KR100240536B1 - 세포간질 메탈로프로티에이즈 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세포간질 메탈로프로티에이즈(matrix metalloprotease), 특히 간질 콜라게네이즈(interstitial collagenase)의 억제제로서 유용한 약리학적 성질을 나타내는 하기 일반식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이고; Y는 하이드록시 또는 NONH-(이때 X는 수소 또는 저급 알킬이다)이고; R1은 수소 또는 저급 알킬이고; R2는 수소, 저급 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로사이클로, 헤테로사이클로-저급 알킬, 헤테로사이클로-저급 헤테로알킬 또는 -NR6R7(이때, R6은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고, R7은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -SO2R10, 아릴옥시카보닐 또는 알콕시카보닐이거나, 또는 R6및 R7은 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클로 기를 나타내고, 이때 R8및 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로알킬이고, R10은 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로사이클로이다)이거나; 또는 R1및 R2는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 기를 나타내고; R3은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로알킬 또는 저급 알콕시이고; R4는 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이거나; 또는 R2및 R3은 이들에 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 기를 나타내고; R3및 R4는 이들에 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 기를 나타내고; R5는 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이다.

Description

[발명의 명칭]
세포간질 메탈로프로티에이즈 억제제
[발명의 상세한 설명]
[발명의 목적]
[발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술]
본 발명은 세포간질 메탈로프로티에이즈(matrix metalloprotease, 이하 “MMP”로 약칭함), 특히 간질 콜라게네이즈(interstitial collagenase)를 억제하고 따라서 상기 세포간질 메탈로프로티에이즈의 억제에 의해 병의 상태가 경감되는 포유동물의 치료에 유용한 일반식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
“MMP”는 결합 조직의 분해 및 재형성에 관여하는 프로티에이즈(효소)의 한 군이다. 엔도펩티데이즈 효소의 이 군의 일부는 결합 조직에 존재하거나 또는 이와 연관된 다양한 세포 유형, 예를 들면 섬유아세포, 단핵세포, 대식세포, 내피 세포 및 침입성 종양 세포 또는 전이성 종양세포에 존재한다. MMP 발현은 국소 조직 환경에서의 성장 인자 및 사이토카인에 의해 자극되고, 여기서 이들 효소는 콜라겐, 프로테오글리칸(단백질 코어), 피브로넥틴 및 라미닌과 같은 세포외 세포간질의 단백질 성분을 특이적으로 분해하는 작용을 한다. 이들 흔한 세포의 세포간질 성분은 관절의 연결, 간질 결합 조직, 기저막 및 연골에 존재한다. MMP에 의한 세포외 세포간질의 과다한 분해는 류마티스성 관절염, 골관절염, 다발 경화, 만성 폐색성 폐질병, 발작과 연관된 대뇌출혈, 치주 질환, 이상 혈관형성, 종양 침입 및 전이, 각막 궤양, 및 당뇨병의 합병증을 포함한 각종 질병의 병인론에 관련된다. 따라서, MMP의 억제는 치료 개입에 우수한 목표로서 인식된다.
MMP는 아연 및 칼슘 의존성, 자이모겐으로서의 분비, 및 40 내지 50%의 아미노산 서열 유사성을 포함한 다양한 성질을 공유한다. MMP 계열은 통상적으로 11개이상의 효소로 구성되고, 하기에 더욱 자세히 토의되는 바와 같이 콜라게네이즈, 스트로멜리신, 젤라티네이즈, 매트릴리신, 메탈로엘라스테이즈 및 막형 MMP를 포함한다.
간질 콜라게네이즈는 천연 콜라겐 1형, 2형 및 3형의 초기 및 속도-결정 분해 단계를 촉매한다. 포유동물의 주 구조 단백질인 콜라겐은 연골, 뼈, 힘줄 및 피부와 같은 많은 조직의 세포간질의 필수 성분이다. 간질 콜라게네이즈는 이들 콜라겐을 2개의 절편으로 분해하여 생리적 온도에서 자동적으로 변형되어 덜 특이적인 효소에 의해 분해되기 쉽게하는 매우 특이적인 세포간질 메탈로프로티에이즈이다. 콜라게네이즈에 의한 분해는 대상 조직의 구조적 일체성을 손실시키고, 이는 비가역적 공정이다. 3가지의 공지된 인간 콜라게네이즈가 있다. 먼저, 섬유아세포 및 대식세포를 포함한 다양한 세포에 의해 생산되는 인간 섬유아세포-형 콜라게네이즈(HFC, MMP-1 또는 콜라게네이즈-1)가 있다. 두번째로, 호중구에 의해서만 생산되는 것으로 이제까지 공지된 인간 호중구형 콜라게네이즈(HNC, MMP-0 또는 콜라게네이즈-2)가 있다. 이들 MMP 군에서 가장 최근에 발견된 것은 유방 암종세포에서 원래 발견되었지만 연골세포에 의해 생산되는 것으로 밝혀진 인간 콜라게네이즈-3(MMP-13)이다. 설치류에서 존재하는 유일한 콜라게네이즈는 인간 콜라게네이즈-3과 유사한 것으로 공지되어 있다.
젤라티네이즈는 2개의 독특하지만 매우 연관된 효소인, 섬유아세포 및 매우 다양한 다른 유형의 세포에 의해 분비되는 72kD 효소(젤라티네이즈 A, HFG, MMP-2), 및 단핵성 식세포, 호중구, 각막 내피 세포, 종양 세포, 세포영양막 및 각질세포에 의해 유리되는 92-kD 효소(젤라티네이즈 B, HNG, MMP-9)를 포함한다. 이들 젤라티네이즈들은 젤라틴(변형된 콜라겐), 콜라겐 4형(기저 막) 및 5형, 피브로넥틴 및 불용성 엘라스틴을 분해하는 것으로 나타난다.
스트로멜리신 1 및 2는 라미닌, 피브로넥틴, 프로테오글리칸, 및 콜라겐 4형 및 9형을 포함하는 광범위한 세포간질 기질의 비나선형 도메인을 분해하는 것으로 나타난다.
매트릴리신(MMP-7, PUMP-1)은 프로테오글리칸, 젤라틴, 피브로넥틴, 엘라스틴 및 라미닌을 포함하는 광범위한 세포간질 기질을 분해하는 것으로 나타난다. 그의 발현은 단핵성 식세포, 쥐의 자궁 이식체 및 종양에서 특발성으로 보고되어 왔다. 다른 덜 특이적인 MMP는 대식세포 메탈로엘라스테이즈(MME, MMP-12), 막형 MMP(MMP-14) 및 스트로멜리신-3(MMP-11)을 포함한다.
MMP의 억제제는 관절염성 질병(류마티스 관절염 및 골관절염), 다발 경화, 골흡수 질병(골다공성과 같은), 당뇨병과 연관된 증가된 콜라겐 파괴, 만성 폐색 폐질병, 발작과 연관된 대뇌 출혈, 치주 질병, 각막 궤양, 위 궤양, 피부 궤양, 종양 침입 및 전이, 및 이상 혈관생성과 같은 세포의 세포간질의 과다한 분해와 연관된 질병에 유용한 치료를 제공한다. 조직 콜라겐의 분해에서 개별적인 콜라게네이즈의 참여는 대부분 주로 조직에 의존한다. 인간 콜라게네이즈의 조직 분포는 콜라게네이즈-3가 연골의 콜라겐 세포간질의 분해에 주로 참여하는 반면, 콜라게네이즈-1은 피부 및 다른 연조직의 조직 재형성에 주로 관여하는 것으로 제안된다. 따라서, 콜라게네이즈-1보다 콜라게네이즈-3에 선택적인 억제제가 관절염 등과 같은 연골 파괴와 연관된 질병의 치료에 바람직하다.
MMP의 억제제는 또한 세포로부터 종양 과사 인자(TNF)의 유리를 실질적으로 억제하고, 따라서 TNF에 의해 매개되는 질병의 치료에 사용될 수 있는 것으로 공지되어 있다. 이런 용도는 염증, 열, 심장혈관계 효과, 출혈, 응고 및 급성 반응, 카헥시 및 식욕부진, 급성 염증, 쇼크 상태, 재발협착증, 동맥류 질병, 이식체 대 숙주반응 및 자가면역 질병을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
세포로부터 TNF를 유리시키는 이런 효과에 추가하여, MMP 억제제는 또는 한 가용성 수용체(CD30 및 TNF에 대한 수용체(p55 및 p75), IL-6, IL-1 및 TSH), 유착 분자(예를 들면, L-선택, ICAM-1, 피브로넥틴) 및 다른 성장 인자, 및 Fas 리간드, TGF-a, EGF, HB-EGF, SCF 및 M-CSF를 포함하는 사이토카인을 포함하는 다른 생물학적 활성 분자가 세포에서 유리되는 것을 억제시키는 것으로 나타난다. 이런 단백질의 유리 또는 발산의 억제는 류마티스 관절염, 다발 경화, 순환계 질병, 2형 당뇨병, HIV, 카헥시, 건선, 알레르기, 간염, 염증성 대장 질병 및 암을 포함한 다양한 질병 상태의 치료에 이로울 수 있다.
발산 효소(세데이즈(sheddase))의 비-특이적 억제는 반대의 약리학적 효과를 가질 수 있으므로, 예를 들면, TNF 수용체의 유리를 동시에 억제하지 않고 TNF 유리를 억제하는 것과 같이 선택성은 특히 유리하다.
MMP 억제제의 고안 및 용도는 예를 들면 문헌[J. Enzyme Inhibition, 2, 1-22(1987); Drug News ＆ Prospectives, 3(8), 453-458(1990); Arthritis and Rheumatism, 36(2), 181-189(1993); Arthritis and Rheumatism, 34(9), 1073-1075(1991); Seminars in Arthritis and Rheumatism, 19(4), Supplement 1(February), 16-20(1990); Drugs of the Future, 15(5), 495-508(1990); 및 J. Enzyme Inhibition, 2, 1-22(1987)]에 개시되어 있다. MMP 억제제는 또한 다양한 특허 및 특허원, 예를 들면 미국 특허원 제5,189,178호 및 제5,183,900호, 유럽 특허원 제438 223호, 제606 426호 및 제276 436호, 및 국제 특허원 제WO 92/21360호, 제WO 92/06966호, 제WO 92/09563호 및 제WO 94/25434호의 대상이다.
[발명이 이루고자 하는 기술적 과제]
본 발명은 세포간질 메탈로프로티에이즈, 특히 간질 콜라게네이즈의 억제제로서 유용한 약리학적 성질을 나타내는 하기 일반식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이고; Y는 하이드록시 또는 XONH-(이때 X는 수소 또는 저급 알킬이다)이고; R1은 수소 또는 저급 알킬이고; R2는 수소, 저급 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로사이클로, 헤테로사이클로-저급 알킬, 헤테로사이클로-저급 헤테로알킬 또는 -NR6R7(이때, R6은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고, R7은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -SO2R10, 아릴옥시카보닐 또는 알콕시카보닐이거나, 또는 R6및 R7은 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클로 기를 나타내고, 이때 R8및 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로알킬이고, R10은 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로사이클로이다)이거나; 또는 R1및 R2는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 기를 나타내고; R3은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로알킬 또는 저급 알콕시이고; R4는 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이거나; 또는 R2및 R3은 이들에 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 기를 나타내고; R3및 R4는 이들에 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 기를 나타내고; R5는 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이다.
[발명의 구성 및 작용]
본 발명의 한 양태는 상기 일반식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 에스테르에 관한 것이다.
본 발명의 제2양태는 하나이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 효과량의 일반식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 에스테르를 포함하는 약한 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제3양태는 효과량의 일반식 1의 화합물 또는 그의 약학 조성물을 포유동물에 투여함으로서 세포간질 메탈로프로티에이즈의 억제에 의해 경감되는 질병 상태를 갖는 포유동물의 치료 방법에 관한 것이다. 이런 질병 상태는 관절 염성 질병, 다발 경화, 골흡수 질병(골다공성과 같은), 당뇨병과 연관된 증가된 콜라겐 파괴, 만성 폐색 폐 질병, 발작과 연관된 대뇌 출혈, 치주 질병, 각막 궤양, 위 궤양, 피부 궤양 및 종양 전이를 포함한다.
본 발명의 제4양태는 일반식 1의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 계열중에서, 특히 n이 0, 1 또는 2이고; Y는 하이드록시 또는 XONH-이고, 이때 X는 수소 또는 저급 알킬이고; R1은 수소 또는 저급 알킬이고; R2는 수소, 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로 또는 -NR6R7이거나; 또는 R1및 R2는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 기이고; 이때 R6은 수소, 저급 알킬 또는 페닐이고; R7은 수소, 저급 알킬, 벤질, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -SO2R10, 벤질옥시카보닐 또는 알콕시카보닐이거나; 또는 R6및 R7은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로 기를 나타내고; 이때 R8및 R9는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; R10은 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로이고; R3은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 저급 알콕시이고; R4는 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는 R2및 R3은 이들에 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 기를 나타내고; R3및 R4는 이들에 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 기를 나타내고; R5는 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬인 일반식 1의 화합물의 계열이 특히 바람직하다.
이들 계열중에서 바람직한 범주는 n이 2이고 Y가 -NHOH인 화합물을 포함한다.
이 범주에서, 한 바람직한 군은 R1이 수소이고 R5가 아릴인 화합물을 포함하다. 이들 군내의 한 바람직한 소군은 R2가 수소이고 R3이 아르알킬, 특히 벤질이고, R4가 수소이고 R5가 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸인, 보다 구체적으로는 R5가 4-메톡시페닐, 페닐티오페닐, 페녹시페닐 또는 비페닐인 화합물을 포함한다.
이 군내부의 다른 바람직한 소군은 R 및 R가 이들에 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬 기, 특히 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 형성하는, 보다 특정하게는 R5가 4-메톡시페닐 또는 4-페녹시페닐인 화합물을 포함한다.
이 군내부의 다른 바람직한 소군은 R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 헤테로사이클로 기, 특히 선택적으로 치환된 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐, 특히 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일, 또는 테트라하이드로피라닐을 형성하는, 보다 특정하게는 R5가 4-페녹시페닐, 4-(4-클로로페녹시)페닐, 4-브로모페녹시)-페닐 또는 4-(4-플루오로페녹시)페닐인 화합물을 포함한다.
이 범주내의 다른 바람직한 군은 R2가 -NR6R7이고, R1, R3및 R4가 수소이고 R5가 아릴인 화합물을 포함한다. 이 군내의 한 바람직한 소군은 R5가 4-페녹시페닐, 4-(4-클로로페녹시)페닐 또는 4-(4-플루오로페녹시)페닐이고, 특히 R6이 수소이고 R7이 CBZ-발린아미도, 발린아미도 또는 디메틸아미노설포닐인 화합물을 포함한다.
이 범주내의 다른 바람직한 군은 R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 헤테로사이클로 기를 형성하는 화합물을 포함한다. 이 군내의 바람직한 소군은 R3및 R4가 수소이고 R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 헤테로사이클로 기, 특히 선택적으로 치환된 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐, 특히, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일 또는 가장 바람직하게는 테트라하이드로피라닐을 형성하고, 보다 바람직하게는 R5가 4-페녹시-페닐, 4-(4-클로로페녹시)페닐, 4-(4-브로모페녹시)페닐, 4-(4-플루오로페녹시)페닐, 4-티오펜-2-일)페녹시)페닐, 4-(티오펜-3-일)페녹시)페닐, 4-(티아졸-2-일)페녹시)페닐, 4-(2-피리딜옥시)페닐 또는 4-(5-클로로-2-피리딜옥시)페닐인 화합물을 포함한다.
이 범주내의 다른 바람직한 군은 R1및 R2가 둘 모두 알킬이고, R3및 R4가 수소인 화합물을 포함한다. 한 바람직한 소군은 R5가 4-페녹시페닐, 4-(4-브로모페녹시)페닐, 4-(4-클로로페녹시)페닐 또는 4-(4-플루오로페녹시)페닐인 화합물을 포함한다.
이 범주내의 다른 군은 R2및 R3가 이들에 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬 기를 형성하고 R5가 이릴인 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 사이클로알킬 기가 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고 R5가 4-페녹시페닐, 4-(4-브로모페녹시)페닐, 4-(4-클로로페녹시)페닐 또는 4-(4-플루오로페녹시)페닐인 화합물을 포함한다.
바람직한 화합물은 하기 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-테트라하이드로피란-4-일)-아세트아미드; 2-{4-[4-(4-클로로페녹시)-페닐설포닐]-테트라하이드로피란-4-일}-N-하이드록시아세트아미드; 2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)-페닐설포닐]-테트라하이드로피란 -4-일}-N-하이드록시아세트아미드; N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일]-아세트아미드; 2-{4-[4-(4-클로로페녹시)-페닐설포닐]-피페리딘-4-일}-N-하이드록시아세트아미드; 2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)-페닐설포닐]-피페리딘-4-일}-N-하이드록시아세트아미드; N-하이드록시-2-[1-메틸-4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일]-아세트아미드; N-하이드록시-2-[1-메틸-4-[4-(4-클로로페녹시)-페닐설포닐]-피페리딘-4-일}-아세트아미드; N-하이드록시-2-{1-메틸-4-[4-4-플루오로페녹시)-페닐설포닐]-피페리딘-4-일}-알세트아미드; 2-[1-사이클로프로필메틸-4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일]-N-하이드록시아세트아미드; 2-{1-사이클로프로필메틸-4-[4-(4-클로로페녹시)-페닐설포닐]-피페리딘-4-일]-N-하이드록시아세트아미드; 2-[1-사이클로프로필메틸-4-[4-(4-플루오로페녹시)-페닐설포닐]-피페리딘-4-일]-N-하이드록시아세트아미드; N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설피닐)-테트라하이드로피란-4-일]-아세트아미드; 2-{4-[4-(4-클로로페녹시)-페닐설포닐]-테트라하이드로피란-4-일]-N-하이드록시아세트아미드; 2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)-페닐설피닐]-테트라하이드로피란-4-일]-N-하이드록시아세트아미드; N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐티오)-테트라하이드로피란-4-일]-아세트아미드; 2-{4-[4-(4-클로로페녹시)-페닐티오]-테트라하이드로피란-4-일]-N-하이드록시아세트아미드; 2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)-페닐티오]-테트라하이드로피란-4-일]-N-하이드록시아세트아미드; 4-[4-(4-클로로페녹시)-페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드); 4-[4-(4-브로모페녹시)-페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드); 4-[4-(4-플루오로페녹시)-페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드); 3-[4-(4-클로로페녹시)-페닐설포닐]-2,2-디메틸-N-하이드록시프로피온아미드; 4-[4-(4-클로로페녹시)-페닐설포닐메틸]-1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-(N-하이드록시카복스아미드); 4-[4-(4-클로로페녹시)-페닐설포닐메틸]-1-(니코티노일)피페리딘-4-(N-하이드록시카복스아미드); [4-(4-페녹시)-페닐설포닐메틸]-테트하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드); 4-[4-(4-티오펜-2-일)-페녹시)-페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드); 4-[4-(4-티오펜-3-일)-페녹시)-페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드); 4-[4-(4-푸란-2-일)-페녹시)-페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드); 4-[4-(4-벤조푸란-2-일)-페녹시)-페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드); 4-[4-(4-티아졸-2-일)-페녹시)-페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드); 4-[4-(4-티아졸 -4-일)-페녹시)-페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드 ); 4-[4-(4-티아졸-5-일)-페녹시)-페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드); 4-[4-(4-이미다졸-1-일)-페녹시)-페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드); 4-[4-(4-아미다졸-2-일)-페녹시)-페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드); 4-[4-(5-클로로-2-피리딜옥시)-페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드); 3-[4-(5-클로로-2-피리딜옥시)-페닐설포닐)-2,2-디메틸-N-하이드록시프로피온아미드; (R)-2-(CBZ-발린아미도)-N-하이드록시-3-(4-페녹시페닐설포닐)프로피온아미드; (R)-N-하이드록시-2-발린아미도-3-(4-페녹시페닐설포닐)프로피온아미드; (R)-2-디메틸아미노-N-하이드록시-3-(4-페녹시페닐설포닐)프로피온아미드; (R)-2-디메틸아미노설폰아미도-N-하이드록시-3-(4-페녹시-페닐설포닐)프로피온아미드.
[정의]
하기 정의는 본 발명을 개시하기 위해 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시하고 한정하기 위해 개시된다.
“알킬”은 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, n-헥실, n-옥틸 등과 같은 1 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 분지된 또는 분지되지 않은 포화 탄화수소 쇄를 의미한다.
“저급 알킬”은 달리 명시되지 않으면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, n-부틸, n-헥실 등과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 분지되거나 분지되지 않은 포화 탄화수소 쇄를 의미한다.
“헤테로알킬”은 탄소, 수소 및 ORa, NRaRb및 S(O)nRa(이때 n은 0, 1 또는 2이고, Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 아실이고, Rb는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 알킬설포닐, 카복사미도, 또는 모노- 또는 디-알킬카바모일이다)에서 독립적으로 선택된 하나이상의 헤테로원자를 함유한 분지되거나 분지되지 않은 환상 또는 비환상 포화 유기 라디칼을 의미한다. 대표적인 예는 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시메틸, N-아실아미노알킬, 티에닐티오메틸 등을 포함한다.
“아실”은 R′이 저급 알킬인 -C(O)R′을 의미한다.
“알킬렌”은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌, 헥실렌 등과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 불포화도가 없는 탄소와 수소만으로 구성된 직쇄 또는 분지쇄 2가 라디칼을 의미한다.
“저급 알콕시”는 R′이 저급 알킬인 -O-R′ 기를 의미한다.
“알콕시카보닐”은 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬인 RO-C(O)- 기를 의미한다.
“알콕시카보닐알킬”은 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이고 n이 1, 2 또는 3인 ROC(O)(CH2)n-의 기를 의미한다.
“아릴”은 하이드록시, 카복시, 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 저급 알콕시, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 및/또는 시아노로 독립적으로 단일-, 이- 또는 삼-치환된 단일 고리(예를 들면 페닐) 또는 2개의 축합 고리(예를 들면 나프틸)를 갖는 1가 방향족 카보사이클 라디칼을 의미한다. 고리(들)는 다르게는 기 Ra-Z-로 선택적으로 단일치환될 수 있고, 이때, Z는 산소, 황, -CH=CH-, -CH2, 카보닐, 공유 결합, 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환된 질소이고, Ra는 1가 방향족 카보사이클, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 라디칼, 또는 1 또는 2개의 고리를 갖는 그의 조합이고, 예를 들면 페닐, 피리딜, 티에틸, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리미디닐, 벤조티오펜, 아자나프탈렌, 인돌릴, 페닐-(푸란-2-일), 페닐-(티엔-2-일), 페닐-(티엔-3-일), 페닐-(이미다졸-2-일), 페닐-(티아졸-2-일), 페닐-(모르폴린-2-일) 및 페닐-(옥사졸-2-일)이다(Ra로 나타나는 고리(들)는 하이드록시, 카복시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 트리플루오로메틸 및/또는 시아노로 선택적으로 단일- 또는 이치환된다). Ra-Z에 의해 치환된 아릴의 예는 벤조일, 디페닐메탄, 비페닐, 6-메톡시비페닐, 4-(4-메틸-페녹시)페닐, 4-페녹시페닐, 2-티오페녹시페닐, 4-피리드에테닐페닐, 4-(티오펜-2-일)페녹시페닐, 4-(티오펜-3-일)-페녹시페닐, 4-(2-피리딜옥시)페닐, 4-(5-클로로-2-피리딜옥시)페닐, 4-(티아졸-5-일)페녹시페닐, 4-(이미다졸-2-일)페녹시페닐 등이다.
“헤테로아릴”은 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 티오펜, 퀴놀릴, 벤조푸라닐, 피리딜 및 인돌릴과 같이, 고리(들)내부에 하나, 둘 또는 세개의 헤테로원자(N, O 또는 S에서 선택)가 혼입된 하나 또는 두개의 고리를 갖는 1가 방향족 카보사이클 라디칼을 의미하고, 이는 OH, COOH, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 트리플루오로메틸 및/또는 시아노로 독립적으로 단일-, 이- 또는 삼치환될 수 있다.
“아르알킬”은 Rb가 상기 정의된 바와 같은 아릴이고, Rc가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌인 일반식 Rb-Rc-인 라디칼을 의미하고, 그의 예는 벤질, 페닐에틸렌, 3-페닐프로필, 비페닐프로필이다.
“벤질옥시카보닐”은 Rd가 페닐인 일반식 RdCH2OC(O)-의 라디칼을 의미한다. “벤질옥시카보닐아미노”는 Rd가 페닐인 일반식 RdCH2OC(O)NH-의 라디칼을 의미한다.
“사이클로알킬”은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸과 같은 3 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 포화 1가 단일환상 탄화수소 라디칼을 의미한다.
“사이클로알킬알킬”은 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼에 결합된 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬을 의미한다.
“할로”는 브로모, 클로로 또는 플루오로를 의미한다.
“헤테로아르알킬”은 Re가 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴이고 Rc가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌인 일반식 ReRc-의 라디칼을 의미한다.
“헤테로사이클로”는 N, O 또는 S에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 헤테로원자에 의해 치환되고, 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 고리에 선택적으로 융합되는 5 내지 7원 단일환상 고리 또는 9 내지 14원 이환상 고리로 구성된 1가 포화 카보사이클 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클 라디칼의 예는 모르폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐-1,1-디옥사이드, 테트라하이드로피라닐 등이고, 이는 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 아실, 발릴, 알킬설포닐, 디알킬아미노, 헤테로아로일, 알콕시카보닐알킬 및 적절한 경우 아미노 보호기(예를 들면, CBZ, 예를 들면, 1-CBZ-피페리딘-4-일)에서 독립적으로 선택된 하나이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 그러나, “이들에 결합된 질소와 함께 헤테로사이클로 기를 나타내는 R6및 R7”의 정의는 분명하게 하나이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클로 기만을 의미할 수 있다.
“하이드록시아미노”는 -NHOH 기를 의미한다.
“BOC”는 t-부톡시카보닐을 의미한다.
“CBZ”는 벤질옥시카보닐을 의미한다.
“DCC”는 1,3-디사이클로헥실카보디이미드를 의미한다.
“발린 아미드”는 (CH3)2CHCH(NH2)C(O)NH-를 의미한다.
“선택적으로”는 일어날 수 있거나 없는 상황을 개시하며, 이 개시는 상기 상황인 경우와 상기 상황이 아닌 경우를 포함한다. 예를 들면, “선택적으로 치환된 페닐 또는 아릴”은 페닐 또는 아릴 잔기가 치환될 수 있거나 없음을 의미하고, 이는 치환된 페닐 및 치환되지 않은 페닐 둘 모두를 포함한다. “선택적인 약학 부형제”는 개시된 조성물 또는 투여 형태가 존재하는 것으로 특정하게 언급된 것이 아닌 약학적 부형제를 포함할 수 있거나 없고, 개시된 제제 또는 투여 형태가 선택적인 부형제가 존재하는 경우와 존재하지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
본원에서 개시된 “아미노-보호 기”는 합성 공정동안 바람직하지 않은 반응에 대해 질소 원자를 보호하기 위한 유기 기를 의미하고, 벤질, 아실, 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시), p-메톡시-벤질옥시-카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 트리플루오로아세틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 “염기”는 수산화 나트륨, 수산화 리튬, 수산화 암모늄, 탄산 칼륨 등과 같은 강한 무기 염기, 및 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘 등과 같은 유기 염기 둘 모두를 포함한다.
“약학적으로 허용가능한 염”은 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 성질을 보존시키고 생물학적이거나 다르게 부작용이 있지않은 염을 의미한다. 화합물이 유리 염기로서 존재한다면, 원하는 산 염은 화합물을 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 처리하거나, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 유기 염기로 처리하여 당분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 화합물이 유리 산으로 존재한다면, 원하는 염기 염은 화합물을 무기 염기 또는 유기 염기로 처리하는 당분야에 숙련된 이들에게 공지된 방법으로 또한 제조할 수 있다. 무기 염기에서 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 유기 염기에서 유래된 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 천연적으로 발생한 치환된 아민, 환상 아민 및 염기성 이온 교환수지를 포함하지만 이에 한정되지는 않고, 예를 들면, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 트리메트아민, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피레리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등이다.
본원에서 사용되는 “약학적으로 허용가능한 에스테르”는 R1이 하이드록시인 일반식 1의 화합물의 비독성 에스테르를 의미하고, 이는 당분야에 공지된 방법으로 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, i-부탄올(또는 2-메틸프로판올), n-펜탄올, n-헥산올 등과 같은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 적절한 알칸올과 상기 화합물을 반응시켜 형성된다.
“불활성 유기 용매” 또는 “불활성 용매”는 개시된 반응이 진행되는 조건하에서 불활성인 용매를 의미하며, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란(“THF”), N,N-디메틸포름아미드(“DMF”), 클로로포름(“CHCl3”), 염화 메틸렌(또는 디클로로메탄올 또는 “CH2Cl2”), 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, t-부탄올, 디옥산, 피리딘 등을 포함한다. 달리 명시되지 않으면, 본 발명의 반응에서 사용되는 용매는 불활성 용매이다.
본 발명의 화합물은 하나이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고; 이런 화합물은 따라서, 입체이성질체 또는 개별적인 (R)- 또는 (S) 입체이성질체의 혼합물로서 제조된다. 개별적인 에난티오머는 합성의 적절한 단계에서 중간생성물의 비-라세미 혼합물 또는 라세미 혼합물을 분리하여 수득될 수 있다. 개별적인 (R)- 및 (S)-입체이성질체 및 라세미 혼합물 및 입체이성질체의 다른 혼합물이 본 발명의 범주에 포함됨을 이해해야만 한다.
치환체 앞에 “(R)” 또는 “(S)”란 기호를 사용함은 칸-잉골드-프렐로그 규칙에 따른 치환체의 절대 입체화학성을 명시한다(칸(Cahn) 등의 [Angew. Chem. Inter. Edit., 5, 385(1966), errata p. 511]; 칸 등의 [Angew. Chem., 78, 413(1966)]; 칸 및 잉골드의 [J. Chem. Soc(London), 612(1951)]; 칸 등의 [Experientia, 12, 81(1956); 칸의 Chem.Educ., 41, 116(1964)]를 참조하시오). α 또는 β 접두사를 갖는 화합물에서 다른 치환체와 명시된 치환체의 상호연관성에 의해, 한 치환체의 절대적인 배열의 명시는 화합물에서의 모든 치환체의 절대적인 배열을 정하고 따라서 전체로서 화합물의 절대적인 배열을 정한다.
“입체이성질체”는 원자가 공간에서 배열된 방식만 상이한 이성질체이다.
“에난티오머”는 서로 겹쳐지지 않은 거울 상인 한쌍의 입체이성질체이다. 에난티오머는 반대 방향으로 편광면을 회전시킨다. 왼쪽으로 편광면을 회전시키는 에난티오머는 좌회전성 이성질체로 불리고 (-)로 명시된다. 편광면을 오른쪽으로 회전시키는 에난티오머는 우회전성 이성질체로 불리고, (+)로 명시된다.
“부분입체이성질체”는 서로에 대해 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
“라세미 혼합물”은 개별적인 에난티오머의 동일한 분율을 함유하는 혼합물을 의미한다. “비-라세미 혼합물”은 개별적인 에난티오머의 동일하지 않은 분율을 함유하는 혼합물을 의미한다.
“포유동물”은 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 모두 가축 및 야생 동물, 및 인간을 포함한다.
본원에서 사용되는 “치료”는 포유동물, 특히 인간에서의 치료를 의미하고, (ⅰ) 질병 상태에 이전에 노출되었으나 그 질병을 가지고 있는 것으로 진단되지 않은 포유동물의 질병-상태를 예방하고; (ⅱ) 질병의 진행을 정지시키는 것과 같이 질병-상태를 억제하거나 (ⅲ) 질병 상태의 감소를 일으켜서 질병-상태를 경감시킴을 포함한다.
“치료효과량”은 치료가 필요한 포유동물에 투여시 상기 정의된 바와 같이 치료하기에 충분한 일반식 1의 화합물의 양을 의미한다. 치료효과량은 대상 및 치료되는 질병 상태, 염증의 정도 및 투여 방법에 의존하고 당분야에 숙련된 이들에 의해 결정될 수 있다.
[명명법]
하기 예시된 일반식 1의 화합물은 명시된 번호를 매기는 시스템을 사용하여 명명될 것이다:
Y가 N-하이드록실아미노이고 R1및 R2가 수소이고, R3이 벤질이고 R4가 수소이고, R5가 4-메톡시페닐이고 n이 2인 일반식 1의 화합물은 3-벤질-3-(4-메톡시페닐설포닐)-N-하이드록시프로피온아미드로 명명된다.
Y가 N-하이드록실아미노이고, R1및 R2가 수소이고, R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란-4-일을 나타내고, R5가 4-(4-플루오로페녹시)페닐이고 n이 2인 일반식 1의 화합물은 아세트산 유도체, 즉 2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)-페닐설포닐]-테트라하이드로피란-4-일}-N-하이드록시-아세트아미드로 명명된다.
Y가 하이드록시이고 R1이 수소이고, R2가 메틸이고, R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 1-메틸피페리딘-4-일을 나타내고, R5가 비페닐이고, n이 1인 일반식 1의 화합물은 2-(4-(비페닐-4-설피닐)-1-메톡피페리딘-4-일]-프로피온산으로 명명된다.
Y가 N-하이드록실아미노이고 R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란-4-일을 나타내고, R3및 R4가 수소이고, R5가 4-(4-클로로페녹시)페닐이고 n이 2인 일반식 1의 화합물은 4-[4-(4-클로로페녹시)-페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드)명명된다.
[합성 반응 변수]
달리 명시되지 않으면, 본원에서 개시된 반응은 5℃ 내지 100℃(바람직하게는 10℃ 내지 50℃, 가장 바람직하게는 “실온” 또는 “주위” 온도, 예를 들면 20℃)의 온도 범위에서 대기압에서 수행된다. 또한, 달리 명시되지 않으면, 반응 시간 및 조건은 대략적으로, 예를 들면 약 5℃ 내지 약 100℃(바람직하게는 약 10℃ 내지 약 50℃, 가장 바람직하게는 약 20℃)의 범위에서 약 1 내지 약 10시간(바람직하게는 약 5시간)동안 수행된다. 실시예에서 주어진 변수는 대략이 아닌 구체적인 것이다.
일반식 1의 화합물을 형성하는데 사용되는 아미드 커플링은 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 염화 메틸렌(CH2Cl2)과 같은 불활성 용매중에서 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT)의 존재하에 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 또는 N′-에틸-N′-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 염산염 또는 다르게는 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(EDCI)과 같은 시약으로 카보디이미드 방법에 의해 일반적으로 수행된다. 아미드 또는 펩티드 결합을 형성하는 다른 방법은 산 염화물, 아실 아자이드, 혼합된 무수물 또는 p-니트로페닐 에스테르와 같은 활성화된 에스테르를 경과한 합성 경로를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 전형적으로 펩티드 절편이 있거나 없는 액상 아미드 커플링이 수행된다.
일반식 1의 화합물의 제조에 사용되는 아미노 보호기의 선택은 부분적으로는 특정한 아미드 커플링 조건에 의해, 부분적으로는 커플링에 관여하는 성분에 의해 결정된다. 일반적으로 사용되는 아미노-보호기는 당분야에 잘 공지된 것들, 예를 들면, 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시((CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로-벤질옥시카보닐, N-t-부톡시카보닐(BOC) 등을 포함한다. BOC의 경우 에틸 아세테이트 중의 삼불화아세트산(TFA) 또는 염산과 같은 약한 산에 의해 제거되거나, CBZ의 경우 촉매적 수소화에 의해 제거하기가 상대적으로 쉬우므로, a-아미노 기에 대한 보호 기로서 BOC 또는 CBZ 둘중 하나를 사용하는 것이 바람직하다.
[일반식 1의 화합물의 제조]
n이 1 또는 2이고, Y가 하이드록시 또는 XONH-(이때, X가 수소 또는 저급 알킬이다)이고, R1이 수소 또는 저급 알킬이고, R2는 수소, 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로이거나, 또는 R1및 R2가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 기를 나타내고, R3이 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 저급 알콕시이고, R4는 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R2및 R3가 이들에 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 기를 나타내거나, 또는 R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 기를 나타내고, R5는 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬인 일반식 1의 화합물을 제조하는 한 방법은 하기 일반식의 화합물을 산화제와 접촉시키는 것을 포함한다:
적합한 산화 조건은 하기 반응식 8에 개략적으로 개시되어 있다.
n이 0이고, R1이 수소이고 R2가 -NR6R7이 아닌 일반식 1의 화합물을 제조하는 한 방법은 일반식 4의 상응하는 불포화 산으로부터이고, 이의 제조는 하기 반응식 1에 도시된다:
[반응식 1]
[출발 물질]
일반식 1의 알데하이드 및 케톤은 예를 들면, 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 시판되는 것을 구입하거나 하기에 개시된 바와 같이 제조하거나 당분야에 숙련된 이들에게 공지된 방법을 따라 제조된다. 일반식 2의 일리드는 예를 들면 알드리치 사의 (t-부톡시카보닐메틸렌)트리페닐-포스포란을 구입하거나, 또는 일반식 R2CHBrCO2-(t-부틸)의 적절한 브로모 유도체를 트리페닐포스핀과 반응시키고 결과의 트리페닐포스포늄 브롬화 유도체를 강염기와 반응시켜 제조하는 당분야에 숙련된 이들에게 공지된 방법을 따라 제조된다.
[단계 1-일반식 3의 화합물의 제조]
일반적으로, 일반식 1의 알데하이드 또는 케톤 화합물의 용액을 벤젠과 같은 불활성 유기 용매중에서 일반식 2의 화합물(또는 다르게는 트리메틸 포스포노아세테이트와 같은 상응하는 포스포네이트)와 15℃ 내지 30℃(알데하이드), 바람직하게는 20℃, 또는 70℃ 내지 90℃(케톤), 바람직하게는 80℃에서 초기 물질이 소비되지 않을 때까지 8 내지 48시간동안 반응시킨다. 반응 생성물인 일반식 3의 에놀 에스테르를 종래의 방법에 의해 단리하고 정제한다.
[단계 2-일반식 4의 화합물의 제조]
그런 다음, 일반식 3의 화합물을 산성 조건하에서, 선택적으로는 불활성 용매의 존재중에, 염화 메틸렌중의 삼불화아세트산으로 약 20분 내지 3시간동안 처리하여 가수분해한다. 반응은 약 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 약 실온에서 수행된다. 트리메틸 포스포노아세테이트를 단계 1에서 사용하는 경우, 메틸 에스테르는 염기성 조건하에서 종래의 방법에 의해, 예를 들면 수성 메탄올 또는 에탄올중의 수산화 나트륨으로 가수분해될 수 있다. 반응 생성물, 일반식 4의 에놀 산을 종래의 방법에 의해 단리하고 정제한다.
[R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 피페리딘 유도체를 나타내는 일반식 4의 화합물의 제조]
R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 피페리딘 유도체를 나타내는 일반식 4의 화합물의 제조는 일반식 4a의 화합물로서 하기에 나타나고, 일반적으로 NH 기의 보호를 필요로 한다. 실시예는 하기 반응식 2에서 도시된다.
[반응식 2]
[단계 1-일반식 b의 화합물의 제조]
일반적으로 일반식 a의 하이드록시피페리딘 화합물의 용액은 트리에틸아민과 같은 과량의 3차 염기의 존재중에 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중의 a를 동몰량의 벤질 클로로포르메이트와 반응시켜 보호된다. 반응은 약 0℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도 범위에서 약 10 내지 30시간, 바람직하게는 약 18시간동안 수행된다. 일반식 b의 반응 생성물을 종래의 수단으로 단리하고 정제한다.
[단계 2-일반식 1a의 화합물의 제조]
일반식 1a의 화합물은 R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 보호된 피페리딘 유도체를 나타내는 일반식 1의 화합물이다.
일반적으로, 염화 메틸렌과 같은 불활성 유기 용매중의 b와 바람직하게는 셀라이트와 같은 불활성 지지체의 존재중에서 피리디늄 클로로크로메이트와 같은 산화제를 반응시켜 일반식 b의 화합물의 용액을 일반식 1a의 케톤으로 산화시킨다. 약 0℃ 내지 40℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 25℃에서, 약 10 내지 30시간, 바람직하게는 약 18시간동안 반응시킨다. 일반식 1a의 반응 생성물을 종래의 수단으로 단리하고 정제한다.
다르게는, 쇼튼-바우만(Schotten-Baumann) 조건하에서 시판되는 4-피페리돈 단수화물 염산염을 벤질 클로로포르메이트와 반응시켜 단일 단계에서 일반식 1a의 화합물을 수득한다.
[R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 피페리딘 유도체를 나타내는 일반식 4의 화합물의 제조]
R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 피페리딘 유도체를 나타내는 일반식 4의 화합물의 일반식 4a로 나타난다.
일반식 1a의 보호된 피페리딘 케톤은 3a로 전환되고, 이를 반응식 1, 단계 1 및 2에 개시된 바와 같이 4a로 가수분해한다. 그런 다음 일반식 4a의 화합물을 하기 반응식 3에 개시된 바와 같이 n이 0인 일반식 1의 화합물로 전환시킨다. 벤질옥시카보닐(CBZ) 보호기를 촉매적 수소화에 의해 제거하여 R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 피페리딘을 나타내는 일반식 1의 화합물을 수득한다.
[R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란 유도체를 나타내는 일반식 4의 화합물의 제조]
일반식 4b로 나타나는 R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란 유도체를 나타내는 일반식 4의 화합물은 상기 개시된 공정과 유사하게 제조되고 상응하는 4-옥소테트라하이드로피란으로부터 출발한다. 반응은 하기 도식 3에 개시되고 실시예 3에서 개시된다.
[반응식 3]
그런 다음, 일반식 4b의 테트라하이드로피란의 유도체를 일반식 1의 상응하는 화합물, 즉 반응식 7에 개시된 바와 같이 n이 0인 일반식 1의 화합물로 전환시킨다.
[R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 티오피란-1,1-이산화물 유도체를 나타내는 일반식 4의 화합물의 제조]
R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로티오피란-1,1-이산화물 유도체를 나타내는 일반식 4의 화합물을 상응하는 4-옥소테트라하이드로티오피란으로부터 출발하여 상기 개시된 공정과 유사하게 제조한다.
그런 다음 일반식 4의 테트라하이드로티오피란-1,1-이산화물 유도체를 반응식 3에 개시된 바와 같이 n이 0인 일반식 1의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
[일반식 1의 화합물의 다른 제조]
R2가 -NR6R7이 아니고 R3및 R4가 둘 모두 수소인 일반식 1의 화합물은 일반식 10의 상응하는 락톤으로부터 제조되고, 이는 하기 반응식 4에서 개시된다.
[반응식 4]
[단계 1-일반식 8의 화합물의 제조]
일반식 7의 출발 화합물은 시판되거나, 깁슨(Gibson) 및 존슨(Jhonson)의 [J. Chem. Soc., p2525(1930)]과 같은 디에틸 말로네이트로부터 출발하는 당분야에 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다(경우에 따라 다른 디에스테르를 디에틸 에스테르 대신에 이용할 수 있다). 일반적으로 일반식 7의 화합물의 용액을 불활성 방향족 용매, 바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔중에 용해시키고 약 -40℃ 내지 -20℃, 바람직하게는 약 -30℃로 냉각시킨다. 이 냉각된 용액에 불활성 방향족 용매중의 적합한 방해되는 환원제, 바람직하게는 수소화 디이소부틸알루미늄을 첨가하고, 약 25℃ 이하의 온도에서 유지시킨다. 첨가가 완료된 후, 반응은 모든 출발 물질이 소비될 때까지 약 15℃에서 유지된다. 약 10분후에 반응은 양성자성 용매, 바람직하게는 에탄올을 첨가하여 급냉되고, 약 -15℃ 이하의 온도에서 유지시킨다. 나트륨 보로하이드라이드를 선택적으로 첨가하지만, 바람직하게는 반응은 단순히 약 실온으로 가온시킨다. 일반식 8의 반응 생성물을 종래의 방법으로 단리하고 정제한다.
[단계 2-일반식 9의 화합물의 제조]
일반적으로, 일반식 8의 화합물을 염기로 가수분해하여 일반식 9의 하이드록시메틸산을 형성한다.
일반식 8의 화합물을 수성 양성자성 용매, 바람직하게는 수성 메탄올에 용해시키고 약 3몰 당량의 염기, 예를 들면 수산화 칼륨 또는 요오드화 리튬으로 반응시키고 시안화 나트륨으로 반응시킨다. 반응은 약 80℃ 내지 120℃, 바람직하게는 용매 혼합물의 환류 온도에서 약 8시간동안 수행된다. 일반식 9의 반응 생성물을 종래의 방법으로 단리하고 정제한다.
[단계 3-일반식 10의 화합물의 제조]
일반적으로 일반식 9의 화합물을 탈수시켜 일반식 10의 락톤을 형성한다.
선택적으로 디에틸 에테르 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매중의 4-디메틸아미노피리딘의 존재하 및 약 -20℃에서 일반식 9의 화합물 및 약 2몰 당량의 3차 염기, 바람직하게는 트리에틸아민의 혼합물에 약 1몰 당량의 탈수제, 예를 들면 트리플루오로메탄설폰산 무수물, 메탄설폰산 무수물, 염화 메탄설포닐, p-톨루엔설포닐 염화물, 염화 벤젠설포닐, 바람직하게는 염화 벤젠설포닐을 첨가한다. 약 -10℃에서 약 10분 내지 4시간동안, 바람직하게는 약 30분동안 반응시킨다. 일반식 10의 반응 생성물은 더 이상 정제하지 않고 종래의 수단의 합성에 의해 단리된다.
[R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란 유도체를 나타내는 일반식 10의 화합물의 제조]
특정한 실시예를 수득하기 위해, R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란 유도체를 나타내는 일반식 10의 화합물(일반식 10a로 나타난다)의 제조를 하기 반응식 5 및 실시예 5에서 개시한다.
[반응식 5]
일반식 7a의 출발 화합물은 시판되거나 실시예 31A에서 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 단계 1 내지 3은 반응식 4에서 개시된 바와 동일한 방법으로 수행된다.
[R3및 R4가 일반식 1의 화합물에 정의된 바와 같은 일반식 10의 제조]
일반식 10b로 나타나는, R3및 R4가 일반식 1의 화합물에 정의된 바와 같은 일반식 10의 제조는 하기 반응식 6 및 실시예 5에 개시된 바와 같이 나타난다.
[반응식 6]
[단계 1-일반식 11의 화합물의 제조]
R이 Et인 일반식 11의 화합물은 탈카복실화에 의해 일반식 7의 화합물로부터 제조될 수 있다. 일반적으로 디에스테르는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매중에서 약 24시간동안 약 130℃ 내지 140℃에서 요오드화 리튬 및 시안화 나트륨의 혼합물과 반응된다.
[단계 2-일반식 9b의 화합물의 제조]
R이 H 또는 저급 알킬인 일반식 11의 화합물의 음이온은 일반식 R3R4C=O의 화합물과 반응하여 일반식 9b의 하이드록시산 또는 하이드록시 에스테르를 각각 형성한다.
무수 에테르성 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란중의 일반식 11의 화합물의 용액을 약 0℃에서 무수 에테르성 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란중의 방해받는 염기, 바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드의 약 1.1당량(R이 저급 알킬인 경우) 또는 약 2당량(R이 수소인 경우)에 첨가한다. 첨가가 종료되면, 소량의 극성 용액를 바람직하게는 헥사메틸포스포라미드에 선택적으로 첨가한다. 이 혼합물에 과량의 일반식 R3R4C=O의 화합물을 첨가한다. 약 -78℃ 내지 10℃의 온도범위, 바람직하게는 R3및 R4가 수소이면 약 -78℃에서, 또는 케톤의 경우, 바람직하게는 0℃에서 첨가하고, 약 2 내지 24시간, 바람직하게는 약 10시간동안 실온에서 반응시켰다. 일반식 11의 출발물질에서의 R이 수소이면, 일반식 9b의 반응 생성물을 종래의 방법으로 단리하고 정제한다. 일반식 11의 출발 물질에서의 R이 저급 알킬이면, R이 H인 일반식 9b의 반응 생성물을 상기 개시된 바와 같이 염기, 바람직하게는 수소화 리튬을 사용하여 에스테르 생성물을 가수분해시킨 다음 종래의 방법으로 단리하고 9b를 정제하여 수득한다.
[단계 3-일반식 10b의 화합물의 제조]
일반식 9b의 화합물을 반응식 4에 개시된 바와 동일한 방법으로 일반식 10b의 화합물로 전환시킨다.
R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란-4-일인 일반식 10의 화합물을 제조하기 위해 4-카복시테트라하이드로피란 또는 그의 에스테르, 예를 들면 에틸 에스테르로부터 출발하여 반응식 4의 방법을 사용할 수 있다. 유사하게는 1-벤질옥시카보닐-4-카복시피페리딘, N-(t-부톡시-카보닐)-4-카복시피페리딘, 또는 그의 에스테르, 예를 들면 에틸 에스테르로 출발하여 R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 피페리딘-4-일 또는 그의 유도체인 일반식 10의 화합물을 제조할 수 있다.
[일반식 1의 화합물의 다른 제조법]
일반식 1의 화합물은 또한 일반식 13의 화합물로부터 제조될 수 있고 이의 제조는 하기 반응식 6a에 도시되어 있고 실시예 5A에 개시된다.
[반응식 6a]
상기 식에서, R은 수소 또는 저급 알킬이고 X는 할로 또는 p-토실이다.
[단계 1-일반식 11의 화합물로부터 일반식 13의 화합물의 제조]
일반식 13의 출발 화합물은 시판되며, 예를 들면 시판되는 클로로피발산의 에스테르를 통상 사용할 수 있거나, 또는 일반식 13의 화합물은 당분야에 공지된 방법, 예를 들면 깁슨(Gibson) 및 존슨(Johnson)의 [J. Chem. Soc., p2525(1930)]에 따라 제조될 수 있다. 일반적으로 일반식 11의 화합물의 음이온을 이할로겐화 알킬과 반응시켜 일반식 13의 할로-치환된 하이드록시 산 에스테르를 형성한다.
무수 에테르 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란중의 일반식 11의 화합물의 용액을 약 -100℃ 내지 0℃, 바람직하게는 약 -78℃에서 무수 에테르성 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란중의 방해받는 염기, 바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드의 약 1.1 당량(R이 저급 알킬인 경우) 또는 약 2당량(R이 수소인 경우)에 첨가한다. 이 혼합물에 과량의 할로겐화 알킬, 바람직하게는 디요오도메탄을 첨가한다. 약 -5℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 약 1 내지 5시간동안 첨가한다. 일반식 13의 반응 생성물을 종래의 방법으로 단리하고 바람직하게는 더 이상의 정제없이 다음 단계의 합성에서 사용한다.
X가 p-토실인 일반식 13의 화합물은 일반식 8 또는 9b의 화합물을 종래의 수단에 의해 토실화시켜 수득된다.
[일반식 1의 화합물의 제조]
하기 반응식 7에서 도시되는 바와 같이, 일반식 4, 10 및 13의 중간 생성물을 Y가 하이드록시이고 n이 0인, 일반식 1a로 명시되는, 일반식 1의 화합물로 전환시킬 수 있다.
[반응식 7]
상기 식에서 R은 수소 또는 저급 알킬이다.
일반식 4의 화합물은 알드리치 등에서 시판되거나, R3및 R4가 각각 수소인 산의 경우 당분야에 숙련된 이들에게 공지된 방법, 예를 들면 만니치(Mannich) 및 리스터(Rister)의 Chem. Ber., 57, 1116(1924)에 개시된 바와 같이 제조될 수 있거나 상기 또는 실시예 3에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 일반식 5의 화합물은 알드리치, 플루카 등으로부터 시판되거나, 하기 실시예 4에서 개시된 바와 같이, 당분야에 숙련된 이들에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
[단계 1-일반식 4의 화합물로부터 일반식 1a의 화합물의 제조]
n이 0이고 Y가 하이드록시인, 일반식 1a로 명시되는 일반식 1의 화합물은 2차 아민, 바람직하게는 피페리딘의 약 동물량의 존재중의 일반식 5의 티올의 동몰량과 일반식 4의 에놀산을 가열시켜 제조할 수 있다. 약 70℃ 내지 약 120℃, 바람직하게는 약 100℃의 온도 범위에서 약 1 내지 24시간, 바람직하게는 약 3시간동안 반응시킨다. 설파이드 반응 생성물, 일반식 1a의 화합물은 종래의 방법으로 단리되고 정제된다.
[단계 1-일반식 10의 화합물로부터 일반식 1a의 화합물의 제조]
일반식 1a의 화합물로 명시되는 n이 0이고 Y가 하이드록시인 일반식 1의 화합물을 일반식 10의 락톤과 일반식 5의 티올의 음이온(극성 용매, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드중의 알칼리 금속 수소화물, 바람직하게는 수소화 나트륨과 (5)의 반응에 의해 생성)의 약 1.1몰량을 반응시켜 제조할 수 있다. 극성 용매, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드중에서 약 0℃ 내지 70℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 25℃의 온도 범위에서 반응된다. 설파이드 반응 생성물, 일반식 1a의 화합물을 종래의 방법으로 단리하고 정제한다.
[단계 1-일반식 13의 화합물로부터 일반식 1a의 화합물의 제조]
일반식 1a의 화합물로 명시되는 n이 0이고 Y가 하이드록시 또는 저급 알콕시인 일반식 1의 화합물을 일반식 13의 에놀산 에스테르와 일반식 5의 티올의 음이온(극성 용매, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드중의 알칼리 금속 수소화물, 바람직하게는 수소화 나트륨과 (5)의 반응에 의해 생성)의 약 1.1몰량을 반응시켜 제조할 수 있다. 극성 용매, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드중에서 약 30℃ 내지 120℃, 바람직하게는 약 80℃의 온도 범위에서 약 10분동안 반응시킨다. 설파이드 반응 생성물, 일반식 1a의 화합물을 종래의 방법으로 단리하고 정제한다.
[일반식 1a의 화합물의 일반식 1의 다른 화합물로의 전환]
일반식 1a의 화합물을 일반식 1의 다른 화합물로 전환시키는 한 방법이 하기 반응식 8에 도시되어 있다.
[반응식 8]
[단계 1-일반식 1b의 화합물의 제조]
일반적으로 일반식 1b의 화합물로 명시되는 n이 0이고 Y가 t-BuONH-인 일반식 1의 화합물을 1-하이드록시벤조트라아졸 수화물 및 3차 염기, 예를 들면 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 4-메틸모르폴린, 피리딘 또는 이런 염기의 혼합물중에서 일반식 1a의 화합물과 과량의 O-(t-부틸)-하이드록실아민 염산염 및 N-에틸-N′-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 염산염(또는 다른 카보디이미드 유도체, 예를 들면 1,3-디사이클로헥실카보디이미드)을 반응시켜 제조한다. 불활성 용매, 바람직하게는 염화 메틸렌중에서, 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도 범위에서 약 10시간 내지 30시간, 바람직하게는 약 18시간동안 반응시킨다. N-t-부톡시 반응 생성물, 일반식 1b의 화합물을 종래의 수단으로 단리하고 정제한다.
[단계 2-n이 1인 일반식 1c의 화합물의 제조]
일반식 1c의 화합물로 명시된 일반적으로 n이 1이고, Y가 t-BuONH-인 일반식 1의 화합물(즉, 설폭사이드)은 일반식 1b의 화합물을 과요도드화 나트륨과 같은 온화한 산화제 또는 1당량의 “OXONE”TM(퍼옥시모노설페이트 칼륨, 알드리치 케미칼 캄파니)와 더 이상 출발 물질이 탐색되지 않을 때까지 반응시켜 제조된다. 약 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도 범위에서 약 10분 내지 4시간, 바람직하게는 약 30분동안 불활성 용매, 바람직하게는 수성 아세톤중에서 반응된다. 설폭사이드 생성물, n이 1인 일반식 1c의 화합물을 종래의 방법으로 단리하고 정제한다.
[단계 2-n이 2인 일반식 1c의 화합물의 제조]
일반식 1c의 화합물로 명시되는, 일반적으로 n이 2이고 Y가 t-BuONH-이고 R1이 수소인 일반식 1의 화합물(즉, 설폰)은 일반식 1b의 화합물을 1 내지 3몰당량, 바람직하게는 약 1.5몰당량의 강한 산화제, 예를 들면 m-클로로퍼벤조산 또는 OXONE과 반응시켜 제조된다. 불활성 용매, 바람직하게는 양성자성 용매, 바람직하게는 수성 메탄올중에서 약 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 약 25℃에서 약 10분 내지 4시간, 바람직하게는 2시간동안 반응된다. 설폰 생성물, n이 2인 일반식 1c의 화합물을 종래의 방법으로 단리하고 정제한다.
[단계 3-일반식 1d의 화합물의 제조]
일반식 1d의 화합물로 명시되는 Y가 HONH-인 일반식 1의 화합물은 상기 일반식 4의 제조에 도시되는 바와 유사한 조건하에서 산 조건하, 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 불활성 용매중에서 밀봉된 튜브중의 염산 기체를 사용하여 일반식 1b 또는 1c의 N-t-부톡시 화합물을 가수분해하여 제조된다. 하이드록시아미노 반응생성물, Y가 HONH-인 일반식 1d의 화합물을 종래의 방법으로 단리하고 정제한다.
[R3및 R4를 일반식 1의 화합물로 도입하는 다른 방법]
R3및 R4를 일반식 1의 화합물로 도입하는 다른 방법은 하기 반응식 8a에 도시되어 있다.
[반응식 8a]
상기 식에서, R은 수소 또는 저급 알킬이다.
[단계 1-n이 2이고 R3이 일반식 1의 화합물에서 정의된 바와 같지만 수소가 아닌 일반식 1의 화합물의 제조]
일반식 1w로 명시된, n이 2이고 Y가 하이드록시 또는 알콕시이고 R3이 수소가 아닌 일반식 1의 화합물에서 정의된 바와 같고 R1, R2및 R4가 일반식 1의 화합물에서 정의된 바와 같은 일반식 1의 화합물은 R3및 R4가 둘 모두 수소인 일반식 1의 화합물을 알킬화시켜 제조된다.
무수 에테르성 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란중의 일반식 1w의 화합물의 용액을 방해받는 염기, 바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드에 반응식 6a에서 상기 도시된 바와 유사한 방법으로 첨가하였다. 이 혼합물에 약 1몰 당량의 알킬 또는 아르알킬 할로겐화물을 첨가한다. 반응 첨가물을 약 1 내지 3시간동안 첨가한 후 추가로 1 내지 5시간, 바람직하게는 3시간동안 약 실온에서 교반시켰다. 반응 생성물을 종래의 방법으로 단리하고 정제한다.
R4는 상기 개시된 바와 동일한 방식으로 도입될 수 있다.
일반식 1w의 화합물은 이전에 개시된 바와 같이 일반식 1의 다른 화합물로 전환될 수 있다.
[일반식 1a의 화합물로부터 일반식 1d의 화합물을 제조하는 바람직한 공정]
일반식 1a의 화합물로부터 일반식 1의 다른 화합물을 제조하는 바람직한 방법이 하기 반응식 9에 도시되어 있다.
[반응식 9]
[단계 1-일반식 1ba의 화합물의 제조]
일반적으로 일반식 12로 명시되는 일반식 1a의 화합물의 산 할로겐화물을 일반식 1a의 화합물과 할로겐화제를 반응시켜 제조한다.
일반식 1a의 화합물을 촉매로서 소량의 N,N-디메틸포름아미드중의 과량의 할로겐화제, 예를 들면 염화 옥살릴, 브롬화 옥살릴, 옥시염화인, 삼염화인, 오염화인, 염화 티오닐, 바람직하게는 염화 옥살릴과 반응시킨다. 불활성 용매, 바람직하게는 염화 메틸렌중에서 약 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도 범위에서, 약 10 내지 30시간, 바람직하게는 약 18시간동안 반응시킨다. 산 할로겐화물 반응 생성물, 일반식 12의 화합물을 종래의 방법으로 단리한다.
[단계 2-일반식 1ba의 화합물의 제조]
일반식 1ba로 명시된 n이 0이고 Y가 HONH-인 일반식 1의 화합물을 일반식 12의 화합물과 약 1 내지 5몰당량, 바람직하게는 약 3.5몰당량의 N,O-비스(트리메틸실릴)-하이드록실아민, 또는 보다 바람직하게는 적합한 용매, 예를 들면 t-부탄올/테트라하이드로푸란의 혼합물중에 용해된 수성 하이드록실아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 불활성 용매, 바람직하게는 염화 메틸렌중에서, 약 0℃ 내지 25℃, 바람직하게는 약 25℃에서 1 내지 10시간, 바람직하게는 N,O-비스(트리메틸실릴)하이드록실아민의 경우 약 3시간동안, 또는 수성 하이드록실아민의 경우 약 1.5시간동안 반응시킨다. N-하이드록삼 산 생성물, 일반식 1ba의 화합물을 종래의 방법으로 단리하고 정제한다.
[단계 3-일반식 1d의 화합물의 제조]
일반식 1ba의 화합물을 상기 반응식 8의 단계 2 또는 3에 개시된 바와 동일한 방법으로 n이 1 또는 2인 일반식 1d의 화합물로 전환시킨다.
[일반식 1의 화합물의 다른 제조]
일반식 1d의 화합물을 제조하기 위한 상기 반응 도식에서의 단계의 순서는 변화될 수 있음을 명심해야 한다. 즉, 경우에 따라 일반식 1a의 화합물은 먼저 설폰으로 산화된 후, 상기 개시된 바와 같이 카복시 기가 하이드록시아미노로 전환될 수 있다.
[R5가 비페닐인 일반식 1의 화합물의 제조]
R5가 선택적으로 치환된 비페닐인 일반식 1의 화합물은 바람직하게는 R5가 선택적으로 치환된 브로모페닐인 일반식 1a의 화합물로부터 제조된다. 예를 들면, R5가 4-비페닐인 화합물은 반응식 10에서 하기 개시된 바와 같이 일반식 1aa로 나타나는 R5가 4-브로모페닐인 일반식 1a의 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 10]
[단계 1-일반식 1e의 화합물의 제조]
일반식 1e로 명시되는 n이 2이고, Y가 하이드록시이고, R5가 4-브로모페닐이고, R1, R2, R3및 R4가 일반식 1의 화합물에서 정의된 바와 같은 일반식 1의 화합물은 일반식 1aa의 화합물을 상기 반응식 8, 단계 2에서 개시된 바와 동일한 방법으로 강한 산화제와 반응시켜 제조된다.
[단계 2-일반식 1f의 화합물의 제조]
일반식 1f로 명시되는 n이 2이고, Y가 하이드록시이고 R5가 비페닐이고, R1, R2, R3및 R4가 일반식 1의 화합물에서 정의된 바와 같은 일반식 1의 화합물은 일반식 1e의 화합물을 페닐붕소산 및 0가의 팔라듐 촉매, 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 반응시켜 제조된다. 양성자성 용매, 바람직하게는 에탄올과 벤젠의 혼합물에서 약 30℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 80℃의 온도 범위에서 반응시킨다. 원하는 온도가 달성되면, 수성 2M 탄산 나트륨을 첨가하고 약 1 내지 8시간, 바람직하게는 약 2시간동안 환류시킨다. 반응 생성물, 일반식 1f의 화합물을 종래의 방법으로 단리하고 바람직하게는 제조용 TLC를 사용하여 정제한다.
[단계 3-일반식 1h의 화합물의 제조]
일반식 1h로 명시되는 n이 2이고, Y가 HONH-이고 R5가 비페닐이고, R1, R2, R3및 R4가 일반식 1의 화합물에서 정의된 바와 같은 일반식 1의 화합물은 일반식 1f의 상응하는 화합물로부터 반응식 8, 또는 바람직하게는 반응식 9 또는 10에서 도시되는 바와 동일한 방법으로 제조된다.
R5가 치환된 비페닐인 일반식 1의 화합물을 제조하기 위해, 4-브로모페닐 고리에서 선택적으로 치환된 일반식 1aa의 화합물을 상기 개시된 바와 동일하게 선택적으로 치환된 붕소산과 반응시킨다.
[R5가 디페닐설파이드인 일반식 1의 화합물의 제조]
R5가 선택적으로 치환된 디페닐설파이드인 일반식 1의 화합물을 바람직하게는 일반식 1e의 상응하는 화합물, 즉 반응식 10에서와 같이 제조된 R5가 선택적으로 치환된 4-브로모페닐인 일반식 1의 화합물로부터 제조한다.
[반응식 11]
[단계 1-일반식 1i의 화합물의 제조]
일반식 1i로 명시되는 n이 2이고, Y가 하이드록시이고, R5가 4-디페닐설파이드이고, R1, R2, R3및 R4가 일반식 1의 화합물에서 정의된 바와 같은 일반식 1의 화합물은 일반식 1e의 화합물을 티오페놀의 음이온(바람직하게는 예를 들면, 티오페놀을 극성 용매, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드중의 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨, 바람직하게는 수소화 칼륨으로 처리하여 현장에서 제조된다)과 가열하여 제조된다. 극성 용매, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드중에서 약 30℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 75℃에서 약 4 내지 48시간, 바람직하게는 약 18시간동안 반응시킨다. 반응 생성물, 일반식 1i의 화합물을 종래의 방법으로 단리하고 바람직하게는 제조용 TLC를 사용하여 정제한다.
[단계 2-일반식 1i의 화합물의 제조]
일반식 1j로 명시되는 n이 2이고, Y가 HONH-이고 R5가 4-디페닐설파이드이고, R1, R2, R3및 R4가 일반식 1의 화합물에서 정의된 바와 같은 일반식 1의 화합물은 반응식 8에서 도시된 바와 동일한 방법으로, 또는 바람직하게는 반응식 9 또는 10에서 도시된 바와 동일한 방법으로 일반식 1i의 상응하는 화합물로부터 제조된다.
R5가 치환된 4-디페닐설파이드인 일반식 1의 화합물을 제조하기 위해, 4-브로모페닐 고리상에서 선택적으로 치환된 일반식 1e의 화합물을 상기 개시된 바와 동일한 방법으로 티오페놀의 선택적으로 치환된 음이온과 반응시킨다.
[R5가 4-[4-(티오펜-2-일)페녹시]페닐인 일반식 1의 화합물의 제조]
R5가 선택적으로 치환된 4-[4-(티오펜-2-일)페녹시]페닐인 일반식 1의 화합물을 R5가 선택적으로 치환된 4-(4-브로모페녹시)페닐인 일반식 1의 상응하는 화합물로부터 제조한다. 이 반응은 반응식 11a에 도시된다.
[반응식 11a]
[일반식 1fb의 화합물의 제조]
상기 개시된 바와 유사한 방법으로 제조될 수 있거나 실시예 16D에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 일반식 1fa의 화합물의 4-브로모 기를 반응식 10, 단계 2에 개시된 바와 동일한 방법을 사용하여 치환하여 일반식 1fb의 화합물을 수득한다.
일반식 1fa의 화합물을 다른 아릴 또는 헤테로아릴 기를 도입하기 위해 유사하게 반응시킨다.
일반식 1fa의 화합물을 팔라듐 및 수소로 환원시켜 수소로 브로모 기를 치환한다.
[R5가 1,2-디페닐에텐인 일반식 1의 화합물의 제조]
R5가 선택적으로 치환된 1,2-디페닐에텐인 일반식 1의 화합물은 반응식 10에서 제조된 바와 같이 바람직하게는 R5가 선택적으로 치환된 4-브로모페닐인 일반식 1의 상응하는 화합물로부터 제조된다. 예를 들면, R5가 4-디페닐에텐인 화합물을 반응식 12에서 하기 개시된 바와 같이 일반식 1e의 화합물로부터 제조할 수 있다.
[반응식 12]
[단계 1-일반식 1k의 화합물의 제조]
일반식 1k로 명시되는 Y가 하이드록시이고 R5가 4-(1,2-디페닐에텐)이고, R1, R2, R3및 R4가 일반식 1의 화합물에서 정의된 바와 같은 일반식 1의 화합물은 디이소프로필에틸아민과 같은 방해받는 3차 유기 염기 및 팔라듐 디아세테이트의 존재중의 선택적으로 치환된 스틸렌, 및 트리메틸페닐포스핀 또는 다른 트리페닐포스핀 유도체, 바람직하게는 트리메틸페닐포스핀 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)과 반응시켜 제조된다. 용매 부재시, 약 30℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 80℃의 온도 범위에서, 약 4 내지 48시간, 바람직하게는 약 16시간동안 반응시킨다. 반응 생성물, 일반식 1k의 화합물은 종래의 방법으로 단리시키고 바람직하게는 제조용 TLC를 이용하여 정제한다.
일반식 1k의 카복실산을 그의 하이드록시아미노 등가물로 전환시키는 것은 반응식 8에서 상기 개시된 바와 동일한 방식으로, 또는 반응식 9 또는 10에서 도시된 바와 같이 전환시킨다.
[R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 N-치환된 피페리딘 유도체인 일반식 1의 화합물의 제조]
R1, R2, R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 N-치환된 피페리딘 유도체를 나타내는 일반식 1의 화합물은 상응하는 비치환된 피페리딘 유도체로부터 제조된다. 이 방법은 하기 반응식 13에서 도시되는 바와 같은 일반식 1l의 화합물로 명시되고 R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 N-치환된 피페리딘 유도체를 나타내는 일반식 1의 화합물을 참고로 예시된다.
[반응식 13]
[단계 1-일반식 1m의 화합물의 제조]
Y가 t-BuONH-이고 R1및 R2가 일반식 1의 화합물에서 정의된 바와 같고 R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 N-치환된 피페리딘 유도체를 나타내는 일반식 1의 화합물은 일반식 1m의 화합물로 명시된다.
일반적으로 일반식 1m의 화합물은 일반식 1l의 화합물을 일반식 RX의 화합물과 반응시켜 제조되고, 이때 R은 저급 알킬, 사이클로알킬알킬, 아실, 알콕시카보닐알킬, 피콜릴, -SO3Ra이고, 이때 Ra는 저급 알킬 또는 -NRbRc이고, 이때 Rb및 Rc는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬 등이고; X는 클로로, 브로모 또는 요오도이고, 예를 들면, RX는 트리에틸아민 또는 탄산 칼륨과 같은 염기 존재하의 요오드화 메틸, 브롬화 사이클로프로필메틸, 3-피콜릴 염화물, 에틸 브로모아세테이트, 브로모아세트아미드, 염화 아세틸, 염화 디메틸아미노설포닐일 수 있다. 약 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도 범위에서 약 4 내지 48시간, 바람직하게는 약 16시간 동안 극성 용매, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드중에서 반응시킨다. 반응 생성물, 일반식 1m의 화합물은 종래의 방법으로 단리되고 바람직하게는 더 이상의 정제없이 사용된다.
다르게는, 일반식 1l의 화합물을 환원 알킬화시켜 일반식 1m의 화합물을 수득한다. 예를 들면 탄소상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에, 수소하에서 아세톤중의 일반식 1l의 화합물을 환원시켜 일반식 1m의 N-이소프로필 유도체를 수득한다.
[단계 2-일반식 1n의 화합물의 제조]
Y가 HONH-이고, R1및 R2가 일반식 1의 화합물에서 정의된 바와 같고, R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 N-치환된 피페리딘 유도체인 일반식 1의 화합물은 일반식 1n의 화합물로 명시된다.
일반적으로 일반식 1n의 화합물은 일반식 1m의 화합물을 강산, 바람직하게는 염산과 반응시켜 제조된다. 불활성 용매, 바람직하게는 1,2-디클로로에탄중에서 약 0℃ 내지 약 45℃, 바람직하게는 약 20℃의 온도 범위에서 약 10 내지 72시간, 바람직하게는 약 48시간동안 밀봉된 튜브에서 반응시킨다. 반응 생성물, 일반식 1n의 화합물을 종래의 방법, 바람직하게는 크로마토그래피로 단리하고 정제한다.
[R2가 -NR6R7인 일반식 1의 화합물의 제조]
R2가 -NR6R7(이때 R6은 수소이고, R7은 CBZ이고, 이때 CBZ는 벤질옥시카보닐을 나타낸다)이고, R1, R3및 R4는 하기에 개시된 바와 같이 수소인 예를 들면 일반식 1p 및 1q와 같은 일반식 1의 화합물은 반응식 14, 15 및 16에 도시되는 바와 같이 상이한 경로로 제조된다. 이 경로는 일반식 1ab의 화합물을 출발 락톤의 키랄성에 따라 광학적으로 순수하거나 라세미 혼합물로서 제공한다.
[반응식 14]
[단계 1-일반식 1ab의 화합물의 제조]
일반식 1ab의 화합물로 명시되는 Y가 하이드록시이고, R2가 -NR6R7(이때 R6은 수소이고, R7은 CBZ이고, 이때 CBZ는 벤질옥시카보닐을 나타낸다)이고, R1, R3및 R4가 수소인 일반식 1a의 화합물은 일반식 5의 티올의 음이온(바람직하게는 일반식 5의 화합물을 극성 용매, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드중의 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨, 바람직하게는 수소화 칼륨으로 처리하여 생성된다)을 일반식 6의 락톤으로 처리하여 제조할 수 있다. 극성 용매, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드중에서 약 0℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도 범위에서 약 5분 내지 10시간, 바람직하게는 약 30분 내지 6시간동안 반응시킨다. 설파이드 반응 생성물, 일반식 1ab의 화합물은 종래의 방법으로 단리하고 바람직하게는 다음 단계에서 직접 이용할 수 있다.
[R2가 -NR6R7인 일반식 1의 화합물의 제조]
R2가 -NR6R7(이때 R6은 수소이고, R7은 CBZ이고, 이때 CBZ는 벤질옥시카보닐이다) R1, R3및 R4는 수소인 일반식 1의 화합물은 반응식 15에서 하기 도시된 바와 같이 일반식 1ab의 화합물로부터 제조된다.
[반응식 15]
7
[단계 1-일반식 1o의 화합물의 제조]
일반식 1o의 화합물로 명시된 Y가 t-BuONH-이고 R2가 -NHCBZ(이때 CBZ는 벤질옥시카보닐이다)이고 R1, R3및 R4는 수소인 일반식 1의 화합물을 반응식 8에서 도시된 바와 같이, 또는 바람직하게는 반응식 9 또는 10에서 도시된 바와 동일한 방식으로 제조된다.
[단계 2-일반식 1p의 화합물의 제조]
일반식 1p의 화합물로 명시된 n이 2이고 Y가 t-BuONH-이고 R2가 -NHCBZ(이때 CBZ는 벤질옥시카보닐이다)이고 R1, R3및 R4는 수소인 일반식 1p의 화합물을 반응식 8에서 도시된 바와 같이, 또는 바람직하게는 반응식 9 또는 10에서 도시된 바와 동일한 방식으로 제조된다.
[단계 3-일반식 1q의 화합물의 제조]
일반식 1q의 화합물로 명시된 Y가 HONH-이고 R2가 -NHCBZ(이때 CBZ는 벤질옥시카보닐이다)이고 R1, R3및 R4가 일반식 1에서 정의된 바와 같은 일반식 1의 화합물은 반응식 8에서 도시된 바와 같이, 또는 바람직하게는 반응식 9 또는 10에서 도시된 바와 동일한 방식으로 일반식 1p의 화합물을 가수분해하여 제조된다.
[R2가 -NR6R7인 일반식 1의 화합물의 제조]
R2가 -NR6R7(이때 R6및 R7은 둘 모두 수소이다)이고 R1, R3및 R4가 수소인 일반식 1의 화합물을 하기 반응식 16에서 도시된 바와 같이 일반식 1p의 화합물로부터 제조한다.
[반응식 16]
[단계 1-일반식 1r의 화합물의 제조]
일반식 1r의 화합물로 명시되는 일반적으로, n이 2이고 Y가 t-BuONH-이고 R2가 -NH2이고 R1, R3및 R4가 수소인 일반식 1의 화합물은 금속 촉매, 바람직하게는 탄소상의 팔라듐을 이용하여 일반식 1p의 화합물을 환원시켜 제조된다. 약 1 대기압에서 양성자성 용매, 바람직하게는 에탄올에서 약 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도 범위에서 약 4 내지 48시간, 바람직하게는 약 18시간동안 반응시킨다. N-t-부톡시 반응 생성물, 일반식 1r의 화합물을 종래의 방법으로 단리하고 정제한다.
[단계 2-일반식 1s의 화합물의 제조]
일반식 1s의 화합물로 명시되는 n이 2이고, Y가 HONH-이고 R2가 -NH2이고, R1, R3및 R4가 수소인 일반식 1의 화합물은 일반식 1r의 화합물은 일반식 1r의 화합물을 강산 특히 염산과 반응시켜 제조된다. 불활성 용매, 바람직하게는 1,2-디클로로에탄중의 밀봉된 튜브에서 약 -10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 약 4 내지 48시간, 바람직하게는 약 18시간동안 반응시킨다. 하이드록시아미노 반응 생성물, 일반식 1s의 화합물을 종래의 방법으로 그의 염산염으로서 단리하고 정제한다.
[R2가 -NR6R7인 일반식 1의 화합물의 제조]
다르게는, R6및/또는 R7이 둘 모두가 수소는 아닌 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 일반식 1의 다른 화합물을 제조하는데 일반식 1r의 화합물을 이용할 수 있다. 예를 들면 R2가 발린 아미드인 일반식 1의 화합물의 제조는 하기 반응식 17에서 개시된다.
[반응식 17]
[단계 1-일반식 1t의 화합물의 제조]
일반식 1t의 화합물로 명시되는 n이 2이고 Y가 t-BuONH-이고 R2가 2-(S)-CBZ-발린 아미드인 일반식 1의 화합물, 즉 R6이 수소이고 R7이 2-(S)-CBZ-3-메틸-1-부타노일(이때, CBZ는 벤질옥시카보닐을 나타낸다)이고 R1, R3및 R4가 수소인 일반식 1의 화합물은 일반식 1r의 화합물을 N-에틸-N′-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 및 1-하이드록시벤조트리아졸의 존재중의 CBZ-(S)-발린 및 약간 과량의 3차 아민, 바람직하게는 트리에틸아민과 반응시켜 제조된다. 불활성 용매, 바람직하게는 염화 메틸렌중에서, 약 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도 범위에서 약 6 내지 48시간, 바람직하게는 약 16시간동안 반응시킨다. 반응 생성물, 일반식 1t의 화합물은 종래의 방법으로 단리되고 바람직하게는 더 이상 정제되지 않고 다음 단계에서 사용된다.
[단계 2-일반식 1u의 화합물의 제조]
일반식 1t의 화합물로 명시되는, n이 2이고 Y가 t-BuONH-이고 R2가 2-(S)-아미노-발린 아미드인 일반식 1의 화합물, 즉 R6이 수소이고 R7이 2-(S)-아미노-3-메틸-1-부타노일이고, R1, R3및 R4가 수소인 일반식 1의 화합물은 금속 촉매, 바람직하게는 탄소상의 팔라듐을 이용하여 일반식 1t의 화합물을 환원시켜 제조된다. 반응은 양성자성 용매, 바람직하게는 메탄올 및 에탄올의 혼합물중에서 약 1 대기압에서 수소하, 약 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 약 25℃에서 약 1 내지 8시간, 바람직하게는 약 3시간동안에서 수행된다. 반응 생성물인 일반식 1u의 화합물을 종래의 방법, 바람직하게는 크로마토그래피로 단리하고 정제한다.
[단계 3-일반식 1v의 화합물의 제조]
일반식 1v의 화합물로 명시되는 n이 2이고 Y가 HONH-이고 R2가 2-(S)-아미노-발린 아미드인 일반식 1의 화합물, 즉 R6이 수소이고 R7이 2-(S)-아미노-3-메틸-1-부타노일이고 R1, R3및 R4가 수소인 일반식 1의 화합물은 일반식 1u의 화합물을 강산, 바람직하게는 염산과 반응시켜 제조된다. 불활성 용매, 바람직하게는 1,2-디클로로에탄중, 약 -20℃ 내지 40℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도 범위에서 약 4 내지 48시간, 바람직하게는 약 24시간동안 밀봉된 튜브에서 반응시킨다. 하이드록시아민 반응 생성물, 일반식 1v의 화합물을 종래의 방법으로, 바람직하게는 그의 염산 염으로 단리하고 정제한다.
[R2가 -NR6R7인 일반식 1의 화합물의 제조]
상기 개시된 바와 유사한 방식으로, R2가 -NR6R7(이때 R6및 R7둘 모두는 메틸이다)인 일반식 1의 화합물은 극성 용매, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드중에서 일반식 1r의 화합물을 염기, 바람직하게는 탄산 칼륨의 존재중의 2몰당량의 요오드화 메틸과 반응시킨 후 상기 단계 3에서 도시된 바와 같이 생성물을 염산 가스로 처리하여 제조된다.
[R2가 -NR6R7인 일반식 1의 화합물의 제조]
상기 개시된 바와 유사한 방식으로, R2가 -NR6R7(이때 R6은 수소이고 R7은 -NHSO2N(CH3)2이다)인 일반식 1의 화합물은 일반식 1r의 화합물을 불활성 용매, 바람직하게는 염화 메틸렌중에서 염기, 바람직하게는 피리딘의 존재중의 1몰당량의 염화 디메틸설파모일과 반응시킨 후 상기 단계 3에서 도시된 바와 같이 생성물을 염산 가스로 처리하여 제조된다.
유사하게, 일반식 1r의 화합물은 R6및/또는 R7이 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같지만 둘 모두가 수소는 아닌 일반식 1의 다른 화합물을 제조하는데 상기 반응식 17에서 개시된 바와 동일한 방법으로 사용할 수 있다.
[화합물의 단리 및 정제]
본원에 개시된 화합물 및 중간생성물의 단리 및 정제는 경우에 따라 예를 들면 여과, 추출, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 제조용 저압 또는 고압 액상 크로마토그래피와 같은 임의의 적합한 분리 또는 정제 방법 또는 이들 방법의 혼합으로 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 방법의 특정한 예는 하기 실시예에 의해 참조될 수 있다. 그러나, 다른 등가의 분리 또는 단리 방법을 물론 사용할 수 있다.
[일반식 1의 화합물의 염]
일반식 1의 화합물의 일부는 염기성 질소 원자에 존재에 의해 상응하는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 처리하거나, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 유기 염기의 최소한 화학량론적 양으로 처리하여 전환된다. 전형적으로, 유리 염기는 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올 등과 같은 불활성 유기 용매에 용해되고 산은 유사한 용매에 첨가된다. 온도는 0℃ 내지 50℃에서 유지된다. 결과의 염은 자동적으로 침전되거나 또는 덜 극성인 용매로 용액에서 배출될 수 있다.
요약하면, 본 발명의 화합물은 하기 개설된 방법으로 제조된다.
1. 이차 염기의 존재하에 하기 일반식 4의 화합물을 일반식 R5SH(이때, R5는 일반식 1의 화합물에서 정의된 바와 같다)의 화합물과 반응시킴을 포함하는, R1이 수소인 일반식 1의 화합물을 제조하는 방법:
[화학식 2]
상기 식에서, R2, R3및 R4는 일반식 1의 화합물에서 정의된 바와 같고, 단 R2는 -NR6R7일 수 없다.
2. 다르게는, 하기 일반식의 화합물을 온화한 산화제, 예를 들면 과요오드화 나트륨과 반응시킴을 포함하는 일반식 1의 화합물의 제조 방법:
상기 식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 일반식 1의 화합물에서 정의된 바와 같다.
3. 다르게는, 하기 일반식의 화합물을 강한 산화제, 예를 들면 OXONE 또는 m-클로로퍼벤조산과 반응시킴을 포함하는 일반식 1의 화합물의 제조 방법:
상기 식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 일반식 1의 화합물에서 정의된 바와 같다.
4. 다르게는 하기 일반식의 화합물을 강한 산화제, 예를 들면 OXONE 또는 m-클로로퍼벤조산과 반응시킴을 포함하는 n이 2인 일반식 1의 화합물의 제조 방법:
상기 식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 일반식 1의 화합물에서 정의된 바와 같다.
5. 다르게는, 하기 일반식의 화합물을 카보디이미드, 예를 들면, N-에틸-N′-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 염산 염, 및 3차 아민의 존재하에 O-(t-부틸)-하이드록실아민 염산염과 반응시킴을 포함하는 일반식 1의 화합물의 제조 방법:
상기 식에서, n, R1, R2, R3, R4및 R5는 일반식 1의 화합물에서 정의된 바와 같다.
6. 하기 일반식의 화합물을 하이드록실아민 또는 N,O-비스메틸실릴 하이드록실아민과 반응시킴을 포함하는 일반식 1의 화합물의 제조 방법:
상기 식에서, n, R1, R2, R3, R4및 R5는 일반식 1의 화합물에서 정의된 바와 같다.
7. 다르게는, 산성 조건하, 예를 들면 염산 또는 삼불화아세트산으로 하기 일반식의 화합물을 가수분해시킴을 포함하는 일반식 1의 화합물의 제조 방법:
상기 식에서, n, R1, R2, R3, R4및 R5는 일반식 1의 화합물에서 정의된 바와 같다.
8. 다르게는, 일반식 RX(이때 R은 저급 알킬, 사이클로알킬알킬, 아실, 알콕시카보닐알킬, 아세타미도, 피콜릴, -SO2Ra(이때 Ra는 저급 알킬 또는 -NRbRc이고, 이때 Rb및 Rc는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다)이고 X는 클로로, 브로모 또는 요오도이다)의 화합물과 하기 일반식의 화합물을 반응시킴을 포함하는 일반식 1의 화합물의 제조 방법:
상기 식에서, n, R1, R2및 R5는 R2가 -NR6R7일 수 없는 점을 제외하고는 일반식 1의 화합물에서 정의된 바와 같다.
9. 다르게는, 탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소하의 아세톤과 하기 일반식의 화합물을 반응시켜 N-이소프로필 유도체를 수득함을 포함하는 일반식 1의 화합물의 제조 방법:
상기 식에서, n, R1, R2및 R5는 R2가 -NR6R7일 수 없는 점을 제외하고는 일반식 1의 화합물에서 정의된 바와 같다.
10. 다르게는, 일반식 R5SH(이때 R5는 일반식 1의 화합물에서 정의된 바와 같다)의 화합물의 음이온을 하기 일반식의 화합물과 반응시킴을 포함하는 일반식 1의 화합물의 제조 방법:
11. 다르게는, N-에틸-N′-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 및 1-하이드록시-벤조트리아졸의 존재중의 CBZ-(S)-발린 및 3차 아민과 같은 아실화제, 또는 염기 존재하의 요오드화 메틸 또는 염기 존재하의 염화 디메틸설파모일과 같은 설파모일 할로겐화물과 같은 알킬화제와 하기 일반식의 화합물을 반응시킴을 포함하는 일반식 1의 화합물의 제조 방법:
상기 식에서, R5는 일반식 1의 화합물에서 정의된 바와 같다.
12. 다르게는, 2차 염기의 존재중에서 일반식 R5SH(이때 R5는 일반식 1의 화합물에서 정의된 바와 같다)의 화합물과 하기 일반식의 화합물을 반응시킴을 포함하는 일반식 1의 화합물의 제조 방법:
상기 식에서, R1, R2,R3및 R4는 R2가 -NR6R7일 수 없는 점을 제외하고는 일반식 1의 화합물에서 정의된 바와 같다.
13. 다르게는, 일반식 R5SH(이때 R5는 일반식 1의 화합물에서 정의된 바와 같다)의 화합물의 음이온과 하기 일반식의 화합물을 반응시킴을 포함하는 일반식 1의 화합물의 제조 방법:
14. 다르게는, 방해받는 염기의 존재중의 알킬 또는 아르알킬 할로겐화물과 하기 일반식의 화합물을 반응시킴을 포함하는 일반식 1의 화합물의 제조 방법:
15. 다르게는, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)의 존재하에 일반식 R11B(OH)2또는 R11SnMe3(이때 R11은 아릴 또는 헤테로아릴이다)의 화합물과 하기 일반식의 화합물을 반응시킴을 포함하는 일반식 1의 화합물의 제조 방법:
일반식 1의 화합물은 스트로멜리신, 젤라티네이즈, 매트릴리신 및 콜라게네이즈와 같은 포유동물의 세포간질 메탈로프로티에이즈를 억제하고, 따라서 특히 포유동물내의 세포간질 및 결합 조직의 MMP-유도성의 과다한 분해와 연관된 질병, 예를 들면 관절염 질병(류마티스성 관절염 및 골관절염), 다발 경화, 골 흡수 질병(예를 들면, 골다공성), 당뇨병과 연관된 증가된 콜라겐 파괴, 만성 폐색성 폐 질병, 발작과 연관된 대뇌출혈, 치주 질환, 각막성 궤양, 피부 궤양, 종양 침입 및 전이, 및 이상 혈관형성의 치료에 치료 활성 물질로서 유용하다.
일반식 1의 화합물은 실질적으로 세포로부터 종양 괴사 인자(TNF)의 유리를 억제하고 TNF에 의해 매개되는 질병, 예를 들면 염증, 열, 심장혈관계 효과, 출혈, 응고 및 급성 상 반응, 카헥시 및 식욕부진, 급성 염증, 쇼크 상태, 재발협착증, 동맥류 질병, 이식체 대 숙주 반응 및 자기면역 질병의 치료에 유용하다.
일반식 1의 화합물은 또한 가용성 수용체(CD30 및 TNF에 대한 수용체(p55 및 p75), IL-6, IL-1 및 TSH), 유착 분자(예를 들면, L-선택, ICAM-1, 피브로넥틴) 및 다른 성장 인자, 및 Fas 리간드, TGF-α, EGF, HB-EGF, SCF 및 M-CSF를 포함하는 사이토카인을 포함하는 다른 생물학적 활성 분자가 세포에서 유리되는 것을 억제시키는 것으로 나타난다. 이런 단백질의 유리 또는 발산의 억제는 류마티스 관절염, 다발 경화, 순환계 질병, 2형 당뇨병, HIV, 카헥시, 건선, 알레르기, 간염, 염증성 대장 질병 및 암을 포함한 다양한 질병 상태의 치료에 유용할 수 있다.
콜라게네이즈-1, -2 및 -3, 스트로멜리신-1, 젤라티네이즈 A 및 B, 매트릴리신과 같은 세포간질 메탈로프로티에이즈 활성을 억제하는 일반식 1의 화합물의 활성은 [FEBS, 296, 263(1992)]에 개시된 [MMP Enzymatic Assay]에서 개시된 바와 같은 분석법과 같은 당분야에서 숙련된 이들에게 공지된 생체외 분석법의 변형 또는 그의 개질에 의해 확인될 수 있다. 생체내에서 MMP 매개 과정을 억제하는 일반식 1의 화합물의 활성은 인터루킨-1 자극된 연골 이식체 분석법 및 연골 플러그 이식 분석법을 사용하여 시험될 수 있다.
TNF의 유리를 억제하는 일반식 1의 화합물의 능력은 실시예 45 내지 47에서 도시된다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 비독성 부형제 및 약학치료량의 일반식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
순수한 형태 또는 적합한 약학 조성물로서 일반식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 허용된 투여 방식 또는 유사한 용도의 약물에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 고형물, 반고형물, 냉동건조된 분말 또는 액체 투여형태(예를 들면, 정제, 좌제, 필, 연질 탄성 및 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 현탁액 또는 에어로졸) 등으로, 바람직하게는 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태로 예를 들면, 경구, 비강, 비경구, 국소, 경피 또는 직장투여될 수 있다. 조성물은 활성 시약으로서 일반식 1의 화합물 및 종래의 약학적 담체 또는 부형제, 및 또한 다른 의료제제, 약학 제제, 담체, 아쥬방트 등을 포함할 수 있다.
일반적으로, 의도한 투여 방식에 따라, 약학적으로 허용가능한 조성물은 약 1중량% 내지 약 99중량%의 일반식 1의 화합물(들) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 99중량% 내지 1중량%의 적합한 약학 부형제를 함유할 것이다. 바람직하게는, 조성물은 일반식 1의 화합물(들) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 약 5중량% 내지 75중량%이고, 나머지는 적합한 약학 부형제이다.
바람직한 투여 경로는 치료되는 질병의 심각도에 따라 조절될 수 있는 종래의 1일 투여량을 사용하여 경구 투여된다. 경구 투여의 경우, 일반식 1의 화합물(들) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한 약학적으로 허용가능한 조성물은 임의의 통상적으로 사용되는 부형제, 예를 들면, 약학 등급의 만니톨, 락토즈, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 스테아르산 마그네슘, 사카린 나트륨, 탈큠, 셀룰로즈 에테르 유도체, 글루코즈, 젤라틴, 슈크로즈, 시트레이트, 프로필 갈레이트 등을 혼입하여 형성된다. 이런 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 필, 캡슐, 분말, 서방형 제제 등의 형태를 취한다.
바람직하게는 이런 조형물은 캡슐, 캐플렛(caplet) 또는 정제의 형태를 취하고, 따라서 락토즈, 슈크로즈, 인산 이칼슘 등의 희석제; 크로스카멜로즈 나트륨 또는 그의 유도체와 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘 등과 같은 윤활제; 및 전분, 아카시아 검, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로즈 에테르 유도체 등과 같은 결합제를 또한 함유한다.
일반식 1의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 체내에서 서서히 용해되는 담체, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 예를 들면, PEG 1000(96%) 및 PEG 4000(4%)속에 배치된 약 0.5% 내지 50%의 활성 성분으로 제형화될 수 있다.
액상의 약학적으로 투여가능한 조성물은 일반식 1의 화합물(들)(약 0.5% 내지 약 20%) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 물, 염수, 수성 덱스트로즈, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 담체중의 선택적인 약학적 아주방트를 용해, 분산 등에 의해 용액 또는 현탁액을 형성하여 제조될 수 있다.
경우에 따라, 본 발명의 약학 조성물은 또한 습윤제, 유화제, pH 완충제, 산화 방지제 등과 같은 소량의 보조 물질, 예를 들면 시트르산, 소비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트, 부틸화된 하이드록시톨루엔 등을 또한 함유할 수 있다.
이런 투여 형태를 제조하는 실제적인 방법은 당분야에 숙련된 이들에게 공지되어 있거나 명확할 것이다; 예를 들면[Remington′s Pharmaceutical Sciences, 18판, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania(1990)]을 참조하시오. 어떤 경우에도 투여되어야 하는 조성물은 본 발명의 개시에 따라 세포간질 메탈로프로티에이즈 활성의 억제에 의해 경감되는 질병 상태의 치료를 위한 일반식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료효과량을 함유할 것이다.
일반식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 사용되는 특정한 화합물, 대사적 안정성 및 화합물의 작용 길이, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식사, 투여 형태, 투여 시간, 분비율, 약물 혼합, 특정한 질병 상태의 심각성 및 환자가 받는 치료법을 포함하는 다양한 인자에 따라 다양한 치료효과량으로 투여된다. 일반적으로, 일일 투여의 치료 효과량은 일반식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약 0.014mg 내지 약 14.3mg/환자의 체중 kg이고, 바람직하게는 약 0.07mg 내지 약 5mg/kg, 가장 바람직하게는 약 0.14mg 내지 약 1.4mg/환자의 체중 kg이다. 예를 들면, 70kg의 사람에게 투여하기 위한 투여 범위는 일일당 일반식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약 1mg 내지 약 1.0g, 바람직하게는 약 5mg 내지 약 300mg, 가장 바람직하게는 약 10mg 내지 약 100mg일 것이다.
[실시예]
하기 제조 및 실시예는 당분야에 숙련된 이들이 본 발명을 보다 분명하게 이해하고 실시하기 위한 것이다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니라 단지 그를 예시하고 나타내기 위한 것이다.
[실시예 1]
[일반식 1의 화합물의 제조]
1A. R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 N-CBZ-피페리딘을 나타내는 일반식 1의 화합물의 제조
1. 테트라하이드로푸란(70ml)중의 벤질 클로로포르메이트(35ml, 247mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(350ml)중의 4-하이드록시피페리딘(25g, 247mmol) 및 트리에틸아민(45ml, 321mmol)의 얼음같이 찬 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 5% 염산 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하고 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하여 4-하이드록시-N-CBZ-피페리딘을 담황색 오일로서 수득한다.
2. 셀라이트(66g)를 염화 메틸렌(500ml)중의 4-하이드록시-N-CBZ-피페리딘 (18g, 76.5mmol)의 용액에 첨가한 후, 피리디늄 클로로크로메이트(33g, 153mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 교반한 후, 이소프로필 알콜(12ml)를 3시간동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고 필터 케이크를 반복해서 염화 메틸렌 및 에틸 아세테이트로 세정하였다. 혼합된 여액을 감압하에서 증발시켰다. 50% 에틸아세테이트/헥산을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 황색 오일로서 4-옥소-N-CBZ-피페리딘을 수득하였다.
[실시예 2]
[일반식 3의 화합물의 제조]
2A. R2가 수소이고 R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 N-CBZ-피페리딘을 나타내는 3의 제조
t-(부톡시카보닐메틸렌)트리페닐포스포란(28g, 74.4mmol)을 벤젠(150ml)중의 4-옥소-N-CBZ-피페리딘(14.2g, 61.3mmol)에 첨가하고 용액을 환류하에서 하룻밤 교반하였다. 용액을 농축하고 잔사를 헥산(500ml)으로 저작하였다. 여과하고 여액을 농축하여 무색 오일로서 4-t-부톡시카보닐-메틸렌-N-CBZ-피페리딘을 수득하였다.
2B. R2, R3및 R4가 다양한 일반식 3의 화합물의 제조
유사하게는, 상기 실시예 2A의 방법을 따르지만 4-옥소-N-CBZ-피페리딘을 포름알데하이드, 아세톤, 프로피온알데하이드, 사이클로펜탄온, 사이클로헥산온, 1,4-사이클로헥산디온 모노-에틸렌 케탈, 4-메틸사이클로헥산온, 페닐아세트알데하이드, 4-(비펜-4-일)부티르알데하이드, 사이클로펜틸아세트알데하이드, 테트라하이드로피란온 및 테트라하이드로티오피란으로 치환하고, 선택적으로 t-(부톡시카보닐메틸렌)트리페닐-포스포란을 t-부틸-3-페닐프로피오네이트-2-트리페닐포스포란, t-부틸-프로피오네이트-2-트리페닐포스포란 및 t-부틸-3-메틸프로피오네이트-2-트리페닐포스포란으로 치환하고 하기 일반식 3의 화합물을 제조하였다:
1-(t-부톡시카보닐)-1-벤질에텐, 1-(t-부톡시카보닐)-2,2-디메틸에텐, 1-(t-부톡시카보닐)-1-메틸-2-에틸에텐, t-부톡시카보닐메틸렌사이클로펜탄, t-부톡시카보닐메틸렌사이클로헥산, t-부톡시카보닐메틸렌-4-메틸사이클로헥산, 1-(t-부톡시카보닐)-2-벤질에텐, 1-(t-부톡시카보닐)-1-이소프로필-2-벤질에텐, 1-(t-부톡시카보닐)-2-[3-(비펜-4-일)]프로필에텐, 1-(t-부톡시카보닐)-2-사이클로펜틸메틸에텐, 4-(t-부톡시카보닐메틸렌)-테트라하이드로피란 및 4-(t-부톡시카보닐메틸렌)-테트라하이드로티오피란.
2C. R2, R3및 R4가 다양한 일반식 3의 화합물의 제조
유사하게, 선택적으로 4-옥소-N-CBZ-피페리딘을 일반식 1의 다른 화합물로 선택적으로 치환하고, (t-부톡시카보닐-메틸렌)트리페닐-포스포란을 일반식 2의 다른 화합물로 선택적으로 치환하여 상기 실시예 2A의 방법에 따라 일반식 3의 다른 화합물을 제조한다.
[실시예 3]
[일반식 4의 화합물의 제조]
3A. 일반식 4a인, R2가 수소이고 R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 N-CBZ-피페리딘을 나타내는 일반식 4의 화합물의 제조
삼불화아세트산(10ml)을 염화 메틸렌(30ml)중의 4-t-부톡시카보닐-메틸렌-N-CBZ-피페리딘(20g, 60.3mmol)에 첨가하고 용액을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 디에틸 에테르로 저작하여 결정성 백색 고형물로서 4-카복시메틸렌-N-CBZ-피페리딘을 수득하였다.
3B. 일반식 4b인, R2가 수소이고 R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내는 일반식 4의 화합물의 제조
메탄올(204ml)을 서서히 테트라하이드로푸란(204ml)중의 수소화 나트륨(5.48g, 228.2mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 트리메틸포스포노아세테이트(34.22ml, 211.4mmol)를 혼합물에 온도가 12℃ 미만으로 유지되도록 첨가하였다. 10분 더 교반하였다. 이 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란(20ml)중의 2,3,5,6-테트라하이드로피란-4-온(16.28g, 160.3mmol)을 온도를 30℃ 미만으로 유지시키면서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 교반을 실온에서 30분동안 계속한 후 메탄올(100ml) 및 2M 수산화 나트륨(326ml)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 결과의 용액의 원래 부피의 절반으로 농축하고 6M 염산(108ml)으로 pH 1.2로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 혼합된 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 용매를 제거하여 4-(카복시메틸렌)-2,3,5,6-테트라하이드로피란(22.62g)을 수득하고, 이를 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
3C. R2, R3및 R4가 다양한 일반식 4의 화합물의 제조
유사하게는, 4-(t-부톡시카보닐메틸렌)-N-CBZ-피페리딘을 일반식 3의 다른 화합물로 치환하여 하기 일반식 4의 화합물을 상기 실시예 3A의 방법에 따라 제조하였다:
1-벤질-1-카복시에텐, 1-카복시-2,2-디메틸에텐, 1-카복시-2-에틸-1-메틸에텐, 카복시메틸렌사이클로펜탄, 카복시메틸렌사이클로헥산, 카복시메틸렌-(4-메틸사이클로헥산), 4-카복시메틸렌사이클로헥산온 모노-에틸렌 케탈, 2-벤질-1-카복시에텐, 2-[3-(비펜-4-일)프로필]-1-카복시에텐, 2-벤질-1-카복시-1-이소프로필에텐, 1-카복시-2-사이클로펜틸메틸에텐, 4-카복시메틸렌-테트라하이드로티오피란 및 4-카복시메틸렌-(테트라하이드로티오피란-1,1-디옥사이드).
3D. R2, R3및 R4가 다양한 일반식 4의 화합물의 제조
유사하게는, 4-(t-부톡시카보닐메틸렌)-N-CBZ-피페리딘을 일반식 3의 다른 화합물로 치환하여 상기 실시예 3A의 방법에 따라, 또는 당분야에 숙련된 이들에게 공지된 방법으로 다른 일반식 4의 화합물을 제조하였다. 다르게는 이들은 시판되면, 예를 들면 1-사이클로펜텐 카복실산 및 1-사이클로헥센 카복실산은 란카스터 신세시스 인코포레이션에서 시판된다.
[실시예 4]
[일반식 5의 화합물의 제조]
4A. R5가 4-페녹시페닐인 일반식 5의 화합물의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF)(150ml)중의 나트륨 티오메톡사이드(25g) 및 4-브로모디페닐 에테르(25g)의 용액을 하룻밤 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고 희석된 수성 수산화 나트륨에 첨가하였다. 물 층을 에테르로 세척하여 부산물을 제거하고 염산으로 산성화시켰다. 생성물인 4-(페녹시)티오페놀을 에테르로 추출하고, 에테르 층을 건조시키고 증발시켜 적색 오일로서 4-(페녹시)티오-페놀(19 내지 20g)을 수득하였다. 이 물질은 더 이상 정제하지 않고 사용할 수 있다.
4B. R5가 4-(4-브로모페녹시)페닐인 일반식 5의 화합물의 다른 제조
염화 메틸렌(118ml)중의 4-브로모디페닐 에테르(50g, 200.7mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 클로로설폰산(14.7ml, 220.8mmol)을 20분동안 적가하였다. 용액을 추가로 10분동안 교반하고, 실온으로 가온시키고 추가로 1시간동안 교반하였다. 이 혼합물에 염화 옥살릴(23.6ml, 270.9mmol)을 첨가한 후 N,N-디메틸포름아미드(1.5ml)를 촉매로서 첨가하고, 혼합물을 2시간동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 추가의 염화 옥살릴(23.6ml, 270.9mmol)을 첨가하고 혼합물을 3시간동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고 12시간 더 교반하였다. 용액을 오일로 농축시키고 염화 메틸렌을 이용하여 여러번 공비시키고 혼합물이 완전히 고형화될 때까지 고압(1토르)에서 여러시간 두었다. 이 혼합물을 곧 염화 메틸렌(160ml)에 용해시키고 이를 N,N-디메틸포름아미드(4ml, 52.2mmol)를 함유한 염화 메틸렌(160ml)중의 트리페닐포스핀(157.0g, 602mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하고 1M 수성 염산(300ml)으로 희석시키고 1시간동안 교반하였다. 수성 층을 분리하고 염화 메틸렌(200ml)으로 추출하고 유기층을 혼합하고 200ml의 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 진공에서 농축하였다. 결과의 고형물을 750ml의 헥산으로 저적하여 더욱 정제하였다. 그런 다음, 고형물을 750ml의 디에틸 에테르에 용해시키고 2M 수성 수산화 나트륨(2×350ml)으로 추출하고 염기성 수성 층을 다시 디에틸 에테르(2×400ml)를 사용하여 추출하였다. 수성 층을 pH 2로 조절하고 디에틸 에테르(3×200ml)로 추출하고 혼합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 농축하여 4-(4-브로모페녹시)티오페놀(45.6g, 81%)를 수득하였다.
상응하는 4-클로로 및 4-플루오로 유사체를 상응하는 시판되는 4-할로디페닐에테르에서 각각 유사한 방법으로 수득하였다.
[실시예 5]
[일반식 10의 화합물의 제조]
5A. 일반식 8a의 화합물인 R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내는 일반식 8의 화합물의 제조
톨루엔중의 1.5M의 수소화 디이소부틸알루미늄(DIBAL-H)(419ml, 629mmol)의 용액을 질소 가스 주입구, 기계적 교반기, 저온 온도계, 500ml의 압력 균등화 깔대기를 장착하고 툴루엔(600ml)중의 테트라하이드로피란-4,4-디카복실산디에틸 에스테르(70.78g, 307.4mmol)를 함유한 3-L 모르톤 플라스크에 -40℃에서 -25℃ 이하의 내부 온도가 유지되는 속도로 첨가하였다. 혼합물을 추가로 10분간 교반하고 무수 에탄올(595ml)을 내부 온도가 -15℃ 이하를 유지하도록 20분동안 적가하였다. 고형 나트륨 보로하이드라이드(11.6g, 307.4mmol)을 세 부분으로 15분동안 첨가하고 냉각욕을 제거하고 혼합물을 1시간동안 실온으로 가온시키고 포화 수성 황산 나트륨(325ml)을 15분동안 첨가하였다. 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(250ml)를 첨가하고, 솜털모양의 백색 침전물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트(7×450ml)로 세척하고, 여액을 염수(200ml)로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔사를 최소량의 에틸 아세테이트에서 용해시키고 실리카 겔(40g)을 함유한 규화된 유리 깔때기를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 용출시키고 여액을 진공에서 농축하여 하이드록시에스테르, 4-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-4-카복실산 에틸 에스테르를 담황색 오일(48.5g, 84%)로 농축하였다.
5B. R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내는 일반식 8의 화합물의 다른 제조
1. N,N-디메틸포름아미드(4ml)중의 테트라하이드로피란-4,4-디카복실산 디에틸 에스테르(400mg, 1.74mmol)의 용액에 요오드화 리튬(1.16g, 8.66mmol)을 첨가한 후 시안화 나트륨(94mg, 1.91mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 7시간 및 140℃에서 25시간동안 가열하고, GC 분석은 반응이 95% 이상 종결되었음을 나타낸다. 혼합물을 33% 디에틸 에테르/헥산(100ml) 및 염수(25ml)사이에 분배시켰다. 유기층을 추가의 염수(25ml)로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 진공에서 농축하여 테트라하이드로피란-4-카복실산 에틸 에스테르(253mg, 92%)를 수득하였다. 주:이 반응에서 1.1당량의 시안화 나트륨을 2당량의 나트륨 아세테이트로 치환하고 12시간이상 가열하면 동일한 결과를 제공한다.
2. 헥산중의 2.5M N-부틸 리튬(30.3ml, 75.6mmol)을 테트라하이드로푸란(244ml)중의 디이소프로필아민(10.6ml, 75.6mmol)의 용액으로 0℃에서 첨가하고 20분동안 교반하여 리튬 디이소프로필아미드를 제조하였다. 그런 다음 테트라하이드로푸란(50ml)중의 테트라하이드로피란-4-카복실 산 에틸 에스테르(10g, 63.2mmol)의 용액을 리튬디이소프로필아미드의 용액에 -78℃에서 15분동안 첨가하였다. 결과의 용액을 추가로 50분동안 교반하고 고형 파라포름알데하이드(10g)를 한부분으로 첨가하였다. 혼합물을 서서히 9시간동안 실온으로 가온시키고 2M 수성 염산(100ml)으로 희석시키고 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 이를 디에틸 에테르(2×200ml)로 세척하였다. 여액의 수성 층을 추가의 디에틸 에테르(2×200ml) 부분으로 세척하였다. 혼합된 유기층을 2M 수성 염산(100ml), 포화 수성 중탄산 나트륨(100ml)으로 1회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 약간 불순한 4-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-4-카복실산 에틸 에스테르(11.5g, 97%)를 수득하고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에서 취하였다.
5C. R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 피페리딘을 나타내는 일반식 8의 화합물의 제조
헥산중의 1.6M N-부틸 리튬(29.1ml, 46.6mmol)을 테트라하이드로푸란(150ml)중의 디이소프로필아민(6.5ml, 46.6mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고 -78℃에서 20분동안 교반하여 제조하였다. 그런 다음, 단독의 N-(t-부톡시카보닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(10g, 38.9mmol)을 5분동안 첨가하고 결과의 용액을 추가로 50분동안 교반하였다. 고형의 파라포름알데하이드(13.5g, 155.4mmol)를 한부분으로 첨가하고 혼합물을 9시간동안 서서히 실온으로 가온하였다. 혼합물을 2M 수성 염산(100ml)으로 희석시키고 셀라이트 패드상에서 여과시키고 디에틸 에테르(2×200ml)로 세척하였다. 혼합된 유기층을 2M 수성 염산(100ml), 포화 수성 중탄산 나트륨(100ml)으로 1회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피하고 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 약간 불순한 N-(t-부톡시카보닐)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(10.57g, 95%)를 담황색 오일로서 수득하고, 이를 가수분해 반응(LiOH)으로 곧 취하였다:
5D. 일반식 9a의 화합물인 R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내는 일반식 9의 화합물의 제조
수산화 리튬 단수화물(16.7g, 398.5mmol)을 4.5:1 메탄올/물(220ml)중의 4-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-4-카복실산 에틸 에스테르(25.0g, 132.8mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 40분동안 환류 가열하고 45℃ 이하의 온도의 욕을 이용하여 진공에서 농축하여 메탄올을 제거하였다. 그런 다음, 수성층의 디에틸 에테르(4×100ml)로 추출하고 혼합된 에테르 층을 2M 수산화 나트륨(15ml)으로 2회 세척하였다. 혼합된 수성 염기 층을 0℃로 냉각시키고 8M 수성 염산으로 pH 3.0으로 산성화시키고, 고형 염화 나트륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트(8×250ml)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축하였다. 백색의 솜털같은 분말 잔사를 최소량의 염화 메틸렌/헥산으로부터 재결정시켜 순수한 4-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-4-카복실산(17.05g, 80%)을 수득하였다.
5E. R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내는 일반식 9의 화합물의 다른 제조
헥산중의 2.45M N-부틸 리튬(16.5ml)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(40ml)중의 디이소프로필아민(5.80ml, 41.4mmol)의 용액에 첨가하면서 20분동안 교반하여 리튬 디이소프로필아미드를 제조하였다. 그런 다음, 테트라하이드로푸란(10ml)중의 테트라하이드로피란-4-카복실산(2.5g, 19.2mmol)의 용액을 리튬 디이소프로필아미드의 용액에 15분동안 첨가하여 슬러리를 형성하고, 헥사 메틸포스포라미드(2ml)를 첨가하였다. 결과의 용액을 25분동안 교반한 후 곧 기상 포름알데하이드(4g의 파라포름알데하이드를 175 내지 200℃에서 5 내지 10분동안 가열하여 제조한다)의 스트림을 용액에 통과시킨 후 실온으로 가온시켰다. 슬러리를 조심스럽게 주위 온도에서 농축하고 8M 염산으로 pH 3으로 산성화시키고 고형 염화 나트륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트(8×100ml)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 실리카 겔(80g)상에서 크로마토그래피하고 10% 메탄올/염화 메틸렌으로 용출시켜 백색 고형물로서 4-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란 4-카복실산(1.80g, 58%)을 수득하였다.
5F. 일반식 9b의 화합물인 R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 피페리딘을 나타내는 일반식 9의 화합물의 제조
수산화 리튬 단수화물(6.95g, 165.6mmol)을 2:1 메탄올/물(100ml)중의 N-(t-부톡시카보닐)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(9.52g, 33.1mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 환류 가열하고 45℃ 이하의 온도의 욕을 이용하여 진공에서 농축하여 메탄올을 제거하였다. 수성층을 0℃로 냉각시키고 6M 수성 염산을 사용하여 pH 3.0으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(4×75ml)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축하고 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정시켜 N-(t-부톡시카보닐)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-카복실산(8.59g, 100%)을 수득하였다.
5G. R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 피페리딘을 나타내는 일반식 9의 화합물의 다른 제조
헥산중의 2.45M N-부틸 리튬(69ml, 168.8mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란(40ml)중의 디이소프로필아민(24ml, 171.2mmol)의 용액에 첨가하면서 20분동안 교반하여 리튬 디이소프로필아미드를 제조하였다. 그런 다음, 테트라하이드로푸란(35ml)중의 N-(t-부톡시카보닐)-피페리딘-4-카복실산(18g, 78.5mmol)의 용액을 리튬 디이소프로필아미드의 용액에 15분동안 첨가하여 슬러리를 형성하고, 헥사 메틸포스포라미드(2ml)를 첨가하였다. 결과의 용액을 25분동안 교반한 후 곧 기상 포름알데하이드(파라포름알데하이드(16.4g, 189mmol)를 175 내지 200℃에서 5 내지 10분동안 가열하여 제조한다)의 스트림을 용액에 통과시킨 후 실온으로 가온시킨다. 슬러리를 주위 온도에서 농축하고 6M 염산으로 pH 4으로 산성화시키고 고형 염화 나트륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트(8×100ml)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피하고 1% 메탄올/염화 메틸렌으로 용출시켜 백색 고형물로서 N-(t-부톡시카보닐)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-카복실산(4g, 20%)을 수득하였다.
5H. 일반식 10a의 화합물인 R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내는 일반식 10의 화합물의 제조
트리플루오로메탄설폰산 무수물(11.1ml, 66.2mmol), 이어서 트리에틸아민(17.8ml, 127.4mmol)을 0℃로 냉각시킨 무수 디에틸 에테르(115ml)중의 4-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-4-카복실산(10.20g, 63.68mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 이중상 용액을 20시간동안 교반하고 실온으로 가온시키고 추가로 2시간동안 교반하였다. 층을 따라내어 분리시키고 아래층을 2% 수성 중탄산 나트륨 용액(50ml)으로 희석시키고 염화 메틸렌(4×200ml)으로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 추가의 2% 수성 중탄산 나트륨(100ml)으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 담황색 오일(10.8g)으로 2,7-디옥사-스피로[3.5]노난-1-온을 수득하였다.
5I. 일반식 10b의 화합물인 R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 피페리딘을 나타내는 일반식 10의 화합물의 제조
트리플루오로메탄설폰산 무수물(2.60ml, 15.39mmol), 이어서 트리에틸아민(4.30ml, 30.78mmol)을 0℃로 냉각시킨 무수 디에틸 에테르(27ml)중의 N-(t-부톡시카보닐)-4-하이드록시메틸피페리딘-4-카복실산(3.80g, 14.65mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 이중상 용액을 23시간동안 교반하고 실온으로 가온시키고 추가로 1시간동안 교반하고 상층인 디에틸 에테르층을 따라내어 분리시켰다. 아래층을 추가의 디에틸 에테르(2×100ml) 부분으로 추출하고 혼합된 유기 추출물을 수성 중탄산 나트륨 용액(2×50ml)으로 희석시키고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 담황색 오일(2.88g, 82%)으로 7-(부톡시카보닐)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-1-온을 수득하였다.
[실시예 6]
[일반식 13의 화합물의 제조]
6A. R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내고 X가 요오도인 일반식 13의 화합물의 제조
헥산중의 2.5M N-부틸 리튬(5.6ml, 13.9mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(30ml)중의 디이소프로필아민(1.95ml, 13.9mmol)의 용액에 첨가하면서 20분동안 교반하여 리튬 디이소프로필아미드를 제조하였다. 그런 다음, 테트라하이드로푸란(8ml)중의 테트라하이드로피란-4-카복실산 에틸 에스테르(2g, 12.7mmol)의 용액을 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드의 용액에 15분동안 첨가하였다. 결과의 용액을 50분동안 추가로 교반한 후 디요오도메탄(1.14ml, 14.2mmol)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 추가로 50분동안 교반하고 실온에서 30분동안 가온시킨후 다시 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 1M 수성 염산(25ml)으로 희석시키고 디에틸 에테르(2×100ml)로 추출하고 추가의 디에틸 에테르(2×50ml)로 세척하였다. 혼합된 유기층을 1M 수성염산(100ml), 포화 수성 비설파이트 나트륨(100ml), 포화 수성 중탄산 나트륨(100ml)으로 1회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 플러그상으로 여과시킨 후 후속적으로 헥산 및 에틸 에세테이트로 용출시키고, 헥산으로 세척하여 과다한 알킬화제를 제거하여 담화색 오일로서 순수한 4-(요오도메틸)테트라하이드로피란-4-카복실산 에틸 에스테르를 수득하고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에서 직접 취하였다(3.20g, 85%).
6B. R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내고 X가 다양한 일반식 13의 화합물의 제조
유사하게, 디요도메탄을 디브로모메탄 또는 브로모클로로메탄으로 치환하여 하기 일반식 13의 화합물을 제조하였다:
4-(브로모메틸)테트라하이드로피란-4-카복실산 에틸 에스테르:
4-(클로로메틸)테트라하이드로피란-4-카복실산 에틸 에스테르:
6C. R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내고 X가 P-토실인 일반식 13의 화합물의 다른 제조
0℃에서 피리딘(10ml)중의 테트라하이드로피란-4-카복실산 에틸 에스테르(820mg, 4.356mmol)의 용액에 p-톨루엔설포닐 염화물(997mg, 5.23mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 36시간동안 교반하고 염화 메틸렌(150ml) 및 3N 수성 염산(50ml)사이에서 분배시켰다. 유기층을 25ml의 포화 수성 중탄산 나트륨으로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 농축하고 잔사를 45g의 실리카 겔상에서 크로마토그래피하고 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜서 백색 고형물(1.03g, 69%)으로서 토실레이트를 제공하였다.
[실시예 7]
[일반식 1a의 화합물의 제조]
7A. 일반식 4의 화합물로부터 R1및 R2가 수소이고 R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 피페리딘이고 R5가 디페닐에테르인 일반식 1a의 화합물의 제조
1. 4-페녹시티오페놀(7.4g, 36.3mmol), 4-카복시-메틸렌-N-CBZ-피페리딘(10g, 36.3mmol) 및 피페리딘(1.8ml, 36.3mmol)을 밀봉된 플라스크에서 100 내지 110℃에서 하룻밤 교반하였다. 냉각시킨후, 조질의 반응 생성물을 에틸 아세테이트 및 1N 염산사이에서 분배시키고 유기 층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 황색 고형물을 수득하였다. 고형물을 1:1(v/v) 에틸 에테르/헥산(500ml)으로 저작하여 2-[4-(4-페녹시페닐티오)-N-CBZ-피페리딘-4-일]-아세트산을 백색 고형물로 수득하였다.
2. 무수 1,2 디클로로에탄(3ml)중의 2-[4-(4-페녹시페닐티오)-N-CBZ-피페리딘-4-일]-아세트산(150mg, 0.29mmol)의 용액을 질소하에서 -10℃로 냉각시키고 염산 가스로 15분동안 포화시켰다. 그런 다음, 반응 용기를 밀봉하고 용액을 25℃에서 이틀동안 교반하였다. 튜브를 열기전에 -10℃로 냉각시켜 기상 염산을 유리시킨 후 25℃로 가온시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 생성물을 에틸 아세테이트로 저작하여 백색 분말로서 2-[4-(4-페녹시페닐티오)-N-CBZ-피페리딘-4-일]-아세트산 염산염을 수득하였다.
7B. 일반식 4의 화합물로부터 R1및 R2가 수소이고 R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 사이클로펜틸이고 R5가 디페닐에테르인 일반식 1a의 화합물의 제조
피페리딘(100μl)의 존재하에 질소하에서 110℃에서 사이클로펜틸리덴아세트산(2mmol) 및 p-(페녹시)-티오페놀(2mmol)의 혼합물을 24시간동안 가열하였다. 잔사를 에틸 아세테이트중에서 용해시키고 희석 염산으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고 건조시키고 감압하에서 증발시켜 조질의 2-[1-(4-페녹시페닐티오)-사이클로펜트-1-일]-아세트산을 수득하고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에서 사용할 수 있다.
7C. R1, R2및 R3이 수소이고 R4가 벤질이고 R5가 4-브로모페닐인 일반식 1a의 화합물의 제조
피페리딘(300μl)의 존재하에 110℃에서 E-2-벤질아크릴산(1g) 및 p-브로모티오페놀(1.12g)의 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 희석 염산중에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고 건조하고 감압하에서 증발시켜 3-벤질-3-(4-브로모페닐티오)-프로피온산(1aa)를 수득하고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
7D. 일반식 10의 화합물로부터 R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내고 R3및 R4가 수소이고 R5가 4-(4-클로로페녹시)페닐인 일반식 1의 화합물의 제조
실시예 5H에서 개시된 바와 같이 수득된 2,7-디옥사-스피로[3.5)노난-1-온(10.8g)을 곧 N,N-디메틸포름아미드(95ml)중에 용해시키고 4-(4-클로로페녹시)티오페놀의 나트륨 염(수소화 나트륨 분말(2.14g, 89.2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(19ml)중의 4-(4-클로로-페녹시)티오페놀(15.83g, 66.8mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고 30분동안 교반하여 생성된다)을 함유한 용액에 10 내지 15분동안 첨가한 후 추가로 15분동안 교반하였다. 결과의 슬러리를 40℃로 가열시키고 5분간 교반하고 t-부탄올(2ml)을 첨가하고, 혼합물을 20분동안 실온으로 냉각시킨다. N,N-디메틸포름아미드의 대부분을 진공에서 제거시키고 pH를 9.2로 조절시키고, 결과의 슬러리를 30% 디에틸 에테르-헥산(120ml)으로 희석시키고 여과하였다. 필터 케이크를 추가의 에테르(3×70ml)로 세척하고 2N 수성 염산으로 pH 3.5로 산성화시키고 염화 메틸렌(4×350ml)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 고형 잔사를 최소한의 염화 메틸렌-헥산에서 재결정화시켜 백색 결정성 고형물로서 순수한 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산(19.50g)을 수득하였다.
유사하게는 4-(4-클로로페녹시)티오페놀을 4-(4-브로모페녹시)티오페놀 및 4-(4-플루오로페녹시)티오페놀로 치환하고 하기 화합물을 제조하였다:
4-[4-(4-브로모페녹시)페닐티오메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산
4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐티오메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산
7E. R1및 R2가 둘 모두 메틸이고 R3및 R4가 수소이고 R5가 4-(4-클로로페녹시)페닐인 일반식 1a의 화합물의 다른 제조
수소화 나트륨 분말(0.86g, 35.8mmol)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(12ml)중에서 4-(4-클로로페녹시)티오페놀(3.55g, 15mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 5분간 가온시키고 추가로 20분 교반하고 고형 클로로피발산(1.64g, 12.0mmol)을 한부분으로 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 18시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 물(1ml)을 첨가하였다. 잔사를 염화 메틸렌(50ml) 및 2N 염산(25ml)사이에 분배시켰다. 수성층을 분리시키고 추가의 염화 메틸렌(2×25ml)으로 세척하였다. 혼합된 유기 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피하고 5% 메탄올/염화 메틸렌으로 용출시켜 약간 불순한 3-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오]-2,2-디메틸 프로피온산(4g, 99%)을 수득하였다. 이물질을 최소량의 디에틸 에테르/헥산으로부터 재결정하여 분석학적으로 순수한 산을 백색 고형물로 수득하였다(3.20g, 80%).
7F. 일반식 10b의 화합물로부터 R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 N-BOC-피페리딘을 나타내고 R3및 R4가 수소이고 R5가 4-(4-클로로페녹시)페닐인 일반식 1a의 화합물의 제조
상기 실시예 5I에서 개시된 바와 같이 수득된 7-(t-부톡시카보닐)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-1-온을 곧 N,N-디메틸포름아미드(4ml)중에 용해시키고 4-(4-클로로페녹시)티오페놀의 나트륨 염(수소화 나트륨 분말(340mg, 14.17mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(19ml)중의 4-(4-클로로페녹시)티오페놀(3.00g, 12.7mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고 30분동안 교반하여 생성된다)의 용액에 10 내지 15분동안 서서히 첨가한 후 추가로 15분동안 교반하였다. 결과의 슬러리를 80℃로 가열시키고 5분간 교반하고 t-부탄올(2ml)을 첨가하고, 혼합물을 20분동안 실온으로 냉각시킨다. N,N-디메틸포름아미드의 대부분을 진공에서 제거시키고 2M 수성 염산을 사용하여 pH를 3.5로 조절시키고, 에틸 아세테이트(4×150ml)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하고 잔사를 실리카 겔상에서 1% 내지 10% 메탄올/염화 메틸렌으로 용출하여 크로마토그래피하여 피페리딘 산, 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오메틸]-N-(t-부톡시카보닐)-피페리딘-4-일 카복실산을 담황색 오일(5g, 89%)로 수득하였다.
7G. R이 에틸인 일반식 1a의 화합물로부터 R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내고 R3및 R4가 수소이고 R5가 4-(4-클로로페녹시)페닐인 일반식 1a의 화합물의 제조
2방울의 물을 함유한 에탄올(2ml)중의 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산 에틸 에스테르(70mg, 0.17mmol)의 용액에 수산화 칼륨(58.3mg, 1.04mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 13시간동안 환류시키고 실온으로 냉각시키고 pH 4.0으로 산성화시키고 에틸 아세테이트(4×50ml)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 4-[4-(4-클로로페녹시)-페닐티오메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산(66mg, 100%)을 수득하고, 이는 실시예 7D의 이전 과정에서 단리된 것과 분광학적으로 동일하다.
7H. R이 에틸인 일반식 1의 화합물로부터 R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내고 R3및 R4가 수소이고 R5가 4-(4-클로로페녹시)페닐인 일반식 1a의 화합물의 제조
상기 실시예 7G의 방법에 따라 4-[4-(4-브로모페녹시)-페닐티오메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산 및 4-[4-(4-플루오로페녹시)-페닐티오메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산을 제조하였다.
7I. 상응하는 카복실산으로부터 R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내고 R3및 R4가 수소이고 R5가 4-(4-클로로페녹시)페닐이고 R이 메틸인 일반식 1a의 화합물의 제조
0℃에서 염화 메틸렌(15ml)중의 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산(580g, 1.53mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 촉매(22μl)의 용액에 염화 옥살릴(0.33ml, 3.83mmol)을 10분동안 적가하였다. 혼합물을 1시간동안 실온으로 가온시키고, 부분적인 슬러리를 추가로 12시간동안 교반하고 산 염화물의 이론적인 매스가 수득될 때까지 진공에서 농축하였다. 잔사를 테트라하이드로 푸란(7.5ml) 및 메탄올(0.19ml, 4.59mmol)에 현탁시키고, 트리에틸아민(0.64ml, 4.59mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 14시간동안 환류 가열시키고 농축하고 결과의 잔사를 염화 메틸렌(150ml) 및 1M 수성 염산(50ml) 사이에 분배시켰다. 수성층을 염화 메틸렌의 추가 부분(2×30ml)으로 추출하고, 혼합된 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 조질의 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 더 이상의 정제없이 다음 반응에서 직접적으로 취하였다.
7J. 일반식 13의 화합물로부터 R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내고 R3및 R4가 수소이고 R5가 4-(4-클로로페녹시)페닐이고 R이 에틸인 일반식 1a의 화합물의 제조
4-(요오도메틸)테트라하이드로피란-4-카복실산 에틸 에스테르(300mg, 1mmol)를 4-(4-클로로페녹시)티오페놀의 나트륨 염(수소화 나트륨 분말(36mg, 1.5mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2ml)중의 4-(4-클로로-페녹시)티오페놀(262mg, 1.1mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고 30분동안 교반하여 생성된다)을 함유한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분간 가온하고 추가의 20분동안 교반하고 실온에서 냉각시키고 1M 수성 염산(5ml)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml) 및 2M 염산(25ml)사이에 분배시켰다. 수성층을 분리시키고 추가의 에틸 아세테이트(2×50ml)로 세척하였다. 유기 추출물을 혼합하고 1M 수산화 나트륨(2×30ml)으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피하고 20% 에틸아세테이트/헥산으로 용출하여 순수한 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산 에틸 에스테르(370mg, 91%)를 수득한 후, 불순한 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산 에틸 에스테르(40mg)를 수득하였다.
7K. 일반식 13의 화합물로부터 R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내고 R3및 R4가 수소이고 R5가 4-(4-브로모페녹시)페닐이고 R이 에틸인 일반식 1a의 화합물의 제조
유사하게 4-(4-클로로페녹시)티오페놀을 4-(4-브로모페녹시)티오페놀로 치환하고 상기 실시예 7J의 방법을 따라 4-[4-(4-브로모페녹시)페닐티오메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산 에틸 에스테르(2.10g, 93%)를 수득하였다.
X가 요오도, 브로모 및 클로로인 일반식 13의 화합물로부터 출발하여 유사하게 반응시켜 중간 내지 우수한 수율을 모든 경우에 수득하였다.
7L. R1, R2, R3, R4및 R5가 다양한 일반식 1a의 제조
유사하게, 4-카복시메틸렌-N-CBZ-피페리딘을 다른 일반식 4의 N-보호된 화합물로 선택적으로 치환하고 상기 실시예 7A(1) 및 (2)의 방법을 따라, 또는 사이클로펜틸리덴아세트산을 일반식 4의 다른 화합물로 선택적으로 치환하고 상기 실시예 7B의 방법을 따라, p-페녹시티오페놀을 일반식 5의 다른 화합물로 선택적으로 치환하여 하기 일반식 1a의 화합물을 제조하였다:
2-[4-(4-메톡시페닐티오)-N-CBZ-피페리딘-4-일]-아세트산, 2-[4-(4-메톡시페닐티오)-피페리딘-4-일]-아세트산, 2-벤질-3-(3-메톡시페닐티오)-프로피온산, 2-벤질-3-(4-메톡시페닐티오)-프로피온산, 2-벤질-3-(5-메톡시페닐티오)-프로피온산, 3,3-디메틸-3-[(4-클로로페녹시)페닐티오]-프로피온산, 1-{4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐티오]-피페리딘-4-일}-아세트산, 1-{4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐티오]-N-CBZ-피페리딘-4-일}-아세트산, 3-벤질-3-[(4-페닐티오페닐)티오]-프로피온산, 3-벤질-3-(페닐티오)-프로피온산, 3-벤질-3-(4-페녹시페닐티오)-프로피온산, 3-벤질-3-[(4-비페닐)티오]-프로피온산, 3-벤질-3-(2-나프틸티오)-프로피온산, 3-벤질-3-(4-메톡시스티릴페닐티오)-프로피온산, 3-사이클로펜틸메틸-3-(4-메톡시페닐티오)-프로피온산, 3-사이클로펜틸메틸-2-이소프로필-3-(4-메톡시페닐티오)-프로피온산, 3-에틸-2-메틸-3-(4-메톡시페닐티오)-프로피온산, 3,3-디메틸-(4-메톡시페닐티오)-프로피온산, 2-[1-(4-메톡시페닐티오)-사이클로펜트-1-일]-아세트산, 2-[4-(4-메톡시페닐티오)-사이클로헥산온-4-일]-아세트산, 2-[1-(4-메톡시페닐티오)-(4-메틸사이클로헥스-1-일]-아세트산, 2-[1-(4-페녹시페닐티오)-사이클로헥스-1-일]-아세트산, 2-[4-(4-페녹시페닐티오)-테트라하이드로피란-4-일]-아세트산, {4-[4-(4-벤조[b]티오펜-2-일-페녹시)페닐티오]테트라하이드로피란-4-일}-아세트산, 2-{4-[4-(페닐메틸)페닐티오]-테트라하이드로피란-4-일}-아세트산, 2{4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐티오]-테트라하이드로피란-4-일}-아세트산, 2{4-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오]-테트라하이드로피란-4-일}-아세트산:
2{4-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오]-테트라하이드로피란-4-일}-아세트산, 2{4-[4-(4-브로모페녹시)페닐티오]-테트라하이드로피란-4-일}-아세트산, 2-[4-(4-페녹시페닐티오)-테트라하이드로티오피란-1,1-디옥사이드-4-일]-아세트산, 트랜스-2-(4-메톡시페닐티오)-사이클로펜탄카복실산 및 2-(4-메톡시페닐티오)-사이클로헥산카복실산.
7M. R1, R2, R3, R4및 R5가 다양한 일반식 1a의 제조
유사하게는, 2,7-디옥사-스피로[3.5]노난-1-온을 일반식 10의 다른 화합물로 선택적으로 치환하고 상기 실시예 7D의 방법을 따라, 및 4-(4-클로로페녹시)티오페놀을 일반식 5의 다른 화합물로 선택적으로 치환하여 하기 일반식 1a의 화합물을 제조하였다:
4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐티오메틸]테트라하이드로피란-4-카복실산, 4-[4-(4-브로모페녹시)페닐티오메틸]테트라하이드로피란-4-카복실산, 3-(4-벤조일페닐티오)-2,2-디메틸 프로피온산, 3-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오]-2,2-디메틸 프로피온산, 4-[(4-페녹시피리드-4-일)-티오메틸]테트라하이드로피란-4-카복실산:
7N. R1, R2, R3, R4및 R5가 다양한 일반식 1a의 제조
유사하게, 상기 실시예 7의 방법에 따라, 다른 일반식 1a의 화합물을 제조한다.
[실시예 8]
[일반식 1ba의 화합물의 제조]
8A. R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내고 R3및 R4가 수소이고 R5가 4-(4-클로로페녹시)페닐인 일반식 1ba의 화합물의 제조
0℃에서 염화 메틸렌(1ℓ)중의 4-[4-(4-클로로페녹시)페놀티오메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산(65.1g, 171.8mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 촉매(2ml)의 현탁액에 염화 옥살릴(37.5ml, 429.5mmol)을 10분동안 적가하였다. 혼합물을 1시간동안 실온으로 가온시키고 결과의 부분적 슬러리를 추가로 20시간동안 교반하고 산염화물의 이론적인 매스가 수득될 때까지 감압하에서 농축하였다. 이 혼합물을 염화 메틸렌(600ml)중에 용해시키고 0℃로 냉각시키고, N,O-비스(트리메틸실릴)하이드록실아민(109.1ml, 510.45mmol)을 10분동안 적가하였다. 혼합물을 곧 실온으로 가온시키고 3시간동안 교반하고 0℃로 재냉각시켰다. 수성 2.4M 염산 용액(400ml, 960mmol)을 용액에 첨가하고, 첨가후에 몇분내에 하이드록삼 산 생성물을 침전시켰다. 슬러리를 추가로 30분동안 교반시키고 여과하였다. 필터 케이크를 물(3×30ml) 및 50% 디에틸 에테르-헥산(2×25ml)으로 세척하고 70℃에서 건조시켜 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드)(61.8g, 92%)를 수득하였다.
8B. R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내고 R3및 R4가 수소이고 R5가 4-(4-클로로페녹시)페닐인 일반식 1ba의 화합물의 다른 제조
0℃에서 염화 메틸렌(1ℓ)중의 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실란(65.1g, 171.8mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 촉매(2ml)의 용액에 염화 옥살릴(37.5ml, 429.5mmol)을 10분동안 적가하였다. 혼합물을 1시간동안 실온으로 가온시키고 결과의 부분적 슬러리를 추가로 20시간동안 교반하고 산염화물의 이론적인 매스가 수득될 때까지 진공에서 농축하였다. 염화 메틸렌(3.4ml)중의 산 염화물(650mg, 1.68mmol) 혼합물의 용액에 2분동안 적가하여 2:1 테트라하이드로푸란/t-부탄올(5.1ml)중의 50% 수성 하이드록실아민(556mg)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 1.5시간동안 교반시키고 약 1ml의 수용액이 남을 때까지 농축하였다. 슬러리를 여과하고 1:1 디에틸 에테르-헥산(3×15ml)으로 세척하고 고형물을 70℃에서 하룻밤동안 진공 오븐에서 건조시켜 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드)(584mg, 91%)를 수득하였다.
8C. R1, R2, R3, R4및 R5가 다양한 일반식 1ba의 제조
유사하게 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐-티오메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산을 일반식 1a의 다른 화합물로 치환하고, 상기 실시예 8A의 방법을 따라 하기 일반식 1ba의 화합물을 제조하였다.
4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐-티오메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드):
4-[4-(4-브로모페녹시)페닐티오메틸]-테트라하이드로피란-4-N-하이드록시카복스아미드:
3-(4-벤조일페닐티오)-2,2-디메틸-N-하이드록시프로피온아미드;
3-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오]-2,2-디메틸-N-하이드록시프로피온아미드:
3,3-디메틸-3[(4-클로로페녹시)페닐티오]-N-하이드록시프로피온아미드;
{4-[4-(4-벤조[b]티오펜-2-일-페녹시)페닐티오)-테트라하이드로피란-4-일]-N-하이드록시아세트아미드, 2-{4-[4-(페닐메틸)페닐티오]-테트라하이드로피란-4-일}-N-하이드록시아세트아미드, 2-{4-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오]-테트라하이드로피란-4-일}-N-하이드록시아세트아미드, 및 2-{4-[4-(4-브로모페녹시)페닐티오]-테트라하이드로피란-4-일}-N-하이드록시아세트아미드.
8D. R1, R2, R3, R4및 R5가 다양한 일반식 1ba의 제조
유사하게 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐-티오메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산을 일반식 1a의 다른 화합물로 치환하고, 상기 실시예 8A의 방법을 따라 하기 일반식 1ba의 화합물을 제조하였다:
4-(4-페녹시페닐티오메틸)테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시-카복스아미드), 4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐티오메틸]테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드), 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오메틸]피페리딘-4-(N-하이드록시카복스아미드), 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오메틸]-1-메틸피페리딘-4-(N-하이드록시카복스아미드), 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오메틸]-1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-(N-하이드록시카복스아미드), 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오메틸]-1-아세틸피페리딘-4-(N-하이드록시카복스아미드), 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오메틸]-1-(3-피리딜)-피페리딘-4-(N-하이드록시카복스아미드), 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오메틸]-1-(3-피리도일)-피페리딘-4-(N-하이드록시카복스아미드), 2-[4-(4-메톡시페닐티오)-N-CBZ-피페리딘-4-일-]-N-하이드록시아세트아미드, 2-[4-(4-메톡시페닐티오)-피페리딘-4-일-]-N-하이드록시아세트아미드, 2-벤질-3-(3-메톡시페닐티오)-N-하이드록시프로피온아미드, 2-벤질-3-(4-메톡시페닐티오)-N-하이드록시프로피온아미드, 3-벤질-3-(4-메톡시페닐티오)-N-하이드록시프로피온아미드, 2-{4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐티오]-피페리딘-4-일}-N-하이드록시아세트아미드, 2-{4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐티오]-N-CBZ-피페리딘-4-일}-N-하이드록시아세트아미드, 3-벤질-3-[(4-페닐티오페닐)티오]-N-하이드록시프로피온아미드, 3-벤질-3-(페닐티오)-N-하이드록시프로피온아미드, 3-벤질-3-(4-페녹시페닐티오)-N-하이드록시프로피온아미드, 3-벤질-3-[(4-비페닐)티오)-N-하이드록시프로피온아미드, 3-벤질-3-(2-나프틸티오)-N-하이드록시프로피온아미드, 3-벤질-3-(4-메톡시스티릴페닐티오)-N-하이드록시프로피온아미드, 3-사이클로펜틸메틸-3-(4-메톡시페닐티오)-N-하이드록시프로피온아미드, 3-사이클로펜틸메틸-2-이소프로필-3-(4-메톡시페닐티오)-N-하이드록시프로피온아미드, 3-에틸-2-메틸-3-(4-메톡시페닐티오)-N-하이드록시프로피온아미드, 3,3-디메틸-(4-메톡시페닐티오)-N-하이드록시프로피온아미드, 2-[1-(4-메톡시페닐티오)-사이클로펜트-1-일]-N-하이드록시아세트아미드, 2-[4-(4-메톡시페닐티오)-사이클로헥산온-4-일]-N-하이드록시아세트온아미드 에틸렌케탈, 2-[1-(4-메톡시페닐티오)-(4-메틸사이클로헥스-1-일]-N-하이드록시아세트아미드, 2-[1-(4-페녹시페닐티오)-사이클로헥스-1-일]-N-하이드록시아세트아미드, 2-[4-(4-페녹시페닐티오)-테트라하이드로피란-4-일]-N-하이드록시아세트아미드, 2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐티오)-테트라하이드로피란-4-일}-N-하이드록시아세트아미드, 2-[4-(4-페녹시페닐티오)-테트라하이드로티오피란-1,1-디옥사이드-4-일]-N-하이드록시아세트아미드, 트랜스-2-(4-메톡시페닐티오)-사이클로펜탄카복실산 및 2-(4-메톡시페닐티오)-사이클로헥산카복실산.
[실시예 9]
[일반식 1b의 화합물의 제조]
9A. R1및 R2가 수소이고 R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 사이클로펜틸을 나타내고 R5가 4-페녹시페닐인 일반식 1b의 화합물의 제조
실시예 5에서 수득된 2-[1-(4-페녹시페닐티오)-사이클로펜트-1-일]-아세트산을 염화 메틸렌(8ml)에 용해시키고 4-디메틸아미노피리딘(180mg), O-(t-부틸)-하이드록실아민 염산염(360mg), 트리에틸아민(540μl), 피리딘(400μl) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(750mg)으로 처리하였다. 하룻밤 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고, 유기층을 분리시키고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔사를 2:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출한 제조용 TLC로 백색 포움으로서 N-(t-부톡시)-2-[1-(4-페녹시페닐티오)-사이클로펜트-1-일]-아세트아미드(270mg)를 수득하고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
9B. R1및 R2가 수소이고 R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내고 R5가 4-페녹시페닐인 일반식 1b의 화합물의 제조
O-(t-부틸)하이드록실아민 염산염(9.57g), 4-메틸모르폴린(15.64ml), 하이드록시벤조트리아졸(6.87g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(19.5g)을 염화 메틸렌(200ml)중의 2-[4-(4-페녹시페닐티오)-테트라하이드로피란-4-일]-아세트산(17.5g)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3시간동안 교반한 후에, 0.5M 염산(200ml)를 혼합물에 첨가하고 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출하였다. 용매를 감압하에서 혼합된 추출물로부터 제거하였다. 잔사를 35% 내지 80% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출한 실리카 겔 크로마토그래피하여 N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐티오)-테트라하이드로피란-4-일]-아세트아미드(15.3g)를 오일로서 수득하고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에서 사용할 수 있다.
9C. R3및 R4가 수소이고 R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 N-BOC-피페리딘을 나타내고 R5가 4-(4-클로로페녹시)페닐인 일반식 1b의 화합물의 제조
0℃로 냉각된 무수 염화 메틸렌(25ml)중의 O-(t-부틸)하이드록실아민 염산염(2.23g, 17.76mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(2.27g, 11.84mmol), 및 실시예 6에서 수득한 2-{4-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오메틸]-N-BOC-피페리딘-4-일}-카복실산의 용액에 4-메틸모르폴린(2.60ml, 23.68mmol)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 1시간동안 실온으로 가온시킨 후, 추가로 12시간동안 교반하고, 혼합물을 디에틸 에테르/1N 수성 염산(300ml)사이에서 분배시켰다. 산층을 디에틸 에테르(2×100ml)를 사용하여 다시 추출하고 황산 마그네슘상에서 혼합된 에테르 추출물을 건조시키고 농축하였다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 N-(t-부톡시)-2-{4-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오메틸]-N-BOC-피페리딘-4-일}-카복스아미드(2.88g, 89%)를 수득하였다.
9D. R1, R2, R3, R4및 R5가 다양한 일반식 1b의 제조
유사하게는 1-[1-(4-페녹시페닐티오)-사이클로펜트-1-일]-아세트산을 일반식 1a의 다른 화합물로 치환하고 상기 실시예 9A의 방법에 따라, 하기 일반식 1b의 화합물을 제조하였다:
N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐티오)-N-CBZ-피페리딘-4-일)]-아세트아미드, N-t-부톡시-2-[4-(4-메톡시페닐티오)-N-CBZ-피페리딘-4-일)]-아세트아미드, N-t-부톡시-2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐티오]-N-CBZ-피페리딘-4-일}-아세트아미드, N-t-부톡시-2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐티오]-피페리딘-4-일}-아세트아미드, N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐티오]-피페리딘-4-일)]-아세트아미드, N-t-부톡시-2-[4-(3-메톡시페닐티오]-피페리딘-4-일)]-아세트아미드, N-t-부톡시-2-[4-(4-메톡시페닐티오]-피페리딘-4-일)]-아세트아미드, N-t-부톡시-2-벤질-3-(페닐티오)-프로피온아미드, N-t-부톡시-3-벤질-3-(페닐티오)-프로피온아미드, N-t-부톡시-3-벤질-3-(4-메톡시페닐티오)-프로피온아미드, N-t-부톡시-3-벤질-3-[(4-페닐티오페닐)티오]-프로피온아미드, N-t-부톡시-3-벤질-3-(4-페녹시페닐티오)-프로피온아미드, N-t-부톡시-3-벤질-3-[(4-비페닐)티오]-프로피온아미드, N-t-부톡시-3-벤질-3-(2-나프틸티오)-프로피온아미드, N-t-부톡시-3-벤질-3-(4-메톡시스티릴페닐티오)-프로피온아미드, N-t-부톡시-3-사이클로펜틸메틸-3-(4-메톡시페닐티오)-프로피온아미드, N-t-부톡시-3-사이클로펜틸메틸-2-이소프로필-3-(4-메톡시페닐티오)-프로피온아미드, N-t-부톡시-3-에틸-2-메틸-3-(4-메톡시페닐티오)-프로피온아미드, N-t-부톡시-3,3-디메틸-(4-메톡시페닐티오)-프로피온아미드, N-t-부톡시-3,3-디메틸-(4-메톡시페닐티오)-사이클로펜트-1-일]-아세트아미드, N-t-부톡시-2-[1-(4-메틸시페닐티오)-(4-메틸사이클로헥스-1-일]-아세트아미드, N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐티오)-사이클로헥스온-4-일]-아세트아미드, 에틸렌케탈, N-t-부톡시-2-[1-(4-페녹시페닐티오)-사이클로헥스-1-일]-아세트아미드, N-t-부톡시-2-[4-(4-메톡시페닐티오)-N-CBZ-피페리딘-4-일]-아세트아미드, N-t-부톡시-2-[4-(4-메톡시페닐티오)-피페리딘-4-일]-아세트아미드, N-t-부톡시-2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐티오]-테트라하이드로피란-4-일}-아세트아미드, N-t-부톡시-2-{4-(4-(4-클로로페녹시)페닐티오]-테트라하이드로피란-4-일}-아세트아미드, N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐티오)-테트라하이드로티오피란-1,1-디옥사이드-4-일}-아세트아미드, N-t-부톡시-4-[4-(4-피리딜옥시)페닐티오메틸]-테트라하이드로피란-카복스아미드:
N-t-부톡시-4-[4-(5-클로로-2-피리딜옥시)페닐티오메틸]-테트라하이드로피란-카복스아미드:
N-t-부톡시-3-[4-(5-클로로-2-피리딜옥시)페닐티오]-2,2-디메틸-N-하이드록시프로피온아미드:
N-t-부톡시-2-(4-메톡시페닐머캡토)-사이클로헥산-카복스아미드 및 N-t-부톡시-트랜스-2-(4-메톡시페닐머캡토)-사이클로펜탄카복스아미드.
9E. R2, R3, R4및 R5가 다양한 일반식 1b의 제조
유사하게는, 2[1-(4-페녹시페닐티오)-사이클로펜트-1-일]-아세트산을 일반식 1a의 다른 화합물로 치환하여 상기 실시예 9A의 방법으로 일반식 1b의 다른 화합물을 제조한다.
[실시예 10]
[일반식 1d의 화합물의 제조]
10A. n이 0이고 R1및 R2가 수소이고 R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 사이클로펜틸을 나타내고 R5가 4-페녹시페닐인 일반식 1d의 화합물의 제조
N-t-부톡시-2-[1-(4-페녹시페닐티오)-사이클로펜트-1-일]-아세트아미드를 삼불화아세트산(6ml)에 용해시키고 24시간동안 정지시켰다. 산을 감압하에서 증발시키고 생성물을 6.5% 메탄올/염화 메틸렌으로 용출시킨 제조용 TLC로 정제하여 N-하이드록시-2-[1-(4-페녹시페닐티오)-사이클로펜트-1-일]-아세트아미드(100mg)를 수득하였다.
10B. n이 0이고 R1, R2, R3, R4및 R5가 다양한 일반식 1d의 제조
유사하게, N-t-부톡시-2-[1-(4-페녹시페닐티오)-사이클로펜트-1-일]-아세트아미드를 일반식 1b의 다른 화합물로 치환하여 상기 실시예 10A의 방법에 따라 n이 0인 일반식 1d의 화합물을 제조한다:
N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐티오)-N-CBZ-피페리딘-4-일)]-아세트아미드, N-하이드록시-2-[4-(4-메톡시페닐티오)-N-CBZ-피페리딘-4-일)]-아세트아미드, 2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐티오]-N-CBZ-피페리딘-4-일)]-아세트아미드, 2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐티오]-피페리딘-4-일}-N-하이드록시-아세트아미드, 3-벤질-N-하이드록시-3--3-(3-메톡시페닐티오)-프로피온아미드, N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐티오)-피페리딘-4-일)]-아세트아미드, N-하이드록시-2-[4-(4-메톡시페닐티오)-피페리딘-4-일)]-아세트아미드, 2-벤질-N-하이드록시-3-(페닐티오)-프로피온아미드, 3-벤질-N-하이드록시-3-(페닐티오)-프로피온아미드, 3-벤질-N-하이드록시-3-(4-메톡시페닐티오)-프로피온아미드, 3-벤질-N-하이드록시-3-[(4-페닐티오페닐)티오)-프로피온아미드, 3-벤질-N-하이드록시-3-(4-페녹시페닐티오)-프로피온아미드, 3-벤질-N-하이드록시-3-[(4-비페닐)티오]-프로피온아미드, 3-벤질-N-하이드록시-3-(2-나프틸티오)-프로피온아미드, 3-벤질-N-하이드록시-3-(4-메톡시스티릴페닐티오)-프로피온아미드, 3-사이클로펜틸메틸-N-하이드록시-3-(4-메톡시페닐티오)프로피온아미드, 3-사이클로펜틸메틸-N-하이드록시-2-이소프로필-3-(4-메톡시페닐티오)프로피온아미드, 3-에틸-N-하이드록시-2-메틸-3-(4-메톡시페닐티오)-프로피온아미드, 3,3-디메틸-N-하이드록시-(4-메톡시페닐티오)-프로피온아미드, N-하이드록시-2-[1-(4-메톡시페닐티오)-사이클로펜트-1-일]-아세트아미드, N-하이드록시-2-[1-(4-메톡시페닐티오)-(4-메틸사이클로헥스-1-일]-아세트아미드, N-하이드록시-2-[1-(4-페녹시페닐티오)-사이클로헥스-1-일]-아세트아미드, N-하이드록시-2-[4-(4-메톡시페닐티오)-N-CBZ-피페리딘-4-일]-아세트아미드, N-하이드록시-2-[4-(4-메톡시페닐티오)-피페리딘-4-일]-아세트아미드, N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐티오)-테트라하이드로피란-4-일]-아세트아미드, 2-{4-[4-(4-클로로페녹시)-페닐티오]-테트라하이드로피란-4-일}-N-하이드록시-아세트아미드, 2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)-페닐티오]-테트라하이드로피란-4-일}-N-하이드록시-아세트아미드, m.p. 50-55℃ 및 N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐티오)-테트라하이드로피란-1,1-디옥사이드-4-일]-아세트아미드.
10C. n이 0이고 R1, R2, R3, R4및 R5가 다양한 일반식 1d의 제조
유사하게, N-t-부톡시-2-[1-(4-페녹시페닐티오)-사이클로펜트-1-일]-아세트아미드를 일반식 1b의 다른 화합물로 치환하여 상기 실시예 10A의 방법에 따라 n이 0인 일반식 1d의 화합물을 제조한다.
[실시예 11]
[일반식 1d의 화합물의 제조]
11A. n이 1이고 R1및 R2가 수소이고 R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 사이클로펜틸을 나타내고 R5가 4-페녹시페닐인 일반식 1d의 화합물의 제조
아세톤(4ml)중의 N-하이드록시-2-[1-(4-페녹시페닐티오)-사이클로펜트-1-일]-아세트아미드(45mg)의 용액을 물(2ml)중의 과요오드화 나트륨(260mg)으로 처리하였다. 24시간동안, 2부분의 추가의 과요오드화 나트륨(260mg)을 첨가하였다. 출발물질이 완전히 사라진후에, 용액을 염화 메틸렌으로 희석시키고, 여과하고, 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 실리카 겔상에서 10% 메탄올/염화 메틸렌으로 용출시킨 제조용 TLC로 N-하이드록시-2-[1-(4-페녹시페닐설피닐)-사이클로펜트-1-일]-아세트아미드(15mg)을 수득하였다.
11B. n이 1이고 R1및 R2가 수소이고 R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란-4-일을 나타내고 R5가 4-(4-플루오로페녹시)페닐인 일반식 1d의 화합물의 제조
2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐티오]-테트라하이드로피란-4-일}-N-하이드록시아세트아미드(500mg)를 메탄올(25ml)에 용해시켰다. 물(5ml)중의 OXONE(400mg)을 첨가하였다. 30분동안 교반한 후에 혼합물을 염화 메틸렌과 물사이에서 분배시켰다. 10% 메탄올/염화 메틸렌으로 용출시킨 제조용 TLC로 정제하여 2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐설포닐]-테트라하이드로피란-4-일}-N-하이드록시아세트아미드(402mg, m.p. 120℃)을 수득하였다.
11C. n이 1이고 R1, R2, R3, R4및 R5가 다양한 일반식 1d의 제조
유사하게, N-하이드록시-2-[1-(4-페녹시페닐티오)-사이클로펜트-1-일]-아세트아미드를 일반식 1d의 다른 화합물로 치환하여 상기 실시예 11A 및 11B의 방법에 따라 n이 1인 일반식 1d의 다른 화합물을 제조한다:
N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설피닐)-N-CBZ-피페리딘-4-일)]-아세트아미드, N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설피닐)-피페리딘-4-일)]-아세트아미드, N-하이드록시-2-[4-(4-메톡시페닐설피닐)-N-CBZ-피페리딘-4-일)]-아세트아미드, 2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐설피닐]-피페리딘-4-일)]-N-하이드록시-아세트아미드, N-하이드록시-2-[4-(4-메톡시페닐설피닐)-피페리딘-4-일)]-아세트아미드, 2-벤질-N-하이드록시-3-(4-메톡시페닐설피닐)-프로피온아미드, 3-벤질-N-하이드록시-3-(3-메톡시페닐설피닐)-프로피온아미드, 3-벤질-N-하이드록시-3-(4-메톡시페닐설피닐)-프로피온아미드, 3-벤질-N-하이드록시-3-[(4-페닐티오페닐)설피닐)-프로피온아미드, 3-벤질-N-하이드록시-3-(4-페녹시페닐설피닐)-프로피온아미드, 3-벤질-N-하이드록시-3-[(4-비페닐)설피닐]-프로피온아미드, 3-벤질-N-하이드록시-3-(2-나프틸설피닐)-프로피온아미드, 3-벤질-N-하이드록시-3-(4-메톡시스티릴페닐설피닐)-프로피온아미드, 3-사이클로펜틸메틸-N-하이드록시-3-(4-메톡시페닐설피닐)프로피온아미드, 3-사이클로펜틸메틸-N-하이드록시-2-이소프로필-3-(4-메톡시페닐설피닐)프로피온아미드, 3-에틸-N-하이드록시-2-메틸-3-(4-메톡시페닐설피닐)-프로피온아미드, 3,3-디메틸-N-하이드록시-(4-메톡시페닐설피닐)-프로피온아미드, N-하이드록시-2-[1-(4-메톡시페닐설피닐)-사이클로펜트-1-일]-아세트아미드, N-하이드록시-2-[1-(4-메톡시페닐설피닐)-(4-메틸사이클로헥스-1-일]-아세트아미드, N-하이드록시-2-[1-(4-페녹시페닐설피닐)-사이클로헥스-1-일]-아세트아미드, N-하이드록시-2-[4-(4-메톡시페닐설피닐)-N-CBZ-피페리딘-4-일]-아세트아미드, N-하이드록시-2-[4-(4-메톡시페닐설피닐)-피페리딘-4-일]-아세트아미드, N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설피닐)-테트라하이드로피란-4-일]-아세트아미드, 2-[4-[4-(4-클로로페녹시)-페닐설피닐메틸]-테트라하이드로피란]-4-(N-하이드록시카복스아미드):
2-{4-[4-(4-클로로페녹시)-페닐설피닐]-테트라하이드로피란-4-일}-N-하이드록시-아세트아미드 및 N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설피닐)-테트라하이드로피란-1,1-디옥사이드-4-일]-아세트아미드.
[실시예 12]
[일반식 1d의 화합물의 제조]
12A. n이 2이고 R1및 R2가 수소이고 R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 사이클로펜틸을 나타내고 R5가 4-페녹시페닐인 일반식 1d의 화합물의 제조
메탄올(4ml)중의 N-하이드록시-2-[1-(4-페녹시페닐티오)-사이클로펜트-1-일] -아세트아미드(45mg)의 용액을 물(2ml)중의 OXONE(260mg)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 1시간동안 교반한 다음 염화 메틸렌과 물사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 실리카 겔상에서 10% 메탄올/염화 메틸렌으로 용출시킨 제조용 TLC로 N-하이드록시-2-[1-(4-페녹시페닐설포닐)-사이클로펜트-1-일]-아세트아미드(20mg)를 수득하였다. m/e=393(MNH4+, CIMS)
12B. n이 2이고 R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내고 R3및 R4가 수소이고 R5가 4-(4-클로로페녹시)페닐인 일반식 1d의 화합물의 제조
5℃로 냉각된 20% 테트라하이드로푸란-메탄올(1570ml)중의 4-[4-(4-클로로페녹시)-페닐티오메틸]테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드)(59.8g, 151.8mmol)의 기계적으로 교반되는 현탁액에 물(1ℓ)중의 OXONE(152g, 247mmol)의 용액을 적가하고 내부온도를 15 내지 20℃로 유지시켰다. 혼합물을 5.5시간동안 교반한 후, 혼합물을 30% 에틸 아세테이트/물(3ℓ)사이에서 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(2×300ml)를 사용하여 세척하고 혼합된 에틸 아세테이트층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축하고 잔사를 최소량의 염화 메틸렌/헥산으로부터 결정화시켜 분석학적으로 순수한 4-[4-(4-클로로페녹시)-페닐설포닐메틸]테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드)를 백색 분말(54.2g, 84%)로 수득하였다.
12C. n이 2이고 R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내고 R3이 수소이고 R4가 벤질이고 R5가 4-(4-클로로페녹시)페닐인 일반식 1d의 화합물의 제조
0℃에서 염화 메틸렌(6ml)중의 3-벤질-4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산(316mg, 0.63mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 촉매(10μl)의 용액에 염화 옥살릴(200μl, 2.20mmol)을 10분동안 적가하였다. 혼합물을 1시간동안 실온으로 가온시키고 부분적 슬러리를 추가로 8시간동안 교반하고 산 염화물의 이론적인 매스가 수득될 때까지 감압하에서 농축하였다. 이 혼합물을 염화 메틸렌(8ml)중에 용해시키고 0℃로 냉각시키고, N,O-비스(트리메틸실릴)하이드록실아민(0.56g, 3.15mmol)의 용액을 5분동안 적가하였다. 혼합물을 곧 실온으로 가온시키고 48시간동안 교반하고 0℃로 재냉각시켰다. 수성 1M 염산 용액(5ml, 150mmol)을 이 용액에 첨가하고, 용액을 추가로 30분동안 교반하고 에틸 아세테이트(150ml)와 염수(50ml)사이에서 분배하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하고 4% 메탄올/염화 메틸렌으로 용출시킨 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 3-벤질-4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드) 하이드록삼염 280mg(86%)를 수득하였다.
12D. n이 2이고 R1, R2, R3, R4및 R5가 다양한 일반식 1d의 제조
유사하게, 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드)를 일반식 1ba의 다른 화합물로 치환하여 상기 실시예 12C의 방법에 따라 n이 2인 일반식 1d의 화합물을 제조한다:
4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐설포닐메틸]테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드):
4-[4-(4-브로모페녹시)페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드):
3-(4-벤조일페닐설포닐)-2,2-디메틸-N-하이드록시프로피온아미드, 3-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐]-2,2-디메틸-N-하이드록시프로피온아미드:
4-(4-페녹시페닐설포닐메틸)-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드):
4-[4-(4-티오펜-2-일)페녹시페닐설포닐메틸)-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드):
4-[4-(4-티오펜-3-일)페녹시페닐설포닐메틸)-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드):
3,3-디메틸-3-[(4-클로로페녹시)페닐설포닐]-N-하이드록시-프로피온아미드, {4-[4-(4-벤조[b]티오펜-2-일-페녹시)페닐설포닐)-테트라하이드로피란-4-일]-N-하이드록시아세트아미드, 2-{4-[4-(페닐메틸)페닐설포닐]-테트라하이드로피란-4-일}-N-하이드록시아세트아미드, 2-{4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐]-테트라하이드로피란-4-일}-N-하이드록시아세트아미드 및 2-{4-[4-(4-브로모페녹시)페닐설포닐]-테트라하이드로피란-4-일}-N-하이드록시아세트아미드.
12E. n이 2이고 R1, R2, R3, R4및 R5가 다양한 일반식 1d의 제조
유사하게, N-하이드록시-2-[1-(4-페녹시페닐티오)-사이클로펜트-1-일]-아세트아미드를 n이 0인 일반식 1d의 다른 화합물로 치환하여 상기 실시예 12A 및 12B의 방법에 따라 n이 2인 일반식 1d의 화합물을 제조한다:
4-(4-페녹시페닐설포닐메틸)테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드), 4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐설포닐메틸]테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드), 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐메틸]피페리딘-4-(N-하이드록시카복스아미드), 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐메틸]-1-메틸-피페리딘-4-(N-하이드록시카복스아미드), 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐메틸]-1-사이클로프로필-메틸피페리딘-4-(N-하이드록시카복스아미드), 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐메틸]-1-아세틸-피페리딘-4-(N-하이드록시카복스아미드), 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐메틸]-1-(3-피리딜)-피페리딘-4-(N-하이드록시카복스아미드), 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐메틸]-1-(3-피리도일)-피페리딘-4-(N-하이드록시카복스아미드), N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-N-CBZ-피페리딘-4-일)]-아세트아미드, N-하이드록시-2-[4-(4-메톡시페닐설포닐)-N-CBZ-피페리딘-4-일)]-아세트아미드, 2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐설포닐]-N-CBZ-피페리딘-4-일)]-N-하이드록시아세트아미드, 2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐설포닐]-피페리딘-4-일)]-N-하이드록시아세트아미드, N-하이드록시-2-[4-(4-메톡시페닐설포닐)-피페리딘-4-일)]-아세트아미드, N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일)]-아세트아미드, 2-벤질-N-하이드록시-3-(4-메톡시페닐설포닐)-프로피온아미드, 3-벤질-N-하이드록시-3-(3-메톡시페닐설포닐)-프로피온아미드, 3-벤질-N-하이드록시-3-(4-메톡시페닐설포닐)-프로피온아미드, 3-벤질-N-하이드록시-3-[(4-페닐티오페닐)설포닐)-프로피온아미드, 3-벤질-N-하이드록시-3-(페닐설포닐)-프로피온아미드, 3-벤질-N-하이드록시-3-(4-페녹시페닐설포닐)-프로피온아미드, 3-벤질-3-[(4-비페닐)설포닐]-N-하이드록시프로피온아미드, 3-벤질-N-하이드록시-3-(2-나프틸설포닐)-프로피온아미드, 3-벤질-N-하이드록시-3-(4-메톡시스티릴페닐설포닐)-프로피온아미드, 3-(사이클로펜틸메틸)-N-하이드록시-3-(4-메톡시페닐설포닐)프로피온아미드, 3-(사이클로펜틸메틸)-N-하이드록시-2-이소프로필-3-(4-메톡시페닐설포닐)프로피온아미드, 3-에틸-N-하이드록시-3-(4-메톡시페닐설포닐)-2-메틸프로피온아미드, 3,3-디메틸-N-하이드록시-(4-메톡시페닐설포닐)-프로피온아미드, N-하이드록시-2-[1-(4-메톡시페닐설포닐)-사이클로펜트-1-일]-아세트아미드, N-하이드록시-2-[1-(4-메톡시페닐설포닐)-(4-메틸사이클로헥스-1-일]-아세트아미드, N-하이드록시-2-[1-(4-페녹시페닐설포닐)-사이클로헥스-1-일]-아세트아미드, N-하이드록시-2-[4-(4-메톡시페닐설포닐)-테트라하이드로피란-4-일]-아세트아미드, 2-{4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐]-테트라하이드로피란-4-일]-N-하이드록시아세트아미드, 2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐설포닐]-테트라하이드로피란-4-일]-N-하이드록시아세트아미드 및 N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-테트라하이드로티오피란-1,1-디옥사이드-4-일]-아세트아미드.
12F. n이 2이고 R1, R2, R3, R4및 R5가 다양한 일반식 1d의 제조
유사하게, N-하이드록시-2-[1-(4-페녹시페닐티오)-사이클로펜트-1-일]-아세트아미드를 n이 0인 일반식 1d의 다른 화합물로 치환하여 상기 실시예 12A의 방법에 따라 n이 2인 일반식 1d의 화합물을 제조한다.
[실시예 13]
[Y가 T-BuONH-인 일반식 1의 화합물의 제조]
13A. n이 2이고 R1및 R2가 수소이고 R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내고 R5가 4-페녹시페닐인 일반식 1c의 화합물의 제조
메탄올(340ml)중의 N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐티오)-테트라하이드로피 란-4-일]-아세트아미드(14.1g, 33.9mmol)의 냉각된 용액에 물(170ml)중의 OXONE(33.9g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한 후에 감압하에서 원래의 부피의 절반으로 농축시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트와 물사이에서 분배시켰다. 용매를 감압하에서 에틸 아세테이트 추출물로부터 제거하였다. 10% 메탄올/염화 메틸렌으로 용출시킨 실리카 겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 백색 포움으로 N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-테트라하이드로피란-4-일]-아세트아미드를 수득하였다.
13B. n이 2이고 R3및 R4가 수소이고 R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 N-BOC-피페리딘을 나타내고 R5가 4-(4-클로로페녹시)페닐인 일반식 1c의 화합물의 제조
0℃로 냉각된 무수 염화 메틸렌(70ml)중의 N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐티오메틸)-N-BOC-피페리딘-4-일]-카복스아미드(4.96g, 9.03mmol)의 용액에 60% 3-클로로퍼옥시벤조산(4.96g)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 30분동안 실온으로 가온시킨 후 5분간 교반하고 13.6M 수성 메틸 설파이드(1ml, 13.62mmol)을 한 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반하고 포화 수성 중탄산 나트륨(2×50ml)으로 분배시키고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 백색 포움으로 N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐메틸)-N-BOC-피페리딘-4-일]-카복스아미드(4.70g, 90%)를 수득하였다.
13C. n이 2이고 Y가 t-BuONH-이고, R1, R2, R3, R4및 R5가 다양한 일반식 1c의 제조
유사하게, N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐티오메틸)-N-BOC-피페리딘-4-일]-카복스아미드를 일반식 1b의 다른 화합물로 치환하여 상기 실시예 13B의 방법에 따라 n이 2이고 Y가 t-BuONH-인 일반식 1c의 화합물을 제조하였다:
N-t-부톡시-4-[4-(4-피리딜옥시)페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-카복스아미드:
N-t-부톡시-4-[4-(5-클로로-2-피리딜옥시)페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-카복스아미드:
N-t-부톡시-3-[4-(5-클로로-2-피리딜옥시)페닐설포닐메틸]-2,2-디메틸-프로피온아미드:
13D. n이 2이고 Y가 t-BuONH-이고, R1, R2, R3, R4및 R5가 다양한 일반식 1c의 제조
유사하게, N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐티오)-테트라하이드로피란-4-일]-아세트아미드를 일반식 1b의 다른 화합물로 치환하여 상기 실시예 13A의 방법에 따라 n이 2이고 Y가 t-BuONH-인 일반식 1c의 화합물을 제조하였다:
N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-N-CBZ-피페리딘-4-일]-아세트아미드, N-t-부톡시-2-[4-(4-메톡시페닐설포닐)-N-CBZ-피페리딘-4-일]-아세트아미드, N-t-부톡시-2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐설포닐]-피페리딘-4-일}-아세트아미드, N-t-부톡시-2-[4-(4-메톡시페닐설포닐)-피페리딘-4-일)]-아세트아미드, N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일)]-아세트아미드, 2-벤질-N-t-부톡시-3-(4-메톡시페닐설포닐)-프로피온아미드, 3-벤질-N-t-부톡시-3-(3-메톡시페닐설포닐)-프로피온아미드, 3-벤질-N-t-부톡시-3-(4-메톡시페닐설포닐)-프로피온아미드, 3-벤질-N-t-부톡시-3-[(4-페닐티오페닐)설포닐]-프로피온아미드, 3-벤질-N-t-부톡시-3-(페닐설포닐)-프로피온아미드, 3-벤질-N-t-부톡시-3-(4-페녹시페닐설포닐)-프로피온아미드, 3-벤질-N-t-부톡시-3-[(4-비페닐)설포닐)-프로피온아미드, 3-벤질-N-t-부톡시-3-(2-나프틸설포닐)-프로피온아미드, 3-벤질-N-t-부톡시-3-(4-메톡시스티릴페닐설포닐)-프로피온아미드, N-t-부톡시-3-(사이클로펜틸메틸)-3-(4-메톡시페닐설포닐)-프로피온아미드, N-t-부톡시-3-(사이클로펜틸메틸)-2-이소프로필-3-(4-메톡시페닐설포닐)-프로피온아미드, N-t-부톡시-3-에틸-2-메틸-3-(4-메톡시페닐설포닐)-프로피온아미드, N-t-부톡시-3,3-디메틸-(4-메톡시페닐설포닐)-프로피온아미드, N-t-부톡시-2-[1-(4-메톡시페닐설포닐)-사이클로펜트-1-일]-아세트아미드, N-t-부톡시-2-[1-(4-메톡시페닐설포닐) -(4-메틸사이클로헥스-1-일]-아세트아미드, N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐) -사이클로헥산온-4-일]-아세트아미드 에틸렌케탈, N-t-부톡시-2-[1-(4-페녹시페닐설포닐)-사이클로헥스-4-일]-아세트아미드, N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐) -테트라하이드로피란-4-일]-아세트아미드, N-t-부톡시-2-{4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐]-테트라하이드로피란-4-일}-아세트아미드, N-t-부톡시-2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐설포닐]-테트라하이드로피란-4-일}-아세트아미드, N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-테트라하이드로티오피란-1,1-디옥사이드-4-일]-아세트아미드, N-t-부톡시-2-(4-메톡시페닐설포닐)-사이클로헥산카복스아미드 및 N-t-부톡시-트랜스 -2-(4-메톡시페닐설포닐)-사이클로펜탄카복스아미드.
13E. n이 2이고 R1, R2, R3, R4및 R5가 다양한 일반식 1c의 제조
유사하게, N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐티오)-N-CBZ-피페리딘-4-일]-아세트아미드를 일반식 1b의 다른 화합물로 치환하여 상기 실시예 13A의 방법에 따라 n이 2이고 Y가 t-BuONH-인 일반식 1c의 화합물을 제조한다.
[실시예 14]
[Y가 t-BuONH-인 일반식 1c의 화합물의 제조]
14A. n이 2이고 R1및 R2가 수소이고 R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 피페리딘을 나타내고 R5가 4-페녹시페닐인 일반식 1c의 화합물의 제조
에탄올(21ml)중의 N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-N-CBZ-피페리딘-4-일]-아세트아미드(1.2g, 2.1mmol)의 용액에 탄소상의 10% 팔라듐(1g) 및 암모늄포르메이트(6.7g)를 첨가하고 혼합물을 1시간동안 환류하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케이크를 에탄올(150ml) 이어서 염화 메틸렌중의 10% 메탄올(150ml)로 세척하였다. 용액을 여액으로부터 감압하에서 제거하고 잔사를 뜨거운 에틸 아세테이트중에 용해시켰다. 여과, 여액의 농축에 이어 10% 메탄올/염화 메틸렌으로 용출시킨 실리카 겔 크로마토그래피로 무색 오일로서 N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일]-아세트아미드를 수득하였다.
14B. n이 2이고 R1, R2, R3, R4및 R5가 다양한 일반식 1c의 제조
유사하게, N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-N-CBZ-피페리딘-4-일]-아세트아미드를 일반식 1의 다른 N-CBZ 보호된 화합물로 치환하여 상기 실시예 14A의 방법에 따라 n이 2이고 Y가 t-BuONH-인 일반식 1의 화합물을 제조한다.
[실시예 15]
[Y가 HONH-인 일반식 1의 화합물의 제조]
15A. n이 2이고 R1및 R2가 수소이고 R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 피페리딘을 나타내고 R5가 4-페녹시페닐인 일반식 1d의 화합물의 제조
디클로로에탄(2ml)중의 N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리드-4-일)]-아세트아미드(27mg, 0.05ml)의 용액을 -20℃로 냉각시키고 30분동안 염산 기체로 포화시켰다. 그런다음, 반응 용기를 밀봉시키고 용액을 25℃에서 2일동안 교반하였다. 감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 제거하고 염화 메틸렌중의 50% 메탄올에 용해시켰다. 헥산을 첨가하여 N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일]-아세트아미드를 침전시켰다. m/e=391(MH+, FAB).
15B. n이 2이고 R1, R2, R3, R4및 R5가 다양한 일반식 1d의 제조
유사하게, N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일]-아세트아미드를 Y가 t-BuONH-인 일반식 1c의 다른 화합물로 치환하여 상기 실시예 15A의 방법에 따라 n이 2이고 Y가 HONH-인 일반식 1d의 화합물을 제조하였다:
N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-N-CBZ-피페리딘-4-일]-아세트아미드, m/e=525(MH+), N-하이드록시-2-[4-(4-메톡시페닐설포닐)-N-CBZ-피페리딘-4-일]-아세트아미드, m/e=463(MH+, FAB), 2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐설포닐)-피페리딘-4-일}-N-하이드록시아세트아미드, m.p. 196-197℃, 2-{4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐)-피페리딘-4-일}-N-하이드록시아세트아미드, m.p. 200-201℃, 2-{4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐)-테트라하이드로피란-4-일]-N-하이드록시아세트아미드, m.p. 135.7-136.1℃,
2-[4-(4-사이클로헥실옥시페닐설포닐)-테트라하이드로피란-4-일]-N-하이드록시아세트아미드, m.p. 77-78℃, N-하이드록시-2-[4-(4-메톡시페닐설포닐)-피페리딘 -4-일)]-아세트아미드, m/e=329(MH+), N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일)]-아세트아미드, m/e=391(MH+), 2-벤질-N-하이드록시-3-(4-메톡시페닐설포닐)-프로피온아미드, m/e=350.2(MH+), 3-벤질-N-하이드록시-3-(3-메톡시페닐설포닐)-프로피온아미드, m/e=350.2(MH+), 3-벤질-N-하이드록시-3-(4-메톡시페닐설포닐)-프로피온아미드, m/e=350.2(MH+), 3-벤질-N-하이드록시-3-[(4-페닐티오페닐)설포닐]-프로피온아미드, m/e=427(MH+), 3-벤질-N-하이드록시-3-(페닐설포닐)-프로피온아미드, m/e=320(MH+), 3-벤질-N-하이드록시-3-(4-페녹시페닐설포닐)-프로피온아미드, m/e=412.2(MH+), 3-벤질-N-하이드록시-3-((4-비페닐)설포닐)-프로피온아미드, m/e=395(MH+), 3-벤질-N-하이드록시-3-(2-나프틸설포닐)-프로피온아미드, m/e=370.1(MH+), 3-벤질-N-하이드록시-3-(4-메톡시스티릴페닐설포닐)-프로피온아미드, m/e=452.2(MH+), 3-(사이클로펜틸메틸)-N-하이드록시-3-(4-메톡시페닐설포닐) -프로피온아미드, m/e=342(MH+), 3-(사이클로펜틸메틸)-N-하이드록시-2-이소프로필-3-(4-메톡시페닐설포닐)-프로피온아미드, 3-에틸-N-하이드록시-2-메틸-3-(4-메톡시페닐설포닐)-프로피온아미드, m/e= 301(MH+), 3,3-디메틸-3-(4-메톡시페닐설포닐)-N-하이드록시-프로피온아미드, 성분분석:C1H1N, N-하이드록시-2-[4-(4-메톡시페닐설포닐)-사이클로펜트-1-일]-아세트아미드, m/e= 313(MH+), N-하이드록시-2-[4-(4-메톡시페닐설포닐)-(4-메틸사이클로헥스-1-일]-아세트아미드, m/e= 341(MH+), N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-사이클로헥스-1-일]-아세트아미드, m/e= 389(MH+), N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-테트라하이드로피란-4-일]-아세트아미드, m.p. 88.5-90℃, m/e= 391(MH+),
2-{4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐]-테트라하이드로피란-4-일}-N-하이드록시아세트아미드, 2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐설포닐]-테트라하이드로피란-4-일}-N-하이드록시아세트아미드, m.p. 91-95℃, N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-테트라하이드로피란-1,1-디옥사이드-4-일]-아세트아미드, m/e= 440.1(MH+), N-하이드록시-트랜스-2-(4-페녹시페닐설포닐)-사이클로펜탄카복스아미드, m/e= 313(MH+), N-하이드록시-트랜스-2-(4-페녹시페닐설포닐)-사이클로헥산카복스아미드, m/e= 327(MH+) 및 2-벤질-N-하이드록시-트랜스-2-(4-메톡시페닐설포닐)-사이클로펜탄카복스아미드, m/e= 390(MH+, FABMS).
15C. n이 2이고 R1, R2, R3, R4및 R5가 다양한 일반식 1d의 화합물의 제조
유사하게 N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일)]-아세트아미드를 Y가 t-BuONH-인 일반식 1c의 다른 화합물로 치환하여 상기 실시예 15A의 방법에 따라 n이 2이고 Y가 HONH-인 일반식 1d의 다른 화합물을 제조한다:
2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐설포닐)-N-CBZ-피페리딘-4-일}-N-하이드록시아세트아미드, 2-{1-메틸-4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐)-피페리딘-4-일]-N-하이드록시아세트아미드, N-하이드록시-2-{1-메틸-4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐설포닐)-피페리딘-4-일]-N-아세트아미드 및 2-{4-[4-(4-브로모페녹시)페닐설포닐)-테트라하이드로피란-4-일}-N-하이드록시아세트아미드.
15D. n이 2이고 R1및 R2가 수소이고 R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 사이클로헥산온을 나타내고 R5가 4-페녹시페닐인 일반식 1d의 화합물의 제조
실시예 15A에 개시된 방법에 따라, N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐) -사이클로헥산온-4-일]-아세트아미드 에틸렌 케탈(400mg)을 상응하는 N-t-부톡시 전구체로부터 제조하였다. 상기 생성물을 아세톤 및 1M 염산(40ml)의 1:1의 혼합물에 용해시키고 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응물을 감압하에서 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 10% 메탄올/염화 메틸렌을 이용하여 용출한 실리카 겔 크로마토그래피하여 백색 고형물로서 2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)사이클로헥산온-4-일]-N-하이드록시아세트아미드를 수득하였다: m.p. 106℃(분해), m/e=404(MH+, FABMS).
15E. n이 2이고 R3및 R4가 수소이고 R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 피페리딘을 나타내고 R5가 4-(4-클로로페녹시)페닐인 일반식 1d의 화합물의 제조
-30℃에서 1,2-디클로에탄(35ml)중의 유리 염기 N-t-부톡시-2-{4-[4-(4-페녹시)페닐설포닐메틸)-피페리딘-4-일}-카복스아미드(780mg, 1.62mmol)를 함유한 밀봉된 튜브에 포화점에 이를 때까지 기상 염산을 폭시시켰다. 그런 다음, 반응 용기를 밀봉하고 용액을 이틀동안 교반하였다. 용기를 -30℃로 재냉각시키고 열고, 질소 가스의 스트림을 용액을 통해 폭기시킨 후, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 농축하여 2-{4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐메틸)-피페리딘-4-일]-N-하이드록시카복스아미드(747mg, 100%)를 수득하였다.
15F. n이 2이고 R1, R2, R3, R4및 R5가 다양한 일반식 1d의 제조
유사하게, N-t-부톡시-2-{4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐메틸]-피페리딘-4-일}-카복스아미드를 Y가 t-BuONH-인 일반식 1c의 다른 화합물로 치환하여 상기 실시예 15E의 방법에 따라 n이 2이고 Y가 HONH-인 일반식 1d의 다른 화합물을 제조하였다:
2-{4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐메틸]-1-(사이클로프로필메틸)-피페리딘-4-일}-N-하이드록시카복스아미드 염산염(1.30g, 84%).
2-{4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐메틸]-N-하이드록시-1-니코티노일메틸피페리딘-4-일}-카복스아미드 염산염(590mg, 89%).
2-{4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐메틸]-N-하이드록시-1-메탄설포닐피페리딘-4-일}-카복스아미드 염산염(682mg, 69%).
4-[4-(4-피리딜옥시)페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드) 염산염:
4-[4-(5-클로로-2-피리딜옥시)페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드):
3-[4-(5-클로로-2-피리딜옥시)페닐설포닐]-2,2-디메틸-N-하이드록시프로피온아미드:
15G. n이 2이고 R3및 R4가 수소이고 R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 1-피콜릴피페리딘을 나타내고 R5가 4-(4-클로로페녹시)페닐인 일반식 1d의 화합물의 제조
삼불화아세트산(5ml)중의 N-t-부톡시-2-{4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐메틸]-1-피콜릴피페리딘-4-일}-카복스아미드(324mg, 0.566mmol)를 함유한 용액을 30℃에서 1.5시간동안 가열하고 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100ml)에 용해시키고 포화 중탄산 나트륨(2×30ml)으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 6% 메탄올/염화 메틸렌으로 용출한 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 2-{4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐메틸]-1-피콜릴피페리딘-4-일}-N-하이드록시카복스아미드 염산염을 수득하였다:
[실시예 16]
[일반식 1h의 화합물의 제조]
16A. R1, R2및 R3이 수소이고 R4가 벤질인 일반식 1e의 화합물의 제조
메탄올(50ml)중의 3-벤질-3-(4-브로모페닐티오)-프로피온산의 냉각된 용액에 물중(50ml)의 OXONE(8g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후 염화 메틸렌과 물사이에서 분배시켰다. 용매를 감압하에서 유기층으로부터 제거하여 결정성 고형물로서 3-벤질-3-(4-브로모페닐설포닐)-프로피온산을 수득하였다.
16B. R1, R2및 R3이 수소이고 R4가 벤질인 일반식 1f의 화합물의 제조
1. 에탄올과 벤젠의 1:1 혼합물(5ml)중의 3-(4-브로모페닐)설포닐-4-벤질프로피온산(200ml, 0.52mmol), 페닐붕소산(127mg, 1.04mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(24mg, 0.021mmol)의 용액을 환류 가열하면서 교반하였다. 2M 탄산 나트륨(1ml)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 약 2시간동안 환류 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨후 에틸 아세테이트와 물사이에서 분배시켰다. 용매층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔사를 7% 메탄올/염화 메틸렌으로 용출시켜 크로마토그래피하여 3-(4-비페닐)-설포닐-4-벤질프로피온산을 수득하였다.
16C. R1, R2및 R3가 수소이고 R4가 벤질인 일반식 1h의 화합물의 제조
상기 제조된 바와 같은 3-(4-비페닐)설포닐-4-벤질프로피온산을 실시예 10A에 개시된 바와 같이 3-(4-비페닐)설포닐-4-벤질-N-하이드록시프로피온아미드로 전환시켰다, m.p. 65℃(분해되면서 수축).
16D. R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란-4-일을 나타내고 R3및 R4가 수소이고 R5가 4-(티오펜-2-일)페녹시페닐인 일반식 1fb의 화합물의 제조
1. 15℃로 냉각된 20% 테트라하이드로푸란-메탄올(135ml)중의 4-[4-(4-브로모페녹시)-페닐티오메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산(5.50g, 13.0mmol)의 기계적으로 교반되는 현탁액에 물(86ml)중의 OXONE(13.0g, 21.2mmol)의 용액을 적가하고 내부온도를 15 내지 20℃로 유지시켰다. 혼합물을 12시간동안 교반한 후, 40% 에틸 에테르/물(1200ml)에 용해시켰다. 층을 분배시키고 물층을 에틸 아세테이트(2×300ml)를 사용하여 다시 추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트 층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축하고 잔사를 최소량의 염화 메틸렌/헥산으로부터 결정화시켜 4-[4-(4-브로모페녹시)-페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산을 백색 분말(5.00g, 84%)로 수득하고 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
2. N,N-디메틸포름아미드(15ml)중의 4-[4-(4-브로모페녹시)-페닐설포닐메틸]테트라하이드로피란-4-카복실산(1.10g, 2.42mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(108mg), 2-티오펜 붕소산(857mg, 6.70mmol)을 첨가하고 이어서 2M 수성 탄산 나트륨(2.7ml, 5.4mmol)을 첨가하였다. 반응물을 10시간동안 환류 가열시키고 실온으로 냉각시키고 혼합물을 염화 메틸렌(100ml) 및 1N 수성 염산(20ml)사이에서 분배시켰다. 수성 층을 염화 메틸렌(100ml)으로 다시 추출하고 결합된 유기층을 건조(MgSO4)시키고 잔사를 100g의 실리카 겔(염화 메틸렌 내지 10% 메탄올/염화 메틸렌의 구배로 용출한다)상에서 크로마토그래피하고 결과의 포움을 최소량의 염화 메틸렌/헥산으로 재결정하여 4-[4-(4-티오펜-2-일)페녹시)페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산(1.04g, 94%)을 수득하였다.
16E. R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란-4-일을 나타내고 R3및 R4가 수소이고 R5가 4-(티오펜-2-일)페녹시페닐인 일반식 1fb의 화합물의 제조
유사하게, 상기 방법에 따라 일반식 1fb의 다른 화합물을 제조하고, 예를 들면, 2-티오펜 붕소산을 3-티오펜 붕소산으로 치환하여 4-[4-(4-티오펜-3-일)페녹시)페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산을 제조하였다.
16F. 4-[4-(4-브로모페녹시)페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산의 촉매적 환원
80% 에탄올/테트라하이드로피란(40ml)중의 4-[4-(4-브로모페녹시)페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산의 660mg(1.45mmol)의 용액을 대기압에서 탄소상의 팔라듐 촉매를 사용하여 대기압에서 수소화시키고 셀라이트 패드상으로 여과하고 염화 메틸렌으로 세척하고 진공에서 농축하여 연한 오렌지색 고형물(546mg, 100%)로서 4-[4-페녹시페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산을 수득하고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에서 직접적으로 취하였다:
[실시예 17]
[일반식 1j의 화합물의 제조]
17A. R1, R2및 R3이 수소이고 R4가 벤질인 일반식 1i의 화합물의 제조
티오페놀(80mg)을 N,N-디메틸포름아미드(1ml)중의 수소화 칼륨(40mg)과 45분동안 교반하여 티오페놀산 칼륨의 균질한 용액을 생성하였다. 이 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드(1ml)에 용해시킨 3-벤질-3-(4-브로모페닐설포닐)-프로피온산(100mg)을 실온에서 첨가하였다. 75℃에서 16시간동안 교반한 후 혼합물을 수성 시트르산과 물사이에서 분배시켜 생성물을 수득하고 이를 제조용 TLC로 정제하여 3-벤질-3-(4-페닐-티오페닐설포닐)-프로피온산(30mg)을 수득하였다.
17B. R1, R2및 R3이 수소이고 R4가 벤질인 일반식 1j의 화합물의 제조
상기 개시된 바와 같이 제조된 3-벤질-3-(4-페닐티오페닐설포닐)-프로피온산을 실시예 10A에 개시된 바와 같이 3-벤질-3-(4-페닐티오페닐설포닐)-N-하이드록시프로피온아미드로 전환시켰다.
[실시예 18]
[일반식 1k의 화합물의 제조]
18A. R1, R2및 R3이 수소이고 R4가 벤질인 일반식 1k의 화합물의 제조
3-벤질-3-(4-브로모페닐설포닐)-프로피온산(250mg), p-메톡시스티렌(0.1ml), 디이소프로필에틸레민(0.25ml), 팔라듐 아세테이트(5mg) 및 트리(o-메틸페닐)포스핀(16mg)의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌에 용해시키고 수성 시트르산으로 세척하였다. 용매를 염화 메틸렌 용액으로부터 제거하고, 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피(10% 메탄올/염화 메틸렌으로 용출한 제조용 TLC)하여 3-벤질-3-(4-스티릴페닐설포닐)-프로피온산(21mg)을 수득하였다.
18B. R1, R2및 R3가 수소이고 R4가 벤질인 일반식 1k의 화합물의 제조
상기 개시된 바와 같이 제조된 3-벤질-3-(4-스티릴페닐설포닐)-프로피온산을 실시예 10A에 개시된 바와 같이 3-벤질-3-(4-스티릴페닐설포닐)-N-하이드록시프로피온아미드로 전환시켰다, LSIMS m/e=452.2(M+H)+.
[실시예 19]
[일반식 1l의 화합물의 제조]
n이 2이고 R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 피페리딘을 나타내고 R3및 R4가 수소이고 R5가 4-(4-클로로페녹시)페녹인 일반식 1l의 화합물의 제조
삼불화아세트산(4ml)을 염화 메틸렌(4ml)중의 N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐메틸)-N-BOC-피페리딘-4-일]-카복스아미드(2g, 3.64mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 1.3시간동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 조질의 염 잔사를 에틸 아세테이트(150ml)에 용해시키고 포화 수성 중탄산 나트륨(2×50ml)으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 유리 염기인 N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐메틸)-피페리딘-4-일]-카복스아미드(1.57g, 90%)를 수득하였다.
[실시예 20]
[일반식 1m의 화합물의 제조]
20A. n이 2이고 R이 에톡시카보닐메틸이고 R1및 R2가 수소이고 R5가 4-페녹시페닐인 일반식 1m의 화합물의 제조
N,N-디메틸포름아미드(10ml)중의 N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일]-아세트아미드(750mg)의 용액을 에틸 브로모아세테이트(0.2ml) 및 탄산 칼륨(600mg)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후 에틸 아세테이트와 물사이에서 분배시켰다. 건조한 후에, 용매를 감압하에서 유기 층에서 제거하여 N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-1-(에톡시카보닐메틸)피페리딘-4-일]-아세카미드를 수득하였고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
20B. n이 2이고 R이 이소프로필이고 R1및 R2가 수소이고 R5가 4-페녹시페닐인 일반식 1m의 화합물의 제조
아세톤(20ml)중의 N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐메틸)-피페리딘-4-일]-아세트아미드(500mg)의 용액에 탄소상의 10% 팔라듐(100mg)을 첨가하고 혼합물을 수소하에서 삼일동안 교반하였다. 촉매를 여과해 제거하고 용매를 감압하에서 여액으로부터 제거하였다. 잔사를 실리카 겔상에서 10% 메탄올/염화 메틸렌으로 용출한 크로마토그래피로 N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-1-(이소프로필)피페리딘-4-일]-아세트아미드(300mg)를 수득하였다.
20C. n이 2이고 R이 다양한 1m의 제조
유사하게 에틸 브로모아세테이트를 3-피콜릴 염화물로 치환하여 상기 실시예 20A의 방법에 따라 N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-1-(3-피콜릴)피페리딘-4-일]-아세트아미드를 제조하였다.
유사하게, N-t-부톡시-2-{4-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일]-아세트아미드를 N-t-부톡시-2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)-페닐설포닐]-피페리딘-4-일}-아세트아미드로 치환하고 에틸 브로모아세테이트를 브롬화 사이클로프로필메틸로 치환하여 상기 실시예 20A의 방법에 따라 N-t-부톡시-2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)-페닐설포닐]-1-(사이클로프로필메틸)-피페리딘-4-일]-아세트아미드를 제조하였다.
유사하게 N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-1-(아세타미도카보닐메틸)-피페리딘-4-일]-아세트아미드를 제조하였다.
20D. n이 2이고 R이 다양한 1m의 제조
유사하게, N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리드-4-일]-아세트아미드를 일반식 1y의 다른 화합물로 선택적으로 치환하고 에틸 브로모아세테이트를 일반식 RX(이때 R은 저급 알킬, 사이클로알킬알킬, 아실, 알콕시카보닐알킬, 피콜린, -SO2Ra(이때 Ra는 저급 알킬 또는 -NRbRc이고 Rb및 Rc는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다) 등이고 X는 클로로, 브로모 또는 요오도이다)의 다른 화합물로 선택적으로 치환하여 일반식 1m의 다른 화합물을 제조하였다:
N-t-부톡시-2-[1-에틸-4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일]-아세트아미드, N-t-부톡시-2-[1-메틸-4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일]-아세트아미드, m.p. 152-155℃, N-t-부톡시-2-[1-(2-메틸프로필)-4-(4-페녹시페닐-설포닐)-피페리딘-4-일)]-아세트아미드, N-t-부톡시-2-[1-사이클로프로필메틸-4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일]-아세트아미드, N-t-부톡시-2-[1-사이클로프로필메틸-4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐)-피페리딘-4-일]-아세트아미드 및 N-t-부톡시-2-[1-아세틸-4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐설포닐)-피페리딘-4-일]-아세트아미드.
20E. n이 2이고 R3및 R4가 수소이고, R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 1-사이클로프로필메틸피페리딘을 나타내고 R5가 4-(4-클로로페녹시)페닐인 일반식 1c의 화합물의 제조
N,N-디메틸포름아미드(17ml)중에 용해시킨 유리 염기, N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐메틸)-피페리딘-4-일]-카복스아미드(1.28g, 2.66mmol)의 용액에 브롬화 사이클로프로필메틸(0.26ml, 2.66mmol)에 이어서 탄산 칼륨(1.84g, 13.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간동안 교반하고, 물(100ml)을 첨가하고 수성 용액을 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 염수(2×50ml)로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 실리카 겔상에서 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐메틸)-1-(사이클로프로필)피페리딘-4-일]-카복스아미드(1.30g, 92%)를 수득하였다.
20F. n이 2이고 R3및 R4가 수소이고, R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 1-(3-피콜릴)피페리딘을 나타내고 R5가 4-(4-클로로페녹시)페닐인 일반식 1c의 화합물의 제조
유사하게, 브롬화 사이클로프로필메틸을 1.25당량의 3-피콜리올 염화물 연산염으로 치환하여, 상기 실시예 20E의 방법에 따라 N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐메틸)-1-(3-피콜릴)피페리딘-4-일]-카복스아미드를 제조하였다.
20G. n이 2이고 R3및 R4가 수소이고, R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 1-(니코티노일)피페리딘을 나타내고 R5가 4-(4-클로로페녹시)페닐인 일반식 1c의 화합물의 제조
0℃로 냉각된 염화 메틸렌(2ml)중의 유리 염기 N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐메틸)-피페리딘-4-일]-카복스아미드(491mg, 1.02mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(444mg, 2.55mmol)의 용액에 염화 니코티닐 염산염(219mg, 1.27mmol)을 한부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 교반하고 물(30ml)을 첨가하고 수용액을 에틸 아세테이트(2×60ml)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 염수(2×50ml)로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 6% 메탄올/염화 메틸렌으로 용출시켜 N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐메틸)-1-(니코티노일)피페리딘-4-일]-카복스아미드(233mg, 39%)를 수득하였다.
20H. n이 2이고, R3및 R4가 수소이고, R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 1-(메탄설포닐)피페리딘을 나타내고 R5가 4-(4-클로로페녹시)페닐인 일반식 1c의 화합물의 제조
-78℃로 냉각된 67% 염화 메틸렌/피리딘(16.5ml)중의 유리 염기, N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐메틸)-피페리딘-4-일]-카복스아미드(1.57g, 3.26mmol)의 용액에 염화 메틸렌(2ml)중의 염화 메탄설포닐(0.51ml, 6.53mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 교반하고 3N 수성 염산(25ml)을 첨가하고 수용액을 에틸 아세테이트(2×60ml)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 염수(2×50ml)로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 45% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 N-(t-부톡시)-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐메틸)-1-(메탄설포닐)피페리딘-4-일]-카복스아미드(1.16g, 64%)를 수득하였다.
[실시예 21]
[일반식 1n의 제조]
21A. n이 2이고 R이 에톡시카보닐메틸이고, R1및 R2가 수소이고 R5가 4-페녹시페닐인 일반식 1n의 화합물의 제조
실시예 20A의 생성물 N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-1-(에톡시카보닐메틸)피페리딘-4-일]-아세트아미드를 0℃로 냉각시킨 디클로로에탄(10ml)에 용해시키고 염산 가스로 포화시켰다. 그런 다음, 반응 용기를 밀봉시키고 용액을 25℃에서 이틀동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 반응 혼합물로부터 제거하고 잔사를 10% 메탄올/염화 메틸렌으로 용출시킨 제조용 TLC로 정제하여 N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-1-(에톡시카보닐메틸)피페리딘-4-일]-아세트아미드(420mg)를 수득하였다. m/e=477.1(MH+, FABMS).
21B. n이 2이고 R이 이소프로필이고, R1및 R2가 수소이고 R5가 4-페녹시페닐인 일반식 1n의 화합물의 제조
실시예 20B의 생성물, N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-1-(이소프로필)피페리딘-4-일]-아세트아미드를 상기 개시된 바와 같이 염산 가스와 반응시켜 N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-1-(이소프로필)피페리딘-4-일]-아세트아미드(155mg)을 수득하였다. m.p. 128℃, m/e=432(MH+, EIMS).
21C. n이 2이고, R이 다양한 일반식 1n의 화합물의 제조
유사하게, 에틸 브로모아세테이트를 3-피콜릴 염화물로 치환하여 상기 실시예 21A의 방법에 따라 N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-1-(3-피콜릴)피페리딘-4-일]-아세트아미드를 수득하였다. m.p. 185-192(분해).
유사하게 N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일]-아세트아미드를 N-t-부톡시-2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)-페닐설포닐]-피페리딘-4-일}-아세트아미드로 치환하고 에틸 브로모아세테이트를 브롬화 사이클로프로필메틸로 치환하여 상기 실시예 19A의 방법에 따라 N-하이드록시-2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐설포닐]-1-사이클로프로필메틸피페리딘-4-일}-아세트아미드를 제조하였다. m.p. 104-105.
유사하게, N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-1-아세타미도카보닐메틸피페리딘-4-일]-아세트아미드를 제조하였다.
21D. n이 2이고 R이 다양한 일반식 1n의 화합물의 제조
유사하게, N-t-부톡시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리드-4-일]-아세트아미드를 일반식 1y의 다른 화합물로 선택적으로 치환하고 에틸 브로모아세테이트를 일반식 RX(이때 R은 저급 알킬, 사이클로알킬알킬, 아실, 알콕시카보닐알킬, 피콜린, -SO2Ra(이때 Ra는 저급 알킬 또는 -NRbRc이고 이때 Rb및 Rc는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다) 등이고 X는 클로로, 브로모 또는 요오도이다)의 다른 화합물로 선택적으로 치환하여 일반식 1n의 다른 화합물을 제조하였다:
2-[1-에틸-4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일]-N-하이드록시아세트아미드, m.p. 182-183℃, N-하이드록시-2-[1-메틸-4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일]-아세트아미드, m.p. 152-155℃, N-하이드록시-2-[1-(2-메틸프로필)-4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리드-4-일]-아세트아미드, m.p. 226-227℃, 2-[1-사이클로프로필메틸-4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일]-아세트아미드, m.p. 210-211℃, 2-[1-사이클로프로필메틸-4-[4-(4-클로로페녹시)-페닐설포닐)-피페리딘-4-일]-N-하이드록시아세트아미드, m.p. 110-112℃ 및 2-[1-아세틸-4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐설포닐]-피페리딘-4-일]-N-하이드록시아세트아미드, m/e=450(MH+).
[실시예 22]
[일반식 1ab의 화합물의 제조]
R5가 4-페녹시페닐인 일반식 1ab의 화합물의 제조
4-페녹시티오페놀(4.8g)을 N,N-디메틸포름아미드(100ml)중의 수소화 칼륨(0.98g)과 함께 45분동안 교반하여 칼륨 4-페녹시티오페놀레이트의 균질한 용액을 생성시켰다. 그런 다음, N,N-디메틸포름아미드(50ml)중의 락톤, (S)-3-카보벤질-옥시아미노-2-옥세탄온(5.3g)(Arnold, L.D. 등의 [J. Am. Chem. Soc., 107 7105(1985)])을 실온에서 첨가하였다. 30분동안 교반한후, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 (R)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-(4-페녹시페닐티오)-프로피온산(9.2g)을 수득하였다. 다음 단계에서 직접적으로 사용할 수 있다.
[실시예 23]
[일반식 1o의 화합물의 제조]
R5가 4-페녹시페닐인 1o의 제조
0℃로 냉각된 염화 메틸렌(175ml)에 상기 제조된 (R)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-(4-페녹시페닐티오)-프로피온산을 용해시키고 O-(t-부틸)하이드록실아민 염산염(7.7g), 4-메틸모르폴린(9.4ml), 1-하이드록시벤조트리아졸(2.8g) 및 N-에틸-N′-(3-디메틸-아미노프로필)-카보디이미드(7.9g)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜 1.5시간동안 교반하고 염화 메틸렌 및 물사이에서 분배시켰다. 용매를 감압하에서 유기상으로부터 제거하고 잔사를 0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출한 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 백색 포움으로 (R)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-N-t-부톡시-3-(4-페녹시페닐티오)-프로피온아미드(7.4g)를 수득하였다.
[실시예 24]
[일반식 1p의 화합물의 제조]
n이 2이고 R5가 4-페녹시페닐인 일반식 1p의 제조
(R)-N-t-부톡시-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-(4-페녹시페닐티오)-프로피온아미드(1.5mmol)를 메탄올(140ml)중에 용해시키고, 물(50ml)중의 OXONE(15g)의 용액을 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 산화는 일반적으로 2시간내에 완결된다. 그런 다음 혼합물을 염화 메틸렌과 물사이에 분배시킨다. 용매를 감압하에서 유기상을 건조시켜 제거하여 (R)-2-(벤질옥시카보닐-아미노)-N-t-부톡시-3-(4-페녹시페닐설포닐)-프로피온아미드(8.3g)를 거의 정량적인 수율로 수득하였다.
[실시예 25]
[일반식 1q의 화합물의 제조]
n이 2이고, R1이 수소이고 R2가 -NR6R7(이때 R6은 수소이고 R7은 벤질옥시카보닐아미노이다)이고 R5가 4-페녹시페닐인 일반식 1q의 화합물의 제조
염화 메틸렌(5ml)중의 실시예 24에서 수득한 (R)-2-(벤질옥시카보닐-아미노)-N-t-부톡시-3-(4-페녹시페닐설포닐)-프로피온아미드(1.2g)의 용액을 삼불화아세트산(30ml)으로 희석시켰다. 용액을 하룻밤 정치시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 이 잔사를 10% 메탄올/염화메틸렌으로 용출시킨 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 (R)-2-(벤질옥시카보닐-아미노)-N-하이드록시-3-(4-페녹시페닐설포닐)-프로피온아미드(400mg)를 수득하였다. m.p. 195-202℃.
[실시예 26]
[일반식 1r의 화합물의 제조]
n이 2이고 R5가 4-페녹시페닐인 일반식 1r의 제조
실시예 17에서 수득한 (R)-2-(벤질옥시카보닐-아미노)-N-t-부톡시-3-(4-페녹시페닐설포닐)-프로피온아미드(6.0g)을 에탄올(100ml)에 용해시키고 18시간동안 탄소상의 10% 팔라듐(6g)의 존재하에 1기압에서 수소화시켰다. 촉매를 여과해 제거시키고 용매를 감압하에서 여액에서 제거하여 (R)-2-아미노-N-t-부톡시-3-(4-페녹시페닐티오)-프로피온아미드를 유리질로 수득하였다.
[실시예 27]
[일반식 1s의 화합물의 제조]
n이 2이고, R1이 수소이고 R2가 -NR6R7(이때 R6은 수소이고 R7은 둘 모두 수소이다)이고 R5가 4-페녹시페닐인 일반식 1s의 화합물의 제조
실시예 25와 유사하게 (R)-2-아미노-N-t-부톡시-3-(4-페녹시페닐설포닐)-프로피온아미드(6.0g)를 1,2-디클로로에탄(5ml)에 용해하고 -20℃로 냉각시키고 가압 튜브중에서 염산 기체로 20분간 폭기시켰다. 그런 다음 플라스크를 밀봉시키고 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 튜브를 냉각시키고 구멍을 내고 가온시켰다. 용액을 메탄올로 세정하고 용매를 감압하에서 여액에서 제거하고 1:1 헥산/에틸 아세테이트(4ml)로 저작하였다. 잔사를 여과하고 건조시켜 (R)-2-아미노-N-하이드록시-3-(4-페녹시-페닐설포닐)-프로피온아미드 염산염을 수득하였다. m.p. 178-180℃(분해).
[실시예 28]
[일반식 1t의 화합물의 제조]
n이 2이고, R1이 수소이고 R2가 -NR6R7(이때 R6은 수소이고 R7은 CBZ-(S)-발린아미도이다)이고 R5가 4-페녹시페닐인 일반식 1t의 화합물의 제조
염화 메틸렌(30ml)중의 (R)-2-아미노-N-t-부톡시-3-(4-페녹시페닐설포닐)-프로피온아미드(1.9g)의 용액에 CBZ-(S)-발린(1.6g), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.9g), 트리에틸아민(1ml) 및 N′-에틸-N′-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(1.3g)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 용액을 염화 메틸렌 및 물사이에서 분배시키고 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하여 (R)-N-t-부톡시-3-(CBZ-발린아미도)-3-(4-페녹시페닐설포닐)-프로피온아미드를 수득하고, 이를 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
[실시예 29]
[일반식 1u의 화합물의 제조]
n이 2이고, R1이 수소이고 R2가 -NR6R7(이때 R6은 수소이고 R7은 (S)-발린아미도이다)이고 R5가 4-페녹시페닐인 일반식 1u의 화합물의 제조
메탄올(300ml) 및 에탄올(100ml)의 혼합물중의 (R)-N-t-부톡시-3-(CBZ-발린아미도)-3-(4-페녹시페닐설포닐)-프로피온아미드(상기 제조)의 용액을 탄소상의 팔라듐 촉매(10%) Pd, 4g)와 함께 1기압에서 수소하에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 염화 메틸렌중의 0 내지 3% 메탄올의 구배로 용출한 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 (R)-N-t-부톡시-2-발린아미도-3-(4-페녹시페닐설포닐)-프로피온아미드(1.6g)를 수득하였다.
[실시예 30]
[일반식 1v의 화합물의 제조]
n이 2이고, R1이 수소이고 R2가 -NR6R7(이때 R6은 수소이고 R7은 (S)-발린아미도이다)이고 R5가 4-페녹시페닐인 일반식 1v의 화합물의 제조
1,2-디클로로에탄(50ml)중의 (R)-N-t-부톡시-2-발린아미도-3-(4-페녹시페닐설포닐)-프로피온아미드(1.6g)의 용액을 -20℃로 냉각시키고 가압 튜브중의 염산가스로 15 내지 20분동안 폭기시켰다. 그런 다음 플라스크를 밀봉시키고 혼합물을 24시간동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 튜브를 조심스럽게 열어서 그의 내용물이 증발되어, 검을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 저작하여 백색 분말로서 조질의 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 10% 메탄올/염화 메틸렌(20ml)과 함께 하룻밤 교반하고 불순물을 제거하기 위해 여과하였다. 이를 3회 반복하여 (R)-N-하이드록시-2-발린아미도-3-(4-페녹시페닐설포닐)-프로피온아미드 염산염(760mg)을 수득하였다. m.p. 214-217℃.
[실시예 31]
[일반식 1w의 화합물의 제조]
n이 2이고, Y가 하이드록시 또는 저급 알콕시이고, R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란-4-일이고, R3이 수소이고 R4가 벤질이고 R5가 4-(4-클로로페녹시)페닐인 일반식 1w의 화합물의 제조
1. 20% 테트라하이드로-메탄올(9.5ml)중의 4-[4-(4-클로로페녹시)-페닐티오메틸]테트라하이드로피란-4-카복실산 메틸 에스테르의 용액에 물(8ml)중의 OXONE(1.53g, 2.49mmol)의 용액을 적가하고 내부온도를 15 내지 20℃로 유지시켰다. 혼합물을 2시간동안 교반한 후, 혼합물을 40% 에틸 에테르/물(200ml)에 용해하였다. 층들을 분배시키고 물층을 에틸 아세테이트(2×50ml)를 사용하여 다시 추출하였다. 혼합된 유기층을 황상 마그네슘상에서 건조시키고 농축하고 잔사를 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출한 제조용 크로마토그래피(20×40-1000μm 플레이트)로 정제하여 4-[4-(4-클로로페녹시)-페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산 메틸 에스테르(460mg, 71%)를 수득하였다.
2. 0℃에서 헥산중의 2.5M N-부틸 리튬(610μl, 1.53mmol)을 테트라하이드로푸란(3ml)중의 디이소프로필아민(200μl, 1.53mmol)에 첨가하고 20분동안 교반하여 리튬 디이소프로필 아미드를 제조하였다. 그런 다음, 테트라하이드로푸란(1ml)중의 4-[4-(4-클로로페녹시)-페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산 메틸 에스테르(540mg, 1.27mmol의 용액을 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드의 용액에 첨가하고 추가로 60분동안 교반하였다. 브롬화 벤질(181μl, 1.53mmol)을 혼합물에 첨가하고, 50분동안 교반하고 30분동안 실온으로 가온하고 추가로 3시간동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 0.1M 수성 염산(25ml)으로 희석시키고 염화 메틸렌(2×50ml)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하고 실리카 겔상에서 크로마토그래피하고 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 3-벤질-4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산 메틸 에스테르(440mg, 67%)를 수득하였다.
[실시예 32]
[일반식 1x의 화합물의 제조]
n이 2이고, Y가 하이드록시이고, R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란-4-일이고, R3가 수소이고 R4가 벤질이고 R5가 4-(4-클로로페녹시)페닐인 일반식 1x의 화합물의 제조
N,N-디메틸포름아미드(4ml)중의 3-벤질-4-[4-(4-클로로페녹시)-페닐설포닐메틸]테트라하이드로피란-4-카복실산 메틸 에스테르(410mg, 0.80mmol)의 용액에 요오드화 리튬(1.06g, 7.96mmol), 이어서 시안화 나트륨(78mg, 1.59mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 8시간동안 가열시키고 실온으로 냉각시키고 N,N-디메틸포름아미드 용매를 감압하에서 가열시켜 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(150ml)와 포화 수성 나트륨 비설파이트(50ml)사이에서 분배시켰다. 에틸 아세테이트층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하고 8% 메탄올/염화 메틸렌으로 용출한 제조용 크로마토그래피(20×40-1000μm 플레이트)로 정제하여 317mg(80%)의 3-벤질-4-[4-(4-클로로페녹시)-페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산을 수득하였다.
[실시예 33]
[일반식 1의 화합물의 제조]
n이 2이고, R2가 -NR6R7(이때 R6및 R7은 둘 모두 메틸이다)이고 R5가 4-페녹시페닐인 일반식 1의 화합물의 제조
N,N-디메틸포름아미드(5ml)중의 (R)-2-아미노-N-t-부톡시-3-(4-페녹시페닐설포닐)-프로피온아미드(1.6g)의 용액에 탄산 칼륨(0.5g) 및 요오드화 메틸(550μl)을 첨가하였다. 2.5시간동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시키고 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킨 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 (R)-N-t-부톡시-2-디메틸아미노-3-(4-페녹시페닐설포닐)-프로피온아미드 (0.6g)를 수득하였다.
이 화합물, (R)-N-t-부톡시-2-디메틸아미노-3-(4-페녹시페닐설포닐)-프로피온아미드를 1,2-디클로로에탄(50ml)에 용해시키고 -30℃로 냉각시키고 가압 튜브속에서 염산 가스로 15 내지 20분동안 폭기시켰다. 그런 다음, 플라스크를 밀봉시키고 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 냉각시킨 후에 튜브에 조심스럽게 구멍을 내고 그의 내용물을 증발시켜 검을 수득하고 이를 2:1 헥산/에틸 아세테이트로 저작하여 백색 분말로서 (R)-2-디메틸아미노-N-하이드록시-3-(4-페녹시페닐설포닐)-프로피온아미드 염산염을 수득하였다.(0.43g). m.p. 65-70℃.
[실시예 34]
[일반식 1의 화합물의 제조]
n이 2이고, R2가 -NR6R7(이때 R6및 R7은 디메틸아미노설포닐이다)이고 R5가 4-페녹시페닐인 일반식 1의 화합물의 제조
염화 메틸렌(20ml) 및 피리딘(1.2ml)중의 (R)-2-아미노-N-t-부톡시-3-(4-페녹시페닐설포닐)-프로피온아미드(1.5g)의 용액에 염화 디메틸설파모일(1ml)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 염화 메틸렌과 물사이에 분배시키고 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 0 내지 45% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킨 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 (R)-N-t-부톡시-2-디메틸아미노설폰아미도-3-(4-페녹시페닐설포닐) -프로피온아미드(1.6g)를 수득하였다.
이 화합물, (R)-N-t-부톡시-2-디메틸아미노설폰아미도-3-(4-페녹시페닐설포닐)-프로피온아미드를 삼불화아세트산(30ml)에 용해시키고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 삼불화아세트산을 감압하에서 제거하고 잔사를 10% 메탄올/염화메틸렌으로 용출시킨 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 (R)-2-디메틸아미노설폰아미도-3-(4-페녹시페닐설포닐)-N-하이드록시프로피온아미드 염산염(550mg)을 수득하였다.
[실시예 35]
[대규모의 일반식 1의 화합물의 제조의 예]
n이 2이고, R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내고, R3및 R4가 수소이고 R5가 4-(4-클로로페녹시)페닐인 일반식 1의 화합물의 제조
1. 일반식 7a의 화합물의 제조
N,N-디메틸포름아미드(56kg) 및 디에틸 말로네이트(22kg)의 혼합물에 에탄올(45kg)중의 21% 나트륨 에톡사이드 용액, 이어서 2-클로로에틸 에테르(19kg)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 가열시켜 에탄올을 혼합물로부터 증류시켰다. 형성된 모든 에탄올이 제거될 때까지(3시간) 120℃로 온도를 증가시킨 후, 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 그런 다음 혼합물을 120℃로 다시 가온시키고 추가의 45kg의 에탄올중의 21% 나트륨 에톡사이드의 용액을 형성된 에탄올이 증류되어 제거되는 속도로 첨가하였다. 증류가 종결될 때 혼합물을 100℃로 냉각시키고, 반응이 종결되었음을 결정한 후 25℃로 냉각시켰다. 혼합물을 톨루엔(80kg)과 물(216kg)사이에 분배시키고 용매를 증류하여 유기층으로부터 제거하였다. 생성물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
2. R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내는 일반식 8a의 화합물의 제조
톨루엔(104kg)중의 일반식 7a의 화합물인 디에틸 테트라하이드로-4H-피란-4,4-디카복실레이트의 용액을 -30℃ 내지 -35℃로 냉각시키고 수소화 디이소부틸 알루미늄(69kg)을 반응 온도가 -25℃가 유지되는 속도로 첨가하였다. 첨가가 종결된 후에, 온도를 3시간동안 15℃로 증가시키고 모든 출발 물질이 소비될 때까지 반응물을 교반시켰다. 생성물을 -15℃로 재냉각시키고 하룻밤 정치시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(54kg), 에탄올(48kg) 및 포화 황산 나트륨 용액(60ℓ)사이에서 분배시키고 혼합물을 25℃에서 하룻밤 교반하였다. 침전된 염을 여과하여 제거하고 테트라하이드로푸란으로 세척하고 여액을 염수로 세척하고 분리하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하여 에틸 4-하이드록시메틸 테트라하이드로피란-4-카복실레이트(3.8kg), 일반식 8a의 화합물을 수득하였다.
3. R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내는 일반식 9a의 화합물의 제조
메탄올(44ℓ) 및 물(11kg)중의 수산화 리튬 단수화물(4.46kg)의 용액에 에틸 4-하이드록시메틸-테트라하이드로피란-4-카복실레이트(8.0kg)를 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 환류시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 메틸 t-부틸 에테르(14.8kg)를 첨가하고 10분간 교반하고 정치시켰다. 상부의 유기층을 분리하였다. 이를 2회 더 반복한 후 남아있는 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 물(3kg)중의 31% 염산(13kg)을 첨가하고 온도를 5℃ 미만으로 유지시켰다. 혼합물을 테트라하이드로푸란으로 여러번 추출하고 혼합된 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 약 90%의 테트라하이드로푸란을 제거하고 남아있는 용액을 헥산(64.5kg) 및 메틸 t-부틸에테르(23.7kg)의 혼합물에 교반하면서 첨가하였다. 침전된 고형 물질을 여과하고 60℃에서 감압하에서 건조시켜 4-하이드록시메틸-테트라하이드로피란-4-카복실산(3.7kg), 일반식 9a의 화합물을 수득하였다.
4. R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내는 일반식 1a의 화합물의 제조
디클로로메탄(32ℓ)중의 4-하이드록시메틸-테트라하이드로피란-4-카복실산 (3.84kg), 4-디메틸아미노피리딘(0.6kg)의 혼합물에 트리에틸아민(4.88kg)을 첨가하였다. 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(5ℓ)중의 염화 벤젠설포닐(4.66kg)의 용액을 -10℃미만의 온도를 유지하면서 35분동안 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 30분간 교반한후 3N 염산(10ℓ) 및 물(10ℓ)을 교반하면서 첨가한 후, 층이 분리되도록 하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 디클로로메탄(16ℓ)으로 세척하고, 혼합된 유기층을 수성 5% 중탄산 나트륨(12ℓ), 이어서 물(12ℓ)로 세척하고 감압하에서 용매를 제거하여 2,7-디옥사스피로[3,5]노난-1-온, 일반식 10a의 화합물을 수득하였다.
0℃에서 테트라하이드로푸란(26ℓ)중의 60% 수소화 나트륨(0.92kg)의 혼합물에 테트라하이드로푸란(15ℓ)중의 4-(4-클로로페녹시)티오페놀(4.37kg)의 용액을 첨가하고, 온도를 10℃ 미만으로 유지시켰다. 혼합물을 30분동안 실온으로 가온시킨 후 0℃로 재냉각시켰다. 상기 수득된 2,7-디옥사스피로[3,5]노난-1-온의 농축된 용액을 이 혼합물에 서서히 첨가하고 10℃ 미만으로 온도를 유지시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 30분동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 3N 염산(16ℓ) 및 디클로로메탄(30ℓ)으로 처리하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 디클로로메탄(20ℓ)으로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 물(20ℓ)로 세척하고 여과하고 100ℓ의 용매를 대기압하에서 제거하였다. 남아있는 반응 생성물에 아세토니트릴(60ℓ)을 첨가하고 60ℓ의 용매를 증류하여 제거한 후, 아세토니트릴(40ℓ)을 첨가하고 남아있는 총 부피를 증류하여 30ℓ로 감소시켰다. 그런 다음 이 혼합물을 온화한 환류(80℃) 온도로 가열시킨 후 서서히 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고 헥산으로 세척하고 감압하에서 약 60℃로 건조시켜 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오메틸]테트라하이드로피란-4-카복실산(5.61kg)을 수득하였다.
5. R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내는 일반식 1ba의 화합물의 제조
디클로로메탄(27.5ℓ)중의 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오메틸]테트라하이드로피란-4-카복실산(5.5kg) 및 N,N-디메틸포름아미드(27ml)의 용액을 5℃로 냉각시키고 염화 옥살릴(1.4ℓ)을 교반하면서 서서히 첨가하였다. 첨가가 종료된 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간동안 교반하여 일반식 12의 화합물을 형성하였다. 그런 다음 용액을 10℃로 재냉각시키고 50% 수성 하이드록실아민(5.4ℓ), t-부탄올(12.1ℓ) 및 테트라하이드로푸란(30.5ℓ)를 서서히 첨가하고 온도를 21℃ 미만으로 유지시켰다. 그런 다음 반응이 완전히 종결될 때까지 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 그런 다음 용매를 90%가 제거될 때까지 감압하에서 증발시키고, 이때 아세토니트릴(42.5ℓ)을 첨가하고 남아있는 디클로로메탄을 감압하에서 증류하여 제거하였다. 남아있는 용액을 환류하에서 가열하고 물(126kg)을 환류가 유지되는 속도로 첨가하였다. 그런 다음 용액을 12시간동안 5℃로 냉각시키고 따라서 수득된 고형물을 여과하였다. 이 생성물을 물로 세척하고 50℃에서 진공하에서 건조시켜 일반식 1ba의 화합물인 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드)(5.06kg)를 수득하였다.
6. R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 테트라하이드로피란을 나타내는 일반식 1d의 화합물의 제조
15℃에서 테트라하이드로푸란(28ℓ) 및 메탄올(112ℓ)중의 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐티오메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드)(5.06kg)의 용액에 물(72ℓ)중의 OXONE(14.23kg)의 용액을 온도가 16℃를 초과하지 않도록 교반하면서 첨가하였다. 첨가가 종료된 후에, 온도를 20℃로 증가시키고 혼합물을 3시간동안 교반한 후에 톨루엔(60ℓ) 및 에틸 아세테이트(98ℓ)의 찬(5℃) 혼합물에 교반하면서 부었다. 결과의 혼합물을 여과하고 이렇게 수득된 유기 및 수성층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(25ℓ) 및 톨루엔(10ℓ)의 혼합물로 세척하였다. 이 세척을 2회 더 반복하였다. 혼합된 추출물 및 유기층을 물(25ℓ)로 2회 세척하고 용매를 30ℓ의 부피가 되게 감압하에서 제거하였다. 용액을 5℃로 냉각시키고 고형물을 여과하고 에틸 아세테이트/물로 세척하고 50℃에서 진공하에서 건조시켜 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드)(4.3kg)를 수득하였다.
7. 유사하게 일반식 1의 다른 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 36]
이 실시예는 일반식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일)]-아세트아미드를 함유한 경구 투여용의 대표적인 약학 조성물의 제조를 예시한다:
A.
상기 성분을 혼합하고 각각 100mg을 함유한 경질 겔라틴 캡슐에 분배하고, 한 캡슐은 일일 투여량의 대략적인 총량이다.
B.
스테아르산 마그네슘을 제외한 상기 성분을 혼합하고 과립화 액체로서 물을 이용하여 과립화시켰다. 그런 다음 제형물을 건조시키고 스테아르산 마그네슘과 혼합시키고 적절한 정제화 기계로 정제를 형성하였다.
C.
일반식 1의 화합물을 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리소베이트 80에 용해시킨다. 그런 다음 교반하면서 충분한 양의 물을 첨가하여 100ml에 용액을 제공하고 이를 여과하고 병에 담았다.
D.
상기 성분을 용융시키고 혼합하고 연질 탄성 캡슐에 충진시킨다.
[실시예 37]
본 실시예는 일반식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일)]-아세트아미드를 함유한 비경구 투여용의 대표적인 약한 조성물의 제조를 예시한다:
일반식 1의 화합물을 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리소베이트 80에 용해시킨다. 그런 다음 교반하면서 충분한 양의 0.9% 염수 용액을 첨가하여 100ml의 정맥내 용액을 제공하고 이를 0.2μ 멤브레인 필터를 통해 여과시키고 멸균 조건하에서 포장하였다.
[실시예 38]
본 실시예는 일반식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일)]-아세트아미드를 함유한 좌약 형태의 대표적인 약한 조성물의 제조를 예시한다:
상기 성분을 함께 용융시키고 증기 욕중에서 혼합하고, 총 2.5g 중량을 함유하는 주형에 부었다.
[실시예 39]
본 실시예는 일반식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일)]-아세트아미드를 함유한 흡입용의 대표적인 약한 조성물의 제조를 예시한다:
상기 성분을 분쇄시키고 혼합하고 투여 펌프를 구비한 흡입기에 포장한다.
[실시예 40]
본 실시예는 일반식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일)]-아세트아미드를 함유한 분무 형태의 대표적인 약한 조성물의 제조를 예시한다:
일반식 1의 화합물을 에탄올에 용해시키고 물과 블렌딩한다. 그런 다음 제제를 투여 펌프를 구비한 분무기에 포장한다.
[실시예 41]
본 실시예는 일반식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일)]-아세트아미드를 함유한 에어로졸 형태의 대표적인 약한 조성물의 제조를 예시한다:
일반식 1의 화합물을 올레산 및 추진제에 분산시킨다. 그런 다음 결과의 혼합물을 계량 밸브가 부합된 에어로졸 용기에 붓는다.
[실시예 42]
[생체외 분석법]
42A. 분석을 위한 MMP의 단리
인간의 콜라게네이즈-1의 촉매 도메인은 유비퀴틴과 융합 단백질로서 이. 콜라이(E. Coli)에서 발현되었다(게링(Gehring, E.R) 등의 문헌[J. Biol. Chem., 270, 22507(1995)]). 융합 단백질을 정제한 후에 섬유아 콜라게네이즈-1 촉매 도메인은 1mM 아미노페닐머큐르산 아세테이트(APMA)로 37℃에서 1시간동안 처리하고 아연 착화 크로마토그래피로 정제하였다.
인간 콜라게네이즈-2 및 젤라티네이즈 B를 담황색 피복에서 활성 형태로 달리하였다(무크티아(Mookhtiar, K.A.) 등의 [Biochemistry, 29, 10620, (1990)]).
인간 콜라게네이즈-3의 프로펩티드 및 촉매 도메인 부분인 유비퀴틴과 N-말단 융합 단백질로서 이. 콜라이중에서 발현된다. 정제후에, 촉매 도메인은 1mM APMA로 37℃에서 1시간동안 처리하여 수득되고 아연 착화 크로마토그래피로 정제하였다.
래트의 콜라게네이즈-3를 자궁 평활근 세포의 배양 배지로부터 활성 형태로 정제하였다(로즈위트(Roswit, W.T.) 등의 [Arch. Biochem. Biophys., 225, 285-295(1983)]).
인간 프로젤라티네이즈 A의 촉매 및 피브로넥틴 부분을 이. 콜라이에서 유비퀴틴과 융합 단백질로서 발현하였다. 분석은 자기분해 활성 물질로 수행된다. 래트의 프로젤라티네이즈 A를 인터루킨-1에 의해 촉진되는 각질 세포의 배양배지로부터 정제하고 1mM APMA로 37℃에서 1시간동안 처리하여 활성화시키고, 후속적으로 과량의 APMA를 투석시켜 제거하였다.
고정된 단일클론 항체를 이용한 친화 크로마토그래피로 활액 섬유아세포의 배양 배지로부터 인간의 프로스트로멜리신-1을 정제하였다. 자이모겐을 1시간동안 23℃에서 트립신(1.5μg/ml)으로 처리하여 45 및 28kD 종류의 혼합물을 수득하였다. 인간의 스트로멜리신의 촉매 도메인을 이.콜라이로부터 프로스트로멜리신-1의 발현 및 정제에 의해 제조하고 37℃에서 1시간동안 1mM APMA로 활성화시키고 투석하였다. 래트의 프로스트로멜리신-1을 중국 햄스터 자궁 세포에서 발현하였고 배양 배지에서 정제하였다. 이를 37℃에서 1시간동안 1mM APMA로 활성화시키고 투석하였다.
인간의 프로매트릴리신을 중국 햄스터 자궁 세포에서 발현시켜 정제하였다(바네트(Barnett, J.) 등의 [Prot. Expres. Pur., 5, 27, (1994)]). 자이모겐을 37℃에서 1시간동안 1mM APMA로 처리하여 활성화시키고 아연 착화 크로마토그래피로 정제하였다.
일반식 1의 화합물은 이 분석법으로 시험시 콜라게네이즈를 억제하는 능력을 나타내었다.
42B. 생체외 분석 방법
기질과 억제제를 2.5% 메틸 설폭사이드(DMSO)를 함유한 분석용 완충용액(50mM 트리신 pH 7.5, 200mM 염화 나트륨, 10mM 염화 칼슘, 0.005% Brij-35)에 일단 희석시켜 분석하였다. 억제제의 저장용 용액을 100% DMSO중에서 제조하였다. 기질의 저장용 용액을 2mM의 농도에서 100% DMSO중에서 제조하였다.
분석 방법은 37℃에서 MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2(바켐 인코포레이티드)의 가수분해에 근거한다(나이트(Knight, C.G.) 등의 [FEBS, 296, 263-266(1992)]). 형광 변화는 328nm의 여기 파장 및 393nm의 방출 파장을 사용한 퍼킨-엘머 LS-50B로 모니터링하였다. 분석법에서 사용되는 기질 농도는 10μmole이었다. 억제제는 100% DMSO중의 용액에서 분석물로 희석되고, 대조군은 동일한 부피의 DMSO를 사용하여 모든 분석에서 억제제 및 기질 희석물에서의 최종 DMSO 농도는 2.5%이었다. 억제 결과는 대조군(억제되지 않은) 반응에서의 활성의 50% 억제(IC50)을 생성하는 억제제 농도로서 표현된다.
[실시예 43]
[생체외 분석]
본 분석은 연골 이식물로부터 콜라겐 세포간질(하이드록시프롤린의 유리에 의해 결정) 및 프로테오글리칸(35S-표지된 글리코사미노글리칸의 유리에 의해 결정)의 분해를 억제하는 일반식 1의 화합물의 능력을 결정한다.
작은 연골 이식체(3mm 직경)를 막 잡은 소의 무릎 관절에서 제조하여35SO4 35S-표지된 글리코사미노글리칸(GAG)으로 표지시키고 rhIL-1-α의 첨가에 의한 반응으로 콜가겐 절편이 배양 배지로 유리되고, 이는 스트로멜리신 및 콜라게네이즈를 포함한 연골세포 세포간질 메탈로프로티에이즈(MMP)의 발현을 유도한다.
이 분석법에서 시험하였을 때, 일반식 1의 화합물은 연골 이식체로부터 콜라겐 절편 및35S-표지된 GAG 둘 모두의 유리를 억제하는 능력을 나타내었다.
[실시예 44]
[생체내 분석]
연골 플러그 이식 분석은 래트에서 이식된 연골 플러그의 콜라겐 세포간질의 분해를 측정하였다(비숍(Bishop, J) 등의 [J. Pharm. Tox. Methods, 30, 19(1993)]).
약 20mg의 중량인 미리 냉동시킨 소의 비강 연골 플러그를 미코박테리움 튜베르큘로시스가 함침된 폴리비닐 스폰지에 삽입하고 암컷 루이스 래트에 피하 이식하였다. 투여는 이식 9일후에 시작되었고 플러그는 약 1주 뒤에 수확되었다. 플러그를 칭량하고, 가수분해하고 하이드록시프롤린 함량을 측정하였다. 화합물 처리군과 비히클 처리 대조군을 비교하여 효율을 결정하였다.
일반식 1의 화합물은 본 분석법에서 연골 플러그의 분해를 억제할 수 있는 능력을 나타낸다.
[실시예 45]
[생체내 방법]
45A. LPS 자극후에 TNF 생성의 결정
6 내지 8주령의 암컷 Balb/c 마우스(잭슨 랩스 또는 하랜)을 사용하였다. 각각의 처리군에 대해 6 내지 8마리의 마우스를 사용하였다. 일반식 1의 화합물로 처리한 후 마우스에 LPS(시그마, 13129, 10-20μg/마우스)를 복강내 주입하였다. 일반식 1의 화합물 또는 비히클을 LPS 항원투여전 30 내지 60분전에 1회 피하 투여하였다. 대조군 동물은 CMC 비히클을 단독으로 또는 CMC+2-5% DMSO를 투여 받았다. LPS 주사 1.5시간후에 메토팬으로 마취하여 파스테르 피펫을 이용하여 동물의 후안와 혈관총으로부터 혈액을 뽑았다. 혈액을 소형 혈청 분리 튜브(벡톤 디킨슨#5960)에 수집하였다. 혈청을 분리시키고 다음날 시험하거나, TNF-α에 대해 시험할 수 있을 때까지 -20℃에 보관하였다.
45B. 설치류 TNF-α에 대한 ELISA 분석
엔도겐(EM-TNFA 키트) 마우스 종양 괴사 인자 알파(mTNF-α) 키트는 마우스 TNF-α의 정량적 측정용 생체외 효소-결합된 면역흡착 분석법이다(주문 번호:EM-TNFA; 엔도겐, 30 커머스 웨이, 우번, MA 01801-1059, USA). 표준물(냉동 건조된 재조합 이. 콜라이-유래된 마우스 TNF-α) 또는 혈청 시료(각각 50μl)를 항-mTNF-α로 예비피복시킨 플레이트의 각각의 웰에 2세트로 첨가하였다. 바이오 틴화된 항체(50μl)를 첨가하고 플레이틀 실온에서 2 내지 3시간동안 항온처리하였다. 웰을 세척 완충용액으로 5회 세척하였고 100μl의 희석된 스트렙파비딘 HRP를 각각의 웰에 첨가한 후 실온에서 30분간 항온처리하였다. 세척후(5X), 100μl의 예비혼하된 TMB 기질 용액을 각각의 웰에 첨가하고 플레이트를 어두운 곳에서 30분동안 전개시켰다. 100μl의 중단 용액을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 450 내지 575nm에서의 흡광을 플레이트 판독기(ThermoMax, Molecular Devices)에서 측정하였다. 결과를 이뮤노피트 벡크만(Immunofit Beckman) 소프트웨어를 사용하여 표준곡선과 비교하여 pg/ml TNF-α로 계산하였다. 이들을 TNF-α의 평균 pg/ml으로 표현하고, 대조군을 100% TNF-α 생성으로 간주하여 비교한 억제도로서 표현한다.
이 분석법으로 시험시 일반식 1의 화합물은 TNF-α 생성을 억제하는 능력을 나타낸다.
[실시예 46]
[TNF 콘쥬게이트 면역분석]
인간의 모노막(Monomac) 6세포를 37℃에서 10% 소의 태아 혈청이 첨가된 RPMI 1640배지에서 1×105세포/ml의 농도로 배양하였다. 모든 후속적인 배양은 37℃에서 수행되었다. 이들 세포중에서 230μl을 96-웰 조직 배양 플레이트의 각각의 웰에 넣고 세포를 15분간 배양하였다. 상기 언급된 배지중의 원하는 농도의 일반식 1의 화합물 10μl를 적절한 웰에 첨가하고 추가로 15분을 배양하였다. 각각의 웰에 10μl의 LPS/PMA 혼합물을 첨가하여 LPS의 최종 농도가 10ng/ml이 되고 최종 PMA 농도는 30ng/ml가 되었다. 그런 다음 세포를 2시간동안 배양한 후 플레이트 원심분리하고 배지를 제거하여 TNF 함량을 분석하였다. R＆D 시스템 TNF 콴티킨 이뮤노어세이(Qantikine Immunoassay)를 사용하여 제조자의 방법(R＆D Systems, 614 Mckinley Place N.E., Minneapolis, MN 55413, USA; 카탈로그 번호 DTA50)에 따라 분석하였다. 배지로 유리되는 TNF의 억제율에서 IC50을 계산하였다.
본 분석법에서 시험시 일반식 1의 화합물은 TNF 생성을 억제하는 능력을 나타낸다.
[실시예 47]
[TNFR 발산 면역분석]
인간 모노맥 6세포를 37℃에서 10% 소의 태아 혈청이 첨가된 RPMI 1640 배지에서 1×105세포/ml의 농도로 배양하였다. 모든 후속적인 배양은 37℃에서 수행되었다. 이들 세포중에서 230μl을 96-웰 조직 배양 플레이트의 각각의 웰에 넣고 세포를 15분간 배양하였다. 상기 언급된 배지중의 원하는 농도의 일반식 1의 화합물 10μl를 적절한 웰에 첨가하고 추가로 15분을 배양하였다. 각각의 웰에 10μl의 PMA 혼합물을 첨가하여 최종 PMA 농도는 30ng/ml가 되었다. 그런 다음 세포를 16시간동안 배양한 후 플레이트 원심분리하고 배지를 제거하여 TNF 수용체 함량을 분석하였다. R＆D 시스템 TNF 콴티킨 이뮤노어세이를 사용하고 제조자의 방법에 따라 분석하였다. 각각의 TNF 수용체(수용체 Ⅰ 및 수용체 Ⅱ)를 이렇게 측정하였다. IC50을 배지로 유리되는 TNF의 억제율에서 계산하였다.
본 분석법에서 시험시 일반식 1의 화합물은 선택적으로 TNF 생성을 억제하는 능력을 나타낸다.
[실시예 48]
[독성시험]
본 발명이 그의 특정한 양태에 대해 개시되었지만 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 다양하게 변화되고 등가체로 치환될 수 있음을 당분야에 숙련된 이들은 이해해야만 한다. 모든 이런 변형은 본원에 첨부된 청구범위의 범위 이내일 것이다.

Claims (28)

  1. 하기 일반식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    [화학식 1]
    상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이고; Y는 하이드록시 또는 XONH-(이때 X는 수소 또는 C1-8-알킬이다)이고; R1은 수소 또는 C1-8-알킬이고; R2는 수소, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-8-알킬, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 또는 -NR6R7(이때, R6은 수소, C1-8-알킬 또는 아릴이고; R7은 수소, C1-8-알킬, 아릴, 아릴-C1-8-알킬, -SO2NR8R9, 아릴옥시카보닐 C2-9-알콕시카보닐 또는 아릴-C2-9-알콕시카보닐이고; 이때 R8및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-8-알킬이다)이거나; 또는 R1및 R2는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 C3-8-사이클로알킬, 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐을 나타내고; R3은 수소, C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-8-알킬, 아릴, 아릴-C1-8-알킬, 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐이고; R4는 수소 C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-8-알킬이거나; 또는 R2및 R3은 이들에 결합된 탄소와 함께 C3-8-사이클로알킬을 나타내고; R3및 R4는 이들에 결합된 탄소와 함께 C3-8-사이클로알킬, 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐을 나타내고; R5는 아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 -NR6R7인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, n이 2이고, Y가 XONH-(이때, X는 수소이다)인 화합물.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R2가 수소이고, R3이 아릴-C1-8-알킬이고, R4가 수소인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R3이 벤질이고, R5가 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R5가 페닐, 4-메톡시페닐, 1-(4-메톡시페닐)-2-페닐에텐, 페닐티오페닐, 페녹시페닐 또는 비페닐인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R5가 4-페닐티오페닐, 4-페녹시페닐 또는 4-비페닐인 화합물.
  9. 제4항에 있어서, R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬기를 형성하는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R5가 4-메톡시페닐 또는 4-페녹시페닐이고, 사이클로알킬기가 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 4-메틸사이클로헥실인 화합물.
  11. 제4항에 있어서, R3및 R4가 이들에 결합된 탄소와 함께 선택적으로 치환된 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐을 나타내는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 피페리디닐이 피페리딘-4-일이고, R5가 4-페녹시페닐, 4-(4-브로모페녹시)페닐, 4-(4-클로로페녹시)페닐 또는 4-(4-플루오로페녹시)페닐인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, 피페리디닐이 1-메틸피페리딘-4-일이고, R5가 4-페녹시페닐, 4-(4-브로모페녹시)페닐, 4-(4-클로로페녹시)페닐 또는 4-(4-플루오로페녹시)페닐인 화합물.
  14. 제11항에 있어서, 1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일이고, R5가 4-페녹시페닐, 4-(4-브로모페녹시)페닐, 4-(4-클로로페녹시)페닐 또는 4-(4-플루오로페녹시)페닐인 화합물.
  15. 제11항에 있어서, 테트라하이드로피라닐이 테트라하이드로피란-4-일이고, R5가 4-페녹시페닐, 4-(4-브로모페녹시)페닐, 4-(4-클로로페녹시)페닐 또는 4-(4-플루오로페녹시)페닐인 화합물.
  16. 제3항에 있어서, R2및 R3가 이들에 결합된 탄소와 함께 C3-8-사이클로알킬기를 형성하는 화합물.
  17. 제15항에 있어서, 사이클로알킬기가 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, R4가 수소이고, R5가 4-메톡시페닐인 화합물.
  18. 제3항에 있어서, R2가 -NR6R7이고, R1, R3및 R4가 수소인 화합물.
  19. 제17항에 있어서, R5가 4-페녹시페닐, 4-(4-클로로페녹시)페닐 또는 4-(4-플루오로페녹시)페닐인 화합물.
  20. 제3항에 있어서, R1및 R2가 이들에 결합된 탄소와 함께 선택적으로 치환된 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐을 나타내는 화합물.
  21. 제19항에 있어서, 피페리디닐이 피페리딘-4-일이고, R5가 4-페녹시페닐, 4-(4-브로모페녹시)페닐, 4-(4-클로로페녹시)페닐 또는 4-(4-플루오로페녹시)페닐인 화합물.
  22. 제19항에 있어서, 테트라하이드로피라닐이 테트라하이드로피란-4-일이고, R5가 4-페녹시페닐, 4-(4-브로모페녹시)페닐, 4-(4-클로로페녹시)페닐 또는 4-(4-플루오로페녹시)페닐, 4-(티오펜-2-일)페녹시페닐, 4-(티오펜-3-일)페녹시페닐, 4-(2-피리딜옥시)페닐 또는 4-(5-클로로-2-피리딜옥시)페닐인 화합물.
  23. 제3항에 있어서, R1및 R2가 둘 모두 저급 알킬이고, R3및 R4가 수소이고, R5가 4-페녹시페닐, 4-(4-브로모페녹시)페닐, 4-(4-클로로페녹시)페닐 또는 4-(4-플루오로페녹시)페닐인 화합물.
  24. 하기 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물: N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-테트라하이드로피란-4-일)-아세트아미드; 2-{4-[4-(4-클로로페녹시)-페닐설포닐]-테트라하이드로피란-4-일}-N-하이드록시아세트아미드, 2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)-페닐설포닐]-테트라하이드로피란-4-일}-N-하이드록시아세트아미드; N-하이드록시-2-[4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일]-아세트아미드, 2-{4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐]-피페리딘-4-일} -N-하이드록시아세트아미드, 2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐설포닐]-피페리딘-4-일}-N-하이드록시아세트아미드, N-하이드록시-2-[1-메틸-4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일]-아세트아미드, 2-[1-사이클로프로필메틸-4-(4-페녹시페닐설포닐)-피페리딘-4-일]-N-하이드록시아세트아미드, 2-{1-사이클로프로필메틸-4-[4-(4-클로로페녹시)-페닐설포닐]-피페리딘-4-일]-N-하이드록시아세트아미드, 2-{1-사이클로프로필메틸-4-[4-(4-플루오로페녹시)-페닐설포닐]-피페리딘-4-일]-N-하이드록시아세트아미드, 2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐설포닐]-테트라하이드로피란-4-일]-N-하이드록시아세트아미드, 2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐티오]-테트라하이드로피란-4-일]-N-하이드록시아세트아미드.
  25. 일반식의 화합물을 산화제와 접촉시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 1의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    상기 식에서 n은 1 또는 2이고; Y가 R1, R2, R3, R4및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  26. 제1항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 세포간질 메탈로프로티에이즈를 억제하기 위한 약한 조성물.
  27. 하기 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물: 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드), 4-[4-(4-티오펜-2-일)페녹시페닐-설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드), 4-[4-(4-(티오펜-3-일)페녹시)페닐설포닐메틸)-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복스아미드).
  28. 하기 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물: (R)-2-(CBZ-발린아미도)-N-하이드록시-3-(4-페녹시페닐설포닐)프로피온아미드, (R)-N-하이드록시-2-발린아미도-3-(4-페녹시페닐설포닐)-프로피온아미드, (R)-2-디메틸아미노-N-하이드록시-3-(4-페녹시페닐설포닐)-프로피온아미드, (R)-2-디메틸아미노설폰아미도-N-하이드록시-3-(4-페녹시-페닐설포닐)-프로피온아미드, 3-[4-(4-클로로페녹시)-페닐설포닐]-2,2-디메틸-N-하이드록시프로피온아미드.
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