JP2002530278A - Mmpおよびtnf阻害活性を有するヒドロキサムおよびカルボン酸誘導体 - Google Patents
Mmpおよびtnf阻害活性を有するヒドロキサムおよびカルボン酸誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
4-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)スルホニルメチル)-テトラヒドロピラン-4-カルボン酸および対応するN-ヒドロキシアミド、その誘導体は、治療薬として有用である。
Description
【0001】 (発明の分野) 本発明は、ヒドロキサムおよびカルボン酸誘導体および、医薬におけるその使
用に関する。 (発明の背景) マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMPs)、(ヒト繊維芽細胞)コラーゲナ
ーゼ、ゼラチナーゼおよびTNFコンベルターゼ(TACE)を含むメタロプロテ
イナーゼ、およびその作用様式およびさらにそのインヒビターおよびその臨床効
果はWO-A-96/11209、WO-A-97/12902およびWO-A-97/
19075に開示されており、その内容は本明細書中に引用により組み込まれる
。MMPインヒビターは、細胞からのTNFαの放出を引き起こすことができる
TNFコンベルターゼ(TACE)およびADAM-10をそのメンバーに含むア
ダマリシンファミリー(またはADAMs)のような他の哺乳動物メタロプロテイ
ナーゼおよび、ヒト関節軟骨細胞により発現され、多発性硬化症に関連する現象
であるミエリン塩基性タンパク質の破壊にも関与することが立証されているその
他のものの阻害にも有用である可能性がある。
用に関する。 (発明の背景) マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMPs)、(ヒト繊維芽細胞)コラーゲナ
ーゼ、ゼラチナーゼおよびTNFコンベルターゼ(TACE)を含むメタロプロテ
イナーゼ、およびその作用様式およびさらにそのインヒビターおよびその臨床効
果はWO-A-96/11209、WO-A-97/12902およびWO-A-97/
19075に開示されており、その内容は本明細書中に引用により組み込まれる
。MMPインヒビターは、細胞からのTNFαの放出を引き起こすことができる
TNFコンベルターゼ(TACE)およびADAM-10をそのメンバーに含むア
ダマリシンファミリー(またはADAMs)のような他の哺乳動物メタロプロテイ
ナーゼおよび、ヒト関節軟骨細胞により発現され、多発性硬化症に関連する現象
であるミエリン塩基性タンパク質の破壊にも関与することが立証されているその
他のものの阻害にも有用である可能性がある。
【0002】 結合組織破壊に関与するメタロプロテイナーゼ、例えばコラーゲナーゼ、スト
ロメリシンおよびゼラチナーゼの活性を阻害する特性を有する化合物が、インビ
トロおよびインビボの両方でTNFの放出を阻害することが示されている。Gear
ing et al (1994), Nature 370:555-557; McGeehan et al (1994), Nature 370:
558-561; GB-A-2268934; およびWO-A-93/20047を参照さ
れたい。これらの報告されたインヒビターの全ては、WO-A-95/23790
に開示されるイミダゾール置換化合物がそうであるように、ヒドロキサム酸亜鉛
結合基を含む。MMPおよび/またはTNFを阻害する他の化合物は、WO-A-
95/13289、WO-A-96/11209、WO-A-96/035687、
WO-A-96/035711、WO-A-96/035712およびWO-A-96
/035714に開示されている。
ロメリシンおよびゼラチナーゼの活性を阻害する特性を有する化合物が、インビ
トロおよびインビボの両方でTNFの放出を阻害することが示されている。Gear
ing et al (1994), Nature 370:555-557; McGeehan et al (1994), Nature 370:
558-561; GB-A-2268934; およびWO-A-93/20047を参照さ
れたい。これらの報告されたインヒビターの全ては、WO-A-95/23790
に開示されるイミダゾール置換化合物がそうであるように、ヒドロキサム酸亜鉛
結合基を含む。MMPおよび/またはTNFを阻害する他の化合物は、WO-A-
95/13289、WO-A-96/11209、WO-A-96/035687、
WO-A-96/035711、WO-A-96/035712およびWO-A-96
/035714に開示されている。
【0003】 (本出願において主張される優先日後に公開された)WO-A-99/24399
は、マトリックスメタロプロテイナーゼの有用なインヒビターである化合物およ
び/または、退行性疾患およびある種の癌を含むTNFα-介在性疾患を開示す
る。これらの化合物は式(I):
は、マトリックスメタロプロテイナーゼの有用なインヒビターである化合物およ
び/または、退行性疾患およびある種の癌を含むTNFα-介在性疾患を開示す
る。これらの化合物は式(I):
【化1】 (式中、mは0-2;XはS(O)1-2;YはOHまたはNHOH;CR1R2は
特に、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環であり、および、B-N-B
は特に、任意に置換されるヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル
環である。)により表される。
特に、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環であり、および、B-N-B
は特に、任意に置換されるヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル
環である。)により表される。
【0004】 (発明の概要) 本発明は、WO-A-99/24399に主張される化合物の特定態様に関する
。請求項1および2を参照されたい。さらに、それは請求項3-15に定義する
組成物および使用に関する。
。請求項1および2を参照されたい。さらに、それは請求項3-15に定義する
組成物および使用に関する。
【0005】 (発明の記述) 本明細書に単独または組み合わせで用いられる、「C1-6アルキル」の語は
、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペン
チル、ヘキシルなどを含む1〜6の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル
部分をいう。 本発明の化合物の塩は医薬上許容される塩、例えば塩化水素、臭化水素、p-
トルエンスルホネート、ホスフェート、スルフェート、ペルクロレート、アセテ
ート、トリフルオロアセテート、プロピオネート、シトレート、マロネート、ス
クシネート、ラクテート、オキサレート、タートレートおよびベンゾエートのよ
うな無機または有機酸から誘導される酸付加塩を含む。
、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペン
チル、ヘキシルなどを含む1〜6の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル
部分をいう。 本発明の化合物の塩は医薬上許容される塩、例えば塩化水素、臭化水素、p-
トルエンスルホネート、ホスフェート、スルフェート、ペルクロレート、アセテ
ート、トリフルオロアセテート、プロピオネート、シトレート、マロネート、ス
クシネート、ラクテート、オキサレート、タートレートおよびベンゾエートのよ
うな無機または有機酸から誘導される酸付加塩を含む。
【0006】 塩は塩基を用いて形成してもよい。そのような塩には、無機または有機塩基か
ら誘導される塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ金属
塩および、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミンまたはジエチルアミン塩の
ような有機アミン塩が含まれる。 本発明の化合物中の「保護カルボキシル」基がエステル化されたカルボキシル
基である場合、それは、式CO2R9(式中、R9はエチル、ベンジル、フェネ
チル、フェニルプロピル、α-またはβ-ナフチル、2,4-ジメチルフェニル、4
-t-ブチルフェニル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-(ベンジルオキシ)ベン
ジル、1-(ベンジルオキシ)エチル、2-メチル-1-プロピオニルオキシプロピル
、2,4,6-トリメチルベンジルオキシメチルまたはピバロイルメチル基であっ
てもよい)の代謝的に不安定なエステルであってもよい。
ら誘導される塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ金属
塩および、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミンまたはジエチルアミン塩の
ような有機アミン塩が含まれる。 本発明の化合物中の「保護カルボキシル」基がエステル化されたカルボキシル
基である場合、それは、式CO2R9(式中、R9はエチル、ベンジル、フェネ
チル、フェニルプロピル、α-またはβ-ナフチル、2,4-ジメチルフェニル、4
-t-ブチルフェニル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-(ベンジルオキシ)ベン
ジル、1-(ベンジルオキシ)エチル、2-メチル-1-プロピオニルオキシプロピル
、2,4,6-トリメチルベンジルオキシメチルまたはピバロイルメチル基であっ
てもよい)の代謝的に不安定なエステルであってもよい。
【0007】 得られる最終生成物または中間体のいずれの混合物も、構成物の物理化学的違
いに基づいて、公知の方法で純粋な最終生成物または中間体に、その状況下で適
当または可能な場合に、例えばクロマトグラフィー、蒸留、分別結晶化により、
または塩の形成により分割することができる。 本発明による化合物はインビトロで、ストロメリシン、コラーゲナーゼおよび
ゼラチナーゼに対して阻害活性を示す。本発明による化合物は、メタロプロテイ
ナーゼが介在することが知られている膜脱落現象(membrane shedding events)、
例えばTNFの放出、TNFレセプターの脱落、IL-6レセプターの脱落、I
L-1レセプターの脱落、CD23の脱落およびL-セレクチンの脱落のインビト
ロでの阻害も示す可能性がある。該化合物の活性および選択性は、例えばWO-
A-99/24399に開示されているような適当な酵素阻害試験の使用により決
定することができる。それらはWO-A099/24399に開示されているよ
うに用いてもよく、および処方してもよく、その内容は本明細書中に引用により
組み込む。
いに基づいて、公知の方法で純粋な最終生成物または中間体に、その状況下で適
当または可能な場合に、例えばクロマトグラフィー、蒸留、分別結晶化により、
または塩の形成により分割することができる。 本発明による化合物はインビトロで、ストロメリシン、コラーゲナーゼおよび
ゼラチナーゼに対して阻害活性を示す。本発明による化合物は、メタロプロテイ
ナーゼが介在することが知られている膜脱落現象(membrane shedding events)、
例えばTNFの放出、TNFレセプターの脱落、IL-6レセプターの脱落、I
L-1レセプターの脱落、CD23の脱落およびL-セレクチンの脱落のインビト
ロでの阻害も示す可能性がある。該化合物の活性および選択性は、例えばWO-
A-99/24399に開示されているような適当な酵素阻害試験の使用により決
定することができる。それらはWO-A099/24399に開示されているよ
うに用いてもよく、および処方してもよく、その内容は本明細書中に引用により
組み込む。
【0008】中間体1 ジエチルテトラヒドロピラン-4,4-ジカルボキシレート ジエチルマロネート(32.0g)をナトリウムエトキシドのエタノール溶液(1
当量)に添加し、該溶液を30分間攪拌した。2-ブロモエチルエーテル(46.0
g)を次いで添加し、混合液を還流にて3時間攪拌した。混合液を次いで冷却し
、真空中で蒸発させて、残存物を水とジクロロメタンの間に分配した。有機層を
分離し、水と塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残存物
を次いでシリカゲル上、4:1のヘキサン/エーテルで溶離するフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(28.0g)を無色の液体とし
て得た。 Rf0.33(4:1ヘキサン/エーテル)
当量)に添加し、該溶液を30分間攪拌した。2-ブロモエチルエーテル(46.0
g)を次いで添加し、混合液を還流にて3時間攪拌した。混合液を次いで冷却し
、真空中で蒸発させて、残存物を水とジクロロメタンの間に分配した。有機層を
分離し、水と塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残存物
を次いでシリカゲル上、4:1のヘキサン/エーテルで溶離するフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(28.0g)を無色の液体とし
て得た。 Rf0.33(4:1ヘキサン/エーテル)
【0009】中間体2 エチル4-ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン-4-カルボキシレー
ト ジ-イソブチルアルミニウムヒドライドのトルエン溶液(82mmol)を中間
体1(9.5g)のトルエン溶液に−40℃にて30分かけて添加した。混合液を
1時間攪拌し、次いでエタノール(100ml)を30分間かけて滴下した。ホウ
化水素ナトリウム(2.0g)を次いで少しずつ20分かけて添加し、混合液を1
時間攪拌した。飽和硫酸ナトリウム(100ml)を次いで滴下し、次いで酢酸エ
チル(200ml)を滴下した。混合液を激しく1時間攪拌し、次いでセライトを
通して濾過し、濾液を蒸発させて標題化合物(5.6g)を無色の液体として得た
。 Rf0.60(EtOAc)。
ト ジ-イソブチルアルミニウムヒドライドのトルエン溶液(82mmol)を中間
体1(9.5g)のトルエン溶液に−40℃にて30分かけて添加した。混合液を
1時間攪拌し、次いでエタノール(100ml)を30分間かけて滴下した。ホウ
化水素ナトリウム(2.0g)を次いで少しずつ20分かけて添加し、混合液を1
時間攪拌した。飽和硫酸ナトリウム(100ml)を次いで滴下し、次いで酢酸エ
チル(200ml)を滴下した。混合液を激しく1時間攪拌し、次いでセライトを
通して濾過し、濾液を蒸発させて標題化合物(5.6g)を無色の液体として得た
。 Rf0.60(EtOAc)。
【0010】中間体3 エチル4-(メタンスルホニルオキシ)メチルテトラヒドロピラン-4-
カルボキシレート メタンスルホニルクロライド(4.6ml)を中間体2(11.0g)のジクロロメ
タン溶液(30ml)に0℃にて添加し、次いでトリエチルアミン(8.0ml)を
添加した。混合液を1時間攪拌し、次いでクエン酸(5%aq、30ml)、飽和
重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機層を分離し、次いで乾燥(MgS
O4)および蒸発させて、標題化合物を無色のオイル(15.2g)として得た。 Rf0.65(エーテル)。
カルボキシレート メタンスルホニルクロライド(4.6ml)を中間体2(11.0g)のジクロロメ
タン溶液(30ml)に0℃にて添加し、次いでトリエチルアミン(8.0ml)を
添加した。混合液を1時間攪拌し、次いでクエン酸(5%aq、30ml)、飽和
重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機層を分離し、次いで乾燥(MgS
O4)および蒸発させて、標題化合物を無色のオイル(15.2g)として得た。 Rf0.65(エーテル)。
【0011】中間体4 エチル4-(アセチルスルファニルメチル)テトラヒドロピラン-4-カ
ルボキシレート 中間体3(16.0g)、ヨウ化ナトリウム(0.2g)およびカリウムチオアセテ
ート(12.0g)のジメチルホルムアミド溶液(100ml)を80℃にて6時間
加熱した。生じた黒い粘性の混合液を次いで重炭酸ナトリウム水溶液(300m
l)に添加し、エーテルで抽出した。エーテル層を水および塩水で洗浄し、次い
で乾燥(MgSO4)および蒸発させた。残存物をシリカゲル上、1:1のエーテ
ル/ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標
題化合物(6.5g)を淡黄色のオイルとして得た。 Rf0.45(1:1エーテル/ヘキサン)
ルボキシレート 中間体3(16.0g)、ヨウ化ナトリウム(0.2g)およびカリウムチオアセテ
ート(12.0g)のジメチルホルムアミド溶液(100ml)を80℃にて6時間
加熱した。生じた黒い粘性の混合液を次いで重炭酸ナトリウム水溶液(300m
l)に添加し、エーテルで抽出した。エーテル層を水および塩水で洗浄し、次い
で乾燥(MgSO4)および蒸発させた。残存物をシリカゲル上、1:1のエーテ
ル/ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標
題化合物(6.5g)を淡黄色のオイルとして得た。 Rf0.45(1:1エーテル/ヘキサン)
【0012】中間体5 エチル4-(クロロスルホニル)メチルテトラヒドロピラン-4-カルボ
キシレート 中間体4(3.2g)の水(100ml)および酢酸(5ml)中の懸濁液に0℃に
て30分間塩素ガスを通気した。黄色懸濁液を同じ温度で30分間攪拌し、次い
で真空下で部分的に蒸発させ、水層をジクロロメタン(100ml)で抽出した。
合わせた有機抽出物を氷冷水および塩水で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)およ
び蒸発させて、標題化合物(3.3g)を無色の固体として得た。 Rf0.45(エーテル)。
キシレート 中間体4(3.2g)の水(100ml)および酢酸(5ml)中の懸濁液に0℃に
て30分間塩素ガスを通気した。黄色懸濁液を同じ温度で30分間攪拌し、次い
で真空下で部分的に蒸発させ、水層をジクロロメタン(100ml)で抽出した。
合わせた有機抽出物を氷冷水および塩水で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)およ
び蒸発させて、標題化合物(3.3g)を無色の固体として得た。 Rf0.45(エーテル)。
【0013】実施例1 エチル4-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)スルホニル
メチル)-テトラヒドロピラン-4-カルボキシレート 4-クロロフェニルピペラジンジヒドロクロライド(7.3g)およびトリエチル
アミン(12ml)をジクロロメタン中で10分間攪拌し、次いで混合液を氷中で
冷却し、中間体5(6.9g)のジクロロメタン溶液を10分間かけて滴下した。
混合液を0℃にて3時間攪拌し、2%クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウムお
よび塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて、残存物をクロマトグラ
フィー(EtOAc)により精製し、標題化合物(8.60g)をベージュ色の固体
として得た。 Rf0.29(エーテル) MS430(M+)
メチル)-テトラヒドロピラン-4-カルボキシレート 4-クロロフェニルピペラジンジヒドロクロライド(7.3g)およびトリエチル
アミン(12ml)をジクロロメタン中で10分間攪拌し、次いで混合液を氷中で
冷却し、中間体5(6.9g)のジクロロメタン溶液を10分間かけて滴下した。
混合液を0℃にて3時間攪拌し、2%クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウムお
よび塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて、残存物をクロマトグラ
フィー(EtOAc)により精製し、標題化合物(8.60g)をベージュ色の固体
として得た。 Rf0.29(エーテル) MS430(M+)
【0014】実施例2 4-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)スルホニルメチル)
-テトラヒドロピラン-4-カルボン酸 水酸化リチウム(6g)を、メタノール(150ml)と水(100ml)中の実施
例1(8.6g)の溶液に添加し、溶液を還流下で4時間加熱した。混合液を室温
まで冷却し、減圧下で半分の体積まで蒸発させ、次いで溶液をエーテルで洗浄し
た。水相をクエン酸を用いてpH5まで酸性化し、ジクロロメタン(4×100
ml)で抽出した。溶媒を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて、
標題化合物(5.60g、70%)をベージュ色の固体として得た。 Rf0.20(EtOAc) MS402(M+)
-テトラヒドロピラン-4-カルボン酸 水酸化リチウム(6g)を、メタノール(150ml)と水(100ml)中の実施
例1(8.6g)の溶液に添加し、溶液を還流下で4時間加熱した。混合液を室温
まで冷却し、減圧下で半分の体積まで蒸発させ、次いで溶液をエーテルで洗浄し
た。水相をクエン酸を用いてpH5まで酸性化し、ジクロロメタン(4×100
ml)で抽出した。溶媒を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて、
標題化合物(5.60g、70%)をベージュ色の固体として得た。 Rf0.20(EtOAc) MS402(M+)
【0015】実施例3 4-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)スルホニルメチル)
-テトラヒドロピラン-4-カルボン酸N-ヒドロキシアミドヒドロクロライド オキサリルクロライド(4ml)を実施例2(5.6g)のジクロロメタン懸濁液(
100ml)に0℃にて添加し、次いでジメチルホルムアミド(1滴)を添加した
。混合液を1時間攪拌し、次いで真空中で蒸発させ、残存物をジクロロメタン/
ヘキサン(3×100ml)と共沸した。粗生成物をジクロロメタン(50ml)に
溶解し、トリエチルアミン(5.80ml)およびO-TBDMSヒドロキシルアミ
ン(2.24g)を添加した。混合液を3時間攪拌し、次いで水、重炭酸ナトリウ
ム水溶液および塩水で洗浄し、乾燥および蒸発させた。粗生成物を乾燥ジクロロ
メタン(100ml)に溶解し、エーテル中のHCl(1M、50ml)を滴下した
。混合液を激しく30分間攪拌し、次いで生成物を濾過により集め、エーテル(
2×100ml)で洗浄して標題化合物(5.0g)を無色の粉末として得た。 Rf0.53(10%MeOH/ジクロロメタン1%NH4OH) MS418(M+)
-テトラヒドロピラン-4-カルボン酸N-ヒドロキシアミドヒドロクロライド オキサリルクロライド(4ml)を実施例2(5.6g)のジクロロメタン懸濁液(
100ml)に0℃にて添加し、次いでジメチルホルムアミド(1滴)を添加した
。混合液を1時間攪拌し、次いで真空中で蒸発させ、残存物をジクロロメタン/
ヘキサン(3×100ml)と共沸した。粗生成物をジクロロメタン(50ml)に
溶解し、トリエチルアミン(5.80ml)およびO-TBDMSヒドロキシルアミ
ン(2.24g)を添加した。混合液を3時間攪拌し、次いで水、重炭酸ナトリウ
ム水溶液および塩水で洗浄し、乾燥および蒸発させた。粗生成物を乾燥ジクロロ
メタン(100ml)に溶解し、エーテル中のHCl(1M、50ml)を滴下した
。混合液を激しく30分間攪拌し、次いで生成物を濾過により集め、エーテル(
2×100ml)で洗浄して標題化合物(5.0g)を無色の粉末として得た。 Rf0.53(10%MeOH/ジクロロメタン1%NH4OH) MS418(M+)
【0016】実施例4 4-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)スルホニルメチル)
-テトラヒドロピラン-4-カルボン酸N-ヒドロキシアミド 実施例2の化合物(50g)をテトラヒドロフラン(500ml)に懸濁し、加熱
して還流した。オキサリルクロライド(18.9g)を滴下した。生じた混合液を
還流にて少なくとも3時間攪拌し、次いで室温まで冷却して酸クロライドのスラ
リーを得た。THFに少量の水を添加したものを過剰のオキサリルクロライドを
なくすために添加し、溶液を一晩攪拌した。 テトラヒドロフラン(100ml)と50%ヒドロキシルアミン水溶液(50m
l)の溶液を調製し、0.5℃まで冷却した。酸クロライドのテトラヒドロフラン
中のスラリーを、温度を20℃以下に維持しながらヒドロキシルアミン溶液に分
割して添加した。添加終了時、混合液を室温にて1時間攪拌し、次いで大気圧蒸
留によりテトラヒドロフランを除去した。体積を、水(600ml)の添加により
維持した。THFの大気圧下での除去を、約70℃の加熱温度が得られるまで続
けた。加熱を停止し、生じた懸濁水をゆっくりと10-20℃に冷却した。混合
液を希釈したアンモニア水の添加によりpH7.5-8.5に調製し、一晩攪拌し
た。生成物を濾過により単離した。塊を水(400ml)で洗浄し、35-45℃
にて乾燥させ、標題化合物(45g、87%)を白色からオフホワイトの固体とし
て得た。
-テトラヒドロピラン-4-カルボン酸N-ヒドロキシアミド 実施例2の化合物(50g)をテトラヒドロフラン(500ml)に懸濁し、加熱
して還流した。オキサリルクロライド(18.9g)を滴下した。生じた混合液を
還流にて少なくとも3時間攪拌し、次いで室温まで冷却して酸クロライドのスラ
リーを得た。THFに少量の水を添加したものを過剰のオキサリルクロライドを
なくすために添加し、溶液を一晩攪拌した。 テトラヒドロフラン(100ml)と50%ヒドロキシルアミン水溶液(50m
l)の溶液を調製し、0.5℃まで冷却した。酸クロライドのテトラヒドロフラン
中のスラリーを、温度を20℃以下に維持しながらヒドロキシルアミン溶液に分
割して添加した。添加終了時、混合液を室温にて1時間攪拌し、次いで大気圧蒸
留によりテトラヒドロフランを除去した。体積を、水(600ml)の添加により
維持した。THFの大気圧下での除去を、約70℃の加熱温度が得られるまで続
けた。加熱を停止し、生じた懸濁水をゆっくりと10-20℃に冷却した。混合
液を希釈したアンモニア水の添加によりpH7.5-8.5に調製し、一晩攪拌し
た。生成物を濾過により単離した。塊を水(400ml)で洗浄し、35-45℃
にて乾燥させ、標題化合物(45g、87%)を白色からオフホワイトの固体とし
て得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 7/04 A61P 7/04 9/00 9/00 9/04 9/04 9/10 9/10 101 101 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 15/00 15/00 17/00 17/00 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 19/10 19/10 25/00 25/00 25/06 25/06 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 101 101 31/00 31/00 31/18 31/18 35/00 35/00 37/00 37/00 37/06 37/06 37/08 37/08 39/02 39/02 43/00 105 43/00 105 111 111 // A61K 31/496 A61K 31/496 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ, BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,C R,CU,CZ,DE,DK,DM,EE,ES,FI ,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID, IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,K Z,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MA ,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ, PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,S K,SL,TJ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG ,US,UZ,VN,YU,ZA,ZW (72)発明者 デイビッド・アラン・オーウェン イギリス、シービー1・6ジーエス、ケン ブリッジ、グレイト・アビントン、グラン タ・パーク、セルテック・アール・アン ド・ディ・リミテッド (72)発明者 ロバート・ジョン・ワトソン イギリス、シービー1・6ジーエス、ケン ブリッジ、グレイト・アビントン、グラン タ・パーク、セルテック・アール・アン ド・ディ・リミテッド Fターム(参考) 4C062 AA03 AA27 AA28 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 GA02 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA02 ZA08 ZA15 ZA16 ZA33 ZA36 ZA45 ZA53 ZA54 ZA59 ZA66 ZA67 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96 ZB01 ZB07 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZC02 ZC20 ZC55
Claims (15)
- 【請求項1】 4-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)スルホニ
ルメチル)-テトラヒドロピラン-4-カルボン酸N-ヒドロキシアミドまたはその
塩、溶媒、水和物、N-酸化物、保護アミノまたは保護ヒドロキサム酸誘導体。 - 【請求項2】 4-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)スルホニ
ルメチル)-テトラヒドロピラン-4-カルボン酸またはそのC1-6アルキルエス
テル、塩、溶媒、水和物、N-酸化物、保護アミノまたは保護カルボキシ誘導体
。 - 【請求項3】 請求項1または請求項2の化合物または医薬上許容される希
釈剤またはキャリアを含む、治療における使用のための医薬組成物。 - 【請求項4】 マトリックスメタロプロテイナーゼの関与する疾患または、
TNFαまたは、L-セレクチン、CD23、TNFレセプター、IL-6レセプ
ターまたはIL-1レセプターの脱落の関与する酵素が介在する疾患の治療また
は予防のための薬剤の製造のための、請求項1または請求項2いずれか一項に記
載の化合物の使用。 - 【請求項5】 疾患が、癌、炎症および炎症性疾患、組織崩壊、歯周病、眼
病、皮膚疾患、熱、心血管効果、出血、凝固および急性相応答、カヘキシー、食
欲不振、急性感染、HIV感染、ショック状態、移植片対宿主反応、自己免疫疾
患、再潅流傷害、髄膜炎、片頭痛およびアスピリン依存性抗-血栓症から選択さ
れる請求項4記載の使用。 - 【請求項6】 疾患が、腫瘍の成長、血管形成、腫瘍の侵入および拡散、転
移、悪性腹水症および悪性胸膜滲出から選択される請求項4記載の使用。 - 【請求項7】 疾患が、脳虚血、虚血性心疾患、リューマチ性関節炎、骨関
節症、骨粗鬆症、喘息、多発性硬化症、神経変性、アルツハイマー病、アテロー
ム性動脈硬化症、脳卒中、血管炎、クローン病および潰瘍性大腸炎から選択され
る請求項4記載の使用。 - 【請求項8】 疾患が、角膜潰瘍、網膜症および創傷治癒から選択される請
求項4記載の使用。 - 【請求項9】 疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性潰瘍および表皮水泡
症から選択される請求項4記載の使用。 - 【請求項10】 疾患が、歯周炎および歯肉炎から選択される請求項4記載
の使用。 - 【請求項11】 疾患が、鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹およびアナフィ
ラキシーから選択される請求項4記載の使用。 - 【請求項12】 疾患が、再狭窄、鬱血性心不全、子宮内膜症、アテローム
性動脈硬化症およびエンドスクレローシスから選択される請求項4記載の使用。 - 【請求項13】 疾患が、骨盤炎症性疾患(PID)、加齢性黄斑変性および
癌誘導性骨再吸収から選択される請求項4記載の使用。 - 【請求項14】 疾患が肺疾患である請求項4記載の使用。
- 【請求項15】 疾患が、嚢胞性繊維症、成人呼吸障害症候群(ARDS)、
気腫、気管支閉塞性組織性肺炎(bronchitis obliterans-organising pneumonia)
(BOOP)、突発性肺繊維症(PIF)、広汎性歯槽障害、肺ランゲルハンスの細
胞肉芽腫(granulamatosis)、肺リンパ管平滑筋腫症(pulmonary lymphangioleiom
yomatosis)(LAM)および慢性閉塞性肺疾患(COPD)から選択される請求項4
記載の使用。
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PCT/GB1999/003784 WO2000029401A1 (en) | 1998-11-12 | 1999-11-12 | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity |
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