JP2002523493A - アリールピペラジン類および金属プロテイナーゼ阻害剤（ｍｍｐ）としてのそれらの用途 - Google Patents

アリールピペラジン類および金属プロテイナーゼ阻害剤（ｍｍｐ）としてのそれらの用途

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Abstract

(57)【要約】 金属プロテイナーゼ阻害剤、特にＭＭＰ１３の阻害剤として有用な式(I) 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、金属プロテイナーゼの阻害に有用な化合物および特にこれらを含む
医薬組成物並びにそれらの用途に関するものである。
【０００２】 この発明の化合物は、１種またはそれ以上の金属プロテイナーゼ酵素の阻害剤
である。金属プロテイナーゼは、近年数が劇的に増加したプロテイナーゼ(酵素)
のスーパーファミリーである。構造的および機能的考察に基き、これらの酵素は
、N.M.Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6により報告されたファミリーおよび
サブファミリーに分類されている。金属プロテイナーゼの例には、マトリックス
金属プロテイナーゼ(ＭＭＰ)、例えばコラゲナーゼ(ＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭ
Ｐ１３)、ゲラチナーゼ(ＭＭＰ２、ＭＭＰ９)、ストロメリシン(ＭＭＰ３、ＭＭ
Ｐ１０、ＭＭＰ１１)、マトリリシン(ＭＭＰ７)、金属エラスターゼ(ＭＭＰ１２
)、エナメリシン(ＭＭＰ１９)、ＭＴ−ＭＭＰ(ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ
１６、ＭＭＰ１７)、レプロリシンまたはアダマリシンまたはＭＤＣファミリー
、例えばセクレターゼおよびシェダーゼ、例えばＴＮＦ変換酵素(ＡＤＡＭ１０
およびＴＡＣＥ)、例えばプロコラーゲンプロセシングプロテイナーゼ(ＰＣＰ)
酵素を含むアスタシンファミリー、および他の金属プロテナーゼ、例えばアグレ
カナーゼ、エンドセリン変換酵素ファミリーおよびアンギオテンシン変換酵素フ
ァミリーがある。
【０００３】 金属プロテイナーゼは、組織再造形、例えば胚発達、骨形成および月経期間中
における子宮再造形を含む生理学的病気プロセスの多血性において重要であると
考えられている。これは、金属プロテイナーゼが広範囲のマトリックス基質、例
えばコラーゲン、プロテオグリカンおよびフィブロネクチンを開裂し得ることに
基いている。金属プロテイナーゼはまた、生物学的に重要な細胞仲介物質、例え
ば腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)のプロセシングまたは分泌、および生物学的に重要な膜
タンパク質、例えば低アフィニティーＩｇＥレセプターＣＤ２３の翻訳後タンパ
ク質分解プロセシングまたはシェディング(shedding)において重要であると考え
られている(さらに完全なリストについてはN.M.Hooperら (1997) Biochem J. 32
1:265-279参照)。
【０００４】 金属プロテイナーゼは、多くの病状に関連している。１種またはそれ以上の金
属プロテイナーゼの活性阻害は、これらの病状、例えば様々な炎症性およびアレ
ルギー性疾患、例えば関節の炎症(特に慢性関節リウマチ、変形性関節症および
痛風)、胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および胃炎)、皮膚の炎
症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)、腫瘍転移または浸潤、細胞外マトリックスの非抑
制的分解に伴う病気、例えば変形性関節症、骨再吸収疾患(例えばオステオポロ
ーシスおよびぺージェット病)、異所血管形成に伴う病気、糖尿病に伴うコラー
ゲン再造形強化、歯周病(例えば歯肉炎)、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、術後状態(例え
ば結腸吻合)および皮膚創傷治癒、中枢および末梢神経系の脱髄疾患(例えば多発
性硬化症)、アルツハイマー病、および心臓血管疾患で観察される細胞外マトリ
ックス再造形、例えば再狭窄およびアテローム性硬化症においてかなり有益であ
り得る。
【０００５】 若干の金属プロテイナーゼ阻害剤が知られており、化合物の種類が異なると、
様々な金属プロテイナーゼの阻害に関する有効性および選択性の度合いも異なり
得る。我々は、金属プロテイナーゼの阻害剤であり、ＭＭＰ−１３およびＭＭＰ
−９の阻害において特に興味深いものである新規種類の化合物を発見した。この
発明の化合物は、有益な効力および／または薬物動態特性を有する。
【０００６】 ＭＭＰ１３またはコラゲナーゼ３は、最初乳癌由来のｃＤＮＡライブラリーか
らクローン化された[J.M.P.Freijeら (1994) Journal of Biological Chemistry
269(24):16766-16773]。広範囲の組織からのＲＮＡのＰＣＲ−ＲＮＡ分析は、
ＭＭＰ１３発現が胸部線維腺腫、正常または静止期乳腺、胎盤、肝臓、卵巣、子
宮、前立腺または耳下腺または乳癌セルライン(Ｔ４７−Ｄ、ＭＣＦ−７および
ＺＲ７５−１)からは見出されないため胸部癌腫に限定されることを示した。こ
の観察結果に続いて、ＭＭＰ１３は、形質転換表皮ケラチン生成細胞[N.Johanss
onら、(1997) Cell Growth Differ. 8(2):243-250]、扁平上皮癌[N.Johanssonら
、(1997) Am.J.Pathol. 151(2):499-508]および表皮腫瘍[K.Airolaら、(1997) J
.Invest.Dermatol. 109(2):225-231]において検出された。これらの結果は、Ｍ
ＭＰ１３が形質転換上皮細胞により分泌され、特に浸潤性乳癌病変および皮膚発
癌における悪性上皮増殖で観察される転移に伴う細胞外マトリックス分解および
細胞−マトリックス相互作用に関与し得ることを連想させる。
【０００７】 最近公開されたデータは、ＭＭＰ１３が他の結合組織の代謝回転においてある
一定の役割を演じることを意味している。例えば、ＭＭＰ１３の基質特異性およ
びII型コラーゲン分解に関する優先性と一致して[P.G.Mitchellら、(1996) J.Cl
in.Invest. 97(3):761-768、V.Knauperら、(1996) The Biochemical Journal 27
1:1544-1550]、ＭＭＰ１３は、一次骨形成および骨格再造形中[M.Stahle-Backda
hlら、(1997) Lab.Invest. 76(5):717-728、N.Johanssonら、(1997) Dev.Dyn. 2
08(3):387-397]、破壊的関節疾患、例えばリウマチ様および変形性関節症[D.Wer
nickeら、(1996) J.Rheumatol.23:590-595、P.G.Mitchellら、(1996) J.Clin.In
vest.97(3):761-768、O.Lindyら、(1997) Arthritis Rheum 40(8):1391-1399]、
および股関節置換術の無菌性弛緩中[S.Imaiら、(1998) J.Bone Joint Surg.Br.8
0(4):701-710]にある役割を果たすことが仮定されていた。ＭＭＰ１３はまた、
それが慢性的に炎症を起こす粘膜ヒト歯肉組織の上皮に局在していることから慢
性成人歯周炎[V.J.Uittoら、(1998) Am.J.Pathol 152(6):1489-1499]および慢性
創傷におけるコラーゲンマトリックスの再造形[M.Vaalamoら、(1997) J.Invest.
Dermatol. 109(1):96-101]に関係している。
【０００８】 ＭＭＰ９(ゲラチナーゼＢ、９２ｋDａ IV型コラゲナーゼ、９２ｋDaゲラチナ
ーゼ)は、１９８９年に初めて精製され、次いでクローン化および配列決定され
た分泌タンパク質である(S.M.Wilhelmら (1989) J.Biol.Chem. 264(29):17213-1
7221。J.Biol Chem.で公表された正誤表(1990)265(36):22570)。ＭＭＰ９の最近
の論評により、このプロテアーゼに関する詳細な情報および参考文献の優れた供
給源が提供される：T.H. Vu および Z.Werb(1998)(Matrix Metalloproteinases
中。１９９８。W.C.Parks & R.P.Mecham.編。１１５−１４８頁。アカデミック
・プレス。ISBN 0-12-545090-7)。下記の点は、T.H. Vu & Z.Werb (1998)による
その論評により指摘されている。
【０００９】 ＭＭＰ９の発現は、通常栄養芽細胞、破骨細胞、好中球およびマクロファージ
を含む数種の細胞型に制限されている。しかしながら、その発現は、成長因子ま
たはサイトカインへの細胞暴露を含め、これら同細胞および幾つかの仲介物質に
より他の細胞型においても誘導され得る。これらは、炎症応答の開始に関与する
ことが多い同じ仲介物質である。他の分泌されたＭＭＰの場合と同様、ＭＭＰ９
は不活性プロ酵素として放出され、それに続いて開裂されて酵素的活性酵素を形
成する。このインビボ活性化に要求されるプロテアーゼについては知られていな
い。活性ＭＭＰ９対不活性酵素のバランスは、さらに天然タンパク質である、Ｔ
ＩＭＰ−１(金属プロテイナーゼ組織阻害剤−１)との相互作用によりインビボで
調節される。ＴＩＭＰ−１はＭＭＰ９のＣ−末端領域に結合し、ＭＭＰ９の触媒
ドメインの阻害に至る。誘導されたプロＭＭＰ９発現のバランス、プロＭＭＰ９
から活性ＭＭＰ９への開裂およびＴＩＭＰの存在を合わせることにより、局所部
位に存在する触媒活性ＭＭＰ９の量が測定される。タンパク質分解活性ＭＭＰ９
は、ゼラチン、エラスチンおよび天然IV型およびＶ型コラーゲンを含む基質を攻
撃する。それは、天然Ｉ型コラーゲン、プロテオグリカンまたはラミニンに対す
る活性を全くもたない。
【００１０】 様々な生理学的および病理学的プロセスでのＭＭＰ９に関する役割を示す一連
のデータはますます増大している。生理学的役割には、胚着床の初期段階におい
て子宮上皮を通る胚トロホブラストの侵入、骨の成長および発達における何らか
の役割、および血管系から組織への炎症細胞の移動がある。増大したＭＭＰ９発
現がある種の病的状態で観察されることにより、ＭＭＰ９が病気プロセス、例え
ば関節炎、腫瘍転移、アルツハイマー病、多発性硬化症、および急性冠動脈閉塞
状態、例えば心筋梗塞に至るアテローム性硬化症でのプラーク破裂に関与してい
るものと思われる。
【００１１】 本発明の第一態様において、我々は、式Ｉ
【化５】 [式中、環Ｂは、単環式または二環式アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ
アリールまたはヘテロアラルキル環であって、１２個以下の環原子を含み、独立
してＮ、ＯおよびＳから選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子を含むもの
であり、または環Ｂはビフェニルであり得、環Ｂは所望により環Ｂの２位をＸ２
に対する炭素原子アルファと結合するＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキ
シ鎖により環Ａに連結されていてもよく、 各Ｒ３は、独立して水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＲから選択され、ここで
Ｒは水素またはＣ１−６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ
１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ
１−６アルコキシおよびＣ１０以下のアリールオキシであり、ｎは１、２または
３であり、 Ｐは−(ＣＨ２)ｎ−(ただし、ｎ＝０、１、２)であるか、またはＰは６個以下
の炭素原子を有するアルケンまたはアルキン鎖であり、ここでＸ２はＣであり、
Ｐは、−Ｈｅｔ−、−(ＣＨ[Ｒ６])ｎ−Ｈｅｔ−、−Ｈｅｔ−(ＣＨ[Ｒ６]ｎ−
または−Ｈｅｔ−(ＣＨ[Ｒ６])ｎ−Ｈｅｔ−であり得、ここでＨｅｔは−ＣＯ−
、−Ｓ−、ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６−または−Ｏ−から選択され、ｎは１
または２であるか、またはＰは−ＣＯ−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)−ＣＯ−、−Ｓ
Ｏ２−Ｎ(Ｒ６)−および−Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−から選択され得、およびＲ６は水
素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１０以下のアラルキルまたはＣ９以下のヘテロアルキ
ルであり、 環Ａは５−７員脂肪族環であり、所望により置換されていてもよいＣ１−６ア
ルキルまたはＣ１−６アルコキシにより所望によりモノ−またはジ−置換されて
いてもよく、ただし各置換基は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはオキ
ソ基から選択され、 Ｘ１およびＸ２は独立してＮおよびＣから選択され、ここで環Ａの環置換基が
オキソ基である場合、これは、好ましくは環窒素原子に隣接しており、 Ｙは−ＳＯ２−および−ＣＯ−から選択され、 Ｚは−ＣＯＮＨＯＨであり、Ｙは−ＣＯ−であり、Ｑは−Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)−、
−Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)−ＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ６)−、および−Ｎ(Ｒ６)−ＣＨ２−から
選択され、ここでＲ６は上記と同じ意味であり、ここで定義されたＱに関して単
独で、Ｒ６はまたＣ１０以下のアリールおよびＣ９以下のヘテロアリールを表し
得、Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキルであるかまたはＲ６と一緒になって炭素環状ま
たは複素環状スピロ５、６または７員環を形成し、ただし後者はＮ、ＯおよびＳ
から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含むものとし、 Ｚは−ＣＯＮＨＯＨであり、Ｙは−ＳＯ２−であり、Ｑは−Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)−
および−Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)−ＣＨ２−から選択されるか、 またはＺは−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯであり、Ｑは−ＣＨ(Ｒ６)−、−ＣＨ(Ｒ６)−Ｃ
Ｈ２−および−Ｎ(Ｒ６)−ＣＨ２−から選択され、 Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ１０以下のアリー
ル、Ｃ１０以下のヘテロアリール、Ｃ１２以下のアラルキルまたはＣ１２以下の
ヘテロアリールアルキルであり、全て所望によりＮＯ２、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ
１−４アルキル、カルボキシ(Ｃ１−４)アルキル、Ｃ６以下のシクロアルキル、
−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＯＲ４により置換されたＣ１−４アルキル、ＳＲ４(お
よびその酸化類似体)、ＮＲ４、Ｎ−Ｙ−Ｒ４またはＣ１−４アルキル−Ｙ−Ｎ
Ｒ４から独立して選択される３個以下の基により置換されていてもよく、ただし
Ｒ１が−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＳＲ４またはＮＲ４またはＮ−Ｙ−Ｒ４である場合
Ｚは−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯではなく、またはＲ１は２,３,４,５,６−ペンタフルオロ
フェニルであり、 Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１０以下のアリールまたはＣ１０以下の
ヘテロアリールまたはＣ９以下のアラルキルであり、各々独立して所望によりハ
ロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコ
キシにより置換されていてもよく、 Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるかまたはＲ１と一緒になって炭素環状ま
たは複素環状スピロ５、６または７員環を形成し、後者はＮ、ＯおよびＳから選
択された少なくとも１個のヘテロ原子を含み、また基ＱはＲ１またはＲ２に連結
されて、５、６または７員アルキルまたはヘテロアルキル環でＯ、ＳおよびＮの
１個またはそれ以上を含むものを形成する] で示される化合物を提供する。
【００１２】 上記概説のアルキル基は全て直鎖または分枝状であり得る。
【００１３】 上記の基に関する好都合な意味は下記のものを含む： 環Ａ＝５−６員脂肪族環、例えばピペラジン環、所望により置換されていても
よいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシにより所望によりモノ−または
ジ−置換されていてもよく、各置換基は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキルま
たはオキソ基から選択される、 Ｒ３＝水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ア
ルコキシ、ｎは１または２であり、例えば個々に４−フルオロ、ＣＦ３、４−ク
ロロおよび３,４−ジクロロ、 環Ｂ＝１０個以下の環原子を有する単環式または二環式アリール、アラルキル
またはヘテロアリール、特に７個以下の環原子を有する単環式アリール、アラル
キルまたはヘテロアリール、さらに特定すれば６個以下の環原子を有する単環式
アリールまたはヘテロアリール、例えばフェニルまたはピリジル環、 Ｐ＝−(ＣＨ２)ｎ−(ただし、ｎは０または１である)、または−Ｏ−または−
ＣＯ−Ｎ(Ｒ６)−、 Ｘ２およびＸ１の一方または両方＝Ｎ、またはＸ１はＮであるか、またはＸ２
はＣである、 Ｙ＝−ＳＯ２−、Ｙ＝−ＣＯ−、 Ｑ＝−ＣＨ(Ｒ６)−、−ＣＨ(Ｒ６)−ＣＨ２−および−Ｎ(Ｒ６)−ＣＨ２−、
ただしＲ６は水素またはＣ１−６アルキルであり、またＱがＲ１またはＲ２に結
合されてＣ５−７アルキルまたはヘテロアルキル環、例えばシクロヘキシル環を
形成する、 Ｒ１＝水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ１２以下のアラ
ルキル、Ｃ１１以下のヘテロアリールアルキル、Ｃ１０以下のアリールまたはヘ
テロアリール、例えばＣ６以下のアリール、ただし全て所望により３個以下のハ
ロゲン原子によりまたはＣＦ３により置換されていてもよい、 Ｒ２＝水素、またはＲ１と一緒になって炭素環状または複素環状スピロ５−ま
たは６員環、例えばテトラヒドロピラン環を表す、 Ｒ４＝所望によりハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ
−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル
またはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよいＣ１０以下のアリール、 Ｚ＝−ＣＯＮＨＯＨ−、Ｚ＝−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯ。
【００１４】 上記の基に関する好ましい意味は次の通りである： Ｒ３＝水素、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはフッ素、ＮＯ２、ＣＦ３、メ
チル、エチル、メトキシ、エトキシ、特にメトキシまたはフッ素、 環Ｂ＝７個以下の環原子を有する単環式アリール、アラルキルまたはヘテロア
リール環、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、
ピラジニルおよびピリダジニル、特にフェニル、ピリジルおよびピリミジル、さ
らに特定すればフェニル、２−ピリジルおよび２,４−ピリミジル、 Ｐ＝直接結合、 Ｘ２およびＸ１は両方ともＮである、 Ｙ＝−ＳＯ２−、 Ｑ＝−ＣＨ２−、 Ｒ１は、フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、フェネチル、フェンプ
ロピル、イソブチル、シクロペンチル、ベンジルオキシメチル、３,４−ジクロ
ロフェニル、ピリジル、ピリジルエチル、チオフェニルプロピル、ブロモチオフ
ェニル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリジルエチル、ピリジ
ルプロピルまたはＲ２と一緒になってスピロシクロヘキサンまたはスピロ−４−
ピランであり、Ｒ２は水素である、 Ｚ＝−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯ。
【００１５】 さらに好ましい意味として、Ｒ３はハロゲンであり、置換基は、好ましくは環
連結部に対してメタまたはパラであって、環Ｂはアリールまたはヘテロアリール
環であり、環Ｂがフェニルである場合、特に４−フルオロおよび環Ｂがピリジル
である場合３−または４−クロロである(適当な場合)、 Ｑ＝−ＣＨ２−。
【００１６】 環ＢおよびＡの好ましい組み合わせには、それぞれフェニルおよびピペラジニ
ル、ピリジルおよびピペラジニル、およびピリミジンおよびピペラジニルがある
。
【００１７】 環Ｂに関する特定の脂環式、縮合および複素環状の環には、
【化６】
【化７】 のいずれか１つを含む。
【００１８】 環Ａに関する特定の環は、
【化８】 のいずれか１つおよびその対応する７員類似体(複数も可)がある。
【００１９】 具体的な置換基および環ＡおよびＢの置換基の数は、立体化学的に望ましくな
い組み合わせを回避するように選択されるものとする。これはまた、Ｒ１および
Ｑ、Ｒ２およびＱ並びにＲ６およびＲ７により形成され得るように環にも当ては
まる。
【００２０】 光学活性中心が式(Ｉ)で示される化合物に存在する場合、我々は、本発明の個
々の実施態様として個々の光学活性形態およびこれらの組み合わせ、並びにそれ
らの対応するラセミ混合物を全て開示している。
【００２１】 具体的化合物には次のものがある。
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】 (式中、Ｒ＝フェニルまたはフェネチル) および
【化１６】 (式中、Ｒ＝イソブチルまたはスピロ−４−ピラン環)。
【００２２】 先に概説した通り、本発明化合物は金属プロテイナーゼ阻害剤であり、特にそ
れらはＭＭＰ１３の阻害剤である。式(Ｉ)の化合物に関する上記表示の各々は、
本発明の独立した実施態様を表す。我々は理論的考察に縛られることを望んでお
らず、本発明化合物は、どのＭＭＰ１阻害活性に対しても上記表示のいずれか１
つについて選択的阻害を示すと考えられており、非限定的実施例によりそれらは
どのＭＭＰ１阻害活性よりも１００−１０００倍高い選択性を示し得る。
【００２３】 さらに、我々は、式(Ｉ)において、環Ｂが所望によりハロゲン(例えば塩素)に
よってモノ−またはジ−置換、好ましくはモノ−置換されていてもよいフェニル
、ピリジル(例えば２−ピリジルまたは３−ピリジル、特に２−ピリジル)環であ
り、Ｐが直接結合であり、環Ａがピペラジニルまたはピペリジニル環であり、Ｙ
が−ＳＯ２−であり、ＱがＣ１−４アルキレン(例えば−ＣＨ２−)、特に−ＣＨ
２−であり、Ｒ１が式１記載の意味であって特に２−フェニルプロピル、２−(
２−ピリジル)プロピル、２−(３−ピリジル)プロピル、２−(４−ピリジル)プ
ロピル、フェニル、ベンジルオキシメチル、４−フェニルブチル、２−フェニル
ブチル、または２−(２−チエニル)プロピルであり、そしてＺがＮ(ＯＨ)ＣＨＯ
である化合物が、アグレカナーゼ阻害剤、すなわちアグレカン分解の阻害剤とし
て特に有用であることを見出した。特に注目すべきなのは、式Ｉにおいて、環Ｂ
がフェニル、３−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル
、４−クロロフェニルまたは３,４−ジクロロフェニル環または５−クロロ−２
−ピリジルであり、Ｐが直接結合であり、環Ａがピペリジニルまたはピペラジニ
ル特にピペラジニルであり、ＹがＳＯ２であり、Ｑが−ＣＨ２−であり、Ｚが−
Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯであり、Ｒ１がフェニル、フェンブチレン、フェンイソプロピレ
ン、２−ピリジルエチレン、２−ピリジルイソプロピレン、３−ピリジルイソプ
ロピレン、４−ピリジルイソプロピレンまたは４−クロロフェニルオキシジメチ
ルメチレンである化合物である。また挙げられるのは、式Ｉにおいて環Ｂが塩素
またはフッ素によりモノ置換されたフェニル、特に４−クロロフェニルおよび４
−フルオロフェニルであり、Ｐが直接結合であり、環Ａがピペリジニルであり、
ＹがＳＯ２であり、Ｑが−ＣＨ２−であり、Ｚが−ＣＯＮＨＯＨであり、Ｒ１が
水素、ｉ−ブチルまたはスピロテトラヒドロピラニルである化合物である。
【００２４】 特定化合物には次のものがある。
【表１】 (式中、ＰＩＰ＝ピペラジニル、ＲＨ＝逆ヒドロキサメート基、およびＲ２＝水
素)
【００２５】 本発明化合物は、医薬的に許容し得る塩類として提供され得る。これらには付
加塩類、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩およびマレイン酸塩類および
燐酸および硫酸により形成された塩類がある。別の態様では、適当な塩類は、塩
基塩類、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム、アルカリ土
類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム、または有機アミン塩、例えば
トリエチルアミンである。
【００２６】 それらはまた、インビボ加水分解性エステルとして提供され得る。これらは、
人体で加水分解することにより親化合物を生成する医薬的に許容し得るエステル
である。かかるエステルは、試験下の化合物を、例えば試験動物へ静脈内的に投
与し、それに続いて試験動物の体液を調べることにより同定され得る。カルボキ
シについて適当なインビボ加水分解性エステルは、メトキシメチルを含み、ヒド
ロキシについてはホルミルおよびアセチル、特にアセチルを含む。
【００２７】 ヒトを含む哺乳類の治療処置(予防処置を含む)を目的として式(Ｉ)で示される
化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解性エステルを用
いるために、それは通常医薬組成物として標準的薬事慣例に従い製剤化される。
【００２８】 従って、別の態様において本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容
し得る塩またはインビボ加水分解性エステルおよび医薬的に許容し得る担体を含
む医薬組成物を提供する。
【００２９】 この発明の医薬組成物は、処置が望まれる病状に関して標準的な方法で、例え
ば経口、局所、非経口、口内、鼻腔内、膣内または直腸投与または吸入により投
与され得る。これらの目的のため、この発明の化合物は、当業界公知の手段によ
り例えば錠剤、カプセル、水性または油性溶液、懸濁液、エマルジョン、クリー
ム、軟膏、ゲル、鼻用スプレー、坐剤、微細分割粉末または吸入用エーロゾル形
態および非経口用の場合(静脈内、筋肉内または注入を含む)滅菌水性または油性
溶液または懸濁液または滅菌エマルジョンに製剤化され得る。
【００３０】 本発明の化合物に加えてこの発明の医薬組成物はまた、上記に示された１種ま
たはそれ以上の病状を処置する場合に１種またはそれ以上の貴重な薬理学的物質
を含み得るか、またはそれと共に(同時または連続的に)投与され得る。
【００３１】 この発明の医薬組成物は、通常例えば０.５〜７５mg／kg(体重)(および好まし
くは０.５〜３０mg／kg(体重))の一日用量が与えられるようにヒトに投与される
。この一日用量は必要に応じて分割用量で与えられ得、受容される化合物の正確
な量および投与経路は、当業界で周知の原理に従い処置されている患者の体重、
年齢および性別並びに処置されている特定の病状により異なり得る。 典型的には、単位用量形態は、約１mg〜５００mgの本発明化合物を含有する。
【００３２】 従って、別の態様において、本発明は、ヒトまたは動物体の治療処置方法で使
用される式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビ
ボ加水分解性エステルを提供する。
【００３３】 さらに別の態様において、本発明は、金属プロテイナーゼ仲介疾患状態の処置
方法であって、式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ
加水分解性エステルの治療有効量を温血動物に投与することを含む方法を提供す
る。
【００３４】 別の態様において、本発明は、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許
容し得る塩またはインビボ加水分解性エステルの製造方法であって、 ａ)式(II)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加
水分解性エステルを式(III)
【化１７】 [式中、Ｘ１ Ｉは、ＸまたはＸの前駆体(修飾または置換による)またはＹ１との
反応に適したＸの活性化形態を表し、 Ｙ１は、Ｙ、Ｙの前駆体、またはＸ１ Ｉとの反応に適したＹの活性化形態を表
し、非限定的実例として、ＸがＣであるとき、Ｘ１は、式(III)の化合物との反
応用にＹの前駆体を含むように誘導体化され得、ただし、ＹＩはＹの前駆体であ
り、ＺＩは、Ｚの保護形態、Ｚの前駆体(ＺＩの修飾または置換による)またはＺ
の活性化形態を表すものとする] で示される化合物と反応させ、 そして全て下記に示されているように、Ｑ＝−(ＣＨ２)(Ｒ６)−の場合、式(I
X)で示される化合物を式Ｒ１−ＣＯ−Ｒ２で示される適当な化合物と反応させる
ことにより、式Ｘで示されるアルケンが生成され、次いでこれを式(XI)(式中、
Ｚ＊は基Ｚのヒドロキシルアミン前駆体である)で示される化合物に変換し、次
いでＺ＊を基Ｚに変換させるか
【化１８】 または、 ｂ)式(IV)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加
水分解性エステルを式(V)で示される化合物と反応させる
【化１９】 (式中、ＢＩは、ＰＩとの反応に適した環官能または置換基を表し、ＺＩは前記
の意味であり、そしてＰＩはＢＩとの反応に適したリンカーＰの活性化形態を表
すか、またはＸ２＝Ｎの場合Ｐ１は環Ｂではなく環Ａに存在し得るかまたは、必
要に応じて、リンカーＰはそれぞれ環ＢＩおよびＡに与えられた前駆体基Ｐ”お
よびＰ'''の適当な反応により形成され得るか、または逆も同様である) ことを含む方法を提供する。
【００３５】 式(II)の化合物は、好都合には式(VI)の化合物を式(VII)の化合物と反応させ
ることにより製造される：
【化２０】 [式中、ＢＩは適当な環官能または置換基を表し、Ｘ２ Ｉは、ＸまたはＸの前駆
体(修飾または置換による)またはＢＩとの反応に適したＸの活性化形態を表し、
ＢＩおよびＸ２ Ｉが一緒に反応した場合式(II)の化合物における環Ａおよび環Ｂ
間にリンカーＰを提供する]。非限定的実例として、Ｘ２がＮであるとき、環Ｂ
は適当に誘導体化されることにより、ＢＩを介してリンカーＰを導入し、Ｘ２が
Ｃである場合環Ｂおよび環Ａは両方とも適当に誘導体化されることにより、ＢＩ およびＸ２ Ｉの反応によりリンカーＰを提供する。
【００３６】 関連のある出発材料の多くが市販されているのは明らかである。さらに下表は
、アルデヒド中間体の詳細およびChemical Abstractsにおけるそれらの対応する
記載番号を示す。
【表２】
【００３７】 Chemical Abstracts 記載番号の無いアルデヒド類 ３−(２−ピリミジル)プロピオンアルデヒド。アセトニトリル(１５０mL)に２
−ブロモピリミジン(７.９５g、０.０５モル)を溶かした溶液に、プロパルギル
アルコール(４.２g、０.０７５モル)、ビス‐(トリフェニルホスフィン)−パラ
ジウム(II)塩化物(７５０mg、１ミリモル)、ヨウ化銅(１００mg、０.５ミリモル
)およびトリエチルアミン(２５mL、０.２５モル)を加え、混合物を攪拌し、２時
間７０℃に加熱した。次いで、追加量のプロパルギルアルコール(２.１g、０.０
３８モル)、ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)塩化物(３７５mg
、０.５mil)およびヨウ化銅(５０mg、０.２５mil)を反応混合物に加え、これを
攪拌し、さらに１時間７０℃で加熱した。
【００３８】 反応混合物を濃縮乾固し、シリカに前吸着した残留物をクロマトグラフィーに
かけた。酢酸エチルで溶離すると、４.４５g(６６％)の黄色固体として３−(２
−ピリミジル)プロパ−２−イン−３−オールが得られた。NMR(CDCl３)2.9(1H,
t), 4.5(2H, d), 7.3(1H, d), 8.8(2H, t), ＭＳ実測値 MH＋135。
【００３９】 ３−(２−ピリミジル)プロパ−２−イン−１−オール(４.４５g、０.０３３モ
ル)を酢酸エチル(１４０mL)に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ(８９０mg)を加え、混合
物を水素雰囲気下で６時間攪拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、濾液
を濃縮すると、黄色油状物として、４.１５g(９１％)の３−(２−ピリミジル)プ
ロパン−１−オールが得られた。NMR(CDCl３)2.１(2H, m), 3.2(2H, t), 3.8(2H
, t), 7.2(1H, t), 8.7(2H, d)ＭＳ実測値 MH＋139。
【００４０】 この特許明細書に記載されているスウェーン(Swern)酸化を用いて３−(２−ピ
リミジル)プロパン−１−オールを酸化することにより、黄色油状物として３−(
２−ピリミジル)プロピオンアルデヒドが得られた、NMR(CDCl３)3.0(2H, t), 3.
4(2H, t), 7.1(1H, t), 8.7(2H, d), 9.9(1H, s)。
【００４１】 上記方法を用いて、下記のアルデヒドが製造された。すなわち、プロパルギル
アルコールの代わりに３−ブチン−１−オールを用いることにより、４−(２−
ピリミジル)ブチルアルデヒド、NMR(CDCl３)9.8(1H, ｓ), 8.6(2H, m), 7.15(1H
, m), 3.0(2H, m), 2.5(2H, m), 2.2(2H, m)。
【００４２】 プロパルギルアルコールの代わりに３−ブチン−１−オールおよび２−ブロモ
ピリミジンの代わりに５−ブロモピリミジンを用いることにより、４−(５−ピ
リミジル)ブチルアルデヒド、NMR(CDCl３)9.8(1H, ｓ), 9.1(1H, s), 8.6(2h, s
), 2.7(2H, t), 2.55(2H, t), 2.0(2H, m)。
【００４３】 プロパルギルアルコールの代わりに３−ブチン−１−オールおよび２−ブロモ
ピリミジンの代わりに２−ブロモピリジンを用いることにより、４−(２−ピリ
ジル)ブチルアルデヒド、NMR(CDCl３)9.8(1H, ｓ), 8.6(1H, d), 7.6(1H, m), 7
.1(2H, m), 2.8(2H, t), 2.55(2H, t), 2.0(2H, m)。
【００４４】 本発明化合物は、例えば下記検定法で評価され得る。 分離酵素検定法 例えばＭＭＰ１３を含むマトリックス金属プロテイナーゼファミリー。 組換えヒトプロＭＭＰ１３は、Knauperら[V.Knauperら、(1996) The Biochemi
cal Journal 271:1544-1550(1996)]の報告に従い発現および精製され得る。精製
された酵素を用いることにより、次の要領で活性阻害剤がモニターされ得る。す
なわち、精製プロＭＭＰ１３を２１℃で２０時間、１ミリモルのアミノフェニル
水銀(II)酸(ＡＰＭＡ)を用いて活性化する。活性化ＭＭＰ１３(１検定につき１
１.２５ng)を、３５℃で４−５時間、検定緩衝液(０.１モルのトリス−ＨＣｌ、
ｐＨ７.５、０.１モルＮａＣｌ、２０ミリモルＣａＣｌ２、０.０２ミリモルＺ
ｎＣｌおよび０.０５％(ｗ／ｖ)ブリージ３５含有)中、阻害剤の存在または非存
在下合成基質７−メトキシクマリン−４−イル)アセチル.Ｐｒｏ．Ｌｅｕ．Ｇｌ
ｙ．Ｌｅｕ．Ｎ−３−(２,４−ジニトロフェニル)−Ｌ−２,３−ジアミノプロピ
オニル.Ａｌａ．Ａｒｇ．ＮＨ２を用いてインキュベーションする。λeX３２８n
mおよびλem３９３nmでの蛍光を測定することにより、活性を測定する。阻害パ
ーセントを次の要領で計算する：阻害％＝[蛍光＋阻害剤−蛍光バックグラウン
ド]÷[蛍光―阻害剤−蛍光バックグラウンド]。
【００４５】 例えばC.Graham Knightら (1992)FEBS Lett. 296(3):263-266の記載に従い、
特定ＭＭＰに最適な基質および緩衝液条件を用いることにより、同様のプロトコ
ルが他の発現および精製されたプロＭＭＰ類についても使用され得る。
【００４６】 例えばＴＮＦコンバターゼを含むアダマリシンファミリー 化合物のプロＴＮＦαコンバターゼ酵素阻害能力は、部分精製の、分離酵素検
定法を用いて評価され得、K.M.Mohlerら (1994)Nature 370:218-220による記載
に従いこの酵素はＴＨＰ−１の膜から得られる。精製酵素活性およびその阻害は
、２６℃で１８時間検定緩衝液(５０ミリモルのトリスＨＣｌ、ｐＨ７.４、０.
１％(ｗ／ｖ)トリトンＸ−１００および２ミリモルＣａＣｌ２含有)中、基質４'
,５'−ジメトキシ−フルオレセイニルＳｅｒ．Ｐｒｏ．Ｌｅｕ．Ａｌａ．Ｇｌｎ
．Ａｌａ．Ｖａｌ．Ａｒｇ．Ｓｅｒ．Ｓｅｒ．Ｓｅｒ．Ａｒｇ．Ｃｙｓ(４−(３
―スクシンイミジ―１−イル)−フルオレセイン)−ＮＨ２を用いて試験化合物の
存在または非存在下部分精製酵素をインキュベーションすることにより測定され
る。阻害量は、ＭＭＰ１３の場合と同様に測定されるが、ただしλex４９０nmお
よびλem５３０nmが使用された。基質は次の要領で合成された。基質のペプチド
部分を、少なくとも４−または５−倍過剰のＦｍｏｃ−アミノ酸およびＨＢＴＵ
と共にカップリング剤としてＦｍｏｃ−アミノ酸およびＯ−ベンゾトリアゾール
−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ
ート(ＨＢＴＵ)を使用することを含む標準方法により手動で、または自動ペプチ
ド合成装置でＦｍｏｃ−ＮＨ−リンク−ＭＢＨＡ−ポリスチレン樹脂において組
立てた。Ｓｅｒ１およびＰｒｏ２を二重カップリングさせた。次の側鎖保護戦略
を使用した：Ｓｅｒ１(Ｂｕｔ),Ｇｌｎ５(トリチル),Ａｒｇ８,１２(Ｐｍｃまた
はＰｂｆ),Ｓｅｒ９,１０,１１(トリチル),Ｃｙｓ１３(トリチル)。組立て後、
ＤＭＦ中でＦｍｏｃ−ペプチジル樹脂を処理することにより、Ｎ−末端Ｆｍｏｃ
保護基を除去した。こうして得られたアミノ−ペプチジル樹脂を７０℃で１.５
−２時間１.５−２当量の４',５'−ジメトキシ−フルオレセイン−４(５)−カル
ボン酸[Khanna & Ullman, (1980)Anal Biochem. 108:156-161、ＤＭＦ中ジイソ
プロピルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールにより予め活
性化しておいた]で処理することによりアシル化した。次いで、ジメトキシフル
オレセイニル−ペプチドを同時に脱保護し、各々５％の水およびトリエチルシラ
ン含有トリフルオロ酢酸による処理により樹脂から開裂させた。ジメトキシフル
オレセイニル−ペプチドを濃縮、ジエチルエーテルとの磨砕および濾過により分
離した。分離したペプチドを、ジイソプロピルエチルアミン含有ＤＭＦ中４−(
Ｎ−マレイミド)−フルオレセインと反応させ、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより
精製し、最後に水性酢酸からの凍結乾燥により分離した。生成物をＭＡＬＤＩ−
ＴＯＦ ＭＳおよびアミノ酸分析により特性検定した。
【００４７】 天然基質 阻害剤としての本発明化合物の活性は、例えばE.C.Arnerら (1998) Osteoarth
ritis and Cartilage 6:214-228、(1999) Journal of Biological Chemistry、2
74(10)、6594-6601の開示およびそこに記載された抗体に基いた方法を用いて検
定され得る。コラゲナーゼに対する阻害剤として作用する化合物の有効性は、T.
CawstonおよびA.Barrett (1979) Anal.Biochem. 99:340-345による記載に従い測
定され得る。
【００４８】 細胞／組織ベースの活性における金属プロテイナーゼ活性の阻害 膜シェダーゼ、例えばＴＮＦコンバターゼを阻害する薬剤としての試験 この発明の化合物がＴＮＦα産生の細胞プロセシングを阻害する能力は、本質
的にK.M.Mohlerら (1994) Nature 370:218-220による記載に従い、放出されたＴ
ＮＦを検出するＥＬＩＳＡを用いＴＨＰ−１細胞において評価され得る。同様の
方法で、他の膜分子、例えばN.M.Hooperら (1997) Biochem.J. 321:265-279に記
載されたもののプロセシングまたはシェディングも、適当なセルラインを用い、
シェドタンパク質検出に適当な抗体により試験され得る。
【００４９】 細胞ベースの侵入を阻害する薬剤としての試験 この発明の化合物が侵入検定において細胞の移動を阻害する能力は、A.Albini
ら (1987) Cancer Research 47:3239-3245の記載に従い測定され得る。
【００５０】 全血ＴＮＦシェダーゼ活性を阻害する薬剤としての試験 この発明の化合物がＴＮＦα産生を阻害する能力は、ＬＰＳを用いてＴＮＦα
の放出を刺激するヒト全血検定法で評価される。ボランティアから得られたヘパ
リン化(１０単位／ml)ヒト血液を培地(ＲＰＭＩ１６４０＋重炭酸塩、ペニシリ
ン、ストレプトマイシンおよびグルタミン)により１：５に希釈し、加湿インキ
ュベーター(５％ＣＯ２／９５％空気)において３７℃で３０分間、ＤＭＳＯまた
は適当な賦形剤中、２０μlの試験化合物(トリプリケイト)とインキュベーショ
ン(１６０μl)した後、２０μlのＬＰＳ(E.coli.０１１１：Ｂ４、最終濃度１０
μg／ml)を加える。各検定は、培地単独(６ウェル／プレート)または標準として
既知ＴＮＦα阻害剤とインキュベーションした希釈血液の対照を含む。次いで、
プレートを３７℃で６時間(加湿インキュベーター)インキュベーションし、遠心
分離し(１０分間４℃で２０００rpm)、血漿を採取し(５０−１００μl)、そして
−７０℃で９６ウェルプレートにおいて貯蔵した後、ＥＬＩＳＡによりＴＮＦα
濃度について分析する。
【００５１】 インビトロ軟骨分解を阻害する薬剤としての試験 この発明の化合物が軟骨のアグレカンまたはコラーゲン成分の分解を阻害する
能力は、本質的にK.M.Bottomleyら (1997) Biochem J. 323:483-488による記載
に従い評価され得る。
【００５２】 薬力学試験 この発明の化合物のクリアランス特性および生物学的利用能を評価するため、
上記合成基質検定法または別法としてＨＰＬＣまたは質量分析計による分析を使
用するエクスビボ薬力学試験を用いる。これは、ある種の範囲全体にわたる化合
物のクリアランス速度を評価するのに使用され得る属性試験である。動物(例、
ラット、マーモセット)に化合物の可溶性製剤(例えば２０％ｗ／ｖＤＭＳＯ、６
０％ｗ／ｖＰＥＧ４００)を静脈内または経口投与し、それに続く時点(例、５、
１５、３０、６０、１２０、２４０、４８０、７２０、１２０分)で血液試料を
適当な容器から１０Ｕヘパリン中に取る。血漿フラクションが遠心分離後に得ら
れ、血漿タンパク質がアセトニトリル(８０％ｗ／ｖ最終濃度)により沈降する。
−２０℃で３０分後、血漿タンパク質は遠心分離により沈降し、サヴァント高速
減圧装置を用いて上清フラクションを濃縮乾固する。沈降物を検定緩衝液中で再
構成し、それに続いて合成基質検定法を用い化合物含有量について分析する。簡
単に述べると、化合物濃度応答曲線を、評価されている化合物について構築する
。再構成された血漿抽出物の系列希釈物を活性について評価し、全部の血漿希釈
因子を考慮しながら濃度応答曲線を用いてもとの血漿試料中に存在する化合物の
量を計算する。
【００５３】 インビボ評価 抗ＴＮＦ薬剤としての試験 この発明の化合物のエクスビボＴＮＦα阻害剤としての能力をラットにおいて
評価する。簡単に述べると、雄ウィスター・オルダリー・パーク(ＡＰ)ラット(
１８０−２１０g)の群に、化合物(６ラット)または薬剤賦形剤(１０ラット)を適
当な経路、例えば経口(p.o.)、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c.)経路により服用させる
。９０分後、上昇濃度のＣＯ２を用いてラットを殺し、後部大静脈から採血して
５単位のナトリウムヘパリン／ml(血液)中へ入れる。血液試料を即座に氷上に置
き、４℃、２０００rpmで１０分間遠心分離にかけ、ＬＰＳ刺激ヒト血液による
ＴＮＦα産生に対するそれらの効果に関する後続検定用として採取した血漿を−
２０℃に冷凍する。ラット血漿試料を解凍し、各試料１７５μlを、９６Ｕウェ
ルプレートにおけるセット形式パターンに加える。次いで、５０μlのヘパリン
化ヒト血液を各ウェルに加え、混合し、プレートを３７℃で(加湿インキュベー
ター)３０分間インキュベーションする。ＬＰＳ(２５μl、最終濃度１０μg／ml
)をウェルに加え、インキュベーションをさらに５.５時間続行する。対照ウェル
を２５μlの培地単独とインキュベーションする。次いで、プレートを２０００r
pmで１０分間遠心分離し、２００μlの上清を９６ウェルプレートに移し、ＥＬ
ＩＳＡによるＴＮＦ濃度の後続分析用として−２０℃で冷凍する。
【００５４】 専用ソフトウェアによるデータ分析により各化合物／用量について計算する：
【数１】
【００５５】 抗関節炎剤としての試験 抗関節炎剤としての化合物の活性を、D.E.Trenthamら (1977) J.Exp.Med. 146
:857により特定されたコラーゲン誘導関節炎(ＣＩＡ)で試験する。このモデルの
場合、フロイント不完全アジュバントで投与されると、酸可溶性天然II型コラー
ゲンはラットにおいて多発関節炎を誘発する。類似条件を用いることにより、マ
ウスおよび霊長類において関節炎が誘発され得る。
【００５６】 抗癌剤としての試験 抗癌剤としての化合物の活性は、例えばＢ１６セルライン(B.Hibnerら、Abstr
aact ２８３ ７５頁に記載、第１０回NCI-EORTCシンポジウム、アムステルダム
、１９９８年６月１６−１９日)を用いて、本質的にI.J.Fidler (1978) Methods
in Cancer Research 15:399-439における記載に従い評価され得る。
【００５７】 以下、実施例により本発明について説明するが、限定するものではない。 (実施例) 実施例１ １−[２−(Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ)−２−フェニルエタンスル
ホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン
【化２１】 ＴＨＦ(５ml)および蟻酸(２ml)に１−[２−(ヒドロキシアミノ)−２−フェニ
ルエタンスルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン(３３８mg、０.
８９ミリモル)を溶かした溶液に、蟻酸(２ml)および無水酢酸(０.５ml)から成る
前調製混合物を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、
トルエン(２×５ml)を加え、真空濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２−メタノール
(６ml、９：１)中に取り、シリカ(１g)を加えた。混合物を１８時間攪拌した。
シリカを濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール(９：１)ですすいだ。残留物をシリ
カゲルで精製(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ４％)すると、明オレンジ色固体
(２２０mg、６１％)として標記化合物が得られた。
【００５８】 1H NMR(CDCl3):8.45および8.15(s, 1H), 7.39(m, 5H), 6.97(m, 2H), 6.88(m,
2H), 5.89および5.35(m, 1H), 4.05および3.85(m, 1H), 3.30-3.53(m, 5H), 3.
20-3.10(m, 4H);MS(ESI):408(MH+), 430(MNa+);EA:C19H22FN3O4Sに関する計算値
:C 56.01, H 5.44, N 10.31, S 7.87, 実測値:C 56.01, H 5.52, N 10.04, S 7.
39。
【００５９】 出発物質は次の要領で製造された： ｉ)０℃で乾燥ジクロロメタン(２００ml)に１−(４−フルオロフェニル)ピペ
ラジン(３５g、１９４ミリモル)およびピリジン(１７.５ml)を溶かした溶液に、
メタンスルホニルクロリド(２０ml、２５８ミリモル)を滴下した。混合物を室温
で３時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、ジクロロメタン(２×１００ml)により
抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物を磨砕し、メタ
ノールで洗浄すると、白色血漿として１−(４−フルオロフェニル)−４−(メタ
ンスルホニル)ピペラジン(３９.３５g)が得られた。1H NMR(CDCl3):7.00(m, 2H)
, 6.90(m, 2H), 3.40(m, 4H), 3.20(m, 4H), 2.83(s, 3H)。
【００６０】 ii)−７８℃でＬＤＡ溶液[８.５ミリモル、−７８℃で乾燥ＴＨＦ(５ml)にジ
イソプロピルアミン(８６０mg、８.５ミリモル)を溶かした溶液にｎ−ブチルリ
チウム(３.５ml、８.５ミリモル、ヘキサン中２.５モル)をゆっくりと加えるこ
とにより製造]に、ＴＨＦ(２５ml)に１−(４−フルオロフェニル)−４−(メタン
スルホニル)ピペラジン(１g、３.８７ミリモル)を溶かした溶液を滴下した。混
合物を−７８℃で１時間攪拌し、ＴＨＦ(３ml)にジエチルクロロホスフェート(
６７０mg、３.８７ミリモル)を溶かした溶液を加えた。混合物を−７８℃で１時
間攪拌し、ＴＨＦ(３ml)中ベンズアルデヒド(４５０mg、４.２４ミリモル)を加
えた。混合物を徐々に室温に温め、１８時間攪拌した。混合物を塩化アンモニウ
ム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥した。シリカで残留物を精製(溶離剤：ジクロロメタン)すると、白
色粉末(６２１mg、４６％)として１−(４−フルオロフェニル)−４(トランス−
β−スチレンスルホニル)ピペラジンが得られた。1H NMR(CDCl3):7.50(m, 3H),
7.43(m, 3H), 6.97(m, 2H), 6.89(m, 2H), 6.71(d, 1H, J=15.4Hz), 3.37(m, 4H
), 3.19(m, 4H)。
【００６１】 iii)ＴＨＦ(２０ml)に１−(４−フルオロフェニル)−４−(トランス−β−ス
チレンスルホニル)ピペラジン(６２０mg、１.７９ミリモル)を溶かした溶液にヒ
ドロキシルアミン(３ml、５０％水溶液)を加えた。混合物を１８時間攪拌した。
溶媒を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。有機層をＭ
ｇＳＯ４で乾燥すると、１−[２−(ヒドロキシアミノ)−２−フェニルエタンス
ルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン(７３０mg)が得られた。 1H
NMR(CDCl3):7.4-7.1(m, 5H), 6.97(m, 2H), 6.87(m, 2H), 5.95(s, br, 1H), 4
.74(s, 1H), 4.60(dd, 1H, J=4Hz, J'=8.8Hz), 3.56(dd, 1H, J=8.8Hz, J'=14.3
Hz), 3.40(m, 4H), 3.19(dd, 1H, J=4Hz, J'=14.3Hz), 3.12(m, 4H)。
【００６２】 実施例２ 同様に下記化合物が得られた：
【表３】
【００６３】 実施例３ Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホ
ニル]プロピオンアミド
【化２２】 ジクロロメタン(２ml)にＮ−(２,４−ジメトキシベンジルオキシ)−Ｎ−(２,
４,６−トリメトキシベンジル)−３−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン
−１−スルホニル]プロピオンアミド(１２５mg、０.１９ミリモル)を溶かした溶
液に、トリエチルシラン(６６μl、０.４２ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(
１５０μl)を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空濃縮した。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ジクロロメタン、次いで酢酸エ
チル、次いでジクロロメタン−１０％ＭｅＯＨ)により精製すると、標記化合物
３５mgが得られた。1H NMR(DMSOd-6+CF3COOD):7.16(m, 4H), 3.36(m, 6H), 3.25
(m, 4H), 2.45(t, 2H, J=7.4Hz), MS(ESI):332(MN+), 354(MNa+)。
【００６４】 出発材料は次の要領で得られた。 i)０℃で酢酸(１５０ml)−水(３０ml)に３−メルカプトプロピオン酸(２０g、
１８５ミリモル)を溶かした溶液を、気体塩素と反応させた(好ましくは−７８℃
で縮合、２０ml)。塩素蒸留後、溶媒を真空濃縮し、トルエンを加え、濃縮する
と、１,２−オキサチオラン−５−オン ２−ジオキシド(３６.１２g)が得られた
。1H NMR(DMSOd-6):2.70(t, 2H, J=7.2Hz), 2.50(t, 2H, J=7.2Hz)。
【００６５】 ii)塩化チオニル(２０ml)およびＤＭＦ(５滴)に１,２−オキサチオラン−５−
オン ２−ジオキシド(３.８g、２８ミリモル)を溶かした溶液を室温で１８時間
攪拌した。混合物を４０℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮し、トルエンを加え、
真空濃縮すると、粗３−クロロスルホニルプロピオニルクロリドが得られた(Ｎ
ＭＲ純度：７０％、３.５８g)。1H NMR(CDCl3):4.02(t, 2H, J=7.2Hz), 3.63(t,
2H, J=7.2Hz)。
【００６６】 iii)−７８℃でジクロロメタン(５ml)に３−クロロスルホニルプロピオニルク
ロリド(５００mg、１.８３ミリモル、７０％純度)およびジイソプロピルエチル
アミン(７５μl)を溶かした溶液に、ジクロロメタン(５ml)中Ｏ−ジメトキシベ
ンジル−Ｎ−トリメトキシベンジルヒドロキシルアミン[Ref1](６６４mg、１.８
３ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(３２０μl、１.８３ミリモル)
から成る溶液を２時間かけて滴下した。３０分後、ジクロロメタン(５ml)に１−
(４−フルオロフェニル)ピペラジン(３３０mg、１.８３ミリモル)およびジイソ
プロピルエチルアミン(３２０μl、１.８３ミリモル)を溶かした溶液を反応混合
物に加えた。溶液を室温に温め、２時間攪拌した。溶液をジクロロメタンおよび
１Ｎ塩酸間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。残留
物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エチル−石油エーテル：５０
／５０から８０／２０への勾配)にかけると、Ｎ−(２,４−ジメトキシベンジル
オキシ)−Ｎ−(２,４,６−トリメトキシベンジル)−３−[４−(４−フルオロフ
ェニル)ピペラジン−１−スルホニル]プロピオンアミド(２６０mg)が得られた。
MS(EI):661(M＋)。
【００６７】 実施例４ Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−ベンジルピペラジン−１−スルホニル]プロピオン
アミド
【化２３】 実施例３記載の方法と同様にして、４−ベンジルピペラジンおよび３−クロロ
スルホニルプロピオニルクロリドから標記化合物が得られた。1H NMR(DMSOd-6+C
F3COOD):7.50(m, 5H), 4.41(s, 2H), 3.78(m, 2H), 3.41(m, 4H), 3.18(m, 2H),
2.43(t, 2H, J=7.1Hz);MS(ESI):328(MH+)。
【００６８】 実施例５ Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホ
ニル]−２−イソブチルプロピオンアミド
【化２４】 ジクロロメタン(４ml)にＮ−(２,４−ジメトキシベンジルオキシ)−３−[４−
(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニル]−２−イソブチルプロピ
オンアミド(２２０mg)を溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸(２００μl)および
トリエチルシラン(１４５μl)を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、真空
濃縮し、残留物をシリカゲルで精製(溶離剤：ジクロロメタン−エーテル−メタ
ノール(８０：２０：０.５)〜ジクロロメタン−メタノール(８０：２０))すると
、標記化合物(８８mg、５６％)が得られた。
【００６９】 1H NMR(DMSOd-6):10.72(s, 1H), 7.08(m, 2H), 6.99(m, 2H), 3.37(dd, 1H, J
=8.4Hz, J'=14.3Hz), 3.27(m, 4H), 3.15(m, 4H), 3.00(dd, 1H, J=4Hz, J'=14.
3Hz), 2.62(m, 1H), 1.6-1.2(m, 3H), 0.89(d, 3H, J=6.6Hz), 0.85(d, 3H, J=6
.6Hz);MS(ESI):388(MH+), 410(MNa+)。
【００７０】 出発材料は次の要領で得られた。 i)トルエン(５５ml)に３−アセチルチオ−２−イソブチルプロピオン酸[２−
イソブチルアクリル酸へチオール酢酸をミカエル(Michael)付加することにより
得られた](７g、３４.３ミリモル)、臭化ベンジル(４.２９ml、３６ミリモル)お
よびＤＢＵ(５.２ml、３５ml)を溶かした溶液を室温で１８時間攪拌した。溶媒
を真空濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび５％重炭酸ナトリウム間に分配した
。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフ
ィー(溶離剤：ジクロロメタン−エーテル(９：１))により残留物を精製すると、
ベンジル・３−アセチルチオ−２−イソブチルプロピオネート(８.４g)が得られ
た。MS(ESI):317(MNa＋)。
【００７１】 ii)０℃で酢酸(１２ml)−水(１.６ml)にベンジル・３−アセチルチオ−２−イ
ソブチルプロピオネート(５８８mg、２ミリモル)を溶かした溶液を気体塩素と反
応させた(好ましくは−７８℃で縮合、１.９ml)。塩素蒸留後、溶媒を真空濃縮
すると、粗ベンジル・３−クロロスルホニル−２−イソブチルプロピオネート(
６３０mg)が得られた。MS(EI):318(M＋)。
【００７２】 iii)ジクロロメタン(１５ml)にベンジル・３−クロロスルホニル−２−イソブ
チルプロピオネート(６３０mg、２ミリモル)、１−(４−フルオロベンジル)ピペ
ラジン(３７８mg、２.１ミリモル)およびトリエチルアミン(３４０μl、２.４ミ
リモル)を溶かした溶液を０℃で１８時間攪拌した。溶媒濃縮後、残留物を酢酸
エチルおよび水間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した
。溶媒を真空濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ジクロ
ロメタン−エーテル(９：１))により精製すると、ベンジル・３−[４−(４−フ
ルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニル]−２−イソブチルプロピオネート
(６４０mg)が得られた、MS(EI):462(M＋)。
【００７３】 iv)メタノール(１０ml)にベンジル・３−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラ
ジン−１−スルホニル]−２−イソブチルプロピオネート(６３０mg)を溶かした
溶液を、パラジウム炭素(６３mg、１０％)の存在下圧力４０PSIで１８時間水素
化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を真空除去すると、３−[４−(４−フル
オロフェニル)ピペラジン−１−スルホニル]−２−イソブチルプロピン酸(４６
０mg)が得られた。MS(ESI):373(MH＋), 395(MNa＋)。
【００７４】 v)ＤＭＦ(１ml)に３−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホ
ニル]−２−イソブチルプロピン酸(２３０mg、０.６２ミリモル)、２,４−ジメ
トキシベンジルヒドロキシルアミン[Ref1](１２４mg、０.６８ミリモル)、ＤＭ
ＡＰ(７５mg、０.６２ミリモル)を溶かした溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ'−(３−ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(１５２mg、０.８ミリモル)を加え
た。混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を５％重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した
。残留物をシリカゲルで精製すると(溶離剤：ジクロロメタン−エーテル：９／
１から８／２への勾配)、Ｎ−(２,４−ジメトキシベンジルオキシ)−３−[４−(
４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニル]−２−イソブチルプロピオ
ンアミド(１５８mg)が得られた。
【００７５】 1H NMR(CDCl3):8.21(s, 1H), 7.30(m, 1H), 6.97(m, 2H), 6.88(m, 2H), 6.46
(m, 2H), 4.95(m, 2H), 3.82(s, 6H), 3.50(dd, 1H, J=9Hz, J'=14.2Hz), 3.37(
m, 4H), 3.14(m, 4H), 2.84(dd, 1H, J=14.2Hz, J'=2Hz), 2.60(m, 1H), 1.7-1.
2(m, 3H), 0.90(m, 6H)。
【００７６】 実施例６ ４−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニルメチル]テトラ
ヒドロピラン−４−(Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド)
【化２５】 ジクロロメタン(８ml)に４−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−
スルホニルメチル]テトラヒドロピラン−４−カルボン酸(４７０mg、１.２１ミ
リモル)を溶かした溶液に、オキサリルクロリド(７００mg、５.６ミリモル)およ
びＤＭＦ(１８μl)を加えた。混合物を３５℃で１時間加熱した。溶媒濃縮後、
ジクロロメタン(４ml)に溶かした粗酸塩化物を、ＴＨＦ(８ml)にヒドロキシルア
ミン(４４０μl、５０％水溶液)を溶かした氷***液に加えた。混合物を室温で
９０分間攪拌した。溶媒濃縮後、残留物をジクロロメタン−エーテル−メタノー
ル(８０：２０：５)中で磨砕した。生成した固体を水および酢酸エチルで洗浄し
、乾燥すると、白色結晶(２３０mg、４７％)として標記化合物が得られた。
【００７７】 1H NMR(DMSOd-6):10.56(s, br, 1H), 8.74(s, br, 1H), 7.07(m, 2H), 6.99(m
, 2H), 3.66(m, 2H), 3.47(m, 2H), 3.40(s, 2H), 3.25(m, 4H), 3.16(m, 4H),
1.99(m, 2H), 1.72(m, 2H);MS(ESI):402(MH+), 424(MNa+)。
【００７８】 出発物質は次の要領で製造された。 (i)ＤＭＦ(５ml)中チオール酢酸(７６０μl、１０ミリモル)およびトリブチル
ホスフィン(２.５ml、１０ミリモル)を、アルゴン雰囲気下ＤＭＦ(１.５ml)に水
素化ナトリウム(５３０mg、油中６０％、１３ミリモル)を溶かした氷冷懸濁液に
滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。上記溶液に、ＤＭＦ(１０ml)中２
,７−ジオキサスピロ[３,５]ノナン−１−オン[Ref2](１.４g、１０ミリモル)を
加えた。混合物を０℃で３０分間および室温で１８時間攪拌した。反応混合物を
エーテルで希釈した。沈澱物を濾過し、乾燥すると、４−(アセチルチオメチル)
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸ナトリウム塩が得られた。1H NMR(DMSOd-6
):3.65-3.40(m, 4H), 2.99(s, 2H), 2.27(s, 3H), 1.86(m, 2H), 1.23(m, 2H)。
【００７９】 (ii)実施例５i)、ii)、iii)、iv)、v)記載の方法と同じ方法を用いるが、ただ
し段階１ではＤＢＵを全く使用せず、４−(アセチルチオメチル)テトラヒドロピ
ラン−４−カルボン酸ナトリウム塩から４−[４−(４−フルオロフェニル)ピペ
ラジン−１−スルホニルメチル]テトラヒドロピラン−４−カルボン酸(４９０mg
)が得られた。
【００８０】 ４−(アセチルチオメチル)テトラヒドロピラン−４−(カルボン酸ベンジルエ
ステル)：MS(ESI):331(MNa＋)；４−(クロロスルホニルメチル)テトラヒドロピ
ラン−４−(カルボン酸ベンジルエステル)：MS(ESI):354(MNa＋)；４−[４−(４
−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニルメチル]テトラヒドロピラン−
４−カルボン酸ベンジルエステル：MS(ESI):477(MH+), 499(MNa+)；４−[４−(
４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニルメチル]テトラヒドロピラン
−４−カルボン酸：MS(ESI):387(MH+), 409(MNa+)。
【００８１】 Ref1:B.Barlaam, A.Hamon, M.Maudet;Tetrahedron Lett, 1998, 39, 7865。 Ref2:F.Hoffmann-La Roche, Agouron Pharm.;ヨーロッパ特許出願EP780386。
【００８２】 実施例７ １−[２−(Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ)−２−フェニルエタンスル
ホニル]−４−フェニルピペラジン
【化２６】 ＴＨＦ(０.７５ml)および蟻酸(０.２５ml)に１−[２−(ヒドロキシアミノ)−
２−フェニルエタンスルホニル]−フェニルピペラジン(１４０mg)を溶かした溶
液に、蟻酸(０.５８ml)および無水酢酸(０.２９ml)から成る前調製混合物を加え
た。溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、ジクロロメタン
で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮
した。残留物を、ジクロロメタン中１％メタノールで溶離するクロマトグラフィ
ーにより精製すると、泡沫(１０５mg)として１−フェニル−(４−トランス−ｂ
−スチレンスルホニル)ピペラジン(４２０mg)が得られた。
【００８３】 1H NMR(d6-DMSO, 373K):9.60(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.40(m, 2H), 7.30(m, 3
H), 7.20(m, 2H), 6.90(d, 2H), 6.75(m, 1H), 5.60(m, 1H), 3.85(dd, 1H), 3.
60(dd, 1H), 3.30(m, 4H);3.15(m, 4H), m/z:390(M+1)。
【００８４】 出発物質は次の要領で製造された： トリエチルアミン(０.６３ml)含有ジクロロメタン(６ml)にフェニルピペラジ
ン(４８７mg)を溶かした溶液を、ジクロロメタン(４ml)中トランス−ｂ−スチレ
ンスルホニルクロリド(６３８mg)に５分間かけて滴下した。溶液を周囲温度で１
８時間攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２Ｓ
Ｏ４)し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中１％メタノールで溶離するク
ロマトグラフィーにより精製すると、固体として１−フェニル−(４−トランス
−ｂ−スチレンスルホニル)ピペラジン(４２０mg)が得られた。
【００８５】 1H NMR(d6-DMSO):7.75(m, 2H), 7.40(m, 4H), 7.30(d, 1H), 7.20(dd, 2H), 6
.90(d, 2H), 6.80(dd, 1H), 3.20(s, 8H), m/z:329(M+1)。
【００８６】 ＴＨＦ(３ml)に１−フェニル−４−(トランス−ｂ−スチレンスルホニル)ピペ
ラジン(１０８mg)を溶かした溶液に、ヒドロキシルアミン(０.４５ml、５０％水
溶液)を加えた。混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残
留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮する
と、泡沫(１２０mg)として生成物１−[２−(ヒドロキシアミノ)−２−フェニル
エタンスルホニル]−４−フェニルピペラジンが得られた。
【００８７】 1H NMR(d6-DMSO):7.50(m, 1H), 7.40(m, 2H), 7.30(m, 5H), 6.90(d, 2H), 6.
80(dd, 1H), 5.90(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.60(dd, 1H), 3.40(dd, 1H), 3.20(m
, 4H);3.10(m, 4H), m/z362(M+1)。
【００８８】 実施例８ １−[２−(Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ)−２−(キノリン−４−イル
)エタン−１−スルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン
【化２７】 ＴＨＦ(２ml)−ＣＨ２Ｃｌ２(２ml)中１−[２−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−２
−(キノリン−４−イル)エタン−１−スルホニル]−４−(４−フルオロフェニル
)ピペラジン(１４８mg、０.３４ミリモル)から成る懸濁液に、５−メチル−３−
ホルミル−１,３,４−チアジアゾール−２(３Ｈ)−チオン(1)(１４０mg、０.８
７ミリモル)を加えた。混合物を３時間攪拌した。メタノール(２ml)およびシリ
カ(１g)を加えた後、混合物を１８時間攪拌した。固体を濾過した。濾液を飽和
ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。溶媒を濃縮後、アセトニトリル−ＣＨ２ Ｃｌ２中で磨砕すると、出発物質(６０mg)が得られた。母液をアセトニトリル−
ＣＨ２Ｃｌ２(１：１)によるクロマトグラフィーにかけると、標記化合物(２０m
g、１３％)が得られた。
【００８９】 1H-NMR(CDCl3):8.97(m, 1H), 8.21(m, 2H), 8.01(s, 1H), 7.8-7.65(m, 3H),
6.97(m, 2H), 6.86(m, 2H), 5.66(m, 1H), 3.55-3.1(m, 10H);MS(ESI):459(MH+)
。
【００９０】 出発物質は、実施例１のii-iii)と同様にしてキノリン−４−カルボキシアル
デヒドおよび１−(フルオロフェニル)−４−(メタンスルホニル)ピペラジンから
製造された。１８８mg：ＭＳ(ＥＳＩ)：４３１(ＭＨ＋)；ＨＰＬＣｔＲ(カラム
ＴＳＫゲル スーパーＯＤＳ２mm ４.６mm×５cm、５分での勾配 メタノール／水
２０〜１００％、流速：１.４ml／mn)：３.４３分。 (１)Yazawa, H.、Goto, S. Tetrahedron Lett., 1985, 26, 3703。
【００９１】 実施例９ １−[１−(Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ)−１−(３,４−ジクロロフ
ェニル)ペンタン−２−スルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン
【化２８】 実施例１と同様に、１−[１−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−１−(３,４−ジクロ
ロフェニル)ペンタン−２−スルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジ
ンのsynおよびantiジアステレオマーは標記化合物(２つのジアステレオマーとし
て)に変換された。
【００９２】 極性の低いヒドロキシルアミンからのジアステレオマー１：３６mg、７０％； 1 H-NMR(CDCl3):8.45および8.10(s, 1H), 7.6-7.2(m, 3H), 7.0-6.8(m, 2H), 5.9
6および5.18(m, 1H), 3.8-3.4(m, 5H), 2.9-3.15(m, 4H), 2.0-1.0(m, 4H), 0.8
8および0.76(t, 3H, J=7Hz);MS(ESI):540(M{35Cl, 35Cl}Na+), 542(M{37Cl, 35C
l}Na+)。
【００９３】 極性の高いヒドロキシルアミンからのジアステレオマー２：４９mg、６３％； 1 H-NMR(CDCl3):8.28および8.13(s, 1H), 7.6-7.2(m, 3H), 7.0-6.85(m, 2H), 5.
54および5.02(m, 1H), 3.45-3.9(m, 5H), 3.15(m, 4H), 1.7-1.2(m, 4H), 0.76(
t, 3H, J=7Hz);MS(ESI):540(M{35Cl, 35Cl}Na+), 542(M{37Cl, 35Cl}Na+)。
【００９４】 出発物質は次の要領で製造された： 実施例１ i)と同様に、１−(４−フルオロフェニル)ピペラジンおよび１−ブ
タンスルホニルクロリドからは１−(４−フルオロフェニル)−４−(ブタン−１
−スルホニル)ピペラジン(１.８４g)が得られた。実施例１ ii)と同様に、これ
を３,４−ジクロロベンズアルデヒドと反応させると、４−(４−フルオロフェニ
ル)−１−[１−(３,４−ジクロロフェニル)ペンタ−１−エン−２−スルホニル]
ピペラジンがＺ／Ｅ異性体混合物(３３０mg、２２％)として得られた：MS(ESI):
457(M{35Cl, 35Cl}H+), 459(M{37Cl, 35Cl}H+)。実施例１ iii)と同様ではある
が、ただし混合物を３日間還流すると、これはsynおよびantiジアステレオマー
として１−[１−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−１−(３,４−ジクロロフェニル)ペン
タン−２−スルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジンに変換された
。
【００９５】 極性の低い異性体(５０mg、１５％)(ＴＬＣ：溶離剤ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ
２−石油エーテル(１５−４５−５０)；1H-NMR(CDCl3):7.53(d, 1H, J=2.2Hz),
7.46(d, 1H, J=7.4Hz), 7.27(m, 1H), 6.97(m, 2H), 6.88(m, 2H), 4.63(m, 1H)
, 3.55(m, 4H), 3.16(m, 5H), 1.75(m, 2H), 1.4(m, 1H), 1.2(m, 1H), 0.77(t,
3H, J=7.4Hz)。
【００９６】 極性の高い異性体(７６mg、２３％)；1H-NMR(CDCl3):7.52(d, 1H, J=2Hz), 7.
45(d, 1H, J=8Hz), 7.27(m, 1H), 6.99(m, 2H), 6.89(m, 2H), 4.42(m, 1H), 3.
55(m, 4H), 3.41(m, 1H), 3.14(m, 4H), 1.6(m, 2H), 1.25(m, 2H), 0.76(t, 3H
, J=7.3Hz)。
【００９７】 実施例１０ トランス１−[２−(Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ)シクロヘキサン−
１−スルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン
【化２９】 実施例１と同様に、トランス１−[２−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)シクロヘキサ
ン−１−スルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジンから標記化合物(
６８mg、２３％)が得られた。
【００９８】 1H-NMR(CDCl3):8.39および8.02(s, 1H), 6.98(m, 2H), 6.88(m, 2H), 4.40お
よび3.92(m, 1H), 3.35-3.55(m, 5H), 3.15(m, 4H), 2.35(m, 1H), 2.0-1.8(m,
3H), 1.2-1.6(m, 4H);MS(ESI):408(MNa+)。
【００９９】 出発物質は次の要領で得られた： i)−７８℃でＬＤＡ(５１ミリモル、−７８℃でＴＨＦ(３０ml)にジイソプロ
ピルアミン(５.１６g、５１ミリモル)を溶かした溶液にｎ−ブチルリチウム(２
０.４ml、ヘキサン中２.５モル、５１ミリモル)をゆっくりと加えることにより
製造)の溶液に、ＴＨＦ(１５０ml)に１−(４−フルオロフェニル)−４−(メタン
スルホニル)ピペラジン(６g、２３.２ミリモル)を溶かした溶液を加えた。混合
物を−７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ(２０ml)に５−クロロバレリルクロリド
(４g、２５.８ミリモル)を溶かした溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１時間
および室温で１８時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌお
よび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー(溶離剤：ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２−石油エーテル(１５：３５：５０))
にかけると、白色結晶として１−(６−クロロ−２−ヘキサノン−１−スルホニ
ル)−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン(５.２２g、６０％)が得られた：M
S(ESI):399(MNa＋)。
【０１００】 ii)アセトン(９０ml)中この化合物(５.２２g、１３.９ミリモル)およびＮａＩ
(４２g)から成る混合物を５時間還流した。冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水間に分
配した後、有機層を１０％ＮａＨＳＯ３および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥すると、帯黄色結晶として１−(６−ヨード−２−ヘキサノン−１−スルホニ
ル)−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン(６.１３g、定量的)が得られた：1 H-NMR(CDCl3):6.98(m, 2H), 6.88(m, 2H), 4.00(s, 2H), 3.46(t, 4H, J=4.8Hz)
, 3.19(t, 2H, J=6.6Hz), 3.16(t, 4H, J=4.8Hz), 2.79(t, 2H, J=6.6Hz), 1.85
(m, 2H), 1.74(m, 2H)。
【０１０１】 iii)ＣＨ２Ｃｌ２(９０ml)中この化合物(１.２７g、４.８５ミリモル)および
炭酸セシウム(８g、２４.５ミリモル)から成る混合物を室温で４時間攪拌した。
この混合物に、ｐＨ〜７になるまで水および２ＮのＨＣｌをゆっくりと加えた。
混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカ
ゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル(４：６))により、
１−(シクロヘキサノン−２−スルホニル)−４−(４−フルオロフェニル)ピペラ
ジン(８８０mg、５３％)が得られた。1H-NMR(CDCl3):6.97(m, 2H), 6.88(m, 2H)
, 3.83(m, 1H), 3.48(m, 4H), 3.12(m, 4H), 2.81(m, 1H), 2.54(m, 1H), 2.46(
m, 1H), 2.2-2.0(m, 3H), 1.75(m, 2H);MS(ESI):363(MNa＋);IR:1716。
【０１０２】 さらに溶離(ＥｔＯＡｃ−石油エーテル(６：４))すると、１−[(テトラヒドロ
ピラン−２−イル)メチリデンスルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラ
ジン(６３０mg、３８％)が得られた：1H-NMR(CDCl3):6.98(m, 2H), 6.87(m, 2H)
, 5.21(s, 1H), 4.14(t, 2H, J=5.2Hz), 3.32(m, 4H), 3.15(m, 4H), 2.35(t, 2
H, J=6.6Hz), 1.82(m, 4H);MS(ESI):363(MNa＋)。
【０１０３】 iv)０℃でメタノール−ＴＨＦ(１６ml、３：１)に１−(シクロヘキサノン−２
−スルホニル)−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン(２８４mg、０.８３ミ
リモル)を溶かした溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(３.７mg、１ミリモル)を加
えた。混合物を０℃で３０分および室温で１時間３０分攪拌した。溶媒を濃縮し
た。飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水を加えた。沈澱物を濾過し、水で洗浄し、乾燥する
と、１−(２−シクロヘキサノール−１−スルホニル)−４−(４−フルオロフェ
ニル)ピペラジン(２５０mg、８８％)が得られた：MS(ESI):343(MH＋)。
【０１０４】 v)ＴＨＦ(１５ml)に１−(２−シクロヘキサノール−１−スルホニル)−４−(
４−フルオロフェニル)ピペラジン(３１０mg、０.９ミリモル)を溶かした溶液に
、トリフェニルホスフィン(１.１８g、４.５ミリモル)およびＤＥＡＤ(７１２μ
l、４.５ミリモル)を滴下した。混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を濃縮
し、シリカゲルで精製(溶離剤：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル、２:８から３：７へ
の勾配)すると、１−[１−シクロヘキセン−１−スルホニル]−４−(４−フルオ
ロフェニル)ピペラジン(２８５mg、９８％)が得られた：MS(ESI):325(MH＋)。
【０１０５】 vi)実施例１ iii)と同様ではあるが、ただし反応物を６５℃で３０時間加熱す
ると、１−(１−シクロヘキセン−１−スルホニル)−４−(４−フルオロフェニ
ル)ピペラジン(２８０mg、０.８６mg)から、トランス１−[２−(Ｎ−ヒドロキシ
アミノ)シクロヘキサン−１−スルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラ
ジン(２７０mg、８８％)が得られた。1H-NMR(CDCl3):6.98(m, 2H), 6.88(m, 2H)
, 3.54(m, 4H), 3.34(m, 2H), 3.14(m, 4H), 2.30(m, 1H), 2.17(m, 1H), 2.05(
m, 1H), 1.9-1.2(m, 5H);MS(ESI):358(MH＋)。
【０１０６】 実施例１１ シス１−[２−(Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ)シクロヘキサン−１−
スルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン。
【化３０】 実施例１と同様に、シス１−[２−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)シクロヘキサン−
１−スルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジンから標記化合物(１８
mg、１８％)が得られた：1H-NMR(CDCl3):8.39および8.07(s, 1H), 6.98(m, 2H),
6.88(m, 2H), 4.77および4.25(m, 1H), 3.48(m, 5H), 3.13(m, 4H), 2.25-1.3(
m, 8H);MS(ESI):408(MNa＋)。
【０１０７】 出発物質は次の要領で得られた： i)メタノール(５ml)中１−(シクロヘキサノン−２−スルホニル)−４−(４−
フルオロフェニル)ピペラジン(５０mg、０.１４ミリモル)、ヒドロキシルアミン
塩酸塩(５１mg、０.７３ミリモル)および酢酸カリウム(７２mg、０.７３ミリモ
ル)から成る混合物を、７０℃で４時間加熱した。溶媒を濃縮した。ＥｔＯＡｃ
および水間に分配後、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥すると、白色
固体として１−[２−(Ｎ−ヒドロキシイミノ)シクロヘキサン−１−スルホニル]
−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジンが得られた(４８mg、９４％)：MS(ESI
)：356(MH＋)。
【０１０８】 ii)ＴＨＦ−酢酸(７ml、１：１)の混合物中におけるこの化合物(２１０mg、０
.６ミリモル)に、水素化シアノホウ素ナトリウム(２７６mg、４.４ミリモル)を
加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。水を加え、ｐＨを９に調節した。混
合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
した。シリカクロマトグラフィー(溶離剤：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル、１：１
から８：２への勾配)により、シス１−[２−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)シクロヘキ
サン−１−スルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン(９７mg、４５
％)が得られた：1H-NMR(CDCl3):6.98(m, 2H), 6.89(m, 2H), 3.63(m, 1H), 3.52
(m, 4H), 3.24(dt, 1H, Jd=10.6Hz, Jt=3.5Hz), 3.15(m, 4H), 2.2-1.2(m, 8H);
MS(ESI):358(MH＋)。
【０１０９】 実施例１２ 下記化合物は、実施例１で概説した方法を用いて製造された：
【化３１】 ＊＝Ｍ−Ｈ Ｒ２＝水素 ＰＩＰ＝ピペラジニル ＲＨ＝逆ヒドロキサメート Ａ＝カルボン酸
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【０１１０】 Ｃ１７Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５Ｓに関するＭＳ(Ｍ＋Ｈ)計算値４０２、実測値４０２。
【化３２】
【０１１１】 出発物質として使用されるアリール／ヘテロアリールピペラジンおよびピペリ
ジンは、市販されているかまたは文献に記載されており、例えば下記の通りであ
った。 ４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン、ＣＡＳ番号３７６５６−４８−７ ピペラジン、１−[１,１'−ビフェニル]−４−イル−(１８０６９８−１９−５)
ピペラジン、１−[１,１'−ビフェニル]−３−イル−(１１５７６１−６１−０)
ピペラジン、１−(２−ナフタレニル)−(５７５３６−９１−１) ピペラジノン、１−フェニル−(９０９１７−８６−５) １Ｈ−１,４−ジアゼピン、１−(４−クロロフェニル)ヘキサヒドロ−(４１８８
５−９８−７) キノリン、４−メチル−２−(１−ピペラジニル)−(５０６９３−７８−２) ピペラジン、１−(４−フェノキシフェニル)−６２７５５−６１−７ ピペラジン、１−(３−クロロフェニル)−
【０１１２】 出発物質として使用される２−メチル−４−(４−フルオロフェニル)−ピペラ
ジンは、次の要領で製造された： ナトリウム−ｔ−ブトキシド(４.１g)をアルゴン下、トルエン(２５０mL)にti
r−トリルホスフィン(０.６３８g)および酢酸パラジウム(０.３１９g)を溶かし
た溶液に加え、混合物を２０分間攪拌した。４−フルオロ−ブロモベンゼン(５g
)および２−メチルピペラジン(２.８５g)を加え、混合物を１１０℃で７時間加
熱し、次いで周囲温度に放冷し、この温度で２０時間保った。反応混合物をセラ
イト(商標)により濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン(２×２５mL)で２
回洗浄し、濾液を濃縮乾固した。残留物を、最初はジクロロメタン、次いでジク
ロロメタン、メタノールおよび水酸化アンモニウム(１００：５：１)から成る混
合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにかけると、２−メチル−４−(４−
フルオロフェニル)−ピペラジン、２.５gが得られた。
【０１１３】 これと同じ方法および出発物質として２,６−ジメチルピペラジンを用いると
、２,６−ジメチル−４−(４−フルオロフェニル)−ピペラジンが得られた。
【０１１４】 ピペラジン、１−[１,１'−ビフェニル−４'−フルオロ]−４−イル塩酸塩 ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン、１−[１,１'−ビフェニル−４'−フルオ
ロ]−４−イル(０.７１２g)を、周囲温度で１８時間ジクロロメタン(１０ml)お
よびトリフルオロ酢酸(１.０ml)から成る混合物中で攪拌し、真空濃縮すると、
灰色固体が得られ、それ以上精製せずに使用した。出発物質として使用されるｔ
−ブトキシカルボニルピペラジン、１−[１,１'−ビフェニル−４'−フルオロ]
−４−イルは、次の要領で製造された：
【０１１５】 アルゴン下トルエン(２５ml)にＳ−(−)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィ
ノ)−１,１'−ビナフチル(０.０４６g)およびビス(ジベンジリデンアセトン)パ
ラジウム(０.０２３g)を溶かした溶液に、ナトリウム−ｔ−ブトキシド(１.３５
g)を加え、次いで４−ブロモ−４'−フルオロビフェニル(２.５１g)および１−
ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン(２.２g)を加え、混合物を８０℃で５時間加
熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して得られた黄色固体を磨砕し、
次いでジエチルエーテル(２０ml)から濾過すると、ｔ−ブトキシカルボニルピペ
ラジン、１−[１,１'−ビフェニル−４'−フルオロ]−４−イル(２.６７g)が得
られた、mp１６５−１６６℃。NMR(d6-DMSO)1.42(s, 9H), 3.15(m, 4H), 3.48(m
, 4H), 7.02(d, 2H), 7.22(m, 2H), 7.51(d, 2H), 7.63(m, 2H);m/z357(M+1)。
【０１１６】 実施例１３
【化３３】 無水酢酸(０.２３ml)を蟻酸(０.９ml)に直接加えた。溶液を室温で３０分間攪
拌し、次いでテトラヒドロフラン(５ml)にＮ−[２−{[４−(６−クロロピリミジ
ン−４−イル)テトラヒドロピラン−１−イル]スルホニル}−１−(３,４−ジク
ロロフェニル)エチル]ヒドロキシルアミン(０.２２７g)を溶かした溶液を加えた
。溶液を室温で１８時間攪拌した。溶液を濃縮(水浴温度３０℃)し、残留したゴ
ム状物を、ＣＨ２Ｃｌ２−３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離する１０gシリ
カアイソリュート(isolute)を用いたクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ
−[２−{[４−(６−クロロピリミジン−４−イル)ピペラジノ]スルホニル}−１
−(３,４−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−ヒドロキシルホルムアミド(０.１７
８g)、９８−１０１℃が得られた。
【０１１７】 NMR(d6-DMSO, 373°K):3.31(m, 4H), 3.70(dd, 1H), 3.75(m, 4H), 3.95(dd,
1H), 5.61(vbs, 1H), 6.89(s, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.60(d, 1H), 7.70(d, 1H),
8.29(s, 1H), 8.36(s, 1H);m/z494(M+1)。
【化３４】
【０１１８】 無水酢酸(０.６３ml)を蟻酸(２.４８ml)に直接加えた。溶液を室温で３０分間
攪拌し、次いでテトラヒドロフラン(１０ml)にＮ−[２−{[４−(５−クロロピリ
ジン−２−イル)ピペラジノ]スルホニル}−１−(３,４−ジクロロフェニル)エチ
ル]ヒドロキシルアミン(０.６１g)を溶かした溶液を加えた。溶液を室温で３時
間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを
中性にした。酢酸エチル層を分離し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮乾固した。残
留物を、１０％酢酸エチル／ヘキサン−８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する
１０gシリカアイソリュート(isolute)を用いたクロマトグラフィーにより精製し
、濃縮乾固した。生成した白色固体をジエチルエーテルから濾過すると、Ｎ−[
２−{[４−(５−クロロピリジン−２−イル)ピペラジノ]スルホニル}−１−(３,
４−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−ヒドロキシルホルムアミド(０.４３１g)、
２１１−２１２℃が得られた。
【０１１９】 NMR(d6-DMSO, 373°K):3.30(m, 4H), 3.80(m, 4H), 3.85(dd, 1H), 3.95(dd,
1H), 5.58(vbs, 1H), 6.85(d, 1H), 7.43(m, 1H), 7.58(m, 2H), 7.85(d, 1H),
8.10(d, 1H), 8.13(s, 1H);m/z493(M+1)。
【化３５】
【０１２０】 無水酢酸(０.４８ml)を蟻酸(１.９ml)に直接加えた。溶液を室温で３０分間攪
拌し、次いでテトラヒドロフラン(５ml)にＮ−(２−(ベンジルオキシ)−１−{[(
４−ピリジン−２−イルピペラジノ)スルホニル]メチル}エチル)ヒドロキシルア
ミン(０.４２g)を溶かした溶液を加えた。溶液を室温で３時間攪拌し、次いで酢
酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを中性にした。酢酸エ
チル層を分離し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮乾固した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ
２５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離する１０gシリカアイソリュート(isolut
e)を用いたクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−(２−(ベンジルオキシ)
−１−{[(４−ピリジン−２−イルピペラジノ)スルホニル]メチル−エチル)−Ｎ
−ヒドロキシルホルムアミド(０.２３３g)、７０−７５℃が得られた。
【０１２１】 NMR(d6-DMSO, 373°K):3.25(dd, 1H), 3.31(m, 4H), 3.48(dd, 1H), 3.65(m,
4H), 3.66(dd, 1H), 3.70(dd, 1H), 4.55(vbs, 1H), 4.55(s, 2H), 6.70(m, 1H)
, 6.85(d, 1H), 7.28(m, H), 7.32(m, 4H), 7.58(m, 1H), 8.17(m, 2H), 9.45(b
s, 1H);m/z435(M+1)。
【化３６】
【０１２２】 無水酢酸(０.４８ml)を蟻酸(１.９ml)に直接加えた。溶液を室温で３０分間攪
拌し、次いでテトラヒドロフラン(５ml)にＮ−(３−ピリジン−２−イル−１−{
[(４−ピリジン−２−イルピペラジノ)スルホニル]メチル−プロピル)ヒドロキ
シルアミン(０.１５２g)を溶かした溶液を加えた。溶液を室温で３時間攪拌し、
次いで酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを中性にした
。酢酸エチル層を分離し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮乾固した。残留物を、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離する１０gシリカアイソリュー
ト(isolute)を用いたクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−(３−ピリジン−２−イル−１−{[(４−ピリジン−２−イルピペラジノ)ス
ルホニル]メチル}プロピル)ホルムアミド(０.０３９g)、８０−８４℃が得られ
た。
【０１２３】 NMR(d6-DMSO, 373°K):2.10(m, 2H), 2.80(m, 2H), 3.25(dd, 1H), 3.30(m, 4
H), 3.50(dd, 1H), 3.60(m, 4H), 4.42(vbs, 1H), 6.70(m, 1H), 6.85(d, 1H),
7.19(m, 1H), 7.22(d, 1H), 7.54(m, 1H), 7.65(m, 1H), 8.10(vbs, 1H), 8.15(
m, 1H), 8.45(m, 1H), 9.50(vbs, 1H);m/z420(M+1)。
【０１２４】 実施例１４ Ｎ−{１−[({４−[(５−クロロピリジン−２−イル)オキシ]ピペリジノ}スル
ホニル)メチル]−３−ピリジン−３−イルプロピル}−Ｎ−ヒドロキシホルムア
ミド
【化３７】 ＴＨＦ(３６ml)に１−Ｎ−[２−(ヒドロキシアミノ)−２−(３−ピリジニル)
ブタンスルホニル]−４−Ｏ−(５−クロロ−２−ピリジニル)ピペリジン(２.１g
、４.１８ミリモル)を溶かした溶液に、蟻酸(９.０ml)および無水酢酸(２.２５m
l)から成る前調製混合物を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物を
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により中和した後、ＥｔＯＡｃ(×２)で溶液を抽出した
。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物を室温で２時
間、ＭｅＯＨ中で攪拌することにより、ビス−ホルミルを除去した。残留物をＥ
ｔＯＨから結晶化すると、白色固体(０.８９８g)、mp１３０−１４０℃が得られ
た。
【０１２５】 1H-NMR(DMSO-100℃):9.50(brs, 1H), 8.43(d, 1H), 8.39(dd, 1H), 8.15(d, 1
H), 8.13(brs, 1H), 7.74(dd, 1H), 7.60(m, 1H), 7.27(m, 1H), 6.83(d, 1H),
5.12(m, 1H), 4.32(brs, 1H), 3.42(m, 3H), 3.16(m, 3H), 2.68-2.54(m, 2H),
2.06-1.93(m, 4H), 1.76(m, 2H);MS(ES+):469.2(MH+), 491.1(MNa＋);EA:C20H25 ClN4O5Sに関する計算値:C 51.22, H 5.37, Cl 7.56, N 11.95, S 6.84, 実測値:
C 50.92, H 5.30, Cl 7.55, N 11.90, S 6.75。
【０１２６】 出発物質は次の要領で製造された： i)ＮａＨ(２.８８g、６６ミリモル、鉱油中５５％分散液)をアルゴン下乾燥Ｄ
ＭＥ(２００ml)中で攪拌した。乾燥ＤＭＥ(２００ml)に溶かした２,５−ジクロ
ロピリジン(８.８７g、６０ミリモル)および４−ヒドロキシピペリジン(６.６７
g、６６ミリモル)から成る混合物を、ＮａＨ懸濁液に３０分間かけて滴下した。
滴下完了後、アルゴンブランケットを維持しながら、反応物を８２℃で４８時間
加熱した。反応をゆっくりと水でクエンチングした後、ＴＨＦのほとんどが除去
された。ＤＣＭ(×３)により水溶液を抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し
、真空濃縮すると、黄色油状物として２−(４−ピペリジニルオキシ)−５−クロ
ロピリジン(１２.７g、定量的)が得られた。1H-NMR(DMSO):8.17(d, 1H), 7.76(d
d, 1H), 6.81(d, 1H), 4.96(m, 1H), 2.93(m, 2H), 2.53(m, 2H), 1.91(m, 2H),
1.46(m, 2H);MS(ES+):213.3(MH+), 225.3(MNa＋)。
【０１２７】 ii)０℃でアルゴン下、乾燥ジクロロメタン(４００ml)に２−(４−ピペリジニ
ルオキシ)−５−クロロピリジン(１２.９g、０.０６モル)およびＥｔ３Ｎ(２５.
４ml、０.１８２モル)を溶かした溶液に、乾燥ジクロロメタン(１００ml)中メタ
ンスルホニルクロリド(５.３ml、０.０６７モル)を滴下した。混合物を室温で２
０時間攪拌した。混合物をジクロロメタン(２５０ml)で希釈し、次に水(×３)、
次いで食塩水により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。
残留物を磨砕し、ジエチルエーテルにより洗浄すると、淡黄色固体として２−(
Ｎ−メタンスルホニル−４−ピペリジニルオキシ)−５−クロロピリジン(１５.
１g)が得られた。1H-NMR(DMSO):8.20(d, 1H), 7.81(dd, 1H), 6.87(d, 1H), 5.9
0(m, 1H), 3.32(m, 2H), 3.11(m, 2H), 2.90(s, 3H), 2.02(m, 2H), 1.75(m, 2H
);MS(ES+):291.2(MH+), 313.2(MNa＋)。
【０１２８】 iii)２−(Ｎ−メタンスルホニル−４−ピペリジニルオキシ)−５−クロロピリ
ジン(２.０g、６.８９ミリモル)をアルゴン下無水ＴＨＦ(１００ml)中に取り、
次いで−７８℃に冷却した後、Ｌｉ(ＴＭＳＡ)(ＴＨＦ中１.０モル溶液１３.８m
l、１３.８ミリモル)を加えた。混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、ジエチル
クロロホスフェート(１.０５ml、７.２３ミリモル)溶液を加えた。混合物を−７
８℃で１時間攪拌した後、３−ピリジニルプロパナール(１.１２g、８.２７ミリ
モル)を加え、次いでさらに１時間−７８℃で攪拌した。混合物を室温に放温し
、次いで塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残留物をシリカで精製すると(溶
離剤：勾配、ＤＣＭ−２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)、黄色油状物として２−{Ｎ−[Ｅ
／Ｚ−４(３−ピリジル)―ブタ―レニル]スルホニル}４−ピペリジニルオキシ)
−５−クロロピリジン(２.０９g)が得られた。1H NMR(DMSO):8.45(m, 1H), 8.37
(m, 1H), 8.19(m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.64(m, 1H), 7.30(m, 1H), 6.85(m, 1H)
, 6.88-6.27(m, 2H, E/Z異性体), 5.00(m, 1H), 3.15(m, 2H), 2.83(m, 5H), 2.
61(m, 1H), 1.85(m, 2H), 1.70(m, 2H);MS(ES+):408.1(MH+), 430.2(MNa＋)。
【０１２９】 iv)ＴＨＦ(２０ml)に２−{Ｎ−[Ｅ／Ｚ−４(３−ピリジル)―ブタ―レニル]ス
ルホニル}４−ピペリジニルオキシ)−５−クロロピリジン(２.０９g、５.１ミリ
モル)を溶かした溶液に、ヒドロキシルアミン(３.４ml、５０％水溶液)を加えた
。混合物を１８時間攪拌した。溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、
水(×４)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮すると、２−(
４−ピペリジニルオキシ)−５−クロロピリジン １−Ｎ−[２−(ヒドロキシアミ
ノ)−２−(３−ピリジニル)ブタンスルホニル]−４−Ｏ−(５−クロロ−２−ピ
リジニル)ピペリジン(７３０mg)が得られた。1H NMR(DMSO):8.43(d, 1H), 8.37(
dd, 1H), 8.18(d, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.61(m, 1H), 7.36(s, 1H), 7.29(m, 1H
), 7.85(d, 1H), 5.70(s, 1H), 5.08(m, 1H), 3.35(m, 3H), 3.16-3.00(brm, 4H
), 2.80-2.60(brm, 2H), 1.98(m, 2H), 1.84(m, 2H), 1.69(m, 2H);MS(ES+):441
.2(MH+), 463.2(MNa＋)。
【０１３０】 実施例Ｘ記載の方法と類似した方法を用いて、アリール−４−Ｏ−ピペリジン
を適当なアルデヒドと反応させると、下記に列挙した化合物が得られた。
【表９】
【０１３１】 下記のアリール−４−Ｏ−ピペリジンは以前に報告されている： ピペリジン、４−(３−クロロフェノキシ)−(９Ｃｌ)、ＣＡＳ(９７８４０−４
０−９) ピペリジン、４−(４−クロロフェノキシ)−(９Ｃｌ)、ＣＡＳ(９７８３９−９
９−１) ピペリジン、２−(４−ピペリジニルオキシ)−(９Ｃｌ)、ＣＡＳ(１２７８０６
−４６−６) ピペリジン、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−(９Ｃｌ)は次の別の経路で合
成された：
【０１３２】 １)０℃で乾燥メタノール(５０ml)に４−ヒドロキシピペリジン(３.５g、０.
０３５モル)を溶かした攪拌溶液に、乾燥メタノール(５０ml)中ジ−ｔブチルジ
カーボネート(９.２ml、０.０４２モル)を滴下した。混合物を室温で２０時間攪
拌した。メタノールを除去し、残存溶液をＥｔ２Ｏ中に取り、次いで１モルのク
エン酸(×３)および水(×３)で洗浄した。水性抽出物を合わせ、Ｅｔ２Ｏで抽出
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカで精製(溶離剤：勾
配、ＤＣＭ−３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)すると、黄色油状物(６.４g)としてＮ−
ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジンが得られた。1H NMR(DMSO):4.05(m, 2H), 3.
70-3.52(br m, 3H), 2.92(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.40(s, 9H), 1.33-1.18(br m
, 2H);MS(ES+):201.3(MH+), 219.4(MNH4 ＋)。
【０１３３】 ２)乾燥トルエン(７５ml)にＮ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジン(２.０g、
０.０１モル)、トリフェニルホスフィン(３.６８g、０.０１４モル)および３,４
−ジクロロフェノール(１.９６g、０.０１２モル)を溶かした攪拌溶液[０℃でア
ルゴン下、分子ふるいによる]に、ジエチルアゾジカルボキシレート(２.５２ml
、０.０１６モル)を滴下した。混合物を０℃で１.５時間攪拌した。溶液を濾過
し、トルエンを除去した後、イソヘキサン(１００ml)中で激しく攪拌し、生成し
た懸濁液を濾過した。濾液を２モルＮａＯＨ水溶液(×８)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ ４ で乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカで精製(溶離剤：２０％ＥｔＯＡｃ
／イソヘキサン)すると、黄色固体(１.９６g)としてＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン、
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−(９Ｃｌ)が得られた。1H NMR(DMSO):7.52(d
, 1H), 7.31(d, 1H), 7.01(dd, 1H), 4.62(m, 1H), 3.65(m, 2H), 3.15(m, 2H),
1.88(m, 2H), 1.53(m, 2H), 1.40(s, 9H);MS(ES+):346.3(MH+), 368.4(MNa＋)
。
【０１３４】 ３)５０％トリフルオロ酢酸水溶液(１８ml)を、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン、４
−(３,４−ジクロロフェノキシ)−(９Ｃｌ)(１.９６g、５.６６ミリモル)の攪拌
溶液に加えた。３.５時間後トルエンを加え、真空濃縮し、これを２回反復した
。次いで、残留物をＥｔＯＡＣ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(×３)で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮すると、ピペリジン、４−(３,４−ジクロ
ロフェノキシ)−(９Ｃｌ)が白色固体(１.３g)として得られた。1H NMR(DMSO):7.
54(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.04(dd, 1H), 4.70(m, 1H), 3.31(m, 2H), 3.09(m,
2H), 2.08(m, 2H), 1.80(m, 2H);MS(ES+):226.3(MH+)。
【０１３５】 次いで、上記と同様段階ii-ivを通して、ピペリジン、４−(３,４−ジクロロ
フェノキシ)−(９Ｃｌ)を採取した。
【０１３６】 実施例１５ １−メシル−４−(５−メトキシカルボニル−２−ピリジル)ピペラジン １−メシルピペラジン塩酸塩(４.２４g)を、ジメチルアセトアミド(２０ml)に
メチル・６−クロロニコチネート(１.７g)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン(６.３ml)を溶かした溶液に加え、混合物を１２０℃で２時間加熱した。
混合物を周囲温度に放冷し、砕氷／水(５０ml)に注ぐことにより、黄褐色固体が
沈澱した。固体を濾過により集め、真空オーブン中８０℃で１８時間乾燥すると
、１−メシル−４−(５−メトキシカルボニル−２−ピリジル)ピペラジン(２.０
５g)、mp２０５−２０７℃が得られた。NMR(d6-DMSO):2.90(s, 3H), 3.20(m, 4H
), 3.78(m, 3H), 3.80(s, 3H), 6.92(d, 1H), 8.00(dd, 1H), 8.67(d, 1H);m/z3
00(M+1)。
【０１３７】 同様の方法を用いて、１−メシルピペラジン塩酸塩、ＣＡＳ(１６１３５７−
８９−７)を適当なクロロピリジンと反応させることにより、下記化合物が得ら
れた。
【表１０】
【０１３８】 １−(６−クロロピリミジン−４−イル)−４−メシルピペラジン エタノール(５００ml)中４,６−ジクロロピリミジン(３９.４g)、１−メシル
ピペラジン塩酸塩(５５.７g)およびトリエチルアミン(１１６ml)から成る混合物
を還流温度で４時間攪拌した。次いで混合物を室温で１２時間攪拌した。分離し
た固体を濾過により集め、スラリーをエタノール(２×８０ml、１６０ml)、次い
でジエチルエーテル(１５０ml)で洗浄し、乾燥すると、クリーム固体(７１.９g)
として１−(６−クロロピリミジン−４−イル)−４−メシルピペラジンが得られ
た、mp２００−２０２℃。NMR(d6-DMSO):2.88(s, 3H), 3.18(m, 4H), 3.80(m, 4
H), 7.04(s, 1H), 8.38(m, 1H);m/z277.3(M+1)。
【０１３９】 同様の方法を用いて、１−メシルピペラジン塩酸塩、ＣＡＳ(１６１３５７−
８９−７)を適当なクロロピリジンまたはクロロピリダジンと反応させることに
より、下記化合物が得られた。
【表１１】
【０１４０】 実施例１６
【化３８】 無水酢酸(１９ml)を蟻酸(７６ml)に直接加えた。溶液を室温で３０分間攪拌し
た。テトラヒドロフラン(８５ml)に１−(６−クロロピリミジン−４−イル)−４
−{[２−(ヒドロキシアミノ)−４−フェニルブチル]スルホニル}ピペラジン(１
７.２g)を溶かした溶液を、２７℃で２５分かけて上記溶液に分割して加えた。
溶液を室温で１時間攪拌した。溶液を濃縮(水浴温度３０℃)し、残留したゴム状
物を酢酸エチル(５００ml)に溶かした。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液(２００ml)で処理し、混合物(ｐＨ８)を室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル
層を分離し、飽和食塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮乾固
した。残留した泡沫をエタノールに溶かし、固体を分離し、混合物を２日間攪拌
した。固体を濾過により集め、スラリーをジエチルエーテル(１００ml)で洗浄し
、乾燥すると、無色固体(１２.８g)としてＮ−[１−({[４−(６−クロロピリミ
ジン−４−イル)ピペラジノ]スルホニル}メチル)−３−フェニルプロピル]−Ｎ
−ヒドロキシホルムアミドが得られた、mp１５５−１５７℃。
【０１４１】 実測値:C 50.29, H 5.29, Cl 7.82, N 15.31およびS 6.82%.C19H24ClN5O4Sに
関する理論値:C 50.27, H 5.33, Cl 7.81, N 15.43およびS 7.06%。NMR(d6-DMSO
, 373°K):1.93(m, 1H), 2.03(m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.65(m, 1H), 3.20(dd, 1
H), 3.26(t, 4H), 3.48(dd, 1H), 3.74(t, 4H), 4.3(vbr, 1H), 6.90(s, 1H), 7
.19(m, 3H), 7.27(m, 2H), 8.1(br, 1H), 8.38(s, 1H), 9.5(s, 1H);m/z454.2(M
+1)。
【化３９】
【０１４２】 無水酢酸(３１.５ml)を蟻酸(１２６ml)に直接加えた。溶液を室温で３０分間
攪拌した。テトラヒドロフラン(１５０ml)および蟻酸(２５ml)に１−{[３−ベン
ジルオキシ−２−(ヒドロキシアミノ)プロピル]スルホニル}−４−(６−クロロ
ピリミジン−４−イル)ピペラジン(２９.５g)を溶かした溶液を、２５℃で２５
分かけて上記溶液に分割して加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。溶液を濃縮
(水浴温度３０℃)し、残留したゴム状物を酢酸エチル(５００ml)に溶かした。こ
の溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２×２５０ml)で処理し、混合物(ｐＨ
８)を室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル層を分離し、飽和食塩水(１００ml)
で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮乾固した。残留した泡沫をメタノール(
７０ml)に溶かし、溶液を１６時間攪拌した。溶液を濃縮乾固(水浴温度３０℃)
した。残留した泡沫をエタノール(２５０ml)中で攪拌し、固体を分離し、混合物
を１８時間攪拌した。固体を濾過により集め、スラリーをジエチルエーテル(１
００ml)で洗浄し、乾燥すると、Ｎ−[２−(ベンジルオキシ)−１−({[４−(６−
クロロピリミジン−４−イル)ピペラジノ]スルホニル}メチル)エチル]−Ｎ−ヒ
ドロキシホルムアミド(２５.５g)が得られた、mp１１８−１２０℃。
【０１４３】 実測値:C 48.35, H 5.09, Cl 7.26, N 14.73およびS 6.78%.C19H24ClN5O5Sに
関する理論値:C 48.56, H 5.15, Cl 7.54, N 14.90およびS 6.82%。NMR(d6-DMSO
, 373°K):3.23(dd, 1H), 3.30(t, 4H), 3.46(dd, 1H), 3.57(dd, 4H), 3.67(dd
, 1H), 3.72(t, 4H), 4.50(s, 2H), 4.50(m, 1H), 7.35(m, 5H), 8.15(br, 1H),
8.38(s, 1H), 9.48(br, 1H);m/z470.2(M+1)。
【化４０】
【０１４４】 無水酢酸(０.８ml)を蟻酸(３.２ml)に直接加えた。溶液を室温で３０分間攪拌
した。テトラヒドロフラン(５ml)に１−(５−クロロ−２−ピリジル)−４−{[２
−(ヒドロキシアミノ)−４−フェニルブチル]スルホニル}ピペラジン(０.７２g)
を溶かした溶液を、室温で上記溶液に加えた。溶液を室温で２日間攪拌した。溶
液を濃縮(水浴温度４０℃)した。
【０１４５】 残留物をジクロロメタン中５％メタノールに溶かした。シリカ(５gメルク９３
８５)を溶液に加え、混合物を２１時間攪拌し、濃縮乾固した。この物質(シリカ
に予め吸着させておいた)を、溶離剤としてジクロロメタン中０−３％メタノー
ルを用いる、シリカ(ボンド・エルット１０g)クロマトグラフィーにより精製す
ると、オレンジ色泡沫(０.１７g)としてＮ−[１−({[４−(５−クロロ−２−ピ
リジル)ピペラジノ]スルホニル}メチル)−３−フェニルプロピル]−Ｎ−ヒドロ
キシホルムアミドが得られた。
【０１４６】 NMR(d6-DMSO, 373°K):1.92(m, 1H), 2.04(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.64(m, 1H
), 3.20(dd, 1H), 3.27(m, 4H), 3.47(dd, 1H), 3.58(m, 4H), 4.35(vbr, 1H),
6.88(dd, 1H), 7.17(m, 3H), 7.27(m, 2H), 7.57(dd, 1H), 8.10(s, 1H), 8.10(
br, 1H), 9.5(s, 1H);m/z453.3(M+1)。
【０１４７】 実施例１７
【化４１】 ０℃で蟻酸(３１.５ml)に無水酢酸(７.９ml)を加えた。２０分後、これをＴＨ
Ｆ(８０ml)および蟻酸(４０ml)に溶かしたヒドロキシルアミン(６.１０g)に加え
、生成した溶液を室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物をＤＣＭ(
５００ml)に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×５００ml)で洗浄し、乾
燥し、濃縮乾固した。ＤＣＭ(１０ml)に溶かした残留物にジエチルエーテル(１
００ml)を加えると、白色固体(５.６０g)として生成物が得られ、これを濾過に
より集めた。Mpt１６８−１７０℃。NMR(DMSOd6 d):10.2(brs, 1H)*, 9.8(brs,
1H)*, 8.7(brs, 1H)*, 8.6(brs, 1H)*, 8.5(d, 1H), 8.3(m, 1H), 8.1(d, 1H),
7.9-7.8(m, 1H), 7.6(dd, 1H), 7.4(dd, 1H), 6.9(d, 1H), 5.8(m, 1H)*, 5.5(m
, 1H)*, 4.1-3.6(m, 2H), 3.6(m, 4H), 3.2(m, 4H)。C17H20ClN5O4Sに関する元
素分析計算値:C 48.0, H 4.7, Cl 8.3, N 16.5, S 7.5。実測値:C 47.9, H 4.7,
Cl 8.4, N 16.3, S 7.5。C17H20ClN5O4S(M＋H)に関する分子量の計算値426、実
測値426。＊回転異性体シグナル。
【０１４８】 段階Ａ
【化４２】 オキシム(３１.０５g)[Tetrahedron Letters 1994, 35, 1011]をＤＣＭ(５０
０ml)に溶かし、３−ピリジンカルボキシアルデヒド(１２.０９g)を加えた後、
無水硫酸マグネシウム(１３.６g)を加えた。室温で２日間攪拌後、さらに硫酸マ
グネシウム(１３.６g)を加え、攪拌をさらに３日間続行した。次いで混合物を濾
過し、溶媒を濃縮し、残留物をジエチルエーテルで磨砕すると白色固体として生
成物(３６.３４g)が得られた。Mpt１７４−１７５℃。NMR(CDCl3 d):9.0(s, 1H)
, 8.9(d, 1H), 8.7(d, 1H), 7.7(s, 1H), 7.4(dd, 1H), 5.6(s, 1H), 5.3(d, 1H
), 4.9(dd, 1H), 4.6(dd, 1H), 4.4(ddd, 1H), 4.2(dd, 1H), 3.7(dd, 1H), 1.5
(s, 3H), 1.4(s, 3H), 1.4(s, 3H), 1.3(s, 3H)。
【０１４９】 段階Ｂ
【化４３】 メチルスルホンアミド(１４.３０g)をＴＨＦ(５００ml)に溶かし、リチウム・
ヘキサメチルジシラジド(７８ml、ＴＨＦ中１.０モル)を加えて−１０℃に冷却
した。３０分後、溶液を−７８℃に冷却し、温度を−６５℃未満に保ちながらＴ
ＨＦ(３５０ml)に溶かしたニトロン(１８.００g)を加えた。生成した溶液を−７
８℃で３時間攪拌した時点で食塩水(５００ml)を加えることによりそれをクエン
チングし、水層を酢酸エチル(３×５００ml)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥
し、濃縮して得られた黄色固体を酢酸エチル／イソヘキサン(４：１)により磨砕
し、次いでジクロロメタン／メタノール(９７：３)で溶離するフラッシュカラム
クロマトグラフィーにより精製すると、白色固体として１(１６.４０g)が得られ
た。Mpt２０９−２１１℃(分解)。NMR(CDCl3 d):8.6(s, 1H), 8.4(d, 1H), 8.1(
d, 1H), 7.8(d, 1H), 7.5(brs, 1H), 7.4(dd, 1H), 7.3(dd, 1H), 6.6(d, 1H),
4.9(d, 1H), 4.8(s, 1H), 4.7-4.6(m, 2H), 4.2-4.1(m, 3H), 3.8(dd, 1H), 3.6
(dd, 1H), 3.5-3.4(m, 5H), 3.3-3.2(m, 4H), 1.4(s, 3H), 1.3(s, 3H), 1.3(s,
3H), 1.3(s, 3H)。
【０１５０】 段階Ｃ
【化４４】 エタノール(３００ml)にヒドロキシルアミン２(１４.９０g)を溶かした溶液に
、水(２２０ml)、次いでＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(１３.９１g)お
よび重炭酸ナトリウム(６.９５g)を加えた。加熱して得られた溶液を８０℃で一
夜攪拌した。エタノールを減圧除去し、残留物を水(５００ml)および酢酸エチル
(５００ml)間に分離した。水層を酢酸エチル(２×５００ml)で洗浄し、有機層を
合わせ、乾燥し、濃縮して得られた残留物をジクロロメタン(１００ml)で磨砕す
ると、白色固体として３(６.１０g)が得られた。母液を酢酸エチル、次いでジク
ロロメタン／メタノール(９６：４)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより精製すると、さらに３(０.８５g)が得られた。Ｍｐｔ１７０−１７３
℃。NMR(DMSOd6 d):8.6(s, 1H), 8.5(d, 1H), 8.1(d, 1H), 7.8(d, 1H), 7.6(dd
, 1H), 7.6(s, 1H), 7.3(dd, 1H), 6.9(d, 1H), 6.1(brs, 1H), 4.3(brs, 1H),
3.7-3.4(m, 6H), 3.2-3.1(m, 4H)。
【０１５１】 実施例１８ 実施例７で概説した方法を用いて、下記化合物が製造された。
【表１２】 ＊＝Ｍ−Ｈ Ｒ２＝水素 ＲＩＰ＝ピペラジニル ＲＨ＝逆ヒドロキシアミン
【０１５２】 出発物質は次の要領で製造された： ヒドロキシルアミンを１−トランス−β−スチレンスルホニル−ピペリジン−４
−(Ｎ−フェニルカルボキシアミド)に加えると、それに続いて実施例７記載の要
領で生成物の形成が行われた。
【０１５３】 ジメチルホルムアミド(２滴)を、ジクロロメタン(１０mL)中１−トランス−β
−スチレンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸(０.７５g)およびオキサリ
ルクロリド(０.２３mL)の懸濁液に加え、２時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾
固し、ジクロロメタン(１０mL)に再溶解し、再び濃縮乾固した。得られた残留物
をジクロロメタン(４mL)に溶かし、アニリン(０.２３mL)およびトリエチルアミ
ン(０.３５mL)から成る混合物を滴下した。混合物を２０時間攪拌し、２モル希
塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥した。溶媒を除
去すると、１−トランス−β−スチレンスルホニルピペリジン−４−(Ｎ−フェ
ニルカルボキシアミド)、０.８９gが得られた。
【０１５４】 上記方法を用いると、下記の１−トランス−β−スチレンスルホニル−ピペリ
ジン−４−カルボキシアミドが製造された。
【表１３】
【０１５５】 ＴＨＦ(３０mL)およびメタノール(６mL)から成る混合物にエチル・ピペリジン
−４−カルボキシレート(３.９９g)を溶かした溶液を、水酸化ナトリウム水溶液
(２モルＮａＯＨ、２０mL)で処理し、混合物を３時間攪拌し、体積が小さくなる
まで濃縮し、２モル希塩酸によりｐＨ５に酸性化した。得られた混合物を酢酸エ
チル(２×２５mL)で抽出し、酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固
すると、１−トランス−β−スチレンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸
、２.６４gが得られた。
【０１５６】 ジクロロメタン(１０mL)にエチル・ピペリジン−４−カルボキシレート(３０m
L)およびトリエチルアミン(２.７mL)を溶かした溶液を、ジクロロメタン(１０mL
)にトランス−β−スチレンスルホニルクロリド(３.９５g)を溶かした冷却(氷浴
)溶液に滴下した。反応混合物を周囲温度に放温し、攪拌を２０時間続行した。
反応混合物を濃縮乾固し、残留物を水で希釈し、酢酸エチル(２×２５mL)で抽出
した。酢酸エチル抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)すると、
エチル−(１−トランス−β−スチレンスルホニル)−ピペリジン−４−カルボキ
シレート、５.７６g、Ｍ＋Ｈ＝３２４が得られた。
【０１５７】 １−トランス−β−３,４−ジクロロスチレンスルホニル−ピペリジン−４−
カルボン酸の別の製造方法も使用され得る。
【０１５８】 アセトニトリル(１５mL)に１−トランス−β−３,４−ジクロロスチレンスル
ホニルクロリド(２.７g)およびイソニペコチン酸(１.４１g)を溶かした溶液に、
２モル水酸化ナトリウム(１１ml)を加え、周囲温度で１時間攪拌した。反応混合
物を２モル塩酸によりｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル(２×１５ml)で抽出し、酢
酸エチル抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、濃縮すると、１−トランス−
β−３,４−ジクロロスチレンスルホニル−ピペリジン−４−カルボキシレート(
２.６７g)が得られた、ｍ／ｚ３６４(Ｍ＋１)。
【０１５９】 実施例１９ 下記化合物が製造された。
【化４５】 ＲＩＰ＝ピペラジニル Ｚ＝逆ヒドロキサメート基 Ｒ２＝水素
【表１４】
【０１６０】 実施例２０ 我々は、次の化合物に関するＮＭＲデータを提供する：
【化４６】 (DMSO)9.6(1H, s), 8.5(1H, m), 8.4および7.9(1H, s), 7.7(1H, m), 7.2(2H, m
), 7.1(2H, m), 7.0(2H, m), 4.7および4.2(1H, 広いm), 3.4(1H, m), 3.3(5H,
m), 3.1(4H, m), 2.7(2H, m), 2.1(2H, m)。
【０１６１】
【化４７】 (DMSO)9.8および9.5(1H, 広いs), 8.3および8.0(1H, s), 8.1(1H, d), 7.6(1H,
dd), 7.2(5H, m), 6.9(1H, d), 4.7および4.1(1H, 広いm), 3.6(4H, m), 3.4(1H
, m), 3.3(1H, m), 3.2(4H, m), 2.6(2H, m), 1.6(4H, m)。
【０１６２】
【化４８】 (DMSO)9.6(1H, 広いs), 8.4(1H, m), 8.3および7.9(1H, s), 8.1(1H, d), 7.6(2
H, m), 7.2(1H, d), 7.1(1H, m), 6.9(1H, d), 4.7および4.1(1H, 広いm), 3.6(
4H, m), 3.4(1H, m), 3.3(1H, m), 3.2(4H, m), 2.7(2H, m), 2.0(2H, m)。
【０１６３】
【化４９】 (DMSO)9.7(1H, 広いs), 8.5(1H, m), 8.4(1H, m), 8.1および7.9(1H, s), 7.6(1
H, m), 7.2(2H, m), 7.0(1H, m), 4.6および4.1(1H, 広いm), 3.7(4H, m), 3.4(
1H, m), 3.3(5H, m), 2.7(2H, m), 2.0(2H, m)。
【０１６４】
【化５０】 (DMSO)9.9(1H, s), 8.4(2H, m), 8.2(1H, d), 7.65(2H, m), 7.3(1H, m), 7.0(1
H, m), 4.0-4.2(2H, m), 3.6(4H, brm), 3.4-3.2(6H, brm), 2.0(2H, brm)。
【０１６５】
【化５１】 (DMSO)10.0(1H, s), 8.5(2H, d), 8.2(1H, brs), 7.8(1H, br), 7.6(1H, m), 7.
4(1H, m), 6.9(1H, m), 3.6(4H, brm), 3.2(6H, brm)。
【０１６６】
【化５２】 10.0(1H, s), 8.5(2H, m), 8.4および8.0(1H, s), 7.9(1H, m), 7.7(1H, m), 7.
3(1H, m), 7.1(1H, m), 3.7(4H, brm), 3.45(2H, m), 3.3(4H, brm), 2.75(3H,
m), 2.1(2H, m)。
【０１６７】
【化５３】 (DMSO)10.0(1H, brs), 8.6(2H, m), 8.2(1H, d), 7.2(1H, m), 6.9(4H, m), 4.9
および4.2(1H, br), 3.4(6H, m), 3.0(6H, m), 1.9(4H, m)。
【０１６８】
【化５４】 (DMSO)9.8(1H, br), 8.7(2H, m), 8.3および7.9(1H, s), 8.1(2H, s), 7.6(1H,
m), 7.3(1H, m), 6.9(1H, m), 4.1(1H, brm), 3.6(4H, m), 3.2(6H, m), 2.8(2H
, m), 1.8(4H, m)。
【０１６９】
【化５５】 (CDCl3)8.5(1H, m), 8.1(2H, s), 8.5および8.0(1H, s), 7.8(1H, m), 7.4(1H,
m), 7.3(2H, m), 6.6(1H, m), 4.8および4.2(1H, brm), 3.6(4H, m), 3.2(6H, m
), 2.8(2H, m), 1.8(4H, m)。
【０１７０】
【化５６】 (DMSO)8.5(1H, d), 8.4および8.2(1H, s), 7.7(1H, m), 7.2(6H, m), 4.8および
4.2(1H, brm), 3.6(4H, m), 3.2(6H, m), 2.8(2H, m), 1.8(4H, m)。
【０１７１】 実施例２１ 下記化合物が製造された。
【化５７】 ＲＩＰ＝ピペラジニル Ｚ＝逆ヒドロキサメート基 Ｒ２＝水素
【表１５】
【表１６】 化合物は全て、実施例１と同様にして製造されたが、ただし、実施例１４の記
載に従い製造される環Ａが４−Ｏ−ピペリジニルであるものは例外とする。
【０１７２】 実施例２２ 我々は実施例２１で列挙された下記化合物に関するＮＭＲデータを提供する。
【表１７】
【０１７３】 実施例２３
【化５８】 の製造 ０℃で蟻酸(４.８ml)に、無水酢酸(１.２ml)を加えた。２０分後、これをＴＨ
Ｆ(１１ml)および蟻酸(５ml)に溶かしたヒドロキシルアミン２(０.６８g)に加え
、生成した溶液を室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をＤＣＭ(１
００ml)に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×１００ml)で洗浄し、乾燥(Ｍ
ｇＳＯ４)し、濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン／メタノール(９６：４)
で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、ゴム状物と
して生成物(０.４１g)が得られた。NMR CDCl3 δ:9.7(brs, 1H)*, 9.2(brs, 1H) * , 8.4(s, 1H)*, 8.0(s, 1H)*, 7.5-7.2(m, 5H), 7.0-6.8(m, 4H), 5.7(m, 1H)* , 5.4(m, 1H)*, 3.9-3.4(m, 5H), 3.3(m, 1H)*, 3.2-2.9(m, 4H), 2.8(m, 1H)*
。C20H22FN3O3(Ｍ＋Ｈ)に関する分子量、計算値３７２、実測値３７２。＊回転
異性体シグナル。
【０１７４】 段階Ａ
【化５９】 ＤＣＭ(１０ml)に溶かした１−(４−フルオロフェニル)ピペラジン(１.００g)
に、ＤＣＭ(１０ml)中シナモイルクロリド(０.８５g)、次いでトリエチルアミン
(１.５５ml)を加えた。溶液を室温で一夜攪拌した。次いで、それをＤＣＭ(１５
０ml)および水(１００ml)間に分離し、次いで有機層を水(１００ml)で洗浄し、
乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮乾固して得られたクリーム固体をジエチルエーテル(
１０ml)で磨砕すると、白色固体として１(１.２０g)が得られた。NMR CDCl3 δ:
7.7(d, 1H), 7.5(m, 2H), 7.4(m, 3H), 7.0-6.9(m, 5H), 4.0-3.8(m, 4H), 3.1(
m, 4H)。C19H19FN2O(Ｍ＋Ｈ)に関する分子量、計算値３１１、実測値３１１。
【０１７５】 段階Ｂ
【化６０】 ＴＨＦ(４０ml)に溶かしたアミド(２.００g)に、ヒドロキシルアミン(１ml、
５０％水溶液)を加えた。溶液を室温で４８時間攪拌した。次いで溶媒を減圧濃
縮し、トルエンを加え(５０ml)、これをまた減圧濃縮した。残留物をジクロロメ
タン／メタノール(９８：２)により磨砕し、母液をジクロロメタン／メタノール
(９８：２)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、ゴム
状物として２(０.７０g)が得られた。NMR CDCl3 δ:7.5-7.2(m, 5H), 7.0-6.9(m
, 2H), 6.9-6.8(m, 2H), 4.5(dd, 1H), 3.8-3.7(m, 2H), 3.6-3.5(m, 2H), 3.1-
2.8(m, 5H), 2.7(dd, 1H)。C19H22FN3O2(Ｍ＋Ｈ)に関する分子量、計算値３４４
、実測値３４４。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ 19/02 19/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/52 Ｃ０７Ｄ 213/52 213/74 213/74 239/42 239/42 Ｚ 401/12 401/12 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ハワード・タッカー イギリス、エスケイ10・４ティジー、チェ シャー、マックルズフィールド、オルダリ ー・パーク、ミアサイド (72)発明者 デイビッド・ウォーターソン イギリス、エスケイ10・４ティジー、チェ シャー、マックルズフィールド、オルダリ ー・パーク、ミアサイド Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 BA02 BA52 BB10 CA02 CA20 CA27 CA39 CB10 DA01 4C063 AA01 BB07 CC34 CC92 DD12 EE01 4C086 AA01 AA03 BC17 BC42 BC50 GA07 GA08 GA12 MA04 ZA45 ZA96 ZC20

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 [式中、環Ｂは、単環式または二環式アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ
    アリールまたはヘテロアラルキル環であって、１２個以下の環原子を含み、独立
    してＮ、ＯおよびＳから選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子を含むもの
    であり、または環Ｂはビフェニルであり得、環Ｂは所望により環Ｂの２位をＸ２
    に対する炭素原子アルファと結合するＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキ
    シ鎖により環Ａに連結されていてもよく、 各Ｒ３は、独立して水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＲから選択され、ここで
    Ｒは水素またはＣ１−６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ
    １−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ
    １−６アルコキシおよびＣ１０以下のアリールオキシであり、ｎは１、２または
    ３であり、 Ｐは−(ＣＨ２)ｎ−(ただし、ｎ＝０、１、２)であるか、またはＰは６個以下
    の炭素原子を有するアルケンまたはアルキン鎖であり、ここでＸ２はＣであり、
    Ｐは、−Ｈｅｔ−、−(ＣＨ[Ｒ６])ｎ−Ｈｅｔ−、−Ｈｅｔ−(ＣＨ[Ｒ６]ｎ−
    または−Ｈｅｔ−(ＣＨ[Ｒ６])ｎ−Ｈｅｔ−であり得、ここでＨｅｔは−ＣＯ−
    、−Ｓ−、ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６−または−Ｏ−から選択され、ｎは１
    または２であるか、またはＰは−ＣＯ−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)−ＣＯ−、−Ｓ
    Ｏ２−Ｎ(Ｒ６)−および−Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−から選択され得、およびＲ６は水
    素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１０以下のアラルキルまたはＣ９以下のヘテロアルキ
    ルであり、 環Ａは５−７員脂肪族環であり、所望により置換されていてもよいＣ１−６ア
    ルキルまたはＣ１−６アルコキシにより所望によりモノ−またはジ−置換されて
    いてもよく、ただし各置換基は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはオキ
    ソ基から選択され、 Ｘ１およびＸ２は独立してＮおよびＣから選択され、ここで環Ａの環置換基が
    オキソ基である場合、これは、好ましくは環窒素原子に隣接しており、 Ｙは−ＳＯ２−および−ＣＯ−から選択され、 Ｚは−ＣＯＮＨＯＨであり、Ｙは−ＣＯ−であり、Ｑは−Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)−、
    −Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)−ＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ６)−、および−Ｎ(Ｒ６)−ＣＨ２−から
    選択され、ここでＲ６は上記と同じ意味であり、ここで定義されたＱに関して単
    独で、Ｒ６はまたＣ１０以下のアリールおよびＣ９以下のヘテロアリールを表し
    得、Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキルであるかまたはＲ６と一緒になって炭素環状ま
    たは複素環状スピロ５、６または７員環を形成し、ただし後者はＮ、ＯおよびＳ
    から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含むものとし、 Ｚは−ＣＯＮＨＯＨであり、Ｙは−ＳＯ２−であり、Ｑは−Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)−
    および−Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)−ＣＨ２−から選択されるか、 またはＺは−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯであり、Ｑは−ＣＨ(Ｒ６)−、−ＣＨ(Ｒ６)−Ｃ
    Ｈ２−および−Ｎ(Ｒ６)−ＣＨ２−から選択され、 Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ１０以下のアリー
    ル、Ｃ１０以下のヘテロアリール、Ｃ１２以下のアラルキルまたはＣ１２以下の
    ヘテロアリールアルキルであり、全て所望によりＮＯ２、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ
    １−４アルキル、カルボキシ(Ｃ１−４)アルキル、Ｃ６以下のシクロアルキル、
    −ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＯＲ４により置換されたＣ１−４アルキル、ＳＲ４(お
    よびその酸化類似体)、ＮＲ４、Ｎ−Ｙ−Ｒ４またはＣ１−４アルキル−Ｙ−Ｎ
    Ｒ４から独立して選択される３個以下の基により置換されていてもよく、ただし
    Ｒ１が−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＳＲ４またはＮＲ４またはＮ−Ｙ−Ｒ４である場合
    Ｚは−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯではなく、またはＲ１は２,３,４,５,６−ペンタフルオロ
    フェニルであり、 Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１０以下のアリールまたはＣ１０以下の
    ヘテロアリールまたはＣ９以下のアラルキルであり、各々独立して所望によりハ
    ロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
    −ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコ
    キシにより置換されていてもよく、 Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるかまたはＲ１と一緒になって炭素環状ま
    たは複素環状スピロ５、６または７員環を形成し、後者はＮ、ＯおよびＳから選
    択された少なくとも１個のヘテロ原子を含み、また基ＱはＲ１またはＲ２に連結
    されて、５、６または７員アルキルまたはヘテロアルキル環であって１個または
    それ以上のＯ、ＳおよびＮを含むものを形成し得、ここで上記概説したアルキル
    基はいずれも直鎖または分枝状である] で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解可
    能な前駆体。
  2. 【請求項２】 環Ａが５−６員脂肪族環であり、所望により置換されていて
    もよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシにより所望によりモノ−また
    はジ−置換されていてもよく、各置換基は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル
    またはオキソ基から選択され、 Ｒ３が、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４
    アルコキシであり、ｎが１または２であり、 環Ｂが１０個以下の環原子を有する単環式または二環式アリール、アラルキル
    またはヘテロアリールであり、 Ｐが、−(ＣＨ２)ｎ−(ただしｎが０または１)、または−Ｏ−または−ＣＯ−
    Ｎ(Ｒ６)−であり、 Ｘ２およびＸ１の一方または両方＝Ｎ、またはＸ１がＮ、またはＸ２がＣであ
    り、 Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ１２以下のア
    ラルキル、Ｃ１１以下のヘテロアリールアルキル、Ｃ１０以下のアリールまたは
    Ｃ１０ヘテロアリールであり、全て所望により３個以下のハロゲン原子またはＣ
    Ｆ３により置換されていてもよく、 Ｒ２が、水素またはＲ１と一緒になって炭素環式または複素環式スピロ５−ま
    たは６員環を表し、 Ｒ４が、所望によりハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−
    Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキ
    ルまたはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよいＣ１０以下のアリール
    である、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ
    加水分解可能な前駆体。
  3. 【請求項３】 Ｒ３が水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、メチル、エチル、
    メトキシまたはエトキシであり、環Ｂが７個以下の環原子を有する単環式アリー
    ル、アラルキルまたはヘテロアリール環であり、Ｐが直接結合であり、Ｘ２およ
    びＸ１が両方ともＮであり、Ｙが−ＳＯ２−であり、Ｑが−ＣＨ２−であり、Ｒ
    １がフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、フェネチル、フェンプロピル
    、イソブチル、シクロペンチル、ベンジルオキシメチル、３,４−ジクロロフェ
    ニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルエチル
    、チオフェニルプロピル、ブロモチオフェネイル、２−ピリミジニルエチル、２
    −ピリミニジルプロピル、ピリジルプロピルまたはＲ２と一緒になってスピロシ
    クロヘキサンまたはスピロ−４−ピランであり、Ｒ２が水素であり、Ｚが−Ｎ(
    ＯＨ)ＣＨＯである、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩ま
    たはインビボ加水分解可能な前駆体。
  4. 【請求項４】 環Ａがピペラジニル環であり、環Ｂが所望により置換されて
    いてもよいフェニル、ピリジルまたはピリミジン環から選択される、請求項１〜
    ３のいずれか１項記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩またはインビ
    ボ加水分解可能な前駆体。
  5. 【請求項５】 Ｒ３(ｎ)により置換された環Ｂが、フェニル、３−メチルフ
    ェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニルまた
    は３,４−ジクロロフェニル環であるかまたは５−クロロ−２−ピリジルであり
    、Ｐが直接結合であり、環Ａがピペリジニルまたはピペラジニルであり、ＹがＳ
    Ｏ２であり、Ｑが−ＣＨ２−であり、Ｚが−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯである、請求項１記
    載の式Ｉで示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加
    水分解可能な前駆体。
  6. 【請求項６】 環Ｂがフェニル、３−メチルフェニル、４−フルオロフェニ
    ル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニルまたは３,４−ジクロロフェニル
    環または５−クロロ−２−ピリジルであり、Ｐが直接結合であり、環Ａがピペリ
    ジニルまたはピペラジニルであり、ＹがＳＯ２であり、ＱがＣＨ２−であり、Ｚ
    が−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯであり、Ｒ１がフェニル、フェンブチレン、フェンイソプロ
    ピレン、２−ピリジルエチレン、２−ピリジルイソプロピレン、３−ピリジルイ
    ソプロピレン、４−ピリジルイソプロピレンまたは４−クロロフェニルオキシジ
    メチルメチレンである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物、またはその医薬
    的に許容し得る塩またはインビボ加水分解可能な前駆体。
  7. 【請求項７】 環Ｂが塩素またはフッ素によりフェニルモノ置換されており
    、Ｐが直接結合であり、環Ａがピペリジニルであり、ＹがＳＯ２であり、Ｑが−
    ＣＨ２−であり、Ｚが−ＣＯＮＨＯＨであり、Ｒ１が水素、ｉ−ブチルまたはス
    ピロ‐テトラヒドロピラニルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物、ま
    たはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解可能な前駆体。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容
    し得る塩またはインビボ加水分解性エステルおよび医薬的に許容し得る担体を含
    む医薬組成物。
  9. 【請求項９】 ヒトまたは動物体の治療処置方法で使用される、請求項１記
    載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加
    水分解性エステル。
  10. 【請求項１０】 温血動物に請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物または
    その医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解性エステルの治療有効量を投
    与することを含む、金属プロテイナーゼ仲介疾患の処置方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的
    に許容し得る塩またはインビボ加水分解性エステルの製造方法であって、 ａ)式(II)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加
    水分解性エステルを式(III) 【化２】 [式中、Ｘ１ Ｉは、ＸまたはＸの前駆体(修飾または置換による)またはＹ１との
    反応に適したＸの活性化形態を表し、 Ｙ１は、Ｙ、Ｙの前駆体、またはＸ１ Ｉとの反応に適したＹの活性化形態を表
    し、ＺＩは、Ｚの保護形態、Ｚの前駆体(ＺＩの修飾または置換による)またはＺ
    の活性化形態を表す] で示される化合物と反応させ、 そして全て下記に示されている通り、Ｑが−(ＣＨ２)(Ｒ６)−である場合、式
    (IX)で示される化合物を式Ｒ１−ＣＯ−Ｒ２で示される適当な化合物と反応させ
    ることにより、式Ｘで示されるアルケンが生成され、次いでこれを式(XI)(式中
    、Ｚ＊は基Ｚのヒドロキシルアミン前駆体である)で示される化合物に変換し、
    次いでＺ＊を基Ｚに変換させるか 【化３】 または、 ｂ)式(IV)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加
    水分解性エステルを式(V)で示される化合物と反応させる 【化４】 (式中、ＢＩは、ＰＩとの反応に適した環官能または置換基を表し、ＺＩは前記
    の意味であり、そしてＰＩはＢＩとの反応に適したリンカーＰの活性化形態を表
    すか、またはＸ２がＮである場合Ｐ１は環Ｂではなく環Ａに存在し得るかまたは
    、必要に応じて、リンカーＰはそれぞれ環ＢＩおよびＡに与えられた前駆体基Ｐ
    ”およびＰ'''の適当な反応により形成され得るか、または逆も同様である) ことを含む方法。
  12. 【請求項１２】 １種またはそれ以上の金属プロテイナーゼ酵素が仲介する
    病状で使用される医薬の製造における式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的
    に許容し得る塩またはインビボ加水分解可能な前駆体の用途。
  13. 【請求項１３】 関節炎の処置で使用される医薬の製造における式(Ｉ)で示
    される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解可能な前
    駆体の用途。
  14. 【請求項１４】 アテローム性動脈硬化症の処置で使用される医薬の製造に
    おける式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ
    加水分解可能な前駆体の用途。
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