濾過により除去し
た。この濾液を飽和NaHCO₃(２×50mL)次いで塩水(１×50mL)で洗浄し、MgSO₄で
乾燥した。この溶液を濃縮すると、黄色油状の表記化合物(570mg，41%)が得られ
た。

【０３３９】 実施例１６ｂ：N-[2-[[(フェニルメトキシ)-カルボニル]アミノ]アセチル]-3- [[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]アラニン、メチルエステルの製造

【０３４０】

【化１４６】

【０３４１】 カルボキシベンジルオキシグリシンスクシンイミジルエステル(500mg，1.6mmo
l)を、０℃に冷却した実施例１６ａの表記化合物(570mg，1.6mmol)の塩化メチレ
ン(20mL)中の溶液に添加した。室温で20時間撹拌した後、溶液を真空下で除去し
、残渣をEtOAcに溶解した。有機層を1M KHSO₄(２×50mL)、飽和NaHCO₃(２×50m
L)次いで塩水(１×50mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。真空下で濃縮すると、無
色油状の表記化合物(800mg，93%)が得られた。

【０３４２】 実施例１６ｃ：フェニルメチル-[2-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-1-[[[4 -(フェニルチオ)-フェニル]スルホニル]メチル]-エチル]アミノ]-2-オキソエチ
ル]カルバメートの製造

【０３４３】

【化１４７】

【０３４４】 実施例１６ｂの表記化合物(440mg，0.81mmol)のテトラヒドロフラン(９mL)と
メタノール(３mL)中の溶液に、NH₂OH(50%水溶液、0.74mL，12mmol)を添加した。
室温で20時間撹拌した後、溶液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(５
：95 MeOH/CHCl₃)で精製すると、白色固体の表記化合物(80mg，18%)が得られた
。

【０３４５】

【数１６】

【０３４６】 実施例１７ａ：

【０３４７】

【化１４８】

【０３４８】 の製造 実施例１１ｄの標題化合物（１．６ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（６ｍＬ
）およびアセトン（３ｍＬ）中で０℃の溶液に、トリエチルアミン（２．８ｍＬ
，３８．２ｍｍｏｌ）を加えた後、アセトン（３ｍＬ）中の塩化トシル（ＴｓＣ
ｌ；１．２４ｇ，６５．０ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で１８時間撹拌後、その
混合物を濃縮した。残留物を、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液およびＣＨ₂Ｃｌ₂を用い
て処理して懸濁液を与え、それを濾過して、目的物を白色粉末（１．３ｇ，６１
．９％）として与えた。

【０３４９】 Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＮＯ₆Ｓ₃のＨＲＭＳ理論値：４９２．０６０９。実測値：４９２．０
６０７。 実施例１７ｂ：

【０３５０】

【化１４９】

【０３５１】 の製造 実施例１７ａの表示化合物（０．６ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１
２ｍＬ）および無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中で０℃の溶液に、ＥＤＣ（０．２８０ｇ
，１．４６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．１９８ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を加
えた。０℃で３０分間撹拌後、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルヒド
ロキシルアミン（０．１７２ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を加え、その反応溶液を室
温で１６時間撹拌した。次に、その溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍ
Ｌ）中に溶解させ、そして１０％クエン酸（２ｘ５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃
（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（１ｘ５０ｍＬ）を用いて逐次的に洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ₄上で乾燥させた。クロマトグラフィー（１．５／６０／４０のＭｅＯＨ
／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、表示化合物を白色固体（０．４７
ｇ，６５．３％）として生じた。

【０３５２】 実施例１７ｃ：

【０３５３】

【化１５０】

【０３５４】 の製造 ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、実施例
１７ｂの表示化合物（４３０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（１３ｍＬ
）中溶液に加えた。室温で１．５時間撹拌後、白色沈澱が生じ、それを濾過して
白色固体を与えた。エーテルを用いた研和により、表示化合物（２８０ｍｇ，７
５．７％）を生じた。

【０３５５】

【数１７】

【０３５６】 実施例１８ａ：

【０３５７】

【化１５１】

【０３５８】 の製造 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の１６ａの標題化合物（０．５
ｇ，１．４ｍｍｏｌ）に、５０％水性ＮＨ₂ＯＨ（１ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）
を加えた。その反応溶液を２時間撹拌し、その間に白色沈澱が生じた。得られた
懸濁液を濾過し、そのようにして得られた白色粉末を、エーテル（１０ｍＬｘ３
）を用いて洗浄して、表示化合物を与えた。

【０３５９】

【数１８】

【０３６０】 実施例１９ａ：

【０３６１】

【化１５２】

【０３６２】 の製造 Ｃｂｚ−アラニン（１．４３ｇ，６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中で０℃の溶液に
、ＥＤＣ（１．２３ｇ，６．４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．８７ｇ，６．４
ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分後、実施例１１ｄの標題化合物（２ｇ，５．
３６ｍｍｏｌ）をその溶液に加えた後、Ｎ−メチルモルホリン（１．８２ｍＬ，
１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応溶液を室温で撹拌しながら一晩（約１８
時間）放置した。その反応を濃縮し、得られた残留物を１０％ＫＨＳＯ₄水溶液
中に溶解させた。その水溶液を、酢酸エチルを用いて抽出し、合わせた有機相を
、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、蒸発させて
、表示化合物を与えた。

【０３６３】 実施例１９ｂ：

【０３６４】

【化１５３】

【０３６５】 の製造 実施例１９ａの表示化合物（１．０ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１
０ｍＬ）中で０℃の溶液に、ＥＤＣ（０．４２２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびＨ
ＯＢＴ（０．２９９ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌後、Ｏ
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルヒドロキシルアミン（０．３２３ｇ，
２．６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、その反応溶液を室温で１６時間撹拌した。そ
の溶液の濃縮により残留物を与え、それをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解させ
、そして１０％クエン酸（２ｘ５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（２ｘ５０ｍＬ）
およびブライン（１ｘ５０ｍＬ）を用いて洗浄後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。
蒸発により残留物を生じ、これを、シリカゲル上のクロマトグラフィー（２／５
０／５０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表示化合物を
白色固体（０．６ｇ，５０．８％）として与えた。

【０３６６】

【数１９】

【０３６７】 実施例１９ｃ：

【０３６８】

【化１５４】

【０３６９】 の製造 ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、実施例
１９ｂの標題化合物（１７０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）
およびアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液に加えた。室温で一晩（約１８時間）撹
拌後、その反応溶液を濃縮して残留物を生じ、それを、シリカゲル上のクロマト
グラフィー（５／１００のＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって精製して、標題化合
物を白色固体（８２ｍｇ，５５．５％）として与えた。

【０３７０】

【数２０】

【０３７１】 実施例２０ａ：

【０３７２】

【化１５５】

【０３７３】 の製造 ＣＨ₂Ｃｌ₂中の実施例１６ａの標題化合物（０．４３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を
、ｔ−ブチルイソシアネート（０．４８ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）に加えた。室温
で３日間撹拌後、その反応溶液を、酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて希釈し、そ
して１０％クエン酸（２ｘ５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（２ｘ５０ｍＬ）およ
びブライン（１ｘ５０ｍＬ）を用いて逐次的に洗浄後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ
た。溶媒の蒸発により、標題化合物を結晶性白色固体として生じた。

【０３７４】

【数２１】

【０３７５】 実施例２０ｂ：

【０３７６】

【化１５６】

【０３７７】 の製造 水性ＮＨ₂ＯＨ（０．９ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）を、実施例２０ａの表示化
合物（０．４７ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２
ｍＬ）中溶液に加えた。室温で一晩（約１８時間）撹拌後、その反応溶液を濃縮
して残留物を生じ、それを、シリカゲル上のクロマトグラフィー（５／１００の
ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって精製して、表示化合物を白色固体（２８７ｍｇ
，６１．０％）として与えた。

【０３７８】

【数２２】

【０３７９】 実施例化合物２１〜７０を、上と同様に製造する。 実施例２１：in vitro メタロプロテアーゼ阻害 上の実施例に記載のように製造される化合物の活性について、in vitro 検定
によって検定した。Knight et al., FEBS Lett. 296(3):263 (1992) の手順にし
たがう。簡単にいうと、酢酸４−アミノフェニル水銀（ＡＰＭＡ）またはトリプ
シン活性化ＭＭＰを、いろいろな濃度の阻害化合物と一緒に室温で５分間インキ
ュベートした。

【０３８０】 より具体的には、組換えヒトＭＭＰ−１３およびＭＭＰ−１酵素を、譲受人の
実験室において、通常の実験室手順にしたがって製造した。完全長さｃＤＮＡク
ローンからのＭＭＰ−１３を、V.A.Luckow, Insect Cell Expression Technolog
y, pages 183-218, in Protein Engineering: Principles and Practice, J.L.C
leland et al eds., Wiley-Liss,In., (1996) に論じられたようにバキュロウイ
ルスを用いてプロ酵素として発現させた。バキュロウイルス発現系の使用の更に
詳細については、Luckow et al., J.Virol., 67:4566-4579 (1993); O'Reilly e
t al., Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual, W.H.Freeman
and Company, New York, (1992); および King et al., The Baculovirus Expre
ssion System: A Laboratory Guide, Chapman & Hall, London (1992) も参照さ
れたい。発現された酵素を、最初にヘパリンアガロースカラム上で、そして次に
キレート塩化亜鉛カラム上で精製した。プロ酵素は、検定において用いるための
ＡＰＭＡによって活性化された。

【０３８１】 トランスフェクションされたＨＴ−１０８０細胞において発現されたＭＭＰ−
１は、ワシントン大学、セント・ルイス，ＭＯの Dr.Harold Welgus によって提
供された。その酵素を、ＡＰＭＡを用いて活性化させた後、ヒドロキサム酸カラ
ム上で精製した。これら酵素の製造および使用についての更に詳細は、これら酵
素を記載している科学文献で見出されうる。例えば、Enzyme Nomenclature, Aca
demic Press, San Diego, ＣＡ（1992）およびそこでの引用、および Frije et
al., J.Bio.Chem., 26(24):16766-16773 (1994) を参照されたい。

【０３８２】 酵素基質は、次の配列 ＭＣＡ−ＰｒｏＬｅｕＧｌｙＬｅｕＤｐａＡｌａＡｒｇＮＨ₂ を有するメトキシクマリン含有ポリペプチドであり、ここにおいて、ＭＣＡはメ
トキシクマリンであり、Ｄｐａは３−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，
３−ジアミノプロピオニルアラニンである。この基質は、Baychem から製品Ｍ−
１８９５として商業的に入手可能である。

【０３８３】 検定に用いられる緩衝液は、１００ｍｍｏｌトリス−ＨＣｌ、１００ｍｍｏｌ
ＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ ＣａＣｌ₂および０．０５％ポリエチレングリコー
ル（２３）ラウリルエーテルを７．５のｐＨ値で含有した。検定は室温で行われ
、１％の最終濃度でのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて、阻害化合物
を溶解させた。

【０３８４】 ＤＭＳＯ／緩衝液中の検定される阻害化合物を、Microfluor^TM White Plates
（Dynatech）を用いて、対照として阻害物質不含の等量のＤＭＳＯ／緩衝液と比
較した。阻害物質または対照の溶液を、プレート中で１０分間維持し、基質を加
えて４μＭの最終濃度とした。

【０３８５】 阻害活性の不存在下において、蛍光原性ペプチドを、ｇｌｙ−ｌｅｕペプチド
結合のところで切断して、２，４−ジニトロフェニル消光剤から極めて蛍光原性
のペプチドを分離することにより、蛍光強度を増加させた（３２８ｎｍでの励起
／４１５ｎｍでの発光）。阻害は、Perkin Elmer Ｌ５５０プレートリーダーを
用いて、阻害濃度の関数としての蛍光強度の減少として測定した。ＩＣ₅₀値は、
それらの値から計算した。結果は、ナノモル（ｎＭ）量のＩＣ₅₀値に関して報告
されている下の阻害表に示す。

【０３８６】 阻害表 ＭＭＰ酵素阻害プロフィール（ｎＭ，ＩＣ₅₀）

【０３８７】

【表１】

【０３８８】

【表２】

【０３８９】

【表３】

【０３９０】 実施例２２：腫瘍壊死因子検定 細胞培養。 検定に用いられる細胞は、ヒト単核細胞系Ｕ−９３７（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１
５９３）である。それら細胞を、ＲＰＭＩｗ／１０％ＦＣＳおよびＰＳＧ補足剤
（Ｒ−１０）中で成長させ、過成長させなかった。検定は、次のように行う。

【０３９１】 １． 計数後、遠心分離によって細胞を採取する。そのペレットをＲ−１０補
足剤中に再懸濁させて、細胞１．５４０ｘ１０⁶個／ｍＬの濃度にする。 ２． ６５μＬのＲ−１０中の試験化合物を、９６ウェル平底組織培養プレー
トの適当なウェルに加える。ＤＭＳＯ原液（１００ｍＭ化合物）からの初期希釈
は、４００μＭ溶液を与え、それから更に５回の３倍連続希釈を行う。６５μＬ
のそれぞれの希釈（三重の）は、１００μＭ、３３．３μＭ、１１．１μＭ、３
．７μＭ、１．２μＭおよび０．４μＭの最終化合物試験濃度を生じる。

【０３９２】 ３． 計数され、洗浄され、再懸濁された１３０μＬ中の細胞（２００，００
０個／ウェル）を、それらウェルに加える。 ４． インキュベーションは、水分飽和容器中の５％ＣＯ₂中において３７℃
で４５分間〜１時間である。

【０３９３】 ５． １６０ｎｇ／ｍＬ ＰＭＡ（Sigma）を含有するＲ−１０（６５μＬ）
を、各ウェルに加える。 ６． その試験系を、１００％湿度下の５％ＣＯ₂中において３７℃で一晩（
１８〜２０時間）インキュベートする。

【０３９４】 ７． １５０μＬ上澄みを、ＥＬＩＳＡ検定で用いるために各ウェルから注意
深く取り出す。 ８． 毒性に関して、５ｍＬ Ｒ−１０、５ｍＬ ＭＴＳ溶液［CellTiter ９
６ AQueous One Solution Cell Proliferation Assay Cat.＃Ｇ３５８／０，１
（Promega Biotech）］および２５０μＬ ＰＭＳ溶液を含有する使用液の５０
μＬアリコートを、残りの上澄みおよび細胞が入っている各ウェルに加え、それ
ら細胞を、５％ＣＯ₂中において３７℃で発色するまでインキュベートする。そ
の系を５７０ｎｍで励起させ、６３０ｎｍで読み取る。

【０３９５】 ＴＮＦα ＥＬＩＳＡ検定 Immulon（登録商標）２プレートに、０．１ｍＬ／ウェルの０．１Ｍ ＮａＨ
ＣＯ₃，ｐＨ８．０緩衝液中１ｕｇ／ｍＬ Genzyme ｍＡｂを用いて、４℃で、S
aran（登録商標）ラップ中にしっかり包んで一晩（約１８−２０時間）コーティ
ングする。

【０３９６】 コーティング溶液を振り落とし、そしてプレートを、０．３ｍＬ／ウェルの遮
断用緩衝液を用いて４℃で、Saran（登録商標）ラップ中にしっかり包んで一晩
遮断する。

【０３９７】 洗浄用緩衝液を用いてウェルを４回充分に洗浄し、洗浄用緩衝液を全て完全に
除去する。０．１ｍＬ／ウェルの試料かまたはｒｈＴＮＦα標準を加える。必要
ならば、適当な希釈剤（例えば、組織培養培地）中で試料を希釈する。同じ希釈
剤中で標準を希釈する。標準および試料は、三重にあるべきである。

【０３９８】 給湿容器中において３７℃で１時間インキュベートする。 上記のようにプレートを洗浄する。０．１ｍＬ／ウェルの１：２００希釈の G
enzyme ウサギ抗ｈＴＮＦαを加える。

【０３９９】 インキュベーションを繰り返す。 洗浄を繰り返す。０．１ｍＬ／ウェルの１μｇ／ｍＬ Jackson ヤギ抗ウサギ
ＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）−ペルオキシダーゼを加える。

【０４００】 ３７℃で３０分間インキュベートする。 洗浄を繰り返す。０．１ｍＬ／ウェルの過酸化物−ＡＢＴＳ溶液を加える。 室温で５〜２０分間インキュベートする。

【０４０１】 ＯＤを４０５ｎｍで読み取る。 １２種類の試薬は、次である。 Genzyme マウス抗ヒトＴＮＦ単クローン性（Cat.＃８０−３３９９−０１） Genzyme ウサギ抗ヒトＴＮＦ多クローン性（Cat.＃ＩＰ−３００） Genzyme 組換えヒトＴＮＦ（Cat.＃ＴＮＦ−Ｈ）。

【０４０２】 Jackson Immunoresearch 過酸化物結合ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）（Cat.
＃１１１−０３５−１４４）。 Kirkegaard/Perry 過酸化物ＡＢＴＳ溶液（Cat.＃５０−６６−０１）。

【０４０３】 Immulon ２ ９６ウェル微量滴定プレート。 遮断溶液は、１Ｘチメラソール（thimerasol）を含むＰＢＳ中に１ｍｇ／ｍＬ
ゼラチンである。

【０４０４】 洗浄用緩衝液は、１リットルのＰＢＳ中に０．５ｍＬ Tween（登録商標）２０
である。 結果： 表２ ＴＮＦα放出の阻害

【０４０５】

【表４】

【０４０６】 前述のことから、本発明の新規概念の真の精神および範囲から逸脱することな
く、多数の変更および変化が生じうるということは認められるであろう。示され
る具体的な実施例に関する制限は、考えられも暗示されるはずもないということ
は理解されるはずである。この開示は、クレイムの範囲内にあるような変更全て
をクレイムによって包含するためのものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/18 Ａ６１Ｋ 31/18 ４Ｃ０８６ 31/197 31/197 ４Ｃ２０６ 31/222 31/222 ４Ｈ００６ 31/27 31/27 31/341 31/341 31/351 31/351 31/4409 31/4409 31/4453 31/4453 31/47 31/47 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 1/04 1/04 7/02 7/02 13/12 13/12 17/02 17/02 19/00 19/00 19/02 19/02 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/04 35/04 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ０７Ｃ 317/48 Ｃ０７Ｃ 317/48 323/65 323/65 Ｃ０７Ｄ 207/09 Ｃ０７Ｄ 207/09 211/14 211/14 213/38 213/38 215/50 215/50 307/68 307/68 309/10 309/10 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ベデル，ルイス・ジェイ アメリカ合衆国イリノイ州60056，マウン ト・プロスペクト，イースト・キャンプ・ マクドナルド・ロード 1832 (72)発明者 デ・クレセンゾ，ゲーリー・エイ アメリカ合衆国ミズーリ州63304，セン ト・チャールズ，スプルース・ヒル・コー ト 7345 (72)発明者 フレスコス，ジョン・エヌ アメリカ合衆国ミズーリ州63105，クレイ トン，ヨーク 7572 (72)発明者 ゲットマン，ダニエル・ピー アメリカ合衆国ミズーリ州63017，チェス ターフィールド，サニー・ヒル・コート 66 (72)発明者 ハインツ，ロバート・エム アメリカ合衆国ミズーリ州63021，ボール ウィン，ナンシー・プレース 603 (72)発明者 ホッカーマン，スーザン・エル アメリカ合衆国イリノイ州60641，シカゴ， ウエスト・ハッチンソン 5318 (72)発明者 リー，ホゥイ アメリカ合衆国ミズーリ州60061，ヴァー ノン・ヒルズ，ジェファーソン・コート 322 (72)発明者 ミスク，ブレント・ブイ アメリカ合衆国ミズーリ州63341，デフィ アンス，ホワイト・リバー・レーン 25 (72)発明者 ヴィラミル，クララ・アイ アメリカ合衆国イリノイ州60025，グレン ビュー，ロング・ロード 813 Ｆターム(参考） 4C037 MA02 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF01 4C055 AA01 BA01 CA01 CA08 DA27 DB11 4C062 AA17 4C069 AA06 4C086 AA02 AA03 BA03 BA07 BC07 BC17 BC28 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA16 ZA33 ZA54 ZA67 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96 ZB15 ZB21 ZB26 ZC20 4C206 AA02 AA03 JA09 KA17 MA01 MA04 ZA16 ZA33 ZA54 ZA67 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96 ZB15 ZB21 ZB26 ZC20 4H006 AA01 AA03 AB22 TA02 TA04 TB14 TB81 TC24 TC37

Claims (117)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ａ： 【化１】 に相当する化合物又はそれらの製薬的に受容される塩、 上記式において、 Ｒ²は、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカ
   ルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシ、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁
   −Ｃ₄ヒドロカルビルオキシメチル、アリール、アリールＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビ
   ル、アミノメチル、（Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₃ヒドロカルビル）アミノメチル、（Ｎ，Ｎ−
   ジ−Ｃ₁−Ｃ₃ヒドロカルビル）アミノメチル、（Ｎ−モルホリノ）メチル、（Ｎ
   −ピロリジノ）メチル及び（Ｎ−チオモルホリノ）メチル基から成る群から選択
   される； Ｒ¹は、まっすぐ伸びたペンチル基の長さよりも長く、まっすぐ伸びたエイコ
   シル基の大体の長さよりも短い長さを有する、明示したＳＯ₂基に直接結合した
   、任意に置換される５員若しくは６員カルボシクロ、ヘテロシクロ、アリール又
   はヘテロアリールラジカルを含有する置換基であり、Ｒ¹は６員環ラジカルのＳ
   Ｏ₂結合１位置と４位置とを通して引かれた又は５員環ラジカルのＳＯ₂結合１位
   置と３，４−結合の中心とを通して引かれた軸を中心とした回転上の三次元容積
   を画定し、回転軸を横切る方向における前記容積の最も広い寸法はほぼ１つのフ
   ラニル環の寸法からほぼ２つのフェニル基の寸法までである； Ｒ⁶とＲ⁷は、ヒドリド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキ
   シカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキル、カルボキシアルキル、
   カルボキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニ
   ル、ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールオキ
   シカルボニルアミノアルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニルアミノア
   ルキルカルボニル、ペルフルオロアルキルカルボニル、トリフルオロメチルアル
   キルカルボニル、アルキルチオアルキルカルボニル、アリールチオアルキルカル
   ボニル、アラルキルチオアルキルカルボニル、ヘテロアラルキルチオアルキルカ
   ルボニル、又は前記チオ置換基のいずれかのスルホキシド若しくはスルホン、ア
   ルキルスルホニル、アリールスルホニル、及びアミノカルボニルアルキル又はア
   ミノカルボニル−アルキルカルボニル基から成る群から独立的に選択される、こ
   の場合に、アミノカルボニルアルキル又はアミノカルボニルアルキルカルボニル
   の窒素は（ｉ）非置換であるか、又は（ｉｉ）アミノ酸の反応したアミンである
   か、又は（ｉｉｉ）アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキ
   ル、シクロアルキル、アラルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヘテロシクロ
   アルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル
   、ベンゾ縮合シクロアルキル、及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アルキルアミノアル
   キル基から成る群から選択される１つ若しくは２つのラジカルによって置換され
   るか、又は（ｉｖ）該カルボキサミドの窒素と、それに結合した２つの置換基と
   が一緒に５員〜８員ヘテロシクロ、ヘテロアリール若しくはベンゾ縮合ヘテロシ
   クロアルキル環を形成する、これらの環自体は非置換であるか、若しくはアルキ
   ル、アルコキシカルボニル、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ヒド
   ロキシカルボニル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル及びアミノ基から
   成る群から独立的に選択される１つ若しくは２つのラジカルによって置換される
   ；又は Ｒ⁶とＲ⁷は明示した窒素原子と共に、環が５〜８原子を含有する、飽和若しく
   は不飽和環状イミド置換基を形成する；及び Ｒ²⁰は（ａ）−Ｏ−Ｒ²¹であり、Ｒ²¹はヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アリ
   ール、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル基及び製薬的に受容されるカチオンから成る群
   から選択される、又は（ｂ）−ＮＲ¹³−Ｏ−Ｒ²²であり、Ｒ²²は選択的に除去可
   能な保護基であり、Ｒ¹³はヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル若しくはベンジル基で
   ある、又は（ｃ）−ＮＲ¹³−Ｏ−Ｒ¹⁴であり、Ｒ¹⁴はヒドリド、製薬的に受容さ
   れるカチオン若しくはＣ（Ｗ）Ｒ¹⁵基であり、この場合、ＷはＯ若しくはＳであ
   り、Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ヘテロアリ
   ール−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、
   アリールオキシ、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ヘ
   テロアリール及びアミノＣ₁−Ｃ₆−アルキル基から成る群から選択され、この場
   合、アミノアルキル窒素は（ｉ）非置換であるか、又は（ｉｉ）Ｃ₁−Ｃ₆−アル
   キル、アリール、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル−Ｃ₁
   −Ｃ₆−アルキル、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコ
   キシカルボニル及びＣ₁−Ｃ₆−アルカノイルラジカルから成る群から独立的に選
   択される１つ若しくは２つの置換基によって置換される、又は（ｉｉｉ）アミノ
   Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル窒素とそれに付着した２つの置換基とは５員〜８員ヘテロシ
   クロ若しくはヘテロアリール環を形成する。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が、まっすぐ伸びたヘキシル基よりも長く、まっすぐ伸
   びたステアリル基の長さよりも短い長さを有する、請求項１記載の化合物又は塩
   。
3. 【請求項３】 Ｒ¹の５員若しくは６員カルボシクロ、ヘテロシクロ、アリ
   ール又はヘテロアリールラジカルが−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基によって置換され、
   この場合、Ａは（１）−Ｏ−；（２）−Ｓ−；（３）−ＮＲ^k−；（４）−ＣＯ
   −Ｎ（Ｒ^k）若しくは−Ｎ（Ｒ^k）−ＣＯ−；（５）−ＣＯ−Ｏ−若しくは−Ｏ−
   ＣＯ−；（６）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−；（７）−ＨＣ＝ＣＨ−；（８）−ＮＨ−ＣＯ
   −ＮＨ−；（９）−Ｃ≡Ｃ−；（１０）−Ｎ＝Ｎ−；（１１）−ＮＨ−ＮＨ−；
   （１２）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ^k）−若しくは−Ｎ（Ｒ^k）−ＣＳ−；（１３）−ＣＨ₂
   −；（１４）−Ｏ−ＣＨ₂−若しくは−ＣＨ₂−Ｏ−；（１５）−Ｓ−ＣＨ₂−若
   しくは−ＣＨ₂−Ｓ−；（１６）−ＳＯ−；及び（１７）−ＳＯ₂−から成る群か
   ら選択されるか；又は（１８）Ａは存在せず、Ｒは明示したＳＯ₂結合５員若し
   くは６員環基に直接結合する； 部分Ｒはアルキル、アルコキシ、ハロ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテ
   ロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラ
   ルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシアルキル、
   ヘテロシクロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオ
   キシ−アルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、シクロ
   アルキルチオアルキル及びヘテロシクロアルキルチオアルキル基から成る群から
   選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘ
   テロシクロアルキル置換基は（ｉ）非置換であるか、若しくは（ｉｉ）ハロ、ア
   ルキル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキ
   ルチオ、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、アルコキシカルボニルアルキル
   、アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₂−アルキレンジオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル
   、ヒドロキシカルボニルアルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアル
   キル、アルカノイルアミノ及びアルコキシカルボニル基から成る群から選択され
   る１つ若しくは２つのラジカルによって置換される； 基Ｅは（１）−ＣＯ（Ｒ^g）−若しくは−（Ｒ^g）ＣＯ−；（２）−ＣＯＮ（Ｒ ^k ）−若しくは−（Ｒ^k）ＮＣＯ−；（３）−ＣＯ−；（４）−ＳＯ₂−Ｒ^g若しく
   は−Ｒ^gＳＯ₂−；（５）−ＳＯ₂−；（６）−Ｎ（Ｒ^k）−ＳＯ₂−若しくは−Ｓ
   Ｏ₂−Ｎ（Ｒ^k）−から成る群から選択される；又は（７）Ｅは存在せず、ＲはＹ
   に直接結合する；及び Ｙは存在しないか、又はヒドリド、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ア
   リール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトリル
   、ニトロ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラ
   ルキル、Ｒ^cオキシアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキル
   チオ、トリフルオロメチルアルキル、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、シク
   ロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル及びアミノアルキル基
   から成る群から選択される、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール又はヘ
   テロシクロアルキル基は（ｉ）非置換であるか、又は（ｉｉ）アルカノイル、ハ
   ロ、ニトロ、ニトリル、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、アリール、アル
   コキシ及びアミノ基から成る群から独立的に選択される、１つ若しくは２つのラ
   ジカルによって置換される、この場合、アミノ窒素は（ｉ）非置換であるか、又
   は（ｉｉ）ヒドリド、アルキル及びアラルキル基から独立的に選択される１つ若
   しくは２つの基によって置換される；この場合、 Ｒ^cはヒドリド、アルカノイル、アリールアルキル、アロイル、ビスアルコキ
   シアルキル、アルキル、ハロアルキル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメ
   チルアルキル、ペルフルオロアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロ
   アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリール
   、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールオキシアルキル、
   ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロア
   リールチオアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリー
   ルスルホニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカ
   ルボニル、アルキルイミノカルボニル、アリールイミノカルボニル、ヘテロシク
   ロイミノカルボニル、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリール
   チオアルケニル、アルキルチオアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ハロアル
   カノイル、ヒドロキシアルカノイル、チオールアルカノイル、アルケニル、アル
   キニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
   ル、Ｒ^dＲ^eアミノアルキル−カルボニル、ヒドロキシアルキル、Ｒ^dＲ^eアミノア
   ルキル、Ｒ^dＲ^eアミノアルキルスルホニル、Ｒ^dＲ^eアミノスルホニルから成る群
   から選択され、この場合、アミノ窒素は（ｉ）非置換であるか、又は（ｉｉ）１
   つ若しくは２つのＲ^dラジカルによって独立的に置換される、又はアミノ基上の
   置換基がアミノ窒素と一緒になって、Ｒ^d置換基から独立的に選択される１つ、
   ２つ若しくは３つの基によって任意に置換される、飽和若しくは部分的不飽和ヘ
   テロシクロ基、若しくはＲ^f置換基から独立的に選択される１つ、２つ若しくは
   ３つの基によって任意に置換されるヘテロアリール基を形成する； Ｒ^dとＲ^eは、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルケニル、アリールアルキ
   ル、アリール、アルカノイル、アロイル、アリールアルキルカルボニル、アルコ
   キシカルボニル又はアリールアルキルオキシカルボニル基から成る群から独立的
   に選択される； Ｒ^fは、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、アリール、アルコキシ、
   シアノ及びＲ^dＲ^eアミノ基から成る群から選択される； Ｒ^gは、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アロイル、ア
   ルカノイル、ヘテロアロイル、ハロゲン、シアノ、アルデヒド、ヒドロキシ、ア
   ミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
   、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニルオキシ、ア
   ルキニルオキシ、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、Ｒ^hＲⁱ−ア
   ミノ、アルコキシアルキル、アルキレンジオキシ、アリールオキシアルキル、ペ
   ルフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、ア
   ルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカ
   ルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボ
   ニルアミノ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシ、Ｒ^hＲⁱ−アミノカ
   ルボニルオキシ、Ｒ^hＲⁱ−アミノカルボニル、Ｒ^hＲⁱ−アミノアルカノイル、ヒ
   ドロキシアミノカルボニル、Ｒ^hＲⁱ−アミノスルホニル、Ｒ^hＲⁱ−アミノカルボ
   ニル（Ｒ^h）アミノ、トリフルオロメチルスルホニル−（Ｒ^h）アミノ、ヘテロア
   リールスルホニル（Ｒ^h）アミノ、アリールスルホニル（Ｒ^h）アミノ、アリール
   スルホニル（Ｒ^h）アミノカルボニル、アルキルスルホニル（Ｒ^h）アミノ、アリ
   ールカルボニル（Ｒ^h）アミノスルホニル、及びアルキルスルホニル（Ｒ^h）アミ
   ノカルボニル置換基から成る群から選択される； Ｒ^hは、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アル
   キル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、置換若しくは非置換アミ
   ノアルキル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、
   カルボキシアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、置換若しくは非
   置換アミノアルカノイル、ハロ アルカノイル及びヒドロキシアルキル基から成
   る群から選択され、これらの基の各々は置換アミノアルキル及び置換アミノアル
   カノイル基の置換基であるＲ^j置換基から独立的に選択される１つ若しくは２つ
   の基によって任意に置換される； Ｒⁱは、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アル
   キル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキル、置
   換若しくは非置換アミノアルキル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキ
   ルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロ
   イル、置換若しくは非置換アミノアルカノイル、ハロ アルカノイル及びヒドロ
   キシアルキル基から成る群から選択される、これらの基の各々は１つ若しくは２
   つのＲ^j置換基によって任意に置換される； Ｒ^jは、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アル
   キル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキル、置
   換若しくは非置換アミノアルキル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキ
   ルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロ
   イル、置換若しくは非置換アミノアルカノイル、ハロ アルカノイル及びヒドロ
   キシアルキル基から成る群から選択される、この場合、置換アミノアルキル及び
   置換アミノアルカノイル基の置換基は、アルキル、アルケニル、アルケニル、ア
   リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリー
   ルオキシカルボニル及びアルキルオキシカルボニル基から成る群から選択される
   ；及び Ｒ^kはヒドリド、アルキル、アルケニル、アルケニル、アリール、アリールア
   ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシカルボニル
   、アルキルオキシカルボニル、Ｒ^cＲ^dアミノ カルボニル、Ｒ^cＲ^dアミノスルホ
   ニル、Ｒ^cＲ^dアミノアルカノイル及びＲ^cＲ^dアミノアルキルスルホニルから選択
   される、請求項１記載の化合物又は塩。
4. 【請求項４】 Ｒ¹が、前記−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基によって置換される、
   アリール又はヘテロアリール基である、請求項３記載の化合物又は塩。
5. 【請求項５】 Ｒ²がヒドリド、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ
   メチル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、アリール及びメチル−Ｎ−モルホリニル基か
   ら成る群から選択される、請求項１記載の化合物又は塩。
6. 【請求項６】 前記Ｒ¹置換基は、Ｒ⁴がＳＯ₂結合フェニル（Ｐｈ）ラジカ
   ルの４位置に結合しているＰｈＲ⁴であり、Ｒ⁴がヒドロカルビル若しくはヒドロ
   カルビルオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、チオフェノキシ基、アニリノ基
   、フェニルアゾ基、フェニルウレイド基、ベンズアミド基、ニコチンアミド基、
   イソニコチンアミド基及びピコリンアミド基から成る群から選択される、請求項
   ５記載の化合物又は塩。
7. 【請求項７】 前記化合物が構造において下記式： 【化２】 に相当する、請求項６記載の化合物又は塩。
8. 【請求項８】 前記化合物が構造において下記式： 【化３】 に相当する、請求項６記載の化合物又は塩。
9. 【請求項９】 前記化合物が構造において下記式： 【化４】 に相当する、請求項６記載の化合物又は塩。
10. 【請求項１０】 前記化合物が構造において下記式： 【化５】 に相当する、請求項６記載の化合物又は塩。
11. 【請求項１１】 前記化合物が構造において下記式： 【化６】 に相当する、請求項６記載の化合物又は塩。
12. 【請求項１２】 前記化合物が構造において下記式： 【化７】 に相当する、請求項６記載の化合物又は塩。
13. 【請求項１３】 前記化合物が構造において下記式： 【化８】 に相当する、請求項６記載の化合物又は塩。
14. 【請求項１４】 前記化合物が構造において下記式： 【化９】 に相当する、請求項６記載の化合物又は塩。
15. 【請求項１５】 前記化合物が構造において下記式： 【化１０】 に相当する、請求項６記載の化合物又は塩。
16. 【請求項１６】 前記化合物が構造において下記式： 【化１１】 に相当する、請求項６記載の化合物又は塩。
17. 【請求項１７】 前記化合物が構造において下記式： 【化１２】 に相当する、請求項６記載の化合物又は塩。
18. 【請求項１８】 前記化合物が構造において下記式： 【化１３】 に相当する、請求項６記載の化合物又は塩。
19. 【請求項１９】 前記化合物が構造において下記式： 【化１４】 に相当する、請求項６記載の化合物又は塩。
20. 【請求項２０】 前記化合物が構造において下記式： 【化１５】 に相当する、請求項６記載の化合物又は塩。
21. 【請求項２１】 前記化合物が構造において下記式： 【化１６】 に相当する、請求項６記載の化合物又は塩。
22. 【請求項２２】 前記化合物が構造において下記式： 【化１７】 に相当する、請求項６記載の化合物又は塩。
23. 【請求項２３】 前記化合物が構造において下記式： 【化１８】 に相当する、請求項６記載の化合物又は塩。
24. 【請求項２４】 前記化合物が構造において下記式： 【化１９】 に相当する、請求項６記載の化合物又は塩。
25. 【請求項２５】 前記化合物が構造において下記式： 【化２０】 に相当する、請求項６記載の化合物又は塩。
26. 【請求項２６】 前記化合物が構造において下記式： 【化２１】 に相当する、請求項６記載の化合物又は塩。
27. 【請求項２７】 前記化合物が構造において下記式： 【化２２】 に相当する、請求項６記載の化合物又は塩。
28. 【請求項２８】 前記化合物が構造において下記式： 【化２３】 に相当する、請求項６記載の化合物又は塩。
29. 【請求項２９】 前記化合物が構造において下記式： 【化２４】 に相当する、請求項６記載の化合物又は塩。
30. 【請求項３０】 前記化合物が構造において下記式： 【化２５】 に相当する、請求項６記載の化合物又は塩。
31. 【請求項３１】 Ｒ⁶がヒドリドであり、Ｒ⁷がアミノアルキルカルボニル又
    は置換アミノアルキルカルボニル基である、請求項１記載の化合物又は塩。
32. 【請求項３２】 Ｒ⁷が、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ア
    リールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシカル
    ボニルアミノアルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニルアミノアルキル
    カルボニル、アリールオキシカルボニルアミノアルキルカルボニル及びヘテロア
    リールオキシカルボニルアミノアルキルカルボニル基から成る群から選択される
    、請求項６記載の化合物又は塩。
33. 【請求項３３】 式Ｂ１： 【化２６】 に相当する化合物又はその製薬的に受容される塩、 上記式中、 Ｒ¹は、まっすぐ伸びたペンチル基の長さよりも長く、まっすぐ伸びたエイコ
    シル基の大体の長さよりも短い長さを有する、明示したＳＯ₂基に直接結合した
    、任意に置換される５員若しくは６員カルボシクロ、ヘテロシクロ、アリール又
    はヘテロアリールラジカルを含有する置換基であり、Ｒ¹は６員環ラジカルのＳ
    Ｏ₂結合１位置と４位置とを通して引かれた又は５員環ラジカルのＳＯ₂結合１位
    置と３，４−結合の中心とを通して引かれた軸を中心とした回転上の三次元容積
    を画定し、回転軸を横切る方向における前記容積の最も広い寸法はほぼ１つのフ
    ラニル環の寸法からほぼ２つのフェニル基の寸法までである； Ｒ^7Aは、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、
    アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノアルキルカルボニル、アミノ
    アラルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、アル
    コキシカルボニルアミノアラルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニルア
    ミノアルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニルアミノアラルキルカルボ
    ニル、アリールオキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、アリールオキシカ
    ルボニルアミノアラルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニルアミノアル
    キルカルボニル、アラルキルオキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、ヘテ
    ロアリールオキシカルボニルアミノアルキルカルボニル及びヘテロアリールオキ
    シカルボニルアミノアラルキルカルボニル基から成る群から選択される；及び Ｒ¹⁴は、ヒドリド、製薬的に受容されるカチオン又はＣ（Ｗ）Ｒ¹⁵基であり、
    この場合、ＷはＯ若しくはＳであり、Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール、Ｃ ₁ −Ｃ₆−アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロ
    アルキル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アリールオキシ、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ
    、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ヘテロアリール及びアミノＣ₁−Ｃ₆−アルキル基
    から成る群から選択され、この場合、アミノアルキル窒素は（ｉ）非置換である
    か、又は（ｉｉ）Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、
    Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ
    カルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシカルボニル及びＣ₁−Ｃ₆−アルカノイルラジ
    カルから成る群から独立的に選択される１つ若しくは２つの置換基によって置換
    される、又は（ｉｉｉ）アミノＣ₁−Ｃ₆−アルキル窒素とそれに付着した２つの
    置換基とは５員〜８員ヘテロシクロ若しくはヘテロアリール環を形成する。
34. 【請求項３４】 Ｒ¹が、まっすぐ伸びたヘキシル基よりも長く、まっすぐ
    伸びたステアリル基の長さよりも短い長さを有する、請求項３３記載の化合物又
    は塩。
35. 【請求項３５】 Ｒ¹の５員若しくは６員カルボシクロ、ヘテロシクロ、ア
    リール又はヘテロアリールラジカルが−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基によって置換され
    、この場合、Ａは（１）−Ｏ−；（２）−Ｓ−；（３）−ＮＲ^k−；（４）−Ｃ
    Ｏ−Ｎ（Ｒ^k）若しくは−Ｎ（Ｒ^k）−ＣＯ−；（５）−ＣＯ−Ｏ−若しくは−Ｏ
    −ＣＯ−；（６）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−；（７）−ＨＣ＝ＣＨ−；（８）−ＮＨ−Ｃ
    Ｏ−ＮＨ−；（９）−Ｃ≡Ｃ−；（１０）−Ｎ＝Ｎ−；（１１）−ＮＨ−ＮＨ−
    ；（１２）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ^k）−若しくは−Ｎ（Ｒ^k）−ＣＳ−；（１３）−ＣＨ ₂ −；（１４）−Ｏ−ＣＨ₂−若しくは−ＣＨ₂−Ｏ−；（１５）−Ｓ−ＣＨ₂−若
    しくは−ＣＨ₂−Ｓ−；（１６）−ＳＯ−；及び（１７）−ＳＯ₂−から成る群か
    ら選択されるか；又は（１８）Ａは存在せず、Ｒは明示したＳＯ₂結合５員若し
    くは６員環基に直接結合する； 部分Ｒはアルキル、アルコキシ、ハロ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテ
    ロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラ
    ルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシアルキル、
    ヘテロシクロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオ
    キシ−アルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、シクロ
    アルキルチオアルキル及びヘテロシクロアルキルチオアルキル基から成る群から
    選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘ
    テロシクロアルキル置換基は（ｉ）非置換であるか、又は（ｉｉ）ハロ、アルキ
    ル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキルチ
    オ、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、アルコキシカルボニルアルキル、ア
    ルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₂−アルキレンジオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒ
    ドロキシカルボニルアルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル
    、アルカノイルアミノ及びアルコキシカルボニル基から成る群から選択される１
    つ若しくは２つのラジカルによって置換される； 基Ｅは（１）−ＣＯ（Ｒ^g）−若しくは−（Ｒ^g）ＣＯ−；（２）−ＣＯＮ（Ｒ ^k ）−若しくは−（Ｒ^k）ＮＣＯ−；（３）−ＣＯ−；（４）−ＳＯ₂−Ｒ^g若しく
    は−Ｒ^gＳＯ₂−；（５）−ＳＯ₂−；（６）−Ｎ（Ｒ^k）−ＳＯ₂−若しくは−Ｓ
    Ｏ₂−Ｎ（Ｒ^k）−から成る群から選択される；又は（７）Ｅは存在せず、ＲはＹ
    に直接結合する；及び Ｙは存在しないか、又はヒドリド、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ア
    リール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトリル
    、ニトロ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラ
    ルキル、Ｒ^cオキシアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキル
    チオ、トリフルオロメチルアルキル、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、シク
    ロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、及びアミノアルキル
    基から成る群から選択される、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール若し
    くはヘテロシクロアルキル基は（ｉ）非置換であるか、又は（ｉｉ）アルカノイ
    ル、ハロ、ニトロ、ニトリル、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、アリール
    、アルコキシ及びアミノ基から成る群から独立的に選択される、１つ若しくは２
    つのラジカルによって置換される、この場合、アミノ窒素は（ｉ）非置換である
    か、又は（ｉｉ）ヒドリド、アルキル及びアラルキル基から独立的に選択される
    １つ若しくは２つの基によって置換される；この場合、 Ｒ^cはヒドリド、アルカノイル、アリールアルキル、アロイル、ビスアルコキ
    シアルキル、アルキル、ハロアルキル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメ
    チルアルキル、ペルフルオロアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロ
    アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリール
    、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールオキシアルキル、
    ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロア
    リールチオアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリー
    ルスルホニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカ
    ルボニル、アルキルイミノカルボニル、アリールイミノカルボニル、ヘテロシク
    ロイミノカルボニル、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリール
    チオアルケニル、アルキルチオアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ハロアル
    カノイル、ヒドロキシアルカノイル、チオールアルカノイル、アルケニル、アル
    キニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
    ル、Ｒ^dＲ^eアミノアルキル−カルボニル、ヒドロキシアルキル、Ｒ^dＲ^eアミノア
    ルキル、Ｒ^dＲ^eアミノアルキルスルホニル、Ｒ^dＲ^eアミノスルホニルから成る群
    から選択され、この場合、アミノ窒素は（ｉ）非置換であるか、若しくは（ｉｉ
    ）１つ若しくは２つのＲ^dラジカルによって独立的に置換される、又はアミノ基
    上の置換基がアミノ窒素と一緒になって、Ｒ^d置換基から独立的に選択される１
    つ、２つ若しくは３つの基によって任意に置換される、飽和若しくは部分的不飽
    和ヘテロシクロ基、若しくはＲ^f置換基から独立的に選択される１つ、２つ若し
    くは３つの基によって任意に置換されるヘテロアリール基を形成する； Ｒ^dとＲ^eは、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルケニル、アリールアルキ
    ル、アリール、アルカノイル、アロイル、アリールアルキルカルボニル、アルコ
    キシカルボニル又はアリールアルキルオキシカルボニル基から成る群から独立的
    に選択される； Ｒ^fは、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、アリール、アルコキシ、
    シアノ及びＲ^dＲ^eアミノ基から成る群から選択される； Ｒ^gはヒドリド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アロイル、アル
    カノイル、ヘテロアロイル、ハロゲン、シアノ、アルデヒド、ヒドロキシ、アミ
    ノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、
    アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニルオキシ、アル
    キニルオキシ、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、Ｒ^hＲⁱ−アミ
    ノ、アルコキシアルキル、アルキレンジオキシ、アリールオキシアルキル、ペル
    フルオロアルキル、トリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アル
    キルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカル
    ボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニ
    ルアミノ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシ、Ｒ^hＲⁱ−アミノカル
    ボニルオキシ、Ｒ^hＲⁱ−アミノカルボニル、Ｒ^hＲⁱ−アミノアルカノイル、ヒド
    ロキシアミノカルボニル、Ｒ^hＲⁱ−アミノスルホニル、Ｒ^hＲⁱ−アミノカルボニ
    ル（Ｒ^h）アミノ、トリフルオロメチルスルホニル−（Ｒ^h）アミノ、ヘテロアリ
    ールスルホニル（Ｒ^h）アミノ、アリールスルホニル（Ｒ^h）アミノ、アリールス
    ルホニル（Ｒ^h）アミノカルボニル、アルキルスルホニル（Ｒ^h）アミノ、アリー
    ルカルボニル（Ｒ^h）アミノスルホニル、及びアルキルスルホニル（Ｒ^h）アミノ
    カルボニル置換基から成る群から選択される； Ｒ^hは、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アル
    キル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、置換若しくは非置換アミ
    ノアルキル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、
    カルボキシアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、置換若しくは非
    置換アミノアルカノイル、ハロ アルカノイル及びヒドロキシアルキル基から成
    る群から選択され、これらの基の各々は置換アミノアルキル及び置換アミノアル
    カノイル基の置換基であるＲ^j置換基から独立的に選択される１つ若しくは２つ
    の基によって任意に置換される； Ｒⁱは、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アル
    キル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキル、置
    換若しくは非置換アミノアルキル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキ
    ルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロ
    イル、置換若しくは非置換アミノアルカノイル、ハロ アルカノイル及びヒドロ
    キシアルキル基から成る群から選択され、これらの基の各々は１つ若しくは２つ
    のＲ^j置換基によって任意に置換される； Ｒ^jは、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アル
    キル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキル、置
    換若しくは非置換アミノアルキル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキ
    ルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロ
    イル、置換若しくは非置換アミノアルカノイル、ハロ アルカノイル及びヒドロ
    キシアルキル基から成る群から選択される、この場合、置換アミノアルキル及び
    置換アミノアルカノイル基の置換基は、アルキル、アルケニル、アルケニル、ア
    リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリー
    ルオキシカルボニル及びアルキルオキシカルボニル基から成る群から選択される
    ；及び Ｒ^kは、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルケニル、アリール、アリール
    アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシカルボニ
    ル、アルキルオキシカルボニル、Ｒ^cＲ^dアミノ カルボニル、Ｒ^cＲ^dアミノスル
    ホニル、Ｒ^cＲ^dアミノアルカノイル及びＲ^cＲ^dアミノアルキルスルホニルから選
    択される、請求項３３記載の化合物又は塩。
36. 【請求項３６】 Ｒ¹が、前記−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基によって置換される
    、アリール又はヘテロアリール基、Ｇである、請求項３５記載の化合物又は塩。
37. 【請求項３７】 前記Ｒ¹置換基が４−（フェニル）フェニル、４−（４’
    −メトキシフェニル）−フェニル、４−（フェノキシ）フェニル、４−（チオフ
    ェニル）フェニル、４−（フェニルアゾ）フェニル ４−（フェニルウレイド）
    フェニル、４−（アニリノ）フェニル、４−（ニコチンアミド）フェニル、４−
    （イソニコチンアミド）フェニル、４−（ピコリンアミド）フェニル及び４−（
    ベンズアミド）フェニル基から成る群から選択される、請求項３３記載の化合物
    又は塩。
38. 【請求項３８】 前記Ｒ¹置換基は、Ｒ⁴がＳＯ₂結合フェニル（Ｐｈ）ラジ
    カルの４位置に結合しているＰｈＲ⁴であり、Ｒ⁴が単環状シクロヒドロカルビル
    、ヘテロシクロ、アリール又はヘテロアリール基又は、３〜約１４個の炭素原子
    の鎖長を有する他の置換基である、請求項３３記載の化合物又は塩。
39. 【請求項３９】 前記Ｒ⁴置換基がヒドロカルビル若しくはヒドロカルビル
    オキシ基、フェニル基、フェノキシ基、チオフェノキシ基、アニリノ基、フェニ
    ルアゾ基、フェニルウレイド基、ベンズアミド基、ニコチンアミド基、イソニコ
    チンアミド基及びピコリンアミド基から成る群から選択される、請求項３８記載
    の化合物又は塩。
40. 【請求項４０】 前記Ｒ⁴置換基がそれ自体、水素を除いた、単独原子又は
    １０原子までの最長の鎖を含有する置換基を有する６員環のメタ−位置又はパラ
    −位置又は両方において１つ以上の置換基ラジカルによって置換される、請求項
    ３９記載の化合物又は塩。
41. 【請求項４１】 前記Ｒ⁴置換基が、ハロ、ヒドロカルビル、ヒドロカルビ
    ルオキシ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロヒドロカルビル、トリフルオロメチル
    −ヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリール
    オキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリールヒドロカルビル、アリール、
    ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロア
    ルヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニル−ヒドロカルビル、ヘテロ
    シクロオキシ、ヒドロキシカルボニル−ヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘ
    テロシクロアミノ、シクロヒドロカルビルオキシ、シクロヒドロカルビルチオ、
    シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルオキシ、ヘテロア
    リールヒドロカルビルチオ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノ、アリールヒ
    ドロカルビルオキシ、アリールヒドロカルビルチオ、アリールヒドロカルビルア
    ミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル−ヒドロカルビルオキシ
    、アルコキシカルボニルアルコキシ、ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル
    、アリールヒドロカルビロイル、ヒドロカルボイルオキシ、アリールヒドロカル
    ボイルオキシ、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビルオキシ、
    ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビ
    ルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカル
    ビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヒドロカルビルヒドロキシカルボニルヒ
    ドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒ
    ドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルチオ、アミノ、ヒドロカルビルカ
    ルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロヒドロカルビルカルボニル
    アミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールヒドロカルビ
    ルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールヒドロ
    カルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビ
    ルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールヒドロカルビルスル
    ホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビ
    ルスルホニルアミノ、シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロヒ
    ドロカルビルスルホニルアミノ及びＮ−１置換若しくはＮ，Ｎ−２置換アミノヒ
    ドロカルビル基から成る群から選択されたラジカルによって置換され、窒素上の
    置換基（単数又は複数）がヒドロカルビル、アリール、アリールヒドロカルビル
    、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカ
    ルビルオキシカルボニル及びヒドロカルボイルから成る群から選択される、又は
    該窒素と、それに付着した２つの置換基とが５員〜８員複素環若しくはヘテロア
    リール環基を形成する、請求項４０記載の化合物又は塩。
42. 【請求項４２】 前記Ｒ⁴置換基が、ヘテロシクロ、ヘテロシクロヒドロカ
    ルビル、アリールヒドロカルビル、アリールヘテロシクロヒドロカルビル、ヘテ
    ロアリールヒドロカルビル、ヘテロアリールヘテロシクロヒドロカルビル、アリ
    ールヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、アリールオキシヒドロカルビル、ヒ
    ドロカルボイルヒドロカルビル、アリールヒドロカルボイルヒドロカルビル、ア
    リールカルボニルヒドロカルビル、アリールアゾアリール、アリールヒドラジノ
    アリール、ヒドロカルビルチオヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオアリール、
    アリールチオヒドロカルビル、ヘテロアリールチオヒドロカルビル、ヒドロカル
    ビルチオアリールヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルチオヒドロカルビル
    、アリールヒドロカルビルチオアリール、アリールヒドロカルビルアミノ、ヘテ
    ロアリールヒドロカルビルアミノ及びヘテロアリールチオ基から成る群から選択
    される、請求項３８記載の化合物又は塩。
43. 【請求項４３】 前記Ｒ⁴置換基がそれ自体、水素を除いた、単独原子を有
    する又は１０原子までの最長の鎖を含有する置換基を有する６員環のメタ−位置
    又はパラ−位置又は両方において１つ以上の置換基ラジカルによって置換される
    、請求項４２記載の化合物又は塩。
44. 【請求項４４】 前記Ｒ⁴置換基が、ハロ、ヒドロカルビル、ヒドロカルビ
    ルオキシ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロヒドロカルビル、トリフルオロメチル
    −ヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリール
    オキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリールヒドロカルビル、アリール、
    ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロア
    ルヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニル−ヒドロカルビル、ヘテロ
    シクロオキシ、ヒドロキシカルボニル−ヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘ
    テロシクロアミノ、シクロヒドロカルビルオキシ、シクロヒドロカルビルチオ、
    シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルオキシ、ヘテロア
    リールヒドロカルビルチオ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノ、アリールヒ
    ドロカルビルオキシ、アリールヒドロカルビルチオ、アリールヒドロカルビルア
    ミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル−ヒドロカルビルオキシ
    、アルコキシカルボニルアルコキシ、ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル
    、アリールヒドロカルビロイル、ヒドロカルボイルオキシ、アリールヒドロカル
    ボイルオキシ、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビルオキシ、
    ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビ
    ルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカル
    ビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヒドロカルビルヒドロキシカルボニルヒ
    ドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒ
    ドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルチオ、アミノ、ヒドロカルビルカ
    ルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロヒドロカルビルカルボニル
    アミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールヒドロカルビ
    ルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールヒドロ
    カルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビ
    ルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールヒドロカルビルスル
    ホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビ
    ルスルホニルアミノ、シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロヒ
    ドロカルビルスルホニルアミノ及びＮ−１置換若しくはＮ，Ｎ−２置換アミノヒ
    ドロカルビル基から成る群から選択されたラジカルによって置換され、窒素上の
    置換基（単数又は複数）がヒドロカルビル、アリール、アリールヒドロカルビル
    、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカ
    ルビルオキシカルボニル及びヒドロカルボイルから成る群から選択される、又は
    該窒素と、それに付着した２つの置換基とが５員〜８員複素環若しくはヘテロア
    リール環基を形成する、請求項４３記載の化合物又は塩。
45. 【請求項４５】 前記Ｒ¹置換基がフェノキシフェニル基である、請求項３
    ７記載の化合物又は塩。
46. 【請求項４６】 前記化合物が構造において下記式： 【化２７】 に相当する、請求項４５記載の化合物又は塩。
47. 【請求項４７】 前記化合物が構造において下記式： 【化２８】 に相当する、請求項４５記載の化合物又は塩。
48. 【請求項４８】 前記化合物が構造において下記式： 【化２９】 に相当する、請求項４５記載の化合物又は塩。
49. 【請求項４９】 前記化合物が構造において下記式： 【化３０】 に相当する、請求項４５記載の化合物又は塩。
50. 【請求項５０】 前記化合物が構造において下記式： 【化３１】 に相当する、請求項４５記載の化合物又は塩。
51. 【請求項５１】 前記化合物が構造において下記式： 【化３２】 に相当する、請求項４５記載の化合物又は塩。
52. 【請求項５２】 前記化合物が構造において下記式： 【化３３】 に相当する、請求項４５記載の化合物又は塩。
53. 【請求項５３】 前記化合物が構造において下記式： 【化３４】 に相当する、請求項４５記載の化合物又は塩。
54. 【請求項５４】 前記化合物が構造において下記式： 【化３５】 に相当する、請求項４５記載の化合物又は塩。
55. 【請求項５５】 前記化合物が構造において下記式： 【化３６】 に相当する、請求項４５記載の化合物又は塩。
56. 【請求項５６】 前記化合物が構造において下記式： 【化３７】 に相当する、請求項４５記載の化合物又は塩。
57. 【請求項５７】 前記化合物が構造において下記式： 【化３８】 に相当する、請求項４５記載の化合物又は塩。
58. 【請求項５８】 前記化合物が構造において下記式： 【化３９】 に相当する、請求項４５記載の化合物又は塩。
59. 【請求項５９】 前記Ｒ¹置換基が４−（チオフェニル）フェニル基である
    、請求項３７記載の化合物又は塩。
60. 【請求項６０】 前記化合物が構造において下記式： 【化４０】 に相当する、請求項５９記載の化合物又は塩。
61. 【請求項６１】 前記化合物が構造において下記式： 【化４１】 に相当する、請求項５９記載の化合物又は塩。
62. 【請求項６２】 前記化合物が構造において下記式： 【化４２】 に相当する、請求項５９記載の化合物又は塩。
63. 【請求項６３】 前記化合物が構造において下記式： 【化４３】 に相当する、請求項５９記載の化合物又は塩。
64. 【請求項６４】 前記化合物が構造において下記式： 【化４４】 に相当する、請求項５９記載の化合物又は塩。
65. 【請求項６５】 前記化合物が構造において下記式： 【化４５】 に相当する、請求項５９記載の化合物又は塩。
66. 【請求項６６】 前記化合物が構造において下記式： 【化４６】 に相当する、請求項５９記載の化合物又は塩。
67. 【請求項６７】 前記化合物が構造において下記式： 【化４７】 に相当する、請求項５９記載の化合物又は塩。
68. 【請求項６８】 前記化合物が構造において下記式： 【化４８】 に相当する、請求項５９記載の化合物又は塩。
69. 【請求項６９】 前記化合物が構造において下記式： 【化４９】 に相当する、請求項５９記載の化合物又は塩。
70. 【請求項７０】 前記化合物が構造において下記式： 【化５０】 に相当する、請求項５９記載の化合物又は塩。
71. 【請求項７１】 前記化合物が構造において下記式： 【化５１】 に相当する、請求項５９記載の化合物又は塩。
72. 【請求項７２】 前記化合物が構造において下記式： 【化５２】 に相当する、請求項５９記載の化合物又は塩。
73. 【請求項７３】 前記化合物が構造において下記式： 【化５３】 に相当する、請求項５９記載の化合物又は塩。
74. 【請求項７４】 前記化合物が構造において下記式： 【化５４】 に相当する、請求項５９記載の化合物又は塩。
75. 【請求項７５】 前記化合物が構造において下記式： 【化５５】 に相当する、請求項５９記載の化合物又は塩。
76. 【請求項７６】 前記化合物が構造において下記式： 【化５６】 に相当する、請求項５９記載の化合物又は塩。
77. 【請求項７７】 前記Ｒ¹置換基が４−（ベンズアミド）フェニル基である
    、請求項３７記載の化合物又は塩。
78. 【請求項７８】 前記化合物が構造において下記式： 【化５７】 に相当する、請求項７７記載の化合物又は塩。
79. 【請求項７９】 前記化合物が構造において下記式： 【化５８】 に相当する、請求項７７記載の化合物又は塩。
80. 【請求項８０】 前記Ｒ¹置換基は、Ａ、Ｅ及びＹが存在しない−Ａ−Ｒ−
    Ｅ−Ｙ置換基によって置換されたアリール基である、請求項３５記載の化合物又
    は塩。
81. 【請求項８１】 前記化合物が構造において下記式： 【化５９】 に相当する、請求項８０記載の化合物又は塩。
82. 【請求項８２】 前記化合物が構造において下記式： 【化６０】 に相当する、請求項８０記載の化合物又は塩。
83. 【請求項８３】 前記化合物が構造において下記式： 【化６１】 に相当する、請求項８０記載の化合物又は塩。
84. 【請求項８４】 前記化合物が構造において下記式： 【化６２】 に相当する、請求項８０記載の化合物又は塩。
85. 【請求項８５】 前記化合物が構造において下記式： 【化６３】 に相当する、請求項８０記載の化合物又は塩。
86. 【請求項８６】 前記化合物が構造において下記式： 【化６４】 に相当する、請求項８０記載の化合物又は塩。
87. 【請求項８７】 前記化合物が構造において下記式： 【化６５】 に相当する、請求項８０記載の化合物又は塩。
88. 【請求項８８】 前記化合物が構造において下記式： 【化６６】 に相当する、請求項８０記載の化合物又は塩。
89. 【請求項８９】 前記化合物が構造において下記式： 【化６７】 に相当する、請求項８０記載の化合物又は塩。
90. 【請求項９０】 前記化合物が構造において下記式： 【化６８】 に相当する、請求項８０記載の化合物又は塩。
91. 【請求項９１】 前記化合物が構造において下記式： 【化６９】 に相当する、請求項８０記載の化合物又は塩。
92. 【請求項９２】 前記化合物が構造において下記式： 【化７０】 に相当する、請求項８０記載の化合物又は塩。
93. 【請求項９３】 前記化合物が構造において下記式： 【化７１】 に相当する、請求項８０記載の化合物又は塩。
94. 【請求項９４】 病的なマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）活性に
    関連した状態を有するホスト哺乳動物の治療方法であって、このような状態を有
    する哺乳動物ホストに、１種類以上のＭＭＰを選択的に阻害するが、少なくとも
    ＭＭＰ−１に対しては低い活性を示す、構造において式Ｂに相当する化合物又は
    このような化合物の塩のＭＭＰ酵素阻害有効量を投与することを含む前記方法、 【化７２】 上記式において、 Ｒ²は、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカ
    ルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシ、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁
    −Ｃ₄ヒドロカルビルオキシメチル、アリール、アリールＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビ
    ル、アミノメチル、（Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₃ヒドロカルビル）アミノメチル、（Ｎ，Ｎ−
    ジ−Ｃ₁−Ｃ₃ヒドロカルビル）アミノメチル、（Ｎ−モルホリノ）メチル、（Ｎ
    −ピロリジノ）メチル及び（Ｎ−チオモルホリノ）メチル基から成る群から選択
    される； Ｒ¹は、まっすぐ伸びたペンチル基の長さよりも長く、まっすぐ伸びたエイコ
    シル基の大体の長さよりも短い長さを有する、明示したＳＯ₂基に直接結合した
    、任意に置換される５員若しくは６員カルボシクロ、ヘテロシクロ、アリール又
    はヘテロアリールラジカルを含有する置換基であり、Ｒ¹は６員環ラジカルのＳ
    Ｏ₂結合１位置と４位置とを通して引かれた又は５員環ラジカルのＳＯ₂結合１位
    置と３，４−結合の中心とを通して引かれた軸を中心とした回転上の三次元容積
    を画定し、回転軸を横切る方向における前記容積の最も広い寸法はほぼ１つのフ
    ラニル環の寸法からほぼ２つのフェニル基の寸法までである； Ｒ⁶とＲ⁷は、ヒドリド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキ
    シカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキル、カルボキシアルキル、
    カルボキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニ
    ル、ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールオキ
    シカルボニルアミノアルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニルアミノア
    ルキルカルボニル、ペルフルオロアルキルカルボニル、トリフルオロメチルアル
    キルカルボニル、アルキルチオアルキルカルボニル、アリールチオアルキルカル
    ボニル、アラルキルチオアルキルカルボニル、ヘテロアラルキルチオアルキルカ
    ルボニル、又は前記チオ置換基のいずれかのスルホキシド若しくはスルホン、ア
    ルキルスルホニル、アリールスルホニル、及びアミノカルボニルアルキル又はア
    ミノカルボニル−アルキルカルボニル基から成る群から独立的に選択される、こ
    の場合に、アミノカルボニルアルキル若しくはアミノカルボニルアルキルカルボ
    ニルの窒素は（ｉ）非置換であるか、又は（ｉｉ）アミノ酸の反応したアミンで
    あるか、又は（ｉｉｉ）アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラ
    ルキル、シクロアルキル、アラルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヘテロシ
    クロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアル
    キル、ベンゾ縮合シクロアルキル、及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アルキルアミノ
    アルキル基から成る群から選択される１つ若しくは２つのラジカルによって置換
    されるか、又は（ｉｖ）該カルボキサミドの窒素と、それに結合した２つの置換
    基とが一緒に５員〜８員ヘテロシクロ、ヘテロアリール若しくはベンゾ縮合ヘテ
    ロシクロアルキル環を形成する、これらの環自体は非置換であるか、若しくはア
    ルキル、アルコキシカルボニル、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、
    ヒドロキシカルボニル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル及びアミノ基
    から成る群から独立的に選択される１つ若しくは２つのラジカルによって置換さ
    れる；又は Ｒ⁶とＲ⁷は明示した窒素原子と共に、環が５〜８原子を含有する、飽和若しく
    は不飽和環状イミド置換基を形成する；及び Ｒ¹³はヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル又はベンジル基である；及び Ｒ¹⁴はヒドリド、製薬的に受容されるカチオン又はＣ（Ｗ）Ｒ¹⁵基であり、こ
    の場合、ＷはＯ若しくはＳであり、Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール、Ｃ₁
    −Ｃ₆−アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロ
    アルキル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アリールオキシ、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ
    、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ヘテロアリール及びアミノＣ₁−Ｃ₆−アルキル基
    から成る群から選択され、この場合、アミノアルキル窒素は（ｉ）非置換である
    か、若しくは（ｉｉ）Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキ
    ル、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコ
    キシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシカルボニル及びＣ₁−Ｃ₆−アルカノイル
    ラジカルから成る群から独立的に選択される１つ若しくは２つの置換基によって
    置換される、若しくは（ｉｉｉ）アミノＣ₁−Ｃ₆−アルキル窒素とそれに付着し
    た２つの置換基とは５員〜８員ヘテロシクロ若しくはヘテロアリール環を形成す
    る。
95. 【請求項９５】 Ｒ²、Ｒ⁶及びＲ¹³がヒドリドである、請求項８４記載の方
    法。
96. 【請求項９６】 Ｒ⁷がＲ^7Aであり、Ｒ^7Aはアルキルカルボニル、アルコキ
    シカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル
    、アミノアルキルカルボニル、アミノアラルキルカルボニル、アルコキシカルボ
    ニルアミノ−アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアミノアラルキルカル
    ボニル、シクロアルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、シクロアルコ
    キシカルボニルアミノアラルキルカルボニル、アリールオキシカルボニルアミノ
    アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニルアミノアラルキルカルボニル、
    アラルキルオキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、アラルキルオキシカル
    ボニルアミノアルキルカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノアル
    キルカルボニル及びヘテロアリールオキシカルボニルアミノアラルキルカルボニ
    ル基から成る群から選択される、請求項８４記載の方法。
97. 【請求項９７】 Ｒ¹の５員若しくは６員カルボシクロ、ヘテロシクロ、ア
    リール又はヘテロアリールラジカルが−Ａ−Ｒ−Ｅ−Ｙ置換基によって置換され
    、この場合、Ａは（１）−Ｏ−；（２）−Ｓ−；（３）−ＮＲ^k−；（４）−Ｃ
    Ｏ−Ｎ（Ｒ^k）若しくは−Ｎ（Ｒ^k）−ＣＯ−；（５）−ＣＯ−Ｏ−若しくは−Ｏ
    −ＣＯ−；（６）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−；（７）−ＨＣ＝ＣＨ−；（８）−ＮＨ−Ｃ
    Ｏ−ＮＨ−；（９）−Ｃ≡Ｃ−；（１０）−Ｎ＝Ｎ−；（１１）−ＮＨ−ＮＨ−
    ；（１２）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ^k）−若しくは−Ｎ（Ｒ^k）−ＣＳ−；（１３）−ＣＨ ₂ −；（１４）−Ｏ−ＣＨ₂−若しくは−ＣＨ₂−Ｏ−；（１５）−Ｓ−ＣＨ₂−若
    しくは−ＣＨ₂−Ｓ−；（１６）−ＳＯ−；及び（１７）−ＳＯ₂−から成る群か
    ら選択されるか；又は（１８）Ａは存在せず、Ｒは明示したＳＯ₂結合５員若し
    くは６員環基に直接結合する； 部分Ｒはアルキル、アルコキシ、ハロ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテ
    ロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラ
    ルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシアルキル、
    ヘテロシクロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオ
    キシ−アルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、シクロ
    アルキルチオアルキル及びヘテロシクロアルキルチオアルキル基から成る群から
    選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘ
    テロシクロアルキル置換基は（ｉ）非置換であるか、若しくは（ｉｉ）ハロ、ア
    ルキル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキ
    ルチオ、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、アルコキシカルボニルアルキル
    、アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₂−アルキレンジオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル
    、ヒドロキシカルボニルアルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアル
    キル、アルカノイルアミノ及びアルコキシカルボニル基から成る群から選択され
    る１つ若しくは２つのラジカルによって置換される； 基Ｅは（１）−ＣＯ（Ｒ^g）−若しくは−（Ｒ^g）ＣＯ−；（２）−ＣＯＮ（Ｒ ^k ）−若しくは−（Ｒ^k）ＮＣＯ−；（３）−ＣＯ−；（４）−ＳＯ₂−Ｒ^g若しく
    は−Ｒ^gＳＯ₂−；（５）−ＳＯ₂−；（６）−Ｎ（Ｒ^k）−ＳＯ₂−若しくは−Ｓ
    Ｏ₂−Ｎ（Ｒ^k）−から成る群から選択される；又は（７）Ｅは存在せず、ＲはＹ
    に直接結合する；及び 部分Ｙは存在しないか、又はヒドリド、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル
    、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニト
    リル、ニトロ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ
    アラルキル、Ｒ^cオキシアルキル、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアル
    キルチオ、トリフルオロメチルアルキル、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、
    シクロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、及びアミノアル
    キル基から成る群から選択される、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール
    、若しくはヘテロシクロアルキル基は（ｉ）非置換であるか、若しくは（ｉｉ）
    アルカノイル、ハロ、ニトロ、ニトリル、ハロアルキル、アルキル、アラルキル
    、アリール、アルコキシ及びアミノ基から成る群から独立的に選択される、１つ
    若しくは２つのラジカルによって置換される、この場合、アミノ窒素は（ｉ）非
    置換であるか、若しくは（ｉｉ）ヒドリド、アルキル及びアラルキル基から独立
    的に選択される１つ若しくは２つの基によって置換される；この場合、 Ｒ^cは、ヒドリド、アルカノイル、アリールアルキル、アロイル、ビスアルコ
    キシアルキル、アルキル、ハロアルキル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロ
    メチルアルキル、ペルフルオロアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、シク
    ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリー
    ル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールオキシアルキル
    、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロ
    アリールチオアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリ
    ールスルホニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ
    カルボニル、アルキルイミノカルボニル、アリールイミノカルボニル、ヘテロシ
    クロイミノカルボニル、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリー
    ルチオアルケニル、アルキルチオアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ハロア
    ルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、チオールアルカノイル、アルケニル、ア
    ルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボ
    ニル、Ｒ^dＲ^eアミノアルキル−カルボニル、ヒドロキシアルキル、Ｒ^dＲ^eアミノ
    アルキル、Ｒ^dＲ^eアミノアルキルスルホニル、Ｒ^dＲ^eアミノスルホニルから成る
    群から選択され、この場合、アミノ窒素は（ｉ）非置換であるか、又は（ｉｉ）
    １つ若しくは２つのＲ^dラジカルによって独立的に置換される、又はアミノ基上
    の置換基がアミノ窒素と一緒になって、Ｒ^d置換基から独立的に選択される１つ
    、２つ若しくは３つの基によって任意に置換される、飽和若しくは部分的不飽和
    ヘテロシクロ基、若しくはＲ^f置換基から独立的に選択される１つ、２つ若しく
    は３つの基によって任意に置換されるヘテロアリール基を形成する； Ｒ^dとＲ^eは、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルケニル、アリールアルキ
    ル、アリール、アルカノイル、アロイル、アリールアルキルカルボニル、アルコ
    キシカルボニル又はアリールアルキルオキシカルボニル基から成る群から独立的
    に選択される； Ｒ^fは、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、アリール、アルコキシ、
    シアノ及びＲ^dＲ^eアミノ基から成る群から選択される； Ｒ^gは、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アロイル、ア
    ルカノイル、ヘテロアロイル、ハロゲン、シアノ、アルデヒド、ヒドロキシ、ア
    ミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
    、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニルオキシ、ア
    ルキニルオキシ、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、Ｒ^hＲⁱ−ア
    ミノ、アルコキシアルキル、アルキレンジオキシ、アリールオキシアルキル、ペ
    ルフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、ア
    ルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカ
    ルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボ
    ニルアミノ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシ、Ｒ^hＲⁱ−アミノカ
    ルボニルオキシ、Ｒ^hＲⁱ−アミノカルボニル、Ｒ^hＲⁱ−アミノアルカノイル、ヒ
    ドロキシアミノカルボニル、Ｒ^hＲⁱ−アミノスルホニル、Ｒ^hＲⁱ−アミノカルボ
    ニル（Ｒ^h）アミノ、トリフルオロメチルスルホニル−（Ｒ^h）アミノ、ヘテロア
    リールスルホニル（Ｒ^h）アミノ、アリールスルホニル（Ｒ^h）アミノ、アリール
    スルホニル（Ｒ^h）アミノカルボニル、アルキルスルホニル（Ｒ^h）アミノ、アリ
    ールカルボニル（Ｒ^h）アミノスルホニル、及びアルキルスルホニル（Ｒ^h）アミ
    ノカルボニル置換基から成る群から選択される； Ｒ^hは、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アル
    キル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、置換若しくは非置換アミ
    ノアルキル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、
    カルボキシアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、置換若しくは非
    置換アミノアルカノイル、ハロ アルカノイル及びヒドロキシアルキル基から成
    る群から選択され、これらの基の各々は置換アミノアルキル及び置換アミノアル
    カノイル基の置換基であるＲ^j置換基から独立的に選択される１つ若しくは２つ
    の基によって任意に置換される； Ｒⁱは、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アル
    キル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキル、置
    換若しくは非置換アミノアルキル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキ
    ルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロ
    イル、置換若しくは非置換アミノアルカノイル、ハロ アルカノイル及びヒドロ
    キシアルキル基から成る群から選択され、これらの基の各々は１つ若しくは２つ
    のＲ^j置換基によって任意に置換される； Ｒ^jは、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アル
    キル、アルキニル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキル、置
    換若しくは非置換アミノアルキル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキ
    ルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロ
    イル、置換若しくは非置換アミノアルカノイル、ハロ アルカノイル及びヒドロ
    キシアルキル基から成る群から選択される、この場合、置換アミノアルキル及び
    置換アミノアルカノイル基の置換基は、アルキル、アルケニル、アルケニル、ア
    リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリー
    ルオキシカルボニル及びアルキルオキシカルボニル基から成る群から選択される
    ；及び Ｒ^kはヒドリド、アルキル、アルケニル、アルケニル、アリール、アリールア
    ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシカルボニル
    、アルキルオキシカルボニル、Ｒ^cＲ^dアミノ カルボニル、Ｒ^cＲ^dアミノスルホ
    ニル、Ｒ^cＲ^dアミノアルカノイル及びＲ^cＲ^dアミノアルキルスルホニルから選択
    される、請求項８４記載の方法。
98. 【請求項９８】 Ｒ¹が、まっすぐ伸びたヘキシル基よりも長く、まっすぐ
    伸びたステアリル基の長さよりも短い長さを有する、請求項８４記載の方法。
99. 【請求項９９】 前記化合物又は塩がまた、ＴＮＦの産生を実質的に阻害し
    ない、請求項８４記載の方法。
100. 【請求項１００】 構造において下記式Ｃ： 【化７３】 に相当する化合物、 上記式において、 Ｄは求核的に置換可能な脱離基であり、 Ｒ²は、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカ
     ルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシ、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁
     −Ｃ₄ヒドロカルビルオキシメチル、アリール、アリールＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビ
     ル、アミノメチル、（Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₃ヒドロカルビル）アミノメチル、（Ｎ，Ｎ−
     ジ−Ｃ₁−Ｃ₃ヒドロカルビル）アミノメチル、（Ｎ−モルホリノ）メチル、（Ｎ
     −ピロリジノ）メチル及び（Ｎ−チオモルホリノ）メチル基から成る群から選択
     される； Ｒ⁶とＲ⁷は、ヒドリド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキ
     シカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキル、カルボキシアルキル、
     カルボキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニ
     ル、ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールオキ
     シカルボニルアミノアルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニルアミノア
     ルキルカルボニル、ペルフルオロアルキルカルボニル、トリフルオロメチルアル
     キルカルボニル、アルキルチオアルキルカルボニル、アリールチオアルキルカル
     ボニル、アラルキルチオアルキルカルボニル、ヘテロアラルキルチオアルキルカ
     ルボニル、又は前記チオ置換基のいずれかのスルホキシド若しくはスルホン、ア
     ルキルスルホニル、アリールスルホニル、及びアミノカルボニルアルキル又はア
     ミノカルボニル−アルキルカルボニル基から成る群から独立的に選択される、こ
     の場合に、アミノカルボニルアルキル又はアミノカルボニルアルキルカルボニル
     の窒素は（ｉ）非置換であるか、又は（ｉｉ）アミノ酸の反応したアミンである
     か、又は（ｉｉｉ）アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキ
     ル、シクロアルキル、アラルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヘテロシクロ
     アルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル
     、ベンゾ縮合シクロアルキル、及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アルキルアミノアル
     キル基から成る群から選択される１つ若しくは２つのラジカルによって置換され
     るか、又は（ｉｖ）該カルボキサミドの窒素と、それに結合した２つの置換基と
     が一緒に５員〜８員ヘテロシクロ、ヘテロアリール若しくはベンゾ縮合ヘテロシ
     クロアルキル環を形成する、これらの環自体は非置換であるか、若しくはアルキ
     ル、アルコキシカルボニル、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ヒド
     ロキシカルボニル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル及びアミノ基から
     成る群から独立的に選択される１つ若しくは２つのラジカルによって置換される
     ；又は Ｒ⁶とＲ⁷は明示した窒素原子と共に、環が５〜８原子を含有する、飽和若しく
     は不飽和環状イミド置換基を形成する；及び Ｒ²⁰は（ａ）−Ｏ−Ｒ²¹であり、Ｒ²¹はヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アリ
     ール、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル基及び製薬的に受容されるカチオンから成る群
     から選択される、又は（ｂ）−ＮＲ¹³−Ｏ−Ｒ²²であり、Ｒ²²は選択的に除去可
     能な保護基であり、Ｒ¹³はヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル若しくはベンジル基で
     ある、又は（ｃ）−ＮＲ¹³−Ｏ−Ｒ¹⁴であり、Ｒ¹⁴はヒドリド、製薬的に受容さ
     れるカチオン若しくはＣ（Ｗ）Ｒ¹⁵基であり、この場合、ＷはＯ若しくはＳであ
     り、Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ヘテロアリ
     ール−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、
     アリールオキシ、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ヘ
     テロアリール及びアミノＣ₁−Ｃ₆−アルキル基から成る群から選択され、この場
     合、アミノアルキル窒素は（ｉ）非置換であるか、又は（ｉｉ）Ｃ₁−Ｃ₆−アル
     キル、アリール、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル−Ｃ₁
     −Ｃ₆−アルキル、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコ
     キシカルボニル及びＣ₁−Ｃ₆−アルカノイルラジカルから成る群から独立的に選
     択される１つ若しくは２つの置換基によって置換される、又は（ｉｉｉ）アミノ
     Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル窒素とそれに付着した２つの置換基とは５員〜８員ヘテロシ
     クロ若しくはヘテロアリール環を形成する。
101. 【請求項１０１】 Ｄが−Ｆ又は−ＮＯ₂である、請求項９１記載の化合物
     。
102. 【請求項１０２】 Ｒ²²が２−テトラヒドロピラニル基である、請求項９１
     記載の化合物。
103. 【請求項１０３】 Ｒ²、Ｒ⁶及びＲ¹³がヒドリドである、請求項９１記載の
     化合物。
104. 【請求項１０４】 Ｒ⁷がＲ^7Aであり、Ｒ^7Aはアルキルカルボニル、アルコ
     キシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
     ル、アミノアルキルカルボニル、アミノアラルキルカルボニル、アルコキシカル
     ボニルアミノ−アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアミノアラルキルカ
     ルボニル、シクロアルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、シクロアル
     コキシカルボニルアミノアラルキルカルボニル、アリールオキシカルボニルアミ
     ノアルキルカルボニル、アリールオキシカルボニルアミノアラルキルカルボニル
     、アラルキルオキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、アラルキルオキシカ
     ルボニルアミノアルキルカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノア
     ルキルカルボニル及びヘテロアリールオキシカルボニルアミノアラルキルカルボ
     ニル基から成る群から選択される、請求項９４記載の化合物。
105. 【請求項１０５】 構造において下記式： 【化７４】 に相当する化合物、 上記式において、 Ｒ¹は、まっすぐ伸びたペンチル基の長さよりも長く、まっすぐ伸びたエイコ
     シル基の大体の長さよりも短い長さを有する、明示したＳＯ₂基に直接結合した
     、任意に置換される５員若しくは６員カルボシクロ、ヘテロシクロ、アリール又
     はヘテロアリールラジカルを含有する置換基であり、Ｒ¹は６員環ラジカルのＳ
     Ｏ₂結合１位置と４位置とを通して引かれた又は５員環ラジカルのＳＯ₂結合１位
     置と３，４−結合の中心とを通して引かれた軸を中心とした回転上の三次元容積
     を画定し、回転軸を横切る方向における前記容積の最も広い寸法はほぼ１つのフ
     ラニル環の寸法からほぼ２つのフェニル基の寸法までである； Ｒ²は、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカ
     ルビル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビルオキシ、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロカルビル、Ｃ₁
     −Ｃ₄ヒドロカルビルオキシメチル、アリール、アリールＣ₁−Ｃ₄ヒドロカルビ
     ル、アミノメチル、（Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₃ヒドロカルビル）アミノメチル、（Ｎ，Ｎ−
     ジ−Ｃ₁−Ｃ₃ヒドロカルビル）アミノメチル、（Ｎ−モルホリノ）メチル、（Ｎ
     −ピロリジノ）メチル及び（Ｎ−チオモルホリノ）メチル基から成る群から選択
     される； Ｒ⁶とＲ⁷は、ヒドリド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキ
     シカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキル、カルボキシアルキル、
     カルボキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニ
     ル、ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリールオキ
     シカルボニルアミノアルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニルアミノア
     ルキルカルボニル、ペルフルオロアルキルカルボニル、トリフルオロメチルアル
     キルカルボニル、アルキルチオアルキルカルボニル、アリールチオアルキルカル
     ボニル、アラルキルチオアルキルカルボニル、ヘテロアラルキルチオアルキルカ
     ルボニル、又は前記チオ置換基のいずれかのスルホキシド若しくはスルホン、ア
     ルキルスルホニル、アリールスルホニル、及びアミノカルボニルアルキル又はア
     ミノカルボニル−アルキルカルボニル基から成る群から独立的に選択される、こ
     の場合に、アミノカルボニルアルキル又はアミノカルボニルアルキルカルボニル
     の窒素は（ｉ）非置換であるか、又は（ｉｉ）アミノ酸の反応したアミンである
     か、又は（ｉｉｉ）アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキ
     ル、シクロアルキル、アラルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヘテロシクロ
     アルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル
     、ベンゾ縮合シクロアルキル、及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アルキルアミノアル
     キル基から成る群から選択される１つ若しくは２つのラジカルによって置換され
     るか、又は（ｉｖ）該カルボキサミドの窒素と、それに結合した２つの置換基と
     が一緒に５員〜８員ヘテロシクロ、ヘテロアリール若しくはベンゾ縮合ヘテロシ
     クロアルキル環を形成する、これらの環自体は非置換であるか、若しくはアルキ
     ル、アルコキシカルボニル、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ヒド
     ロキシカルボニル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル及びアミノ基から
     成る群から独立的に選択される１つ若しくは２つのラジカルによって置換される
     ；又は Ｒ⁶とＲ⁷は明示した窒素原子と共に、環が５〜８原子を含有する、飽和若しく
     は不飽和環状イミド置換基を形成する；及び Ｒ²⁰は（ａ）−Ｏ−Ｒ²¹であり、Ｒ²¹はヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、アリ
     ール、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル基及び製薬的に受容されるカチオンから成る群
     から選択される、又は（ｂ）−ＮＲ¹³−Ｏ−Ｒ²²であり、Ｒ²²は選択的に除去可
     能な保護基であり、Ｒ¹³はヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル若しくはベンジル基で
     ある、又は（ｃ）−ＮＲ¹³−Ｏ−Ｒ¹⁴であり、Ｒ¹⁴はヒドリド、製薬的に受容さ
     れるカチオン若しくはＣ（Ｗ）Ｒ¹⁵基であり、この場合、ＷはＯ若しくはＳであ
     り、Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ヘテロアリ
     ール−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、
     アリールオキシ、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ヘ
     テロアリール及びアミノＣ₁−Ｃ₆−アルキル基から成る群から選択され、この場
     合、アミノアルキル窒素は（ｉ）非置換であるか、又は（ｉｉ）Ｃ₁−Ｃ₆−アル
     キル、アリール、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル−Ｃ₁
     −Ｃ₆−アルキル、アル−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコ
     キシカルボニル及びＣ₁−Ｃ₆−アルカノイルラジカルから成る群から独立的に選
     択される１つ若しくは２つの置換基によって置換される、又は（ｉｉｉ）アミノ
     Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル窒素とそれに付着した２つの置換基とは５員〜８員ヘテロシ
     クロ若しくはヘテロアリール環を形成する。
106. 【請求項１０６】 Ｒ²，Ｒ⁶及びＲ¹³がヒドリドである、請求項９６記載の
     化合物。
107. 【請求項１０７】 Ｒ⁷がＲ^7Aであり、Ｒ^7Aはアルキルカルボニル、アルコ
     キシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
     ル、アミノアルキルカルボニル、アミノアラルキルカルボニル、アルコキシカル
     ボニルアミノ−アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアミノアラルキルカ
     ルボニル、シクロアルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、シクロアル
     コキシカルボニルアミノアラルキルカルボニル、アリールオキシカルボニルアミ
     ノアルキルカルボニル、アリールオキシカルボニルアミノアラルキルカルボニル
     、アラルキルオキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、アラルキルオキシカ
     ルボニルアミノアルキルカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノア
     ルキルカルボニル及びヘテロアリールオキシカルボニルアミノアラルキルカルボ
     ニル基から成る群から選択される、請求項９７記載の化合物。
108. 【請求項１０８】 前記化合物が構造において下記式： 【化７５】 に相当する、請求項９８記載の化合物。
109. 【請求項１０９】 前記化合物が構造において下記式： 【化７６】 に相当する、請求項９８記載の化合物。
110. 【請求項１１０】 前記化合物が構造において下記式： 【化７７】 に相当する、請求項９８記載の化合物。
111. 【請求項１１１】 前記化合物が構造において下記式： 【化７８】 に相当する、請求項９８記載の化合物。
112. 【請求項１１２】 前記化合物が構造において下記式： 【化７９】 に相当する、請求項９８記載の化合物。
113. 【請求項１１３】 前記化合物が構造において下記式： 【化８０】 に相当する、請求項９８記載の化合物。
114. 【請求項１１４】 前記化合物が構造において下記式： 【化８１】 に相当する、請求項９８記載の化合物。
115. 【請求項１１５】 前記化合物が構造において下記式： 【化８２】 に相当する、請求項９８記載の化合物。
116. 【請求項１１６】 前記化合物が構造において下記式： 【化８３】 に相当する、請求項９８記載の化合物。
117. 【請求項１１７】 前記化合物が構造において下記式： 【化８４】 に相当する、請求項９８記載の化合物。