CZ291478B6 - Deriváty hydroxamových kyselin, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi - Google Patents

Deriváty hydroxamových kyselin, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ291478B6
CZ291478B6 CZ19963740A CZ374096A CZ291478B6 CZ 291478 B6 CZ291478 B6 CZ 291478B6 CZ 19963740 A CZ19963740 A CZ 19963740A CZ 374096 A CZ374096 A CZ 374096A CZ 291478 B6 CZ291478 B6 CZ 291478B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compounds
hydrogen
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
CZ19963740A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ374096A3 (cs
Inventor
Steven Lee Bender
Chris Allen Broka
Jeffrey Allen Campbell
Arlindo Lucas Castelhano
Robert Than Hendricks
Keshab Sarma
Lawrence Emerson Fisher
Original Assignee
F. Hoffmann - La Roche Ag
Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27358753&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ291478(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F. Hoffmann - La Roche Ag, Agouron Pharmaceuticals, Inc. filed Critical F. Hoffmann - La Roche Ag
Publication of CZ374096A3 publication Critical patent/CZ374096A3/cs
Publication of CZ291478B6 publication Critical patent/CZ291478B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Deriv ty hydroxamov²ch kyselin obecn ho vzorce I jako takov a pro pou it jako terapeuticky · inn l tky a pro l en chorob. Zp sob p° pravy t chto deriv t oxidac slou eniny obecn ho vzorce II. Pou it t chto deriv t pro v²robu l iva pro l bu chorobn ho stavu, kter² je zm rn n oÜet°en m inhibitorem matricov metaloprote zy, zejm na kde chorobn²m stavem je rheumatoidn artritida, osteoartritida, osteopor za, periodont ln choroba, aberantn angiogeneze, roztrouÜen skler za, tumorov metast zy nebo korne ln ulcerace nebo kde chorobn² stav je zp soben faktorem tumorov nekr zy, zejm na kde chorobn²m stavem je z n t, hemorrhagie, reakce transplant t versus hostitel nebo autoimunitn choroba; a pro v²robu l iva pro l en chronick obstruktivn pulmon rn choroby. Farmaceutick kompozice na b zi t chto deriv t .\

Description

Deriváty hydroxamových kyselin, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká určitých derivátů hydroxamových kyselin definovaných dále, jako takových, a pro použití jako terapeuticky účinných látek a pro léčení chorob. Tyto deriváty inhibují matricové metalloproteázy, zejména intersticiální kolagenázy a jsou proto vhodné pro léčení savců s chorobnými stavy zmírňovanými inhibicí takových matricových metalloproteáz. Dále se vynález také týká způsobu přípravy těchto derivátů, jejich použití pro výrobu léčiv a farmaceutických kompozic na bázi těchto derivátů.
Dosavadní stav techniky
Matricové metalloproteázy („MMPs“) jsou rodinou proteáz (enzymů), zahrnutých v degradaci a remodelování spojovacích tkání. Členové této rodiny endopeptidazových enzymů jsou přítomni v různých buněčných typech, které sídlí nebo jsou spojeny se spojovací tkání jako jsou fibroblasty, monocyty, makrofágy, endotheliální buňky a invazivní nebo metastatické tumorové buňky. MMP exprese je stimulována růstovými faktory a cytokiny v lokálním tkáňovém prostředí, kde tyto enzymy působí specifickou degradaci proteinových složek extracelulámí matrice, jako je kolagen, proteoglykany (proteinové jádro), fibronektin a laminin. Tyto všudy přítomné extracelulámí matricové složky jsou přítomny ve výstelkách kloubů, intersticiálních spojovacích tkáních, základních membránách a chrupavkách. Nadměrná degradace extracelulámí matrice pomocí MMPs je implikována vpatogenezi mnoha chorob, zahrnujících reumatoidní artritidu, osteoartritidu, sklerózu multiplex, chronickou obstruktivní plicní chorobu, mozkové krvácení spojené s mrtvicí, periodontální chorobu, aberantní angiogenezi, tumorovou invazi a metastázování, komeální ulceraci a v komplikacích diabetů. MMP inhibice je proto uznávána jako dobrý cíl terapeutické intervence.
MMP se podílejí na mnoha vlastnostech, zahrnujících zinkovou a vápníkovou závislost, sekreci jako zymogenů, a 40 až 50% aminokyselinovou sekvenční homologii. MMP rodina v současnosti obsahuje alespoň jedenáct enzymů a zahrnuje kolagenázy, stromelysiny, gelatinázy, matrilysin, metal loelastázu a membránový typ MMP, jak je podrobněji popsáno dále.
Intersticiální kollagenázy katalyzují počáteční a rychlostně omezující štěpení nativních kolagenových typů I, II a III. Kolagen, hlavní strukturní protein savců, je podstatnou složkou matrice mnoha tkání, například, chrupavky, kosti, šlach a kůže. Intersticiální kolagenázy jsou velmi specifické matricové metalloproteázy, které štěpí tyto kolageny za získání dvou fragmentů, které spontánně denaturují při fyziologických teplotách a proto se stávají náchylnými ke štěpení méně specifickými enzymy. Štěpení kolagenázami vede ke ztrátě strukturní integrity cílové tkáně, v podstatě nevratnému procesu. V současnosti jsou tři známé lidské kolagenázy. První je kolagenáza typu lidského fibroblastu (HFC, MMP-1 nebo kolagenáza-1), která je produkována mnoha různými buňkami, zahrnujícími fibroblasty a makrofágy. Druhou je kolagenáza typu lidského neutrofilu (HNC, MMP-8 nebo kolagenáza-2), která byla pouze demonstrována jako produkovaná neutrofily. Nejnověji objeveným členem této skupiny MMPs je lidská kolagenáza3 (MMP-3), která původně byla nalezena v karcinomu prsu, ale bylo zjištěno, zeje produkována chondrocyty. Pouze kolagenáza, o které je známo, že existuje u hlodavců, je homologní s lidskou kolagenázou-3.
Gelatinázy obsahují dva odlišné, ale vysoce příbuzné, enzymy: 72-kD enzym (gelatináza A,
HFG, MMP-2) secernovaný fibroblasty a velkým množstvím jiných buněčných typů a 92-kD enzym (gelatináza B, HNG, MMP-9) uvolňovaný mononukleámími fagocyty, neutrofily, komeálními epitheliálními buňkami, tumorovými buňkami, cytotrophoblasty a keratinocyty. Tyto
-1 CZ 291478 B6 gelatinázy byly zjištěny jako degradující želatiny (denaturované kolageny), kolageny typ IV (základní membrány) a V, fibronektin a nerozpustný elastin.
Stromelysiny 1 a 2 byly zjištěny jako štěpící široký rozsah matricových substrátů, zahrnujících 5 laminin, fibronektin, proteoglykamy a kolagen typů IV a IX v jejich nehelikálních doménách.
Matrilysin (MMP-7, PUMP-1) byly zjištěny jako degradující široký rozsah matricových substrátů zahrnujících proteoglykany, želatiny, fibronektin, elastin a laminin. Jejich exprese byla dokumentována v mononukleámích fagocytech, krysích děložních explantech a sporadicky ío v tumorech. Jiné méně charakterizované MMPs zahrnují makrofagovou metalloelastázu (MME,
MMP-12), membránový typ MMP (MMP-14) a stromelysin-3 (MMP-11).
Inhibitory MMPs poskytují vhodnou léčbu pro choroby spojené s nadměrnou degradací extracelulámí matrice jako jsou artritické choroby (rheumatoidní artritis a osteoartritis), skleróza 15 multiplex, choroby kostní resorpce (jako je osteoporóza), zvýšená kolagenová destrukce spojená s diabetes, chronická obstruktivní pulmonámí choroba, mozkové krvácení spojené s mrtvicí, peridontální choroba, komeální nebo gastrická ulcerace, ulcerace kůže, tumorová invaze a metastázy a aberantní angiogenezis. Zahrnutí individuálních kolagenáz do degradace tkáňových kolagenů pravděpodobně závisí výrazně na tkáni. Tkáňová distribuce lidských kolagenáz 20 naznačuje, že kolagenáza-3 je hlavním podílníkem na degradaci kolagenové matrice chrupavky, zatímco kolagenáza-1 je pravděpodobněji zahrnuta ve tkáňovém remodelování kůže a jiných měkkých tkání. Inhibitory selektivní pro kolagenázu-3 proti kolagenáze-1 jsou preferovány pro léčení chorob spojených s erozí chrupavky, jako je artritis atd.
Inhibitory MMP jsou také známé jako podstatně inhibující uvolňování faktoru tumorové nekrózy (tumor necrosis factor - TNF) z buněk a které proto mohou být použity při léčení stavů zprostředkovaných TNF. Taková použití zahrnují, ale nejsou tak omezena, léčení zánětů, horečky, kardiovaskulárních efektů, hemorrhagy, koagulační a akutní fáze odezvy, kachexie a anorexie, akutních infekcí, šokových stavů, restenózy, aneurysmální choroby, reakcí dárce30 příjemce a autoimunitních chorob.
Navíc k těmto vlivům na uvolnění TNF z buněk byly také MMP inhibitory' zjištěny jako inhibující uvolnění jiných biologicky aktivních molekul z buněk, zahrnujících rozpustné receptory (CD30 a receptory pro TNF (p55 a p75), IL-6, IL—1 a TSH), adhezní molekuly (např. L35 selection, ICAM-1, fibronektin) a jiné růstové faktory a cytokiny, zahrnující Fas ligand, TGF-a, EGF, ΗΒ-EGF, SCF a M-CSF. Inhibice uvolnění nebo odstranění takových proteinů může být přínosem pro mnoho chorobných stavů, zahrnujících rheumatoidní artritis, sklerózu multiplex, vaskulámí chorobu, diabetes typ II, HIV, kachexii, psoriasis, alergii, hepatitidu, zánětlivou střevní chorobu a rakovinu.
Protože nespecifická inhibice „shedding“ enzymů (shedas) může mít opačné farmakologické účinky, bude selektivita zejména výhodná, např. inhibice TNF uvolnění bez současné inhibice TNF receptorového uvolnění.
Dezén a použití MMP inhibitorů je popsáno, například, v J. Enzyme Inhibition, 2, 1-22 (1987); Drugs News & Prospectives, 3(8), 453-458 (1990); Arthritis and Rheumatismus, 36(2), 181-189 (1993); Arthritis and Rheumatism, 34(9), 1073-1075 (1991); Seminars in Arthritis and Rheumatism, 19(4) Doplněk 1 (únor), 16-20 (1990); Drugs of the Future, 15(5), 495-508 (1990); a J. Enzyme Inhibition, 2, 1-22 (1987). MMP inhibitory jsou také subjektem různých 50 patentů a patentových přihlášek, např. US patenty č. 5189178 a 5183900, evropské zveřejněné patentové přihlášky 438223, 606426 a 276436 a zveřejněné mezinárodní patentové přihlášky WO 92/21360, WO 92/06966, WO 92/09563 a WO 94/25434.
-2CZ 291478 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty hydroxamových kyselin obecného vzorce I
R1 R2 YvS<S(0) R
O R3 R4 kde n představuje číslo 2;
Y představuje skupinu vzorce -XONH-, kde X znamená atom vodíku:
R1 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 a 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cvkloalkylalkylskupinu se 15 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloskupinu nebo skupinu vzorce -NR6R7, kde
R6 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu; a
R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo skupinu vzorce -C(O)R8, -C(O)NR8R9 nebo -SO2NR8R9, -SO2R10, benzyloxykarbonylskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části;
přičemž
R8 a R9 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
R10 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu, heteroarylskupinu nebo heterocykloskupinu;
nebo
R6 a R7 dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují heterocykloskupinu;
nebo
R1 a R2 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo heterocykloskupinu;
R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxyskupinu s 1 až 45 6 atomy uhlíku;
R4 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
-3CZ 291478 B6 nebo
R2 a R3 dohromady, společně s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, představují cykloalkylskupinu se 3 až S atomy uhlíku nebo heterocykloskupinu;
nebo
R3 a R4 dohromady, společně s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo heterocykloskupinu a
R5 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu, arylalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylskupinu nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části:
za předpokladu, že když R1 představuje atom vodíku a R5 představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxyfenylskupinu, potom R' a R4 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, přídavně představují 4-methvlcyklohexylskupinu a když R1 představuje atom vodíku a R5 představuje 4-fenoxyfenylskupinu, 4-(4-bromfenoxy)fenylskupinu, 4-(4-chlorfenoxy)fenylskupinu nebo 4-(4-fluorfenoxy)fenylskupinu, potom R3 a R4 dohromady, společně s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, přídavně znamenají l-(cyklopropylmethyl)piperidin-4-ylskupinu;
a jejich farmaceuticky vhodné soli;
nebo kde sloučeninou obecného vzorce I je
4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-l-cyklopropylmethylpiperidin-4-(N-hydroxykarboxamid),
2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-l-pikolylpiperidin-4-yl}-N-hydroxykarboxamid,
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-l-(3-pikolyl)piperidin-4-yl]acetamid, nebo
2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-N-hydroxy-l-nikotinoylmethylpiperidin-4-yi}karboxamid nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny;
nebo kde sloučeninou obecného vzorce I je (R)-2-(CBZ-valinamido)-N-hydroxy-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)propionamid, kde CBZ znamená benzyloxykarbonvl, nebo (R)-N-hydroxy-2-valinamido-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)propionamid;
přičemž „aryl“ znamená jednomocný aromatický karbocyklický zbytek s jedním kruhem nebo dvěma kondenzovanými kruhy, který je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován substituenty nezávisle vybranými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, karboxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, chloru, fluoru, trifluormethylskupiny a/nebo kyanskupiny, přičemž tento kruh nebo kruhy mohou být alternativně monosubstituovány
-4CZ 291478 B6 skupinou vzorce Ra-Z, kde Z znamená kyslík, síru, skupinu -CH=CH~, -CH2-, karbonylskupinu, kovalentní vazbu nebo dusík, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a Ra představuje jednomocný aromatický karbocyklický, heteroarylový nebo heterocyklo zbytek nebo jejich kombinace, který obsahuje 1 nebo 2 kruhy; přičemž kruh nebo kruhy představované symbolem Ra jsou popřípadě mono- nebo disubstituované zbytkem zvoleným ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, karboxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, trifluormethylskupiny a/nebo kyanoskupiny;
„heteroaryl“ znamená jednomocný aromatický karbocyklický zbytek s jedním nebo dvěma kruhy, který· obsahuje v kruhu nebo kruzích jeden, dva nebo tři heteroatomy zvolené z dusíku, kyslíku nebo síry, který je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, karboxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, trifluormethylskupiny a/nebo kyanskupiny;
„heterocyklo“ znamená jednomocný nasycený karbocyklický zbytek zvolený buď z pěti- až sedmičlenného monocyklického kruhu nebo devíti- až čtmáctičlenného bicyklického kruhu, který je substituován jedním, dvěma nebo třemi heteroatomy zvolenými z dusíku, kyslíku nebo síry a který je popřípadě přikondenzován k substituovanému nebo nesubstituovanému benzenovému kruhu, přičemž kterýkoliv kruh heterocykloskupiny je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aikylaminoalkylskupiny s 1 až 8 v každé z alkylových částí, skupiny -C(O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, valylskupiny, alkylsulfonylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, heteroaroylskupiny, skupiny alkoxykarbonyl(CH2)i_3- s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části; a chránící skupiny aminoskupiny; nebo „heterocyklo“ znamená tetrahydrothiopyranyl-l,l-dioxid.
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy derivátů hydroxamových kyselin obecného vzorce I
(I), kde n představuje číslo 2;
Y představuje skupinu vzorce -XONH-, kde X znamená atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R1 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heterocykloskupinu; nebo
R1 a R2 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo heterocykloskupinu;
R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
-5CZ 291478 B6 heteroarylalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku;
R4 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
R2 a R3 dohromady, společně s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, představují cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo heterocykloskupinu nebo
R3 a R4 dohromady, společně s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo heterocykloskupinu a
R5 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu, arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylskupinu nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
přičemž pojmy „aryl“, „heteroaryl“ a „heterocyklo“ mají shora uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje kontaktování sloučeniny vzorce
kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, s oxidačním činidlem.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá vtom, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný netoxický excipient a terapeuticky účinné množství derivátu hydroxamové kyseliny obecného vzorce I definovaného výše.
Předmětem vynálezu je také tyto deriváty hydroxamových kyselin obecného vzorce I pro použití jako terapeuticky účinné látky.
Do rozsahu vynálezu spadají také deriváty hydroxamových kyselin obecného vzorce I definované výše pro použití při léčení chorobného stavu, který je zmírněn ošetřením inhibitorem matricové metaloproteázy, zejména kde chorobným stavem je rheumatoidní artritida, osteoartritida, osteoporóza, periodontální choroba, aberantní angiogeneze, roztroušená skleróza, tumorové metastázy nebo korneální ulcerace; pro použití při léčení chorobného stavu, který je způsobem faktorem tumorové nekrózy, zejména kde chorobným stavem je zánět, hemorrhagie, reakce transplantát versus hostitel nebo autoimunitní choroba; a pro použití při léčení chronické obstruktivní pulmonámí choroby.
Dále je předmětem vynálezu rovněž použití derivátů hydroxamových kyselin obecného vzorce I definovaných výše pro výrobu léčiva pro léčbu chorobného stavu, který je zmírněn ošetřením inhibitorem matricové metaloproteázy, zejména kde chorobným stavem je rheumatoidní artritida, osteoartritida, osteoporóza, periodontální choroba, aberantní angiogeneze, roztroušená skleróza, tumorové metastázy nebo korneální ulcerace nebo kde chorobný stav je způsoben faktorem tumorové nekrózy, zejména kde chorobným stavem je zánět, hemorrhagie, reakce transplantát versus hostitel nebo autoimunitní choroba; a pro výrobu léčiva pro léčení chronické obstruktivní pulmonámí choroby.
Ze skupiny sloučenin podle předloženého vynálezu jak jsou definovány výše, tvoří výhodnou skupinu sloučeniny vzorce I, kde n je 2; Y je XONH-, kde X je vodík; R1 je vodík nebo nižší alkyl; R2 je vodík, nižší alkyl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocyklo nebo -NR6R7; nebo R1 a R2 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny představují cykloalkylovou nebo
-6CZ 291478 B6 heterocykloskupinu; kde R6 je vodík, nižší alkyl nebo fenyl, a R7 je vodík, nižší alkyl, benzyl, -C(O)R8, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -SO2Ri0, benzyloxykarbonyl nebo alkoxykarbonyl; nebo R6 a R7 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, představují heterocykloskupinu; přičemž R8 a R9 jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl; a R10 je nižší alkyl, aryl, heteroaryl nebo heterocyklo; R3 je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aralkyl, heteroaralkyl nebo nižší alkoxy; R4 je vodík nebo nižší alkyl; nebo R2 a R3 spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, představují cykloalkylovou nebo heterocykloskupinu; nebo R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují cykloalkylovou nebo heterocykloskupinu a R5 je nižší alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl.
V této skupině zahrnuje preferovaná kategorie sloučeniny, kde n je 2 a Y je -NHOH.
V této kategorii zahrnuje jedna preferovaná skupina sloučeniny, kde R1 je vodík a R5 je aryl. Jedna preferovaná podskupina v této skupině zahrnuje sloučeniny, kde R2 je vodík a R3 je aralkyl, zejména benzyl a R4 je vodík a R5 je popřípadě substituovaný fenyl nebo naftyl, zejména kde R5 je 4-methoxyfenyl, fenylthiofenyl, fenoxyfenyl nebo bifenyl.
Další preferovaná podskupina v této skupině zahrnuje sloučeniny, kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny tvoří cykloalkylovou skupinu, zejména cyklopentyl a cyklohexyl, zejména v kombinaci, kde R5 je 4-methoxyfenyl nebo 4-fenoxyfenyl.
Ještě další preferovaná podskupina v této skupině zahrnuje sloučeniny, kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny tvoří heterocykloskupinu, zejména popřípadě substituovaný piperidinyl nebo tetrahydropyranyl, zejména piperidin—4—yl, l-methylpiperidin-4-yl, l-(cyklopropylmethyl)piperidin-4-yl nebo tetrahydropyranyl, zvláště v kombinaci, kde R5 je 4-fenoxyfenyl, 4-(4-chlorfenoxy)fenyl, 4-bromfenoxy)fenyl, nebo 4-(4-fluorfenoxy)fenyl.
Další preferovaná skupina v této kategorii zahrnuje sloučeniny, kde R2 je -NR6R7, R1, R3 a R4 jsou vodík a R5 je aryl. Preferovaná podskupina v této skupině zahrnuje sloučeniny, kde R5 je 4-fenoxyfenyl, 4-(4-chlorfenoxy)fenyl nebo 4-(4-fluorfenoxy)fenyl, zvláště kde R6 je vodík a R7 je CBZ-valinamido, valinamido nebo dimethylaminosulfonyl.
Další preferovaná skupina v této kategorii zahrnuje sloučeniny, kde R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocykloskupinu. Preferovaná podskupina v této skupině zahrnuje sloučeniny, kde R3 a R4 jsou vodík a R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny tvoří heterocykloskupinu, popřípadě substituovaný piperidinyl nebo tetrahydropyranyl, zejména piperidin—4—yl, l-methylpiperidin-4-yl, l-(cyklopropylmethyl)piperidin-4-yl, nebo nejpreferovaněji tetrahydropyranyl, zejména v kombinaci, kdy R5 je 4-fenoxyfenyl, 4-(4-chlorfenoxy)fenyl, 4-(4-bromfenoxy)fenyl, 4-(4-fluorfenoxy)fenyl, 4-{thiofen-2-yl)fenoxy)fenyl, 4(thiofen-3-yl)fenoxy)fenyl, 4-(thiazol-2-yl)fenoxy)fenyl, 4-(2-pyridyloxy)fenyl nebo 4-(5-chlor-2-pyridyloxy)fenyl.
Další skupina v této kategorii zahrnuje sloučeniny, kde R1 a R2 jsou oba alkyl, R3 a R4 jsou vodík. Jedna preferovaná podskupina zahrnuje sloučeniny, kde R5 je 4-fenoxyfenyl, 4-(4-bromfenoxy)fenyl, 4-(4-chlorfenoxy)fenyl nebo 4-(4-fluorfenoxy)fenyl.
Další skupina v této kategorii zahrnuje sloučeniny, kde R2 a R3 spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny tvoří cykloalkylovou skupinu a R5 je aryl. Výhodně je cykloalkylová skupina cyklopentyl nebo cyklohexyl a R5 je 4-fenoxyfenyl, 4-(4-bromfenoxy)fenyl, 4-(4-chlorfenoxy)fenyl nebo 4-(4-fluorfenoxy)fenyl.
Preferované sloučeniny jsou:
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-tetrahydropyran-4-yl]acetamid; 2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)-fenylsulfonyl]-tetrahydrofuran-4-yl}-N-hydroxyacetamid; 2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)-fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxyacetamid;
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl]-piperidin-4-yl]acetamid;
2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)-fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-N-hydroxyacetamid;
2-{4—[4-(4-fluorfenoxy)-fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-N-hydroxyacetamid;
N-hydroxy-2-[l-methyl-4-(4-fenoxyfenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-acetamid;
N-hydroxy-2-{l-methyl-4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-acetamid;
N-hydroxy-2-{l-methyl-4-[4-(4-fluorfenoxy)-fenylsulfonyl]-piperidÍn-4-yl}-acetamid; 2-[l-cyklopropylmethyl-4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-N-hydroxyacetamid; 2-{l-cyklopropylmethyi-4-[4-(4-chlorfenoxy)-fenylsulfonyl]-piperidin—4-yl}-N-hydroxyacetamid;
2-{l-cyklopropylmethyl-4-[4-(4-fluorfenoxy)-fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-N-hydroxyacetamid;
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfmyl)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamid; 2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)-fenylsulfinyl]-tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxyacetamid; 2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)-fenylsulfmyl]-tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxyacetamid;
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-tetrahydropyran—4-yl]acetamid;
2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)-fenylthio]-tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxyacetamid;
2- {4-[4-(4-fluorfenoxy)-fenylthio]-tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxyacetamid;
4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(4-bromfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid);
3- [4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonyl]-2,2-dimethyl-N-hydroxypropionamid;
4- [4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-l-(cyklopropylmethyl)piperidin-4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-l-(nikotinoylmethyl)piperidin-4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(fenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(4-(thiofen-2-yl)-fenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(4-(thiofen-3-yl)-fenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(4-(furan-2-yl)-fenoxy)fenylsulfonylmethyI]-tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(4-(benzofuran-2-yl)-fenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid);
4~[4-(4-(thiazol-2-yl)-fenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(4-(thiazol-4-yl)-fenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(4-(thiazol-5-yl)-fenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(4-(imidazol-l-yl)-fenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(4-(imidazol-2-yl)-fenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(5-chlor-2-pyridyloxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran—4—(N-hydroxykarboxamid);
3-[4-(5-chlor-2-pyridyloxy)fenylsulfonyl]-2,2-dimethyl-N-hydroxykarboxamid;
(R)-2-(CBZ-valinamido)-N-hydroxy-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)propionamid;
(R)-N-hydroxy-2-valinamido-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)propionamid;
(R}-2-dimethylamino-N-hydroxy-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)propionamid;
-8CZ 291478 B6 (R)-2-dimethylaminosulfonamido-N-hydroxy-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamid a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Definice
Následující definice slouží pro ilustraci a definují význam a rozsah různých výrazů používaných zde pro popis vynálezu.
„Alkyl“ znamená rozvětvený nebo nerozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 8 atomů uhlíku jako je methyl, ethyl, propyl, terc-butyl, n-hexyl, n-oktyl a podobně.
„Nižší alkyl“ znamená rozvětvený nebo nerozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jako je methyl, ethyl, propyl, izopropyl, terc-butyl, n-hexyl a podobně pokud není uvedeno jinak.
Výraz „heteroalkyl“ znamená rozvětvený nebo nerozvětvený, cyklický nebo acyklický nasycený organický radikál, obsahující uhlík, vodík a jeden nebo více heteroatomů, obsahující substituenty nezávisle vybrané z ORa, NRaRb a S(O)nRa (kde n je 0, 1 nebo 2) a Ra je vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl nebo acyl, Rb je vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl, karboxamido nebo mono- nebo di-alkylkarbamoyl. Reprezentativní příklady zahrnují hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, aryloxymethyl, N-acylaminoalkyl, thienylthiomethyl a podobně.
„Acyl“ označuje skupinu -C(O)-R', kde R' je nižší alkyl.
„Alkylen“ označuje přímý nebo rozvětvený řetězec dvojvazného radikálu, složeného pouze z uhlíku a vodíku, neobsahujícího žádné nenasycení a mající od jednoho do šesti atomů uhlíku, např. methylen, ethylen, propylen, 2-methylpropylen, butylen, 2-ethylbutylen, hexylen a podobně.
„Nižší alkoxy“ znamená skupinu -O-R', kde R'je nižší alkyl.
„Alkoxykarbonyl“ znamená skupinu RO-C(O)- kde R je alkyl jak je zde definován.
„Alkoxykarbonylalkyl“ znamená skupinu ROC(O) (CH2)n-, kde R je alkyl jak je zde definován a n je 1, 2 nebo 3.
„Aryl“ označuje jednovazný aromatický karbocyklický radikál mající jeden kruh (např. fenyl) nebo dva kondenzované kruhy (např. naftyl), který může být popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován, nezávisle, hydroxy, karboxy, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkyloxy, nižší alkoxy, chlor, fluor, trifluormethyl a/nebo kyano. Kruhy(y) může(mohou) alternativně být popřípadě monosubstituovány skupinou Ra-Z-, kde Z je kyslík, síra, -CH=CH- -CH2, karbonyl, kovalentní vazba nebo dusík popřípadě substituovaný nižším alkylem, a Ra je jednovazný aromatický karbocyklický, heteroaryl nebo heterocykloradikál, nebo jejich kombinace, mající 1 nebo 2 kruhy, například fenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, furanyl, pyrimidinyl, benzothiofen, azanaftalen, indolyl, fenyl-(furan-2-yl), fenyl-(thien-2-yl), fenyl-(thien-3-yl), fenyl(imidazol-2-yl), fenyl-(thiazol-2-yl), fenyl-(morfolin-2-yl) a fenyl-(oxazol-2-yl), (kruh(y) představovaný(é) Ra jsou popřípadě mono- nebo disubstituovány hydroxy, karboxy, nižším alkylem, nižším alkoxylem, halogenem, trifluormethylem a/nebo kyano). Příklady arylu substituovaného Ra-Z- jsou benzoyl, difenylmethan, bifenyl, 6-methoxybifenyl, 4-(4-methylfenoxy)fenyl, 4-fenoxyfenyl, 2-thiofenoxyfenyl, 4-pyridethenylfenyl, 4-(thiofen-2-yl)fenoxyfenyl, 4-(thiofen-3-yl)fenoxyfenyl, 4-(2-pyridyloxy)fenyl, 4-(5-chlor-2-pyridyloxy)fenyl,
4-(thiazoI-5-yl)fenoxyfenyl, 4-(imidazol-2-yl)fenoxyfenyl a podobně.
-9CZ 291478 B6 „Heteroaryl“ se týká aromatického karbocyklického radikálu, majícího jeden nebo dva kruhy, obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy (zvolené zN, O nebo S) v kruhu(kruzích), jako je thiazol, oxazol, imidazol, thiofen, chinolyl, benzofuranyl, pyridyl a indolyl, který může být popřípadě mono-, di- nebo tri-substituován, nezávisle OH, COOH, nižším alkylem, nižším alkoxylem, halogenem, trifluormethylem a/nebo kyano.
„Aralkyl“ označuje radikál vzorce Rb-Rc-, Rb je aryl jak je definován výše a Rc je alkylen jak je definován výše, například benzyl, fenylethylen, 3-fenylpropyl, bifenylpropyl.
„Benzyloxykarbonyl“ označuje radikál vzorce RdCH2OC(O), kde Rd je fenyl. ..Benzyloxykarbonylamino“ označuje radikál vzorce RdCH2OC(O(NH)~, kde Rd je fenyl.
„Cykloalkyl“ znamená nasycený jednovazný monocyklický uhlovodíkový radikál, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
„Cykloalkylalkyl“ znamená cykloalkyl jak je definován výše připojený k alky lenovému radikálu jak je definován výše.
„Halogen“ označuje brom, chlor nebo fluor.
„Heteroaralkyl“ označuje radikál vzorce ReRc-, kde Re je heteroaryl jak je definován výše a Rc je alkylen jak je definován výše.
„Heterocyklo“ označuje monovalentní nasycený karbocyklický radikál, zahrnující buď 5 až 7členný nebo 9 až 14členný bicyklický kruh, substituovaný jedním, dvěma nebo třemi heteroatomy vybranými z dusíku, kyslíku nebo síry, popřípadě kondenzovaný k substituovanému nebo nesubstituovanému benzenovému kruhu. Příklady heterocykloradikálů jsou morfolino, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrothiopyranyl-l,l-dioxid, tetrahydropyranyl a podobně, které mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z nižšího alkylu, nižšího alkoxy, alkylamino, alkylaminoalkyl, acylvalyl, alkylsulfonyl, dialkylamino, heteroaroyl, alkoxykarbonyl a aminochráněná skupina je-li to třeba (např. CBZ, například l-CBZ-piperidin-4-yl). Avšak definice „R6 a R7 spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny představují heterocyklickou skupinu“ mohou jasně označovat pouze heterocykloskupinu, obsahující alespoň jeden atom dusíku.
„Hydroxylamino“ označuje skupinu -NHOH.
„BOC“ označuje terc.butoxykarbonyl.
„CBZ“ označuje benzyloxykarbonyl.
„DCC“ označuje 1,3-dicyklohexylkarbodiimid.
„Valinamid“ označuje radikál (CH3)2CHCH(NH2)C(O)NH-.
„Případně“ nebo „popřípadě“ znamená, že dále uváděná skutečnost se může nebo nemusí vyskytovat a že popis zahrnuje případy, kde uvedená událost nebo okolnost se vy skytuje i ty případy, kdy se nevyskytuje. Například „popřípadě substituovaný fenyl nebo aryl“ znamená, že fenylová nebo arylová skupina jsou nebo nejsou substituovány a že popis zahrnuje jak substituovaný tak nesubstituovaný fenyl. Fráze „případné farmaceutické přísady“ znamená, že takto popsaná kompozice nebo dávková forma takto popsaná zahrnují nebo nezahrnují farmaceutické přísady jiné než ty, které jsou specificky uváděny jako specificky přítomné a že formulace nebo dávková forma takto popsané zahrnují případy, ve kterých případné přísady jsou přítomny a případy, kde přítomny nejsou.
-10CZ 291478 B6 „Amino-chránicí skupina“ jak je zde tento vynález použit, označuje ty organické skupiny, které jsou zamýšleny pro chránění dusíkových atomů proti nežádoucím reakcím během postupu syntézy a zahrnují, ale nejsou tak omezeny, benzyl, acyl, benzyloxykarbonyl (karbobenzyloxy), p-methoxybenzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, Zerc.butoxykarbonyl, trifluoracetyl a podobně.
„Báze“ jak je zde použito zahrnuje jak silné anorganické báze jako hydroxid sodný, hydroxid lithný, hydroxid amonný, uhličitan draselný a podobně, a organické báze jako je pyridin, diizopropylethylamin, 4-methylmorfolin, triethylamin, dimethylaminopyridin a podobně.
„Farmaceuticky přijatelná sůl“ označuje soli, které si uchovávají biologickou účinnost a vlastnosti volných bází nebo volných kyselin a které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí. Jestliže sloučenina existuje jako volná báze, může být požadovaná sůl s kyselinou připravena metodami známými odborníkům v oboru, jako je zpracování sloučeniny s anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobně; nebo s organickými kyselinami jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina salicylová a podobně. Jestliže sloučenina existuje jako volná kyselina, může být požadovaná sůl s bází také připravena metodami známými odborníkům v oboru jako je zpracování sloučeniny s anorganickou bází nebo organickou bází. Soli získané z anorganických bází zahrnují, ale nejsou tak omezeny, soli sodíku, draslíku, lithia, amonia, vápníku, hořčíku, železa, zinku, mědi, manganu, hliníku a podobně. Soli získané s organickými bázemi zahrnují, ale nejsou tak omezeny, soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituovaných aminů, zahrnujících přirozeně se vyskytující substituované aminy, cyklické aminy a bazické iontovýměnné pryskyřice jako je izopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, trimethamin, dicyklohexylamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methylglukamin, teobromin, puriny, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice a podobně.
„Farmaceuticky přijatelný ester“ jak je zde použit, označuje například ty netoxické estery sloučeniny vzorce 1, kde R1 je hydroxy a jsou vytvořeny reakcí takových sloučenin způsobem známým v oboru, se vhodným alkanolem s 1 až 8 atomy uhlíku, například methanolem, ethanolem, n-propanolem, izopropanolem, n-butanolem, Zerc.butanolem, izo-butanolem (nebo 2-methylpropanolem), n-pentanolem, n-hexanolem a podobně.
Výrazy „inertní organické rozpouštědlo“ nebo „inertní rozpouštědlo“ znamenají rozpouštědla inertní za podmínek popsané reakce v souvislosti sní, zahrnující například benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran („THF“), Ν,Ν-dimethylformamid („DMF“), chloroform („CHC13“), methylenchlorid (nebo dichlormethan nebo „CH2C12“), diethylether, ethylacetát, aceton, methylethylketon, methanol, ethanol, propanol, izopropanol, terč.butanol, dioxan, pyridin, a podobně. Pokud není uvedeno jinak, rozpouštědla použitá v reakcích podle předloženého vynálezu jsou inertní rozpouštědla.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center; takové sloučeniny proto mohou být produkovány jako směsi stereoizomerů nebo jako jednotlivé (R)~ nebo (S)-stereoizomeiy. Jednotlivé enantiomery mohou být získány rozštěpením racemické nebo neracemické směsi meziproduktu v některých vhodných stupních syntézy. Je zřejmé, že jednotlivé (R)- nebo (S) stereoizomery jakož i racemické směsi a jiné směsi stereoizomerů jsou zahrnuty v rozsahu předloženého vynálezu.
-11 CZ 291478 B6
Použití symbolu „(R)“ nebo „(S)“ předcházející substituentu označuje absolutní stereochemii substituentu podle pravidla Cahn-Ingold-Prelog (viz Cahn a spol., Angew. Chem. Inter. Edit., 5,
385 (1966), errata str. 511; Cahn a spol., Angew. Chem., 78, 413 (1966); Cahn a Ingold, J. Chem.
Soc., (Londýn), 612 (1951); Cahn a spol., Experientia, 12, 81 (1956); Cahn J., Chem. Educ., 41,
116 (1964)). Protože vztah mezi označeným substituentem a jinými substituenty ve sloučenině, mající β prefixy, označení absolutní konfigurace na jednom substituentu vymezuje absolutní konfiguraci všech substituentů ve sloučenině a tak absolutní konfiguraci ve sloučenině jako celku.
ío „Stereoizomery“ jsou izomery, které se liší pouze tím, jak atomy jsou uspořádány v prostoru.
„Enantiomery“ jsou pár stereoizomerů, které nepředstavují vzájemné zrcadlové obrazy. Enantiomery otáčejí rovinu polarizovaného světla v opačným směrech. Enantiomer, který otáčí rovinu doleva se nazývá levotočivý a je označen (-). Enantiomer, který otáčí rovinu doprava se nazývá 15 dextroizomer a je označen (+).
„Diastereoizomery“ jsou stereoizomery, které nejsou vzájemnými zrcadlovými obrazy.
„Racemická směs“ znamená směs, obsahující stejné díly jednotlivých enantiomerů. „Nerace20 mická směs“ je směs, obsahující nestejné díly jednotlivých enantiomerů.
„Savčí“ zahrnuje lidi a všechna domácí a divoká zvířata, zahrnující bez omezení hovězí dobytek, koně, prasata, ovce, kozy, psy, kočky a podobně.
„Léčení“ nebo „léčba“ jak jsou zde použity, pokrývají léčení chorobného stavu savce, zejména člověka a zahrnují:
(i) prevenci výskytu chorobného stavu u savce, zejména má-li takový savec dispozici k chorobnému stavu, ale tento ještě nebyl diagnostikován;
(ii) inhibici chorobného stavu, tj. zabránění jeho vývoji;
nebo (iii) odstranění chorobného stavu, tj. vyvolání regrese chorobného stavu.
Výraz „terapeuticky účinné množství“ označuje množství sloučeniny vzorce I, které je dostačující k uskutečnění léčby jak je definována výše, je-li podáno savci v případě potřeby takové léčby. Terapeuticky účinné množství se bude měnit v závislosti na subjektu a léčeném stavu, 40 obtížnosti postižení a způsobu podání a může být stanovena rutinně odborníkem v oboru.
Nomenklatura
Sloučenina vzorce I uvedeným dále, bude pojmenována za použití uvedeného systému číslování
Sloučenina vzorce I, kde Y je N-hydroxylamino; R1 a R2 jsou vodík; R3 je benzyl; R4 je vodík; R5 je 4-methoxyfenyl; a n je 2, se nazývá 3-benzyl-(4-methoxyfenylsulfonyl)-N-hydroxypropionamid.
-12CZ 291478 B6
Sloučenina vzorce I, kde Y je N-hydroxylamino, R1 a R2 jsou vodík; R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představuje tetrahydropyran-4-yl; R5 je 4-(4-fluorfenoxy)fenyl; a n je 2, se nazývá jako derivát kyseliny octové, tj. 2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)-fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxy-acetamid.
Sloučenina vzorce I, kde Y je hydroxy: R1 je vodík; R2 je methyl; R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představující l-methylpiperidin-4-yl; R5 bifenyl a n je 1, se nazývá 2-[4-(bifenyl-4-sulfinyl)-l-methylpiperidin-4-yl]-propionová kyselina.
Sloučenina vzorce I, kde Y je N-hydroxylamino; R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydrofuran—4—yl; RJ a R4 jsou vodík; R5 je 4-(4-chlorfenoxy)-fenyl a n je 2, se nazývá 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid).
Parametry syntetické reakce
Pokud není uvedeno jinak, provádějí se reakce zde popsané při teplotním rozmezí od 5 do 100 °C (výhodně od 10 do 50 °C; nejvýhodněji při teplotě „místnosti“ nebo „okolí“, např. 20 °C). Dále, pokud není uvedeno jinak, jsou reakční doby a podmínky zamýšleny jako přibližné, např. provedení při přibližně atmosférickém tlaku v teplotním rozsahu asi 5 až asi 100 °C (výhodně od asi 10 do asi 50 °C; nej výhodněji asi 20 °C) po dobu asi 1 až asi 10 hodin (výhodně asi 5 hodin). Parametry uvedené v příkladech jsou míněny jako specifické, nepřibližné.
Amidové kopulace použité pro tvorbu sloučenin vzorce I jsou obecně prováděny karbodiimidovou metodou s činidly jako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid nebo hydrochlorid N'-ethylN'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu nebo alternativně hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDCI), za přítomnosti hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) v inertním rozpouštědle jako je Ν,Ν-dimethylformamid (DMF) nebo methylenchlorid (CH2C12). Jiné metody tvorby amidové nebo peptidové vazby zahrnují, ale nejsou tak omezeny, syntetické způsoby přes chlorid kyseliny, acylazid, směsný anhydrid nebo aktivovaný ester jako je p-nitrofenylester. Typicky se provádějí amidové kopulace v rozpouštědlové fázi s nebo bez peptidových fragmentů.
Výběr použitých aminochránicích skupin při přípravě sloučenin vzorce I je diktován částečně podmínkami jednotlivé amidové kopulace a částečně složkami zahrnutými v kopulaci. Aminochránicí skupiny běžně používané zahrnují ty, které jsou dobře známé v oboru, například, benzyloxykarbonyl (karbobenzyloxy) (CBZ), p-methoxybenzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, N-terc.butoxykarbonyl (BOC) a podobně. Preferováno je použití buď BOC nebo CBZ jako chránící skupiny pro aminoskupinu pro relativní snadnost odstranění mírnými kyselinami v případě BOC, např. kyselinou trifluoroctovou (TFA) nebo kyselinou chlorovodíkovou v ethylacetátu; nebo odstraněním katalytickou hydrogenací v případě CBZ.
Příprava sloučenin vzorce I
Jedna metoda pro přípravu sloučeniny vzorce I, kde n je 1 nebo 2; Y je hydroxy nebo XONH-, kde X je vodík nebo nižší alkyl; R1 je vodík nebo nižší alkyl; R2 je vodík, nižší alkyl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo heterocyklo; nebo R1 a R2 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny představují cykloalkylovou nebo heterocykloskupinu; R3 je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aralkyl, heteroaralkyl nebo nižší alkoxy; R4 je vodík nebo nižší alkyl; nebo R2 a R3 spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny představují cykloalkylovou nebo heterocykloskupinu; nebo R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují cykloalkyl nebo heterocykloskupinu a R5 je nižší alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo heteroalkyl; zahrnuje uvedení sloučeniny vzorce
-13CZ 291478 B6
R1 R2 w O R3 R4 do styku s oxidačním činidlem. Vhodné oxidační podmínky jsou uvedeny v popisu pod reakčním schéma VIII dále.
Jedna metoda přípravy sloučenin vzorce I, kde n je 0, R1 je vodík a R2 není -NR6R7 je zodpovídající nesubstituované kyseliny vzorce (4), jejíž příprava je uvedena dále vreakčním schéma I:
Reakční schéma I
R3 O=^ R4 d) R2 + >=PPh3 f-BuO2C (2) stupeň 1 .....> R2 R3 )=( f-BuO2C R4 (3)
R2 R3
(3) stupeň 2 )=(
- ----> HO2C r4
(4)
Výchozí materiály
Aldehydy a ketony vzorce 1 jsou obchodně dostupné např. od Aldrich Chemical Co., nebo mohou být připraveny jak uvedeno dále nebo připraveny metodami dobře známými odborníkům v oboru. Ylidy vzorce (2) jsou obchodně dostupné, například (terc-butoxykarbonylmethylen)trifenylfosforan je dostupný od Aldrich nebo může být připraven standardními metodami známými odborníkům v oboru, například reakcí vhodného bromderivátu vzorce R2-CHBrCC>2(/erc-butyl) s trifenylfosfinem a reakcí vzniklého trifenylfosfoniového derivátu se silnou bází.
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce (3)
Obecně reaguje roztok aldehydové nebo ketonové sloučeniny vzorce I v inertním organickém rozpouštědle, například benzenu, se sloučeninou vzorce (2) (nebo alternativně odpovídajícím fosfonátem, například trimethylfosfonoacetátem) po dobu 8 až 48 hodin při 15 až 30 °C (aldehydy), výhodně 20 °C, nebo 70 až 90 °C (ketony), výhodně 80 °C, až do spotřeby výchozího materiálu. Reakční produkt, enoický ester vzorce (3) se izoluje a čistí běžnými prostředky.
Stupeň 2 - Příprava sloučenin vzorce (4)
Sloučenina vzorce (3) se pak hydrolyzuje za kyselých podmínek, popřípadě za přítomnosti inertního rozpouštědla, např. zpracováním s kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu po asi 20 minut až 3 hodiny. Reakce se provádí při teplotě od asi 0 do 40 °C, výhodně asi při teplotě
- 14CZ 291478 B6 místnosti. V případě, kdy je použit trimeth) lfosfonoacetát ve stupni 1, je získán methylester, který může být hydrolyzován běžně za bazických podmínek, například hydroxidem sodným ve vodném methanolu nebo ethanolu. Reakční produkt enoické kyseliny vzorce (4) se izoluje a čistí běžnými prostředky.
Příprava sloučenin vzorce (4), kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují piperidinový derivát.
Příprava sloučenin vzorce (4), kde R’ a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují piperidinový derivát, představovaný dále jako sloučenina vzorce (4a), obecně vyžaduje ochranu NH skupiny. Příklad je uveden dále v reakčním schématu II.
Reakční schéma II
(b) (1a) (a) (1a) + (2)
CBZ stupeň 1 II stupeň 2 .......5 γ CBZ ό
^2 OO2í-Bu R2^CO2H
(3a) (4a)
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce (b)
Obecně je roztok hydroxypiperidinové sloučeniny vzorce (a) chráněn reakcí (a) v inertním organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, za přítomnosti přebytku terciární báze, například triethylaminu, s ekvimolámím množstvím benzylchlorformiátu. Reakce se provádí v teplotním rozmezí od asi 0 do 40 °C, výhodně při asi 25 °C, po asi 10 až 30 hodin, výhodně asi 18 hodin. Reakční produkt vzorce (b) se izoluje a čistí obvyklými prostředky.
Stupeň 2 - Příprava sloučenin vzorce (la)
Sloučenina vzorce (la) je sloučenina vzorce (1), kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představuje chráněný piperidinový derivát.
Obecně se roztok sloučeniny vzorce (b) oxiduje na keton vzorce (la) reakcí (b) v inertním organickém rozpouštědle, například methylenchloridu s oxidačním činidlem, například pyridiniumchlorchromát, výhodně za přítomnosti inertního nosiče, například Celitu. Reakce se provádí
- 15CZ 291478 B6 v teplotním rozmezí od asi 0 do 40 °C, výhodně při asi 25 °C, po asi 10 až 30 hodin, výhodně asi hodin. Reakční produkt vzorce (la) se izoluje a čistí běžnými prostředky.
Alternativně reakce obchodně dostupného hydrochloridu monohydrátu 4-piperidon s benzylchlorformiátem za Schotten-Baumannových podmínek poskytne sloučeninu vzorce (1 a) v jediném stupni.
Příprava sloučenin vzorce (4), kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují piperidinový derivát.
Sloučenina vzorce (4), kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představuje piperidinový derivát, je uváděna jako sloučeniny vzorce (4a).
Chráněný piperidinketon vzorce (la) se převede na (3a), který se hydrolyzuje na (4a) jak je popsáno v reakčním schéma I, stupně 1 a 2. Sloučenina vzorce (4a) se pak převede na sloučeninu vzorce I, kde n je 0 jak je popsáno v reakčním schématu III dále. Benzyloxykarbonylová (CBZ) chránící skupina se odstraní katalytickou hydrogenací za získání sloučeniny vzorce I, kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují piperidin.
Příprava sloučenin vzorce (4), kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují pyranový derivát.
Sloučeniny vzorce (4), kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují tetrahydropyranový derivát představovaný vzorcem (4b), se připraví podobně jako ve výše uvedeném postupu; vychází se z odpovídajícího 4-oxotetrahydropyranu. Reakce je uvedena dále v reakčním schématu III a popsána v příkladu 3.
Reakční schéma III
Tetrahydropyranový derivát vzorce (4b) se pak převede na odpovídající sloučeninu I, tj. sloučeninu vzorce I, kde n je 0 jak je popsáno v reakčním schématu VII.
Příprava sloučenin vzorce (4), kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydrothiopyran-1,1-dioxidový derivát.
Sloučeniny vzorce (4), kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydrothiopyran-1,1-dioxidový derivát, se připraví podobně jako ve výše uvedeném postupu; vychází se z odpovídajícího 4-oxotetrahydrothiopyranu.
Tetrahydrothiopyran-1,1-dioxidový derivát vzorce (4) se pak převede na odpovídající sloučeninu vzorce I, kde n je 0 jak je popsáno v reakčním schématu III.
-16CZ 291478 B6
Alternativní příprava sloučenin vzorce I
Jiná metoda pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R2 není -NR6R7 a R’ a R4 jsou oba vodík, je z odpovídajícího laktonu vzorce (10), jehož příprava je uvedena dále v reakčním schématu IV.
Reakční schéma IV
,q. stupeň 3 () .......> o<$ o
(10)
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce (8)
Výchozí sloučeniny vzorce (7) jsou obchodně dostupné nebo mohou být připraveny pomocí prostředků dobře v oboru známých; vychází se z diethylmalonátu např. Gibson a Johnson,
J. Chem. Soc., str. 2525 (1930), (jiné diestery mohou být použity místo diethylesteru, je-li to žádoucí). Obecně se roztok sloučeniny vzorce (7) rozpustí v inertním aromatickém rozpouštědle, výhodně benzenu nebo toluenu a ochladí na asi -40 až -20 °C, výhodně asi -30 °C. K tomuto studenému roztoku se přidá vhodně chráněné redukční činidlo, výhodně diizobutylaluminiumhydrid v inertním aromatickém rozpouštědle při udržování teploty na vyšší než asi 25 °C. Po ukončení přidávání se reakce udržuje při asi 15 °C dokud není spotřebován všechen výchozí materiál. Po asi 10 minutách se reakce přeruší přídavkem protického rozpouštědla, výhodně ethanolu za udržování teploty ne vyšší než asi -15 °C. Popřípadě se přidá borohydrid sodný, ale výhodně se jednoduše reakce nechá ohřát asi na teplotu místnosti. Reakční produkt vzorce (8) se izoluje a čistí běžnými prostředky.
Stupeň 2 - Příprava sloučenin vzorce (9)
Obecně se sloučenina vzorce (8) hydrolyzuje bází za vzniku hydroxymethylkyseliny vzorce (9).
Sloučenina vzorce (8) se rozpustí ve vodném protickém rozpouštědle, výhodně vodném methanolu s reaguje s asi 3 molárními ekvivalenty báze, například hydroxidem draselným nebo jodidem lithným a pak s kyanidem sodným. Reakce se provádí v teplotním rozmezí od asi 80 do asi 120 °C, výhodně při asi teplotě refluxu směsi rozpouštědel, po asi 8 hodin. Reakční produkt vzorce (9) se izoluje a čistí běžnými způsoby.
-17CZ 291478 B6
Stupeň 3 - Příprava sloučenin vzorce (10)
Obecně se sloučenina vzorce (9) dehydratuje za vzniku laktonu vzorce (10).
Ke směsi sloučeniny vzorce (9) a asi 2 molámím ekvivalentům terciární báze, výhodně triethylaminu, popřípadě za přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, v inertním rozpouštědle, například diethyletheru, nebo dichlormethanu, při asi -20 °C se přidá asi 1 molámí ekvivalent dehydratačního činidla, například anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. anhydridu kyseliny methansulfonové, methansulfonylchloridu, p-toluensulfonylchloridu, benzensulfonylchloridu.
výhodně benzensulfonylchloridu. Reakce se provádí při asi -10 °C po asi 10 minut až 4 hodiny, výhodně po asi 30 minut. Reakční produkt vzorce (10) se izoluje běžnými způsoby syntézy bez dalšího čištění.
Příprava sloučenin vzorce (10), kde R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny předsta15 vují tetrahydropyranový derivát.
Pro poskytnutí specifického příkladu je uvedena příprava sloučeniny vzorce (10), kde R1 a R spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydropyranový derivát (představovaný vzorcem (10a)) dále v reakčním schématu V a popsána v příkladu 5.
Reakční schéma V
(7a)
(Ba)
Oa) stupeň 3 (9a) ..............>
(10a)
Výchozí sloučenina vzorce (7a) je buď komerčně dostupná nebo může být připravena jak je 25 uvedena v příkladu 31 A.
Stupně 1 až 3 se provádějí tímtéž způsobem jak je uvedeno v reakčním schématu IV.
Příprava sloučenin vzorce (10), kde R3 a R4 jsou definovány ve sloučeninách vzorce I.
Příprava sloučeniny vzorce (10), kde R3 a R4 mají význam uvedený u sloučenin vzorce I.
Příprava sloučenin vzorce (10), kde R3 a R4 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, představované vzorcem (10b), je uvedena v reakčním schématu VI a je popsána v příkladu 5.
-18CZ 291478 B6
Reakční schéma VI
OEt stupeň 1
.......>
stupeň 2
......>
(9b) (9b) stupeň 3
......>
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce (11)
Sloučenina vzorce (11), kde R je Et, může být připravena ze sloučeniny vzorce (7) dekarboxylací. Obecně, diester reaguje se směsí jodidu lithného a kyanidu sodného při asi 130 až 140 °C ve vhodném rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu, po asi 24 hodin.
Stupeň 2 - Příprava sloučenin vzorce (9b)
Obecně, anion sloučeniny vzorce (11), kde R je H nebo nižší alkyl, reaguje se sloučeninou vzorce R3R4 C=O za vzniku hydroxykyseliny nebo hydroxyesteru, vzorce (9b).
Roztok sloučeniny vzorce (11) v bezvodém etherickém rozpouštědle, výhodně tetrahydrofuranu, se přidá k asi 1,1 molárnímu ekvivalentu (kde R je nižší alkyl) nebo asi 2 molámímu ekvivalentu (kde R je vodík) bráněné báze, výhodně lithiumdiizopropylamidem, v bezvodém etherickém rozpouštědle, výhodně tetrahydrofuranu, při asi 0 °C. Po ukončení přidávání se popřípadě přidá malé množství polárního rozpouštědla, výhodně hexamethylfosforamidu. K. této směsi se přidá přebytek sloučeniny vzorce R3R4 C=O. Přídavek se provádí v teplotním rozmezí asi -78 až 10 °C, výhodně asi -78 °C, jestliže R3 a R4 jsou vodík, nebo výhodně 0 °C u ketonů, s následující reakcí při teplotě místnosti po asi 2 až 24 hodin, výhodně asi 10 hodin. Jestliže R ve výchozím materiálu vzorce (11) je vodík, reakční produkt vzorce (9b) se izoluje a čistí obvyklými prostředky. Jestliže R ve výchozím materiálu vzorce (II) je nižší alkyl, získá se reakční produkt vzorce (9b), kde R = H, hydrolýzou esterového produktu za použití báze, výhodně hydroxidu lithného, jak je popsáno výše, potom izolací a čištěním (9b) běžnými způsoby.
Stupeň 3 - Příprava sloučenin vzorce (10b)
Sloučenina vzorce (9b) se pak převede na sloučeninu vzorce (10b) stejným způsobem jak je popsán v reakčním schématu IV.
-19CZ 291478 B6
Může být použita metoda z reakčního schématu VI, například pro přípravu sloučenin vzorce (10), kde R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, znamenají tetrahydropyran-4-yl. jestliže se vychází ze 4-karboxytetrahydropyranu nebo jeho esteru, například ethylesteru. Podobně, sloučeniny vzorce (10), kde R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, jsou piperidin-^4-yl nebo jeho deriváty, mohou být připraven} tak, že se vychází z 1-benzyloxykarbonyl-4-karboxypiperidinu, N-(/erc-butoxykarbonyl)-4-karboxypiperidinu nebo jeho esteru, například ethylesteru.
Alternativní příprava sloučenin vzorce I
Sloučeniny vzorce I mohou být také připraveny ze sloučenin vzorce (13), jejichž příprava je uvedena dále v reakčním schématu Via, jak je popsáno v přikladu 5A.
Reakční schéma VIA
RO
+ stupeň 1
......>
RO.
(11) (13) kde Rje vodík nebo nižší alkyl a X je halogen nebo p-tosyl.
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce (13) z (11)
Výchozí sloučeniny vzorce (13) jsou obchodně dostupné, například, ester obchodně dostupné kyseliny chlorpivalové, mohou být připraveny obvyklým způsobem nebo sloučeniny vzorce (13) mohou být připraveny způsoby dobře známými v oboru, například Gibson a Johnson, J. Chem. Soc., str. 2525 (1930). Obecně anion sloučeniny vzorce (11) reaguje s alkyldihalogenidem za vzniku esteru halogensubstituované hydroxykyseliny vzorce (13).
Roztok sloučeniny vzorce (11) v bezvodém etherickém rozpouštědle, výhodně tetrahydrofuranu, se přidá kaši 1,1 molárnímu ekvivalentu (je-li R nižší alkyl) nebo asi 2 molámím ekvivalentem (je-li R vodík) bráněné báze, výhodně lithiumdiizopropylamidu, v bezvodém etherickém rozpouštědle, výhodně tetrahydrofuranu, při asi -100 až 0 °C, výhodně při asi -78 °C. K této směsi se přidá přebytek alkyldihalogenidu, výhodně dijodmethanu. Přidávání se provádí v teplotním rozmezí asi -5 až asi 50 °C po asi 1 až 5 hodin. Reakční produkt vzorce (13) se izoluje běžnými způsoby a výhodně se používá v následujícím stupni syntézy bez dalšího čištění.
Mělo by být poznamenáno, že sloučeniny vzorce (13), kde X je p-tosyl, se získají tosylací sloučenin vzorce (8) nebo (9b) běžnými způsoby.
Příprava sloučenin vzorce I
Meziprodukty vzorce (4), (10) a (13) mohou být převedeny na sloučeniny vzorce I, kde Y je hydroxy a n je 0, označené jako sloučeniny vzorce la, jak je uvedeno v reakčním schématu VII dále.
-20CZ 291478 B6
Reakční schéma VII stupeň 1 [(4)nebo(10)nebo(13)] + R5SH ------>
kde R je vodík nebo nižší alkyl.
Sloučeniny vzorce (4) jsou buď obchodně dostupné, například od fy Aldrich, nebo mohou být připraveny metodami známými odborníkům v oboru, například jak je popsáno Mannichem a Risterem, Chem. Ber., 57, 1116 (1924) pro kyseliny, kde R3 a R4 jsou každý vodík nebo mohou být připraveny jak je popsáno výše, nebo jak je popsáno v příkladu 3. Sloučeniny vzorce (5) jsou obchodně dostupné, například od Aldrich, Fluka atd.), nebo mohou být připraveny metodami známými odborníkům v oboru, např. jak je popsáno dále v příkladu 4.
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce Ia ze (4)
Sloučeniny vzorce 1, kde n je 0 a Y je hydroxy, označené jako sloučeniny vzorce Ia, mohou být připraveny zahříváním enoické kyseliny vzorce (4) s ekvimolámím množstvím thiolu vzorce (5) za přítomnosti přibližně ekvimolámího množství sekundárního aminu, výhodně piperidinu. Reakce se provádí v teplotním rozmezí od asi 70 do 120 °C, výhodně při asi 100 °C, po asi 1 až 24 hodin, výhodně asi 3 hodiny. Sulfidový reakční produkt, sloučenina vzorce Ia, se izoluje a čistí obvyklými způsoby.
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce Ia z (10)
Sloučeniny vzorce I, kde n je 0 a Y je hydroxy, označené jako sloučeniny vzorce Ia mohou být připraveny reakcí laktonu vzorce (10) s asi 1,1 molámími ekvivalenty aniontu thiolu vzorce (5) (připraveného reakcí (5) s hydridem alkalického kovu, výhodně hydridem sodným v polárním rozpouštědle, výhodně Ν,Ν-dimethylformamidu). Reakce se provádí v polárním rozpouštědle, výhodně Ν,Ν-dimethylformamidu, v teplotním rozmezí asi 0 až 70 °C, výhodně při asi 0 °C. Sulfidový reakční produkt, sloučenina vzorce Ia se izoluje a čistí běžnými způsoby.
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce Ia ze (13)
Sloučeniny vzorce I, kde n je 0 a Y je hydroxy nebo nižší alkoxy, označené jako sloučeniny vzorce Ia mohou být připraveny reakcí esteru enoické kyseliny vzorce (13) s asi 1,1 molámími ekvivalenty aniontu thiolu vzorce (5) (připraveného reakcí (5) s hydridem alkalického kovu, výhodně hydridem sodným v polárním rozpouštědle, výhodně Ν,Ν-dimethylformamidu). Reakce se provádí v polárním rozpouštědle, výhodně Ν,Ν-dimethylformamidu, v teplotním rozmezí asi 30 až 120 °C, výhodně při asi 80 °C po asi 10 minut. Sulfidový reakční produkt, sloučenina vzorce Ia se izoluje a čistí běžnými způsoby.
Konverze sloučenin vzorce Ia na jiné sloučeniny vzorce I
Jedna metoda konvertování sloučenin vzorce Ia na jiné sloučeniny vzorce I je uvedena dále v reakčním schéma VIII.
-21 CZ 291478 B6
Reakční schéma VIII
,a + í-BuONH2«HCI stupeň 1 .......> R1 R2 fBuOHN^X^SR5 Or3^ R4 lb
R1 R2
Ib stupeň 2 f-BuOHN .X,S(O)nR5
.......> O r3 R4
lc
R1 R2
H0HNy$<S(0)'’F15
lc stupeň 3 O R3 R4
.......> Id
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce Ib
Obecné se sloučeniny vzorce I, kde n je 0 a Y je Zerc.BuONH- označené jako sloučeniny vzorce Ib, připraví reakcí sloučeniny vzorce la s přebytkem O-(terc.butyl)-hydroxylamin-hydrochloridu a N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimid-hydrochloridu (nebo jiných karbodiimidových derivátů, například 1,3-dicyklohexylkarbodiimid), za přítomnosti hydrátu 1hydroxybenzotriazolu a terciární báze, například dimethylaminopyridinu, triethylaminu, 4methylmorfolinu, pyridinu nebo směsi takových bází. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, výhodné methylenchloridu, v teplotním rozmezí od asi 0 do 40 °C, výhodně při asi 25 °C, po asi 10 až 30 hodin, výhodně asi 18 hodin. N-ferc.Butoxy-reakční produkt, sloučenina vzorce Ib, se izoluje a čistí běžnými způsoby.
Stupeň 2 - Příprava sloučenin vzorce lc, kde n je 1
Obecné se sloučeniny vzorce I, kde n je 1 a Y je tórc.BuONH-, (tj. sulfoxidy), označené jako sloučeniny vzorce lc, se připraví ze sloučenin vzorce Ib reakcí s mírným oxidačním činidlem, například jodistanem sodným nebo jedním ekvivalentem „OXONE“™ (peroxymonosíran draselný, Aldrich Chemical Co.), až již není dále detegovatelný žádný výchozí materiál. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, výhodně vodném acetonu, za teplotního rozmezí od asi 0 do 40 °C, výhodné při asi 25 °C, po asi 10 minut až 4 hodiny, výhodně po asi 30 minut. Sulfoxidový produkt, sloučenina vzorce Jc. kde n je 1 se izoluje a čistí běžnými prostředky.
Stupeň 2 - Příprava sloučenin vzorce lc, kde n je 2
Obecně, sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je tórc.BuONH- a R1 je vodík (tj. sulfony), označené jako sloučeniny vzorce lc, se připraví ze sloučenin vzorce Ib reakcí s asi 1 až 3 molámími ekvivalenty, výhodně asi 1,5 molámími ekvivalenty, silného oxidačního činidla, například, kyseliny -chlorperbenzoové nebo OXONE. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, výhodně
-22CZ 291478 B6 protickém rozpouštědle, výhodně vodném methanolu, v teplotním rozmezí od asi 0 do 40 °C, výhodně při asi 25 °C, po asi 10 minut až 4 hodiny, výhodně asi 2 hodiny. Sulfonový produkt, sloučenina vzorce Ic, kde n je 2. se izoluje a čistí běžnými prostředky.
Stupeň 3 - Příprava sloučenin vzorce Id
Obecně se sloučeniny vzorce I. kde Y je HONH-, označené jako sloučeniny vzorce Id, připraví hydrolýzou N-/erc-butoxysloučeniny vzorce lb nebo Ic za kyselých podmínek za podmínek podobných těm, které jsou uvedeny pro přípravu sloučenin vzorce (4) výše, nebo použitím 10 plynného chlorovodíku v zatavené trubce v inertním rozpouštědle, například. 1,2-dichlorethanu.
Hydroxyaminoreakční produkt, sloučenina vzorce Id, kde Y je HONH- se izoluje a čistí běžnými způsoby.
Alternativní metoda zavedení R' a R4 do sloučenin vzorce I
Alternativní metoda zavedení R3 a R4 do sloučenin vzorce I je uvedena dále v reakčním schéma VIIIA.
Reakční schéma VIIIA
lb so2r5 stupeň 1
........>
kde R je vodík nebo nižší alkyl.
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce I, kde n je 2 a RJ je definován u sloučenin vzorce I, ale je 25 jiný než vodík
Sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je hydroxy nebo alkoxy, R3 je definován ve sloučeninách vzorce I jiných než vodík, a R1, R2 a R4 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, označených jako sloučeniny vzorce Iw se připraví alkylací sloučenin vzorce I, kde oba R3 a R4 30 jsou vodík.
Roztok sloučeniny vzorce Iw v bezvodém etherickém rozpouštědle, výhodně tetrahydrofuranu, se přidá k bráněné bázi, výhodně lithiumdiizopropylamidu, způsobem podobným jak je uveden v reakčním schématu VIA. K této směsi se přidá asi 1 molámí ekvivalent alkyl nebo aralkyl35 halogenidu. Adiční reakce se míchá asi 1 až 3 hodiny, potom se míchá další 1 až 5 hodin, výhodně 3 hodiny, přibližně při teplotě místnosti. Reakční produkt se izoluje a čistí běžnými způsoby.
R4 může být zaveden stejným způsobem jak je uvedeno výše.
Sloučeniny vzorce Iw mohou být převedeny na jiné sloučeniny vzorce I jak je uvedeno již dříve.
Preferovaný postup pro přípravu sloučenin vzorce Id ze sloučenin vzorce Ia
Preferovaná metoda převedení sloučenin vzorce Ia na jiné sloučeniny vzorce I je uvedena dále v reakčním schéma IX.
-23CZ 291478 B6
R1 R2 αΫ$<
O R3 R4
Reakční schéma IX
stupeň 1
.......>
(12) (12) stupeň 2
------->
Iba
Iba stupeň 3
.......>
Id
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce Iba
Obecně se halogenid kyseliny sloučeniny vzorce la, označené jako sloučeniny vzorce (12) připraví reakcí sloučeniny vzorce la s halogenačním činidlem.
Sloučeniny vzorce la reaguje s přebytkem halogenačního činidla, například oxalylchloridu, oxalylbromidu, fosforoxychloridu, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, thionylchloridu, výhodně oxalylchloridu za přítomnosti malého množství Ν,Ν-dimethylformamidu jako katalyzátoru. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, výhodně methylenchloridu, v teplotním rozmezí od asi 0 do 40 °C, výhodně při asi 25 °C, po asi 10 až 30 hodin, výhodně asi 18 hodin. Reakční produkt - halogenid kyseliny, sloučenina vzorce (12), se izoluje běžnými způsoby.
Stupeň 2 - Příprava sloučenin vzorce Iba
Sloučeniny vzorce I, kde n je O a Y je HONH-, označené jako sloučeniny vzorce (12) s asi 1 až 5 molámími ekvivalenty, výhodně asi 3,5 molámími ekvivalenty, N,O-bis(trimethylsilyl)hydroxylaminu, nebo výhodněji vodného hydroxylaminu rozpuštěného ve vhodném rozpouštědle, například směsi terc.butanolu/tetrahydrofuranu. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, výhodně methylenchloridu, v teplotním rozmezí od asi 0 do 25 °C, výhodně asi 25 °C, po asi 1 až 10 hodin, výhodně asi 3 hodiny pro N,O-bis(trimethylsilyl)hydroxylamin, nebo asi 1,5 hodiny pro vodný hydroxylamin. Produkt - N-hydroxamová kyselina - sloučenina vzorce Iba, se izoluje a čistí běžnými způsoby.
-24CZ 291478 B6
Stupeň 3 - Příprava sloučenin vzorce Id
Sloučenina vzorce Iba se převede na sloučeninu vzorce Id, kde n je 1 nebo 2 stejným způsobem jak je uvedeno v reakčním schéma VIII, stupně 2 nebo 3 výše.
Alternativní příprava sloučenin vzorce I
Mělo by být uvedeno, že sled stupňů ve výše uvedeném reakčním schématu pro přípravu sloučenin vzorce Id může být změněn. To znamená, že sloučenina vzorce Ia může být oxidována nejprve na sulfon, potom být provedena konverze karboxyskupiny na hydroxyamino jak je uvedeno výše, je-li to žádoucí.
Příprava sloučenin vzorce I, kde R5 je bifenyl
Sloučeniny vzorce I, kde R5 je popřípadě substituovaný bifenyl, se výhodně připraví ze sloučenin vzorce Ia, kde R5 je popřípadě substituovaný bromfenyl. Například sloučeniny, kde R5 je 4-fenyl, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce Ia, kde R5 je 4-bromfenyl, představený dále jako sloučenina vzorce Iaa, jak je uvedeno v reakčním schématu X.
Reakční schéma X
Iaa
Bf stupeň 1
.......>
le +
B(OH)2 stupeň 2
.......>
lf stupeň 3
.......>
Ih
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce Ie
Obecně se sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je hydroxy, R5 je 4-bromfenyl a R1, R2, R3 a R4 jsou definovány ve sloučeninách vzorce I, označené jako sloučeniny vzorce Ie, jsou připraveny ze
-25CZ 291478 B6 sloučenin vzorce Iaa reakcí se silným oxidačním činidlem stejným způsobem jak je popsáno výše v reakčním schématu VIII, stupeň 2.
Stupeň 2 - Příprava sloučenin vzorce If
Obecně, sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je hydroxy, R5 je bifenyl, a R1, R2, R3 a R4 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I označených jako sloučeniny vzorce If, se připraví reakcí sloučeniny vzorce Ie s kyselinou fenylboritou a palladiovými katalyzátory s palladiem v nulovém mocenství, výhodně tetrakis(trifenylfosfin)palladiem. Reakce se provádí v protickém rozpouštědle, výhodně směsi ethanolu a benzenu, v teplotním rozmezí od asi 30 do 100 °C, výhodně při asi 80 °C. Jakmile se dosáhne požadované teploty, přidá se vodný 2M uhličitan sodný a v refluxování se pokračuje asi 1 až 8 hodin, výhodně asi 2 hodiny. Reakční produkt, sloučenina vzorce If, se izoluje běžnými způsoby a výhodně se čistí za použití preparativní TLC.
Stupeň 3 - Příprava sloučenin vzorce Ih
Obecně mohou být sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je HONH-, R5 je bifenyl a R1, R2, R3 a R4 mají význam definovaný u sloučenin vzorce I, označených jako sloučeniny vzorce Ih, připraveny z odpovídajících sloučenin vzorce If stejným způsobem jak je uvedeno výše v reakčním schéma VIII, nebo výhodně jak je uvedeno v reakčním schématu IX nebo X.
Pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R5 je substituovaný bifenyl, reaguje sloučenina vzorce Iaa popřípadě substituovaná na 4-bromfenylovém kruhu s popřípadě substituovanou boritou kyselinou stejným způsobem jak je popsáno výše.
Příprava sloučenin vzorce I, kde R5 je difenylsulfid
Sloučeniny vzorce I, kde R5 je popřípadě substituovaný difenylsulfid se výhodně připraví zodpovídajících sloučenin vzorce Ie, tj. sloučenin vzorce I, ve kterém R5 je popřípadě substituovaný 4-bromfenyl, připravených jako v reakčním schématu X. Například sloučeniny, kde R5 je 4-difenylsulfid, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce Ie jak je uvedeno dále v reakčním schématu XI.
-26CZ 291478 B6
Reakční schéma XI
Ie stupeň 1
.......>
li stupeň 2
.......>
ij
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce li
Obecně se sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je hydroxy, R5 je 4-difenylsulfid a R1, R2, R3 a R4 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, označených jako sloučeniny vzorce li, jsou připraveny ze sloučenin vzorce Ie zahříváním aniontu thiofenolu (výhodně připraveným in sítu, například, zpracováním thiofenolu s hydridem sodným nebo draselným, výhodně hydridem draselným, v polárním rozpouštědle, výhodně Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakce se provádí v polárním rozpouštědle, výhodně Ν,Ν-dimethylformamidu, při teplotním rozmezí od asi 30 do 100 °C, výhodně při asi 75 °C, po asi 4 až 48 hodin, výhodně asi 18 hodin. Reakční produkt, sloučenina vzorce li, se izoluje běžnými způsoby a výhodně se čistí za použití preparativní TLC.
Stupeň 2 - Příprava sloučenin vzorce Ij
Obecně, sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je HONH-, R5 je 4-difenylsulfid a R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený u sloučenin vzorce I, označené jako sloučeniny vzorce Ij, se připraví z odpovídajících sloučenin vzorce li stejným způsobem jak je uvedeno výše v reakčním schématu VIII nebo výhodně jak je uvedeno v reakčním schématu IX nebo X.
Pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R5 je substituovaný 4-difenylsulfid, reaguje sloučenina vzorce Ie popřípadě substituovaná na 4-bromfenylovém kruhu s popřípadě substituovaným thiofenolem stejným způsobem jak je uvedeno výše.
Příprava sloučenin vzorce I, kde R5 je 4-[4-(thiofen-2-yl)fenoxy]fenyl
Sloučeniny vzorce 1, kde R5 je popřípadě substituovaný 4-[4-(4—thiofen-2-yl)fenoxy]fenyl se připraví zodpovídajících sloučenin vzorce I, kde R5 je popřípadě substituovaný 4-(4-bromfenoxy)fenyl. Tato reakce je uvedena v reakčním schématu XIA.
-27CZ 291478 B6
Schéma ΧΙΑ
lib
Příprava sloučenin vzorce Ifb
4-Bromskupina sloučeniny vzorce Ifa, která může být připravena metodami analogickými metodám uvedeným výše, nebo jak je popsáno v příkladu 16D, se nahradí za získání sloučeniny vzorce Ifb za použití stejného postupu jak je popsáno v reakčním schématu X, stupeň 2.
Sloučenina vzorce Ifa reaguje podobně pro zavedení jiných arylových nebo heteroarylových skupin.
Redukce sloučeniny vzorce Ifa s palladiem a hydrogenem nahradí bromskupinu vodíkem.
Příprava sloučenin vzorce I, kde R5 je 1,2-difenylethen
Sloučeniny vzorce I, kde R5 je popřípadě substituovaný 1,2-difenylethen se výhodně připraví zodpovídajících sloučenin vzorceI, kde R5 je popřípadě substituovaný 4-bromfenyl, podle reakčního schématu X. Například sloučeniny, kde R5 je 4-difenylethen mohou být připraveny ze sloučenin vzorce Ie jak je uvedeno dále v reakčním schématu XII.
Reakční schéma XII
Ie stupeň 1
.......>
O R3 R4
Ik
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce Ik
Obecně, sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je hydroxy, R5 je 4-( 1,2-difenylethen) a R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený u sloučenin vzorce I, označené jako sloučeniny vzorce Ik, se připraví
-28CZ 291478 B6 reakcí sloučeniny vzorce Ie s popřípadě substituovaným styrenem za přítomnosti bráněné terciární organické báze, například diizopropylethylaminu. a octanu palladnatého, a trimethylfenylfosfinu nebo jiných trifenylfosfinových derivátů, výhodně trimethylfenylfosfinu nebo tetrakis(trifenylfosfin)-palladia(0). Reakce se provádí za nepřítomnosti rozpouštědla, v teplotním rozmezí od asi 30 do 100 °C, výhodně při asi 80 °C, po asi 4 až 48 hodin, výhodně asi 16 hodin. Reakční produkt, sloučenina vzorce Ik, se izoluje běžnými způsoby a výhodně se čistí za použití preparativní TLC.
Konverze karboxylové kyseliny vzorce Ik na její hydroxyaminoekvivalent se provede stejným způsobem jak je uvedeno výše v reakčním schématu VIII nebo výhodně jak je uvedeno v reakčním schématu IX nebo X.
Příprava sloučenin vzorce I, kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují N-substituovaný piperidinový derivát
Příprava sloučenin vzorce I, kde R1 a R2 nebo R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují N-substituovaný piperidinový derivát, se provede zodpovídajících nesubstituovaných piperidinových derivátů. Příklad tohoto postupu je proveden odkazem na sloučeninu vzorce I, kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují N-substituovaný piperidinový derivát, označené jako sloučeniny vzorce II, jak je uvedeno v reakčním schématu XIII.
Reakční schéma XIII ř-BuOHN
stupeň 1
.......>
t-BuOHN
Im
II stupeň 2
.......>
HOHN
In
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce Im
Sloučeniny vzorce I, kde Y je terc.BuONH-, R1 a R2 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I a R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují N-substituovaný piperidinový derivát, jsou označeny jako sloučeniny vzorce Im.
Obecně, sloučeniny vzorce Im se připraví reakcí sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce RX, kde R je nižší alkyl, cykloalkylalkyl, acyl, alkoxykarbonylalkyl, pikolyl, -SO2Ra, kde Ra je nižší
-29CZ 291478 B6 alkyl nebo -NRbRc, kde Rb a Rc jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl; a podobně a X je chlor, brom nebo jod; například RX může být methyljodid, cyklopropylmethylbromid, 3-pikolylchlorid, ethylbromacetát, bromacetamid, acetylchlorid, dimethylaminosulfonylchlorid, za přítomnosti báze, například triethylaminu nebo uhličitanu draselného. Reakce se provádí v polárním 5 rozpouštědle, výhodně Ν,Ν-dimethylformamidu, v teplotním rozmezí od asi 0 do 50 °C, výhodně při asi 25 °C, po asi 4 až 48 hodin, výhodně asi 16 hodin. Reakční produkt, sloučeniny vzorce Im se izoluje běžnými způsoby a výhodně se použije bez dalšího čištění.
Alternativně může být redukční alkylace provedena na sloučenině vzorce II za získání sloučeniny ío vzorce Im. Například redukcí sloučeniny vzorce II v acetonu za přítomnosti katalyzátoru, například palladia na uhlí, pod vodíkem, se získá N-izopropylderivát vzorce Im.
Stupeň 2 - Příprava sloučenin vzorce In
Sloučeniny vzorce I, kde Y je HONH-, R1 a R2 jsou definovány u sloučenin vzorce I a R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují N-substituovaný piperidinový derivát, jsou označeny jako sloučeniny vzorce In.
Obecně se sloučeniny vzorce In připravují ze sloučeniny vzorce Im reakcí silné kyseliny, 20 výhodně kyseliny chlorovodíkové. Reakce se provádí v zatavené trubici v inertním rozpouštědle, výhodně 1,2-dichlorethanu, v teplotním rozmezí od asi 0 do 45 °C, výhodně při asi 20 °C po asi 10 až 72 hodin, výhodně asi 48 hodin. Reakční produkt, sloučeniny vzorce In, se izoluje a čistí běžnými způsoby, výhodně chromatografii.
Příprava sloučenin vzorce I, kde R2 je -NR6R7
Sloučeniny vzorce I, kde R2 je -NR6R7, ve kterých R6 je vodík a R7 je CBZ, kde CBZ představuje benzyloxykarbonyl a R1, R3 a R4 jsou vodík, uvedené dále například jako vzorce Ip a Iq, se připraví různými způsoby, jak je uvedeno v reakčních schématech XIV, XV a XVI. Tento způsob 30 poskytuje sloučeniny vzorce Iab, popřípadě čisté nebo jako racemické směsi v závislosti na chiralitě výchozího laktonu.
Reakční schéma XIV
NHCBZ
0=0- + o
(6) r5sh stupeň 1
.......>
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce Iab
Obecně, sloučeniny vzorce la, Y je hydroxy, R2 je -NR6R7, R6 je vodík a R7 je CBZ, kde CBZ znamená benzyloxykarbonyl a R1, R3 a R4 jsou vodík, označené jako sloučeniny vzorce Iab, se 40 připraví zpracováním aniontu thiolu vzorce (5) (výhodně připravený in šitu, například zpracováním sloučeniny vzorce (5) s hydridem sodným nebo draselným, výhodně hydridem draselným, v polárním rozpouštědle, výhodně Ν,Ν-dimethylformamidu) s laktonem vzorce (6). Reakce se provádí v polárním rozpouštědle, výhodně Ν,Ν-dimethylformamidu, v teplotním rozmezí od asi 0 do 40 °C, výhodně při asi 25 °C po asi 5 minut až 10 hodin, výhodně asi 25 °C, po asi 5 minut
-30CZ 291478 B6 až 10 hodin, výhodně asi 30 minut až 6 hodin. Sulfidový reakční produkt, sloučeniny vzorce Iab, se izoluje běžnými způsoby a výhodně se použije přímo v následujícím stupni.
Příprava sloučenin vzorce I, kde R2 je -NR6R7
Obecně, sloučeniny vzorce I, kde R2 je -NR6R7, kde R6 je vodík a R7 je CBZ, kde CBZ představuje benzyloxykarbonyl a R1, R3 a R4 jsou vodík se připraví ze sloučenin vzorce Iab jak je uvedeno dále v reakčním schématu XV.
Reakční schéma XV
NHCBZ
Iab stupeň 1 -------> ÉBuOHN^J^SR5 0 Io NHCBZ
Io stupeň 2 f-BuOHN^A^/S(O)nR5
.......> O ip NHCBZ HOHN^Ax/S(O)nR5
Ip stupeň 3 O
.......> iq
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce Io
Sloučeniny vzorce I, kde Y je terc.BuONH-, R2 je -NHCBZ, kde CBZ představuje benzyloxykarbonyl a R1, R3 a R4 jsou vodík, označené jako sloučeniny vzorce Io, se připraví stejným způsobem jak je uvedeno v reakčním schématu VIII nebo výhodně jak je uvedeno v reakčním schématu IX nebo X.
Stupeň 2 - Příprava sloučenin vzorce Ip
Sloučeniny vzorce Ip, kde n je 2, Y je terc.BuONH-, R2 je -NHCBZ, kde CBZ představuje benzyloxykarbonyl a R1, R3 a R4 jsou vodík, označené jako sloučeniny vzorce Ip, se připraví stejným způsobem jak je uvedeno v reakčním schématu VIII nebo výhodně jak je uvedeno v reakčním schématu IX nebo X.
Stupeň 3 - Příprava sloučenin vzorce Iq
Sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je HONH-, R2 je -NHCBZ, kde CBZ představuje benzyloxykarbonyl a R1, R3 a R4 jsou definovány u sloučenin vzorce I, označené jako sloučeniny
-31 CZ 291478 B6 vzorce Iq, se připraví hydrolýzou sloučeniny vzorce Ip stejným způsobem jak je uvedeno výše v reakčním schématu VIII nebo výhodně jak je uvedeno v reakčním schématu IX nebo X.
Příprava sloučenin vzorce I, kde R2 je -NR6R7
Sloučeniny vzorce I, kde R2 je -NR6R7 jsou oba vodík a R1, R3 a R4 jsou vodík, se připraví ze sloučenin vzorce Ip jak je uvedeno dále v reakčním schéma XVI.
Reakční schéma XVI ip stupeň 1
.......>
Ir
HOHN
Ir stupeň 2
.......>
Is
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce Ir
Sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je fórc.BuONH-, R2 je -NH2 a R1, R3 a R4 jsou vodík, označené jako sloučeniny vzorce Ir, se připraví redukcí sloučeniny vzorce Ip za použití kovového katalyzátoru, výhodně palladia na uhlí. Reakce se provádí pod vodíkem při asi 1 atmosféře, v protickém rozpouštědle, výhodně ethanolu, v teplotním rozmezí od asi 0 do 40 °C, výhodně při asi 25 °C, po asi 4 až 48 hodin, výhodně po asi 18 hodin. N-Zerc.Butoxy-reakční produkt, sloučenina vzorce Ir, se izoluje a čistí běžnými způsoby.
Stupeň 2 - Příprava sloučenin vzorce Is
Obecně sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je HONH-, R2 je -NH2 a R1, R3 a R4 jsou vodík, označené jako sloučeniny vzorce Is, se připraví reakcí sloučenin vzorce Ir se silnou kyselinou, výhodně kyselinou chlorovodíkovou. Reakce se provádí v zatavené trubici v inertním rozpouštědle, výhodně 1,2-dichlorethanu, v teplotním rozmezí od asi -10 do 40 °C, výhodně při asi 25 °C, po asi 4 až 48 hodin, výhodně asi 18 hodin. Hydroxyaminoreakční produkt, sloučenina vzorce Is, se izoluje a čistí běžnými způsoby, výhodně jako svá hydrochloridová sůl.
Příprava sloučeniny vzorce I, kde R2 je -NR6R7
Alternativně může být sloučenina vzorce Ir použita pro výrobu jiných sloučenin vzorce I, kde R6 a/nebo R7 mají význam uvedený v podstatě vynálezu, ale nejsou oba vodík. Například příprava sloučenin vzorce I, kde R2 je valinamid je uvedena dále v reakčním schéma XVII.
-32CL 191ΑΊ8 B6
Reakční schéma XVII stupeň 1
------->
S(O)„R5
It stupeň 2
.......>
S(O)„R5
Iu stupeň 3
-......>
S(O)„R5
Iv
Stupeň 1 - Příprava sloučenin vzorce It
Obecně sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je Zerc.BuONH, R2 je 2-(S)-CBZ-valinamid, tj. kde R6 je vodík a R7 je 2-(S)-CBZ-3-methyl-l-butanoyl, kde CBZ představuje benzyloxykarbonyl a R1, R3 a R4 jsou vodík, označené jako sloučeniny vzorce It, se připraví reakcí sloučenin vzorce Ir s CBZ-(S)-valinem za přítomnosti N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropy))-karbodiimidu a 1-hydroxybenzotriazolu a slabého přebytku terciárního aminu, výhodně triethylaminu. ío Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, výhodně methylenchloridu, v teplotním rozmezí od asi 0 do 40 °C, výhodně při asi 25 °C, po asi 6 až 48 hodin, výhodně asi 16 hodin. Reakční produkt, sloučenina vzorce It, se izoluje běžnými způsoby a výhodně se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Stupeň 2 - Příprava sloučenin vzorce Iu
Obecně sloučeniny vzorce I, kde n je 2, Y je terc-BuONH, R2 je 2-(S)-amino-valinamid, tj. kde R6 je vodík a R7 je 2-(S)-amino-3-methyl-l-butanoyl, a R1, R3 a R4 jsou vodík, označené jako sloučeniny vzorce It, se připraví reakcí sloučenin vzorce It za použití kovového katalyzátoru, 20 výhodně palladia na uhlí. Reakce se provádí pod vodíkem při asi 1 atmosféře, vprotickém
-33 CZ 291478 B6 rozpouštědle, výhodně směsi methanolu a ethanolu, v teplotním rozmezí od asi 0 do 40 °C, výhodně při asi 25 °C, po asi 1 až 8 hodin, výhodně asi 3 hodiny. Reakční produkt, sloučenina vzorce Iu, se izoluje a čistí běžnými způsoby, výhodně chromatografícky.
Stupeň 3 - Příprava sloučenin vzorce Iv
Obecně sloučeniny vzorce I, kde n je 2. Y je HONH-, R2 je 2-(S)-amino-valinamid, tj. kde R6 je vodík a R7 je 2-(S)-amino-3-methyl-l-butanoyl a R1, R3 a R4 jsou vodík, označené jako sloučeniny vzorce Iv, se připraví reakcí sloučenin vzorce Iu se silnou kyselinou, výhodně kyselinou chlorovodíkovou. Reakce se provádí v zatavené trubce v inertním rozpouštědle, výhodně 1,2-dichlorethanu, v teplotním rozmezí od asi -20 do 40 °C, výhodně při asi 25 °C, po asi 4 až 48 hodin, výhodně asi 24 hodin. Hydroxyaminový reakční produkt, sloučenina vzorce Iv, se izoluje a čistí běžnými prostředky, výhodně jako svá hydrochloridová sůl.
Příprava sloučenin vzorce I, kde R2 je -NR6R7
Způsobem podobným výše uvedenému, sloučeniny vzorce I, kde R2 je -NR6R7, kde R6 je vodík a R7 je -NHSO2(CH3)2 se připraví reakcí sloučeniny vzorce Ir s asi ekvivalentem dimethylsulfamoylchloridu v inertním rozpouštědle, výhodně methylenchloridu, za přítomnosti báze, výhodně pyridinu, pak zpracováním produktu s kyselinou chlorovodíkovou jak je uvedeno výše ve stupni 3.
Podobně může být sloučenina vzorce Ir použita pro přípravu jiných sloučenin vzorce I, kde R6 a/nebo R7 mají význam definovaný v podstatě vynálezu, ale nejsou oba vodík, stejným způsobem jak je uvedeno výše v reakčním schématu XVII.
Izolace a čištění sloučenin
Izolace a čištění sloučenin a meziproduktů zde popsaných může být uskutečněno, je-li to žádoucí, jakýmikoliv vhodnými oddělovacími nebo čisticími postupy, jako je, například filtrace, extrakce, krystalizace, sloupcová chromatografie, chromatografie na tenké vrstvě, preparativní nízko nebo vysokotlaková kapalinová chromatografie nebo kombinace těchto postupů. Specifické ilustrace vhodných dělicích a izolačních postupů lze nalézt v příkladech uvedených zde dále. Mohou však samozřejmě být použity i jiné ekvivalentní dělicí nebo izolační postupy.
Soli sloučenin vzorce I
Některé ze sloučenin vzorce I mohou být převedeny na odpovídající adiční soli s kyselinami díky přítomnosti bazických dusíkových atomů. Konverze se provede zpracováním s alespoň stechiometrickým množstvím vhodné kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobně a organické kyseliny jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina hroznová, kyselina šťavelová, kyselina jablečná, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina salicylová a podobně. Typicky se volná báze rozpustí v inertním organickém rozpouštědle jako je diethylether, ethylacetát, chloroform, ethanol nebo methanol a podobně, a v podobném rozpouštědle se přidá kyselina. Teplota se udržuje na 0 až 50 °C. Výsledná sůl se sráží spontánně nebo může být z roztoku vyloučená méně polárním rozpouštědlem.
-34CZ 291478 B6
Souhrnně se sloučeniny podle předloženého vynálezu vyrobí postupy popsanými dále:
1. Způsob přípravy sloučenin vzorce I, kde R1 je vodík, zahrnuje: reakci sloučeniny vzorce (4)
R2 R3
HO2C R4 (4) kde R2, R3 a R4 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I s tou výjimkou, že R nemůže být-NR6R7;
se sloučeninou vzorce R5SH, kde R5 má význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, za přítomnosti sekundární báze.
2. Alternativně, způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje: reakci sloučeniny vzorce r1 r2
FBuOHN^^X^SR5 OR3 R4 kde R1, R2, R3 a R4 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, s mírným oxidačním činidlem, například jodistatem sodným.
3. Alternativně, způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje: reakci sloučeniny vzorce r1 r2
FBuOHN^^X^SR5
O r3 R4 kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, se silným oxidačním činidlem, například OXONE nebo m-chlorperbenzoovou kyselinou.
4. Alternativně, způsob přípravy sloučenin vzorce I, kde n je 2, zahrnuje: reakci sloučeniny vzorce r; r2
NBuOHNxJXfxS(O)nR5
O r3 R4 kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, se silným oxidačním činidlem, například OXONE nebo m-chlorperbenzoovou kyselinou.
-35CZ 291478 B6
5. Alternativně, způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje: reakci sloučeniny vzorce
R1 R2
S(O)„R5
V kde n, R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, s hydrochloridem O-(/erc-butyl)hydroxylaminu za přítomnosti karbodiimidu, například hydrochloridu N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu a terciárního aminu.
6. Alternativně, způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje: reakci sloučeniny vzorce
R1 R2 CI^X,S(O)„R5 OR3 R4 kde n, R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, s hydroxylaminem nebo N,O-bistrimethylsilylhydroxylaminem.
7. Alternativně, způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje: hydrolýzu sloučeniny vzorce
R1 R2 í-BuOHN S(O)nR5
O R3 r4 kde n, R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, za kyselých podmínek, například s kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou trifluoroctovou.
8. Alternativně, způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje: reakci sloučeniny vzorce ř-BuOHN
kde n, R1, R2 a R5 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, stou výjimkou, že R2 nemůže být -NR6R7; se sloučeninou vzorce RX, kde R je nižší alkyl, cykloalkylalkyl, acyl, alkoxykarbonylalkyl, acetamido, pikolyl, -SO2Ra, kde Ra je nižší alkyl nebo -NRbRc, kde Rb a Rc jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl a X je chlor, brom nebo jod.
-36CZ 291478 B6
9. Alternativně, způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje: reakci sloučeniny vzorce t-BuOHN
kde n, R1, R2 a R5 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, s výjimkou, že R2 nemůže být -NR6R7; s acetonem pod vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, například palladia na uhlí, za 5 získání N-izopropylového derivátu.
10. Alternativně, způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje: reakci sloučeniny vzorce
NHCBZ 0=0 o s aniontem sloučeniny vzorce R5SH, kde R5 je definováno ve sloučeninách vzorce I.
11. Alternativně způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje: reakci sloučeniny vzorce
kde R5 má význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, s acylačním činidlem, například CBZ-(S)-valinem za přítomnosti N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimidu a 115 hydroxybenzotriazolu a terciárního aminu, nebo alkylačního činidla, například methyljodidem za přítomnosti báze nebo sulfamoylhalogenidu, jako je dimethylsulfamoylchlorid za přítomnosti báze.
12. Alternativně, způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje: reakci sloučeniny vzorce
kde R1, R2, R3 a R4 mají význam definovaný ve sloučeninách vzorce I, s výjimkou, že R2 nemůže být -NR6R7; se sloučeninou vzorce R5SH, kde R5 je definován ve sloučeninách vzorce I, za přítomnosti sekundární báze.
-37CZ 291478 B6
13. Alternativně, způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje: reakci sloučeniny vzorce
s aniontem sloučeniny vzorce R5SH, kde R5 je definován ve sloučeninách vzorce I.
14. Alternativně, způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje: reakci sloučeniny vzorce
O s alkyl nebo aralkylhalogenidem za přítomnosti bráněné báze.
15. Alternativně způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje: reakci sloučeniny vzorce
se sloučeninou vzorce RhB(OH)2 nebo Rl1SnMe3, kde R11 je aryl nebo heteroaryl, za přítomnosti tetrakis(trifenylfosfm)palladia(0).
Sloučeniny vzorce I inhibují savčí matricové metaloproteázy, jako jsou stromelysiny, gelatinázy, matrilysin a kolagenázy, a jsou proto použitelné jako terapeuticky aktivní substance, zejména pro léčení chorob spojených s MMP-indukovanou nadměrnou degradaci matricové a spojovací tkáně u savce, například artritických chorob (revmatoidní artritis a osteoartritis), skleróza multiplex, choroba kostní resorpce (jako je osteoporóza), zvýšená kolagenová destrukce spojená s diabetes, chronická obstruktivní pulmonámí choroba, mozkové krvácení spojené s mrtvicí, periodontální 20 choroba, komeální ulcerace kůže, ulcerace kůže, tumorová invaze a metastázy a aberantní angiogeneze.
Sloučeniny vzorce I v podstatě inhibují uvolnění faktoru tumorové nekrózy (tumor nercosis factor - TNF) z buněk a jsou proto vhodné pro léčení stavů zprostředkovaných TNF, například 25 zánětu, horečky, kardiovaskulárních účinků, hemorrhagie, koagulace a akutní fázové odpovědi, kachexie a aneurysmální choroby, reakční transplantát versus hostitel a autoimunitní choroby.
Sloučeniny vzorce I také inhibují uvolnění jiných biologicky aktivních molekul z buněk, zahrnujících rozpustné receptory (CD30 a receptory pro TNF (p55 a p75), IL-6, IL—1 a TSH), adhezní 30 molekuly (např. L-selection, ICAM-1, fibronektin) a jiné růstové faktory a cytokiny, zahrnující Fas ligand, TGF-α, EGF, HB-EGF, SCF a m-CSF. Inhibují uvolnění nebo potlačení takových
-38CZ 291478 B6 proteinů a jsou proto vhodné pro léčení mnoha chorobných stavů, například rheumatoidní artritis, sklerózy multiplex, vaskulámí choroby, diabetů typu II, HIV, kachexie, psoriasy, alergie, hepatitidy, zánětlivé střevní choroby a rakoviny.
Schopnost sloučenin vzorce I inhibovat aktivitu metalloproteázové aktivity, jako je aktivita kollagenázy-1, 2 a 3-, stromelysinu-1, gelatináz A a B a matrilysinu může být demonstrována různými in vitro eseji známými odborníkům v oboru, jako je esej popsaný v MMP Enzymatic Assay popsaný ve FEBS, 296, 263 (1992) nebo jeho modifikace. Schopnost sloučenin vzorce I inhibovat MMP zprostředkované procesy in vivo může být testována za použití interleukin-1 stimulovaného chrupavkového explantového eseje a eseje implantace chrupavkového výřezu.
Schopnost sloučenin vzorce I inhibovat uvolnění TNF je uvedena v příkladech 45 až 47.
Předložený vynález se také týká farmaceutické kompozice, obsahující farmaceuticky přijatelnou netoxickou přísadu a terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I.
Podání sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, v čisté formě nebo ve vhodném farmaceutickém přípravku, může být provedeno jakýmkoliv vhodným přijatelným způsobem podání nebo činidly poskytujícími podobné využití. Podání může tak například být orální, nasální, parenterální, transdermální nebo rektální ve formě pevného, polopevného, lyofilizovaného prášku, nebo v kapalných dávkových formách jako jsou například tablety, čípky, pilule, měkké elastické a tvrdé želatinové kapsle, prášky, roztoky, suspenze nebo aerosoly nebo podobně, výhodně v jednotkových dávkových formách vhodných pro jediné podání přesných dávek. Kompozice budou zahrnovat běžný farmaceutický nosič nebo přísadu a sloučeninu vzorce I a jako účinné činidlo a dále může zahrnovat jiná medicinální činidla, farmaceutická činidla, nosiče, přísady atd.
Obecně, v závislosti na zamýšleném způsobu podání budou farmaceuticky přijatelné kompozice obsahovat asi 1 až asi 99 % hmotnostních sloučeniny(nin) vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a 99 až 1 % hmotnostní vhodné farmaceutické přísady. Výhodně bude složení činit asi 5 až 75 % hmotnostních sloučeniny(nin) vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a zbytek tvoří vhodné farmaceutické přísady.
Preferovaný způsob podání je orální, za použití běžného denního dávkovacího režimu, který může být upraven podle stupně obtížnosti chorobného stavu, který je léčen. Pro takové orální podání se připraví farmaceuticky přijatelná kompozice, obsahující sloučeninu(y) vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, inkorporováním jakýchkoliv normálně používaných přísad, jako je například mannitol, laktóza, škrob, předželatinovaný škrob, stearát hořečnatý, sacharin sodný, talek, celulóza-ether deriváty, glukóza, želatina, sacharóza, citrát, propylgalát a podobně, vždy stupně čistoty pro farmaceuticky. Takové kompozice mohou mít formu roztoků, suspenzí, tablet, pilulek, kapslí, přípravků s řízeným uvolňováním a podobně.
Výhodně budou takové kompozice mít formu kapsle, kapletu nebo tablety a budou proto také obsahovat ředidlo jako je laktóza, sacharóza, dikalciumfosfát a podobně; dezintegrant jako je sodná kroskarmelóza nebo její deriváty; lubrikant jako je stearát hořečnatý a podobně; a pojivo jako je škrob, akáciová guma, polyvinylpyrrolidon, želatina, deriváty ether celulózy a podobně.
Sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být také formulovány do čípků za použití například asi 0,5 % až asi 50% aktivní složky umístěné v nosiči, který se pomalu rozpouští v těle, např. polyoxyethylenglykolech a polyethylenglykolech (PEG), např. PEG 1000 (96 %) a PEG 4000 (4 %).
Kapalné farmaceuticky podávané kompozice mohou, například, být připraveny rozpuštěním, dispergací, atd., sloučeniny(nin) vzorce I (asi 0,5 až asi 20 %) nebo jejich farmaceuticky
-39CZ 291478 B6 přijatelných solí a popřípadě farmaceutické pomocné látky v nosiči jako je například voda, salinický roztok, vodná dextróza, glycerin, ethanol a podobně, za tvorby roztoku nebo suspenze.
Je-li to žádoucí, může farmaceutická kompozice podle vynálezu také obsahovat malé množství pomocných složek jako jsou smáčecí nebo emulgační činidla, činidla pufrující pH, antioxidanty a podobně, jako je například kyselina citrónová, sorbitanmonolaurát, triethanolaminoleát, butylatovaný hydroxytoluen atd.
Aktuální metody přípravy takových dávkových forem jsou známé nebo budou zřejmé odborníkům v oboru; viz například Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania (1990). Kompozice, které budou podávány, budou v každém případě obsahovat terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pro léčení chorobného stavu zmírněného inhibicí matricové metaloproteázové aktivity podle poznatků vynálezu.
Sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, jsou podávány v terapeuticky účinném množství, které se bude měnit v závislosti na mnoha faktorech, zahrnujících aktivitu specifické použité sloučeniny, metabolickou stabilitu a délku působení sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdraví, pohlaví, potravě, způsobu a době podání, rychlosti vy lučování, kombinace léčiva, obtížnosti jednotlivého chorobného stavu a hostiteli, kterému je podávána terapie. Obecně je terapeuticky účinná dávka od asi 0,014 mg do asi 14,3 mg/kg tělesné hmotnosti na den sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli; výhodně od asi 0,07 mg do asi 5 mg/kg tělesné hmotnosti na den; a nej výhodněji od asi 0,14 až asi 1,4 mg/kg tělesné hmotnosti na den. Například pro podání 70kg osobě by dávkové rozmezí mělo být od asi 1 mg do asi 1,0 gramu na den sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, výhodně od asi 5 do asi 300 mg na den a nejvýhodněji od asi 10 do asi 100 mg na den.
Příklady provedení vynálezu
Následující přípravy a příklady jsou uváděny pro to, aby odborníci snadněji pochopili a mohli provést předložený vynález. Neměly by být považovány za omezující rozsah vynálezu ale spíše za ilustrativní a reprezentativní.
Příklad 1
Příprava sloučenin vzorce (1)
1A. Příprava (1), kde R3 a R4 tvoří spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny N-CBZ-piperidin
1. Roztok benzylchlorformiátu (35 ml, 247 mmol) v tetrahydrofuranu (70 ml) se přidá k ledově studenému roztoku 4-hydroxypiperidinu (25 g, 247 mmol) a triethylaminu (45 ml, 321 mmol) v tetrahydrofuranu (350 ml). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 5% kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát a organická vrstva se promyje solankou, suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, získá se 4-hydroxy-N-CBZ-piperidin jako světležlutý olej.
2. Celit (66 g) se přidá k roztoku 4-hydroxy-N-CBZ-piperidinu (18 g, 76,5 mmol) v methylenchloridu (500 ml) s následujícím přídavkem pyridiniumchlorchromátu (33 g, 153 mmol). Směs se míchá přes noc a pak se během 3 hodin přidá izopropylalkohol (12 ml). Reakční směs se filtruje přes silikagel a filtrační koláč se opakovaně promývá methylenchloridem a ethylacetátem. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografie na silikagelu za použití 50% ethylacetátu/hexanu poskytne 4-oxo-N-CBZ-piperidin jako žlutý olej.
-40CZ 291478 B6
Příklad 2
Příprava sloučenin vzorce (3)
2A. Příprava (3), kde R2 je vodík a R3 a R4 tvoří spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny N-CBZ-piperidin /erc-(Butoxykarbonylmethylen)trifenylfosforan (28 g, 74,4 mmol) se přidá ke 4-oxo-N-CBZpiperidinu (14,2 g, 61,3 mmol) v benzenu (150 ml) a roztok se míchá pod refluxem přes noc. Roztok se zahustí a zbytek se trituruje s hexanem (500 ml). Filtruje se a koncentrací filtrátu se získá 4-/erc-butoxykarbonyl-methylen-N-CBZ-piperidin jako bezbarvý olej.
2B. Příprava (3) za změny R2, R3 a R4
Podobně podle postupu uvedeného v příkladu 2A výše, ale nahrazením 4-oxo-N-CBZpiperidinu:
formaldehydem;
acetonem;
propionaldehydem; cyklopentanonem;
cyklohexanonem;
1,4-cyklohexanondion-mono-ethylenketalem;
4—methylcyklohexanonem;
fenylacetaldehydem;
4-(bifen-4-yl)butyraldehydem; cyklopentylacetaldehydem;
tetrahydropyranonem a tetrahydroth iopyranem;
a popřípadě nahrazením terc-(butoxykarbonylmethyl)trifenylfosforanu s: fórc-butyl-3-fenylpropionát-2-trifenylfosforanem;
terc-butylpropionát-2-trifenylfbsforanem a rerc-butyl-3-methylpropionát-2-trifenylfosforanem;
byly připraveny následující sloučeniny vzorce (3):
-(/erc-butoxy karbony 1)-1 -benzy lethen;
l-(terc-butoxykarbonyl)-2,2-dimethylethen; l-(rerc-butoxykarbonyl)-l-methyl-2-ethylethen; terc-butoxykarbonylmethylencyklopentan;
/erc-butoxykarbonylmethylencyklohexan; terc-butoxykarbonylmethylen-4-methylcyklohexan;
l-(terc-butoxykarbonyl}-2-benzylethen;
-(/erc-butoxy karbony 1)-1 -izopropy 1-2-benzy lethen; l-(Zerc-butoxykarbonyl)-2-[3^(bifen-4—yl)]propylethen; l-(íerc-butoxykarbonyl)-2-cyklopentylmethylethen; 4-(Zerc-butoxykarbonylmethylen)-tetrahydropyran a 4-(rerc-butoxykarbonylmethylen)-tetrahydrothiopyran.
2C. Příprava (3), měnící se R2, R3 a R4
Podobně podle postupů z příkladu 2A výše, ale popřípadě nahrazením 4-oxo-N-CBZ-piperidinu jinými sloučeninami vzorce I a popřípadě nahrazením (zerc-butoxykarbonylmethylen)trifenylfosforanu jinými sloučeninami vzorce 2 se připraví jiné sloučeniny vzorce 3.
-41 CZ 291478 B6
Příklad 3
Příprava sloučenin vzorce (4)
3A. Příprava (4), kde R1 2 je vodík a R3 a R4 spolu spojeny tvoří s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny N-CBZ-piperidin, sloučeninu vzorce (4a)
Kyselina trifluoroctová (10 ml) se přidá k 4-íerc-butoxykarbonylmethylen-N-CBZ-piperidinu (20 g, 60,3 mmol) v methylenchloridu (30 ml) a roztok se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Po odpaření rozpouštědla se zbytek trituruje s diethyletherem a získá se 4—karboxymethylen-NCBZ-piperidin jako krystalická bílá látka.
3B. Příprava (4), kde R2 je vodík a R3 a R4 jsou-li spojem s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují tetrahydropyran, sloučeniny vzorce (4b)
Methanol (204 ml) se pomalu přidá k suspenzi hydridu sodného (5,48 g, 228,2 mmol) v tetrahydrofuranu (204 ml) při 0 °C. Po ukončení přidávání se ke směsi přidává trimethylfosfonoacetát (34,22 ml, 211,4 mmol) takovou ry chlostí, aby se teplota udržovala pod 12 °C. V míchání se pokračuje dalších 10 minut. K této reakční směsi se přidá roztok 2,3,5,6-tetrahydropyran-4-onu (16,28 g, 163,0 mmol) v tetrahydropyranu (20 ml) při udržování teploty pod 30 °C. Po ukončení přidávání se v míchání pokračuje 30 minut při teplotě místnosti, potom se přidá methanol (100 mol) a 2M hydroxid sodný (326 ml) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Výsledný roztok se zahustí na polovinu původního objemu a okyselí na pH 1,2 6M kyselinou chlorovodíkovou (108 ml). Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, spojené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za získání 4-(karboxymethylen)-2,3,5,6-tetrahydropyran (22,62 g), který se použije bez dalšího čištění.
3C. Příprava (4), měnící se R2, R3 a R4
Podobně podle postupů z příkladu 3A výše, ale nahrazením 4-(terc-butoxykarbonylmethylen)N-CBZ-piperidinu sjinými sloučeninami vzorce (3) se připraví následující sloučeniny vzorce (4);
-benzyl-1 -karboxyethen;
1- karboxy-2,2-dimethylethen;
-karboxy-2-ethy 1-1 -methy lethen; karboxymethylencyklopentan; karboxymethylencyklohexan;
karboxymethylen-(4-methylcyklohexan); 4-karboxymethylencyklohexanon mono-ethylenketal;
2- benzy 1-1 -karboxyethen; 2-[3-(bifen-4-yl)propyl]-l-karboxyethen;
2-benzy 1-1 -karboxy-1 -izopropy 1 ethen; l-karboxy-2-cyklopentylmethylethen;
4-karboxymethylen-tetrahydrothiopyran a 4-karboxymethylen-(tetrahydrothiopyran-l, 1 —dioxid).
3D. Příprava (4), měnící se R2, R3 a R4
Podobně, podle postupu z příkladu 3A výše, ale nahrazením 4-(/erc-butoxykarbonylmethylenu)N-CBZ-piperidinu jinými sloučeninami vzorce (3) se připraví jiné sloučeniny vzorce (4), nebo mohou být připraveny pomocí metod známých odborníkům. Alternativně jsou komerčně dostupné, například kyselina 1-cyklopentenkarboxylová a kyselina 1-cyklohexenkarboxylová jsou dostupné od Lancaster Synthesis Inc.
-42CZ 291478 B6
Příklad 4
Příprava sloučenin vzorce (5)
4A. Příprava (5), kde R3 je 4-fenoxyfenyl
Roztok thiomethoxidu sodného (25 g) a 4-bromdifenyletheru (25 g) v N,N-dimeth\iformamidu (DMF) (150 ml) se refluxuje přes noc. Směs se ochladí a přidá se vodný hydroxid sodný. Vodná vrstva se promyje etherem pro odstranění vedlejších produktů a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou. Produkt, 4-(fenoxy)thiofenol, se extrahuje etherem a etherová vrstva se suší a odpařením se získá 4-(fenoxy)thio-fenol (19 až 20 g) jako červený olej. Tento materiál může být použit bez dalšího čištění.
4B. Alternativní příprava (5), kde R5 je 4-(4-bromfenoxy)fenyl
Roztok 4-bromdifenyletheru (50 g, 200,7 mmol) v methylenchloridu (118 ml) se ochladí na 0 °C a přikape se kyselina chlorsulfonová (14,7 ml, 220,8 mmol) během 20 minut. Roztok se míchá dalších 10 minut, zahřeje na teplotu místnosti a míchá se další 1 hodinu. Ktéto směsi se přidá oxalylchlorid (23,6 ml, 270,9 mmol), potom Ν,Ν-dimethylformamid (1,5 ml) jako katalyzátor a směs se refluxuje 2 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se další oxalylchlorid (23,6 ml, 270,9 mmol), směs se 3 hodiny refluxuje, ochladí se na teplotu místnosti a míchá se dalších 12 hodin. Roztok se zahustí na olej, azeotropně oddestiluje několikrát za použití methylenchloridu a za vysokého vakua (1 torr) několik hodin až je směs plně solidifikována. Tato směs se ihned rozpustí v methylenchloridu (160 ml), který se přikape k roztoku trifenylfosfínu (157,0 g, 602 mmol) v methylenchloridu (160 ml), obsahujícím Ν,Ν-dimethylformamid (4 ml,
52,2 mmol). Směs se míchá 2 hodiny, zředí se 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (300 ml) a míchá 1 hodinu. Vodná vrstva se oddělí, extrahuje methylenchloridem (200 ml) a organické vrstvy se spojí, promyjí 200 ml solanky, suší (MgSO4) a zahustí ve vakuu. Výsledná pevná látka se dále čistí triturací se 750 ml hexanu. Pevná látka se pak rozpustí v 750 ml diethyletheru, extrahuje 2M vodným hydroxidem sodným (2 x 350 ml) a bazická vodná vrstva se opět extrahuje za použití diethyletheru (2 x 400 ml). Vodná vrstva se upraví na pH 2, extrahuje diethyletherem (3 x 200 ml) a spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a zahuštěním se získá 4-(4-bromfenoxy)thiofenol (45,6 g, 81 %). 'HNMR (CDC13) δ 3,43 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 2H).
Podobným způsobem se získají odpovídající 4-chlor a 4-fluor analogy zodpovídajících komerčně dostupných 4-halogendifenyletherů.
4-(4-Chlorfenoxy)thiofenol: 'H NMR (CDC13) δ 3,43 (s, 1H), 6,90 (mc, 4H), 7,27 (mc, 4H).
4-(4-Fluorfenoxy)thiofenol: 'HNMR (CDC13)6 3,41 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,00 (mc, 4H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
4-(4-Pyridyloxy)thiofenol: 'H NMR (CDC13) δ 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,29 (d, 7,3 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,70 (d, J = 7,3 Hz, 2H); EIMS (M+): 203
4-(5-Chlor-2-pyridyloxy)thiofenol: 'HNMR (CDC13)Ó6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
-43CZ 291478 B6
Příklad 5
Příprava sloučenin vzorce (10)
A. Příprava sloučeniny vzorce (8), kde R1 a R2 tvoří spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny tetrahydropyran, sloučenina vzorce (8a)
Roztok 1,5M diizobutylaluminiumhydridu (DIBAL-H) (419 ml, 629 mmol) v toluenu se vloží do
3-1 Mortonovy lahve opatřené přívodem dusíku, mechanickým míchadlem, teploměrem pro nízkou teplotu, 500ml tlakovou vyrovnávací kapačkou a obsahující diethylester kyseliny tetrahydropyran-4,4-dikarboxylové (70,78 g, 307,4 mmol) v toluenu (600 ml) při -40 °C rychlostí, kdy se vnitřní teplota udržuje pod -25 °C. Směs se míchá dalších 10 minut a přidá se bezvodý ethanol (595 ml) po kapkách během 20 minut při udržování vnitřní teploty ne vyšší než -15 °C. Během 15 minut se natřikrát přidá pevný borohydrid sodný (11,6 g, 307,4 mmol), chladicí lázeň se odstraní, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 1 hodiny a během 15 minut se přidá nasycený vodný síran sodný (325 ml). Směs se ochladí na -15 °C, přidá se ethylacetát (250 ml) a vločkovitá bílá sraženina se odfiltruje přes sloupeček celitu. Celitový sloupeček se promyje ethylacetátem (7 x 450 ml), filtrát se promyje solankou (200 ml), suší se nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v minimálním množství ethylacetátu, filtruje přes sintrovanou skleněnou nálevku, obsahující silikagel (40 g), za eluce ethylacetátem a filtrát se zahustí ve vakuu a získá se hydroxyester, 4-(hydroxymethyl)tetrahydropyran-4-karboxylová kyselina jako světle žlutý olej.
5B. Alternativní příprava sloučeniny vzorce (8), kde R1 a R2 tvoří spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, tetrahydropyran.
1. K roztoku diethylesteru kyseliny tetrahydropyran-4,4-dikarboxylové (400 mg, 1,74 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (4 ml), se přidá jodid lithný (1,16 g, 8,66 mmol) a pak kyanid sodný (94 mg, 1,91 mmol). Směs se zahřívá na 130 °C 7 hodin. 140 °C 25 hodin a pak je reakce podle GC analýzy > 95 % kompletní. Směs se rozdělí mezi 33% diethylether/hexany (100 ml) a solankou (25 ml). Organická vrstva se promyje další solankou (25 ml), suší (síran hořečnatý) a zahustí ve vakuu za získání ethylesteru kyseliny tetrahydropyran-4-karboxylové (253 mg, 92 %). Poznámka: Nahrazení 2 ekvivalentů acetátu sodného za 1,1 ekvivalentu kyanidu sodného a zahřívání o 12 hodin delší poskytne stejné výsledky.
2. Diizopropylamid lithný se připraví přídavkem 2,5M N—butyllithia (30,3 ml, 75,6 mmol) v hexanech k roztoku diizopropylaminu (10,6 ml, 75,6 mmol) v tetrahydrofuranu (244 ml) při 0 °C a míchá se 20 minut. Potom se k roztoku lithiumdiizopropylamidu přidá během 15 minut při -78 °C roztok ethylesteru kyseliny tetrahydropyran-4-karboxylové (10 g, 63,2 mmol). Výsledný roztok se míchá dalších 50 minut, přidá se najednou pevný paraformaldehyd (10 g). Směs se pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti během 9 hodin, zředí se 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a filtruje přes sloupeček celitu, který se promyje diethyletherem (2 x 200 ml). Vodná vrstva filtrátu se promyje dalšími podíly diethyletheru (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se jednou promyjí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), suší se nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu a získá se slabě znečištěný produkt ethylester kyseliny 4-(hydroxymethyl)tetrahydropyran-4-karboxylové (11,5 g, 97 %), který se použije pro další reakci bez čištění. IR (čistý) 3433 (š), 1726 cm1; 'H NMR (CDClj) δ 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,57 (ddd, J = 13,8, 10,1,4,4 Hz, 2H), 2,07 (dm, J = 13,8 Hz, 2H), 2,20 -2,45 (š s, 1H), 3,56 (ddd, J = 11,9, 10,3, 2,7 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,82 (dt, J = 11,9, 4,2 Hz, 2H), 4,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H); ,3C NMR (CDClj) δ 14,25 (q), 30,54 (t), 46,63 (s), 61,04 (t), 64,79 (t), 69,02 (t), 175,24 (s); HRMS vypočteno pro C9H16O4: 188,1049, nalezeno 188,1053.
-44CZ 291478 B6
5C. Příprava sloučeniny vzorce (8), kde R1 a R2 tvoří spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, piperidin, sloučeniny vzorce (8)
Lithiumdiizopropylamid se připraví přídavkem 1,6M N-butyllithia (29,1 ml, 46,6 mmol) v hexanech k roztoku diizopropylaminu (6,5 ml, 46,6 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml) při 0 °C za míchání 20 minut při -78 °C. Potom se během 5 minut přidá roztok čistého ethylesteru kyseliny N-(rerc-butoxykarbonyl)-piperidin-4-karboxylové (10 g, 38,9 mmol) a výsledný roztok se míchá dalších 50 minut. Najednou se přidá pevný paraformaldehyd (13,5 g, 155,4 mmol) a směs se pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti během 9 hodin. Směs se zředí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), filtruje se přes sloupeček celitu, promyje diethyletherem (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se jednou promyjí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), suší se nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Chromatografií na silikagelu a eluci 50% ethylacetátem/hexanem, se získá mírně znečištěný ethylester kyseliny N-(/erc-butoxykarbonyl)—4-(hydroxymethyl)piperidin-4karboxylové (10,57 g, 95 %) jako světležlutý olej, který se ihned použije pro následující reakci (LiOH): ’H NMR (CDC13) δ 1,26 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,40 - 1,53 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 2,00 2,12 (m, 2H), 3,05-3,16 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,70 - 3,83 (m, 2H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H).
5D. Příprava sloučeniny vzorce (9), kde R1 a R2 tvoří spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, tetrahydropyran, sloučenina vzorce (9a)
Monohydrát hydroxidu lithného (16,7 g, 398,5 mmol) se přidá k roztoku ethylesteru kyseliny
4-(hydroxymethyl)tetrahydropyran^l-karboxylové (25,0 g, 132,8 mmol) ve 4,5:1 methanolu/vodě (220 ml). Směs se zahřívá pod refluxem 40 minut a methanol se odstraní ve vakuu při zahuštění za použití teploty lázně ne vyšší než 45 °C. Vodná vrstva se pak extrahuje do diethyletheru (4x100 ml) a spojené etherové vrstvy se promyjí dvakrát 2M hydroxidem sodným (15 ml). Spojené vodné bazické vrstvy se ochladí na 0 °C, okyselí na pH3,0 s 8M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasycenou pevným chloridem sodným a extrahuje ethylacetátem (8 x 250 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, zahustí se ve vakuu. Bílý chmýřovitý práškový zbytek se rekrystalizuje z minimálního množství methylenchloridu/hexanů a získá se čistá kyselina 4-(hydroxymethyl)tetrahydropyran-4-karboxylová (17,05 g, 80 %).
5E. Alternativní příprava sloučeniny vzorce (9), kde R1 a R2 spolu tvoří s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, tetrahydropyran
Diizopropylamid lithný se připraví přídavkem 2,45M N-butyllithia (16,5 ml) v hexanech k roztoku diizopropylaminu (5,80 ml, 41,4 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) při 0 °C za míchání 20 minut. Potom se přidá roztok kyseliny tetrahydropyran-4-karboxylové (2,5 g, 19,2 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá k roztoku diizopropylamidu lithného během 15 minut za vzniku kaše, následovaný hexamethylfosforamidem (2 ml). Výsledný roztok se 25 minut míchá, pak se ihned ohřeje na teplotu místnosti po průchodu proudu plynného formaldehydu (připravený zahříváním 4 g paraformaldehydu na 175 až 200 °C po 5 až 10 minut). Kaše se opatrně zahustí na teplotu okolí, okyselí se na pH 3 8M kyselinou chlorovodíkovou, nasycenou pevným chloridem sodným a extrahuje se ethylacetátem (8 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, zahustí se ve vakuu. Chromatografií na silikagelu (80 g) a eluci 10% methanolem/methylenchloridem, se získá kyselina 4-(hydroxymethyl)tetrahydropyran-4-karboxylová jako bílá pevná látka (1,80 g, 58 %). T.t. 113,7 až 115 °C; IR (KBr)3420 (š) 1724 cm’1, *HNMR (DMSO-d6) δ 1,43 (ddd, J= 13,5, 11,0, 4,4 Hz, 2H), 1,85 (dm, J = 13,4 Hz, 2H), 3,37 (td, J = 11,3, 3,0 Hz), 3,43 (s, 2H), 3,71 (dt, J = 11,6, 3,9 Hz, 2H), 4,81 (š s, 1H); 12,24 (s, 1H); 13CNMR (DMSO-d6) δ 30,42 (t), 46,38 (s), 64,35 (t), 68,15 (t), 69,02 (t), 176,08 (s); HRMS vypočteno pro C7H12O4: 160,0735. Nalezeno 160,0731.
-45 CZ 291478 B6
Elementární analýza pro C7H12O3:
vypočteno: 52,49 % C, 7,55 % H nalezeno: 52,50 % C, 7,62 % H.
5F. Příprava sloučeniny vzorce (9), kde R1 a R2 představují spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, piperidin, sloučeniny vzorce (9b)
Monohydrát hydroxidu lithného (6,95 g, 165,6 mmol) se přidá k roztoku ethylesteru kyseliny 10 N-(/erc-butoxykarbonyl)-4-(hydroxymethyl)piperidin-4-karboxylové (9,52 g, 33,1 mmol) ve
2:1 methanolu/vodě (100 ml). Směs se zahřívá pod refluxem 30 minut, methanol se odstraní ve vakuu zahuštěním na vodní lázni při teplotě ne vyšší než 45 °C. Vodná vrstva se ochladí na 0 °C, okyselí na pH 3,0 použitím 6M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem (4 x 75 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu 15 a rekrystalují z dichlormethanu/hexanů a získá se N-(/erc-butoxykarbonyl)-4-(hydroxymethyl)piperidin-4-karboxylová kyselina (8,59 g, 100 %).
5G. Alternativní příprava sloučeniny vzorce (9), kde R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují piperidin
Diizopropylamid lithný se připraví přídavkem 2,45M N-butyllithia (69 ml, 168,8 mmol) v hexanech k roztoku diizopropylaminu (24 ml, 171,2 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) při 0 °C za míchání po 20 minut. Potom se přidá roztok kyseliny N-(^rc-butoxykarbonyl)-piperidin-4karboxylové (18 g, 78,5 mmol) v tetrahydrofuranu (35 ml) k roztoku diizopropylamidu lithného 25 během 15 minut za vzniku kaše s následujícím přídavkem hexamethylfosforamidu (2 ml).
Výsledný roztok se 25 minut míchá, potom se nechá projít plynný formaldehyd (připravený zahříváním paraformaldehydu (16,4 g, 189 mmol) na 175 až 200 °C po 5 až 10 minut) roztokem, který byl okamžitě ponechán ohřát na teplotu místnosti. Kaše se zahustí za teploty okolí, okyselí na pH 4 6M kyselinou chlorovodíkovou, nasycenou pevným chloridem sodným, a extrahuje se 30 ethylacetátem (8 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, zahustí ve vakuu. Chromatografií přes silikagel a eluci 1% methanolem/methylenchloridem a získá se kyselina N-(terc-butoxykarbonyl)-4-(hydroxymethyl)piperidin-4-karboxylová jako bílá pevná látka (4 g, 20 %), t.t. 156,6 až 157,3 °C; *HNMR (DMSO-d6)δ 1,25-1,37 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,85 (dm, J = 13,7 Hz, 2H), 2,78 - 2,94 (š m, 2H), 3,41 (s, 1H), 3,70 (dm, J = 12,8 Hz, 35 2H), 4,87 (š s, 1 Η), 12,34 (s, 1H);
Elementární analýza pro C12H21NO5:
vypočteno: 55,58 % C, 8,16 % H, 5,40 % N nalezeno: 55,72 % C, 8,10 % H, 5,53 % N.
5H. Příprava (10), kde R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují tetrahydropyran, sloučenina vzorce (10a)
Anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (11,1 ml, 66,2 mmol), ke kaši se přidá triethylamin (17,8 ml, 127,4 mmol) kyseliny 4-(hydroxymethyl)tetrahydropyran-4-karboxylové (10,20 g, 63,68 mmol) v bezvodém diethyletheru ochlazeném na 0 °C (115 ml). Dvojfázový roztok se míchá 20 hodin, ohřeje se na teplotu místnosti, míchá se další 2 hodiny. Vrstvy se oddělí dekantací a spodní vrstva se ředí 2% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) 50 a extrahuje se methylenchloridem (4 x 200 ml). Spojené organické extrakty se promyjí dalším 2% vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), suší se nad síranem hořečnatým a zahuštěním ve vakuu poskytne 2,7-dioxa-spiro[3.5]nonan-l-on jako světle žlutý olej (10,8 g). IR (KBr) 1821 cm’1); *H NMR (CD3C13) δ 1,92 (ddd, J = 13,4, 8,1, 4,0 Hz, 2H), 2,10 (dddd, J = 13,4, 6,1, 3,4, 0,8 Hz, 2H), 3,70 (ddd, J = 11,8, 6,3, 3,9 Hz, 2H), 3,92 (ddd, J = 11,8, 7,9, 3,4 Hz, 2H), 4,15
-46CZ 291478 B6 (s, 2H); ,3CNMR (CD3C13) δ 30,78 (t), 55,78 (s), 64,46 (t), 71,50 (t), 173,42 (s), MS(EI) m/e = 142, MS (Cl) M+ = H m/z = 143, M+ +HNH4 m/e = 160.
5L. Příprava sloučeniny vzorce (10), kde R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují piperidin, sloučeniny vzorce (10b)
Anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (2,60 ml, 15,39 mmol), následovaný triethylaminem (4,30 ml, 30,78 mmol) se přidá ke kaši kyseliny N-(terc-butoxykarbonyl)-4-hydroxymethylpiperidin-4-karboxylové (3,80 g, 14,65 mmol) v bezvodém diethyletheru (27 ml) ochlazenému na 0 °C. Dvojfázový roztok se míchá 23 hodin, ohřeje se na teplotu místnosti, míchá se další 1 hodinu a horní diethyletherová vrstva se oddělí dekantací. Spodní vrstva se extrahuje dalšími podíly diethyletheru (2 x 100 ml) a spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml), suší se nad síranem hořečnatým a zahuštěním ve vakuu za poskytnutí 7-(butoxykarbonyl)-2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-l-onu jako světle žlutý olej (2,88 g, 82 %). 'HNMR (CDC13)6 1,48 (s, 9H), 1,79-1,89 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 3,48 - 3,66 (m, 4H), 4,13 (s, 2H).
Příklad 6
Příprava sloučeniny vzorce (13)
6A. Příprava (13), kde R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují tetrahydropyran a X je jod
Diizopropylamid lithný se připraví přídavkem 2,5M N-butyllithia (5,6 ml, 13,9 mmol) v hexanech k roztoku diizopropylaminu (1,95 ml, 13,9 ml) v tetrahydrofuranu (30 ml) při 0 °C za míchání po 20 minut. Potom se během 15 minut při -78 °C přidá k roztoku lithiumdiizopropylamidu roztok ethylesteru kyseliny tetrahydropyran-4-karboxylové (2 g, 12,7 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml). Výsledný roztok se míchá dalších 50 minut a přidá se dijodmethan (1,14 ml,
14,2 mmol). Výsledná směs se míchá dalších 50 minut, zahřeje na teplotu místnosti na 30 minut, potom se znovu ochladí na 0 °C. Směs se zředí vodnou 1M kyselinou chlorovodíkovou (25 ml), extrahuje se diethyletherem (2 x 100 ml) a promyje dalšími podíly diethyletheru (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se jednou promyjí 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), nasyceným hydrogensiřičitanem sodným (100 ml), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml) a suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se filtruje přes sloupeček silikagelu, postupně se eluuje hexany a ethylacetátem, odstraní se přebytek alkylačního činidla promytím hexanem a získá se čistý ethylester kyseliny 4-(jodmethyl)tetrahydropyran-4karboxylová kyselina jako světležlutý olej, který se použije přímo v následující reakci bez dalšího čištění (3,20 g, 85 %). IR (KBr) 1732 cm“1; 'HNMR (CDC13) δ 1,31 (q, J = 7,3 Hz, 3H), 1,56 (ddd, J = 14,6, 10,9, 4,5, 2H), 2,17 (ddd, J = 14,6, 5,7, 3,3, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,51 (ddd, J = 11,7, 11,1, 2,5 Hz, 2H), 3,51 (td, J= 11,7, 4,3 Hz, 2H), 4,24 (q, J= 7,1 Hz, 2H); l3CNMR (CDCl3)ó 14,33 (q), 15,04 (t), 34,70 (t), 45,26 (s), 61,34 (t), 65,22 (t), 172,89 (s); EIHRMS vypočteno pro C9H)5IO3 (M+): 298,0066, nalezeno 298,0066.
Elementární analýza pro C9Hi5IO3:
vypočteno: 36,26 % C, 5,07 % H nalezeno: 36,56 % C, 5,09 % H.
-47CZ 291478 B6
6B. Příprava (13), kde R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují tetrahydropyran, a měnící se X
Podobně, nahrazením dijodmethanu dibrommethanem nebo bromchlormethanem, byly připraveny následující sloučeniny:
ethylester kyseliny 4-(brommethyl)tetrahydropyran-4-karboxylové: IR (čisty) 1732 cm1: 'HNMR (CDCl3)ól,30 (q, J= 7,1 Hz, 3H), 1,59 (ddd, J=14,6, 10,9, 4,5, 2H), 2,17 (dm, J = 14,7, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,53 (dt, J = 11,9, 4,5 Hz. 2H), 3,84 (dt, J = 11,9, 4,5 Hz, 2H). 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 13C NMR (CDClj) δ 14,27 (q), 33,17 (t), 40,16 (t), 46,05 (s), 61,29 (t). 64,97 (t), 172,91 (s); CIMS (M++H): 251, (M++NH4+) 268.
ethylester kyseliny 4-(chlormethyl)tetrahydropyran-4-karboxylové: IR (čisty) 1734 cm“1: 'HNMR (CDC13)6 1,3O (q, J= 7,1 Hz, 3H), 1,59 (ddd, J=14,6, 10,9, 4,5,2H), 2,16 (dm, J= 14,7, 2H), 3,53 (dt, J= 11,9, 4,5 Hz, 2H), 3,61 (s, J = 11,7, 4,3 Hz, 2H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 13C NMR (CDC13) δ 14,24 (q), 32,14 (t), 46,69 (s), 51,40 (t), 61,29 (t), 64,85 (t), 173,01 (s); CIMS (M++H): 207.
Elementární analýza pro C9H]5C1O3:
vypočteno: 52,31 % C, 7,32 % H nalezeno: 52,51 % C, 7,30 % H.
6C. Alternativní příprava sloučeniny vzorce (13), kde R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují tetrahydropyran a X je p-tosyl
K roztoku ethylesteru kyseliny tetrahydropyran-4-karboxylové (820 mg, 4,356 mmol) v pyridinu (10 ml) při 0 °C se přidá p-toluensulfonylchlorid (997 mg, 5,23 mmol) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 1 hodiny. Směs se míchá 36 hodin a rozdělí se mezi methylenchloridu (150 ml) a 3N vodnou kyselinu chlorovodíkovou (50 ml). Organická vrstva se promyje 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší (MgSO4), zahustí a zbytek se chromatografuje přes 45 g silikagelu za eluce se 30% ethylacetátem/hexany a získá se tosylát jako bílá pevná látka (1,03 g, 69 %), t.t. 87,7 až 88,6 °C; IR (KBr) 1717 cm'; ethylester kyseliny 4-(brommethyl)tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny: IR (čistý) 1732 cm'; 'HNMR (CDC13)61,21 (q, J = 17,1 Hz, 3H), 1,52 (ddd, J = 13,4, 10,6, 4,1 Hz, 2H), 2,00 (dm, J = 13,4 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 3,49 (ddd, J = 11,7, 10,6, 2,5 Hz, 2H), 3,76 (dt, J = 11,9, 4,1 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,35; 13C NMR (CDC13) δ 14,10 (q), 21,67 (q), 30,43 (t), 44,93 (s), 61,37 (t), 64,43 (t), 74,65 (t), 127,95 (d), 129,89 (d), 132,67 (s), 145,05 (s), 172,57 (s); HRMS vypočteno pro CI6H22O6: 343,1215, nalezeno 343,1217.
Elementární analýza pro C16H220ó:
vypočteno: 56,12 % C, 6,48 % H nalezeno: 56,22 % C, 6,46 % H.
-48CZ 291478 B6
Příklad 7
Příprava sloučenin vzorce la
7A. Příprava la, kde R1 a R2 jsou vodík, R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují piperidin a R3 je difenylether, ze sloučeniny vzorce (4)
1. 4-Fenoxythiofenol (7,4 g, 36,3 mmol), 4-karboxymethylen-N-CBZ-piperidin (10 g,
36,3 mmol) a piperidin (1,8 ml, 36,3 mmol) se míchá přes noc při 100 až 110°C v zatavené lahvi. Po ochlazení se surová reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a IN kyselinu chlorovodíkovou, organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a zahuštěním ve vakuu poskytne žlutou pevnou látku. Pevná látka se trituruje v 1:1 (obj./obj.) ethyletheru/hexanu (500 ml) a získá se kyselina 2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-N-CBZ-piperidin-4yl]-octová jako bílá pevná látka.
2. Roztok kyseliny 2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-N-CBZ-piperidin-4-yl)-octové (150 mg, 0,29 mmol) v suchém 1,2-dichlorethanu (3 ml) pod dusíkem se ochladí na -10 °C a sytí se plynným chlorovodíkem 15 minut. Reakční nádoba se pak uzavře a roztok se míchá dva dny při 25 °C. Trubka se ochladí na -10 °C před otevřením pro uvolnění plynné kyseliny chlorovodíkové a pak se nechá ohřát na 25 °C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a produkt se trituruje s ethylacetátem a získá se hydrochlorid kyseliny 2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-piperidin-4-yl]-octové jako bílý prášek, ethylester kyseliny 4-(brommethyl)tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny: 'HNMR (CD3CI3) δ 7,93 (d, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,14 (t, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,35 (m, 4H).
7B. Příprava la, kde R1 a R2 jsou vodík, R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují cyklopentyl a R5 je difenylether, ze sloučeniny vzorce (4)
Směs kyseliny cyklopentylidenoctové (2 mmol) s p-(fenoxy)-thiofenolu (2 mmol) se zahřívá na 110 °C pod dusíkem za přítomnosti piperidinu (100 μΐ) 24 hodin. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se oddělí, suší a odpaří za sníženého tlaku za získání surové kyseliny 2-[l-(4-fenoxyfenylthio)-cyklopent-l-yl]octové, která může být použita v následující reakci bez dalšího čištění.
7C. Příprava la, kde R1, R2 a R3 jsou vodík, R4 je benzyl a R5 je 4-bromfenyl
Směs kyseliny E-2-benzylakrylové (1 g) a p-bromthiofenolu (1,12 g) se míchá přes noc při 110 °C za přítomnosti piperidinu (300 μΐ). Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a zředěnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se oddělí, suší a odpaří za sníženého tlaku. Získá se kyselina
3- benzyl-3-(4-bromfenylthio)-propionová (Iaa), která se použije v následující reakce bez dalšího čištění.
7D. Příprava la, kde R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují tetrahydropyran, R3 a R4 jsou vodík a R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl, ze sloučeniny vzorce (10)
2,7-Dioxa-spiro[3.5]nonan-l-on (10,8 g), získaný jak popsáno v příkladu 5H, se ihned rozpustí vΝ,Ν-dimethylformamidu (95 ml) a pomalu se přidá k roztoku, obsahujícímu sodnou sůl
4- (4-chlorfenoxy)thiofenolu připravená přídavkem prášku hydridu sodného (2,14 g, 89,2 mmol) k roztoku 4-(4-chlorfenoxy)thiofenolu (15,83 g, 66,8 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (19 ml) při 0 °C a míchání 30 minut) během 10 až 15 minut a pak se míchá dalších 15 minut. Výsledná kaše se zahřívá na 40 °C, míchá se 5 minut, přidá se terc.butanol (2 ml) a směs se ochladí na teplotu místnosti během 20 minut. Většina Ν,Ν-dimethylformamidu se odstraní ve vakuu, pH se upraví na 9,2, výsledná kaše se zředí 30% diethyletherem-hexany (120 ml) a filtruje. Filtrační koláč se promyje dalšími podíly etheru (3 x 70 ml), okyselí se na pH 3,5 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se do methylenchloridu (4 x 350 ml). Spojené organické vrstvy se
-49CZ 291478 B6 suší nad síranem hořečnatým, zahustí se ve vakuu. Pevný zbytek se rekrystaluje z minimálního množství methylenchloridů/hexanů za získání čisté kyseliny 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylové jako bílé krystalické pevné látky (19,50 g). T.t. 140,6 až 141,9 °C; IR (KBr) 3429 (šs), 1732 cm“1; ‘HNMR (DMSO-d6) δ 1,54 (ddd, J = 14,2, 10,0,
4,2 Hz, 2H), 1,95 (dm, J = 14,2 Hz, 2H), 3,56 (ddd, J - 11,8. 10,0, 4,2 Hz, 2H), 3,70 (dt, J = 11,8,
4.2 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d. J = 8.9, 2H). 7,42 (d. J = 9,0 Hz, 4H); l3C NMR (DMSO-d6) δ 33,06 (t), 43,56 (t), 45,03 (s), 64,13 (t). 119.43 (d), 120,11 (d), 110,43 (d), 127,35 (s), 129,80 (d), 131,09 (s), 131,59 (d), 154.90 (s). 155.50 (s), 175,25 (s); HRMS vyp. pro C19H19SO4CI: 378,0693, nalezeno: 378,0685.
Elementární analýza pro C19H19SO4CI. 0,25 H2O:
vypočteno: 59,53 % C, 5,13 % H nalezeno: 59,52 % C, 5,07 % H.
Podobně, nahrazením 4-(4-chlorfenoxy)thiofenolu (4-(4-bromfenoxy)thiofenolem a 4-{4-fluorfenoxy)thiofenolem byly připraveny následující sloučeniny:
kyselina 4-[4-(4-bromfenoxy)fenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-karboxylová: t.t. 143,7 až 144,5 °C; IR (KBr) 3434 (š), 1732 cm“1; !HNMR (DMSO-d6) δ 1,54 (ddd, J= 13,8, 10,1,
4.3 Hz, 2H), 1,4 (dm, J = 13,5 Hz, 2H), 3,19 (s, 2H). 3,37 (ddd, J = 11,8, 10,1, 2,5 Hz, 2H), 3,70 (dt, J = 11,8 Hz, 4,0 Hz, 2H), 6,96 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 2H). 12,68 (s, 1H): ,3C NMR (DMSO-d6) δ 33,04 (t),
43.3 (t), 45,00 (s), 64,10 (t), 115,14 (s), 119,59 (d), 120,53 (d), 131,15 (s), 131,51 (d), 132,77 (s), 154,71 (s), 156,06 (s), 175,28 (s); EIMS (M‘): 424.
Elementární analýza pro Ci9H]9SO4Br:
vypočteno: 53,91 % C, 4,52 % H nalezeno: 53,53 % C, 4,54 % H.
kyselina 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-karboxylová: t.t. 143,0 až 143,4 °C; IR (KBr) 3436 (š), 1721 cnf'; 'HNMR (DMSO-d6) δ 1,54 (ddd, J= 13,5, 10,1, 4,0 Hz, 2H), 1,94 (dm, J = 13,5 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.38 (td, J = 11,8, 2,5 Hz, 2H), 3,70 (dt, J = 11,8 Hz, 4,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 9,2, 4,6 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 9,1, 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz. 2H), 12,65 (s. 1H); 13C NMR (CDC13) δ 33,05 (t), 43,65 (t), 45,49 (s), 64,12 (t), 116,53 (dd, Jc_f = 23,2 Hz), 118,71 (d), 120,63 (dd, Jc_f = 8,5 Hz), 130,31 (s), 131,69 (d), 152,38 (s), 155,85 (s), 158,29 (d, Jc_f = 239,9 Hz), 175,28 (s); EIMS (M+): 362.
Elementární analýza pro Ci9H]9SO4F:
vypočteno: 62,97 % C, 5,28 % H nalezeno: 62,79 % C, 5,26 % H.
7E. Alternativní příprava la, kde R1 a R2 jsou oba methyl, R3 a R4 jsou vodík a R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
Prášek hydridu sodného (0,86 g, 35,8 mmol) se přidá ke směsi 4-(4-chlorfenoxy)thiofenolu (3,55 g, 15 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (12 ml při 0 °C. Směs se zahřívá na teplotu místnosti 5 min, míchá se dalších 20 minut a najednou se přidá pevná kyselina chlorpivalová (1,64 g, 12,0 mmol). Tato směs se zahřívá na 80 °C 18 hodin, ochladí na teplotu místnosti a přidá se voda (1 ml). Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid (50 ml) a 2N kyselinou chlorovodíkovou (25 ml). Vodná vrstva se oddělí a promyje se dalším methylenchloridem (2 x 25 ml). Spojené
-50CZ 291478 B6 organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým, zahustí se ve vakuu. Chromatografií na silikagelu a eluci 5% methanolem/methylenchloridem se získá mírně znečištěná kyselina
3-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthio]-2,2-dimethylpropionová (4 g, 99 %). Tento materiál se rekrystaluje z minimálního množství diethyletheru/hexanů a poskytne analyticky čistou kyselinu jako bílou pevnou látku (3,20 g, 80 %), t.t. 84,4 až 84,9 °C; IR (KBr) 3433 (š). 1732 cm“1:
'H NMR (DMSO-d6) δ 1,19 (s, 6H), 3,14 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,01 (d. J = 8,9, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 12,36 (š s, 1H). EIMS(M+): 378.
Elementární analýza pro C17H17SO3CI:
vypočteno: 60,62 % C, 5,09 % H nalezeno: 60,31 % C, 4,96 % H.
7F. Příprava la, kde R1 a R2, jsou-li spojeny s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, představují 15 N-BOC-piperidin, R3 a R4 jsou vodík a R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl, ze sloučeniny vzorce (10b)
7-(/erc-Butoxykarbonyl)-2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-l-on získaný v příkladu 51 výše se ihned rozpustí v N,N-dimethylformamidu (4 ml), přidá se pomalu k roztoku, obsahujícímu 20 sodnou sůl 4-(4-chlorfenoxy)thiofenolu (vyrobená přídavkem prášku hydridu sodného (340 mg,
14,17 mmol) k roztoku 4-(4-chlorfenoxy)thiofenolu (3,00 g, 12,7 mmol) v N.N-dimethylformamidu (19 ml) při 0 °C a mícháním po 30 minut) během 10 až 15 minutové periody a míchá se dalších 15 minut. Výsledná kaše se zahřeje na 80 °C, míchá se 5 min., přidá se íerc-butanol (2 ml) a směs se ochladí na teplotu místnosti během 20 min. Většina Ν,Ν-dimethylformamidu se 25 odstraní ve vakuu, pH se upraví na 3,5 použitím 2M vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se do ethyl acetátu (4 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, zahustí se ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluce 1% až 10% methanol/methylenchloridem, získá se piperidinová kyselina, 4-[4-(4-chlorfenol)fenylthiomethyl]-N(fórc-butoxykarbonyl)-piperidin-4-yl-karboxylová kyselina jako světležlutý olej (5 g, 89 %).
’HNMR (OH nepozorováno); 13C NMR (CDCI3) δ 1,37 (s, 9H), 1,55 (mc, 2H), 2.10 (m,, 2H), 3,05 (mc, 2H), 3,06 (s, 2H), 3,72 (mc, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 4H).
7G. Příprava la, kde R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetra35 hydropyran, R3 a R4 jsou vodík, R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl, ze sloučeniny vzorce la, kde R je ethyl
K roztoku ethylesteru 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (70 mg, 0,17 mmol) v ethanolu (2 ml), obsahujícím dvě kapky vody, se přidá hydroxid 40 draselný (58,3 mg, 1,04 mmol). Směs se refluxuje 13 hodin, ochladí na teplotu místnosti, okyselí se na pH 4 a extrahuje se ethylacetátem (4 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a zahuštěním se získá kyselina 4-[4-(4-chlorfenoxy)-fenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-karboxylová kyselina (66 mg, 100 %), která je spektroskopicky shodná s látkou izolovanou při předchozím postupu z příkladu 7D.
7H. Příprava la, kde R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydropyran, R3 a R4 jsou vodík, R5 je 4-(4-bromfenoxy)fenyl, ze sloučeniny vzorce la, kde R je ethyl
Podobně podle postupu z příkladu 7G výše byly připraveny kyselina 4-[4-(4-bromfenoxy)fenylthiomethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylová a kyselina 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthiomethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylová.
-51 CZ 291478 B6
71. Příprava Ia, kde R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydropyran, R3 a R4 jsou vodík. R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl a R je methyl zodpovídající karboxylové kyseliny
K roztoku kyseliny 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-karboxylové (580 mg, 1,53 mmol) a Ν,Ν-dimethylformamidového katalyzátoru (22 μΐ) v methylenchloridu (15 ml) při 0 °C se přidá oxalylchlorid (0,33 ml, 3,83 mmol) po kapkách během 10 minut. Směs se ohřeje na teplotu místnosti během 1 hodiny, kaše se dalších 12 hodin míchá a zahustí se ve vakuu až do získání teoretické hmotnosti chloridu kyseliny. Zbytek se suspenduje vtetra10 hydrofuranu (7,5 ml) a přidá se methanol (0,19 ml, 4,59 mmol), následovaný triethylaminem (0,64 ml, 4,59 mol). Směs se zahřívá pod refluxem 14 hodin, zahustí se a výsledný zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid (150 ml) a 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (50 ml). Vodná vrstva se zpětně extrahuje dalšími podíly methylenchloridu (2 x 30 ml), spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a zahuštěním se získá surový methylester kyseliny 4-[4-(4-chlor15 fenoxy)fenylthiomethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylové, který’ se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění. 'HNMR (CDC13) δ 1,62 (mc, 2H), 2.15 (dm, J = 13,6 Hz, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,47 (td, J = 11,9, 2,4 Hz, 2H), 3,59 (s. 3H), 3,81 (dt, J = 12,0, 4,1 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
7J. Příprava Ia, kde R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydropyran, R3 a R4 jsou vodík, R5 je 4-(4-chIorfenoxy)fenyl a R je ethyl, ze sloučeniny vzorce (13)
Ethylester kyseliny 4-(jodmethyl)tetrahydropyran-4-karboxylové (300 mg, 1 mmol) se přidá 25 k roztoku, obsahujícímu sodnou sůl 4-(4-chlorfenoxy)thiofenolu (připravená přídavkem prášku hydridu sodného (36 mg, 1,5 mmol) k roztoku 4-(4-chlorfenoxy)thiofenolu (262 mg, 1,1 mmol) v N,N-dimethylformamidu (2 ml) při 0 °C s mícháním po 30 minut). Směs se ohřeje během 5 minut na teplotu místnosti, míchá se dalších 20 minut, ochladí se na teplotu místnosti a přidá se 1M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Směs se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a2M 30 kyselinu chlorovodíkovou (25 ml). Vodná vrstva se oddělí a promyje se dalším ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí 1M hydroxidem sodným (2 x 30 ml), suší se nad síranem hořečnatým, zahustí ve vakuu. Chromatografií přes silikagel a eluci 20% ethylacetátem (hexany se získá čistý ethylester kyseliny 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-karboxylové (370 mg, 91 %), následovaný nečistým ethylesterem kyseliny 35 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylové (40 mg). IR (KBr) 1728 cm1; ’H NMR (CDC13) δ 1.23 (q. J = 7,1 Hz, 3H). 1,56 (ddd, J = 14,6, 10,9, 4,4, 2H), 1,63 (ddd, J = 14,6, 5,7, 3,3, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,51 (ddd, J= 11,8, 11,1, 2,4 Hz, 2H), 3,80 (dt, J = 11,8, 4,1 Hz, 2H), 4,07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 13C NMR (CDC13) δ 14,20 (q), 33,72 (t), 40 45,72 (t), 46,07 (s), 60,92 (t), 65,06 (t), 119,29 (d), 120,20 (d), 128,43 (s), 129,85 (d), 130,57 (s),
133,05 (s), 155,40 (s), 156,21 (s), 174,02 (s); EIHRMS vypočteno pro C21H23SO4C1 (M+): 406,1006, nalezeno 406,1008.
Elementární analýza pro C2|H23SO4C1:
vypočteno: 61,98 % C, 5,70 % H nalezeno: 61,86 % C, 5,68 % H.
7K. Příprava Ia, kde R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetra50 hydropyran, R3 a R4 jsou vodík, R5 je 4-(4-bromfenoxy)fenyl a R je ethyl, ze sloučeniny vzorce (13)
Podobně, nahrazením 4-{4-chlorfenoxy)thiofenolu 4-(4-bromfenoxy)thiofenolem a postupem podle příkladu 7J se připraví ethylester kyseliny 4-[4-(4-bromfenoxy)fenylthiomethyl]-tetra55 hydropyran-4-karboxylové (2,10 g, 93 %). IR (KBr) 17,28 cm“1; 'HNMR (CDC13)8 1,22
-52CZ 291478 B6 (q, J = 7,1 Hz, 3H), 1,60 (ddd, J = 14,6, 10,9, 4,5, 2H), 2,14 (ddd, J = 14,6, 5,7, 3,3, 2H), 3,13 (s,2H), 3,81 (ddd, J= 11.8, 11,1,2,4 Hz, 2H), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,87 (d,J = 9,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 13CNMR (CDC13) δ 14,20 (q), 33,71 (t), 45.69 (t), 46,05 (s), 60,92 (t), 65,05 (t), 116,06 (s), 119,40 (d), 120,59 (d), 130,69 (s), 132,81 (d), 133,03 (s), 156,04 (s), 156,16 (s), 174,01 (s); EIHRMS vypočteno pro C2iH23SO4Br (M+): 450,0500, nalezeno: 450,0505.
Elementární analýza pro C2iH23SO4Br:
vypočteno: 55,88 % C, 5,14 % H, nalezeno: 55,52 % C, 5,09 % H.
Provedením podobných reakcí za použití výchozích sloučenin vzorce (13), kde X je jod, brom a chlor a řízeným provedením se získají ve všech případech dobré výtěžky.
7L. Příprava Ia, měnící se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně, popřípadě nahrazením 4-karboxymethylen-N-CBZ-piperidinu jinými N-chráněnými sloučeninami vzorce (4) a postupy podle příkladu 7A (1) a (2) výše nebo popřípadě nahrazením kyseliny cyklopentvlidenkarboxylové jinými sloučeninami vzorce (4) a postupy podle příkladu 7B výše a popřípadě nahrazením p-fenoxythiofenolu jinými sloučeninami vzorce (5) se získají následující sloučeniny vzorce Ia:
kyselina 2-[4-(4-methoxyfenylthio)-N-CBZ-piperidin-4-yl]-octová;
kyselina 2-[4-(4-methoxyfenylthio)-piperidin-4-yl]-octová;
kyselina 2-benzyl-3-(3-methoxyfenylthio)-propionová; kyselina 2-benzyl-3-(4-methoxyfenylthio)-propionová;
kyselina 3-benzyl-3-(4-methoxyfenylthio)-propionová; kyselina 3,3-dimethyl[4(4-chlorfenoxy)fenylthio]-propionová;
kyselina 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthio]-piperidin-4-yl]octová;
kyselina 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthio]-N-CBZ-piperidin-4-yl]-octová;
kyselina 3-benzyl-3-[(4-fenylthiofenyl)thio]propionová;
kyselina 3-benzyl-3-(3-fenylthio)-propionová;
kyselina 3-benzyl-3-(4-fenoxyfenylthio)propionová;
kyselina 3-benzyl-3-[(4-bifenyl)thio]propionová;
kyselina 3-benzyl-3-(2-naftylthio)-propionová;
kyselina 3-benzyl-3-(4-methoxystyrylfenylthio)-propionová;
kyselina 3-cyklopentylmethyl-3-(4-methoxyfenylthio)-propionová;
kyselina 3-cyklopentylmethyl-2-izopropyl-3-(4-methoxyfenylthio)-propionová;
kyselina 2-ethyl-2-methyl-3-(4-methoxyfenylthio)-propionová;
kyselina 3,3-dimethyl-(4-methoxyfenylthio)-propionová;
kysel i na 2-[ 1 -(4-methox\feny 1 th i o)—cy k 1 opent-1 -y l]-octová;
ketal kyseliny 2-[4-(4-methoxyfenylthio)-cyklohexanon-4-yl]-octové; kyselina 2-[l-(4-methox}fenylthio)-(4-methylcyklohex-l-yl]-octová;
kyselina 2-[l-(4-fenoxyfenylthio)-cyklohex-l-yl]-octová;
kyselina 2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-tetrahydropyran-4-yl]-octová;
kyselina {4-[(4-benzo[b]thiofen-2-yl-fenoxy)fenylthio)-tetrahydropyran-4-yl}-octová; kyselina 2-{4-[(4-(fenylmethyl)fenylthio)-tetrahydropyran-4-yl}-octová;
kyselina 2-{4-[(4-(fluorfenoxy)fenylthio]-tetrahydropyran-4-yl }-octová;
kyselina 2-{4-[(4-(4-chlorfenoxy)fenylthio]-tetrahydropyran-4-yl}-octová; t.t. 138,5 až 138,8 °C; 'HNMR (CDC13, OH neviditelné) δ 1,73 (d, J = 14,7, 2H), 1,91 (ddd, J = 14,7, 10,1,
4,3 Hz, 2H), 2,58 (s, 2H), 3,76 (dt, J = 11,8, 4,1 Hz, 2H), 4,02 (dt, J = 11,8, 2,6 Hz, 2H). 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98 (d, 8,9 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 4H); FABMS (M-): 379,2.
-53CZ 291478 B6
Elementární analýza pro C19H19SO4CI:
vypočteno: 60,23 % C, 5,05 % H, nalezeno: 60,39 % C, 5,01 % H.
kyselina 2-{4-[(4-(4-chlorfenoxy)fenylthio]-tetrahydropyran-4-yl}-octová; kyselina 2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-tetrahydrothiopyran-l, l-dioxid-4-yl]-octová;
kyselina trans-2-(4-methoxyfenylthio)-cyklopentakarboxylová a kyselina 2-(4-methoxyfenylthio)-cyklohexankarboxylová.
7M. Příprava Ia, měnící se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně, popřípadě nahrazením 2,7-dioxa-spiro[3.5]nonan-l-onu jinými sloučeninami vzorce 7D výše a popřípadě nahrazením 4-(4-chlorfenoxy)thiofenolu jinými sloučeninami vzorce (5) se připraví následující sloučeniny vzorce Ia:
kyselina 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthiomethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylová; kyselina 4-[4-(4-bromfenoxy)fenylthiomethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylová; kyselina 3-(4-benzoylfenylthio)-2,2-dimethylpropionová;
kyselina 3-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-2,2-dimethylpropionová; kyselina 4-[(4-fenoxypyrid-4-yl)thiomethyl]tetrahydropyran-4-karboxylová: *H NMR (OH nepozorováno; CDC13) δ 1,65 (mc, 2H), 2,16 (dm, J = 14,2 Hz, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,57 (tm, J = 11,4 Hz, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,57 (tm, J = 11,4 Hz, 2H), 3,84 (dm, J = 12,0 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,43 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
7N. Příprava Ia, měnící se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně podle postupů z příkladu 7 výše se připraví jiné sloučeniny vzorce Ia.
Příklad 8
Příprava sloučenin vzorce Iba
8A. Příprava Iba, kde R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydropyran, R3 a R4 jsou vodík, R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
Oxalylchlorid (37,5 ml, 429,5 mmol) se přikape během 10 minut k suspenzi kyseliny 4-[4-(4chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylové (65,1 g, 171,8 mmol) aN,Ndimethylformamidového katalyzátoru (2 ml) v methylenchloridu (1 litr) při 0 °C. Směs se během 1 hodiny zahřeje na teplotu místnosti a výsledná parviální suspenze se dalších 20 hodin míchá, zahustí se za sníženého tlaku až do získání teoretického množství chloridu kyseliny. Tato směs se rozpustí v methylenchloridu (600 ml), ochladí se na 0 °C a během 10 minut se přikape N,Obis(trimethylsilyl)hydroxylamin (109,1 ml, 510,45 mmol). Směs se ihned ohřeje na teplotu místnosti, míchá se 3 hodiny a znovu se ochladí na 0 °C. K roztoku se přidá vodný roztok 2,4M kyseliny chlorovodíkové (400 ml, 960 mmol), což vyvolá vysrážení produktu kyseliny hydroxamové během několika minut po přidání. Suspenze se míchá dalších 30 minut a filtruje. Filtrační koláč se promyje vodou (3 x 30 ml) a 50% diethyletherem-hexany (2 x 25 ml) a sušením při 70 °C se získá 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-tetrahydropyran-4-(Nhydroxykarboxamid) (61,8 g, 92 %), t.t. 146,6 až 148,0 °C; IR (KBr) 3426 (š), 1636 cm-1; 'HNMR (DMSO-d6) δ 1,54 (ddd, J = 13,8, 10,2, 4,0 Hz, 2H), 200 (dm, J = 13,8 Hz, 2H), 3,16 (s, 2H), 3,39 (m,2H), 3,66 (dt, J = 11,7, 3,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,78 (s, IH), 10,63 (s, IH); ’3C NMR (CDC13) δ 32,79 (t), 43,60 (s), 43,70 (t), 63,93 (t), 119,56 (d), 120,07 (d), 127,19 (s),
-54CZ 291478 B6
129,85 (d), 131,24 (d), 131,34 (s), 154,62 (s). 155,59 (s), 169.69 (s); FABNRMS vypočteno pro
CI9H21NSO4CI (M+ + H): 394.0880, nalezeno: 378,0872.
Elementární analýza pro Ci9H2|NSO4C1:
vypočteno: 57,94 % C, 5,12 % H. 3,56 % N nalezeno: 57,98 % C, 5,04 % H. 3,68 % N.
8B. Alternativní příprava Iba, kde R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydropyran, R' a R4 jsou vodík, R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
Oxalylchlorid (37,5 ml, 429,5 mmol) se přikape během 10 minut k suspenzi kyseliny 4—[4—(4— chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylové (65,1 g, 171,8 mmol) aN,Ndimethylformamidového katalyzátoru (2 ml) v methylenchloridu (1 litr) při 0 °C. Směs se během 1 hodiny zahřeje na teplotu místnosti a výsledná parciální suspenze se dalších 20 hodin míchá, zahustí se za vakua až do získání teoretického množství chloridu kyseliny. Během 2 minut se přikape roztok směsi chloridu kyseliny (650 mg, 1,68 mmol) v methylenchloridu k roztoku 50% vodného hydroxylaminu (556 mg) ve 2:1 tetrahydrofuranu/tórc-butanolu (5,1 ml). Směs se míchá 1,5 hodiny a zahustí až na zbytek přibližně 1 ml vodného roztoku. Suspenze se filtruje, promyje se 1:1 diethyletherem-hexany (3 x 15 ml) a pevná látka se suší přes noc při 70 °C ve vakuové sušárně za získání 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-tetrahydropyran-4-(Nhydroxykarboxamid) (584 mg. 91 %), t.t. 146,6 až 148,0 °C; IR (KBr) 3426 (š), 1636 cm1; ’HNMR (DMSO-d6) δ 1,54 (ddd, J = 13,8, 10,2, 4,0 Hz, 2H), 200 (dm, J = 13,8 Hz, 2H), 3,16 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,66 (dt, J = 11.7, 3,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H). 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,78 (s, 1H), 10,63 (s, 1H); 13CNMR (CDC13) δ 32,79 (t), 43,60 (s), 43.70 (t), 63,93 (t), 119,56 (d), 120,07 (d), 127,19 (s), 129,85 (d), 131,24 (d), 131,34 (s), 154,62 (s). 155,59 (s), 169,69 (s); FABHNRMS vy počteno pro CI9H2INSO4C1 (M+ + H): 394,0880, nalezeno: 378,0872.
Elementární analýza pro Cl9H2iNSO4Cl:
vypočteno: 57,94 % C, 5,12 % H, 3,56 % N nalezeno: 57,98 % C, 5,04 % H, 3,68 % N.
8C. Příprava Iba, měnící se R1, R2, R’, R4 a R’
Podobně, nahrazením kyseliny 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny jinými sloučeninami vzorce la a provedením postupů z příkladu 8A výše se připraví následující sloučeniny vzorce Iba:
4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid): t.t. 146,2 až 146,5 °C; IR (KBr) 3431 (š), 1628 cm’1; 'HNMR (CDC13;NH a OH nepozorovány) δ 1,35 (ddd, J = 13,8, 10,2, 4,0 Hz, 2H), 1,83 (dm, J = 13,8 Hz, 2H), 2,85 (s, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,46 (dt, J = 11,9, 3,9 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,65 - 6,78 (m, 4H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 13C NMR (CDC13) δ 32,99 (t), 44,27 (s), 45,49 (t), 64,63 (t), 116,28 (dd, Jc-f = 23,2 Hz), 118,64 (d), 120,49 (dd, Jc_F = 8,5Hz), 130,41 (s), 132,49 (d), 152,46 (s), 156,49 (s), 160,29 (d, JC-F = 241,9 Hz), 170,23 (s); FABMS (M+ + H): 378.
Elementární analýza pro C)9H2oNS04F:
vypočteno: 60,46 % C, 5,34 % H, 3,71 % N nalezeno: 60,08 % C, 5,29 % H, 3,65 % N.
4-[4-(4-Bromfenoxy)fenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid): t.t. 153,1 až 154,0 °C; IR (KBr) 3434 (š), 1634 cm’1; fHNMR (CDC13;NH a OH nepozorovány) δ 1,68
-55CZ 291478 B6 (ddd, J = 14,0, 10,0, 4,0 Hz, 2H), 2,13 (dm, J = 14,0 Hz, 2H), 3,15 (s, 2H), 3.55 (ddd, J = 12,0,
10,2, 2,5 Hz, 2H), 3,76 (dt, J = 12,0 Hz, 4,1 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6.90 (d. J = 8,8 Hz,
2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 13C NMR (CDC13) δ 33.01 (t), 44,32 (s),
45,40(t), 64,65 (t), 115,95 (s), 119,50 (d), 120,53 (d), 130,67 (s), 132,76 (d), 132,80 (d),
155,92 (s), 156,16 (s), 170,60 (s); FABMS (M+ + H): 438.
Elementární analýza pro C|9H20NSO4Br:
vypočteno: 52,06 % C, 4,60 % H, 3,20 % N nalezeno: 51,84 % C, 4,52 % H, 3,54 % N.
3- (4-(4-Chlorfenoxy)fenylthio]-2,2-dimethyl-N-hydroxypropionamid: t.t. 114,7 až 115,3°C; 'H NMR (CDCh) δ 1,30 (s, 6H), 3,14 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,37 (d, J= 8,8 Hz, IH); FABHRMS vypočteno pro CrH18NSO3Cl (M+ + H): 352,0772, nalezeno 352,0774.
Elementární analýza pro Ci7H]8NSO3C1:
vypočteno: 58,03 % C, 5,16 % H, 3,98 % N nalezeno: 57,85 % C, 5,10 % H, 4,12 % N.
3,3-Dimethyl-3-[(4-chlorfenoxy)fenylthio]-N-hydroxypropionamid; {4-[4-(4-Benzo[b]thiofen-2-ylfenoxy)fenylthio)tetrahydropyran-4-yl]-N-hydroxyacetamid;
2-{4-[4-(fenylmethyl)fenylthio]tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxyacetamid; 2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthio]tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxyacetamid a 2-{4-[4-(bromfenoxy)fenylthio]tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxyacetamid.
8D. Příprava Iba, měnící se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně, nahrazením 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny jinými sloučeninami vzorce la a podle postupů z příkladu 8a výše se připraví jiné sloučeniny vzorce Iba, například:
4- (4_fenoxyfenylthiomethyl)tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid); 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthiomethyl)tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-{4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]piperidin—4-(N-hydroxykarboxamid); 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-l-methylpiperidin-4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-l-(cyklopropylmethyl)piperidin-4-(N-hydroxykarboxamid);
4-(4-( 4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-l-acetylpiperidin—4-(N-hydroxykarboxamid); 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-l-(3-pyridyl)piperidin-4-(N-hydroxykarboxamid); 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenyIthiomethyl]-l-(3-pyridoyl)piperidin-4-(N-hydroxykarboxamÍd); 2-[4-(4-methoxyfenylthio)-N-CBZ-piperidin-4-yl]-(N-hydroxyacetamid);
2-[4-(4-methoxyfenylthio)-piperÍdin-4-yl]-(N-hydroxyacetamid); 2-benzyl-3-(3-methoxyfenylthio)-N-hydroxyacetamid;
2- benzyl-3-(4-methoxyfenylthio)-N-hydroxypropionamid;
3- benzyl-3-(4-methoxyfenylthio)-N-hydroxypropionamid;
2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthio]piperidin-4-yl}-N-hydroxyacetamid;
2- {4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthio]-N-CBZ-piperidin-4-yl}-N-hydroxyacetamid;
3- benzyl-3-[(4-fenylthiofenyl)thio]-N-hydroxypropionamid; 3-benzyl-3-(fenylthio}-N-hydroxypropionamid;
3-benzyl-3-(4-fenoxyfenyl)thio]-N-hydroxypropionamid; 3-benzyl-3-[(4-bifenyl)thio]-N-hydroxypropionamid;
3-benzyl-3-(2-naftylthio)-N-hydroxypropionamid; 3-benzyl-3-(4-methoxystyrylfenylthio)-N-hydroxypropionamid;
-56CZ 291478 B6
3-cyklopentylmethyl-3-(4-methoxyfenylthio)-N-hydroxypropionamid;
3-cyklopentylmethyl-2-izopropyl-3-(4-methoxyfenylthio)-N-hydroxypropionamid;
3- ethyl-2-methyl-3-(4-methoxyfenylthio)-N-hydroxypropionamid;
3,3-dimethyl-(4-methoxyfenylthio)-N-hydroxypropionamid;
2-[l-(4-methoxyfenylthio)-cyklopent-l-yl]-N-hydroxyacetamid:
2-[4-(4-methoxyfenylthio)-cyklohexanon-4-yl]-N-hydroxyacetamid-ethylenketal;
2-[l-(4-methoxyfenylthio)-(4-methylcyklohex-l-yl]-N-hydroxyacetamid; 2-[l-(4-fenoxyfenylthio)-cyklohex-l-yl]-N-hydroxyacetamid;
2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-tetrahydropyran-4-yl]-N-hydroxyacetamid; 2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthio]-tetrahydropyran—4-yl}-N-hydroxyacetamid; 2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-tetrahydrothiopyran-l,l-dioxid-4-yl]-N-hydroxyacetamid;
kyselina trans-2-(4-methoxyfenylthÍo)-cyklopentankarboxylová a kyselina 2-(4-methoxyfenylthio)-cyklohexankarboxylová.
Příklad 9
Příprava sloučenin vzorce lb
9A. Příprava lb, kde R1 a R2 jsou vodík, R3 a R4 jsou spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny cyklopentyl a R5 je 4-fenoxyfenyl
Kyselina 2-[l-(4-fenoxyfenylthio)-cyklopent-l-yl]-octová získaná v příkladu 5 se rozpustí v methylenchloridu (8 ml) a zpracuje se se 4-dimethylaminopyridinem (180 mg), O-(zercbutyl)-hydroxylaminhydrochloridem (360 mg), triethylaminem (540 μΐ), pyridinem (400 μΐ) a 1(3-dimethyIaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridem (750 mg). Po míchání přes noc se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se oddělí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Preparativní TLC zbytku a eluci 2:1 hexanem/ethylacetátem se získá N-(Zerc-butoxy)-2-[l-(4-fenoxyfenylthio)-cyklopent-l-yl]-acetamid (270 mg) jako bílá pěna, který může být použit v následující reakci bez dalšího čištění.
9B. Příprava lb, kde R1 a R2 jsou vodík, R3 a R4 jsou spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny tetrahydropyran a R5 je 4-fenoxyfenyl
Hydrochlorid O-(/erc-butyl)hydroxylaminu (9,57 g), 4-methylmorfolin (15,64 ml), hydroxybenzotriazol (6,87 g) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (19,5 g) se přidá k roztoku kyseliny 2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-tetrahydropyran-4-yl]-octové (17,5 g) v methylenchloridu (200 ml). Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se ke směsi přidá 0,5M kyselina chlorovodíková (200 ml) a směs se extrahuje methylenchloridem. Rozpouštědlo se odstraní ze spojených extraktů za sníženého tlaku. Chromatografii zbytku přes silikagel a eluci 35%-80% ethylacetátem/hexanem se získá N-tórc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylthio)tetrahydropyran—4-yl]-acetamid (15,3 g) jako olej, který může být použit v následující reakci bez dalšího čištění.
9C. Příprava lb, kde R3 a R4 jsou vodík, R1 a R2 jsou spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny N-BOC-piperidin a R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
4- Methylmorfolin (2,60 ml, 23,68 mmol) se přikape k roztoku kyseliny 2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-N-BOC-piperidin-4-yl]-karboxylové získané v příkladu 6 (2,83 g, 5,92 mmol), O-(terc-butyl)hydroxylamin-hydrochloridu (2,23 g, 17,76 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (2,27 g, 11,84 mmol) vbezvodém methylenchloridu (25 ml) ochlazeném na 0 °C. Po ohřátí směsi na teplotu místnosti během 1 hodiny a míchání dalších 12 hodin se směs rozdělí mezi diethylether/lN vodnou kyselinu chlorovodíkovou (300 ml). Kyselá vrstva se zpětně extrahuje za použití diethyletheru (2 x 100 ml) a spojené etherové extrakty se suší nad síranem hořečnatým a zahustí. Chromatografii přes silikagel a eluci
-57CZ 291478 B6
25% ethylacetátem/hexany se získá N-(/erc-butoxy)-2-{4-[N-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-N-BOC-piperidin-4-yl}-karboxamid (2,88 g, 89 %). 'H NMR (CDC13) δ 1,31 (s, 9H),
1,45 (s, 9H), 1,58 (mc, 2H), 2,10 (š d, J = 14,2 Hz, 2H), 3,13 (mc, 2H), 3,73 (mc, 2H). 6,93 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,15 (š s,
1H).
9D. Příprava lb, měnící se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně se podle postupů z příkladu 9A výše, ale za nahrazení kyseliny 2-[l-(4-fenoxyfenylthio)-cyklopent-l-yl]octové kyseliny jinými sloučeninami vzorce Ia, připraví následující sloučeniny vzorce lb:
N-terc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamid; N-tórc-butoxy-2-[4-(4-methoxyfenylthio)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamid;
N-/erc-butoxy-2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthio]-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamid; N-terc-butoxy-2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthio)-piperidin-4-yl)]-acetamid;
N-Zerc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-piperidin-4-yl)]-acetamid; N-terc-butoxy-2-[4-(3-methoxyfenylthio)-piperidin-4-yl)]-acetamid; N-/erc-butoxy-2-[4-(4-methoxyfenylthio)-piperidin-4-yl)]-acetamid;
N-/erc-butoxy-2-benzyl-3-(fenylthio)-propionamid; N-/erc-butoxy-3-benzyl-3-(fenylthio)-propionamid;
N-terc-butoxy-3-benzyl-3-(4-methoxyfenylthio)-propionamid; N-terc-butoxy-3-benzyl-3-[(4-fenylthiofenyl)thio]-propionamid; N-terc-butoxy-3-benzyl-3-(4-fenoxyfenylthio)-propionamid;
N-terc-butoxy-3-benzyl-3-[(4-bifenyl)thio]-propionamid; N-/erc-butoxy-3-benzyl-3-(2-naftylthio)-propionamid;
N-rerc-butoxy-3-benzyl-3-(4—methoxystyrylfenylthioj-propionamid; N-/erc-butoxy-3-cyklopentylmethyl-3-(4-methoxyfenylthio)-propionamid;
N-Zerc-butoxy-3-cykIopentylmethyl-2-izopropyl-3-(4-methoxyfenylthio)-propionamid; N-terc-butoxy-3-ethyl-2-methyl-3-(4-methoxyfenylthio)-propionamid;
N-Zerc-butoxy-3,3-dimethyl-(4-methoxyfenylthio)-propionamid; N-/erc-butoxy-2-[l-(4-methoxyfenylthio)-cyklopent-l-yl]-acetamid;
N-tórc-butoxy-2-[l-(4-methoxyfenylthio)-(4-methylcyklohex-l-yl]-acetamid; N-terc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-cyklohexanon-4-yl]-acetamid-ethylenketal; N-Zerc-butoxy-2-[ 1 -(4-fenoxyfenylth io)-cyklohex-1 -y l]-acetamid;
N-/erc-butoxy-2-[4-(4-methoxyfenylthio)-N-CBZ-piperidin-4-yl]-acetamid; N-/erc-butoxy-2-[4-(4-methoxyfenylthio)-piperidin-4-yl]-acetamid;
N-/erc-butoxy-2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthio)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamid; N-tórc-butoxy-2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthio)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamid;
N-/erc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-tetrahydrothiopyran-l,l-dioxid-4-yl]-acetamid; N-/erc-butoxy-4-[4-(4-pyridyloxy)fenylthio]-tetrahydrothiopyran-karboxamid:
*H NMR (CDCI3) δ 1,31 (s,9H), 1,70 (mc, 2H), 2,14 (dm, J = 11,8 Hz, 2H), 3,21 (s, 2H), 3,63 (mc, 2H), 3,82 (mc, 2H), 6,84 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,8 Hz, 2H).
N-/erc-butoxy-2-[4-(5-chlor-2-pyridyloxy)fenylthiomethyl]-tetrahydrothiopyran-karboxamid: t.t. 100,5 až 102,7 °C; IR (KBr) 3438 (š), 1657 cm'1; 'HNMR (DMSO-d6) δ 1,19 (s, 9H), 1,57 (ddd, J = 13,5, 10,1, 4,0 Hz, 2H), 2,05 (dm, J = 13,5 Hz, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,42 (mc, 2H), 3,65 (dm, J = 11,6 Hz, 2), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,95 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 10,37 (s, 1H); 13CNMR (DMSO-ds) δ 26,66 (q), 33,03 (t), 43,20 (t), 44,25 (s), 64,10 (t), 80,78 (s), 113,00 (d), 121,88 (d), 124,88 (s), 130,43 (d), 132,67 (s), 139,93 (d), 145,51 (d), 151,89 (s), 161,58 (s), 171,64 (s); FABHRMS vypočteno pro C22H28N2SO4CI (M+ + H): 451,1458, nalezeno 451,1461,
-58CZ 291478 B6
Elementární analýza pro C22H28N2SO4CI:
vypočteno: 58,59 % C, 6,03 % H, 6,21 % N, nalezeno: 58,70 % C, 6,05 % H, 6,43 % N.
N-Zerc-butoxy-3-[4-(5-chlor-2-pyridyloxy)fenylthio)fenylthio]-2,2-dimethyl-N-hydroxypropionamid: t.t. 90,8 až 91,9 °C; IR (KBr) 3438 (š), 1651 cm'1; ’HNMR (DMSO-d6) δ 1,18 (s,9H), 1,21 (s, 6H), 3,20 (s, 2H), 7,08 (mc, 3H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 10,17 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-ó6) δ 24,67 (q), 26,48 (q), 42,54 (s), 44,31 (t), 80,62 (s), 112,95 (d), 121,79 (d), 125,28 (s), 130,32 (d), 133,31 (s), 139,31 (s), 139,86 (d), 145,48 (d), 151,77 (s), 161,58 (s), 173,77 (s); FABHRMS vypočteno pro C20H26N2SO3Cl (M+ + H): 409,1353, nalezeno 409,1354.
Elementární analýza pro C2oH26N2S03C1:
vypočteno: 58,74 % C, 6,16 % H, 6,85 % N nalezeno: 58,91 % C, 6,13 % H, 7,07 % N.
N-/erc-Butoxy-2-(4-methoxyfenylmerkapto)-cyklohexankarboxamid a N-rerc-butoxy-trans-2-(4-methoxyfenylmerkapto)-cyklopentankarboxamid.
9E. Příprava lb, měnící se R2, R3, R4 a R5
Podobně, podle postupů z příkladu 9A výše, ale nahrazením kyseliny 2-[l-(4-fenoxyfenylthio)cyklopent-l-yl]-octové kyseliny jinými sloučeninami vzorce la, se připraví jiné sloučeniny vzorce lb.
Příklad 10
Příprava sloučenin vzorce Id
IOA. Příprava Id, kde n je 0, R1 a R2 jsou vodík, R3 a R4 jsou spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny cyklopentyl a R5 je 4-fenoxyfenyl
N-terc-Butoxy-2-[l-(4-fenoxyfenylthio)-cyklopent-l-yl]-acetamid se rozpustí v kyselině trifluoroctové (6 ml) a ponechá se stát 24 hodin. Kyselina se odpaří za sníženého tlaku a produkt se čistí preparativní TLC, eluci 6,5% methanolem/methylenchloridem se získá N-hydroxy-2-[l(4-fenoxyfenylthio)-cyklopent-l-yl]-acetamid (100 mg).
IOB. Příprava Id, kde n je 0, R1, R2, R3, R4 a R5 se mění
Podobně se podle postupů z příkladu 10A výše, ale nahrazením N-terc-butoxy-2-[l-(4-fenoxyfenylthio)-cyklopent-l-yl]-acetamidu jinými sloučeninami vzorce lb, připraví následující sloučeniny vzorce Id, kde n je 0:
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-N-CBZ-piperidin-4-yl]-acetamid; N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyfenylthio)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamid; 2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthio]-N-CBZ-piperidin-4-yl}-N-hydroxy-acetamid;
2- {4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylthio]-piperidin-4-yl}-N-hydroxy-acetamid;
3- benzyl-N-hydroxy-3-(3-methoxyfenylthio)-propionamid;
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-piperidin-4-yl)]-acetamid;
N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyfenoxyfenylthio)-piperidin-4-yl)]-acetamid;
2- benzyl-N-hydroxy-3-(fenylthio)-propionamid;
3- benzyl-N-hydroxy-3-(fenylthio)-propionamid;
-59CZ 291478 B6
3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-me:hoxyfenylthio)-propionamid;
3-benzyl-N-hydroxy-3-[(4-fenylthiofenyl)thio]-propionamid;
3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-fer.oxyfen}lthio)-propionamid; 3-benzyl-N-hydroxy-3-[(4-bifenyl)thio]-propionamid;
3-benzyl-N-hydroxy-3-(2-na~iylthio)-propionamid; 3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-me*hoxyst\rylfenylthio)-propionamid;
3-cyklopentylmethyl-N-hydrcxv-3-(4-methoxyfenylthio)-propionamid; 3-cyklopentylmethyl-N-hydrcxy-2-izopropyl-3-(4-methoxyfenylthio)-propionamid;
3-ethyl-N-hydroxy-2-methyl-3-(4-methoxyfenylthio)-propionamid;
3,3-dimethyl-N-hydroxy-(4-methox\fenylthio)-propionamid N-hydroxy-2-[ 1 -(4-methoxyfenylthio)-cyklopent-1 -yl]-acetamid;
N-hydroxy-2-[l-(4-methoxyíčnylthio)-(4-methylcyklohex-l-yl]-acetamid; N-hydroxy-2-[l-(4-fenoxyfer.ylthio)-cyklohex-l-yl]-acetamid;
N-hydroxy-2-[4-(4-methoxj“fenylthio)-N-CBZ-piperidin-4-yl]-acetamid; N-hydroxy-2-[4-(4-methox}7enylthio}-piperidin-4—yl]-acetamid;
N-hydroxy-2-{4-[4-(4-fenoxyfenylthio)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamid
2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)-fenylthio]-tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxy-acetamid;
2-{4-[4-(4-fluorfenoxv)fenylthio]-tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxy-acetamid, t.t. 50 až °C a N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfer.ykhio)-tetrahydropyran-4-yl]-N-hydroxy-acetamid.
10C. Příprava Id. kde n je O, R . R2, Rf R4 a R5 se mění
Podobně podle postupů z příkladu 10A výše, ale nahrazením N-/erc-butoxy-2-[l-(4-fenoxyfenylthio)-cyklopent-l-yl-ace:amidu jinými sloučeninami vzorce Ib se připraví jiné sloučeniny vzorce ld, kde n je 0.
Příklad 11
Příprava sloučenin vzorce Id
A. Příprava Id, kde n je 1, R a R2 jsou vodík, R3 a R4 jsou spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny cyklopentyl a R5 je 4-fenoxyfenyl
Roztok N-hydroxy-2-[l-(4-fenoxyfenylthio)-cyklopent-l-yl]acetamidu (45 mg) v acetonu (4 ml) se zpracuje s jodistanem sodným (260 mg) ve vodě (2 ml). Během 24 hodin se přidají dva další podíly jodistanu sodného (260 mg). Po úplném vymizení výchozího materiálu se roztok zředí methylenchloridem, filtruje, suší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Preparativní TLC na silikagelu a eluci 10% methanolem/methylenchloridem se získá N-hydroxy-2-[l-(4fenoxyfenylsulfinyl)-cyklopent-l-yl]-acetamid (15 mg), ’HNMR (CDClj) 8 7,64 (d, 2H), 7,44 (t, 2H), 7,30-7,05 (m, 5H), 2,97 (d, 1H), 2,53 (d, 1H), 2,15 - 1,65 (m, 8H).
IB. Příprava Id. kde n je 1, R a R2 jsou vodík, R3 a R4 jsou spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny tetrahydropyran-4-yl a R5 je 4-(4-fluorfenoxy)fenyl
2-{4-[4-(4-Fluorfenoxy)fenykhio]tetrahydropyran—4-yl}-N-hydroxyacetamid (500 mg) se rozpustí v methanolu (25 ml). Přidá se OXONE (400 mg) ve vodě (5 ml). Po 30 minutách se směs rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Preparativní TLC na silikagelu a eluci 10% methanolem/methylenchloridem se získá 2-{4-[4-{4-fluorfenoxy)fenylsulfinyl]-tetrahydropyran-4yl}-N-hydroxyacetamid (402 mg, t.t. 120 °C).
-60CZ 291478 B6
IC. Příprava Id, kde n je 1 s měnícími se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně podle postupů z příkladu 11a nebo 11B výše, ale nahrazením N-hydroxy-2-[l-(4fenoxyfenylthioý-cyklopent-l-ylj-acetamidu jinými sloučeninami vzorce Id, kde n je 0 se připraví jiné sloučeniny vzorce Id, kde n je 1, například:
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfmyl)-N-CBZ-piperidin—4-yl)]-acetamid; N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfinyl}-piperidin-4-yl)]-acetamid;
N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyfenylsulfmyl)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamid;
2-{-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfinyl]-piperidin-4-yl}-N-hydroxyacetamid; N-hvdroxy-2-[4-(4-methoxyfenylsulfinyl)-piperidin-4-yl]-acetamid;
2- benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyfenylsulfinyl)-propionamid;
3- benzyl-N-hydroxy-3-(3-methoxyfenylsulfmyl)-propionamid;
3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyfenylsulfinyl)-propionamid;
3-benzyl-N-hydroxy-3-[(4-fenylthiofenyl)sulfinyl]-propionamid;
3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-fenoxyfenylsulfinyl)-propionamid; 3-benzyl-N-hydroxy-3-[(4-bifenyl)sulfinyl]-propionamid; 3-benzyl-N-hydroxy-3-(2-naftylsulfínyl)-propionamid; 3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxystyrylsulfinyl}-propionamid; 3-cyklopentylmethyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyfeny!sulfinyl)-propionamid; 3-cyklopentylmethyl-N-hydroxy-2-izopropyl-3-(4-methoxyfenylsulfinyl)-propionamid;
3- ethyl-N-hydroxy-2-methyl-3-(4-methoxyfenylsulfinyl)-propionamid;
3,3-dimethyl-N-hydroxy-(4-methoxyfenylsulfinyl)-propionamid;
N-hydroxy-2-[l-(4-methoxyfenylsulfmyl)-cyklopent-l-yl]-acetamid; N-hydroxy-2-[l-(4-methoxyfenylsulfinyl)-(4-methylcyklohex-l-yl]-acetamid; N-hydroxy-2-[l-(4-fenoxyfenylsulfmyl)-cyklohex-l-yl]-acetamid;
N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyfenylsulfinyl)-N-CBZ-piperidin-4-yl]-acetamid a N-hydroxy-2-[4-(4—methoxyfenylsulfmyl)-piperidin-4—yl]-acetamid.
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfinyl)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamid;
4- [T-(4-chlorfenoxy)fenylsulfinylmethyl]-tetrahydropyran-4-ýN-hydroxykarboxamid):
t.t. 141,3 až 142,1 °C; IR (KBr) 3436 (š), 1649 cm’1; ’HNMR (DMSO-d6) δ 1,67 (dm, J = 13,9 Hz, IH), 1,79 (dm, J= 13,9 Hz, IH), 1,97 (dm, J = 13,9 Hz, IH), 2,24 (dm, J = 13,9 Hz, IH), 2,97 (d, J = 13,7 Hz, IH), 3,07 (d, J = 13,7 Hz, IH), 3,33-3,54 (mc, 2H),
3.69 (mc, 2H), 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,87 (š s, IH), 10,6 (s, IH); 13CNMR (DMSO-d6) δ 32,43 (t), 33,71 (t),
42.69 (s), 63,65 (t), 67,12 (t), 118,90 (d), 121,07 (d), 126,11 (d), 128,9 (s), 130,07 (d), 139,51 (s),
154,62 (s), 158,72 (s); FABHRMS vypočteno pro C19H21NSO5CI (M+ + H): 410,0829, nalezeno 426,0825.
Elementární analýza pro C19H21NSO5CI:
vypočteno: 55,68 % C, 4,92 % H, 3,42 % N nalezeno: 55,70 % C, 4,93 % H, 3,64 % N.
2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)-fenylsulfínyl]-tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxyacetamid a N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfmyl)-tetrahydrothiopyran-l,l-dioxid-4-yl]-acetamid.
-61 CZ 291478 B6
Příklad 12
Příprava sloučenin vzorce Id
12A. Příprava Id, kde n je 2, R1 a R2 jsou vodík, R3 a R4 jsou spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny cyklopentyl a R5 je 4-fenoxyfenyl
Roztok N-hydroxy-2-[l-(4-fenoxyfenylthio)-cyklopent-l-yl]-acetamidu (45 mg) v methanolu (4 ml) se zpracuje s roztokem OXONu (260 mg) ve vodě (2 ml). Směs se míchá 1 hodinu, pak se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se oddělí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlak. Preparativní TLC na silikagelu a elucí 10% methanolem/methylenchloridem se získá N-hydroxy-2-[l-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-cyklopent-l-yl]-acetamid (20 mg), m/e = 393 (ΜΝΗΛ CIMS).
12B. Příprava Id, kde n je 2, R1 a R2 jsou vodík, R3 a R4 jsou spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny tetrahydropyran a R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
K mechanicky míchané suspenzi 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-(Nhydroxykarboxamidu) (59,8 g, 151,8 mmol) ve 20% tetrahydrofuranu-methanolu (1570) ochlazeném na 5 °C se přikape roztok OXONu (152 g, 247 mmol) ve vodě (1 litr) za udržování vnitřní teploty 15 až 20 °C. Směs se míchá 5,5 hodiny a pak se směs rozdělí mezi 30% ethylacetát/vodu (3 litry). Vodná vrstva se promyje ethylacetátem (2 x 300 ml), spojené ethylacetátové vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, zahustí se za sníženého tlaku a zbytek se krystaluje z minimálního množství methylenchloridu/hexanů, získá se analyticky čistý 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamidu) jako bílého prášku (54,2 g, 84 %). T.t. 17,7 až 148,9 °C; IR (Kbr) 3429 (š), 1636 cm’1; 'HNMR (DMSO-d6) δ 1,70 (dm, J =
13,9 Hz, 2H), 1,96 (dm, J = 13,9 Hz, 2H), 3,38 - 3,48 (m, 2H), 3,58 - 3,68 (m, 2H), 3,58 - 3,68 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 7,19 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 2H),
7,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 13C NMR (DMSOd6) δ 32,83 (t), 41,70 (s), 61,02 (t), 63,19 (t), 118,01 (d), 121,71 (d), 128,73 (s), 130,08 (d), 130,19 (d), 135,20 (s), 153,83 (s), 160,86 (s), 168,96 (s); FABHRMS vypočteno pro C19H20NSO6CI: 426,0778, nalezeno 426,0774.
Elementární analýza pro C|9H2oNS06C1:
vypočteno: 53,59 % C, 4,73 % Η, 3,29 % N nalezeno: 53,58 % C, 4,70 % Η, 3,40 % N.
12C. Příprava Id, kde n je 2, R* a R2 jsou spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny tetrahydropyran, R3 je vodík, R4 je benzyl a R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
K roztoku kyseliny 3-benzyl-4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4karboxylové (316 mg, 0,63 mmol) a Ν,Ν-dimethylformamidového katalyzátoru (10 μΐ) v methylenchloridu (6 ml) při 0 °C se během 10 minut přikape oxalylchlorid (200 μΐ, 2,20 mmol). Směs se zahřeje během 1 hodiny na tepotu místnosti, kaše se míchá dalších 8 hodin a zahušťuje ve vakuu až do získání teoretického množství chloridu kyseliny. Tato směs se rozpustí v methylenchloridu (8 ml), ochladí se na 0 °C a po kapkách se během 5 minut přidá roztok N,O-bis(trimethylsilyl)hydroxylaminu (0,56 g, 3,15 mmol). Směs se ihned ohřeje na teplotu místnosti, míchá se 48 hodin a znovu se ochladí na 0 °C. K tomuto roztoku se přidá vodná 1M kyselina chlorovodíková (5 ml, 150 mmol) a roztok se míchá dalších 30 minut, rozdělí se mezi ethylacetát (150 ml) a solanku (50 ml). Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, zahustí ve vakuu, chromatografií přes silikagel, eluce 45% methanolem/methylenchloridem) se získá 280 mg (86 %) 3-benzyl-4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4(N-hydroxykarbamid)hydroxamová kyselina, t.t. 108 až 113 °C; IR (Kbr) 3422 (š), 1653 cm-'; 'HNMR (CDCI3) δ 1,76 - 1,86 (m, 1H), 2,08-2,27 (m, 2H), 2,34 (dm, J = 13,8 Hz, 1H), 2,91
-62CZ 291478 Β6 (dd, J = 16.5, 7,2 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 16,4, 4,0 Hz, 1H), 3,19 - 3,23 (tm, J = 9,0 Hz, 1H),3,43 (td, J = 1,9, 2,4 Hz, 2H). 6,65 - 6.72 (m, 2H), 6,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98 - 7,04 (m, 3H), 7,30 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,49 (d. J = 8,8 Hz, 2H); 13CNMR (CDClj) δ 31,76 (t), 47,30 (s), 64.07 (t), 64,66 (t), 72,68 (d), 117,50 (d), 121,64 (d), 126,47 (d), 127,96 (d). 128,53 (d), 130,31 (d), 130,69 (d), 132,91 (s), 137,73 (s), 153,34 (s), 162,12 (s),
171,30 (s); FABMS (M' + H): 516.
Elementární analýza pro CjíH^NSC^CI:
vypočteno: 60,52 % C, 5,08 % H, 2,71 % N
nalezeno: 60,45 % C, 5,10 % H, 2,55 % N.
12D. Příprava ID, kde n je 2 s měnícími se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně podle postupů z příkladu 12C výše, ale nahrazením 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamidu) jinými sloučeninami vzorce Iba, se připraví následující sloučeniny Id, kde n je 2:
4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid): t.t. 153,1 až 153,9 °C; IR (Kbr) 3434 (š), 1636 cm“1; 'H NMR (CDClj) δ 1,87 (ddd, J = 13,6, 8,8, 4,0 Hz, 2H), 2,22 (dm, J = 13,6 Hz, 2H), 3,52 - 3,78 (m, 4H), 7,00 - 7,16 (m, H), 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 2H); l3CNMR (CDClj) δ 33,12 (t), 42,19 (s), 62,52 (t), 63,96 (t), 116,88 (dd, Jc_f = 21,3 Hz),
117,30 (d), 121,97 (dd, Jc_f = 8,4 Hz), 130,18 (s), 134,21 (d), 150,66 (d), JC-f = 2,6 Hz), 159,73 (d, Jc-F = 243,8 Hz), 161,61 (s), 169,73 (s); FABMS (M* + H): 410.
Elementární analýza pro Cl9H20NSO6F:
vypočteno: 55,74 % C, 4,92 % H, 3,42 % N
nalezeno: 55,45 % C, 4,91 % H, 3,38 % N.
4-[4-(4-Bromfenoxy)fenylsulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid):
t.t. 150,1 až 151,0 °C; IR (Kbr) 3432 (š), 1636cm_1; ‘HNMR (CDClj): NH a OH nepozorovaný) δ 1,87 (ddd, J = 13,6, 8,7, 3,9 Hz, 2H), 2,12 (dm, J = 13,6 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H),
3,62 - 3,80 (m, 4H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H); l3C NMR (CDClj) δ 33,10 (t), 42,16 (s), 62,49 (t), 63,93 (t), 117,66 (s), 117,83 (d), 121,93 (d), 130,20 (d), 133,17 (d), 134,61 (s), 154,13 (s), 161,79 (s), 169,53 (s); FABHMRS vypočteno pro Cl9H20NSO6Br (M+ + H): 470,0273, nalezeno: 470,0268.
Elementární analýza pro C19H2oNS06Br:
vypočteno: 48,51 % C, 4,28 % H, 2,98 % N
nalezeno: 48,29 % C, 4,02 % H, 2,94 % N.
3-(4-benzoylfenylsulfonyl)-2,2-dimethyl-N-hydroxypropionamid; 3-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonyl]-2,2-dimethyl-N-hydroxypropionamid: t.t. 154,9 až 156,1 °C; ]H NMR (CDClj) δ 1,45 (s, H), 3,48 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H),
7,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H); FABMS (M+ + H): 384,0.
Elementární analýza pro Ci7H]gNSO5Cl:
vypočteno: 53,19 % C, 4,73 % H, 3,65 % N,
nalezeno: 52,98 % C, 4,69 % H, 3,73 % N.
-63CZ 291478 B6
4-(4-Fenoxyfenylsulfonylmethyl)-tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid): t.t. 141 až
142.9 °C; IR (Kbr), 3432 (s), 1636 cm“1; 'HNMR (DMSO-d6) δ 1,74 (ddd, J= 13,8, 10,0,
3.9 Hz, 2H), 1,98 (dm, J= 13,8 Hz, 2H), 3,45 (mc, 2H), 3,64 (mc, 2H), 3,65 (s,2H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,68 (s, 1H), 10,52 (s, 1H); 13CNMR (DMSO-d6) δ 32,87 (t), 41,76 (s), 61,19 (t), 63,28 (t), 117,71 (d), 119,99 (d), 124,91 (d), 130,04 (d), 130,04 (d), 134,85 (s), 154,85 (s), 161,39 (s), 168,97 (s); FABHMRS vypočteno pro C]9H22NSO6 (Μ* + H): 392,1168, nalezeno 392,1162.
Elementární analýza pro C19H22NSO6:
vypočteno: 56,99 % C, 5,54 % H, 3,50 % N, nalezeno: 57,09 % C, 5,35 % H, 3,93 % N.
4—[4—(4-Thiofen-2-yl)fenoxyfenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran—4-(N-hydroxykarboxamid): t.t. 172,2 až 176,5 °C; IR (Kbr) 3428 (š), 1636 cm’1; 'HNMR (DMSO-d6) δ 1,72 (dm, J = 14,5 Hz, 2H), 1,99 (dm, J = 14,5 Hz, 2H), 3,46 (mc, 2H), 3,66 (s, 2H), 7,14 (dd, J = 4,9, 3,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 3,6, 1,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 4,9, 1,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,68 (s, 1H), 12,58 (s, 1H); I3C NMR (DMSO-A,) δ 32,89 (t), 41,78 (s), 61,20 (t), 63,28 (t), 117,88 (d), 120,55 (d), 123,66 (d), 125,56 (d), 127,34 (d), 128,45 (d), 130,7 (d), 130,62 (s), 135,04 (s), 142,45 (s),
154,30 (s), 161,16 (s), 169,03 (s); FABHRMS vypočteno pro C23H24NS2O6 (M+ + H): 474,1045, nalezeno 474,1050.
Elementární analýza pro C23H24NS2O6:
vypočteno: 58,33 % C, 4,90 % H, 3,00 % N, nalezeno: 58,18 % C, 4,84 % H, 3,19 % N.
4-[4-(4-Thiofen-3-yl)fenoxyfenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid): t.t. 183,5 až 184,4 °C; IR (Kbr) 3432 (š), 1636 cm'; ‘HNMR (DMSO-d6) δ 1,72 (mc,2H), 1,98 (mc, 2H), 3,48 (mc, 2H), 3,65 (mc, 4H), 7,55 (dd, J = 5,1 Hz, 1), 7,62 (d, J = 4,9, 3,7 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,86 (mc, 3H), 8,69 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); I3CNMR (DMSO-d6) δ 32,88 (t), 41,79 (s), 61,19 (t), 63,28 (t), 117,71 (d), 120,42 (d), 120,81 (d), 126,09 (d), 127,10 (d), 130,06 (d), 132,10 (s), 134,89 (s), 140,54 (s), 153,86 (s),
168,85 (s); FABHRMS vypočteno pro C23H24MS2O6 (M+ + H) 474,1045, nalezeno 474,1049.
Elementární analýza pro C23H24MS2O6:
vypočteno: 56,72 % C, 5,07 % H, 2,88 % N, nalezeno: 56,74 % C, 4,78 % H, 3,22 % N.
3,3-Dimethyl-3-[(4-chlorfenoxy)fenylsulfonyl]-N-hydroxypropionamid; {4-[4-(4-benzo[b]thiofen-2-ylfenoxy)fenylsulfonyl]tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxyacetamid;
2-{4—[4-(4-fenylmethyl)fenylsulfonyl]tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxyacetamid; 2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonyl]tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxyacetamid a 2-{4-[4-(4-bromfenoxy)fenylsulfonyl]tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxyacetamid.
12E. Příprava Id, kde n je 2 s měnícími se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně se postupy podle příkladu 12A nebo 12B výše, ale nahrazením N-hydroxy-2-[l-(4fenoxyfenylthio)-cyklopent-l-yl]-acetamidu jinými sloučeninami vzorce Id, kde n je 0, připraví následující sloučeniny vzorce Id, kde n je 2, například:
-64CZ 291478 B6
4-(4-fenoxyfenylsulfonylmethyl)tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]piperidin-4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl)-l-methylpiperidin-4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-l-cyklopropylmethylpiperidin-4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsuIfonylmethyl]-l-acetylpiperidin—4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-l-(3-pyridyl)piperidin-4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-l-(3-pyridoyl)piperidin-4-(N-hydroxykarboxamid);
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamid; 2-[4-(4-methoxyfenylsulfonyl)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-N-hydroxyacetamid; 2-{4-[4-(4-fluorfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-N-hydroxyacetamid;
N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid;
2- benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyfenylsulfonyl)-propionamid;
3- benzyl-N-hydroxy-3-(3-methoxyfenylsulfonyl)-propionamid; 3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyfenylsulfonyl)-propionamid; 3-benzyl-N-hydroxy-3-[(4-fenylthiofenyl)sulfonyl]-propionamid;
3-benzyl-N-hydroxy-3-(fenylsulfbnyl)-propionamid;
3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamid;
3-benzyl-3-[(4-bifenyl)sulfonyl]-N-hydroxypropionamid;
3-benzyl-N-hydroxy-3-(2-naftylsulfonyl)-propionamid;
3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxystyrylfenylsulfonyl)-propionamid;
3-(cyklopentylmethyl)-N-hydroxy-3-(4-methoxyfenylsulfonyl)-propionamid;
3-(cyklopentylmethyl)-N-hydroxy-2-izopropyl-3-(4-methoxyfenylsulfonyl)-propionamid;
3-ethyI-N-hydroxy-3-(4-methoxyfenylsulfonyl)-2-methylpropionamid;
3,3-dimethyl-N-hydroxy-(4-methoxyfenylsulfonyl)-propionamid;
N-hydroxy-2-[l-(4-methoxyfenylsulfonyl)-cyklopent-l-yl]-acetamid;
N-hydroxy-2-[l-(4-methoxyfenylsulfonyl)-(4-methylcyklohex-l-yl]-acetamid;
N-hydroxy-2-[l-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-cyklohex-l-yl]-acetamid;
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamid;
2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxyacetamid;
2-{4-[4—(4-fluorfenoxy)fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxyacetamid; a N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-tetrahydrothiopyran-l,l-dioxid—4-yl]-acetamid.
12F. Příprava ID, kde n je 2 s měnícími se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně se podle postupů v příkladu 12A výše, ale za nahrazení N-hydroxy-2-[l-(4-fenoxyfenylthio)-cyklopent-l-yl]-acetamidu jinými sloučeninami vzorce Id kde n je 0, se připraví jiné sloučeniny vzorce Id, kde n je 2.
Příklad 13
Příprava sloučenin vzorce I, kde Y je terc.BuONH13A. Příprava lc, kde n je 2, R1 a R2 jsou vodík, R3 a R4 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny jsou tetrahydropyran a R5 je 4-fenoxyfenyl
K ochlazenému roztoku N-terc.butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-tetrahydropyran—yl]-acetamidu (14,1 g, 33,9 mmol) v methanolu (340 ml) se přidá roztok OXONu (33,9 g) ve vodě (170 ml). Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, zahustí za sníženého tlaku na polovinu původního objemu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Rozpouštědlo se odstraní z ethylacetátových extraktů za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje přes silikagel, za
-65CZ 291478 B6 eluce 10% methanolem/methylenchloridem a získá se N-íerc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamid jako bílá pěna.
13B. Příprava lc, kde n je 2, R3 a R4 jsou vodík, R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny jsou N-BOC-piperidin a R3 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
K roztoku N-/erc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylthiomethyl)-N-BOC-piperidin-4-yl]-karboxamidu (4,96 g, 9,03 mmol) v bezvodém methylenchloridu (70 ml) ochlazenému na 0 °C se přidá 60% kyselina 3-chlorperoxybenzoová (4,96 g). Po ohřátí výsledné směsi na teplotu místnosti během 30 minut a míchání 5 minut, se přidá najednou 13,6M vodný methylsulfid (1 ml,
13.62 mmol). Směs se 10 minut míchá, zpracuje s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 50 ml), suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Chromatografií přes silikagel a elucí 25% ethylacetátem/hexany se získá N-rerc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonylmethyl)-N-BOC-piperidin—4-yl]-karboxamid jako bílá pěna (4,70 g, 90 %). 'HNMR (CDC13) δ 1,31 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,59 (mc. 2H), 2,18 (mc, 2H), 3,42 (mc, 2H), 3.45 (s, 2H),
3.62 (mc, 2H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,44 (š s, 1H).
13C. Příprava lc, kde n je 2 a Y je /erc-BuONH-, s měnícími se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně podle postupů z příkladu 13B výše, ale nahrazením N-/erc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylthiomethyl)-N-BOC-piperidin-4-yl]-karboxamidu jinými sloučeninami vzorce lb se získají následující sloučeniny vzorce lc, kde n je 2 a Y je Zerc-BuONH-:
N-terc-butoxy-4-[4-(4-pyridyloxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-karboxamid: IR(KBr) 3434 (š), 1684 cm*'; 'HNMR (CDCl3)b 1,33 (s, 9H), 2,01 (mc, 2H), 2,24 (mc, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,79 (mc, 4H), 6,93 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,38, (s, 1H), 8,57 (d, J = 6,3 Hz, 2H); FABHRMS vypočteno pro C22H28N2SO6 (NT + H) 449,1746, nalezeno 449,1757.
N-terc-butoxy-4-[4-(5-chlor-2-pyridyloxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-karboxamid: t.t. (široký) 100,8 až 135,8 °C; IR (KBr) 3436 (š), 1684 cm’1; 'HNMR (DMSO-d6) δ 1,20 (s, 9H), 1,72 (mc, 2H), 2,03 (mc, 2H), 3,48 (mc, 2H), 3,67 (mc, 2H), 3,76 (s, 2H), 7,23 (dd, J = 8,8, 0,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 2,7, 0,5 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); ,3CNMR (DMSO-d6) δ 26,66 (q), 33,09 (t), 42,37 (s), 61,03 (t), 63,36 (t), 80,64 (s), 113,89 (d), 121,38 (d), 126,33 (s), 129,53 (d), 137,00 (s), 140,34 (d), 145,74 (d), 157,87 (s), 160,66 (s), 171,25 (s); FABHRMS vy počteno pro C22H28N2SO6C1 (M+ + H): 483,1357, nalezeno 483,1354.
Elementární analýza pro C22H28N2SO6C1:
vypočteno: 54,71 % C, 5,63 % H, 5,80 % N, nalezeno: 54,46 % C, 5,60 % H, 5,98 % N.
N-terc-Butoxy-3-[4-(5-chlor-2-pyridyloxy)fenylsulfonyl]-2,2-dimethyl-propionamid: t.t. (široká) 64,5 až 70,5 °C; 'HNMR (DMSO-d6) δ 1,19 (s, 9H), 1,29 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,04 (dd, J= 8,8, 2,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 10,17 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 25,01 (q), 26,47 (q), 40,74 (s), 63,03 (t), 80,9 (s), 113,91 (d), 121,38 (d), 126,32 (s), 129,35 (d), 130,66 (s), 140,36 (d), 145,75 (d), 157,72 (s), 160,68 (s), 173,14 (s); FABHRMS vypočteno pro C20H26N2SO5Cl (M+ + H): 441,1251, nalezeno 441,1248.
-66CZ 291478 B6
Elementární analýza pro C2oH26N2S05C1:
vypočteno: 54,48 % C, 5,71 % H, 6,35 % N nalezeno: 54,37 % C, 5,69 % H, 6,57 % N.
13D. Příprava Ic, kde n je 2 a Y je íerc-BuONH- s měnícími se R1, R2, R3, R4 a R’
Podobně podle postupů z příkladu 13 A výše, ale za nahrazení N-/erc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylthioj-tetrahydropyran-4-yl]-acetamidu jinými sloučeninami vzorce lb se připraví násle10 dující sloučeniny vzorce Ic, kde n je 2 a Y je /erc-BuONH-:
N-/erc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamid;
N-terc-butoxy-2-[4-(4-methoxyfenylsulfbnyl)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamid; N-/erc-butoxy-2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfbnyl]-N-CBZ-piperidin-4-yl}-acetamid;
N-/erc-butoxy-2-[4-(4-methoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid;
N-tórc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid;
2- benzyl-N-rerc-butoxy-3-(4-methoxyfenylsulfonyl)-propionamid;
3- benzyl-N-/erc-butoxy-3-(3-methoxyfenylsulfonyl)-propionamid;
3-benzyl-N-/erc-butoxy-3-(4-methoxyfenylsulfonyl)-propionamid;
3-benzyl-N-rerc-butoxy-3-[(4-fenylthiofenyl)sulfonyl]-propionamid;
3-benzyl-N-/erc-butoxy-3-(fenylsulfonyl)-propionamid; 3-benzyl-N-/erc-butoxy-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamid; 3-benzyl-N-terc-butoxy-3-[(4-bifenyl)sulfonyl]-propionamid;
3-benzyl-N-terc-butoxy-3-(2-naftylsulfonyl)-propionamid;
3-benzyl-N-rerc-butoxy-3-(4-methoxystyrylfenylsulfonyl)-propionamid;
N-terc-butoxy-3-(cyklopentylmethyl)-3-(4-methoxyfenylsulfonyl}-propionamid;
N-terc-butoxy-3-(cyklopentylmethyl)-2-izopropyl-3-(4-methoxyfenylsulfonyl)-propionamid;
N-/erc-butoxy-3-ethyl-2-methyl-3-(4-methoxyfenylsulfonyl)-propionamid; N-/erc-butoxy-3,3-dimethyl-(4~methoxyfenylsulfonyl)-propionamid;
N-/erc-butoxy-2-[l-(4-methoxyfenylsulfonyl)-cyklopent-l-yl]-acetamid;
N-rerc-butoxy-2-[l-(4-methoxyfenylsulfbnyl)-(4-methylcyklohex-l-yl]-acetamid; N-/erc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-cyklohexanon—4-yl]-acetamid-ethylenketal; N-terc-butoxy-2-[l-(4-fenoxyfenylsulfonyl}-cyklohex-l-yl]-acetamid;
N-terc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamid;
N-/erc-butoxy-2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-acetamid;
N-rerc-butoxy-2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-acetamid; N-tórc-butoxy-2-{4-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-tetrahydropyran-l,l-dioxid^l-yl]-acetamid;
N-/erc-butoxy-2-(4-methoxyfenylsulfonyl)-cyklohexankarboxamid; a N-rerc-butoxy-trans-2-(4-methoxyfenylsulfbnyl)-cyklohexankarboxamid.
13E. Příprava Ic, kde n je 2 s měnícími se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně podle postupů z příkladu 13 A výše, ale nahrazením N-terc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylthio)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamidu s jinými sloučeninami vzorce lb, se připraví jiné 45 sloučeniny vzorce Ic, kde n je 2 a Y je zerc-BuONH-.
-67CZ 291478 B6
Příklad 14
Příprava sloučenin vzorce Ic, kde Y je rerc-BuONH14A. Příprava Ic, kde n je 2, R1 a R2 jsou vodík, R3 a R4 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny jsou piperidin a R5 je 4-fenoxyfenyl
K roztoku N-/erc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-N-CBZ-piperidin^4-yl)]-acetamidu (1,2 g, 2,1 mmol) v ethanolu (21 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (1 g) a mravenčan amonný (6,7 g) a směs se refluxuje 1 hodinu. Směs se filtruje přes Celíte, filtrační koláč se promyje ethanolem (150 ml) a pak 10% methanolem v methylenchloridu (150 ml). Rozpouštědlo se z filtrátu odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v horkém ethylacetátu. Filtrací, zahuštěním filtrátu, následující chromatografii přes silikagel a elucí 10% methanol/methylenchloridem se získá N-terc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl-acetamid jako bezbarvý olej.
14B. Příprava Ic, kde n je 2 s měnícími se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně se postupy podle příkladu 14A výše za nahrazení N-/erc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamidu jinými N-CBZ chráněnými sloučeninami vzorce I se připraví jiné sloučeniny vzorce I, kde n je 2 a Y je rerc-BuONHPříklad 15
Příprava sloučenin vzorce Id, kde Y je HONH15A. Příprava Id, kde n je 2, R1 a R2 jsou vodík, R3 a R4 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny jsou piperidin a R5 je 4-fenoxyfenyl
Roztok N-/erc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperid-4-yl)]-acetamidu (27 mg, 0,05 mmol) v dichlorethanu (2 ml) se ochladí na -20 °Č a sytí se plynným chlorovodíkem 30 minut. Reakční nádoba se pak uzavře a roztok se míchá dva dny při 25 °C. Rozpouštědlo se odstraní z reakční směsi za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 50% methanolu v methylenchloridu. Přídavkem hexanu se vysráží N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4yl)]-acetamid, m/e = 391 (MH“, FAB).
15B. Příprava Id, kde n je 2 s měnícími se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně podle postupů z příkladu 15 A výše, ale nahrazením N-íerc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamidu jinými sloučeninami vzorce Ic, kde Y je tercBuONH-, se připraví následující sloučeniny vzorce Id, kde n je 2 a Y je HONH-:
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-N-CBZ-piperidin—I—yl)]-acetamid, m/e = 525 (MFT);
N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyfenylsulfonyl)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamid, m/e = 463 (MH+, FAB);
2—{4—[4—(4—fluorfenoxy)fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-N-hydroxyacetamid, t.t. 196 až
197 °C;
2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-N-hydroxyacetamid, t.t. 200 až
201 °C;
2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsuIfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxyacetamid, t.t. 135,7 až 136,1 °C; 'H NMR (CDCI3) δ 1,60 (m, 2H), 1,83 (mc, 2H), 3,00 (s, 2H), 3,66 (mc, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H),
-68CZ 291478 B6
7,25 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), FABHRMS vypočteno pro C19H20NSO6CI (M++ H): 426,0778, nalezeno: 426,0775.
Elementární analýza pro Ci9H2oNS06C1:
vypočteno: 53,59 % C, 4,73 % H, 3,29 % N nalezeno: 53,30 % C, 4,67 % H, 3,35 % N.
2-[4-(4-cyklohexyloxyfenylsulfonyl)-tetrahydropvran-4-vl)]-N-hydroxyacetamid, t.t. 77 až 78 °C;
N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid, m/e - 329 (MH~); N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid, m/e = 391 (MFT);
2- benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyfenylsulfonyl)-propionamid, m/e = 350,2 (MH+);
3- benzyl-N-hydroxy-3-(3-methoxyfenylsulfonyl)-propic>namid, m/e = 350,2 (MH+); 3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyfenylsulfonyl)-propionamid, m/e = 350,2 (MH+); 3-benzyl-N-hydroxy-3-[(4-fenylthiofenyl)sulfonyl]-propionamid, m/e = 427 (MH+); 3-benzyl-N-hydroxy-3-(fenylsulfonyl)-propionamid, me = 320 (MFT); 3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamid, m/e = 412,2 (MIT); 3-benzyl-N-hydroxy-3-[(4-bifenyl)sulfonyl]-propionamid, m/e 395 (MFT); 3-benzyl-N-hydroxy-3-(2-naftylsulfonyl)-propionamid. m/e = 370,1 (MH+); 3-benzyl-N-hydroxy-3-[(4-methoxystyrylfenyl)sulfonyl]-propionamid, m/e = 395 (MH-); 3-(cvklopentylmethyl)-N-hydroxy-3-(4-methoxyfenylsulfbnyl)-propionamid, m/e = 342 (MÍT);
3-(cyklopentylmethyl)-N-hydroxy-2-izopropyl-3-(4-methoxyfenylsulfonyl)-propionamid; 3-ethyl)-N-hydroxy-3-(4-methoxyfenylsulfonyl)-propionamid, m/e = 301 (MH~);
3,3-dimethyl-3-(4-methoxyfenylsulfonyl)-N-hydroxy-3-propionamid, elementární analýza: C^N;
N-hydroxy-2-[4-(4—methoxyfenylsulfonyl)-cyklopent-l-yl]-acetamid, m/e = 313 (MFT); N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyfenylsulfonyl)-(4-methylcvklohex-l-yl]-acetamid, m/e = 341 (MÍT);
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-cyklohex-l-yl]-acetamid, m/e = 389 (MH+); N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamid, t.t. 88,5 až 90 °C, m/e = 391 (MH+);
2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonyl]-tetrahydropyran—L-yl}-N-hydroxyacetamid; 2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfonyl]-tetrahydropyran—4-yl}-N-hydroxyacetamid, t.t. 91 až 95 °C;
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-tetrahydropyran-l, 1 -dioxid-4-yl]-acetamid, m/e = 440,1 (MH+);
N-hydroxy-trans-2-(4-methoxyfenylsulfonyl)-cyklopentankarboxamid, m/e = 313 (MET); N-hydroxy-trans-2-(4-methoxyfenylsulfonyl)-cyklohexankarboxamid, m/e = 327 (MlT); a 2-benzyl-N-hydroxy-trans-2-(4-methoxyfenylsulfonyl)-cyklopentankarboxamid, m/e = 390 (MFT, FABMS).
15C. Příprava Id, kde n je 2 s měnícími se R1, R2, R', R4 a R’
Podobně podle postupů z příkladu 15A výše, ale za nahrazení N-/erc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamidu jinými sloučeninami vzorce Ic, kde Y je tercBuONH- se připraví jiné sloučeniny vzorce Id, kde n je 2 a Y je HONH-, například:
2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfonyl]-N-CBZ-piperidin-4-yl}-N-hydroxyacetamid; 2-{l-methyl-4-[4-(4-chlorfenoxy)-fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-N-hydroxyacetamid;
N-hydroxy-2-{l-methyl-4-[4-(4—fluorfenoxy)-fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-acetamid; a 2-{4-[4-(4-bromfenoxy)-fenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxyacetamid.
-69CZ 291478 B6
15D. Příprava Id, kde n je 2, R1 a R2 jsou vodík, R3 a R4 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny jsou cyklohexanon a R5 je 4-fenoxyfenyl
Podle postupu popsaného v příkladu 15A se připraví N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)cyklohexanon—4-yl]-acetamid-ethylenketal (400 mg) z odpovídajícího N-řerc-butoxyprekurzoru. Výše uvedený produkt se rozpustí v 1:1 směsi acetonu a 1M kyseliny chlorovodíkové (40 ml) a míchá se při teplotě místnosti 18 hodin. Reakce se zahustí za sníženého tlaku a extrahuje se ethylacetátem. Chromatografií přes silikagel a eluci za použití 10% methanolu/methylenchloridu se získá 2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)cyklohexanon-4-yl]-N-hydroxyacetamid jako bílá pevná látka: t.t. 106 °C (rozkl.), m/e = 404 (MH+, FABMS).
15E. Příprava Id, kde n je 2, R3 a R4 jsou vodík, R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny jsou piperidin a R5 je 4-(chlorfenoxy)fenyl
Do uzavřené trubky, obsahující volnou bázi N-/erc-butoxy-2-{4-[4-(4-fenoxy)fenylsulfonylmethyl]-piperidin-4-yl}-karboxamid (780 mg, 1,62 mmol) v 1,2-dichlorethanu (35 ml) při -30 °C se probublává plynný chlorovodík až do dosažení nasycení. Reakční nádoba se pak uzavře a roztok se míchá dva dny. Po znovu ochlazení nádoby na -30 °C a otevření se roztokem probublává proud plynného dusíku a roztok se pak ohřeje na tepotu místnosti. Směs se zahustí a získá se 2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-piperidin-4-yl}-N-hydroxykarboxamid (747 mg, 100 %). T.t. 166,7 až 176,2 °C; *HNMR (CD3OD)6 2,39 (mc, 2H), 3,12 (m., 2H). 3,36 (mc, 2H), 3,63 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H); FABMS (M~ + H): 425,0.
Elementární analýza pro Ci9H2iN2SO5.HCl.l,5H2O:
vypočteno: 46,73 % C, 4,33 % H, 5,74 % N nalezeno: 46,83 % C, 4,66 % H, 5,71 % N.
15F. Příprava Id, kde n je 2 s měnícími se R1, R2, R3, R4 a R5
Podobně podle postupů z příkladu 15E výše, ale nahrazením N-řerc-butoxy-2-(4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-piperidin-4-yl)}-karboxamidu jinými sloučeninami vzorce Ic, kde Y je řerc-BuONH-, se připraví jiné sloučeniny vzorce Id, kde n je 2 a Y je HONH-, například:
hydrochlorid 2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-l-(cyklopropylmethyl)piperidin-4yí)}-N-hydroxykarboxamidu (1,30 g, 84%). T.t. 120,5 až 124,0 °C; IR (Kbr) 3429 (š), 1582 cm'1; ‘H NMR (CD3OD) δ 0,40 - 0,50 (m, 2H), 0,73 - 0,81 (m, 2H), 1,12 (mc, IH), 2,18 (mc, 2H), 2,41 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 2,63 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 3,03 (mc, 2H), 3,10 (mc, 2H), 3,60 (mc, 3H), 7,13 (mc, 3H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H); FABMS (M+ + H): 479,1.
Elementární analýza pro C23H27N2SO5C1.H2O:
vypočteno: 51,77 % C, 5,09 % H, 5,25 % N nalezeno: 51,90 % C, 5,53 % H, 5,26 % N.
Hydrochlorid 2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-N-hydroxy-l-nikotinylmethylpiperidin-4-yl}-karboxamidu (590 mg, 89 %), t.t. 160,5 °C (efervescence); IR (Kbr) 3425 (š), 1638 cm*'; *H NMR (CD3OD) δ 1,97 (mc, 2H), 2,25 (mc, 2H), 3,55 (mc, 4H), 3,64 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,12 (mc, IH), 8,61 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,92 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,98 (š s, IH); FABMS (M+ + H): 530,0.
-70CZ 291478 B6
Elementární analýza pro C25H2sN3SO6Cl.HCl.5H2O:
vy počteno: 51,3 8 % C, 4,14 % H. 7.19 % N nalezeno: 51,80 % C, 4,46 % H, 7.25 % N.
Hydrochlorid 2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethvi]-N-hydroxy-l-methansulfonylpiperidin-4-yl}-karboxamidu (682 ms. 69%). T.t. 107,3 až 112,3 °C: ’H NMR (CDCI3) δ 1,95 (mc,2H), 2,40 (mc, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,12 (mc, 2H), 3.42 (s, 2H), 3,51 (mc, 2H), 7,01 (d. J = 8,9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8,9 Hz, 2H). 7.39 (d. J = 8,9 Hz, 2H). 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 2H); FABMS (M+ + H): 503,2.
Elementární analýza pro C20H-.N2S2O-CI:
vypočteno: nalezeno: 47,76 % C, 4,61 % H. 5,57 % N. 47,32 % C, 4,56 % H, 5,52 % N.
Hydrochlorid 4-[4-(4-pyridyloxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamidu): t.t. 188 až 197 °C; IR (Kbr) 3431,1638 cm’1; 'HNMR (DMSO-d6) δ 1,73 (mc, 2H), 2,01 (dm, J= 14,7 Hz, 2H), 3,43 (mc, 2H), 3,65 (mc, 2H), 3,65 (mc, 2H), 7,56 (mc, 4H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,82 (d, J = 6,6 Hz, 2H). 10,64 (s. 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 33,01 (t), 39,78 (t), 61,13 (s), 63,26 (t), 114,48 (d), 121.81 (d), 130,87 (d), 138,41 (s), 144,92 (d), 156,14 (s), 168,4 (s), 168,8 (s).
Elementární analýza pro Ci8H;;N2SO6C1.HC1.0.6 H2O:
vypočteno: 49,17 % C, 5,09 % H, 6,37 % N,
nalezeno: 49,16 % C, 5,03 % H, 6,27 % N.
4-[4-(5-Chlor-2-pyridyloxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N-karboxamidu):
t.t. 141,9 až 142,7 °C; ÍR (Kbr) 3432. 1636 cm’1; 'HNMR (DMSO-d6) δ 1,73 (mc, 2H), 2,01 (dm, J = 14,7 Hz, 2H), 3,33 (s. 2H), 3.46 (mc. 2H), 3,64 (mc, 2H), 7,23 (dd, J = 8,7, 0,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,7, 2,7 Hz, 2H), 8,26 (dd, J = 2,7, 0,4 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,62 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 32,89 (t), 41,81 (s), 60,96 (t), 63,26 (t), 113,88 (d), 121,32 (d), 126,31 (s). 129,58 (d), 136,93 (s), 140,33 (s), 145,74 (d), 157,82 (s), 160,69 (s), 169,02 (s); FABHRMS vypočteno pro C18H19N2SO6C1 (M+ + H): 427,0731, nalezeno 427,0726.
Elementární analýza pro Ci8H]3N2SO6C1:
vypočteno: 49,49 % C, 4,61 % H, 6,41 % N.
nalezeno: 49,54 % C, 4,35 % H, 6,47 % N.
3-[4-(5-Chlor-2-pyridyloxy)fenylsulfonyl]-2,2-dimethyl-N-hydroxypropionamid: t.t. 115,8 až 116,6°C; IR (Kbr) 3412 (š), 1644 cm1; 'HNMR (CD3OD)6 1,38 (s, 6H), 3,58 (s, 2H), 7,13 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J =2.5 Hz, 1H); 13CNMR (CD3OD) δ 25,55 (q), 41,76 (s), 65,06 (t), 114,91 (d), 122,35 (d), 128,40 (s), 130,98 (d), 138,21 (s), 141,44 (d), 146,88 (d), 159,89 (s), 162,32 (s), 174,51 (s); FABHRMS vypočteno pro CióH18N2SO5C1 (M+ + H): 385,0625, nalezeno: 383,0625.
Elementární analýza pro Ci6H18N2SO5C1:
vypočteno: 49,94 % C, 4,48 % H, 7,28 % N,
nalezeno: 49,58 % C, 4,42 % H, 7,30 % N.
-71 CZ 291478 B6
15G. Příprava Id, kde n je 2, R3 a R4 jsou vodík, R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny jsou 1—pikolylpiperidin a R5 je 4-(4-chlorfenoxy-fenyl
Roztok, obsahující N-terc-butoxy-2-[{4-[4-(4-chlorfenoxy)-fenylsulfonylmethyl]-l-pikolylpiperidin-4-yl}-karboxamid (324 mg, 0,566 mmol) v kyselině trifluoroctové (5 ml) se zahřívá na 30 °C 1,5 hodiny, ochladí se na teplotu místnosti a zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml), promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 30 ml), suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Chromatografií přes silikagel a eluci 6% methanolem/methylenchloridem se získá 2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)-fenylsulfonylmethyl]-lpikolylpiperidin-4-yl}-N-hydroxykarboxamid-hydrochlorid: t.t. 222,5 až 223,9 °C; IR(Kbr) 3435 (š), 1645 cm'1; ’HNMR (DMSO-d6) δ 2,15 (mc, 3H), 2,40 (mc, 2H), 3,32 (mc, 2H), 3,57 (mc, 2H), 3,97 (mc, 2H), 4,44 (mc, 2H), 4,51 (mc, 2H), 7,19 (mc, 4H), 7,50 (d, J = 8.8 Hz, 2h), 7,87 (mc, 3H), 8,49 (mc, 1H), 8,85 (mc, 1H), 8,99 (š s, 1H); FABMS (M+ + H): 516,1.
Elementární analýza pro C29H34N3S05C1.2HC1.0,5H2o:
vypočteno: 50,22 % C, 4,89 % H, 7,03 % N, nalezeno: 50,17 % C, 4,65 % H, 7,00 % N.
Příklad 16
Příprava sloučenin vzorce Ih
16A. Příprava Ie, kde R1, R2 a R3 jsou vodík a R4 je benzyl
K ochlazenému roztoku 3-benzyl-3-(4-bromfenylthio)propionové kyseliny v methanolu (50 ml) se přidá roztok OXONu (8 g) ve vodě (50 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Rozpouštědlo se odstraní z organické vrstvy za sníženého tlaku, získá se 3-benzyl-3-(4-bromfenylsulfonyl)-propionová kyselina jako krystalická pevná látka.
16B. Příprava If, kde R1, R2 a R3 jsou vodík a R4 je benzyl
1. Roztok kyseliny 3-(4-bromfenyl)sulfonyl-4-benzylpropionové (200 mg, 0,52 mmol), kyseliny fenylborité (127 mg, 1,04 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (24 mg, 0,021 mmol) v 1:1 směsi ethanolu a benzenu (5 ml) se zahřívá pod refluxem za míchání. Kreakční směsi se přidá roztok 2M uhličitanu sodného (1 ml) a vmíchání se pokračuje pod refluxem přibližně 2 hodiny. Směs se ochladí a pak rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vrstva rozpouštědla se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje, eluuje 7% methanol/methylenchloridem a získá se kyselina 3-(4-bifenyl)-sulfonyl-4-benzoová. ’H NMR (CDCI3) δ: 7,75 ppm (m, 14H); 3,42 ppm (dd, 1H); 2,82 ppm (dd, 1H); 2,77 ppm (dd, 1H); 2,51 ppm (dd, 1H).
16C. Příprava Ih, kde R1, R2 a R3 jsou vodík a R4 je benzyl
Kyselina 3-(4-bifenyl)sulfonyl-4-benzylpropionová připravená jak uvedeno výše, se pak převede na 3-(4-bifenyl)sulfonyl-4-benzyl-N-hydroxypropionamid, t.t. 65 °C (smrštění s rozkladem) jak je popsáno v příkladu 10A.
-72CZ 291478 B6
16D. Příprava Ifb, kde R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydropyran-4-yl, R3 a R4 jsou vodík, R5 je 4-(thiofen-2-yl)fenoxyfenyl
1. K mechanicky míchané suspenzi kyseliny 4-[4-(4-bromfenoxy)fenylthiomethyl]-tetrahydropyran—4-karboxylové (5,50 g, 13,0 mmol) ve 20% tetrahydrofuran/methanolu (135 ml), ochlazené na 15 °C se přidá roztok OXONu (13 g, 21,2 mmol) ve vodě (86 ml) po kapkách za udržování vnitřní teploty na 15 až 20 °C. Směs se míchá 12 hodin a rozpustí se ve 40% ethylacetátu/vodě (1200 ml). Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se zpětně extrahuje ethylacetátem (2 x 300 ml). Spojené ethylacetátové vrstvy se suší (MgSO4), zahustí a zbytek se krystaluje z minimálního množství methylenchloridu/hexanů za získání kyseliny 4-[4-(4-bromfenoxy)fenylsulfonylmethylj-tetrahydropyran^l-karboxylové jako bílého prášku, který se použije bez dalšího čištění (5,00 g, 84 %).
2. K roztoku kyseliny 4-[4-(4-bromfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylové (1,10 g, 2,42 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (108 mg), kyselina 2-thiofenboritá (857 mg, 6,70 mmol), a pak 2M vodný uhličitan sodný (2,7 ml, 5,4 mmol). Reakční směs se zahřívá pod refluxem 10 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a směs se rozdělí mezi methylenchlorid (100 ml) a IN kyselinu chlorovodíkovou (20 ml). Vodná vrstva se zpětně extrahuje methylenchloridem (100 ml) a spojené organické vrstvy se suší (MgSO4), zbytek se chromatografuje přes 100 g silikagelu (eluce methylenchloridem až 10% methanolem/methylenchloridem) a zbývající pěna krystaluje z minimálního množství methylenchloridu/hexanů za získání kyseliny 4-[4-(4-thiofen-2-yl)fenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylové (1,04 g, 94 %). T.t. 181,2 až 193,3 °C; IR (Kbr) 3432 (š), 1718,9 cm; *HNMR (DMSO-d6) δ 1,67 (ddd, J = 13,8, 9,4, 4,0 Hz, 2H), 1,95 (dm, J = 13,8 Hz, 2H), 3,47 (mc, 2H), 3,67 (mc, 2H), 3,68 (s, 2H), 7,14 (dd, J = 4,9, 3,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 3,6, 1,2 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 4,9, 1,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 12,80 (s, 1H); l3CNMR (DMSO-d6) δ 32,92 (t), 42,25 (s), 61,73 (t), 63,26 (t), 117,82 (d), 123,75 (d), 125,66 (d), 127,39 (d), 128,50 (d), 130,08 (d), 130,74 (s), 134,90 (s), 142,42 (s), 154,13 (s), 161,33 (s), 174,39 (s); FABHRMS vypočteno pro C23H24S2O6 (M+ + H): 459,0936, nalezeno: 459,0936.
Elementární analýza pro C23H24S2O6:
vypočteno: 60,24 % C, 4,83 % H, nalezeno: 60,57 % C, 4,90 % H.
16E. Příprava Ifb, kde R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydropyran-4-yl, R3 a R4 jsou vodík, R5 je 4-(thiofen-2-yl)fenoxyfenyl
Podobně se podle výše uvedeného postupu připraví jiné sloučeniny vzorce Ifb, například nahrazením kyseliny 2-thiofenborité kyselinou 3-thiofenboritou kyselina 4-[4-(4-thiofen-3-yl)fenoxy)-fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylová; t.t. 206,6 až 212,4 °C; IR (Kbr) 3430 (š), 1719 cm; ’HNNR (DMSO-d6) δ 1,67 (mc, 2H), 1,95 (mc,2H), 3,47 (me,2H), 3,66 (mc, 2H), 3,67 (s, 2H), 7,20 (mc, 4H), 7,56 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 5,0, 2,9 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,87 (mc, 2H), 7,96 (s, 1H), 12,77 (s, 1H); l3CNMR (DMSOd6) δ 32,92 (t), 40,38 (s), 61,19 (t), 63,26 (t), 117,66 (d), 120,54 (d), 120,87 (d), 126,04 (d), 127,07 (d), 127,96 (d), 130,02 (d), 132,0 (s), 134,66 (s), 140,45 (s), 160,80 (s), 174,32 (s); FABHRMS vypočteno pro C23H23S2O6 (M+ + H): 459,0936, nalezeno 459,0934.
Elementární analýza pro C23H23S2O6:
vypočteno: 59,08 % C, 4,96 % H nalezeno: 58,82 % C, 4,69 % H.
-73CZ 291478 B6
16F. Katalytická redukce kyseliny 4-[4-(4-bromfenoxy)-fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylové
Roztok kyseliny 4-[4-(4-bromfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylové v 80% ethanolu/tetrahydropyranu (40 ml) se hydrogenuje při atmosférickém tlaku 14 hodin za použití palladia na uhlí jako katalyzátoru, filtruje se přes celitový sloupeček za promývání methylenchloridem a zahustí se ve vakuu za získání kyseliny 4-[4-fenoxyfenylsulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-karboxylové jako světle oranžové pevné látky (546 mg, 100 %), která se bez dalšího čištění použije v následující reakci: t.t. 162,5 až 165,3 °C; IR (Kbr) 3431 (š), 1727 cm1; 'HNMR (DMSO-d6) δ 1,67 (ddd, J = 14,1, 10,0, 4,0 Hz, 2H), 1,95 (dm, J = 14,1 Hz, 2H), 3,47 (m,2H), 3,65 (m, 2H), 3,66 (s,2H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 12,74 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 32,88 (t), 42,26 (s), 61,75 (t), 63,26 (t), 117,64 (d), 120,11 (d), 125,03 (d), 130,04 (d), 130,39 (s), 134,69 (s), 154,69 (s), 161,53 (s), 174,39 (s); FABHRMS vypočteno pro C19H21SO6 (M+ + H): 377,1059, nalezeno 378,1064.
Elementární analýza pro Ci^jSOe:
vypočteno: 58,52 % C, 5,56 % H, nalezeno: 58,54 % C, 5,19 % H.
Příklad 17
Příprava sloučenin vzorce Ij
17A. Příprava li, kde R1, R2 a R3 jsou vodík a R4 je benzyl
Thiofenol (80 mg) se míchá 45 min s hydridem draselným (40 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (1 ml) za získání homogenního roztoku thiofenolátu draselného. Ktéto směsi se přidá kyselina 3-benzyl-3-(4-bromfenylsulfonyl)-propionová (100 mg) rozpuštěná v Ν,Ν-dimethylformamidu (1 ml) při teplotě místnosti. Po 16 hodinách míchání při 75 °C se směs rozdělí mezi vodnou kyselinou citrónovou a vodu a získá se produkt, který se čistí preparativní TLC za získání kyseliny 3-benzyl-3-(4-fenylthiofenylsulfonyl)-propionové (30 mg).
17B. Příprava Ij, kde R1, R2 a R3 jsou vodík a R4 je benzyl
Kyselina 3-benzyl-3-(4-fenylthiofenylsulfonyl)-propionová, připravená jak uvedeno výše, se převede na 3-benzyl-3-(4-fenylthiofenylsulfonyl)-N-hydroxypropionamid jak popsáno v příkladu 10A.
Příklad 18
Příprava sloučenin vzorce Ik
18A. Příprava Ik, kde R1, R2 a R3 jsou vodík a R4 je benzyl
Směs kyseliny 3-benzyl-3-(4-bromfenoxysulfonyl)-propionové (250 mg), p-methoxystyrenu (0,1 ml), diizopropylethyleniminu (0,25 ml), octanu palladia (5 mg) a tri(o-methylfenyl)fosfinu (16 mg) se míchá přes noc při 80 °C. Reakční směs se rozpustí v methylenchloridu a promyje se vodnou kyselinou citrónovou. Rozpouštědlo se odstraní z methylenchloridového roztoku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (preparativní TLC, eluce 10% methanolem/methylenchloridem) za získání kyseliny 3-benzyl-3-(4-styrylfenylsulfonyl)-propionové (21 mg).
-74CZ 291478 B6
18B. Příprava Ik, kde R1, R2 a R3 jsou vodík a R4 je benzyl
Kyselina 3-benzyl-3-(4-styrylfenylsulfonyl)-propionová. připravená jak uvedeno výše, se pak převede na 3-benzyl-3-(4-styrylfenylsulfonyl)-N-hydroxypropionamid, LSIMS m/e = 452,2 (M+H)+, jak popsáno v příkladu 10A.
Příklad 19
Příprava sloučenin vzorce II, kde n je 2, R1 a R2 jsou spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny piperidin, R2 a R3 jsou vodík a R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fen\ 1
Kyselina trifluoroctová (4 ml) se přidá k roztoku N-/en?-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonylmethyl)-N-BOC-piperidin-4-yl]-karboxamidu (2 g, 3.64 mmol) rozpuštěného v methylenchloridu (4 ml). Reakční směs se míchá 1,3 hodiny a zahustí ve vakuu. Zbytek surové soli se rozpustí v ethylacetátu (150 ml), promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 50 ml), suší se nad síranem hořečnatým, zahustí se ve vakuu a získá se volná báze N-/erc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonylmethyl)-piperidin-4-yl]-karboxamid (1,57 g, 90%). 'H NMR (CDC13) δ 1,28 (s, 9H), 2,23 (mc, 2H), 2,56 (mc, 2H), 3,30 (mc, 2H), 3,44 (mc, 2H), 3,53 (mc, 2H), 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,25 (š s, 1H), 8,48 (š s, 1H).
Příklad 20
20A Příprava Im, kde n je 2, R je ethoxykarbonylmethyl, R1 a R2 jsou vodík a R3 je 4-fenoxyfenyl
Roztok N-/erc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamidu (750 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se zpracuje s ethylbromacetátem (0,2 ml) a uhličitanem draselným (600 mg). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Po sušení se rozpouštědlo odstraní z organické vrstvy za sníženého tlaku N-terc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-l-ethoxykarbonylmethyl)-piperidin-4-yl]acetamid, který se v následujícím stupni použije bez čištění.
20B. Příprava Im, kde n je 2, Rje izopropyl, R1 a R2 jsou vodík a R5 je 4-fenoxyfenyl
K roztoku N-/erc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-l-ethoxykarbonylmethyl)-piperidin-
4-yl]-acetamidu (500 mg) v acetonu (20 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (100 mg) a směs se míchá pod vodíkem tři dny. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, eluuje 10% methanolem/methylenchloridem a získá se N-terc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-l-(izopropyl)-piperidin-4yl]-acetamid (300 mg).
20C. Příprava Im, kde n je 2 s měnícím se R
Podobně podle postupů z příkladu 20A výše, ale s nahrazením ethylbromacetátu 3—pikolylchloridem se připraví N-/erc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl}-l-(3-pikolyl)-piperidin-4yl]-acetamid.
Podobně podle postupů z příkladu 20A výše, ale nahrazením N-/erc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-acetamidu N-terc-butoxy-2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-acetamidem a nahrazením ethylbromacetátu cyklopropylmethylbromidem se získá N-terc-butoxy-2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)-fenylsulfonyl)-l-(cykIopropylmethyl)-piperidin-4-yl}-acetamid.
-75CZ 291478 B6
Podobně se připraví N-/erc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-l-(acetamidokarbonylmethyl)-piperidin-4-yl]-acetamid.
20D. Příprava Im, kde n je 2 s měnícím se R
Podobně podle postupů z příkladu 20A výše, ale s případným nahrazením N-tórc-butoxy-2-[4(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperid-4-yl)]-acetamidu jinými sloučeninami vzorce Iy a popřípadě nahrazením ethylbromacetátu jinými sloučeninami vzorce RX, kde R je nižší alkyl, cykloalkyl, acyl, alkoxykarbonylalkyl, pikolin, -SO2Ra, kde Ra je nižší alkyl nebo -NRbRc, kde Rb a Rc jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl a podobně a X je chlor, brom nebo jod, se připraví další sloučeniny vzorce Im:
N-fm?-butoxy-2-[l-ethyl-4-(4-fenoxyfenylsulfbnyl)-piperidin-4-yl]-acetamid; N-/erc-butoxy-2-[l-methyl-4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-acetamid, t.t. 152 až 155 °C;
N-Zerc-butoxy-2-[l-(2-methylpropyl)-4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-acetamid; N-terc-butoxy-2-[l-cyklopropylmethyl-4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-acetamid; N-tórc-butoxy-2-[l-cyklopropylmethyl-4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl]acetamid; a
N-/erc-butoxy-2-[l-acetyl-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl]-acetamid.
20E. Příprava lc, kde n je 2, R3 a R4 jsou vodík, R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny jsou 1-cyklopropylmethylpiperidin a R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
K roztoku volné báze N-terc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonylmethyl)-piperidin-4-yl]karboxamidu (1,28 g, 2,66 mmol) rozpuštěnému v N,N-dimethylformamidu (17 ml) se přidá cyklopropylmethylbromid (0,26 ml, 2,66 mmol) a pak uhličitan draselný (1,84 g, 13,3 mmol). Po 20 hodinách míchání reakční směsi se přidá voda (100 ml) a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (2 x 50 ml), suší se nad síranem hořečnatým, zahustí za vakua. Chromatografii přes silikagel a eluci 25% ethylacetátem/hexany se získá N-/erc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonylmethyl)-l-(cyklopropyl)piperidin4-yl]-karboxamid (1,30 g, 92 %). 'HNMR (CDC13) δ 0,10 (ddd, J = 5,6, 4,7, 4,6 Hz, 2H), 0,53 (ddd, J = 8,7, 4,7, 4,5 Hz, 2H), 0,85 (mc, IH), 1,31 (s, 3H), 1,64 (mc, 2H), 2,06 (mc, 2H), 2,24 (mc, 2H), 2,28 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,67 (mc, 4H), 3,50 (mc, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,33 (š s, 2H); FABMS (M+ + H): 535,2.
20F. Příprava lc, kde n je 2, R3 a R4 jsou vodík, R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny jsou 1—(3—pikolyl)piperidin a R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
Podobně se podle postupů z příkladu 20E výše, ale nahrazením cyklopropylmethylbromidu 1,25 ekvivalenty hydrochloridu 3-pikolyolchloridu se připraví N-terc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonylmethyl)-l-(3-pikolyl)piperidin-4-yl]-karboxamid: t.t. 83,3 až 93,8 °C; IR (Kbr) 3435, 1661 cm’1; 'HNMR (CDC13) δ 1,31 (s, 9H), 2,00 (mc, 2H), 2,24 (mc,2H), 2,55 (mc, 4H), 3,4 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,64 (šd, J = 7,8,2H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,36 (š s, IH), 8,52 (m, 2H): FAMBS (M+ + H): 572,0.
Elementární analýza pro C29H34N3SO5CI.0,5H2O:
vypočteno: 59,03 % C, 5,81 % H, 7,12 % N, nalezeno: 59,37 % C, 6,15 % H, 7,98 % N.
-76CZ 291478 B6
20G. Příprava lc, kde n je 2, R3 a R4 jsou vodík, R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojenyjsou 1—(nikotinoyl)piperidin a R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
K roztoku volné báze N-/erc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonylmethyl)-piperidin-4-yl]karboxamidu (491 mg, 1,02 mmol) a N,N-diizopropylethylaminu (444 mg. 2,55 mmol) v methylenchloridu (2 ml) ochlazenému na 0 °C se najednou přidá hydrochlorid nikotinylchloridu (219 mg, 1,27 mmol). Po 3 hodinách míchání reakční směsi se přidá voda (30 ml) a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (2 x 60 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (2 x 50 ml), suší se nad síranem hořečnatým, zahustí ve vakuu. Chromatografii přes silikagel a eluci 6% methanolem/methylenchloridem se získá N-/erc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonylmethyl)-l-(nikotinoyl)piperidin-4-yl]-karboxamid (233 mg, 39 %). !HNMR (CDC13) δ 1,33 (s, 9H), 1,95 (mc, 2H), 2,35 (mc, 2H), 3,45 (mc, 2H), 3,49 (s, 2H). 3,55 (m* 4H). 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (mc, 2H), 7,79 (mc, 2H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,69 (š s, 1H), 8,52 (mc, 2H).
20H. Příprava lc, kde n je 2, R3 a R4 jsou vodík, R1 a R2 společně s uhlíkem, ke kterému jsou připojenyjsou l-(methansulfonyl)piperidin a R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
K roztoku volné báze N-/erc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonylmethyl)-piperidin-4-yl]karboxamidu (1,57 g, 3,26 mmol) v 67% methylenchloridu/pyridinu (16,5 ml) ochlazenému na -78 °C se přidá roztok methansulfonylchloridu (0,51 ml, 6,53 mmol) v methylenchloridu (2 ml). Po 4 hodinách míchání reakční směsi se přidá 3N vodná kyselina chlorovodíková (25 ml) a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (2x60 1). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (2 x 50 ml), suší se nad síranem hořečnatým, zahustí se ve vakuu. Chromatografii přes silikagel a eluci 45% ethylacetátem/hexany se získá N-/erc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonylmethyl)-l-(methansulfonyl)piperidin-4-yl]-karboxamid (1,16 g, 64%). *HNMR (CDCIj) δ 1,33 (s, 9H), 2,05 (mc, 2H), 2,37 (mc, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,23 (m., 2H), 3,43 (s, 2), 3,47 (mc,2H), 7,01 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,06 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H); FABMS (M+ + H): 559,1.
Příklad 21
Příprava sloučenin vzorce In
A. Příprava In, kde n je 2, R je ethoxykarbonylmethyl, R1 a R2 jsou vodík a R’ je 4-fenoxyfenyl
Produkt z příkladu 20A, N-/erc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonylmethyl)-l-(ethoxykarbonylmethyl)piperidin-4-yl]-karboxamid, se rozpustí v dichlorethanu (10 ml) ochlazenému na 0 °C a nasytí se plynným chlorovodíkem. Reakční nádoba se pak uzavře a roztok se míchá dva dny při 25 °C. Rozpouštědlo se odstraní z reakční směsi za sníženého tlaku a zbytek se čistí preparativní TLC za eluce 10% methanolem/methylenchloridem a získá se N-hydroxy-2-[4-(4fenoxyfenylsulfonylmethyl)-l-(ethoxykarbonylmethyl)piperidin-4-yl]-acetamid (420 mg), m/e = 477,1 (MH+, FABMS).
21B. Příprava In, kde n je 2, R je izopropyl, R1 a R2 jsou vodík a R5 je 4-fenoxyfenyl
Produkt z příkladu 20B, N-/erc-butoxy-2-[4-(4—fenoxyfenylsulfonylmethyl)-l-(izopropyl)piperidin-4-yl]-acetamid, se nechá reagovat s plynným chlorovodíkem jak je popsáno výše a získá se N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonylmethyl)-l-(izopropyl)piperidin-4-yl]-acetamid (155 mg), t.t. 128 °C, m/e = 432 (MFf, EIMS).
-77CZ 291478 B6
21C. Příprava In, kde n je 2 s měnícím se R
Podobně podle postupů z příkladu 21A výše, ale nahrazením bromacetátu 3-pikolylchloridem se připraví N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyhnethyl)-1 —(3—p ikoly l)piper id in—4—y 1]—acetamid, t.t. 185 až 192 °C (rozkl.).
Podobně se postupy podle příkladu 19A výše, ale nahrazením N-terc-butoxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-acetamidu N-te?c-butoxy-2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-acetamidem a nahrazením ethylbromacetátu cyklopropylmethylbromidem, se připraví N-hydroxy-2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfonyl]-l-cyklopropylmethylpiperidin-4-yl}-acetamid, t.t. 104 až 105 °C.
Podobně se připraví N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-l-acetamidokarbonylmethylpiperidin-4-yl]-acetamid.
2ID. Příprava In, kde n je 2 s měnícím se R
Podobně se podle postupů z příkladu 21A výše, ale za nahrazení N-/erc-butoxy-2-[4-(4fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamidu jinými sloučeninami vzorce Iy a popřípadě nahrazením ethylbromacetátu jinými sloučeninami vzorce RX, kde R je nižší alkyl, cykloalkylalkyl, acyl, alkoxykarbonylalkyl, pikolin, -SO2Ra, kde Ra je nižší alkyl nebo -NRbRc, kde Rb a Rc jsou nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl; a podobně a X je chlor, brom nebo jod, připraví jiné sloučeniny vzorce In:
2—[1—ethyl—4—(4—fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-N-hydroxyacetamid, t.t. 182 až 183 °C; N-hydroxy-2-[l-methy 1-4-(4- fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-acetamid, t.t. 152 až 155 °C;
N-hydroxy-2-[l-(2-methylpropyl)-4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-acetamid, t.t. 226 až 227 °C;
2-[l-cyklopropylmethyl-4-(4-fenoxyfenylsulfonyi)-piperidin-4-yl]-acetamid, t.t. 210 až 211 °C;
2-[l-cyklopropylmethyl-4-(4-€hlorfenoxy)-fenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-N-hydroxyacetamid, t.t. 110 až 112°C;a 2-[l-acetyl-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfonyl]-piperidin-4-yl]-N-hydroxyacetamid, m/e = 450 (MH).
Příklad 22
Příprava sloučenin vzorce Iab
Příprava Iab, kde R5 je 4-fenoxv fenyl
4-Fenoxythiofenol (4,8 g) se míchá 45 min s hydridem draselným (0,98 g) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) do vzniku homogenního roztoku 4-fenoxythiofenolátu draselného. Lakton, (S}-3-karbobenzyl-oxyamino-2-oxoethanon (5,3 g) (Arnold L. D. a spol., J. Am. Chem. Soc., 107, 7105 (1985)), rozpuštěný v Ν,Ν-dimethylformamidu (50 ml) se pak přidá při teplotě místnosti. Po 30 min míchání se směs nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se kyselina (R)-2-(benzyloxykarbonylamino)-3-(4-fenoxyfenylthio)-propionová (9,2 g). Tato může být použita přímo v následujícím stupni.
-78CZ 291478 B6
Příklad 23
Příprava sloučenin vzorce Io
Příprava Io, kde R5 je 4-fenoxyfenyl
Výše připravená kyselina (R)-2-(benzyloxykarbonylamino)-3-(4-fenoxyfenylthio)-propionová se rozpustí v methylenchloridu (175 ml) ochlazeném na 0 °C a zpracuje se s hydrochloridem O-(rerc-butyl)hydroxylaminu (7,7 g), 4-methylmorfolinem (9,4 ml). 1-hydroxybenzotriazolem (2,8 g) a N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimidem (7,9 g). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se 1,5 hodiny, potom se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Rozpouštědlo se odstraní z organické fáze za sníženého tlaku a zbytek se čistí rychlou chromatografií přes silikagel a elucí 0 až 50% ethylacetátem/hexanem za získání (R)-2-(benzyloxykarbonylamino)-N-/erc-butoxy-3-(4-fenoxyfenylthio)-propionamidu (7,4 g) jako bílé pěny.
Příklad 24
Příprava sloučenin vzorce Ip
Příprava Ip, kde n je 2 a R5 je 4-fenoxyfenyl (R)-N-terc-Butoxy-2-(benzyloxykarbonylamino)-3-(4-fenoxyfenylthio)-propionamid (1,5 mmol) se rozpustí v methanolu (140 ml) a za intenzivního míchání se přidá roztok OXONu (15 g) ve vodě (50 ml). Oxidace je obvykle úplná během 2 hodin. Směs se pak rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Rozpouštědlo se odstraní ze sušené organické fáze za sníženého tlaku a získá se (R)-2-(benzyloxykarbonylamino)-N-rerc-butoxy-3-(4-fenoxyfenylthio)-propionamid (8,3 g) v téměř kvantitativním výtěžku.
Příklad 25
Příprava sloučenin vzorce Iq
Příprava Iq, kde n je 2, R1 je vodík, R2 je -NR6R7, kde R6 je vodík a R7 je benzyloxykarbonylamino a R5 je 4-fenoxyfenyl
Roztok (R)-2-(benzyloxykarbonylamino)-N-/erc-butoxy-3-(4-fenoxyfenylsuifonyl)-propionamidu (1,2 g) získaného v příkladu 16 v methylenchloridu (5 ml) se zředí kyselinou trifluoroctovou (30 ml). Roztok se nechá stát přes noc a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Tento roztok chromatografií na silikagelu, elucí s 10% methanolem/methylenchloridem poskytne (R)-2-(benzyloxykarbonylamino)-N-hydroxy-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamid (400 mg), t.t. 195 až 202 °C.
Příklad 26
Příprava sloučenin vzorce Ir
Příprava Ir, kde n je 2 a R5 je 4-fenoxyfenyl (R)-2-(Benzyloxykarbonylamino)-N-/erc-butoxy-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamid (6,0 g) získaný z příkladu 17 se rozpustí v ethanolu (100 ml) a hydrogenuje se při 1 atmosféře za přítomnosti 10% palladia na uhlí (6 g) po dobu 18 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo
-79CZ 291478 B6 se odstraní z filtrátu za sníženého tlaku a získá se (R)-2-amino-N-/erc-butoxy-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamid jako sklo.
Příklad 27
Příprava sloučenin vzorce Is
Příprava Is, kde n je 2, R1 je vodík, R2 je -NR6R7, kde R6 a R7 jsou oba vodík a R5 je 10 4-fenoxyfenyl
Podobně jako v příkladu 25 se (R)-2-amino-N-/erc-butoxy-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)propionamid (6,0 g) rozpustí v 1,2-dichlorethanu (5 ml) a ochladí se na -20 °C a probublává se 20 minut plynným chlorovodíkem v tlakové trubici. Nádoba se pak uzavře a směs se míchá přes 15 noc. Trubice se ochladí, odtlakuje a nechá ohřát. Roztok se vymyje methanolem, rozpouštědlo se odstraní z filtrátu za sníženého tlaku, trituruje se s 1:1 hexanem/ethylacetátem (4 ml). Zbytek se filtruje a sušením se získá hydrochlorid (R)-2-amino-N-hydroxy-3-(4-fenoxyfenylthio)propionamidu, t.t. 178 až 180 °C (rozkl.).
Příklad 28
Příprava sloučenin vzorce Iu
Příprava Iu, kde n je 2, R1 je vodík, R2 je -NR6R7, kde R6 je vodík a R7 je CBZ-(S)-valinamido a R5 je 4-fenoxyfenyl
K roztoku (R)-2-amino-N-terc-butoxy-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamidu (1,9 g) v methylenchloridu (30 ml) se přidá CBZ-(S)-valin (1,6 g), 1-hydroxybenzotriazol (0,9 g), 30 triethylamin (1 ml) a N'-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyI)-karbodiimid (1,3 g). Po míchání přes noc při teplotě místnosti se roztok rozdělí mezi methylenchlorid a vodu a po sušení organické vrstvy nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a získá se (R)-N-terc-butoxy-2-(CBZ-valinamido)-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamid, který se použije dále bez čištění.
Příklad 29
Příprava sloučenin vzorce Iu
Příprava Iu, kde n je 2, R1 je vodík, R2 je -NR6R7, kde R6 je vodík a R7 je (S)-valinamido a R5 je 4-fenoxyfenyl
Roztok (R)-N-terc-butoxy-2-(CBZ-valinamido)-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamidu 45 (připravený výše) ve směsi methanolu (300 ml) a ethanolu (100 ml) se míchá pod atmosférou vodíku při 1 atmosféře s palladiem na uhlí jako katalyzátorem (10% Pd, 4 g) 3 hodiny. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje přes silikagel a elucí 0 až 3 % methanolu v methylenchloridu se získá (R)-N-/erc-butoxy-2-valinamido-3-(4fenoxyfenylsulfonyl)-propionamid (1,6 g).
-80CZ 291478 B6
Příklad 30
Příprava sloučenin vzorce Iv
Příprava Iv, kde n je 2, R1 je vodík, R2 je -NR6R7, kde R6 je vodík a R7 je (S)-valinamido a R5 je 4-fenoxyfenyl
Roztok (R)-N-rerc-butoxy-2-valinamido-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamidu (1,6 g) v 1,2-dichlorethanu (50 ml) se ochladí na -20 °C a probublává se 15 až 20 minut plynným chlorovodíkem ve tlakové trubici. Nádoba se pak uzavře a směs se 24 hodin míchá. Po ochlazení se trubice opatrně odtlakuje a její obsah se odpaří za získání guy, která po trituraci s ethylacetátem poskytne produkt jako bílý prášek. Tento produkt se míchá přes noc s 10% methanolem/methylenchloridem (20 ml) a filtrací se odstraní nečistoty. Toto se opakuje třikrát a získá se hydrochlorid (R)-N-hydroxy-2-valinamido-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamidu (760 mg), t.t. 214 až 217 3C.
Příklad 31
Příprava sloučenin vzorce Iw
Příprava Iw, kde n je 2, Y je hydroxy nebo nižší alkoxy, R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny tvoří tetrahydropyran—l-yl, R3 je vodík a R4 je benzyl a R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
1. K roztoku methylesteru kyseliny 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]-tetrahydropyran4-karboxylové ve 20% tetrahy drofuranu-methanolu (9,5 ml) se přikape roztok OXONu (1,53 g, 2,49 mmol) ve vodě (8 ml) při udržování vnitřní teploty na 15 až 20 °C. Směs se míchá 2 hodiny a směs se rozpustí ve 40% ethy lacetátu/vodě (200 ml). Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se zpětně extrahuje za použití ethylacetátu (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatý m, zahustí a zbytek se čistí preparativní chromatografií (20 x 40-1000 μιη desky), eluce 50% ethy lacetátem/hexany) a získá se methylester kyseliny 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylové (460 mg, 71 %). ’HNMR(CDC13) δ 1,71 -1,82 (m, 2H), 2,23 (dm, J = 13,6 Hz. 2H), 3,47 (s, 2H), 3,58 - 3,67 (m, 2H), 3,59 (s, 3), 3,73 - 3,81 (m, 2H), 6,97 - 7,10 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
2. Lithiumdiizopropylamid se připraví přídavkem 2,5M N-butyllithia (610 μΐ, 1,53 mmol) v hexanech k roztoku diizopropylaminu (200 μΐ, 1,53 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) při 0 °C a 20 minutách míchání. Potom se přidá při -78 °C k roztoku lithiumdiizopropylamidu roztok methylesteru kyseliny 4-[4-í4-chlorfenoxy)-fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylové (450 mg, 1,27 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) a míchá se dalších 60 minut. Ke směsi se přidá benzylbromid (181 μΐ, 1,53 mmol), míchá se 50 minut, ohřeje na teplotu místnosti během 30 minut a míchá se další 3 hodiny. Směs se pak zředí 0,lM vodnou kyselinou chlorovodíkovou (25 ml) a extrahuje se methylenchloridem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým, zahustí se ve vakuu, chromatografují přes silikagel, eluují 20% ethylacetátem/hexany a získá se methylester kyseliny 3-benzyl-4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylové (440 mg, 67 %). IR (Kbr) 1736 cm-1; *H NMR (CDC13) δ 1,78 (dm, J = 13,5 Hz, 1H), 2,02-2,17 (m,2H), 2,39 (dm, J= 13,5 Hz, 1H), 3,19-3,23 (m, 2H), 3,37- 3,45 (td,J= 11,9, 2,4 Hz, 2H), 3,77 -3,85 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,88-3,98 (m, 2H), 4,07 - 4,17 (m, 2H), 6,83 - 6,90 (m, 4H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 - 7,15 (m, 3H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H); FABMS (M+ + H): 515.
-81 CZ 291478 B6
Příklad 32
Příprava sloučenin vzorce Ix
Příprava Ix, kde n je 2, Y je hydroxy, R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny tvoří tetrahydropyran-4-yl, R3 je vodík a R4 je benzyl a R5 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
K. roztoku methylesteru kyseliny 3-benzyl-4-[4-(4-chlorfenoxy)-fenylsuifonylmethyl]-tetrahydropyran-4-karboxylové (410 mg, 0,80 mmol) v N,N-dimethylformamidu (4 ml) se přidá ío jodid lithný (1,06 g, 7,96 mmol), potom kyanid sodný (78 mg, 1,59 mmol). Směs se zahřívá na 120 °C 8 hodin, ochladí na teplotu místnosti, Ν,Ν-dimethylformamidové rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (150 ml) a nasycený vodný hydrogensiřičitan sodný (50 ml). Ethylacetátová vrstva se suší nad síranem hořečnatým, zahustí se ve vakuu, čistí preparativní chromatografií (20 x 40-1000 pm deskách), eluují 8% metha15 nolem/methylenchloridem) a získá se 317 mg (80 %) kyseliny 3-benzyl-4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethylj-tetrahydropyran—4-karboxylové ’H NMR (N,N-dimethylformamidová nečistota, CDClj) δ 1,74 (dm, J = 13,5 Hz, IH), 2,05 - 2,18 (m, 2H), 2,42 (dm, J = 13,5 Hz, IH), 3,22 - 3,26 (m, 2H), 3,48 - 3,58 (m, 2H), 3,78 - 4,18 (m, 5H), 6,83 - 6,88 (m, 4H), 6,93 (d, J =
8.5 Hz, 2H), 7,08 - 7,13 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H); CIMS (NH3, 20 M++ NH4 +): 518.
Příklad 33
Příprava sloučenin vzorce I
Příprava I kde n je 2, R2 je -NR6R7, kde R6 a R7 jsou oba methyl a R5 je 4-fenoxyfenyl
K roztoku (R)-2-amino-N-terc-butoxy-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamidu (1,6 g) 30 v N,N-dimethylformamidu (5 ml) se přidá uhličitan draselný (0,5 g) a methyljodid (550 μΐ). Po
2.5 hodinách míchání se směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluce 50% ethylacetátem/hexanem a získá se (R)-N-/erc-butoxy-2-dimethylamino-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamid (0,6 g).
Tato sloučenina (R)-N-/erc-butoxy-2-dimethylamino-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamid, se rozpustí v 1,2-dichlorethanu (50 ml), ochladí se na -30 °C a probublává 15 až 20 minut plynným chlorovodíkem v tlakové trubce. Nádoba se pak uzavře a směs se míchá přes noc. Po ochlazení se trubka opatrně odplyní a její obsah se odpaří, získá se guma, která po trituraci s 2:1 40 hexanem/ethylacetátem poskytne bílý prášek hydrochlorid (R)-2-dimethylamino-N-hydroxy-3(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamidu (0,43 g), t.t. 65 až 70 °C.
Příklad 34
Příprava sloučenin vzorce I
Příprava I, kde n je 2, R2 je -NR6R7, kde R6 je vodík a R7 je dimethylaminosulfonyl a R5 je fenoxyfenyl
K roztoku (R)-2-amino-N-/erc-butoxy-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamidu (1,5 g) v methylenchloridu (20 ml) a pyridinu (1,2 ml) se přidá dimethylsulfamoylchlorid (1 ml) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu a po sušení organické vrstvy nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se
-82CZ 291478 B6 chromatografuje na silikagelu za eluce 0-45% ethylacetátem/hexanem a získá se (Rj-N-řercbutoxy-2-dimethylaminosulfonylamido-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamid (1,6 g).
Tato sloučenina (R)-N-rerc-butoxy-2-dimethylaminosulfonylamido-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-propionamid se rozpustí v kyselině trifluoroctové (30 ml) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Kyselina trifluoroctová se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluce 10% methanolem/methylenchloridem a získá se hydrochlorid (R)-2-dimethylaminosulfonamido-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-N-hydroxypropionamidu (550 mg). 'HNMR (DMSO-d6) δ 7,90 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,13 (m, 4H), 3,95 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,6 (s, 6H).
Příklad 35
Příklad výroby sloučenin vzorce I ve velkém měřítku
Příprava I, kde n je 2, R1 a R2 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydropyran, R3 a R4 jsou vodík a R3 je 4-(4-chlorfenoxy)fenyl
1. Příprava sloučeniny vzorce 7a
Ke směsi Ν,Ν-dimethylformamidu (56 kg) a diethylmalonátu (22 kg) se přidá 21% roztok ethoxidu sodného v ethanolu (45 kg), potom 2-chlorethylether (19 kg). Směs se zahřívá na 85 °C, čímž se ethanol oddestiluje ze směsi. Teplota se zvýší na 120°C až do odstranění veškerého vzniklého ethanolu (3 hodiny) a pak se směs nechá vychladnout na 25 °C. Směs se znovu ohřeje na 120 °C a přidá se dalších 45 kg 21% roztoku ethoxidu sodného v ethanolu takovou rychlostí, že je vyvoláno oddestilování vzniklého ethanolu. Po ukončení oddestilovávání se směs ochladí na 100 °C a po stanovení, že reakce je kompletní, se ochladí na 25 °C. Směs se rozdělí mezi toluen (80 kg) a vodu (216 kg) a rozpouštědlo se odstraní z organické vrstvy destilací. Produkt se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
2. Příprava sloučeniny vzorce 8a, kde R1 a R2 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny představují tetrahydropyran
Roztok diethyl-tetrahydro-4H-pyran—4,4-dikarboxylátu, sloučenina vzorce 7a (12 kg) v toluenu (104 kg) se ochladí na teplotu mezi -30 až -35 °C a přidá se diizobutylaluminiumhydrid (69 kg) takovou rychlostí, že se teplota reakce udržuje na -25 °C. Po ukončení přidávání se teplota zvýší na 15 °C během 3 hodin a reakce se míchá do spotřebování veškerého výchozího materiálu. Směs se pak znovu ochladí na -15 °C a nechá se stát přes noc. Produkt se rozdělí mezi ethylacetát (54 kg), ethanol (48 kg) a nasycený roztok síranu sodného (60 litrů) a směs se míchá přes noc při 25 °C. Vysrážené soli se odfiltrují, promyjí se tetrahydrofuranem a filtrát se promyje solankou a oddělí. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, získá se 4-hydroxymethyltetrahydropyran-4-karboxylát (3,8 kg), sloučenina vzorce 8a.
3. Příprava sloučeniny vzorce 9a, kde R1 a R2 tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny tetrahydropyran
K roztoku monohydrátu hydroxidu lithného (4,46 kg) v methanolu (44 litrů) a vodě (11 kg) se přidá ethyl-4-hydroxymethyl-tetrahydropyran-4-karboxylát (8,0 kg). Směs se refluxuje 30 minut, pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Směs se ochladí na 20 °C, přidá se methyl terc-butylether (14,8 kg), míchá se 10 minut a nechá usadit. Oddělí se horní organická vrstva. Toto se opakuje vícekrát, pak se zbylá směs ochladí na -10 °C a přidá se roztok kyseliny chlorovodíkové (13 kg) ve vodě (3 kg) za udržování teploty pod 5 °C. Směs se extrahuje několikrát tetrahydrofuranem a spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým. Odstraní
-83CZ 291478 B6 se přibližně 90 % tetrahydrofuranu a zbývající roztok se přidá ke směsi hexanu (64,5 kg) a methyl-Zerc-butyletheru (23,7 kg) za míchání. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a suší se za sníženého tlaku při 60 °C, získá se 4-hydroxymethyl-tetrahydropyran-4-karboxylová kyselina (3,7 kg), sloučenina vzorce 9a.
4. Příprava sloučeniny vzorce la, kde R1 a R2 tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny tetrahydropyran
Ke směsi kyseliny 4-hydroxymethyl-tetrahydropyran—4-karboxylové (3,84 kg), 4-dimethylío aminopyridinu (0,6 kg) v dichlormethanu (32 litrů) se přidá triethylamin (4,88 kg). Směs se ochladí na -20 °C a během 35 minut se přidá roztok benzensulfonylchloridu (4,66 kg) v dichlormethanu (5 litrů) při udržování teploty pod -10 °C. Směs se míchá při -10 °C 30 minut, pak se za míchání přidá 3N kyselina chlorovodíková (10 litrů) a voda, potom se vrstvy ponechají oddělit. Organická vrstva se odloží, vodná vrstva se promyje dichlormethanem (16 litrů), spojené 15 organické podíly se promyjí vodným roztokem 5% hydrogenuhličitanu sodného (12 litrů), potom vodu (12 litrů) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, získá se 2,7-dioxaspiro[3,5]nonan1-on, sloučenina vzorce 10a.
Ke směsi 60% hydridu sodného (0,92 kg) v tetrahydrofuranu (26 litrů) při 0 °C se přidá roztok 20 4-(4-chlorfenoxy)thiofenolu (4,37 kg) v tetrahydrofuranu (15 litrů) při udržování teploty pod °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti za 30 minut, pak se znovu ochladí na 0 °C. Výše získaný zahuštěný roztok 2,7-dioxaspiro[3,5]nonan-l-onu se pak pomalu přidá k této směsi při udržování teploty pod 10 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 30 minut. Směs se pak zpracuje s 3N kyselinou chlorovodíkovou (16 litrů) a dichlormethanem (30 litrů). Organic25 ká vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát dichlormethanem (20 litrů). Spojené organické podíly se promyjí vodou (20 litrů), filtrují a za atmosférického tlaku se odstraní 100 litrů rozpouštědla. Ke zbývajícímu reakčnímu produktu se přidá acetonitril (60 litrů) a po odstranění dalších 60 litrů rozpouštědla destilací se přidá acetonitril (40 litrů) a celkový objem zbytku se sníží na 30 litrů destilací. Tato směs se pak zahřívá pod mírným refluxem (80 °C) a pak 30 se pomalu ochladí na 0 °C. Produkt se odfiltruje, promyje se hexanem a suší za sníženého tlaku, získá se kyselina 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-karboxylová (5,61 kg).
5. Příprava sloučeniny vzorce Iba, kde R1 a R2 tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou 35 připojeny tetrahydropyran
K roztoku 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]tetrahydropyran^l-karboxylové (5,5 kg) a Ν,Ν-dimethylformamidu (27 ml) v dichlormethanu (27,5 litru) ochlazenému na 5 °C 40 se oxalylchlorid (1,4 litrů) se přidá pomalu za míchání. Po přidávání se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 2 hodiny, vytvoří se tak sloučenina vzorce 12. Roztok se pak znovu ochladí na 10 °C a pomalu se přidá směs 50% vodného hydroxylaminu (5,4 litry), /erc-butanolu (12,1 litru) a tetrahydrofuranu (30,5 litrů) při udržování teploty pod 21 °C. Směs se pak pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti až je reakce kompletní. Rozpouštědlo se pak odpaří za sníženého 45 tlaku až je odstraněno 90 % a v tomto bodě se přidá acetonitril (42,5 litrů) a zbylý dichlormethan se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbývající roztok se zahřívá pod refluxem a přidává se voda (126 kg) takovou rychlostí, že se udržuje reflux. Roztok se pak ochladí na 5 °C na 12 hodin a takto získaná pevná látka se odfiltruje. Tento produkt se promyje vodou a suší se za vakua při 50 °C, získá se 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]tetrahydropyran—4-(N-hydroxykarbox50 amid) (5,06 kg), sloučenina vzorce Iba.
-84 CZ 291478 B6
6. Příprava sloučeniny vzorce Id, kde R1 a R2 tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny tetrahydropyran
K roztoku 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamidu) (5,06 kg) v tetrahydrofuranu (28 litrů) a methanolu (112 litrů) při 15 °C se přidá roztok OXONE (14,23 kg) ve vodě (72 litrů) za míchání tak, aby teplota nepřestoupila 16 °C. Po ukončení přidávání se teplota zvýší na 20 °C a směs se 3 hodiny míchá, pak se nalije do studené směsi (5 °C) toluenu (60 litrů) a ethylacetátu (98 litrů). Výsledná směs se filtruje, organické a vodné vrstvy takto získané se oddělí a vodná vrstva se promyje směsí ethylacetátu (25 litrů) a toluenu (10 litrů). Promývání se vícekrát opakuje. Spojené extrakty a organická vrstva se promyjí dvakrát vodou (25 litrů) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku na objem 30 litrů. Roztok se ochladí na 5 °C a pevná látka se odfiltruje, promyje se ethylacetátem/vodou a suší za vakua při 50 °C, získá se 4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid) (4,3 kg).
7. Podobně mohou být připraveny jiné sloučeniny vzorce I.
Příklad 36
Tento příklad ilustruje přípravu reprezentativních farmaceutických kompozic pro orální podání, obsahujících sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, např. N-hydroxy-2-[4(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid:
A. Složka: % hmotn./hmotn.
sloučenina vzorce I 20,0 %
laktóza 79,5 %
stearát hořečnatý 0,5 %
Výše uvedené složky se smísí a rozdělí do tvrdých želatinových kapslí, obsahujících každá
100 mg, jedna kapsle by měla představovat přibližnou denní dávku.
B. Složky % hmotn./hmotn.
sloučenina vzorce I 20,0 %
stearát hořečnatý 0,9 %
škrob 8,6 %
laktóza 79,6 %
PVP (polyvinylpyrrolidon) 0,9 %
Výše uvedené složky se s výjimkou stearátu hořečnatého spojí a granulují za použití vody jako
granulační kapaliny.
Přípravek se pak suší, smísí se se stearátem hořečnatým a formuje se do tablet pomocí vhodného
tabletovacího zařízení.
C. Složky
sloučenina vzorce I 0,1 g
propylenglykol 20,0 g
polyethylenglykol 400 20,0 g
Polysorbate 80 1,0 g
voda q.s. 100 ml
Sloučenina vzorce I se rozpustí v propylenglykolu, polyethylenglykolu 400 a polysorbátu 80. Potom se přidá dostatečné množství vody za míchání za získání 100 ml roztoku, který se filtruje a rozplní do lahviček.
-85CZ 291478 B6
D. Složky sloučenina vzorce I podzemnicový olej Spán 60 % hmotn./hmotn. 20,0 % 78,0 % 2,0 %
Výše uvedené složky se taví, smísí a naplní do měkkých elastických kapslí.
Příklad 37
Tento příklad ilustruje přípravu reprezentativních farmaceutických kompozic pro parenterální podání, obsahujících sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, např. Nhydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl}-piperidin-4-yl)]-acetamid:
Složky
sloučenina vzorce I propylenglykol polyethylenglykol 400 Polysorbate 80 0,9% salinický roztok 0,02 g 20,0 g 20,0 g 1,0 g q.s. 100 ml
Sloučenina vzorce I se rozpustí v propylenglykolu, polyethylenglykolu a polysorbátu 80. Přidá se pak za míchání dostačující množství 0,9% salinického roztoku pro získání 100 ml I.V. roztoku, který se filtruje přes 0,2 pm membránový filtr a balí za sterilních podmínek.
Příklad 38
Tento příklad ilustruje přípravu reprezentativních farmaceutických kompozic v čípcích, obsahujících sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, např. N-hydroxy-2-[4-(4fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid:
Složky: % hmotn./hmotn.
sloučenina vzorce I polyethylenglykol 1000 polyethylenglykol 400 1,0% 74.5 % 24.5 %
Složky se společně roztaví a smísí na parní lázni a nalijí se do forem o obsahu 2,5 g celkové hmotnosti.
Příklad 39
Tento příklad ilustruje přípravu reprezentativních farmaceutických kompozic pro vdechování, obsahujících sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, např. N-hydroxy-2-[4(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid:
Složky: % hmotn./hmotn.
mikronizovaná sloučenina vzorce I mikronizovaná laktóza 1,0% 99,0 %
Složky se melou, smísí a balí do isuflátoru opatřeného dávkovači pumpou.
-86CZ 291478 B6
Příklad 40
Tento příklad ilustruje přípravu reprezentativních farmaceutických kompozic v nebulizované formě, obsahujících sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, např. N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid:
Složky: % hmotn./hmotn.
sloučenina vzorce I 0,005 % voda 89,995 % ethanol 10,000%
Sloučenina vzorce I se rozpustí v ethanolu a smísí se s vodou. Přípravek se pak balí do nebulizéru opatřeného dávkovači pumpou.
Příklad 41
Tento příklad ilustruje přípravu reprezentativních farmaceutických kompozic v aerosolové formě, obsahujících sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, např. N-hydroxy-2-[4(4-fenoxyfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamid:
Složky: % hmotn./hmotn.
sloučenina vzorce I 0,10 % propelant 11/12 98,90 % kyselina oleová 1,00 %
Sloučenina vzorce I se disperguje v kyselině oleové a propelantech. Výsledná směs se pak nalije do aerosolového kontejneru s dávkovacím ventilem.
Příklad 42
In vitro test
42A. Izolace MMP pro test
Katalytická doména lidské kolagenázy-1 byla exprimována jako fúzní protein s ubiquitinem v E.coli (Gehring E. R. a spol., J. Biol. Chem., 270, 22507 (1995)). Po čištění fúzního proteinu byla fibroblast kolagenáza-1 katalytická doména uvolněna zpracováním s 1 mM aminofenvlrtuťnatým acetátem (ΑΡΜΑ) po 1 h při 37 °C a čištěna zinkovou chelátovou chromatografií.
Lidská kolagenáza-2 a gelatináza B byly izolovány v aktivní formě z leukocytových povlaků (Mookhtiar K. A. a spol., Biochemistry, 29, 10620 (1990)).
Propeptid a část katalytické domény lidské kolagenázy-3 byly exprimovány v E.coli jako Nterminální fúzní protein s ubiquitintem, po čištění byla katalytická doména získána zpracováním s 1 mM ΑΡΜΑ po 1 hodinu při 37 °C a čištěna zinkovou chelátovou chromatografií.
Krysí kolagenáza-3 byla čištěna v aktivní formě z kultivačního média buněk děložních hladkých svalů (Roswit W. T. a spol,, Arch. Biochem. Biophys., 225, 285-295 (1983)).
Katalytická a fibronektinu podobná část lidské progelatinázy A byly exprimovány jako fúzní protein s ubiquitinem v E.coli. Testy byly provedeny na autolyticky aktivovaném materiálu. Kry sí progelatináza A byla čištěna z kultivačního média interleukinem-1 stimulovaných
-87CZ 291478 B6 keratinocytů a aktivována zpracováním s 1 mM ΑΡΜΑ po 1 hodinu při 37 °C a následně dialyzována pro odstranění přebytku ΑΡΜΑ.
Lidský prostromyelysin-1 byl čištěn z kultivačního média synoviálních fibroblastů afinitní chromatografií za použití imobilizované monoklonální protilátky. Zymogen byl aktivován zpracováním s trypsinem (1,5 pg/ml) 1 hodinu při 23 °C za získání směsi 45 a 28 kD druhů. Katalytická doména lidského stromelysinu byla připravena expresí a čištěním prostomyelosinu-1 z E.coli a aktivována 1 mM ΑΡΜΑ po 1 hodinu při 37 °C s následující dialýzou. Krysí prostromyelysin-1 byl exprimován v buňkách vaječníků čínského křečka a čištěn z kultivačního média. Byl aktivován 1 mM ΑΡΜΑ po 1 hodinu při 37 °C.
Lidský promatrilysin byl exprimován a čištěn z buněk vaječníků čínského křečka (Bamett J. a spol., Prot. Express. Pur., 5, 27, (1994)). Zymogen byl aktivován zpracováním s 1 mM ΑΡΜΑ po 1 hodinu při 37 °C a čištěn zinkovou chelátovou chromatografií.
Sloučeniny vzorce I vykazují schopnost inhibovat kolagenázy při testu.
42B. In vitro postup
Testy byly provedeny v pufru (50 mM Tricine pH 7,5, 200 mM chlorid sodný, 10 mM chlorid vápenatý, 0,005 % Brij-35), obsahujícím 2,5 % methylsulfoxidu (DMSO) na substrátu a inhibitor byl do něj naředěn. Zásobní roztoky inhibitorů byly připraveny ve 100% DMSO. Zásobní roztoky substrátu byly připraveny ve 100% DMSO při koncentraci 2 mM.
Zkouška byla založena na hydrolýze MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2 (Bachem, lne.) při 37 °C (Knight C. G. a spol., FEBS, 296, 263-266 (1992)). Změny fluorescence byly monitorovány pomocí Perkin-Elmer LS-50B fluorimetru za použití excitační vlnové délky 328 nm a emisní vlnové délky 393 nm. Použitá koncentrace substrátu ve vzorcích byla 10 pmol. Inhibitor byl ředěn do vzorků z roztoku ve 100% DMSO, a v kontrolách byl stejný objem DMSO nahrazen tak, že konečná DMSO koncentrace z inhibitoru a substrátová ředění ve všech vzorcích byly 2,5 %. Výsledky inhibice jsou vyjádřeny jako koncentrace inhibitoru, která produkuje 50% inhibici (IC50) aktivity v kontrolní (neinhibované) reakci.
Příklad 43
In vitro test
Tento test stanoví schopnost sloučenin vzorce I inhibovat degradaci kolagenové matrice (hodnoceno podle uvolnění hydroxyprolinu) a proteoglykanu (hodnoceno uvolněním 35S-značených glykosaminoglykanů) z chrupavkových explantů.
Malé chrupavkové explanty (průměr 3 mm) byly připraveny zkolenních spojů čerstvě usmrceného hovězího dobytka a značeny 35SO4. 35S-značené glykosoaminoglykany (GAG) a kolagenové fragmenty jsou uvolňovány do kultivačního média v odpovědi na přídavek rhIL-l-alfa, který indukuje expresi chondrocytových matricových metaloproteáz (MMP), zahrnujících stromelysin a kolagenázu. Procento inhibice uvolnění hydroxyprolinu a GAG bylo korigováno vzhledem ke spontánnímu uvolnění za nepřítomnosti rhIL-l-alfa.
Sloučeniny vzorce I při testu, vykazují schopnost inhibovat uvolnění obou kolagenových fragmentů a 35S-značených GAG z chrupavkových explantů.
-88CZ 291478 B6
Příklad 44
In vivo test
Test s implantací chrupavkového čepu měří destrukci kolagenové matrice chrupavkového čepu implantovaného do krysy (Bishop J. a spol., J. Phar. Tox. Methods, 30, 19 (1993)).
Předem byly zmrazené čepy hovězí nosní chrupavky o hmotnosti přibližně 20 mg umístěny do polyvinylových hub impregnovaných Mycobacterium tuberculosis a implantovány subkutánně do samic Lewis krys. Dávkování začalo 9 dnů po implantaci a čepy byly shromážděny asi o týden později. Cepy byly zváženy, hydrolyzovány a změřen obsah hydroxyprolinu. Účinnost byla stanovena porovnáním skupiny ošetřené sloučeninou s kontrolami ošetřenými vehikulem.
Sloučeniny vzorce I vykazují schopnost inhibovat degradaci chrupavkových čepů při tomto testu.
Příklad 45
Postup in vivo
45A. Stanovení produkce TNF po LPS stimulaci
Byly použity samice myší Balb/c 6 až 8 týdnů staré (Jackson Labs nebo Harlan). Myši byly injektovány I. P. LPS (Sigma, 13129, 10-20 pg/myš) po ošetření se sloučeninou vzorce I. Sloučenina vzorce I nebo vehikulum byly podávány subkutánně (S.C.) jednou, 30 až 60 minut před LPS podnětem. Kontrolní zvířata dostala CMC vehikulum samotné nebo CMC + 2-5 % DMSO. Zvířata byla vykrvácena 1,5 hodiny po LPS injekci pod anestézí metofanem z retro-orbitálního plexu za použití Pasteurovy pipety. Krev byla shromážděna v mikrotainerové sérové separátorové zkumavce (Beckton Dickinson #5960). Séra byla oddělena a buď testována další den nebo uchovávána při -20 °C až do provedení testu na TNF-a.
45B. ELISA test na myší TNF-a
Endogenní (ΕΜ-TNF kit) myší fektor alfa nádorové nekrózy (mTNF-α) je in vitro test s imunosorbentem s navázaným enzymem pro kvantitativní měření myšího TNF-α (kódové označení: EM-TNFA; Endogen, 30 Commerce Way, Wobum, MA 01801-1059, USA). Standardy (lyofilizovaný rekombinantní E.coli odvozený myší TNF-α) nebo vzorky séra (50 μΐ každý) byly přidány dvojmo do každé jamky předem potažení anti-mTNF-α plotny. Biotinylovaná protilátka (50 μΐ) byla přidána, plotny byly inkubovány 2 až 3 hodiny při teplotě místnosti. Jamky byly promyty pětkrát promývacím pufrem a 100 μΐ zředěného strepavidinu HRP bylo přidáno do každé jamky a pak byly inkubovány při teplotě místnosti 30 minut. Po promývání (5X) bylo přidáno do každé jamky 100 μΐ předem smíšeného TMB substrátového roztoku a plotny byly vyvíjeny při teplotě místnosti ve tmě po 30 minut. Reakce byla ukončena přídavkem 100 μΐ stop-roztoku. Byla měřena absorbance při 450 až 575 nm v plotnové čtečce (ThermoMax, Molecular Devices). Výsledky jsou vypočteny při pg/ml TNF-α porovnáním se standardní křivkou za použití softwaru Immunofit Beckman. Jsou vyjádřeny jako průměr pg/ml TNF-a a jako procenta inhibice v porovnání s kontrolami (zvířata injektována s LPS samotným), považovanými za 100 % TNF-α produkce.
Sloučeniny vzorce I, jsou-li testovány v této zkoušce, vykazují schopnost inhibovat produkci TNF-a.
-89CZ 291478 B6
Příklad 46
TNF konjugátový imunotest
Lidské Monomac 6 buňky byly kultivovány při 37 CC vRPMI1640 médiu doplněném 10% fetálního telecího séra na hustotu 1 X 105 buněk/ml. Všechny následné inkubace byly provedeny při 37 °C. 230 μΐ těchto buněk bylo umístěno do každé jamky 96-jamkové plotny pro tkáňovou kulturu a buňky byly inkubovány 15 minut. 10 μΐ požadované koncentrace sloučenin vzorce I ve výše uvedeném médiu bylo přidáno ke vhodným jamkám a inkubováno dalších 15 minut. Do io každé jamky bylo přidáno 10 μΐ LPS/PMA směsi a tím získána konečná koncentrace LPS 10 ng/ml a konečná PMA koncentrace 30 ng/ml. Buňky byly pak inkubovány 2 hodiny, pak byly plotny odstředěny a médium odstraněno a analyzováno na obsah TNF. Analýza byla provedena za použití R&D Systems TNF Quantikine Immunoassay a podle návodu výrobce (R&D Systems, 614 Mckinley Plače N. E., Minneapolis, MN 55413, USA; katalogové číslo č. DTA50). 15 IC50 byla vypočtena z procent inhibice TNF uvolněného do média.
Sloučeniny vzorce I, jsou-li testovány v této zkoušce, vykazují schopnost inhibovat TNF produkci.
Příklad 47
Imunotest stanovující TNFR
Lidské Monomac 6 buňky se kultivují na hustotu 1 x 10’buněkzml. Všechny následující inkubace se provádějí při 37 °C. 230 μΐ těchto buněk se umístí do každé jamky 96-jamkové plotny a buňky se inkubují 15 minut. 10 μ! požadované koncentrace sloučenin vzorce I ve výše uvedeném médiu se přidá do vhodných jamek a inkubuje dalších 15 minut. Do každé jamky se přidá 10 μΐ PMA při konečné koncentraci 30 ng/ml. Buňky se pak inkubují 16 hodin, plotny se 30 odstředí a médium se odstraní a analyzuje na obsah TNF receptorů. Analýza se provádí za použití R&D Systems TNF receptor Quantikine Immunoassay podle návodu výrobce. Měření každého TNF receptorů (receptor I a receptor II) se provádějí tímto způsobem. IC50 se vypočte z procent inhibice TNF uvolněného do média.
Sloučeniny vzorce I, jsou-li testovány v této zkoušce, vykazují schopnost selektivně inhibovat TNF produkci.
Vynález byl popsán pomocí jeho specifických provedení, ale je třeba chápat, že odborník může provést různé změny a náhrady ekvivalenty aniž by vybočil z rozsahu vynálezu. Všechny takové 40 modifikace jsou míněny jako spadající do rozsahu připojených nároků.

Claims (31)

1. Deriváty hydroxamových kyselin obecného vzorce I
R1 R2
ORJ R kde n představuje číslo 2;
Y představuje skupinu vzorce XONH-, kde X znamená atom vodíku;
R1 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloskupinu nebo skupinu vzorce -NR6R7, kde
R6 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu; a
R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo skupinu vzorce -C(O)R8, -C(O)NR8R9 nebo -SC>2NR8R9, -SO2R'0, benzyloxykarbonylskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části;
přičemž
R a R nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
R10 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu, heteroarylskupinu nebo heterocykloskupinu;
nebo
R6 a R7 dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují heterocykloskupinu;
nebo
R1 a R2 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo heterocykloskupinu;
R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
-91 CZ 291478 B6
R4 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
nebo
5 R2 a R3 dohromady, společně s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, představují cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo heterocykloskupinu:
nebo
10 R3 a R4 dohromady, společně s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo heterocykloskupinu a
R5 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu, arylalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylskupinu nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 15 6 atomy uhlíku v alkylové části;
za předpokladu, že když R1 představuje atom vodíku a R5 představuje 4-methoxyfenylskupinu nebo 4-fenoxy20 fenylskupinu, potom R3 a R4 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, přídavně představují 4-methylcyklohexylskupinu a když R1 představuje atom vodíku a R5 představuje 4-fenoxyfenylskupinu. 4-(4-bromfenoxy)fenylskupinu, 4-(4-chlorfenoxy)fenylskupinu nebo 4-(4-fluorfenoxy)fenylskupinu, potom R3 25 aR4 dohromady, společně s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, přídavně znamenají l-(cyklopropylmethyl)piperidin-4-yl-skupinu;
a jejich farmaceuticky vhodné soli;
30 nebo kde sloučeninou obecného vzorce I je
4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-l-cyklopropylmethylpiperidin-4-{N-hydroxykarboxamid),
35 2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-l-pikolylpiperidin-4-yl}-N-hydroxykarboxamid,
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)-l-(3-pikolyl)piperidin-4-yl]-acetamid, nebo
40 2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]-N-hydroxy-l-nikotinoylmethylpiperidin-4-yl}karboxamid nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny;
45 nebo kde sloučeninou obecného vzorce I je (R)-2-(CBZ-valinamido)-N-hydroxy-3-{4-fenoxyfenylsulfonyl)propionamid, kde CBZ označuje benzyloxykarbonyl, nebo
50 (R)-N-hydroxy-2-valinamido-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)propionamid;
přičemž „aryl“ znamená jednomocný aromatický karbocyklický zbytek s jedním kruhem nebo dvěma 55 kondenzovanými kruhy, který je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován substituenty
-92CZ 291478 B6 nezávisle vybranými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny. karboxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, chloru, fluoru, trifluormethylskupiny a/nebo kyanskupiny, přičemž tento kruh nebo kruhy mohou být alternativně monosubstituovány skupinou vzorce Ra-Z, kde Z znamená kyslík, síru, skupinu -CH=CH- -CH2-, karbonylskupinu, kovalentní vazbu nebo dusík, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a Ra představuje jednomocný aromatický karbocyklický. heteroarylový nebo heterocyklo zbytek nebo jejich kombinace, který obsahuje 1 nebo 2 kruhy; přičemž kruh nebo kruhy představované symbolem Ra jsou popřípadě mono- nebo disubstituované zbytkem zvoleným ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, karboxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, trifluormethylskupiny a'nebo kyanoskupiny;
„heteroaryl“ znamená jednomocný aromatický karbocyklický zbytek s jedním nebo dvěma kruhy, který obsahuje v kruhu nebo kruzích jeden, dva nebo tři heteroatomy zvolené z dusíku, kyslíku nebo síry, který je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituován substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, karboxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, trifluormethylskupiny a/nebo kyanskupiny;
„heterocyklo“ znamená jednomocný nasycený karbocyklický zbytek zvolený buď z pěti- až sedmičlenného monocyklického kruhu nebo devíti- až čtmáctičlenného bicyklického kruhu, který je substituován jedním, dvěma nebo třemi heteroatomy zvolenými z dusíku, kyslíku nebo síry a který je popřípadě přikondenzován k substituovanému nebo nesubstituovanému benzenovému kruhu, přičemž kterýkoliv kruh heterocykloskupiny je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 8 v každé z alkylových částí, skupiny -C(O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, valylskupiny, alkylsulfonylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, heteroaroylskupiny, skupiny alkoxykarbonyl(CH2)i_3- s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části; a chránící skupiny aminoskupiny; nebo „heterocyklo“ znamená tetrahydrothiopyranyl-l,l-dioxid.
2. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 je -NR6R7.
3. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 je vodík a R5 je aryl nebo heteroaryl.
4. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R2 je vodík a R3 je arylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a R4 je vodík.
5. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R3 je benzyl a R5 je popřípadě substituovaný fenyl nebo naftyl.
6. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 5 obecného vzorce I, kde R5 je fenyl, 4-methoxyfenyl, l-(4-methoxyfenyl)-2-fenylethylen, fenylthiofenyl, fenoxyfenyl nebo bifenyl.
7. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 6 obecného vzorce I, kde R5 je 4-fenylthiofenyl, 4-fenoxyfenyl nebo 4-bifenyl.
8. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku.
9. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 8 obecného vzorce I, kde R5 je 4-methoxyfenyl nebo 4-fenoxyfenyl a cykloalkylovou skupinou je cyklopentyl nebo cyklohexyl.
-93CZ 291478 B6
10. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R3 a R4 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocykloskupinu.
11. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 10 obecného vzorce I, kde heterocyklo-
5 skupinou je popřípadě substituovaný piperidyl nebo tetrahydropyrany 1.
12. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 11 obecného vzorce I, kde heterocykloskupinou je piperidin—4—yl a R5 je 4-fenoxyfenyl, 4-(4-bromfenoxy)fenyl, 4-(4-chlorfenoxy)fenyl nebo 4-(4-fluorfenoxy)fenyl.
13. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 11 obecného vzorce I, kde heterocykloskupinou je l-methylpiperidin-4-yl a R5 je 4-fenoxyfenyl, 4-(4-bromfenoxy)fenyl, 4-(4-chlorfenoxy )fenyl nebo 4-(4-fluorfenoxy)fenyl.
15 14. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 11 obecného vzorce I, kde heterocykloskupinou je tetrahydropyran-4-yl a R5 je 4-fenoxyfenyl, 4-(4-bromfenoxy)fenyl, 4-(4-chlorfenoxy )fenyl nebo 4-(4-fluorfenoxy)fenyl.
15. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 a R3 spolu 20 s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a R5 je aryl.
16. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 15 obecného vzorce I, kde cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku je cyklopentyl nebo cyklohexyl, R4 je vodík a R5 je 4-methoxy-
25 fenyl.
17. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 je -NR6R7, R1, R3 a R4 jsou vodíky a R5 je ary l.
30
18. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 17 obecného vzorce I, kde R5 je 4-fenoxyfenyl, 4-(4-chlorfenoxy)fenyl nebo 4-(4-fluorfenoxy)fenyl.
19. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 a R2 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocykloskupinu.
20. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 19 obecného vzorce I, kde R3 a R4 jsou oba atomy vodíku a heterocykloskupinou je popřípadě substituovaný piperidyl nebo tetrahydropyranyl.
40
21. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 20 obecného vzorce I, kde heterocykloskupinou je piperidin—4—yl a R5 je 4-fenoxyfenyl, 4-(4-bromfenoxy)fenyl, 4-(4-chlorfenoxy)fenyl nebo 4-(4-fluorfenoxy)fenyl.
22. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 20 obecného vzorce I, kde heterocyklo45 skupinou je tetrahydropyran—4—yl a R5 je 4-fenoxyfenyl, 4-(4-bromfenoxy)fenyl, 4-(4-chlor- fenoxyjfenyl, 4-(4-fluorfenoxy)fenyl, 4-(thiofen-2-yl)fenoxyfenyl, 4-(thiofen-3-yl)fenoxyfenyl, 4-(2-pyridyloxy)fenyl nebo 4-(5-chlor-2-pyridyloxy)fenyl.
23. Deriváty hydroxamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 a R2 jsou oba 50 alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, R3 a R4 jsou atomy vodíku a R5 je 4-fenoxyfenyl,
4-(4-bromfenoxy)fenyl, 4-(4-chlorfenoxy)fenyl nebo 4-(4-fluorfenoxy)fenyl.
-94CZ 291478 B6
24. Deriváty hydroxamových kyselin ze skupiny, zahrnující
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)tetrahydropyran—4-yl]-acetamid;
2-{4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonyl]tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxyacetamid;
2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfonyl]tetrahydropyran-4-yl}~N-hydroxyacetamid;
N-hydroxy-2-[4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)piperidin-4-yl]acetamid;
2-{4-[4-{4-chlorfenoxy)fenylsulfonyl]piperidin-4-yl}-N-hydroxyacetamid
2-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfonyl]piperidin-4-yl}-N-hydroxyacetamid;
N-hydroxy-2-[l-methyl-4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)piperidin-4-yl]acetamid;
2-[l-cyklopropylmethyl-4-(4-fenoxyfenylsulfonyl)piperidin-4-yl]-N-hydroxyacetamid;
2-{l-cyklopropylmethyl-4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonyl]piperidin-4-yl}-N-hydroxyacetamid;
2- {l-cyklopropylmethyl-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfonyl]piperidin^l-yl}-N-hydroxyacetamid;
(R)-2-(CBZ-valinamido)-N-hydroxy-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)propionamid; (R)-N-hydroxy-2-valinamido-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)propionamid; (R)-2-dimethylamino-N-hydroxy-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)propionamid;
(R)-2-dimethylaminosulfonamido-N-hydroxy-3-(4-fenoxyfenylsulfonyl)propionamid;
4-[4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid);
4-[4-(4-thiofen-2-yl)fenoxyfenylsulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-(N-hydroxykarboxamid);
3- [4-(4-chlorfenoxy)fenylsulfonyl]-2,2-dimethyl-N-hydroxypropionamid;
4- [4-(4-thiofen-3-yl)fenoxy)fenylsulfonylmethyl]tetrahydropyran^l-(N-hydroxykarboxamid) ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
25. Způsob přípravy derivátů hydroxamových kyselin obecného vzorce 1 (I), kde n představuje číslo 2;
Y představuje skupinu vzorce XONH-, kde X znamená atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R* představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heterocykloskupinu; nebo
R1 a R2 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo heterocykloskupinu;
R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až
-95CZ 291478 B6
6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R4 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
R2 a RJ dohromady, společně s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, představují cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo heterocykloskupinu nebo
R3 a R4 dohromady, společně s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo heterocykloskupinu a
R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu, arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylskupinu nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
přičemž pojmy „aryl“, „heteroaryl“ a „heterocyklo“ mají stejný význam jako v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje kontaktování sloučeniny vzorce kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, s oxidačním činidlem.
26. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný netoxický excipient a terapeuticky účinné množství derivátu hydroxamové kyseliny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24.
27. Deriváty hydroxamových kyselin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 pro použití jako terapeuticky účinné látky.
28. Deriváty hydroxamových kyselin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 pro použití při léčení chorobného stavu, který je zmírněn ošetřením inhibitorem matricové metaloproteázy, zejména kde chorobným stavem je rheumatoidní artritida, osteoartritida, osteoporóza, periodontální choroba, aberantní angiogeneze, roztroušená skleróza, tumorové metastázy nebo komeální ulcerace.
29. Deriváty hydroxamových kyselin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 pro použití při léčení chorobného stavu, který je způsoben faktorem tumorové nekrózy, zejména kde chorobným stavem je zánět, hemorrhagie, reakce transplantát versus hostitel nebo autoimunitní choroba.
30. Deriváty hydroxamových kyselin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 pro použití při léčení chronické obstruktivní pulmonární choroby.
31. Použití derivátů hydroxamových kyselin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 pro výrobu léčiva pro léčbu chorobného stavu, který je zmírněn ošetřením inhibitorem matricové metaloproteázy, zejména kde chorobným stavem je rheumatoidní artritida, osteoartritida, osteoporóza, periodontální choroba, aberantní angiogeneze, roztroušená skleróza, tumorové metastázy nebo komeální ulcerace nebo kde chorobný stav je způsoben faktorem tumorové nekrózy, zejména jde chorobným stavem je zánět, hemorrhagie, reakce transplantát versus hostitel nebo autoimunitní choroba.
-96CZ 291478 B6 i
32. Použití derivátů hydroxamových kyselin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až
24 pro vý robu léčiva pro léčení chronické obstruktivní pulmonární choroby.
CZ19963740A 1995-12-20 1996-12-18 Deriváty hydroxamových kyselin, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi CZ291478B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US893995P 1995-12-20 1995-12-20
US2243996P 1996-08-07 1996-08-07
US3209696P 1996-12-04 1996-12-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ374096A3 CZ374096A3 (cs) 1998-01-14
CZ291478B6 true CZ291478B6 (cs) 2003-03-12

Family

ID=27358753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19963740A CZ291478B6 (cs) 1995-12-20 1996-12-18 Deriváty hydroxamových kyselin, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5932595A (cs)
EP (1) EP0780386B1 (cs)
JP (1) JP2921673B2 (cs)
KR (1) KR100240536B1 (cs)
CN (1) CN1177821C (cs)
AT (1) ATE225343T1 (cs)
AU (1) AU700725B2 (cs)
BR (1) BR9606134A (cs)
CO (1) CO4790091A1 (cs)
CY (1) CY2414B1 (cs)
CZ (1) CZ291478B6 (cs)
DE (1) DE69624081T2 (cs)
DK (1) DK0780386T3 (cs)
ES (1) ES2183905T3 (cs)
HK (1) HK1012343A1 (cs)
HR (1) HRP960612B1 (cs)
HU (1) HU225696B1 (cs)
IL (1) IL119843A (cs)
MX (1) MX9606709A (cs)
MY (1) MY117574A (cs)
NO (1) NO314845B1 (cs)
NZ (1) NZ299941A (cs)
PE (1) PE30298A1 (cs)
PL (1) PL198032B1 (cs)
PT (1) PT780386E (cs)
RS (1) RS49781B (cs)
RU (1) RU2175316C2 (cs)
SG (1) SG76490A1 (cs)
TR (1) TR199601032A2 (cs)
UY (1) UY24409A1 (cs)

Families Citing this family (348)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
PT874830E (pt) * 1995-12-08 2003-06-30 Agouron Pharma Inibidor de metaloproteinases composicao farmaceutica contendo este inibidor e a utilizacao farmaceutica e metodo util para a sua preparacao
ATE262899T1 (de) * 1996-01-02 2004-04-15 Aventis Pharma Inc Substituierte (aryl, heteroaryl, arylmethyl oder heteroarylmethyl) hydroxamisaeureverbindungen
KR20000022532A (ko) * 1996-06-27 2000-04-25 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 아릴(설파이드, 설폭시드 및 설폰)유도체 및 이를 활성 성분으로 함유하는 약물
EP0818442A3 (en) * 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
CZ297278B6 (cs) * 1996-08-07 2006-10-11 Darwin Discovery Limited Deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny a jejich pouzití
US6566384B1 (en) 1996-08-07 2003-05-20 Darwin Discovery Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
WO1998008823A1 (en) * 1996-08-28 1998-03-05 The Procter & Gamble Company Heterocyclic metalloprotease inhibitors
AU726799B2 (en) * 1996-09-27 2000-11-23 Pharmacia & Upjohn Company Beta-sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinases inhibitors
WO1998016227A1 (en) 1996-10-15 1998-04-23 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
ATE272640T1 (de) * 1997-01-06 2004-08-15 Pfizer Cyclische sulfonderivate
AU5337498A (en) 1997-01-22 1998-08-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted beta-thiocarboxylic acids
HUP0000941A3 (en) * 1997-01-23 2002-06-28 Hoffmann La Roche Sulfamide derivatives, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
AU5493598A (en) * 1997-02-07 1998-08-26 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
US6476027B1 (en) * 1997-03-04 2002-11-05 Monsanto Company N-hydroxy 4-sulfonyl butanamide compounds
WO1998039326A1 (en) 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
CA2283272A1 (en) * 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
US6638952B1 (en) 1997-03-04 2003-10-28 Pharmacia Corporation Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6300514B1 (en) 1997-06-25 2001-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
ATE320249T1 (de) 1997-07-08 2006-04-15 Ono Pharmaceutical Co Aminosäurederivate
US6235786B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6294573B1 (en) 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
JPH11199512A (ja) * 1997-10-24 1999-07-27 Pfizer Prod Inc 変形性関節症および他のｍｍｐ媒介疾患の治療のためのｍｍｐ−１３選択的阻害剤の使用
JP2001523662A (ja) * 1997-11-14 2001-11-27 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー 芳香族スルホンヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ阻害剤
US20010039287A1 (en) 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6750228B1 (en) 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
UA66818C2 (uk) * 1997-11-21 2004-06-15 Фармація Енд Апджон Компані <font face="Symbol">a</font>-ГІДРОКСИ, АМІНО- ТА ГАЛОПОХІДНІ <font face="Symbol">b</font>-СУЛЬФОНІЛГІДРОКСАМОВИХ КИСЛОТ, ПОХІДНІ ПРОПІОНОВОЇ КИСЛОТИ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ МАТРИЧНИХ МЕТАЛОПРОТЕЇНАЗ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ЛЮДИНИ, ЩО СТРАЖДАЄ ВІД АБО ЧУТЛИВОЇ ДО ХВОРОБИ, ПОВ'ЯЗАНОЇ З РУЙНУВАННЯМ СПОЛУЧНОЇ ТКАНИНИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ
GB9725782D0 (en) * 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) * 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2317476A1 (en) * 1998-02-06 1999-08-12 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
US6680338B2 (en) 1998-02-06 2004-01-20 Darwin Discovery Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
PA8469401A1 (es) * 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
WO1999058528A1 (en) * 1998-05-14 1999-11-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company. Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
EP0967201A1 (en) * 1998-05-20 1999-12-29 Roche Diagnostics GmbH Pharmaceutical agents containing sulfonamids as matrix metalloproteinase inhibitors
WO1999065867A1 (en) 1998-06-17 1999-12-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
ES2310636T3 (es) 1998-06-18 2009-01-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Proceso para sulfuros de arilalquilo.
TWI245035B (en) 1998-06-26 2005-12-11 Ono Pharmaceutical Co Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives
US6903119B1 (en) 1998-07-14 2005-06-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Amino acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP2002530278A (ja) 1998-11-12 2002-09-17 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド Ｍｍｐおよびｔｎｆ阻害活性を有するヒドロキサムおよびカルボン酸誘導体
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
EP1147085B1 (en) * 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
CO5150194A1 (es) * 1999-01-27 2002-04-29 Abbott Lab Inhibidores hidroxamato inversos de las metalopreteinasas matriciales
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
JP2002536373A (ja) 1999-02-08 2002-10-29 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー スルファメトヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ阻害剤
US6583299B1 (en) * 1999-05-20 2003-06-24 G.D. Searle & Co. α-amino-β-sulfonyl hydroxamic acid compounds
US6511993B1 (en) 1999-06-03 2003-01-28 Kevin Neil Dack Metalloprotease inhibitors
GB9912961D0 (en) * 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
US6869951B1 (en) 1999-07-16 2005-03-22 Pharmacia Corporation Method of changing conformation of a matrix metalloproteinase
AU779298B2 (en) * 1999-08-16 2005-01-13 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Use of proteinase inhibitor in order to inhibit the cleavage of growth factor precursor
US7632645B1 (en) 1999-08-16 2009-12-15 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. EGF receptor transactivation by G-protein-coupled receptors requires metalloproteinase cleavage of proHB-EGF
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
NZ521248A (en) 2000-03-17 2004-04-30 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-alpha
WO2001070734A2 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
US6683093B2 (en) 2000-05-12 2004-01-27 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
EP1292576A1 (en) 2000-05-15 2003-03-19 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
US6469020B2 (en) 2000-05-15 2002-10-22 Darwin Discovery, Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
US6927216B2 (en) 2000-10-03 2005-08-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic sulfonyl compounds as inhibitors of metalloproteases
CA2433800C (en) 2001-01-05 2016-09-13 Pfizer Inc. Antibodies to insulin-like growth factor i receptor
CA2434205A1 (en) 2001-01-11 2002-07-18 Dupont Pharmaceuticals Company 1,1-disubstituted cyclic inhibitors of matrix metalloprotease and tnf-.alpha.
AU2002246983A1 (en) 2001-01-11 2002-07-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 1,2-disubstituted cyclic inhibitors of matrix metallorproteases and tnf-alpha
CA2439539A1 (en) 2001-03-15 2002-09-26 Matthew E. Voss Spiro-cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and tnf-alpha converting enzyme (tage)
CN1764655A (zh) 2001-05-11 2006-04-26 法马西亚公司 芳族砜异羟肟酸酯及其作为蛋白酶抑制剂的用途
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
US6683078B2 (en) 2001-07-19 2004-01-27 Pharmacia Corporation Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
US7504537B2 (en) * 2001-12-27 2009-03-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Hydroxamic acid derivative and MMP inhibitor containing the same as active ingredient
US7006585B2 (en) * 2001-12-31 2006-02-28 Texas Instruments Incorporated Recovering data encoded in serial communication channels
SI1482932T1 (sl) 2002-03-13 2010-02-26 Array Biopharma Inc N3-alkilirani derivati benzimidazola kot inhibitorji mek
US20050209278A1 (en) * 2002-04-25 2005-09-22 Mcdonald Joseph J Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
CA2483314A1 (en) 2002-04-25 2003-11-06 Pharmacia Corporation Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
US20040167182A1 (en) * 2002-06-25 2004-08-26 Becker Daniel P. Hydroxamic acid and amide compounds and their use as protease inhibitors
SI1585743T1 (sl) 2002-12-19 2007-08-31 Pfizer Spojine 2-(1H-indazol-6-ilamino)-benzamida kot inhibitorji protein-kinaz, uporabnih pri zdravljenju očesnih bolezni
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
DK1603570T5 (da) 2003-02-26 2013-12-09 Sugen Inc Aminoheteroarylforbindelser som proteinkinaseinhibitorer
ATE517926T1 (de) 2003-04-04 2011-08-15 Yeda Res & Dev Antikörper zur hemmung der aktivität von mmp-2 und mmp-9
US7008953B2 (en) 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
GB0325836D0 (en) * 2003-11-05 2003-12-10 Celltech R&D Ltd Biological products
AU2004293436B2 (en) 2003-11-19 2010-12-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
EP1689721B1 (en) * 2003-11-26 2010-07-14 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
WO2005092844A1 (en) 2004-03-22 2005-10-06 Southern Research Institute Nonpeptide inhibitors of matrix metalloproteinases
US20050277897A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-15 Ghannoum Ziad R Handpiece tip
BRPI0513200A (pt) 2004-07-16 2008-04-29 Pfizer Prod Inc uso de um anticorpo anti-igf-1r na preparação de um medicamento para tratamento combinado para malignidades não-hematológicas
JP4242911B2 (ja) 2004-08-26 2009-03-25 ファイザー・インク プロテインキナーゼ阻害薬としてのエナンチオピュアなアミノヘテロアリール化合物
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
GB0505756D0 (en) * 2005-03-21 2005-04-27 Mars Uk Ltd Method
CN101166524B (zh) 2005-04-28 2010-12-22 辉瑞有限公司 氨基酸衍生物
DK1922307T3 (da) 2005-05-18 2012-04-02 Array Biopharma Inc Heterocykliske inhibitorer af MEK og fremgangsmåder til anvendelse heraf
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
US7820664B2 (en) 2007-01-19 2010-10-26 Bayer Schering Pharma Ag Inhibitors of MEK
WO2007035744A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
ES2354182T3 (es) 2006-04-18 2011-03-10 Ardea Biosciences, Inc. Piridona sulfonamidas y piridona sulfamidas como inhibidores de mek.
DK2041181T3 (da) * 2006-06-08 2011-08-29 Helmholtz Zentrum Muenchen Specifikke proteaseinhibitorer og deres anvendelse i cancerterapi
WO2008001959A1 (fr) 2006-06-28 2008-01-03 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Nouveau dérivé hétérocyclique 6-5 bicyclique et utilisation médicale de celui-ci
JP2010513263A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 ファイザー・プロダクツ・インク ベンズイミダゾール誘導体
KR20090113908A (ko) 2007-02-23 2009-11-02 예다 리서치 앤드 디벨럽먼트 캄파니 리미티드 금속단백질 활성 억제용 항체 및 이를 함유하는 약학적 조성물
DK2144604T3 (da) * 2007-02-28 2011-10-17 Conatus Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling af kronisk viral hepatitis C under anvendelse af RO 113-0830
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
BRPI0810411B8 (pt) 2007-04-18 2021-05-25 Pfizer Prod Inc derivados de sulfonil amida para o tratamento de crescimento celular anormal, seu sos, bem como composição farmacêutica
CA2694646C (en) 2007-07-30 2017-09-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
CA2706571C (en) 2007-12-19 2012-11-27 Genentech, Inc. 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
CA2708176A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
KR101653842B1 (ko) 2008-01-04 2016-09-02 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
CA2730106A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
RU2503681C2 (ru) * 2008-09-30 2014-01-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Новое конденсированное производное аминодигидротиазина
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
US8426402B2 (en) 2009-02-05 2013-04-23 Immunogen, Inc. Benzodiazepine derivatives
US20100204221A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Hariprasad Vankayalapati Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099364A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP5844727B2 (ja) 2009-03-27 2016-01-20 アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド Ｍｅｋ阻害剤としてのジヒドロピリジンスルホンアミド及びジヒドロピリジンスルファミド
WO2010129816A2 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
PT2467141T (pt) 2009-08-17 2019-02-06 Intellikine Llc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
EP2473500A2 (en) 2009-09-01 2012-07-11 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
BR112012008599A2 (pt) 2009-10-13 2019-09-24 Allostem Therapeutics Llc composto da formula (i), composto da fórmula (ia), composto da fórmula (ic), composto da fórmula (ii), composto da fórmula (iia), composto, método para tratamento de um transtorno hiperproliferativo em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de uma doença, condição ou transtorno inflamatório em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de um transtorno ou condição que é modulada pela cascata de meik em um mamífero, que inclui um himano, método para tratar ou prevenir câncer, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima mek
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
LT2496567T (lt) 2009-11-05 2017-11-27 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Nauji benzopirano kinazės moduliatoriai
JP5841072B2 (ja) 2010-02-10 2016-01-06 イミュノジェン・インコーポレーテッド Ｃｄ２０抗体およびその使用
SG10201406805RA (en) 2010-02-12 2014-11-27 Pfizer Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
CA2783665A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CN103068824B (zh) 2010-05-17 2017-09-08 印蔻真治疗公司 作为蛋白激酶调节剂的新型3,5‑二取代‑3h‑咪唑并[4,5‑b]吡啶和3,5‑二取代‑3h‑[1,2,3]***并[4,5‑b]吡啶化合物
US8604032B2 (en) 2010-05-21 2013-12-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
ES2611479T3 (es) 2010-06-16 2017-05-09 University Of Pittsburgh- Of The Commonwealth System Of Higher Education Anticuerpos contra endoplasmina y su uso
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
EP2637669A4 (en) 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
WO2012080050A1 (en) * 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
CA2824197C (en) 2011-01-10 2020-02-25 Michael Martin Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
AU2012212075A1 (en) 2011-02-02 2013-07-18 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R
WO2012112708A1 (en) 2011-02-15 2012-08-23 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives and methods of preparation
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012118498A1 (en) * 2011-03-02 2012-09-07 Aquilus Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
EP3536708A1 (en) 2011-04-19 2019-09-11 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
RS58326B1 (sr) 2011-05-04 2019-03-29 Rhizen Pharmaceuticals S A Nova jedinjenja kao modulatori proteinskih kinaza
CN107737100A (zh) 2011-06-14 2018-02-27 哈尔生物药投资有限责任公司 苯二氮卓组合物的投与
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013013188A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
CN103814030A (zh) 2011-09-22 2014-05-21 辉瑞大药厂 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP3275902A1 (en) 2011-10-04 2018-01-31 IGEM Therapeutics Limited Ige anti-hmw-maa antibody
MX2014005570A (es) 2011-11-08 2014-05-30 Pfizer El uso de anticuerpos anti factor estimulante de la colonia de macrofagos para tratar trastornos inflamatorios.
EP3345624A1 (en) 2012-02-22 2018-07-11 The Regents Of The University Of Colorado Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
MX359888B (es) 2012-03-30 2018-10-15 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novedosos compuestos de 3h-imidazo [4,5-b] piridina 3,5-disubstituida y 3h- [1,2,3] triazolo [4,5-b] piridina 3,5-disubstituida como moduladores de c-met proteina cinasas.
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9738724B2 (en) 2012-06-08 2017-08-22 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
EP2863955B1 (en) 2012-06-26 2016-11-23 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
SI3584255T1 (sl) 2012-08-31 2022-05-31 Sutro Biopharma, Inc Modificirane aminokisline, ki vsebujejo azido skupino
JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法
PT2914296T (pt) 2012-11-01 2018-10-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamento de cancros utilizando moduladores de isoformas de pi3-quinase
GB201302755D0 (en) 2013-02-15 2013-04-03 Mars Inc Horse supplement
WO2014134483A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014151871A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
CN105189456B (zh) 2013-03-15 2017-12-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c的共价抑制剂
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
KR20160013204A (ko) 2013-05-30 2016-02-03 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Pi3 키나아제 동형단백질 조절제를 사용하는 암의 치료
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
ES2658039T3 (es) 2013-07-10 2018-03-08 Sutro Biopharma, Inc. Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
DK3052096T3 (en) 2013-10-03 2018-03-12 Kura Oncology Inc INHIBITORS OF ERK AND METHODS OF USE
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112016007467B1 (pt) 2013-10-04 2022-09-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc Compostos heterocíclicos e usos dos mesmos
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
MX2016004360A (es) 2013-10-10 2016-08-19 Araxes Pharma Llc Inhibidores de kras g12c.
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015107139A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compounds for use as antifibrinolytic agents
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
BR112016024513A2 (pt) 2014-04-30 2017-08-15 Pfizer derivados de di-heterociclo ligados à cicloalquila
GEP20197011B (en) 2014-06-19 2019-08-12 Ariad Pharma Inc Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2848857T3 (es) 2014-07-31 2021-08-12 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
WO2016049524A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
KR20180005178A (ko) 2015-04-10 2018-01-15 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용방법
WO2016168540A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
JP6851978B2 (ja) 2015-04-20 2021-03-31 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ミトコンドリアプロファイリングによるアルボシジブ応答の予測
CN107709344B (zh) 2015-05-01 2022-07-15 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物
TR201911032T4 (tr) 2015-05-18 2019-08-21 Tolero Pharmaceuticals Inc Artırılmış biyoyararlanıma sahip alvocıdıb ön ilaçları.
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
RU2759963C2 (ru) 2015-08-03 2021-11-19 Сумитомо Даиниппон Фарма Онколоджи, Инк. Комбинированные терапии для лечения рака
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10647703B2 (en) 2015-09-28 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3364977A4 (en) 2015-10-19 2019-09-04 Araxes Pharma LLC PROCESS FOR SCREENING INHIBITORS OF RAS
EP3377481A1 (en) 2015-11-16 2018-09-26 Araxes Pharma LLC 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
AU2016364855B2 (en) 2015-12-03 2019-08-29 Les Laboratoires Servier MAT2A inhibitors for treating MTAP null cancer
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
CA3011455A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Sutro Biopharma, Inc. Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
TWI743096B (zh) 2016-03-16 2021-10-21 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 Menin-mll之橋聯雙環抑制劑及使用方法
ES2947636T3 (es) 2016-03-16 2023-08-14 Kura Oncology Inc Derivados de tieno[2,3-d]pirimidina sustituida como inhibidores de menina-MLL y métodos de uso
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
US11883381B2 (en) 2016-05-12 2024-01-30 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
AU2017321973A1 (en) 2016-09-02 2019-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
US10280172B2 (en) 2016-09-29 2019-05-07 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
CN110312711A (zh) 2016-10-07 2019-10-08 亚瑞克西斯制药公司 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
EP3362471B1 (en) 2016-12-19 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
ES2894255T3 (es) 2016-12-22 2022-02-14 Amgen Inc Derivados de benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibidores de KRAS G12C para tratar el cáncer de pulmón, pancreático o colorrectal
WO2018140512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
KR102607101B1 (ko) 2017-01-26 2023-11-29 제트엘아이피 홀딩 리미티드 Cd47 항원 결합 유닛 및 그것의 사용
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
CN110382483A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的n-杂环化合物及其使用方法
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
CN110691779B (zh) 2017-03-24 2023-10-10 库拉肿瘤学公司 治疗血液***恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
CN110831933A (zh) 2017-05-25 2020-02-21 亚瑞克西斯制药公司 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
SG10202113146UA (en) 2017-05-25 2021-12-30 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras
WO2018226976A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
SG11202001499WA (en) 2017-09-08 2020-03-30 Amgen Inc Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
KR20200051802A (ko) 2017-09-18 2020-05-13 서트로 바이오파마, 인크. 항-엽산 수용체 알파 항체 접합체 및 이의 용도
US11649251B2 (en) 2017-09-20 2023-05-16 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
US11110177B2 (en) 2017-11-10 2021-09-07 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L degraders and methods of treatment therewith
WO2019195753A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Axl kinase inhibitors and use of the same
WO2019213516A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3788053A1 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US11319302B2 (en) 2018-06-07 2022-05-03 The Regents Of The University Of Michigan PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith
AU2019284472A1 (en) 2018-06-11 2020-11-26 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
EP3807276A2 (en) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
JP2021530554A (ja) 2018-07-26 2021-11-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 異常なａｃｖｒ１発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのａｃｖｒ１阻害剤
BR112021001709A2 (pt) 2018-08-01 2021-05-04 Araxes Pharma Llc compostos espiro heterocíclicos e métodos de uso dos mesmos para o tratamento de câncer
WO2020060944A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
CA3117210A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Araxes Pharma Llc 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
EP3883565A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP2022509830A (ja) 2018-11-29 2022-01-24 アラクセス ファーマ エルエルシー がんを処置するための化合物およびその使用方法
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
AU2019404576A1 (en) 2018-12-20 2021-06-24 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
JP2022513971A (ja) 2018-12-20 2022-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
JP7407196B2 (ja) 2018-12-20 2023-12-28 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020221247A1 (en) 2019-02-12 2021-08-05 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
SG11202109422WA (en) 2019-03-01 2021-09-29 Revolution Medicines Inc Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
AU2020280024A1 (en) 2019-05-21 2021-12-09 Amgen Inc. Solid state forms
WO2021003417A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
MX2022001302A (es) 2019-08-02 2022-03-02 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
AU2020326627A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
EP4007756A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
CA3155857A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL AS KRAS G12C AND KRAS G12D INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER
MX2022005053A (es) 2019-10-28 2022-05-18 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de peque?as moleculas de mutante g12c de kras.
JP2023515235A (ja) 2019-10-31 2023-04-12 大鵬薬品工業株式会社 ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩
BR112022008534A2 (pt) 2019-11-04 2022-08-09 Revolution Medicines Inc Compostos, composição farmacêutica, conjugado e métodos para tratar câncer e para tratar um distúrbio relacionado à proteína ras
JP2022553858A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
AU2020377925A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN116425742A (zh) 2019-11-08 2023-07-14 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
EP4058432A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
AR120457A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
MX2022016355A (es) 2020-06-18 2023-04-03 Revolution Medicines Inc Metodos para retardar, prevenir, y tratar la resistencia adquirida a inhibidores de ras.
JP2023533982A (ja) 2020-07-10 2023-08-07 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｇａｓ４１阻害剤及びその使用方法
EP4183395A1 (en) 2020-07-15 2023-05-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
WO2022060836A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CA3203111A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Kailiang Wang Sos1 inhibitors and uses thereof
CA3213079A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Kristin Lynne ANDREWS Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
WO2022232488A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-bcma antibody drug conjugate (adc) in combination with a gamma secretase inhibitor (gsi)
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
KR20240004960A (ko) 2021-05-05 2024-01-11 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
PE20240089A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer
CN117769554A (zh) 2021-05-28 2024-03-26 大鹏药品工业株式会社 Kras突变蛋白的小分子抑制剂
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4394520A (en) * 1964-01-29 1983-07-19 Societe Anonyme Dite: L'oreal 5-Ureido-3-thia hexanedioic acid
FR1580899A (cs) * 1968-03-29 1969-09-12
US4046647A (en) * 1976-06-17 1977-09-06 M&T Chemicals Inc. Additive for improved electroplating process
JPS5527116A (en) * 1978-08-15 1980-02-27 Hokko Chem Ind Co Ltd Preparation of organic sulfur compound
US4268516A (en) * 1978-10-11 1981-05-19 Pfizer Inc. [1]Benzothiopyrano[4,3-c]pyrazoles as immunoregulatory agents
ZW23187A1 (en) * 1986-12-15 1988-06-29 Hoffmann La Roche Phosphinic acid derivatives
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB9000846D0 (en) * 1990-01-15 1990-03-14 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9022117D0 (en) * 1990-10-11 1990-11-21 Beecham Group Plc Novel compounds
JPH06505963A (ja) * 1990-11-19 1994-07-07 モンサント　カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
US5475013A (en) * 1990-11-19 1995-12-12 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
US5239078A (en) * 1990-11-21 1993-08-24 Glycomed Incorporated Matrix metalloprotease inhibitors
US5189178A (en) * 1990-11-21 1993-02-23 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
JPH06508135A (ja) * 1991-05-28 1994-09-14 メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド 抗変性活性剤としての置換ｎ−カルボキシアルキルペプチジル誘導体
JP3348725B2 (ja) * 1992-04-07 2002-11-20 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド ヒドロキサム酸ベースのコラゲナーゼとサイトカイン阻害剤
US5268391A (en) * 1992-07-20 1993-12-07 C. D. Searle & Co. Propargyl-terminated cycloalkylalkyl-P2-site substituted aryl/alkylsulfonyl-terminated alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
ATE182137T1 (de) * 1993-04-27 1999-07-15 Celltech Therapeutics Ltd Peptidylderivate als inhibitoren von metalloproteinase
GB9320660D0 (en) * 1993-10-07 1993-11-24 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
JPH08127581A (ja) * 1994-01-21 1996-05-21 Sankyo Co Ltd ジ置換チオフェン化合物
WO1995029892A1 (en) * 1994-04-28 1995-11-09 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US5789434A (en) * 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
ATE262899T1 (de) * 1996-01-02 2004-04-15 Aventis Pharma Inc Substituierte (aryl, heteroaryl, arylmethyl oder heteroarylmethyl) hydroxamisaeureverbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
EP0780386A1 (en) 1997-06-25
AU700725B2 (en) 1999-01-14
UY24409A1 (es) 2000-12-29
ES2183905T3 (es) 2003-04-01
HUP9603494A2 (hu) 1998-11-30
AU7548296A (en) 1997-07-31
EP0780386B1 (en) 2002-10-02
HRP960612A2 (en) 1998-02-28
HU225696B1 (en) 2007-06-28
KR970042507A (ko) 1997-07-24
RU2175316C2 (ru) 2001-10-27
NO965413L (no) 1997-06-23
PL198032B1 (pl) 2008-05-30
HU9603494D0 (en) 1997-02-28
PE30298A1 (es) 1998-06-18
CZ374096A3 (cs) 1998-01-14
JPH09249638A (ja) 1997-09-22
NO965413D0 (no) 1996-12-16
CN1160045A (zh) 1997-09-24
IL119843A (en) 2002-08-14
NO314845B1 (no) 2003-06-02
NZ299941A (en) 1998-05-27
BR9606134A (pt) 1998-11-03
HRP960612B1 (en) 2003-08-31
DK0780386T3 (da) 2003-02-03
MX9606709A (es) 1997-06-28
DE69624081D1 (de) 2002-11-07
MY117574A (en) 2004-07-31
PL317604A1 (en) 1997-06-23
CO4790091A1 (es) 1999-05-31
DE69624081T2 (de) 2003-06-12
ATE225343T1 (de) 2002-10-15
KR100240536B1 (ko) 2000-03-02
CY2414B1 (en) 2004-11-12
HK1012343A1 (en) 1999-07-30
IL119843A0 (en) 1997-03-18
SG76490A1 (en) 2000-11-21
RS49781B (sr) 2008-06-05
HUP9603494A3 (en) 2000-08-28
TR199601032A2 (tr) 1997-07-21
US5932595A (en) 1999-08-03
YU67396A (sh) 1999-07-28
JP2921673B2 (ja) 1999-07-19
PT780386E (pt) 2003-02-28
CN1177821C (zh) 2004-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291478B6 (cs) Deriváty hydroxamových kyselin, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
CA2278694C (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6492367B1 (en) Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
AU5524799A (en) Arylpiperazines and their use as metalloproteinase inhibiting agents (mmp)
US6890928B2 (en) Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
US6376506B1 (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
EP1472244A1 (en) Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
US20040024024A1 (en) Aromatic sulfone hydroxamates and their use as protease inhibitors
JP2003500389A (ja) α−アミノ−β−スルホニルヒドロキサム酸化合物
CA2193178C (en) Matrix metalloprotease inhibitors
EP1515951A1 (en) Arylsulfonylhydroxamic acid and amide derivatives and their use as protease inhibitors
CZ2001687A3 (cs) Arylpiperaziny a jejich použití jako činidel inhibujících metaloproteinázu (MMP)

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121218