JP2951527B2 - アリールスルホンアミド置換化ヒドロキサム酸 - Google Patents
アリールスルホンアミド置換化ヒドロキサム酸Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Description
Rは水素、低級アルキル、炭素環式アリール−低級アル
キル、炭素環式アリール、複素環式アリール、ビアリー
ル、ビアリール−低級アルキル、複素環式アリール−低
級アルキル、モノ−もしくはポリ−ハロ−低級アルキ
ル、C3 −C7 −シクロアルキル、C3 −C7 −シクロ
アルキル−低級アルキル、(オキサもしくはチア)−C
3 −C6 −シクロアルキル、〔(オキサもしくはチア)
−C3 −C 6 −シクロアルキル〕−低級アルキル、ヒド
ロキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、
低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−(チ
オ、スルフィニルもしくはスルホニル)−低級アルキ
ル、(アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミ
ノ)−低級アルキル、アシルアミノ−低級アルキル、
(N−低級アルキル−ピペラジノ又はN−炭素環式もし
くは複素環式アリール−低級アルキルピペラジノ)−低
級アルキル、又は(モルホリノ、チオモルホリノ、ピペ
リジノ、ピロリジノ、ピペリジルもしくはN−低級アル
キルピペリジル)−低級アルキルであり;
ール−低級アルキル、炭素環式アリール、複素環式アリ
ール、ビアリール、ビアリール−低級アルキル、複素環
式アリール−低級アルキル、モノ−もしくはポリ−ハロ
低級アルキル、C3 −C7 −シクロアルキル、C3 −C
7 −シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級
アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、低級アルコキ
シ−低級アルキル、(炭素環式もしくは複素環式アリー
ル)−低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−
(チオ、スルフィニルもしくはスルホニル)−低級アル
キル、(アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミ
ノ)−低級アルキル、(N−低級アルキル−ピペラジノ
又はN−炭素環式もしくは複素環式アリール−低級アル
キルピペラジノ)−低級アルキル、(モルホリノ、チオ
モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジルもし
くはN−低級アルキルピペリジル)−低級アルキル、ア
シルアミノ−低級アルキル、ピペリジル又はN−低級ア
ルキルピペリジルであり;
るいは(b)式中、R及びR1 はそれらが付加されてい
る鎖と一緒になって1,2,3,4−テトラヒドロ−イ
ソキノリン、ピペリジン、オキサゾリジン、チアゾリジ
ン又はピロリン環を形成しており(それぞれは未置換で
あるか、又は低級アルキルにより置換されている);そ
してAr及びR2 は(a)で定義した意味を有している
か;あるいは(c)式中、R1 及びR2 はそれらが付加
されている炭素原子と一緒になって、未置換であるかも
しくは低級アルキルにより置換されているC3 −C7 −
シクロアルカン;オキサ−シクロヘキサン、チア−シク
ロヘキサン、インダン、テトラリン、ピペリジン;又は
アシル、低級アルキル、炭素環式もしくは複素環式アリ
ール−低級アルキル、(カルボキシ、エステル化もしく
はアミド化カルボキシ)−低級アルキルもしくは低級ア
ルキルスルホニルにより窒素原子上で置換されているピ
ペリジンであり;そしてAr及びR2 は(a)で定義し
た意味を有する)、その薬理学的に許容されるプロドラ
ッグ誘導体;又はその薬理学的に許容される塩;更に
は、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含ん
で成る薬理学的組成物、ヒト又は動物の身体の治療的処
置又は薬理学的組成物の製造のためのこれらの化合物の
利用に関する。
式Ia
って置換されているメチレンもしくは1,2−エチレン
を表わすか、又はXは酸素、硫黄もしくは1,2−フェ
ニレンを表わし;Ar及びR2 は前述の意味を有する)
により表わされる。
式Ib
て、低級アルキル、CH 2 OCH2 ,CH2 SCH2 、
1,2−フェニレン、CH2 −1,2−フェニレン又は
CH2 N(R6 )−CH2 により任意的に置換されたも
の(ここでR6 は水素、低級アルカノイル、ジ−低級ア
ルキルアミノ−低級アルカノイル、アロイル、炭素環式
アリール−低級アルカノイル、低級アルキル、炭素環式
もしくは複素環式アリール−低級アルキル、(カルボキ
シ、エステル化もしくはアミド化カルボキシ)−低級ア
ルキル又は低級アルキルスルホニルを表わす)を表わ
し;Ar及びRは前述の意味を有する)により表わされ
る。
cの化合物
か、もしくは低級アルキルにより置換されているメチレ
ン、又はNR6 を表わし;R6 は水素、低級アルカノイ
ル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルカノイル、炭素
環式アリール−低級アルカノイル、低級アルキル、炭素
環式もしくは複素環式アリール−低級アルキル、(カル
ボキシ、エステル化もしくはアミド化カルボキシ)−低
級アルキル又は低級アルキルスルホニルを表わし;Ar
及びRは前述の意味を有する)その薬理学的に許容され
るプロドラッグ誘導体;又はその薬理学的に許容される
塩に関する。
のうちで、Arが単環の炭素環式アリール、例えばフェ
ニル;又はC1 −C10−アルコキシ、ヒドロキシ、炭素
環式もしくは複素環式アリール−低級アルコキシ、C3
−C7 −シクロアルキル−低級アルコキシ、(低級アル
キル、炭素環式もしくは複素環式アリール−低級アルキ
ルもしくはC3 −C7 −シクロアルキル−低級アルキ
ル)−チオ、低級アルキルオキシ−低級アルコキシ、ハ
ロゲン、低級アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロ
メチル、低級アルキル−(スルフィニルもしくはスルホ
ニル)、アミノもしくはモノ−もしくはジ−低級アルキ
ルアミノによりモノ−、ジ−又はトリ−置換されている
フェニルであるか;又はArが隣接し合う炭素原子上で
C1 −C2−アルキレンジオキシもしくはオキシ−C2
−C3 −アルキレンにより置換されているか;又はAr
が複素環式単環アリール、例えばチエニル;又は低級ア
ルキルにより置換されているチエニルであり;他の記号
は前述の意味を有する化合物、その薬理学的に許容され
るプロドラッグ誘導体;及びその薬理学的に許容される
塩が好ましい。
又はC1 −C10−アルコキシ、ヒドロキシ;フェニル−
低級アルコキシ(ここでこのフェニルは未置換である
か、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもし
くはトリフルオロメチルにより置換されている);複素
環式アリール−低級アルコキシ(ここでこの複素環式ア
リールは、ピリジル、テトラゾリル、トリアゾリル、チ
アゾリル、チエニル、イミダゾリル及びキノリニルより
選ばれ、それぞれは未置換であるか、又は低級アルキル
もしくはハロゲンによってモノ−もしくはジ−置換され
ている);C3 −C7 −シクロアルキル−低級アルコキ
シ、(低級アルキル、フェニル−低級アルキルもしくは
C3 −C7 −シクロアルキル−低級アルキル)−チオ、
低級アルキルオキシ−低級アルコキシ、ハロゲン、低級
アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級
アルキル−(スルフィニルもしくはスルホニル)、アミ
ノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノにより、又
は隣接し合う炭素原子上で、C1 −C2 −アルキレンジ
オキシもしくはオキシ−C2 −C3 −アルキレンによ
り、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルで
あるか;又はArがチエニル、イソオキサゾリルもしく
はチアゾリル(それぞれは未置換であるか、又は低級ア
ルキルによりモノ−もしくはジ−置換されている)であ
り;
アルキル(ここでフェニルは未置換であるか、又は低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフル
オロメチルにより置換されている);未置換であるか、
又は低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アル
キル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アル
キル−(チオ、スルフィニルもしくはスルホニル)、ア
ミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノにより、
又は隣接し合う炭素原子上で、C1 −C2 −アルキレン
ジオキシもしくはオキシ−C2 −C3 −アルキレンによ
り、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルで
あるか;又は複素環式アリール基(これはピリジル、テ
トラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、イ
ミダゾリル及びキノリニルより選ばれ、それぞれは未置
換であるか、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより
モノ−又はジ−置換されている);未置換であるか、又
は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフル
オロメチルもしくはシアノにより置換されているビフェ
ニリル;ビフェニリル−低級アルキル(ここでこのビフ
ェニリルは未置換であるか、又は低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはシア
ノにより置換されている);(ピリジル、チエニル、キ
ノリニルもしくはチアゾリル)−低級アルキル、トリフ
ルオロメチル、C3 −C7 −シクロアルキル、C3 −C
7 −シクロアルキル−低級アルキル、(オキサもしくは
チア)−C3 −C6 −シクロアルキル、〔(オキサもし
くはチア)−C3 −C6 −シクロアルキル〕−低級アル
キル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオ
キシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、
低級アルキル−(チオ、スルフィニルもしくはスルホニ
ル)−低級アルキル、(アミノ、モノ−もしくはジ−低
級アルキルアミノ)−低級アルキル、低級アルカノイル
アミノ−低級アルキル、(N−低級アルキル−ピペラジ
ノもしくはN−フェニル−低級アルキルピペラジノ)−
低級アルキル又は(モルホリノ、チオモルホリノ、ピペ
リジノ、ピロリジノ、ピペリジルもしくはN−低級アル
キルピペリジル)−低級アルキルであり;
級アルキル(ここでフェニルは未置換であるか、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ルにより、又は隣接し合う炭素原子上で、C1 −C2 −
アルキレンジオキシもしくはオキシ−C2 −C3 −アル
キレンにより置換されている);未置換であるか、又は
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリ
フルオロメチルにより置換されているフェニル;ピリジ
ル、チエニル、ビフェニリル、ビフェニリル−低級アル
キル;複素環式アリール−低級アルキル(ここで複素環
式アリールはチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イミ
ダゾリル及びテトラゾリルより選ばれ、それぞれは未置
換であるか、又は低級アルキルにより置換されてい
る);トリフルオロメチル、C3 −C7 −シクロアルキ
ル、C3 −C7 −シクロアルキル−低級アルキル、ヒド
ロキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級
アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、(フェニル
もしくはピリジル)−低級アルコキシ−低級アルキル、
低級アルキル−(チオ、スルフィニルもしくはスルホニ
ル)−低級アルキル、(アミノ、モノ−もしくはジ−低
級アルキルアミノ)−低級アルキル、(N−低級アルキ
ル−ピペラジノもしくはN−フェニル−低級アルキルピ
ペラジノ)−低級アルキル、(モルホリノ、チオモルホ
リノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジルもしくはN
−低級アルキルピペリジル)−低級アルキル、低級アル
カノイルアミノ−低級アルキル;R3 −CONH−低級
アルキル(ここでR3 は(ジ−低級アルキルアミノ、N
−低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、ピペリジノ、ピロリジノもしくはN−アルキルピペ
リジル)−低級アルキルを表わす);ピペリジル又はN
−低級アルキルピペリジルであり;
るいは (b)R及びR1 が、それらが付加されている鎖と一緒
になって1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリ
ン、ピペリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン又はピ
ロリン環を形成しており(それぞれは未置換であるか、
又は低級アルキルによりモノ−又はジ−置換されてい
る);そしてAr及びR2 は(a)で定義した意味を有
しているか;あるいは
いる炭素原子と一緒になって、未置換であるかもしくは
低級アルキルにより置換されているC3 −C7 −シクロ
アルカン;オキサ−シクロヘキサン、チア−シクロヘキ
サン、インダン、テトラリン及びピペリジン(これは未
置換であるか、又は窒素上で、低級アルカノイル、ジ−
低級アルキルアミノ−低級アルカノイル、低級アルコキ
シカルボニル、(モルホリノ、チオモルホリノもしくは
ピペリジノ)−カルボニル、低級アルキル、(フェニル
もしくはピリジル)−低級アルキル、(カルボキシ、低
級アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
アミノカルボニル、又はモノ−もしくはジ−低級アルキ
ルアミノカルボニル)−低級アルキル又は低級アルキル
スルホニルにより置換されている)より選ばれる環系を
形成しており;そしてAr及びRは(a)で定義した意
味を有する、式Iの化合物、その薬理学的に許容される
プロドラッグ誘導体、又はその薬理学的に許容される塩
が更に好ましい。
又はC1 −C7 −アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル−
低級アルコキシ、C3 −C7 −シクロアルキル−低級ア
ルコキシ、低級アルキルオキシ−低級アルコキシ、ハロ
ゲン、低級アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメ
チル、低級アルキル−(スルフィニルもしくはスルホニ
ル)、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ
により、又は隣接し合う炭素原子上で、C1 −C2 −ア
ルキレンジオキシもしくはオキシ−C2 −C3−アルキ
レンにより、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフ
ェニルであるか;又はArがチエニル、イソオキサゾリ
ルもしくはチアゾリル(それぞれは未置換であるか、又
は低級アルキルによりモノ−もしくはジ−置換されてい
る)であり;
アルキル、未置換であるか、又は低級アルコキシ、ヒド
ロキシ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル
により、又は隣接し合う炭素原子上で、C1 −C2 −ア
ルキレンジオキシもしくはオキシ−C2 −C3 −アルキ
レンにより、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフ
ェニルであるか;又は複素環式アリール基(これはピリ
ジル、チアゾリル及びキノリニルより選ばれ、それぞれ
は未置換であるか、又は低級アルキルによりモノ−又は
ジ−置換されている);ビフェニリル;ビフェニリル−
低級アルキル、(ピリジルもしくはチエニル)−低級ア
ルキル、トリフルオロメチル、C3 −C 7 −シクロアル
キル、C3 −C7 −シクロアルキル−低級アルキル、
(オキサもしくはチア)−C3 −C6 −シクロアルキ
ル、〔(オキサもしくはチア)−C3−C6 −シクロア
ルキル〕−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、
(N−低級アルキル−ピペラジノもしくはN−フェニル
−低級アルキルピペラジノ)−低級アルキル又は(モル
ホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピ
ペリジルもしくはN−低級アルキルピペリジル)−低級
アルキルであり;
級アルキル(ここでフェニルは未置換であるか、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ルにより、又は隣接し合う炭素原子上で、C1 −C2 −
アルキレンジオキシにより置換されている)、ビフェニ
リル−低級アルキル;複素環式アリール−低級アルキル
(ここで複素環式アリールはチアゾリル、ピラゾリル、
ピリジル、イミダゾリル及びテトラゾリルより選ばれ、
それぞれは未置換であるか、又は低級アルキルにより置
換されている)、C3 −C7 −シクロアルキル、C3 −
C7 −シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低
級アルキル、(フェニルもしくはピリジル)−低級アル
コキシ−低級アルキル、低級アルキル−(チオ、スルフ
ィニルもしくはスルホニル)−低級アルキル、(アミ
ノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ)−低級ア
ルキル、(N−低級アルキル−ピペラジノもしくはN−
フェニル−低級アルキルピペラジノ)−低級アルキル、
(モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジ
ノ、ピペリジルもしくはN−低級アルキルピペリジル)
−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキ
ル;R3 −CONH−低級アルキル(ここでR3 は(ジ
−低級アルキルアミノ、N−低級アルキルピペラジノ、
モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ
もしくはN−アルキルピペリジル)−低級アルキルを表
わす);ピペリジル又はN−低級アルキルピペリジルで
あり;
るいは(b)R及びR1 が、それらが付加されている鎖
と一緒になってチアゾリジン又はピロリン環を形成して
おり(それぞれは未置換であるか、又は低級アルキルに
よりモノ−又はジ−置換されている);そしてAr及び
R2 は(a)で定義した意味を有しているか;あるいは
いる炭素原子と一緒になって、未置換であるかもしくは
低級アルキルにより置換されているC3 −C7 −シクロ
アルカン;オキサ−シクロヘキサン、チア−シクロヘキ
サン及びピペリジン(これは未置換であるか、又は窒素
上で、低級アルカノイル、ジ−低級アルキルアミノ−低
級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、(モルホ
リノ、チオモルホリノもしくはピペリジノ)−カルボニ
ル、低級アルキル、(フェニルもしくはピリジル)−低
級アルキル、(カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、又はモノ−もしくはジ−低級ア
ルキルアミノカルボニル)−低級アルキル又は低級アル
キルスルホニルにより置換されている)より選ばれる環
系を形成しており;そしてAr及びRは(a)で定義し
た意味を有する、式Iの化合物、又はその薬理学的に許
容されるプロドラッグ誘導体、又はその薬理学的に許容
される塩が特に好ましい。
低級アルキル、炭素環式アリール、複素環式アリール、
ビアリール、ビアリール−低級アルキル、複素環式アリ
ール−低級アルキル、モノ−もしくはポリ−ハロ−低級
アルキル、C3 −C7 −シクロアルキル、C3 −C7 −
シクロアルキル−低級アルキル、(オキサもしくはチ
ア)−C3 −C6 −シクロアルキル、〔(オキサもしく
はチア)−C3 −C 6 −シクロアルキル〕−低級アルキ
ル、ヒドロキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級ア
ルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル
−(チオ、スルフィニルもしくはスルホニル)−低級ア
ルキル、(アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルア
ミノ)−低級アルキル、アシルアミノ−低級アルキル、
(N−低級アルキル−ピペラジノ又はN−炭素環式もし
くは複素環式アリール−低級アルキルピペラジノ)−低
級アルキル、又は(モルホリノ、チオモルホリノ、ピペ
リジノ、ピロリジノもしくはN−低級アルキルピペリジ
ル)−低級アルキルであり;
ール−低級アルキル、炭素環式アリール、複素環式アリ
ール、ビアリール、ビアリール−低級アルキル、複素環
式アリール−低級アルキル、モノ−もしくはポリ−ハロ
低級アルキル、C5 −C7 −シクロアルキル、C5 −C
7 −シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級
アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、低級アルコキ
シ−低級アルキル、低級アルキル−(チオ、スルフィニ
ルもしくはスルホニル)−低級アルキル、(アミノ、モ
ノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ)−低級アルキ
ル、(N−低級アルキル−ピペラジノ又はN−炭素環式
もしくは複素環式アリール−低級アルキルピペラジノ)
−低級アルキル、(モルホリノ、チオモルホリノ、ピペ
リジノ、ピロリジノ、ピペリジルもしくはN−低級アル
キルピペリジル)−低級アルキル、ピペリジル、N−低
級アルキルピペリジル、又はR3 −CO3 N−低級アル
キルで表わされるアシルアミノ−低級アルキルであり;
アルキルにおけるR3 は低級アルキル、炭素環式もしく
は複素環式アリール、ジ−低級アルキルアミノ、N−低
級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、
ピペリジノ、ピロリジノ、Nアルキルピペリジル又は
(ジ−低級アルキルアミノ、N−低級アルキルピペラジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリ
ジノ、ピリジルもしくはN−低級アルキルピペリジル)
−低級アルキルであり;R4 は水素、低級アルコキシ、
ヒドロキシ、炭素環式もしくは複素環式アリール−低級
アルコキシ、低級アルキルチオ又は炭素環式もしくは複
素環式アリール−低級アルキルチオ、低級アルキルオキ
シ−低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
低級アルキル、ニトロ又はシアノであり;R5 は水素、
低級アルキル又はハロゲンであり;あるいはR4 及びR
5 は隣接し合う炭素原子上で一緒になってメチレンジオ
キシ、エチレンジオキシ、オキシエチレン又はオキシプ
ロピレンを表わす);又はその薬理学的に許容されるプ
ロドラッグ誘導体;又はその薬理学的に許容される塩に
関する。
がそれが付加されている鎖と一緒になって1,2,3,
4−テトラヒドロ−イソキノリン、ピペリジン、チアゾ
リジン又はピロリジン環を形成し;そしてR2 ,R4 及
びR5 が前述の意味を有する式IIの化合物;その薬理学
的に許容されるプロドラッグ誘導体;及びその薬理学的
に許容される塩に関する。かかる化合物は、Arが前述
の任意的に置換されたフェニルである式Iaの化合物に
相当する。
がそれらが付加されている炭素原子と一緒になって、シ
クロヘキサン、シクロペンタン、オキサシクロヘキサ
ン、チアシクロヘキサン、インダン、テトラリン、ピペ
リジン;又は窒素原子上でアシル、低級アルキル、炭素
環式もしくは複素環式アリール−低級アルキルもしくは
低級アルキルスルホニルにより置換されているピペリジ
ンであり;そしてR,R 4 及びR5 が前述の意味を有す
る式IIの化合物;その薬理学的に許容されるプロドラッ
グ誘導体;及びその薬理学的に許容される塩に関する。
かかる化合物は、Arが前述の任意的に置換されたフェ
ニルである式IIbの化合物に相当する。
−C7 −シクロアルキル、(オキサもしくはチア)−C
4 −C5 −シクロアルキル、ビアリール、炭素環式単環
アリール又は複素環式単環アリールを表わし;R1 は水
素、低級アルキル、C5 −C7 −シクロアルキル、単環
の炭素環式アリール、炭素環式アリール−低級アルキ
ル、複素環式アリール−低級アルキル、低級アルコキシ
−低級アルキル、低級アルキル−(チオ、スルフィニル
もしくはスルホニル)−低級アルキル、ジ−低級アルキ
ルアミノ−低級アルキル、(N−低級アルキルピペラジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノもしくは
ピロリジノ)−低級アルキル又はR3 −CONH−低級
アルキルを表わし;R3 は低級アルキル、炭素環式アリ
ール、複素環式アリール、ジ−低級アルキルアミノ、N
−低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、ピペリジノ、ピロリジノ、N−アルキルピペリジ
ル、又は(ジ−低級アルキルアミノ、N−低級アルキル
ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジ
ノ、ピロリジノもしくはN−アルキルピペリジル)−低
級アルキルを表わし;R4 は低級アルコキシ又は炭素環
式もしくは複素環式アリール−低級アルコキシを表わ
す);又はその薬理学的に許容されるプロドラッグ誘導
体;又はその薬理学的に許容される塩である。
リール又は単環の複素環式アリールを表わし;R1 及び
R4 が前述の意味を有する式III の化合物;その薬理学
的に許容されるプロドラッグ誘導体;その薬理学的に許
容される塩である。
リル、トリアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル及びピ
リジル(それぞれは未置換であるか、又は低級アルキル
により置換されている)より選ばれる複素環式単環アリ
ールを表わすか;又はRがフェニルを表わすか、又は低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフ
ルオロメチルにより置換されているフェニルを表わし;
R1 が低級アルキル、シクロヘキシル又はR3 −CON
H−低級アルキル(ここでR3 は、(ジ−低級アルキル
アミノ、N−低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チ
オモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノもしくはN−ア
ルキルピペリジル)−低級アルキルを表わす)を表わ
し;そしてR4 が低級アルコキシ又はフェニル−低級ア
ルコキシを表わす;式III の化合物;又はその薬理学的
に許容されるプロドラッグ誘導体;又はその薬理学的に
許容される塩である。
くは4−ピリジル又はフェニルを表わし;R1 がC1 −
C4 −アルキル、シクロヘキシル又はR3 −CONH−
C1−C4 −アルキル(ここでR3 はジ−C1 −C4 −
アルキルアミノ−C1 −C4−低級アルキルを表わす)
を表わし;そしてR4 が低級アルコキシを表わす、式II
I の化合物;又はその薬理学的に許容されるプロドラッ
グ誘導体;又はその薬理学的に許容される塩に関する。
4−ピリジルを表わし;R1 がイソプロピル又はシクロ
ヘキシルを表わし;R4 が低級アルコキシを表わす、式
IIIの化合物;又はその薬理学的に許容されるプロドラ
ッグ誘導体;又はその薬理学的に許容される塩に関す
る。
物、その薬理学的に許容されるプロドラッグ誘導体及び
その薬理学的に許容される塩、そして特に実施例に記載
の特定の化合物及びその薬理学的に許容される塩に関す
る。
は、加溶媒分解により又は生理学的条件のもとで本発明
の遊離なヒドロキサム酸へと変換されうるものであり、
そしてCONHOH基がO−アシルの形態又は任意的に
置換されたO−ベンジル誘導体の形態に誘導化されてい
るかかるヒドロキサム酸を表わす。任意的に置換された
O−ベンジル誘導体が好ましい。
は1又は数個の不斉炭素原子を保有する。得られる立体
異性体及び鏡像異性体は本発明に包括される。
の前駆体のそれに相当し、そして(R)−配置であるこ
とが認められる本発明の化合物が好ましい。
とわりのない限り、本発明の範囲において下記の意味を
有する。
明細書で用いている「低級」な語は、7個まで、好まし
くは4個まで、そして有利には1又は2個の炭素原子を
有する枝分れした又は枝分れしてないものと定義する。
ず、そして1〜7個の炭素原子、好ましくは1〜4個の
炭素原子を含み、そして例えばメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、イソプロピル又はイソブチルを表わす。
は好ましくは1〜4個の炭素原子、有利には1〜3個の
炭素原子を含み、そして例えばエトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、又は最も有利にメトキシを表わす。
フルオロを表わすが、ブロモ又はヨードも表わす。
好ましくは1,2又は3個のハロゲン、好ましくはフル
オロ又はクロロにより置換された低級アルキル、例えば
トリフルオロメチル又はトリフルオロエチルを表わす。
を表わす。
酸、有機カルボン酸又はカルバミン酸に由来するもので
ある。
例えば低級アルカノイル、フェニル−低級アルカノイ
ル、又は未置換もしくは置換アロイル、例えばベンゾイ
ルである。
アルコキシカルボニル、特に未置換であるか又は炭素環
式もしくは複素環式アリールにより置換された低級アル
コキシカルボニル、又はシクロアルコキシカルボニル、
特に未置換であるか又は低級アルキルにより置換された
C3 −C7 −シクロアルキルオキシカルボニルである。
例えば低級アルキル、炭素環式もしくは複素環式アリー
ル−低級アルキル、炭素環式もしくは複素環式アリー
ル、低級アルキレン、又はOもしくはSの介在した低級
アルキレンにより置換されたアミノ−カルボニルであ
る。
ンジル誘導体は好ましくはベンジル;又は例えば低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン及
び/もしくはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−又
はトリ−置換されたベンジルである。
ル、例えばフェニル;又は低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
ル、低級アルキレンジオキシ及びオキシ−C2 −C3 −
アルキレンより選ばれ1,2又は3個の基によりモノ
−、ジ−又はトリ−置換されフェニルであるか;又は1
−もしくは2−ナフチルである。低級アルキレンジオキ
シは、フェニルの2個の隣接し合う炭素原子に付加され
た二価の置換基、例えばメチレンジオキシ又はエチレン
ジオキシである。オキシ−C2 −C3 −アルキレンも、
フェニルの2個の隣接し合う炭素原子に付加された二価
の置換基であり、例えばオキシエチレン又はオキシプロ
ピレンである。オキシ−C2 −C3 −アルキレン−フェ
ニルの例は2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルで
ある。
ェニルであるか、又は低級アルコキシ、ハロゲン、低級
アルキルもしくはトリフルオロメチルによりモノ置換さ
れたフェニル、特にフェニル、又は低級アルコキシ、ハ
ロゲンもしくはトリフルオロメチルによりモノ置換され
たフェニル、そして特にフェニルである。
アリール、例えばピリジル、キノリル、イソキノリル、
ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベ
ンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルである
か、例えば低級アルキルもしくはハロゲンにより置換、
特にモノ−又はジ−置換された任意の前記の基である。
ピリジルは2−,3−又は4−ピリジル、有利には2−
又は3−ピリジルを表わす。チエニルは2−又は3−チ
エニル、有利には2−チエニルを表わす。キノリニルは
好ましくは2−,3−又は4−キノリニル、有利には2
−キノリニルを表わす。イソキノリニルは好ましくは1
−,3−又は4−イソキノリニルを表わす。ベンゾピラ
ニル、ベンゾチオピラニルはそれぞれ好ましくは、3−
ベンゾピラニル又は3−ベンゾチオピラニルを表わす。
チアゾリルは好ましくは2−又は4−チアゾリル、有利
には4−チアゾリルを表わす。トリアゾリルは好ましく
は1−,2−又は5−(1,2,4−トリアゾリル)を
表わす。テトラゾリルは好ましくは5−テトラゾリルを
表わす。イミダゾリルは好ましくは4−イミダゾリルを
表わす。
ル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾ
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、チエニルであるか、又は低級アルキルもしく
はハロゲンにより置換、特にモノ−又はジ−置換された
任意の前記の基であり、そして特にピリジルである。
ル、例えばビフェニル、即ち、2,3又は4−ビフェニ
ル、有利には4−ビフェニルであり、それぞれ例えば低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロ
メチル又はシアノにより任意的に置換されている。
の炭素原子を含む、任意的に低級アルキルにより置換さ
れた飽和型環状炭化水素を表わし、そして有利には任意
的に低級アルキルにより置換されたシクロペンチル又は
シクロヘキシルである。
アルキルは、1又は2個、好ましくは1個の酸素又は硫
黄原子と、3〜6個、好ましくは4〜5個の炭素原子と
が環を形成している飽和型環式基、例えばテトラヒドロ
ピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピ
ラニル又はテトラヒドロチエニルを表わす。
ランを意味し、そしてチア−シクロヘキサンはテトラヒ
ドロチオピランを意味する。
くは直鎖又は枝分れしたアリール−C1 −C4 −アルキ
ルを表わし、ここで炭素環式アリールは前述の意味を有
し、例えばベンジル又はフェニル−(エチル、プロピル
又はブチル)であり、それぞれは未置換であるか、又は
上記の炭素環式アリールで定義した通りフェニル環上で
置換されているもの、有利には任意的に置換されたベン
ジルである。
くは直鎖又は枝分れした複素環式アリール−C1 −C4
−アルキルであり、その複素環式アリールは前述の意味
を有しており、例えば2−,3−もしくは4−ピリジル
メチル、又は(2−,3−もしくは4−ピリジル)−
(エチル、プロピルもしくはブチル)であるか;又は2
−もしくは3−チエニルメチル又は(2−もしくは3−
チエニル)−(エチル、プロピルもしくはブチル);2
−,3−もしくは4−キノリニルメチル又は(2−,3
−もしくは4−キノリニル)−(エチル、プロピルもし
くはブチル);又は2−もしくは4−チアゾリルメチル
又は(2−もしくは4−チアゾリル)−(エチル、プロ
ピルもしくはブチル)である。
(シクロペンチル−又はシクロヘキシル)−(メチル又
はエチル)を表わす。ビアリール−低級アルキルは例え
ば4−ビフェニル−(メチル又はエチル)を表わす。ア
シルは有機カルボン酸、炭酸又はカルバミン酸に由来す
る。
式アリール−低級アルカノイル、低級アルコキシカルボ
ニル、アロイル、ジ−低級アルキルアミノカルボニル又
はジ−低級アルキルアミノ−低級アルカノイルを表わ
す。好ましくは、アシルは低級アルカノイルである。ア
シルアミノは例えば低級アルカノイルアミノ又は低級ア
ルコキシカルボニルアミノを表わす。
ルキルは、R3 −CONH−低級アルキルであり、ここ
でR3 は例えば低級アルキル、低級アルコキシ、アリー
ル−低級アルキル、アリール−低級アルコキシ、炭素環
式もしくは複素環式アリール、ジ−低級アルキルアミ
ノ、N−低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモ
ルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、N−アルキルピペ
リジル、又は(ジ−低級アルキルアミノ、N−低級アル
キルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリ
ジノ、ピロリジノ、ピリジルもしくはN−低級アルキル
ピペリジル)−低級アルキルを表わす。
C1 −C7 −アルカノイルを表わし、そして好ましくは
C2 −C4 アルカノイル、例えばアセチル又はプロピオ
ニルである。
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びトリフ
ルオロメチルより選ばれる1もしくは2個の基によりモ
ノ−もしくはジ−置換されたベンゾイル;又は1−もし
くは2−ナフトイル;そしてまた例えばピリジルカルボ
ニルを表わす。低級アルコキシカルボニルは好ましくは
C1 −C4 −アルコキシカルボニル、例えばエトキシカ
ルボニルを表わす。
鎖又は枝分れしたアルキレンのいづれかを表わし、そし
て好ましくは1〜4個の炭素原子の直鎖アルキレン、例
えばメチレン、エチレン、プロピレンもしくはブチレン
鎖、又はC1 −C3 −アルキル(有利にはメチル)によ
りモノ置換された、又はC1 −C3 アルキル(有利には
メチル)により同一もしくは異なる炭素原子上でジ置換
されている前記のメチレン、エチレン、プロピレン又は
ブチレン鎖であり、炭素原子の総数は7個までとなって
いる。
コキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルであ
る。アミド化カルボキシルは例えばアミノカルボニル、
モノ−又はジ−低級アルキルアミノカルボニルである。
り形成された塩、即ち、カチオン塩、例えばアルカリ及
びアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、リチウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウム、並びにアンモニ
ウムの塩、例えばアンモニウム、トリメチル−アンモニ
ウム、ジエチルアンモニウム及びトリス−(ヒドロキシ
メチル)−メチル−アンモニウムの塩である。
ボン酸及び有機スルホン酸、例えば塩酸、メタンスルホ
ン酸、マレイン酸の塩も、塩基性基、例えばピリジルが
構造の一部を成しているなら可能である。
な薬理学的特性を示し、そして特にマトリックス分解性
メタロプロテイナーゼ酵素のインヒビターとして有用で
ある。
ゼ、例えばゼラチナーゼ、ストロメリシン及びコロゲナ
ーゼは、組織のマトリックス分解(例えばコラーゲンの
崩壊)に関与し、そして異常な関節組織及び基底膜マト
リックス代謝を包括する多数の病理症状、例えば関節炎
(例えば変形性関節症及びリウマチ性関節炎)、組織の
潰瘍(例えば角膜、表皮及び胃潰瘍)、異常な創傷治
癒、歯周病、骨障害(例えばパジェット病及び骨粗しょ
う症)、腫瘍の転移又は浸潤、並びにHIV−感染症に
関連する(J.Leuk.Biol.52(2):244−248,
1992に報告)。
ナーゼ及び/又はコラゲナーゼ活性のインヒビターであ
り、従ってマトリックス分解を阻止するため、これらは
例えば変形性関節症、リウマチ性関節炎、角膜潰瘍、歯
周病、腫瘍の転移、HIV感染症の進行及びHIV感染
症関連障害の処置のための試薬として哺乳類に特に有効
である。
阻害活性の例証として、本発明の化合物は哺乳類におけ
る外因性又は内因性ストロメリシンにより生ずる軟骨の
分解を阻止した。これらは例えば哺乳類において、アグ
レカン(大型の凝集性プロテオグリカン)結合タンパク
質又はタイプIXコラーゲンのストロメリシン誘発化分解
を阻止した。
薬理試験で評価し、そして本明細書の中に例示する。
ット、ギニヤピッグ、イヌ、ウサギ又は単離した器官及
び組織、並びに哺乳類の酵素調製物を用いるインビトロ
及びインビボ試験で実証されうる。前記の化合物は、イ
ンビトロでは溶液、例えば好ましくは水性溶液の形態
で、そしてインビボでは経腸的又は非経口的のいづれか
で、有利には経口的に、例えば懸濁物として又は水性溶
液中で適用されうる。インビトロでの用量は約10-5モ
ラー〜10-10 モラーの濃度に範囲しうる。インビボで
の用量は投与の経由に依存して、約0.1〜50mg/kg
に範囲しうる。
の一試験は、Harrisonらの改良手順(Harrison, R.A, Te
ahan J.とStein R.のA semicontinuous, high performa
ncechromatography based assay for stromelysin, Ana
l Biochem. 180, 110−113 (1989)) を利用する、物質
Pの加水分解に基づく。このアッセイにおいて、物質P
は組換ヒトストロメリシンにより加水分解されてフラグ
メントの物質P7−11をもたらし、これはHPLCに
より定量できうる。典型的なアッセイにおいて、試験す
べき化合物の10mMのストック溶液をアッセイバッファ
ーで50μMに希釈し、8μgの組換ヒトストロメリシ
ン(分子量45〜47kDa ;2ユニット;ここで1ユニ
ットは30分で20mmole の物質P7−11をもたら
す)と1:1で混合し、次いで0.5mMの物質Pと最終
容量0.125mlで37℃で30分インキュベートす
る。反応は10mMのEDTAを加えることに停止させ、
そして物質P7−11をRP−8HPLCで定量する。
ストロメリシン活性の阻害に関するIC50及びKiを、
このインヒビター抜きのコントロール反応より計算す
る。典型的には、10〜200nMのKi値が得られる。
レカンを用いて決定することもできる。このアッセイ
は、高く負荷電した天然の基質アグレカン(大型の凝集
性プロテオグリカン)に及ぼすストロメリシンの作用を
化合物が阻害しうるインビトロ方式を可能とする。軟骨
の中で、プロテオグリカンはヒアルロン酸塩に結合した
凝集体として存在する。ヒアルロン酸塩に凝集したヒト
のプロテオグリカンが酵素基質として利用できる。この
アッセイは化合物の迅速な評価を可能とする96穴マイ
クロタイタープレートの中で設定される。このアッセイ
は3つの主なる段階を有する。
索、400μg/ml)でコートし、BSA(5mg/ml)
でブロックし、次いでプロテオグリカン(ヒト関節軟骨
D1−コンドロイチナーゼABC消化、2mg/ml)をヒ
アルロン酸塩に結合させる。プレートは各工程の間で洗
う。
000nM) +組換ヒトストロメルシン(1−3ユニット
/ウェル)をウェルに加える。このプレートをテープで
シールし、そして37℃で一夜インキュベートする。次
にこのプレートを洗う。
1(3B3)抗体(マウスIgM、1:10,000)
を用いる。この第1抗体に、ペルオキシダーゼ結合抗I
gMである第2抗体を結合させる。次にペルオキシダー
ゼにとっての基質としてOPDを加え、そして反応を硫
酸で停止させる。ストロメリシンの阻害についてのIC
50をグラフより誘導し、そしてKiを計算する。
る:96穴平底マイクロタイタープレートをまずウシの
タイプIコラーゲン(35μg/ウェル)で30℃で2
日間、湿潤次いで乾いた雰囲気を利用してコートし;プ
レートをすすぎ、3〜4時間風乾し、サランラップでシ
ールし、そして冷蔵庫の中で保存する。ヒト組換繊維芽
コラゲナーゼ及び試験化合物(又はバッファー)をウェ
ルに加え(総容量=0.1ml)、次いでプレートを湿潤
条件のもとで35℃で2時間インキュベートする:ウェ
ル当りに用いるコラゲナーゼの量は、コラーゲンの最大
消化の80%をもたらすものとする。インキュベーショ
ン媒体をウェルから除き、次いでそれをバッファー、次
に水で洗う。ウェルにクマジーブルー染料を25分加え
ておき、除き、そしてウェルを再び水で洗う。残留染色
コラーゲンを可溶化するためにドデシル硫酸ナトリウム
(水中の50%のジメチルホルムアミドの中で20%)
を加え、そして570nMの波長での光学密度を測定す
る。コラゲナーゼによる、光学密度の下降(酵素抜きの
コラゲナーゼに由来する)を、試験化合物の存在下での
酵素に基づく光学密度の下降と比較し、次いで酵素活性
の%阻害を計算する。IC50はインヒビターの濃度の範
囲(4〜5通りの濃度;それぞれ三重測定で試験)から
決定し、そしてKi値を計算する。
ギで決定できる。典型的には、4羽根のウサギを、両ひ
ざに(N=8)、20mMのトリス、10mMのCaCl2
及び0.15MのNaCl、pH7.5に溶かされた40
ユニットの組換ヒトストロメリシンを関節内注射する4
時間前までに、化合物を経口投与する。2時間後、この
ウサギを殺し、滑液洗浄物を集め、そして関節の中に放
出されたケラタンスルフェート(KS)及び硫化グリコ
サミノグリカン(S−GAG)フラグメントを決定す
る。ケラタンスルフェートはThonarの方法 (Thonar E.
J.-M.A., Lenz,M.E., Klinsworth, G.K., Caterson,
B., Pachman, L.M., Glickman, P., Katz, R., Huff,
J., Keuttner, K.E. Quantitation of keratan sulfate
in blood as amarker of cartilage catabolism, Arth
r.Rheum. 28, 1367−1376 (1985)).を利用した阻害E
LISAにより測定する。硫酸化グリコサミノグリカン
は、まず滑液洗浄物をストレプトマイシスヒアルロニダ
ーゼで消化し、次いで Goldberg の方法(Goldberg, R.
L. and Kolibas, L. An improved method for determin
ing proteoglycan synthesized by chondrocytes in cu
lture. Connect.Tiss.Res. 24., 265−275 (1990)).を
利用してDMB色素結合を測定することによって測定す
る。i.v.試験のためには化合物を1mlのDEG−4
00に溶解し、そしてp.o試験のためには化合物を体
重kg当り5mlの強化コーンスターチにおいて投与する。
酸
Arは請求項1に記載の意味を有する)を、任意的に保
護形態にある次式Vのヒドロキシルアミン NH2 −OH (V) 又はその塩と縮合させ、そして必要ならば、任意の妨害
性反応基を一時的に保護しておき、次いで得られる本発
明の化合物を遊離させる;そして所望又は必要ならば、
得られる本発明の化合物を本発明の別の化合物へと変換
せしめる、及び/又は、所望するならば、得られる遊離
化合物を塩へと、もしくは得られる塩を遊離化合物もし
くは別の塩へと変換せしめる、及び/又は獲得できた異
性体もしくはラセミ体の混合物を個別の異性体もしくは
ラセミ体に分離せしめる;及び/又は所望するならば、
ラセミ体を光学的対掌体へと分解せしめること、を含ん
で成る方法により調製できる。
と変換する出発化合物及び中間体において、存在してい
る官能基、例えばアミノ、カルボキシ及びヒドロキシ基
は、製造有機化学において一般的な常用の保護基により
任意的に保護されている。保護化アミノ、カルボキシル
及びヒドロキシ基は温和な条件のもとで、分子フレーム
ワークが破壊されることなく、又はその他の所望されな
い副反応が起こることなく遊離アミノ及びヒドロキシ基
へと変換されうる。
の化学変換を実施するために用いる条件のもとでの反応
成分との所望されない反応から守ることにある。特定の
反応にとっての保護基の必要性及び選択は当業者に知ら
れ、そして保護すべき官能基(ヒドロキシ基、アミノ
基、等)の性質、置換基が一部をなす分子の構造及び安
定性、並びに反応条件に依存する。
うよく知られた保護基は、例えばJ.F.W.McOmieの「Prot
ective Groups in Organic Chemistry」Plenum Press,
London, New York, 1973, T.W.Green 「Protective Gro
ups in Organic Synthesis」Wiley, New York, 1991 に
記載されている。
酸の反応性官能誘導体は、例えば無水物、特に複合無水
物、酸性ハライド、酸性アジド、低級アルキルエステル
及びその活性化エステルを表わす。複合無水物の好まし
くはピバリン酸に由来するもの、又は炭酸の低級アルキ
ル(エチル、イソブチル)ヘミエステルである;酸性ハ
ライドは例えばクロリド又はブロミドである;活性化エ
ステルは例えばスクシニミド、フタルイミド又は4−ニ
トロフェニルエステルである;低級アルキルエステルは
例えばメチル又はエチルエステルである。
るアルコールの反応性エステル化誘導体は、強酸、特に
強無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩化水素酸、
臭化水素酸もしくはヨウ化水素酸、又は硫酸、又は強有
機酸、特に強スルホン酸、例えば脂肪族もしくは芳香族
スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、4−メチルベン
ゼンスルホン酸又は4−ブロモベンゼンスルホン酸によ
りエステル化された前記のアルコールを表わす。前記の
反応性エステル化誘導体は特にハロ、例えばクロロ、ブ
ロモもしくはヨード、又は脂肪族もしくは芳香族置換化
スルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、4
−メチルベンゼンスルホニルオキシ(トリシルオキシ)
である。
は、ヒドロキサム酸及びその誘導体の製造のための当業
界に公知の方法論に従って実施されうる。
ン酸と任意的にヒドロキシ保護された式Vのヒドロキシ
ルアミン誘導体との縮合を包括する)は縮合剤、例えば
1,1′−カルボニルイミダゾール、N−(ジメチルア
ミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド又はジシ
クロヘキシルカルボジイミドの存在下で、1−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールを伴って又は伴わないで、不活性
極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はジクロロメ
タンの中で、好ましくは室温で実施されうる。
ば酸性クロリド又は複合無水物と、任意的にヒドロキシ
保護されたヒドロキシルアミン、又はその塩との、塩
基、例えばトリエチルアミン存在下での縮合を包括する
合成は、好ましくは約−78℃〜+75℃に範囲する温
度で、不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン又はトル
エンの中で実施されうる。
(式V)の保護形態は、ヒドロキシ基が例えばt−ブチ
ルエーテル、ベンジルエーテル又はテトラヒドロピラニ
ルエーテルとして保護されているものである。前記保護
基の除去は、当業界に公知の方法、例えば水添分解又は
酸加水分解に従って実施される。ヒドロキシルアミンは
好ましくはヒドロキシルアミン塩、例えばヒドロキシル
アミン塩酸塩よりその場で作られる。
される:次式VIのアミノ酸
級アルカノール、例えばメタノールにより、例えば塩化
チオニルの存在下でエステル化してアミノエステルを獲
得し、これを次式VII の適当なアリールスルホン酸の反
応性官能誘導体 ArSO3 H (VII) (ここでArは前述の意味を有する)、例えばアリール
スルホニルクロリドにより、適当な塩基、例えばトリエ
チルアミンの存在下で、極性溶媒、例えばテトラヒドロ
フラン、トルエン、アセトニトリルを用いて処理して次
式VIIIの化合物
てR6 は保護基、例えば低級アルキルである)を獲得す
る。それを、次式IXのアルコールの反応性エステル化誘
導体 R−CH2 OH (IX) (式中、Rは前述の意味を有する)、例えばそのハライ
ド、例えばクロリド、ブロミド又はヨージド誘導体によ
り、適当な塩基、例えば炭酸カリウム又は水素化ナトリ
ウムの存在下で、極性溶媒、例えばジメチルホルムアミ
ドの中で処理する。式IVの化合物のエステルに相当する
得られる化合物は、次に式IVの酸へと、エステル加水分
解の標準的な温和な方法を用いて、好ましくは酸性条件
のもとで加水分解されうる。式Iaの化合物(ここで式
IのR及びR1 は組み合わさっている)のためには、出
発材料は、式Xのカルボン酸
ステルを、式ArSO3H(VII)の化合物の反応性官能
誘導体により、式VIIIの化合物の製造について述べた条
件のもとで処理することにより製造する。
に公知であるか、又は当業界に公知の方法もしくは本明
細書に記載の方法により製造できうる。
剤、好ましくは試薬に対して不活性であり、そしてその
溶媒である希釈剤、触媒、縮合剤又は前記したその他の
試薬それぞれの存在下又は非存在下で、不活性な雰囲気
のもとで、低温、室温又は高温で(好ましくは利用する
溶媒の沸点付近で)、そして大気圧又は過圧で実施す
る。好ましい溶媒、触媒及び反応条件は実施例に記載し
てある。
その任意の段階で獲得できる中間生成物を出発材料とし
て用いて残りの段階を実施する方法、又はその任意の段
階で中断する方法、又は出発材料を反応条件のもとでそ
の場で形成させる方法、又は反応成分をその塩の形態又
は任意的に純粋な対掌体として用いる方法を包括する。
従って互いへと変換することもできる。本発明は任意の
新規な出発材料及びその製造方法にも関する。
新規な化合物は可能な異性体の一つ又はその複合物、例
えば実質的に純粋な幾何学的(シス又はトランス)異性
体、光学異性体(対掌体)、ラセミ体又はその複合物の
形態でありうる。上述の可能な異性体又はその複合物は
本発明の範囲に属する。
分の物理化学的相違を基礎として、純粋な幾何又は光学
異性体、立体異性体、ラセミ体へと、例えばクロマトグ
ラフィー及び/又は分別結晶によって分けることができ
る。
セミ体は公知の方法、例えば光学的な活性酸又は塩基を
伴って獲得されたその立体異性体の塩を分離させ、そし
て光学的に活性な酸性又は塩基性化合物を分けることに
よって光学対掌体へと分解できうる。ヒドロキサム酸又
はカルボン酸中間体は従って、例えばd−又はl−(ア
ルファ−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコ
ニン、キニン、キニジン、エフェドリン、デヒドロアビ
エチルアミン、ブルシン又はストリキニン)−塩の分別
結晶によってその光学対掌体へと分解できうる。
又はその塩のいづれかで獲得できる。
れる塩基、例えば水性アルカリ金属水酸化物へと、有利
にはエーテル性又はアルコール性溶媒、例えば低級アル
カノールの存在下で変換されうる。後者の溶液から、塩
はエーテル、例えばジエチルエーテルにより沈殿化され
うる。得られる塩は酸による処理によって遊離化合物へ
と変換できうる。これら又はその他の塩は獲得した化合
物の精製のために用いることもできる。
との密接な関係により、本明細書である化合物について
言及しているとき、一定の状況のもとで可能又は適当で
あるなら、対応の塩も意図している。
又はその結晶化に用いるその他の溶媒を含む形態で獲得
することもできうる。
リックス分解性メタロプロテイナーゼを阻害するため、
及びそして応答性の障害の処置のための、ヒトを含む哺
乳類に対する経腸、例えば経口もしくは直腸用、経皮及
び非経口投与に適するものであり、有効量の本発明の薬
理学的に活性な化合物を、単独で、又は1もしくは数種
の薬理学的に許容される担体と組合わされて含んで成
る。
を有効量で、経腸又は非経口適用のいづれかに適する賦
形剤又は担体と一緒に又は混合されて含んで成る薬理学
的組成物を製造するうえで有用である。好ましいのは錠
剤及びゼラチンカプセルであり、これらは、活性成分
を、a)希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、
スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース
及び/又はグリシン;b)潤滑剤、例えばシリカ、タル
カム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシ
ウム塩及び/又はポリエチレングリコール;錠剤に関し
ては更にc)結合剤、例えば珪酸マグネシウムアルミニ
ウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカンス、メ
チルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス及び/又はポリビニルピロリドン;所望するならば
d)分解剤、例えばデンプン、アガー、アルギン酸又は
その塩、又は発泡混合物;並びに/あるいはe)吸収
剤、色材、風味料及び甘味料、と一緒に含んで成る。注
射用組成物は好ましくは水性等張溶液又は懸濁物であ
り、そして座薬は脂肪性エマルション又は懸濁物より調
製されるのが有利である。前記組成物は滅菌に付される
ことができ、そして/又は補助剤、例えば保存剤、安定
剤、潤滑剤又は乳濁剤、溶液促進剤、浸透圧を調節する
ための塩及び/又はバッファーを含む。更に、これらは
その他の治療的に有用な物質も含みうる。前記組成物は
常用の混合、顆粒又はコーティング法のそれぞれによっ
て調製でき、そして約0.1〜75%、好ましくは約1
〜50%の活性成分を含む。
の化合物と担体も含む。有利な担体には吸収性の薬理学
的に許容される溶媒を、宿主の皮膚の通過を補助するた
めに含む。詳しくは、経皮器具は、裏地部材、任意的に
担体と一緒に化合物を含むリザーバー、任意的に長期間
にわたって制御された及び予備決定された速度で宿主の
皮膚に化合物を搬送するための速度制御バリヤー、並び
にこの器具を皮膚に固定するための手段を含んで成る帯
具の形態にある。
適する製剤は、好ましくは公知の水性溶液、オイントメ
ント、クリーム又はゲルである。
タロプロテイナーゼを阻害するのに有効な量の上述の本
発明の化合物を、単独で、又はその他の治療剤、例えば
シクロオキシゲナーゼ阻害活性を有する抗炎症剤と一緒
に、それぞれ当業界に報告されている有効な治療的用量
を含む。かかる治療剤は当業界に公知である。
炎症剤の例はジクロフェナックナトリウム、ナプロキセ
ン、イブプロフェン等である
物はこのその他の活性成分と同時に、前に、もしくは後
に、同一のもしくは別の投与経口によって別々に、又は
同じ薬品製剤の中で一緒に投与されうる。
類、体重、年齢、及び個々の症状、並びに投与形態に依
存する。約50〜70kgの哺乳類への経口投与のための
単位用量は約25〜250mgの活性成分を含みうる。
図しており、従って本発明の範囲を限定するものとは考
慮されない。温度はセッ氏で示す。ことわりのない限
り、全てのエバポレーションは減圧、好ましくは約15
〜100mmHg(=20〜133mbar) で実施した。最終
生成物、中間体及び出発材料の構造は標準の分析法、例
えばマイクロ分析及びスペクトル特性(例えばMS,I
R,NMR)により確認した。用いている略語は当業界
に慣用されているものである。
−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(3−ピコリ
ル)アミノ〕−3−メチルブタンアミド(4.1g,
9.13mmol)を、丸底フラスコ中のエタノール(0.
53ml,9.13mmol)を含むジクロロエタン(150
ml)に溶かし、次いでこの反応体を−10℃に冷やし
た。塩酸ガス(レクチャーボトルより)を30分間吹き
込んだ。この反応体をシールし、室温までゆっくりと温
め、そして2日間撹拌した。この溶媒をエバポレーショ
ンにより1/3の容量にまで減らし、そしてエーテルで
粉砕した。この混合物を濾過し、フィルターケーキを取
り出し、そして真空で乾し、N−ヒドロキシ−2(R)
−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(3−ピコリ
ル)アミノ〕−3−メチルブタンアミド塩酸塩(白色固
体、m.p.169−170℃ (dec)) を得た。これは
下記の構造を有する:
で、トリエチルアミン(19.4g,192.0mmol)
を含む1:1のジオキサン/水(200ml)中のD−バ
リン(15.0g,128.0mmol)の溶液に、4−メ
トキシベンゼンスルホニルクロリド(29.0g,14
1.0mmol)を加え、そしてこの反応混合物を室温で一
夜撹拌した。この混合物を次に塩化メチレンで希釈し、
1Nの水性塩酸及び水で洗った。この有機相を再びブラ
インで洗い、乾かし(Na2 SO4 )、次いで溶媒をエ
バポレートして、粗組成物としてN−〔4−メトキシベ
ンゼンスルホニル〕−(D)−バリンを得た。N,N−
ジメチルホルムアミドジ−t−ブチルアセタール(50
ml,206.5mmol)を含むトルエン(100ml)中の
この粗生成物の溶液を95℃で3時間熱した。次にこの
溶媒をエバポレートさせた。この粗組成物をシリカゲル
クロマトグラフィー(30%のエチルアセテート/ヘキ
サン)で精製して、N−〔4−メトキシベンゼンスルホ
ニル〕−(D)−バリンt−ブチルエステルを得た。
〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕−(D)−バリン
t−ブチルエステル(4.38g,13.0mmol)の溶
液に、3−ピコリルクロリド塩酸塩(2.3g,14.
0mmol)、次いで炭酸カリウム(17.94g,13
0.0mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2日間
撹拌した。次にこの混合物を水で希釈し、そしてエチル
アセテートで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン
で洗い、乾かし(Na2 SO4 )、そして溶媒をエバポ
レートに付した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー(エチルアセテート)で精製して、t−ブチル
2(R)−〔N−〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕
−(3−ピコリル)アミノ〕−3−メチルブタノエート
を得た。
ンゼンスルホニル〕(3−ピコリルアミノ〕−3−メチ
ルブタノエート(5.3g,12.2mmol)を塩化メチ
レン(150ml)に溶かし、そして−10℃に冷やし
た。塩酸ガスをこの溶液に10分間吹き込んだ。この反
応混合物を次にシールし、室温に温め、そして4時間撹
拌した。次に溶媒をエバポレートし、2(R)−〔〔4
−メトキシベンゼンスルホニル〕(3−ピコリル)アミ
ノ〕−3−メチルブタノン酸塩酸塩が得られた。
ホニル〕(3−ピコリル)アミノ〕−3−メチルブタノ
ン酸塩酸塩(5.0g,12.06mmol)、1−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール(1.63g,12.06mmo
l)、4−メチルモルホリン(6.6ml,60.31mmo
l)及びO−t−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩(5
4.55g,36.19mmol)を塩化メチレン(200
ml)に溶かした。N−〔ジメチルアミノプロピル〕−
N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(3.01g,1
5.68mmol)を加え、そしてこの反応物を一夜撹拌し
た。次にこの反応物を水で希釈し、そして塩化メチレン
で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗い、乾
かし(Na2 SO4 )、そして溶媒をエバポレートし
た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(2
%のメタノール/塩化メチレン)で精製して、N−(t
−ブチルオキシ)−2(R)−〔〔4−メトキシベンゼ
ンスルホニル〕−(3−ピコリル)アミノ〕−3−メチ
ルブタンアミドを得た。
16℃。 (c)メタンスルホン酸塩、m.p.139−141.
℃。 (d)マレイン酸塩、m.p.133−134℃。
物を製造した。 (a)L−バリンにより合成を開始し、そして上記の逐
次段階を実施することによる、N−ヒドロキシ−2
(S)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(3−
ピコリル)アミノ〕−3−メチルブタンアミド塩酸塩
(m.p.170.5〜171℃)。 (b)N−ヒドロキシ−2(R)〔〔4−メトキシベン
ゼンスルホニル〕(3−ピコリル)アミノ〕−4−メチ
ルペンタンアミド塩酸塩(m.p.128−129
℃)。
施したが、ただし合成はD−ロイシンより開始した。ア
ルキル化段階は異なり、下記の通りである。
l)中のt−ブチル2(R)−〔〔4−メトキシベンゼ
ンスルホニル〕アミノ〕−4−メチルペンタノエート
(10.0g,27.92mmol)の溶液に、3−ピコリ
ルクロリド塩酸塩(4.81g,29.32mmol)、次
いで水素化ナトリウム(2.79g,69.80mmol、
油中で60%)を加えた。この反応混合物を室温で48
時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてエ
チルアセテートで抽出した。合わせた有機抽出物をブラ
インで洗い、乾かし(Na2 SO4 )、そしてその溶媒
をエバポレートに付した。この粗組成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー(45%のエチルアセテート/ヘキサ
ン)で精製し、t−ブチル2(R)〔〔4−メトキシベ
ンゼンスルホニル〕(3−ピコリル)−アミノ〕−4−
メチルペンタノエートを得た。
に行った。
て第三段階において6−クロロピペロニルクロリド(=
6−クロロ−3,4−メチレンジオキシ−ベンジルクロ
リド)によりアルキル化することによる、N−ヒドロキ
シ−2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕
(6−クロロピペロニル)アミノ〕−4−メチルペンタ
ンアミド(m.p.85−87℃)。
て第三段階においてピペロニルクロリド(=3,4−メ
チレンジオキシ−ベンジルクロリド)によりアルキル化
することによる、N−ヒドロキシ−2(R)−〔〔4−
メトキシベンゼンスルホニル〕(ピペロニル)アミノ〕
−4−メチルペンタンアミド(m.p.145−147
℃)。
て第三段階において2−ピコリルクロリドによりアルキ
ル化することによる、N−ヒドロキシ−2(R)−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(2−ピコリ
ル))アミノ〕−4−メチルペンタンアミド(m.p.
89−90℃)。
て第三段階において2−ピコリルクロリドによりアルキ
ル化することによる、N−ヒドロキシ−2(R)−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(2−ピコリ
ル)アミノ〕−3−メチルブタンアミド塩酸塩(m.
p.140−142℃)。
始し、そして第三段階において3−ピコリルクロリドに
よりアルキル化することによる、N−ヒドロキシ−2
(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(3−
ピコリル)アミノ〕−4,4−ジメチルペンタンアミド
塩酸塩(m.p.130−150℃)(ゆっくり融
解)。 (h)(D)−シクロヘキシルグリシン塩酸により合成
を開始することによる、N−ヒドロキシ−2(R)−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(3−ピコリ
ル)アミノ〕−2−シクロヘキシルアセトアミド塩酸塩
(m.p.149.5−152.0℃)。
(D)−フェニルグリシン(10.0g,66.2mmo
l)を、酸化プラチナ(IV)水和物(267mg)を含む
2Nの塩酸(100ml)に懸濁した。この混合物をPa
rr水添分解装置の中で50psi の水素圧のもとで24
時間振盪させた。得られる懸濁した結晶物質、(D)−
シクロヘキシルグリシン塩酸塩を更なる精製なしで利用
した。
−スルホニルクロリドにより合成を開始することによ
る、N−ヒドロキシ−2(R)−〔〔2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン)−5−スルホニル〕(3−ピコリル)ア
ミノ〕3−メチルブタンアミド塩酸塩(m.p.15
0.0〜153.0℃)。
製した。2,3−ジヒドロベンゾフラン(6.0g,4
9.94mmol)を20分かけて−20℃のクロロスルホ
ン酸(29.09g,249.69mmol)に加えた。こ
の反応混合物を氷、続いて水(20ml)の添加によりク
エンチさせた。次にこの混合物をエチルアセテートで抽
出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗い、乾かし
(Na2 SO4 )、次いで溶媒をエバポレートした。こ
の粗組成物をシリカゲルクロマトグラフィー(30%の
エチルアセテート/ヘキサン)により精製して、2,3
−ジヒドロベンゾフラン−5−スルホニルクロリド
(3.3g)を得た。
ことによる、N−ヒドロキシ−2−〔〔4−メトキシベ
ンゼンスルホニル〕(3−ピコリル)−アミノ〕−3−
メチルブタンアミド塩酸塩(m.p.139.5−14
2℃)。
−エトキシベンゼンスルホニル〕(3−ピコリル)−ア
ミノ〕−3−メチルブタンアミド塩酸塩〔α〕D 25=+
34.35(C=5.84,CH3 OH)。
より合成を開始し、そして前記の逐次段階を実施するこ
とによる、N−ヒドロキシ−2(R)−〔〔4−メトキ
シベンゼンスルホニル〕(2−ピコリル)アミノ〕−2
−シクロヘキシルアセトアミド塩酸塩(m.p.127
−140℃)。
メチル−2−メチルチアゾールを用いることによる、N
−ヒドロキシ−2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕(2−メチルチアゾール−4−イルメチル)アミ
ノ〕−2−シクロヘキシルアセトアミド塩酸塩(m.
p.137−139℃)。
チルキノリン塩酸塩を用いることによる、N−ヒドロキ
シ−2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(2−
キノリニルメチル)アミノ〕−2−シクロヘキシルアセ
トアミド塩酸塩(m.p.121−123℃)。
ンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−4−メチル
ペンタノン酸(4.38g,11.2mmol)を塩化メチ
レン(56.0ml)に溶かした。この溶液にオキサリル
クロリド(1.95ml,22.4mmol)及びジメチルホ
ルムアミド(0.86ml,11.2mmol)を加え、そし
てこの反応体を室温で90分撹拌した。その間、別のフ
ラスコの中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩(3.11
g,44.8mmol)及びトリエチルアミン(9.36m
l,67.1mmol)をテトラヒドロフラン(50.0m
l)及び水(3.5ml)の中で、0℃で15分撹拌し
た。90分後、塩化メチレン溶液を第2フラスコの中に
一度に入れ、そして合わせた内容物を3日間撹拌し、そ
の際フラスコを室温にまで徐々に温めた。次にこの反応
体を酸性水(pH=〜3)で希釈し、そしてエチルアセテ
ートで数回抽出した。合わせた有機相を乾かし(Na2
SO4 )、そして溶媒をエバポレートした。この生成物
をシリカゲルクロマトグラフィー(1%のメタノール/
塩化メチレン)で精製して、N−ヒドロキシ−2(R)
−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)
アミノ〕−4−メチルペンタンアミド(m.p.48−
52℃)を得た。
−ロイシン(7.1g,53.9mmol)をジオキサン
(60.0ml)及び水(60.0ml)に溶かした。この
溶液にトリエチルアミン(11.3ml,80.9mmol)
及び4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(12.
25g,59.3mmol)を加え、そしてこの反応物を室
温で一夜撹拌した。次にこの反応物を塩化メチレンで希
釈し、そして2.5Nの塩酸、水、そしてブラインで順
に洗った。この有機相を乾かし(Na2 SO4 )、そし
て溶媒をエバポレートしてN−〔4−メトキシベンゼン
スルホニル〕−(D)−ロイシンを得、これは更なる精
製なしで使用した。
−(D)−ロイシン(14.0g,46.5mmol)をト
ルエン(100.0ml)に溶かし、そして90℃に熱し
た。N,N−ジメチルホルムアミドジ−t−ブチルアセ
タール(45.0ml,186.0mmol)を20分かけて
滴下し、次いでこの反応物を更に2時間90℃に保っ
た。これをさました後、この反応物をエチルアセテート
で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム、水、次いで
ブラインで洗った。この有機相を乾かし(Na2S
O4 )、そして溶媒をエバポレートした。この生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー(20%のエチルアセテ
ート/ヘキサン)で精製して、N−〔4−メトキシベン
ゼンスルホニル〕−(D)−ロイシンt−ブチルエステ
ルを得た。
水素化ナトリウム(0.68g,14.1mmol)の懸濁
物に、ジメチルホルムアミド(10.0ml)中のN−
〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕−(D)−ロイシ
ンt−ブチルエステル(5.02g,14.06mmol)
を加えた。室温で20分撹拌した後、臭化ベンジル
(1.67ml,14.06mmol)を加え、そしてこの反
応物を室温で一夜撹拌した。次にこの反応物をエチルア
セテートと酸性水(pH=5)とで分け、有機相を乾かし
(Na2 SO4 )、そして溶媒をエバポレートした。こ
の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%のエ
チルアセテート/ヘキサン)で精製して、t−ブチル2
(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベン
ジル)アミノ〕−4−メチルペンタノエートを得た。
ンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−4−メチル
ペンタノエート(5.38g,12.02mmol)を塩化
メチレン(100.0ml)に溶かした。塩酸ガス(レク
チャーボトルから)をこの溶液に20分吹き込んだ。こ
の反応体をシールし、そして室温で一夜撹拌した。次に
この溶媒をエバポレートして、2(R)−〔〔4−メト
キシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−4−
メチルペンタノン酸が得られた。
合物を調製した:
開始し、そして実施例3に記載の逐次段階を実施するこ
とによる、N−ヒドロキシ−2(R)−〔〔4−メトキ
シベンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−2−フ
ェニルアセトアミド(m.p.128−129℃)。
始し、そして実施例3に記載の逐次段階を実施すること
による、N−ヒドロキシ−2(R)−〔〔4−メトキシ
ベンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−2−t−
ブチルアセトアミド(m.p.69−73℃)。
し、そして実施例3に記載の逐次段階を実施することに
よる(ただし臭化ベンジルの代りに4−フルオロベンジ
ルブロミドを使用)、N−ヒドロキシ−2(R)−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(4−フルオロ
ベンジル)アミノ〕−4−メチルペンタンアミド(m.
p.48−51℃)。
し、そして実施例3に記載の逐次段階を実施することに
よる、N−ヒドロキシ−2(R)−〔〔4−メトキシベ
ンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−3−メチル
ブタンアミド(m.p.179−180℃)。
り合成を開始し、そして実施例3に記載の逐次段階を実
施することによる、N−ヒドロキシ−2(R)−〔〔4
−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕
−4,4−ジメチルペンタンアミド。
し、そして実施例3に記載の逐次段階を実施することに
よる、N−ヒドロキシ−2(R)−〔〔4−メトキシベ
ンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−3−ヒドロ
キシプロパンアミド(m.p.65℃)。
ルホニル〕−5,5−ジメチルチアゾリジン−4(S)
−カルボン酸(2.0g,6.0mmol)を塩化メチレン
(30.0ml)に溶かした。この溶液にオキサリルクロ
リド(1.1ml,12.1mmol)及びジメチルホルムア
ミド(0.50ml,6.0mmol)を加え、そしてこの反
応体を室温で2時間撹拌した。その間、別のフラスコの
中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.74g,25.
0mmol)及びトリエチルアミン(5.0ml,36.0mm
ol)をテトラヒドロフラン(25.0ml)及び水(2.
0ml)の中で、0℃で15分撹拌した。2時間後、塩化
メチレン溶液を第2フラスコの中に一度に入れ、そして
合わせた内容物を一夜撹拌し、その際フラスコを室温に
まで徐々に温めた。次にこの反応体を酸性水(pH=〜
3)で希釈し、そしてエチルアセテートで数回抽出し
た。合わせた有機相を乾かし(Na2 SO4 )、そして
溶媒をエバポレートした。この生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィー(60%のエチルアセテート/ヘキサ
ン)で精製して、N−ヒドロキシ−3−(4−メトキシ
ベンゼンスルホニル)−5,5−ジメチルチアゾリジン
−4(S)−カルボキサミド(m.p.68−71℃)
を得た。
−5,5−ジメチルチアゾリジン−4−カルボン酸
(1.0g,6.2mmol)をジオキサン(10.0ml)
及び水(10.0ml)に溶かした。この溶液にトリエチ
ルアミン(1.3ml,9.3mmol)及び4−メトキシベ
ンゼンスルホニルクロリド(1.41g,6.82mmo
l)を加え、そしてこの反応物を室温で2日間撹拌し
た。次にこの反応物をエチルアセテートで希釈し、そし
て2.5Nの塩酸、水、そしてブラインで順に洗った。
この有機相を乾かし(Na2 SO4)、そして溶媒をエ
バポレートして3−〔4−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕−5,5−ジメチルチアゾリシン−4(S)−カル
ボン酸を得、これは更なる精製なしで使用した。
ルホニル〕−ピロリジン−2(R)−カルボン酸(1.
12g,3.93mmol)を塩化メチレン(40.0ml)
に溶かした。この溶液にオキサリルクロリド(0.69
ml,7.85mmol)及びジメチルホルムアミド(0.3
0ml,3.93mmol)を加え、そしてこの反応体を室温
で30分撹拌した。その間、別のフラスコの中で、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩(1.1g,15.7mmol)及び
トリエチルアミン(3.3ml,23.5mmol)をテトラ
ヒドロフラン(20.0ml)及び水(4.0ml)の中
で、0℃で15分撹拌した。30分後、塩化メチレン溶
液を第2フラスコの中に一度に入れ、そして合わせた内
容物を一夜撹拌し、その際フラスコを室温にまで徐々に
温めた。次にこの反応体を酸性水(pH=〜3)で希釈
し、そしてエチルアセテートで数回抽出した。合わせた
有機相を乾かし(Na2 SO4 )、そして溶媒をエバポ
レートした。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー(50%のエチルアセテート/ヘキサン)で精製し
て、N−ヒドロキシ−1−〔4−メトキシベンゼンスル
ホニル〕−ピロリジン−2(S)−カルボキサミド
(m.p.163.5−165.5℃)を得た。
−プロリン(0.78g,6.77mmol)を塩化メチレ
ン(25.0ml)に溶かした。この溶液にトリエチルア
ミン(1.13ml,8.12mmol)及び4−メトキシベ
ンゼンスルホニルクロリド(1.4g,6.77mmol)
を加え、そしてこの反応物を室温で2日間撹拌した。次
にこの反応物を塩化メチレンで希釈し、そして1Nの塩
酸、水、そしてブラインで順に洗った。この有機相を乾
かし(Na2 SO4 )、そして溶媒をエバポレートし
た。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10
%のメタノール/エチルアセテート)で精製して、1−
〔4−メトキシベンゼンスルホニル−ピロリジン−2
(R)−カルボン酸を得た。
−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)
アミノ〕−2−〔2−(4−モルホリノ)エチル〕アセ
トアミド(2.65g,5.1mmol)を塩化メチレン
(30.0ml)及びエタノール(1.0ml)に、ガラス
栓付チューブの中で溶かし、この反応体を0℃に冷やし
た。この溶液に塩酸ガス(レクチャーボトルから)を2
0分間吹き込み、そしてこのチューブをシールし、そし
て室温に3日間保った。その後、この溶媒を除去し、そ
してこの反応体をエチルアセテートと飽和炭酸水素ナト
リウムとで分けた。この有機相を乾かし(Na2 S
O4 )、そして溶媒をエバポレートした。この生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー(2%のメタノール/塩
化メチレン)で精製して、N−ヒドロキシ−2−〔〔4
−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕
−2−〔2−(4−モルホリノ)エチル〕アセトアミド
(m.p.56−60℃)を得た。
(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(12.0g)
を水(200ml)に溶かし、そして水酸化アンモニウム
(100.0ml)でpH=〜11の塩基性にした。この水
性層を次にエーテルで数回抽出し、合わせた有機層を乾
かし(Na 2 SO4 )、そして溶媒をエバポレートして
油を得、これを直ちに利用した。
4g,57.08mmol)を新たに調製したエタノール中
のナトリウムエトキシド(エタノール(34.0ml)に
Na(1.32g,57.1mmol)を加えることにより
作った)に加え、そしてこの反応体を30分還流に付し
た。この反応物を次に55℃にし、そしてヨウ化カリウ
ム(0.14g,0.8mmol)及びジメチルホルムアミ
ド(0.2ml)を加えた。最後に、上記で調製したN−
(2−クロロエチル)モルホリン(8.9g,59.6
mmol)をエタノール(14.0ml)に加え、そしてこの
反応物を55℃で24時間保った。
次いでセリートで濾過して塩類を除去した。この濾液を
エバポレートし、次いでエチルアセテートとブラインと
で分けた。この有機層を乾かし(Na2 SO4 )そして
溶媒をエバポレートした。この生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製し(まず50%のエチルアセ
テート、次いで5%のメタノール/塩化メチレン)、ジ
エチル〔2−(4−モルホリノ)エチル〕アセトアミド
マロネートを得た。
ル〕アセトアミドマロネート(8.0g,25.6mmo
l)をエタノール(128.0ml)に溶かした。水酸化
ナトリウム(6Nの水性溶液4.55ml,27.35mm
ol)を加え、そしてこの反応物を室温で24時間撹拌し
た。次にエタノールをエバポレートし、そしてその残渣
を水に希釈し、エーテルで数回洗い、そしてその水性相
を濃塩酸でpH=〜5に酸性化させた。この溶液を乾くま
でエバポレートし、次いでトルエン(300.0ml)で
懸濁し、そして3時間還流に付した。室温に冷却した
後、この反応物をクロロホルム(300.0ml)で希釈
し、そしてこの混合物をセリートで濾過した。その濾液
をエバポレートして、エチル−2−(アセトアミド)−
2−〔2−(4−モルホリノ)エチル〕アセテートを得
た。
(4−モルホリノ)エチル〕アセテート(4.2g,1
6.28mmol)を6Nの塩酸(100.0ml)に溶か
し、そしてこの反応体を4.5時間還流に付した。次に
水をエバポレートし、そしてその生成物をトルエンを用
いて共沸乾燥して、2−アミノ−2−〔2−(4−モル
ホリノ)エチル〕酢酸二塩酸塩を得た。
ノ)エチル〕酢酸二塩酸塩(4.0g,15.33mmo
l)をメタノール(100.0ml)と塩化アセチル
(5.0ml)の溶液に溶かし、次いでこの反応体を24
時間還流に付した。次にこの溶媒をエバポレートし、メ
チル−2−アミノ−2−〔2−(4−モルホリノ)エチ
ル〕アセテート二塩酸塩を得た。
ホリノ)エチル〕アセテート二塩酸塩(6.0g,2
1.82mmol)をクロロホルム(110.0ml)及びト
リエチルアミン(9.12ml,65.46mmol)に溶か
した。この溶液に4−メトキシベンゼンスルホニルクロ
リド(4.51g,21.82mmol)を加え、次いでこ
の反応体を4時間還流に付した。冷却後、この反応体を
更なるクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム
で洗い、有機層を乾かし(Na2 SO4 )、次いで溶媒
をエバポレートしてメチル2−(4−メトキシベンゼン
スルホニル)−アミノ−2−〔2−(4−モルホリノ)
エチル〕アセテートを得た。
の水素化ナトリウム(1.03g,21.5mmol)の懸
濁物に、ジメチルホルムアミド(10.0ml)中のメチ
ル2−(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノ−2
−〔2−(4−モルホリノ)エチル〕アセテート(8.
0g,21.5mmol)を加えた。室温で30分撹拌した
後、臭化ベンジル(2.56ml,21.5mmol)を加
え、そしてこの反応体を室温で一夜撹拌した。この反応
体をエチルアセテートと酸性水(pH=〜5)とで分け、
有機層を乾かし(Na2 SO44)、次いで溶媒をエバポ
レートした。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー(3%のメタノール/塩化メチレン)で精製してメチ
ル2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジ
ル)−アミノ〕−2−〔2−(4−モルホリノ)エチ
ル〕アセテートを得た。
ホニル〕(ベンジル)アミノ〕−2−〔2−(4−モル
ホリノ)エチル〕アセテート(7.33g,15.86
mmol)をメタノール(80.0ml)に溶かした。この溶
液に水酸化ナトリウム(17.5mlの1Nの水性溶液、
17.5mmol)を加え、そしてこの反応体を室温で8時
間撹拌した。次にこの反応体を2.5Nの塩酸を用いて
pH=〜3に酸性化し、次いでその溶媒をエバポレートし
た。その残渣をエタノールに懸濁し、無機塩類をフィル
ター除去し、そして濾液を濾過して、2−〔〔4−メト
キシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−2−
〔2−(4−モルホリノ)エチル〕酢酸塩酸塩を得た。
ル〕(ベンジル)アミノ〕−2−〔2−(4−モルホリ
ノ)エチル〕酢酸塩酸塩(4.24g,8.75mmo
l)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.34
g,8.75mmol)、4−メチルモルホリン(3.85
ml,35.02mmol)及びO−t−ブチルヒドロキシル
アミン塩酸塩(1.10g,8.75mmol)を塩化メチ
レン(44.0ml)に溶かし、そしてこの反応体を0℃
に冷やした。この溶液に、N−〔ジメチルアミノプロピ
ル〕−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(3.35
g,17.5mmol)を加え、そしてこの反応体を室温に
まで温め、そして一夜撹拌した。この反応体を更なる塩
化メチレンで希釈し、次いで有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム、ブラインで洗い、乾かし(MgSO4 )、そし
て溶媒をエバポレートした。この生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー(2%のメタノール/塩化メチレン)
で精製して、N−(t−ブチルオキシ)−2−〔〔4−
メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−
2−〔2−(4−モルホリノ)エチル〕アセトアミドを
得た。
物を調製した。
の代りに臭化イソブチルを利用して、N−ヒドロキシ−
2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(イソブチ
ル)アミノ−2−〔2−(4−モルホリノ)−エチル〕
アセトアミド二塩酸塩(m.p.62〜64℃)。
の代りに塩化2−ピコリルを利用して、N−ヒドロキシ
−2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(2−ピ
コリル)アミノ−2−〔2−(4−モルホリノ)−エチ
ル〕アセトアミド二塩酸塩(m.p.195〜197
℃)。
の代りに塩化3−ピコリルを利用して、N−ヒドロキシ
−2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(3−ピ
コリル)アミノ−2−〔2−(4−モルホリノ)−エチ
ル〕アセトアミド二塩酸塩(m.p.>210℃)。
の代りに4−クロロメチル−2−メチルチアゾリルを利
用して、N−ヒドロキシ−2−〔〔4−メトキシベンゼ
ンスルホニル〕(2−メチルチアゾール−4−イルメチ
ル)アミノ−2−〔2−(4−モルホリノ)−エチル〕
アセトアミド二塩酸塩(m.p.180℃)。
ホリンにより合成を開始して、逐次段階を実施例7に記
載の通りに実施することによる、N−ヒドロキシ−2−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)ア
ミノ〕−2−〔2−(4−チオモルホリノ)エチル〕ア
セトアミド(m.p.50−52℃)。
ゾール塩酸塩により合成を開始して、逐次段階を実施例
7に記載の通りに実施することによる、N−ヒドロキシ
−2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジ
ル)アミノ〕−2−〔2−メチルチアゾール−4−イル
メチル〕アセトアミド(m.p.79−81℃)。
り合成を開始して、逐次段階を実施例7に記載の通りに
実施することによる、N−ヒドロキシ−2−〔〔4−メ
トキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−2
−〔6−クロロピペロニル〕アセトアミド(m.p.7
0−74℃)。
ン(J.Am.Chem.Soc.110,P2237(1988)の
手順に従って調製)により合成を開始し、そして逐次段
階を実施例7に記載の通りに実施することによる、N−
ヒドロキシ−2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕(ベンジル)アミノ〕−2−〔(1−ピラゾリル)
メチル〕アセトアミド(m.p.130−131℃)。
し、そして逐次段階を実施例7に記載の通りに実施し、
そして更に、アルキル段階において実施例7における臭
化ベンジルの代りに塩化3−ピコリルを用いて、N−ヒ
ドロキシ−2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕
(3−ピコリル)アミノ〕−2−〔3−ピコリル〕アセ
トアミド二塩酸塩(m.p.>220℃)。
(Recueil, 97,p293(1978)の手順に従って
調製により合成を開始し、そして逐次段階を実施例7に
記載の通りに実施することによる、N−ヒドロキシ−2
−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)
アミノ〕−2−〔(1−メチル−4−イミダゾリル)メ
チル〕アセトアミド塩酸塩(m.p.>200℃)。
により合成を開始し、そして逐次段階を実施例7に記載
の通りに実施して、アルキル段階において臭化ベンジル
の代りにヨウ化イソブチルを用いることによる、N−ヒ
ドロキシ−2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕
(イソブチル)アミノ〕−2−〔(1−メチル−4−イ
ミダゾリル)メチル〕アセトアミド塩酸塩(m.p.1
94−195℃)。
により合成を開始し、そして逐次段階を実施例7に記載
の通りに実施して、アルキル段階において臭化ベンジル
の代りに塩化3−ピコリルを用いることによる、N−ヒ
ドロキシ−2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕
(3−ピコリル)アミノ〕−2−〔(1−メチル−4−
イミダゾリル)メチル〕アセトアミド塩酸塩(m.p.
>220℃)。
により合成を開始し、そして逐次段階を実施例7に記載
の通りに実施して、アルキル段階において臭化ベンジル
の代りに塩化2−ピコリルを用いることによる、N−ヒ
ドロキシ−2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕
(2−ピコリル)アミノ〕−2−〔(1−メチル−4−
イミダゾリル)メチル〕アセトアミド塩酸塩(m.p.
162−164℃)。
により合成を開始し、そして逐次段階を実施例7に記載
の通りに実施して、アルキル段階において臭化ベンジル
の代りに4−クロロメチル−2−メチルチアゾールを用
いることによる、N−ヒドロキシ−2−〔〔4−メトキ
シベンゼンスルホニル〕(2−メチルチアゾール−4−
イルメチル)アミノ〕−2−〔(1−メチル−4−イミ
ダゾリル)メチル〕アセトアミド塩酸塩(m.p.16
0−163℃)。
により合成を開始し、そして逐次段階を実施例7に記載
の通りに実施して、アルキル段階において臭化ベンジル
の代りに塩化ピペロニルを用いることによる、N−ヒド
ロキシ−2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕
(ピペロニル)アミノ〕−2−〔(1−メチル−4−イ
ミダゾリル)メチル〕アセトアミド塩酸塩(m.p.1
95℃)。
キシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕プロピ
オネート(2.1g,6.01mmol)をメタノール(2
0.0ml)に溶かした。この溶液にヒドロキシルアミン
塩酸塩(0.84g,12.0mmol)、続いてナトリウ
ムメトキシド(4.37Mの溶液を7.0ml)を加え
た。この反応体を室温で一夜撹拌した。この反応体は、
まず全ての溶媒を除去し、次いでエチルアセテート/ヘ
キサン(2/1)と飽和炭酸水素ナトリウムで分けるこ
とにより処理する。水性相をエチルアセテート/ヘキサ
ンでよく抽出し、合わせた有機層を乾かし(MgS
O4 )、そして溶媒をエバポレートする。この生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー(エチルアセテート)に
より精製してN−ヒドロキシ−2−〔〔4−メトキシベ
ンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕プロピオンア
ミド(m.p.149−151℃)を得た。
−アラニン(27.0g,300.0mmol)をHClガ
スで飽和にしたメタノール(100.0ml)の溶液に溶
かし、そしてこの反応体を2時間還流に付した。次にこ
の溶媒をエバポレートし、そして残渣をエチルアセテー
トで粉砕して、アラニンメチルエステル塩酸塩を得た。
g,50.0mmol)を塩化メチレン(100.0ml)及
びトリエチルアミン(20.0ml,143.0mmol)に
溶かした。この溶液に4−メトキシベンゼンスルホニル
クロリド(10.3g,50.0mmol)を加え、そして
この反応体を室温で簡単に撹拌した。この反応体を1N
の水酸化ナトリウムで塩基性にし、そして塩化メチレン
で洗った。合わせた有機層を乾かし(Mg2 SO4 )、
そして溶媒をエバポレートに付した。この残渣にヘキサ
ンを加え、そしてこの沈殿物を集め、N−〔4−メトキ
シベンゼンスルホニル〕−アラニンメチルエステルを得
た。
水素化ナトリウム(0.60g,11.0mmol)の懸濁
物に、ジメチルホルムアミド(10.0ml)中のN−
〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕−アラニンメチル
エステル(2.6g,10.0mmol)を加えた。室温で
30分撹拌した後、臭化ベンジル(1.22ml,10.
0mmol)を加え、そしてこの反応体を室温で2時間撹拌
した。次にこの反応体をエーテルとブラインで分け、有
機層を乾かし((Na2 SO4 )、そして溶媒を除去し
た。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20
%のエーテル/ヘキサン)で精製して、メチル−2−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)ア
ミノ〕−プロピオネートを得た。
り合成を開始して、逐次段階を上記の通りに実施して、
N−ヒドロキシ−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕(ベンジル)アミノ〕−4−チオメチルブチラミド
(m.p.104−106℃)を得た。
ベンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−4−(メ
チルスルホニル)ブチレート(900mg,2.0mmo
l)、ナトリウム金属粒により予め作っておいたナトリ
ウムメトキシド(100.0mg,4.5mmol)、及びヒ
ドロキシルアミン塩酸塩(280.0mg,4.0mmol)
の溶液を2日間還流に付した。この混合物を室温に冷や
し、真空で濃縮し、水で希釈し、クエン酸で酸性化し、
そしてエチルアセテートで抽出した。合わせた有機抽出
物を乾かし(MgSO4 )、次いで溶媒をエバポレート
した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(エ
チルアセテート)で精製して、N−ヒドロキシ−2−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)ア
ミノ〕−4−(メチルスルホニル)ブチラミド(〔M
+〕=157)得た。
チルアミン(2.0ml,14.3mmol)を含む塩化メチ
レン(25ml)中のラセミ体のメチオニンメチルエステ
ル(1.98g,10.0mmol)の溶液を4−メトキシ
ベンゼンスルホニルクロリド(2.1g,10.2mmo
l)に加えた。室温で2時間撹拌した後、この混合物を
1Nの塩酸で希釈した。この有機層を取り出し、そして
水性層をエーテルで抽出した。合わせた有機層をブライ
ンで洗い、乾かし(MgSO4 )、次いで溶媒をエバポ
レートした。濃縮した溶液をエーテルで粉砕し、そして
生成物を濾過により集めて、メチル−2−〔〔4−メト
キシベンゼンスルホニル〕アミノ〕−4−(チオメチ
ル)ブチレートを得た。
を含むジメチルホルムアミド(15ml)中のメチル2−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕−4−
(チオメチル)ブチレート(2.1g,6.2mmol)の
溶液に臭化ベンジル(1.5ml,12.6mmol)を加え
た。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合
物を水でクエンチし、そしてエーテルで抽出した。この
有機抽出物をブラインで洗い、乾かし(MgSO4 )、
そして溶媒をエバポレートした。この生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(30%のエチルアセテート/ヘ
キサン)て精製して、メチル2−〔〔4−メトキシベン
ゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−4−(チオメ
チル)ブチレートを得た。
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)ア
ミノ〕−4−(チオメチル)−ブチレート(925.0
mg,2.17mmol)の溶液を室温で一夜撹拌した。この
混合物を真空で濃縮し、水で希釈し、そしてエチルアセ
テートで抽出した。合わせた有機抽出物を乾かし(Mg
SO4 )、そして溶媒をエバポレートしてメチル2−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)ア
ミノ〕−4−(メチルスルホニル)ブチレートを得た。
ルムアミド(230ml,2.98mmol)を含む塩化メチ
レン(50ml)中の2R−〔〔4−メトキシベンゼンス
ルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−プロピオン酸(1.
04g,、2.98mmol)の溶液にオキサリルクロリド
(520ml,5.96mmol)を5分かけて滴下した。こ
の混合物を室温で30分撹拌し、次いで予め作っておい
たテトラヒドロフラン(20ml)/水(1.5ml)中の
ヒドロキシルアミン塩酸塩(828mg,11.92mmo
l)とトリエチルアミン(2.5ml,17.9mmol)の
混合物に0℃で加えた。この反応混合物を0℃で45分
撹拌し、次いで15.5時間にわたって室温までゆっく
り温めた。この混合物を1Nの塩酸で酸性化し、そして
塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物をブライ
ンで洗い、乾かし(MgSO4 )、そして溶媒をエバポ
レートした。粗生成物をジエチルエーテル/エチルアセ
テート(1:)から再結晶させて、N−ヒドロキシ−2
(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベン
ジル)アミノ〕−プロピオンアミド(m.p.127−
129℃)を得た。
ール(10ml)中にD−アラニンメチルエステル塩酸塩
(3.0g,21.5mmol)の溶液にベンズアルデヒド
(2.3ml,22.6mmol)を加えた。この反応混合物
を室温で3時間撹拌した。次に溶媒をエバポレートし
た。得られる残渣に室温で酢酸(15ml)及びメタノー
ル(1ml)を加え、次いでナトリウムシアノボロハイド
ライド(1.35g,21.5mmol)を部分的に加え
た。この混合物を一夜撹拌し、次いで溶媒をエバポレー
トした。残っている残渣を水(75ml)で希釈し、そし
てNa2 CO3 で塩基性化した。この混合物をエチルア
セテート(3×75ml)で抽出した。合わせた有機抽出
物をブライン(50ml)で洗い、乾かし(Na2 S
O4 )、そして溶媒をエバポレートしてN−ベンジル−
D−アラニンメチルエステルを得た。
mmol)を含む塩化メチレン(40ml)中のN−ベンジル
−D−アラニンメチルエステル(〜2g)の溶液に、4
−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(2.44g,
11.8mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一夜
撹拌した。この混合物を1NのHClで酸性化し、そし
て塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラ
インで洗い、乾かし(Na2 SO4 )、そして溶媒をエ
バポレートに付した。粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー(10%〜20%のエチルアセテート/ヘキサ
ン)により精製して、メチル2(R)−〔〔4−メトキ
シベンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕プロピオ
ネートを得た。
2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベ
ンジル)アミノ〕プロピオネートの溶液に、室温で1N
の水性水酸化ナトリウム(8.6ml,8.67mmol)を
加えた。この反応混合物を室温で19時間撹拌した。次
にテトラヒドロフランをエバポレートした。残渣を1N
の塩酸で酸性化し、そしてエチルアセテートで抽出し
た。合わせた有機抽出物をブラインで洗い、乾かし(N
a2 SO4 )、そして溶媒をエバポレートて2(R)−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)ア
ミノ〕プロピオン酸を得た。
ニンより出発して、そして前述の段階を実施して、N−
ヒドロキシ−2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスル
ホニル〕(ベンジル)アミノ〕−2−ベンジルアセトア
ミド(〔M+1〕=441)を得た。
ン(140ml)中のN−(t−ブチルオキシ)−2
(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベン
ジル)アミノ〕−6−(N,N−ジメチルアミノ)−ヘ
キサミド(2.13g,4.21mmol)の溶液に、エタ
ノール(250ml,4.21mmol)を加えた。この溶液
を−10℃に冷やし、そして塩化水素ガスを30分間吹
き込んだ。この反応混合物を次にシールし、そして室温
にまで温め、2日間撹拌した。この時点で、この反応混
合物を−10℃に冷やし、そして塩化水素ガスを更に3
0分吹き込んだ。この反応混合物をシールし、室温にま
で温め、そして24時間撹拌した。この混合物を真空で
1/2の容量に減らし、そしてエーテルで粉砕した。そ
の母液を除き、そして残っている白色固体を真空で乾か
して、N−ヒドロキシ−2(R)−〔〔4−メトキシベ
ンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−6−(N,
N−ジメチルアミノ)−ヘキサンアミド塩酸塩(m.
p.175−177℃)を得た。
チルアミン(15.72ml,112.75mmol)を含む
塩化メチレン(250ml)中のε−N−CBZ−(R)
−リジンメチルエステル塩酸塩(15.0g,45.1
0mmol)の溶液に、0℃で4−メトキシベンゼンスルホ
ニルクロリド(10.25g,49.61mmol)を加え
た。この反応混合物を室温まで温め、そして一夜撹拌し
た。この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで1
Nの塩酸で洗った。有機層をブラインで洗い、乾かし
(Na2 SO4 )、そして真空で濃縮して、黄色の油を
得た。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(5
0%のエチルアセテート/ヘキサン)で精製して、2
(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕アミ
ノ〕−6−(N−ベンジルカルバモイル)ヘキサノエー
トを得た。
チル2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕
アミノ〕−6−(N−ベンジルカルバモイル)ヘキサノ
エート(12.4g,26.5mmol)の溶液に、炭酸カ
リウム(7.5g,52mmol)及び臭化ベンジル(3.
3ml,28.0mmol)を加え、そしてこの反応体を室温
で24時間撹拌した。この混合物を水と50%のジエチ
ルエーテル/エチルアセテートとで分けた。この水性層
を取り出し、そして50%のジエチルエーテル/エチル
アセテートで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗
い、乾かし(MgSO4 )、そして溶媒をエバポレート
した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
(50%のエチルアセテート/ヘキサン)で精製して、
メチル2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕(ベンジル)アミノ〕−6−(N−ベンジルカルバ
モイル)ヘキサノエートを得た。
ル2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕
(ベンジル)アミノ〕−6−(ベンジルカルバモイル)
ヘキサノエート(8.61g,15.53mmol)の溶液
に、1Nの塩酸(15.5ml,15.53mmol)、次い
で10%のPd/C(4.0g)を加えた。この反応混
合物を1大気圧の水素ガスのもとで室温で2時間撹拌し
た。この混合物をセリートで濾過し、そして溶媒をエバ
ポレートしてメチル2(R)−〔〔4−メトキシベンゼ
ンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−6−アミノヘキ
サノエートを得た。
mmol)を含む還流しているギ酸(120ml)中のメチル
2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベ
ンジル)アミノ〕−6−アミノヘキサノエート(5.0
5g,12.02mmol)の溶液に、37%の水性ホルム
アルデヒド(2.70ml,36.07mmol)を加えた。
この反応混合物を還流し続けながら、37%の水性ホル
ムアルデヒドを3回に分けて(2.70ml,36.07
mmolづつ)10分置きに加えた。この混合物を真空で濃
縮して黄色い油を得た。その粗生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィー(10:1:0.5のエチルアセテート
/メタノール/水酸化アンモニウム)で精製して、メチ
ル2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕
(ベンジル)アミノ〕−6−(N,N−ジメチルアミ
ノ)ヘキサノエートを得た。この手順を繰り返し、そし
て合わせ生成物を次の反応に用いた。
ル2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕
(ベンジル)アミノ〕−6−(N,N−ジメチルアミ
ノ)ヘキサノエート(4.55g,10.7mmol)の溶
液に1Nの水性水酸化リチウム(20ml,20.33mm
ol)を加えた。この反応混合物を室温で一夜撹拌した。
この反応混合物を真空で直接濃縮し、2(R)−〔〔4
−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕
−6−(N,N−ジメチルアミノ)ヘキサノン酸の塩を
を得た。
1.06mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一
水和物(1.64g,10.687mmol)及びO−t−
ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.41g,11.
20mmol)を含む2(R)−〔〔4−メトキシベンゼン
スルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−6−(N,N−ジ
メチルアミノ)ヘキサノン酸リウチム塩(4.42g,
10.18mmol)の溶液に、0℃でN−〔ジメチルアミ
ノプロピル〕−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩
(3.90g,20.36mmol)を加えた。この反応混
合物を室温にまで温め、そして一夜撹拌し続けた。この
混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ムで洗い、次いでブラインで洗い、乾かし(Na2 SO
4 )、そして溶媒をエバポレートした。この粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー(10:1:0.5のエ
チルアセテート/メタノール/水酸化アンモニウム)で
精製して、N−(t−ブチルオキシ)−2(R)−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)ア
ミノ〕−6−(N,N−ジメチルアミノ)ヘキサンアミ
ドを得た。
(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(3−
ピコリル)アミノ〕−6−〔N,N−ジメチルアミノ)
−ヘキサンアミド二塩酸塩(m.p.179−180
℃)を得た。
ル化段階は下記の通りに実施する。ジメチルホルムアミ
ド(220ml)中のメチル2(R)−〔〔4−メトキシ
ベンゼンスルホニル〕アミノ〕−6−(ベンジルカルバ
モイル)−ヘキサノエート(10.48g,22.43
mmol)の溶液に、0℃で、塩化3−ピコリル塩酸塩
(3.86g,23.55mmol)、次いで水素化ナトリ
ウム(2.24g,56.07mmol、油中60%)を加
えた。この反応混合物を室温まで温め、そして24時間
撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そしてエ
チルアセテートで抽出した。合わせた有機抽出物をブラ
インで洗い、乾かし(Na2 SO4 )、そして溶媒をエ
バポレートした。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー(75%のエチルアセテート/ヘキサン)で精製
し、メチル2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホ
ニル〕(3−ピコリル)アミノ〕−6−(ベンジルカル
バモイル)ヘキサノエートを得た。
ピコリルでアルキル化し、そして逐次段階を前記の通り
に実施して、N−ヒドロキシ−2(R)−〔〔4−メト
キシベンゼンスルホニル〕(2−ピコリル)アミノ〕−
6−(N,N−ジメチルアミノ)−ヘキサンアミド二塩
酸塩(m.p.134−136℃)を調製した。
2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベ
ンジル)アミノ〕−6−〔(N,N−ジメチルグリシ
ル)アミノ〕ヘキサンアミド(2.17g,3.86mm
ol)を、エタノール(0.22ml,3.86mmol)を含
むジクロロエタン(12ml)に溶かし、そしてこの反応
体を−10℃に冷やした。この溶液に塩酸ガスを30分
間吹き込んだ。この反応体をシールし、室温にまで温
め、そして2日間撹拌した。この溶媒をエバポレートす
ることによって溶媒を1/2の容量に減らし、次いでエ
ーテルで粉砕した。得られる固形物を取り出し、そして
真空で乾かし、N−ヒドロキシ−2(R)−〔〔4−メ
トキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−6
−〔(N,N−ジメチルグリシル)アミノ〕ヘキサンア
ミド塩酸塩(m.p.105−108℃)を得た。
チレン(170ml)中のメチル2(R)−〔〔4−メト
キシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−6−
アミノヘキサノエート塩酸塩(7.5g,16.44mm
ol)の溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水
和物(2.64g,1726mmol)、N−メチルモルホ
リン(5.44ml,49.34mmol)及びN,N−ジメ
チルグリシン(1.86g,18.08mmol)を加え、
次いでこの反応体を0℃に冷やした。0℃でN−〔ジメ
チルアミノプロピル〕−N′−エチルカルボジイミド塩
酸塩(6.30g,32.88mmol)を加えた。この反
応混合物を室温にまで温め、次いで一夜撹拌した。この
混合物を塩化メチレンで希釈し、そして飽和水性炭酸水
素ナトリウム、次いでブラインで洗った。この有機層を
乾かし(Na2 SO4 )、濾過し、そして溶媒をエバポ
レートした。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
(10/0.5/0.5のエチルアセテート/メタノー
ル/水酸化アンモニウム)で精製し、メチル2(R)−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)ア
ミノ〕−6−〔N,N−ジメチルグリシル)アミノ〕ヘ
キサノエート(6.04g)を得た。
2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベ
ンジル)アミノ〕−6−〔N,N−ジメチルグリシル)
アミノ〕ヘキサノエート(3.95g,7.82mmol)
の溶液に、0℃で1Nの水酸化リチウム(15.64m
l,15.64mmol)を加えた。この反応混合物を室温
にまで温め、そして一夜撹拌した。テトラヒドロフラン
を除去し、そして残っている水性層を1Nの塩酸で酸性
化した。この混合物を乾くまでエバポレートし、2
(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベン
ジル)アミノ〕−6−〔(N,N−ジメチルグリシル)
アミノ〕ヘキサノン酸塩酸塩を得た。
ムアミド(5ml)中の2(R)−〔〔4−メトキシベン
ゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−6−〔(N,
N−ジメチルグリシル)アミノ〕ヘキサノン酸塩酸塩
(4.12g,7.82mmol)の溶液に、1−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール一水和物(1.26g,8.21
mmol)、N−メチルモルホリン(2.58ml,23.4
5mmol)及びO−t−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩
(1.08g,8.60mmol)を加えた。この反応体を
0℃に冷やし、そしてN−〔ジメチルアミノプロピル〕
−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(3.0g,1
5.64mmol)を加えた。この反応混合物を室温にまで
温め、そして一夜撹拌した。この混合物を次に塩化メチ
レンで希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム、次いで
ブラインで洗った。その有機層を乾かし(Na2 S
O4 )、濾過し、そして溶媒をエバポレートした。粗生
成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10/0.5/
0.5のエチルアセテート/メタノール/水酸化アンモ
ニウム)で精製し、N−(t−ブチルオキシ)−2
(R)〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジ
ル)アミノ〕−6−〔(N,N−ジメチルグリシル)ア
ミノ〕ヘキサンアミドを得た。
(80.0mg,1.1mmol)を含む塩化メチレン(10
ml)中の4−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕
(ベンジル)アミノ〕−4−カルボキシ−テトラヒドロ
チオピラン(413.0mg,1.0mmol)の溶液に、塩
化メチレン(1.0ml,2.0mmol)中のオキサリルク
ロリドの2Nの溶液を−10℃で加えた。この混合物を
30分かけて20℃に温めた。この混合物を予め撹拌し
てあるトリエチルアミン(650.0mg,6.0mmol)
を含むテトラヒドロフラン(10ml)/水(1ml)中の
ヒドロキシルアミン塩酸塩(280.0mg,4.0mmo
l)の混合物に0℃で滴下した。この反応混合物を室温
にまでゆっくりと温め、そして撹拌を1.5日間続け
た。この反応体を、1Nの塩酸とエチルアセテートとで
分けることにより処理した。その水性層を取り出し、そ
してエチルアセテートで繰り返し抽出をした。合わせた
有機層を乾かし(Na2 SO4 )、そして溶媒をエバポ
レートした。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー(2%のメタノール/塩化メチレン)で精製し、4
−〔N−ヒドロキシ−カルバモイル〕−4−〔〔4−メ
トキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−テ
トラヒドロチオピラン(m.p.179−181℃)を
得た。
ール(10ml)中のテトラヒドロチオピラン−4−オン
(4.64g,40.0mmol)の溶液を、水(8ml)中
のシアン化ナトリウム(2.0g,40.0mmol)及び
塩化アンモニウム(2.36g,44.0mmol)の混合
物に加えた。この反応混合物を14時間還流に付して熱
した。この混合物を水で希釈し、炭酸カリウムで塩基性
化し、そしてジエチルエーテルで抽出した。その有機抽
出物を乾かし(MgSO4 )、そして濾過した。この溶
液を塩化メチレンで飽和にした塩酸で酸性化した。得ら
れる沈殿物を濾過除去し、4−アミノ−4−シアノ−テ
トラヒドロチオピラン塩酸塩を得た。
ノ−4−シアノ−テトラヒドロチオピラン(5.4g,
30.3mmol)の溶液を還流に付して24時間熱した。
この混合物をメタノール/トルエンの添加により粉砕
し、そして濾過した。その粗生成物、4−アミノ−4−
カルボキシ−テトラヒドロチオピランに40mlのメタノ
ール、続いて慎重に塩化チオニル(3.0ml,41.4
mmol)を加えた。この反応混合物を還流に付して12時
間熱し、室温に冷やし、そして真空で濃縮して容量を減
らした。残っている混合物をエチルアセテート/ジエチ
ルエーテルで粉砕し、そしてその生成物を濾過により集
め、4−アミノ−4−カルボメトキシ−テトラヒドロチ
オピラン塩酸塩を得た。
ol)を含む塩化メチレン(75ml)中の4−アミノ−4
−カルボメトキシ−テトラヒドロチオピラン塩酸塩
(3.1g,15.0mmol)の溶液に、室温で4−メト
キシベンゼンスルホニルクロリド(4.1g,20.0
mmol)を加えた。この反応混合物を室温で18時間撹拌
した。この混合物を水で希釈し、そして有機層を除去し
た。その水性層をジエチルエーテルで抽出し、そして有
機層をブラインで洗い、乾かし(MgSO4 )、そして
溶媒をエバポレートした。この生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィー(50%のエチルアセテート/ヘキサ
ン)で精製し、4−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕アミノ〕−4−カルボメトキシ−テトラヒドロチオ
ピランを得た。
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕−4−
カルボメトキシ−テトラヒドロチオピラン(690.0
mg,2.0mmol)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム
(100.0mg,2.5mmol、油中60%)及び臭化ベ
ンジル(0.5ml,4.2mmol)を加えた。この反応混
合物を室温にまで温め、そして16時間撹拌した。この
混合物を水の添加によりクエンチし、そして50%のエ
チルアセテート/ジエチルエーテルで抽出した。合わせ
た有機抽出物を乾かし(MgSO4 )、濾過し、そして
溶媒をエバポレートした。この生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィー(50%のジエチルエーテル/ヘキサ
ン)て精製して、4−〔〔4−メトキシベンゼンスルホ
ニル〕(ベンジル)アミノ〕−4−カルボメトキシ−テ
トラヒドロチオピランを得た。
トキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−4
−カルボメトキシ−テトラヒドロチオピラン(800.
0mg,1.9mmol)の溶液に1Nの水酸化ナトリウム
(25ml)を加えた。この混合物を還流に付して10時
間熱し、次いで固形水酸化ナトリウム(3.0g、過剰
量)を加え、そして還流を18時間続けた。この混合物
を約30mlの容量に濃縮し、そしてクエン酸(pH=5)
で酸性化した。この混合物をエチルアセテートと水とで
分けた。その有機層を取り出し、ブラインで洗い、乾か
し(MgSO4 )、そして溶媒をエバポレートして4−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)ア
ミノ〕−4−カルボキシテトラヒドロチオピランを得
た。
ラヒドロピラン−4−オンより出発し、そして逐次段階
を前記した通りに実施して、4−〔N−ヒドロキシ−カ
ルバモイル〕−4−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕(ベンジル)アミノ〕−テトラヒドロピラン(m.
p.137−140℃)を調製した。
の1−アミノシクロヘキサンカルボン酸を用い、そして
逐次段階を前記した通りに実施して、1−〔N−ヒドロ
キシ−カルバモイル〕−1−〔〔4−メトキシベンゼン
スルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−シクロヘキサン
(m.p.149−151℃)を調製した。
の1−アミノシクロペンタンカルボン酸を利用して、そ
して逐次段階を前記の通りに実施して、1−〔N−ヒド
ロキシ−カルバモイル〕−1−〔〔4−メトキシベンゼ
ンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−シクロペンタン
(m.p.67.0−68.0℃)を調製した。
アミノシクロヘキサンカルボン酸を用い、第3段階にお
いて1−〔カルボメトキシ〕−1−〔〔4−メトキシベ
ンゼンスルホニル〕アミノ〕−シクロヘキサンを塩化3
−ピコリルでアルキル化し、そしてその他の段階を前記
した通りに実施することで、1−〔N−ヒドロキシ−カ
ルバモイル〕−1−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕(3−ピコリル)アミノ〕−シクロヘキサン(m.
p.115℃)を調製した。
ロプロパンカルボン酸により出発して、1−〔N−ヒド
ロキシ−カルバモイル〕−1−〔〔4−メトキシベンゼ
ンスルホニル〕(3−ピコリルアミノ)〕−シクロプロ
パン塩酸塩(m.p.205−207℃)を調製した。
カルバモイル〕−4−〔〔4−メトキシベンゼンスルホ
ニル〕(ベンジル)アミノ〕−1−〔ベンジル〕ピペリ
ジンをガラス栓付チューブの中のジクロロエタン(60
ml)及びエタノール(1.0ml)に溶かした。塩酸ガス
(レクチャーボトルから)をこの溶液に−30℃で30
分間吹き込んだ。このチューブをシールし、室温にまで
徐々に温め、そして一夜撹拌した。この時点で、塩酸ガ
スを再び先のようにこの反応混合物に吹き込み、そして
室温でさらに24時間撹拌した。この反応混合物を真空
で1/3の容量に減らし、そしてジエチルエーテルで粉
砕した。この固形物を濾過し、そして真空で乾かして4
−〔N−ヒドロキシ−カルバモイル〕−4−〔〔4−メ
トキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−1
−〔ベンジル〕−ピペリジン(m.p.135.5−1
42℃)を得た。
ルボエトキシ−4−ピペリドン(88.6g,517.
2mmol)、水(54ml)中のシアン化ナトリウム(3
0.0g,612.1mmol)、水(72ml)中の塩化ア
ンモニウム(34.0g,635.5mmol)及び水酸化
アンモニウム(76ml)の混合物を60−65℃に5時
間熱し、次いで室温で一夜撹拌した。得られる固形物を
濾過除去し、塩化メチレンに溶かし、そして少量のブラ
インで洗った。その有機層を乾かし(MgSO4 )、1
/2の容量に真空で濃縮し、次いでヘキサンで粉砕し
た。得られる沈殿物を濾過により集め、そして真空のも
とで乾かし、N−カルボエトキシ−4−アミノ−4−シ
アノピペリジンを得た。
中のN−カルボエトキシ−4−アミノ−4−シアノピペ
リジン(82.0g)を室温で4日間撹拌した。溶媒を
エバポレートして4−アミノ−4−カルボキシピペリジ
ン二塩酸塩を得た。
4−カルボキシピペリジン二塩酸塩(61.0g,0.
34mmol)の不均質混合物に室温で塩化水素ガスを吹き
込んだ。この反応混合物を真空で乾くまで濃縮し、1,
4−ジオキサン(200ml)に溶かし、そして真空で濃
縮した。その残渣を、塩化水素ガスを45分間吹き込ん
だメタノール(1600ml)に再溶解させた。この反応
混合物を18時間還流に付した。これによりほとんどの
溶媒がエバポレートし、生成物を濾過により集め、そし
てエチルアセテートで洗って4−アミノ−4−カルメト
キシピペリジン二塩酸塩を得た。
の4−アミノ−4−カルメトキシピペリジン二塩酸塩
(6.60g,28.7mmol)及び炭酸カリウム(1
8.8g,143.5mmol)の混合物に、0℃で、ジオ
キサン(60ml)中のジ−t−ブチル−二炭酸塩(8.
14g,37.31mmol)を2時間かけて加えた。この
反応混合物を室温にまで温め、そして8時間撹拌した。
この混合物に、ジオキサン(60ml)中の4−メトキシ
ベンゼンスルホニルクロリド(7.71g,37.31
mmol)の溶液を0℃で加えた。この反応混合物を室温で
一夜混合した。ジオキサン(60ml)中の更なる4−メ
トキシベンゼンスルホニルクロリド(7.71g,3
7.31mmol)をこの混合物に0℃で加えた。この反応
混合物を室温にまで温め、そして一夜撹拌した。この混
合物を真空で濃縮し、水で希釈し、そしてエチルアセテ
ートで抽出した。この水性層を取り出し、塩化ナトリウ
ムで飽和にし、そしてエチルアセテートで再抽出した。
合わせた抽出物を乾かし(MgSO4 )、そして溶媒を
エバポレートした。その粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフィー(50%のエチルアセテート/ヘキサン)に
より精製して、少量の4−メトキシベンゼンスルホン酸
の夾雑した4−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕
アミノ〕−1−〔(t−ブトキシカルボニル〕−4−
〔カルボメトキシ〕−ピペリジンを得た。
−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕−1
−〔(t−ブトキシカルボニル〕−4−〔カルボメトキ
シ〕−ピペリジン(4.0g,9.30mmol)の溶液
に、0℃で、水素化ナトリウム(1.12g,28.0
ml、油中60%)、続いて臭化ベンジル(4.8g,2
8.0mmol)を加えた。この反応混合物を室温まで1時
間温めた。この混合物を水でクエンチし、そしてジエチ
ルエーテルで抽出した。有機抽出物を乾かし(MgSO
4 )、そして溶媒をエバポレートした。粗生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー(50%のエチルアセテート
/ヘキサン)で精製して、4−〔〔4−メトキシベンゼ
ンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−1−〔(t−ブ
トキシカルボニル〕−4−〔カルボメトキシ〕ピペリジ
ンを得た。
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)ア
ミノ〕−1−〔(t−ブトキシカルボニル〕−4−〔カ
ルボメトキシ〕−ピペリジン(1.8g,3.47mmo
l)の溶液に、塩化水素ガスで飽和にした塩化メチレン
溶液(15ml)を加えた。この反応混合物を室温で4時
間撹拌した。この混合物を真空で濃縮して、4−〔〔4
−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕
−4−〔カルボメトキシ〕−ピペリジンを得た。
−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)
アミノ〕−4−〔カルボメトキシ〕−ピペリジンの溶液
に、0℃で水素化ナトリウム(287.0mg,7.18
mmol、油中60%)、続いて臭化ベンジル(450.0
mg,2.63mmol)を加えた。この反応混合物を室温に
までゆっくりと温め、そして一夜撹拌した。この混合物
を水でクエンチし、そしてエチルアセテートで抽出し
た。合わせた有機層をブラインで洗い、乾かし(Na2
SO4 )、そして溶媒をエバポレートして、4−〔〔4
−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕
−1−〔ベンジル〕−4−〔カルボメトキシ〕−ピペリ
ジンを得た。
及びメタノール(50ml)中の4−〔〔4−メトキシベ
ンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−1−〔ベン
ジル〕−4−〔カルボメトキシ〕−ピペリジン(1.2
g,2.26mmol)の不均質な混合物を還流に付して1
6時間熱した。メタノールをエバポレートし、そして残
渣を4Nの塩酸で中和した。この水性溶液をエチルアセ
テートで抽出した。合わせた有機抽出物を乾かし(Na
SO4 )、そして溶媒をエバポレートして、4−〔〔4
−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕
−1−〔ベンジル〕−4−〔カルボキシ〕−ピペリジン
を得た。
8mmol)及びO−t−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩
(620.0mg,4.94mmol)を含む塩化メチレン
(100ml)中の4−〔〔4−メトキシベンゼンスルホ
ニル〕(ベンジル)アミノ〕−1−〔ベンジル〕−4−
〔カルボキシ〕−ピペリジン(850.0g,1.64
mmol)の混合物に、N−〔ジメチルアミノプロピル〕−
N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.1g,5.7
4mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一夜撹拌し
た。この混合物を水で希釈し、次いで塩化メチレンで抽
出した。合わせた有機抽出物を乾かし(Na2 S
O4 )、そして溶媒をエバポレートした。その粗生成物
をシリカゲルクロマトグラフィー(エチルアセテート)
で精製し、4−〔N−t−ブチルオキシ−カルバモイ
ル〕−4−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベ
ンジル)アミノ〕−1−〔ベンジル〕−ピペリジンを得
た。
ホニル〕アミノ〕−1−〔(t−ブトキシカルボニル〕
−4−カルボメトキシ〕−ピペリジンをまず水酸化ナト
リウムで加水分解して4−〔〔4−メトキシベンゼンス
ルホニル〕アミノ〕−1−〔(t−ブトキシカルボニ
ル〕−4−〔カルボキシ〕−ピペリジンにする。前記の
条件のもとでのO−t−ブチルヒドロキシルアミンによ
る処理は4−〔N−t−ブチルオキシ−カルバモイル〕
−4−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジ
ル)アミノ〕−1−〔t−ブトキシカルボニル〕−ピペ
リジンを供する。エチルアセテート中での1Nの塩酸と
の反応は、4−〔N−t−ブチルオキシ−カルバモイ
ル〕−4−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベ
ンジル)アミノ〕−ピペリジンをもたらし、これを前記
の通り臭化ベンジルで処理した。
ル〕(ベンジル)アミノ〕−4−〔カルボメトキシ〕−
ピペリジンから出発して、下記のものが同様に調製でき
た: (a)4−〔N−ヒドロキシ−カルバモイル〕−4−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)−
アミノ〕−1−〔ジメチルアミノアセチル〕−ピペリジ
ン塩酸塩(m.p.145℃)。 (b)4−〔N−ヒドロキシ−カルバモイル〕−4−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)−
アミノ〕−1−〔3−ピコリル〕−ピペリジン二塩酸塩
(m.p.167℃)。 (c)4−〔N−ヒドロキシ−カルバモイル〕−4−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)−
アミノ〕−1−〔カルボメトキシメチル〕−ピペリジン
塩酸塩(m.p.183.5〜185℃)。 (d)4−〔N−ヒドロキシ−カルバモイル〕−4−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)−
アミノ〕−ピペリジントリフルオロアセテート。 (e)4−〔N−ヒドロキシ−カルバモイル〕−4−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)−
アミノ〕−1−〔t−ブトキシカルボニル〕−ピペリジ
ン塩酸塩。 (f)4−〔N−ヒドロキシ−カルバモイル〕−4−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)−
アミノ〕−1−〔メチルスルホニル〕−ピペリジン。 (g)4−〔N−ヒドロキシ−カルバモイル〕−4−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)−
アミノ〕−1−〔メチル〕−ピペリジン塩酸塩(m.
p.185.5〜187℃)。 (h)4−〔N−ヒドロキシ−カルバモイル〕−4−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)−
アミノ〕−1−〔モルホリノカルボニル〕−ピペリジン
塩酸塩(m.p.89〜91℃)。 (i)4−〔N−ヒドロキシ−カルバモイル〕−4−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)−
アミノ〕−1−〔4−ピコリル〕−ピペリジン二塩酸塩
(m.p.168℃。)
ベンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕アセテート
(11.20g,30.9mmol)をメタノール(100
ml)に溶かした。この溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸
塩(4.31g,62.0mmol)、続いてメタノール
(55ml)にナトリウム(2.14g,93.0mmol)
を溶かすことにより調製したばかりのナトリウムメトキ
シドを加えた。この反応体を室温で一夜撹拌した。この
反応体を、希薄塩酸(pH=〜3)とエチルアセテートと
して分けることにより処理した。その水性相をエチルア
セテートでよく抽出し、合わせた有機層を乾かし(Na
2 SO4 )、そして溶媒をエバポレートした。この生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー(75%のエチルア
セテート/ヘキサン)で精製して、N−ヒドロキシ−2
−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)
アミノ〕−アセトアミド(m.p.112−114℃)
を得た。
ルアミン(16.0ml,145.2mmol)をクロロホル
ム(110ml)に溶かし、次いでこの溶液を0℃に冷や
した。この溶液に4−メトキシベンゼンスルホニルクロ
リド(10.0g,48.4mmol)を加えた。この反応
体を室温で1時間撹拌し、次いで1時間還流に付した。
室温にさました後、この反応体を4Nの塩酸(200m
l)で3回、水(100ml)で2回、ブライン(50m
l)で1回洗い、次いで乾かし(Na2 SO4 )、そし
て溶媒をエバポレートして、N〔4−メトキシベンゼン
スルホニル〕−ベンジルアミンを得た。
6g,33.0mmol)をテトラヒドロフラン(85ml)
に懸濁した。これにN−〔4−メトキシベンゼンスルホ
ニル〕−ベンジルアミン(9.0g,32.5mmol)
(これもテトラヒドロフラン(85ml)中にある)を加
え、そしてこの反応体を室温で30分撹拌した。次いで
エチルブロモアセテート(5.40ml,48.8mmol)
を加え、そしてこの反応体を室温で一夜撹拌した。この
反応体を少量の水でクエンチし、そして全ての溶媒を除
去した。粗混合物をエチルアセテートと水とで分け、そ
の水性相をエチルアセテートで数回抽出し、合わせた有
機層を乾かし(Na2 SO4 )、そして溶媒をエバポレ
ートした。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
(30%のエチルアセテート/ヘキサン)で精製して、
エチル2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベ
ンジル)アミノ〕アセテートを得た。
類似して調製した。
を4−メトキシベンゼンスルホニルクロリドとカップル
化させ、次いで逐次段階を実施例16に記載の通りに実
施することによる、N−ヒドロキシ−2−〔〔4−メト
キシベンゼンスルホニル〕(イソブチル)アミノ〕アセ
トアミド(m.p.133−134℃)。
チルアミンを4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
とカップル化させ、次いで逐次段階を実施例16に記載
の通りに実施することによる、N−ヒドロキシ−2−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(シクロヘキシ
ルメチル)アミノ〕アセトアミド(m.p.145−1
46℃)。
ミンを4−メトキシベンゼンスルホニルクロリドとカッ
プル化させ、次いで逐次段階を実施例16に記載の通り
に実施することによる、N−ヒドロキシ−2−〔〔4−
メトキシベンゼンスルホニル〕(シクロヘキシル)アミ
ノ〕アセトアミド(m.p.148−149℃)。
を4−メトキシベンゼンスルホニルクロリドとカップル
化させ、次いで逐次段階を実施例16に記載の通りに実
施することによる、N−ヒドロキシ−2−〔〔4−メト
キシベンゼンスルホニル〕(フェネチル)アミノ〕アセ
トアミド(m.p.137−138℃)。
メチルブタンを4−メトキシベンゼンスルホニルクロリ
ドとカップル化させ、次いで逐次段階を実施例16に記
載の通りに実施することによる、N−ヒドロキシ−2−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(3−メチルブ
チル)アミノ〕アセトアミド(m.p.108℃)。
ルアミンを4−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと
カップル化させ、次いで逐次段階を実施例16に記載の
通りに実施することによる、N−ヒドロキシ−2−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(sec−ブチ
ル)アミノ〕アセトアミド(m.p.138℃)。
チルアミンを4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
とカップル化させ、次いで逐次段階を実施例16に記載
の通りに実施することによる、N−ヒドロキシ−2−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(tert−ブ
チル)アミノ〕アセトアミド(m.p.150−151
℃)。
ジルアミンを4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
とカップル化させ、次いで逐次段階を実施例16に記載
の通りに実施することによる、N−ヒドロキシ−2−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(4−フルオロ
ベンジル)アミノ〕アセトアミド(m.p.115−1
19℃)。
ルアミンを4−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと
カップル化させ、次いで逐次段階を実施例16に記載の
通りに実施することによる、N−ヒドロキシ−2−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(4−クロロベ
ンジル)アミノ〕アセトアミド(m.p.121−12
3℃)。
ンを4−メトキシベンゼンスルホニルクロリドとカップ
ル化させ、次いで逐次段階を実施例16に記載の通りに
実施することによる、N−ヒドロキシ−2−〔〔4−メ
トキシベンゼンスルホニル〕(イソプロピル)アミノ〕
アセトアミド(m.p.139−141℃)。
ルアミンを4−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと
カップル化させ、次いで逐次段階を実施例16に記載の
通りに実施することによる、N−ヒドロキシ−2−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(4−メチルベ
ンジル)アミノ〕アセトアミド(m.p.133−13
5℃)。
−プロピルアミンを4−メトキシベンゼンスルホニルク
ロリドとカップル化させ、次いで逐次段階を実施例16
に記載の通りに実施することによる、N−ヒドロキシ−
2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(3−フェ
ニル−1−プロピル)アミノ〕アセトアミド。
ルアミンを4−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと
カップル化させ、次いで逐次段階を実施例16に記載の
通りに実施することによる、N−ヒドロキシ−2−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(4−フェニル
ブチル)アミノ〕アセトアミド(m.p.109−11
2℃)。
ルエチルアミンを4−メトキシベンゼンスルホニルクロ
リドとカップル化させ、次いで逐次段階を実施例16に
記載の通りに実施することによる、N−ヒドロキシ−2
−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(2−シクロ
ヘキシルエチル)アミノ〕アセトアミド(m.p.14
3−144℃)。
ジルアミンを4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
とカップル化させ、次いで逐次段階を実施例16に記載
の通りに実施することによる、N−ヒドロキシ−2−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(4−フェニル
ベンジル)アミノ〕アセトアミド。
フルオロエチルアミンを4−メトキシベンゼンスルホニ
ルクロリドとカップル化させ、次いで逐次段階を実施例
16に記載の通りに実施することによる、N−ヒドロキ
シ−2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(2,
2,2−トリフルオロエチル)アミノ〕アセトアミド
(m.p.142−143℃)。
をベンゼンスルホニルクロリドとカップル化させ、次い
で逐次段階を実施例16に記載の通りに実施することに
よる、N−ヒドロキシ−2−〔〔ベンゼンスルホニル〕
(イソブチル)アミノ〕アセトアミド(m.p.130
−131℃)。
を4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド
とカップル化させ、次いで逐次段階を実施例16に記載
の通りに実施することによる、N−ヒドロキシ−2−
〔〔4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル〕(イ
ソブチル)アミノ〕アセトアミド(m.p.130−1
31℃)。
を4−クロロベンゼンスルホニルクロリドとカップル化
させ、次いで逐次段階を実施例16に記載の通りに実施
することによる、N−ヒドロキシ−2−〔〔4−クロロ
ベンゼンスルホニル〕(イソブチル)アミノ〕アセトア
ミド(m.p.126−127℃)。
を4−メチルベンゼンスルホニルクロリドとカップル化
させ、次いで逐次段階を実施例16に記載の通りに実施
することによる、N−ヒドロキシ−2−〔〔4−メチル
ベンゼンスルホニル〕(イソブチル)アミノ〕アセトア
ミド(m.p.138−140℃)。
を4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとカップル
化させ、次いで逐次段階を実施例16に記載の通りに実
施することによる、N−ヒドロキシ−2−〔〔4−フル
オロベンゼンスルホニル〕(イソブチル)アミノ〕アセ
トアミド(m.p.144−146℃)。
を2−チオフェニルスルホニルクロリドとカップル化さ
せ、次いで逐次段階を実施例16に記載の通りに実施す
ることによる、N−ヒドロキシ−2−〔〔2−チオフェ
ンスルホニル〕(イソブチル)アミノ〕アセトアミド。
ベンゼンスルホニルクロリドとカップル化させ、次いで
逐次段階を実施例16に記載の通りに実施することによ
る、N−ヒドロキシ−2−〔〔ベンゼンスルホニル〕
(ベンジル)アミノ〕アセトアミド(m.p.90−9
3℃)。
を4−ニトロベンゼンスルホニルクロリドとカップル化
させ、次いで逐次段階を実施例16に記載の通りに実施
することによる、N−ヒドロキシ−2−〔〔4−ニトロ
ベンゼンスルホニル〕(イソブチル)アミノ〕アセトア
ミド(m.p.128−130℃)。
を4−(tert)−ブチルベンゼンスルホニルクロリ
ドとカップル化させ、次いで逐次段階を実施例16に記
載の通りに実施することによる、N−ヒドロキシ−2−
〔〔4−(tert)−ブチルベンゼンスルホニル〕
(イソブチル)アミノ〕アセトアミド(m.p.113
−114℃)。
を4−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドと
カップル化させ、次いで逐次段階を実施例16に記載の
通りに実施することによる、N−ヒドロキシ−2−
〔〔4−メチルスルホニルベンゼンスルホニル〕(イソ
ブチル)アミノ〕アセトアミド(m.p.159−16
1℃)。
ンを3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリ
ドとカップル化させ、次いで逐次段階を実施例16に記
載の通りに実施することによる、N−ヒドロキシ−2−
〔〔3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル〕(イ
ソブチル)アミノ〕アセトアミド(m.p.140−1
41℃)。
ンを2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニルクロリ
ドとカップル化させ、次いで逐次段階を実施例16に記
載の通りに実施することによる、N−ヒドロキシ−2−
〔〔2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニル〕(イ
ソブチル)アミノ〕アセトアミド(m.p.142−1
43℃)。
ンを2,5−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドと
カップル化させ、次いで逐次段階を実施例16に記載の
通りに実施することによる、N−ヒドロキシ−2−
〔〔2,5−ジメトキシベンゼンスルホニル〕(イソブ
チル)アミノ〕アセトアミド(m.p.50−53
℃)。
ンを3,4−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドと
カップル化させ、次いで逐次段階を実施例16に記載の
通りに実施することによる、N−ヒドロキシ−2−
〔〔3,4−ジメトキシベンゼンスルホニル〕(イソブ
チル)アミノ〕アセトアミド(m.p.146−148
℃)。
ンを2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニル
クロリドとカップル化させ、次いで逐次段階を実施例1
6に記載の通りに実施することによる、N−ヒドロキシ
−2−〔〔2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスル
ホニル〕(イソブチル)アミノ〕アセトアミド(m.
p.131−133℃)。
を3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホニルク
ロリドとカップル化させ、次いで逐次段階を実施例16
に記載の通りに実施することによる、N−ヒドロキシ−
2−〔〔3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホ
ニル〕(ベンジル)アミノ〕アセトアミド(m.p.1
40℃)。
を2,4−ジメチルチアゾール−5−スルホニルクロリ
ドとカップル化させ、次いで逐次段階を実施例16に記
載の通りに実施することによる、N−ヒドロキシ−2−
〔〔2,4−ジメチルチアゾール−5−スルホニル〕
(ベンジル)アミノ〕アセトアミド(m.p.55
℃)。
ベンゼンスルホニル〕(4−メトキシベンジル)アミ
ノ〕アセテート(0.90g,2.3mmol)をメタノー
ル(20ml)に溶かした。この溶液に、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩(0.80g,11.5mmol)、ナトリウム
メトキシド(2.67Mの溶液5.2ml)を加えた。こ
の反応体を室温で一夜撹拌した。この反応体を、希薄塩
酸(pH=〜3)とエチルアセテートとして分けることに
より処理した。その水性相をエチルアセテートでよく抽
出し、合わせた有機層を乾かし(Na2 SO4 )、そし
て溶媒をエバポレートした。この生成物をエーテル/エ
チルアセテートから再結晶化させて、N−ヒドロキシ−
2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(4−メト
キシベンジル)アミノ〕−アセトアミド(m.p.13
4−135.5℃)を得た。
ンエチルエステル塩酸塩(31.39g,225.0mm
ol)をジオキサン(150ml)及び水(150ml)に溶
かし、トリエチルアミン(69.0ml,495.0mmo
l)を加え、そしてこの溶液を0℃に冷やした。この溶
液に、4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(5
1.15g,248.0mmol)を10分かけて加えた。
この反応体を室温にまで温め、そして一夜撹拌した。翌
日、この混合物を溶媒をエバポレートすることによって
半分の容量に減らし、1Nの水酸化ナトリウムで希釈
し、そしてエーテルでよく抽出した。合わせた有機層を
ブラインで洗い、乾かし(Na2 SO4 )、そして溶媒
をエバポレートした。この生成物をエーテル/エチルア
セテート/ヘキサンから再結晶化させて、エチル−2−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕アセテ
ートを得た。
水素化ナトリウム(0.906g,22.67mmol)の
懸濁物に、エチル−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕アミノ〕アセテート(4.13g,15.11mmo
l)及び4−メトキシベンジルクロリド(2.17ml,
15.87mmol)を加え、そしてこの反応体を室温で一
夜撹拌した。この反応体を0℃に冷やし、1Nの塩酸で
クエンチし、そしてエーテルでよく抽出させた。合わせ
た有機層をブラインで洗い、乾かし(Na2 SO 4 )、
そして溶媒をエバポレートした。生成物をエーテル/ヘ
キサンから再結晶させ、エチル2−〔〔4−メトキシベ
ンゼンスルホニル〕(4−メトキシベンジル)−アミ
ノ〕アセテートを得た。
の化合物を調製した。
−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕アセテートを
塩化2−ピコリルでアルキル化し、そしてその他の段階
を実施例18に記載の通りに実施することによる、N−
ヒドロキシ−2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕(2−ピコリル)アミノ〕アセトアミド(m.p.
138.5−139.5℃)。
−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕アセテートを
塩化3−ピコリルでアルキル化し、そしてその他の段階
を実施例18に記載の通りに実施することによる、N−
ヒドロキシ−2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕(3−ピコリル)アミノ〕アセトアミド(m.p.
144−145℃)。
−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕アセテートを
塩化ピペロニルでアルキル化し、そしてその他の段階を
実施例18に記載の通りに実施することによる、N−ヒ
ドロキシ−2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕
(ピペロニル)アミノ〕アセトアミド(m.p.143
−144℃)。
−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕アセテートを
N−(2−クロロエチル)−ピペリジンでアルキル化
し、そしてその他の段階を実施例18に記載の通りに実
施することによる、N−ヒドロキシ−2−〔〔4−メト
キシベンゼンスルホニル〕(2−ピペリジニルエチル)
アミノ〕アセトアミド(m.p.120−122℃)。
シ)−2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(2
−キノリニルメチル)アミノ〕アセトアミド(1.15
g,2.42mmol)を塩化メチレン(30.0ml)及び
エタノール(0.20ml)の中に、ガラス栓付チューブ
の中で溶かした。塩酸ガス(レクチャーボトルから)を
この溶液に20分間吹き込み、次いでこのチューブをシ
ールし、そして室温で一夜放置した。翌日、更なる塩酸
をこの溶液に20分間にわたって吹き込み、更なるエタ
ノール(0.20ml)を加え、次いでこのチューブをシ
ールし、そして室温で2日間放置した。その後、この溶
媒を除去した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー(5%〜15%のメタノール/塩化メチレンと〜1
%の水酸化アンモニウム)で精製して、N−ヒドロキシ
−2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(2−キ
ノリニルメチル)アミノ〕アセトアミド(m.p.17
7−178℃)を得た。
ルホルムアミド(120.0ml)中の水素化ナトリウム
(0.84g,35.0mmol)の懸濁物に、エチル2−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕アセテ
ート(3.19g,11.67mmol)及び2−(クロロ
メチル)キノリン(2.62g,12.26mmol)を加
え、そしてこの反応体を室温で3日間撹拌した。次に更
なるNaH(0.46g,11.67mmol)を加え、そ
してこの反応体を50℃で5時間熱した。この反応体を
0℃に冷やし、水でクエンチし、そしてエーテルでよく
抽出した。合わせた有機層をブラインで洗い、乾かし
(Na2 SO4 )、そして溶媒を除去して、エチル2−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕−(2−キノリ
ニルメチル)アミノ〕アセテートを得た。
ホニル〕(2−キノリニルメチル)アミノ〕アセテート
(4.0g,9.63mmol)をテトラヒドロフラン
(7.0ml)に溶かした。この溶液に、水酸化リチウム
(1Nの水性溶液18.0ml,18.0mmol)を加え、
そしてこの反応体を室温で一夜撹拌した。テトラヒドロ
フランをエバポレートし、この反応体を次に1Nの塩酸
を用いてpH=〜3に酸性化し、そしてエチルアセテート
でよく抽出した。合わせた有機層を乾かし(Na2SO
4 )、そして溶媒をエバポレートして、2−〔〔4−メ
トキシベンゼンスルホニル〕(2−キノリニルメチル)
アミノ〕酢酸塩酸塩を得た。
ル〕(2−キノリニルメチル)アミノ〕酢酸塩酸塩
(1.49g,3.35mmol)、1−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール(0.539g,3.52mmol)、4−メ
チルモルホリン(1.55ml,14.9mmol)及びO−
t−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.464g,
3.70mmol)を塩化メチレン(50.0ml)に溶か
し、次いでこの反応体を0℃に冷やした。この溶液にN
−〔ジメチルアミノプロピル〕−N′−エチルカルボジ
イミド塩酸塩(1.35g,7.04mmol)を加え、次
いでこの反応体を室温にまで温め、そして一夜撹拌し
た。この反応体を更なる塩化メチレンで希釈し、そして
有機層を飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗い、乾かし
(MgSO4 )、そして溶媒をエバポレートした。この
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1%のメタノ
ール/塩化メチレン)で精製して、N−(t−ブチルオ
キシ)−2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕
(2−キノリニルメチル)アミノ〕アセトアミドを得
た。
ル2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕
アセテートを塩化4−ピコリルでアルキル化し、そして
その他の段階を前記の通りに実施することにより、N−
ヒドロキシ−2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕(4−ピコリル)アミノ〕アセトアミド塩酸塩
(m.p.193℃)を調製した。
ベンゼンスルホニル〕(6−クロロピペロニル)アミ
ノ〕酢酸(1.87g,4.51mmol)を塩化メチレン
(45.0ml)に溶かした。この溶液にオキサリルクロ
リド(0.784ml,9.02mmol)及びジメチルホル
ムアミド(0.35ml,4.51mmol)を加え、そして
この反応体を室温で60分撹拌した。その間、別のフラ
スコの中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.25g,
18.04mmol)をトリエチルアミン(3.77ml,2
7.06mmol)をテトラヒドロフラン(20.0ml)及
び水(5.0ml)の中で0℃で15分間撹拌した。60
分後、塩化メチレンの溶液を一度に第2フラスコに入
れ、そして合わせた内容物を一夜撹拌し、その際、フラ
スコは徐々に室温にまで温めた。この反応体を次に酸性
水(pH=〜3)で希釈し、そしてエチルアセテートで数
回抽出した。合わせた有機層を乾かし(Na2 S
O4 )、そして溶媒をエバポレートした。その生成物を
エチルアセテート/メタノール/アセトンから再結晶化
させて、N−ヒドロキシ−2−〔〔4−メトキシベンゼ
ンスルホニル〕(6−クロロピペロニル)アミノ〕アセ
トアミド(m.p.168−169℃)を得た。
ルホルムアミド(180.0ml)中の水素化ナトリウム
(1.08g,27.06mmol)の懸濁物にエチル2−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕アセテ
ート(4.93g,18.04mmol)及び6−クロロピ
ペロニルクロリド(3.88g,19.0mmol)を加
え、そしてこの反応体を室温で一夜撹拌した。この反応
体を0℃に冷やし、1Nの塩酸でクエンチし、そしてエ
ーテルでよく抽出した。合わせた有機層をブラインで洗
い、乾かし(Na2 SO4 )、そして溶媒をエバポレー
トした。その生成物をエーテル/ヘキサンから再結晶化
して、2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(6
−クロロピペロニル)アミノ〕アセテートを得た。
ホニル〕(6−クロロピペロニル)アミノ〕アセテート
(2.12g,4.79mmol)をテトラヒドロフラン
(40.0ml)に溶かした。この溶液に水酸化リチウム
(1Nの水性溶液10.0ml,10.0mmol)を加え、
そしてこの反応体を室温で一夜撹拌した。テトラヒドロ
フランをエバポレート、この反応体を次に1Nの塩酸を
用いてpH=〜3に酸性化し、そしてエチルアセテートで
よく抽出した。合わせた有機層を乾かし(Na2S
O4 )、そして溶媒をエバポレートして2−〔〔4−メ
トキシベンゼンスルホニル〕(6−クロロピペロニル)
アミノ〕酢酸を得た。
4,5−トリメトキシベンジルクロリドによってエチル
−2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕
アセテートをアルキル化し、そしてその他の段階を前記
の通りに実施することにより、N−ヒドロキシ−2−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(3,4,5−
トリメトキシベンジル〕アミノ〕アセトアミド(m.
p.116−118℃)を調製した。
メトキシベンジルクロリドによってエチル2−〔〔4−
メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕アセテートをア
ルキル化し、そしてその他の段階を前記の通りに実施す
ることにより、N−ヒドロキシ−2−〔〔4−メトキシ
ベンゼンスルホニル〕(3−メトキシベンジル)アミ
ノ〕アセトアミド(m.p.118−119℃)を調製
した。
ベンゼンスルホニル〕(2−〔4−モルホリノ〕エチ
ル)アミノ〕アセテート(7.1g,18.4mmol)を
エタノール(100ml)に溶かし、次いでナトリウム粒
(1.1g)を添加した。この溶液にヒドロキシルアミ
ン塩酸塩(2.47g,35.5mmol)を加えた。この
反応体を一夜還流に付した。この反応体を、ほとんどの
溶媒を除去し、そして飽和炭酸水素ナトリウムとエチル
アセテートとして分けることによって処理した。その水
性相をエチルアセテートでよく抽出し、合わせた有機層
をブラインで洗い、乾かし(MgSO4 )、そして溶媒
をエバポレートした。その生成物をシリカゲルクロマト
グラフィー(80%のエチルアセテート/16%のメタ
ノール/4%の酢酸)で精製した。溶媒を除去して、残
留酢酸を含む生成物を得た。この生成物をエチルアセテ
ートと水(pH=7.1)で分け、その有機相を乾かし
(MgSO4 )、そして溶媒を濃縮し、次いでエーテル
で粉砕して、N−ヒドロキシ−2−〔〔4−メトキシベ
ンゼンスルホニル〕(2−〔4−モルホリノ〕エチル)
アミノ〕アセトアミド(m.p.108−112℃)を
得た。
2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕ア
セテート(13.7g,50.0mmol)をエタノール
(500ml)に溶かし、続いてナトリウム粒(2.5
g,109.0mmol)を加えた。この溶液にN−(2−
クロロエチル)モルホリン塩酸塩(10.0g,53.
7mmol)を加え、この反応体を室温で2時間撹拌し、次
いで1.5時間還流に付した。この反応体をエチルアセ
テートとブラインで分けた。その水性相をエチルアセテ
ートでよく抽出し、合わせた有機層を乾かし(MgSO
4 )、そして溶媒をエバポレートして、エチル2−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(2−〔4−モ
ルホリノ〕エチル)アミノ〕アセテートを得た。
−アミノベンゼンスルホニル〕(イソブチル)アミノア
セトアミド(m.p.50−55℃)を、N−ヒドロキ
シ−2−〔〔4−ニトロベンゼンスルホニル〕(イソブ
チル)アミノ〕アセトアミドの、炭素上の10%のパラ
ジウムを用いる水添分解によって得た。
ベンゼンスルホニルとを第一段階においてカップル化さ
せることによって実施例16に記載の通りに調製した。
−ジメチルアミノベンゼンスルホニル〕(イソブチル)
アミノ〕アセトアミド(m.p.127−129℃)
を、N−ヒドロキシ−2−〔〔4−アミノベンゼンスル
ホニル〕(イソブチル)アミノ〕アセトアミドのメチル
化をSynthesis p.709(1987)からの手順に従
って行うことによって得た。
オキシベンゼンスルホニル〕(イソブチル)アミノ〕ア
セテート(1.22g,3.05mmol)をメタノール
(15ml)に溶かした。この溶液にヒドロキシルアミン
塩酸塩(0.43g,6.11mmol)、続いてナトリウ
ム(0.35g,15.3mmol)をメタノール(5ml)
の中に溶かすことによって調製したばかりのナトリウム
メトキシドを加えた。この反応体を室温で36時間撹拌
した。この反応体を希薄塩酸(pH=〜3)とエチルアセ
テートとで分けることによって処理した。その水性相を
エチルアセテートでよく抽出し、合わせた有機層を乾か
し(Na2 SO4 )、そして溶媒をエバポレートした。
生成物をヘキサン/エチルアセテートから結晶化させ、
そして濾過によって集め、N−ヒドロキシ−2−〔〔4
−ヘキシルオキシベンゼンスルホニル〕(イソブチル)
アミノ〕アセトアミド(m.p.108−110℃)を
得た。
チオール(15ml)と塩化メチレン(15ml)との溶液
を0℃に冷やした。三塩化アルミニウム(9.62g,
72.2mmol)を加え(溶液は緑色となった)、そして
この反応体を室温まで温めた。エチル2−〔〔4−メト
キシベンゼンスルホニル〕(イソブチル)アミノ〕アセ
テート(4.75g,14.44mmol)を塩化メチレン
(5ml)の中に加え、そしてこの反応体を室温で3.5
時間撹拌した。この反応体を次に水でゆっくりクエンチ
し、そして粗反応体を水と塩化メチレンとで分けた。こ
の水性層を塩化メチレンでよく抽出し、合わせた有機層
を乾かし(Na2 SO4 )、そして溶媒をエバポレート
した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(2
5%〜50%のエチルアセテート/ヘキサン)で精製し
て、2−〔〔4−ヒドロキシベンゼンスルホニル〕(イ
ソブチル)アミノ〕アセテートを得た。
ルホニル〕(イソブチル)アミノ〕アセテート(1.0
g,3.17mmol)をジメチルホルムアミド(16ml)
に溶かした。炭酸セシウム(1.03g,3.17mmo
l)を加え、続いて1−ヨードヘキサン(0.47ml,
3.17mmol)を加え、そしてこの反応体を室温で一夜
撹拌した。この反応体を次に水とエチルアセテートとで
分け、その水性層をエチルアセテートでよく抽出し、合
わせた有機層を乾かし(Na2 SO4 )、そして溶媒を
エバポレートした。生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー(10%のエチルアセテート/ヘキサン)て精製し
て、エチル2−〔〔4−ヘキシルオキシベンゼンスルホ
ニル〕(イソブチル)アミノ〕アセテートを得た。
の化合物を調製した。
ム中のヨウ化エチルを用い、そして逐次段階を実施例2
5に記載の通りに実施することによる、N−ヒドロキシ
−2−〔〔4−エトキシベンゼンスルホニル〕(イソブ
チル)アミノ〕アセトアミド。
ム中のヨードブタンを用い、そして逐次段階を実施例2
5に記載の通りに実施することによる、N−ヒドロキシ
−2−〔〔4−ブチルオキシベンゼンスルホニル〕(イ
ソブチル)アミノ〕アセトアミド(m.p.125−1
27℃)。
ム中の1−ヨード−3−メチルブタンを用い、そして逐
次段階を実施例25に記載の通りに実施することによ
る、N−ヒドロキシ−2−〔〔4−(3−メチル)ブチ
ルオキシベンゼンスルホニル〕(イソブチル)アミノ〕
アセトアミド(93〜96℃)。
ム中の1−ヨードヘプタンを用い、そして逐次段階を実
施例25に記載の通りに実施することによる、N−ヒド
ロキシ−2−〔〔4−ヘプチルオキシベンゼンスルホニ
ル〕(イソブチル)アミノ〕アセトアミド(m.p.1
20−123℃)。
ム中のシクロヘキシルメチルブロミドを用い、、そして
逐次段階を実施例25に記載の通りに実施することによ
る、N−ヒドロキシ−2−〔〔4−(シクロヘキシルメ
トキシ)ベンゼンスルホニル〕(イソブチル)アミノ〕
アセトアミド(m.p.75−80℃)。
ム中のイソプロピルブロミドを用い、、そして逐次段階
を実施例25に記載の通りに実施することによる、N−
ヒドロキシ−2−〔〔4−イソプロピルオキシベンゼン
スルホニル〕(イソブチル)アミノ〕アセトアミド
(m.p.65−66℃)。
ム中の2−ブロモエチルエチルエーテルを用い、、そし
て逐次段階を実施例25に記載の通りに実施することに
よる、N−ヒドロキシ−2−〔〔4−エトキシエトキシ
ベンゼンスルホニル〕(イソブチル)アミノ〕アセトア
ミド(m.p.111−114℃)。
2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジ
ル)アミノ〕−2−〔(2−メチル−5−テトラゾリ
ル)メチル〕アセトアミド(0.77g,1.55mmo
l)を、ガラス栓付チューブの中で、塩化メチレン
(2.0ml)及びエタノール(0.1ml)の中に溶か
し、そしてこの反応体を0℃に冷やした。塩酸ガス(レ
クチャーボトルから)をこの溶液に20分吹き込み、次
いでこのチューブをシールして、室温で3日間放置し
た。その後、溶媒を除去し、そして反応体をエチルアセ
テートと飽和炭酸水素ナトリウムとで分けた。有機相を
乾かし(Na2 SO4 )、そして溶媒をエバポレートし
た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(2%のメ
タノール/塩化メチレン)で精製して、N−ヒドロキシ
−2−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジ
ル)アミノ〕−2−〔(2−メチル−5−テトラゾリ
ル)メチル〕アセトアミド(m.p.72−75℃)を
得た。
アスパラギン(13.2g,100.0mmol)をジオキ
サン(75.0ml)及び水(125.0ml)に溶かし、
トリエチルアミン(21.0ml,150.0mmol)を加
え、そしてこの溶液を0℃に冷やした。この溶液に、4
−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(22.7g,
110.0mmol)を10分かけて加えた。この反応体を
室温にまで温め、そして3日間撹拌した。次にこの沈殿
物を濾過し、濾液をpH=〜4に酸性化し、そしてエチル
アセテートでよく抽出した。純粋な生成物の第1産物が
エチルアセテートから沈殿し、そしてこれを濾過した。
第2産物はエチルアセテートをエバポレート除去し、そ
して得られる固形物を水ですすいで無機塩類を除去する
ことによって得た。この2つの産物を合わせて、N−
〔4−メトキシベンゼンスルホニルオキシ〕−(D)ア
スパラギンを得た。
−(D)アスパラギン(10.1g,33.3mmol)を
ジメチルホルムアミド(167.0ml)に溶かした。炭
酸セシウム(5.43g,16.66mmol)、続いてヨ
ウ化メチル(2.22ml,33.3mmol)を加え、そし
てこの反応体を一夜撹拌した。この反応体を飽和塩化ア
ンモニウム(366.0ml)で希釈し、次いでエチルア
セテートでよく抽出した。合わせた有機抽出物をブライ
ンで洗い、乾かし(Na2 SO4 )、そして溶媒をエバ
ポレートした。粗生成物をトルエンから再結晶化させて
N−〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕−(D)アス
パラギンメチルエステルを得た。
−メトキシベンゼンスルホニル〕−(D)アスパラギン
メチルエステル(8.54g,27.0mmol)の懸濁物
にピリジン(10.9ml,135.0mmol)を加えた。
パラ−トルエンスルホニルクロリド(10.3g,5
4.0mmol)を加え、そしてこの反応混合物を撹拌せず
に室温で一夜放置した。翌日、飽和炭酸水素ナトリウム
(125.0ml)を加え、そしてこの混合物を1時間撹
拌した。この混合物を次に水で希釈し、そしてエチルア
セテートでよく抽出した。合わせた有機抽出物をブライ
ンで洗い、乾かし(Na2 SO4 )、そして溶媒をエバ
ポレートした。粗生成物を20%のテトラヒドロフラン
/メタノールから再結晶化させてメチル2(R)−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕アミノ〕−4−
シアノ−プロピオネートを得た。
水素化ナトリウム(0.93g,23.2mmol)の懸濁
物に、ジメチルホルムアミド(10.0ml)中のメチル
2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕アミ
ノ〕−4−シアノ−プロピオネート(6.92g,2
3.2mmol)を加えた。室温で20分撹拌した後、臭化
ベンジル(3.1ml,25.5mmol)を加え、そしてこ
の反応体を室温で一夜撹拌した。この反応体を次にエチ
ルアセテートと酸性水(pH=〜5)として分け、有機層
を乾かし(Na2 SO4 )、そして溶媒をエバポレート
した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(40%
のエチルアセテート/ヘキサン)で精製し、メチル2
(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベン
ジル)アミノ〕−4−シアノ−プロピオネートを得た。
チル2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕
(ベンジル)アミノ〕−4−シアノプロピオネート
(1.34g,3.47mmol)の溶液に、トリエチルア
ミン塩酸塩(0.95g,6.93mmol)及びアジ化ナ
トリウム(0.45g,6.93mmol)を加えた。この
反応体を110℃で一夜撹拌した。翌日、溶媒をエバポ
レートし、残渣を1Nの塩酸(16.0ml)で酸性化
し、そしてエチルアセテートでよく抽出した。合わせた
有機抽出物をブラインで洗い、乾かし(Na2 S
O4 )、そして溶媒をエバポレートしてメチル2(R)
−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)
アミノ〕−2−〔(5−テトラゾリル)メチル〕アセテ
ートを得た。
ミド(17.4ml)に溶かした。炭酸セシウム(0.5
6g,1.7mmol)を加え、次いでヨウ化メチル(0.
23ml,3.47mmol)を加え、そしてこの反応体を一
夜撹拌した。この反応体を次にブラインで希釈し、そし
てエチルアセテートでよく抽出した。合わせた有機抽出
物をブラインで洗い、乾かし(Na2 SO4 )、そして
溶媒をエバポレートした。生成物をシリカゲルクロマト
グラフィー(40%のエチルアセテート/ヘキサン)で
精製して別々の2種の部分的異性体(レジオアイソマ
ー)、即ち、メチル2(R)−〔〔4−メトキシベンゼ
ンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−2−〔(1−メ
チル−5−テトラゾリル)メチル〕アセテート(0.5
0g)と、メチル2(R)−〔〔4−メトキシベンゼン
スルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−2−〔(2−メチ
ル−5−テトラゾリル)メチル〕アセテートを得た。
ンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−2−〔(2−メ
チル−5−テトラゾリル)メチル〕アセテート(1.0
g,2.27mmol)をテトラヒドロフラン(11.3m
l)及び水(11.3ml)に溶かした。この溶液に水酸
化リチウム水和物(0.095g,2.27mmol)を加
え、そして反応体を室温で2時間撹拌した。この反応体
を1Nの塩酸を用いてpH=〜3に酸性化した。そしてエ
チルアセテートでよく抽出した。合わせた有機抽出物を
ブラインで洗い、乾かし(Na2 SO4 )、そして溶媒
をエバポレートしてメチル2(R)−〔〔4−メトキシ
ベンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−2−
〔(2−メチル−5−テトラゾリル)メチル〕酢酸
(0.96g)を得た。
ホニル〕(ベンジル)アミノ〕−2−〔(2−メチル−
5−テトラゾリル)メチル〕酢酸(0.96g,2.2
4mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.3
0g,2.24mmol)、4−メチルモルホリン(0.8
6ml,7.89mmol)及びO−t−ブチルヒドロキシル
アミン塩酸塩(0.30g,2.24mmol)を塩化メチ
レン(75.0ml)に溶かした。N−〔ジメチルアミノ
プロピル〕−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.
86g,4.48mmol)を加え、そしてこの反応体を一
夜撹拌した。この反応体を次に水で希釈し、そして塩化
メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで
洗い、乾かし(Na2 SO4 )、そして溶媒をエバポレ
ートした。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
(50%のエチルアセテート/ヘキサン)で精製して、
N−(t−ブチルオキシ)−2−〔〔4−メトキシベン
ゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−2−〔(2−
メチル−5−テトラゾリル)メチル〕アセトアミドを得
た。
異性体、N−ヒドロキシ−2−〔〔4−メトキシベンゼ
ンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−2−〔(1−メ
チル−5−テトラゾリル)メチル〕アセトアミド(m.
p.92−96℃)を、合成を上記の通りに行うことに
より調製した。
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)ア
ミノ〕−2−〔(5−テトラゾリル)メチル〕アセトア
ミド(m.p.91−94℃)を、合成を上記の通りに
行うことにより、ただしテトラゾール環を保護するため
にヨウ化メチルの代りに塩化トリチルを用いて調製し
た。
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(4−フェニル
ベンジル)アミノ〕−2−〔(5−テトラゾリル)メチ
ル〕アセトアミド(m.p.184℃)を、合成を上記
の通りに行うことにより、ただしアルキル化段階におい
て臭化ベンジルの代りに4−クロロメチルビフェニルを
用いて調製した。
のジメチルホルムアミド(92ml)に、0℃でオキサリ
ルクロリド(106ml,1.22mol )を1時間かけて
加えた。これにジメチルホルムアミド(450ml)中の
2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(3
−ピコリル)アミノ〕−3−メチルブタノン酸塩酸塩
(248g,0.6mol )を1時間かけて加え、温度は
0℃に保っておいた。この溶液を室温で更に2時間撹拌
し、次いでテトラヒドロフラン(2400ml)中のヒド
ロキシルアミン(50%の水性溶液460g,6.82
mol )を混合物に滴下した。この反応体を5℃で更に3
時間、次いで室温で一夜撹拌した。この反応混合物を濾
過し、有機層を集め、そして溶媒をエバポレートした。
粗生成物を塩化メチレン(2l)の中に再溶解させ、水
(2×1l)、飽和炭酸水素ナトリウム(4×1l)、
ブライン(1l)で洗い、乾かし(Na2 SO4 )、そ
して溶媒をエバポレートした。生成物をエチルアセテー
ト(700ml)に溶かし、次いで沈殿させるためにエー
テル(1400ml)で希釈した。純粋な生成物を濾過に
よって集めてN−ヒドロキシ−2(R)−〔〔4−メト
キシベンゼンスルホニル〕(3−ピコリル)アミノ〕−
3−メチルブタンアミドを得た。塩酸塩に変換させた
後、白色固形物(m.p.169−170℃ (dec))が
得られた。
トン(9.5L)中のD−バリン(2,000g、1
7.09mol )の溶液にトリエチルアミン(4769m
l,34.22mol )を加え、そしてこの反応体を30
分撹拌した。次にアセトン(7.4L)中の4−メトキ
シベンゼンスルホニルクロリド(3524g,18.4
8mol )の溶液を30分かけて加え、そしてこの反応体
を室温で一夜撹拌した。ほとんどのアセトンをエバポレ
ートさせ、そしてpHを6Nの水酸化ナトリウムでpH=
8.25に合わせた。粗生成物をトルエン(2×10
L)で洗い、次いでpHを6Nの塩酸でpH=2.2に再調
整した。次にこの混合物を塩化メチレン(3×12L)
で洗い、合わせた有機層を2Nの塩酸、水で洗い、乾か
し(Na2 SO4)、そして溶媒をエバポレートして、
N−〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕−(D)−バ
リンを得た。
キシベンゼンスルホニル〕−(D)−バリン(8369
g,29.13mol )の溶液に塩化チオニル(2176
ml,29.7mol )を5℃で2.5時間かけて加えた。
5℃で3時間撹拌した後、この反応体を室温で36時間
撹拌した。ほとんどの溶媒をエバポレートし、そして粗
生成物をトルエン(80L)に溶かした。トルエン層を
次に水(20L)、飽和炭酸水素ナトリウム(20
L)、再び水(20L)、2Nの塩酸(20L)、ブラ
イン(20L)で洗い、乾かし(Na2 SO4 )、そし
て溶媒をエバポレートさせた。得られる固形物をエチル
アセテート(8L)に溶かし、そして結晶化を誘発する
ためにヘプタン(16L)を加えた。沈殿した生成物を
濾過によって集めてメチル2(R)−〔〔4−メトキシ
ベンゼンスルホニル〕アミノ〕−3−メチルブタノエー
トを得た。
メチル2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕アミノ〕−3−メチルブタノエート(1662g,
5.52mol )の溶液に塩化3−ピコリル塩酸塩(94
7.3g,5.77mol )、続いて粉末炭酸カリウム
(2409.9g,17.36mol )を加えた。この反
応混合物を室温で2日間撹拌した。その時点で、追加量
の塩化3−ピコリル塩酸塩(95g)及び粉末炭酸カリ
ウム(241g)を加え、そしてこの反応体を更に3日
間撹拌した。この固形物を濾過し、その粗生成物を水
(22L)の中に注ぎ入れ、そしてpHを6Nの水酸化ナ
トリウムでpH=8に合わせた。この溶液をトルエン(4
×10L)で良く抽出し、合わせた有機層を水(2×1
2L)で洗い、次いで6Nの塩酸(3×1600ml)で
洗った。この水性層を次に6Nの水酸化ナトリウムでpH
=8に再調整し、トルエン(4×10L)で抽出し、乾
かし(Na2 SO4 )、そして溶媒をエバポレートさせ
た。得られた油をエチルアセテート(12L)に再溶解
させ、5℃に冷やし、そしてこれにメタノール性HCl
(834ml)を加えた。2時間撹拌した後、その沈殿生
成物を濾過して集めてメチル2(R)−〔〔4−メトキ
シベンゼンスルホニル〕(3−ピコリル)アミノ〕−3
−メチルブタノエート塩酸塩を得た。
ンスルホニル〕(3−ピコリル)アミノ〕−3−メチル
ブタノエート塩酸塩(7164g,16.7mol )を水
(27L)及び濃塩酸(9L)の溶液に加え、そして1
20℃に3日間熱した。室温にまで冷やした後、チャー
コール(350g)を加え、撹拌を45分間続け、反応
体を濾過し、そして溶媒をエバポレートされた。粗固形
物をメタノール(7.1L)及びエチルアセテート(7
3L)に再溶解させ、そして3℃に2時間冷やしておい
た。沈殿した生成物を濾過によって集めて、2(R)−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(3−ピコリ
ル)アミノ〕−3−メチルブタノン酸塩酸塩を得た。
(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(3−
ピコリル)アミノ〕−3−メチルブタンアミド(実施例
29aを参照のこと)をチャコール上の10%のパラジ
ウムの存在下で室温及び大気圧のもとで水素と反応させ
て、N−ヒドロキシ−2(R)−〔〔4−メトキシベン
ゼンスルホニル〕(3−ピコリル)アミノ〕−3−メチ
ルブタンアミドを得た。塩酸塩に変換させた後、白色固
形物(m.p.169−170℃(dec))が得られた。
シ)置換化プロドラッグ誘導体は、下記の通りに調製し
た。
ホニル〕(3−ピコリル)アミノ〕−3−メチルブタノ
ン酸塩酸塩をO−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩
と、O−t−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩との反応
について説明した条件のもとで反応させて、N−(ベン
ジルオキシ)−2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンス
ルホニル〕(3−ピコリル)アミノ〕−3−メチル−ブ
タンアミド(m.p.74.5−76℃)を得た。
オキシ)置換化プロドラッグ誘導体、N−(4−メトキ
シベンジルオキシ)−2(R)−〔〔4−メトキシベン
ゼンスルホニル〕(3−ピコリル)アミノ〕−3−メチ
ル−ブタンアミドは下記の通りに調製した。
ホニル〕(3−ピコリル)アミノ〕−3−メチルブタノ
ン酸塩酸塩(2.41g,5.82mmol)、1−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール(0.786g,5.82mmo
l)、4−メチル−モルホリン(1.9ml,17.46m
mol)及びO−(4−メトキシベンジル)ヒドロキシル
アミン(1.78g,11.63mmol)(Pol.J.Chem. 5
5,1163−1167(1981)に従って調製)を
塩化メチレン(55ml)に溶かした。N−〔ジメチルア
ミノプロピル〕−N′−エチルカルボジイミド−塩酸塩
(1.45g,7.57mmol)を加え、次いでこの反応
体を一夜撹拌した。この反応体を次に水で希釈し、そし
て塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラ
インで洗い、乾かし(Na2 SO4 )、そして溶媒をエ
バポレートさせた。この粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフィー(エチルアセテート、続いて5%のメタノー
ル/エチルアセテート)で精製して、N−(4−メトキ
シベンジルオキシ)−2(R)〔〔4−メトキシベンゼ
ンスルホニル〕(3−ピコリル)アミノ〕−3−メチル
ブタンアミド(m.p.45−53℃)を得た。
キシベンジルオキシ)−置換化プロドラッグ誘導体、N
−(2,4−ジメトキシベンジルオキシ)−2(R)−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(3−ピコリ
ル)アミノ−3−メチル−ブタンアミド(m.p.45
−60℃); (d)N−(2−メトキシベンジルオキシ)−置換化プ
ロドラッグ誘導体、N−(2−メトキシベンジルオキ
シ)−2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕(3−ピコリル)アミノ〕−3−メチル−ブタンア
ミド(m.p.46−56℃);を調製した。
2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(3
−ピコリル)アミノ〕−3(R)−(3−ピコリルオキ
シ)ブタンアミド(1.3g,2.4mmol)を、丸底フ
ラスコの中のエタノール(0.14ml,2.4mmol)を
含む塩化メチレン(50ml)に溶かし、次いでこの反応
体を−10℃に冷やした。塩酸ガス(レクチャーボトル
から)20分間吹き込んだ。この反応体をシールし、室
温にまでゆっくりと温め、そして2日間撹拌した。溶媒
をエバポレーションによって1/3の容量に減らし、そ
して残渣をエーテルで粉砕した。この混合物を濾過し、
濾過ケーキを取り出し、そして真空で乾かして、白色固
形物としてのN−ヒドロキシ−2(R)−〔〔4−メト
キシベンゼンスルホニル〕(3−ピコリル)アミノ〕−
3(R)−(3−ピコリルオキシ)−ブタンアミド二塩
酸塩(〔α〕D 25=+35.26゜(C=5.58,D
MSO))を得た。
チルアミン(8.9ml,0.063mol )を含む水(5
0ml)及びジオキサン(50ml)中のD−スレオニン
(5.0g,0.042mol )の溶液に、室温で4−メ
トキシ−ベンゼンスルホニルクロリド(9.54g,
0.046mol )を加えた。この反応混合物を室温で一
夜撹拌した。ほとんどのジオキサンをエバポレートさ
せ、そしてpHを1NのHClでpH=2に合わせた。次に
この混合物をエチルアセテートで抽出した。合わせた有
機抽出物をブラインで洗い、乾かし(Na2 SO4 )、
そして真空で濃縮してN〔4−メトキシベンゼンスルホ
ニル〕−(D)−スレオニンを得た。
−(D)−スレオニン(4.0g,13.84mmol)、
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.87g,1
3.84mmol)、4−メチルモルホリン(7.9ml,6
9.2mmol)及びO−t−ブチル−ヒドロキシルアミン
塩酸塩(5.22g,41.52mmol)を塩化メチレン
(100ml)に溶かした。この溶液にN−〔ジメチルア
ミノプロピル〕−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩
(3.45g,17.99mmol)を加え、そしてこの反
応体を一夜撹拌した。次にこの混合物を水で希釈し、そ
して塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物をブ
ラインで洗い、乾かし(Na2 SO4 )、そして真空で
濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー(エチルアセテート)で精製し、N−(t−ブチルオ
キシ)−2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕−アミノ〕−3(R)−ヒドロキシブタンアミドを
得た。
−(t−ブチルオキシ)−2(R)−〔〔4−メトキシ
ベンゼンスルホニル〕アミノ〕−3(R)−ヒドロキシ
ブタンアミド(3.04g,8.44mmol)に塩化3−
ピコリル塩酸塩(1.45g,8.87mmol)、次いで
炭酸カリウム(11.65g,84.4mmol)を加え
た。この反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで45℃
に5時間熱した。追加量の塩化3−ピコリル塩酸塩(6
92.0mg,4.23mmol)をこの時点で加えた。この
反応混合物を45℃で10時間撹拌した。この反応混合
物を水で希釈し、そしてエチルアセテートで抽出した。
合わせた有機抽出物をブラインで洗い、乾かし(Na2
SO4 )、そして真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(エチルアセテート、次いで5%
のメタノール/塩化メチレン)で精製して、N−(t−
ブチルオキシ)−2(R)−〔〔4−メトキシベンゼン
スルホニル〕(3−ピコリル)アミノ〕−3(R)−
(3−ピコリルオキシ)ブタンアミドを得た。
シ)−2(R)〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕
(4−ピコリル)アミノ〕シクロヘキシルアセトアミド
(1.9g,3.9mmol)を、エタノール(0.21m
l,3.9mmol)を含むジクロロエタン(50ml)の中
に、丸底フラスコの中で溶かし、そしてこの反応体を−
10℃に冷やした。塩酸ガス(レクチャーボトルから)
を30分吹き込んだ。この反応体をシールし、室温にま
でゆっくり温め、そして4日間撹拌した。溶媒をエバポ
レーションにより1/3の容量へと減らし、そしてエー
テルで粉砕した。この混合物を濾過し、濾過ケーキを取
り出し、そして真空で乾かして白色固形物としてのN−
ヒドロキシ−2(R)〔〔4−メトキシベンゼンスルホ
ニル〕(4−ピコリル)アミノ〕−2−シクロヘキシル
アセトアミド塩酸塩(m.p.154.5−156℃)
を得た。
チルアミン(37.0g,366.0mmol)を含む1:
1のジオキサン/水(200ml)中のD−シクロヘキシ
ルグリシン塩酸塩(10.4g,53.7mmol)の溶液
に、室温で、4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
(15.0g,73.0mmol)を加え、そしてこの反応
混合物を室温で一夜撹拌した。次にこの混合物を塩化メ
チレンで希釈し、1Nの水性塩酸及び水で洗った。その
有機層をブラインで洗い、乾かし(Na2 SO4 )、そ
して溶媒をエバポレートして粗生成物としてN−〔4−
メトキシベンゼンスルホニル〕−(D)−シクロヘキシ
ルグリシンを得た。N,N−ジメチルホルムアミドジ−
t−ブチルアセタール(48.5ml,200.0mmol)
を含むトルエン(200ml)中のこの粗生成物の溶液を
95℃で3時間熱した。次に溶媒をエバポレートさせ
た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(3
0%のエチルアセテート/ヘキサン)で精製して、N−
〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕−(D)−シクロ
ヘキシルグリシンt−ブチルエステルを得た。
−〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕−(D)−シク
ロヘキシルグリシンt−ブチルエステル(2.0g,
4.1mmol)の溶液に、塩化4−ピコリル塩酸塩(0.
74g,4.5mmol)、次いで炭酸カリウム(5.61
g,40.7mmol)を加えた。この反応混合物を室温で
4日間撹拌した。次にこの混合物を水で希釈し、そして
エチルアセテートで抽出した。合わせた有機抽出物をブ
ラインで洗い、乾かし(Na2 SO4 )、そして溶媒を
エバポレートした。粗生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィー(エチルアセテート)で精製して、t−ブチル2
(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(4−
ピコリル)アミノ〕−2−シクロヘキシルアセテートを
得た。
ンゼンスルホニル〕(4−ピコリル)アミノ〕−2−シ
クロヘキシルアセテート(2.0g,4.2mmol)を塩
化メチレン(80ml)に溶かし、そして−10℃に冷や
した。塩酸ガスをこの溶液に10分吹き込んだ。次にこ
の反応混合物をシールし、室温にまで温め、そして一夜
撹拌した。次に溶媒をエバポレートして2(R)−
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(4−ピコリ
ル)アミノ〕−2−シクロヘキシル酢酸塩酸塩を得た。
ホニル〕(4−ピコリル)アミノ〕−シクロヘキシル酢
酸塩酸塩(1.8g,4.2mmol)、1−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール(0.65g,4.81mmol)、4−
メチル−モルホリン(2.4ml,24.04mmol)及び
O−t−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.81
g,14.4mmol)を塩化メチレン(100ml)の中に
溶かした。N−〔ジメチルアミノプロピル〕−N′−エ
チル−カルボジイミド塩酸塩(1.2g,6.25mmo
l)を加え、次いでこの反応体を一夜撹拌した。次にこ
の反応体を水で希釈し、そして塩化メチレンで抽出し
た。合わせた有機抽出物をブラインで洗い、乾かし(N
a2 SO4 )、そして溶媒をエバポレートした。粗生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%のメタノール
/塩化メチレン)で精製して、N−(t−ブチルオキ
シ)−2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕(4−ピコリル)アミノ〕−2−シクロヘキシルア
セトアミドを得た。
(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(2−
(2−ピリジル)エチル)アミノ〕−2−シクロヘキシ
ルアセトアミド(m.p.131.5−134.0℃)
を得た。
下記の通り、アルキル化段階の代りにミツノブの工程を
利用した。
〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕−(D)−シクロ
ヘキシルグリシン−t−ブチルエステル(2.0g,
5.25mmol)の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン
(4.13g,15.75mmol)及び2−(2−ヒドロ
キシエチル)−ピリジン(646.0mg,5.25mmo
l)、続いてジエチルアゾジカルボキシレート(2.2
8g,13.1mmol)を加えた。この反応混合物を室温
で48時間撹拌した。この混合物を真空で直接濃縮し
た。粗混合物をシリカゲル(30%のエチルアセテート
/ヘキサン)のカラムに載せ、t−ブチル2(R)−
〔N−〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕−(2−
(2−ピリジル)エチル)アミノ〕−2−シクロヘキシ
ルアセテートを得た。
した。
(R)〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(3−
(3−ピリジル)プロピル)アミノ〕−2−シクロヘキ
シルアセトアミド(m.p.136.0−138℃)
を、ミツノブの工程で3−ピリジンプロパノールを用
い、そして逐次段階を上記の通りに行うことにより調製
した。
(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(2−
メチルピリド−5−イルメチル)アミノ〕−2−シクロ
ヘキシルアセトアミド(m.p.156.5−157.
0℃)を、ミツノブの工程で6−メチル−3−ピリジン
メタノール(J.Org.Chem. 53 3513(1988)
の通りに調製)を用い、そして逐次段階を上記の通りに
行うことにより調製した。
(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(4−
テトラヒドロピランメチル)アミノ〕−2−シクロヘキ
シルアセトアミド(m.p.75.0−87.0℃)
を、ミツノブの工程で4−(ヒドロキシメチル)テトラ
ヒドロピラン(Okrytiya.Izobret. 82(1985)の
通りに調製)を用い、そして上記の逐次段階を実施する
ことにより調製した。
2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベ
ンジル)アミノ〕−2−(4−N−メチルピペリジニ
ル)アセトアミド(733.0mg,1.46mmol)を、
エタノール(67.0g,146mmol)を含む塩化メチ
レン(60ml)の中に溶かし、そして反応体を−10℃
に冷やした。塩酸ガス(レクチャーボトルから)を15
分吹き込んだ。この反応体をシールし、室温にまでゆっ
くりと温め、そして6日間撹拌した。溶媒をエバポレー
ションにより1/3の容量に減らし、そしてエーテルで
粉砕した。この混合物を濾過し、濾過ケーキを取り出
し、そして真空で乾かして、薄い黄かっ色の固形物とし
てのN−ヒドロキシ−2(R)−〔〔4−メトキシベン
ゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−2−(4−N
−メチルピペリジニル)アセトアミド塩酸塩(m.p.
>160℃(dec))を得た。
塩酸(100ml)中のエチル4−ピリジルアセテート
(11.17g,67.62mmol)の溶液に、酸化プラ
チナ(IV) (275mg)を加えた。この混合物をPar
r添水分解装置の中で50psi (≒3.45bar )の水
素圧で60時間振盪させた。この反応混合物を飽和水性
炭酸ナトリウムでpH8〜9に塩基性化し、そして塩化メ
チレンで洗った。水性層を真空で濃縮して、4−ピペリ
ジル酢酸ナトリウム(白色固形物)を得た。3:1の水
/ジオキサン(200ml)中のこの粗生成物(5.0
g,30.3mmol)に、0℃で、ジオキサン(25ml)
中のジ−tert−ブチルジカルボネートの溶液(6.
38g,29.3mmol)を加えた。このくもった反応混
合物を室温にまで温め、そして一夜撹拌した。次にこの
混合物を濾過し、0℃に冷やし、そして6Nの冷塩酸で
酸性化した(pH=2−3)。この溶液をエチルアセテー
トで抽出した。合わせた有機層を乾かし(Na2 S
O4 )、そして溶媒をエバポレートして白色結晶固形物
のN−t−BOC−ピペリジン−4−酢酸を得た。
ピペリジン−4−酢酸(4.67g,19.22mmol)
の溶液に、−78℃で、トリエチルアミン(2.53
g,24.99mmol)、続いてピバロイルクロリド
(2.55g,21.14mmol)を加えた。得られる白
色スラリーを−78℃で15分撹拌した。0℃まで45
分温め、次いで−78℃に再び冷やした。別のフラスコ
の中で、(R)−(+)−4−ベンジル−2−オキサゾ
リジン(4.09g,23.1mmol)をテトラヒドロフ
ラン(50ml)の中に溶かし、次いでヘキサン(14.
4ml,23.06mmol)中の1Mのn−ブチルリウチム
を−78℃で滴下した。この溶液をカヌーレを介して上
記の白色スラリーに−78℃で加えた。この反応混合物
を−78℃で15分撹拌し、次いで2.5時間かけて室
温にまで温めた。この混合物を飽水性炭酸ナトリウムで
クエンチし、そしてテトラヒドロフランを真空でエバポ
レートした。残留水性層を水で希釈し、そしてエチルア
セテートで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで
洗い、乾かし(Na2 SO4 )、そして溶媒を真空でエ
バポレートした。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー(75%〜50%のヘキサン/エチルアセテート)で
精製し、3−〔2−(N−t−BOC−4−ピペリジニ
ル)−1−オキソエチル〕−4(R)−(ベンジル)−
2−オキサゾリジノンを得た。
〔2−(N−t−BOC−4−ピペリジニル)−1−オ
キソエチル〕−4(R)−(ベンジル)−2−オキサゾ
リジノン(7.54g,18.76mmol)の溶液に、−
78℃で、トルエン中のカリウムビス(トリメチルシリ
ルアミド)の0.5Mの溶液(37.5ml,18.76
mmol)を滴下した。−78℃で20分撹拌した後、テト
ラヒドロフラン(55ml)中の予め冷却しておいたトリ
シルアジドの溶液(7.25g,23.4mmol)を−7
8℃でカヌーレを介して加えた。この混合物を−78℃
で15分撹拌し、次いで酢酸(3.38g,56.28
mmol)を加え、続いて直ちに湯浴に浸すことによって室
温にまで温めた。この反応混合物を室温で1.5時間撹
拌した。テトラヒドロフランを真空のもとで除去し、そ
して得られる残渣を飽和水性炭酸ナトリウムとエチルア
セテートとで分けた。その水性層を取り出し、そしてエ
チルアセテートで抽出した。合わせた有機抽出物をブラ
インで洗い、乾かし(Na 2 SO4 )、そして真空で濃
縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(30
%〜50%のエチルアセテート/ヘキサン)で精製し
て、3−〔2−(R)−アジド−2−(N−t−BOC
−4−ピペリジニル)−1−オキソ−エチル〕−4
(R)−(ベンジル)−2−オキサゾリジノンを得た。
ml中の3−〔2−(R)−アジド−2−(N−t−BO
C−4−ピペリジニル)−1−オキソ−エチル〕−4
(R)−(ベンジル)−2−オキサゾリジノン(5.8
4g,13.17mmol)の溶液に、30%の水性過酸化
水素(5.12ml,52.67mmol)、続いて水酸化リ
チウム一水和物(1.11g,26.34mmol)を加え
た。この反応混合物を0℃で1時間撹拌した。この混合
物を亜硫酸ナトリウム(7.1g)で0.℃でクエンチ
した。テトラヒドロフランを真空で除去し、そして残っ
ている水性層を水で更に希釈した。この水性層を次に塩
化メチレンで洗い、そして1Nの塩酸で酸性化した。得
られる酸性水性層をエチルアセテートで抽出した。合わ
せた有機抽出物を乾かし(Na2 SO4 )、そして真空
で濃縮して、粗製2−(R)−アジド−2−(N−t−
BOC−4−ピペリジニル)酢酸を得た。
(3.14g,16.55mmol)の予め撹拌した溶液に
0℃で、メタノール(25ml)中の2−(R)−アジド
−2−(N−t−BOC−4−ピペリジニル)酢酸
(2.35g,8.27mmol)を滴下した。この反応混
合物を0℃で10分撹拌し、次いで室温で一夜温めた。
メタノールを真空で除去して粗製R−(N−t−BOC
−4−ピペリジニル)グリシンを得、これを精製するこ
となく次の反応に直接利用した。上記の反応に由来する
粗生成物を2:1のジオキサン/水(120ml)及びト
リエチルアミン(7.53g,74.43mmol)に溶か
し、次いで0℃に冷やした。この混合物に、4−メトキ
シベンゼンスルホニルクロリド(2.22g,10.7
5mmol)を加え、次いで反応混合物を室温に一夜温め
た。ジオキサンを真空で除去し、そして残渣を希薄水性
炭酸水素ナトリウムとエチルアセテートとで分けた。塩
基性水性層を取り出し、1Nの塩酸で酸性化し、そして
エチルアセテートで抽出した。得られるエマルジョンを
セリートパッドに、エチルアセテートで洗いながら通し
た。有機濾液を乾かし(Na2 SO4 )、そして真空で
濃縮して、2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホ
ニル〕アミノ〕−2−(N−t−BOC−4−ピペリジ
ニル)酢酸が粗生成物として得られた。
2g,6.73mmol)及び臭化ベンジル(1.15g,
6.73mmol)を含むジメチルホルムアミド(60ml)
中の粗製2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕アミノ〕−2−(N−t−BOC−4−ピペリジニ
ル)酢酸(2.88g)の溶液を室温で3.5時間撹拌
した。これと同じ溶液に臭化ベンジル(1.26g,
7.4mmol)、次いで炭酸カリウム(6.5g,47.
11mmol)も加えた。この反応混合物を週末の間室温で
撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてエチルアセ
テートで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗
い、乾かし(Na2 SO4 )、そして真空で濃縮した。
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(15%〜2
5%のエチルアセテート/ヘキサン)で精製し、ベンジ
ル2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕
(ベンジル)アミノ〕−2−(N−t−BOC−4−ピ
ペリジニル)アセテートを得た。
(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベン
ジル)アミノ〕−2−(N−t−BOC−4−ピペリジ
ニル)アセテート(2.0g,3.3mmol)の溶液を0
℃に冷やし、そして塩酸ガス(レクチャーボトルから)
を10分吹き込んだ。この反応混合物を室温にまで30
分かけて温めた。溶媒を真空で除去して、白色発泡体と
してのベンジル2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンス
ルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−2−(N−t−BO
C−4−ピペリジニル)アセテート塩酸塩を得た。
〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)ア
ミノ〕−2−(N−t−BOC−4−ピペリジニル)ア
セテート塩酸塩(1.28g,2.35mmol)の溶液に
ギ酸ナトリウム(480.0mg,7.06mmol)及びホ
ルムアルデヒド(0.57ml,7.06mmol)を加え
た。この反応混合物を10分間還流に付し、次いでホル
ムアルデヒド(0.57ml,7.06mmol)を2回に分
けて10分置きに加えた。この反応混合物を更に3時間
還流に付した。真空でギ酸を除去し、そして残渣を飽和
水性炭酸水素ナトリウムとエチルアセテートとで分け
た。塩基性水性層をエチルアセテートで更に抽出した。
合わせた有機抽出物をブラインで洗い、乾かし(Na2
SO4 )、そして真空で濃縮して、粗生成物としてのベ
ンジル2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニ
ル〕(ベンジル)アミノ〕−2−(4−N−メチルピペ
リジニル)アセテートを得た。3NのHCl(40ml)
中のこの粗生成物(1.23g)の溶液を120℃で2
日間還流に付した。この混合物を真空で濃縮して粗生成
物としての酸を得た。塩化メチレン(75ml)中のこの
粗生成物の溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
(0.312g,2.31mmol)、4−メチルモルホリ
ン(1.64g,16.17mmol)、O−t−ブチルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩(870.0mg,6.93mmo
l)、次いでN−〔ジメチルアミノプロピル〕−N′−
エチルカルボジイミド塩酸塩(576.0mg,3.0mm
ol)を加えた。この反応混合物を室温で一夜撹拌した。
この反応物を次に水で希釈し、そして塩化メチレンで抽
出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗い、乾かし
(Na2 SO 4 )、そして溶媒をエバポレートした。粗
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(3%〜7%の
メタノール/0.5%の水酸化アンモニウムを含む塩化
メチレン)で精製して、N−(t−ブチルオキシ)−2
(R)−〔〔4−メトキシベンゼンスルホニル〕(ベン
ジル)アミノ〕−2−(4−N−メチルピペリジニル)
アセトアミドを得た。
−ヒドロキシ−2(R)−〔〔4−メトキシベンゼンス
ルホニル〕(3−ピコリル)アミノ〕−3−メチルブタ
ンアミド塩酸塩を含む3000個のカプセルの製造: 活性成分 75.00g ラクトース 750.00g Avicel PH 102(微結晶セルロース) 300.00g ポリプラスドンXL(ポリビニルピロリドン) 30.00g 純水 適量 ステアリン酸マグネシウム 9.00g
した。
H 102及びポリプラスドンXLをミキサーの中で1
5分間混合した。この混合物を十分量の水(約500m
l)で顆粒状にし、35℃のオーブンで一夜乾かし、そ
して No.20スクリーンに通した。
リーンに通し、この顆粒混合物に加え、そしてこの混合
物をミキサーの中で15分混合した。この混合物を No.
0のバードゼラチンカプセルに封入し、各カプセルが2
5mgの活性成分に相当する量の混合物を含むようにし
た。
Claims (21)
- 【請求項1】 次式Iの化合物 【化1】 ((a)式中、 Arは炭素環式又は複素環式アリール; Rは水素、低級アルキル、炭素環式アリール−低級アル
キル、炭素環式アリール、複素環式アリール、ビアリー
ル、ビアリール−低級アルキル、複素環式アリール−低
級アルキル、モノ−もしくはポリ−ハロ−低級アルキ
ル、C3 −C7 −シクロアルキル、C3 −C7 −シクロ
アルキル−低級アルキル、(オキサもしくはチア)−C
3 −C6 −シクロアルキル、〔(オキサもしくはチア)
−C3 −C6 −シクロアルキル〕−低級アルキル、ヒド
ロキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、
低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−(チ
オ、スルフィニルもしくはスルホニル)−低級アルキ
ル、(アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミ
ノ)−低級アルキル、アシルアミノ−低級アルキル、
(N−低級アルキル−ピペラジノ又はN−炭素環式もし
くは複素環式アリール−低級アルキルピペラジノ)−低
級アルキル、又は(モルホリノ、チオモルホリノ、ピペ
リジノ、ピロリジノ、ピペリジルもしくはN−低級アル
キルピペリジル)−低級アルキルであり; R1 は水素、低級アルキル、炭素環式アリール−低級ア
ルキル、炭素環式アリール、複素環式アリール、ビアリ
ール、ビアリール−低級アルキル、複素環式アリール−
低級アルキル、モノ−もしくはポリ−ハロ低級アルキ
ル、C3 −C7 −シクロアルキル、C3 −C7 −シクロ
アルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、
アシルオキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級ア
ルキル、(炭素環式もしくは複素環式アリール)−低級
アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−(チオ、ス
ルフィニルもしくはスルホニル)−低級アルキル、(ア
ミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ)−低級
アルキル、(N−低級アルキル−ピペラジノ又はN−炭
素環式もしくは複素環式アリール−低級アルキルピペラ
ジノ)−低級アルキル、(モルホリノ、チオモルホリ
ノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジルもしくはN−
低級アルキルピペリジル)−低級アルキル、アシルアミ
ノ−低級アルキル、ピペリジル又はN−低級アルキルピ
ペリジルであり;R2 は水素又は低級アルキルである
か;あるいは (b)式中、R及びR1 はそれらが付加されている鎖と
一緒になって1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノ
リン、ピペリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン又は
ピロリン環を形成しており(それぞれは未置換である
か、又は低級アルキルにより置換されている);そして
Ar及びR2 は(a)で定義した意味を有しているか;
あるいは (c)式中、R1 及びR2 はそれらが付加されている炭
素原子と一緒になって、未置換であるかもしくは低級ア
ルキルにより置換されているC3 −C7 −シクロアルカ
ン;オキサ−シクロヘキサン、チア−シクロヘキサン、
インダン、テトラリン、ピペリジン;又はアシル、低級
アルキル、炭素環式もしくは複素環式アリール−低級ア
ルキル、(カルボキシ、エステル化もしくはアミド化カ
ルボキシ)−低級アルキルもしくは低級アルキルスルホ
ニルにより窒素原子上で置換されているピペリジンであ
り;そしてAr及びR2 は(a)で定義した意味を有す
る)、 その薬理学的に許容されるプロドラッグ誘導体;又はそ
の薬理学的に許容される塩。 - 【請求項2】 次式Ia 【化2】 (式中、Xは未置換であるかそれぞれ低級アルキルによ
って置換されているメチレンもしくは1,2−エチレン
を表わすか、又はXは酸素、硫黄もしくは1,2−フェ
ニレンを表わし;Ar及びR2 は請求項1に記載の意味
を有する)の請求項1に記載の化合物;又はその薬理学
的に許容されるプロドラッグ誘導体;又はその薬理学的
に許容される塩。 - 【請求項3】 次式IIb 【化3】 (式中、Yは直結合(direct bond) 、C1 −C4 直鎖ア
ルキレンであって、低級アルキル、CH2 OCH2 ,C
H2 SCH2 、1,2−フェニレン、CH2 −1,2−
フェニレン又はCH2 N(R6 )−CH2 により任意的
に置換されたもの(ここでR6 は水素、低級アルカノイ
ル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルカノイル、アロ
イル、炭素環式アリール−低級アルカノイル、低級アル
キル、炭素環式もしくは複素環式アリール−低級アルキ
ル、(カルボキシ、エステル化もしくはアミド化カルボ
キシ)−低級アルキル又は低級アルキルスルホニルを表
わす)を表わし;Ar及びRは請求項1に記載の意味を
有する);の請求項1に記載の化合物;その薬理学的に
許容されるプロドラッグ誘導体、又はその薬理学的に許
容される塩。 - 【請求項4】 次式Ic 【化4】 (式中、Y′は酸素、硫黄、直結合、メチレンである
か、もしくは低級アルキルにより置換されているメチレ
ン、又はNR6 を表わし;R6 は水素、低級アルカノイ
ル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルカノイル、炭素
環式アリール−低級アルカノイル、低級アルキル、炭素
環式もしくは複素環式アリール−低級アルキル、(カル
ボキシ、エステル化もしくはアミド化カルボキシ)−低
級アルキル又は低級アルキルスルホニルを表わし;Ar
及びRは請求項1に記載の意味を有する)の請求項3に
記載の化合物;又はその薬理学的に許容されるプロドラ
ッグ誘導体;又はその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項5】 (a)Arが未置換のフェニルである
か、又はC1 −C10−アルコキシ、ヒドロキシ;フェニ
ル−低級アルコキシ(ここでこのフェニルは未置換であ
るか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンも
しくはトリフルオロメチルにより置換されている);複
素環式アリール−低級アルコキシ(ここでこの複素環式
アリールは、ピリジル、テトラゾリル、トリアゾリル、
チアゾリル、チエニル、イミダゾリル及びキノリニルよ
り選ばれ、それぞれは未置換であるか、又は低級アルキ
ルもしくはハロゲンによってモノ−もしくはジ−置換さ
れている);C3 −C7 −シクロアルキル−低級アルコ
キシ、(低級アルキル、フェニル−低級アルキルもしく
はC3 −C7 −シクロアルキル−低級アルキル)−チ
オ、低級アルキルオキシ−低級アルコキシ、ハロゲン、
低級アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
低級アルキル−(スルフィニルもしくはスルホニル)、
アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノによ
り、又は隣接し合う炭素原子上で、C1 −C2 −アルキ
レンジオキシもしくはオキシ−C2 −C3−アルキレン
により、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニ
ルであるか;又はArがチエニル、イソオキサゾリルも
しくはチアゾリル(それぞれは未置換であるか、又は低
級アルキルによりモノ−もしくはジ−置換されている)
であり; Rが水素、低級アルキル、フェニル−低級アルキル(こ
こでフェニルは未置換であるか、又は低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルに
より置換されている);未置換であるか、又は低級アル
コキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、シア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル−(チ
オ、スルフィニルもしくはスルホニル)、アミノ、モノ
−もしくはジ−低級アルキルアミノにより、又は隣接し
合う炭素原子上で、C1 −C2 −アルキレンジオキシも
しくはオキシ−C2 −C3 −アルキレンにより、モノ
−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか;
又は複素環式アリール基(これはピリジル、テトラゾリ
ル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリ
ル及びキノリニルより選ばれ、それぞれは未置換である
か、又は低級アルキルもしくはハロゲンによりモノ−又
はジ−置換されている);未置換であるか、又は低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ルもしくはシアノにより置換されているビフェニリル;
ビフェニリル−低級アルキル(ここでこのビフェニリル
は未置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはシアノによ
り置換されている);(ピリジル、チエニル、キノリニ
ルもしくはチアゾリル)−低級アルキル、トリフルオロ
メチル、C3 −C7 −シクロアルキル、C3 −C7 −シ
クロアルキル−低級アルキル、(オキサもしくはチア)
−C3 −C6 −シクロアルキル、〔(オキサもしくはチ
ア)−C3 −C6 −シクロアルキル〕−低級アルキル、
ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−
低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ア
ルキル−(チオ、スルフィニルもしくはスルホニル)−
低級アルキル、(アミノ、モノ−もしくはジ−低級アル
キルアミノ)−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ
−低級アルキル、(N−低級アルキル−ピペラジノもし
くはN−フェニル−低級アルキルピペラジノ)−低級ア
ルキル又は(モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジ
ノ、ピロリジノ、ピペリジルもしくはN−低級アルキル
ピペリジル)−低級アルキルであり; R1 が水素、低級アルキル;フェニル−低級アルキル
(ここでフェニルは未置換であるか、低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルにより、
又は隣接し合う炭素原子上で、C1 −C2 −アルキレン
ジオキシもしくはオキシ−C2 −C3 −アルキレンによ
り置換されている);未置換であるか、又は低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメ
チルにより置換されているフェニル;ピリジル、チエニ
ル、ビフェニリル、ビフェニリル−低級アルキル;複素
環式アリール−低級アルキル(ここで複素環式アリール
はチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イミダゾリル及
びテトラゾリルより選ばれ、それぞれは未置換である
か、又は低級アルキルにより置換されている);トリフ
ルオロメチル、C3 −C7 −シクロアルキル、C3 −C
7 −シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級
アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、低
級アルコキシ−低級アルキル、(フェニルもしくはピリ
ジル)−低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル
−(チオ、スルフィニルもしくはスルホニル)−低級ア
ルキル、(アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルア
ミノ)−低級アルキル、(N−低級アルキル−ピペラジ
ノもしくはN−フェニル−低級アルキルピペラジノ)−
低級アルキル、(モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリ
ジノ、ピロリジノ、ピペリジルもしくはN−低級アルキ
ルピペリジル)−低級アルキル、低級アルカノイルアミ
ノ−低級アルキル;R3 −CONH−低級アルキル(こ
こでR3 は(ジ−低級アルキルアミノ、N−低級アルキ
ルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジ
ノ、ピロリジノもしくはN−アルキルピペリジル)−低
級アルキルを表わす);ピペリジル又はN−低級アルキ
ルピペリジルであり; R2 が水素又は低級アルキルであるか;あるいは (b)R及びR1 が、それらが付加されている鎖と一緒
になって1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリ
ン、ピペリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン又はピ
ロリン環を形成しており(それぞれは未置換であるか、
又は低級アルキルによりモノ−又はジ−置換されてい
る);そしてAr及びR2 は(a)で定義した意味を有
しているか;あるいは (c)R1 及びR2 がそれらが付加されている炭素原子
と一緒になって、未置換であるかもしくは低級アルキル
により置換されているC3 −C7 −シクロアルカン;オ
キサ−シクロヘキサン、チア−シクロヘキサン、インダ
ン、テトラリン及びピペリジン(これは未置換である
か、又は窒素上で、低級アルカノイル、ジ−低級アルキ
ルアミノ−低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニ
ル、(モルホリノ、チオモルホリノもしくはピペリジ
ノ)−カルボニル、低級アルキル、(フェニルもしくは
ピリジル)−低級アルキル、(カルボキシ、低級アルコ
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、又はモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ
カルボニル)−低級アルキル又は低級アルキルスルホニ
ルにより置換されている)より選ばれる環系を形成して
おり;そしてAr及びRは(a)で定義した意味を有す
る、 請求項1に記載の式Iの化合物、又はその薬理学的に許
容されるプロドラッグ誘導体、又はその薬理学的に許容
される塩。 - 【請求項6】 (a)Arが未置換のフェニルである
か、又はC1 −C7 −アルコキシ、ヒドロキシ、フェニ
ル−低級アルコキシ、C3 −C7 −シクロアルキル−低
級アルコキシ、低級アルキルオキシ−低級アルコキシ、
ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、低級アルキル−(スルフィニルもしくはスル
ホニル)、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルア
ミノにより、又は隣接し合う炭素原子上で、C1 −C2
−アルキレンジオキシもしくはオキシ−C2 −C3 −ア
ルキレンにより、モノ−、ジ−又はトリ−置換されてい
るフェニルであるか;又はArがチエニル、イソオキサ
ゾリルもしくはチアゾリル(それぞれは未置換である
か、又は低級アルキルによりモノ−もしくはジ−置換さ
れている)であり; Rが水素、低級アルキル、フェニル−低級アルキル、未
置換であるか、又は低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、低級アルキル、トリフルオロメチルにより、又は
隣接し合う炭素原子上で、C1 −C2 −アルキレンジオ
キシもしくはオキシ−C2 −C3 −アルキレンにより、
モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルである
か;又は複素環式アリール基(これはピリジル、チアゾ
リル及びキノリニルより選ばれ、それぞれは未置換であ
るか、又は低級アルキルによりモノ−又はジ−置換され
ている);ビフェニリル;ビフェニリル−低級アルキ
ル、(ピリジルもしくはチエニル)−低級アルキル、ト
リフルオロメチル、C3 −C7 −シクロアルキル、C3
−C7 −シクロアルキル−低級アルキル、(オキサもし
くはチア)−C3 −C6 −シクロアルキル、〔(オキサ
もしくはチア)−C3−C6 −シクロアルキル〕−低級
アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、(N−低級アル
キル−ピペラジノもしくはN−フェニル−低級アルキル
ピペラジノ)−低級アルキル又は(モルホリノ、チオモ
ルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペリジルもしく
はN−低級アルキルピペリジル)−低級アルキルであ
り; R1 が水素、低級アルキル;フェニル−低級アルキル
(ここでフェニルは未置換であるか、低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルにより、
又は隣接し合う炭素原子上で、C1 −C2 −アルキレン
ジオキシにより置換されている)、ビフェニリル−低級
アルキル;複素環式アリール−低級アルキル(ここで複
素環式アリールはチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、
イミダゾリル及びテトラゾリルより選ばれ、それぞれは
未置換であるか、又は低級アルキルにより置換されてい
る)、C3 −C7 −シクロアルキル、C3 −C7 −シク
ロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキ
ル、(フェニルもしくはピリジル)−低級アルコキシ−
低級アルキル、低級アルキル−(チオ、スルフィニルも
しくはスルホニル)−低級アルキル、(アミノ、モノ−
もしくはジ−低級アルキルアミノ)−低級アルキル、
(N−低級アルキル−ピペラジノもしくはN−フェニル
−低級アルキルピペラジノ)−低級アルキル、(モルホ
リノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペ
リジルもしくはN−低級アルキルピペリジル)−低級ア
ルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル;R3
−CONH−低級アルキル(ここでR3 は(ジ−低級ア
ルキルアミノ、N−低級アルキルピペラジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノもしくは
N−アルキルピペリジル)−低級アルキルを表わす);
ピペリジル又はN−低級アルキルピペリジルであり; R2 が水素又は低級アルキルであるか;あるいは (b)R及びR1 が、それらが付加されている鎖と一緒
になってチアゾリジン又はピロリン環を形成しており
(それぞれは未置換であるか、又は低級アルキルにより
モノ−又はジ−置換されている);そしてAr及びR2
は(a)で定義した意味を有しているか;あるいは (c)R1 及びR2 がそれらが付加されている炭素原子
と一緒になって、未置換であるかもしくは低級アルキル
により置換されているC3 −C7 −シクロアルカン;オ
キサ−シクロヘキサン、チア−シクロヘキサン及びピペ
リジン(これは未置換であるか、又は窒素上で、低級ア
ルカノイル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルカノイ
ル、低級アルコキシカルボニル、(モルホリノ、チオモ
ルホリノもしくはピペリジノ)−カルボニル、低級アル
キル、(フェニルもしくはピリジル)−低級アルキル、
(カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカル
ボニル、又はモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカ
ルボニル)−低級アルキル又は低級アルキルスルホニル
により置換されている)より選ばれる環系を形成してお
り;そしてAr及びRは(a)で定義した意味を有す
る、 請求項1に記載の式Iの化合物、又はその薬理学的に許
容されるプロドラッグ誘導体、又はその薬理学的に許容
される塩。 - 【請求項7】 次式II 【化5】 (式中、 Rは水素、低級アルキル、炭素環式アリール−低級アル
キル、炭素環式アリール、複素環式アリール、ビアリー
ル、ビアリール−低級アルキル、複素環式アリール−低
級アルキル、モノ−もしくはポリ−ハロ−低級アルキ
ル、C3 −C7 −シクロアルキル、C3 −C7 −シクロ
アルキル−低級アルキル、(オキサもしくはチア)−C
3 −C6 −シクロアルキル、〔(オキサもしくはチア)
−C3 −C6 −シクロアルキル〕−低級アルキル、ヒド
ロキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、
低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−(チ
オ、スルフィニルもしくはスルホニル)−低級アルキ
ル、(アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミ
ノ)−低級アルキル、アシルアミノ−低級アルキル、
(N−低級アルキル−ピペラジノ又はN−炭素環式もし
くは複素環式アリール−低級アルキルピペラジノ)−低
級アルキル、又は(モルホリノ、チオモルホリノ、ピペ
リジノ、ピロリジノもしくはN−低級アルキルピペリジ
ル)−低級アルキルであり; R1 は水素、低級アルキル、炭素環式アリール−低級ア
ルキル、炭素環式アリール、複素環式アリール、ビアリ
ール、ビアリール−低級アルキル、複素環式アリール−
低級アルキル、モノ−もしくはポリ−ハロ低級アルキ
ル、C5 −C7 −シクロアルキル、C5 −C7 −シクロ
アルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、
アシルオキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級ア
ルキル、低級アルキル−(チオ、スルフィニルもしくは
スルホニル)−低級アルキル、(アミノ、モノ−もしく
はジ−低級アルキルアミノ)−低級アルキル、(N−低
級アルキル−ピペラジノ又はN−炭素環式もしくは複素
環式アリール−低級アルキルピペラジノ)−低級アルキ
ル、(モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロ
リジノ、ピペリジルもしくはN−低級アルキルピペリジ
ル)−低級アルキル、ピペリジル、N−低級アルキルピ
ペリジル、又はR3 −CO3 N−低級アルキルで表わさ
れるアシルアミノ−低級アルキルであり; R2 は水素であり、 R3 −CONH−低級アルキルにおけるR3 は低級アル
キル、炭素環式もしくは複素環式アリール、ジ−低級ア
ルキルアミノ、N−低級アルキルピペラジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、Nアル
キルピペリジル又は(ジ−低級アルキルアミノ、N−低
級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、
ピペリジノ、ピロリジノ、ピリジルもしくはN−低級ア
ルキルピペリジル)−低級アルキルであり; R4 は水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、炭素環式も
しくは複素環式アリール−低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ又は炭素環式もしくは複素環式アリール−低級ア
ルキルチオ、低級アルキルオキシ−低級アルコキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、ニトロ又
はシアノであり; R5 は水素、低級アルキル又はハロゲンであり; あるいはR4 及びR5 は隣接し合う炭素原子上で一緒に
なってメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、オキシエ
チレン又はオキシプロピレンを表わす)の請求項1に記
載の化合物;又はその薬理学的に許容されるプロドラッ
グ誘導体;又はその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項8】 次式II 【化6】 (式中、 R及びR1 はそれらが付加されている鎖と一緒になって
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、ピペリ
ジン、チアゾリジン又はピロリン環を形成し; R2 は水素であり; R4 は水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、炭素環式も
しくは複素環式アリール−低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオもしくは炭素環式もしくは複素環式アリール−低
級アルキルチオ、低級アルキルオキシ−低級アルコキ
シ、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、ニ
トロ又はシアノであり; R5 は水素、低級アルキル又はハロゲンであり; あるいはR4 及びR5 は隣接し合う炭素原子上でメチレ
ンジオキシ、エチレンジオキシ、オキシエチレン又はオ
キシプロピレンを表わす)の請求項1に記載の化合物; その薬理学的に許容されているプロドラッグ誘導体;又
はその薬理学的に許容されている塩。 - 【請求項9】 次式II 【化7】 (式中、 Rは水素、低級アルキル、炭素環式アリール−低級アル
キル、炭素環式アリール、複素環式アリール、ビアリー
ル、ビアリール−低級アルキル、複素環式アリール−低
級アルキル、モノ−もしくはポリ−ハロ−低級アルキ
ル、C3 −C7 −シクロアルキル、C3 −C7 −シクロ
アルキル−低級アルキル、(オキサもしくはチア)−C
3 −C6 −シクロアルキル、〔(オキサもしくはチア)
−C3 −C6 −シクロアルキル〕−低級アルキル、ヒド
ロキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、
低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−(チ
オ、スルフィニルもしくはスルホニル)−低級アルキ
ル、(アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミ
ノ)−低級アルキル、アシルアミノ−低級アルキル、
(N−低級アルキル−ピペラジノ又はN−炭素環式もし
くは複素環式アリール−低級アルキルピペラジノ)−低
級アルキル、又は(モルホリノ、チオモルホリノ、ピペ
リジノ、ピロリジノもしくはN−低級アルキルピペリジ
ル)−低級アルキルであり; R1 及びR2 はそれらが付加されている炭素原子と一緒
になって、シクロヘキサン、シクロペンタン、オキサシ
クロヘキサン、チアシクロヘキサン、インダン、テトラ
リン、ピペリジン、又はピペリジンであって窒素原子上
でアシル、低級アルキル、炭素環式もしくは複素環式ア
リール−低級アルキル又は低級アルキルスルホニルによ
り置換されているものより選ばれる環系を形成してお
り; R4 は水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、炭素環式も
しくは複素環式アリール−低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ又は炭素環式もしくは複素環式アリール−低級ア
ルキルチオ、低級アルキルオキシ−低級アルコキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、ニトロ又
はシアノであり; R5 は水素、低級アルキル又はハロゲンであり; あるいはR4 及びR5 は隣接し合う炭素原子上で一緒に
なってメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、オキシエ
チレン又はオキシプロピレンを表わす)の請求項1に記
載の化合物;又はその薬理学的に許容されるプロドラッ
グ誘導体;又はその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項10】 次式III 【化8】 (式中、Rは低級アルキル、トリフルオロメチル、C5
−C7 −シクロアルキル、(オキサもしくはチア)−C
4 −C5 −シクロアルキル、ビアリール、炭素環式単環
アリール又は複素環式単環アリールを表わし;R1 は水
素、低級アルキル、C5 −C7 −シクロアルキル、単環
の炭素環式アリール、炭素環式アリール−低級アルキ
ル、複素環式アリール−低級アルキル、低級アルコキシ
−低級アルキル、低級アルキル−(チオ、スルフィニル
もしくはスルホニル)−低級アルキル、ジ−低級アルキ
ルアミノ−低級アルキル、(N−低級アルキルピペラジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノもしくは
ピロリジノ)−低級アルキル又はR3 −CONH−低級
アルキルを表わし;R3 は低級アルキル、炭素環式アリ
ール、複素環式アリール、ジ−低級アルキルアミノ、N
−低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、ピペリジノ、ピロリジノ、N−アルキルピペリジ
ル、又は(ジ−低級アルキルアミノ、N−低級アルキル
ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジ
ノ、ピロリジノもしくはN−アルキルピペリジル)−低
級アルキルを表わし;R4 は低級アルコキシ又は炭素環
式もしくは複素環式アリール−低級アルコキシを表わ
す);の請求項1に記載の化合物;又はその薬理学的に
許容されるプロドラッグ誘導体;又はその薬理学的に許
容される塩。 - 【請求項11】 Rが、テトラゾリル、トリアゾリル、
チアゾリル、イミダゾリル及びピリジル(それぞれは未
置換であるか、又は低級アルキルにより置換されてい
る)より選ばれる複素環式単環アリールを表わすか;又
はRがフェニルを表わすか、又は低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより
置換されているフェニルを表わし;R1 が低級アルキ
ル、シクロヘキシル又はR3 −CONH−低級アルキル
(ここでR3 は、(ジ−低級アルキルアミノ、N−低級
アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピ
ペリジノ、ピロリジノもしくはN−アルキルピペリジ
ル)−低級アルキルを表わす)を表わし;そしてR4 が
低級アルコキシ又はフェニル−低級アルコキシを表わ
す;請求項10に記載の式III の化合物;又はその薬理
学的に許容されるプロドラッグ誘導体;又はその薬理学
的に許容される塩。 - 【請求項12】 Rが2−,3−もしくは4−ピリジル
又はフェニルを表わし;R1 がC1 −C4 −アルキル、
シクロヘキシル又はR3 −CONH−C1 −C4 −アル
キル(ここでR3 はジ−C1 −C4 −アルキルアミノ−
C1 −C4 −低級アルキルを表わす)を表わし;そして
R4 が低級アルコキシを表わす、請求項10に記載の式
III の化合物;又はその薬理学的に許容されるプロドラ
ッグ誘導体;又はその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項13】 Rが3−ピリジル又は4−ピリジルを
表わし;R1 がイソプロピル又はシクロヘキシルを表わ
し;R4 が低級アルコキシを表わす、請求項10に記載
の式III の化合物;又はその薬理学的に許容されるプロ
ドラッグ誘導体;又はその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項14】 R1 が付加されている不斉炭素が
(R)−配位で認められる、請求項1〜13のいづれか
1項に記載の化合物。 - 【請求項15】 N−ヒドロキシ−2(R)−〔〔4−
メトキシベンゼン−スルホニル〕(3−ピコリル)アミ
ノ〕3−メチルブタンアミドである請求項1に記載の化
合物、又はその薬理学的に許容されるプロドラッグ誘導
体、又はその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項16】 N−ヒドロキシ−2(R)−〔〔4−
メトキシベンゼンスルホニル〕(3−ピコリル)アミ
ノ〕3−メチルブタンアミドである請求項1に記載の化
合物、又はその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項17】 N−ヒドロキシ−2(R)−〔〔4−
メトキシベンゼンスルホニル〕(3−ピコリル)アミ
ノ〕−2−シクロヘキシルアセトアミドである請求項1
に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項18】 N−ヒドロキシ−2(R)−〔〔4−
メトキシベンゼンスルホニル〕(3−ピコリル)アミ
ノ〕−4−メチルペンタンアミドである請求項1に記載
の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項19】 N−ヒドロキシ−2(R)−〔〔4−
メトキシベンゼンスルホニル〕(ベンジル)アミノ〕−
6−〔(N,N−ジメチルグリシル)アミノ〕ヘキサン
アミド塩酸塩である請求項1に記載の化合物又はその薬
理学的に許容される塩。 - 【請求項20】 マトリックス分解性メタロプロテイナ
ーゼの阻害に関連する障害の処置のための請求項1〜1
9のいづれか1項に記載の化合物及び薬理学的に許容さ
れる担体を含んで成る薬理学的組成物。 - 【請求項21】 請求項1に記載の式Iの化合物の製造
方法であって、次式IVのカルボン酸 【化9】 又はその反応性官能誘導体(ここでR,R1 ,R2 及び
Arは請求項1に記載の意味を有する)を、任意的に保
護形態にある次式Vのヒドロキシルアミン NH2 −OH (V) 又はその塩と縮合させ、そして必要ならば、任意の妨害
性反応基を一時的に保護しておき、次いで得られる本発
明の化合物を遊離させる;そして所望又は必要ならば、
得られる本発明の化合物を本発明の別の化合物へと変換
せしめる、及び/又は、所望するならば、得られる遊離
化合物を塩へと、もしくは得られる塩を遊離化合物もし
くは別の塩へと変換せしめる、及び/又は獲得できた異
性体もしくはラセミ体の混合物を個別の異性体もしくは
ラセミ体に分離せしめる;及び/又は所望するならば、
ラセミ体を光学的対掌体へと分解せしめること、を含ん
で成る方法。
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