SA97170690B1 - مثبطات مادة الميتالوبروتياز - Google Patents

Abstract

الملخص: مركب من الصيغة:أو ملح salt مقبول دوائيا من ذلك؛ أو عملية لتصنيعه وإستخدامه في العلاج الطبي.

Description

¥ مثبطات مادة الميتالوبروتياز ‎metalloprotease‏ ‏الوصف الكامل خلفية الإختراع إن الإختراع الحالي يتعلق بمركبات من الصيغة ‎(I)‏ وأملاحها ‎salts‏ وإستراتها ‎esters‏ المقبولة دوائيا والتي تقبط عمل مادة الميتالوبروتياز ‎metalloproteases‏ وخاصة الكو لاجيناز ‎collagenase‏ الموجود بين الأنسجة ولذلك فهي مفيدة في علاج الثدييات ذات الحالات المرضية ‎٠‏ التي تتحسن بتثبيط ‎sole‏ الميتالوبروتياز ‎-metalloproteases‏ ‏إن مواد الميتالوبروتياز ‎("MMP,") metalloproteases‏ هي مجموعة من الإنزيمات ‎enzymes :‏ (البروتياز ‎(proteases‏ تستخدم في تكسير وإعادة تكوين الأنسجة الرابطة (الضامة). وتوجد أعضاء هذه المجموعة من إنزيمات الإندوببتيداز ‎endopeptidase enzymes‏ في أنواع مختلفة من الخلايا التي توجد في أو تصاحب النسيج الرابط (الضام) مثل الخلايا الليفية؛ وأحادية ‎٠‏ النواة؛ الخلايا الملتهمة؛ والخلايا المبطنة للأنسجة؛ وكذلك الخلايا المتغلفة أو خلايا الأورام الثانوية. ينشط ظهور مادة الميتالوبروتياز ‎(MMP) metalloproteases‏ بواسطة عوامل النمو والسيتوكينات ‎cytokines‏ في الأنسجة المحلية حيث تعمل هذه الإنزيمات على تكسير الجزء البروتيني من المادة المحيطة بالخلية مثل مادة الكولاجين ‎collagen‏ والبروتوجليكانز ‎proteoglycans‏ (البروتين الداخلي)؛ فيبرونيكتين ‎fibronectin‏ واللامينين ‎laminin‏ هذه المواد ‎vo‏ المكونة للمادة المحيطة بالخلية توجد في البطانة الداخلية للمفاصل والأنسجة الضامة والأغشية القاعدية والغضاريف. إن التكسير الزائد للمادة المحيطة بالخلية بواسطة مادة الميتالوبروتياز ‎(MMPs) metalloproteases i‏ له علاقة بحدوث الكثير من الأمراض والتي تشمل الروماتويدء؛ ‎JSG‏ المفاصل» التصلب المتعدد للأنسجة و الأمراض الصدرية المزمنة؛ النزيف المخي المصاحب للسكتة الدماغية والأمراض المحيطة بالأسنان والتكوين غير الطبيعي للأوعية الدموية؛ تغلغفل © - الأورام و إنتشار الأورام الثانوية؛ قرح القرنية ومضاعفات مرض السكر. لذلك فإن تثبيط عمل مادة الميتالوبروتياز ‎MMP metalloproteases‏ يستخدم في التدخل العلاجي للأمراض. إن مادة الميتالوبروتياز ‎metalloproteases‏ تشترك في عدد من الخواص وتشمل الإعتماد على الزنك ‎zine‏ والكالسيوم ‎calcium‏ في عملها؛ ‎OEY‏ على شكل زيموجينات ‎zymogens‏ ‏و١؛-0‏ 75 ‎(ames‏ أميني ‎amino acid‏ في ترتيب متناسق. تتكون مجموعة الميتالوبروتياز ‎MMP metalloproteases +٠‏ من ‎١١‏ إنزيم على ‎J‏ وتشمل كولاجيناز ‎«collagenases‏ y ‏ميتالوالاستاز‎ ematrilysin ‏ماتريليسن‎ «gelatinases ‏جلاتيناز‎ «stromelysin ‏سترومليسين‎ ‏والذي سيتم تحليله فيما يلي بتفصيل أكثر.‎ metalloelastase ‏الموجود بين الأنسجة يحفز التقسيم المبدئي والمحدد‎ collagenases ‏إن إنزيم الكولاجيناز‎ ‏هو البروتين‎ collagen ‏الكولاجين‎ .¥ Yo) ‏الطبيعي بأنواعه الثلاثة‎ collagen ‏للكولاجين‎ ‏الأساسي المكون للثدييات فهو مكون أساسي للمواد في العديد من الأنسجة مثل‎ protein © ‏بين الأنسجة هو نوع خاص من‎ collagenases ‏الغضروف»؛ العظم؛ الوترء و الجلد. و لكولاجيناز‎ ‏إلى جزئين يتغيران‎ collagens ‏التي تقسم الكولاجين‎ mettalloproteases ‏مادة الميتالوبروتياز‎ ‏للإنقسام بإنزيمات قليلة التخشصص؛‎ ALE ‏تلقائيا في درجات الحرارة العادية وبذلك يصبحان أكثر‎ ٍ ‏وهذا التقسيم بواسطة الكولاجيناز 001188608565 ينتج عنه فقدان التكوين الكامل للأنسجة غير‎ ‏الآدمي يوجد في ثلاثة أنواع؛ النوع الأول فيبروبلاست‎ collagenases ‏القابلة للتغيير. والكولاجيناز‎ ٠ (collagenase-1 ١٠- ‏أو كولاجيناز‎ 1010-1 (HFC) fibroblast-type collagenase ‏كو لاجيناز‎ ‏والذي ينتج من خلايا مختلفة مثل الخلايا الليفية؛ والملتهمة. أما النوع الثاني ويسمي نيتروفيل‎ ‏أو كولاجيناز-"‎ <MMP-8 11710©( neutrophil-type collagenase ‏كو لاجينتاز‎ ‏النسوع الثالث المكتشف حديثا‎ neutrophils ‏والذي ينتج بواسطة النيتروفيل‎ (collagenase-2 ‏الموجود في سرطانات الشديء؛ الخلايا المكونة‎ (MMP-13) collagenase-3 ‏كولاجيناز-‎ ٠ ‏الموجود في القوارض هو المماثل للنوع‎ collagenase ‏للغضاريف والنوع الوحيد من الكولاجيناز‎ ‏الثالث في الإنسان.‎ 72-100 ‏تشتمل مجموعة الجيلاتيناز 861800088 على مجموعتين من الإنزيمات: إنزيم‎ : ‏والذي يفرز من الخلايا الليفية وأنواع كثيرة أخرى‎ (MMP-2 (HFG «gelatinase A 1 ‏(جيلاتيناز‎ ‎(MMP-9 1016 «gelatinase-B ‏.من الخلايا والنواع الآخر إنزيم 92-100 (جيلاتيناز = ب‎ © ‏الخلايا السطحية للقرنية؛‎ neutrophils ‏والمفرز بواسطة الخلايا الملتهمة وحيدة النواه النيتروفيل‎ ‏تقوم إنزيمات الجيلاتيناز‎ keratinocytes ‏خلايا الأورام خلايا المشيمة و الخلايا المكونة للكرياتين‎ ‏محول الصفات)؛ كولاجين‎ collagens ‏(كولاجين‎ gelating ‏بتكسير الجيلاتين‎ 5 . ‏غير القابل‎ elastin ‏والإلستين‎ fibronectin ‏؛ 045 (غشاء أساسي)؛ فيبرونيكتين‎ collagen ‏للذوبان.‎ ve og)

¢ سترومليسين ‎Ys) stromelysins‏ ويقوم بتكسير مجموعة كبيرة من ‎gall‏ 3 الأولية متل لامينين 0ه فيبرونيكتين ‎«fibronectin‏ بروتوجليكان ‎proteoglycans‏ وكولاجين ‎collagen‏ ؛ و1 في تكوينهم غير الحلزوني. يقوم الماتريليسين ‎(PUMP-1 (NMP-7) metrilysin‏ تقوم بتحليل مجموعة كبيرة من المواد © الأولية ‎J‏ بروتيوجليكان ‎«proteoglycans‏ جيلاتينز ‎«gelatins‏ فيبرونيكتين ‎«fibronectin‏ ‏الإستين ‎elastin‏ ولامينين ‎laminin‏ وقد ثبت وجودها في الخلايا الملتهمة وحيدة النواه وفي أرحام الفئران المزروعة والأورام. وهناك أنواع أخرى من مادة ‎MMPs‏ لكنها أقل تميزا و تشمل : ميتالو إلاستاز ‎(MMP-12 «MME) metalloelastase‏ في الخلايا الملتهمة 5 ‎(MMP-14)‏ على الأغشية السطحية وسترومليسين ¥ ‎(MMP-11) stromelysin-3‏ ‎Ve‏ متبطات مادة ‎MMPs‏ تتيح علاجات ناجحة للأمراض المصاحبة للتحلل الزائد للمواد الأولية مثل أمراض المفاصل (مرض الروماتويد وتآكل المفاصل) التصلب متعدد الأماكن وأمراض تحلل العظام (مثل هشاشة العظام) ؛ زيادة تكسير مادة الكولاجين ‎collagen‏ المصاحب لمرض السكرء الأمراض الصدرية المزمنة؛ النزيف المخي المصاحب للسكتة الدماغية؛ الأمراض المحيطة بالأسنان قرح القرنية أو المعدة؛ قرح الجلد؛ تغلغل الأورام والأورام الثانوية والتكوين غير الطبيعي ‎١‏ للأوعية الدموية ويعتمد تحلل مادة الكولاجين ‎collagen‏ بين الأنسجة بواسطة الكولاجيناز أساسا على نوع النسيج. إن توزيع الكولاجين ‎collagen‏ في الأنسجة يثبت أن الكولاجيناز-؟ ‎collagenase-3‏ هو الأساس في تحليل مادة الكولاجين ‎collagen‏ للغضاريف بينما ّْ كولاجيناز-١ ‎collagenase-1‏ مسئول أساسا عن إعادة تكوين الجلد والأنسجة الأخرى. من ثم؛ فإن مثبطات إنتقائية كو لاجيناز -؟ ‎collagenase-3‏ عن كولاجيناز ‎collagenase-1 Y=‏ تفضل © ا لعلاج الأمراض المصاحبة لتآكل الغضاريف مثل إلتهاب المفاصل؛ إلخ. تقوم مثبطات مادة ‎MMP‏ بمنع إفراز عامل تحليل الورم من الخلية ‎(TNF)‏ ولذلك تستخدم في علاج الحالات المصاحبة لإفراز هذا العامل ‎(TNF)‏ وتشمل (ليس فقط) علاج الإلتهاب؛ إرتفاع درجة الحرارة أمراض القلب و الأوعية الدموية؛ النزيف؛ الجلطة والإستجابة للحالة الحادة؛ الضعف العام و فقدان الشهية؛ الإلتهابات الحادة؛ ‎Alla‏ الصدمات؛ عودة ضيق الشرايين؛ تكيس ‎ve‏ الأوعية الدموية؛ تفاعلات مضادة للأعضاء المزروعة و أمراض المناعة الذاتية. علاوة على هذه التأثيرات على إفراز ‎TNF sale‏ من الخلاياء وجد أن مثبطات مادة ‎MMP‏ ‏تقبط أيضا إفراز بعض الجزيئات الحيوية النشيطة من الخلايا مل المستقبلات القابلة للذوبان ‎of)‏ o ‏والجزيئات الملاصقة (مثل‎ (TSH. IL-1 «IL-6 «(P75 P55) TNF ‏ومستقبلات لمادة‎ CD30) cytokines ‏وعوامل نمو أخرى وسيتوكين‎ (fibronectin ‏فيبرونيكتين‎ (JCAM-1 <L-selection ‏منع إفراز مثل هذه‎ .M-CSF ‏و‎ «SCF HB-EGF EGF (TGF-a «Fas Ligand ‏مقثل‎ ‏البروتينات يمكن الإستفادة به في كثير من الأحوال المرضية و تشمل مرض الروماتويد؛ التصلب‎ ‏م متعدد الأماكن؛ أمراض الأوعية الدموية و نوع ]1 من مرض السكر ومرض الإيدز؛ الهزال؛‎ ‏الصدفية؛ الحساسية؛ إلتهاب الكبد؛ إلتهابات الجهاز الهضمي والسرطان.‎ ‏مثل منع‎ dala ‏مع أن تثبيط الإنزيمات الفاصلة له تأثيرات دوائية عكسية فإن له مميزات‎ "INF ‏مع عدم منع إفراز مستقبلات مادة‎ TNF ‏إفراز‎ ‏موصوف في على سبيل المثال في‎ MMP ‏تصميم وإستخدامات مثبطات مادة‎

J. Enzyme Inhibition, 2,1-22(1987); Drug News & Prospectives,3(8), 453-458)1990(( ©.

Arthritis and Rheumatism,36(2), 181-189(1993); Arthritis and Rheumatism, 34(9), 1073-1075(1991); Seminars in Arthritis and Rheumatism, 19(4), Supplement 1(February), 16-20(1990); Drugs of the Future, 15(5), 495-508(1990); and

J. Enzyme Inhibition; 2,1-22(1987). ‏مواد تثبيط 1/010 هي أيضا موضوع براءات إختراع وطلبات براءة إختراع متعددة» على سبيل‎ eo ‏المثال؛ براءة الإختراع الأمريكية رقم 18411//8© 01879509 طلب براءة إختراع المنشورات‎ ‏الأوروبية أرقام 777 111771 و714771؛ والطلبات الدولية لمعاهدة التعاون لبراءة‎ ‘WO 94/25434 5 070 92/09563 «WO 92/06966 «WO 92/21360 ‏الإختراع المنشور‎ ْ ‏الوصف العام للإختراع‎ :1 ‏يتعلق أحد جوانب الإختراع الحالي بمركبات تمثلها الصيغة‎ Ys > (0), KR I

OR RR

‏حيث يكون:‎ ؛١ ‏هو‎ ‎thydrogen ‏هو هيدروجين‎ X ‏حيث يكون‎ «XONH ‏هو‎ Y ¢Cy-Coalkyl ‏الكيل‎ 0-6, of hydrogen ‏هو هيدروجين‎ 18: Yo

“ ‎R?‏ هو هيدروجين ‎C;-Cs chydrogen‏ الكيل ‎«C1-Calkyl‏ أريسل 0-06 الكيسل ‎C=C <arylCi-Cealkyl‏ الكيل دائري ‎C3-Cy «Ca-Ceycloalkyl‏ الكيل دائري-م0-:0 الكيل الوالهو0- ©-1ال0:07©108-:©؛ دائري مغاير ‎cheterocyclo‏ أو 1115857-؛ حيث يكون: ‎RS‏ هو هيدروجين ‎hydrogen‏ ء,©- ,© الكيل ‎«Ci-Cealkyl‏ أو فنيل ‎tphenyl‏ ‏° 7 هو هيدروجين ‎shydrogen‏ 0-66 الكيل اوللوو0-ن؛ بنزيل ‎«-C(O)R® «benzyl‏ ‎«-SO,RY 60,156 ¢-C(O)NR*R®‏ بنزيل أوكسي كربوتيل ‎benzyloxycarbonyl‏ أو ‎Cy-Cy‏ الكوكسي كربونيل ‎¢C1-Csalkoxycarbonyl‏ ‏: حيث يكون: و83 كلا على حدة هو هيدروجين ‎of hydrogen‏ ,6-6 الكيل ‎¢Cy-Cealkyl‏ و ‎RY Ye‏ هو م,©-ر© الكيل ‎«Ci-Coalkyl‏ أريل ‎caryl‏ أريل مغاير ‎heteroaryl‏ أو دائري مغاير ‎¢heterocyclo‏ أو مولع معا مع ذرة النيتروجين ‎nitrogen atom‏ المرتبطان معها يمثلان مجموعة داثرية مغايرة ‎theterocyclo group‏ أو لو ‎aR?‏ مع ذرة الكربون ‎carbon atom‏ المرتبطان معها يمثلان ‎C3-Cg‏ الكيل دائري ‎٠‏ اوللةه0:001-:© أو مجموعة دائرية مغايرة ‎theterocyclo group‏ 3 هو هيدروجين ‎hydrogen‏ :,6-ر الكيل اولله؟,-0؛ ي-ين الكيسل دائري الوالدمملع؟:0-ي؛ ‎C3-Cg‏ الكيل داري و- الكيل ‎«C3-CscycloalkylCi-Cealkyl‏ ‎Js J ْ‏ ,©-ر الكيل ‎carylCi-Cealkyl‏ أريل مغاير ‎C1-Cs‏ الكيل ‎cheteroarylC;-Csalkyl‏ ‏أو و-:© الكوكسي ‎.C1.Csalkoxy‏ ‎Rf Y.‏ هو هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎C1-Cs‏ الكيل ‎«C1-Cealkyl‏ أو شع و 123 معا مع ذرة الكربون ‎carbon atom‏ المرتبطان معها يمثلان ‎C3-Cg‏ الكيل دائري ‎«C3-Cgeycloalkyl‏ أو مجموعة دائرية مغايرة ‎sheterocyclo group‏ أو ‎GR‏ 184 معا مع ذرة الكربون ‎carbon atom‏ المرتبطان معها يمثلان ‎C3-Cs‏ الكيل دائري ‎«C3-Cgeycloalkyl‏ أو مجموعة دائرية مغايرة ‎theterocyclo group‏ و ‎Yo‏ يز هو م©-ر© الكيل أتلاةم©-:» أريل ‎caryl‏ أريل و©-© الكيل ‎dat carylCi-Cralkyl‏ مغاير ‎heteroaryl‏ أو أريل مغاير ‎C1-Cs‏ الكيل ‎theteroarylC;-Cealkyl‏ ‎o¢)‏

لأ وعندما يكون 18 هو هيدروجين ‎hydrogen‏ و18 هو 4 - ميثوكسي فنيل ‎4-methoxyphenyl‏ ‏أو ؛- فينوكسي ‎4-phenoxyphenyl Jus‏ يكون 23 ‎R*5‏ معا مع ذرة الكربون المرتبطان معها هما 4 - ميثيل هكسيل دائري ‎4-methylcyclohexyl‏ إضافي؛ وعندما يكون ‎R!‏ هو هيدروجين ‎hydrogen‏ و18 هو 4- فيتنوكسي ‎did‏ ‎¢4-phenoxyphenyl ٠‏ 4 -(4 - بروموفينوكسي) ‎«4-(4-bromophenoxy)phenyl J‏ ؛4-(؛- كلوروفينوكسي) فنيل ‎c4-(4-chlorophenoxy)phenyl‏ أو 4-4 - فلوروفينوكسي) فنيل ‎¢4-(4-fluorophenoxy)phenyl‏ يكون 83 و1283 معا مع ذرة الكربون المرتبطان معها هما ‎-١‏ ‏: (بروبيل دائري ميثيل) بيبريدين-؛ - يل ‎¢1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl‏ ‏أو ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا من ذلك؛ ‎٠‏ أو يكون المركب من الصيغة 1 هو: 41-4 -(4 - كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]-١-‏ بروبيل دائري ميثيل ‎AN) Emi pm‏ هيدروكسي كربوكساميد)؛ ‎4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylsulfonylmethyl]-1-cyclopropylmethylpiperidine-4-‏ ‎(N-hydroxycarboximode),‏ ‏ب ‎£)—€]-£)-Y‏ — كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]-١-‏ بيكوليل بيبريدين-؛ - ‎N-{d—‏ ‏هيدروكسي كربوكساميد؛ ‎2-{4-[4-(4-chlorophenoxy)-phenylsulfonylmethyl]-1-picolylpiperidine-4-yl }-N-‏ ‎hydroxycarboxamide,‏ ‎N‏ هيدروكسي-7-[ -( - فينوكسي فنيل سلفونيل)-١-(”-‏ بيكوليل) بيبريدين-؛ - يل]- ‎Yu‏ أسيتاميد؛ ‎N-hydroxy-2-[4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-1-(3-picolyl)piperidin-4-yl]-acetamide,‏ ‏أو 7-(؛-[؛-(4- كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]-11- هيدروكسي-١-‏ نيكوتينويل ميثيل بيبريدين-؛ - يل)- كربوكساميد؛ ‎2-{4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylsulfonylmethy!}-N-hydroxy-1-‏ ‎nicotinoylmethylpiperidin-4-yl }-carboxamide, Yo‏ أو ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا من ذلك؛ أو يكون المركب من الصيغة 1 هو:

A

‏فالين أميدو)-17- هيدروكسي-7-(4- فينوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون‎ ~CBZ)-Y—(R)

RY

(R)-2-(CBZ-valinamido)-N-hydroxy-3-(4-phenoxyphenyl sulfonyl)-propionamide, ‏هيدروكسي-7 - فالين أميدو-7-(4 - فينوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛‎ “N-(R) ‏أو‎ ‎(R)-N-hydroxy-2-valinamido)-3-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-propionamide, ° ‏حيث أن المصطلح:‎ ‏أروماتي أحادي التكافؤ له حلقة وحيدة‎ carbocyclic ‏يشير إلى شق كربوسيكليك‎ "aryl ‏"أريل‎ ‏أو حلقتان متكثفتان؛ الذي قد يكون إختياريا أحادي؛ ثنائي أو ثلاثي مستبدل؛ كل على حدة؛ مع‎ : ‏الكيل دائري‎ C3-Cs ‏و©-ر© الكيل اتوللهم>-:0»‎ ¢carboxy ‏كربوكسي‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ ‏الكوكسي‎ C;-Cs ‏الكيل أوكسي دائري نن«هاطلةه001و:0-و0)؛‎ C3-Cs «C3-Cgeycloalkyl ٠ ‏و/أو سيانو‎ trifluoromethyl ‏فلورو 0::0:0؛ ثلاثي فلوروميثيل‎ «chloro ‏كلورو‎ «Cj-Cgalkoxy ‏م«ع»ه؛ بطريقة بديلة قد تكون الحلقة (الحلقات) إختياريا مستبدلة أحاديا مع المجموعة -1677؛‎ «carbonyl ‏كربونيل‎ «-CHy «-CH=CH- «sulfur ‏كبريت‎ coxygen ‏يكون 7 هو أوكسجين‎ Cua «Ci-Coalkyl ‏الكيل‎ C1-Cs ‏مستبدل إختياريا مع‎ nitrogen ‏رابطة تساهمية التكافو؛ أو نيتروجين‎ ‏أو‎ heteroaryl ‏أروماتي أحادي التكافؤ؛ شق أريل مغاير‎ carbocyclic ‏ويكون 182 هو كربوسيكليك‎ ١ ‏أو إتحاد من ذلك. له حلقة أو حلقتان؛ تتمثل الحلقة (الحلقات) في‎ cheterocyclo ‏شق دائري مغاير‎ ‏كربوكسي‎ chydroxy ‏مستبدل بواسطة هيدروكسي‎ SLE ‏إختياريا أحادي أو‎ R® ‏أن يكون‎ (2% 1810 ‏و©-ر© الكيل اوللةم0-6؛ م©-:© الكوكسي :ص تللهم0-.0؛ هسالو‎ «carboxy |, tcyano ‏و/ أو سيانو‎ trifluoromethyl ‏فلوروميثيل‎ ‏أروماتي أحادي التكافق له‎ carbocyclic ‏يشير إلى شق كربوسيكليك‎ "heteroaryl ‏"أريل مغاير‎ 7 ‏أو‎ O(N ‏مختارة من‎ heteroatoms ‏حلقة واحدة أو حلقتان مندمجتان مع )0 7 أو ¥ ذرات مغايرة‎ ‏داخل الحلقة (الحلقات)؛ الذي قد يكون إختياريا أحادي؛ ثنائي أو ثلاثي مستبدل» كل على حدة؛‎ 5 ‏هالو ملقتل‎ «C;-Csalkoxy ‏و-ر الكوكسي‎ «Cy-Coalkyl ‏ي-ر© الكيل‎ «COOH «OH ‏مع‎ ‎tcyano ‏و/ أو سيان‎ trifluoromethyl ‏ثلاثي فلوروميثيل‎ ‏أروماتي‎ carbocyclic ‏يشير إلى شق كربوسيكليك‎ heterocyclo ‏دداثري مغاير‎ vo ‏أعضاء أو حلقة دائرية‎ ١7 ‏أحادي التكافؤ؛ يتكون من سواء حلقة دائرية أحادية لها # إلى‎ ‏مختارة‎ heteroatoms ‏عضو؛ مستبدل بواسطة ١؛ 7 أو ¥ ذرات مغايرة‎ VE ‏ثنائية لها 9 إلى‎ q ‏من 77 © أو 5؛ ملتحمة إختياريا بحلقة بنزين مستبدلة أو غير مستبدلة؛ الذي قد يكون‎ «C-Csalkyl ‏إختياريا مستبدلا مع بديل واحد أو أكثر ينتقي على حدة من 0-0 الكيل‎ ‏و©-: الكيسل‎ «Cy-Cgalkylamino ‏الكيل أمينو‎ C;-Cg «C;-Cgalkoxy ‏م-,0 الكوكسي‎ ¢-C(0)-C;-Csalkyl ‏الكيل‎ :-0-)0(0- «C;-CgalkylaminoC;-Cgalkyl ‏الكيل‎ C;-Cg sisal ‏الكيل أمينو‎ (C1-Cg) SL «Cy-Cgalkylsulfonyl ‏الكيل ستفونيل‎ Ci-Cg evalyl ‏فاليل‎ © ‏الكوكسي كربونيل‎ Ci-Cy cheteroaroyl ‏أرويل مغاير‎ ¢di(C;-Cg)alkylamino ‏أو " دائري‎ camino ‏يرليت) -مر(يت) ليده طاتد»و:هءلل8و0-,©؛ ومجموعة حماية أمينو‎ ‏يشير إلى رباعي هيدروثيوبيرانيل-٠١٠- ثنائي أوكسيد‎ "heterocyclo ‏مغاير‎ ‎.tetrahydrothiopyranyl-1,1-dioxide ‏يتعلق جانب ثاني من هذا الإختراع بتركيبات دوائية تحتوي على كمية فعالة علاجيا من مركب‎ be ‏مقبول دوائيا من ذلك مخلوط مع على الأقل مادة مسوغة‎ ester ‏أو إستر‎ salt ‏من الصيغة 1 أو ملح‎ ‏واحدة مقبولة دوائيا.‎ excipient ‏يتعلق جانب ثالث من هذا الإختراع بطرق لمعالجة كائنات ثديية لها حالة مرض يخفف منها‎ ‏بواسطة تعاطي كمية فعالة من‎ 01811 metalloproteases WAN ‏ميتالوبروتياز نسيج بين‎ ada ‏أو تركيبة دوائية من ذلك؛ إلى الكائن الثديي. تتضمن هذه الحالات المرضية‎ oT ‏مركب من الصيغة‎ No ‏أمراض إلتهاب المفاصل؛ التصلب المتعدد؛ مرض نخر العظام (مثل تآكل المفاصسل؛ تدمير‎ ‏الشديد المصاحب للسكري؛ مرض الإحتشاءة الرئوية المزمنة؛ نزيف المخ‎ collagen ‏الكولاجين‎ ‏ا المصاحب للسكتة الدماغية؛ مرض المنطقة المحيطة بالأسنان؛ قرحة القرنية أو المعدة؛ قرحة‎ ‏الجلدء وإنتشار الورم.‎ .1 ‏يتعلق جانب رابع من هذا الإختراع بطرق لتحضير مركبات من الصيغة‎ ١ ‏ضمن عائلة مركبات الإختراع الحالي كما هو محدد أعلاه؛ تدخل مجموعة مفضلة تتضمن‎ ‏تتضمن مجموعة فرعية‎ aryl dij ‏هو‎ RY hydrogen ‏هو هيدروجين‎ RY ‏المركبات حيث يكون‎ ‏و1783 هو‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ R? ‏مفضلة داخل هذه المجموعة مركبات حيث يكون‎ ْ ‏و17 هو نفئيل‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ Rig ‏خصوصا بنزيل 0271»؛‎ aralkyl ‏أرالكيل‎ ‏مستبدل إختيارياء يفضل أكثر حيث يكون 187 هو 4- ميثوكسي فنيل‎ phenyl ‏أو فنيل‎ naphthyl Ye ‏أو‎ «phenoxyphenyl ‏فينوكسي فيل‎ «phenylthiophenyl ‏فنيل ثيوفثيل‎ «4-methoxyphenyl .diphenyl ‏ثنائي فنيل‎

Ye ‏معا‎ Rg R® ‏هذه المجموعة مركبات حيث يكون‎ Jabs ‏تتضمن مجموعة فرعية أخرى مفضلة‎ scycloalkyl ‏المرتبطان معها يشكلان مجموعة الكيل دائنري‎ carbon atom ‏مع ذرة الكربون‎ ‏أكثر تفضيلا في إتحاد حيث‎ cyclohexyl ‏وهكسيل دائري‎ cyclopentyl ‏خصوصا بنتيل دائري‎ .4-01600<7/0116071 ‏أو ¢— فينوكسي فنيل‎ 4-methoxyphenyl ‏يكون 187 هو ؛ - ميثوكسي فنيل‎

° تتضمن مجموعة فرعية أخرى أيضا مفضلة داخل هذه المجموعة مركبات ‎Cun‏ يكون 183 و14 معا مع ذرة الكربون ‎carbon atom‏ المرتبطان معها يشكلان مجموعة دائرية مغايرة ‎cheterocyclo‏ خصوصا رباعي فهيدروبيرانيل ‎tetrahydropyranyl‏ أو بيبريدينيل ‎piperidinyl‏ مستبدل ‎(Lo HUES)‏ خصوصا بيبريدين-؛ - يل ‎-١ epiperidin-4-yl‏ ميثيل بيبريدين-؟ - يل ‎<1-methylpiperidin-4-yl‏ ١-(بروبيل‏ 3 ميسل) بيبريسدين ‎f=‏ - ‎٠‏ يل ‎<1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl‏ أو رباعي هيدر ‎stetrahydropyranyl Js jms‏ يفضل أكثر في إتحاد حيث يكون 18 هو 4- فينوكسي فنيل ‎«4-phenoxyphenyl‏ 4-(4- كلوروفينوكسي) فيسل ‎«4-(4-chlorophenoxy)phenyl‏ 4 - بروموفينوكسي)- فنيل ‎«4-bromophenoxy)-phenyl‏ أو ¢—)£— فلوروفينوكسي) فنيل ‎.4-(4-fluorophenoxy)phenyl‏ ‏تتضمن مجموعة أخرى مفضلة داخل هذه الطائفة مركبات حيث يكون 182 هو 218287 يكون ‎vo‏ الغ 13 و ‎RY‏ هم هيدروجين ‎R's hydrogen‏ هو أريل ‎aryl‏ تتضمن مجموعة فرعية مفضلة داخل هذه المجموعة مركبات حيث يكون 18 هو 4- فينوكسي فنيل ‎«4-phenoxyphenyl‏ ‏4-(؟- كلوروفينوكسي) فنيل ‎¢4-(4-chlorophenoxy)phenyl‏ أو 4-(؟- فلوروفينوكسي) فنيل ‎4-(4-fluorophenoxy)phenyl '‏ خصوصا ‎dun‏ يكون ‎R®‏ هو هيدروجين ‎hydrogen‏ و11 هو ‎-CBZ‏ فالين أميدى ‎«CBZ-valinamido‏ فالين أميدو ‎valinamido‏ أو ثنائي ميثيل أمينو سلفونيل ‎.dimethylaminosulfonyl | ٠‏ تتضمن مجموعة أخرى مفضلة داخل هذه الطائفة مركبات حيث ‎R? sR‏ معا مع ذرة الكربون ‎carbon atom‏ المرتبطان معها يشكلان مجموعة دائرية مغايرة 16160070. تتضمن مجموعة فرعية مفضلة داخل هذه المجموعة مركبات حيث يكون تع و 184 هما هيدروجين ‎hydrogen‏ ول18 و1832 معا مع ذرة الكربون ‎carbon atom‏ ‎Yo‏ المرتبطان معها يشكلان مجموعة دائرية مغايرة ‎cheterocyclo‏ خصوصا رباعي هيدروبيرانيل ‎tetrahydropyranyl‏ أو بيبريدينيل ‎piperidinyl‏ مستبدل ‎(bad)‏ خصوصا بيبريدين-؛- يل ‎-١ cpiperidin-4-yl‏ ميثيل بيبريدين-؛ - يل ‎«l-methylpiperidin-4-yl‏ ١-(بروبيل‏ دائري ‎ot)‏

١ ‏أو رباعي هيدروبيرانيل‎ «1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl ‏ميثيل) بيبريدين -4 - يل‎ ‏يفضل أكثر في إتحاد حيث يكون 187 هو 4- فينوكسي فنيل‎ ctetrahydropyranyl «4-(4-chlorophenoxy)phenyl ‏كلو روفينوكسي) فتيل‎ - 4(- 4 4-10٠0: ‏الإصعدام‎ ‏فلوروفينوكسي) فنيل‎ - 4(- 4 4-(4-bromophenoxy)phenyl ‏بروموفينوكسي) فنيل‎ - 4(-4

Joi (pS gid (Jy = df) 4 «4-(4-fluorophenoxy)phenyl ٠

Jib ‏-(ثيقوفن-؟- يل) فينوكسي)‎ 4 «4-(thiophen-2-yl)phenoxy)phenyl ‏-(تيازول-؟- يل) فيتنوكسي) فنيسل‎ 4 <4-(thiophen-3-yl)phenoxy)phenyl «4-(2-piridyloxy)phenyl ‏-(؟- بيريديل أوكسي) فيل‎ 4 «4-(thiazol-2-yl)phenoxy)pheny .4-(5-chloro-2-piridyloxy)phenyl ‏أو ؟-(*©- كلورو-7"- بيريديل أوكسي) فنيل‎ ‏و22 كلاهما‎ RY ‏تتضمن مجموعة أخرى مفضلة داخل هذه الطائفة مركبات حيث يكون‎ Ve ‏تتضمن مجموعة فرعية مفضلة مركبات‎ hydrogen ‏هما هيدروجين‎ R's RY calkyl ‏الكيل‎ ‏بروموفينوكسي) فتيل‎ - (- 4 «4-phenoxyphenyl J ‏حيث يكون 16 هو 4 - فينوكسي‎ «4-(4-chlorophenoxy)phenyl ‏الجصعتام(ن:4-01701:000600)-4؛ 4 -(4 - كلوروفينوكسي) فيل‎ .4-(4-fluorophenoxy)phenyl ‏أو ؛-(4 - فلو روفينوكسي) فنيل‎ ‏تتضمن مجموعة أخرى داخل هذه الطائفة مركبات حيث يكون 12و83 معا مع ذرة‎ vo ‏ويكون‎ cycloalkyl ‏المرتبطان معها يشكلان مجموعة الكيل دائري‎ carbon atom ‏الكربون‎ ‏هي بنتيل‎ cycloalkyl ‏من الأفضل؛ أن تكون مجموعة الألكيل الدائري‎ aryl ‏تع هو أريل‎ ‏هو 4- فينوكسي فنيل‎ RY; cyclohexyl ‏أو مكسيل داري‎ cyclopentyl ‏داري‎ ٍ «4-(4-bromophenoxy)phenyl ‏بروموفينوكسي) تيل‎ - 4(- 4 4-phenoxy phenyl ‏أو 4-(4- فلوروفينوكسي) فنيل‎ «4-(4-chlorophenoxy)phenyl Jub ‏4-(؛- كلوروفينوكسي)‎ 0 ٠ .4-(4-fluorophenoxy)phenyl ‏تكون مركبات مفضلة هي:‎ ‏هيدروكسي-7-[4 -(4- فينوكسي فنيل سلفونيل)- رباعي هيدروبيران-؛- يل]-‎ -N ‏أسيتاميد؛‎

N-hydroxy-2-[4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamide; Yo

N-{dm ‏7-(4-[؛-(4- كلوروفينوكسي)- فنيل سلفونيل]- رباعي هيدروبيران-؛-‎ ‏هيدروكسي أسيتاميد؛‎

YY

2-{4-[4-(4-chlorophenoxy)-phenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-y1}-N- hydroxyacetamide; {d= ‏"-(ء-[4؛-(4- فلوروفيتوكسي)- فنيل سلفونيل]- رباعي هيدروبيران-؛-‎ ‏-17-هيدروكسي أسيتاميد؛‎ 2-{4-[4-(4-fluorophenoxy)-phenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-y1}-N- c hydroxyacetamide; ‎-N‏ هيدروكسي-7-[؛-(4- فينوكسي فنيل سلفونيل)- بيبريدين-؛ - يل]- أسيتاميد؛ ‎N-hydroxy-2-[4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-acetamide;‏ ‏7-(4-[4-(4؟- كلوروفينوكسي)- فنيل سلفونيل]- بيبريدين-؛ = يل)-17- هيدروكسي ‎٠‏ أسيتاميد؛ ‎2-{4-[4-(4-chlorophenoxy)-phenylsulfonyl]-piperidin-4-yl }-N-hydroxyacetamide;‏ ‏7-[4-[4-(؟- فلوروفينوكسي)- فنيل سلفونيل]- بيبريدين-؟ - يل)-17- هيدروكسي أسيتاميد؛ ‎2-{4-[4-(4-fluorophenoxy)-phenylsulfonyl]-piperidin-4-yl }-N-hydroxyacetamide;‏ ‎-N‏ هيدروكسي-7-[١-‏ ميثيل-؛ -(4- فينوكسي فنيل سلفونيل)- بيبريدين-؛ - يل]- ‎١٠‏ أسيتاميد؛ ‎N-hydroxy-2-[1-methyl-4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]}-acetamide;‏ ‎N‏ هيدروكسي-7-(١-‏ ميثيل-؛ -[؛ = — كلوروفينوكسي)- فنيل سلفونيل]- بيبريدين-؛- ‏: يل)- أسيتاميد؛ ‎N-hydroxy-2-{ 1-methyl-4-[4-(4-chlorophenoxy)-phenylsulfonyl]-piperidin-4-y1}-‏ ‎acetamide; Y.‏ ‎N‏ هيدروكسي-7-(١-‏ ميثيل-؛ -[ -(4 - فلوروفينوكسي)- فنيل سلفونيل]- بيبريدين-؛ - ‏يل)- أسيتاميد؛ ‎N-hydroxy-2-{1-methyl-4-[4-(4-fluorophenoxy)-phenylsulfonyl]-piperidin-4-y1}-‏ ‎acetamide;‏ ‎-١[-" Yo‏ بروبيل دائري ميثيل-؛ -(؛- فينوكسي فنيل سلفونيل)- بيبريدين-؛ - يل]-17- ‏هيدروكسي أسيتاميد؛

ص ‎2-[1-cyclopropylmethyl-4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-piperidin-4-y1]-N-‏ ‎hydroxyacetamide‏ ‎-١[-7‏ بروبيل دائري ميثيل-4 -[4 -(4 - كلوروفينوكسي)- فنيل سلفونيل]- بيبريدين-؛ -

يل)-11- هيدروكسي أسيتاميد؛ ‎2-{1-cyclopropylmethyl-4-[4-(4-chlorophenoxy)-phenylsulfonyl]-piperidin-4-y1 }- °‏ ‎N-hydroxyacetamide;‏ ‎-١(-"‏ بروبيل دائري ميثيل-؛ -[4 -(4- فلوروفينوكسي)- فنيل سلفونيل]- بيبريدين-؛ - يل)-17- هيدروكسي أسيتاميد؛ ‎2-{1-cyclopropylmethyl-4-[4-(4-fluorophenoxy)-phenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}- |‏ ‎N-hydroxyacetamide; Ve‏ 4-[4-(؟- كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل)- رباعي هيدروبيران-؛ -(11- هيدروكسي كربوكساميد)؛ ‎4-[4-(4-chlorophenoxy) phenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N-‏ ‎hydroxyacetamide);‏ ‏4-[4-(4- بروموفينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]- رباعي هيدروبيران -4-(11- هيدروكسي كربوكساميد)؛ ‎4-[4-(4-bromophenoxy)phenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N-‏ ‎hydroxycarboxamide);‏ ‏4-[4-(4- فلوروفينوكسي)- ‎Jud‏ سلفونيل ميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛ -(14- هيدروكسي كربوكساميد)؛ ‎4-[4-(4-fluorophenoxy)-phenylsulfonylmethylj-tetrahydropyran-4-(N-‏ ‎hydroxycarboxamide);‏ ‏7-[4-(؛- كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل]-7؛7- ثنائي ‎-N-difise‏ هيدروكسي- بروبيون أميد؛ ‎3-[4-(4-chlorophenoxy)phenylsulfonyl}-2,2-dimethyl-N-hydroxypropionamide; Yo‏ 6-4 -(4- كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]-١-(بروبيل‏ دائري ميثيل) بيبريدين-4 ‎N)=‏ ‏هيدروكسي كربوكساميد)؟ ‎of)‏

V¢ 4-[4-(4-chlorophenoxy)-phenylsulfonylmethyl]-1-(cyclopropyl-methyl) piperidin-4- (N-hydroxycarboxamide);

]££ — كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]-١-(نيكوتينويل)-‏ بيبريدين-؛ ‎AN)‏ ‏هيدروكسي كربوكساميد)؟ ‎4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylsulfonylmethyl]-1-(nicotinoyl)- piperidin-4-(N- °‏ ‎hydroxycarboxamide);‏ ‏41-4 -(فينوكسي) فنيل سلفونيل ‎—[d die‏ رباعي هيدروبيران-؛ ‎-N)=‏ هيدروكسي كربوكساميد)؛ ‎4-[4-(phenoxy)phenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N-hydroxycarboxamide);‏ ‎٠‏ 41-4 -(4-(ثوفن-7- يل)- فينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛ -(11- هيدروكسي كربوكساميد)؛ ‎4-[4-(4-(thiophen-2-yl)-phenoxy) phenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N-‏ ‎hydroxycarboxamide);‏ ‏41-4 -(4-(ثوفن-؟- يل)- فينوكسي) فنيل سلفونيل ‎[die‏ رباعي هيدروبيران-؛ ‎AN)‏ ‎Ne‏ هيدروكسي كربوكساميد)؛ ‎4-[4-(4-(thiophen-3-yl)-phenoxy) phenylsulfonylmethyl}-tetrahydropyran-4-(N-‏ ‎hydroxycarboxamide);‏ ‏. 4-[؛ -(4-(فيران-7- يل)- فينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛ -(13- هيدروكسي كربوكساميد)؛ ‎4-[4-(4-(furan-2-yl)-phenoxy)phenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N- 79‏ ‎hydroxycarboxamide);‏ ‏41-4 -(4-(بنزوفيران-7- يل)- فينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛ - (17- هيدروكسي كربوكساميد)؛ ‎4-[4-(4-(benzofuran-2-yl)-phenoxy)phenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N-‏ ‎hydroxycarboxamide), Yo‏ 41-4 -(©-(ثيازول-7"- يل)- فينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]- رباعي هيدروبيران-؟-(1- هيدروكسي كربوكساميد)؛

yo 4-[4-(4-(thiazol-2-yl)-phenoxy)phenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N- hydroxycarboxamide);

N)= ‏4-[4-(4-(ثيازول-؛ - يل)- فينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]!- رباعي هيدروبيران-؛‎ ‏هيدروكسي كربوكساميد)؛‎ 4-[4-(4-(thiazol-4-yl)-phenoxy)phenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N- ° hydroxycarboxamide),

N= ‏-(4؛-(ثيازول-*- يل)- فينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]- رباعي هيدروبيران-4‎ 41-4 ‏هيدروكسي كربوكساميد)؛‎ 4-[4-(4-(thiazol-2-yl)-phenoxy)phenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N- hydroxycarboxamide); Ye - ‏رباعي هيدروبيران-؛‎ [dine ‏يل)- فينوكسي) فنيل سلفونيل‎ -١-لوزاديميإ(-4(-‎ 41-4 ‏هيدروكسي كربوكساميد)؛‎ -17( 4-[4-(4-(imidazol-1-yl)-phenoxy)phenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N- hydroxycarboxamide); - ‏-(إيميدازول-؟7- يل)- فينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛‎ 4(- 41-4 vo ‏هيدروكسي كربوكساميد)؛‎ -17( 4-[4-(4-(imidazol-2-yl)-phenoxy)phenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N- hydroxycarboxamide); -11(- ‏كلورو-7- بيريديل أوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛‎ —0)—t]-¢ ‏هيدروكسي كربوكساميد)؟‎ © 4-[4-(5-chloro-2-pyridyloxy))phenylsulfonylmethyl}-tetrahydropyran-4-(N- hydroxycarboxamide); ‏كلورو-7- بيريديل أوكسي) فنيل سلفونيل]-7+7- ثنائي ميثيل-17- هيدروكسي‎ -©*(- 4-7 ‏بروبيون أميد؛‎ 3-[4-(5-chloro-2-pyridyloxy)phenylsulfonyl}-2,2-dimethyl-N-hydroxy Yo propionamide; ‏هيدروكسي-7-(؟؛ - فينوكسي فنيل سلفونيل) بروبيون أميد؛‎ -N-( 524) ‏فالين‎ -CBZ)-Y-(R)

‎(R)-2-(CBZ-valinamido)-N-hydroxy-3-(4-phenoxyphenylsulfonyl)propionamide;‏ ‎-N-(R)‏ هيدروكسي-7- فالين أميدو-7-(؟ - فينوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛ ‎(R)-N-hydroxy-2-valinamido-3-(4-phenoxyphenylsulfonyl)- propionamide;‏ ‎—Y—(R)‏ ثنائي ميثيل أمينو-؟1- هيدروكسي-؟-(4 - فينوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛ ‎(R)-2-dimethylamino-N-hydroxy-3-(4-phenoxyphenylsulfonyl)- propionamide; °‏ (8)-؟- ثنائي ميثيل أمينو سلفون أميدو-17- هيدروكسي-7-(4 = فينوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد. ‎(R)-2-dimethylamino sulfonamido-N-hydroxy-3-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-‏ ض ‎propionamide;‏ ‎٠‏ وأملاح ‎salts‏ مقبولة دوائيا من ذلك. تعريفات توضع التعريفات التالية لتصوير وتحديد معني ونطاق المصطلحات المتنوعة المستخدمة في وصف الإختراع هنا. "الكيل ‎"alkyl‏ يعني سلسلة هيدروكربون ‎hydrocarbon‏ مشبع ‎de fie‏ أو غير متفرعة تحتوي ‎ve‏ على ‎١‏ إلى + ذرة كربون ‎Jia carbon atom‏ ميثيل ‎methyl‏ إيثيل ‎cethyl‏ بروبيل ‎«propyl‏ ‎—tert‏ بوتيل ‎ctert-butyl‏ «- هكسيل ‎-n n-hexyl‏ أوكتيل ‎n-octyl‏ ؛ إلخ. "الكيل أدنى ‎"lowe alkyl‏ يعني سلسلة هيدروكربون ‎hydrocarbon‏ مشبع متفرعة أو غير متفرعة تحتوي على ‎١‏ إلى 7 ذرة كربون ‎ccarbon atom‏ مقثل ميثيل ‎¢methyl‏ إيثيل ‎«ethyl‏ ‏بروبيل ‎cpropyl‏ أيزوبروبيل ‎-n tert-butyl J— 2 —tert «isopropyl‏ بوتيل ‎n-butyl‏ ‎YL‏ «- هكسيل ‎inchexyl‏ إلخ؛ مالم ينص على خلاف ذلك. يشير المصطلح "الكيل مغاير ‎"heteroalkyl‏ إلى شق عضوي مشبع داري أو غيردائري؛ متفرع أو غيرمتفرع؛ يحتوي على كربون ‎«carbon‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ وذرة مغايرة ‎hetero atom‏ واحدة أو أكثر تحتوي على بدائل مختارة على حدة من ث0 ‎(NR'R®‏ ‏وتقل(5)0 ‎Cun)‏ يكون 8 هو صفرء ‎١‏ أو ‎(Y‏ و1583 هو هيدروجين ‎chydrogen‏ الكيل ‎«alkyl‏ ‎vo‏ الكيل دائري ‎«cycloalkyl‏ أريل ‎caryl‏ أرالكيل ‎cararyl‏ أريل مغاير ‎cheteroaryl‏ أرالكيل مغاير ‎arheteroalkyl‏ أو أسيل ‎cacyl‏ *18 هو هيدروجين ‎chydrogen‏ الكيل ‎calkyl‏ الكيل دائري ‎«cycloalkyl‏ أريل ‎caryl‏ أرالكيل 1توللوية؛ أسيل ‎cacyl‏ الكيل ستفونيل ‎«alkylsulfonyl‏

لفلا ‎ccarboxamido sabe Sg iS‏ أو أحادي أو ‎Spl SU SE‏ ‎.mono-or di-alkylcarbamoyl‏ تتضمن أمثلة تميثيلية هيدروكسي ‎chydroxyalkyld—Sl‏ أمينو الكيل ‎caminoalkyl‏ الكوكسي الكيل ‎calkoxyalkyl‏ أريل أوكسي ميثيل ‎caryloxymethyl‏ ‎Jud -N‏ أمينو الكيل ‎Jui <N-acylaminoalkyl‏ ثيوميثيل ‎«thienylthiomethyl‏ إلخ. ° يشير "أسيل ‎"acyl‏ إلى المجموعة ‎-C(0)-R'‏ حيث يكون !18 هو الكيل أدنى ‎Jower alkyl‏ يشير "الكيلين ‎"alkylene‏ إلى شق ثنائي التكافؤ سلسلة مستقيمة أو سلسلة متفرعة يتكون فقط من كربون ‎carbon‏ أو هيدروجين ‎chydrogen‏ لايحتوي على عدم تشبع وله من واحد إلى ست ذرات كربون ‎ccarbon atom‏ مثلا؛ ميثينلين ‎«methylene‏ إييلين ‎sethylene‏ ‏بروبلين ‎«propylene‏ 7- ميثيل بروبلين ‎«2-methylpropylene‏ بوتيلين ‎—Y «butylene‏ إيثيل ‎٠‏ بوتيلين ‎2-ethyl butylene‏ هكسيلين ‎<hexylene‏ إلخ. "الكوكسي أدنى ‎Tower alkoxy‏ يعني المجموعة ‎¢O-R'‏ حيث يكون 180 هو الكيل أدنى ‎lower alkyl‏ "الكوكسي كربونيل ‎"alkoxycarbonyl‏ يعني المجموعة-(160-0)0 حيث يكون ‎R‏ هو الكيل ‎alkyl‏ كما هو محدد هنا. ‎Yo‏ "الكوكسي كربونيل الكيل ‎"alkoxycarbonylalkyl‏ يعني المجموعة -(1100)0()01 حيث يكون ‏ هو الكيل ‎alkyl‏ كما هو محدد هنا و0 هو ‎7٠‏ أو ب يشير "أريل ‎aryl‏ إلى شق كربوكسيليك ‎carbocyclic‏ أحادي التكافؤ أروماتي له حلقة واحدة : (مثلا؛ فنيل ‎(phenyl‏ أو حلقتان متكتفتان ‎ia)‏ نفقيل ‎(naphthyl‏ ؛ قد تكون إختياريا أحادي؛ ثنائي أو ثلاثي مستبدل؛ كل على حدة؛ مع هيدروكسي ‎chydroxy‏ كربوكسي ‎«carboxy‏ الكيل © أدنى ‎dower alkyl‏ الكيل دائري أوالدماءنرن؛ الكيل دائري أوكسي الكوكسي أدنى ‎lower alkyl‏ نن<هابوالدماعنرن» كلورو ‎«chloro‏ فلورو ‎DU fluoro‏ فلوروميثيل ‎trifluoromethyl‏ و/ أو سيانو. كبديل قد تكون الحلقة (الحلقات) إختياريا أحادي مستبدل مع المجموعة -0-7؛ حيث يكون 7 هو أكسجين ‎oxygen‏ كبريت ‎«-CH, -011-011- «sulfur‏ كربونيل ‎carbonyl‏ رابطة تساهمية؛ أو نيتروجين ‎nitrogen‏ مستبدل إختياريا مع الكيل أدنى ‎doweralkyl |»‏ ويكون 32 هو شق أريل مغاير ‎heteroaryl‏ أو دائري مغاير ‎heterocyclo‏ أحادي التكافو كربوسيكليك ‎carbocyclic‏ أروماتي؛ أو إتحاد من ذلك؛ له حلقة واحدة أو ‎olla‏ على سبيل المثال فنيل ‎«phenyl‏ بيريديل ‎¢pyridyl‏ ثنيل ‎cthienyl‏ إيميدازوليل 1010820171 فوراتيل ‎of)‏

YA

«azanaphthalen ‏أزانفثالين‎ <benzothiophen ‏بنزوثيوفن‎ «primidinyl ‏بريميدينيل‎ «furanyl إندوليل 000011 فنيل-(فيران-+ - يل) ‎—Y—J—if)~J—ui «phenyl(furan-2-yl)‏ يل) ‎«phenyl(thienyl-2-y1)‏ فنيل- (ثين -؟- ‎ephenyl(thien-3-yl) (Js‏ فنيل-(إيميدازويل-7*- يل) ‎=Y-dJsli)—dJsé «phenyl(imidazol-2-yl)‏ يل) ‎«phenyl-(thiazol-2-yl)‏ فنيل-(مورفولين- ‎٠‏ ؟- ‎«phenyl-(morpholin-2-yl) (J;‏ وفنيل-(أوكسازول-7- يل) ‎«phenyl-(oxazol-2-yl)‏ ‏(الحلقة أو الحلقات المتمثلة في 18# تكون إختياريا أحادي أو ‎J‏ مستبدل مع هيدروكسي ‎chydroxy‏ كربوكسي لإ«دناتوه؛ الكيل أدنى ‎lower alkyl‏ الكوكسي أدنى ‎lower alkoxy‏ هالو ‎chalo‏ ثلاثي فلوروميثيل ‎trifluoromethyl‏ و/ 4 سيانو ‎(cyano‏ ‏أمثلة على أريل ‎aryl‏ مستبدل مع 1853-2 هي بنزويل ‎cbenzoyl‏ ثتائي فنيل ميثان ‎٠‏ *#صمطاعص1«دعطم0ل؛ ‎«diphenyl Jud JA‏ = ميثوكسي ثنائي فنيل-4 -(4 - ميثيل فينوكسي) ‎«6-methoxy diphenyl-4-(4-methylphenoxy) Ja‏ 4 - فينوكسي فنيل ‎«4-phenoxyphenyl‏ ‏"- ثيوفينوكسي فنيل ‎«2-thiophenoxyphenyl‏ 4 - بريديقيل فنيل ‎«4-pyridethenylphenyl‏ 4 - (ثيوفن-7- يل) فينوكسي فنيل ‎«4-(thiophen-2-yl)phenoxyphenyl‏ 4 -(ثيوفن-*- يل) ‎oun sis‏ فيل ‎¢4-(thiophen-3-yl)phenoxyphenyl‏ 4 -(7- بيريديل أوكسي) فنيل ‎Gd ‏أوكسي)‎ diay ‏كلورو-؟-‎ -*(- 4 4-(2-pyridyloxy)phenyl ٠ ‏فينوكسي فيسل‎ (Ju ‏-(تيازول-*-‎ 4-(5-chloro-2-pyridyloxy)phenyl ‏فيل‎ pw Squid (Jy ‏-(إيميدازول-؟-‎ 4 ¢4-(thiazol-5-yl)phenoxyphenyl ‎<4-(imidazol-2-yl)phenoxyphenyl 1‏ إلخ. ‏يشير "أريل مغاير ‎"heteroaryl‏ إلى شق كربوسيكليك ‎carbocyclic‏ أحادي التكافؤ أروماتي له ‏© حلقة واحدة أو حلقتان تتضمن ١؛‏ ؟ أو * ذرات مغايرة (مختارة من ‎O(N‏ أو 5) داخل الحلقة (الحلقات)؛ ‎Jie‏ ثيازول ‎cthiazol‏ أوكسازول ‎coxazol‏ إيميدازول ‎«imidazol‏ ثيوفن ‎cthiophen‏ ‏كوينوليل ‎cquinolyl‏ بنزوفورانيل ‎<benzofuranyl‏ بيريديل ‎«pyridyl‏ وإندوليل 100011 الذي قد ‏يكون إختياريا أحادي؛ ثنائي أو ثلاثي مستبدل» كل على حدة؛ مع 011؛ ‎«COOH‏ الكيل أدنى ‎lower alkyl‏ الكوكسي أدنى ‎ower alkoxy‏ هالو ‎chalo‏ ثلاثي فلوروميثيل ‎trifluoromethyl‏ ‎cyano ‏و/أو سيانو‎ Ye ‏يشير "أرالكيل ‎"aralkyl‏ إلى شق من الصيغة ‎(R&R‏ حيث يكون 18 هو أريل ‎WS aryl‏ هو ‏محدد أعلاه ‎Res‏ هو الكيلين ‎alkylene‏ كما هو محدد أعلاه» على سبيل المثال؛ بنزيل ‎cbenzyl‏

فنيل إيثيلين ‎cphenylethylene‏ ¥— فنيل بروبيل ‎SL 3-phenylpropyl‏ فنيل بروبيل ‎-biphenylpropyl‏ ‏يشير "بنزيل أوكسي كربونيل ‎"benzyloxycarbonyl‏ إلى شق من الصيغة ‎«CH,OC(O)-R?‏ ‏حيث يكون 14 هو فنيل ‎phenyl‏ يشير "بتنزيل أوكسي كربونيل أمينو ‎"benzyloxycarbonylamino ٠‏ إلى شق من الصيغة ‎Cus (RICH,OC(O)NH‏ يكون ‎RY‏ هو فنيل ‎phenyl‏ "الكيل دائري ‎"cycloalkyl‏ يعني شق هيدروكربون ‎hydrocarbon‏ أحادي دائري أحادي التكافو مشبع يحتوي على 4-7 ذرة كربون ‎ccarbon atom‏ مثل بروبيل داري ‎«cyclopropyl‏ ‏بوتيل دائري ‎ccyclobutyl‏ بنتيل دائري ‎«cyclopentyl‏ هكسيل دائري ‎cyclohexyl‏ هبتيل دائري ‎cycloheptyl‏ وأوكتيل دائري ‎.cyclooctyl‏ ‎Ye‏ "الكيل الكيل دائري ‎"cycloalkylalkyl‏ يعني الكيل دائري ‎cycloalkyl‏ كما هو محدد هنا مرتبط مع شق الكيلين ‎alkylene‏ كما هو محدد أعلاه. يشير "هالو ‎"halo‏ إلى برومو ‎bromo‏ كلورو ‎chloro‏ أو فلورو ‎fluoro‏ ‏يشير "أرالكيل مغاير ‎"heteroaralkyl‏ إلى شق من الصيغة ‎un (RR‏ يكون ‎RE‏ هو أريل مغاير ‎heteroaryl‏ كماهو محدد أعلاه و “18 هو الكيلين ‎alkylene‏ كما هو محدد أعلاه. ‎Yo‏ يشير "دائري مغاير ‎"heterocyclo‏ إلى شق كربوسيكليك ‎carbocyclic‏ مشبع أحادي التكافو؛ يحتوي على سواء حلقة أحادي دائري من 0 إلى ‎١‏ أعضاء أو حلقة ثنائي دائري 4 إلى ‎VE‏ ‏عضو؛ مستبدل مع واحدء إثنين أو ثلاث ذرات مغايرة ‎hetero atoms‏ مختارة من ‎«O(N‏ أو 5؛ : ملتحم إختياريا مع حلقة بنزين ‎benzene‏ مستبدلة أو غير مستبدلة. ‎A Bd‏ على شق دائري مغاير هي مورفولين ‎«morpholine‏ ببرازيتيل ‎cpiperazinyl‏ بيبريدينيل ‎«piperidinyl‏ ‎Ye‏ بيروليدينيل ‎el, ¢pyrrolidinyl‏ هيدرو ثيو بيراتيل ‎ctetrahydrothiopyranyl‏ رباعي هيدروتيوبيرانيل-٠١١٠-‏ ثنائي أكسيد ‎«tetrahydrothiopyranyl-1,1-dioxide‏ رباعي هيدروبيرانيل ‎ctetrahydropyranyl‏ إلخ؛ التي يمكن إستبدالها إختياريا مع بديل أو أكثر مختار على حدة من الكيل أدنى ‎lower alkyl‏ الكوكسي أدنى ‎alkoxy‏ تمل الكيل أمينى ‎calkylamino‏ ‏الكيل أمينوالكيل ‎calkylaminoalkyl‏ أسيل فاليل ‎cacylvalyl‏ الكيل ستفونيل ‎calkylsulfonyl‏ ‎vo‏ ثائي الكيل أمينو ‎dialkylamino‏ أرويل مغاير ‎cheteroaroyl‏ الكوكسي كربونيل الكيل ‎calkoxycarbonylalkyl‏ ومجموعة حماية ‎amino sisal‏ حسب الملاءمة ‎«CBZ Die)‏ على سبيل المثال؛ ‎=n sm -CBZ-1‏ - يل 1ا1-032-0106:0:0-4-7). مع ذلك؛ التعريف 187 و1265 معا مع

٠ ‏يشير‎ "heterocyclo ‏المرتبطان معا يمثلان مجموعة دائرية مغايرة‎ nitrogen ‏ذرة النيتروجين‎ ‏تحتوي على الأقل على ذرة نيتروجين‎ heterocyclo ‏بوضوح فقط إلى مجموعة دائرية مغايرة‎ ‏واحدة.‎ nitrogen atom -NHOH ‏إلى المجموعة‎ "hydroxylamine ‏يشير "هيدروكسيل أمينو‎ tert-butoxycarbonyl ‏بوتوكسي كربونيل‎ —tert ‏إلى‎ "BOC" ‏يشير‎ ° -benzyloxycarbonyl ‏إلى بنزيل أوكسي كربونيل‎ "CBZ" ‏يشير‎ ‏هكسميل داري كربو ثتنائي إيميد‎ JLB ‏يشير ©1006 إلى‎ .1,3-dicyclohexylcarbodiimide .(CH,),CHCH(NH,)C(O)NH ‏إلى الشق‎ "valine amide ‏يشير " فالين أميد‎ ‏"إختياري" أو "إختياريا" يعني أن الظروف أو الحدث الموصوف بعدها قد يحدث أو لايحدث؛‎ Va ‏وأن الوصف يتضمن حالات حيث يحدث الحدث أو الظرف المذكور و حالات فيها لايحدث. على‎ ‏مستبدل إختياريا" يعني أن جزء الفنيل‎ phenyl ‏أو فنيل‎ aryl ‏سبيل المشال؛ "أريل‎ ‏قد يستبدل أو قد لايستبدل وأن الوصسف يتضمن كلا من الفنيل‎ aryl ‏أو الأريل‎ phenyl

Ao lia) ‏المستبدل وغيرالمستبدل. تشير الفقرة "مواد مسوغة دوائية‎ phenyl ‏إلى أن التركيبة أوشكل الجرعة الموصوف قد يتضمن‎ "optional pharmaceutical excipients ‏مد‎ ‏دوائية بخلاف تلك المنصوص بالتحديد على وجودهاء‎ excipients ‏أو قد لايتضمن مواد مسوغة‎ excipients ‏وأن المستحضر أو شكل الجرعة الموصوف يتضمن حالات فيها توجد مواد مسوغة‎ ‏إختيارية وحالات فيها لاتوجد.‎ ْ ‏كما هو مستخدم هنا يشير إلى المجموعات‎ "amino-protecting group ‏"مجموعة حماية أمينو‎ ‏ضد تفاعلات غير مرغوبة أثناء‎ nitrogen atoms ‏العضوية المعدة لحماية ذرات نيتروجين‎ © ‏بنزيل أوكسي‎ cacyl ‏أسيل‎ benzyl ‏عمليات التصنيع؛ و تتضمن؛ لكن لاتقتصر على؛ بنزيل‎ ‏ميثوكسي- بنزيل‎ -p cbenzyloxycarbonyl(carbobenzyloxy) ‏كربونيل (كربوبنزيل أوكسي)‎ ‏نيتروبنزيل أوكسي كربونيل‎ -p «¢p-methoxy-benzyloxy-carbonyl ‏أوكسي- كربونيل‎ ctert-butoxycarbonyl ‏بوتوكسي كربونيل‎ —tert «p-nitrobenzyloxycarbonyl ‏إلخ.‎ ctrifluoroacetyl ‏فلوروأستيل‎ vo ‏كما هو مستخدم هنا يتضمن كلا القواعد العضوية القوية مثل هيدروكسيد‎ "base ‏"قاعدة‎ ‏هيدروكسيد أمونيوم‎ lithium hydroxide ‏هيدروكسيد ليتيوم‎ sodium hydroxide ‏صوديوم‎

ىأ

Jie ‏إلخ؛ وقواعد عضوية‎ cpotassium carbonate ‏كربونات بوتاسيوم‎ cammonium hydroxide بيريدين ‎epyridene‏ ثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎cdiisopropylethylamine‏ 4 - ميثيل مورفولين ‎<4-methylmorpholine‏ ثلاثي إيثيل أمين ‎(SU triethylamine‏ ميثيل أمينو بيريدين ‏ , ‎dimethylaminopyridine‏ وإلخ. ‏° يشير "ملح ‎J sia‏ دوائيا ‎"pharmaceutical acceptable salt‏ إلى الأملاح ‎salts‏ التي تحافظ ‏على الخواص والفعالية الحيوية للقواعد الحرة أو الأحماض الحرة والتي لاتكون غير مرغوبة ‏حيويا أو خلافه. إذا وجد المركب كقاعدة حرة؛ يمكن تحضير ملح الحمض المرغعوب بطرق ‏معروفة للماهرين في هذا ‎ia oll‏ معالجة المركب مع أحماض غير عضوية ‎Je‏ حمض ‏هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ حمض هيدروبروميك ‎chydrobromic acid‏ حمض كبريتيسك ‎sulfuric acid ٠‏ حمض نيتريك ‎¢nitric acid‏ حمض فوسفوريك ‎«phosphoric acid‏ إلخ؛ أو مع ‏أحماض عضوية ‎Jia‏ حمض أستيك ‎acetic acid‏ حمض بروبيونيك ‎«propionic acid‏ حمض ‏جليكوليك ‎glycolic acid‏ حمض بيروفيك ‎pyruvic acid‏ حمض أوكساليك ‎oxalic acid‏ حمض ‏مالييك ‎cmaleic acid‏ حمض مالونيك ‎cmalonic acid‏ حمض سكسنيك ‎succinic acid‏ حمض ‏فوماريك ‎acid‏ ©100871» حمض ترتريك ‎acid‏ 8118116» حمض سيتريك ‎«Citric acid‏ حمض ‎«mandelic acid ‏مندليك‎ aaa ccinnamic acid ‏سيناميك‎ (awa benzoic acid ‏بنزويك‎ Ve ‏حمض ميثان سلفونيك ‎¢methansulfonic acid‏ حمض إيثان سلفونيك ‎«ethanesulfonic acid‏ ‏حمض ‎-p‏ تولوين سلفونيك ‎<p-toluenesulfonic acid‏ حمض ساليسيليك ‎«salicylic acid‏ إلخ. إذا ‎J‏ وجد المركب كحمض حر؛ ‎(Say‏ أيضا تحضير ملح القاعدة المرغوب بطرق معروفة للماهرين في ‏هذا الفن؛ مثل معالجة المركب مع قاعدة غير عضوية أو قاعدة عضوية. تتضمن أملاح مشتقة من ‏© قواعد غير عضوية؛ لكن لاتقتصر على؛ أملاح صوديوم ‎sodium‏ بوتاسيوم ‎cpotassium‏ ليثيسوم ‎«lithium‏ أمونيوم ‎cammonium‏ كالسيوم ‎calcium‏ مغنسيوم ‎«magnesium‏ حديد ‎iron‏ زنك ‎salts ‏إلخ. تتضمن أملاح‎ aluminum ‏منجنيز 0080880856 ألومنيوم‎ copper ‏نحاس‎ ¢zinc ‏مشتقة من قواعد عضوية؛ لكن لاتقتصر على؛ أملاح من أمينات أولية؛ ثانوية؛ وثلاثية؛ أمينات ‏65 مستبدلة تتضمن أمينات ‎amines‏ مستبدلة ‎Lan‏ طبيعياء أمينات ‎amines‏ دائرية وراتتنجات ‎resins vo‏ تبادل أيون قاعدية؛ مثل أيزوبروبيل أمين ‎cisopropylamine‏ ثلاتي ميثيل أمين ‎ctrimethylamine‏ ثنائي إيثيل أمين ‎cdiethylamine‏ ثلاثي إيثيل أمين ‎«triethylamine‏ ثلاني ‏بروبيل أمين ‎ctripropylamine‏ إيثانول أمين ‎—Y cethanolamine‏ ثتنائي ميثيل أمينو إيثانول

YY

‏ثلاني‎ «2-diethylaminoethanol ‏ثنائي إيثيل أمينو إيشانول‎ ~Y (2-dimethylaminoethanol dysine ‏ليسين‎ ¢dicyclohexylamine ‏ثنائي هكسيل دائري أمين‎ ctrimethamine ‏ميثامين‎ ‏هيدرابامين‎ «procaine ‏بروكين‎ «caffeine ‏كافين‎ chistidine ‏هيستيدين‎ carginine ‏أرجنين‎ ‎«ethylenediamine ‏إيثيلين ثنائي أمين‎ betaine ‏بتين‎ «choline ‏كولين‎ <hydrabamine «theobromine ‏ثيوبرومين‎ smethylglucamine ‏ميثيل جلوكامين‎ glucosamine ‏جلوكوزأمين‎ © ‏إيثيسل بيبريدين‎ -N «piperidine ‏بيبريدين‎ «piperazine ‏بيببرازين‎ purines ‏بورين‎ ‏إلخ.‎ «polyamine resins ‏راتنجات بولي أمين‎ (N-ethylpiperidine ‏كما هو مستخدم هنا يشير إلى على‎ "pharmaceutical acceptable ester Lil ga ‏"إستر مقبول‎ ‏هو هيدروكسي‎ RY ‏يكون‎ Cua 1 ‏غير السامة من مركب الصيغة‎ esters ‏سبيل المثال؛ الإسترات‎ ‏وتتكون من تفاعل هذه المركبات؛ بوسائل معروفة جيدا في هذا الفن؛ مع الكانول‎ chydroxy ٠ «methanol ‏«81000؛ على سبيل المثال ميثانول‎ atoms ‏ذرات كربون‎ A=) ‏ملائم من‎ alkanol «isopropanol ‏أيزوبروينائول‎ <n-propanol ‏بروبسسائول‎ -n «ethanol ‏إيقاول‎ ‏ميثيل‎ —Y ‏(أو‎ i-butanol ‏بوتانول‎ -i stert-butanol ‏بوتانول‎ —tert «n-butanol ‏بوتانول‎ -n ‏إلخ.‎ «n-hexanol ‏هكسانول‎ -n n-pentanol ‏بنتانول‎ -n ¢(2-methylpropanol J sibs inert solvent ‏'مذيب خامل‎ 4 "inert organic solvent ‏المصطلح "مذيب عضوي خامل‎ yo ‏ويتضمن» على سبيل المثال»؛ بنزين‎ lin ‏يعني مذيب خامل تحت شروط التفاعل الموصوفة‎ tetrahydrofuran ‏رباعي هيدروفيران‎ «acetonitrile ‏أسيتونيتريل‎ toluene ‏تولوين‎ cbenzene ‏كلوروفورم‎ (DMF) N,N-dimethylformamide ‏ثنائي ميثيل فورماميد‎ 13:71 «(THF) : ‏كلوروميثان‎ SL ‏(أو‎ methylene chloride ‏كلوريد ميثيلين‎ «((CHCL,) chloroform ‏أسيتات ايتيل‎ «diethyl ether ‏إثير ثنائي إيثيل‎ (("CH,CL" ‏أو‎ dichloromethane ¥- «methanol Jilin ¢methylethylketone ‏كيتون ميثيل ايثيل‎ cacetone ‏أسيتون‎ ethyl acetate ‏بوتانول‎ —tert «isopropanol ‏أيزوبروبانول‎ <propanol ‏بروبانول‎ cethanol ‏ايشسانول‎ ‏إلخ. مالم ينص على عكس ذلك؛‎ pyridine ‏بيريدين‎ «dioxane ‏ثنائي أوكسان‎ ctert-butanol ‏المستخدمة في تفاعلات الإختراع الحالي هي مذيبات خاملة.‎ solvents ‏تكون المذيبات‎ ‏قد تحوز مركبات هذا الإختراع واحد أو أكثر من مراكز غير متناظرة؛ لذلك يمكن إنتاج هذه‎ Yo ‏أو (5)- أيزومرات فراغية‎ -(R) ‏أو‎ stereoisomers ‏المركبات كخلطات من أيزومرات فراغية‎ ‏فردية بإنحلال خليط‎ enantiomers ‏فردية. يمكن الحصول على إنانتيومرات‎ 00035 of)

YY

‏نشط بصريا أو غير نشط بصريا من مركب وسطي عند مرحلة مناسبة من التصنيع. من المفهوم‎ ‏تدخل (©- أو (5)- أيزومرات فراغية فردية وكذلك خلطات نشطة بصريا وخلطات أخرى من‎ ‏في نطاق الإختراع الحالي.‎ stereoisomers ‏أيزومرات فراغية‎

Lida ‏إستخدام الرمز "(8)" أو "(8)" قبل بديل يرمز إلى التجسيم الكيميائي المطلق لهذا البديل‎ ‏لقواعد ا‎ oo

Cahn et al., Angew.Chem., 79,413(1966); Cahn and Ingold,J. Chem.Soc., (London), 612(1951); Cahn et al., Experientia, 12,81(1956), Cahn J., Chem., Educ, 41, 116(1964)]. ‏بسبب العلاقة المتداخلة بين البديل المشار إليه مع البدائل الأخرى في مركب له حرف بادئ 8 أو‎ ‏المطلقة لأحد البدائل تثبت الهيئة المطلقة لكل البدائل في المركب و بذلك الهيئة‎ ddl Ade © ٠ ‏المطلقة للمركب ككل.‎ ‏هي أيزومرات تختلف فقط في طريقة ترتيب الذرات في‎ “stereoisomers ‏"أيزومرات فراغية‎ ‏فراخ.‎ ‏تدير‎ lee ‏هي _ زوج من أيزومرات فراغية لايكونا متطابقين تماما‎ "enantiomers ‏"إنانتيومرات‎ ‎enantiomer ‏سطح ضوء قطبي في إتجاهات معاكسة. الإنانتيومر‎ enantiomers ‏الإنانتيومرات‎ veo ‏ويرمز لها (-). الإنانتيومر‎ 1600 isomer ‏الذي يدير السطح إلى اليسار يسمي الأيزومر ليفو‎ ‏06:1:0؛ ويرمز له‎ isomer ‏يدير السطح إلى اليمين يسمي أيزومر دكسترو‎ 53 enantiomer (+) ; ‏مجسمة غير متطابقة‎ isomers ‏هي أيزومرات‎ 'diastereoisomers ‏"ثنائي أيزومرات مجسمة‎ ‏تماما معا.‎ © ‏يعني خليط يحتوي على أجزاء متساوية من إنانتيومرات‎ "racemic mixture ‏"خليط رايسمي‎ ‏©071ع86:-100" هو خليط يحتوي على أجزاء‎ mixture ‏فردية. "خليط غير رايسمي‎ 38 ‏فردية.‎ enantiomers ‏غير متساوية من إنانتيومرات‎ ‏بدون‎ «ld ‏في‎ Lay ‏يتضمن الإنسان وكل الحيوانات الاليفة و البرية؛‎ "mammal al ‏"الكائن‎ ‏إلخ.‎ call ‏تحديد؛ الماشية؛ الخيل؛ الخنازير؛ الخراف؛ الماعز؛ الكلاب؛‎ vo ‏مرضية في‎ Als ‏كماهو مستخدم هنا يغطي علاج‎ "treatment ‏أو "علاج‎ "treating ‏"معالجة‎ ‏في الإنسان» ويتضمن:‎ La sad ‏كائن ثديي ؛‎

‎)١(‏ منع نشوء الحالة المرضية في الكائن الثديي» خصوصا عندما يكون الكائن الثديي معرضا للحالة المرضية لكن لم يشخص بعد إصابته به؛ (7) منع الحالة المرضية؛ بمعني؛ إيقاف تطورها؛ أو )1( التخفيف من الحالة المرضية؛ بمعنى؛ التسبب في كبح الخالة المرضية. ° يشير المصطلح "كمية فعالة ‎"therapeutically effective amount Ladle‏ إلى الكمية من مركب من الصيغة ‎T‏ الكافية لعمل العلاج؛ كما هو محدد أعلاه؛ عند تعاطي كائن ثديي لها محتاج لهذا العلاج. تتنوع الكمية الفعالة علاجيا على أساس المريض والحالة المرضية المراد معالجتهاء حدة الألم وطريقة التعاطي؛ ويمكن للماهرين في هذا الفن تحديدها بسهولة. التسمية الإاصطلاحية ‎ve‏ المركبات من الصيغة ]؛ المصورة أدناه؛ يتم تسميتها بإستخدام النظام الرقمي الموضح: ‎wo S(0), RS

OR ‏مج‎ ‏و12‎ R' {N-hydroxylamino ‏هيدروكسيل أمينى‎ -N ‏هو‎ Y ‏مركب من الصيغة 1 حيث يكون‎ thydrogen ‏هو هيدروجين‎ RY thenzyl ‏هو بنزيل‎ 183 thydrogen ‏هما هيدروجين‎ -3 ‏هو أ يسمي‎ ns 4-methoxyphenyl ‏هو 4 - ميثوككسي فيل‎ R’ ‏بنزيل-7-(4- ميثتوكسي فنيل سلوونيل)-1- هيدروكسي بروبيون أميد‎ ١ .3-benzyl-3 -(4-methoxyphenylsulfonyl)-N-hydroxypropionamide 3

R?s R! ¢N-hydroxylamino ‏هيدروكسيل أمينو‎ -N ‏مركب من الصيغة 1 حيث يكون لاهو‎ ‏المرتبطان معا‎ carbon atom ‏مع ذرة الكربون‎ Las ‏و1783‎ 183 thydrogen ‏هما هيدروجين‎ ‏هو 4 -(4- فلو روفيتوكسي)‎ RS stetrahydropyran-4-yl ‏يمثلان رباعي هيدروبيران-؟ - يل‎ cacetic acid ‏هو 7؛ يسمي كمشتق حمض أستيك‎ ny ¢4-(4-fluorophenoxy)phenyl ‏فنيل‎ ٠ ‏فلوروفينوكسي)- فنيل سلفونيل]- رباعي هيدروبيران-؛ - يل)-17‎ - (- 4[-4(-7 (na ‏هيدروكسي- أسيتاميد‎ 2-{4-[4-(4-fluorophenoxy)-phenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxy- acetamide ‏و12‎ R! ¢N-hydroxylamino ‏هيدروكسيل أمينى‎ -N ‏مركب من الصيغة 1 حيث يكون 57 هو‎ Yo ‏المرتبطان معا يمثلان رباعي هيدروبيران-؛- يل‎ carbon atom ‏معا مع ذرة الكربون‎

Yo ‏هو 4-(4- كلوروفينوكسي)‎ 16 hydrogen ‏هما هيدروجين‎ RY R® stetrahydropyran-4-yl ‏هو 7 يسمي 41-4 -(؛؟- كلوروفينوكسي)- فنيل‎ ny ¢4-(4-chlorophenoxy)phenyl Jud ‏سلفونيل ميثيل]|- رباعي هيدروبيران-؟ -(11- هيدروكسي كربوكساميد)‎ 4-[4-(4-chlorophenoxy)-phenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N- -hydroxycarboxamide) c ‏محددات تفاعل التصنيع‎ ‏مالم ينص على العكس؛ تحدث التفاعلات الموصوفة هنا عند ضغط جوي داخل مدي درجة‎ ‏حرارة من #*مئوية إلى ١٠٠*مئوية (يفضل من ١٠”مئوية إلى ٠*"مئثوية؛ الأفضل عند درجة‎ 0 ‏بالإضافة إلى هذاء مالم يحدد خلاف ذلك؛ تعد‎ (Asis Ole ‏حرارة "الغرفة" أو "المحيطة"؛‎ ‏تحدث عند حوالي الضغط الجوي داخل مدي درجة‎ Ole ‏أزمنة وشروط التفاعل لتكون تقريبية؛‎ ٠ ‏إلى حوالي١٠٠”مئوية (يفضل من حوالي١٠"مئوية إلى حوالي‎ Bile ‏حرارة من حوالي‎ ‏إلى حوالي ١٠ساعة (يفضل‎ ١ ‏؟"مئوية) خلال فترة من حوالي‎ ٠ ‏الأفضل حوالي‎ ؛ةيونم"*٠‎ ‏حوالي © ساعات). يقصد من المحددات المعطاة في الأمثلة التحديد و ليس التقريب.‎ ‏بواسطة‎ T ‏المستخدمة لتشكيل المركبات من الصيغة‎ amide ‏تجري عموما عمليات إقتران أميد‎ ‏هكسيل دائري كربوثنائي إيميد‎ ETO) ‏الطريقة كربوثنائي إيميد مع عوامل كاشفة مثل‎ ١ ‏أو '14- إيثيل-11-(7- ثنائي ميثيل أمينو بروبيل)- كربوثنائي‎ 1,3-dicyclohexylcarbodiimide

N'-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide hydrochloride ‏إيميد هيدر وكلوريد‎ ‏ثنائي ميثيل أمينو بروبيل)-؟- إيثيل كربوثنائي إيميد هيدروكلوريد‎ -*(-١ ‏أو كبديل‎ ‏في وجود‎ «(EDCI) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride ‏في مذيب‎ (HOBT) 1-hydroxybenzotriazol hydrate ‏هيدروكسي بنزوثلاثيازول هيدرات‎ -١ ©

Oise ‏أو كلوريد‎ (DMF) N,N-dimethylformamide ‏ثنائي ميثيل فورماميد‎ -NN Jala peptide ‏أو الببتيد‎ amide ‏طرق أخرى لتشكيل رابطة الأميد‎ .(CH,CL) methylene chloride ‏أزيد أسيل‎ cacid chloride ‏تتضمن؛ لكن لاتقتصر على؛ طرق صناعية بواسطة كلوريد حمض‎ ‏نيتروفنيل‎ -p ‏إستر‎ Jie ‏منشط‎ ester ‏مخلوط أو إستر‎ anhydride ‏أنهيدريد‎ acyl azide ‏محلول مع أو بدون‎ Als amide ‏60716816ط0-01000. نموذجياء تجري عمليات إقتران أميد‎ Yo peptide ‏أجزاء ببتيد‎ ‏ا‎

يتحكم جزئيا في إختيار مجموعات الحماية الأمينية المستخدمة في تحضيرمركبات من الصيغة 1 بشروط إقتران الأميد ‎amide‏ المعينة؛ وجزئيا بالمكونات الداخلة في الإقتران. تتضمن مجموعات حماية أمينية شائعة الإستخدام تلك المعروفة جيدا في هذا الفن؛ على سبيل المثال؛ بنزيل أوكسي كربونيل (كربوبنزيل أوكسي) ‎-p »)037( benzyloxycarbonyl(carbobenzyloxy)‏ ميثوكسي بنزيل أوكسي كربونيل ‎-p «p-methoxybenzyloxycarbonyl‏ نيتروبنزيل أوكسي كربونيل ‎-tert -N ¢p-nitrobenzyloxycarbonyl‏ بوتوكسي كربونيل ‎«(BOC) N-tert-butoxycarbonyl‏ إلخ. من المفضل إستخدام سواء ‎BOC‏ أو ‎CBZ‏ كمجموعة الحماية للمجموعة الأمينية بسبب السهولة النسبية لإزالتها بأحماض معتدلة في ‎(BOC Ala‏ مثلاء بحمض ‎EW‏ فلوروأستيك ‎(TFA) trifluoroacetic‏ أو ‎(awa‏ هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ في أسيتات إيثيل ‎٠‏ ع81ا©7186)©؛ أو إزالتها بالهدرجة الحفازة في حالة 032. الوصف التفصيلي للإختراع تحضير مركبات الصيغة 1 إحدى طرق تحضير مركب من الصيغة 1» خصوصا حيث يكون ‎sR‏ ‏هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل أدنى ‎alkyl‏ ©1077؛ 182 هو هيدروجين ‎chydrogen‏ الكيل ‎vo‏ أدنى ‎Lower alkyl‏ أرالكيل ‎caralkyl‏ الكيل داري ‎«cycloalkyl‏ الكيل الكيل دائري ‎cycloalkylalkyl‏ أو دائري مغاير ‎theterocyclo‏ أو ل18 و 1612 ‎Las‏ مع ذرة الكربون ‎carbon atom‏ المرتبطان معها يمثلان الكيل دائري ‎cycloalkyl‏ أو مجموعة دائرية مغايرة ‎theterocyclo ْ‏ د18 هو هيدروجين ‎hydrogen‏ الكيل أدنى ‎alkyl‏ :107:6 الكيل دائري ‎«cycloalkyl‏ الكيل الكيل داري ‎cycloalkylalkyl‏ أرالكيل ‎caralkyl‏ أرالكيل مغاير ‎carheteroalkyl ©‏ أو الكوكسي أدنى ‎RY tlower alkoxy‏ هو هيدروجين ‎hydrogen‏ الكيل أدنى ‎lower alkyl‏ أو ‎R?‏ ود18 معا مع ذرة الكربون ‎carbon atom‏ المرتبطان معا يمثلان الكيل دائري ‎cycloalkyl‏ أو مجموعة دائرية مغايرة ‎theterocyclo group‏ أو ‎RUHR‏ معا مع ذرة الكربون ‎carbon atom‏ المرتبطان معا يمثلان الكيل دائري ‎cycloalkyl‏ أو مجموعة دائرية مغايرة ‎RS theterocyclo group |‏ هو الكيل أدنى ‎clower alkyl‏ أريل ‎caryl‏ أرالكيل ‎«aralkyl‏ أريل ‎Yo‏ مغاير ‎cheteroaryl‏ أو أرالكيل مغاير ‎theteroaralkyl‏ تشمل إتصال مركب من الصيغة: ‎RL RZ‏ ‎SRS‏ بكب ‎OR Rt‏

YY

‏مع عامل أكسدة. شروط أكسدة مناسبة مبينة في وصف برنامج التفاعل 77111 أدناه.‎ ‏صفر؛ 1هو‎ san ‏طرق تحضير مركبات مصدرية من الصيغة 1 حيث يكون‎ aa) ‏غير المشبع المقابل من‎ acid ‏يكون من الحمض‎ -NRR ‏و1582 ليس‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ ‏أدناه:‎ ١ ‏يظهر تحضيرها في برنامج التفاعل‎ o£) ‏الصيغة‎ ‎Rr? RZ Lh Re R? ‏يسود 8000 ّ مكح‎ 1B, 3020 ‏م2‎ ‎M 0 01 ‏د خطوة ؟‎ ¢ rR’ (") — HO,C R4 (2) ‏المواد البادئة‎ ‏على سبيل المثال‎ cl lad ‏متاحة‎ )١( ‏من الصيغة‎ ketones ‏وكيتون‎ aldehydes ‏مواد ألدهيد‎

Lia ‏10:160؛ أو يمكن تحضيرها كما هو موضح أدناه؛ أو تحضيرها‎ Chemical Co. ‏من‎ ‏متاحة تجارياء‎ (Y) ‏من الصيغة‎ ylides ‏الطرق معروفة جيدا للماهرين في هذا الفن. مواد يليد‎ ٠ ‏فوسفوران‎ Jd ‏تلاتي‎ (Oise ‏بوتوكسي كربونيل‎ tert) cial din ‏على‎ ‏أو يكن‎ Aldrich ‏متاح من‎ (tert-butoxycarbonylmethylene)triphenylphosphorane ‏تحضيرها بطرق نموذجية معروفة للماهرين في هذا الفن؛ على سبيل المثال بتفاعل مشتق برومو‎ J ‏مع ثلاتي‎ R*CHBrCO,~(tert-butyl) ‏بوتيل)‎ —tert) -R*CHBrCO, ‏ملائم من الصيغة‎ bromo ‏فئنيل فوسفين‎ oS ‏وتفاعل مشتق بروميد‎ ctriphenylphosphene ‏فنيل فوسفين‎ Ve ‏الناتج مع قاعدة قوية.‎ triphenylphosphoinium bromide )( ‏تحضير مركبات من الصيغة‎ -١ ‏خطوة‎ ‏مركب من الصيغة‎ ketone ‏أو كيتون‎ aldehyde ‏عموما؛ يتفاعل محلول من ألدهيد‎ ‏مع مركب من الصيغة‎ benzene ‏في مذيب عضوي خامل؛ على سبيل المثال بنزين‎ )١( ‏على سبيل المثال ثلاثي ميثيل فوسفونوأسيتات‎ «Jil phosphonate ‏(أو كبديل؛ فوسفونات‎ )١( © ‏(الدهيد‎ A iY ‏ساعة عند ١٠”مئوية إلى‎ $A ‏إلى‎ A sad (trimethyl phosphono acetate ‏8"مئوية؛‎ ١ ‏يفضل‎ o(ketone ‏يفضل ١٠”مئوية؛ أو ١7”مئوية إلى 0١٠*مئوية (كيتون‎ <(aldehyde ot)

YA

‏من الصيغة ()؛ وينقى‎ enoic ester ‏حتى تستهلك المادة البادئة. يعزل منتج التفاعل؛ إستر إنويك‎ ‏بطرق تقليدية.‎ (£) ‏من الصيغة‎ CLS jo ‏تحضير‎ —Y ‏خطوة‎ ‏عندئذ يتحلل مائيا المركب من الصيغة (7) تحت شروط حمضية؛ إختياريا في وجود مذيب‎ ‏في كلوريد ميثيلين‎ trifluoroacetic acid ‏خامل؛ مثلا؛ المعالجة مع حمض ثلاثي فلوروأستيك‎ © ‏دقيقة إلى * ساعات. يجرى التفاعل عند درجة حرارة تتراوح‎ ٠١ ‏لحوالي‎ methylene chloride ‏إستخدام‎ Alla ‏من حوالي صفرامئوية إلى 0؟*مئوية؛ يفضل عند حوالي درجة حرارة الغرفة. في‎ ‏في خطوة ١؛ ينتج إستر ميثيل‎ trimethylphosphonoacetate ‏ثلاثي ميثيل فوسفونوأسيتات‎ ‏المثال؛ هيدروكسيد‎ du ‏الممكن تحلله مائيا تقليديا تحت شروط قاعدية» على‎ 16: ‏مائي. يعزل منتج‎ methanol ‏أو ميثانول‎ ethanol J sity ‏في‎ sodium hydroxide ‏صوديوم‎ ٠٠ ‏من الصيغة (4)؛ وينقى بطرق تقليدية.‎ ©0016 acid ‏التفاعل» حمض إنويك‎ ‏المرتبطان‎ carbon atom ‏معا مع ذرة الكربون‎ RY 13 ‏تحضيرمركبات من الصيغة(؛؟)حيث‎ piperidine ‏يمثلان مشتق بيبريدين‎ bw carbon atom ‏مع ذرة الكربون‎ Las 184 ‏تحضير مركبات من الصيغة (4) حيث 18و‎ ‏مشتق بيبريدين 0106:10:06 ممثلين أدناه كمركب من الصيغة (؟أ)؛‎ (Hay ‏المرتبطان معها‎ ١ . ‏يظهر مثال أدناه في برنامج التفاعل‎ (NH ‏عموما يتطلب حماية المجموعة‎

H CB Z 0 BZ } ‏خخ بهد 0ن‎ Ee, 5

Ta I 7 () (=) (v)

CBZ CBZ

N

1) + (1) Bs ]0[ Yes ©

X ‏سي‎ ‎RZ" 2028 Re “co (ir) (ie) (2) ‏تحضير مركبات من الصيغة‎ -١ ‏خطوة‎ ‏ات‎

Yq ‏مركب من الصيغة‎ hydroxypiperidine ‏عموماء محلول من هيدروكسي بيبريدين‎ ‏رباعي‎ Jal ‏(أ) تتم حمايته بتفاعل (أ) في مذيب عضوي خامل؛ على سبل‎ ‏على سبيل المثال ثلاتي‎ AA ‏في وجود فائض من قاعدة‎ ctetrahydrofuran ‏هيدروفيران‎ ‏مع كمية مكافئة جزيئية جرامية من كلوروفورمات بنزيل‎ triethylamine ‏إيثيل أمين‎ ‏يجرى التفاعل في درجة حرارة تتراوح من حوالي صفر مئوية إلى‎ benzyl chloroformate ٠ ‏ساعة؛ يفضل حوالي‎ Yo ‏إلى‎ ٠١ ‏يفضل عند حوالي *©"مئوية؛ لحوالي‎ digits ‏حوالي‎ ‏يعزل منتج التفاعل من الصيغة (ب) و ينقى بطرق تقليدية.‎ dela) A )أ١( ‏تحضير مركبات من الصيغة‎ —Y ‏خطوة‎ ‏معا مع ذرة الكربون‎ RGR? ‏مركب من الصيغة )1( هو مركب من الصيغة )1( حيث‎ ‏محمي.‎ piperidine ‏مشتق بيبريدين‎ (May ‏المرتبطان معها‎ carbon atom ٠ ‏من الصيغة )1( بتفاعل‎ ketone ‏عموماء يؤكسد محلول من مركب الصيغة (ب) إلى كيتون‎ ‏مع عامل‎ «methylene chloride ‏(ب) في مذيب عضوي خامل؛ على سبيل المثال كلوريد ميثيلين‎ ‏يفضل في‎ «pyridinium chlorochrormate ‏أكسدة؛ على سبيل المثال كلورو كرومات بريدنيوم‎ ‏وجود تدعيم خامل؛ على سبيل المثال 116ا08. يجرى التفاعل في درجة حرارة تتراوح من حوالي‎ ‏#ساعة؛ يفضل‎ ٠ ‏يفضل عند حوالي© 7"مئوية؛ لحوالي١٠ إلى‎ dis Joa ‏صفرمئوية إلى‎ Ne ‏بطرق تقليدية.‎ uy )أ١( ‏حوالي 8١ساعة. يعزل منتج التفاعل من الصيغة‎ ‏بطريقة بديلة؛ فإن تفاعل ؟- بيبريدون أحادي هيدرات هيدروكلوريد‎ ‏متاح تقليديا مع بنزيل كلوروفورمات‎ 4-piperidone monohydrate hydrochloride ; ‏يعطى مركب من الصيغة (١أ) في‎ "Schotten-Baumann' ‏تحت شروط‎ benzylchloroform ‏خطوة واحدة.‎ © ‏المرتبطان‎ carbon atom ‏مع ذرة الكربون‎ Lea ‏تحضير_مركبات من الصيغة (؛) حيث 183 و1843‎ piperidine ‏معها يمثلان مشتق بيبريدين‎ ‏مركب من الصيغة (؛) حيث 153 و1081 معا مع ذرة الكربون المرتبطان معه يمثلان مشتق‎ i £) ‏ممثل في مركب من الصيغة‎ piperidine ‏بيبريدين‎ ‎deta ‏الذي‎ oi) ‏إلى‎ (IY) ‏المحمي من الصيغة‎ ketone piperidine ‏يتحول كيتون بيبريدين‎ Yo ‏و7. عندئذ يتحول المركب من‎ ١ ‏مائيا إلى )18( كما هو موصوف في برنامج التفاعل ) خطوة‎ ‏الصيغة (4أ) إلى مركب من الصيغة 1 حيث يكون 8 هو صفر كما هو موصوف في برنامج‎

Ye (CBZ) benzyloxycarbonyl ‏التفاعل ¥ أدناه. تزال مجموعة حماية بنزيل أوكسي كربونيل‎ ‏مع ذرة الكربون‎ Law 184 ‏بالهدرجة الحفازة؛ ليعطي مركب من الصيغة 1 حيث يكون 583 و‎ piperidine ‏بيبريدين‎ (Nia ‏المرتبطان معها‎ carbon atom ‏المرتبطان‎ carbon atom ‏و 184 معا مع ذرة الكربون‎ R® ‏تحضير مركبات من الصيغة (؟) حيث‎ ‏المرتبطان‎ carbon atom ‏معا مع ذرة الكربون‎ RY ‏و‎ R? ‏مركبات من الصيغة (؟) حيث يكون‎ ‏في الصيغة (؛ب)»؛ يحضر‎ Jes dtetrahydropyran ‏معها يمثلان مشتق رباعي هيدروبيران‎ 4-oxotetrahydropyran ‏بالمتل للعملية الظاهرة أعلاه؛ بالبدء من ؛ - أوكسو رباعي هيدروبيران‎

YJ ‏ويوصف في‎ ١ ‏المقابل. يظهر التفاعل أدناه في برنامج التفاعل‎ 0 CO,H 8 ‏ص الل[‎ HO,C 5

J — OJ — 0 [9 ) 3 Ia ‏إلى المركب من‎ (RE) ‏من الصيغة‎ tetrahydropyran ‏عندئذ يتحول المشتق رباعي هيدروبيران‎ ‏الصيغة 1 المقابل؛ بمعنى؛ مركب من الصيغة 1 حيث يكون 0 هو صفر؛ كما هو موصوف في‎

NV ‏برنامج التفاعل‎ : carbon atom ‏تحضير مركبات من الصيغة )£( حيث 83 و 164 معا مع ذرة الكربون‎ No ‏المرتبطان معها يمثلان مشتق رباعي هيدروثيوبيران-٠١٠١- ثشائي أوكسيد‎ tetrahydrothiopyran-1,1-dioxide ‏المرتبطان معها‎ carbon atom ‏معا مع ذرة الكربون‎ RY ‏و‎ R® ‏مركبات من الصيغة (4) حيث‎ tetrahydrothiopyran-1,1-dioxide ‏يمثلان مشتق رباعي هيدروثيوبيران-٠٠- ثنائي أوكسيد‎ ‏أوكسو رباعي هيدرو ثيوبيران‎ =f ‏يحضر بالمثل للعملية الظاهرة أعلاه؛ بالبدأ من‎ © ‏المقابل.‎ 4-oxotetrahydrothiopyran

عندذ يتحول المشتق رباعي هيدروثيوبيران-٠١١٠-‏ ثنائي أوكسيد ‎tetrahydrothiopyran-1,1-dioxide‏ من الصيغة (4) إلى المركب من الصيغة ] المقابل ‎Gn‏ ‏يكون 8 هو صفر كما هو موصوف في برنامج التفاعل 7. تحضير بديل لمركبات من الصيغة 1 ° طريقة أخرى لتحضير مركبات من الصيغة 1 حيث ‎R?‏ ليس ‎-NRR7‏ و18 و ‎LS RY‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ هي من لاكتون ‎lactone‏ من الصيغة ‎(V+)‏ المقابل» يظهر أدناه تحضيرها في برنامج التفاعل 4 . جر الج ‎R?‏ الج ‎rR?‏ له رخص وير خطرة ؟ ‎oH‏ كص ‎EO‏ خطوة ‎١‏ حي 80 0 0 © 0 () )0 )0 2 له >= م ‎١ IER,‏ )0( ‎٠‏ خطوة ‎-١‏ تحضير مركبات من الصيغة ‎(A)‏ ‏المركبات البادئة من الصيغة ‎(V)‏ متاحة تجاريا؛ أو يمكن تحضيرها بطرق معروفة ٍ جيدا في الفن بدءا من ثنائي ‎Jf‏ مالونات ‎«diethyl malonate‏ متلا ‎«Gibson and Johnson,J.Chem.Soc., p2525(1930) |‏ (يمكن إستعمال ثنائي إسترات ‎diester‏ ‏أخرى في مكان ثنائي ‎Ji‏ إستر ‎diethyl ester‏ عند الرغبة). عموماء يذاب محلول من مركب ‎١‏ الصيغة (7) في مذيب أروماتي ‎aromatic solvent‏ خامل؛ يفضل بنزين ‎benzene‏ أو تولوين ‎ctoluene‏ ويبرد إلى حوالي ‎alte‏ إلى ‎(Yom‏ يفضل حوالي ‎Alm‏ يضاف إلى هذا المحلول البارد عامل إختزال معاق مناسب؛ يفضل هيدريد ثنائي أيزوبوتيل ألومنيوم ‎diisobutylaluminium hydride‏ في مذيب أروماتي ‎aromatic solvent‏ خامل؛ مع الحفاظ على درجة الحرارة ليس أعلى من حوالي 4550 بعد إكتمال الإضافة؛ يظل التفاعل عند حوالي ‎٠١٠٠©‏ مئوية حتى تستهلك كل المادة البادئة. بعد حوالي ‎GE ٠١‏ يخمد التفاعل بإضافة مذيب بروتوني؛ يفضل إيثانول ‎cethanol‏ مع الحفاظ على درجة الحرارة ليس أعلى من حوالي 0 )45°( يضاف إختياريا بوروهيدريد صوديوم ‎borohydride‏ 80010110؛ لكن يفضل ترك

YY

(A) ‏التفاعل ببساطة ليدفا إلى حوالي درجة حرارة الغرفة. يعزل وينقى منتج التفاعل من الصيغة‎ ‏بطرق تقليدية.‎ )1( ‏تحضير مركبات من الصيغة‎ —Y ‏خطوة‎ ‏مع قاعدة لتشكيل حمض هيدروكسي ميثيل‎ (A) ‏عموماء يتحلل مائيا المركب من الصيغة‎ .)4( ‏من الصيغة‎ hydroxymethyl acid ٠ ‏مائي؛‎ methanol ‏مذيب بروتوني مائي؛ يفضل ميثائول‎ (A) ‏يذاب المركب من الصيغة‎ ‏ويتفاعل مع حوالي “ مكافئ جزيئي جرامي من قاعدة؛ على سبيل المثال؛ هيدروكسيد بوتاسيوم‎ sodium cyanide ‏صوديوم‎ lw ‏ثم‎ dlithium iodide asia ‏أو أيوديد‎ potassium hydroxide ‏يفضل عند حوالي‎ GAIT ‏يجرى التفاعل في درجة حرارة تتراوح من حوالي 980 مئوية إلى‎ ‏ساعات. يعزل منتج التفاعل من‎ A ‏تكثيف البخار لخليط المذيب»؛ لحوالي‎ sale) ‏درجة حرارة‎ ٠ ‏الصيغة (1) و ينقى بطرق تقليدية.‎ )٠١( ‏تحضير مركبات من الصيغة‎ —Y ‏خطوة‎ ‎(V+) ‏من الصيغة‎ lactone ‏يزال ماء المركب من الصيغة )4( لتشكيل لاكتون‎ clases ‏إلى خليط من مركب من الصيغة )3( و؟مكافئ جزيئي جرامي من قاعدة تالثتية؛ يفضل‎ ‏إختياريا في وجود ؛- ثنائي ميثيل أمينو بيريدين‎ triethylamine ‏أمين‎ JB ‏ثلاثي‎ ٠ ‏في مذيب خامل»؛ على سبيل المثال؛ إثير ثنائي إيثيل‎ 4-dimethylaminopyridine ‏عند حوالي -١7*مثوية؛ يضاف‎ «dichloromethane ‏أو ثنائي كلوروميثان‎ diethyl ether ‏حوالي ١مكافئ جزيئي جرامي من عامل إزالة مياه؛ على سبيل المثال أنهيدريد ثلاثي‎ : ‏أنهيدريد ميثشان سلفونيك‎ dtrifluoromethanesulfonic anhydride ‏فلوروميثقان سلفونيك‎ ‏كلوريد‎ 0610806010071 chloride ‏كلوريد ميثان ستفونيل‎ methane sulfonic anhydride | ٠ ‏كلوريد بنزين سلطفونيل‎ ¢p-toluenesulfonyl chloride ‏تولوين سطفونيل‎ -p .benzenesulfonyl chloride ‏يفضل كلوريد بنزين سفونيل‎ cbenzenesulfonyl chloride ٠*١ ‏دقائق إلى ؛ ساعات؛ يفضل حوالي‎ ٠١ ‏لحوالي‎ sie) om ‏يجرى التفاعل عند حوالي‎ ‏بوسائل تقليدية؛ يصنع بدون تنقية إضافية.‎ )٠١( ‏دقيقة. يعزل منتج التفاعل من الصيغة‎ ‏المرتبطان‎ carbon atom ‏حيث ل18 و1012 معا مع ذرة الكربون‎ )٠١( ‏تحضير مركبات من الصيغة‎ vo tetrahydropyran ‏معها يمثلان مشتق رباعي هيدروبيران‎

YY

‏معا مع ذرة‎ R?; R! ‏حيث يكون‎ ( Ye ) ‏من أجل إعطاء مثال معين ¢ تحضير مركب من الصيغة‎ tetrahydropyran ‏المرتبطان معها يمثلاآن مشتق رباعي هيدروبيران‎ carbon atom ‏الكربون‎ |ّ .0 ‏يظهر أدناه في برنامج التفاعل ©« ويوصف في مثال‎ 0 Ye ) ‏(متمتل في الصيغة‎ © ‏برنامج‎ ‎0 0 3

EtO ‏رح‎ ١ ‏خطوة‎ EO 5d oH Yikes yg ‏رك‎ ‎0 Q 0 0 (iv 3 (14.) (1) 00 . ¥ ‏و خطوة‎ (4) — 0 => (M-) ‏يكون سواء متاح تجاريا أو يمكن تحضيره كما هو ظاهر في‎ (IY) ‏المركب البادئ من الصيغة‎ . 4 ‏في نفس الطريقة الظاهرة في برنامج التفاعل‎ Y=) ‏تجري الخطوات‎ IVY ‏مثال‎ ‎1 ‏ع معا كما هو محدد فى المركبات من الصيغة‎ SR? ‏حيث‎ Ye ) ‏تحضير مركبات من الصيغة‎ ‏حيث 1-83 و14 هما كما هو محدد في المركبات من الصيغة1ء‎ ( Ye ) ‏تحضير مركب من الصيغة‎ 0 ‏يظهر أدناه في برنامج التفاعل \¢ وموصوف في مثال‎ ؛)با١‎ ٠ ) ‏متمثل في الصيغة‎ Ye + ‏برنامج‎ ‏تع الج‎ R!

EtO OEt ١ ‏خطوة‎ ‏ل سر‎ RO ‏2ج‎ ‎0 © 0 (v ) 0 ١ 3 0 ‏الج‎ Rm - - Ne i. A ¥ ‏خطرة‎ RO OH 0( + ‏با م‎ — Tra? ga (7) 1 ْ ‏خطوة ؟‎ oS “e (=) — 2, 0= > 0-7 3 (2)

ني خطوة ‎-١‏ تحضير مركبات من الصيغة ‎)١١(‏ ‏يمكن تحضير المركب من الصيغة (١١)؛‏ حيث 18 هو ‎Bt‏ من المركب من الصيغة (7) بإزالة الكربوكسيلية. عموماء يتفاعل الثنائي إستر ‎diester‏ مع خليط من أيوديد ليثيوم ‎lithium iodide‏ وسيانيد صوديوم ‎sodium cyanide‏ عند حوالي ‎Ye‏ 40° إلى 60٠”مئوية‏ في مذيب ‎fabio‏ ‏© على سبيل المثال ‎Jie SEN ON‏ فورماميد ‎(N N-dimethylformamide‏ لحوالي ‎YE‏ ساعة. خطوة ‎—Y‏ تحضير مركبات من الصيغة )23( عموماء أنيون ‎anion‏ من مركب من الصيغة ‎)١١(‏ حيث يكون 1 هو 11 أو الكيسل أدنى ‎Lower alkyl‏ يتفاعل مع مركب من الصيغة ‎RRC=0‏ لتشكيل حمض هيدروكسي ‎hydroxy acid‏ أو إسترهيدروكسي ‎chydroxy ester‏ على التوالي؛ من الصيغة )29( ‎١‏ محلول من المركب من الصيغة ‎)١١(‏ في مذيب إثيسري ‎etheral solvent‏ لامائي»؛ يفضل رباعي هيدروفيران ‎tetrahydrofuran‏ يضاف إلى حوالي ‎١١١‏ مكافئ ‎ia‏ جرامي (حيث يكون ‎R‏ هو الكيل أدنى ‎(lower alkyl‏ أو حوالي ؟ مكافئ جزيئي جرامي (حيث يكون ‎R‏ ‏هو هيدروجين ‎(hydrogen‏ من قاعدة معاقة؛ يفضل ‎(SLB‏ أيزوبروبيل أميد ليثيوم ‎«diisopropylamide lithium‏ في مذيب إثيري ‎SLY ethereal solvent‏ يفضل رباعي ‎١‏ هيدروفيران ‎tetrahydrofuran‏ عند حوالي صفر”مئوية. عند إكتمال الإضافة؛ تضاف إختياريا كمية ضئيلة من مذيب قطبي؛ يفضل هكسا ميثيل فوسفور ‎.hexamethylphosphoramide duel‏ يضاف إلى هذا الخليط فائض من مركب من الصيغة 110260-0. تجري الإضافة عند درجة ْ حرارة تتراوح من حوالي ‎OVA=‏ مئوية إلى ١٠”منوية؛‏ يفضل عند حوالي -74"مئوية حيث يكون نع ‎RY‏ هما هيدروجين ‎ chydrogen‏ يفضل صفر*مئوية من أجل كيتون ‎cketone‏ ثم التفاعل 1 عند درجة حرارة الغرفة لحوالي 7-؛7ساعة؛ يفضل حوالي ١٠ساعات.‏ عندما يكون 18 في المادة البادئة من الصيغة ‎)١١(‏ هو هيدروجين ‎chydrogen‏ يعزل منتج التفاعل من الصيغة (1ب) و ينقى بطرق تقليدية. عندما يكون 1 في المادة البادئة من الصيغة ‎)١١(‏ هو الكيل أدنى ‎dower alkyl‏ نحصل على منتج التفاعل من الصيغة (4ب)؛ حيث ‎(H=R‏ بالتحلل ‎Sl‏ لمنتج الإستر ‎ester‏ ‏بإستخدام قاعدة؛ يفضل هيدروكسيد ليثيوم ‎clithium hydroxide‏ كما هو موصوف أعلاه؛ ثم عزل ‎vo‏ وتتقية (*ب) بطرق ‎Alls‏ ‏خطوة = تحضير مركبات من الصيغة (١٠ب)‏ ‎of)‏

‎vo |‏ عندئذ يتحول المركب من الصيغة (*ب) إلى مركب من الصيغة (١٠ب)‏ بنفس الطريقة كما هو موصوف في برنامج التفاعل 4 . ‎(Sa‏ إستخدام الطريقة من برنامج التفاعل 6؛ على سبيل المثال؛ لتحضير مركبات من الصيغة ‎)٠١(‏ حيث ‎R!‏ و ‎R?‏ معا مع ذرة الكربون ‎carbon atom‏ المرتبطان معه يكون ‎(ely ©‏ هيدروبيران-؛ - يل 61:8701007:80-4-71»؛ بالبدء مع 4- كربوكسي رباعي هيدروبيران ‎4-carboxytetrahydropyran‏ أو إستر ‎ester‏ منه؛ على ‎Ju‏ المقالء إيثيل إستر :6071686. بالمثل؛ مركبات من الصيغة ‎)٠١(‏ حيث ‎Las RGR‏ مع ذرة الكربون ‎carbon atom‏ المرتبطان معها يكونان بيبريدين-؛ - يل ‎piperidin-4-yl‏ أو مشتق منه؛ يمكن تحضيرها بالبدء مع ‎-١‏ بنزيل أوكسي كربونيل-؟- كربوكسي بيبريدين ‎—tert)-N ¢1-benzyloxycarbonyl-4-carboxypiperidine ٠٠‏ بوتوكسي كربونيل)-؛ - كربوكسي بيبريدين 000106110102 4-087-(16-61:10<0870071)-1؛ أو إستر ‎«dia ester‏ على سبيل المثال» إستر إيثيل ‎.ethylester‏ ‏تحضير بديل لمركبات من الصيغة 1 ‎(Say‏ أيضا تحضير مركبات من الصيغة 1 من مركبات من الصيغة ‎(VF)‏ يظهر تحضيرها ‎١‏ أدناه في برنامج التفاعل ‎IN‏ وتوصف في مثال ‎Jo‏ ‏برنامج 1 ‎R! 1 m2 :‏ © 5 80 خطوة ‎Ro ١‏ + اسم حلب ‎RO‏ ‎x7 Tx 5 xR‏ 5 ‎(Of)‏ 017 حيث يكون ‎R‏ هو هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل أدنى ‎Xs dower alkyl‏ هو هالو ‎halo‏ أو ‎-p-‏ توسيل 2-1051 -. ‎Ye‏ خطوة ‎-١‏ تحضير مركبات من الصيغة ‎(OF)‏ من ‎)١١(‏ ‏إن المركبات البادئة من الصيغة ‎(VF)‏ متاحة تجارياء على سبيل المثال؛ إستر ‎ester‏ من حمض كلوروبيفاليك ‎chloropivalic‏ متاح تجاريا يمكن تحضيره تقليدياء أو يمكن تحضير مركبات من ‎(VT) Ripa)‏ بوسائل معروفة جيدا في هذا الفن؛ على سبيل ‎ial‏ ‎Gibson and Johnson,J.Chem.Soc.,p2525(1930)‏ عموما؛ يتفاعل أنيون من مركب الصيغة v1 ‏مستبدل‎ — dla ‏لتشكيل إستر حمض هيدروكسي‎ dihalidealkyl ‏مع ثنائي هاليد الكيل‎ ( ١١ ) (VY) ‏من الصيغة‎ halo-substituted hydroxy acid ester ‏في مذيب إثيري لامائي؛ يفضل رباعي هيدروفيران‎ )١١( ‏محلول من المركب من الصيغة‎ ‏مكافئ جزيئي جرامي (عندما يكون 1 هو الكيل أدنى‎ ٠١١ ‏يضاف إلى حوالي‎ ctetrahydrofuran ‏من‎ (hydrogen ‏هو هيدروجين‎ R ‏أو حوالي ؟ مكافئ جزيئي جرامي (عندما يكون‎ (lower alkyl ٠ ‏في مذيب إثيري لامائي؛ يفضل‎ cdiisopropylamide ‏قاعدة معاقة؛ يفضل ثنائي أيزوبروبيل أميد‎ ‏رباعي هيدروفيران 16089701050:80؛ عند حوالي -١٠٠“متوية إلى صفر"مئوية؛ يفضل عند‎ ‏يفضل‎ cdihalidealkyl ‏من ثنائي هاليد الكيل‎ pails ‏حوالي -7/8* مئوية. يضاف إلى هذا الخليط‎ °0— ‏ثنائي أيودوميثان 11000068. تجري الإضافة عند درجة حرارة تتراوح من حوالي‎ ‏بطرق تقليدية؛‎ (V1) ‏مئوية إلى +2" مئوية لحوالي )02 ساعات. يعزل منتج التفاعل من الصيغة‎ ٠ ‏ويفضل إستخدامه في الخطوة التالية من التصنيع بدون تتقية إضافية.‎ ‏توسيل 0-0571 نحصل‎ -p ‏هو‎ X ‏حيث يكون‎ (VY) ‏يجب ملاحظة أن مركبات من الصيغة‎ (8) (A) ‏علىها بعملية توسيلية بواسطة وسائل تقليدية من مركبات الصيغة‎

I ‏تحضير مركبات من الصيغة‎ ‏إلى مصادر لمركبات من‎ (VF) ‏يمكن تحويل المركبات الوسطية من الصيغ (4)»؛ (١٠)؛ و‎ ‏هو صفر؛ يرمز لها بالمركبات من الصيغة‎ ng hydroxy ‏الصيغة 1 حيث يكون 5 هو هيدروكسي‎ ‏كما يظهر في برنامج التفاعل 7 أدناه.‎ Ja : RO SE SRS

LOT) 0) A(T) + wen Mike TY XK la

Jower alkyl ‏أو الكيل أدنى‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ R ‏يكون‎ Cua ‏أ‎ ‏أو يمكن‎ cAldrich ‏من‎ JE ‏مركبات من الصيغة (؛) تكون سواء متاحة تجاريا؛ء على سبيل‎ ‏تحضيرها طبقا لطرق معروفة للماهرين في هذا الفن؛ على سبيل المثال؛ كما هو موصسوف في‎ ‏هما‎ R's ‏لأحمساض حيسث يكون ث8‎ Mannich and Rister,Chem.Ber.,57,1116(1924) ‏أو يمكن تحضيرها كما هو موصوف أعلاه؛ أو كما هو موصوف في مثال‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ ‏إلخ)؛ أو‎ Fluka «Aldrich ‏من‎ Jal ‏على سبيل‎ slat ‏؟. مركبات من الصيغة )0( متاحة‎ -

0 يمكن تحضيرها طبقا لطرق معروفة للماهرين في هذا الفن؛ ‎la‏ كما هو موصوف أدناه في ‎Jie‏ ‏. ‏خطوة ‎-١‏ تحضير مركبات من الصيغة 18 من )£( إن مركبات من الصيغة 1 حيث يكون 0 هو صفر ويكون 5 هو هيدروكسي ‎hydroxy‏ يرمز لها بالمركبات من الصيغة ‎(Say da‏ تحضيرها بتسخين حمض إنويك ‎enoic acid‏ من الصيغة )£( مع كمية مكافئة جزيئية جرامية من ثيول ‎thiol‏ من الصيغة )©( في وجود تقريبا كمية مكافئة جزيئية جرامية من أمين ‎amine‏ ثانوي؛ يفضل بيبريدين 01063018. يجرى التفاعل في درجة حرارة تتراوح من حوالي + ‎iV‏ إلى حوالي ‎aie) Ve‏ يفضل عند حوالي ١٠٠"مثوية؛‏ لحوالي ‎١‏ إلى ؛ 7ساعة؛ يفضل حوالي ¥ ساعة. يعزل منتج التفاعل سلفيد ‎csulfide‏ مركب من ‎٠‏ الصيغة ‎cla‏ و ينقى بطرق تقليدية. خطوة ‎-١‏ تحضير مركبات من الصيغة ‎Ja‏ من ‎)٠١(‏ ‏إن مركبات من الصيغة 1 حيث يكون 8 هو صفر ويكون 57 هو هيدروكسي ‎chydroxy‏ يرمز لها بالمركبات من الصيغة ‎dda‏ يمكن تحضيرها بتفاعل لاكتون ‎lactone‏ من الصيغة ‎(V+)‏ مع حوالي ‎٠,١‏ مكافئ جزيئي جرامي من أنيون ‎thiol Js‏ الصيغة )©( (متولدة من تفاعل )©( مع ‎٠‏ هيدريد ‎hydride‏ معدن قلوي؛ يفضل هيدريد صوديوم ‎sodium hydride‏ مذيب قطبي؛ يفشضل ‎-NeN‏ ثنائي ميثيل فورماميد ‎.(N,N-dimethylformamide‏ يجرى التفاعل في مذيب قطبي؛ يفضل ‎NN‏ تنائي ميثيل فورماميد ‎(N,N-dimethylformamide‏ عند درجة حرارة تتراوح من : حوالي صفر"مئوية إلى ‎Ve‏ مئوية؛ يفضل عند حوالي ‎Aid jaa‏ إلى ©؟"مئوية. يعزل منتج التفاعل سلفيد ‎csulfide‏ مركب من الصيغة ‎Ja‏ و ينقى بوسائل تقليدية. © خطوة ‎-١‏ تحضير مركبات من الصيغة مآ من ‎(\Y)‏ ‏إن مركبات من الصيغة ‎T‏ حيث يكون 10 هو صفر ويكون 57 هو هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو الكوكسي أدنى ‎dower alkoxy‏ يرمز لها بالمركبات من الصيغة ‎Ja‏ يمكن تحضيرها بتفاعل إستر ‎ester‏ حمض إنويك ‎enoic acid‏ من الصيغة ‎(VY)‏ مع حوالي ‎١‏ مكافئ جزيئشي جرامي من أنيون الثيول ‎thiol‏ من الصيغة (*) (متولد من تفاعل (5) مع هيدريد ‎hydride‏ معدن قلوي؛ ‎Yo‏ يفضل هيدريد صوديوم ‎sodium hydride‏ في مذيب قطبي؛ يفضل ‎ANN‏ ثنائي ميثيل فورماميد ‎-(N,N-dimethylformamide‏ يجرى التفاعل في مذيب قطبي؛ يفضل ‎NN‏ ثنائي ميل فورماميد ‎«(N N-dimethylformamide‏ عند درجة حرارة تتراوح من حوالي ‎OF‏ مئوية إلى ‎ot)‏

YA

‏دقائق. يعزل منتج التفاعل سلفيد‎ ٠١ ‏يفضل عند حوالي 9880 متوية؛ لحوالي‎ AsV Ye ‏حوالي‎ ‏و ينقى بطرق تقليدية.‎ Ja ‏مركب من الصيغة‎ csulfide

I ‏إلى مركبات أخرى من الصيغة‎ Ta ‏تحويل مركبات من الصيغة‎ ‏إلى مركبات أخرى من الصيغة 1 ظاهرة في‎ Ta ‏إحدى طرق تحويل مركبات من الصيغة‎

Adela) ‏برنامج‎ 0 8 ‏برنامج‎ ‎RR? S ١ ‏خطوةٌ‎ - H SR: la + t-BuONH,-HCI ١ ‏مكف 80 و خطوة‎ 0 ‏ع‎ Rr?

Ib ِ ‏لج‎ 1 RZ

Ih + ‏خطوة‎ | tBuOHN ‏مك‎ S(O), ‏ع‎ ‎0 ‏مع‎ RR?

Ic

Rl, R?

Ie ‏خطوة ؟‎ HOHN 5 S(Q) RS

I, OX 0 rR gr?

Id

Ib ‏تحضير مركبات من الصيغة‎ -١ ‏خطوة‎ ‏يرمز لها‎ «-BuONH —tert ‏تحضر مركبات من الصيغة 1 حيث 0 هو صفر و لآ هو‎ (legac —tert)-O ‏مع فائض من‎ Ib ‏بتفاعل مركب من الصيغة‎ Ib ‏بالمركبات من الصيغة‎ x : ‏و‎ O-(tert-butyl)-hydroxylaminehydrochloride ‏بوتيل)- هيدروكسيل أمين هيدر وكلوريد‎ ‏إيتيل-17-(*- ثنائي ميثيل أمينوبروبيسل)- كربوثنائي إيميد هيد روكلوريد‎ -N css ‏(أو‎ N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimidehydrochloride ‏ثنائي كربو دائري ثنائي إيميد‎ -٠ ‏على سبيل المثال‎ «ssa carbodiimide ‏كربوثنائي إيميد‎ ‏هيدروكسي بنزوثلاتيازول هيدرات‎ -١ ‏في وجود‎ ¢(1.3-dicyclocarbodiimide ٠٠ ‏وقاعدة ثالثية؛ على سبيل المثال ثنائي ميثيل أمينو بيريدين‎ 1-hydroxybenzotriazol hydrate ‏مورفولين‎ Jia - 4 ctriethylamine ‏أمين‎ Jif ‏ثلاتي‎ «dimethylamino pyridine ‏أو خليط من هذه القواعد . يجرى التفاعل في مذيب‎ pyridine ‏بيريدين‎ «4-methylmorpholine ‏في درجة حرارة تتراوح من حوالي‎ cmethylene chloride ‏خامل؛ يفضل كلوريد ميثيلين‎

صفر*مئوية إلى ٠؟*مئوية؛‏ يفضل عند حوالي ‎igs‏ لحوالي ‎٠١‏ إلى ‎Fo‏ ساعة؛ يفضل حوالي 8١ساعة.‏ يعزل منتج التفاعل ‎—tert -N‏ بوتوكسي ‎(N-tert-butoxy‏ مركب من الصيغة ‎<TD‏ و ينقى بطرق تقليدية. خطوة ‎—Y‏ تحضير مركبات من الصيغة ‎١ sn Cua Io‏ ° عموماء مركبات من الصيغة 1 حيث يكون 1 هو ‎١‏ ول هو ‎-BUONH —tert‏ (بمعنى؛ سلفوكسيد ‎o(sulfoxides‏ يرمز له بالمركبات من الصيغة ‎do‏ تحضر من مركبات من الصيغة ‎Ib‏ ‏بالتفاعل مع عامل أكسدة معتدل؛ على سبيل المثال بريودات صوديوم ‎sodium periodate‏ أو مكافئ واحد من 07601127" (بيروكسي أحادي سلات بوتاسيوم ‎¢(Aldrich Chemical Co. «potassium peroxymonosulfate‏ حتى لايمكن إكتشاف المادة ‎٠‏ البادئة. يجرى التفاعل في مذيب خامل؛ يفضل أسيتون ‎acetone‏ مائي؛ في درجة حرارة تتراوح من حوالي صفر*مئوية إلى حوالي ٠؟"مئوية؛‏ يفضل عند حوالي ‎sie‏ لحوالي١٠‏ دقائق إلى ؛ ساعات؛ يفضل حوالي ‎Fr‏ دقيقة. يعزل المنتج سلفوكسيد ‎csulfoxide‏ مركب من الصيغة ‎Ic‏ ‏حيث ‎san‏ )5 ينقى بوسائل تقليدية. خطوة ‎-١‏ تحضير مركبات من الصيغة ‎To‏ حيث 2 هو ‎Y‏ ‎Yo‏ عموماء مركبات من الصيغة 1 حيث 8 هو 7؛ ‎Y‏ هو ‎-BuONH-tert‏ ول18 هو هيدروجين ‎hydrogen‏ (بمعنى؛ سلفون ‎(sulfone‏ يرمز لها بالمركبات من الصيغة ‎clo‏ تحضر من مركبسات من الصيغة ‎Tb‏ بالتفاعل مع حوالي ‎7-١‏ مكافئ جزيئي جرامي؛ يفضل حوالي *.٠مكافئ‏ جزيئي ا جرامي؛ من عامل أكسدة قوي؛ على سبيل المثال؛ حمض ‎sm‏ كلوروبيربنزويك ‎m-chloroperbenzoic acid‏ أو 0720118. يجرى التفاعل في مذيب خامل؛ يفضل مذيب - بروتوني؛ يفضل ميثانول ‎methanol‏ مائي؛ في درجة حرارة تتراوح من حوالي صفر مئوية إلى ٠مثوية؛‏ يفضل عند حوالي ©؟"مئوية؛ لحوالي ‎٠١‏ دقائق إلى ؛ ساعات؛ يفضل حوالي ساعتين. يعزل المنتج سلفون ‎csulfone‏ مركب من الصيغة ‎n Cua Ic‏ هو ؟؛ و ينقى بوسائل تقليدية. خطوة ‎-١‏ تحضير مركبات من الصيغة ‎Id‏ ‎lage Ye‏ مركبات من الصيغة 1 حيث 7 هو -1101111؛ يرمز لها بالمركبات من الصيغة ‎dd‏ ‏تحضر بالتحلل المائي إلى ‎—tert -N‏ بوتوكسي ‎N-tert-butoxy‏ مركب من الصيغة ‎Tb‏ أو 16 تحت شروط حمض تحت شروط مماثلة للظاهرة من أجل تحضير مركبات من الصيغة (4) أعلاه؛ أو

إستخدام ‎le‏ حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ في أنبوب مغلق في مذيب ‎dala‏ على سبيل ‎SEY Jal‏ كلوروميثان ‎.1,2-dichloromethane‏ منتج التفاعل هيدروكسي أمينو ‎chydroxyamino‏ مركب من الصيغة ‎Id‏ حيث ‎Y‏ هو ‎HONH-‏ يعزل وينقى بوسائل تقليدية. طريقة بديلة لإدخال ‎AR! HR?‏ مركبات من الصيغة 1 ‎s‏ طريقة بديلة لإدخال المجموعات 85 و ‎FRY‏ مركبات من الصيغة 1 ظاهرة أدناه في برنامج التفاعل ‎JA‏ ‏برنامج ‎IA‏ ‎SRS |‏ ته مع و خطوة ‎RO B® SOR’ ١‏ ‎bw we‏ 5 ‎Ib 177‏ ‎Cua‏ يكون 1 هو هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل أدنى ‎Jower alkyl‏ ‎٠‏ خطوة ‎-١‏ تحضير مركبات من الصيغة 1 حيث ‎gan‏ 9 و 183 كما هو محدد في المركبات من الصيغة 1 لكن بخلاف هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏إن مصادر المركبات من الصيغة 1 حيث يكون 8 هو 7؛ 7 هو هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو الكوكسي ‎calkoxy‏ 183 كما هو محدد في المركبات من الصيغة ‎CAST‏ الهيدروجين ‎hydrogen‏ ‎(R? (Ry‏ و ‎LER?‏ هو محدد في المركبات من الصيغة ‎of‏ يرمز لهما بالمركبات من الصيغة ‎Iw‏ ‎١‏ تحضر بواسطة الكيلية مركبات من الصيغة 1 حيث كلا من ‎R®‏ و ‎RY‏ هما هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏: محلول من المركب من الصيغة 1# في مذيب إثيري لامائي؛ يفضل رباعي هيدروفيران ‎ctetrahydrofuran‏ يضاف إلى قاعدة معاقة؛ يفضل ثنائي أيزوبروبيل أميد ليثيوم ‎cdiisopropylamidelithium‏ بطريقة مماثلة للظاهر في برنامج التفاعل 11 أعلاه. يضاف إلى هذا الخليط حوالي ‎١‏ مكافئ جزيئي جرامي من هاليد أرالكيل ‎aralkylhalide‏ أو الكيل ‎alkyl‏ تغلب © إضافة التفاعل لحوالي ‎7-١‏ ساعة؛ ثم يقلب ‎sad‏ )-0 ساعات إضافية؛ يفضل ¥ ساعة؛ عند حوالي درجة حرارة الغرفة. يعزل منتج التفاعل وينقى بوسائل تقليدية. يمكن إدخال ‎RY‏ بنفس الطريقة الظاهرة أعلاه. يمكن تحويل مركبات من الصيغة ‎Iw‏ إلى مركبات أخرى من الصيغة 1 كما هو موضح من ‎Yo‏ عملية مفضلة لتحضير مركبات من الصيغة ‎Id‏ من مركبات من الصيغة ‎Ta‏

ف طريقة مفضلة لتحويل مركبات من الصيغة ‎Ta‏ إلى مركبات أخرى من الصيغة 1 ظاهرة أدناء في برنامج التفاعل ‎A‏ ‎cl > SRS‏ خطوة ‎HO >< SRY ١‏ ‎Rr? Q RY Re‏ تع ‎o‏ ‎Ia ("v)‏ 1 ‎SR?‏ ام ‎HOHN‏ 0 خط قز 07 مج تع 1 ‎Iba‏ ‏ع (5)0 ‎Louw ay‏ خطقر ‎ha‏ ‏نجع تج 1 18 م خطوة ‎-١‏ تحضير مركبات من الصيغة ‎Iba‏ ‏عموماء هاليد ‎halide‏ حمض من مركب من الصيغة ‎ef‏ يرمز لها ‎CoS alls‏ من الصيغة ‎(VY)‏ تحضر بتفاعل مركب من الصيغة ‎Ta‏ مع عامل هلجنة. يتفاعل المركب من الصيغة ‎Ta‏ مع فائض من عامل ‎dale‏ على ‎dis‏ المثال كلوريد أوكساليل ‎coxalyl chloride‏ بروميد أوكساليل ‎coxalyl bromide‏ أوكسي كلوريد ‎٠ /‏ فوسفوري ‎«phosphorous oxychloride‏ ثلاثي كلوريد فوسفوري ‎«phosphorous trichloride‏ بنتاكلوريد فوسفوري ‎«phosphorous pentachloride‏ كلوريد ‎«thionyl chloride J—s ss‏ يفضل كلوريد أوكساليل ‎Oxalyl chloride‏ في وجود كمية ضئيلة من ‎NEN‏ ثنائي ميثيل فورماميد ‎N, N-dimethylformamide‏ كمادة محفزة. يجرى التفاعل في مذيب خامل؛ يفضل كلوريد ميثيلين ‎«methylene chloride‏ في درجة حرارة تتراوح من حوالي صفر"مئوية إلى ‎4٠‏ "مئوية؛ يفشضل ‎ve‏ عند حوالي ‎dere‏ لحوالي ‎To 0) ٠‏ ساعة؛ يفضل حوالي ‎١8‏ ساعة. يعزل منتج التفاعل هاليد حمض ‎halide‏ 8010؛ مركب من الصيغة ‎(VY)‏ بوسائل تقليدية. خطوة ‎—Y‏ تحضير مركبات من الصيغة ‎Tha‏ ‏مركبات من الصيغة 1 ‎Cun‏ يكون © هو صفر ولا هو ‎(HONH-‏ يرمز لها بالمركبات من الصيغة ‎(Iba‏ يمكن تحضيرها بتفاعل مركب من الصيغة ‎(VY)‏ مع حوالي ‎5-١‏ مكافئ جزيئتي

¢Y ‏مكرر (ثلاثي ميثيل سليليل)-‎ “ON ‏جرامي؛ يفضل حوالي 7,0 مكافئ جزيئي جرامي؛ من‎ ‏أو يفضل أكثر هيدروكسيل‎ (N,O-bis(trimethylsilyl)-hydroxylamino ‏هيدروكسيل أمينو‎ ‏بوتانول‎ —tert ‏مذاب في مذيب مناسب»؛ على سبيل المثال خليط من‎ Jl hydroxylamine ‏أمين‎ ‏يجرى التفاعل في مذيب خامل»؛ يفضل‎ tetrahydrofuran ‏رباعي هيدروفيران‎ [tert-butanol ‏مئوية‎ hia ‏في درجة حرارة تتراوح من حوالي‎ cmethylene chloride ‏كلوريد ميثيلين‎ © * ‏ساعات؛ يفضل حوالي‎ ٠١-١ ‏إلى ©7*مئوية؛ يفضل عند حوالي ©7*مئوية؛ لحوالي‎ ‏ميثيل سلايل) هيدروكسيل أمين‎ DY) sO ‏ساعات من أجل‎ ‏سنسدا بده عل:نا(اواة1ر1,0-515)010©0؛ أو حوالي ساعة ونصف من أجل هيدروكسيل أمين‎ ‏مركب‎ «N-hydroxamic acid ‏هيدروكساميك‎ -N ‏مائي. يعزل منتج الحمض‎ hydroxylamine ‏يتقى بوسائل تقليدية.‎ Tha ‏الصيغة‎ go ٠

Id ‏خطوة *- تحضير مركبات من الصيغة‎ ‏أو * بنفس الطريقة‎ ١ ‏حيث 8 هو‎ Td ‏إلى مركب من الصيغة‎ Tha ‏يتحول المركب من الصيغة‎ ‏أعلاه.‎ oF ‏أو‎ ١ ‏الخطوة‎ cA ‏الظاهرة في برنامج التفاعل‎ [ ‏تحضير بديل لمركبات من الصيغة‎

Id ‏يجب ملاحظة أن ترتيب الخطوات في برامج التفاعل أعلاه لتحضير مركبات من الصيغة‎ vo ‏يليه تحول‎ sulfone ‏أولا إلى سلفون‎ Ta ‏يمكن تغييرها. بمعنى» يمكن أكسدة مركب من الصيغة‎ ‏كما هو ظاهر أعلاه؛ إذا‎ hydroxyamino sil ‏إلى هيدروكسي‎ carboxy ‏المجموعة كربوكسي‎ ‏رغب في ذلك.‎ ; biphenyl ‏هو ثنائي فنيل‎ R® ‏تحضير مركبات من الصيغة 1 حيث يكون‎ ‏مستبدل إختياريا يفشضل‎ biphenyl ‏فنيل‎ SU ‏مركبات من الصيغة 1 حيث يكون 187 هو‎ Ye ‏مستبدل إختياريا.‎ bromophenyl ‏هو بروموفنيل‎ 187 Cus 18 ‏تحضيرها من مركبات من الصيغة‎ ‏من‎ 4-biphenyl ‏على سبيل المثال؛ يمكن تحضير مركبات حيث يكون 147 هو 4 - ثنائي فنيل‎ ‏متمثلة أدناه في مركب‎ «4-bromophenyl ‏بروموفنيل‎ =f ‏هو‎ RS Cua 18 ‏مركبات من الصيغة‎ .٠١ ‏كما هو ظاهر أدناه في برنامج التفاعل‎ (Jaa ‏من الصيغة‎ ٠١ ‏برنامج‎ Yo ‏1ه‎

از لاح حير ‎Br‏ ‎FN‏ == ‎Rl, RR Cr Rl.

RZ‏ ‎HO sors‏ خطوةٍ ‎١‏ 5 ك0 ‎rs — |‏ ‎RY or Rr?‏ 8 0 ‎[aa I‏ اا 8 ص ‎A‏ .2 ‎RZ‏ .1 ‎R . A‏ ما * ‎~B(OH)‏ .~= 503 مكف ‎HO‏ | خطوة؟ 2 ‎Ie + Tr‏ ‎a |‏ كج ‎OR‏ ‎If‏ ‏= ‏ض ~ ‎Rl, FR‏ ‎Tg . y PrN‏ 507 مكب ‎If Fiske HOHN‏ 4ج ع 0 ‎h‏ ‏خطوة ‎-١‏ تحضير مركبات من الصيغة ‎Ie‏ ‏عموماء؛ فإن مركبات من الصيغة 1 حيث ‎san‏ 7؛ ‎Y‏ هو هيدروكسي ‎chydroxy‏ ع1 هو ؛- بروموفنيل ‎¢4-bromophenyl‏ و ‎«R? (R!‏ ن8؛ و ‎RY‏ هم كما هو محدد في المركبات من الصيغة ‎٠‏ | ] يرمز لها بالمركبات من الصيغة ‎Je‏ تحضر من مركبات من الصيغة 148 بالتفاعل مع عامل أكسدة قوي بنفس الطريقة الظاهرة أعلاه في برنامج التفاعل ‎(A‏ خطوة 7. ‎Y 3 shad‏ — تحضير مركبات من الصيغة ‎If‏ ‏ا عموما؛ فإن مركبات من الصيغة 1 حيث 0 هو ‎YF‏ 1 هو هيدروكسي ‎R’ chydroxy‏ هو ثنائي فنيل ‎«biphenyl‏ والق تال تال 5 ‎R*‏ هم كما هو محدد في المركبات من الصيغة 1 يرمسز ‎٠‏ .لها بالمركبات من الصيغة ‎Of‏ تحضر بتفاعل مركب من الصيغة ‎Te‏ مع حمض فنيل بورونيك ‎phenyl boronic acid‏ ومادة محفزة بلاديوم ‎palladium‏ صفر التكافق؛ يفضل تتراكيس (ثلاني فنيل فوسفين) بلاديوم ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium‏ يجرى التفاعل في مذيب بروتوني ‘ يفضل خليط من إيثانول ‎ethanol‏ وبنزين ‎«benzene‏ في درجة حرارة تتراوح من حوالي ‎#٠٠‏ مئوية إلى ١٠٠*مئوية؛‏ يفضل عند حوالي ‎AeA‏ عند بلوغ درجة الحرارة ‎vo‏ المرغوبة؛ يضاف كربونات صوديوم ‎sodium carbonate‏ ؟ جزيئي جرامي؛» ويستمر إعادة تكثيف البخار لحوالي ‎4-١‏ ساعات؛ يفضل حوالي ساعتين. يعزل منتج التفاعل؛ مركب من الصيغة ‎If‏ بوسائل تقليدية و يفضل تنقيته بإستخدام تحليل ‎TLC‏ تمهيدي.

¢¢ خطوة = تحضير مركبات من الصيغة ‎Th‏ ‏عموماء مركبات من الصيغة 1 ‎Cun‏ يكون ‎n‏ هو 7؛ ‎Y‏ هو ‎<HONH-‏ 1583 هو ثنائي فنيل ‎¢biphenyl‏ ولك ‎«(R® (R?‏ و ‎RY‏ هم كما هو محدد في المركبات من الصيغة ‎of‏ يرمز لها بالمركبات من الصيغة ‎Th‏ يمكن تحضيرها من المركبات المقابلة من الصيغة ‎IF‏ بنفس الطريقة © الظاهرة أعلاه في برنامج التفاعل ‎A‏ أو من الأفضل الطريقة االظاهرة في برنامج التفاعل + أو ‎Ae‏ ‏من أجل تحضير مركبات من الصيغة ‎T‏ حيث ‎R‏ هو ثنائي فنيل ‎biphenyl‏ مستبدل؛ يتفاع ل مركب من الصيغة 148 مستبدل إختياريا على الحلقة 4 - بروموفنيل ‎4-bromophenyl‏ مع حمض بورونيك ‎boronic acid‏ مستبدل إختياريا بنفس الطريقة الظاهرة أعلاه. ‎٠‏ تحضير مركبات من الصيغة 1 ‎Cun‏ يكون 18 هو ‎SUS‏ فنيل سلفيد ‎diphenyl sulfide‏ مركبات من الصيغة 1 حيث 187 هو ثنائي فنيل سلفيد ‎diphenyl sulfide‏ مستبدل ‎Lobia)‏ ‏يفضل تحضيرها من المركبات المقابلة من الصيغة 18» بمعنى؛ مركبات من الصيغة 1 فيها ‎RO‏ هو ¢— بروموفنيل ‎4-bromophenyl‏ مستبدل ‎(bla)‏ محضرة كما في برنامج التفاعل ‎.٠١‏ على سبيل ‎«Ua!‏ يمكن تحضير مركبات حيث يكون 18 هو 4 - ثنائي ‎Jud‏ ستفيد ‎4-diphenylsulfide‏ ‏0 من مركبات من الصيغة ‎Te‏ كما هو ظاهر أدناه في برنامج التفاعل ‎AY‏ ‏برنامج ‎١١‏ ‏= ‏| ف مح ‎le‏ ‎HO Pc =‏ خطوة ‎le ١‏ ‎oR RY‏ ‎b‏ ‎SL‏ ‎Ry we LY‏ خطوة ؟ ‎HOHN x 2‏ خطوة ‎i‏ ‎OR} RY‏ 1 خطوة ‎-١‏ تحضير مركبات من الصيغة ‎Ii‏ ‏عموماء؛ مركبات من الصيغة 1 حيث © هو ‎Y oY‏ هو هيدروكسي ‎RO chydroxy‏ هو 4 - ثنائي : ‎Jud ve‏ سلفيد ‎«4-diphenylsulfide‏ و ‎R!‏ تع ‎RP‏ و ‎RY‏ هم كما هو محدد في المركبات من الصيغة

$0 1 يرمز لها بالمركبات من الصيغة 17 تحضر من مركبات من الصيغة ‎To‏ بتسخين أنيون من ثيوفينول ‎thiophenol‏ (يفضل أن يحضر في مكان التفاعل؛ على سبيل المثال؛ بمعالجة ثيوفينسول ‎thiophenol‏ مع هيدريد صوديوم ‎sodium hydride‏ أو بوتاسيوم ‎potassium‏ ‏يفضل هيدريد بوتاسيوم ‎cpotassium hydride‏ في مذيب قطبي؛ يفضل ‎-NeN‏ ثنائي ميثيل © فورماميد ‎N N-dimethylformamide‏ يجرى التفاعل في مذيب قطبي؛ يفضل ‎-NN‏ ثنائي ميثيل فورماميد ‎«(NN-dimethylformamide‏ في درجة حرارة تتراوح من حوالي ‎OF‏ مئوية إلى حوالي ١٠٠*مئوية؛‏ يفضل عند حوالي ‎OVO‏ مئوية؛ لحوالي ؛-4؛؟ساعة؛ يفضل حوالي 8١ساعة.‏ يعزل منتج التفاعل؛ مركب من الصيغة ‎i‏ بوسائل تقليدية و يفضل تنقيته بإستخدام تحليل ‎TLC‏ ‎٠‏ خطوة 7- تحضير مركبات من الصيغة [ ‎cages‏ مركبات من الصيغة 1 حيث ‎san‏ 7؛ ‎Y‏ هو ‎(HONH-‏ تخ[ هو 4 - ثنائي فنيل سلفيد 4-0106071501506»؛ و38 ل لعل وآ هم كما هو محدد في المركبات من الصيغة ]؛ يرمز لها بالمركبات من الصيغة ‎Jj‏ تحضر من المركبات المقابلة من الصيغة ‎Ti‏ بنفس الطريقة الظاهرة في برنامج التفاعل ‎<A‏ أو من الأفضل كما هو ظاهر في برنامج التفاعل 4 أو ‎.٠١‏ ‎Vo‏ من أجل تحضير مركبات من الصيغة 1 حيث 185 هو 4- ثنائي فنيل سلفيد ‎4-diphenyl sulfide‏ مستبدل؛ يتفاعل مركب من الصيغة ‎Te‏ مستبدل إختياريا على الحلقة 4 - بروموفنيل ‎4-bromophenyl‏ مع أنيون ‎anion‏ من ثيوفينول ‎thiphenol‏ مستبدل إختياريا بنفس الطريقة الظاهرة أعلاه. تحضير مركبات من الصيغة ‎T‏ حيث يكون ‎R®‏ هو 1-4؟-(ثيوفن-"- يل) فينوكسي] فنيل ‎4-[4-(thiophen-2-yl)phenoxy]phenyl | ٠‏ مركبات من الصيغة 1 حيث يكون 18 ‎on‏ -4[1-(- ثيوفن-7- يل) فينوكسي] فنيل ‎4-[4-(4-thiophen-2-yl)phenoxy]phenyl‏ مستبدل إختياريا تحضر من المركبات المقابلة من الصيغة 1 ‎Cun‏ يكون 148 هو 4-(؟- بروموفينوكسي) فنيل ‎4-(4-bromophenoxy)phenyl‏ ‏مستبدل إختياريا. يظهر هذا التفاعل في برنامج التفاعل ‎AVY‏ ‎Yo‏ برنامج ‎IVY‏ ‎of)‏

‎Br = [‏ ~= ‎we CT AT wm LJ° LF‏ ‎fo X07 = vgs yp PST =‏ ‎rR rt OR gr‏ 0 ‎Ifa Ifb‏ : تحضير مركبات من الصيغة ‎Ifb‏ ‏إن المجموعة ؛- برومو ‎4-brOMO‏ من مركب الصيغة (18)؛ الممكن تحضيرها بطرق ‎Alas‏ ‏للطرق الظاهرة من قبل؛ أو كما هو موصوف في مثال ‎VT‏ تم إزاحتها لتعطي مركب من ‎oo‏ الصيغة ‎(fb‏ بإستخدام نفس العملية الموصوفة في برنامج التفاعل ‎٠١‏ خطوة 7. يتفاعل المركب من الصيغة 18 بالمثل من أجل إدخال مجموعات أريل ‎aryl‏ أو أريل مغاير ‎heteroaryl‏ أخرى. إختزال مركب من الصيغة ‎Ifa‏ مع بلاديوم ‎palladium‏ وهيدروجين ‎hydrogen‏ يستبدل المجموعة برومو ‎bromo‏ مع هيدروجين ‎-hydrogen‏ ‎٠‏ تحضير مركبات من اللصيغة 1 حيث يكون 175 هو ؛؟- ثنائي فنيل ايثيلين ‎1,2-diphenylethylene‏ ‏مركبات من الصيغة 1 حيث 1 هو ٠١؛7-‏ ثنائي فنيل إيثيلين ‎1,2-diphenylethylene‏ مستبدل : إختياريا يفضل تحضيرها من المركبات المقابلة من الصيغة 1 حيث ‎RO‏ هو 4- بروموفنيل ‎4-bromophenyl ْ‏ مستبدل إختياريا؛ كما هو محضر في برنامج التفاعل ‎.٠١‏ على سبيل المثال؛ ‎١‏ يمكن تحضير مركبات حيث 187 هو ¢— ثنائي فنيل إيثيلين ‎4-diphenylethylene‏ من مركبات من الصيغة ‎Te‏ كما هو ظاهر أدناه في برنامج التفاعل ‎AY‏ ‏يرنا مج ‎YY‏ ‏2 ‎RR‏ ‎HO Fo so‏ خطوة ‎le ١‏ مك0 الخد ‎oR RA‏ ‎k‏ ‏خطوة ‎-١‏ تحضير مركبات من الصيغة ‎Ik‏

ا عموما فإن مركبات من الصيغة 1 حيث يكون 5 هو هيدروكسي ‎5a [1.87 chydroxy‏ -(0؟- ثنائي فنيل إيثين) ‎(R's ¢4-(1,2-diphenylethene)‏ تع 53 و ‎RY‏ هم كما هومحدد في المركبسات من الصيغة 1؛ يرمز لها بالمركبات من الصيغة ‎Tk‏ تحضربتفاعل مركب من الصيغة 16 مع سترين ‎styrene‏ مستبدل إختياريا في وجود قاعدة عضوية ثالثية متأخرة؛ على سبيل المثال ثنائي © أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎cdiisopropylethylamine‏ وثنائي أسيتات بلاديوم ‎«palladium diacetate‏ وثلاثي ميثيل فنيل فوسفين ‎trimethylphenylphosphine‏ أو مشقات ثلاثي فنيل فوسفين ‎triphenylphosphine‏ أخرى»؛ يفضل ثلاثي ميثيل فنيل فوسفين ‎trimethylphenylphosphine‏ أو تتراكيس ‎Jud JD)‏ فوسفين)- بلاديوم )0( ‎tetrakis(triphenylphosphine)-palladium(0)‏ ‏يجرى التفاعل بدون مذيب؛ في درجة حرارة تتراوح بين حوالي ‎LACT‏ إلىل١٠٠”مئوية؛‏ يفضل ‎٠‏ عند حوالي مئوية؛ لحوالي ‎AE‏ ساعة؛ يفضل حوالي ١١ساعة.‏ يعزل منتج التفاعل؛ مركب من الصيغة ‎(Ik‏ بطرق تقليدية و من الأفضل تنقيته بإستخدام تحليل ‎TLC‏ تمهيدي. يجرى تحويل حمض كربوكسيليك ‎carboxylic acid‏ من الصيغة ‎Tk‏ إلى مكافئه هيدروكسي ‎hydroxyamino sid‏ في نفس الطريقة الظاهرة أعلاه في برنامج التفاعل ‎oA‏ أو يفضل كما هو ظاهر في برنامج التفاعل 9 أو ‎.٠١‏ ‎١‏ تحضير مركبات من الصيغة 1 حيث 1683 و84 معا مع ذرة الكربون ‎carbon atom‏ المرتبطان معها بمثلان مشتق بيبريدين ‎-N‏ مستبدل ‎N-substituted piperidine‏ يجرى تحضير مركبات من الصيغة 1 حيث ‎RGR? SIR GR!‏ معا مع ذرة الكربون ا ‎carbon atom‏ المرتبطان مع يمثلان مشتق بيبريدين ‎-N‏ مستبدل ‎N-substituted piperidine‏ مسن ‎(Glia‏ بيبريدين غيرمستبدل ‎unsubstituted piperidine‏ المقابل. توضح هذه العملية بالإشارة إلى © - مركب من الصيغة 1 حيث 18 و 184 معا مع ذرة الكربون ‎carbon atom‏ المرتبطان معها يمثلان مشتق بيبريدين ‎-N‏ مستبدل ‎«(N-substituted piperidine‏ يرمز لها بالمركبات من الصيغة ‎(Jl‏ كما هو ظاهر أدناه في برنامج التفاعل ‎AY‏ ‏برنا مج ل ‎of)‏

ب ‎rl, RZ‏ ري ‎Rl‏ ‎t-BuOHN «__ S(O) ,R?‏ خطوة ‎SOR ١‏ رك ‎t-BuOHN‏ ‎Il — |‏ لل )50 ل ! ‎H R‏ ‎Im‏ 1 ‎Rl 3 RZ‏ ‎HOHN.__<_ _-S(O),R3‏ خطوة ؟ ‎In‏ سكف | خطو ‎Im‏ ‏0 ‎y J‏ ِ ‎R‏ ‎In‏ ‏خطوة )= تحضير مركبات من الصيغة ‎Im‏ ‏مركبات من الصيغة 1 حيث ‎Y‏ هو -301411-؛ ل18 و ‎R?‏ هما كما هو محدد في المركبات من الصيغة ]؛ و ث1 و ‎RY‏ معا مع ذرة الكربون ‎carbon atom‏ المرتبطان معها ‎Nia‏ مشتق بيبريدين ‎-N‏ مستبدل ‎(N-substituted piperidine‏ يرمز لها بالمركبات من الصيغة ‎Im‏ ‏عموماء؛ تحضر مركبات من الصيغة ‎Im‏ بتفاعل مركب من الصيغة ‎Il‏ مع مركب من الصيغة ‎(RX‏ حيث ‎R‏ هو الكيل أدنى ‎dower alkyl‏ الكيل الكيل دائري ‎«cycloalkylalkyl‏ أسيل أرعة؛ الكوكسي كربونيل الكيل ‎calkoxycarbonylalkyl‏ بيكوليل ‎-SOR® «bicolyl‏ حيث ‎R*‏ هو الكيل أدنى ‎lower alkyl‏ أو ‎-NRUR®‏ حيث ‎RR‏ هما على حدة هيدروجين ‎hydrogen‏ أو الكيل ‎٠ |‏ أدنى ‎slower alkyl‏ إلخ؛ ويكون ‎X‏ هو كلورو ‎«chloro‏ برومو ‎bromo‏ أيودو ‎iodo‏ على سبيل ‎(Jill‏ 076 قد يكون أيوذيد ميثيل ل0160171:0010؛ بروميد ميثيسل- بروبيل ‎¢methylbromide-cyclopropyls 1s‏ كلوريد ¥— بيكوليل ‎«chloride 3-picolyl‏ بروموأسيتات ‎cethyl bromoacetate (i)‏ برومو أسيتاميد ‎cbromoacetamide‏ كلوريد أستيل ‎acetyl chloride‏ كلوريد ثنائي ميثيل أمينو سلفونيل ‎«dimethylaminosulfonyl chloride‏ في ‎٠‏ وجود قاعدة؛ على سبيل المثال ثلاثي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ أو كربونات بوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ يجرى التفاعل في مذيب قطبي؛ يفضل ‎NN‏ ثنائي ميثيل فورماميد ‎«(N,N-dimethylformamide‏ في درجة حرارة تتراوح من حوالي صفر*مئوية إلى ٠**مئوية؛‏ من الأفضل عند حوالي ©7"مئوية؛ لحوالي ؛ إلى 44 ساعة؛ يفضل حوالي ١١ساعة.‏ يعزل منتج التفاعل» مركب من الصيغة ‎(Im‏ بوسائل تقليدية ومن الأفضل إستخدامه بدون تنقية إضافية. ‎ot)‏

£9 كبديل؛ يمكن إجراء الكيلية إختزالية على مركب من الصيغة !1 ليعطي مركب من الصيغة ‎Im‏ على سبيل ‎(JE‏ إختزال مركب من الصيغة !11 في أسيتون 8061006 في وجود مادة محفزة؛ على سبيل المثال بلاديوم ‎palladium‏ على كربون 087007 تحت جو هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏يعطي مشتق ‎-N‏ أيزوبروبيل ‎N-isopropyl‏ من الصيغة ‎Im‏ ‏© خطوة ‎~Y‏ تحضير مركبات من الصيغة ‎In‏ ‏مركبات من الصيغة 1 حيث 57 هو ‎R' (HONH-‏ و ‎R?‏ هما كما هو محدد في المركبات من الصيغة ‎oI‏ و ث8 و ‎RY‏ معا مع الكربون ‎carbon atom‏ المرتبطان معها يمثلان مشتق بيبريدين ‎-N‏ مستبدل ‎(N-substituted piperidine‏ يرمز لها بالمركبات من الصيغة ‎In‏ ‎cla gee‏ تحضر مركبات من الصيغة ‎In‏ من مركب من الصيغة ‎Im‏ بالتفاعل مع حمض قوي؛ ‎٠‏ يفضل حمض هيدروكلوريك8010 ‎hydrochloric‏ . يجرى التفاعل في أنبوب مغلق في مذيب خامل؛ يفضل ‎Ye)‏ ~ ثنائي كلوروإيثان ‎¢],2-dichloroethane‏ في درجة حرارة تتراوح من حوالي صفرمئوية إلى ©؛ “مئوية؛ يفضل عند حوالي ١٠*مئوية؛‏ لحوالي ‎٠١‏ إلى ‎VY‏ ساعة؛ يفضل حوالي 58 ساعة. يعزل منتج التفاعل» مركب من الصيغة ‎on‏ و ‎(Ay‏ بوسائل تقليدية؛ يفضل بالتحليل الكروماتوجرافي. ‎ve‏ تحضير مركبات من الصيغة 1 حيث 1 هو ‎-NRR”‏ ‏مركبات من الصيغة 1 حيث 182 هوت1858١-؛‏ فيه 155 هوهيدروجين ‎«CBZ» R75 hydrogen‏ حيث ‎CBZ‏ يمثل بنزيل أوكسي كربونيل ‎R'; cbenzyloxycarbonyl‏ 183 و 18 هم هيدروجين ‎(Hydrogen ْ‏ ظاهرة أدناه» على سبيل المثال؛ في الصيغ ‎Ip‏ و و1 تحضر بطريق مختلف؛ كما يظهر في برامج التفاعل ‎VE‏ 010 و16. يوفر هذا الطريق مركبات من الصيغة 180؛ نقي بصريا © أو كخلطات نشطة بصرياء؛ بالإعتماد على كيرالية لاكتون ‎lactone‏ البادئ. برنامج ‎VE‏ ‎NHCBZ NHCEZ‏ ‎HO SRS‏ خطوة ‎١‏ جر كع + ‎a A‏ ‎Q‏ 0 ‎(t) ©) lab‏ خطوة ‎-١‏ تحضير مركبات من الصيغة ‎lab‏ ‎ot)‏

عموماء مركبات من الصيغة ‎Cua Ja‏ 57 هو هيدروكسي ‎(Hydroxy‏ لكا هو ‎-NRR"‏ فيه ‎R®‏ ‏هو هيدروجين ‎Hydrogen‏ و87 هو ‎«CBZ‏ حيث ‎CBZ‏ يمثل بنزيل أوكسي كربونيل ‎(R's «benzyloxycarbonyl‏ تف[ و ‎R*‏ هم هيدروجين ‎chydrogen‏ يرمز لها بالمركبات من الصيغة ‎bb‏ تحضر بمعالجة أنيون ‎anion‏ من ثيول ‎thiol‏ من الصيغة (*) (يفضل تحضيره في ‎٠‏ الموضع؛ على سبيل المثال؛ بمعالجة الصيغة )©( مع هيدريد بوتاسيوم ‎Potassium hydride‏ أو صوديوم ‎sodium‏ يفضل هيدريد بوتاسيوم ‎«Potassium hydride‏ في مذيب قطبي» يفضل ‎“NN‏ ‏ثنائي ميثيل فورماميد ‎(N,N-dimethylformamide‏ مع لاكتون ‎lactone‏ من الصيغة (1). يجبرى التفاعل في مذيب قطبي؛ يفضل ‎SUE NN‏ ميثيل فورماميد ‎¢N,N-dimethylformamide‏ في درجة حرارة تتراوح من حوالي ‎Jha‏ 45° إلى 6؟*مئوية؛ يفضل عند حوالي #©؟*مئوية؛ ‎٠‏ لحوالي © دقائق إلى ١٠ساعات؛‏ يفضل حوالي ‎Te‏ دقيقة إلى ‎lela‏ يعزل منتج التفاعل سلفيد 056:»؛ مركب من الصيغة ‎Jab‏ بوسائل تقليدية ويفضل إستخدامه مباشرة في الخطوة التالية. تحضير مركبات من الصيغة 1 حيث ‎R?‏ هو ‎=~NRR”‏ ‏مركبات من الصيغة 1 ‎R? Cus‏ هو ‎«-NRR7‏ فيه ‎R®‏ هو هيدروجين ‎Rs hydrogen‏ هو ‎«CBZ‏ حيث ‎CBZ‏ يمثل بنزيل أوكسي كربونيل ‎benzyloxycarbonyl‏ ولق تقل و11 هم ‎٠‏ هيدروجين 17020860 تحضر من مركبات من الصيغة ‎Tab‏ كما يظهر أدناه في برنامج التفاعل ‎Ne‏ ‏برنامج ‎١١‏ ‎NHCBZ‏ ‎t-BuOHN Ps‏ خطوة ‎Iah ١‏ 0

‎NHCBZ‏ ‏ا ال ‎t-BuQHN‏ خطوة ¥ ‎Io‏ ‏0 ‎Ip‏ ‎NHCBZ‏ ‏5م80 بحل ‎HOHN‏ خطوة ؟ : 0 ‎In‏ ‏خطوة ‎-١‏ تحضير مركبات من الصيغة ‎Io‏

CBZ ‏حيث‎ -NHCBZ ‏هو‎ [8 <-BuONH-tert ‏هو‎ Y ‏يكون‎ Gua 1 ‏مركبات من الصيغة‎ <hydrogen ‏هم هيدروجين‎ R ‏و‎ R* ‏و ال‎ cbenzyloxycarbonyl ‏يمثل بنزيل أوكسي كربونيل‎ ‏يرمز لها بالمركبات من الصيغة 10؛ تحضر كما هو ظاهر بنفس الطريقة الظاهرة في برنامج‎ .٠١ ‏أو يفضل كما هو ظاهر في برنامج التفاعل 4 أو‎ A Jeli

Ip ‏خطوة ”- تحضير مركبات من الصيغة‎ © -NHCBZ ‏هو‎ R? <-BuONH —tert ‏هو‎ Y (Y ‏هو‎ n ‏حيث يكون‎ Ip ‏مركبات من الصيغة‎ ‏هم هيدروجين‎ RY ‏ول 183 و‎ cbenzyloxycarbonyl ‏يمثل بنزيل أوكسي كربونيل‎ CBZ Cua ‏يرمز لها بالمركبات من الصيغة 10؛ تحضر بنفس الطريقة الظاهرة في برنامج‎ chydrogen .٠١ ‏أو يفضل كما هو ظاهر في برنامج التفاعل 4 أو‎ oA ‏ض التفاعل‎

Iq ‏خطوة *- تحضير مركبات من الصيغة‎ ٠ ‏يمثل‎ CBZ ‏حيث‎ -NHCBZ ‏هو‎ R? (HONH- ‏هو‎ Y 7 ‏مركبات من الصيغة 1 حيث 8 هو‎ ‏كما هو محدد في المركبات من‎ RY ‏و‎ 183 (R'5 cbenzyloxycarbonyl ‏بنزيل أوكسي كربونيل‎ ‏في‎ Ip ‏تحضر بالتحلل المائي لمركب من الصيغة‎ Tq ‏يرمز لها بالمركبات من الصيغة‎ ١1 ‏الصيغة‎ ‎1 ‏أو يفضل كما هو ظاهر في برنامج التفاعل‎ A ‏نفس الطريقة الظاهرة أعلاه في برنامج التفاعل‎ ٠١ ‏أو‎ ١٠ -NRR” ‏هو‎ R? ‏تحضير مركبات من الصيغة 1 حيث‎ hydrogen ‏كلاهما هيدروجين‎ R75 14 ‏فيه‎ -NRR7 ‏هو‎ R? ‏مركبات من الصيغة 1 حيث‎ ‏كما هو ظاهر أدناه‎ Ip ‏تحضر من مركبات من الصيغة‎ chydrogen ‏ولع 13 و 158 هم هيدروجين‎ :

AT ‏في برنامج التفاعل‎ ٠١ ‏برنامج‎ Y.

NH,

Ip JE t-BuOHN Pr ‏ا(‎ ‎© Ir

NH;

I ‏خطوة ؟‎ HOHN Pe S(O), R? 0 Is

Ir ‏تحضير مركبات من الصيغة‎ -١ ‏خطوة‎ oY «R's NH, ‏هو‎ R* <-BuONH —tert ‏هو‎ Y »7 ‏هو‎ n Cua 1 ‏عموماء مركبات من الصيغة‎ ‏يرمز لها بالمركبات من الصيغة 12 تحضر بإختزال مركب‎ chydrogen ‏هم هيدروجين‎ RY ‏تع و‎ -carbon ‏على كربون‎ palladium ‏بإستخدام مادة محفزة فلز؛ يفضل بلاديوم‎ Ip ‏من الصيغة‎ ‏عند حوالي اضغط جوي؛ في مذيب‎ hydrogen ‏يجرى التفاعل تحت جو هيدروجين‎ ‏في درجة حرارة تتراوح من حوالي صفر مئوية إلى‎ cethanol ‏بروتوني؛ يفضل إيثانول‎ ©

Jn .ةعاس١8 ‏يفضل عند حوالي ©7"مئوية؛ لحوالي ؛ إلى 4؟ساعة؛ يفضل حوالي‎ ؛ةيونم““٠‎ ‏وينقى بوسائل تقليدية.‎ Ir ‏مركب من الصيغة‎ (N-tert-butoxy ‏بوتوكسي‎ —tert -N ‏منتج التفاعل‎

Is ‏تحضير مركبات من الصيغة‎ —Y ‏خطوة‎ ‎R* (R's ‏تق[ هو بلكلا‎ <HOHN- ‏هو‎ Y ‏حيث “© هو 7؛‎ I ‏عموما؛ فإن مركبات من الصيغة‎ ‏تحضر بتفاعل مركب من‎ Is ‏يرمز لها بالمركبات من الصيغة‎ hydrogen ‏و1824 هم هيدروجين‎ ٠ ‏يجرى التفاعل في‎ hydrochloric acid ‏مع حمض قوي؛ يفضل حمض هيدروكلوريك‎ Ir ‏الصيغة‎ ‏في درجسة‎ «1,2-dichloroethane ‏كلوروإيثان‎ SY ‏يفضل‎ (dala ‏أنبوب مغلق في مذيب‎ ‏حرارة تتراوح من حوالي ١٠*مئوية إلى 6؟*مئوية؛ يفضل عند حوالي ©7”مئوية؛ لحوالي ؛ إلى‎ ‏مركب‎ chydroxyamino ‏4؛ساعة؛ يفضل حوالي 8١ساعة. يعزل منتج التفاعل هيدروكسي أمينو‎ ‏منه.‎ hydrochloride salt ‏و ينقى بوسائل تقليدية؛ يفضل كملح هيدروكلوريد‎ Is ‏الصيغة‎ ga Vo -NRR” ‏هو‎ R? ‏من الصيغة 1 حيث‎ lS ja ‏تحضير‎ ‏لإنتاج مركبات أخرى من الصيغة 1 حيث‎ Ir ‏بصورة بديلة؛ يمكن إستخدام المركب من الصيغة‎ ‘hydrogen ‏هم كما هو محدد في ملخص الإختراع؛ لكن ليس كلاهما هيدروجين‎ RY ‏و أو‎ RS ; ‏ظاهر‎ amide valine ‏حيث 18 هو أميد فالين‎ T ‏على سبيل المثال؛ فإن تحضير مركب من الصيغة‎

AY ‏ادناه في برنامج التفاعل‎ ©

VY ‏برنامج‎ ‎of)

oy

CBZHN a 8} NH

Ir ١ ‏خطوة‎ t-BuOHN oe S(O), R 0 It

H,N vr 0 NH

I * ‏خطوة‎ t-BuOHN ‏ب‎ S(0), R?

Oo .

Ha MN PY

Deh . * ‏و خطوة‎ HOHN SQ), ‏تق‎ ‎© Iv

It ‏تحضير مركبات من الصيغة‎ -١ ‏خطوة‎ ‎R? -BuONH-tert ‏هو‎ Y ‏ت‎ san ‏حيث يكون‎ «J ‏عموما؛ فإن مركبات من الصيغة‎ ‏هو‎ R® ‏بمعنى؛ حيث يكون‎ amide 2-(S)-CBZ-valine ‏هو 7-(5)-052- فالين أميد‎ ‏و13 هو 5-(5)-7-0372- مينيسل-٠١- بوتاتويسل‎ hydrogen ‏هيسدروجين‎ © ‏يمثل بتزيسسل أوكمسي‎ CBZ Eos <2-(S)-CBZ-3-methyl-1-butanoyl : ‏يرمز لها‎ chydrogen ‏هم هيدروجين‎ R* ‏و‎ R? «R's cbenzyloxycarbonyl ‏كربوتيل‎ ‏مع 0837-(8)- فالين‎ Tr ‏تحضر بتفاعل مركب من الصيغة‎ elt ‏بالمركبات من الصيغة‎ ‏إيثيل-17-(*- ثنائي ميثيل أمينوبروبيل)- كربوثتنائي إيميد‎ -N ‏في وجود‎ CBZ~(5)-valine ‏هيدروكسسي بنزوثلاثيازول‎ -١ ‏و‎ N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide ٠ ‏يفضل ثلاثي إيثيل أمين‎ ctertiaryamine ‏وفائض قليل من أمين ثالثي‎ 1-hydroxybenzotriazol «methylene chloride ‏يفضل كلوريد ميثيلين‎ (dala ‏يجرى التفاعل في مذيب‎ triethylamine ‏مئوية إلى 0؟*مئوية؛ يفضل عند حوالي #©؟*مئوية؛‎ hia ‏في درجة حرارة تتراوح من حوالي‎ ‏بوسائل‎ Tt ‏ساعة؛ يفضل حوالي ١١ساعة. يعزل منتج التفاعل؛ مركب من الصيغة‎ £A=T ‏لحوالي‎ ‏تقليدية؛ و يفضل إستخدامه في الخطوة التالية بدون تتقية إضافية.‎ vo of

Iu ‏خطوة 7- تحضير مركبات من الصيغة‎ <-BuONH-tert ‏هو‎ Y ‏؟»‎ spn ‏عموما؛ فإن مركبات من الصيغة 1 حيث يكون‎ ‏هو‎ RE ‏عصثلة201100-7-(5)-2؛ بمعنى؛ حيث‎ amide ‏هو 7-(9)- أمينو- فالين أميد‎ R? ‏أمينو -؟- مينيسل-١- بوتاتويل‎ -(S)=Y ‏هو‎ R7; hydrogen ‏هيدروجين‎ ‏يرمز لها‎ chydrogen ‏هم هيدروجين‎ Ris ‏ولك د‎ «2-(S)-amino-3-methyl-1-butanoyl ٠ ‏بإستخدام مادة محفزة فلزء يفضل‎ It ‏تحضر بإختزال مركب من الصيغة‎ (It ‏بالمركبات من الصيغة‎ ‏عند‎ hydrogen ‏يجرى التفاعل تحت جو هيدروجين‎ carbon ‏على كربون‎ palladium ‏بلاديوم‎ ‏وإيثانول‎ methanol ‏بروتوني؛ يفشضل خليط من ميثانول‎ ude ‏ضغط جوي؛ في‎ ١ ‏حوالي‎ ‏يفشضل عند حوالي‎ Gal ‏في درجة حرارة تتراوح من حوالي صفر مئوية إلى‎ cethanol ‏مركب من‎ cell) ‏ساعات؛ يفضل حوالي ¥ ساعات. ينقي منتج‎ A ‏إلى‎ ١ ‏لحوالي‎ ؛ةيوئم"١#©‎ ‏ينقى بوسائل تقليدية؛ يفضل التحليل الكروماتوجرافي.‎ Ju ‏الصيغة‎ ‎Iv ‏تحضير مركبات من الصيغة‎ =F ‏خطوة‎ ‏هو 7-(5)- أمينو-‎ 182 (HONH- ‏هو‎ Y ¢¥ ‏عموما؛ فإن مركبات من الصيغة 1 حيث 8 هو‎ ‏و1757 هو‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ RS ‏بمعنى؛ حيث‎ 2-(S)-amino-valine amide awl ‏فالين‎ ‏ونع‎ R® (Rj «2-(S)-amino-3-methyl-1-butanoyl ‏أمينو -؟- ميئيسل-١- بوتاتويل‎ -)5(-7 oe ‏تحضر بتفاعل مركب من الصيغة‎ (Iv ‏يرمز لها بالمركبات من الصيغة‎ chydrohen ‏هم هيدروجين‎ ‏يجرى التفاعل في أنبوب‎ Hydrochloric acid ‏مع حمض قوي؛ يفضل حمض هيدروكلوريك‎ Tu ‏في درجة حرارة‎ «1,2-dichloroethan ‏ثنائي كلوروإيثان‎ -7١٠١ ‏مغلق في مذيب خامل؛ يفضل‎ ‏لحوالي ؛ إلى‎ Agi Yo ‏تتراوح بين حوالي -١٠٠*مئوية إلى 60؟*مئوية؛ يفضل عند حوالي‎ ‏مركب‎ shydroxyamine ‏#؛ساعة؛ يفضل حوالي ؛ 7ساعة. ينقى منتج التفاعل هيدروكسي أمين‎ © ‏منه.‎ hydrochloride salt ‏و ينقى بوسائل تقليدية؛ يفضل كملح هيدروكلوريد‎ Iv ‏من الصيغة‎ -NRR" ‏هو‎ R? Cua 1 ‏تحضير_مركبات من الصيغة‎ ‏هو 115487 فيه ك1‎ R? ‏بطريقة مماثلة للطريقة الظاهرة أعلاه؛ مركبات من الصيغة 1 حيث‎

NN ‏في مذيب قطبي»؛ يفشضل‎ Ir ‏تحضر بتفاعل مركب من الصيغة‎ emethyl ‏و17 كلاهما ميثيل‎ ‏مع حوالي إثنين مكافئ من أيوديد ميثيل‎ «N,N-dimethylformamide ‏فورماميد‎ Jina ‏ثائي‎ vo ‏ثم معالجة‎ 00189077 carbonate ‏في وجود قاعدة؛ يفضل كربونات بوتاسيوم‎ methyl iodide ‏كما يظهر في خطوة ©“ أعلاه.‎ hydrochloric acid ‏المنتج مع غاز حمض هيدروكلوريك‎ oo -NRR” ‏هو‎ R? ‏تحضير مركبات من الصيغة 1 حيث‎

RS ‏هو 218287 فيه‎ R? ‏مركبات من الصيغة 1 حيث‎ coded ‏بطريقة مماثلة للطريقة الظاهرة‎ ‏مع‎ Ir ‏هو :(111150:1)011-؛ تحضر بتفاعل مركب من الصيغة‎ Rg hydrogen ‏هو هيدروجين‎ ‏في مذيب خاملء‎ dimethylsulfamoyl chloride ‏مكافئ واحد من كلوريد ثنائي ميثيل سلفامويل‎ ‏في وجود قاعدة؛ يفضل بيريدين 710010م» ثم‎ 0061071608 chloride ‏يفضل كلوريد ميثيلين‎ © ‏كما يظهر في خطوة ¥ أعلاه.‎ hydrochloric acid ‏معالجة المنتج مع غاز حمض هيدروكلوريك‎ ‏لإنتاج مركبات أخرى من الصيغة 1 حيث 185 و/‎ Tr ‏يمكن إستخدام المركب من الصيغة‎ «Jia ‏بنفس‎ chydrogen ‏أو 1587 هما كما هو محدد في ملخص الإختراع؛ لكن ليس كلاهما هيدروجين‎ ‏أعلاه.‎ VY ‏الطريقة الظاهرة في برنامج التفاعل‎ ‏عزل وتنقية المركبات‎ ٠

Gl ‏يمكن إحداث عزل وتتقية المركبات والمركبات الوسيطة الموصوفة هناء عند الرغبة؛‎ ‏عملية فصل أو تنقية مناسبة مثل؛ على سبيل المثال؛ الترشيح؛ الإستخلاص؛ التبلور؛ التحليل‎ ‏الكروما توجرافي عمود؛ التحليل الكروماتوجرافي طبقة رقيقة؛ التحليل الكروماتوجرافي طبقة‎ ‏سميكة؛ التحليل الكروماتوجرافي سائل ضغط مخفض أو عالي تمهيدي أو إتحاد من هذه العمليات.‎ ‏يمكن الحصول على تصورات معينة لعمليات فصل وعزل مناسبة بالإشارة إلى الأمثلة الموصوفة‎ 6

Alles ‏هنا أدناه. مع ذلك؛ يمكن أيضاء بالطبع؛ إستخدام عمليات فصل أو عزل أخرى‎ 1 ‏أملاح من مركبات من الصيغة‎ ‏إلى ملح إضافة حمض المقابل بفضل وجود‎ T ‏يمكن تحويل بعض المركبات من الصيغة‎ ْ ‏قاعدية. يتم التحويل بالمعالجة مع على الأقل كمية متوازنة كميائيا من‎ nitrogen ‏ذرات نيتروجين‎ ‏حمض هيدروبروميك‎ chydrochloric acid ‏حمض ملائم؛ مثل حمض هيدر وكلوريك‎ ٠ ‏حمض‎ nitric acid ‏حمض نيتريك‎ sulfuric acid ‏حمض كبريتيك‎ chydrobromic acid ‏حمض‎ acetic acid ‏حمض أستيك‎ Jie ‏إلخ؛ وأحماض عضوية‎ phosphoric acid ‏فوسفوريك‎ ‎«pyruvic acid ‏حمض بيروفيك‎ glycolic acid ‏حمض جليكوليك‎ propionic acid ‏بروبيونيك‎ ‎«malonic acid ‏حمض مالونيك‎ maleic acid ‏حمض ماليك‎ oxalic acid ‏حمض أوكساليك‎ «fumaric acid ‏حمض فوماريك‎ (malic acid ‏حمض ماليك‎ succinic acid ‏حمض سكسينيك‎ Yo benzoic acid ‏حمض بنزويك‎ «citric acid ‏حمض ستريك‎ tartaric acid ‏حمض ترتريك‎ ‏حمصض ميثان سلفونيك‎ cmandelic acid ‏حمض ماندليك‎ ccinnamic acid ‏حمض سيناميك‎ oo ‏تولوين‎ -p ‏حمض‎ cethanesulfonic acid ‏سلفونيك‎ GL) ‏حمض‎ smethanesulfonic acid ‏إلخ. نموذجياء تذاب‎ esalicyceylic acid ‏حمض سليسيليك‎ op-toluenesulfonic acid ‏سلفونيك‎ ‏أسيتات إيثيل‎ ediethyl ether ‏القاعدة الحرة في مذيب عضوي خامل مثل إثير ثنائي إيثيل‎ ‏يضاف‎ «ill «methanol ‏أو ميثانول‎ ethanol ‏إيثانول‎ «chloroform ‏كلوروفورم‎ 1166 ‏**"مئوية. يترسب الملح‎ ٠ ‏تظل درجة الحرارة عند صفر مئوية إلى‎ Blas ‏الحمض في مذيب‎ 0 ‏الناتج ذاتيا أو يمكن إخراجه من المحلول مع مذيب أقل قطبية.‎ ‏بإختصار» تصنع المركبات من الإختراع الحالي بواسطة العمليات المبينة أدناه:‎ ‏تشمل:‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ 18! Cus 1 ‏عملية لتحضير مركبات من الصيغة‎ -١ ‏تفاعل مركب من الصيغة:‎

R3

HO, C ‏سر‎ RA (¢) . ‏ماعدا أن 182 لا يمكن‎ of ‏هم كما هو محدد في المركبات من الصيغة‎ RY ‏و‎ RY (R? ‏حيث‎ ‎NRR ‏أن يكون‎ ‏حيث 187 هو كما محدد في المركبات من الصيغة 1؛ في‎ (RSH ‏مع مركب من الصيغة‎ ‏وجود قاعدة ثانوية.‎ ‏؟- كبديل؛ عملية لتحضير مركبات من الصيغة 1 تشمل:‎ vo ‏تفاعل مركب من الصيغة:‎ ٍ

RL R? :

LBuOHN, > SRS

OR ‏فج‎ ‏مع عامل أكسدة‎ of ‏و 187 هم كما هو محدد في المركبات من الصيغة‎ 18+ RP GR? GR! ‏حيث‎ ‎-sodium periodate ‏معتدل؛ على سبيل المثال؛ بريودات صوديوم‎ ‏كبديل؛ عملية لتحضير مركبات من الصيغة 1 تشمل:‎ -* - © ‏تفاعل مركب من الصيغة:‎

Rl R?

LBUOHN, > SR?

OR ‏4ع‎ ‎ot)

ov

J ‏هم كما هو محدد في المركبات من الصيغة‎ RY ‏و‎ RRR? GR! ‏حيث‎ ‏كلوروبيريتزويك‎ om ‏أو حمض‎ OXONE ‏عامل أكسدة قوي؛ على سبيل المثال؛ أوكسون‎ -m-chloroperbenzoic acid ‏تشمل:‎ Y ‏كبديل» عملية لتحضير مركبات من الصيغة 1 حيث 08 هو‎ — ‏تفاعل مركب من الصيغة:‎ °

Rl JR

HBuOHN, > $(0),R’

OR ‏فج‎ ‏و نكا هم كما هو محدد في المركبسات من الصيغة ]» مع‎ R* ‏تع تغل‎ (R! ‏حيث‎ ‏كلوروبيربنزويك‎ -m ‏أو حمض‎ oxone ‏عامل أكسدة قوي؛ على سبيل المثال؛ أوكسون‎ .m-chloroperbenzoic acid ‏كبديل؛ عملية لتحضير مركبات من الصيغة 1 تشمل:‎ -# © ‏تفاعل مركب من الصيغة:‎

RL R

HO ‏بكب‎ S(0),R

OR ‏مج‎ ‏ل 82 83 15 و 18 هم كما هو محدد في المركبات من‎ ina ‏اللصيغة 1» مع هيدروكلوريد 0-(16:0- بوتيل) هيدروكسيل أمسين‎ ‏في وجود كربونشائي‎ O-(tert-butyhhydroxyl amine hydrochloide Vo ‏ميثيل‎ J —¥)-N-d— -N ‏المثال؛‎ daw ‏على‎ «carbodiimide ‏إيميد‎ ْ

Alar a al SL Sg SS (deg sid ‏وأمين ثلاتي‎ <N-ethyl-N'(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide hydrochloride .tertiaryamine ‏كبديل؛ عملية لتحضير مركبات من الصيغة 1 تشمل:‎ -١ © ‏تفاعل مركب من الصيغة:‎ ‏ملع‎ 12 cl ‏بكب‎ 505

OR rR oA ‏مع‎ oT ‏هم كما هو محدد في المركبات من الصيغة‎ RY ‏و‎ RE 082 82 RY en ‏حيث‎ ‏مكرر ثلاثي ميثيل سيليل هيدروكسيل‎ -ON ‏أو‎ hydroxylamine ‏هيدروكسيل أمين‎ -O-bistrimethylsilylhydroxylamine ‏أمين‎ ‏كبديل؛ عملية لتحضير مركبات من الصيغة 1 تشمل:‎ —A ‏تفاعل مركب من الصيغة:‎ °

RL RZ t-BuOHN S(0),R?

Le ‏ال‎ ‎H ‏ماعدا أن 182 لا يمكن‎ of ‏كما هو محدد في المركبات من الصيغة‎ aR’ ‏و‎ 182 (R' 0 ‏حيث‎ ‎¢-NRR7 ‏أن يكون‎ ‏الكيل الكيل دائري‎ 107:6: alkyl ‏هو الكيل أدنى‎ R ‏حيث‎ (RX ‏مع مركب من الصيغة‎ ‏أسيتاميدو‎ calkoxycarbonylalkyl ‏الكوكسي كربونيل الكيل‎ cacyl ‏أسيل‎ «cycloalkylalkyl v. ‏أو‎ lower alkyl ‏هو الكيل أدنى‎ R* ‏حيث‎ -SO;R® epicolyl ‏بيكوليل‎ cacetamido tlower alkyl ‏أو الكيل أدنى‎ hydrogen ‏هما على حدة هيدروجين‎ R® ‏و‎ R® ‏حيث‎ -NRUR® .1000 ‏أو أيودو‎ bromo sas cchloro ‏هو كلورو‎ X ‏و‎ ‏كبديل؛ عملية لتحضير مركبات من الصيغة 1 تشمل:‎ -4 ‏تفاعل مركب من الصيغة:‎ vo

Rl JR? t-BuOHN $(0),R

TC

0

H

182 ‏ماعدا أن‎ oI ‏و ث3 هم كما هو محدد في المركبات من الصيغة‎ 182 GR! in ‏حيث‎ ‏لايمكن أن يكون 15757-؛‎ di ‏في وجود مادة محفزة»؛ على‎ hydrogen ‏تحت هيددروجين‎ acetone ‏مع أسيتون‎ ‏أيزوبروبيل‎ -N ‏ليعطي المشتق‎ «carbon ‏على كربون‎ palladium ‏المثال» بلاديوم‎ Y. -N-isopropyl ‏كبديل عملية لتحضير مركبات من الصيغة 1 تشمل:‎ -٠ ‏تفاعل مركب. من الصيغة:‎ oq

NHCBZ

0 ‏ال‎ ‎0 ‏حيث 187 هو كما هو محدد في المركبات من‎ (ROSH ‏مع أنيون من مركب من الصيغة‎ .1 ‏الصيغة‎ ‏كبديل؛ عملية لتحضير مركبات من الصيغة 1 تشمل:‎ -١١ ‏تفاعل مركب من الصيغة:‎ °

NH, ‏ميته‎ A S(O), R> 0 ‏هو كما هو محدد في المركبات من الصيغة 1؛ مع عامل أسيلية؛ على سبيل المثال‎ RS ‏حيث‎ ‏إيثيل-17-(©- ثنائي ميثيل أمينوبروبيل)-‎ -N ‏في وجود‎ CBZ-(S)-valine ‏فالين‎ -(S)-CBZ -١ ‏و‎ N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide ‏كربوثنائي إيميتد‎ ‏أو‎ tertiary amine ‏و أمين ثالثي‎ 1-hydroxy-benzotriazol ‏هيدروكسي- بنزوتريازول‎ 4 ‏في وجود قاعدة أو هاليد‎ methyl iodide ‏على سبيل المثال؛ أيوديد ميثيل‎ (ALN ‏عامل‎ ‏كلوريد ثنائي ميفسل سلففامويل‎ J fa csulfamoyl halide ‏سسلفامويل‎ ‏في وجود قاعدة.‎ dimethylsulfamoylchloride ‏كبديل؛ عملية لتحضير مركبات من الصيغة 1 تشمل:‎ ١" ‏تفاعل مركب من الصيغة:‎ Vo 0 ‏موص‎ ‏هم كما هو محدد في المركبات من الصيغة 1؛ ماعدا أن 1 لا‎ RY ‏و‎ RR? GR! ‏حيث‎ ‏يمكن أن يكون 18157-؛‎ ‏في‎ J ‏كما هو محدد في المركبات من الصيغة‎ 187 Cua (RSH ‏مع مركب من الصيغة‎ ‏وجود قاعدة ثانوية.‎ Y. ‏كبديل؛ عملية لتحضير مركبات من الصيغة 1 تشمل:‎ -١" ‏تفاعل مركب من الصيغة:‎ ‏لعج‎ 1

RO KX oF Rf o0¢)

Te ‏هو كماهومحدد في المركبات‎ Rua (RSH ‏من مركب من الصيغة‎ anion ‏مع أنيون‎

J ‏من الصيغة‎ ‏كبديل؛ عملية لتحضير مركبات من الصيغة 1 تشمل:‎ ٠6 ‏تفاعل مركب من الصيغة:‎

RL R?

RO ‏مكب‎ 5085 0 0 ‏في وجود قاعدة معاقة.‎ alkyl ‏أو الكيل‎ halide aralkyl ‏مع هاليد أرالكيل‎ ‏كبديل؛ عملية لتحضير مركبات من الصيغة 1 تشمل:‎ -١ ‏تفاعل مركب من الصيغة:‎

Br

LT ope CT ‏مك0‎ 502

OR R

‏أو أريل‎ aryl ‏هو أريل‎ R" ‏حيث‎ (RUSnMe; ‏أو‎ R'B(OH), ‏مع مركب من الصيغة‎ ve ‏في وجود تتراكيس (ثلاتي فنيل فوسفين)- بلاديوم(0)‎ cheteroaryl ‏مغاير‎ ‎-tetrakis(triphenylphosphene)-palladium ‎matrix metalloproteases ‏تثبط المركبات من الصيغة 1 ميتالوبروتياز نسيج بين الخلايا‎ matrilysin ‏ماتريليسين‎ <gelatinasese ‏جلاتيناز‎ ¢stromelysing ‏تديي؛ مثل سترومليسين‎ ; ‏خصوصا لمعالجة أمراض‎ a ladle ‏وهي لذلك نافعة كمواد نشطة‎ ccollagenases ‏وكولاجيناز‎ vo ‏على‎ cll) ‏لمادة ونسيج بين الخلايا مترابط في الكائن‎ MMP ‏مصاحبة لإنحلال زائد مستثار مع‎ ‏أمراض إلتهاب المفاصل (إلتهاب مفاصل روماتويد و تآكل المفاصل)؛ التصلب‎ JE ‏سبيل‎ ‏المتزايد المصاحب‎ collagen ‏العظام)؛ تدمير الكولاجين‎ JST Jia) ‏المتعدد؛ أمراض نخر العظام‎ ‏لمرض السكر؛ مرض إعاقة الرئة المزمن؛ نزيف المخ المصاحب لجلطة المخ؛ أمراض المنطقة‎ ‏المحيطة بالأسنان؛ قرحة القرنية؛ قرحة الجلد؛ تغلغل و إتساع الأورام؛ و التكوين غير الطبيعي‎ © ‏للأوعية الدموية.‎ ‏و هي لذلك‎ WAY ‏من‎ (TNF) ‏تثبط جوهريا إطلاق عامل إخماد ورم‎ T ‏إن مركبات الصيغة‎ ‏على سبيل المثال الإلتهاب؛ الحمى؛ آثار الأوعية الدموية‎ (TNF ‏نافعة في علاج حالات يتدخل فيها‎ ‏القلبية؛ النتزيف» التجلط و الإستجابة للحالة الحادة؛ الهزال و فقدان الشهية؛ الإلتهابات الحادة؛‎

‏حالات الصدمة؛ عودة ضيق الشرايين» مرض تكيس الأوعية الدموية؛ تفاعلات مضادة لزراعة‎ ‏الأعضاء و أمراض المناعة الذاتية.‎ ‏إن المركبات من الصيغة 1 تثبط أيضا إطلاق جزيئات أخرى نشطة حيويا من الخلاياء تتضمن‎ (TSH ‏و‎ IL-1 «IL-6 «(p75 p55) TNF ‏ومستقبلات من أجل‎ CDy) ‏مستقبلات قابلة للذوبان‎ ‏وعوامل نمو أخرى‎ (fibronectin ‏14-1]؛ فيبرونكتين‎ 1-60 Ol) ‏جزيئات إلتصاق‎ oo ‏و‎ SCF 118-501 EGF 0101-6 «Fas ‏تتضمن مركب ترابطي‎ «cytokines ‏وسيتوكين‎ ‏وهي لذلك نافعة في علاج عدد من‎ cproteins ‏تثبيط إطلاق أو حماية هذه البروتينات‎ M-CSF ‏الحالات المرضية؛ على سبيل المثال إلتهاب المفاصل الروماتويدي؛ التصلب المتعدد؛ أمراض‎ ‏الهزال؛ الصدفية؛ الحساسية؛ الالتهاب الكبدي؛‎ HIV oY ‏الأوعية الدموية؛ مرض السكر من نوع‎ ‏مرض إلتهاب الجهاز الهضمي؛ والسرطان.‎ ٠ ‏إن قابلية المركبات من الصيغة 1 على تثبيط نشاط مادة ميتالوبروتياز نسيج بين الخلايا‎ «collagenase-1,-2 and-3 ‏و -؟‎ Y= ؛١1-زانيجالوك ‏نشاط‎ Jia ¢matrix metalloproteases matrilysin ‏و(ب)؛ وماتريليسين‎ (1) gelatinases ‏جيلاتيناز‎ estromelysin-1 ١-نيسيلمورتس‎ die ‏يمكن إظهارها في العديد من الإختبارات المعملية المعروفة للماهرين العاديين في هذا الفن؛‎ ‏أو‎ )١997( YY 197 (FEBS ‏الموصوف في‎ MMP ‏الإختبار الموصوف في "إختبار إنزيمي‎ ١

MMP ‏تعديلات لذلك. يمكن إختبار مقدرة المركبات من الصيغة 1 على تثبيط عمليات يتدخل فيها‎ ‏وإختبار‎ interleukin-1 ١-نيكولرتنإ ‏بإستخدام إختبار إستزراع غضروف مستثار‎ Al ‏في الجسم‎ ‏إستزراع سدادة غضروف.‎ ٍْْ

INF ‏تظهر في الأمثلة £0 إلى ؛ مقدرة المركبات من الصيغة 1 على تثبيط إطلاق‎ ‏يتعلق الإختراع الحالي أيضا بتركيبة دوائية تشمل مادة مسوغة غير سامة مقبولة دوائيا وكمية‎ 7 .1 ‏فعالة علاجيا من مركب من الصيغة‎ ‏المقبولة دوائياء في شسكل نقي أو في‎ salts ‏إن تعاطي المركبات من الصيغة 1 أو أملاحها‎ ‏تركيبة دوائية مناسبة؛ يمكن إجراءه عبر أيا من الطرق المقبولة للتعاطي أو عوامل للقيام‎ ‏من الأنف؛ الحقن؛‎ cl gee ‏بإستخدامات مماثلة. بذلك؛ قد يكون التعاطي؛ على سبيل المثقال؛‎

JE ‏موضعياء عبر الجلد؛ أو شرجيا؛ في شكل مسحوق صلب؛ شبه صلب؛ مجمد بالتبريد؛ أو‎ To ‏جرعة سائلة؛ مثلا أقراص» تحاميل؛ حبات؛ كبسولات مرنة لينة وجيلاتين صلب؛ مساحيق؛‎ ‏محاليل؛ معلقات؛ أو رش هوائي؛ إلخ؛ من الأفضل في أشكال جرعة وحدة مناسبة للتعاطي البسيط‎

ل لجرعات محددة. تتضمن التركيبات مادة حاملة أو مسوغة دوائية تقليدية ومركب من الصيغة 1 كعامل/ ‎Jalal‏ النشط؛ وإضافة لذلك؛ قد تتضمن عوامل طبية أخرى؛ عوامل دوائية؛ مواد حاملة؛ مواد مساعدة؛ إلخ. عموما؛ بالإعتماد على الطريقة المعدة للتعاطي؛ تحتوي التركيبات المقبولة دوائيا على حوالي ‎2١ ٠‏ إلى حوالي 744 من الوزن مركب (مركبات) من الصيغة ‎(I‏ أو ملح ‎salt‏ منه مقبول دوائياء 744 إلى ‎١‏ من الوزن مادة مسوغة ‎excipient‏ دوائية مناسبة. من الأفضل أن؛ تكون التركيبة حوالي 75 إلى ‎AVE‏ من الوزن مركب (مركبات) الصيغة ‎(I‏ أو ملح ‎salt‏ منه مقبول دواثئياء ويكون الباقي مواد مسوغة ‎excipients‏ دوائية مناسبة. إن طريق التعاطي المفضل هو المعوي؛ بإستخدام نظام جرعة يومية تقليدي والتي يمكن ‎٠‏ ضبطها طبقا لدرجة حدة الحالة المرضية ‎of pall‏ معالجتها. من أجل هذا التعاطي المعوي؛ فإن تركيبة مقبولة دوائيا تحتوي على مركب (مركبات) من الصيغة ]؛ أو ملح ‎salt‏ منه مقبول دوائياء تتشكل بإندماج أيا من المواد المسوغة المستعملة العادية؛ على سبيل ‎(Jil‏ درجات دوائية من مانيتول ‎«mannitol‏ لاكتوز ‎dactose‏ نشا 518705؛ نشا مسبقة الجيلاتينية؛ ستيارات مغنسيوم ‎cmagnesium stearate‏ سكارين صوديوم ‎sodium saccharin‏ تالكوم ‎ctalcum‏ مشتقات إثير ‎١5‏ سليولوز ‎«cellulose ether‏ جلوكوز ‎«glucose‏ جيلاتين ‎gelatin‏ سكروز 59107086» سيترات ‎citrate‏ جالات بروبيل ‎propyl galate‏ إلخ. تأخذ هذه التركيبات شكل محاليل؛ معلقات؛ أقراص؛ حبات؛ ‎(CY gun‏ مساحيق؛ مستحضرات إطلاق مستمر؛ إلخ. ‎i‏ يفضل أن تأخذ هذه التركيبات شكل كبسولة؛ أو قرص ولذلك تحتوي أيضا على مادة مخففة ‎Jie‏ لاكتوز ‎clactose‏ سكروز ‎sucrose‏ فوسفات ثنائي كالسيوم ‎«dicalcium phosphate‏ إلخ؛ © ومادة مفككة مثل صوديوم كروسكارملوز ‎croscarmellose sodium‏ أو مشتقات من ذلك؛ مادة مزلقة ‎Jie‏ ستيارات مغنسيوم ‎stearate‏ 01880681170 إلخ؛ و مادة رابطة مثل ‎Lis‏ 518701 صمغ أكاشيا ‎cgum acacia‏ بولي فينيل بيروليدون ©00ل:00177710710711701» جيلاتين ‎«gelatin‏ مشتقات إثير سليولوز ‎«cellulose ether‏ إلخ. يمكن أيضا تحضير المركبات من الصيغة ]؛ أو أملاحها ‎salts‏ المقبولة دوائيا في شكل تحميلة؛ ‎vo‏ على سبيل المثال؛ حوالي 70,5 إلى حوالي ‎725٠‏ مقوم نشط موضوع في ‎Bale‏ حاملة تذوب ببطء ‎Jala‏ الجسم؛ مثلا؛ جليكولات بولي أوكسي ايثيلين ‎polyoxyethylene glycols‏ وجليكولات بولي ‎PEG4000 5 )747( PEG1000 «Mis «(PEG) polyethylene glycols oi)‏ )€ 7).

يمكن؛ على سبيل ‎(JB‏ تحضير تركيبات دوائية سائلة يمكن تعاطيها بواسطة إذابة؛ تشتيت؛ ‎oi‏ مركب (مركبات) من الصيغة 1 (حوالي 70.5 إلى حوالي ‎(Ye‏ أو ملح ‎salt‏ منه مقبول دوائياء ومواد مساعدة دوائية إختيارية في مادة حاملة؛ على سبيل ‎dla‏ ماء؛ محلول ملحي؛ دكستروز ‎dextrose‏ مائي؛ جليسرول ‎«glycerol‏ إيثانول ‎cethanol‏ إلخ؛ ليتشكل بذلك محلول أو عند الرغبة؛ يمكن أن تحتوي التركيبة الدوائية من الإختراع على كميات ثانوية من مواد إضافية ‎Jie‏ عوامل بلل أو إستحلاب؛ عوامل لضبط الأس الهيدروجيني؛ مواد مضادة للأكسدة؛ إلخ؛ على سبيل المثال؛ ‎aan‏ سيتريك ‎citric acid‏ مونولورات سوربيتان ‎¢sorbitan monolaurate‏ أوليات ثلاثي إيشانول أمين ‎«triethanolamine oleate‏ هيدروكسي ‎٠‏ تولوين بوتيلي ‎«butylated hydroxytoluene‏ إلخ. إن الطرق الفعلئة لتحضير هذه الأشكال للجرعات معروفة؛ أو واضحة؛ للماهرين في هذا الفن؛ على سبيل المثال؛ أنظر ‎Remington's Pharmaceutical sciences, 18th Edition,Mack Publishing Company,‏ ‎Easton, Pennsylvania (1990).‏ ‎١‏ تحتوي التركيبة المراد تعاطيهاء في أية حال؛ على كمية فعالة علاجيا من مركب من الصيغة ] أو ملح ‎salt‏ منه مقبول دوائياء لعلاج حالة مرضية تتحسن بتثبيط نشاط ميتالوبروتياز نسيج بين الخلايا ‎matrix metallprotease‏ طبقا لتعاليم هذا الإختراع. : تعطي المركبات من الصيغة 1 أو أملاحها ‎salts‏ المقبولة دوائيا في كمية فعالة علاجيا التي تتنوع بالإعتماد على عوامل متنوعة تتضمن نشاط المركب المعين المستعمل؛ الثبات الأيضي © وطول زمن عمل المركب؛ عمر؛ وزن جسم؛ الصحة العامة؛ الجنس؛ النظام الغذائي» طريقة وزمن التعاطي؛ معدل الإفراز؛ إتحاد العقار؛ حدة الحالة المرضية المعينة؛ والشخص الخاضع للعلاج. ‎clases‏ فإن جرعة يومية فعالة علاجيا تكون من حوالي 0,014 مجم إلى حوالي ‎VEY‏ ‏مجم/ كجم من وزن الجسم يوميا من مركب من الصيغة ‎T‏ أو ملح ‎salt‏ منه مقبول دوائيا؛ يفضل من حوالي ‎١09‏ مجم إلى حوالي © مجم/ كجم من وزن الجسم يوميا؛ والأفضل من حوالي ‎٠,٠4‏ ‎Yo‏ مجم إلى ‎٠,4‏ مجم/ كجم من وزن الجسم يوميا. على سبيل المثال؛ لتعاطي شخص وزنه ‎Vo‏ كجم؛ تتراوح الجرعة من حوالي ‎١‏ مجم إلى حوالي ‎١‏ جم يوميا من مركب من الصيغة 1 أو ملح ‎salt‏

"١ ٠١ ‏و الأفضل من حوالي‎ bag ‏مجم‎ Tor Jin ‏منه مقبول دوائياء يفضل من حوالي © مجم إلى‎ ‏مجم يوميا.‎ ٠٠١ ‏مجم إلى حوالي‎ ‏الأمثلة‎ ‏تعطي المستحضرات والأمثلة التالية لتمكن الماهرين في هذا الفن من فهم الإختراع بصورة‎ ‏أفضل و لممارسة الإختراع الحالي. لايجب إعتبارها تقيدا لنطاق الإختراع؛ لكن فقط كتصوير و‎ 0 ‏تمثيل له.‎ ١ ‏مثال‎ ‎)١( ‏تحضير مركبات من الصيغة‎ ‏المرتبطان معها‎ carbon ‏عند أخذهما معا مع الكربون‎ RY ‏حيث 183 و‎ )١( ‏مستحضر من‎ (I)

N-CBZ-piperidine ‏بيبريدين‎ -CBZ-N ‏يمثلان‎ ٠ ‏جزئ جرامي) في رباعي‎ [lV 47 ‏يضاف محلول من بنزيل كلوروفورمات (5©*ملليلترء‎ -١

VEY ‏جم‎ YO) ‏من 4 - هيدروكسي بيبريدين‎ mill ‏هيدروفيران (١املليلتر) إلى محلول مبرد‎ ٍ ‏مللي جزئ جرامي) في رباعي‎ 7١ alll £0) ‏مللي جزئ جرامي) وثلاثي إيثيل أمين‎ ‏ملليلتر). يقلب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة ويزال المذيب تحت‎ You) ‏هيدروفيران‎ ‏ضغط مخفض. يقسم المتبقي بين حمض هيدرو كلوريك 70 وأسيتات إيثيل؛ و تغسل الطبقة‎ No aide ‏تجفف فوق سلفات مغنسيوم؛ ويزال المذيب تحت ضغط‎ (ale ‏العضوية مع محلول‎ ‏ليعطي 4 - هيدروكسي-037-14- بيبريدين كزيت بلون أصفر باهت.‎ ‏جم؛‎ VA) ‏"-يضاف سليت )17 جم) إلى محلول من ؟- هيدروكسي-037-17- بيبريدين‎ ْ

YY) ‏مللي جزئ جرامي) في كلوريد ميثيلين )000 ملليلتر)؛ ثم كلوروكرومات بيريدينيوم‎ 5 ‏مللي جزئ جرامي). يقلب الخليط طوال الليل؛ ثم يضاف كحول أيزوبروبيل‎ YOY ‏ا جمء‎ ‏خلال فترة ؟ ساعات. يرشح خليط التفاعل خلال هلام سليكا و تشطف تكرارا العجينة‎ (Lilla) Y) ‏المرشحة مع كلوريد ميثيلين و أسيتات إيثيل. تتبخر المواد المرشحة المتحدة تحت ضغط مخفض.‎ ‏أسيتات إيثيل/ هكسان؛ يعطي 4- أوكسو-‎ 75٠ ‏إن التحليل الكروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام‎ ‏بيبريدين كزيت بلون أصفر.‎ CBZ-N- ١ ‏مثال‎ Yo (7) ‏مستحضر من مركبات من الصيغة‎

6+ "-أ) _ مستحضر_ من ‎R? Cus (Y)‏ هو هيدروجين ‎chydrogen‏ و18 ول عند أخذهما معا مع ذرة الكربون ‎carbon‏ المرتبطان معها يمثلان ‎-CBZ-N‏ بيبريدين ‎N-CBZ-piperidine‏ ‏يضاف :16-(بوتوكسي كربونيل ميثيلين) ثلاثي فنيل فوسفوران ‎YA)‏ جم؛ ‎VEE‏ مللي جزئ جرامي) إلى ؛ - أوكسو-32-17©- بيبريدين ‎can VEY)‏ 11,7 مللي جزئ جرامي) في بنزين ‎(lL Yer) ٠‏ ويقلب المحلول مع إعادة تكثيف البخار طوال الليل. يركز المحلول؛ ويسحق المتبقي مع هكسان )000 ملليلتر). إن ترشيح وتركيز المادة المرشحة يعطيان 4 -:6- بوتوكسي كربونيل- ميثيلين-052-14- بيبريدين كزيت عديم اللون. ‎penton (oY‏ من (؟)؛ تغيير تغل تال 5 ‎R*‏ ‏بالمتل» بإتباع عمليات المثال ‎=Y‏ أعلاه؛ لكن مع إستبدال ؛- أوكسو-0352-17 بيبريدين ‎4-0x0-N-CBZ ٠‏ مع: فورمالدهيد ‎‘formaldehyde‏ ‏أسيتون ‎tacetone‏ ‏بروبيون ‎¢propionaldehyde wall‏ بنتانون دائري ‎tcyclopentanone‏ ‎vo‏ هكسانون دائري ‎tcyclohexanone‏ ‏)£4 — هكسانديون دائري أحادي- إيثيلين كيتال ‎¢1,4-cyclohexanedione mono-cthylene ketal‏ ¢— ميثيل هكسانون دائري ‎¢4-methylcyclohexanone‏ ‏ْ فنيل أسيتالد هيد ‎¢phenylacetaldehyde‏ ‏4-(ثنائي فن-4 - يل) بوتير الدهيد ‎¢4-(biphen-4-yl)butyraldehyde‏ ‏7 بنتيل دائري أسيتالد هيد ‎¢cyclopentylacetaldehyde‏ ‏رباعي هيدروبيرانون ‎‘tetrahydropyranone‏ و رباعي هيدر وثيوبيران ‎stetrahydrothiopyran‏ ‏وإختياريا إستبدال 166 -(بوتوكسي كربونيل ميثيلين) ‎DE‏ فنيل فوسؤوران ‎tert-(butoxycarbonylmethylene)triphenylphosphorane‏ مع: ‎—tert Yo‏ بوتيل-7*- فنيل بروبيونات-"- ثنائي فنيل فوسفوران؛ ‎tert-butyl-3-phenylpropionate-2-triphenylphosphorane;‏ ‎—tert‏ بوتيل- بروبيونات-7- ثلاثي فنيل فوسفوران؛ 1ه

‎tert-butyl-propionate-2-triphenylphosphorane;‏ ‎tert‏ بوتيل-7- ميثيل بروبيونات-7- ثلاثي فنيل فوسفوران؛ ‎tert-butyl-3-methylpropionate-2-triphenylphosphorane;‏ ‏تحضر المركبات التالية من الصيغة (7): ‎-1©(-١‏ بوتوكسي كربونيل)-١-‏ بنزيل إيثان؛ ‎1-(tert-butoxycarbonyl)-1-benzylethane;‏ ‎—tert) =)‏ بوتوكسي كربونيل)-7:7- ثنائي ميثيل إيثين؛ ‎1-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-dimethylethene;‏ ‎tert) =)‏ بوتوكسي كربونيل)-١-‏ ميثيل-7- إيثيل إيثين؛ ‎1-(tert-butoxycarbonyl)-1-methyl-2-ethylethene; ١‏ ‎tert‏ بوتوكسي كربونيل ميثيلين بنتان دائري؛ ‎tert-butoxycarbonylmethylenecyclopentane;‏ ‎tert‏ بوتوكسي كربونيل مثيلين هكسان دائتري؛ ‎tert-butoxycarbonylmethylenecyclohexane;‏ ‎tert vo‏ بوتوكسي كربونيل مثيلين-؛ — ميثيل هكسان دائري؛ ‎tert-butoxycarbonylmethylene-4-methylcyclohexane;‏ ‎tert)‏ بوتوكسي كربونيل)-7- بنزيل إيثين؛ ‎1-(tert-butoxycarbonyl)-2-benzylethene;‏ ‎tert) =)‏ بوتوكسي كربونيل)-١-‏ أيزوبروبيل-7- بنزيل إيثين؛ ‎1-(tert-butoxycarbonyl)-1-isopropyl-2-benzylethene; Y.‏ ‎—tert)=)‏ بوتوكسي كربونيل)-7-[7-(ثنائي فن-؛ - يل)] بروبيل إيثين؛ ‎1-(tert-butoxycarbonyl)-2-[3-(biphen-4-yl)]propylethene;‏ ‎tert) =)‏ بوتوكسي كربونيل)-7- بنتيل دائري ميثيل إيثين؛ ‎1-(tert-butoxycarbonyl)-2-cyclopentylmethylethene;‏ ‎—tert)—¢ Yo‏ بوتوكسي كربونيل ميثيلين)- رباعي هيدروبيران؛ ‎4-(tert-butoxycarbonylmethylene)-tetrahydropyran;‏ ‎tert)‏ بوتوكسي كربونيل ميثيلين)- رباعي هيدروثيوبيران. ا

Ty 4-(tert-butoxycarbonylmethylene)-tetrahydrothiopyran;

R's RR? ‏ج)_مستحضر من (©)؛ تغيير‎ = -032-<7- ‏بالمثل؛ بإتباع إجراءات المثال 7-أ أعلاه؛ لكن إختياريا إستبدال 4 - أوكسو‎ ‏بيبريدين مع مركبات أخرى من الصيغة (١)؛ و إختياريا إستبدال (16- بوتوكسي كربونيل‎ ‏تحضر مركبات أخرى من‎ oY) ‏مثيلين) ثلاثي فنيل- فوسفوران مع مركبات أخرى من الصيغة‎ ٠ .)©( ‏الصيغة‎ ‎¥ ‏مثال‎ ‎(£) ‏مستحضر من مركبات من الصيغة‎ ‏و13 عند أخذهما معا مع‎ RP chydrogen ‏هو هيدروجين‎ 182 Cus (£) ‏مستحضر_من‎ (i-v ‏مركب‎ «N-CBZ-piperidine ‏بيبريدين‎ -CBZ-N ‏المرتبطان معها يمثلان‎ carbon ‏ل 3 الكربون‎ ‏من الصيغة (أ).‎ ‏ملليلتر) إلى 16:1-4- بوتوكسي كربونيل ميثيلين‎ ٠١( ‏يضاف حمض ثلاثي فلوروأستيك‎ ‏ملليلتر) ويقلب‎ Yo) ‏مللي جزئ جرامي) في كلوريد ميثيلين‎ ٠0.7 can ٠١( ‏بيبريدين‎ -052 -N- ‏المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ونصف. بعد تبخير المذيب؛ يسحق المتبقي مع إثير‎ ‏بيبريدين كمادة صلبة بلون أبيض بللورية.‎ “CBZ -N- ‏ثنائي إيثيل ليعطي 4 - كربوكسي ميثيلين‎ eo ‏عند أخذهما معا مع‎ RY R25 chydrogen ‏ب) مستحضر_من )£( حيث 18 هو هيدروجين‎ -* ‏مركب من‎ ctetrahydropyrane ‏معها يمثلان رباعي هيدروبيران‎ Glas dll carbon ‏ذرة الكربون‎ ‏الصيغة )£ ب).‎ J ‏مللي‎ YYAY ‏ملليلتر) إلى معلق من هيدريد صوديوم )0,84 جم؛‎ ٠٠0 4( ‏يضاف ببطء ميثانول‎ ‏ملليلتر) عند صفر"مئوية. عند إكتمال الإضافة؛‎ Yo 4( ‏جزئ جرامي) في رباعي هيدروفيران‎ Ye ‏مللي جزئ جرامي) إلى الخليط عند‎ 7٠١,4 ‏ملليلترء؛‎ YE, YY) ‏يضاف ثلاثي ميثيل فوسفونوأسيتات‎ ‏دقائق إضافية. يضاف إلى‎ ٠١ sad ‏معدل يحفظ درجة الحرارة أقل من ١٠”مئوية. يستمر التقليب‎ ‏مللي‎ VIY ‏خليط التفاعل هذا محلول من 71:93:07 رباعي هيدروبيران-4 - ون (11,748 جم؛‎ ‏ملليلتر)؛ مع الإحتفاظ بدرجة الحرارة أقل من‎ Yo) ‏جزئ جرامي) في رباعي هيدروفيران‎ ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم يضاف‎ Fe ‏بعد إكتمال الإضافة؛ يستمر التقليب لمدة‎ .ةيوئمت٠١‎ Yo ‏ميثانول (١٠٠ملليتر) وهيدروكسيد صوديوم 7 جزيئي جرامي (77؟ ملليلتر)؛ ويقلب الخليط‎ ‏طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. يركز المحلول الناتج إلى نصف حجمه الأصلي» ويحمض‎ of)

TA

‏ملليلتر). يقسم خليط‎ ٠١8( ‏جرامي‎ aT ‏مع حمض هيدروكلوريك‎ ١,7 ‏إلى أس هيدروجيني‎ ‏المواد المستخلصة العضوية المتحدة فوق سلفات مغنسيوم؛‎ Ching ‏التفاعل بين أسيتات إيثيل وماء؛‎ ‏ويزال المذيب تحت ضغط مخفض ليعطي ؛ -(كربوكسي ميثيلين)-7650767- رباعي هيدروبيران‎ ‏جم)؛ الذي يستخدم بدون تنقية إضافية.‎ 77,17( ‏ج)_مستحضر من (4)؛ تغيير تك ثغل ونع‎ -” oo ‏بالمثل؛ بإتباع إجراءات المثال أ أعلاه؛ لكن مع إستبدال ؟-(16:0- بوتوكسي كربونيل‎ ‏ميثيلين) -11- 032- بيبريدين مع مركبات أخرى من الصيغة ()؛ تحضر المركبات التالية من‎ :) 4( ‏الصيغة‎ ‏كربوكسي إيثين؛‎ -١-ليزنب‎ -١ 1-benzyl-1-carboxyethene; Ye ‏ثنائي ميثيل إيثين؛‎ YoY ‏كربوكسي‎ -١ 1-carboxy-2,2-dimethylethene; ‏كربوكسي-؟- إيثيل-١- مثيل إيثين؛‎ -١ 1-carboxy-2-ethyl-1-methylethene; ‏كربوكسي ميثيلين بنتان دائري؛‎ Yo carboxymethylenecyclopentane; ‏كربوكسي ميثيلين هكسان دائري؛‎ carboxymethylenecyclohexane; ‏كربوكسي مثيلين-(؟- ميثيل هكسان دائري)؛‎ carboxymethylene-(4-methylcyclohexane), 7 ‏؛؟- كربوكسي ميثيلين هكسانون دائري أحادي- إيثيلين كيتال؛‎ 4-carboxymethylenecyclohexanone mono-ethylene ketal; ‏كربوكسي إيثين؛‎ -١-ليزنب‎ -" 2-benzyl-1-carboxyethene; ‏“-[7-(ثنائي فن-؛ - يل) بروبيل]-١- كربوكسي إيثين؛‎ Yo 2-[3-(biphen-4-yl)propyl]-1-carboxyethene; ‏أيزوبروبيل إيثين؛‎ -١-يسكوبرك‎ -١-ليزنب‎ -" o0¢)

‎2-benzyl-1-carboxy-1-isopropylethene;‏ ‎-١‏ كربوكسي-؟- بنتيل دائري ميثيل إيثين؛ ‎1-carboxy-2-cyclopentylmethylethene;‏ ‏؛؟- كربوكسي ميثيلين- رباعي هيدروثيوبيران؛ ‎4-carboxymethylene-tetrahydrothiopyran; °‏ و؛؟- كربوكسي ميثيلين- (رباعي هيدروثيوبيران-٠١٠-‏ ثنائي أوكسيد). ‎4-carboxymethylene-(tetrahydrothiopyran-1,1-dioxide).‏ ‏*- د) مستحضر_من )£(¢ تغيير تع ثثل ‎Ry‏ ‏بالمثل؛ بإتباع عمليات المثال *أ أعلاه؛ لكن مع إستبدال ‎—tert)—¢‏ بوتوكسي كربونيل ميثيلين) ‎٠‏ -082-27- بيبريدين مع مركبات أخرى من الصيغة ‎oT)‏ تحضر مركبات أخرى من الصيغة (4)؛ أو يمكن تحضيرها بوسائل معروفة جيدا للماهرين في هذا الفن. كبديل؛ متاحة تجارياء على سبيل المثال حمض كربوكسيليك ‎-١‏ بنتين دائري وحمض كربوكسيليك ‎-١‏ هكسين دائري متاح تجاريا من 116 ‎Lancaster Synthesis‏ مثال ؛ ‎Ve‏ مستحضر_ من مركبات من الصيغة )©( 4- أ)_مستحضر_ من )©( حيث ‎RY‏ هو 4 - فينوكسي فنيل ‎4-phenoxyphenyl‏ ‏يخضع محلول من ثيوميثوكسيد صوديوم ‎YO)‏ جم) و؛- برومو ثنائي فنيل إثير ‎YO)‏ جم) في : 7 ثنائي ميثيل فورماميد ‎Yo) (DMF)‏ ملليلتر) لإعادة تكثيف البخار طوال الليل. يبرد الخليط و يضاف إلى هيدروكسيد صوديوم مائي مخفف. تغسل طبقة الماء مع إثير لإزالة المنتجات ‎٠‏ - الثانوية و تحمض مع حمض هيدروكلوريك. يستخلص المنتج؛ 4 -(فينوكسي) ثيوفينول»؛ مع إثيرء و تجفف طبقة الإثير وتتبخر لتعطي 4 -(فينوكسي) ثيو- فينول )4 ‎Yom)‏ جم) كزيت بلون أحمر. يمكن إستخدام هذه المادة بدون تنقية إضافية. ؛؟- ب) مستحضر بديل من )0( حيث ‎R‏ هو 4 -(؟- بروموفيتوكسي) فنيل ‎4-(4-bromophenoxy)phenyl‏ ‎Yo‏ يبرد إلى صفرامئوية محلول من ؛- برومو ثنائي فنيل إثير )00 ‎7٠007 can‏ مللي جزئ جرامي) في كلوريد ميثيلين ‎١١8(‏ ملليلتر) ‎Glas‏ حمض كلوروسلفونيك ‎VEY)‏ ماللترء ١٠٠7؟مللي‏ جزئ جرامي) في قطرات خلال ‎Yo‏ دقيقة. يقلب المحلول لمدة ‎٠١‏ دقائق إضافية؛

ل ‎iy‏ إلى درجة حرارة الغرفة و يقلب لمدة ساعة واحدة إضافية. إلى هذا الخليط يضاف كلوريد أوكساليل (1,؟ ¥ ملليلتر؛ 770,4 ‎(Ale‏ جزئ جرامي)؛ يليه ‎NN‏ ثنائي ميثيل فورماميد )1,0 ملليلتر) كمحفز؛ ويخضع الخليط لإعادة تكثيف البخار لمدة ساعتين. يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويضاف كلوريد أوكساليل إضافي (7,7؟ ‎alle‏ 770.4 مللي جزئ جرامي)؛ يخضع الخليط لإعادة تكثيف البخار لمدة ؟" ساعات؛ يبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة 7 ١اساعة‏ إضافية. يركز المحلول إلى زيت؛ يسخن في خليط له نقطة غليان ثابتة عدة مرات بإستخدام كلوريد مثيلين و يوضع تحت شفط عالي (إضغط ‎١‏ تور) لعدة ساعات حتى يتصلب الخليط بالكامل. يذاب هذا الخليط فورا في كلوريد مثيلين ‎(lle) Te)‏ ويضاف في قطرات إلى محلول من ثلاثي فنيل فوسفين ‎can VOY)‏ 7١٠مللي‏ جزئ جرامي) في كلوريد ميثيلين ‎V0)‏ ملليلتر) ‎٠‏ يحتوي على 1707 ثنائي ميثيل فورماميد (؛ ‎lille‏ ",© مللي جزئ جرامي). يقلب الخليط لمدة ساعتين» يخفف مع حمض هيدروكلوريك مائي ‎١‏ جزيئي جرامي ‎Yor)‏ ملليلتر) ويقلب لمدة ساعة واحدة. تنفصل الطبقة المائية؛ تستخلص مع كلوريد ميثيلين ‎Yoo)‏ ملليلتر)؛ وتتحد الطبقات العضوية؛ تغسل مع ١٠٠ملليلتر‏ محلول ملحي؛ تجفف ‎(MgSO.)‏ و تركز بالشفط. تنقي إضافيا المادة الصلبة الناتجة خلال السحق مع +#5اممليلتر هكسان. عندئذ تذاب المادة الصلبة في ‎Vou‏ ‎ve‏ ملليلتر إثير ثنائي ‎(Jf)‏ تستخلص مع هيدروكسيد صوديوم مائي ¥ جزيئي جرامي ‎YOuXY)‏ ‏ملليلتر)؛ ويعاد إستخلاص الطبقة المائية القاعدية بإستخدام إثير ثنائي إيثيل (40077 ملليلتر). تضبط الطبقة المائية إلى أس هيدروجيني ‎oF‏ تستخلص مع إثير ثنائي إيثيل ‎eo XY)‏ *ملليلتر) : وتجفف الطبقات العضوية المتحدة ‎(MSO)‏ و تركز لتعطي 4 -(4 - بروموفينوكسي) ثيوفينول ‎(LAN can 20,1)‏ ‎"HNMR (CDCls) 5 3.43(s, 1H), 6.86(d,J=8.9Hz,2H), 6.89(d,J=8.6Hz,2H), 2‏ ‎7.28(d,J=8.6Hz,2H), 7.43(d,J=8.9Hz,2H).‏ نحصل على ميثيلات ؛- كلورو و؟- فلورو المقابلة بطريقة مماثلة من 4 - هالو ثنائي فنيل إثير المتاح تجاريا المقابل؛ على التوالي. 4-4 - كلوروفينوكسي) ثيوفينول ‎:4-(4-chlorophenoxy) thiophenol‏ ‎1H), 6.90(m,,4H), 7.27 (m., 4H). Ye‏ ,)3.43 8 ونعم) ‎"HNMR‏ ‏6-(4- فلوروفينوكسي) ثيوفينول ‎:4-(4-fluorophenoxy) thiophenol‏

YA

HNMR (CDCL,) 8 3.41(s, 1H), 6.85(d,J= 8.7Hz, 2H), 7.00(m,,4H), 7.26(d,J=8.7Hz,2H). :4-(4-pyridyloxy) thiophenol J sud sf ‏؟-(؟- بيريديل أوكسي)‎ "HNMR (CDCl) 8 7.05(d,J=9.0Hz,2H), 7.29(d,J= 7.3Hz, 2H), 7.44(d,J=8.8Hz,2H), 8.70(d,J=7.3Hz,2H); EIMS (M"): 203. ] :4-(5-chloro-2-pyridyloxy) thiophenol J sis sf ‏كلورو-7- بيريديل أوكسي)‎ ~0)—¢ 'H NMR (CDCL) § 6.87(d,J=8.5Hz, 1H), 7.01(d,J=8.7Hz,2H), 7.32(d,J=8.7Hz,2H), 7.63(d,J=8.6Hz, 1H), 8.15(d,J=2.8Hz, 1H). © ‏مثال‎ ‎)٠١( ‏مستحضر من مركبات من الصيغة‎ ٠١ ‏حيث ل18 و1262 يوخذان معا مع ذرة الكربون‎ (A) ‏أ)_مستحضر من مركب من الصيغة‎ -5

A) ‏مركب من الصيغة‎ ctetrahydropyrane ‏المرتبطان_معها يمثلان رباعي هيدروبيران‎ 28 (i £14) (DIBAL-H) ‏محلول من ثنائي أيزوبوتيل ألومنيوم هيدريد 1,0 جزيئي جرامي‎ ‏؟ لتر مزودة بمدخل‎ Morton ‏مللي جزئ جرامي) في تولوين يضاف إلى قارورة‎ 179 alll ve ovr ‏غاز نيتروجين؛ قلاب ميكانيكي؛ مقياس حرارة لدرجة حرارة منخفضة؛ قمع توازن ضغط‎ ‏كربوكسيليك‎ SLB ‏وتحتوي على إسترثنائي إيثيل حمض رباعي هيدروبيران-؛؛؛-‎ oll ‏"مئوية؛ عند معدل‎ fa ‏ملليلتر) عند‎ Tow) ‏مللي جزئ جرامي) في تولوين‎ TeV, ‏جم؛‎ Ve, VA) ;

Cilia yg ‏دقائق إضافية‎ ٠١ ‏للحفاظ على درجة حرارة داخلية لاتزيد عن -75*مئوية. يقلب الخليط‎ ‏دقيقة مع الحفاظ على درجة الحرارة الداخلية‎ Yo ‏إيثانول لامائي )090 ملليلتر) في قطرات خلال‎ © ‏ليس أعلى من -5©٠”مئوية. يضاف بوروهيدريد صوديوم صلب (11,3 جم؛ 707,4 مللي جزئ‎ ‏جرامي) في ثلاث دفعات خلال 0 ١دقيقة؛ يزال حمام التبريد؛ يترك الخليط ليدفاً إلى درجة حرارة‎ .ةقيقد١٠١ ‏خلال‎ (lll YYO) ‏واحدة؛ ويضاف سلفات صوديوم مائي مشبع‎ dele ‏الغرفة خلال‎ ‏ملليلتر)؛ وترشح المادة المترسبة اذات‎ You) ‏يبرد الخليط إلى -5©١*مئوية؛ يضاف أسيتات إيثيل‎ (mille 45 077( Ji ‏اللون الأبيض الملبدة فوق طبقة سليت. تغسل طبقة سليت مع أسيتات‎ Ye ‏ملليلتر)؛ تجفف فوق سلفات مغنسيوم؛ و تركز‎ Yoo) ‏المادة المرشحة مع محلول ملحي‎ Juss ‏يرشح خلال قمع زجاجي مسامي يحتوي‎ diy) ‏من أسيتات‎ aS ‏بالشفط. يذاب المتبقي في أقل‎ oe

ل على هلام سليكا )£0 جم)؛ بالتصفية مع أسيتات ‎i)‏ وتركز المادة المرشحة بالشفط لتعطي إسترهيدروكسي؛ ؛-(هيدروكسي ميثيل) رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك إيثيل إسترء كزيت بلون أصفر باهت (48,5 ‎(LAE can‏ 0= ب) مستحضر ‎diy‏ من مركب من الصيغة ‎RY Cun (A)‏ و1830 عند أخذهما معا مع ذرة © الكربون ‎carbon‏ المرتبطان معها يمثلان رباعي هيدروبيران ‎tetrahydropyran‏ ‎-١‏ إلى محلول من رباعي هيدروبيران-؛؛؛- حمض كربوكسيليك ثنائي ‎Ji)‏ إستر )£00 مجم؛ 4 مللي جزئ جرامي) في ‎NN‏ ثنائي ميثيل فورماميد (؟ ملليلتر)» يضاف أيوديد ليثيوم ‎ATV a 1,17(‏ مللي جزئ جرامي)؛ ثم سيانيد صوديوم ‎VE)‏ مجم؛ ١4,٠مللي‏ جزئ جرامي). يسخن الخليط عند ١١١"مئوية‏ لمدة /اساعات»؛ عند ‎١0‏ ١*مئوية‏ لمدة ‎Y0‏ ساعة؛ بعدها يشير تحليل ‎٠‏ 60 إلى إكتمال التفاعل > 745. يقسم الخليط بين 777 ثنائي إيثيل إثير/ هكسان ‎٠٠١(‏ ملليلتر) ومحلول ملحي ‎YO)‏ مليلتر). تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي إضافي ‎Yo)‏ مليلتر)؛ تجفف ‎(MgSO0,)‏ وتركز بالشفط لتعطي رباعي هيدرو بيران-؛؛ - حمض كربوكسيليك إيثيل إستر ‎(ZY cana YOY)‏ ملحوظة: إستبدال ؟ مكافئ من أسيتات صوديوم مع ‎٠0٠‏ مكافئ من سيانيد صوديوم في هذا التفاعل والتسخين لمدة ‎VY‏ ساعة أطول يعطي نتائج مماثلة. ‎ve‏ ”- يحضر ثنائي أيزوبروبيل أميد ليثيوم بإضافة ليثيوم 14- بوتيل 1,0 جزيئي جرامي ‎YoY)‏ ‏ملليلتر؛ 785,76 مللي جزئ جرامي) في هكسان إلى محلول من ثنائي أيزوبروبيل أمين ‎Va)‏ ‎ill‏ 5,7 مللي جزئ جرامي) في رباعي هيدروفيران ‎(alle YEE)‏ عند صفر ‏ مئوية ا والتقليب لمدة ١"دقيقة.‏ عندئذ محلول من رباعي هيدرو بيران-؛ - حمض كربوكسيليك إيثيل إستر ‎٠١(‏ جم؛ 17,7 مللي جزئ جرامي) في رباعي هيدروفيران )04 ملليلتر) يضاف إلى المحلول ‎Ga ©‏ ثنائي أيزوبروبيل أميد ليثيوم خلال ١١دقيقة‏ عند -7/4"مئوية. يقلب المحلول الناتج لمدة ‎ov‏ ‏دقيقة إضافية؛ ويضاف بارافورمالدهيد صلب ‎٠١(‏ جم) دفعة واحدة. يترك الخليط ‎lad‏ ببطء إلى درجة حرارة الغرفة خلال 1ساعات؛ يخفف مع حمض هيدروكلوريك مائي “جزيئي جرامي (١٠٠ملليلتر)؛‏ ويرشح فوق طبقة سليت التي تغسل مع إثير ثنائي إيثيل ‎(LLY + XY)‏ تغسل الطبقة المائية من المادة المرشحة مع أقسام إضافية من إثير ثنائي إيثيل (00*7٠٠ملليلتر).‏ تغسل ‎ve‏ الطبقات العضوية المتحدة مرة واحدة مع حمض هيدروكلوريك مائي "جزيئي جرامي ‎(ALL +)‏ بيكربونات صوديوم مائي مشبع (١٠٠ملليلتر)؛‏ تجفف فوق سلفات مغنسيوم؛ وتركز

YY

‏بالشفط لتعطي منتج غير نقي قليلا ؛ -(هيدروكسي ميثيل) رباعي هيدروبيران-؛- حمض‎ ‏كربوكسيليك إيثيل إستر )11,0 جم 74917)؛ الذي يؤخذ في التفاعل التالي بدون تنقية إضافية.‎

IR (neat) 3433 (br), 1726 cm’; "HNMR (CDCl) 6 1.30(t,J=7.1Hz,3H), 1.57(ddd,J= 13.8, 10.1,4.4Hz, 2H), 2.07(dm,J=13.8Hz,2H), 2.30-2.45(brs, 1H), 3.56(ddd, J= 11.9,10.3,2.7Hz,2H), 3.66(s,2H), 3.82(dt,J=11.9,4 2Hz 2H), 4.24(q,J=7.2Hz,2H), 5

BCNMR(CDCLy) 8 14.25(q), 30.54(1), 46.63(s), 61.04(t), 64.790, 69.02(t), 175.24(s) المحسوب لأجل ‎NAAN LE (CHO,‏ الموجود: ‎AAMT OY‏ 270( مستحضر_ من مركب من الصيغة ‎(A)‏ حيث ‎R25 R!‏ عند أخذهما مع ذرة الكربون ‎carbon ٠‏ المرتبطان معها يمثلان بيبريدين ‎epiperidin‏ مركب من الصيغة ‎(A)‏ يحضر ثنائي أيزوبروبيل أميد ليثيوم بإضافة ليثيوم ‎-N‏ بوتيل ‎٠,1‏ جزيئي جرامي ‎Y4,1)‏ ملليلتر» £1.71 مللي جزئ جرامي) في هكسان إلى محلول ثنائي أبزوبروبيل أمين )1,0 ‎hile‏ 1 مللي جزئ جرامي) في رباعي هيدرو فيران (١٠٠٠ملليلتر)‏ عند صفر*مئوية مع التقليب لمدة ‎7١‏ دقيقة عند 2/7" مئوية. ‎Mie‏ يضاف خلال © دقائق محلول من 81-(16- بوتوكسي ‎١‏ كربونيل)- بيبريدين-؛ - حمض كربوكسيليك إيثيل إستر صافي ‎٠١(‏ جم؛ 38,5 مللي جزئ جرامي) ؛ ويقلب المحلول الناتج لمدة 00 دقيقة إضافية. يضاف دفعة واحدة بارافورمالدهيد صلب ‎١55,4 aa 1,0)‏ مللي جزئ جرامي)؛ ويترك الخليط ‎liad‏ ببطء إلى درجة حرارة الغرفة خلال ‏ٍ 4 ساعات. يخفف الخليط مع حمض هيدروكلوريك مائي ‎aT‏ جرامي ‎(Al ٠٠١(‏ يرشح فوق طبقة سليت؛ يغسل مع إثير ثنائي إيثيل (7*٠٠٠ملليلتر).‏ تغسل الطبقات العضوية المتحدة ‎٠‏ مرة واحدة مع حمض هيدروكلوريك مائي ؟ جزيئي جرامي (١٠٠ملليلتر)؛‏ بيكربونات صوديوم مائي مشبع (١٠٠ملليلتر)؛‏ تجفف فوق سلفات مغنسيوم؛ و تتبخر بالشفط. إن التحليل الكروماتوجرافي على هلام سليكاء والتصفية مع 750 أسيتات إيثيل/ هكسان؛ ينتجان 1-(©1- بوتوكسي كربونيل)-؛ -(هيدروكسي ميثيل) بيبريدين-؛ - حمض كربوكسيليك إيتيل ‏إستر غير نقي قليلا ‎aa ٠٠١,57(‏ 480( كزيت بلون أصفر باهت يؤخذ مباشرة في تفاعل التحلل ‎:3011( ‏المائي‎ Yo 'H NMR (CDCl) 8 1.26(t,J=7.4Hz,3H), 1.40-1.53(m,2H), 1.46(s,9H),2.0-2.12(m, 2H), 3.05-3.16(m,2H), 3.65(s,2H), 3.70-3.83(m,2H), 4.23(q,J=7.2Hz,2H).

2-0( مستحضر_من _مركب_ من الصيغة )4( حيث عند أخذ ‎RU‏ و1882 معا مع ذرة الكربون ‎Leas lai yall carbon‏ يمثلان رباع , هيدروبيران ‎stetrahydropyran‏ مركب من الصيغة )19( يضاف أحادي هيدرات هيدروكسيد ليثيوم ‎aa YY)‏ 9456" مللي جزئ جرامي) إلى محلول من ؛-(هيدروكسي ميثيل) رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك إيثيل إستر ‎YO)‏ جسم؛ ‎١77,8٠‏ مللي جزئ جرامي) في ‎٠:4,‏ ميثانول/ ماء (70؟ملليلتر). يسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎5٠0‏ دقيقة و يزال الميتانول بالشفط بواسطة التركيز بإستخدام درجة حرارة حمام ليس ‎Jef‏ من 5؛*مئوية. عندئذ تستخلص الطبقة المائية في إثير ثنائي ‎Jf‏ ‎(Lille) + 0X €)‏ وتغسل طبقات إثير المتحدة مرتان مع هيدروكسيد صوديوم ‎aT‏ جرامي )° ١ملليلتر).‏ تبرد طبقات القاعدة المائية المتحدة إلى صفر”مئوية؛ تحمض إلى أس هيدروجيني؟ ‎٠‏ مع حمض هيدروكلوريك مائي ‎A‏ جزيئي جرامي؛ تشبع مع كلوريد صوديوم صلب وتستخلص مع أسيتات إيثيل (5*4؟ملليلتر). تجفف الطبقات العضوية المتحدة فوق سلفات مغنسيوم؛ تركز بالشفط. يعاد تبلور المتبقي المسحوق الزغبي ذو اللون الأبيض من أدنى كمية من كلوريد ميثيلين/ هكسان ليعطي ؛ -(هيدروكسي ميثيل) رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك نقي ‎Veo)‏ ‏جم ‎{LAY‏

م *#-ه)_مستحضر بديل من مركب من الصيغة )9( ‎Cun‏ عند أخذ ل18 و82 معا مع ذرة

الكربون ‎carbon‏ المرتبطان معها يمثلان ‎eb)‏ هيدروبيران ‎tetrahydropyran‏ ‏يحضر ثنائي أيزوبروبيل أميد ليثيوم بإضافة ليثيوم ‎-N‏ بوتيل 7,40 جزيئي جرامي ‎V1,0)‏ ‏| ملليلتر) في هكسان إلى محلول من ثنائي أيزوبروبيل أمين ‎0,A)‏ ملليلتر؛ ‎4٠.4‏ مللي جزئ جرامي) في رباعي هيدروفيران )£0 ملليلتر) عند ‎ja‏ 486° مع التقليب لمدة ‎Ye‏ دقيقة. عندئذ © محلول من رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك )0,¥ ‎Me YAY aa‏ جزئ جرامي) في رباعي هيدروفيران (١٠ملليلتر)‏ يضاف إلى المحلول من ثنائي أيزوبروبيل أميد ليثيوم خلال ‎dda ©‏ لتشكيل ملاط»؛ ثم هكسا ميثيل فوسفورأميد (؟ملليلتر). يقلب المحلول الناتج لمدة ©7دقيقة؛ ثم يدفأ فورا إلى درجة حرارة الغرفة بعد تمرير تيار فورمالدهيد غازي (محضر بتسخين ؛ جم من بارفورمالدهيد) عند ‎٠-١١70‏ ٠٠7"مئوية‏ خلال ه-١ ‎(EY‏ خلال المحلول. يركز بعناية الملاط ‎ve‏ عند درجة الحرارة المحيطة؛ يحمض إلى أس هيدروجيني ؟ مع حمض هيدروكلوريك ‎A‏ جزيئي جرامي؛ يشبع مع كلوريد صوديوم صلب؛ و يستخلص مع أسيتات إيثيل ‎XA)‏ ١٠٠ملليلتر).‏ تجفف الطبقات العضوية المتحدة فوق سلفات مغنسيوم؛ تركز بالشفط. إن التحليل الكروماتوجرافي على

: vo ‏ميثانول/ كلوريد ميثيلين» يعطيان 4 -(هيدروكسي ميثيل)‎ 7٠١ ‏جم)؛ والتصفية مع‎ A+) ‏هلام سليكا‎ ‏رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك كمادة صلبة بلون أبيض (1,8 جم؛ 7548). نقطة‎ ؛ةيوثم”١١-717,7 ‏الإنصهار‎ ‎IR (KBr) 3420 (br), 1724 ‏رخص‎ 117111 (DMSO-d,) 5 1.43(ddd,J= 13.5, 11.0, 4.4Hz, 2H), 1.85(dm,J= 13.4Hz,2H), 3.37(td,J=11.3,3.0Hz,2H), 3.43(s,2H), 5 3.71(dt,J= 11.6,3.9Hz 2H), 4.81(br,s, 1H); 12.24(s, 1H); *CNMR(DMSO-d,) § 30.42(t), 46.38 (5), 64.35(t), 68.1500, 69.02(t), 176.08(s) ‏المحسوب لأجل‎ ليلحتلا.١٠٠‎ ١77١ ‏الموجود:‎ VT, 0 VY ‏المحسوب لأجل ,0يك1آبت:‎ 5

NAY ‏الموجود: 0 فت؛ 1ل‎ ¢V,00 21:57, ‏0و‎ :CH,,0, ‏معا مع ذرة الكربون‎ RG ‏و) مستحضر من مركب من الصيغة )4( حيث عند أخذ ل18‎ -# ٠ (29) ‏مركب من الصيغة‎ piperidin ‏يمثلان بيبريدين‎ ae ‏المرتبطان‎ carbon ‏مللي جزئ جرامي) إلى محلول‎ 778,7 can 1,90) ‏يضاف أحادي هيدرات هيدروكسيد ليثيوم‎ ‏بوتوكسي كربونيل)-؛ -(هيدروكسي ميثيل) بيبريدين-؛ - حمض كربوكسيليك‎ —tert) -N ‏من‎ ‏ميثانول/ ماء (١٠٠ملليلقر). يسخن‎ VY ‏مللي جزئ جرامي) في‎ 77,١ ‏إيثيل إستر )4,07 جم؛‎ ‏دقيقة؛ يزال الميثانول بالشفط بواسطة التركيز بإستخدام‎ Ye ‏الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ ١ ‏درجة حرارة حمام ليس أعلى من 45 "مئوية. تبرد الطبقة المائية إلى صفر"مئوية؛ تحمض إلى أس‎ ‏بإستخدام حمض هيدروكلوريك مائي 7 جزيئي جرامي؛ ويستخلص مع أسيتات‎ ينيجورديه‎ ‏ملليلتر). تجفف الطبقات العضوية المتحدة فوق سلفات مغنسيوم؛ وتركز بالشفط؛‎ Vox) ‏إيثيل‎ / - ‏بوتوكسي كربونيل)-؛‎ tert) N ‏ويعاد التبلور من ثنائي كلوروميثتان/ هكسان ليعطي‎

ALY ov ‏(هيدروكسي ميثيل) بيبريدين-؛ - حمض كربوكسيليك (8,54 جم‎ ٠ ‏معا مع ذرة الكربون‎ R25 18! ‏ز) مستحضر بديل من مركب من الصيغة )4( حيث يأخذ‎ -٠ piperidine ‏المرتبطان_معها يمثلان بيبريدين‎ 2 64( ‏بوتيل ليثيوم ©7,4 جزيئتي جرامي‎ -N ‏يحضر ثنائي أيزوبروبيل أميد ليثيوم بإضافة‎

YE) ‏مللي جزئ جرامي) في هكسان إلى محلول من ثنائي أيزوبروبيل أمين‎ VIAA ‏ملليلتر؛‎ ‏مللي جزئ جرامي) في رباعي هيدروفيران )£0 ملليلتر) عند صفر"مئوية مع‎ IVY ‏مليلتر؛‎ ve ‏بوتوكسي كربونيل)- بيبريدين-؛ - حمض‎ —tert)-N ‏دقيقة. عندئذ محلول من‎ Ye sad ‏التقليب‎ ‏ملليلتر) يضاف‎ Yo) ‏مللي جزئ جرامي) في رباعي هيدروفيران‎ VAC ‏جم؛‎ VA) ‏كربوكسيليك‎

ل إلى محلول من ثنائي أيزوبروبيل أميد ليثيوم خلال © ١دقيقة‏ لتشكيل ملاط؛ ثم هكسا ميثيل فوسفورأميد (7 ملليلتر). يقلب المحلول الناتج لمدة ©؟دقيقة؛ ثم يمرر تيار من فورمالدهيد غازي (محضر بتسخين بارافورمالدهيد ‎VILE)‏ جم؛ ‎AL VAY‏ جزئ جرامي) عند 75١١-١٠٠*مئوية‏ خلال ‎٠١-5‏ دقائق) خلال المحلول؛ الذي يترك ‎Bad‏ مباشرة إلى درجة حرارة الغرفة. يركز ‎٠‏ الملاط عند درجة الحرارة المحيطة؛ يحمض إلى أس هيدروجيني ؛ مع حمض هيدرو كلوريك + جزيئي جرامي؛ يشبع مع كلوريد صوديوم صلب؛ ويستخلص مع أسيتات إيثيل ‎(lle ٠٠١4(‏ تجفف الطبقات العضوية المتحدة على سلفات مغنسيوم؛ تركز بالشفط. إن التحليل الكروماتوجرافي على هلام ‎(la‏ والتصفية مع ‎7١‏ ميشانول/ كلوريد ميثيلين» يعطيان 11-(16:0- بوتوكسي ا كربونيل)-؛ -(هيدروكسي ميثيل) بيبريدين-؛ - حمض كربوكسيليك كمادة صلبة بلون أبيض )£ ‎٠‏ ا جم؛ ‎(XY‏ نقطة الإنصهار 07,6١-57,7٠٠"مئوية.‏ ‎'H NMR 0150-40 § 1.25-1.37(m,2H), 1.38 (s,9H), 1.85(dm,J=13.7Hz,2H), 2.78-‏ ‎2.94(brm,2H), 3.41(s,1H), 3.70(dm,J=12.8Hz, 2H), 4.87(brs, 1H), 12.34(s,1H)‏ التحليل المحسوب لأجل ‎ANT 11 ¢60,0A (C :CpH,u NO;‏ ل &,0. الموجود: ‎€00,YY (C‏ تل لب ‎(N‏ قرف #- ح) مستحضر_من ‎)٠١(‏ حيث يؤخذ معا ل18 و18 مع ذرة الكربون ‎carbon‏ المرتبطان_معها يمثلان رباعي هيدروبيران ‎ctetrahydropyran‏ مركب من الصيغة (١٠أ)‏ يضاف أنهيدريد ثلاثي فلوروميثان سلفونيك )11,1 ‎«alll‏ 17,7 مللي جزئ جرامي)؛ ثم 3 ثلاثي إيثيل أمين ‎cL ١7,8(‏ 7,4"١مللي‏ جزئ جرامي) إلى ملاط من 4 -(هيدروكسي ميثيل) رباعي هيدرو بيران-؛ - حمض كربوكسيليك ‎VY)‏ جم؛ ‎LTA‏ مللي جزئ جرامي) في إثير ‎EY‏ إيثيل لامائي مبرد إلى صفر"مئوية (١١١ملليلتر).‏ يقلب المحلول ثنائي الحالة لمدة ٠"ساعة؛‏ يدفأ إلى درجة حرارة الغرفة؛ يقلب ‎saad‏ ساعتين إضافيتين. تنفصل الطبقات ‎«Bla Jb‏ وتخفقف الطبقة الأدنى مع محلول بيكربونات صوديوم مائي 77 )00 ملليلتر) وتستخلص مع كلوريد ميثيلين (700746 ملليلتر). تغسل الطبقات العضوية المتحدة مع بيكربونات صوديوم مائي 77 (١٠٠ملليلتر)؛‏ تجفف على سلفات مغنسيوم؛ وتركز بالشفط لتعطي ‎VY‏ ثنائي أوكسو- ‎ve‏ سبيرو[؛8] نونان-١-‏ ون كزيت بلون أصفر باهت ‎VA)‏ جم). ‎1.92(ddd,J=13.4,8.1,4.0 Hz 2H),‏ ة ‎IR(KBr) 1821 cm; 11 NMR(CD;,Cl;)‏ ‎2.10(dddd,J=13.4,6.1,3.4,0.8Hz,2H), 3.70(ddd,J= 11.8,6.3, 3.9Hz,2H),‏

لال ‎3.92(ddd,J=11.8,7.9,3.4Hz,2H), 4.15(s,2H); "CNMR(CD;CL) 30.78 )0, 55.78 (5),‏ ‎64.46(t), 71.50(t), 173.42(s), MS(EL) m/e= 142 MS(CI) M+ =H m/e=143, M" +‏ ‎HNH, n/e=160.‏ د ط) مستحضر من مركب من الصيغة ‎(V4)‏ حيث عند ‎Ry R340‏ معا مع ذرة الكربون ‎carbon»‏ المرتبطان معها يمثلان بيبريدين ‎piperidine‏ مركب من الصيغة )+ )2( يضاف أنهيدريد ثلاثي فلوروميثان سلفونيك ‎YT)‏ ملليلتر؛ ‎١9,79‏ مللي جزئ جرامي)؛ ثم ثلائي إيثيل أمين )£7 ‎Yo YA lille‏ مللي جزئ جرامي) إلى ملاط من 181-(161- بوتوكسي كربونيل)-؛ - هيدروكسي ميثيل بيبريدين-؛ - حمض كربوكسيليك ‎YA)‏ جم ‎(lle ١٠4,16‏ جزئ جرامي) في إثير ثنائي إيثيل لامائي ‎YY)‏ ملليلتر) مبرد إلى صفرمئوية. يقلب المحلول ثنائي ‎٠‏ الحالة ‎By delay sad‏ إلى درجة حرارة الغرفة؛ يقلب ساعة إضافية؛ وتنتفصل بالصفق طبقة الإثير ثنائي إيثيل ‎Aled‏ تستخلص الطبقة الأدنى مع أقسام إضافية من إثير ثنائي إيثيل ‎XY)‏ ٠ملليلتر)؛‏ و تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة مع محلول بيكربونات صوديوم مائي ‎00XY)‏ ملليلتر)؛ تجفف فوق سلفات مغنسيوم؛ وتركز بالشفط لتعطي 7١-(بوتوكسي‏ كربونيل)-7- أوكسا-7- أزاسبيرو ‎[06Y]‏ نونان-١-‏ ون كزيت بلون أصفر باهت ‎VAN)‏ جم؛ ‎(FAY ve‏ ‎'H NMR (CDCl) 5 1.48(s,9H), 1.79-1.89 (m,2H), 2.02-2.10(m,2H), 3 .48-‏ ‎3.66(m, 4H), 4.13(s, 2H).‏ مثال + مستحضر من مركب من الصيغة ‎(OY)‏ ‏© ١-أ)_مستحضر_‏ من ‎(VY)‏ حيث ل18 و1882 عند أخذهما معا مع ذرة الكربون ‎carbon‏ المرتبطان معها يمثلان رباعي هيدروبيران ‎Xy ctetrahydropyran‏ هو أيودو ‎iodo‏ ‏يحضر ثنائي أيزوبروبيل أميد ليثيوم بإضافة 17- بوتيل ليثيوم 0,¥ جزيئي جرامي )0,1 ملليلتر؛ ‎١3,4‏ مللي جزئ جرامي) في هكسان إلى محلول من ثنائي أيزوبروبيل أمين )1,30 ملليلتر؛ ‎١,5‏ مللي جزئ جرامي) في رباعي هيدروفيران ‎Yo)‏ ملليلتر) عند صفر "مئوية مع ‎ve‏ التقليب لمدة ‎٠١‏ دقيقة. عندئذ محلول من رباعي هيدرو بيران-؛ - حمض كربوكسيليك إيثيل إستر ‎Y)‏ جم؛ ‎١7,7‏ مللي جزئ جرامي) في رباعي هيدروفيران ‎(Lille A)‏ يضاف إلى المحلول من ثنائي أيزوبروبيل أميد ليثيوم عند درجة حرارة -/7*مئوية خلال © ١دقيقة.‏ يقلب المحلول الناتج

YA

‏مللي جزئ جرامي).‎ ١6,7 ‏ملليلتر»‎ VV §) ‏لمدة 04 دقيقة إضافية؛ ويضاف ثنائي أيودوميثان‎ ‏دقيقة؛ ثم يعاد‎ Ye ‏إلى درجة حرارة الغرفة خلال‎ By ‏دقيقة إضافية؛‎ © ٠ ‏يقلب الخليط الناتج لمدة‎

VO) ‏جزيئي جرامي‎ ١ ‏تبريده إلى صفرمئوية. يخفف الخليط مع حمض هيدروكلوريك مائي‎ ‏ويغسل مع أقسام إضافية من إثير ثنائي‎ (SAY + eX) ‏يستخلص مع إثير ثنائي إيثيل‎ of lL ‏ملليلتر). تغسل الطبقات العضوية المتحدة مرة واحدة مع حمض هيدروكلوريك ماتي‎ 00 xY) ‏ثيل‎ © ‏ملليلتر)؛ بيكربونات‎ ٠٠١( ‏مليلتر)؛ ثنائي سلفيت صوديوم مائي مشبع‎ ٠٠١( ‏جرامي‎ يئيزج١‎ ‏صوديوم مائي مشبع (١٠٠ملليلتر)؛ ويجفف فوق سلفات مغنسيوم؛ ويركز بالشفط. يرشح المتبقي‎ ‏بالتصفية المتتالية مع هكسان وأسيتات إيثيل؛ إزالة عامل الألكيلية الزائد‎ (SL ‏في سدادة من هلام‎ ‏مع غسيل هكسان؛ يعطي 4 -(أيودوميثيل) رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك إيثيل إستر‎ ‏جم؛‎ YY) ‏نقي كزيت بلون أصفر باهت الذي يؤخذ مباشرة إلى التفاعل التالي بدون تنقية إضافية‎ ٠ (ZA

IR(KBr)1732cm; 'H NMR (CDCL) 1.31(q,J=7.3Hz,3H), 1.56(ddd, J=14.6, 10.9,4.5,2H), 2.17(ddd, J=14.6, 5.7,3.3,2H), 3.31(s,2H), 3.51(ddd, J=11.7, 11.1, 2.5Hz,2H), 3.51(td,J= 11.7,4.3Hz, 2H), 4.24(q,/=7.1Hz,2H); "CNMR (CDCl) 6 14.33(q), 15.04(t), 34.70 (1), 45.26 (s), 61.34(t), 65.22(t), 172.89): vo ‏الموجسود: 0717 79.0. التحليل‎ LYAA, 057 i CHLIO; (MF) ‏المحسوب لأجل‎ 5 0,08 (H §Y7,0% ‏لادره. الموجرد: و‎ (H $Y ,Y1 :نتلكل0, ‏المحسوب لأجل‎

Lore las yall carbon ‏و22 معا مع ذرة الكربون‎ RY ‏حيث عند أخذ‎ (VY) ‏مستحضر_من‎ («1

X ‏وتغيير‎ ctetrahydropyran ‏يمثلان رباعي هيدروبيران‎ ‏بالمتل؛ بإستبدال ثنائي أيودوميثان مع ثنائي بروموميثان أو بروموكلوروميثان»؛ تحضر‎ Ye (VY) ‏المركبات التالية من الصيغة‎ ‏؟-(بروموميثيل) رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك إيثيل إستر:‎

IR (neat) 1732 ‏بخص‎ 111/4168 (CDCI) 1.30(q,J=7.1Hz,3H), 1.59(ddd, J=14.6, 10.9,4.5,2H), 2.17(dm, J=14.7,2H), 3.48(s,2H), 3.53(dt, J=11.9, 4.5Hz,2H), 3.84 (d,J=11.9,4.5Hz,2H), 4.23(q,J=7.1Hz,2H); "CNMR (CDCl) 14.27(q),33.17(0), Yo 40.16(t), 46.05(s), 61.29(t), 64.97(t), 172.91(s); CIMS (M*+H): 251,(M* + NH, +) 268.

؟-(كلوروميثيل) رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك إيثيل إستر: ‎1.59(ddd, J=14.6,‏ ,(127.1112,311,و)1.30 ‎IR (neat) 1734 cm’; '"H NMR (CDCl)‏ ‎10.9,4.5,2H), 2.16(dm,J =14.7,2H), 3.53(dt,J=11.9,4.5Hz 2H), 3.61(s,2H), 3.84‏ ‎(dt,J=11.7,4.3Hz,2H), 4.24 (q,J=7.1Hz,2H); "CNMR (CDCl,) § 14.24(q),32.14(1),‏ ‎46.69(s), 51.40(t), 61.29 (t), 64.85(t), 173.01(s); CIMS (M*+H): 207. °‏ التحليل المحسوب ‎LY, YY CH 0X, YY (C :CHLCLO, Jal‏ الموجود: 0 ‎oY,0)‏ 1ل ‎NY‏ ‏= ج)_مستحضر بديل من مركب من الصيغة ‎(VF)‏ حيث عند أخذ ‎R!‏ و15 معا مع ذرة الكربون ‎carbon‏ المرتبطان معها ‎(Ma‏ رباعي هيدروبيران ‎Xs ctetrahydropyran‏ هو 0- توسيل ‎p-tosyl‏ ‎٠‏ إلى محلول من رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك ‎Ji‏ إستر ‎AY)‏ مجم £707 مللي جزئ جرامي) في بيريدين (١٠ملليلتر)‏ عند صفر”مئوية؛ يضاف كلوريد ‎-p‏ تولوين سلفونيل (9997 مجم؛ ‎(Ale ©, YF‏ جزئ جرامي)؛ ويترك الخليط ‎Lad‏ إلى درجة حرارة الغرفة خلال ساعة واحدة. يقلب الخليط لمدة ‎TT‏ ساعة و يقسم بين كلوريد ميثيلين ‎Caen (ol on)‏ هيدروكلوريك مائي ؟ عياري )00 ملليلتر). تغسل الطبقة العضوية مع © ؟ملليلتر من بيكربونات ‎Vo‏ صوديوم مائي مشبع؛ تجفف ‎o(MgSO,)‏ تركز ويتحلل المتبقي كروماتوجرافيا على £0 جم هلام سليكاء بالتصفية مع 770 أسيتات إيثيل/ هكسان؛ لإعطاء توسيلات كمادة صلبة بلون أبيض ‎٠,07(‏ جم؛ 7714( نقطة الإنصهار 8/,7-1/,7/*مئوية؛ ‎1.21(q,J=17.1Hz,3H), 1.52(ddd,J=13 4, /‏ 6 (ا002) ‎IR (KBr) 1717 em; "NMR‏ ‎10.6,4.1Hz,2H), 2.00(dm,J=13.4Hz,2H), 2.46(s,3H), 3.49(ddd,J=‏ ‎11.7,10.6,2.5Hz,2H), 3.76(dt,J=11.9,4.1Hz 2H), 4.03(s,2H), 4.13(q,J=7.1Hz,2H), Y.‏ ‎*CNMR (CDCl) § 14.10(q), 21.67(q), 30.43(t), 44.93(s), 61.37(t), 64.4300,‏ ;7.35 ‎74.65(t), 127.95(d), 129.89(d), 132.67(s), 145.05(s), 172.57(s)‏ 41 المحسوب لأجل ,0ومكا: ع ‎Y‏ 0,1 كل ‎LEA‏ الموجود: و ‎GH €0T,YY‏ تكرت مثال لا ‎Yo‏ مستحضر من مركبات_من الصيغة 18

As ‏عند أخذهما معا‎ Ry R® chydrogen ‏أ)_مستحضر من 18 حيث ل18 و18 هما هيدروجين‎ -" ‏و18 هو ثنائي فنيل إثير‎ epiperidin ‏يمثلان بيبريدين‎ Were (lad yall carbon ‏مع ذرة الكربون‎ )4( ‏من مركب من الصيغة‎ cether diphenyl ‏فينوكسي ثيوفينول (4, جم؛ 37,7 مللي جزئ جرامي)؛ = كربوكسي ميثيلين‎ —£ )١ lle YU lille VA) ‏جزئ جرامي) وبيبريدين‎ lle 77,7 ‏جم؛‎ ٠١( ‏م -3- 032- بيبريدين‎ ‏يقسم خليط‎ cay pall ‏في قارورة مغلقة. بعد‎ ANY mY ee ‏جزئ جرامي) يقلب طوال الليل عند‎ ‏عياري؛ تغسل الطبقة العضوية مع‎ ١ ‏وحمض هيدروكلوريك‎ Ji ‏التفاعل الخام بين أسيتات‎ ‏محلول ملحي؛ تجفف فوق سلفات مغنسيوم؛ ترشح؛ و تركز بالشفط لتعطي مادة صلبة بلون أصفر.‎ -©(- [1-7 ‏لتعطي‎ (Silla 04 0) ‏(حجم/ حجم) إثير إيثيل/ هكسان‎ 1:١ ‏تسحق المادة الصلبة في‎ ‏بيبريدين-؛ - يل]- حمض أستيك كمادة صلبة بلون أبيض.‎ -CBZ-N- ‏فينوكسي فنيل ثيو)‎ ٠ ‏محلول من 7-[؛-(؟- فينوكسي فنيل ثيو)-0327-17- بيبريدين-؛- يل]- حمض أستيك‎ )" ‏ثنائي كلوروإيثان جاف (؟ ملليلتر) تحت جو‎ Ya) ‏مجم؛ 079١مللي جزئ جرامي) في‎ Vou) ‏يغلق‎ aie LAREN 0 ‏ويشبع مع غاز حمض هيدروكلوريك لمدة‎ Asie) vm ‏نيتروجين يبرد إلى‎ ‏وعاء التفاعل و يقلب المحلول لمدة يومين عند © 7"مئوية. يبرد الأنبوب إلى -١٠”مئوية قبل الفتح‎ ‏إلى ©؟”مئوية. يزال المذيب بالشفط ويسحق‎ Bad ‏ا لإطلاق حمض هيدروكلوريك الغازي؛ ثم يترك‎ ١ ‏المنتج مع أسيتات إيثيل ليعطي 7-[4-(4- فينوكسي فنيل ثيو)- بيبريدين-؛ - يل)- حمض أستيك‎ ‏هيدرو كلوريد كمسحوق بلون أبيض.‎ 'H NMR (CD,0D): 7.93(d,2H); 7.45(t,2H); 7.27(t,1H), 7.14 (t,4H); 3.52(m,2H), : 3.25(m,2H); 2.70(s,2H), 2.35(m,4H). ‏و18 عند أخذهما معا مع‎ R® chydrogen ‏ب) مستحضر من 18 حيث ل18 و12 هما هيدروجين‎ =Y © ‏إثير‎ Jd ‏هو ثتائي‎ R®5 cyclopentyl ‏المرتبطان_معها يمثلان بنتيل دائري‎ carbon ‏الكربون‎ ‎(£) ‏من مركب من الصيغة‎ cether diphenyl ‏خليط من حمض بتتيليدين دائري أستيك )¥ مللي جزئ جرامي) وح- (فينوكسي) - ثيو فينول‎

Veo) ‏مللي جزئ جرامي) يسخن عند ١١٠*مئوية تحت نيتروجين في وجود بيبريدين‎ Y) ‏يذاب المتبقي في أسيتات إيثيل ويغسل مع حمض هيدروكلوريك مخفف.‎ delat ‏ميكرولتر) لمدة‎ vo ‏تنفصل الطبقة العضوية؛ تجفف وتتبخر تحت ضغط مخفض لتعطي ]= )= فينوكسي فنيل‎

AN

‏ثيو)- بنت دائري-١- يل]- حمض أستيك خام؛ الذي يمكن إستخدامه في التفاعل التالي بدون تنقية‎ ‏إضافية.‎ ‏هو بنزيل‎ RY chydrogen ‏و83 هم هيدروجين‎ R? (R! ‏حيث‎ Ja ‏ج) _مستحضر من‎ =V 4-bromophenyl ‏اجدع؛ وغ هو ؛<- برومو فنيل‎ ‏جم) طوال‎ V,VY) ‏وح- بروموثيوفينول‎ (pa ١( ‏يقلب خليط من حمض ©-؟- بنزيل أكريليك‎ ° ‏ميكرولتر). يقسم المتبقي بين أسيتات إيثتيل‎ Yon) ‏الليل عند ١١٠٠*مئوية في وجود بيبريدين‎ athe ‏وحمض هيدروكلوريك مخفف. تنفصل الطبقة العضوية؛ تجفف و تتبخر تحت ضغط‎ ‏لتعطي *- بنزيل-7-(4 - بروموفنيل ثيو)- حمض بروبيونيك (188)؛ الذي يستخدم في التفاعل‎ ‏التالي بدون تنقية إضافية.‎ ‏المرتبطان_معها‎ carbon ‏عند أخذهما معا مع الكربون‎ R25 R! ‏حيث‎ [a ‏الاحذد) مستحضر من‎ 0٠ ‏هو ؛-‎ R's hydrogen ‏و11 هما هيدروجين‎ R® ctetrahydropyran ‏هيدروبيران‎ ely ‏يمثلان‎ ‎)٠١( ‏من مركب من الصيغة‎ 4-(4-chlorophenoxy)phenyl ‏(؟- كلوروفيتوكسي) فنيل‎ ‏جم)؛ الناتج كما هو موصسوف‎ V0 A) ‏يذاب 77- ثنائي أوكسو- سبيرو[7؛9] نونان-١- ون‎ ‏ميثيل فورماميد )40 ملليلتر) ويضاف ببطء إلى‎ (JUN ON ‏يذاب فورا في‎ ro ‏في المثال‎ ‏محلول يحتوي على ملح صوديوم من 4-(4- كلوروفينوكسي) ثيوفينول (متولد من إضافة‎ 16 ‏مللي جزئ جرامي) إلى محلول من 4-(؛-‎ ALY an Y VE) ‏مسحوق هيدريد صوديوم‎ ‏ميثيل‎ SB -NeN ‏مللي جزئ جرامي) في‎ THA can ١5,87( ‏كلوروفينوكسي) تيوفينول‎ ‏دقيقة؛ ثم يقلب‎ ١5-٠١ ‏دقيقة) خلال‎ 7٠ ‏عند صفر”مئوية و التقليب لمدة‎ (lll) 4) ‏ل فورماميد‎ ‏بوتانول‎ —tert ‏دقيقة إضافية. يسخن الملاط الناتج إلى 60؟*مئوية؛ يقلب لمدة © دقائق؛ يضاف‎ Vo i NN ‏دقيقة. يزال أغلب‎ ٠١ ‏ملليلتر)؛ ويبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة خلال‎ Y) © ‏ميثيل فورماميد بالشفطء يضبط الأس الهيدروجيني إلى 9,7؛ يخفف الملاط الناتج مع 770 إثير‎ ‏ملليلتر) و يرشح. تغسل عجينة المادة المرشحة مع أقسام إضافية من‎ VY) ‏ثنائي إيثيل- هكسان‎ ‏عياري؛‎ ١ ‏إثير (7077 ملليلتر)؛ تحمض إلى أس هيدروجيني 7,5 مع حمض هيدروكلوريك مائي‎ ‏تجفف الطبقات العضوية المتحدة فوق سلفات‎ (bile TOE) ‏و تستخلص في كلوريد مثيلين‎ ‏مغنسيوم؛ تركز بالشفط. يعاد تبلور المادة الصلبة المتبقية من أقل كمية من كلوريد مثيلين- همكسان‎ Yo ‏لتعطي 4-[4-(4 - كلوروفينوكسي) فنيل ثيوميثيل]- رباعي هيدرو بيران-؛- حمض‎

AY

“VEST ‏كربوكسيليك نقي كمادة صلبة بللورية بلون أبيض )14,0 جم). نقطة الإنصهار‎ ‏التمئوية؛‎ 4

IR (KBr) 3429 (br), 1732 ‏باص‎ 'NMR ‏(وة-01450)‎ § 1.54 (ddd, J = 14.2, 10.0, 4.2Hz,2H), 1.95(dm, J=14.2Hz,2H), 3.19(s,2H), 3.56(ddd,J= 11.8,10.0,4.2Hz,2H), 3.70(dt, J= 11.8, 4.2Hz,2H), 6.98(d,J=8.8Hz,2H), 7.02(d,] =8.9Hz,2H), 5 7.02(d,J=8.9Hz,2H), 7.42(d,J= 9.0Hz, 4H), 12.66(s, 1H); "CNMR (DMSO-d,) 5 33.06(t), 43.56(t), 45.03(s), 64.13 (t), 119.43(d), 120.11(d), 110.43 (d), 127.35(s), 129.80(d), 131.09(s), 131.59(d), 154.90(s), 155.50(s), 175.25(s) ‏الموجود: 05/5 ,/27. التحليل المحسوب‎ LYVA, TAY ‏المحسوب لأجل 50,01ى1لى©:‎ 65 ' .0,+V ‏7فرك؛ كل‎ (C ‏ره الموجود:‎ (H ¢04,0Y ‏الأجل 1150,00.25:0ى: ع‎ ٠ ‏بالمثل؛ بإستبدال ؛-( - كلوروفينوكسي) ثيوفينول مع ؟-(©- بروموفينوكسي) ثيوفينول‎ ‏و؟-(©- فلوروفينوكسي) ثيوفينول تحضر المركبات التالية:‎ ‏4-[4-(؟- بروموفينوكسي) فنيل ثيوميثيل] رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك:‎ ؛ةيوثم#١‎ 4-0-١ 57,7 ‏نقطة الإنصهار‎

IR(KBr)3434 (br), 1732 cm; "HNMR (DMSO-d,) §1.54(ddd, J = 13.8, 10.1, vo 4.3Hz,2H), 1.94(dm, J=13.5Hz,2H), 3.19(s,2H), 3.37(ddd, J=11.8,10.1,2.5Hz,2H), 3.70(dt,J=11.8Hz4.0Hz,2H), 6.96(d,J=9.2Hz,2H),6.98(d,J =8.8Hz,2H), 7.41(d, J = 8.8Hz,2H), 7.55(d,J=9.0Hz,2H), 12.68(s, 1H); *CNMR (DMSO-d,) 8 33.04(t), ٍْْ 43.3400, 45.0(s), 64.10(t), 115.14(s), 119.59(d), 120.53(d), 131.15(s), 131.51(d), £132.77(s), 154.71(s), 156.06(s), 175.28(s) ‏أ‎ ‏الموجود:‎ . 4,207 (H ‏27,41؛‎ «C :CuHpSOBr ‏التحليل المحسوب لأجل‎ . 474 :EIMS (MY) ¢¢,0¢ 01 ‏7ف‎ (C ‏فلوروفينوكسي) فنيل ثيوميثيل] رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك‎ -4(- 4[-4 4-[4-(4-fluorophenoxy)phenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-carboxylic acid al) EY, EV EY ‏نقطة الإنصهار‎ : Yo

IR (KBr) 343b (br), 1721 cm; "HNMR (DMSO-d) § 1.54(ddd, J = 13.5, 10.1,4.0Hz,2H), 1.94(dm, J=13.5Hz,2H), 3.17(s,2H), 3.38(td, J= 11.8,2.5Hz,2H), o0¢)

AY

3.70(dt, J=11.8Hz, 4.0Hz,2H), 6.93(d, I=8.8Hz, 2H), 7.05 (dd,J= 9.2. 4.6Hz, 2H), 7.21(dd, J=9.1, 8.4Hz, 2H), 7.40(d,J= 8.8Hz, 2H), 12.65(s, 1H); ‏عنس‎ (CDCl) & 33.05(t), 43.65(t), 45.49(s), 64.12(t), 116.53(dd,Jo=23.2Hz), 118.71(d), 120.63(dd, Jc+=8.5Hz), 130.31(s), 131.69(d), 152.38(s), 155.85(s), 158.29(d, J. ¢=239.9Hz), 175.28(s) 5 ‏الموجود:‎ OYA CH €1Y,3Y «C :CH SOF ‏التحليل المحسوب لأجل‎ YY :EIMS (MY)

LOY ‏لات كل‎ C ‏كلاهما ميثيل؛ ث8 و18 هما هيدروجين‎ R25 R! ‏ه) مستحضر بديل من 18 حيث‎ د١‎ 4-(4-chlorophenoxy)phenyl ‏وئع هو 4 -(؛ <- كلور وفينوكسي) فنيل‎ hydrogen ْ ‏مللي جزئ جرامي) إلى خليط من ؛-‎ YOM ‏جم؛‎ AT) ‏يضاف مسحوق هيدريد صوديوم‎ ve ‏ثنائي ميثيل‎ NN ‏جم؛ 10 مللي جزئ جرامي) في‎ T,00) ‏(؟- كلورو فينوكسي) ثيوفينول‎ ‏عند صفرمئوية. يدفأ الخليط إلى درجة حرارة الغرفة خلال © دقائق؛ يقلب‎ (SALLY) ‏فورماميد‎ ‏جزئ‎ =e VY aa 1,14( ‏دقيقة إضافية؛ ويضاف حمض كلورو ثنائي فإلىوك صلب‎ 7١ ‏لمدة‎ ‏يبرد إلى درجة حرارة‎ Aelia) A ‏جرامي) دفعة واحدة. يسخن هذا الخليط إلى 0٠8"مئوية لمدة‎ ‏*ملليلر) و حمسض‎ ١( ‏ملليلتر). يقسم المتبقي بين كلوريد ميثيلين‎ ١( ‏الغرفة؛ ويضاف ماء‎ ١ ‏هيدروكلوريك ؟ عياري (© ؟ملليلتر). تنفصل الطبقة المائية وتغسل مع كلوريد ميثيلين إضافي‎ ‏“ملليلتر). تجفف المواد المستخلصة العضوية المتحدة فوق سلفات مغنسيوم؛ تركز بالشفط.‎ oxY) ‏إن التحليل الكروماتوجرافي على هلام سليكاء والتصفية مع 75 ميثانول/ كلوريد ميثيلين» يعطيان‎ £) ‏قليلا‎ El ‏كلوروفينوكسي) فنيل ثيو]-7؛7- ثنائي ميثيل حمض بروبيونيك غير‎ - 4(-4[-* ‏جم؛ 74( يعاد تبلور هذه المادة من أقل كمية من إثير ثنائي إيثيل/ هكسان ليعطي حمض نقي‎ © ‏نقطة الإنصهار 4,4 4,1-4/*مثوية؛‎ (LA can 7,7( ‏تحليليا كمادة صلبة بلون أبيض‎

IR (KBr)3433 (br), 1732 cm’; "HNMR ‏و01150-9‎ 6 1.19(s,6H), 3.14(s,2H), ¢6.97(d,J =8.7Hz, 2H), 7.01(d, J = 8.9, 2H), 7.40(d, J = 8.8Hz, 2H), 12.36(br s, 1H). ‏الموجود:‎ 10,04 dH €14,7Y (C ‏التحليل المحسوب لأجل ل0,14.50.0:‎ .¥VA :EIMS (MY) 1١ ‏تل‎ LLY ‏ب‎ ve

At ‏المرتبطان معها‎ carbon ‏عند أخذهما معا مع الكربون‎ R? ‏و‎ R! ‏لا- و)_مستحضر_ من 18 حيث‎ -(-4 ‏و18 هو‎ chydrogen ‏شخ[ ولح[ هما هيدروجين‎ «piperidin ‏بيبريدين‎ -BOC-N ‏يمثلان‎ ‎(2) +) ‏كلوروفينوكسي) فنيل 016071(-<0:001600ل4-00)-4؛ من مركب من الصيغة‎ ‏بوتوكسي كربونيل)-؟- أوكسو-7- أزاسبيرو[7؛*] نونان-١- ون‎ —tert)=V ‏يضاف ببطء‎ ‏ثنائي ميثيل فورماميد )£ ملليلتر)؛ إلى محلول‎ NN ‏ناتج من مثال )0 ط) أعلاه؛ يذاب فورا في‎ 0 ‏يحتوي على ملح الصوديوم من ؛-(4- كلوروفينوكسي) ثيوفينول (متولد من إضافة مسحوق‎ -:-4 ‏مللي جزئ جرامي) إلى محلول من‎ 4,١7 ‏مجم؛‎ TEL) ‏هيدريد صسوديوم‎ ‏ثنائي ميثيل فورماميد‎ NN ‏مللي جزئ جرامي) في‎ ١,7 ‏كلوروفينوكسي) ثيوفينول (7 جم؛‎

Vo ‏دقيقة؛ و يقلب لمدة‎ ١5-٠١ ‏دقيقة) خلال فترة‎ Vo ‏ملليلتر) عند صفر”مئوية و يقلب لمدة‎ 19) ‏بوتانول‎ —tert ‏دقيقة إضافية. يسخن الملاط الناتج إلى 80*مئثوية؛ يقلب لمدة 0 دقائق؛ يضاف‎ ٠

SE NN Aled ‏دقيقة. تزال‎ Yo ‏(*ملليلتر)؛ و يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة خلال‎ ‏ميثيل فورماميد بالشفط» يضبط الأس الهيدروجيني إلى 0,¥ بإستخدام حمض هيدروكلوريك مائي‎ ‏لتر). تجفف الطبقات العضوية المتحدة‎ la) 00x 8) ‏"جزيئي جرامي ويستخلص في أسيتات إيثيل‎ ‏فوق سلفات مغنسيوم؛ تركز بالشفط ويتحلل المتبقي كروماتوجرافيا فوق هلام سليكاء بالتصفية مع‎ ‏ميثانول/ كلوريد مثيلين؛ لإعطاء حمض بيبريدين» 4 -[4 -(4- كلوروفينوكسي)‎ 7٠١ ‏إلى‎ 2١ ve ‏فنيل ثيوفنيل]-1-(:16- بوتوكسي كربونيل)- بيبريدين-؛ - يل حمض كربوكسيليك كزيت بلون‎ (LAY ‏أصفر باهت )© جم‎ 111111 (OH not observed*; CDCl) 6 1.37(s,9H), 1.55(m,,2H), 2.1(m,,2H), ; 3.05(m., 2H), 3.06(s, 2H), 3.72(m,,2H), 6.81 (d,J=8.8Hz,2H), 6.85(d,J=8.9Hz,2H), 7.21(d,J=8.9Hz,2H), 7.30(d,J=8 THz, 4H). Cy. ‏غير ملحوظ‎ :not observed*® ‏المرتبطان‎ carbon ‏عند أخذهما معا مع ذرة الكربون‎ R? ‏مستحضر_من 18 حيث ل18 و‎ (HY ‏هو 4-؟-‎ R's ‏و13 هما هيدروجين؛‎ 183 ctetrahdropyran ‏معها يمثلان رباعي هيدروبيران‎ ‏هو‎ R ‏حيث‎ Ta ‏مركب من الصيغة‎ op ¢4-(4-chlorophenoxy)phenyl ‏كلوروفينوكسي) فنيل‎ ethyl Ji ve ‏إلى محلول من 4-[4 -(4- كلوروفينوكسي) فنيل ثيوميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛ - حمض‎ ‏جزئ جرامي) في إيثانول (؟ ملليلتر) يحتوي على‎ Glen, VY cama Vio) ‏كربوكسيليك إيثيل إستر‎ of)

AO

‏مللي جزئ جرامي). يسخن الخليط‎ ٠.04 ‏مجم؛‎ OAT) ‏يضاف هيدروكسيد بوتاسيوم‎ pla ‏نقطتين‎ ‏ساعة؛ يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ يحمض إلى أس‎ ١ ‏مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ ‏ملليلتر). تجفف الطبقات العضوية المتحدة فوق‎ 00x) ‏هيدروجيني؛؛ ويستخلص مع أسيتات إيثيل‎ ‏ثيوميثيل]- رباعي‎ Joi ‏وتركز لتعطي 41-4 -(؛- كلوروفينوكسي)-‎ cp spine ‏سلفات‎ ‏مجم؛ 0٠٠77)؛ الذي يكون مماثلا بالفحص الطيفي لذلك‎ TV) ‏هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك‎ © ‏المعزول من العملية السابقة من مثال ( د).‎ ‏عند أخذهما معا مع الكربون المرتبطان معها يمثلان‎ R25 ‏ح) مستحضر_من 18 حيث ل18‎ -١7/ ‏و1 هو 6 -(؛-‎ chydrogen ‏ولحآ هما هيدروجين‎ R® stetrahydropyran ‏رباعي هيدروبيران‎ ‏هو‎ R ‏حيث‎ Ta ‏من مركب من الصيغة‎ ¢4-(4-bromophenoxy)phenyl ‏بروموفينوكسي) فنيل‎ ethyl ‏إيقيل‎ ٠ ‏يحضر 4 -[4 -(4- بروموفينوكسي) فنيل ثيو‎ coded ‏بالمثل؛ بإتباع العملية من مثال (لاز)‎ ‏ميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك و4-[4-(4- فلوروفينوكسي) فنيل‎ ‏ثيوميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك.‎ ‏المرتبطان معها‎ carbon ‏ذرة الكربون‎ Lew ‏حيث ل18 و22 عند أخذهما‎ a ‏ط) مستحضر_من‎ -١ ‏ونع[ هو ؛-‎ chydrogen ‏هما هيدروجين‎ Ry R® ctetrahydropyran ‏يمثلان رباعي هيدروبيران‎ ١٠ ‏هو ميثيل 06171 من حمسض‎ Ry ¢4-(4-chlorophenoxy)phenyl ‏كلو روفيتوكسي) فنيل‎ —£) ‏المقابل‎ carboxylic acid ‏كربوكسيليك‎ ‏إلى محلول من 4-[4-(4؟- كلوروفينوكسي) فنيل ثيوميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛ - حمسض‎ ‏ثنائي ميثيل فورماميد‎ ANN ‏مللي جزئ جرامي) و مادة محفزة‎ ٠,97 cama 0A) ‏كربوكسيليك‎ ‏عند صفر"مئوية يضاف كلوريد أوكساليل‎ (lll) 0) ‏ميكرولتر) في كلوريد مثيلين‎ YY) Ye ‏الخليط إلى درجة‎ lay ‏مللي جزئ جرامي) في قطرات خلال١٠ دقائق.‎ 7,87 lille YY) ‏حرارة الغرفة خلال ساعة واحدة؛ يقلب الملاط جزئيا لمدة 7١اساعة إضافية؛ و يركز بالشفط حتى‎

V,0) ‏في رباعي هيدروفيران‎ ital ‏نحصل على الكتلة النظرية من كلوريد الحمض. يعلق‎ ‏ملليلتر)؛ ويضاف ميثانول )14+ ملليلتر؛ 4,54 مللي جزئ جرامي)؛ يليه ثلاثي إيثيل أمين‎ del) ‏جزئ جرامي). يسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة ؛‎ dle 4,94 alle ‏(14,؛‎ ve ١ ‏يركز؛ ويقسم المتبقي الناتج بين كلوريد ميثيلين (٠٠١ملليلتر) وحمض هيدرو كلوريك مائي‎ ‏تستخلص الطبقة المائية مرة أخرى مع أقسام إضافية من كلوريد‎ (Lille 04) ‏جزيئي جرامي‎ of)

م مثيلين ‎YoY)‏ ملليلتر)؛ تجفف المواد المستخلصة المتحدة على سلفات مغنسيوم» وتركز لتعطي 1-4 -(؟؛ - كلوروفينوكسي) فنيل ثيو ‎[die‏ رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك ميثيل إستر خام» الذي يؤخذ مباشرة في التفاعل التالي بدون تنقية إضافية. ‎(CDCly) 8 1.62 (m, 2H), 2.15(dm,J=13.6Hz,2H), 3.13(s,2H),‏ 117111 ‎3.47(td.J=11.9,2.4Hz,2H), 3.59(s,3H), 3.81(dt,J=12.0,4.1Hz,2H), 6.92(d, J = 5‏ ‎8.9Hz,2H), 7.29 (d,J=8.8Hz,2H), 7.36(d,J=8.8 Hz,2H).‏ ‎-١‏ دي) مستحضر_من ‎Ja‏ حيث ل18 و 182 عند أخذهما معا مع ذرة الكربون ‎carbon‏ المرتبطان معها يمثلان رباع , هيدروبيران ‎«tetrahydropyran‏ 15 و53[ هما هيدروجين ‎chydrogen‏ وثث ْ هو 4-4 - كلوروفينوكسي) فنيل ‎Ry «4-(4-chlorophenoxy)phenyl‏ هو إقيل ‎ethyl‏ من ‎٠‏ مركب من الصيغة ‎)١3(‏ ‏يضاف ؛ -(أيودوميثيل) رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك إيثيل إستر ‎Yoo)‏ مجم؛ ‎١‏ مللي جزئ جرامي) إلى محلول يحتوي على ملح الصوديوم من 4-(4- كلوروفينوكسي) ثيوفينول (متولد بإضافة مسحوق هيدريد صوديوم ‎TT)‏ مجم؛ 1,0 مللي جزئ جرامي) إلى محلول من 4-(؛- كلورو فينوكسي) ثيوفينول (177 مجم؛ ‎١١‏ مللي جزئ جرامي) في ‎NN‏ ثنائي ‎die ١‏ فورماميد (؟ملليلتر) عند صفرامئوية و التقليب لمدة ‎Te‏ دقيقة). يدف الخليط إلى درجة حرارة الغرفة خلال © دقائق؛ ‎lly‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة إضافية؛ يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويضاف حمض هيدروكلوريك مائي ١جزيئي‏ جرامي )0 ملليلتر). عندئذ يقسم الخليط بين أسيتات : إيثيل (١٠٠ملليلتر)‏ و حمض هيدروكلوريك "جزيئي ‎YO) gal pa‏ مليلتر). تنفصل الطبقة المائية وتغسل مع أسيتات إيثيل إضافي ‎Y)‏ 04% ملليلتر). تتحد المواد المستخلصة العضوية؛ تغسل مع ‎٠‏ - هيدروكسيد صوديوم ١جزيئي‏ جرامي ‎ToXY)‏ مليلتر)؛ تجفف فوق سلفات مغنسيوم؛ تركز بالشفط. إن التحليل الكروماتوجرافي على هلام سليكاء والتصفية مع ‎77٠0‏ أسيتات إيثيل/ هكسان؛ ‎platy‏ -41-(4 - كلوروفينوكسي) فنيل ثيوميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛- حمض كربوكسيليك إيثيل إستر نقي ‎TV)‏ مجم؛ )1( ثم 41-4 -(؛- كلوروفينوكسي) فنيل ثيوميثيل] رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك إيثيل إستر )£0 مجم). ‎(CDCI) 1.23(q,J=7.1,Hz,3H), Yo‏ 4ط ‎IR (KBr) 1728 cm’;‏ ‎1.56(ddd,J=14.6,10.9,4.4 2H), 1.63(ddd,J= 14.6,5.7,3.3,2H), 3.13(s,2H), 3.51(ddd,‏ ‎J=11.8,11.1,2.4Hz,2H), 3.80(dt, J=11.8,4.1 Hz,2H), 4.07 (q,J=7.1Hz,2H), 6.91(d,‏ ‎of)‏

AY

J=8.9Hz,2H), 6.92(d,J= 8.9Hz 2H), 7.29(d,J =9.0Hz,2H), 7.39(d,J=8 9Hz,2H); °C

NMR (CDCL) § 14.20(q), 33.72(t), 45.72(t), 46.07(s), 60.92(t), 65.06(t), 119.29(d), 120.20(d), 128.43(s), 129.85(d), 130.57(s), 133.05(s), 155.40(s), 156.21(s), 174.02(s); ‏التحليل‎ .4 01,٠٠٠8 ‏الموجود:‎ 01,٠٠١١ ‏50,01ي11.ن:‎ (MY) ‏المحسوب لأجل‎ ETHRMS ٠ 0A ‏تخرلا؛ تل‎ (Casas ‏المحسوب لأجل 50,0ملارة: © 1,14ة؛ كل لاره.‎ ‏المرتبطان معها‎ carbon ‏ك) مستحضر من 18 حيث ل18 و18 عند أخذهما معا مع ذرة الكربون‎ -١ —t ‏و18 هو‎ chydrogen ‏و1143 هما هيدروجين‎ R® ctetrahydropyran ‏يمثلان رباعي هيدروبيران‎ ‏من مركب من‎ cethyl ‏هو إيثيل‎ Ry <4-(4-bromophenoxy)phenyl ‏ا (؛ - بروموفينوكسي) فنيل‎ (OF) ‏الصيغة‎ ٠ ‏بالمثتل؛ بإستبدال 4 -(4- كلوروفينوكسي) ثيوفينول مع 4 -(؟ - بروموفينوكسي) ثيوفينول؛ و‎ ‏يحضر 41-4 -(4- بروموفينوكسي) فنيل ثيوميثيل]-‎ del ‏إتباع إجراءات من مثال (لاي)‎

FAY ‏رباعي هيدرو بيران-؛ - حمض كربوكسيليك إيثيل إستر (١٠,؟ جم»‎

IR (KBr) 1728 cm; ‘HNMR ))0©0( 6 1.22(q,J=7.1Hz,3H), 1.60(ddd, 1=14.6,10.9,4.5,2H), 2.14(ddd, J=14.6, 5.7,3.3,2H), 3.13(5,2H), 3.81(ddd, vo

J=11.8,11.1,2.4Hz,2H), 4.07(q, J= 7.1Hz,2H), 6.87(d,J=9.0Hz,2H), 6.92(d,J=8.8Hz,2H), 7.37(d,J=8 8Hz,2H), 7.43(d,J=9.0Hz, 2H); “CNMR (CDCl) 8 14.20(q), 33.71(t), 45.69(t), 46.05(s), 60.92(t), 65.05(t), 116.06(s), 119.40(d), ; 120.59(d), 130.69(s), 132.81(d), 133.03(s), 156.04(s), 156.16 (s), 174.01(s) ‏الموجود: £04,0040 التحليل‎ . 0.0050 1CHZSOBr (MY) ‏المحسوب لأجل‎ ETHRMSE ٠ ‏كل كر‎ ¢00,0Y «C ‏تارك الموجود؛‎ (H ¢00,AA ‏المحسوب لأجل 50,01متك: ع‎ ‏هو أيودو؛ برومو؛‎ 3 Cua (VY) ‏تجري التفاعلات المماثلة؛ بدءا من مركبات من الصيغة‎ ‏وكلورو ؛» ونحصل على نواتج جيدة في كل الحالات.‎

RSs R* R? R? (R! ‏_مستحضر_من 18 تغيير‎ (J ‏لا-‎ ‏محمية‎ -N ‏بيبريدين مع مركبات‎ -CBZ-N- ‏بالمثل؛ إختياريا إستبدال 4 - كربوكسي مثيلين‎ Yo ‏و() أعلاه؛ أو إختياريا بإستبدال حمض‎ )١( (IV) ‏أخرى من صيغة )£( وإتباع إجراءات المثال‎ ‏بنتيليدين دائري أستيك مع مركبات أخرى من صيغة )£( وإتباع إجراءات المثال (لاب) أعلاه؛‎

AA

‏وإختياريا إستبدال م- فينوكسي ثيوفينول مع مركبات أخرى من صيغة )0( تحضر المركبات‎

Ta ‏التالية من الصيغة‎ ‏بيبريدين-؛ - يل-]- حمض أستيك؛‎ -CBZ-N- ‏"-[؛ -(؟- ميثوكسي فنيل ثيو)‎ 2-[4-(4-methoxyphenylthio)-N-CBZ-piperidin-4-yl-]-acetic acid, ‏م 7-؛-(؟- ميثوكسي فنيل ثيو)- بيبريدين-- يل)]- حمض أستيك؛‎ 2-[4-(4-methoxyphenylthio)-piperidin-4-yl)]-acetic acid; ‏بنزيل-"-(7- ميتوكسي فنيل ثيو)- حمض بروبيونيك؛‎ -" 2-benzyl-3-(4-methoxyphenylthio)-propionic acid; ‏بنزيل-*-(©- ميثوكسي فنيل ثيو)- حمض بروبيونيك؛‎ -" 2-benzyl-3-(4-methoxyphenylthio)-propionic acid; ١ ‏بنزيل-7-(4 - ميثوكسي فنيل ثيو)- حمض بروبيونيك؛‎ -* 3-benzyl-3-(4-methoxyphenylthio)-propionic acid, ‏؛- ثنائي ميثيل-7-[(4 - كلوروفينتوكسي) فنيل ثيو]- حمض بروبيونيك؛‎ 3,3-dimethyl-3-[(4-chlorophenoxy)phenylthio]-propionic acid, ‏7-(؛-[؛-(©- فلوروفينوكسي) فنيل ثيو]- بيبريدين-؛ - يل)- حمض أستيك؛‎ vo 2-{4-[4-(4-fluorophenoxy)phenylthio]-piperidin-4-yl}-acetic acid; ‏بيبريدين-؛ - يل)- حمض أستيك؛‎ -CBZ-N-[ 585 ‏فلوروفينوكسي) فنيل‎ -©(- £]=£}-Y 2-{4-[4-(4-fluorophenoxy)phenylthio]-N-CBZ-piperidin-4-yl }-acetic acid, / ‏بنزيل-3-[(؟ - فنيل ثيو فنيل) ثيو]- حمض بروبيونيك؛‎ -* 3-benzyl-3-[(4-phenylthiophenyl)thio]-propionic acid; Y. ‏بنزيل-7-(فنيل ثيو)- حمض بروبيونيك؛‎ -" 3-benzyl-3-(phenylthio)-propionic acid; ‏بنزيل-7-(؟ - فينوكسي فتيل ثيو)- حمض بروبيونيك؛‎ -* 3-benzyl-3-(4-phenoxyphenylthio)-propionic acid, ‏بنزيل-3-[(©- ثنائي فنيل) ثيو]- حمض بروبيونيك؛‎ -* ve 3-benzyl-3-[(4-biphenyl)thio]-propionic acid; ‏بنزيل-7-(؟- نفثيل ثيو)- حمض بروبيونيك؛‎ -*

AQ

3-benzyl-3-(2-naphthylthio)-propionic acid; tli sng» ‏حمض‎ —( sf ‏بنزيل-7-(4 - ميثوكسي ستيريل فنيل‎ YF 3-benzyl-3-(4-methoxystyrylphenylthio)-propionic acid, ‏بنتيل دائري ميثيل-7-(؟ - ميثوكسي فنيل ثيو)- حمض بروبيونيك؛‎ -* 3-cyclopentylmethyl-3-(4-methoxyphenylthio)-propionic acid, ° ‏ميثوكسي فنيل (— حمض بروبيونيك؛‎ =) Y= sa 50 ‏بنتيل دائري ميثيل-7-‎ -* 3-cyclopentylmethyl-2-isopropyl-3-(4-methoxyphenylthio)-propionic acid; ‏إيثيل-؟- ميثيل-7-(4- ميثوكسي فنيل ثيو)- حمض بروبيونيك؛‎ -» 3-ethyl-2-methyl-3-(4-methoxyphenylthio)-propionic acid; ‏ثنائي ميثيل-(؛ - ميثوكسي فنيل ثيو)- حمض بروبيونيك؛‎ WY Ye 3,3-dimethyl-(4-methoxyphenylthio)-propionic acid, ‏ميثوكسي فنيل ثيو)- بنت دائري-١- يل]- حمض أستيك؛‎ -©(-١[-" 2-[1-(4-methoxyphenylthio)-cyclopent-1-yl}-acetic acid; ‏ميثوكسي فنيل ثيو)- هكسانون دائري-؛ - يل]- حمض أستيك إيثيلين كيتال؛‎ -©(- £]Y 2-[4-(4-methoxyphenylthio)-cyclohexanone-4-yl]-acetic acid ethylene ketal; Vo ‏ميثوكسي فنيل ثيو)-(؟ - ميثيل هكس دائري-١- يل]- حمض أستيك؛‎ -©(-١[-" 2-[1-(4-methoxyphenylthio)-(4-methylcyclohex-1-yl]-acetic acid; ‏فينوكسي فنيل ثيو)- هكس دائري-١- يل]- حمض أستيك؛‎ -؟(-١[-"‎ / 2-[1-(4-phenoxyphenylthio)-cyclohex-1-yl]-acetic acid; ‏حمض أستيك؛‎ [dy - ‏"-[؛-(؟- فينوكسي فنيل ثيو)- رباعي هيدروبيران-؛‎ Ye 2-[4-(4-phenoxyphenylthio)-tetrahydropyran-4-yl]-acetic acid, ‏(41-4-(؟- بنزو[0] ثيوفن-7- يل- فينوكسي) فنيل ثيو)- رباعي هيدروبيران-؛ - يل]-‎ ‏حمض أستيك؛‎ {4-[4-(4-benzo[b]thiophen-2-yl-phenoxy)phenylthio)-tetrahydropyran-4-yl]-acetic acid; Yo ‏7-(؛ -[ -(فنيل ميثيل) فنيل ثيو]!- رباعي هيدروبيران-؛ - يل)- حمض أستيك؛‎ 2-{4-[4-(phenylmethyl)phenylthio]-tetrahydropyran-4-yl}-acetic acid;

"-(4-[؛-(؟- فلوروفينوكسي) فنيل ثيو]- رباعي هيدروبيران-؛ - يل)- حمض أستيك؛ ‎2-{4-[4-(4-fluorophenoxy)phenylthio]-tetrahydropyran-4-yl }-acetic acid,‏ 7-(4-[4-(4- كلوروفينوكسي) فنيل ثيو]- رباعي هيدروبيران-؛ - يل)- حمض أستيك ‎2-{4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylthio]-tetrahydropyran-4-yl }-acetic acid‏ © :نقطة الإنصهار 0 ‎Cy YAN —YYA‏ ‎"HNMR (CDCIl,, OH not seen*) 6 1.73(d,J=14.7,2H), 1.91(ddd, J = 14.7, 10.1,‏ ‎2H), 2.58(s,2H), 3.76(dt,J=11.8,4.1Hz,2H), 4.02(dt,J= 11.8,2.6Hz,2H),‏ ,4.3112 ‎6.94(d,J=8.8Hz,2H), 6.98(d,J=8.9Hz,2H), 7.33(d,J=8.9Hz,2H),7.53(d,J=8.8Hz,4H)‏ ‎.¥Y4,Y :FABMS (M) |‏ التحليل المحسوب لأجل 180,0 ع ارت كل 10,00 ‎Ye‏ الموجود: ‎«C‏ ¥9,+¢1 31ل )€0,0 ‎not seen®‏ غير مرثي 7-(4-[؛-(؟- كلوروفينوكسي) فنيل ثيو]- رباعي هيدروبيران-؛ - يل)- حمض أستيك؛ ‎2-{4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylthio]-tetrahydropyran-4-yl}-acetic acid;‏ "-(-[؛-(4- بروموفينوكسي) فنيل ثيو]- رباعي هيدروبيران-؛ - يل4- حمض أستيك؛ ‎2-{4-[4-(4-bromophenoxy)phenylthio]-tetrahydropyran-4-yl ( -266116 acid; Vo‏ "-[؛-(؟- فينوكسي_فنيل ثيو)- رباعي هيدروثيوبيران-٠١١-‏ ثنائي أوكسيد-؛- يل]- حمض أستيك؛ ‎2-[4-(4-phenoxyphenylthio)-tetrahydrothiopyran-1,1-dioxide-4-yl]-acetic acid; Ss‏ 8 -7-(؟ - ميثوكسي فنيل ثيو)- حمض بنتان دائري كربوكسيليك؛ ‎trans-2-(4-methoxyphenylthio)-cyclopentanecarboxylic acid; ٠‏ و7-(؟- ميثوكسي فنيل ثيو)- حمض هكسان دائري كربوكسيليك. ‎2-(4-methoxyphenylthio)-cyclohexanecarboxylic acid.‏ ‎-١‏ م)_مستحضر من ‎cla‏ تغيير ‎(RP (R2 (R!‏ عل ‎R's‏ ‏بالمثتل؛ إختياريا إستبدال 77- ثنائي أوكسا- ‎gm‏ ]07[ نونان-١-‏ ون مع مركبات أخرى ‎Yo‏ من الصيغة ‎)٠١(‏ وإتباع إجراءات المثال ‎V‏ د أعلاه؛ و إختياريا إستبدال 4-(؛ - كلوروفينوكسي)- ثيوفينول مع مركبات أخرى من الصيغة )©( تحضر المركبات ‎All‏ من الصيغة ‎Ja‏

4-4 -(؟- فلوروفينوكسي) فنيل ثيو ميثيل] رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك؛ ‎4-[4-(4-fluorophenoxy)phenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-carboxylic acid;‏ 4-[4-(؟- بروموفينوكسي) فنيل ثيوميثيل] رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك؛ ‎4-[4-(4-bromophenoxy)phenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-carboxylic acid;‏ ° *-(؟- بنزويل فنيل ثيو)-77- ثنائي ميثيل حمض بروبيونيك؛ ‎3-(4-benzoylphenylthio)-2,2-dimethyl propionic acid;‏ *-[4-(؟- كلوروفينوكسي) فنيل ثيو]-77- ثنائي ميثيل حمض بروبيونيك؛ ‎3-[4-(4-chlorophenoxy)phenylthio]-2,2-dimethyl propionic acid;‏ 8 ])£ = فينوكسي بيريد-؛ - يل) ثيوميثيل] رباعي هيدروبيران -؛- حمض كربوكسيليك: ‎4-[(4-phenoxypyrid-4-yl)thiomethyl]tetrahydropyran-4-carboxylic acid: Ve‏ ‎'H NMR (OH not observed; CDCl) 6 1.65(m,,2H), 2.16(dm,J=14.2Hz,2H), 3.2(s,‏ ‎2H), 3.57(tm,J=11.4Hz,2H), 3.84(dm,J= 12.0Hz,2H), 6.87(d,J=6.2Hz,2H), 7.0(d,‏ ‎J=8.6Hz,2H), 7.47(d,J=8.9Hz,2H), 8.43(d,J=6.0Hz 2H).‏ ‎-١‏ ن) مستحضر_ ‎Ja (pw‏ تغيير لعل ‎(R?‏ تغل نعل ‎Rg‏ ‎vo‏ بالمثل؛ بإتباع إجراءات المثال ‎١‏ أعلاه» تحضر مركبات أخرى من الصيغة ‎Ja‏ ‏مثال ‎A‏ ‏مستحضر من مركبات من الصيغة ‎Iba‏ ‎=A !‏ أ)_مستحضر_من 108 ‎Cus‏ 18 و18 عند أخذهما ‎bea‏ مع ذرة الكربون ‎carbon‏ المرتبطان معها يمثلان رباع , هيدروبيران ‎R's R® ctetrahydropyran‏ هما هيدروجين ‎R’s hydrogen‏ .¥ هو ¢—)€— كلور وفينوكسي) فنيل ‎4-(4-chlorophenoxy)phenyl‏ ‏يضاف كلوريد أوكساليل )0 ‎YY,‏ ملليلتر؛ ‎£Y9,0‏ مللي جزئ جرامي) بالتنقيط خلال ‎٠١‏ دقائق إلى معلق من 41-4 -(4؟- كلوروفينوكسي) فنيل ثيوميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك )10,1 جم؛ ‎١71,8‏ مللي جزئ جرامي) ومادة محفزة ‎-NGN‏ ثنائي ميثيل فورماميد ‎Y)‏ ملليلتر) في كلوريد مثيلين ‎١(‏ لتر) عند صفر”مئوية. ‎lay‏ الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ‎vo‏ خلال ساعة واحدة و يقلب الملاط الجزئي الناتج لمدة ١7ساعة‏ إضافية؛ يركز تحت ضغط مخفض حتى نحصل على الكتلة النظرية لكلوريد الحمض. يذاب هذا الخليط في كلوريد مثيلين ‎Tov)‏ ‏ملليلتر)؛ يبرد إلى صفر"مئوية؛ ويضاف ‎ON‏ مكرر (ثلاثي ميثيل سيليل) هيدروكسيل أمين

‎٠٠١,(‏ ملليلترء ‎dle ©٠١46‏ جزئ جرامي) بالتنقيط خلال ‎٠١‏ دقائق. ‎lay‏ فورا الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ يقلب لمدة * ساعات؛ و يعاد تبريده إلى صفر“مئوية. يضاف محلول حمض هيدروكلوريك 7,4 جزيئي جرامي مائي )£00 ملليلتر؛ 1180 ‎He‏ جزئ جرامي) إلى المحلول؛ ليؤدي إلى ترسيب منتج حمض هيدروكساميك خلال بضع دقائق بعد الإضافة. يقلب الملاط لمدة ‎Yeo‏ دقيقة إضافية ويرشح. تغسل عجينة المرشح مع ماء ‎Yo XT)‏ ملليلتر) و0٠75‏ إثير ثنائي إيتيل- هكسان ‎YOXY)‏ ملليلتر) ويجفف عند ‎٠‏ /مئوية ‎aad‏ 4 -[4 -(4 - كلوروفينوكسي) فنيل تيوميثيل]!- رباعي هيدروبيران-؛ -(14- هيدروكسي كربوكساميد) ‎TVA)‏ جم؛ 7297). نقطة الإنصهار ‎Cie) EASY ETT‏ ‎IR (KBr) 3426(br), 1636 cm’; "HNMR (DMSO-dy) 5 1.54(ddd, J=13 8, 10.2,4.0Hz, |‏ ‎2H), 2.00(dm, J=13.8Hz,2H), 3.16(s,2H), 3.39(m, 2H), 3.66(dt, J= 11.7,3.8Hz,2H), 0٠‏ ‎6.98(d, J= 8.8Hz,2H), 7.02 (d,J=9.0Hz,2H), 7.40(d,J=8.8Hz,2H),‏ ‎7.41(d,J=8.9Hz,2H), 8.78(s, 1H), 10.63(s, 1H); “"CNMR (CDCl) § 32.79(1),‏ ‎43.60(s), 43.70(t), 63.93(t), 119.56(d), 120.07 (d), 127.19(s), 129.85(d), 131.24(d),‏ ‎131.34(s), 154.62(s), 155.59(s), 169.69(s);‏ ‎FABHRM ٠‏ المحسوب لأجل ‎AA (CH, NSO,Cl (MH)‏ 0 15. الموجود: ‎VA NAVY‏ التحليل المحسوب لأجل ‎«C :CsHNSO,Cl‏ لحرلا كل ‎Y‏ 0,1 لل ‎F070‏ الموجود: ‎(C‏ ‏مق اف آل 0,08 ‎JUAN‏ ‎=A j‏ ب) مستحضر_بديل من ‎Tha‏ حيث ‎R!‏ و82 عند أخذهما ‎Las‏ مع ذرة الكربون ‎carbon‏ ‏المرتبطان_معها يمثلان رباعي هيدروبيران ‎RY R® ctetrahydropyran‏ هما هيدروجين ‎R’s (Hydrogen | ٠‏ هو ؛ -(؛ <- كلوروفينوكسي) فينول ‎4-(4-chlorophenoxy)phenol‏ ‏يضاف كلوريد أوكساليل )0 ‎YY‏ ملليلتر؛ 474,5 مللي جزئ جرامي) بالتنقيط خلال ١٠دقائق‏ إلى محلول من 41-4 -(؛- كلوروفينوكسي) فنيل ثيوميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك )10,1 ‎can‏ 171,8 مللي جزئ جرامي) ومادة محفزة 1777- ثنائي ميثيل فورماميد ‎(LY)‏ في كلوريد مثيلين (١لتر)‏ عند صفرمئوية. ‎lay‏ الخليط إلى درجة حرارة الغرفة خلال ‎Yo‏ ساعة واحدة؛ و يقلب الملاط الجزئي الناتج لمدة ١7ساعة‏ إضافية ويركز بالشفط حتى نحصل على الكتلة النظرية لكلوريد الحمض. يضاف محلول من خليط كلوريد الحمض (150 مجم؛ 1,18 مللي جزئ جرامي) في كلوريد مثيلين (4,* ملليلتر) بالتنقيط خلال دقيقتين إلى محلول من هيدروكسيل

بر أمين مائي ‎75٠0‏ )00% مجم) في ‎٠:7‏ رباعي هيدروفيران/ ‎—tert‏ بوتانول )0,1 ملليلتر). يقلب الخليط لمدة ساعة ونصف ويركز حتى يتبقى حوالي ‎Sle)‏ من المحلول المائي. يرشح الملاط؛ يغسل مع ‎٠:١‏ إثير ثنائي إيثيل- هكسان ‎(alike) OXY)‏ وتجفف المادة الصلبة طوال الليل عند ٠لاامثوية‏ بالشفط» لإعطاء 4 -[4 -(4- كلوروفينوكسي) فنيل ثيوميتيل]- رباعي هيدروبيران-؛ - ‎-N) 0‏ هيدروكسي كربوكساميد) ‎OAS)‏ مجم؛ 791). نقطة الإنصهار ‎4-١ ET,‏ "مئوية؛ ‎IR (KBr) 3426(br), 1636 cm’; "HNMR (DMSO-d,) § 1.54(ddd, 113.8, 0‏ ‎Hz,2H), 2.00(dm,J=13.8Hz,2H), 3.16(s,2H), 3.39(m,2H), 3.66(dt,]=11.7,3.8Hz,‏ ‎2H), 6.98(d,J=8.8Hz,2H), 7.02 (d,J=9.0Hz,2H), 7.40(d,J=8 .8Hz,2H), 7.41(d,J=‏ ‎8.9Hz,2H), 8.78(s, 1H), 10.63(s, 1H); "CNMR (CDCL,) & 32.79(t), 43.6(s), 43.7(t),‏ ‎63.93(t), 119.56(d), 120.07(d), 127.19(s), 129.85(d), 131.24(d), 131.34(s), 154.62 \.‏ ‎(s), 155.59(s), 169.69(s)‏ 4 المحسوب لأجل ‎YAS, AA iCHLNSOCL (MAH)‏ الموجود: ‎VA CAVY‏ التحليل المحسوب لأجل ‎¢0V,2¢ «C :CHpuNSOCl‏ تل ‎(N €0,1Y‏ 1#,. الموجود: ‎«C‏ ‏امب تل .ف ‎JUAN‏ ‎Vo‏ +-ج) مستحضر من ‎Iba‏ تغيير ‎RZ RI‏ نعل لعل ‎RSs‏ ‎(Jil‏ بإستبدال 4-[4-(4؟- كلورو فينوكسي) فنيل- ثيو ميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛- حمض كربوكسيليك مع مركبات أخرى من الصيغة ‎Ta‏ وبإتباع العمليات من مثال ‎(IA)‏ أعلاه؛ ض تحضر المركبات التالية من الصيغة 158: 41-4 -(4- فلوروفينوكسي) فنيل ثيوميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛ -(137- هيدروكسي ‎٠‏ كربوكساميد) ‎4-[4-(4-fluorophenoxy)phenylthiomethyl]-tetrahydropyran-4-(N-‏ ‎hydroxycarboxamide)‏ ‏: نقطة الإنصهار 57,7 ‎£7,0-Y‏ ١"مئوية؛‏ ‎IR (KBr) 3431(br), 1628 cm; 'HNMR (CDCl;; NH and OH not observed) &‏ ‎1.35(ddd, J=13.8, 10.2,4.0Hz,2H), 1.83(dm,J=13.8Hz, 2H), 2.85(s,2H), 3.23(m, Yo‏ ‎2H), 3.46(dt,J=11.9,3.9Hz,2H), 6.58(d,J=8.8Hz,2H), 6.57(d,J=8.8Hz,2H), 6.65-‏ ‎6.78(m,4H),7.06(d,J=8.8Hz,2H); "CNMR (CDCl;) & 32.99(t), 44.27(s), 45.49(t),‏

64.6300, ‏23حىابة116.28)0‎ .2112(, 118.64(d), 120.49 (dd,J..=8.5Hz), 130.41(s), 132.49(d), 152.46(s), 156.49(s), 160.29 (d,J.x=241.9 Hz), 170.23(s) ‏ارم كل‎ (H 14,87 «C :CHpuyNSOF ‏التحليل المحسوب لأجل‎ YYA:TFABMS (M'+H) ‏رق ال مرا‎ GH Th, 0 ‏الموجود:‎ .,١/١ ‏ميثيل] رباعي هيدروبيران-؟ - آ1- هيدروكسي‎ of Jud ‏؛-[4-4- بروموفينوكسي)‎ ° ‏كربوكساميد‎ ‎4-[4-(4-bromophenoxy)phenylthiomethyl]-tetrahydropyran-4-N- ‎hydroxycarboxamide) ‎As) 0-10) ‏نقطة الإنصهار‎ :

IR (KBr) 3434(br), 1634 cm; IHNMR (CDCl;; NH and OH not observed) 8 Ye 1.68(ddd, J=14.0, 10.0,4.0Hz,2H), 2.13(dm, J= 14.0Hz,2H), 3.15(s,2H), 3.55(ddd,J=12.0,10.2,2.5Hz, 2H), 3.76(dt, J= 12.0112, 4.1Hz,2H), 6.87(d, I= 9.0Hz,2H), 6.90 (d,J=8.8Hz,2H), 7.37(d,J=8.8Hz,2H) 7.43 (d,]=9.0Hz,2H);

BCNMR (CDCls) ‏ة‎ 32.01(t), 44.32(s), 45.4000, 64.65(t), 115.95 (s), 119.50 (d), 120.53(d), 130.67(s), 132.76(d), 132.80(d), 155.92(s), 156.16(s), 170.60(s) vo ‏تام تل 1ر4 لل‎ «C :C Hu NSOBr ‏التحليل المحسوب لأجل‎ ¢YA:FABMS (M+H) ‏كل 7ف إل لم‎ ¢0),Af 0 ‏الموجيد؛‎ .7 ‏بنزويل فنيل ثيو)-7؛ 7- ثنائي ميثيل -11- هيدروكسي بروبيون أميد؛‎ — 8) ْ 3-(4-benzoylphenylthio)-2,2-dimethyl-N-hydroxypropionamide; ‏هيدروكسي بروبيون أميد‎ -N- ‏ثنائي ميثيل‎ —YV=[ 08 ‏7-[؛-(؛- كلوروفينوكسي) فنيل‎ Y. 3-[(4-(4-chlorophenoxy)phenylthio]-2,2-dimethyl-N-hydroxypropionamide;

Casi ٠١ ,7-١١ 4,7 ‏نقطة الإنصهار‎ : 'H NMR (CDCL) 6 1.30(s,6H), 3.14(s,2H), 690 (d, J=8.8Hz,2H), .6.92(d,J=8.8Hz,2H), 7.29(d,J=8.9Hz,2H), 7.37(d,}=8.8Hz,1H),

YOY, YVE ‏الموجود:‎ YOu, VYY:CLHENSO Cl (MH) ‏المحسوب لأجل‎ FABHRMS Yo (C ‏الموجود:‎ LY, 4A ‏ارة؛ آل‎ (H (0A, ‏ع اد‎ :CHeNSOCl ‏التحليل المحسروب لأجل‎ ‏تل‎ No) ‏تل‎ tov, A0

7؛- ثنائي ميثيل-7-[(؛ - كلوروفينوكسي) فنيل ‎-N-[ of‏ هيدروكسي- بروبيون أميد؛ ‎3,3-dimethyl-3-[(4-chlorophenoxy)phenylthio] -N-hydroxy-propion amide;‏ )1-4 )= بنزو [] ثيوفن-"- يل- فينوكسي) فنيل ثيو)- رباعي هيدروبيران-؛- يل] -17- هيدروكسي أسيتاميد؛ ‎{4-[4-(4-benzo [b]thiophen-2-yl-phenoxy)phenylthio)-tetrahydropyran-4-yl]-N- °‏ ‎hydroxyacetamide;‏ ‏1-4-7 -(فنيل ميثيل) فنيل ثيو!- رباعي هيدروبيران-؛ - يل)-17- هيدوكسي أسيتاميد؛ ‎2-{4-[4-(phenylmethyl)phenylthio]-tetrahydropyran-4-yl} -N-hydroxyacetamide; |‏ ض ند د -(؛- كلوروفينوكسي) فنيل ثيو]- رباعي هيدروبيران-؛ - ‎N-{d‏ هيدروكسي ‎٠‏ أسيتاميد؛ ‎2-{4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylthio] -tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxyacetamide;‏ احرغ:-ل-؟ ~ بروموفينوكسي) فنيل ثيو]!- رباعي هيدروبيران-؛ - يل)-1- هيدروكسي أسيتاميد. ‎2-{4-[4-(4-bromophenoxy)phenylthio] -tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxyacetamide;,‏ ‎ve‏ #8-د)_مستحضر من ‎<Iba‏ تغيير ‎(R? (R!‏ تل ‎Rg (R*‏ ‎cally‏ بإستبدال 1-4 -(4- كلوروفينوكسي) فنيل ثيو ميقيل]- رباعي هيدروبيران-؛- حمض كربوكسيليك مع مركبات أخرى من الصيغة ‎Ta‏ وبإتباع إجراءات المثال ‎(1A)‏ أعلاه. تحضر مركبات أخرى من الصيغة ‎Iba‏ على سبيل المثال: ؟-( - فينوكسي فنيل ثيو ميثيل) رباعي هيدروبيران-؛ -(11- هيدروكسي كربوكساميد)؛ ‎4-(4-phenoxyphenylthiomethyl)tetrahydropyran-4-(N-hydroxycarboxamide); Y.‏ 41-4 -( - فلوروفينوكسي) فنيل ثيوميثيل] رباعي هيدروبيران-؛ -(11- هيدروكسي كربوكساميد)؛ ‎[4-(4-fluorophenoxy)phenylthiomethyl]tetrahydropyran-4-(N-‏ -4 ‎hydroxycarboxamide);‏ ‎Ye‏ ]2 = )2 كلوروفينوكسي) فنيل ثيوميثيل] بيبريدين-؛ -(11- هيدروكسي كربوكساميد)؛ ‎4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylthiomethyl]piperidi n-4-(N-hydroxycarboxamide);‏

4-[4-(؟- كلوروفينوكسي) فنيل ثيوميثيل]-١-‏ ميثتيل بيبريدين-4 -(14- هيدروكسي كربوكساميد)؛ ‎4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylthiomethyl]-1-methylpiperidin-4-(N-‏ ‎hydroxycarboxamide),‏ ‏° 4-[4-(؟- كلوروفينوكسي) فنيل تيوميثيل]!-١-(بروبيل‏ دائري ميثيل) بيبريدين-4 ‎AN)‏ ‏هيدروكسي كربوكساميد)؟ ‎4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylthiomethyl]-1-(cyclopropylmethyl) piperidin-4-(N-‏ ‎hydroxycarboxamide); |‏ 4-[4-؟- كلوروفينوكسي) فنيل ثيوميثيل]-١-‏ أستيل بيبريدين-؛ -(11- هيدروكسي ‎٠٠‏ كربوكساميد)؛ ‎4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylthiomethyl]-1-acetyl piperidin-4-(N-‏ ‎hydroxycarboxamide);‏ ‏4-[4-(؛- كلوروفينوكسي) فنيل ثيوميثيل!-١-(7-‏ بيريديل)- بيبريدين-؛ -(11- هيدروكسي كربوكساميد)؟ ‎4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylthiomethyl]-1-(3-pyridyl)- piperidin-4-(N- Vo‏ ‎hydroxycarboxamide),‏ ‏41-4 -(4- كلوروفينوكسي) فنيل ثيوميثيل]-١-(7-‏ بيريدويل)- بيبريدين-؛ -11- هيدروكسي كربوكساميد)؛ ‎4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylthiomethyl]-1-(3-pyridoyl)- piperidin-4-(N-‏ ‎hydroxycarboxamide); ¥.‏ ‎£]-Y‏ —)£— ميثوكسي فنيل ثيو)-14 ‎-CBZ-‏ بيبريدين-؛ - يل]-17- هيدروكسي أسيتاميد؛ ‎2-[4-(4-methoxyphenylthio)-N-CBZ-piperidin-4-yl]-N-hydroxyacetamide;‏ ‏7-[؛-(؟- ميثوكسي فنيل ثيو)- بيبريدين-؛ - يل)]-11- هيدروكسي أسيتاميد؛ ‎2-[4-(4-methoxyphenylthio)-piperidin-4-yl)]-N- hydroxyacetamide;‏ ‎Yo‏ "- بنزيل-7-(”- ميثوكسي فنيل ثيو)-17- هيدروكسي بروبيون أميد؛ ‎2-benzyl-3-(4-methoxyphenylthio)-N-hydroxypropionamide;‏ ‎—Y‏ بنزيل-7*-(4 - ميثوكسي فنيل ثيو)-17- هيدروكسي بروبيون أميد؛ ‎ot)‏ av 3-benzyl-3-(4-methoxyphenylthio)-N-hydroxypropionamide; ‏فنيل ثيو)-17- هيدروكسي بروبيون أميد؛‎ (iS gine - ‏بنزيل-7-(؟‎ -* 2-benzyl-3-(3-methoxyphenylthio)-N-hydroxypropionamide; ‏7-(4-[4-(؛- فلوروفينوكسي) فنيل ثيو]- بيبريدين-؛ - يل)-17- هيدروكسي أسيتاميد؛‎ 2-{4-[4-(4-fluorophenoxy)phenylthio]-piperidin-4-yl }-N-hydroxyacetamide; ° ‏هيدروكسي‎ -N-{d— - ‏بيبريدين-؟‎ -CBZ- N-[ of ‏7-(4-[4-(؟- فلوروفينوكسي) فنيل‎ ‏أسيتاميد؛‎ ‎2-{4-[4-(4-fluorophenoxy)phenylthio]-N-CBZ-piperidin-4-yl } -N- hydroxyacetamide; ‏بنزيل-7-[(؟ - فنيل تيوفنيل) تيو]-17- هيدروكسي بروبيون أميد؛‎ —Y ١ 3-benzyl-3-[(4-phenylthiophenyl)thio]-N-hydroxypropionamide; ‏بنزيل-7-(فنيل ثيو)-17- هيدروكسي بروبيون أميد؛‎ -* 3-benzyl-3-(phenylthio)-N-hydroxypropionamide; ‏هيدروكسي بروبيون أميد؛‎ N-( ‏بنزيل-7-( - فينوكسي فنيل‎ =F 3-benzyl-3- (4-phenoxyphenylthio)-N-hydroxypropionamide; vo ‏هيدروكسي بروبيون أميد؛‎ -N-[ of ‏بنزيل-7-[(؟ - ثنائي فنيل)‎ -* 3-benzyl-3-[(4-diphenyl)thio]-N-hydroxypropionamide; ‏بنزيل-*-(؟- نفثيل ثيو)-17- هيدروكسي بروبيون أميد؛‎ -* ١ 3-benzyl-3-(2-naphthylthio)-N-hydroxypropionamide; ‏هيدروكسي بروبيون أميد؛‎ N-( 58 ‏بنزيل-7-(؟ - ميثوكسي ستيريل فنيل‎ -" ١ 3-benzyl-3-(4-methoxystyrylphenylthio)-N-hydroxypropionamide; ‏بنتيل دائري ميثيل-7-(4 - ميثوكسي فنيل ثيو)-+1- هيدروكسي بروبيون أميد؛‎ -* 3-cyclopentylmethyl-3-(4-methoxyphenylthio)-N-hydroxypropionamide; ‏بنتيل دائري ميثيل-7- أيزوبروبيل-7-(؟ - ميثوكسي فنيل ثيو)-17- هيدروكسي بروبيون‎ = ‏أميد؛‎ Yo 3-cyclopentylmethyl-2-isopropyl-3-(4-methoxyphenylthio)-N- hydroxypropionamide;

aA ‏هيدروكسي بروبيون أميد؛‎ N=(5 ‏إيثيل-7- ميثيل--(© - ميثوكسي فنيل‎ -* 3-ethyl-2-methyl-3 -(4-methoxyphenylthio)-N-hydroxypropionamide ; ‏ثنائي ميثيل-(؛ - ميثوكسي فنيل ثيو)-17- هيدروكسي بروبيون أميد؛‎ TY 3,3 -dimethyl-(4-methoxyphenylthio)-N-hydroxypropionamide ; ‏هيدروكسي أسيتاميد؛‎ Nf -١-يرئاد ‏ميثوكسي فنيل ثيو)- بنت‎ -؛؟(-١[-7‎ ٠ 2-[1-(4-methoxyphenylthio)-cyclopent-1 -yl]-N-hydroxyacetamide; ‏-(؟- ميثوكسي فنيل ثيو)- هكسانون دائري-؟؛ - يل]-14- هيدروكسي أسيتاميد إيثيلين‎ 41-7 ‏كيتال؛‎ ‎2- [4-(4-methoxyphenylthio)-cyclohexanone-4-yl] -N-hydroxyacetamideethylene ‏ا‎ ‎ketal, Va ‏هيدروكسي أسيتاميد؛‎ NA -١-يرئاد ‏ميثوكسي فنيل 5 (=)£ - ميثيل هكس‎ =) 71] 2-]1 -(4-methoxyphenylthio)-(4-methylcyclohex- 1-y1]-N-hydroxyacetamide;, ‏فينوكسي فنيل ثيو)- هكس دائري-١- يل]-17- هيدروكسي أسيتاميد؛‎ — 6) 2-[1-(4-phenoxyphenylthio)-cyclohex-1 -yl]-N-hydroxyacetamide; ‏؟- فينوكسي فنيل ثيو)- رباعي هيدروبيران-؛ - يل]-17- هيدروكسي أسيتاميد؛‎ - 1-7 2- [4-(4-phenoxyphenylthio)-tetrahydropyran-4-yl] -N-hydroxyacetamide; ‏هيدروكسي‎ N- {d= - ‏"-زء -[4-(4- فلوروفينوكسي) فنيل ثيو]- رباعي هيدروبيران-؛‎ ‏أسيتاميد؛‎ ; 2-{4-[4-(4-fluorophenoxy)phenylthio] -tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxyacetamide;

Ns ‏فينوكسي فنيل ثيو)- رباعي هيدروبيران-٠١٠- ثنائي أوكسيد-؛-‎ - §)-¢1-Y A ‏هيدروكسي أسيتاميد؛‎ 2-[4-(4-phenoxyphenylthio)-tetrahydropyran- 1,1-dioxide-4-yl]-N- hydroxyacetamide; ‏ميثوكسي فنيل ثيو)- حمض بنتان دائري كربوكسيليك؛‎ - ¢)—Y-trans trans-2-(4-methoxyphenylthio)-cyclopentanecarboxylic acid; Yo ‏و7-(؟- ميثوكسي فنيل ثيو)- حمض هكسان دائري كربوكسيليك.‎ 2-(4-methoxyphenylthio)-cyclohexane carboxylic acid; o¢)

مثال 4 مستحضر من مركبات الصيغة ‎Ib‏ ‎(i -1a‏ مستحضر_من ‎Ib‏ حيث ‎R? sR!‏ هما هيدروجين ‎chydrogen‏ 158 و18 عند أخذهما معا مع ذرة الكربون ‎carbon‏ المرتبطان معها هما بنتيل دائري ‎R's coyclopentyl‏ هو 4 - فينوكسي فنيل ‎4-phenoxyphenyl ٠‏ 7-[-(- فينوكسي فنيل ثيو)- بنت دائري-١-‏ يل]- حمض أستيك الناتج في مثال © يذاب في كلوريد ميثيلين ‎A)‏ ملليلتر) ويعالج مع 4- ثنائي ميثيل أمينوبيريدين ‎—tert)-O «(pana ١80(‏ بوتيل)- هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد (770 مجم)؛ ثلاثي إيثيل أمين )£04 ميكرولتر)؛ بيريدين ض )£00 ميكرولتر)؛ و١-(*”-‏ ثنائي ميثيل أمينوبروبيل)-”- إيثيل كربوثنائي إيميد هيدروكلوريد ‎YOu) ٠‏ مجم). بعد التقليب طوال الليل ‎andy‏ خليط التفاعل بين أسيتات إيثيل و ماء؛ تنفصل الطبقة العضوية؛ ويزال المذيب تحت ضغط مخفض. إن تحليل ‎TLC‏ تمهيدي للمتبقي والتصفية مع ‎VY‏ ‏هكسان/ أسيتات إيثيل يعطيان ‎—tert)-N‏ بوتوكسي)-7-[١-(4؟-‏ فينوكسي فنيل ثيو)- بنت دائري-١-‏ يل]- أسيتاميد ‎TV)‏ مجم) كرغوة بلون أبيض؛ التي يمكن إستخدامها في التفاعل التالي بدون تنقية إضافية. ‎de‏ =( مستحضر من ‎Tb‏ حيث ‎RI‏ و82 هما هيدروجين ‎RY 182 chydrogen‏ عند أخذهما معا مع ذرة الكربون ‎carbon‏ المرتبطان معها هم ‎stetrahydropyran ol meus cl)‏ و18 هو ؛- فينوكسي فنيل ‎4-phenoxyphenyl‏ ‎—tert)-O َ‏ بوتيل) هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد (4,57 جم)؛ ؛- ميثيل مورفولين )10,14 ملليلتر)؛ هيدروكسي بنزوترايازول ‎TAY)‏ جم) و١-(©-‏ ثنائي ميثيل أمينوبروبيل)-؟- إيثيل © - كربو ثنائي إيميد هيدروكلوريد )19,0 جم) يضاف إلى محلول من 41-7 -(4- فينوكسي فنيل ثيو)- رباعي هيدروبيران-؛ - يل]!- حمض أستيك ‎١7,5(‏ جم) في كلوريد ميثيلين ‎Yoo)‏ ‏ملليلتر). بعد التقليب لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ يضاف إلى الخليط حمض هيدروكلوريك ‎١5‏ جزيئي جرامي ‎Yoo)‏ ملليلتر)؛ ويستخلص الخليط مع كلوريد مثيلين. يزال المذيب من المواد المستخلصة المتحدة تحت ضغط مخفض. إن التحليل الكروماتوجرافي هلام ‎Yo‏ سليكا للمتبقي والتصفية مع 780-778 أسيتات إيثيل/ هكسان يعطيان ‎tert -N‏ بوتوكسي-؟- [؟-(؛- فينوكسي فنيل ثيو)- رباعي هيدروبيران-؛ - يل]- أسيتاميد )10,1 جم) كزيت؛ الذي يمكن إستخدامه في التفاعل التالي بدون تنقية إضافية.

Yeo ‏و12 عند أخذهما معا‎ R! chydrogen ‏ج) _مستحضر من 15 حيث ث1 و43 هما هيدروجين‎ -4 ‏و18 هو 4-(؟-‎ cma yn -BOC-N ‏المرتبطان معها هما‎ carbon ‏مع ذرة الكربون‎ 4-(4-chlorophenoxy)phenyl ‏كلوروفينو كسي) فتيل‎ ‏جزئ جرامي) بالتنقيط إلى محلول‎ Ale 77,148 idle 7,6( ‏يضاف ؛- ميثيل مورفولين‎ ‏.من 7-(ء6-[؛-؟- كلوروفينوكسي) فنيل تيوميتيل]-300-17- بيبريدين-؛ - يل)- حمض‎ 0 ‏بوتيل)‎ —tert)-O ‏جم؛ ,© مللي جزئ جرامي)»؛‎ YAY) 6 ‏كربوكسيليك الناتج في مثال‎ ‏مللي جزئ جرامي) و١-(7- ثنائي ميثيل‎ ١7,77 an 7,77( ‏هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد‎ ‏مللي جزئ جرامي)‎ ١١,84 ‏أمينو بروبيل)-؟- إيثيل كربوثنائي إيميد هيدرو كلوريد (7,77 جم؛‎ ‏إلى‎ lad ‏مبرد إلى صفر”مئوية. بعد ترك الخليط الناتج‎ (Se YO) LLY ‏في كلوريد مثيلين‎ ‏إضافية؛ يقسم الخليط بين إثير شائي‎ dela) Y ‏درجة حرارة الغرفة خلال ساعة واحدة و يقلب لمدة‎ ٠ ‏الحمض مرة أخرى‎ Aida ‏ملليلتر). تستخلص‎ Yoo) ‏عياري‎ ١ ‏إيثيل/ حمض هيدروكلوريك مائي‎ ‏ملليلتر)؛ وتجفف المواد المستخلصة إثير المتحدة فوق سلفات‎ ٠٠١77( ‏بإستخدام إثير ثنائي إيثيل‎ ‏مغنسيوم وتركز.إن التحليل الكروماتوجرافي على هلام سليكاء والتصفية مع 7705 أسيتات إيثيل/‎ ‏بوتوكسي)-7-(؟-1؛-(؟- كلوروفينوكسي) فنيل ثيو ميثيل]-1306-‎ ~tort)-N ‏هكسان؛ يعطيان‎ .)784 ‏جم‎ YAR) ‏بيبريدين-؛ - يل) كربوكساميد‎ 1]- ٠ 117111 (CDCL) 6 1.31(s,9H), 1.45(s,9H), 1.58(m,,2H), 2.10(br d,J=14.2Hz 2H), 3.13(s,2H), 3.19(m., 2H), 3.73(m,,2H), 6.93(d,]=8.8Hz,2H), 6.95(d,J=8.9Hz,2H), 7.30(d,J=8.9Hz,2H), 7.38(d,J=8.7Hz,2H), 8.15(br s,1H). /

Rs ‏تل ثتل‎ GR? R! ‏تغيير‎ Ib ‏د)_مستحضر_من‎ -4 ‏فينوكسي فنيل ثيو)- بنت‎ - (-١[-7 ‏بالمثل؛ بإتباع إجراءات المثال )19( أعلاه؛ لكن بإستبدال‎ Ye ‏يل]- حمض أستيك‎ -١-يرئاد‎ 2-[1-(4-phenoxyphenylthio)-cyclopent-1-yl]-acetic acid :15 ‏تحضر المركبات التالية من الصيغة‎ Ja ‏من الصيغة‎ 5 AT ‏مع مركبات‎ ‏بوتوكسي-7-[؟ -(4- فينوكسي فنيل ثيو)-0132-17- بيبريدين = - يل)]- أسيتاميد؛‎ tert -N

N-tert-butoxy-2-[4-(4-phenoxyphenylthio)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamide; Yo ‏بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد؛‎ -CBZ-N-(58 ‏بوتوكسي-7-[4 -(؟ - ميثوكسي فنيل‎ tert -N

N-tert-butoxy-2-[4-(4-methoxyphenylthio)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamide,

٠١١ ‏بوتوكسي-7-(4 -[؛ -(© = فلوروفينوكسي) فنيل ثيو]-0132-14- بيبريدين-؛ - يل)-‎ -1©8 -N ¢ ‏أسيتاميد‎ ‎N-tert-butoxy-2-{4-[4-(4-fluorophenoxy) phenylthio]-N-CBZ-piperidin-4-yl}- acetamide; : ‏بوتوكسي-7-(-[؟-(؟- فلوروفينوكسي) فنيل ثيو]- بيبريدين-؛- يل)-‎ tert Ns ‏أسيتاميد؛‎ ‎| N-tert-butoxy-2-{4-[4-(4-fluorophenoxy)phenylthio]-piperidin-4-yl } -acetamide; ‏بوتوكسي-7-[؟ -(4- فينوكسي فنيل ثيو)- بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد؛‎ tert -N

N-tert-butoxy-2-[4-(4-phenoxyphenylthio)-piperidin-4-yl)]-acetamide; ‏بوتوكسي-7-[؟ -(*- ميثوكسي فنيل ثيو)- بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد؛‎ tert N ٠

N-tert-butoxy-2-[4-(3-methoxyphenylthio]-piperidin-4-yl)]-acetamide; ‏بوتوكسي-7-[؟ -(© - ميثوكسي فنيل ثيو)- بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد؛‎ tert -N

N-tert-butoxy-2-[4-(4-methoxyphenylthio)-piperidin-4-yl)]-acetamide; ‏بوتوكسي-7- بنزيل-7-( فنيل ثيو)- بروبيون أميد؛‎ tert -N

N-tert-butoxy-2-benzyl-3-(phenylthio)-propionamide; Yo ‏بنزيل-7-( فنيل ثيو)- بروبيون أميد؛‎ —Y- eS sis tert -N

N-tert-butoxy-3-benzyl-3-(phenylthio)-propionamide; ‏بوتوكسي-7- بنزيل-7-(؟ - ميثوكسي فنيل ثيو)- بروبيون أميد؛‎ tert -N /

N-tert-butoxy-3-benzyl-3-(4-methoxyphenylthio)-propionamide; ‏بوتوكسي-*- بنزيل-7-[(؟ - فنيل ثيوفنيل) ثيو]- بروبيون أميد؛‎ tert Nv. ‏ض‎ ‎N-tert-butoxy-3-benzyl-3-[(4-phenylthiophenyl)thio]-propionamide; ‏بوتوكسي-7- بنزيل-7-(؟؛ - فينوكسي فنيل ثيو)- بروبيون أميد؛‎ tert -N

N-tert-butoxy-3-benzyl-3-(4-phenoxyphenylthio]-propionamide; ‏بوتوكسي-7- بنزيل-؟-[(4 - ثنائي فنيل) ثيو]- بروبيون أميد؛‎ tert -N

N-tert-butoxy-3-benzyl-3-[(4-biphenyl)thio]-propionamide; Yo ‏بنزيل--(7- نفثيل ثيو)- بروبيون أميد؛‎ Yo Sig tert -N

N-tert-butoxy-3-benzyl-3- (2-naphthylthio)-propionamide; otf)

١ ‏بوتوكسي-؟- بنزيل-7-(؟ - ميثوكسي سيتريل فنيل ثيو)- بروبيون أميد؛‎ tert -N

N-tert-butoxy-3-benzyl-3-(4-methoxysytrylphenylthio)-propionamide; ‏بوتوكسي-*- بنتيل دائري ميثيل-*-(4 - ميثوكسي فنيل ثيو)- بروبيون أميد؛‎ tert -N

N-tert-butoxy-3-cyclopentylmethyl-3 -(4-methoxyphenylthio)-propionamide; ‏بوتوكسي-7؟- بنتيل دائري ميثيل-7- أيزوبروبيل-7-(؟؛ - ميثوكسي فنيل ثيو)-‎ -16 -N ° ‏بروبيون أميد؛‎

N-tert-butoxy-3-cyclopentylmethyl-2-isopropyl-3-(4-methoxyp henylthio)- propionamide; ‏بوتوكسي-؟- إيثيل-7- ميثيل-7-(4 - ميثوكسي فنيل ثيو)- بروبيون أميد؛‎ tert N ‏ض‎ ‎N-tert-butoxy-3-ethyl-2-methyl-3-(4-methoxyphenylthio)-propionamide; Ve ‏بوتوكسي-7؛7- ثنائي ميثيل-(؟ - ميثوكسي فنيل ثيو)- بروبيون أميد؛‎ tert -N

N-tert-butoxy-3,3-dimethyl-(4-methoxyphenylthio)-propionamide; ‏ميثوكسي فنيل ثيو)- بنت دائري-١- يل]- أسيتاميد؛‎ -4(-١1-7-يسكوتوب‎ tert -N

N-tert-butoxy-2-[ 1-(4-methoxyphenylthio)-cyclopent-1 -ylJacetamide; ‏ميثوكسي فنيل ثيو)-(© - ميثيل هكس دائري-١- يل]-‎ - ©(-١[-7-يسكوتوب‎ tert Ne ‏أسيتاميد؛‎ ‎N-tert-butoxy-2-[ 1-(4-methoxyphenylthio)-(4-methylcyclohex-1 -yl]-acetamide; ‏بوتوكسي-7-[4 -( - فينوكسي فنيل ثيو)- هكسانون دائري-؛ - يل]- أسيتاميد‎ tert -N ‏ا‎ ‏إيثيلين كيتال؛‎

N-tert-butoxy-2-[4-(4-phenoxyphenylthio)-cyclohexanon-4-yl] -acetamide ethylene Y. ketal; ‏فينوكسي فنيل ثيو)- هكس دائري-١- يل]- أسيتاميد؛‎ -(-١[-7-يسكوتوب‎ tert -N

N-tert-butoxy-2-[ 1-(4-phenoxyphenylthio)-cyclohex-1 -yl}-acetamide; ‏بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد؛‎ -CBZ-N-( 5 ‏بوتوكسي-7-[4 -( - ميثوكسي فنيل‎ ~tert -N

N-tert-butoxy-2-[4-(4-methoxyphenylthio)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamide; Yo ‏بوتوكسي-7-[؛ -(4 - ميثوكسي فنيل ثيو)- بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد.‎ tert -N

N-tert-butoxy-2-[4-(4-methoxyphenylthio)-piperidin-4-yl)] acetamide; o¢)

١ ‏بوتوكسي-7-(؛ -[؛-(؛- فلوروفينوكسي) فنيل تيو]!- رباعي هيدروبيران-؛-‎ ~tert -N ‏يل)- أسيتاميد؛‎

N-tert-butoxy-2-{4-[4-(4-fluorophenoxy)phenylthio]-tetrahydropyran-4-y1}- acetamide; - ‏بوتوكسي-7-(4-[4-(؟- كلوروفينوكسي) فنيل ثيو]- رباعي هيدروبيران-؛‎ —tert -N ° ‏يل)- أسيتاميد؛‎

N-tert-butoxy-2-{4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylthio]-tetrahydropyran-4-yl } - acetamide; ‏بوتوكسي-7-[؛ -(©- فينوكسي فنيل ثيو)- رباعي هيدروبيران-٠١٠- ثنائي‎ -16 -N ‏ض‎ ‏أكسيد-؟- يل]- أسيتاميد؛‎ ٠

N-tert-butoxy-2-[4-(4-phenoxyphenylthio)-tetrahydropyran-1,1-dioxide-4-yl]- acetamide; ‏بوتوكسي-؛ -[؛ -(4؟- بيريديل أوكسي) فنيل تيوميثيل]- رباعي هيدروبيران-‎ —tert -N ‏كربوكساميد:‎ ‎N-tert-butoxy-4-[4-(4-pyridyloxy)phenylthiomethyl]-tetrahydropyran-carboxamide; Vo "HNMR (CDCl) § 1.31(s,9H), 1.70(m.,2H), 2.14(dm,J=11.8Hz,2H), 3.21(s,2H), 3.63(m.,2H), 3.82(m,,2H), 6.84(d,J=6.4Hz,2H), 7.03(d,J=8.6Hz,2H), 7.44(d,J=8.4 .Hz,2H), 8.20(s, 1H), 8.48(d,J=5.8Hz,2H) ‏بوتوكسي-؛ ]8 -(*©- كلورو-7- بيريديل أوكسي) فنيل ثيوميثيل]- رباعي‎ tert -N ‏هيدروبيران- كربوكساميد‎ Ye

N-tert-butoxy-4-[4-(5-chloro-2-pyridyloxy)phenylthiomethyl]-tetrahydropyran- carboxamide

Guia) YY) 0,0 ‏نقطة الإنصهار‎ :

IR(KBr)3438(br), 1657cm?; "HNMR (DMSO-ds) 1.19(s,9H), 1.57(ddd, J = 13.5, 10.1, 4.0Hz 2H), 2.05(dm,J=13.5Hz,2H), 3.34(s,2H), 3.42(m.,2H), 3.65(dm, J = Yo 11.6Hz,2H), 7.09(d,J=8.8Hz,2H), 7.10(d,J= 8.8Hz2H), 7.41(d,J=8.7Hz,2H), 7.95(dd J = 8.8,2.7Hz, 1H), 8.19(d, J=2.7Hz, 1H), 10.37(s,1H); *CNMR (DMSO-d;)

Yat 26.66 (q),33.03(t), 43.20(t), 44.25(s), 64.1(t), 80.78(s), 113.00(d), 121.88(d), 124.88(s), 130.43(d), 132.67(s), 139.93(d), 145.51 (d), 151.89(s), 161.58(s), 171.64(s) 081,161) ‏الموجود‎ . 41١648 :C,HN,SOCl (M+H) ‏5ه المحسوب لأجل‎ (C ‏لل ١7ر1. الموجود:‎ ¢1,0¥ (H t0A,204 (C :C,H,;N,SO.Cl ‏تحليل محسوب لأجل‎ ٠

LEY ON ‏لل قم‎ 0A ‏بوتوكسي-7-[؛ -(*- كلورو-7- بيريديل أوكسي) فنيل ثيو]-77- ثنائي ميثيل-‎ tert -N ‏هيدروكسي بروبيون أميد‎ N-

N-tert-butoxy-3-[4-(5-chloro-2-pyridyloxy)phenylthio]-2,2-dimethyl-N- ‏ض‎ ‎hydroxypropion amide ‏و‎ ‏نقطة الإنصهار 6,8 941,9-4"منوية؛‎ : 10080 3438(br),1651 cm’; "HNMR (DMSO-d) § 1.18(s,9H), 1.2 163 3.20(s,2H), 7.08(m.,3H), 7.40(d,J= 8.7Hz,2H), 7.93(dd,J=8.7,2.7Hz,1H), 8.17(d, J = 2.7Hz, 1H), 10.17(s, 1H); "CNMR (DMSO-dq) 8 24.67(q), 26.48(q), 42.54(s), 44.31(t), 80.62(s), 112.95(d), 121.79 (d), 125.28(s), 130.32(d), 133.31(s), 139.86(d), ‏مد‎ ‎145.48(d), 151.77(s), 161.58(s), 173.77(s) 6 ‏الموجود: 1764ر4‎ L£03,V 08 ‏50,0رتابيتاءت:‎ (MH) ‏المحسوب لأجل‎ 5 (C ‏تحليل محسوب لأجل 0.01قراضتل: ع لابه كل 1 €1,0 لل دهرا. الموجود:‎ ٍُ

LV ‏لتخم :تل تارك ال‎ ‏بوتوكسي-7-(؟ - ميثوكسي فنيل مركابتو)- هكسان دائري- كربوكساميد؛‎ tert -N Ye

N-tert-butoxy-2-(4-methoxyphenylmercapto)-cyclohexane-carboxamide; ‏بوتوكسي - يمةن-7-( 8 - ميثوكسي فنيل مركابتو)- بنتان دائري كربوكساميد.‎ tert ‏وآ-‎ ‎N-tert-butoxy-trans-2-(4-methoxyphenylmercapto)-cyclopentanecarboxamide; ‏ونع‎ R* ‏تغيير تع تقل‎ Ib ‏مستحضر من‎ (2 -4 ‏بالمثل؛ بإتباع إجراءات المثال 18 أعلاه؛ لكن بإستبدال 7-[١-(؟- فنيوكسي فنيل ثيو)- بنت‎ Yo ‏تحضر مركبات أخرى من‎ (da ‏يل]- حمض أستيك مع مركبات أخرى من الصيغة‎ -١-يرئاد‎

Ib ‏الصيغة‎

\.o ٠١ ‏مثال‎ ‏ولا عند‎ 13 chydrogen ‏هما هيدروجين‎ R29 R! ‏هو صفرء؛‎ n ‏حيث‎ Id ‏أ) مستحضر_من‎ - ‏و18 هو‎ cyclopentyl ‏المرتبطان_معها هما بنتيل دائري‎ carbon ‏أخذهما معا مع ذرة الكربون‎ 4-phenoxyphenyl ‏فينوكسى فنيل‎ —¢ ‏فينوكسي فنيل ثيو)- بنت دائري-١- يل]- أسيتاميد‎ -©(-١[-7-يسكوتوب‎ -6© -N ‏يذاب‎ ‏في حمض ثلاثي فلوروأستيك )1 ملليلتر) ويترك لمدة ؛7ساعة. يتبخر الحمض تحت ضغط‎ ‏تمهيدي؛ بالتصفية مع 77,0 ميثانول/ كلوريد ميثيلين‎ TLC ‏مخفض وينقى المنتج بواسطة تحليل‎ ٠٠١( ‏فينوكسي فنيل ثيو)- بنت دائري-١- يل]- أسيتاميد‎ -©(-١[-7-يسكورديه‎ N ‏لإعطاء‎ ‏مجم).‎

Roy RGR? ‏حيث 0 هو صفر؛ تغيير تقل ثثل‎ Id ‏من‎ رضحتسم_)با-١١‎ 0 ٠ -4(-١[-7-يسكوتوب‎ tert AN ‏بإتباع إجراءات المثال (١٠أ) أعلاه؛ لكن بإستبدال‎ «Jilly ‏تحضر‎ (Ib ‏فينوكسي فنيل ثيو)- بنت دائري-١- يل]- أسيتاميد مع مركبات أخرى من الصيغة‎ ‏المركبات التالية من الصيغة 11 عندما تكون 0 هو صفر:‎ ‏بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد؛‎ -CBZ-N-( 58 ‏هيدروكسي-41-7 -(؟ - فينوكسي فنيل‎ -N

N-hydroxy-2-[4-(4-phenoxyphenylthio)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamide; Yo ‏بيبريدين-؟ - يل)]- أسيتاميد؛‎ -CBZ-N-( 6 ‏هيدروكسي-7-[؛ -(4 - ميثوكسي فنيل‎ -N

N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyphenylthio)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamide; ‏هيدروكسي-‎ N-{ds - ‏بيبريدين-؛‎ -CBZ-N-[5 ‏فلوروفينوكسي) فنيل‎ —€)-¢]-¢}-Y ‏أسيتاميد؛‎ ‎2-{4-[4-(4-fluorophenoxy)phenylthio]-N-CBZ-piperidin-4-yl } -N-hydroxy- Ye acetamide; ‏فلوروفينوكسي) فنيل ثيو]- بيبريدين-؛ - يل)-11- هيدروكسي- أسيتاميد؛‎ - (-4[- 4(-" 2-{4-[4-(4-fluorophenoxy)phenylthio]-piperidin-4-yl}-N-hydroxy-acetamide; ‏بنزيل-17- هيدروكسي-7-(7- ميثوكسي فنيل ثيو)- بروبيون أميد؛‎ -" 3-benzyl-N-hydroxy-3-(3-methoxyphenylthio)-propionamide; Yo ‏هيدروكسي-7-[4 -(؟ - فينوكسي فنيل ثيو)- بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد؛‎ N

N-hydroxy-2-[4-(4-phenoxyphenylthio)-piperidin-4-yl)]-acetamide;

أ 7- هيدروكسي-7-[؛ -(؟ - ميثوكسي فنيل ثيو)- بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد؛ ‎N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyphenylthio)-piperidin-4-yl)]-acetamide;‏ ‏"- بنزيل-11- هيدروكسي-7-(فنيل (— بروبيون أميد؛ ‎2-benzyl-N-hydroxy-3-(phenylthio)-propionamide;‏ ‏° *- بنزيل-14- هيدروكسي-7-(فنيل ثيو)- بروبيون أميد؛ ‎3-benzyl-N-hydroxy-3-(phenylthio)-propionamide; |‏ ‎Ny ju -*‏ هيدروكسي-7-(؛- ميثوكسي فنيل ثيو)- بروبيون أميد؛ ‎3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyphenylthio)-propionamide;‏ ‏*- بنزيل-37- ‎T= aS un‏ =])€— فنيل ثيو فنيل) ثيو]- بروبيون أميد؛ ‎3-benzyl-N-hydroxy-3-[(4-phenylthiophenyl)thio]-propionamide; 1.‏ *- بنزيل-11- هيدروكسي-7-(؟ - فينوكسي فنيل ثيو)- بروبيون أميد؛ ‎3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-phenoxyphenylthio)-propionamide;‏ ‏#*- بنزيل-7<- هيدروكسي-7-[(؟- ثنائي فنيل) ثيو]- بروبيون أميد؛ ‎3-benzyl-N-hydroxy-3-[(4-biphenyl)thio]-propionamide;‏ ‎N-Gage -* vo‏ هيدروكسي-7-(7- نفثيل ثيو)- بروبيون أميد؛ ‎3-benzyl-N-hydroxy-3-(2-naphthylthio)-propionamide;‏ ‎€)=Y— Sg am N= ja -*‏ - ميثوكسي سيتريل فنيل ثيو)- بروبيون أميد؛ ا ‎3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxysytrylphenylthio)-propionamide;‏ ‏*- بنتيل دائري ميثيل-17- هيدروكسي-7-(4 - ميثوكسي فنيل ثيو)- بروبيون أميد؛ ‎3-cyclopentylmethyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyphenylthio)-propionamide; 7‏ *- بنتيل دائري ميثيل-17- هيدروكسي-7- أيزوبروبيل-؟-(؛- ميثوكسي فنيل ثيو)- بروبيون أميد؛ ‎3-cyclopentylmethyl-N-hydroxy-2-isopropyl-3-(4-methoxyphenylthio)-‏ ‎propionamide;‏ ‎Yo‏ *- إيثيل-14- هيدروكسي-7- ميثيل-7-(؛- ميثوكسي فنيل ثيو)- بروبيون أميد؛ ‎3-ethyl-N-hydroxy-2-methyl-3-(4-methoxyphenylthio)-propionamide;‏ ‏*- ثنائي ميثيل-17- هيدروكسي-(؟؛ - ميثوكسي فنيل ثيو)- بروبيون أميد؛ ات

لا١٠‏ ‎3-dimethyl-N-hydroxy-(4-methoxyphenylthio)-propionamide;‏ ‎-N‏ هيدروكسي-7-[١-(؟‏ - ميثوكسي فنيل ثيو)- بنت دائري-١-‏ يل]- أسيتاميد؛ ‎N-hydroxy-2-[ 1-(4-methoxyphenylthio)-cyclopent-1-yl]-acetamide;‏ ‎-N‏ هيدروكسي-7-[١-(4‏ - ميثوكسي فنيل ثيو)-(؛ - ميثيل هكس دائري-١-‏ يل]- أسيتاميد؛ ‎N-hydroxy-2-[1-(4-methoxyphenylthio)-(4-methylcyclohex-1-yl]-acetamide; °‏ ‎N‏ هيدروكسي-7-[١-(‏ - فينوكسي فنيل ثيو)- هكس دائري-١-‏ يل]- أسيتاميد؛ ‎N-hydroxy-2-[1-(4-phenoxyphenylthio)-cyclohex- 1-yl]-acetamide;‏ ‎-N‏ هيدروكسي-7-[؛ -(؟ - ميثوكسي فنيل 55 ‎-CBZ-N-(‏ بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد؛ ‎N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyphenylthio)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamide; ْ‏ ‎Ve‏ 17- هيدروكسي-7-[؛ = )8 — ميثوكسي فنيل ثيو)- بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد؛ ‎N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyphenylthio)-piperidin-4-yl)]-acetamide;‏ ‎-N‏ هيدروكسي-7-[4 -(4- فينوكسي فنيل ثيو)- رباعي هيدروبيران-؛ - يل]- أسيتاميد؛ ‎N-hydroxy-2-[4-(4-phenoxyphenylthio)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamide;‏ ‎—¢}-Y‏ [؛-(؟- كلوروفينوكسي)- فنيل ثيو]- رباعي هيدروبيران-؛ - يل)-11- هيدروكسي- ‎١‏ أسيتاميد؛ ‎2-{4-[4-(4-chlorophenoxy)-phenylthio]-tetrahydropyran-4-yl }-N-hydroxy-‏ ‎acetamide;‏ ‎١‏ 7-(41-4؛-(©- فلوروفينوكسي) فنيل ‎[of‏ رباعي هيدروبيران-؛ - يل)-17- هيدروكسي- أسيتاميد» ‎2-{4-[4-(4-fluorophenoxy)phenylthio]-tetrahydropyran-4-yl }-N-hydroxy- Y.‏ ‎acetamide;‏ ‏نقطة الإنصهار ‎٠‏ 5©-#5"مئوية؛ و ‎N‏ هيدروكسي-4[1-7-(؟- فينوكسي فنيل ثيو)- رباعي ثيوبيران-٠١٠-‏ ثنائي أوكسيد-؛ - يل]- أسيتاميد. ‎N-hydroxy-2-[4-(4-phenoxyphenylthio)-tetrathiopyran-1,1-dioxide-4-yl]-acetamide. | Yo‏ ‎-٠‏ =( مستحضر_ من ‎Id‏ حيث © هو صفر؛ تغيير لكل تثل تثل ‎R’5 R*‏

١١ .

بالمتل؛ بإتباع إجراءات المثال (١٠أ)‏ أعلاه؛ لكن بإستبدال 17- ‎tert‏ بوتوكسي-7-[١-(4-‏ فينوكسي فنيل ثيو)- بنت دائري-١-‏ يل]- أسيتاميد مع مركبات أخرى من الصيغة 15 تحضر مركبات أخرى من الصيغة ‎Id‏ حيث ‎san‏ صفر.

مثال ‎١‏ ‏° مستحضر من مركبات من الصيغة ‎Id‏ ‎-١‏ 1( مستحضر من ‎Id‏ حيث 8 هو ‎RZ RN ١‏ هما هيدروجين ‎chydrogen‏ ث1 ‎R's‏ عند أخذهما ‎bas‏ مع ذرة الكربون ‎carbon‏ المرتبطان ‎Lene‏ هما بنتيل دائري ‎Ry ccyclopentyl‏ هو ؛- فينوكسي فنيل ‎4-phenoxyphenyl‏

محلول من 17- هيدروكسي-7-[١-(4-‏ فينوكسي فنيل ثيو)- بنت دائري-١-‏ يل]- أسيتاميد

‎٠‏ (©؛ مجم) في أسيتون (© ملليلتر) يعالج مع بريودات صوديوم ‎7١(‏ مجم) في ماء (7 ملليلتر). خلال ؛7"ساعة؛ يضاف قسمان إضافيان من بريودات صوديوم ‎7١(‏ مجم). بعد إكتمال إختفاء المادة البادئة يخفف المحلول مع كلوريد ميثيلين؛ يرشح؛ يجفف؛ و يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. إن تحليل ‎TLC‏ تمهيدي على هلام سليكا والتصفية مع ‎7٠١‏ ميشانول/ كلوريد ميثيلين يعطيان 18- هيدروكسي-7-[١-(©‏ - فينوكسي فنيل سلفنيل)- بنت دائري-١-‏ يل]- أسيتاميد )10

‎ama 0

‎'H NMR (CDCI3) 7.64(d,2H), 7.44(t,2H), 7.30-7.05(m, SH), 2.97(d, 1H), 2.53(d,

‎1H), 2.15-1.65(m, 8H). ‏عند‎ R's 113 chydrogen ‏هما هيدروجين‎ R?ZGR! ¢) san ‏حيث‎ Id ‏مستحضر من‎ (VD ; ‏المرتبطان معها هما رباعي هيدروبيران-؛- يل‎ carbon ‏أخذهما معا مع ذرة الكربون‎

‎4-(4-fluorophenoxy)phenyl Jud ‏هو 4 -ل(؛ - فلور وفينوكسي)‎ Rs ctetrahydropyran-4-yl | ٠٠

‏يذاب 7-(41-4 -(4 - فلوروفينوكسي) ‎Jd‏ ثيو]- رباعي هيدروبيران-؛ - يل)11- هيدروكسي ‎ind‏ )+ © مجم) في ميثائول ‎Y)‏ ملليلتر). يضاف "0760205" )£44 مجم) في ماء )© ملليلتر). بعد التقليب لمدة ‎Yo‏ دقيقة؛ يقسم الخليط بين كلوريد ميثيلين وماء. إن تحليل ‎TLC‏ تمهيدي على هلام سليكا والتصفية مع ١٠7ميثائول/‏ كلوريد ميثيلين يعطيان 7-(6-[6-(4 -

‎vo‏ فلوروفينوكسي) ‎Jud‏ سلفنيل] - رباعي هيدروبيران-؟ - يل)-17-هيدروكسي أسيتاميد )£07 مجم)؛ نقطة الإنصهار ‎ANY‏ ‎(a -١‏ مستحضر من ‎Id‏ حيث 8 هو ) تغيير ‎RSs RRR!‏

١8 -١[-7-يسكورديه‎ SN ‏بالمتل؛ بإتباع إجراءات المثال ١١أ أو ١١ب أعلاه؛ لكن بإستبدال‎ ‏حيث‎ Id ‏(؟- فينوكسي فنيل ثيو)- بنت دائري-١- يل]- أسيتاميد مع مركبات أخرى من الصيغة‎ ‏حيث « هو ١؛ على سبيل المثال:‎ Id ‏تحضر مركبات أخرى من الصيغة‎ ha ‏هو‎ © ‏هيدروكسي-7-[4-(4 - فينوكسي فنيل سلفينيل)-0137-17- بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد؛‎ -N

N-hydroxy-2-[4-(4-phenoxyphenylsulfinyl)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamide; ° ‏فينوكسي فنيل سلفينيل)- بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد؛‎ -©(- 1 T= usa N

N-hydroxy-2-[4-(4-phenoxyphenylsulfinyl)-piperidin-4-yl)]-acetamide; ‏هيدروكسي-7-[4 -(؟ - ميثوكسي فنيل سلفينيل)-0132-1- بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد؛‎ -N

N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyphenylsulfinyl)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamide; ‏"-(؛ -41 = )8 — فلوروفينوكسي) فنيل سلفينيل]- بيبريدين -؟ - يل)-17- هيدروكسي أسيتاميد؛‎ ٠ 2-{4-[4-(4-fluorophenoxy)phenylsulfinyl]-piperidin-4-yl}-N-hydroxyacetamide; ‏هيدروكسي-1-7 = )£— ميثوكسي فنيل سلفينيل)- بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد؛‎ -N

N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyphenylsulfinyl)-piperidin-4-yl)]-acetamide; ‏هيدروكسي-7-(؟ - ميثوكسي فنيل سلفينيل)- بروبيون أميد؛‎ -N-dy 3a —Y 2-benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyphenylsulfinyl)-propionamide; Yo ‏بنزيل-1- هيدروكسي-7-(7- ميثوكسي فنيل سلفينيل)- بروبيون أميد؛‎ -* 3-benzyl-N-hydroxy-3-(3-methoxyphenylsulfinyl)-propionamide; ‏بنزيل-)1- هيدروكسي-7-(4 - ميثوكسي فنيل سلفينيل)- بروبيون أميد؛‎ =F ْ 3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyphenylsulfinyl)-propionamide; ‏بنزيل-17- هيدروكسي-7-[(4 - فنيل ثيوفنيل) سلفينيل]- بروبيون أميد؛‎ = Ye 3-benzyl-N-hydroxy-3-[(4-phenylthiophenyl)sulfinyl]-propionamide; ‏هيدروكسي-7-(4 - فينوكسي فنيل سلفينيل)- بروبيون أميد؛‎ N-da ju -* 3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-phenoxyphenylsulfinyl)-propionamide; ‏بنزيل-]1- هيدروكسي-7-[(4 - ثنائي فنيل) سلفينيل)- بروبيون أميد؛‎ -" 3-benzyl-N-hydroxy-3-[(4-biphenyl)sulfinyl]-propionamide; Yo ‏بنزيل-17- هيدروكسي-7-(7- نفثيل سلفينيل)- بروبيون أميد؛‎ -* 3-benzyl-N-hydroxy-3-(2-naphthylsulfinyl)-propionamide; of)

١٠ ‏بنزيل-11- هيدروكسي-7-(؟ - ميثوكسي ستيريل فنيل سلفينيل)- بروبيون أميد؛‎ -* 3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxystyrylphenylsulfinyl)-propionamide; ‏ميثوكسي فنيل سلفينيل)- بروبيون أميد؛‎ - 8) T= S50 ‏بنتيل دائري ميثيل-17-‎ =F 3-cyclopentylmethyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyphenylsulfinyl)-propionamide; ‏بنتيل دائري ميثيل-17- هيدروكسي-7-أيزوبروبيل-؟-(4 - ميثوكسي فنتيل سلفينيل)-‎ -* ° ‏بروبيون أميد؛‎ 3-cyclopentylmethyl-N-hydroxy-2-isopropyl-3-(4-methoxyphenylsulfinyl)- propionamide; : ‏ميثوكسي فنيل سلفينيل)- بروبيون أميد؛‎ =) P= sn ‏هيدروكسي-1-‎ N= =F 3-ethyl-N-hydroxy-2-methyl-3-(4-methoxyphenylsulfinyl)-propionamide; ‏و‎ ‏ثنائي ميثيل-17- هيدروكسي-(؟ - ميثوكسي فنيل سلفينيل)- بروبيون أميد؛‎ YY 3,3-dimethyl-N-hydroxy-(4-methoxyphenylsulfinyl)-propionamide; ‏ميثوكسي فنيل سلفينيل)- بنت دائتري-١- يل]- أسيتاميد؛‎ -4(-١[-7-يسكورديه‎ -N

N-hydroxy-2-[1-(4-methoxyphenylsulfinyl)-cyclopent-1-yl}-acetamide; ‏هيدروكسي-7-[1-( - ميثوكسي فنيل سلفينيل)-(4 - ميثيل هكس دائري-١- يل]-‎ -N vo ‏أسيتاميد؛‎ ‎N-hydroxy-2-[1-(4-methoxyphenylsulfinyl)-(4-methylcyclohex-1-yl]-acetamide; ‏ا 7- هيدروكسي-7-[١-( - فينوكسي فنيل سلفينيل)- هكس دائري-١- يل]- أسيتاميد؛‎

N-hydroxy-2-[1-(4-phenoxyphenylsulfinyl)-cyclohex-1-yl]-acetamide; ‏بيبريدين -؛ - يل)]- أسيتاميد؛‎ ~CBZ-N-(Jsidls ‏هيدروكسي-41-7 -(4 - ميثوكسي فنيل‎ -N 9٠

N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyphenylsulfinyl)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamide; ‏و17- هيدروكسي-7-[4-(4 - ميثوكسي فنيل سلفينيل)- بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد.‎

N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyphenylsulfinyl)-piperidin-4-yl)]-acetamide; ‏هيدروكسي-7-[4 -( - فينوكسي فنيل سلفينيل)- رباعي هيدروبيران-؛ - يل]- أسيتاميد؛‎ -N

N-hydroxy-2-[4-(4-phenoxyphenylsulfinyl)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamide; Yo ‏-(4؟- كلوروفينوكسي) فنيل سلفينيل ميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛ -(11- هيدروكسي‎ 41-4 ‏كربوكساميد)‎

4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylsulfinylmethyl)-tetrahydropyran-4-(N- hydroxycarboxamide,

Gas) EY NY 59,72 ‏:نقطة الإنصهار‎

IR (KBr) 3436 (br), 1649 cm; '"H NMR (DMSO-d) 6 1.67(dm,J=13.9Hz,1H), 1.79(dm,J=13.9Hz,1H), 1.97(dm,J=13.9Hz, 1H),2.24(dm,J=13.9Hz,1H) 2.97(d, ] = ° 13.7Hz,1H), 3.07(d,J=13.7Hz,1H), 3.33-3.54 (m.,2H), 3.69(m.,2H), 7.12(d, J = 8.9Hz,2H), 7.21(d,J=8.8Hz,2H), 7.48(d,J=8.9Hz, 2H), 7.66 (d,J=8.8Hz,2H), 8.87(br s, 1H), 10.76(s,1H), BCNMR (DMSO-ds) 0 32.43(t), 33.71(t), 42.69(s), 63.65(t), 67.12(t), 118.90(d), 121.07(d), 126.11(d), 128.19(s). 130.07(d), 139.51(s), 154.62(s), 158.72(s), 169.68(s) Ye

EY, AYO ‏الموجود؛:‎ LEY 4,0 AYA (CH, NSOCIM AH) ‏المحسوب لأجل‎ 5 (C ‏الموجود:‎ LY, EY ‏ل‎ ¢£,9Y (H ¢00,%A © :C,oH, NSOCl ‏التحليل المحسوب لأجل‎ ‏تق يكل كلا‎ (H ¢o0,V ‏“حزء -[4-(4- كلوروفينوكسي)- فنيل سلفينيل]- رباعي هيدروبيران-؛ - يل)-11-‎ ‏هيدروكسي أسيتاميد؛‎ No 2-{4-[4-(4-chlorophenoxy)-phenylsulfinyl]-tetrahydropyran-4-y1 }-N- hydroxyacetamide; ‏هيدروكسي-7-[4-(؛ - فينوكسي فنيل سلفينيل)- رباعي هيدروبيران-٠١٠- ثنائي‎ Ny ‏ا‎ ‏أوكسيد-؟ - يل]- أسيتاميد.‎

N-hydroxy-2-[4-(4-phenoxyphenylsulfinyl)-tetrahydropyran-1,1-dioxide-4-yl]- Y. acetamide; ١ ‏مثل‎ ‎1d ‏مستحضر من مركبات من الصيغة‎ ‏عند‎ R's 3 chydrogen ‏هما هيدروجين‎ RPGR 7 oan ‏حيث‎ Td ‏مستحضر من‎ )-٠١ ‏هو‎ RSs ccyclopentyl ‏المرتبطان معها هما بنتيل دائري‎ carbon ‏أخذهما معا مع ذرة الكربون‎ |» 4-phenoxyphenyl ‏فينوكسي فنيل‎ —¢

١7 ‏محلول من 37- هيدروكسي-7-[١-(؟- فينوكسي فنيل ثيو)- بنت دائري-١- يل]- أسيتاميد‎ 7) ‏مجم) في ميثانول (© ملليلتر) يعالج مع محلول من 0760087" (10.مجم) في ماء‎ £9) ‏ملليلتر). يقلب الخليط لمدة ساعة واحدة؛ ثم يقسم بين كلوريد ميثيلين وماء. تنفصل الطبقة‎ ‏تمهيدي على هلام سليكا والتصفية‎ TLC ‏العضوية؛ و يزال المذيب تحت ضغط مخفض. إن تحليل‎ ‏فينوكسي فنيل سلفونيل)-‎ - 4(-1١[-7-يسكورديه‎ SN ‏ميثانول/ كلوريد ميثيلين يعطيان‎ 7٠١ ‏.مع‎ © .0111,0115( YAY = m/e ‏بنت دائري-١- يل]- أسيتاميد )+¥ مجم)‎ carbon ‏و82 عند أخذهما معا مع ذرة الكربون‎ 18 ١ ‏هو‎ « Cus Id ‏ب) _مستحضر من‎ ١" ‏هما هيدروجين‎ RY RY ctetrahydropyran ‏المرتبطان_معها يمثلان رباعي هيدروبيران‎ : 4-(4-chlorophenoxy)phenyl ‏وك هو ¢—)£— كلور وفينوكسي) فنيل‎ «Hydrogen ‏إلى معلق مقلب ميكانيكيا من 4-[؛-(؛- كلوروفينوكسي)- فنيل ثيوميتيل] رباعي‎ Ve 77١ ‏مللي جزئ جرامي) في‎ ١١٠,48 ‏هيدروبيران-؛ -(11- هيدروكسي كربوكساميد) )08,4 جم؛‎ ‏ملليلتر) مبرد إلى 49000 يضاف بالتنقيط محلول من‎ ov) ‏رباعي هيدروفيران- ميثانول‎ ‏لتر)؛ مع الحفاظ على درجة حرارة‎ ١( ‏مللي جزئ جرامي) في ماء‎ YEV ‏جم‎ 1 0Y) "00" ‏أسيتات‎ 77١ ‏داخلية ١١-+7"مئوية. يقلب الخليط لمدة © ساعات ونصف؛ ثم يقسم الخليط بين‎ ‏ملليلتر)؛ تجفف طبقات‎ Yoox) ‏لتر). تغسل الطبقة المائية مع أسيتات إيثيل‎ Y) ‏ماء‎ [dB ١ ‏أسيتات إيثيل المتحدة على سلفات مغنسيوم؛ تركز تحت ضغط مخفض؛ ويتبلور المتبقي من أقل‎ “lise ‏كمية من كلوريد مثيلين/ هكسان ليعطي 4 -[4 -(؟- كلورو فينوكسي) فنيل سلفونيل‎ *4:7( ‏رباعي هيدروبيران-؛ -(11- هيدروكسي كربوكساميد) نقي تحليليا كمسحوق بلون أبيض‎ ؛ةيوئم”١‎ EAA 49/,7 ‏جم؛ 7/4). نقطة الإنصهار‎

IR (KBr) 3429 (br), 1636 cm™; 1111116 (DMSO-dy) § 1.70(dm,J=13.9Hz, 2H), Y. 1.96(dm,J= 13.9Hz,2H), 3.38-3.48(m,2H), 3.58-3.68(m,2H), 3.58-3.68(m,2H), 3.66(s,2H), 7.19(d,J=8.9Hz 2H), 7.19(d,J= 8.9Hz,2H), 7.52(d,J=8.9Hz,2H), 7.85(d,J=8 9Hz, 2H), 8.68(d,J=2.0Hz, 1H), 10.54(d,J=2.0Hz, 1H), *CNMR (DMSO- de) 5832.830, 41.7(s), 61.02(t), 63.19(t), 118.01(d), 121.71(d), 128.73(s), 130.08(d), 130.19(d), 135.2 (s), 153.83(s), 160.86(s), 168.96(s) Yo

١ ‏التحليل‎ LEY, 0 VV E ‏الموجود:‎ LEY, YYA ‏5ه المحسوب لأجل 1150,0 مكلء:‎ (0Y,0A «C ‏الموجود:‎ .,711 (N ‏كل 7/7 ؛‎ ¢0Y,04 (C ‏المحسوب لأجل 0م0ولامستتسن:‎

JEN ‏ول الت‎ carbon ‏حيث © هو 7 ل18 و18 عند أخذهما معا مع ذرة الكربون‎ Id ‏مستحضر_ من‎ (=X shydrogen ‏هو هيدروجين‎ 183 ctetrahydropyran ‏المرتبطان_معها يمثلان رباعي هيدر وبير ان‎ 0 4-(4-chlorophenoxy)phenyl ‏هو 4 -(؟ - كلوروفينوكسي) فنيل‎ R's cbenzyl ‏4ع هو بنزيل‎ ٍ ‏رباعي هيدرو‎ [dine ‏إلى محلول من ؟- بنزيل-؟-[؟ -(4- كلوروفيتوكسي)- فنيل سلفونيل‎ ‏ثنائي‎ NEN ‏مللي جزئ جرامي) ومادة محفزة‎ ١.17 ‏مجم؛‎ ٠١( ‏بيران-؛- حمض كربوكسيليك‎ ‏عند صفر"مئوية يضاف كلوريد‎ (Gill) ‏ميكرولتر) في كلوريد مثيلين‎ ٠١( ‏ميثيل فورماميد‎ ‏ميكرولتر» 1,7 مللي جزئ جرامي) بالتنقيط خلال ١٠دقائق. يدفاً الخليط إلى‎ Ve) ‏أوكساليل‎ ٠ ‏ساعات إضافية؛ ويركز‎ A ‏درجة حرارة الغرفة خلال ساعة واحدة؛ يقلب الملاط الجزئي لمدة‎

A) ‏نحصل على الكتلة النظرية لكلوريد الحمض. يذاب هذا الخليط في كلوريد مثيلين‎ ia ‏بالشفط‎ ‏مكرر (ثلاثي ميثيل سيليل)‎ -ON ‏ويضاف محلول صافي من‎ dy ia shia ‏ملليلتر)؛ يبرد إلى‎ ‏هيدروكسيل أمين )2,07 جم؛ 15,© مللي جزئ جرامي) بالتنقيط خلال © دقائق. يدفأ فورا الخليط‎ ‏ساعة؛ ويعاد تبريده إلى صفر"مئوية. يضاف إلى هذا‎ EA ‏إلى درجة حرارة الغرفة؛ يقلب لمدة‎ ve ‏جزيئي جرامي )0 ملليلتر؛ ١٠١٠مللي جزئ جرامي)؛ ويقلب‎ ١ ‏المحلول حمض هيدروكلوريك‎ 0+) ‏ملليلتر) ومحلول ملحي‎ You) Jf ‏دقيقة إضافية؛ يقسم بين أسيتات‎ Yo ‏المحلول لمدة‎ ‏ملليلتر). تجفف الطبقة العضوية على سلفات مغنسيوم؛ تركز بالشفط؛ وتتحلل كروماتوجرافيا على‎ ‏من *- بنزيل-‎ (TAT) ‏مجم‎ YAW ‏هلام سليكاء بالتصفية مع 4 7 ميثانول/ كلوريد مثيلين لتعطي‎ ‏-(؟- كلوروفينوكسي)- فنيل سلفونيل ميثيل]- رباعي هيدروبيران-؟ -(11- هيدروكسي‎ 4-40 ©.

AANA ‏كرباميد) حمض هيدروكساميك. نقطة الإنصهار‎

IR (KBr) 3422 (br), 1653 ‏للا بخص‎ NMR (CDCl) 8 1.76-1.86(m, 1H), 2.08- 2.27(m,2H), 2.34(dm,J=13 .8Hz, 1H), 2.91-(dd, J = 16.5, 7.2Hz, 1H),3.17(dd, J = 16.4,4.0Hz, 1H), 3.19-3.23 (tm,] = 9.0Hz, 1H), 3.43 (td,J=11.9,2.4Hz,2H),6.65- 6.72(m,2H), 6.76(d,J=8.9Hz,2H), 6.88(d,J=8.8Hz,2H), 6.98-7.04(m,3H), 7.30 Yo (d,J=8.9Hz,2H), 7.49(d,J=8.8Hz,2H); "CNMR (CDCl) 8 31.76(t), 34.23(t), 47.30(s), 64.07(t), 64.66(t), 72.68(d), 117.50(d), 121.64(d), 126.47(d), 127.96(d),

128.53(d), 130.31(d),130.69(d), 132.91(s), 137.83(s), 153.34 (s), 162.12(s), 171.30(s); £0,0 AH 14,0 (C :CyeHs NSOCl ‏؛ التحليل المحسوب لأجل‎ 0٠6 :FABMS (MH)

Y,00 ‏لذ ال‎ (H ¢1+,80 ‏الموجود: و‎ LY,VY (N

R's R* ‏تغيير لكل تعل نعل‎ 7 an ‏حيث‎ Id ‏د) مستحضر من‎ -١7 ‏م‎ ‏أعلاه؛ لكن بإستبدال 4 -[4؛-(؟- كلوروفينوكسي)‎ (=F) Jha ‏بالمثل؛ بإتباع إجراءات‎ ‏ميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛-17- هيدروكسي كربوكساميد) مع مركبات أخرى من‎ of ‏فنيل‎ ‎DY ‏حيث 8 هو‎ Td ‏تحضر المركبات التالية من الصيغة‎ cba ‏الصيغة‎ ‏فلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل] رباعي هيدروبيران-؛ -(11- هيدروكسي‎ -4(-4[-4 ‏كربوكساميد):‎ ٠ 4-[4-(4-fluorophenoxy)phenylsulfonylmethyljtetrahydropyran-4-(N- hydroxycarboxamide)

La oY, A= 07,١ ‏نقطة الإنصهار‎

IR (KBr) 3434 (br), 1636 cm; 'H NMR- (CDC) § 1.87(ddd, J = 13.6, 8.8, 4.0Hz, 2H), 2.22(dm, J = 13.6Hz,2H),3.52-3.78(m, 4H), 7.00-7.16(m,6H), 7.84(d, J = vo 8.9Hz,2H); "CNMR (CDCL) 33.12 (t), 42.19 (5), 62.52 (t), 645.96 © 116.88(dd,Jo=21.3Hz), 117.30(d), 121.97(dd,J.,=8.4Hz). 130.18(s), 134.21(d), 150.66(d,Jc.+=2.6Hz), 159.73(d,Jcs=243.8Hz), 162.61(s), 169.73(s); ¢6,4Y ‏كل‎ ¢00,Y¢ «C :CHuNSOF ‏؟ التحليل المحسوب لأجل‎ 1٠١ :FABMS (MH)

YAN 66,8) (H 00,80 «C ‏الموجرد:‎ LY, EY ‏لل‎ ٠ ‏بروموفينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل] رباعي هيدروبيران-؛ -(17- هيدروكسي‎ -4(-4[-4 ‏كربوكساميد)‎ ‎4-[4-(4-bromophenoxy)phenylsulfonylmethyl]jtetrahydropyran-4-(N- ‎hydroxycarboxamide) ‎020 100) ‏نقطة الإنصهار‎ : Yo

IR (KBr) 3432(br), 1636 cm; 'HNMR (CDCl;; NH and OH not observed) & 1.87(ddd, J=13.6, 8.7,3.9Hz,2H), 2.12(dm, J=13.6Hz,2H), 3.52(s,2H), 3.62-3.80(m,

Vo 4H), 6.97(d,J= 8.8Hz,2H), 7.06 (d,J=8.8Hz,2H), 7.52(d,J=8.8Hz,2H), 7.85(d,J=8.8Hz,2H); *CNMR(CDCIl;) 8 33.1 (1), 42.16(s), 62.4900, 63.93(t), 117.66(s), 117.83(d), 121.93(d), 130.20(d), 133.17 (d), 134.61(s), 154.13(s), 161.79(s), 169.53(s); ‏.الموجود:‎ 17٠ 777 :C iH, NSOBr(M+H) ‏المحسووب لأجسل‎ 5 °

YL,AA GN ‏تل ات‎ €46A,0Y «CC HuNSOBr ‏التحليل المحسوب لأجل‎ 47 114 ‏و 154,79 كلك تم كال كارا‎ tan all ‏هيدروكسي بروبيون أميد؛‎ N= ‏*-(؟ - بنزيل أوكسي فنيل سلفونيل)-77- ثنائي ميثيل‎ 3-(4-benzyloxyphenylsulfonyl)-2,2-dimethyl-N-hydroxypropionamide; ‏هيدروكسي بروبيون أميد‎ N= ‏7-[4-(؟- كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل]-7:7- ثنائي ميثيل‎ ٠١ 3-[4-(4-chlorophenoxy)phenylsulfonyl]-2,2-dimethyl-N-hydroxypropionamide; gsi) 0 1084 ‏نقطة الإنصهار‎ : "HNMR (CDC1,) 8 1.45(s,6H), 3.48(s,2H), 7.02(d,J= 8.9Hz,2H), 7.04 (d, J = 8.9Hz 2H), 7.38(d,J=8.9Hz,2H), 7.85(d,Jj=8.9Hz,2H) ‏تنام تل الا‎ «CC HNSOLCl ‏التحليل المحسوب لأجل‎ YAS :FABMS (M+H) ‏مد‎ ‏كل الأرا.‎ 514 (H ‏الموجود: ىه 54 تم‎ LYON ‏فينوكسي فنيل سلفونيل ميثيل)- رباعي هيدروبيران-؛- ([1- هيدروكسي‎ -4(-4 (lS aS 4-(4-phenoxyphenylsulfonylmethyl)-tetrahydropyran-4-(N-hydroxycarboxamide)

LC) EY, AV 41,48 ‏نقطة الإنصهار‎ : ٠

IR (KBr) 3432 (br), 1636 cm; 'H NMR (DMSO-d) 6 1.74(ddd, J = 13.8, 10.0, 3.9Hz,2H), 1.98(dm,J=13.8Hz,2H), 3.45(m,, 2H), 3.64(m,,2H),3.65(s,2H), 7.15(d,J=8.8Hz,2H),7.26(d,J=7.5Hz,2H), 7.47(t,J= 7.5Hz,1H), 7.85(d,J= 8.8Hz,2H), 8.68(s, 1H), 10.52 (s, 1H); *CNMR (DMSO-d) 6 32.87(t), 41.76(s), 61.1900, 63.28(t), 117.71(d), 119.99(d), 124.91(d), 130.04(d), 130.34(d), 134.85(s), ve 154.85(s), 161.39(s), 168.97(s), ot)

.347,1177 ‏,0قلامتاءءت: 14 7,11. الموجود:‎ (MH) ‏5ه المحسوب لأجل‎ (C ‏الموجود:‎ L¥,0 ‏لل‎ ¢0,0¢ (H 07,49 «C :CH,NSO0.5H,0 ‏التحليل المحسوب لأجل‎ ‏ال حرا‎ so, Yo (H tov, -11(- ‏4-[4-(؟- ثيوفن-7- يل) فينوكسي فنيل سلفونيل ميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛‎ ‏هيدروكسي كربوكساميد)‎ © 4-[4-(4-thiophen-2-yl)phenoxyphenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N- hydroxycarboxamide) gil YT, 0m NYY, Y ‏نقطة الإنصهار‎ :

IR (KBr) 3428 (br), 1636 cm’; 'H NMR (DMSO-ds) § 1.72(dm,J=14.5Hz,2H), 1.99(dm,J=14.5Hz,2H), 3.46(m,, 2H), 3.65(m.,2H), 3.66(s,2H), » 7.14(dd,J=4.9,3.6Hz, 1H), 7.19(d,J=8 7Hz,2H), 7.20 (d,J=8.9Hz,2H), 7.48(dd,J=3.6,1.2Hz, 1H), 7.52(dd,J=4.9,1.2Hz, 1H), 7.73(d,J= 8.8Hz,2H), 7.86(d,J=8.8Hz,2H), 8.68(s, 1H), 12.58(s, 1H); "CNMR (DMSO-ds) 5 32.89(1), 41.78(s), 61.2000, 63.28(t), 117.88(d), 120.55(d), 123.66(d), 125.56(d), 127.34(d), 128.45(d), 130.07(s), 130.62(s), 135.04(s), 142.45(s), 154.30(s), 161.16 (s), vo 169.03(s);

EVEN 100 ‏الموجود:‎ LEVEY £0 CHLNS,OM +H) ‏5ه التحليل من أجل‎

OANA 0 ‏الموجود:‎ TN 65,8 11 ‏ع ره‎ :CHNS,05 ‏التحليل المحسوب لأجل‎ :

NN ‏عل ؟؛‎ H

AN) ‏-(؟ - ثيوفن-7*- يل) فينوكسي فنيل سلفونيل ميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛‎ 41-4 Ye ‏هيدروكسي كربوكساميد‎ 4-[4-(4-thiophen-3-yl)phenoxyphenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N- hydroxycarboxamide) (Agi V AE, E-VAY, 0 ‏نقطة الإنصهار‎ :

IR (KBr) 3432 (br), 1636 cm; 'H NMR (DMSO-dy) 8 1.72(m.,2H), 1.98(m,,2H), Yo 3.48(m,,2H), 3.65(m,,4H), 7.18 (m,,4H), 7.55(dd,J=5.1Hz,1H), 7.62(d,J=4.9,3.7Hz,2H), 7.80(d,J=8.6Hz,2H), 7.86 (m.,3H), 8.69(s,1H), ot)

VY

10.58(s, 1H); "CNMR (DMSO-d) ‏ة‎ 32.88(t), 41.79(s), 61.19 (1), 63.28(t), 117.71(d), 120.42(d), 120.81(d), 126.09(d). 127.10(d), 127.97(d), 130.06(d), 132.10(s), 134.89(s), 140.54(s), 153.86(s), 168.85(s)

AVENE ‏الموجود:‎ LEVEY 4 £0 CHL NS, OM HH) ‏المحسوب لأجل‎ 5

LAAN ‏آل انمق‎ $0,YY © :CuHpNS0,06.0.75H,0 Joa ‏التحليل المحسوب‎ ه٠‎ ١ ‏الموجود: 0 6 ااركم؛ تل فاط كل‎ ‏ثنائي ميثيل -7-[(© - كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل]-17- هيدروكسي بروبيون أميد؛‎ TY 3,3-dimethyl-3-[(4-chlorophenoxy)phenylsulfonyl]-N-hydroxypropionamide; ‏بنزو[] ثيوفن-؟"- يل- فينوكسي) فنيل سلفونيل)- رباعي هيدروبيران-؛-‎ - ©(-41-4( ‏يل]-17- هيدروكسي أسيتاميد؛‎ ٠ {4-[4-(4-benzo[b]thiophen-2-yl-phenoxy)phenylsulfonyl)-tetrahydropyran-4-yl]-N- hydroxyacetamide ‏7-(ء -؟ -(فنيل ميثيل) فنيل سلفونيل]- رباعي هيدروبيران-؛ - يل)-11- هيدروكسي‎ ‏أسيتاميد؛‎ ‎2-{4-[4-(phenylmethyl)phenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-N- Vo hydroxyacetamide; ‏هيدروكسي‎ N-{d - ‏7-(4-[4-(؛- كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل]- رباعي هيدروبيران-؛‎ ‏أسيتاميد؛‎ ْ 2-{4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-N- hydroxyacetamide; Y. ‏و7-(4-[؛-(؛- بروموفينوكسي) فنيل سلفونيل]- رباعي هيدروبيران-؛- يل)-17-‎ ‏هيدروكسي أسيتاميد.‎ 2-{4-[4-(4-bromophenoxy)phenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-N- hydroxyacetamide;

RSs (R* ‏تت‎ (R? ‏؟؛ تغيبر ل‎ san ‏حيث‎ Id ‏من‎ رضحتسم_)ه-١7‎ Yo 051 ٍ

لا بالمثل؛ بإتباع إجراءات المثال ١١أ‏ أو ١١ب‏ أعلاه؛ لكن بإستبدال 17- هيدروكسي-؟-[١-‏ (4- فينوكسي فنيل ثيو)- بنت دائري-١-‏ يل]- أسيتاميد مع مركبات أخرى من الصيغة ‎Td‏ حيث هو صفر؛ تحضر المركبات التالية من الصيغة ‎Td‏ حيث 8 هو ؛ على سبيل المثال: ؛4-(4- فينتوكسي فنيل سلفونيل ميثيل) رباعي هيدروبيران-؛ ‎N=‏ هيدروكسي كربوكساميد)؛ ‎4-(4-phenoxyphenylsulfonylmethyl)tetrahydropyran-4-(N-hydroxycarboxamide); °‏ ¢-]£=)¢— فلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل] رباعي هيدروبيران-؟ -(11- هيدروكسي كربوكساميد)؛ ‎4-[4-(4-fluorophenoxy)phenylsulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-(N-‏ ‎hydroxycarboxamide);‏ ‎Ve‏ —]€—)£— كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل] بيبريدين-؛ -(14- هيدروكسي كربوكساميد)؛ ‎4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylsulfonylmethyl]piperidin-4-(N-‏ ‎hydroxycarboxamide);‏ ‏4-[4-(4 - كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]-١-‏ ميثيل- بيبريدين-؛ -(11- هيدروكسي كربوكساميد)؟ ‎4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylsulfonylmethyl]-1-methyl-piperidin-4-(N- Yo‏ ‎hydroxycarboxamide);‏ ‏41-4 -(؟- كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]-١-‏ بروبيل دائري- ميثيل بيبريدين-؛ - ‎-N) |‏ هيدروكسي كربوكساميد)؛ ‎4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylsulfonylmethyl)-1-cyclopropyl-methylpiperidin-4-‏ ‎(N-hydroxycarboxamide); 7‏ 1-4[ -(؟- كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]-١-‏ أستيل بيبريدين-؛ -(11- هيدروكسي كربوكساميد)؛ ‎4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylsulfonylmethyl)-1-acetylpiperidin-4-(N-‏ ‎hydroxycarboxamide);‏ ‎Yo‏ 41-4 -(؛- كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]-١-(”-‏ بيريديل)- بيبريدين-4 -(11- هيدروكسي كربوكساميد)؛ ات

١ 4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylsulfonylmethyl)-1-(3-pyridyl)-piperidin-4-(N- hydroxycarboxamide);

N)= ‏4-[4-؟- كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]-١-(7- بريدويل)- بيبريدين-4‎ ‏هيدروكسي كربوكساميد)؛‎ 4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylsulfonylmethy!)-1-(3-pyridoyl)-piperidin-4-(N- ° hydroxycarboxamide); ‏هيدروكسي-7-[؛ = )= فينوكسي فنيل سلفونيل)-01532-14- بيبريدين-؛ - يل]- أسيتاميد؛‎ N

N-hydroxy-2-[4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-N-CBZ-piperidin-4-yl]-acetamide; ‏بيبريدين- - يل)]-‎ ~CBZN-( ilar ‏ميثوكسي فنيل‎ —£)] VS yp N ‏ض‎ ‏أسيتاميد؛‎ ٠

N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyphenylsulfonyl)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamide; ‏يل)-17- هيدروكسي‎ - =n pa ‏فلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل]-032-17-‎ = £)— ££) ‏أسيتاميد؛‎ ‎2-{4-[4-(4-fluorophenoxy)phenylsulfonyl)-N-CBZ-piperidin-4-yl }-N-hydroxy- acetamide; vo ‏فلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل]- بيبريدين-؟ = يل)-؟1- هيدروكسي أسيتاميد؛‎ = €) £6) 2-{4-[4-(4-fluorophenoxy)phenylsulfonyl)-piperidin-4-y1}-N-hydroxyacetamide; ‏ميثوكسي فنيل سلفونيل)- بيبريدين-؟ - يل)]- أسيتاميد؛‎ - ©(- £1 Y= aS 5 pa N

N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyphenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamide; ‏هيدروكسي-7-[4 -(؛ - فينوكسي فنيل سلفونيل)- بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد؛‎ -N 7

N-hydroxy-2-[4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamide; ‏بنزيل-17- هيدروكسي-”-(؟ - ميثوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛‎ -" 2-benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyphenylsulfonyl)-propionamide; ‏هيدروكسي-7-(7- ميثوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛‎ N= 3 -* 3-benzyl-N-hydroxy-3-(3-methoxyphenylsulfonyl)-propionamide; Yo ‏بنزيل-17- هيدروكسي-؟-(؟؛ - ميثوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛‎ -* 3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyphenylsulfonyl)-propionamide;

YY. ‏بنزيل-1- هيدروكسي-7-[(؟ - فنيل ثيوفنيل) سلفونيل]- بروبيون أميد؛‎ =F 3-benzyl-N-hydroxy-3-[(4-phenylthiophenyl)sulfonyl]-propionamide; ‏بنزيل-11- هيدروكسي-'-(فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛‎ -* 3-benzyl-N-hydroxy-3-(phenylsulfonyl)-propionamide; ‏بنزيل-17- هيدروكسي-7-(؟ - فينوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛‎ -* ° 3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-propionamide; ‏ثنائي فنيل) سلفونيل]-17- هيدروكسي بروبيون أميد؛‎ - €)]- Y= -* 3-benzyl-3-[(4-biphenyl)sulfonyl]-N-hydroxypropionamide; ‏نفثيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛‎ —Y) T= pS spas ‏ض »- بنزيل-14-‎ 3-benzyl-N-hydroxy-3-(2-naphthylsulfonyl)-propionamide; ١ ‏بنزيل-17- هيدروكسي-7-(؟ - ميثوكسي ستيريل فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛‎ = 3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxystyrylphenylsulfonyl)-propionamide; ‏*-(بنتيل دائري ميثيل)-11- هيدروكسي-؟-(؟ — ميثوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛‎ 3-(cyclopentylmethyl)-N-hydroxy-3-(4-methoxyphenylsulfonyl)-propionamide; ‏*-(بنتيل دائري ميثيل)-11- هيدروكسي-7- أيزوبروبيل-7-(4 - ميثتوكسي فنيل سلفونيل)-‎ vo ‏بروبيون أميد؛‎ 3-(cyclopentylmethyl)-N-hydroxy-2-isopropyl-3-(4-methoxyphenylsulfonyl)- propionamide; ‏هيدروكسي-7-(4 - ميثوكسي فنيل سلفونيل)-7- ميثيل بروبيون أميد؛‎ -N-dii -" 3-ethyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyphenylsulfonyl)-2-methylpropionamide; Y. ‏ثنائي ميثيل-]1- هيدروكسي-(؟؛ - ميثوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛‎ YY 3,3-dimethyl-N-hydroxy-(4-methoxyphenylsulfonyl)-propionamide; ‏ميثوكسي فنيل سلفونيل)- بنت دائري-١- يل]- أسيتاميد؛‎ - ؟(-١[-7-يسكورديه‎ N

N-hydroxy-2-[1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-cyclopent-1-yl]-acetamide; ‏هيدروكسي-7-[1-(؟ - ميثوكسي فنيل سلفونيل)-(؛ - ميثيل هكس دائري-١- يل]-‎ -N Yo ‏أسيتاميد؛‎ ‎N-hydroxy-2-[1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-(4-methylcyclohex-1-yl]-acetamide;

١7١ ‏فينوكسي فنيل سلفونيل)- هكس دائري-١- يل]- أسيتاميد؛‎ - ؟(-١[-7-يسكورديه‎ -N

N-hydroxy-2-[ 1-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-cyclohex-1-yl]-acetamide; ‏هيدروكسي-7-[4 -( - فينوكسي فنيل سلفونيل)- رباعي هيدروبيران-؛ - يل]-‎ -N ‏أسيتاميد؛‎ ‎N-hydroxy-2-[4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamide; ° ‏7-(4-[4-(؟- كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل)!- رباعي هيدروبيران-؛ - يل)-11- هيدروكسي‎ : ‏أسيتاميد؛‎ ‎2-{4-{4-(4-chlorophenoxy)phenylsulfonyl}-tetrahydropyran-4-yl}-N- ‎hydroxyacetamide; ‏ض‎ ‏فلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل]- رباعي هيدروبيران-؛ - يل)-11- هيدروكسي‎ -(-4[-4(-" ve ¢ ‏أسيتاميد‎ ‎2-{4-[4-(4-fluorophenoxy)phenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-N- ‎hydroxyacetamide; ‎SE -١١٠-ناريبويثورديه ‏هيدروكسي-7-[4 -(؟؛ - فينوكسي فنيل سلفونيل)- رباعي‎ Nj ‏أوكسيد-؛ - يل]- أسيتاميد.‎ ١

N-hydroxy-2-[4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-tetrahydrothiopyran-1,1-dioxide-4-yl}- acetamide.

R's ‏نعل‎ (R® ‏تل‎ (R' ‏حيث « هو أ تغيير‎ Id ‏و)__مستحضر من‎ ١ / —£)=V Y= Spa -N ‏أعلاه؛ لكن بإستبدال‎ (11Y) ‏بالمثل؛ بإتباع إجراءات المثال‎ ‏حيث 0 هو‎ Id ‏فينوكسي فنيل ثيو)- بنت دائري-١- يل]- أسيتاميد مع مركبات أخرى من الصيغة‎ © ‏حيث 8 هو ؟.‎ Td ‏صفر؛ تحضر مركبات أخرى من الصيغة‎ ١ ‏مثال‎ ‎-BuONH-tert ‏هو‎ Y ‏مستحضر من مركبات من الصيغة 1 حيث‎ ‏عند‎ R's R® chydrogen ‏و1882 هما هيدروجين_‎ REY ‏أ) مستحضر_من ع1 حيث « هو‎ VY tetrahydropyran ‏المرتبطان معها هما رباعي هيدروبيران‎ carbon ‏أخذهما معا مع ذرة الكربون‎ vo 4-phenoxyphenyl ‏هو 4- فينوكسي فنيل‎ RO

إلى محلول مبرد من ‎tert SN‏ بوتوكسي-7-[4-(4- فينوكسي فنيل ثيو)- رباعي هيدروبيران-؛ - يل]- أسيتاميد ‎VEY)‏ جم؛ 77,5 مللي جزئ جرامي) في ميثانول ‎YE)‏ ملليلتر) يضاف محلول من "0760102" )77,8 جم) في ماء ‎١7١(‏ ملليلتر). يقلب خليط التفاعل لمدة 0 ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ يركز إلى نصف حجمه الأصلي تحت ضغط مخفض؛ ثم يقسم المتبقي بين أسيتات إيثيل وماء. يزال المذيب من المواد المستخلصة مع أسيتات إيثيل تحت ضغط مخفض. يتحلل المتبقي كروماتوجرافيا على هلام سليكا؛ ‎Aha ll‏ مع ‎7٠١‏ ميثانول/ كلوريد مثيلين؛ لإعطاء ‎-N‏ 16- بوتوكسي-7-[؛-(4 - فينوكسي فنيل سلفونيل)- رباعي هيدروبيران- ؛- يل]- أسيتاميد كرغوة بلون أبيض. إٍ ‎VY‏ @( مستحضر من 16 حيث 8 هو أ ‎RGR?‏ هما هيدروجين ‎Hydrogen‏ لوث ‎٠‏ عند أخذهما معا مع ذرة الكربون ‎carbon‏ المرتبطان معها هما ‎-BOC-N‏ بيبريدين ‎R° 5 <N-BOC-piperidin‏ هو 4 -( 4 - كلور وفينوكسي) فنيل ‎4-(4-chlorophenoxy)phenyl‏ ‏إلى محلول من ‎~tert -N‏ بوتوكسي-7-[4-(؟- فينوكسي فنيل تيو ميثيل)-300-17- بيبريدين -؛- يل]- كربوكساميد )£87 جم؛ 9,07 مللي جزئ جرامي) في كلوريد مثيلين لامائي ‎١(‏ ملليلتر) مبرد إلى صفر مئوية؛ يضاف 7760 حمض *- كلوروبيروكسي بنزويك (56, ‎١‏ جم). بعد ترك الخليط الناتج ‎Bad‏ إلى درجة حرارة الغرفة خلال ‎Ye‏ دقيقة و يقلب لمدة © دقائق؛ يضاف دفعة واحدة سلفيد ميثيل مائي ‎١7,1‏ جزيئي جرامي ‎١(‏ ملليلتسر؛ ‎٠13,17‏ مللي جزئ جرامي). يقلب الخليط ‎٠١‏ دقائق؛ يقسم مع بيكربونات صوديوم مائي مشبع ‎04XY)‏ ملللتر)؛ } يجفف على سلفات مغنسيوم» ويركز بالشفط. إن التحليل الكروماتوجرافي على .هلام سليكاء والتصفية مع 775 أسيتات إيثيل/ هكسان؛ يعطيان ‎—tert -N‏ بوتوكسي-7-[4 -(؟ - فينوكسي فنيل © سلفونيل ميثيل)-1200-7- بيبريدين-؛ - يل]- كربوكساميد كرغوة بلون أبيض (5:1 ‎can‏ 790). ‎"HNMR (CDCL) 8 1.31(s,9H), 1.46(s,9H), 1.59(m,,2H), 2.18(m,,2H), 3.42(m,,2H),‏ ‎3.45(s,2H), 3.62(m.,2H), 7.01(d,J=8.9Hz, 2H), 7.04(d,J=8.8Hz, 2H),‏ ‎7.38(d,J=8.8Hz,2H), 7.84(d,J=8.8Hz,2H), 8.44(br s, 1H).‏ ‎-١"‏ ج)_مستحضرمن 1 حيث « هو ¥ وآ هو ‎-BuONH=tert‏ تغيير ‎(R? (R!‏ نعل نعل ‎RS,‏ ‎Yo‏ بالمثل؛ بإتباع إجراءات المثال (١١ب)‏ أعلاه؛ لكن بإستبدال ‎—tert -N‏ بوتوكسي-7-[؛-(4- فينوكسي فنيل ثيو ميثيل)-300-17- بيبريدين-؛ - يل]- كربوكساميد مع مركبات أخرى من الصيغة ‎(Jb‏ تحضر المركبات التالية من الصيغة ‎Ic‏ حيث 10 هو ؟ و57 هو ‎:-BuONH-tert‏

‏بوتوكسي-؟-[4 -(؟- بيريديل أوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]- رباعي هيدروبيران-‎ —tert -N ‏كربوكساميد:‎ ‎N-tert-butoxy-4-[4-(4-pyridyloxy)phenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran- ‎carboxamide ‎IR (KBr) 3434, 1684 cm; "HNMR (CDCl) 6 1.33 (s,9H), 2.01(m,,2H), ° 2.24(m,,2H), 3.55(s,2H), 3.79(m.,4H), 6.93(d,J=6.3Hz,2H), 7.22(d,J=8.8Hz,2H), 7.96(d,J=8.8Hz,2H), 8.38(s,1H), 8.57(d,J=6.3Hz, sH)

LAER,V0V ‏الموجود:‎ LEE, VET (CL HN, SOM +H) ‏هه المحسوب لأجل‎ 65 ‏بوتوكسي-؛-[؛-(©- كلورو-؟- بيريديل أوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل!- رباعي‎ —tert -N ‏هيدروبيران- كربوكساميد:‎ ٠

N-tert-butoxy-4-[4-(5-chloro-2-pyridyloxy)phenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran- carboxamide $550 YO, AY vA ‏نقطة الإنصهار (عريض)‎

IR (KBr) 3436 (br), 1684 cm; 'H NMR (DMSO-ds) 8 1.20(s,9H), 1.72(m,,2H), 2.03(m,,2H), 3.48(m.,2H), 3.67(m.,2H3.76(s,2H), 7.23(dd,J=8.8,0.5Hz, 1H), Yo 7.41(d,J=8.8Hz,2H), 7.91(d,J= 8.8Hz,2H), 8.03(dd,J=8.8,2.7Hz, 1H), 8.25(dd,J=2.7,0.5Hz,1H), 8.30(s,1H), 10.32 (s,1H); *CNMR (DMSO-d) 6 26.66(q), 33.09(t), 42.37(s), 61.03(t), 63.36(t), 80.64(s), 113.89(d), 121.38(d). 126.33(s), 129.53(d), 137.00(s), 140.34(d), 145.74 (d), 157.87(s), 160.66(s), 171.25(s) Ye. 87ر٠4 ‏الموجود:‎ LEAT NY OV (CHEN,SOLCT (MH) ‏المحسوب لأجل‎ 35 «C ‏الموجود:‎ .0,A ‏كل 17ره؛ لل‎ ¢0£,VY «C :Cl,N,SOCL ‏التحليل المحسوب لأجل‎ .0,4A ‏أ إل‎ (H 7 ‏بوتوكسي-7-[؛ -(*©- كلورو-7- بيريديل أوكسي) فنيل سلفونيل]-707- ثنائي‎ tert -N ‏ميثيل- بروبيون أميد‎ .

N-tert-butoxy-3-[4-(5-chloro-2-pyridyloxy)phenylsulfonyl]-2,2-dimethyl- propionamide

: نقطة الإنصهار (عريض) ,0-16 ‎OV‏ مئوية؛ ‎"HNMR (DMSO-d) 6 1.19 (s,9H), 1.29(s,6H), 3.65(s,2H), 7.24(d,J=8.7Hz,1H)‏ ‎7.41(d,J=8.8Hz,2H), 7.91 (d, J=8.8Hz,2H), 8.04(dd,J=8.8,2. 7THz, 1H),‏ ‎8.26(d,J=2.7Hz,1H), 10.17(s,1H); *CNMR (DMSO-ds) 5 25.01(q), 26.47(q),‏ ‎40.74(s), 63.03(t), 80.79(s), 113.91(d), 121.38(d), 126.32(s). 129.35(d), 130.66(s), °‏ ‎140.36(d), 145.75(d), 157.72(s), 160.68(s), 173.14(s)‏ المحسوب لأجل ‎LE8Y,1 YOY CHIN, SOCIM +H)‏ الموجود: ‎EVV EA‏ التحليل المحسوب لأجل ‎«C :CyiHpuN,SOCl‏ 0,84 كل ‎¢0,VY‏ لل 1,70 الموجود: ©؛ ض ‎tof, YY‏ 1ل 0,19 ‎Lov oN‏ ‎0٠‏ احد) مستحضر_من ‎IC‏ حيث 0 هو ؟ و ‎Y‏ هو ‎«-BuONH-tert‏ تغيير ‎(R!‏ تثل نل نت ‎Ris‏ ‏بالمثل؛ بإتباع إجراءات المثال ‎NY‏ أعلاه؛ لكن بإستبدال ‎-N‏ +16- بوتوكسي-7-[-(6- فينوكسي فنيل ثيو)- رباعي هيدروبيران-؛ - يل]- أسيتاميد مع مركبات أخرى من الصيغة ‎Ib‏ ‏تحضر المركبات التالية من الصيغة ع1 حيث ‎n‏ هو ؟ و ‎Y‏ هو ‎¢-BuONH-tert‏ ‎-N‏ 168- بوتوكسي-7-[؟ -( - فينوكسي فنيل سلفونيل)-082-11- بيبريدين-؛ - يل)]- ‎١٠‏ أسيتاميد؛ ‎N-tert-butoxy-2-[4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamide;‏ ‎—tert -N‏ بوتوكسي-7-[؟ -( - ميثوكسي فنيل سلفونيل)-0327-117- بيبريدين-4- يل)]- : أسيتاميد؛ ‎N-tert-butoxy-2-[4-(4-methoxyphenylsulfonyl)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamide;‏ ‎tert -N Ye‏ بوتوكسي-7-(4 -[4 -(4 — فلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل]- بيبريدين-؛- يل)- أسيتاميد؛ ‎N-tert-butoxy-2-{4-[4-(4-fluorophenoxy)phenylsulfonyl)-piperidin-4-yl}-‏ ‎acetamide;‏ ‎—tert -N‏ بوتوكسي-41-7 -( - ميثوكسي فنيل سلفونيل)- بيبردين-؛ - يل)]- أسيتاميد؛ ‎N-tert-butoxy-2-[4-(4-methoxyphenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamide; Yo‏ ‎tert -N‏ بوتوكسي-7-[4 = )8 - فينوكسي فنيل سلفونيل)- بيبردين-4 - يل)]- أسيتاميد؛ ‎N-tert-butoxy-2-[4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamide;‏ ‎o¢)‏

١٠١١© ‏بوتوكسي-7-(؟ - ميثوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛‎ -6: -N-Jy i -" 2-benzyl-N-tert-butoxy-3-(4-methoxyphenylsulfonyl)-propionamide; ‏بوتوكسي-7-(7- ميثوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛‎ tert ‏بنزيل-17-‎ -* 3-benzyl-N-tert-butoxy-3-(3-methoxyphenylsulfonyl)-propionamide; ‏بوتوكسي-7-(؟ - ميثتوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛‎ tert ‏بنزيل-17-‎ -* ° 3-benzyl-N-tert-butoxy-3-(4-methoxyphenylsulfonyl)-propionamide; ‏بوتوكسي-7-[(©- فنيل ثيوفنيل) سلفونيل]- بروبيون أميد؛‎ —tert ‏بنزيل-17-‎ -* 3-benzyl-N-tert-butoxy-3-[(4-phenylthiophenyl)sulfonyl)-propionamide; ‏بوتوكسي-7-(فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛‎ —tert -N-dy i = ‏ض‎ ‎3-benzyl-N-tert-butoxy-3-(phenylsulfonyl)-propionamide; Ye ‏فينوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛‎ - £)~ T= oS 5s —tert ‏بنزيل-]1-‎ —Y 3-benzyl-N-tert-butoxy-3-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-propionamide; ‏بوتوكسي-7-[( - ثنائي فنيل) سلفونيل]- بروبيون أميد؛‎ —tert ‏بنزيل-1-‎ = 3-benzyl-N-tert-butoxy-3-[(4-biphenyl)sulfonyl]-propionamide; ‏بوتوكسي-7-(7- نفثيل سلفونيل)- بربيون أميد؛‎ —tert ‏بنزيل-]<-‎ -* vo 3-benzyl-N-tert-butoxy-3-(4-naphthylsulfonyl)-propionamide; ‏بوتوكسي-7-(4 - ميثوكسي ستيريل فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛‎ —tert ‏بنزيل-17-‎ -* 3-benzyl-N-tert-butoxy-3-(4-methoxystyrylphenylsulfonyl)-propionamide; ‏بوتوكسي-7-(بنتيل دائري ميثيل)-7-(؛- ميثوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون‎ tert -N ‏أميد؛‎

N-tert-butoxy-3-(cyclopentylmethyl)-3-(4-methoxyphenylsulfonyl)-propionamide; ‏بوتوكسي-7-(بنتيل دائري ميثيل)-7- أيزوبروبيل-7-(4- ميثوكسي فنيل‎ tert -N ‏سلفونيل)- بروبيون أميد؛‎

N-tert-butoxy-3-(cyclopentylmethyl)-2-isopropyl-3-(4-methoxyphenylsulfonyl)- propionamide; Yo ‏بوتوكسي-7- إيثيل-؟- ميثيل-3-(؟ - ميثوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛‎ tert N

N-tert-butoxy-3-ethyl-2-methyl-3-(4-methoxyphenylsulfonyl)-propionamide; ‏الا‎

١١ ‏بوتوكسي-77- ثنائي ميثيل-(© - ميثوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛‎ -16 -N

N-tert-butoxy-3,3-dimethyl-(4-methoxyphenylsulfonyl)-propionamide; ‏فنيل سلفونيل)- بنت دائري-١- يل]- أسيتاميد؛‎ gu Sige -(-١[-7-يسكوتوب‎ tert -5

N-tert-butoxy-2-[ 1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-cyclopent-1-yl]-acetamide; ‏ميثوكسي فنيل سلفونيل)-(©- ميثيل هكس دائري-١- يل]-‎ -©(-١[-7-يسكوتوب‎ tert Ne أسيتاميد؛ ‎N-tert-butoxy-2-[ 1-(4-methoxyphenylsulfonyl)-(4-methylcyclohex-1-yl]-acetamide;‏ ‎—tert -N‏ بوتوكسي-7-[؟ -(فينوكسي فنيل سلفونيل)- هكسان ‎Es 3a‏ - يل]- أسيتاميد ّ| إيثيلين ‎(Jas‏ ‎N-tert-butoxy-2-[4-(phenoxyphenylsulfonyl)-cyclohexan-4-yl]-acetamide ethylene Ye‏ ‎ketal;‏ ‎—tert -N‏ بوتوكسي-7-[١-(؟-‏ فينوكسي فنيل سلفونيل)- هكس دائري-١-‏ يل]- أسيتاميد؛ ‎N-tert-butoxy-2-[ 1-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-cyclohex-1-yl}-acetamide;‏ ‎—tert -N‏ بوتوكسي-7-[؛-(؟- فينوكسي فنيل سلفونيل)- رباعي هيدروبيران-؛- يل]- ‎٠‏ أسيتاميد؛ ‎N-tert-butoxy-2-[4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamide,‏ ‎tert -N‏ بوتوكسي-7-(41-4-(؟- كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل]- رباعي هيدروبيران- ‏ا ؛- يل)- أسيتاميد؛ ‎N-tert-butoxy-2-{4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-‏ ‎acetamide; Ye‏ ‎—tert -N‏ بوتوكسي-7-(4-[-(؛؟- فلوروفيتوكسي) فنيل سلفونيل]- رباعي هيدروبيران- ‏؟- يل)- أسيتاميد؛ ‎N-tert-butoxy-2-{4-[4-(4-fluorophenoxy)phenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-‏ ‎acetamide;‏ ‎—tert -N Yo‏ بوتوكسي-1-7؛ )8 — فينوكسي فنيل سلفونيل)- رباعي هيدروثيو- ‎“NAG‏ ‏ثنائي أوكسيد-؛ - يل]- أسيتاميد؛

يفا ‎N-tert-butoxy-2-[4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-tetrahydrothio-pyran-1,1-dioxide-4-‏ ‎yl]-acetamide;‏ ‎—tert -N‏ بوتوكسي-7-(؟ - ميثوكسي فنيل سلفونيل)- هكسان دائري كربوكساميد؛ ‎N-tert-butoxy-2-(4-methoxyphenylsulfonyl)-cyclohexanecarboxamide;‏ ‎tert -N °‏ بوتوكسي- ‎—€)=Y—trans‏ ميثوكسي فنيل سلفونيل)- بنتان دائري كربوكساميد. ‎N-tert-butoxy-trans-2-(4-methoxyphenylsulfonyl)-cyclopentanecarboxamide;‏ ‎VY‏ ه)_مستحضر من ع1 حيث © هو 7؛ تغيير نا تا نثل ‎«RY‏ رونك بالمثتل؛ بإتباع إجراءات المثال ‎(NY)‏ أعلاه؛ لكن بإستبدال ‎tert -N‏ بوتوكسي-7-[4-(؛- فينوكسي فنيل ثيو)-037-74- بيبريدين-؟- يل)]- أسيتاميد مع مركبات أخرى من الصيغة ‎Ib‏ ‏تحضر مركبات أخرى من الصيغة ع1 حيث 0 هو ‎Y‏ و ‎Y‏ هو ‎~BuONH-tert‏ ‏مثال ‎٠5‏ ‏مستحضر من مركبات من الصيغة ‎Ic‏ حيث ‎Y‏ هو ‎-BuONH-tert‏ ‎(iV 8‏ مستحضر من ‎Jo‏ حيث ‎١ spn‏ 8 و18 هما هيدروجين ‎R® chydrogen‏ و18 عند أخذهما معا مع ذرة الكربون ‎carbon‏ المرتبطان معها هما بيبريدين ‎RS, (piperidine‏ هو 4 - ‎vo‏ فينوكسى فنيل ‎4-phenoxyphenyl‏ ‏إلى محلول من ‎—tert -N‏ بوتوكسي-؟-[4 -(4 - فينوكسي ‎Jib‏ سلفونيل)-032-11- بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد ‎VY)‏ جم؛ ‎7,١‏ مللي جزئ جرامي) في إيثانول ‎YY)‏ ملليلتر) يضاف إٍ بلاديوم على كربون ‎١(‏ جم) و فورمات أمونيوم ‎1,Y)‏ جم) ويسخن الخليط مع إعادة تكثيسف البخار لمدة ساعة واحدة. يرشح الخليط خلال سليت؛ تغسل عجينة ‎pedi pall‏ مع إيشانول © (١٠١ملليلتر)‏ ثم ‎7٠١‏ ميثانول في كلوريد مثيلين (0٠١ملليلتر).‏ يزال المذيب من المادة ‎dada‏ ‏تحت ضغط مخفض و يذاب المتبقي في أسيتات إيثيل ساخن. إن الترشيح؛ تركيز المادة المرشحة؛ يليه تحليل كروماتوجرافي هلام سليكا والتصفية مع ‎7٠١‏ ميثانول/ كلوريد مثيلين يعطون ‎-N‏ ©©- بوتوكسي-7-[؛ -(؟ - فينوكسي فنيل سلفونيل)- بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد كزيت عديم اللون. ‎-١40 Yo‏ ب) _مستحضر من ع1 حيث © هو ؟»؛ تغيير لكل ثثل ثثل ثثل 5 نع بالمثل؛ إتباع العمليات من مثال (؟٠١أ)‏ أعلاه؛ لكن بإستبدال ‎—tert -N‏ بوتوكسي-7-[؛ -(؛- فينوكسي فنيل سلفونيل)-032-14- بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد مع مركبات 17-032 محمية ‎of) |‏

YYA

‏أخرى من الصيغة 1؛ تحضر مركبات أخرى من الصيغة1حيث «هو "وهو‎ .-BuONH-tert

Ye ‏مثال‎ ‎HONH ‏هو‎ Y dua Id ‏مستحضر من مركبات من الصيغة‎ ‏عند‎ RY ‏ث1‎ chydrogen ‏حيث 8 هو 7 18و18 هما هيدروجين‎ ld ‏أ) مستحضر من‎ -١#* ٠ ‏هو ؛-‎ Ry 0106000 ‏المرتبطان معها هما بيبريدين‎ carbon ‏أخذهما معا مع ذرة الكربون‎ 4-phenoxyphenyl ‏فيتوكسى فنيل‎ ‏بوتوكسي-7-[4 -(؟ - فينوكسي فنيل سلفونيل)- ببريد-؛- يل)]-‎ —tert -N ‏محلول من‎ |ّ ‏مللي جزئ جرامي) في ثنائي كلوروإيثان )¥ ملليلتر) يبرد حتى‎ ١05 ‏مجم؛‎ YY) ‏أسيتاميد‎ ‏دقيقة. عندئذ يغلق وعاء التفاعل‎ Ye ‏ويشبع مع غاز حمض هيدروكلوريك لمدة‎ ASOT ٠ ‏ويقلب المحلول لمدة يومين عند ©7“مئوية. يزال المذيب من خليط التفاعل تحت ضغط مخفض؛‎ ‏ميثانول في كلوريد مثيلين. إضافة الهكسان ترسب آ1- هيدروكسي-؟"-‎ 75 ٠ ‏ويذاب المتبقي في‎ (MH"FAB) 751 = m/e ‏-(؛- فينوكسي فنيل سلفونيل)- بيبريدين-؛ - يل]- أسيتاميد؛‎ ©[

R’s RR? (R? ‏هو 7 تغيير لكل‎ « Cun Id ‏اب)_مستحضر من‎ ١١ -(- {Y= pu Sis tert -N ‏بالمثل؛ بإتباع إجراءات مثال )110( أعلاه؛ لكن بإستبدال‎ vo

Y ‏فينوكسي فنيل سلفونيل)- بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد مع مركبات أخرى من الصيغة ع1 حيث‎ :]101111- ‏هو‎ Y ‏هو ؟ و‎ 8 Cus Id ‏هو ©3:01111-1-؛ تحضر المركبات التالية من الصيغة‎ ‏هيدروكسي-7-[؛ -( - فينوكسي فنيل سلفونيل)-0132-14- بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد‎ -N ْ

N-hydroxy-2-[4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamide; (MH) oYe = m/e ¥. ‏هيدروكسي-41-7 -( - ميثوكسي فنيل سلفوتيل)-0372-11- بيبريدين-؛ - يسل)]-‎ -N ‏أسيتاميد؛‎ ‎N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyphenylsulfonyl)-N-CBZ-piperidin-4-yl)]-acetamide; ‏؛‎ 0111 FAB) ¢1Y = m/e ‏فلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل]- بيبريدين-؛ - يل)-11- هيدروكسي أسيتاميد؛‎ — 2) 2] 4(-7 Yo 2-{4-[4-(4-fluorophenoxy)phenylsulfonyl]-piperidin-4-y1}-N-hydroxyacetamide; (2) 9-195 ‏نقطة الإنصهار‎

"-زء -[؛-(؟- كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل]- بيبريدين-؟ - يل)-17- هيدروكسي أسيتاميد؛ ‎2-{4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylsulfonyl]-piperidin-4-yl }-N-hydroxyacetamide;‏ نقطة الإنصهار ‎١٠1-7٠١‏ 7*مئوية؛ 7-(8-[؛-(- كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل]- رباعي هيدروبيران-؛ - يل)-11- هيدروكسي 0 أسيتاميد: ‎2-{4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-N-‏ ‎hydroxyacetamide:‏ ‏نقطة الإنصهار 5,7 7١-7,1١”مئوية؛‏ ‎(CDCl) 6 1.60)..21(, 1.83 (m,,2H), 3.00(s,2H), 3.66(m,, 2H),‏ 1 ‎3.88(m.,2H), 7.06(d,J=8.8Hz,2H), 7.09(d,J=8.8 Hz,2H), 7.42(d,J=8.9Hz 2H), Ye‏ ‎7.79(d,J=8.9Hz,2H), 7.25(s,1H), 9.49(s, 1H)‏ ‎FABHRMS‏ المحسوب لأجل ‎VYA (CH NSOCIM +H)‏ 471 . الموجود: 731/6 التحليل المحسوب لأجل 0,مووامتلىة: ع ‎¢oY,09‏ 1ل ار لل ‎YY‏ الموجود: ‎«C‏ ‏٠ك ‎(H‏ انتب ال ارا ‎vo‏ "-[4-(؟- هكسيل دائري أوكسي فنيل سلفونيل]- رباعي هيدروبيران-؛- يل])-17- هيدروكسي أسيتاميد: ‎2-[4-(4-cyclohexyloxyphenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxyacetamide;‏ ‏نقطة الإنصهار ‎55aOV AVY‏ 3( ‎Y= iS 5 yun -N‏ £1 =)£ - ميثوكسي فنيل سلفونيل)- بيبريدين-؟ - يل)]- أسيتاميد؛ ‎N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyphenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamide; Ye‏ ‎(MH) YY4 = m/e‏ ‎-N‏ هيدروكسي-7-[؛ -( - فينوكسي فنيل سلفونيل)- بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد؛ ‎N-hydroxy-2-[4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)]-acetamide;‏ ‎«(MH 9١ = m/e‏ ‎Yo‏ "- بنزيل-17- هيدروكسي-7-(4 = ميثوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛ ‎2-benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyphenylsulfonyl)-propionamide;‏ ‎¢((MH") Yo.,Y = m/e‏

٠ ‏بنزيل-1- هيدروكسي-7-(؟- ميثوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛‎ -* 3-benzyl-N-hydroxy-3-(3-methoxyphenylsulfonyl)-propionamide; ¢(MH") Yo.,Y = m/e ‏هيدروكسي-7-(؟ - ميثوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛‎ -N-di ja =F 3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-methoxyphenylsulfonyl)-propionamide; ° (MH?) Youo,Y = m/e cual ‏بنزيل-11- هيدروكسي-7-[(؟ - فنيل ثيوفنيل) سلفونيل]- بروبيون‎ -* 3-benzyl-N-hydroxy-3-[(4-phenylthiophenyl)sulfonyl)-propionamide; ¢((MH") £YY = m/e ‏هيدروكسي-7-(فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛‎ Ndi =F ve 3-benzyl-N-hydroxy-3-(phenylsulfonyl)-propionamide; (ME) YY + = m/e ‏هيدروكسي-7-(؟ - فينوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛‎ Noda si =F 3-benzyl-N-hydroxy-3-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-propionamide; (MH?) 1,7 =m/e ‏م‎ ‎cad ‏بنزيل-]1- هيدروكسي-7-[(؟ - ثنائي فنيل) سلفونيل]- بروبيون‎ -* 3-benzyl-N-hydroxy-3-[(4-biphenyl)sulfonyl}-propionamide; (MI) 36 = m/e : ‏بنزيل-1- هيدروكسي-7-(7- نفثيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛‎ -* 3-benzyl-N-hydroxy-3 -(4-naphthylsulfony!)-propionamide; Ye «(MH 7١١ = m/e ‏بنزيل-17- هيدروكسي-7-[(؟ - ميثوكسي ستيريل فنيل سلفونيل)]- بروبيون أميد؛‎ =F 3-benzyl-N-hydroxy-3-[(4-methoxystyrylphenylsulfo nyl)]-propionamide; «(MH ‏آرت‎ = m/e ‏*-(بنتيل دائري ميثيل)-17- هيدروكسي-7-(؟ - ميثوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛‎ Yo 3-(cyclopentylmethyl)-N-hydroxy-3 -(4-methoxyphenylsulfonyl)-propionamide; (MH?) Y£Y = m/e

‏“-(بنتيل دائري ميثيل)-17- هيدروكسي-7-أيزوبروبيل-7-(؟- ميثوكسي فنيل سلفونيل)-‎ ‏بروبيون أميد؛‎ 3-(cyclopentylmethyl)-N-hydroxy-2-isopropyl-3-(4-methoxyphenylsulfonyl)- propionamide; ‏إيثيل-17- هيدروكسي-7- ميثيل-؟-(؟ - ميتوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛‎ -* ° 3-ethyl-N-hydroxy-2-methyl-3-(4-methoxyphenylsulfonyl)-propionamide; ¢{(MH") ٠١١ج‎ m/e ‏ثنائي ميثيل-7-(؟ - ميثوكسي فنيل سلفونيل)-17- هيدروكسي بروبيون أميد؛‎ YY 3,3-dimethyl-3-(4-methoxyphenylsulfonyl)-N-hydroxy propionamide; a

CHIN ‏تحليل عنصري:‎ ٠ ‏هيدروكسي-7-[؟ -( - ميثوكسي فنيل سلفونيل)- بنت دائري-١- يل]- أسيتاميد؛‎ 17

N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyphenylsulfonyl)-cyclopent-1-yl]-acetamide; (MH) YY = m/e ‏هيدروكسي-7-[© -(- ميثوكسي فنيل سلفونيل)-(4- ميثيل هكس دائري-١- يل]-‎ N ْ ‏أسيتاميد؛‎ ٠

N-hydroxy-2-[4-(4-methoxyphenylsulfonyl)-(4-methylcyclohex-1-yl]-acetamide; ¢((MH") ١4١ = m/e ‏هيدروكسي-7-[؛ -(©- فينوكسي فنيل سلفونيل)- هكس دائري-١- يل]- أسيتاميد؛‎ N ‏ذٍْ‎ ‎N-hydroxy-2-[4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-cyclohex-1-yl]-acetamide; ‎(MEF) YAS = m/e ٠ ‏هيدروكسي-7-[؟-(؟- فينوكسي فنيل سلفونيل)- رباعي هيدروبيران-؛- يل]-‎ N ‏أسيتاميد؛‎ ‎N-hydroxy-2-[4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamide; ‎(ME) YAY = m/e ‏"مئوية‎ 0 —AAO ‏نقطة الإنصهار‎ ‏هيدروكسي‎ Nfs = ‏7-(ء-[ء؛-(؟- كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل]- رباعي هيدروبيران-؛‎ vo ‏أسيتاميد؛‎

YYY

2-{4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl }-N- hydroxyacetamide, ‏*-(ء-41-(؟- فلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل]- رباعي هيدروبيران-؛ - يل)-11- هيدروكسسي‎ ‏أسيتاميد؛‎ ‎2-{4-[4-(4-fluorophenoxy)phenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-N- ° hydroxyacetamide; 540-0) ‏نقطة الإنصهار‎ ‏هيدروكسي-7-[؟ -(؟- فينوكسي فنيل سلفونيل)- رباعي هيدروثيوبيران-٠١٠- ثنائي‎ N ‏أوكسيد-؟ - يل]- أسيتاميد؛‎

N-hydroxy-2-[4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-tetrahydrothiopyran-1,1-dioxide-4-yl]- Ve acetamide; (MIT) ‏1ر6‎ = mle ‏ميثوكسي فنيل سلفونيل)- بنتان دائري كربوكساميد؛‎ —£) = Y—trans ‏هيدروكسي-‎ -N

N-hydroxy-trans-2-(4-methoxyphenylsulfonyl)-cyclopentane carboxamide; {MH ٠١ =m/e ‏م‎ ‏ميثوكسي فنيل سلفونيل)- هكسان دائري كربوكساميد؛‎ —€)=Y—trans ‏هيدروكسي-‎ -N

N-hydroxy-trans-2-(4-methoxyphenylsulfonyl)-cyclohexane carboxamide; (MH) 77 = m/e ‏ميثوكسي فنيل سلفونيل)- بنتان دائري-‎ —€)-Y—trans ‏بنزيل-]<- هيدروكسي-‎ -" ‏كربوكساميد؛‎ x 2-benzyl-N-hydroxy-trans-2-(4-methoxyphenylsulfonyl)-cyclopentane- carboxamide; (MH FABMS) 1١ = m/e

Rs ‏الكل‎ R* (R? ‏حيث © هو ؟؛ تغيير لح‎ Id ‏ج)_مستحضر من‎ -٠ -6(- ‏بوتوكسي-7-[)‎ —tert -N ‏بالمثل؛ بإتباع إجراءات المثال )10( أعلاه؛ لكن بإستبدال‎ Yo

Y ‏حيث‎ To ‏فينوكسي فنيل سلفونيل)- بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد مع مركبات أخرى من الصيغة‎

هو ‎«-BuONH-tert‏ تحضر مركبات أخرى من الصيغة ‎Id‏ حيث ‎n‏ هو ؟ وآ هو ‎(HONH-‏ ‏على سبيل المثال: "-(ء-[؛-(4- فلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل]-0132-74- بيبريدين-؛ - يل)-1- هيدروكسي أسيتاميد؛ ‎2-{4-[4-(4-fluorophenoxy)phenylsulfonyl]-N-CBZ-piperidin-4-y1}-N- °‏ ‎hydroxyacetamide;‏ ‎-١[(-"‏ ميثيل-؛ -[4 -(؛- كلوروفينوكسي)- فنيل سلفونيل]- بيبريدين-؛ - ‎N-{d—‏ ‏هيدروكسي أسيتاميد؛ ‎2-{1-methyl-4-[4-(4-chlorophenoxy)-phenylsulfonyl]-piperidin-4-y1}-N- |‏ ‎hydroxyacetamide; Ye‏ ‎dh -١(-؟-يسكورديه NO‏ )6 فلوروفينوكسي)- فنيل سلفونيل]- بيبريدين-؛ - يل)- أسيتاميد؛ ‎N-hydroxy-2-{ 1-methyl-4-[4-(4-fluorophenoxy)-phenylsulfonyl]-piperidin-4-y1}-‏ ‎acetamide;‏ ‎Vo‏ و7-(ء؛-[؟-(؟- بروموفينوكسي)- فنيل سلفونيل]- رباعي هيدروبيران-؛ - ‎N-{d=‏ ‏هيدروكسي أسيتاميد. ‎2-{4-[4-(4-bromophenoxy)-phenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-N-‏ ‎hydroxyacetamide; ْ‏ - د)مستحضر_من ‎Id‏ حيث ‎n‏ هو 7 ‎R'‏ و 182 هم هيدروجين ‎R® chydrogen‏ و18 عند © أخذهما معا مع ذرة الكربون ‎carbon‏ المرتبطان_معها هما هكسانون دائري ‎«cyclohexanone‏ ‏وغ هو 4 - فينوكسي ‎4-phenoxyphenyl Jud‏ بإتباع الإجراء المبين في المثال )110( يحضر 131- هيدروكسي-7-[4 -(4 - فينوكسي فنيل سلفونيل)- هكسانون دائري-؟ - يل]- أسيتاميد إيثيلين ‎JES‏ )£00 مجم) من مصدر ‎tert -N‏ بوتوكسي المقابل. يذاب المنتج أعلاه في خليط ‎١:١‏ من أسيتون و حمض هيدروكلوريك ‎١‏ جزيئي ‎Ye‏ جرامي (١0؟ملليلتر)‏ و يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Aelia) A‏ يركز التفاعل تحت ضغط مخفض ويستخلص مع أسيتات إيثيل. إن التحليل الكروماتوجرافي هلام سليكا بإستخدام ‎7٠١‏ ‏ميثانول/ كلوريد مثيلين يعطيان 7-[4-(4؛- فينوكسي فنيل سلفونيل) هكسانون دائري-؛- يل]-17-

I: got =m fe (dad) LY oT ‏هيدروكسي أسيتاميد كمادة صلبة بلون أبيض: نقطة الإنصهار‎ .(MH*,FABMS) ‏عند‎ R? sR! hydrogen ‏هما هيدروجين‎ R* sR’ ¢V ‏حيث © هو‎ Id ‏ه)_مستحضر من‎ - ‏المرتبطان معها هما بيبريدين 01060010 و18 هو ؟-(؛-‎ carbon ‏مع ذرة الكربون‎ lew ‏أخذهما‎ ‎4-(4-chlorophenoxy)phenyl ‏ه كلوروفينوكسي) فنيل‎ ‏بوتوكسي-0-7-[-(1-‎ —tert -N ‏إلى أنبوب محكم الغلق يحتوي على القاعدة الحرة‎ ‏مللي جزئ‎ ٠,١7 cana YAY) ‏فينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]- بيبريدين-؛ - يل)- كربوكساميد‎ ‏ملليلتر) عند -١٠7”مئوية؛ تضخ فقاقيع من حمض‎ Yo) ‏ثنائي كلوروإيثان‎ YOY ‏جرامي) في‎ ‏هيدروكلوريك غازي حتى بلوغ نقطة التشبع. عندئذ يغلق وعاء التفاعل ويقلب المحلول لمدة‎ ْ ‏وفتحه؛ يضخ تيار من فقاقيع غاز نيتروجين إلى‎ 007 J ‏يومين. بعد إعادة تبريد الوعاء‎ Ye -4(-4-4(-7 ‏إلى درجة حرارة الغرفة. يركز الخليط ليعطي‎ By ‏المحلول» الذي عندئذ‎ ‏مجم؛‎ VEY) ‏كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]- بيبريدين-4 - يل)-14- هيدروكسي كربوكساميد‎ sia ”76,7-135,7 ‏نقطة الإنصهار‎ .)٠ "HNMR (CD,0D) ‏ة‎ 2.39(m,,2H), 3.12(m,,2H), 3.36(m,,2H), 3.63(s, 2H), 7.12(d,J=8.9Hz,2H), 7.15(d,J=8.9Hz,2H), 7.44(d,J=9.0Hz,2H), 7.89(d,J=8.9 2H) ‏م‎ ‎«C :CH,N,SO,CLHCL 1.5H,0 ‏التحليل المحسوب لأجل‎ . 47٠ :FABMS ‏شح‎ ‏كل 77 كل لاره. الموجرد: و 47ر47 كل 11ر4 كل الارة.‎ ¢£1,VY ‏تال ثثل رئع‎ RPGR! ‏تغيير‎ Fan ‏حيث‎ Id ‏مستحضر من‎ (5-00 j — 8} Y= nS 5s tert -N ‏ه) أعلاه؛ لكن بإستبدال‎ V0) ‏بالمثتل؛ بإتباع إجراءات المثال‎ ‏[4-(؟- كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]- بيبريدين-؛ - يل)- كربوكساميد مع مركبات‎ 0 ٠ ‏حيث‎ Id ‏أخرى من الصيغة ع1 حيث 57 هو ©-3:0113-؛ تحضر مركبات أخرى من الصيغة‎ ‏على سبيل المثال:‎ (HONH- ‏هو‎ Ys 7 ‏هو‎ ‏7-(4-[؛-(؟- كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]-١-(بروبيل دائري ميثيل) بيبريدين-‎ -١7١,© ‏نقطة الإنصهار‎ (LAE can VY) ‏هيدروكسي كربوكساميد هيدروكلوريد‎ N= ‏؟- يل)‎ ؛ةيونمت١‎ 740-08

IR (KBr) 3429 (br), 1582 cm; "HNMR (CD;0D) § 0.40-0.50(m,2H), 0.73- 0.81(m,2H), 1.12(m,, 1H), 2.18(m,,2H), 2.41(d,J=14.8Hz,2H), 2.63(d,J=14.3Hz,

رده ‎2H), 3.03(m.,2H), 3.10(m.,2H), 3.60(m,,3H), 7.13(m,,4H), 7.43)1,1-8.7 Hz,2H),‏ ‎.7.89(d,J=8.8Hz,2H), 7.93(d,J=8.8Hz,2H); FABMS (M"+H): 479.1‏ التحليل المحسوب لأجل ‎¢0),YV «C :CuHyN,SO,CLHCLH,0‏ آل كف ال عار الموجود:0؛ 01,1 ‎¢0,0F (H‏ إل ‎LO, YT‏ ° 7-(4-[4-(؟- كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]-1- هيدروكسي-٠١-‏ نيكوتينويل ميثيل ببردين -؛- يل)- كربوكساميد هيدروكلوريد )094 ‎(ZAR cane‏ نقطة الإنصهار 10,0 ‎AsV‏ ‏(فقاقيع غاز)؛ ‎IR (KBr) 3426 (br), 1638 cm’; 117114156 (CD,0D) § 1.97(m.,2H), 2.25(m,, 2H),‏ ‎3.55(m.,4H), 3.64(s,2H), 7.10(d,J=8.9Hz 2H), 7.13(d,J=8.7Hz, 2H),‏ ‎7.43(d,J=8.6Hz,2H), 8.12(m,, 1H), 8.61(d,J=7.9Hz,2H), 8.92(d,J=5.5Hz,2H), 8.98 ve‏ ‎(brs, 1H)‏ ‎oY :FABMS (M*+H)‏ التحليل المحسوب لأجل ‎«C :CyHuN;SOCLHCL 0.5H,0‏ ‎1,٠ (ON 4,14 (H <0), YA‏ الموجود:0؛ ذركة؛ كل 66,67 كل ‎YoYo‏ ‏"-(ء-[؟-(؟ - كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]-17- هيدروكسي-١-‏ ميثشان سلفونيل ‎Ye‏ بيبريدين-؛ - يل)- كربوكساميد هيدروكلوريد ‎TAY)‏ مجم؛ 7719). نقطة الإنصهار ‎VY‏ ‎AVN YY‏ ‎‘HNMR (CDCl) § 1.95(m,,2H), 2.40(m,,2H), 2.79(s,3H), 3.12(m.,2H), 3.42 (s,2H),‏ ‎3.51(m.,2H), 7.01(d,J=8.9Hz,2H), 7.07(d,J=8 9Hz,2H), 7.39(d,J=8.9Hz, 2H),‏ ‎7.83(d,J=8.9Hz,2H);‏ ‏٠ت ‎oY.,Y (M+H) FABMS‏ التحليل المحسوب لأجل ‎:CoHuN,S,0,Cl‏ ع 75ر7 11 4,11 لل ‎.0,0V‏ الموجود:؛ 77 1ل تمر ‎(N‏ قرف 4-[4-©- بيريديل أوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛ -(11- هيدروكسي كربوكساميد) هيدروكلوريد: نقطة الإنصهار 997-148 ١*مثوية؛‏ ‎"HNMR (DMSO-d;) 6 1.73(m,,2H), 2.01 (dm, Yo‏ به 3431,1638 ‎IR (KBr)‏ ‎J=14.7Hz,2H), 3.43(m,,2H), 3.65(m.,2H) 3.78(s,2H), 7.56(m.,4H), 8.02(d, J=‏ ‎33.01(t),‏ ة ‎8.7Hz,2H), 8.82(d,J=6.6Hz,2H), 10.64(s, 1H); "CNMR (DMSO-d)‏ ‎og)‏

39.78(t), 61.13(s), 63.26(t), 114.48(d), 121.81(d), 130.87(d), 138.41(s), 144.92(d), 156.14(s), 168.4(s), 168.8(s)

LEY GN 60,04 ‏تل‎ 49,1 (CCH N;SOCLHCLO.6H,0 ‏التحليل المحسوب لأجل‎

SLYY ON to, oF (H ¢64,17 «C ‏الموجود:‎ ‎-11(- ‏كلورو-7- بيريديل أوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل])- رباعي هيدروبيران-؛‎ -©(- 4-4 0 ؛ةيوئم”١‎ £Y,Y=1 61,9 ‏هيدروكسي كربوكساميد): نقطة الإنصهار‎

IR (KBr) 3432,1636 ‏امه‎ "HNMR ‏ة (و01150-1‎ 1.73)217(, 2.01(dm,

J=14.7Hz,2H), 3.33(s,2H), 3.46(m., 2H), 3.64 (m,,2H), 7.23(dd,]=8.7,0.4Hz,2H), 7.40(d,J=8.8Hz,2H), 7.92(d,J=8.8Hz,2H), 8.03 (d,J=8.7,2.7Hz,2H), 8.26(dd,J=2.7, 0.4Hz, 1H), 8.69(s, 1H), 10.62(s, 1H); *CNMR (DMSO-d) § 32.89(t), 41.81(s), v. 60.96(t), 63.26(t), 113.88(d), 121.32(d), 126.31 (s), 129.58(d), 136.93(s), 140.33 (s), 145.74(d), 157.82(s), 160.69(s), 169.02(s)

AYV,VYT ‏الموجود:‎ . 71,029١ CHNLSOCIM AH) ‏المحسوب لأجل‎ 5

LEY GN 64,7) ‏التحليل المحسوب لأجل 0,01.0.53.0قرهتا: م €69,89 تل‎

JLEY ‏كل‎ 47٠0 ‏كل‎ 89,08 «C ‏دح الموجيد:‎ ‏كلورو-؟- بيريديل أوكسي) فنيل سلفونيل]-7؛7- ثنائي ميثيل-17- هيدروكسي‎ —0)=¢]-¥ ‏بروبيون أميد‎ 3-[4-(5-chloro-2-pyridyloxy)phenylsulfonyl]-2,2-dimethyl-N-hydroxypropionamide $4040) LTV 100A ‏نقطة الإنصهار‎

IR (KBr) 3412 (br), 1644 cm’; 'HNMR (CD,0D) 8 1.38(s,6H), 3.58(s,2H), ‏أ‎ ‎7.13(d,J=8.7Hz, 1H), 7.34(d,J=8.8Hz,2H), 7.89 ((CD;0D) 6 25.55(q), 41.76(s), 65.06 (1), 114.91(d), 122.35(d), 128.40(s), 130.98 (d). 138.21(s), 141.44 (d), 146.88(d), 159.89(s), 162.32(s), 174.51(5)

JAY, 376 ‏الموجود:‎ LYAS, IYO (CH N,SOCIM™H) ‏المحسوب لأجل‎ FABHRMS ‏الموجود: ©؛‎ LV, YA NN ‏44ر4 ؛ كل 54 ؛‎ «C :CHN,SOCL ‏التحليل المحسوب لأجل‎ vo ‏إل كا‎ 41 (H ¢44,0A

ا ز) مستحضر من ‎Cua Id‏ © هو ‎¢Y‏ ث5 و18 هما هيدروجين ‎R! chydrogen‏ و83[ عند أخذهما معا مع ذرة الكربون ‎carbon‏ المرتبطان معها هما ‎-١‏ بيكوليل بيبريدين ‎Rs ¢1-picolylpiperidin‏ هو 4 -(؟ - كلور وفينوكسي) فنيل ‎4-(4-chlorophenoxy)phenyl‏ ‏محلول يحتوي على ‎—tert -N‏ بوتوكسي-7-(4[1-4-(4- كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل م ميثيل]-١-‏ بيكوليل بيبريدين-؛ - يل)- كربوكساميد ‎TYE)‏ مجم؛ ‎(ar, 0TT‏ جزئ جرامي) في حمض ثنائي فلوروأستيك )© ملليلتر) يسخن إلى ١7*مئوية ‎Baal‏ ساعة ونصف» يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويركز بالشفط. يذاب المتبقي في أسيتات إيثيل (١٠٠ملليلتر)؛‏ يغسل مع بيكربونات صوديوم مشبع ‎YX)‏ ملليلتر)؛ يجفف فوق سلفات مغنسيوم؛ ويركز بالشفط. إن التحليل الكروماتوجرافي فوق هلام سليكاء بالتصفية مع 77 ميثانول/ كلوريد مثيلين» ينتج 7-(41-4 -(4- ‎٠‏ كلوروفينوكسي)- فنيل سلفونيل ميثيل]-١-‏ بيكوليل بيبريدين-؛ - يل)-17- هيدروكسي كربوكساميد هيدروكلوريد: نقطة الإنصهار 777,1-777,5*مثوية؛ ‎2.15(m,,3H), 2.40(m,,2H),‏ ة ‎IR (KBr) 3436 (br), 1645 cm’; "HNMR (DMSO-d;)‏ ‎3.32(m,,2H), 3.57(m,,2H), 3.97(m,,2H), 4.44(m.,2H), 4.51(m.,2H), 7.19(m,,4H),‏ ‎7.50(d,J=8.8Hz,2H), 7.87(m,,3H), 8.49(m,, 1H), 8.85 (m,, 1H), 8.99(br s,1H)‏ مد ‎1,١ FABMS (MH)‏ 1ه.. التحليل المحسوب لأجل ‎«C :CuH,N,SO,CL2HCI0 SHO‏ "ف ‎(H‏ 84 ؛ ‎LV, oF (N‏ الموجود: ,00 ‎(H‏ 15 ؛ ‎NN‏ ‏مثل 17 ‎-١ }‏ أ) مستحضر_من ‎Je‏ حيث 8 ت1 و د18 هم هيدروجين ‎R's chydrogen‏ هو بنزيل ‎benzyl‏ ‏إلى محلول مبرد من ؟- ‎—€)=Y=dasu‏ بروموفنيل ثيو)- حمض بروبيونيك في ميثانول ‎ov)‏ ‏© مليلتر) يضاف محلول من "0760102" ‎A)‏ جم) في ماء )04 ملليلتر). يقلب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم يقسم بين كلوريد مثيلين و ماء. يزال المذيب من الطبقة العضوية تحت ضغط مخفض؛ ليعطي *- بنزيل-7-(؟- بروموفنيل سلفونيل)- حمض بروبيونيك؛ كمادة صلبة بللورية. 7--ب) مستحضر_من ‎If‏ حيث ‎RR!‏ و1383 هم هيدروجين ‎RY chydrogen‏ هو بنزيل ‎benzyl ye‏ ‎)١‏ محلول من 7-(؟- بروموفنيل) سلفونيل-؛ - حمض بنزيل بروبيونيك (١٠٠مجم؛ ‎١57‏ مللي جزئ جرامي)؛ حمض فنيل بورونيك (7١١١مجم؛ ‎٠04‏ مللي جزئ جرامي)؛ و تتراكيس (ثنائي ‎og)‏

د فنيل فوسفين) بلاديوم (0) (؛ ‎١07١ cana‏ مللي جزئ جرامي) في خليط ‎1:١‏ من إيشانول و بنزين (© ملليلتر) يسخن مع إعادة تكثيف البخار مع التقليب. يضاف إلى خليط التفاعل محلول من كربونات صوديوم “جزيئي جرامي ‎oY)‏ و يستمر التقليب مع إعادة تكثيف البخار لحوالي ساعتين. يبرد الخليط ثم ‎andy‏ بين أسيتات إيثيل و ماء. تغسل طبقة المذيب مع محلول ملحي؛ © تجفف فوق سلفات مغنسيوم؛ ترشح؛ و يزال المذيب تحت ضغط مخفض. يتحلل المتبقي كروماتوجرافياء بالتصفية مع 77 ميثانول/ كلوريد مثيلين؛ لإنتاج 7-(4؛- ثنائي فنيل)- سلفونيل- ؛4- حمض بنزيل بروبيونيك. ‎(CDCl): 7.75 ppm (m, 14H); 3.42 ppm (dd, 1H); 2.82 ppm (dd, 1H); 2.77‏ 1111/1 ‎ppm (dd, 1H); 2.51 ppm (dd, 1H).‏ ‎٠‏ «0م: جزء في المليون 1 =—( مستحضر_من ‎Th‏ حيث ‎RP RR!‏ هم هيدروجين ‎R's hydrogen‏ هو بنزيل ‎benzyl‏ ‎—¢)-Y‏ ثنائي فنيل) سلفونيل-؛ - حمض بنزيل بروبيونيك؛ المحضر كما هو موضح أعلاه؛ ‎Nac‏ يتحول إلى 7=)€ ثنائي فنيل) سلفونيل-؛ - بنزيل-1- هيدروكسي بروبيون أميد؛ نقطة ‎١‏ الإنصهار ©1“مئوية (ينكمش مع الإنحلال) كما هو موصوف في مثال ‎.)٠١(‏ ‏= د)مستحضر_من ‎Ifb‏ حيث ل18 و28 معا مع ذرة الكربون ‎carbon‏ المرتبطان معها يمثلان رباعي هيدروبيران -4 - يل ‎R® ctetrahydropyran-4-yl‏ و1 هما هيدروجين ‎chydrogen‏ نك ; هو 4 -(ثيوفن-7- ‎(dy‏ فيتوكسي فنيل ‎4-(thiophen-2-yl)phenoxyphenyl‏ ‎)١‏ إلى معلق مقلب ميكانيكيا من 1-4؟-(؛؟- بروموفيتوكسي) فنيل ثيوميتيل]- رباعي ©“ هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك )0,0 جم» ‎IY‏ جزئ جرامي) في ‎7٠0‏ رباعي هيدروفيران/ ميثائول (©7١ملليلتر)‏ مبرد إلى ١٠*مئوية؛‏ يضاف محلول من ‎"OXONE"‏ )17 ‎7٠,7 can‏ مللي جزئ جرامي) في ماء ‎AT)‏ ملليلتر) بالتنقيط» مع الحفاظ على درجة حرارة داخلية ١١-؛‏ 7"مئوية. يقلب الخليط لمدة 7١اساعة‏ ويذاب في 7550 أسيتات ‎[dd‏ ماء ‎(ald Ye)‏ تقسم الطبقات؛ وتستخلص طبقة الماء مرة أخرى بإستخدام أسيتات إيثيل ‎Yoo XY)‏ ‎vo‏ مليلتر). تجفف طبقات أسيتات إيثيل المتحدة ‎(MgSO)‏ تركز؛ ويتبلور المتبقي من أقل كمية من كلوريد مثيلين/ هكسان ليعطي 4-[؟-(©- بروموفينوكسي)- فنيل سلفونيل ميثيل]- رباعي ‎of)‏

هيدروفيران-؛ - حمض كربوكسيليك كمسحوق بلون أبيض» الذي يستخدم بدون تنقية إضافية )0 جم ‎(AE‏ ‎(Y‏ إلى محلول من 4-[4-(4- بروموفينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك ‎,١(‏ جم؛ ‎VEY‏ مللي جزئ جرامي) في آ1102- ثنائي ميثيل فورماميد ‎٠‏ (١٠٠١ملليلتر)‏ يضاف تتراكيس ‎(SD)‏ فنيل فوسفين)- بلاديوم (0) ‎(pase) +A)‏ حمض بورونيك ‎=Y‏ ‏ثيوفن ‎AOV)‏ مجم؛ ارامللي جزئ جرامي)؛ يليه كربونات صوديوم مائي ‎ial‏ جرامي ‎VV)‏ ‎lille‏ 5,4 مللي جزئ جرامي). يسخن التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة ١٠ساعات؛‏ يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويقسم الخليط بين كلوريد مثيلين (١٠٠ملليلتر)‏ و حمض هيدروكلوريك ض مائي ‎١‏ عياري ‎(LILY)‏ تستخلص الطبقة المائية مرة أخرى مع كلوريد مثيلين )+ + ‎(le)‏ ‎٠‏ و تجفف الطبقات العضوية المتحدة ‎(MgSO)‏ يتحلل المتبقي كروماتوجرافيا على ‎٠٠١‏ جم هلام سليكا (بالتصفية مع كلوريد مثيلين إلى ‎7٠١‏ ميثانول/ كلوريد مثيلين)؛ وتتبلور الرغوة الناتجة من أقل كمية من كلوريد مثيلين/ هكسان لتعطي 4 -[4 -(4 - ثيوفن-7- يل) فينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك (4 ‎٠.0‏ جم؛ 744). نقطة الإنصهار ‎HLL) 17,717‏ و = ‎IR (KBr) 3432 (br), 1718.9 cm; 111117 0180-4 5 1.67 (ddd, J‏ ‎13.8,9.4,4.0Hz,2H), 1.95(dm,J=13.8Hz,2H), 3.47(m.,2H), 3.67(m,,2H), 3.68(s,2H),‏ ‎7.14(dd,J=4.9,3.6Hz, 1H), 7.20(d,J=8.8Hz, 2H),7.22(d,J=8 9Hz 2H), 7.50(dd, J =‏ ‎3.6,1.2Hz, 1H), 7.54(dd,J=4.9,1.2Hz, 1H), 7.74 (d,]=8 .8Hz,2H), 7.87(d,J=8.8Hz,2H),‏ ‎12.80(s, 1H); "CNMR (DMSO-dy), § 32.92 (t), 42.25(s), 61.730, 63.26(t), 117.82‏ ‎(d), 123.75(d), 125.66(d). 127.39(d), 128.50(d), 130.08 (d), 130.74(s), 134.90(s), Y.‏ ‎142.42(s), 154.13(s), 161.33(s), 174.39(s)‏ ‎FABHRMS‏ المحسوب لأجل ‎(CH, S,0M HH)‏ 484,171 . الموجود: 09,04 التحليل المحسوب ‎dal‏ .,0.قمتات: ‎(C‏ 72ر10 1ل ‎LEAY‏ الموجود: 0 ‎GH $14,0V‏ 6,4 1- ه)_مستحضر من ‎Ifb‏ حيث ‎R? sR!‏ معا مع ذرة الكربون ‎carbon‏ المرتبطان معها ‎Yo‏ يمثلان رباعي هيدروبيران-؛ - يل ‎RR? ctetrahydropyran-4-yl‏ هما هيدروجين ‎chydrogen‏ ئ1 هو 4 -(ثيوفن-؟- يل) فينوكسي فنيل ‎4-(thiophen-3-yl)phenoxyphenyl‏ ‏5:51

٠٠ ‏على سبل المثالء‎ Ib ‏بالمثل؛ بإتباع الإجراء أعلاه. تحضر مركبات أخرى من الصيغة‎ ‏ثيوفن مع حمض بورونيك 7- ثيوفن؛ يحضر 4-[4-(؛- ثيوفن-‎ TY ‏بإستبدال حمض بورونيك‎ ‏يل) فينوكسي)- فنيل سلفونيل ميثيل)!- رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك: نقطة‎ -" ؛ةيوئم"7١7,‎ 1-7 ١6,6 ‏الإنصهار‎ ‎IR (KBr) 3430 (br), 1719 ‏بلص‎ "HNMR (DMSO-d,) 8 1.67 (m,,2H), 1.95(m,,2H), o 3.47(m,,2H), 3.66(m,,2H), 3.67(s,2H), 7.20(m,,4H), 7.56 (dd,J=5.0,1.4Hz, 1H), 7.64(d,J=5.0,2.9Hz,2H), 7.81(d,J=8.7Hz,2H), 7.87(m,,2H), 7.96(s, 1H), 12.77(s, 1H);

BCNMR (DMSO-d) 8 32.92(t), 40.38(s), 61.19(t), 63.26(t), 117.66(d), 120.54(d), 120.87(d), 126.04(d), 127.07(d), 127.96(d), 130.02 (d), 132.00(s), 134.66(s), 140.45(s), 160.80(s), 174.32(s) ve 464,475 ‏الموجود:‎ L603, 0477 1CH,S,0M +H) ‏لأجل‎ Gs sal FABHRMS $OAAY (C ‏كل 11 . الموجود:‎ 09,0 A (C :CpHpRS06.0.5H,0 ‏التحليل المحسوب لأجل‎

L404 8 ‏إختزال تحفيزي إلى 4-[4-(؛؟- بروموفينوكسي)- فنيل سلفونيل_ميثيل)- رباعي‎ (5 ‏هيدروبيران-؛- حمض كر بوكسيليك‎ No 4-[4-(4-bromophenoxy)-phenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-carboxylic acid ‏مجم )1,80 مللي جزئ جرامي) من‎ ٠٠١ ‏محلول من‎ deli ‏يهدرج عند ضغط جوي لمدة‎ ‏4-[؛-(4 - بروموفينوكسي)- فنيل سلفونيل ميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك‎ ْ ‏في 780 ميثانول/ رباعي هيدروبيران )£0 ملليلتر) بإستخدام بلاديوم على كربون محفز؛ يرشح‎ ‏فوق طبقة سليت يغسل مع كلوريد مثيلين و يركز بالشفط ليعطي 4 -[4 - فينوكسي فنيل سلفونيل‎ “٠ ‏ميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك كمادة صلبة بلون برتقالي فاتح )081 مجم؛‎ -١١",#* ‏تؤخذ مباشرة داخل التفاعل التالي بدون تنقية إضافية: نقطة الإنصهار‎ Cus ؛))٠‎ ‏منوية؛‎ ١ 17

IR (KBr) 3431 (br), 1727 cm; "HNMR (DMSO-d) ‏ة‎ 1.67(ddd, J=14.1,10.0,4.0Hz, 2H), 1.95(dm,J=14.1Hz,2H), 3.47(m,,2H), 3.65(m,,2H), 3.66(s,2H), 7.15(d,J=8.8 Yo

Hz,2H), 7.27(t,J=7.4Hz, 1H), 7.45(1,J=7.5Hz,2H), 7.86(d,J=7 9Hz 2H), 12.74(s, 1H); "CNMR (DMSO-d) ‏ة‎ 32.88(t), 42.26(s), 61.7500, 63.26(t), 117.64(d), o0¢)

٠١١ 120.11(d), 125.03(d), 130.04(d), 130.39(s), 134.69(s), 154.69(s), 161.53(s), 174.39 (s)

VAY TE ‏الموجود:‎ LYYY,Y 008 (CH, 50,0401 ‏المحسوب لأجل‎ 65 $0A,0¢ (C ‏الموجود:‎ .0,07 (H 0A,0Y «C :CsHpuS0.0.75H;0 ‏التحليل المحسوب لأجل‎ 2Y4H oo 1 ‏مثل‎ ‎Ij ‏مستحضر من مركبات من الصيغة‎ benzyl ‏هو بنزيل‎ R's chydrogen ‏هم هيدروجين‎ RP RR! ‏حيث‎ Ij ‏أ) مستحضر من‎ -١١7 ‏ثنائي‎ NN ‏يقلب ثيوفينول (40 مجم) لمدة £0 دقيقة مع هيدريد بوتاسيوم )£1 مجم) في‎ ‏ميثيل فورماميد (١ملليلتر) لإنتاج محلول متجانس من ثيوفينولات بوتاسيوم. يضاف إلى هذا الخليط‎ 0 ‏بنزيل-7-(؟؛ - بروموفنيل سلفونيل)- حمض بروبيونيك (١٠٠مجم) مذاب في]‎ -* ovo ‏عند‎ dela) Taal ‏ثنائي ميثيل فورماميد (١ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة. بعد التقليب‎ WN

TLC ‏مئوية يقسم الخليط بين حمض سيتريك مائي وماء؛ يعطي المنتج المتقي بواسطة تحليل‎ ‏مجم).‎ Yo) ‏بنزيل-7-(؟- فنيل ثيوفنيل سلفونيل)- حمض بروبيونيك‎ =F ‏تمهيدي ليعطي‎ benzyl ‏هو بنزيل‎ R's chydrogen ‏هم هيدروجين‎ R? sR! ‏حيث‎ Jj ‏_مستحضر من‎ (YY 0e ‏يحضر *- بنزيل-'*-(؛- فنيل ثيوفنيل سلفونيل)- حمض بروبيونيك؛ كما هو موضح أعلاه؛‎ ‏عندئذ يتحول إلى *- بنزيل-7-(4 - فنيل ثيوفنيل سلفونيل)-17- هيدروكسي بروبيون أميد كما هو‎

Ve ‏موصوف في مثال‎ /

MA ‏مثال‎ ‎Ik ‏مستحضر من مركبات من الصيغة‎ Ye benzyl ‏و13 هو بنزيل‎ chydrogen ‏هم هيدروجين‎ R25 RGR! ‏حيث‎ Tk ‏مستحضر من‎ (| =A ؛))مجم750١( ‏خليط من*- بنزيل-؟-(4- بروموفنيل سلفونيل)- حمض بروبيونيك‎ ‏ملليلتر)؛ أسيتات بلاديوم‎ +,Y0) ‏م- ميثوكسي ستيرين (١.؛ ملليلتر)؛ ثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين‎ ‏مجم) و ثلاثي (0- ميثيل فنيل) فوسفين (١٠١مجم) يقلب طوال الليل عند 980 مئوية. يذاب‎ ©) ‏خليط التفاعل في كلوريد مثيلين و يغسل مع حمض ستريك مائي. يزال المذيب من محلول‎ vo ‏تمهيدي؛ بالتصفية‎ TLC ‏الكلوريد مثيلين» ويتحلل المتبقي كروماتوجرافيا على هلام سليكا (تحليل‎

ا مع ‎#٠‏ ميثانول/ كلوريد مثيلين)؛ ليعطي 7- بنزيل-7-(؛ = ستيريل فنيل سلفونيل)- حمض بروبيونيك (١7مجم).‏ ‎١8‏ ب)__مستحضر من ‎Tk‏ حيث ‎R!‏ 182 و1883 هم هيدروجين ‎chydrogen‏ و1843 هو بنزيل ‎benzyl‏ ‏° يحضر *- بنزيل-؟-(؛- ستيريل فنيل سلفونيل)- حمض بروبيونيك؛ كما هو موضح أعلاه؛ عندئذ يتحول إلى *- بنزيل-؟-(؟- ستيريل فنيل سلفونيل)-1- هيدروكسي بروبيون أميد؛ ‎£0Y,Y = m/e LSIMS‏ “(01711؛ كما هو موصوف في مثال )+ ‎(IY‏ ‎Jt‏ 14 ض مستحضر_ من ‎CUS jo‏ من الصيغة !1 ‎٠‏ مستحضر من 11 ‎Can‏ 8 هو ؟» ل18 و 182 معا مع ذرة الكربون ‎carbon‏ المرتبطان معها هما بيبريدين 01060010 ‎R35 R?‏ هما هيدروجين ‎R’5 Hydrogen‏ هو 4 -(؛؟- كلوروفينوكسي) فنيل ‎4-(4-chlorophenoxy) phenyl‏ يضاف حمض ثلاثي فلوروأستيك )£ ملليلتر) إلى محلول من ‎tert SN‏ بوتوكسي-7؟-[؛- (؟ - فينوكسي فنيل سلفونيل ميثيل)-30©0-77- بيبريدين-؛ - يل]- كربوكساميد )¥ جم ‎TE‏ ‎ve‏ مللي جزئ جرامي) مذاب في كلوريد مثيلين (؟ ملليلتر). يقلب خليط التفاعل لمدة “,1 ساعة ويركز بالشفط. يذاب الملح الخام المتبقي في أسيتات إيثيل (١٠١ملليلتر)؛‏ يغسل مع بيكربونات صوديوم مائي مشبع ‎XY)‏ 00 ملليلتر)؛ يجفف فوق سلفات مغنسيوم؛ يركز بالشفط؛ لإعطاء القاعدة ْ الحرة؛ 17- ‎tert‏ بوتوكسي-7-[؟-(؛- فينوكسي فنيل سلفونيل ميثيل)- بيبريدين-؛- يل]- كربوكساميد )1,0 ‎can‏ 73( ‎"HNMR (CDCl) & 1.28(s,9H), 2.23(m.,2H), 2.56(m.,2H), 3.30(m., 2), Y.‏ ‎3.44(m,,2H), 3.53(m,,2H), 7.00(d,J=8.9Hz,2H), 7.05(d,J=8.8Hz,2H), 7.38(d,]J‏ ‎8Hz,2H), 7.82(d,J=8.8Hz,2H), 8.25(br s, 1H), 8.48(br s, 1H).‏ 8= مثال ‎٠١‏ ‏مستحضر_من مركبات من الصيغة ‎Im‏ ‎vo‏ ؟- 1) مستحضر من ت10 حيث « هو ‎RY‏ هو إيتوكسي كربونيل ‎R25 R! cethoxycarbonylmethyl Jie‏ هما هيدروجين ‎Ry chydrogen‏ هو 4 - فينوكسي ‎Jud‏ ‎4-phenoxyphenyl‏

ا يعالج محلول من 17- ‎tert‏ بوتوكسي-7-[4 -(4 - فينوكسي فنيل سلفونيل)- بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد ‎VO)‏ مجم) في ‎NN‏ ثنائي ‎Lise‏ فورماميد )+ ‎(Lille‏ مع بروموأسيتات إيثيل ‎١7(‏ ملليلتر) و كربونات بوتاسيوم (00٠٠٠مجم).‏ يقلب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم يقسم بين أسيتات إيثيل و ماء. بعد التجفيف؛ يزال المذيب من الطبقات العضوية تحت © ضغط مخفض لينتج ‎—tert -N‏ بوتوكسي-7-[4-(4 - فينوكسي فنيل سلفونيل)-١-(إيثوكسي‏ كربونيل ميثيل) بيبريدين-؛ - يل]- أسيتاميد؛ المستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ٠؟-ب)‏ مستحضر من ‎Im‏ حيث © هو ‎RY‏ هو أيزوبروبيل ‎cisopropyl‏ ل18 و1212 هما هيدروجين ‎chydrogen‏ وئع هو ¢— فينوكسي فنيل ‎4-phenoxyphenyl‏ ‏ض إلى محلول من ‎tert -N‏ بوتوكسي-7-[؛-(© = فينوكسي فنيل سلفونيل)- بيبريدين-؟- يل)] - أسيتاميد )000 مجم) في أسيتون (١؟ملليلتر)‏ يضاف ‎7٠١‏ بلاديوم على كربون (١٠٠مجم)؛‏ و يقلب الخليط تحت جو هيدروجين ‎sad‏ ثلاثة أيام. ترشح المادة المحفزة؛ ويزال المذيب من المرشح تحت ضغط مخفض. يتحلل المتبقي كروماتوجرافيا على هلام سليكاء بالتصفية مع ‎7٠١‏ ميثائول/ كلوريد مثيلين؛ ليعطي ‎Y= oS si tN‏ -(؟- فينوكسي فنيل سلفونيل)-١-(أيزوبروبيل)‏ بيبريدين-؟ - يل)]- أسيتاميد ‎ev)‏ مجم). ‎-٠ Yo‏ ج) مستحضر من ‎Im‏ حيث ‎san‏ ؟؛ تغيير ‎R‏ ‏بالمثتل» بإتباع إجراءات المثال )4 ‎(IY‏ أعلاه؛ لكن بإستبدال بروموأسيتات إيثيل مع *- كلوريد بيكوليل» يحضر ‎—tert -N‏ بوتوكسي-7-[؛-(4- فينوكسي فنيل سلفونيل)-١-(”-‏ بيكوليل) ! بيبريدين-؛ - يل]- أسيتاميد. بالمتل؛ بإتباع إجراءات المثال (١70أ)‏ أعلاه؛ لكن بإستبدال ‎—tert -N‏ بوتوكسي-7-[4-(؟- ‎Ye‏ فينوكسي فنيل سلفونيل)- بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد مع ‎tert AN‏ بوتوكسي-7-( ]££ فلوروفينوكسي)- فنيل سلفونيل]- بيبريدين-؛ - يل)- أسيتاميد؛ وإستبدال بروموأسيتات إيثيل مع بروميد بروبيل دائري ‎dine‏ يحضر ‎—tert -N‏ بوتوكسي-7-(4-[4-(4- فلوروفينوكسي)- فنيل سلفونيل]-١-(بروبيل‏ ميثيل)- بيبريدين-؛ = يل)- أسيتاميد. ‎cially‏ يحضر 17- ‎—tert‏ بوتوكسي-7-[4 -(©- فينوكسي فنيل سلفونيل)-١-(أسيتاميد‏ © كربونيل ميثيل) بيبريدين-؛ - يل]- أسيتاميد. ‎(-Y.‏ مستحضر من 100 حيث ‎san‏ ؟»؛ تغيير ‎R‏

Ved ‏بوتوكسي-7؟-‎ tert -N ‏بإتباع إجراءات المثال (١7أ) أعلاه؛ لكن إختياريا بإستبدال‎ «Jal (Ty ‏[؟ -(©- فينوكسي فنيل سلفونيل)- بيبريد-؛ - يل)]- أسيتاميد مع مركبات أخرى من الصيغة‎ ‏هو الكيل‎ R Gus (RX ‏وإختياريا بإستبدال بروموأسيتات إيثيل مع مركبات أخرى من الصيغة‎ ‏هو الكيل‎ R* ‏حيث‎ -SOR® ‏أدنى؛ الكيل دائري الكيل؛ أسيل؛ الكوكسي كربونيل الكيل؛ بيكولين»؛‎ ‏هم كل على حدة هيدروجين أو الكيل أدنى؛ إلخ؛ و1 هو كلورو‎ RE GRY ‏حيث‎ NRRC ‏م أدنى أو‎

Im ‏تحضر مركبات أخرى من الصيغة‎ dodo ‏أو أيودو‎ bromo ‏0<ملط»؛ برومو‎ ‏إيثيل-؟-(4 - فينوكسي فنيل سلفونيل)- بيبريدين-؛- يل]-‎ -١[-7-يسكوتوب‎ © -N ‏أسيتاميد؛‎ ‎N-tert-butoxy-2-[ 1-ethyl-4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-acetamide; ْ ‏ميثيل-؟-(4- فينوكسي فنيل سلفونيل)- بيبريدين-؛- يل]-‎ -١[-7-يسكوتوب‎ tert ‏ل‎ ٠ ‏أسيتاميد‎ ‎N-tert-butoxy-2-[ 1-methyl-4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-acetamide,

Gui) ٠5-١7 ‏نقطة الإنصهار‎ ‏ميثيل بروبيل)-؟-(؟- فينوكسي فنيل- سلفونيل)-‎ -7(-١[-7-يسكوتوب‎ -168 N ‏بيبريدين-؛ - يل]- أسيتاميد؛‎ ٠

N-tert-butoxy-2-[ 1-(2-methylpropyl)-4-(4-phenoxyphenyl-sulfonyl)-piperidin-4-yl1]- acetamide; ‏بروبيل دائري ميثيسل-؟-(؟- فينوكسي فنيل- سلفونيل)-‎ -١[-7-يسكوتوب‎ tert -N ‏بيبريدين -؛ - يل]- أسيتاميد؛‎

N-tert-butoxy-2-[ 1-cyclopropylmethyl-4-(4-phenoxyphenyl-sulfonyl)-piperidin-4- Ye. yl]-acetamide; ‏بروبيل دائري ميثيل-4 -[4 -(4 - كلو روفينوكسي)- فنيل‎ -١[-7-يسكوتوب‎ tert -N ‏سلفونيل]- بيبريدين-؟ - يل]- أسيتاميد؛‎

N-tert-butoxy-2-[ 1-cyclopropylmethyl-4-[4-(4-chlorophenoxy)-phenylsulfonyl]- piperidin-4-yl]-acetamide; Yo - ‏أستيل-؛ -[4-(4 - فلوروفينوكسي) فنيل- سلفونيل]- بيبريدين‎ -١[-7-يسكوتوب‎ —tert -N ‏؟- يل]- أسيتاميد.‎ 5:1

Yeo

N-tert-butoxy-2-[ 1-acetyl-4-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl-sulfonyl)-piperidin-4-yl]- acetamide; ‏و11 عند‎ R! chydrogen ‏و1132 هما هيدروجين‎ 163 ¢Y ‏ه)_مستحضر_ من 16 حيث « هو‎ -٠١ ‏بروبيل دائري ميثيل بيبريدين‎ -١ ‏المرتبطان معها هما‎ carbon ‏أخذهما معا مع ذرة الكربون‎

Ji (pa Seid lS - 4-4 ‏و فقو‎ ٠+ I-cyclopropylpiperidin ٠ 4-(4-chlorophenoxy)phenyl ‏بوتوكسي-7-[؟-(؟- فيتنوكسي فنيل سلفونيل‎ tert -N ‏إلى محلول من القاعدة الحرة‎

NN ‏مللي جزئ جرامي) مذاب في‎ 7,17 can ,74( ‏ميثيل)- بيبريدين-؛ - يل]- كربوكساميد‎ ‏ملليلترء 7,17 مللي‎ ©, YT) ‏يضاف بروميد بروبيل دائري ميثيل‎ (LILY) ‏ثنائي مثيل فورماميد‎ ‏مللي جزئ جرامي). بعد تقليب خليط‎ ١,7 ‏جم؛‎ 1, AE) ‏جزئ جرامي)؛ يليه كربونات بوتاسيوم‎ ٠ ‏ملليلتر)؛ و يستخلص المحلول المائي مع أسيتات إيثيل‎ ٠٠١( ‏يضاف ماء‎ dela Yo sad ‏التفاعل‎ ‎(olla 04XY) ‏المستخلصة العضوية المتحدة مع محلول ملحي‎ of gall ‏تغسل‎ .)رتليللم٠‎ XY) ‏تجفف فوق سلفات مغنسيوم؛ تركز بالشفط. إن التحليل الكروماتوجرافي فوق هلام سليكاء والتصفية‎ ‏بوتوكسي-7-[4-(©- فينوكسي فنيل سلفونيل‎ tert N ‏مع 775 أسيتات إيثيل/ هكسان؛ يعطيان‎ (AY ‏جم»‎ VY 0) ‏دائري) بيبريدين-؛ - يل]- كربوكساميد‎ ليبورب(-١-)ليثيم_‎ 1 "HNMR (CDCl) § 0.10(ddd,J=5.6,4.7,4.6Hz,2H), 0.53(ddd,J=8.7,4 7, 4 SHz 2H), 0.85(m,, 1H), 1.31(s,3H), 1.64(m,,2H), 2.06(m,, 2H), 2.24(m,,2H), 2.28(d,J=6.5Hz,2H), 2.67(m,,4H), 3.50(m,,2H), 7.01(d,J=8.8 Hz 2H), ; 7.04(d,J=8.8Hz,2H), 7.37(d,J=8.8Hz,2H), 7.85(d,J=8.8Hz,2H), 8.33(br s, 2H) .ovo,Y :FABMS (M+H) ٠

R?s R' chydrogen ‏هما هيدروجين‎ ROG RP ¢Y ‏مستحضر من ع1 حيث 10 هو‎ (5=Ve ‏المرتبطان معها هما ١-(بيكلوليل) بيبريدين‎ carbon ‏عند أخذهما معا مع ذرة الكربون‎ 4-(4-chlorophenoxy)phenyl ‏وئع1 هو 4 -( 4 - كلور وفينوكسي) فنيل‎ ¢1-(picolyl)piperidin ‏بالمثل؛ بإتباع إجراءات المثال + 7ه أعلاه؛ لكن بإستبدال بروميد بروبيل دائري ميثيل مع‎ ‏بوتوكسي-1-7[:-(؛-‎ -16:1 -N ‏من 7- كلوريد بيكوليل هيدروكلوريد؛ يحضر‎ AS), Ye ve ‏فينوكسي فنيل سلفونيل ميثيل)-١-(©- بيكوليل) بيبريدين-؟ - يل]- كربوكساميد: نقطة الإنصهار‎ (CY A 77 25:1

‎IR (KBr) 3436, 1661 cm’; "HNMR (CDCl) 8 1.31(s,9H), 2.00(m,, 2H),‏ ‎2.24(m,2H), 2.55(m,,4H), 3.48(s,2H), 3.53(s,2H), 7.01(d,J=d,J=8.9 Hz, 2H),‏ ‎7.04(d,J=8.9Hz,2H), 7.25(dd,J=7.6,4.6Hz,2H), 7.38(d,J=8 8Hz,2H), 7.64‏ ‎(brd,J=7.8Hz,2H), 7.85(d,J=8.9Hz,2H), 8.36(br s,1H), 8.52(m,2H)‏ ‎.oVY :FABMS (M*+H) ٠‏ تحليل محسوب من أجل ‎:C,HuN,SO,CLO.

SHO‏ و امكف كل ‎LY, YY GN €0,A0‏ الموجود؛: 0 71ر55 ‎(H‏ ذار؛ ‎NAAN‏ ‎ (H—Ve‏ مستحضر من ع1 حيث ‎ROG RY ١ san‏ هما هيدروجين ‎R*5R' chydrogen‏ عند أخذهما معا مع ذرة الكربون ‎carbon‏ المرتبطان معها هما ١-(نيكوتينويل)‏ بيبريدين ‎¢1-(nicotinoyl)piperidin |‏ ون[ هعسو ¢-)€— ‎(pe Sou yl‏ فيسل ‎4-(4-chlorophenoxy)phenyl | ٠‏ إلى محلول من القاعدة الحرة ‎-N‏ 188- بوتوكسي-7-[؟-(؟- فيتوكسي فنيل سلفونيل ميثيل)- بيبريدين-؛ - يل]- كربوكساميد )£31 مجم؛ ‎٠١7‏ مللي جزئ جرامي) ‎NN‏ ثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين )£6 ؛مجم؛ 7,05 مللي جزئ جرامي) في كلوريد مثيلين (؟ملليلتر) مبرد إلى صفر"مئوية؛ يضاف دفعة واحدة كلوريد نيكوتينيل هيدروكلوريد (9٠7مجم؛ ‎le), YY‏ جزئ ‎١‏ جرامي). بعد تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ “ساعات؛ يضاف ‎ele‏ (١*ملليلتر)؛‏ و يستخلص المحلول المائي مع أسيتات ‎diy‏ (77١٠ملليلتر).‏ تغسل ‎of gall‏ المستخلصة العضوية المتحدة مع محلول ملحي ‎XT)‏ +0 مليلتر)؛ تجفف فوق سلفات مغنسيوم؛ تركز بالشفط. إن التحليل الكروماتوجرافي ا على هلام سليكاء والتصفية مع 77 ميثانول/ كلوريد مثيلين؛ يعطيان 17- 188- بوتوكسي-7-[4- (؟- فينوكسي فنيل سلفونيل ميثيل)-١-(نيكوتينويل)‏ بيبريدين-؛ - يل]- كربوكساميد (777مجم؛ ‎ray.‏ ( ‎HNMR (CDCl) § 1.33(s,9H), 1.95(m,, 2H), 2.35(m.,2H), 3.45(m.,2H), 3.49(s,2H),‏ ‎3.55(m,,4H), 7.01(d,J=8.8Hz,2H), 7.06(d,J=8 8Hz,2H), 7.39(d,J=8.8Hz,2H),‏ ‎7.41(m,,2H), 7.79(m.,,2H), 7.83(d,J=8.8 Hz,2H), 8.69(br s,1H), 8.52(m,,2H).‏ ٠ح‏ مستحضر_من 16 حيث هو ‎Lat R* yg R* ¢V‏ هيدروجين ‎R’s R! chydrogen‏ ‎ve‏ عند أخذهما معا مع ذرة الكربون ‎carbon‏ المرتبطان معها هما ١-(ميثان‏ سلفونيل) بيبريدين ‎Ry «1-(methansulfonyl)piperidin‏ هو 4<( - كلور وفينوكسي) ‎Jif‏ ‎4-(4-chlorophenoxy)phenyl‏

Vey ‏بوتوكسي-41-7-(4- فيتنوكسي فنيل سلفونيل‎ —tert -N ‏إلى محلول من القاعدة الحرة‎ ‏مللي جزئ جرامي) في 7976 كلوريد‎ 9,776 can ),0Y) ‏ميثيل)- بيبريدين-؛ - يل]- كربوكساميد‎ ‏ملليلتر) مبرد إلى -78*مئوية؛ يضاف محلول من كلوريد ميثان سلفونيل‎ ١",©( ‏مثيلين/ بريدين‎ ‏مللي جزئ جرامي) في كلوريد مثيلين (؟ملليلتر). بعد تقليب خليط التفاعل‎ 1,57 lille 4,00) ‏لمدة ؛ ساعات؛ يضاف حمض هيدروكلوريك مائي 7 عياري (©؟ملليلتر)؛ و يستخلص المحلول‎ © ‏تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة مع محلول‎ .)رتليللم٠١‎ XY) ‏المائي مع أسيتات إيثيل‎ ‏ملليلتر)؛ تجفف فوق سلفات مغنسيوم؛ تركز بالشفط. إن التحليل الكروماتوجرافي‎ 00 XY) ‏ملحي‎ ‏بوتوكسي-7-[4-(؟-‎ tert -N ‏هكسان؛ يعطيان‎ [di ‏هلام سليكاء والتصفية مع © 7 أسيتات‎ ‏فينوكسي فنيل سلفونيل ميثيل)-١-(ميثان سلفونيل) بيبريدين-؟- يل]- كربوكساميد (1,17 جم؛‎ ْ (Ave. "HNMR (CDCl) § 1.33 (s,9H), 2.05(m,,2H), 2.37(m,,2H), 2.79(s,3H), 3.23(m.,2H), 3.43(s,2H), 3.47 (m,, 2H), 7.01(d,=8.9Hz,2H), 7.06(d,J=8 .9Hz,2H), 7.39(d,J=8.9Hz,2H), 7.85 (d,J=8.9 Hz,2H) .004,Y :FABMS(M*+H) ؟١ ‏مثل‎ .

In ‏مستحضر من مركبات من الصيغة‎ ‏أ) مستحضر من 10 حيث « هو ؟؛1هو إتوكسي كربونيل‎ -7١ ‏هو 4 - فينوكسي فنيل‎ R's hydrogen ‏هما هيدروجين‎ R?5 ‏ل18‎ cethoxycarbonylmethyl Jie } 4-phenoxyohenyl ‏بوتوكسي-4[1-7؛-(© - فينوكسي فنيل سلفونيل)-‎ —tert -N (iY) ‏يذاب المركب من المثال‎ Ye ؛)رتليللم٠١( ‏كربونيل ميثيل) بيبريدين-؟ - يل]- أسيتاميد؛ في ثنائي كلوروإيثان‎ يسكوتيإ(-١‎ ‏مبرد إلى صفر*مئوية؛ و يشبع مع غاز حمض هيدروكلوريك. عندئذ يغلق وعاء التفاعل ويقلب‎ ‏لمدة يومين عند © 7"مئوية. يزال المذيب من خليط التفاعل تحت ضغط مخفض؛ و ينقى المتبقي‎ ‏ميثانول/ كلوريد مثيلين؛ ليعطي 17- هيدروكسي-‎ 7٠١ ‏تمهيدي؛ بالتصفية مع‎ TLC ‏بواسطة تحليل‎ ‏7-[؛-(؟؛- فينوكسي فنيل سلفونيل)-١-(إيثوكسي كربونيل ميثيل) بيبريدين-؛ - يل]- أسيتاميد‎ vo (MH",FABMS) £VV,} = m/e ‏مجم)‎ £Y+) o0¢)

YEA

‏هما‎ R25 R! isopropyl ‏هو أيزوبروبيل‎ RY san ‏حيث‎ In ‏مستحضر من‎ (0 =Y) 4-phenoxyphenyl ‏و15 هو 4 - فينوكسي فنيل‎ chydrogen ‏هيدروجين‎ ‎وزيأ(-١-)لينوفلس ‏بوتوكسي-7-[4 -(؟- فينوكسي فنيل‎ —tert -N ‏"ب؛‎ ٠ ‏المركب من مثال‎ ‏بروبيل) بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد؛ يتفاعل مع غاز حمض هيدروكلوريك كما هو موصوف‎ ‏هيدروكسي-7-[؟ -(؛ - فينوكسي فنيل سلفونيل)-١-(أيزوبروبيل)- بيبريدين-‎ Nand ‏أعلاه؛‎ ٠ (MH EIMS) 477 = m/e (sie) YA ‏نقطة الإنصهار‎ (aaa) 00) ‏؛- يل)]- أسيتاميد‎

R ‏تغيير‎ 7 san ‏ج) مستحضر_ من 10 حيث‎ -7١ ‏أعلاه؛ لكن بإستبدال برومو أسيتات إيثيل مع 3؟-‎ (IVY) ‏بالمثل؛ بإتباع إجراءات مثال‎ ‏ض كلوريد بيكوليل؛ يحضر 37- هيدروكسي-7-[؟-(©- فينوكسي فنيل سلفونيل)-١-(©- بيكوليل)‎ ‏(إنحلال).‎ Ls 147-188 ‏بيبريدين-؟- يل]- أسيتاميد؛ نقطة الإنصهار‎ ٠ -4(- ‏بوتوكسي-1-7‎ —tert -N ‏بالمثتل؛ بإتباع إجراءات المثال )119( أعلاه؛ لكن بإستبدال‎

EE] ET a Sis tert 17 ‏فينوكسي فنيل سلفونيل)- بيبريدين-؟- يل)]- أسيتاميد مع‎ ‏فلوروفينوكسي)- فنيل سلفونيل]- بيبريدين-؛ - يل)- أسيتاميد؛ و إستبدال بروموأسيتات إيثيل مع‎ ‏بروميد بروبيل دائري ميثيل» يحضر 17- هيدروكسي-7-(4 -[4 -(4- فلوروفينوكسي) فنيل‎ “Vet ‏بروبيل دائري ميثيل بيبريدين-؛ - يل)- أسيتاميد؛ نقطة الإنصهار‎ -١- ‏سلفونيل]‎ oe ‏مئوية.‎ ٠8 ‏بالمثل؛ يحضر 17- هيدروكسي-7-[؛-(؛- فينوكسي فنيل سلفونيل)-١- أسيتاميدو كربونيل‎ ‏ا ميثيل بيبريدين-؛ - يل]- أسيتاميد.‎

R ‏تغيير‎ oY ‏د) مستحضر _ من 10 حيث 0 هو‎ -7١ ‏بوتوكسي-؟-‎ tert -N ‏بالمثل؛ بإتباع إجراءات المثال (١7أ) أعلاه؛ لكن إختياريا بإستبدال‎ Ye (Ty ‏[؟-(؟- فينوكسي فنيل سلفونيل)- بيبريد-؟ - يل)]- أسيتاميد مع مركبات أخرى من الصيغة‎ ‏هو الكيل‎ R ‏حيث‎ (RX ‏و إختياريا إستبدال بروموأسيتات إيثيل مع مركبات أخرى من الصيغة‎ ‏هو الكيل‎ R® ‏حيث‎ -SOR ‏أدنى؛ الكيل دائري الكيل؛ أسيل؛ الكوكسي كربونيل الكيل؛ بيكولين؛‎ ‏هو كلورو‎ X ‏هم كل على حدة هيدروجين أو الكيل أدنى؛ إلخ؛ و‎ RT GRY ‏حيث‎ NR'R® ‏أدنى أو‎ :10 ‏تحضر مركبات أخرى من الصيغة‎ odo ‏أو أيودو‎ bromo ‏برومو‎ cchloro Ye ‏إيثيل-؛ -(؟ - فينوكسي فنيل سلفونيل)- بيبريدين-؛ - يل]-11- هيدروكسي أسيتاميد؛‎ -١[-" 2-[1-ethyl-4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-N-hydroxyacetamide, o0¢)

نقطة الإنصهار ‎Gu gi AT=VAY‏ ‎N‏ هيدروكسي-7-[١-‏ ميثيل-4-(4- فينوكسي فنيل سلفونيل)- بيبريدين-؛- يل]- ض أسيتاميد؛ ‎N-hydroxy-2-[1-methyl-4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-acetamide,‏ ‏ه نقطة الإنصهار )00-10 ١”مثوية؛‏ 7- هيدروكسي-7-[١-(7”-‏ ميثيل بروبيل)-؛ -(4 - فينوكسي فنيل سلفونيل)- بيبريدين-4 - يل]- أسيتاميد؛ ض ‎N-hydroxy-2-[1-(2-methylpropyl)-4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]- |‏ ‎acetamide,‏ ‎٠‏ نقطة الإنصهار 777-777”مئوية؛ ‎-١[-7‏ بروبيل دائري ميثيل-؛ -(4 - فيتوكسي فنيل سلفونيل)- بيبريدين-؛ - يل]- أسيتاميد؛ ‎2-[1-cyclopropylmethyl-4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-acetamide,‏ ‏نقطة الإنصهار ‎RY YY‏ ‎-١[-*‏ بروبيل دائري ميثيل-؛ -[©-(©- كلوروفينوكسي)- فنيل سلفونيل]- بيبريدين-؛ - ‎N[d ve‏ هيدروكسي أسيتاميد؛ ‎2-[1-cyclopropylmethyl-4- [4-(4-chlorophenoxy)-p henylsulfonyl)-piperidin-4-y1]-N-‏ ‎hydroxyacetamide,‏ ‏) نقطة الإنصهار ‎SAC Y=‏ ‎-١[-"‏ أستيل- -]£ -(- فلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل]- بيبريدين-؛ - ‎NL:‏ هيدروكسي أسيتاميد؛ ‎2-[1-acetyl-4-[4-(4-fluorophenoxy)phenylsulfonyl]-piperidin-4-y1]-N-‏ ‎hydroxyacetamide,‏ ‎(MH) 4١ = m/e‏ ‎YY J‏ ‎Yo‏ مستحضر من مركبات من الصيغة ‎Tab‏ ‏مستحضر من ‎Jab‏ حيث يكون ‎Rs‏ هو 4 - فينوكسي فنيل يقلب 4 - فينوكسي ثيوفينول ‎EA)‏ ‏جم) لمدة £0 دقيقة مع هيدريد بوتاسيوم )0,94 جم) في ‎AN ON‏ ثنائي ميثيل فورماميد ‎٠٠١(‏

Vo. ‏ملليلتر) لإنتاج محلول متجانس من بوتاسيوم ؟ - فينوكسي ثيوفينولات. يضاف عندئذ عند‎ ‏جم)‎ 0.F) ‏درجة حرارة الغرفة اللاكتون؛ (5)-؟- كربوبنزيل- أوكسي أمينو-7- أوكستانون‎ ‏ثنائي ميثيل‎ -NeN ‏,0ا00ت)؛ مذاب في‎ 1.10.6: al, J. Am.Chem.Soc.,107,7105(1985)) ‏دقيقة يصب الخليط في ماء و يستخلص مع أسيتات‎ Yo ‏فورماميد )04 ملليلتر). بعد التقليب لمدة‎ ‏م إيثيل. تجفف المواد المستخلصة المتحدة فوق سلفات مغنسيوم؛ و يزال المذيب تحت ضغط مخفض‎ ‏ليعطي (8)-7-(بنزيل أوكسي كربونيل أمينو)-7-(4 - فينوكسي فنيل ثيو)- حمض بروبيونيك‎ ‏جم). يمكن إستخدامه مباشرة في الخطوة التالية.‎ 9,7(

Yr ‏مثال‎ ‎To ‏ض مستحضر من مركبات من الصيغة‎ 4-phenoxyphenyl ‏هو 4 - فينوكسي فنيل‎ R ‏حيث‎ JO ‏مستحضر_ من‎ ٠ ‏يذاب (08)-7-(بنزيل أوكسي كربونيل أمينو)-7-(؛ - فينوكسي فنيل ثيو)- حمض بروبيونيك‎ -16:(-0 ‏مبرد إلى صفر”مئوية؛ و يعالج مع‎ (ll) VO) ‏المحضرأعلاه في كلوريد مثيلين‎ -١ ‏بوتيل) هيدروكلوريد هيدروكسيل أمين (7,/ جم)؛ ؛- ميثيل مورفولين )4,8 ملليلتر)؛‎ ٠ ‏هيدروكسي بنزوترايازول (7,4 جم)؛ و11- إيثيل-17-(7- ثنائي ميثيل أمينوبروبيل)- كربوثنائي‎ ‏إلى درجة حرارة الغرفة؛ يقلب لمدة ساعة ونصف» ثم يقسم‎ Lad ‏جم). يترك الخليط‎ 7,9( aad ٠ ial ‏بين كلوريد مثيلين وماء. يزال المذيب من الحالة العضوية تحت ضغط مخفض؛ وينقى‎ ‏أسيتات‎ 75٠0 ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي على هلام سليكا؛ بالتصفية مع صسفر إلى‎ ‏إيثيل/ هكسان؛ ليوفر (8)-7-(بنزيل أوكسي كربونيل أمينو )-17- 1©:1- بوتوكسي-؟-(4-‎ ْ ‏جم) كرغوة بلون أبيض.‎ Vo 4( ‏فينوكسي فنيل ثيو)- بروبيون أميد‎

Ye ‏مثال‎ 0

Ip ‏مستحضر من المركبات من الصيغة‎ 4-phenoxyphenyl ‏فينوكسي فنيل‎ —¢ R's 7 ‏حيث 8 هو‎ Ip ‏مستحضر_من‎ ‏بوتوكسي-7-(بنزيل أوكسي كربونيل أمينو)-7-(4- فينوكسي فنيل‎ —tert -N-(R) ‏يذاب‎ ‏و يضاف محلول من‎ (Salle) £0) ‏ثيو)- بروبيون أميد )0,) مللي جزئ جرامي) في ميثانول‎ ‏خلال ساعتين.‎ sale ‏جم) في ماء )04 مليلتر) مع تقليب شديد. تكتمل الأكسدة‎ V0) OXONE |» ‏عندكذ يقسم الخليط بين كلوريد مثيلين وماء. يزال المذيب من الحالة العضوية الجافة تحت ضغط‎

Yoh ‏بوتوكسي-7-(؟ - فينوكسي‎ tert -N-( sind ‏مخفض؛ ليعطي (7-08-(بنزيل أوكسي كربونيل‎ ‏جم) في ناتج شبه كمي.‎ AY) ‏فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد‎

Yo ‏مثال‎ ‎Iq ‏مستحضر من مركبات من الصيغة‎ ‏حيث 15 هو‎ -NRR7 ‏هو هيدروجين 0570:0860 1.2[ هو‎ RV ‏هو‎ © Cus 10 ‏مستحضر_ من‎ ©

R’ 5 cbenzyloxycarbonylamino ‏هو بنزيل أوكسي كربونيل أمينو‎ R75 hydrogen ‏هيدروجين‎ ‎4-phenoxyphenyl ‏هو 4 - فينوكسي فنيل‎ ‏بوتوكسي-7-(؟ - فينوكسي‎ tert ‏محلول من (8)-7-(بنزيل أوكسي كربونيل أمينو)-17-‎ ‏يخفف‎ (lille 0) ‏في كلوريد مثيلين‎ ١١ ‏ا فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد (1,7 جم) الناتج من مثال‎ ‏و يزال المذيب‎ el ‏مليلتر). يترك المحلول ليستقر طوال‎ Yo) ‏مع حمض ثلاثي فلوروأستيك‎ ٠ 7٠١ ‏تحت ضغط مخفض. يتحلل هذا المتبقي كروماتوجرافيا على هلام سليكا؛ بالتصفية مع‎ ‏ميثانول/ كلوريد مثيلين ليعطي (08)-7-(بنزيل كربونتيل- أمينو)-17- هيدروكسي-7-(؛-‎ .ةيوئم*#٠‎ ١7-١90 ‏فينوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد )£00 مجم)؛ نقطة الإنصهار‎ 6 ‏مثال‎ ‎Ir ‏مستحضر_من مركبات من الصيغة‎ ve 4-phenoxyohenyl ‏هو ؛ - فينوكسي فنيل‎ R's Y san Cun Ir ‏مستحضر_من‎ ‏بوتوكسي-7-(4- فينوكسي فنيل‎ tert ‏يذاب (8)-7-(بنزيل أوكسي كربونيل أمينو)-17-‎ ١ ‏في إيثانول (١٠٠ملليلتر) و يهدرج عند‎ ١١7 ‏الناتج من مثال‎ (pa 1) ‏ا سلفونيل)- بروبيون أميد‎ ‏بلاديوم على كربون )1 جم) لفترة 8١ساعة. ترشح المادة المحفزة و‎ 7٠١ ‏ضغط جوي في وجود‎ ‏بوتوكسي-‎ —tert ‏_يزال المذيب من المادة المرشحة تحت ضغط مخفض ليعطي (8)-7- أمينو-17-‎ © ‏*-(؛- فينوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد كزجاج.‎ ‏مثال للا‎

Is ‏من الصيغة‎ CS ja ‏مستحضر من‎

R75 R® cua «-NR°R’ ‏هو‎ R? 70708608 ‏هو 7؛ 1.8 هو هيدروجين‎ 8 Cun Js ‏مستحضر من‎ 4-phenoxyphenyl ‏هو 4 - فينوكسي فنيل‎ R's ‏كلاهما هو هيدروجين07010860؛‎ Yo ‏بوتوكسي-7-(4 - فينوكسي فنيل‎ tert -N- sisal -7-)8( ‏يذاب‎ «Yo Jha ‏بالمتل كما في‎

Lal ‏كلوروإيثان )0 ملليلتر) و يبرد حتى‎ SEY) ‏سلفونيل)- بروبيون أميد (+7 جم) في‎

٠٠١١ ‏"دقيقة. عندئذ تغلق القارورة‎ ٠ ‏ويغذي بفقاقيع من غاز حمض هيدروكلوريك في أنبوب ضغط لمدة‎ ‏ويقلب الخليط طوال الليل. تبرد الأنبوبة؛ تنفث»؛ و تترك لتدفاً. يشطف المحلول مع ميثانول» يزال‎ £) ‏هكسيل/ أسيتات إيثيل‎ ١:١ ‏المذيب من المادة المرشحة تحت ضغط مخفض»؛ يسحق مع‎ ‏ملليلتر). يرشح المتبقي ويخفف ليعطي (8)-7- أمينو-17- هيدروكسي-7-(؟- فينوكسي فنيل‎ ‏سلفونيل)- هيدروكلوريد بروبيون أميد؛ نقطة الإنصهار 80-174٠”مئوية (إنحلال).‎ ٠

YA Ji

It ‏مستحضر من مركبات من الصيغة‎ ‏حيث 15 هو‎ -NRR’ ‏هو‎ R? chydrogen ‏ل18 هو هيدروجين‎ 7 san dun Jt ‏مستحضر_من‎ ‏هو 57-0©327)- فالين أميدو 70100عع10ل78-(5)-087؛_وثآ هو ؟- فينوكسي فنيل‎ R75 (png us ! 4-phenoxyphenyl ٠ ‏بوتوكسي-7-(4 - فيتنوكسي فنيل سلفونيل)-‎ tert ‏إلى محلول من (8)-؟- أمينو-17-‎ -١ (pa 1,1) ‏فالين‎ «(S)-CBZ ‏*ملليلتر) يضاف‎ ١( ‏جم) في كلوريد مثيلين‎ ٠,5( ‏بروبيون أميدو‎ ‏هيدروكسي بنزوترايازول )4+ جم)؛ ثلاثي إيثيل أمين (١ملليلتر)؛ و 17- إيثيل-17-(3- ثنائي‎ ‏ميثيل أمينوبروبيل)- كربوثنائي إيميد (؟٠ جم). بعد التقليب طوال الليل عند درجة حرارة‎

Cp spite ‏الغرفة؛ يقسم المحلول بين كلوريد مثيلين وماء؛ و بعد جفاف الحالة العضوية فوق سلفات‎ vo ‏بوتوكسي-7-(032- فالين أميدو)-؟-‎ tert -N-(R) ‏يزال المذيب تحت ضغط مخفض ليعطي‎ ‏(؟- فينوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛ المستخدم بدون تنقية إضافية.‎ 4 ‏مثال‎

Iu ‏مستحضر من مركبات من الصيغة‎ :

R® ‏حيث‎ «-NRR7 ‏هو‎ R? chydrogen ‏هو هيدروجين‎ RN ١ ‏هو‎ n ‏حيث‎ Ju ‏مستحضر من‎ Yo ‏وآ هو 4 - فينوكسي فنيل‎ «(S)valinamido ‏هو هيدروجين و 17 هو (5)- فالين أميدو‎ 4-phenoxyphenyl ‏بوتوكسي-7-(032- فالين أميدو)-7-(4 = فينوكسي فنيل‎ —tert -N-(R) ‏إن محلولا من‎ ‏ملليلتر) وإيشانول‎ Yoo) ‏سلفونيل)- بروبيون أميد (المحضر أعلاه) في خليط من ميثانول‎ ‏يقلب تحت جو هيدروجين عند واحد ضغط جوي مع بلاديوم على كربون محفز‎ )رتليللم٠٠١(‎ ve ‏؛ جم) لمدة ؟ ساعات. يرشح الخليط؛ وتتبخر المادة المرشحة تحت ضغط مخفض.‎ Pd TY) ‏يتحلل المتبقي كروماتوجرافي على هلام سليكاء؛ بالتصفية مع صفر-؟7 ميثانول في كلوريد‎

YoY ‏بوتوكسي-؟- فالين أميد-7-(4- فينوكسي فنيل سلفونيل)-‎ —tert -N-(R) ‏ميثيلين؛ ليعطي‎ ‏جم).‎ V1) ‏بروبيون أميد‎ re ‏مثل‎ ‎Iv ‏مستحضر من مركبات من الصيغة‎

R® ‏فيه‎ «-NR°R’ ‏هو‎ R’ chydrogen ‏حيث « هو 7 !14 هو هيدروجين‎ Iv ‏هم مستحضر من‎ ‏و13 هو 4- فينوكسي فنيل‎ «(S)-valineamido ‏هو (5)- فالين أميدو‎ R75 ‏هو هيدروجين‎ 4-phenoxyphenyl ‏بوتوكسي-7- فالين أميدو-3-(؛- فينوكسي‎ —tert N(R) ‏محلول من‎ sia = ‏يبرد إلى‎ ‏ثنائي كلوروإيثان )04 ملليلتر) ويغفذي في‎ Ye) ‏ض فنيل سلفونيل)- بروبيون أميدو (15 جم) في‎ ‏دقيقة مع غاز حمض هيدروكلوريك في أنبوب ضغط. عندئذ تغلق القارورة و‎ 7-١١ ‏فقاقيع لمدة‎ ٠ ‏يقلب الخليط لمدة 4 "ساعة. بعد التبريد ينفث الأنبوب بعناية و تتبخر محتوياته لينتج صمغ؛ الذي‎ ‏عند السحق مع أسيتات إيثيل يعطي منتج خام كمسحوق بلون أبيض. يقلب هذا المنتج طوال الليل‎ ‏ويرشح لإزالة الشوائب. يتكررهذا ثلاث مرات‎ (GLY +) ‏ميثانول/ كلوريد مثيلين‎ 7٠١ ‏مع‎ ‏هيدروكسي-؟- فالين أميدو-7-(؟- فينوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد‎ N(R) ‏ليعطي‎ ‏هيدروكلوريد (760 مجم)؛ نقطة الإنصهار 4 717-71"مئوية.‎ ٠ ؟١ ‏مثال‎ ‎Iw ‏مستحضر من مركبات من الصيغة‎ doweralkoxy ‏أو الكوكس أدنى‎ hydroxy ‏هو هيدروكسي‎ Y 7 oan ‏حيث‎ Iw ‏مستحضر_من‎ : ‏المرتبطان معها هما رباعي هيدروبيران-؛- يل‎ carbon ‏عند أخذهما معا مع الكربون‎ R25 RY ‏و13 هو ؛-‎ benzyl ‏هو بنزيل‎ R's chydrogen ‏الع هو هيدروجين‎ ctetrahydropyran-4-yl | ٠ 4-(4-chlorophenoxy)phenyl ‏كلوروفينوكسي) فنيل‎ ~£) ‏إلى محلول من 4-[؛-(؟- كلوروفينوكسي) فنيل تيوميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛ - حمض‎ )١ ‏يضاف بالتنقيط‎ (ile 8,0) ‏رباعي هيدروفيران- ميثانول‎ 77٠0 ‏كربوكسيليك ميثيل إستر في‎ ‏ملليلتر) مع الحفاظ‎ A) ‏محلول من "0360148" )1,07 جم؛ 7,49 مللي جزئ جرامي) في ماء‎

LE ‏درجة حرارة داخلية ١١-»؛ ؟"مئوية. يقلب الخليط لمدة ساعتين ويذاب الخليط في‎ Je Yo ‏الطبقات؛ وتستخلص طبقة الماء مرة أخرى بإستخدام‎ and (SLIT +) ‏أسيتات إيثيل/ ماء‎ ‏أسيتات إيثيل (77 .5 ملليلتر). تجفف الطبقات العضوية المتحدة فوق سلفات مغنسيوم؛ تركز؛‎

١ ‏وينتقى المتبقي بالتحليل الكروماتوجرافي التمهيدي (0١077؛-١٠٠٠ميكرومتر شرائح)؛ بالتصفية‎ ‏مع 750 أسيتات إيثيل/ هكسان) ليعطي 4-4 -(4- كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]-‎ (IVY ‏رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك ميثيل إستر )£10 مجم؛‎ ‘HNMR (CDCl) 8 1.71-1.82(m,2H), 2.23(dm,J=13.6Hz,2H), 3.47(s,2H), 3.58- 3.67(m,2H), 3.59(s,3H), 3.73-3.81(m,2H), 6.97-7.10(m,4H), 7.39 (d,]=8.7THz 2H), ٠ 7.84(d,J=8.7Hz,2H).

TN) ‏جزيئي جرامي‎ V0 ‏يحضر ثنائي أيزوبروبيل أميد ليثيوم بإضافة ليثيوم 17- بوتيل‎ )"

Yoo) ‏مللي جزئ جرامي) في هكسان إلى محلول من ثنائي أيزوبروبيل أمين‎ ٠,97 ‏ميكرولترء‎ ‏عند صفرةمئوية‎ (ible ©( ‏مللي جزئ جرامي) في رباعي هيدروفيران‎ 1,0F ‏ميكرولترء‎ |ّ ‏دقيقة. عندئذ يضاف محلول من 4-[4-(4- كلوروفيتوكسي)- فنيل سلفونيل‎ ٠١ ‏والتقليب لمدة‎ ٠ ‏جزئ‎ la), YY ‏ميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك ميثيل إستر )084 مجم»‎ ‏جرامي) في رباعي هيدروفيران (١ملليلتر) يضاف إلى المحلول من ثنائي أيزوبروبيل أميد ليثيوم‎

VAY) ‏عند -/ا"مئوية؛ و يقلب لمدة 0 دقيقة إضافية. يضاف إلى الخليط بروميد بنزيل‎ ‏إلى درجة حرارة الغرفة خلال‎ ly ‏دقيقة؛‎ ٠٠١ ‏مللي جزئ جرامي)؛ يقلب لمدة‎ ٠,57 ‏ميكرولترء‎ ‏ساعات إضافية. عندئذ يخقف الخليط مع حمض هيدروكلوريك ماتي‎ Ysa ‏دقيقة؛ و يقلب‎ *١ ١ ‏ملليلتر). تجفف الطبقات‎ 00XY) ‏جزيئي جرامي (*؟ملليلتر) و يستخلص مع كلوريد مثيلين‎ 1 ‏العضوية المتحدة فوق سلفات مغنسيوم؛ تركز بالشفطء تتحلل كروماتوجرافيا فوق هلام سليكاء‎ ‏أسيتات إيثيل/ هكسان؛ لتعطي *- بنزيل-؟-[؛-(؟- كلوروفينوكسي) فنيل‎ 77١0 ‏بالتصفية مع‎ ْ

CY ‏مجم‎ £80) Sid ‏سلفونيل ميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك ميثيل‎

IR (KBr) 1736 cm’; 'H NMR (CDC) 6 1.78(dm,J=13.5Hz, 1H), 2.02-2.17(m,2H), ¥- 2.39(dm,J=13.5Hz, 1H), 3.19-3.23(m,2H), 3.37-3.45(td,J=11.9,2 4Hz,2H), 3.77- 3.85(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.88-3.98(m,2H), 4.07-4.17(m,2H), 6.83-6 90(m,4H), 6.94(d,J=8.7Hz,2H), 7.08- 7.15(m,3H), 7.37(d,J=8.7Hz,2H), 7.62(d,J=8.7Hz,2H);

V0 :FABMS (MH) ‏ض‎ YY ‏مثال‎ re

Ix ‏مستحضر من مركبات من الصيغة‎

ده ‎١‏ ‏مستحضر_من ‎TX‏ حيث ‎YY gan‏ هو هيدروكسي ‎R%5 R! hydroxy‏ عند أخذهما معا مع ذرة الكربون ‎carbon‏ المرتبطان معها هما ‎cb)‏ هيدروبيران-؛ - يل ‎R’ ctetrahydropyran-4-yl‏ هو هيدروجين 07010860 و18 هو بنزيل 06021 ؛ ‎Ry‏ هو 40-4 - كلور وفيتوكسي) فنيل ‎4-(chlorophenoxy)phenyl‏ ‏° إلى محلول من ‎=F‏ بنزيل-؛-[4؛-(؛- كلوروفينوكسي)- فنيل سلفونيل ميثيل]- رباعي هيدرو بيران-؛ - حمض كربوكسيليك ميثيل إستر )0 ‎canst)‏ 48 مللي جزئ جرامي) في ‎NN‏ ثنائي ميثيل فورماميد (؛ ملليلتر) يضاف أيوديد ليثيوم )1,0 ‎aa‏ 7,57 مللي جزئ جرامي)؛ يليه سيانيد صوديوم ‎VA)‏ مجم؛ 51 ‎lle‏ جزئ جرامي). يسخن الخليط ‎Ae) Ye)‏ لمدة 8 ساعات؛ يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ يزال المذيب ‎ANN‏ ثنائي ميثيل فورماميد بالتسخين تحت ‎٠‏ ضغط ‎patie‏ و يقسم المتبقي بين أسيتات إيثيل (٠٠١ملليلتر)‏ وثنائي سلفيت صوديوم مائي مشبع )014 ملليلتر). تجفف طبقة أسيتات إيثيل فوق سلفات مغنسيوم» تركز بالشفط؛ تنقي بالتحليل الكروماتوجرافي التمهيدي (770؛-١٠٠٠ميكرومتر‏ شرائح)؛ بالتصفية مع 748 ميثانول/ كلوريد مثيلين) لإعطاء 317 مجم (740) من *- بنزيل-؛-1[؟-(©- كلوروفينوكسي)- فيل سلفونيل ميثيل!- رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك. 11711348 (ملوث ‎-NeN‏ ثتائي ميثيل ‎٠‏ فورماميد؛ ‎(CDCl‏ ‎1.74(dm,J=13.5Hz, 1H), 2.05-2.18(m,2H), 2.42(dm,J=13 5Hz, 1H), 3 22-‏ 5 ‎3.26(m,2H), 3.48-3.58(m,2H), 3.78-4.18(m,5H), 6.83-6.88(m,4H),‏ ‎6.93(d,J=8.5Hz,2H), 7.08-7.13(m,3H), 7.36(d, J=8.7Hz,2H), 7.62(d,J=8.7Hz,2H); ْ‏ ‎CIMS (NH,, M*+ NH +): 518.‏ ‎gi 0‏ ؟؟ مستحضر من مركبات من الصيغة 1 مستحضر_من 1 حيث « هو 7 ‎R?‏ هو ‎(NRR”‏ فيه ‎R75 R®‏ كلاهما ميثيل ‎cmethyl‏ و17 هو ؛- فينوكسي فنيل ‎4-phenoxyphenyl‏ ‏إلى محلول من (8)-7- ‎tert N= size‏ بوتوكسي-7-(4- فينوكسي فنيل سلفونيل)- ‎Yo‏ بروبيون أميد )1,1 جم) في ‎NEN‏ ثنائي ميثيل فورماميد )© ملليلتر) يضاف كربونات بوتاسيوم )19+ جم) و أيوديد ميثيل )001 ميكرولتر). بعد التقليب لمدة ساعتين ونصف؛ يقسم الخليط بين أسيتات إيثيل وماء؛ و بعد تجفيف الطبقة العضوية فوق سلفات مغنسيوم؛ يزال المذيب تحت ضغط yo ‏أسيتات إيثيل لإعطاء‎ 75٠ ‏مخفض. يتحلل المتبقي كروماتوجرافيا على هلام سليكاء بالتصفية مع‎ ‏بوتوكسي-؟- ثنائي ميثيل أمينو-7-(؟ - فينوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد‎ —tert -N-(R) ‏جم).‎ 0) ‏بوتوكسي-7- ثنائي ميثيل أمينو -؟7-(؛ - فينوكسي فنيل‎ tert -N-(R) ‏يذاب هذا المركب؛‎ ‏ويغفذي‎ Agi = ‏ثنائي كلوروإيثان )00 ملليلتر)؛ يبرد إلى‎ -٠١7 ‏سلفونيل)- بروبيون أميد؛ في‎ o ‏دقيقة مع غاز حمض هيدروكلوريك في أنبوب ضغط. عندئذ تغلق القارورة و‎ 70-١١ ‏بفقاقيع لمدة‎ ‏قلب الخليط طوال الليل. بعد التبريد ينفث الأنبوب بعناية و تتبخر محتوياته؛ لينتج صمغ؛ الذي عند‎

Nesisd ‏ميثيل‎ AE ‏هكسان/ أسيتات إيثيل يعطي مسحوق بلون أبيض» (08-؟-‎ ٠:7 ‏السحق مع‎ ‏ض هيدروكسي-7-( - فينوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد هيدروكلوريد )67+ جم)؛ نقطة‎

AsV ١-5 ‏الإنصهار‎ 1. rege

I ‏مستحضر من مركبات من الصيغة‎ ‏هو ثنائي‎ R75 hydrogen ‏هو هيدروجين‎ RS ‏فيه‎ (NRR7 ‏هو‎ R? 7 san ‏مستحضر_من 1 حيث‎ 4-phenoxyphenyl ‏و1 هو ¢— فينوكسي فنيل‎ «dimethylaminosulfonyl ‏ميثيل أ مينو سلفونيل‎ ‏بوتوكسي-7-(4- فينوكسي فنيل سلفونيل)-‎ tert -N- sisal ‏إلى محلول من (08-؟-‎ vo ‏ملليلتر) يضاف كلوريد‎ VY) ‏بروبيون أميد )0,) جم) في كلوريد مثيلين (١*ملليلتر) وبيريدين‎ ‏ثنائي ميثيل سلفامويل (١ملليلتر)؛ و يقلب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. يقسم‎ ‏الخليط بين كلوريد مثيلين وماء؛ وبعد تخفيف الطبقة العضوية فوق سلفات مغنسيوم؛ يزال المذيب‎ } 180= iia ‏تحت ضغط مخفض. يتحلل المتبقي كروماتوجرافيا على هلام سليكاء بالتصفية مع‎ ‏بوتوكسي-7- ثنائي ميثيل أمينو سلفون أميدو-؟+-‎ tert -N-(R) ‏أسيتات إيثيل/ هكسان؛ ليعطي‎ YL ‏(؟- فينوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد (1, جم).‎ ‏بوتوكسي-؟- ثنائي ميثيل أمينو سلفون أميدو-؟-(؟-‎ tert -N-(R) ‏يذاب هذا المركب؛‎ ‏ملليلتر) ويقلب الخليط‎ Yo) ‏فينوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛ في حمض ثلاثي فلوروأستيك‎ ‏طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ يزال حمض ثلاثي فلوروأستيك تحت ضغط مخفض؛‎ ‏ميثانول/ كلوريد مثيلين؛‎ 7٠١ ‏ويتحلل المتبقي كروماتوجرافيا على هلام سليكاء بالتصفية مع‎ Ye ‏فينوكسي فنيل سلفونيل)-17- هيدروكسي‎ =) sad ‏ثنائي ميثيل أمينوسلفون‎ —Y=(R) ‏لإعطاء‎ ‎| ‏بروبيون أميد هيدروكلوريد )00 مجم).‎

YoV "HNMR (d6-DMSO) 7.90(d,2H), 7.47(d,2H), 7.25(t, 1H), 7.13(m, 4H), 3.95(m, 1H), 3.55(m,2H), 2.6(s,6H).

Yo Jo.

RY ‏مثال من مستحضر من مركبات الصيغة 1 في مستحضر على نطاق كبير من 1 حيث 8 هو‎ ‏المرتبطان معها يمثلان رباعي هيدروبيران‎ carbon ‏م وتخا عند أخذهما معا مع ذرة الكربون‎ ‏هو ؟-(؛- كلوروفينوكسي) فنيل‎ Ry hydrogen ‏هما هيدروجين‎ Ry RS ‏0ط‎ ‎4-(4-chlorophenoxy)phenyl ‎(IV) ‏مستحضر من مركب من الصيغة‎ -١ ‏ثنائي ميثيل فورماميد )07 كجم) وثنائي إيثيل مالونات (77كجم) يضاف‎ NON ‏إلى خليط من‎ ْ ‏محلول من إيثوكسيد صوديوم في إيثانول )£0 كجم)؛ يليه 7- كلوروايثيل إثير )19 كجم).‎ 771 ٠ ‏مئوية؛ يؤدي إلى تقطير الإيثانول من الخليط. ترفع درجة الحرارة إلى‎ OAC ‏يسخن الخليط إلى‎ ‏حتى يزال كل الإيثانول المتكون (© ساعات)؛ ثم يترك الخليط ليبرد إلى 75"مئوية.‎ sie) Yo ‏محلول من إيثوكسيد‎ 77١ ‏من‎ Lilia) ‏عندئذ تعاد تدفئة الخليط إلى ١"٠*مئوية ويضاف £0 كجم‎ ‏صوديوم في إيثانول في معدل يؤدي إلى تقطير الإيثانول المتكون. عند إكتمال التقطير؛ يبرد‎ ‏الخليط إلى ١٠٠”مئوية؛ و بعد التأكد من إكتمال التفاعل عندئذ يبرد إلى ©7”مئوية. يقسم الخليط‎ ve ‏كجم) ويزال المذيب من الطبقة العضوية بالتقطير. يستخدم‎ YT) ‏كجم) وماء‎ AY) ‏بين تولوين‎ ‏المنتج في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.‎ ‏عند أخذهما معا مع ذرة الكربون‎ RP ‏أ) حيث ل18‎ A) ‏مستحضر من مركب من الصيغة‎ -7 ; tetrahydropyran ‏المرتبطان_معها يمثلان رباعي هيدروبيران‎ 008 ‏كربوكسيلات؛ مركب الصيغة‎ (SUE ‏محلول من ثنائي إيثيل رباعي هيدرو-411- بيران-4؟-‎ Ye ‏مئوية؛ ويضاف‎ O70 ‏مئوية إلى‎ Oa ‏كجم) يبرد إلى بين‎ V+ 6) ‏كجم) في تولوين‎ ١١( «(1 V) ‏ثنائي أيزوبوتيل ألومنيوم هيدريد (149 كجم) في معدل يحفظ درجة حرارة التفاعل عند‎ ‏بعد إكتمال الإضافة؛ ترفع درجة الحرارة إلى ١١”مئوية خلال ؟ ساعات؛ و يقلب‎ LAO Yo ‏التفاعل حتى تستهلك كل المادة البادئة. عندئذ يعاد تبريد الخليط إلى -6٠"مئوية و يترك طوال‎ ‏الليل. يقسم المنتج بين أسيتات إيثيل )© كجم)؛ إيثانول (8؟ كجم)؛ ومحلول سلفات صوديوم‎ © ‏لتر)؛ و يقلب الخليط طوال الليل عند 75*مئوية. ترشح الأملاح المترسبة؛ تغسل مع‎ Th) ‏مشبع‎ ‏رباعي هيدروفيران؛ وتغسل المادة المترسبة مع محلول ملحي و تنفصل. تجفف الطبقة العضوية‎

YoA ‏ليعطي إيثيل 4؟- هيدروكسي ميثيل‎ (atte ‏فوق سلفات مغنسيوم و يزال المذيب تحت ضغط‎ (TA) ‏رباعي هيدروبيران-؛ - كربوكسيلات (7,8 كجم)؛ مركب الصيغة‎ ‏مع ذرة الكربون‎ Las ‏عند أخذهما‎ R? HR! ‏مستحضر_من مركب من الصيغة (9 أ) حيث‎ -* tretrahydropyran ‏المرتبطان معها يمثلان رباعي هيدروبيران‎ 8 ela ‏إلى محلول من أحادي هيدرات هيدروكسيد لثيوم (5,47 كجم) في ميثانول (؛؛ لتر) و‎ ° ‏كجم).‎ A) ‏كجم) يضاف إيثيل ؛ - هيدروكسي ميثيل- رباعي هيدروبيران-؟ - كربوكسيلات‎ VY) ‏دقيقة؛ ثم يزال المذيب تحت ضغط مخفض. يبرد‎ Ye ‏يسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ ‏كجم)؛ يقلب لمدة ١٠دقائق؛ و يترك‎ YEA) ‏بوتيل إثير‎ tert ‏الخليط إلى ١٠7”مئوية؛ يضاف ميثيل‎ ‏ليستقر. تنفصل الطبقة العضوية العلىا. يتكرر هذا مرتين إضافيتين؛ ثم يبرد الخليط المتبقي إلى‎ ْ ‏كجم) في ماء )¥ كجم)؛ مع‎ VY) ‏حمض هيدروكلوريك‎ 71١ ‏و يضاف محلول من‎ ؛ةيوئم”٠١-‎ ‏مرات مع رباعي هيدروفيران»‎ sae ‏الحفاظ على درجة الحرارة أقل من #©*مئوية. يستخلص الخليط‎ ‏من رباعي‎ 796٠ ‏وتجفف الحالات العضوية المتحدة فوق سلفات مغنسيوم. يزال حوالي‎ ‏بوتيل‎ —tert ‏هيدروفيران» ويضاف المحلول المتبقي إلى خليط من هكسان )16,0 كجم) و ميثيل‎ ‏كجم) مع التقليب. ترشح المادة الصلبة المترسبة وتجفف تحت ضغط مخفض عند‎ 77,7( Ld

YY) dln SoS ‏لتعطي 4 - هيدروكسي ميثيل- رباعي هيدرو بيران-؛ - حمض‎ ؛ةيوثم”٠١‎ he (19) ‏كجم)؛ المركب من الصيغة‎ carbon ‏عند أخذهما معا مع ذرة الكربون‎ R? RY ‏حيث‎ Ta ‏؛؟- مستحضر من مركب من الصيغة‎ tetrahydropyran ‏المرتبطان معها يمثلان رباعي هيدر وبير ان‎ ْ

VAL) ‏إلى خليط من ؟- هيدروكسي ميثيل- رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسميليك‎ = ‏لتر) يضاف‎ YY) ‏كجم)؛ ؛- ثنائي ميثيل أمينو بيريدين )0,1 كجم) في ثنائي كلوروميثان‎ © ‏إيثيل أمين (88,؛ كجم). يبرد الخليط إلى -١٠7”مئوية؛ و يضاف محلول من كلوريد بنزين‎ ‏دقيقة؛ مع الحفاظ على درجة‎ Yo ‏سلفونيل )£71 كجم) في ثنائي كلوروميثان )0 لتر) خلال‎ ‏دقيقة؛ ثم يضاف مع التقليب‎ Ye ‏الحرارة أقل من -١٠*مئوية. يقلب الخليط عند -١٠*مثوية لمدة‎ ‏لتر)؛ ثم تترك الطبقات لتنفصل. تنفسصل‎ ٠١( ‏لتر) وماء‎ ٠١( ‏حمض هيدروكلوريك ؟ عياري‎

VY) ‏الطبقة العضوية؛ تغسل الطبقات العضوية المتحدة مع محلول بيكربونات صوديوم 75 مائي‎ vo

SE VY ‏وبزال المذيب تحت ضغط مخفض؛ ليعطي‎ (SEY) ‏ثم مع ماء‎ oA .)أ٠١( ‏ون؛ مركب من الصيغة‎ -١-نانون‎ [eT] pals of

١4 ‏لتر) عند‎ YT) ‏إلى محلول من 760 هيدريد صوديوم (57, كجم) في رباعي هيدروفيران‎ ‏مئوية يضاف محلول من 4-(؛؟- كلوروفينوكسي) ثيوفينول (77,؛ كجم) في رباعي‎ Jha ‏إلى‎ Bad ‏لتر)؛ مع الحفاظ على درجة الحرارة أقل من ١٠*مئوية. يترك الخليط‎ V0) ‏هيدروفيران‎ ‏دقيقة؛ ثم يعاد تبريده إلى صفر*مئوية. عندئذ يضاف ببطء إلى هذا‎ Ye ‏درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مع الحفاظ‎ coded ‏الخليط المحلول المركز من 7:7- ثنائي أوكساسبيرو[7؛*] نونان-١- ون الناتج‎ © saad ‏إلى درجة حرارة الغرفة؛ و يقلب‎ Lad ‏على درجة الحرارة أقل من ١٠*مئوية. يترك الخليط‎ ‏وثنائي كلوروميثان‎ (VT) ‏؛© دقيقة. عندئذ يعالج الخليط مع حمض هيدروكلوريك ؟ عياري‎

Yo) ‏لتر). تنفصل الطبقة العضوية وتستخلص الطبقة المائية مرتين مع ثنائي كلوروميثان‎ YY) ‏التر من المذيب تحت‎ ٠١ ‏لتر)؛ ترشح؛ ويزال‎ 0) ele ‏لتر). تغسل الطبقات العضوية المتحدة مع‎ ' ‏لتر إضافيا‎ Te ‏لتر) وبعد إزالة‎ ٠١( ‏ضغط جوي. يضاف إلى منتج التفاعل المتبقي أسيتونيتريل‎ ٠ ‏لتر‎ ٠١ ‏من المذيب بالتقطير» يضاف أسيتونيتريل (50 لتر) وينخفض الحجم الكلي للمتبقي إلى‎ ‏مئوية)؛ ثم يبرد ببطء إلى‎ OAV) ‏بالتقطير. عندئذ يسخن هذا الخلبط مع إعادة تكتيف بخار معتدل‎ ‏صفرمئوية. يرشح المنتج؛ يغسل مع هكسان؛ ويجفف إلى حوالي ١٠*مئوية تحت ضغط مخفض؛‎ ‏لينتج 4 -[4-(4 - كلوروفينوكسي) ننيل ثيوميثيل] رباعي هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك‎ ‏كجم).‎ 5,11( ae ‏عند أخذهما معا مع ذرة الكربون‎ R%5 R! ‏مستحضر_ من مركب من الصيغة 108 حيث‎ —0 tetrahydropyran ‏يمثلان رباعي هيدروبيران‎ xa ad yall carbon ‏يبرد إلى *"مئوية محلول من 4-4-4 - كلوروفينوكسي) فنيل ثيوميثيل] رباعي‎ ْ ‏في‎ (ALYY) ‏ثنائي ميثيل فورماميد‎ -NN ‏هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسيليك )0,0 كجم) و‎ ‏ببطء؛ مع التقليب. بعد‎ (A), 6) ‏ثنائي كلوروميثان (7,5؟ لتر)؛ و يضاف كلوريد أوكساليل‎ Ye ‏إلى درجة حرارة الغرفة و يقلب لمدة ساعتين؛ و بذلك يتشكل‎ Lad ‏إكتمال الإضافة؛ يترك الخليط‎ 7256 ‏عندئذ يعاد تبريد المحلول إلى ١٠*مئوية؛ ويضاف ببطء خليط من‎ (VY) ‏مركب من الصيغة‎ ‏لتر)ء‎ ¥e,0) ‏لتر) ورباعي هيدروفيران‎ ١,١( ‏بوتانول‎ tert ‏هيدروكسيل أمين مائي )0,8 لتر)؛‎ ‏إلى درجة حرارة‎ lad ‏مع الحفاظ على درجة الحرارة أقل من ١؟"مئوية. عندئذ يترك الخليط‎ ‏الغرفة حتى إكتمال التفاعل. عندئذ يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض حتى يزال 7980 عند هذه‎ Yo ‏التقطة يضاف أسيتونتريل (7,5؟ لتر) و يزال ثنائي كلوروميثان المتبقي بالتقطير تحت ضغط‎ ‏مخفض. يسخن المحلول المتبقي مع إعادة تكثيف البخار؛ ويضاف ماء (177 كجم) عند معدل‎

A

‏للحفاظ على إعادة تكثيف البخار. عندئذ يبرد المحلول إلى ©*مثوية لمدة ١١ساعة؛ وترشح المادة‎ -(-4[-4 ‏الصلبة الناتجة. يغسل هذا المنتج مع ماء و يجفف بالشفط عند 00 مئوية لينتج‎ 0,41) ‏كلوروفينوكسي) فنيل ثيوميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛ -(17- هيدروكسي كربوكساميد)‎ .158 ‏كجم)؛ مركب من الصيغة‎ carbon ‏مع ذرة الكربون‎ bea ‏عند أخذهما‎ R? ‏و‎ R! ‏حيث‎ Id ‏مستحضر من مركب من الصيغة‎ -١ 0 tetrahydropyran ‏رباعي هيدروبيران‎ (Sa ‏المرتبطان معها‎ ‏إلى محلول من 4-[4-(4 - كلوروفينوكسي) فنيل تيوميثيل]- رباعي هيدروبيران--(17-‎ ‏التر)‎ ١١( ‏لتر) و ميشائول‎ YA) ‏هيدروكسي كربوكساميد) )0,0 كجم) في رباعي هيدروفيران‎ ‏لتر) مع التقليب» مع‎ VY) ‏كجم) في ماء‎ V£,YY) "0720115" ‏عند ٠*مئوية يضاف محلول من‎ ‏بعد إكتمال الإضافة؛ ترفع درجة الحرارة إلى‎ As) T ‏ضمان عدم تجاوز درجة الحرارة‎ ٠

To) ‏لمدة ¥ ساعات؛ ثم يصب في خليط بارد (**مئوية) من تولوين‎ Ball ‏و يقلب‎ ةيوئم**٠‎ ‏لتر) مع التقليب. يرشح الخليط الناتج؛ تنفصل الطبقات العضوية والمائية‎ AA) ‏لتر) وأسيتات إيثيل‎ ‏لتر). يتكرر‎ ٠١( ‏لتر) و تولوين‎ Yo) ‏الناتجة؛ وتغسل الطبقة المائية مع خليط من أسيتات إيثيل‎ ‏هذا الغسيل مرتين إضافيتين. تسل المواد المستخلصة المتحدة و الطبقة العضوية مرتين مع ماء‎ ‏لتر. يبرد المحلول إلى #"مئوية؛‎ Ye ‏ويزال المذيب تحت ضغط مخفض إلى حجم‎ (Ye) ٠ -6[-4 ‏**مئوية؛ لينتج‎ ٠ ‏وترشح المادة الصلبة؛ تغسل مع أسيتات إيثيل/ ماء وتجفف بالشفط عند‎ ‏رباعي هيدروبيران-؛ -(13- هيدروكسي كربوكساميد)‎ [die ‏(؟- كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل‎ ‏كجم).‎ £7)

J ‏بالمتل يمكن تحضير مركبات أخرى من الصيغة‎ VY ‎TJ .‏ يوضح هذا المثال تحضير تركيبات دوائية تمثيلية للإعطاء المعوي تحتوي على مركب من الصيغة ‎I‏ أو ملح مقبول دوائيا من ذلك؛ مثلا؛ ‎AN‏ هيدروكسي-7-[4 -(4- فينوكسي فنيل ‏سلفونيل)- بيبريدين-؛ - يل]- أسيتاميد: صكامنلصيغة1 ‎on‏ ‏]| سسا ‎ee‏ ‎magnesium stearate‏ ‎of)‏

ARS! ‏كلا‎ مجم١‎ ٠٠ ‏تخلط المقومات أعلاه وتوزع في كبسولات جيلاتين صدفة صلبة تحتوي على‎ ‏منهاء تكون كبسولة واحدة هي تقريبا جرعة يومية إجمالية.‎ ‏ال )أت | ااا‎ don 7 "1 ‏ستيار ات مغنسيوم‎ magnesium stearate a sees ‏ااا‎ ‎74,4 ‏(بولي فنيل بيروليدين‎ (polyvinylpyrrolidine ‏وتتحبب بإستخدام ماء‎ magnesium stearate ‏تتحد المقومات أعلاه ماعدا ستيار ات مغنسيوم‎ ‏كسائل تحبيب. عندئذذ يجفف المستحضر؛ يخلط مع ستيارات مغنسيوم ويتشكل في أقراص مع‎ ‏ماكينة أقراص ملائمة.‎ 0 ‏لجا لسوت د‎ ‏م[كاس صقل‎ ‏جم‎ ٠ ‏جليكول بروبيلين‎ propylene glycol ‏جم‎ ٠ Od ‏جليكول بولي‎ 060 polyethylene glycol

Av

AL gees | a] ‏جليكول بولي إيثيلين‎ «propylene glycol ‏يذاب المركب من الصيغة 1 في جليكول بروبيلين‎ ‏عندئذ تضاف كمية كافية من‎ .80 polysorbate ‏وبولي سوربات‎ 506560 polyethylene glycol ' ‏في زجاجة.‎ bins ‏ماء مع التقليب لتوفير ١٠٠مللي من المحلول الذي يرشح و‎ eds

Sgmom 1 ‏تنصهر المقومات أعلاه؛ تخلط و تعبأ في كبسولات مرنة لينة.‎

YY ‏مثال‎ ١ ‏يصور هذا المثال تحضير مستحضر دو = تمثيلي للتعاطي عن طريق الحقن يحتوي على‎ - $ )- ¢]- Y= oS sa -N ‏من ذلك 3 مثلاء‎ LH ‏مقبول د‎ salt ‏أو ملح‎ J ‏مركب من الصيغة‎ ‏فينوكسي فنيل سلفونيل)- بيبريدين-؛ - يل)!- أسيتاميد:‎ oe)

VY a ‏جم‎ ٠ ‏جليكول بروبيلين‎ propylene glycol ‏جم‎ ٠ ‏جليكول بولي إيثيلين‎ 0٠0 polyethylene glycol

A 4 ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏كمية كافية إلى‎ Zed ‏محلول ملحي‎ ‏جليكول بولي إيثيلين‎ «propylene glycol ‏يذاب المركب من الصيغة ] في جايكول بروبيلين‎ ‏عندئذ تضاف كمية كافية من‎ A+ polysorbat ‏و بولي سوربات‎ 5٠660 polyethylene glycol ْ ‏من محلول للحقن في الوريد الذي يرشح خلال‎ ALY ++ ‏محلول ملحي 70.90 مع التقليب لتوفر‎ ‏تحت شروط معقمة.‎ Loy ‏ميكرو مرشح غشاء و‎ ١,7

YA ‏مثال‎ ‏تحضير تركيبة دوائية تمثيلية في شكل تحميلة تحتوي على مركب من‎ JEL ‏يوضح هذا‎

Jd ‏هيدروكسي-؟-[ -)¢ - فينوكسي‎ -N ‏الصيغة 2 أو ملح مقبول دوائيا من ذلك؛ مكلا‎ ‏سلفونيل)- بيبريدين-4 - يل)]- أسيتاميد:‎ ‏جليكول بولي إيثيلين ا‎ ٠٠٠١ polyethyleneglycol

IY¢,0 ‏جليكول بولي إيثيلين‎ 00١ polyethylene glycol ‏وتصب في قوالب تحتوي على مدص جم وزن‎ «lan ‏تنصهر المقومات معا وتخلط في حمام‎ a ‏إجمالي.‎ ‎Ya ‏مثال‎ ‏يوضح هذا المثال تحضير مستحضر دوائي تمثيلي للإستنشاق يحتوي على مركب من الصيغة‎

Ji ‏فينوكسي‎ - 4 )- §]-Y— Sa -N ‏مقبول دوائيا من ذلك 3 مثلا‎ salt ‏أو ملح‎ 1 ‏سلفونيل)- بيبريدين-؟ - يل]- أسيتاميد:‎ ١ 1 ‏مركب من الصيغة 1 دقيق‎ ‏الحجم‎ ‎ST lose SY yy ‏تطحن المقومات؛ تخلط؛ و تعبأ في بخاخة مزودة بمضخة إطلاق.‎ 60 ‏مثال‎ ‏يوضح هذا المثال تحضير مستحضر دواثي تمثيلي في شكل رذاذ يحتوي على مركب من‎ ‏هيدروكسي-7-[4 -(4 - فينوكسي فنيل‎ -17 Ola ‏مقبول دوائيا من ذلك؛‎ salt ‏الصيغة ]؛ أو ملح‎ ‏سلفونيل)- بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد:‎ ٠ ‏مركب من الصيغة ؟‎ mass ethanol ‏ض كتيل‎ ‏المستحضر في‎ Lay ‏ويخلط مع ماء. عندئذ‎ ethanol ‏يذاب مركب من الصيغة 1 في إيثانول‎ } ‏رشاش مزود بمضخة إطلاق.‎ ١ ‏مثال‎ ‏يوضح هذا المثال تحضير مستحضر دوائي تمثيلي في شكل رش هوائي يحتوي على مركب‎ ‏فينوكسي‎ -¢ )- ¢]- Y= Ss SN ‏من ذلك؛ مثلاء‎ Wil ga ‏مقبول‎ salt ‏أو ملح‎ J ‏ب" من الصيغة‎ ‏فنيل سلفونيل)- بيبريدين-؛ - يل)]- أسيتاميد:‎ 784 ١١/1١ ‏مادة دافعة‎ ‏والمواد الدافعة. عندئذ يصب الخليط‎ oleic acid ‏يشتت المركب من صيغة 1 في حمض أوليك‎ : ‏الناتج في حاوية رش هوائي مزودة بصمام قياس.‎ ١7 ‏مثال‎ ‏إختبار في المعمل‎ Vo ‏للإختبارات‎ MMP Je ey ‏منصهر مع‎ Protein ‏آدمي كبروتين‎ collagenase-1 Y= ‏يظهر المجال التحفيزي لكو لاجيناز‎ ‏بعد تنقية‎ (Gehring, ER. et al, J Biol.Chem.,270,22507,(1995)) E.Coli ‏في‎ ubiquitin ‏نسيج ليفي بالمعالجة مع‎ collagenase-1) ‏البروتين المنصهر؛ يطلق المجال التحفيزي كولاجيناز-‎ (APMA) ‏مللي جزيئي جرامي‎ ١ aminophenylmercuric acetate ‏زئبقيك‎ Jud sind ‏أسيتات‎ © .zinc chelate ‏لمدة ساعة واحدة عند ١7*مئوية وينقى بالتحليل الكروماتوجرافي كلابة زنك‎ ot)

يعزل كولاجيناز ‎collagenase-2 Y=‏ وجيلاتيناز ‎B gelatinase‏ آدمي في شكل نشط من ‎adel‏ ‏منفوشة ‎.(Mookhtiar,K A et al, Biochemistry,29,10620,(1990))‏ يظهر البروببتيد ‎propeptide‏ وقسم المجال التحفيزي لكولاجيناز-؟ ‎collagenase-3‏ آدمي في ‎E.

Coli‏ كبروتين ‎protein‏ منصهر ‎-N‏ طرفي مع يوبيكويتين ‎ubiquitin‏ بعد ‎(AEN‏ نحصل على 6 المجال التحفيزي بالمعالجة مع ‎١ APMA‏ مللي جزيئي جرامي لمدة ساعة واحدة عند 7١#"مئوية؛‏ 0 وينقى بالتحليل الكروماتوجرافي كلابة زنك ‎.zinc chelate‏ ينقى كولاجيناز ‎collagenase-3 Y=‏ فأر في شكل نشط من وسط مزرعة خلايا عضلة ملساء رحمية ‎Arch.

Biochem Biophys.,225,285-295(1983))‏ ملة ‎.(Roswit,W.T.et‏ ‏/ يظهر القسم التحفيزي وشبه فيبرونستين ‎(—e fibronectin‏ بروجيلاتيناز ‎A progelatinase‏ ‎Ne‏ آدمي كبروتين ‎protein‏ منصهر مع يوبيكويتين ‎ubiquitin‏ في ‎(E.Coli‏ تجرى الإختبارات على مادة نشطة متحللة ذاتيا. ينقى بروجيلاتيناز ‎JU A progelatinase‏ من وسط مزرعة خلايا كيراتينية مستثارة مع إنترلوكين-١ ‎interleukin-1‏ ومنشطة بالمعالجة مع ‎١ AMPA‏ مللي جزيئي جرامي لمدة ساعة واحدة عند ١7*مئوية؛‏ وبعدها الديلزة لإزالة ‎APMA‏ الزائد. ينقى بروسترومليسين-٠١ ‎prostromelysin-1‏ آدمسي من وسط مزرعة نسيج ليفي ‎ve‏ للسائل المزلق للغضروف بواسطة التحليل الكروماتوجرافي المتجانس بإستخدام جسم مضاد أحادي النسخ غيرمتحرك . ينشط الزيموجين ‎zymogen‏ بالمعالجة مع تريبسين ‎trypsin‏ ‏(5 ميكروجرام/ ملليلتر) لمدة ساعة واحدة عند 7؟*مئوية لتعطي خليط من أجناس ‎fo‏ ‏ا ‎KDYA‏ يحضر المجال التحفيزي ‎stromelysin (pales sind‏ آدمي بإظهار وتنقية بروسترومليسين-١ ‎prostromelysin-1‏ من ‎E.Coli‏ ومنشط مع من ‎١ APMA‏ مالي جزيئني ‎٠‏ جرامي لمدة ساعة واحدة عند 7١؟#مئوية؛‏ يليه الديلزة. يظهر بروسترومليسين-١‏ ‎prostromelysin-1‏ فأر في ‎WAS‏ مبيض هامبستر صيني وينقى من وسط المزرعة. ينشط بواسطة ‎١ APMA‏ مللي جزيئي جرامي لمدة ساعة واحدة عند 77"مئوية؛ يليه الديلزة. يظهر بروماتريليسين ‎promatrilysin‏ )3+( وينقى من خلايا مبيض هامبستر صيني ))5,27,(1994 كنا ‎Prot.Expres.‏ ,.لة ‎(Barnett, J et‏ ينشط الزيموجين ‎zymogen‏ بالمعالجة ‎Ye‏ مع ‎APMA‏ ١مللي‏ جزيئي جرامي لمدة ساعة ‎3a alg‏ عند ‎A ALYY‏ ويتقى بالتحليل الكروماتوجرافي ‎AS‏ زنك ‎.zinc ckelate‏

٠١5 ‏عند إختبارها في‎ collagenase ‏تظهر مركبات من الصيغة 1 المقدرة على نثبيط الكولاجيناز‎ ‏هذا الإختبار.‎ ‏ب) عملية إختبار في المعمل‎ EY ‏تجرى الإختبارات في مادة لضبط الأس الهيدروجيني للإختبار )00 مللي جزيئي‎ ‏مللي جزيئي جرامي كلوريد صوديوم‎ You V0 ‏أس هيدروجيني‎ tricine ‏جرامي تريسين‎ ٠ 7.٠6 (calcium chloride pss ‏مللي جزيئي جرامي كلوريد‎ ٠١ «sodium chloride ‏بمجرد تخفيف المادة‎ (DMSO) methylsulfoxide ‏سلفوكسيد ميثيل‎ 7Y,0 ‏تحتوي على‎ (Brij-35

DMSO 7٠٠0 ‏الخاضعة والمادة المثبطة فيها. تحضر محاليل مخزون من المواد المتبطة في‎ ‏عند تركيز ؟ مللي جزيئي‎ DMSO 7٠٠١0 ‏ا تحضر محاليل مخزون من المادة الخاضعة في‎ ‏جرامي.‎ ٠

NH,-Arg-Ala-DPA-Leu-Gly-Leu-Pro-MCA ‏تعتمد طريقة الإختبار على التحلل الماتي من‎ ‏تراقب‎ .(Knight,C.G.et al., FEBS,296,263-266(1992)) ةيوئم*7١ ‏عند‎ (Bachem ‏(شركة‎ ‏بإستخدام طول موجة إثشارة‎ Perkin-Elmer LS-50B ‏تغيرات الفلورسينية مع جهاز فلوريمتر‎ ‏نائومتر. تركيز المادة الخاضعة المستخدمة في‎ YAY ‏وطول موجة إنبعاث‎ asl YYA 7٠٠0 ‏الإختبارات هو ١٠ميكروجزئ جرامي. يجفف المثبط في الإختبارات من محلول في‎ ve ‏بحيث يكون التركيز النهائي من‎ DMSO ‏و تستبدل مواد المقارنة حجم مساوي من‎ 0 ‏في المحاليل المخففة للمادة المثبطة والمادة الخاضعة في كل الإختبارات هو حوالي‎ DMSO ‏للنشاط في تفاعل‎ (ICs) ‏تظهر نتائج التثبيط كتركيز المادة المتبطة الذي ينتج +70 تثبيط‎ . JAR ‏المادة المقارنة (غير مثبطة).‎ 4 Ji 0 ‏إختبار في المعمل‎ ‏نسيج كولاجين‎ Pad) ‏يحدد هذا الإختبار مقدرة المركبات من الصيغة 1 على تثبيط‎ ‏وبروتيوجليكان‎ «(hydroxyproline ‏(كما يقرره إطلاق هيدروكسي برولين‎ collagene ‏معلم-5”) من‎ glycosaminoglycans ‏يقرره إطلاق جليكوسامينوجليكان‎ WS) proteoglycan ‏نسيج مستزرع للغضروف.‎ Yo ‏مذبوح حديثا‎ dae ‏من مفاصل ركبة‎ (pf ‏تحضر أنسجة مستزرعة للغضروف صغيرة (قطر‎ glycosaminoglycans ‏يطلق في وسط المزرعة جليكوسامينوجليكان‎ PSO, ‏و تعلم مع‎ yi ‏ألفاء الذي‎ -١- rhiL ‏في إستجابة لإضافة‎ caollagen ‏كولاجين‎ of jal ‏وتطلق‎ (GAG)®S- ales ‏بما‎ (MMP) ‏نسيج بين الخلايا لخلية غضروفية‎ metalloprotease ‏يستثير إظهار ميتاللوبروتياز‎ ‏تصحح النسبة المئوية لمنع‎ collagenase ‏وكولاجيناز‎ stromelysin ‏في ذلك سترومليسين‎ ‏للإبطلاق الذاتي في غياب‎ collagenase ‏وكولاجيناز‎ hydroxyproline ‏هيدروكسي برولين‎ ‏ألفا.‎ =V-rhIL ٠ ‏عند إختبارها في هذا الإختبار؛ المقدرة على تثبيط إطلاق كلا أجزاء‎ J ‏تظهر مركبات الصيغة‎ ‏من أنسجة إستزراع غضروف.‎ ¥S-ales GAG collagene ‏كولاجين‎ ‎44 ‏مثال‎ ‏إختبار في الجسم الحي‎ ‏لسدادة غعضروف‎ collagen ‏يقيس إختبار إستزراع سدادة غضروف تدمير نسيج كولاجين‎ Ve .(Bishop,J. et al., J Pharm. Tox. Methods,30,19,(1993)) ‏مستزرعة في فأر‎ ‏تدفن سدادات غضروف أنفي بقري مجمد مسبقا يزن حوالي ١*مجم في إسفنجة بولي فينيل‎ ‏ويستزرع‎ "Mycobacterium tuberculosis ‏ملقح مع 'ميكوبكتريوم تبركولوزيس‎ polyvinyl ‏يبدأ تعاطي الجرعة ؟ أيام بعد الإستزراع وتحصد السدادات‎ Lewis ‏تحت الجلد في إناث فئران‎ ‏ويقاس محتوى هيدروكسي برولين‎ (bile ‏بعد حوالي أسبوع من ذلك. توزن السدادات؛ تتحلل‎ ١

Alle ‏تحدد الفعالية بمقارنة المجموعات المعالجة بالعفار مع مجموعات‎ hydroxyprolein ‏معالجة بمادة حاملة غير علاجية.‎ ‏المقدرة على تثبيط إنحلال سدادات الغضروف في هذا الإختبار.‎ T ‏تظهر المركبات من الصيغة‎ ٍ 46 ‏مثال‎ ‏عملية إختبار في الجسم الحي‎ Y.

LPS ‏التالي لإستثارة‎ TNF ‏تحديد إنتاج‎ (1 -5 ‏أو‎ Jackson ‏أسابيع (معامل جاكسون‎ A= ‏عمرها‎ Balb/c ‏تستخدم إناث فئران‎ ‏تستخدم 4-7 فئران لكل مجموعة معالجة. تحقن الفثران في الغشاء‎ (Harlan ‏هارلان‎ ‏فأر) بعد المعالجة بمركب‎ /مارجوركيم7١-٠١‎ 17٠74 (Sigma) LPS ‏البرتيوني مع‎ ‏أو مادة حاملة غير علاجية مرة‎ T ‏يعطى تحت الجلد المركب من الصيغة‎ JJ ‏.من الصيغة‎ Yo ‏وحدها أو‎ CMC ‏تتلقى حيوانات المقارنة مادة حاملة‎ LPS ‏دقيقة قبل إستنفار‎ 10-7٠ ‏واحدة؛‎ ‏تحت التخدير بميتوفان‎ LPS ‏تنزف الحيوانات ساعة ونصف بعد حقن‎ DMSO /Y,0 +CMC

Vy ‏يجمع الدم في أنبوب‎ pasteur ‏من عقدة أعصاب مدارية- خلفية؛ بإستخدام أنبوب‎ metofane ‏رقم 047( ينفصل المصل وسواء يختبر في اليوم التالي أو‎ Becton Dickinson) ‏فاصل مصل‎ .1117-0 ‏يحفظ عند -<١7”مئوية حتى يحضر للإختبار من أجل‎ ‏جرذ‎ TNFa ‏من أجل‎ ELISA ‏5؛- ب) إختبار‎ ‏ألفا عامل إخماد ورم‎ (EM-TNFA ‏(مجموعة‎ endogen ‏مجموعة إندوجين‎ ° 1117-0 ‏هي إختبار مائع للتشرب متصل بإنزيم في المعمل من أجل القياس الكمي إلى‎ (mTNF-ar) ‏فأر‎ ‎. (EM-TNFA;Endogen, 30Commerce way, Woburn, MA01801-1059,USA: ‏ة الأمر‎ A) ‏فأر‎ ‎50( ‏مشتق تخليقي مجفف بالتبريد) أو عينات مصل‎ —E.Coli ‏عينات نموذجية (1107-0 فأر‎ ِ ‏ميكرولتر كلا) يضاف في كمية مزدوجة إلى كل وعاء من شريحة مضاد 001147-0 مغلف مسبقا.‎ ‏ساعة عند‎ 7-١ ‏ميكرولتر؛ تحضن الشرائح لمدة‎ © +) Biotinylated ‏يضاف جسم مضاد بيوتيني‎ ٠ ‏درجة حرارة الغرفة. تغسل الأوعية خمس مرات مع مادة مثبتة للأس الهيدروجيني ويضاف‎ ‏مخفف إلى كل وعاء ثم تحضن عند درجة‎ strepavidin ‏ستربافيدين‎ HRP رتلوركيم٠‎ ‏مخلوط‎ TMB ‏دقيقة. بعد الغسيل )0 مرات)؛ يضاف محلول مادة‎ 7١٠ ‏حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مسبقا ١٠٠ميكرولتر إلى كل وعاء وتتطور الشرائج عند درجة حرارة الغرفة في الظلام‎ ‏المدة ٠؟دقيقة. يوقف التفاعل بإضافة ١٠٠ميكرولتر من محلول الإيقاف. يقاس الإمتقصاص‎ ١ ‏تحسب‎ (Molecular Devices «ThermoMax) ‏عند 075-486 نانومتر في جهاز قراءة شريحة‎ ‏ملليلتر 1217-8 بالمقارنة مع المنحنى النموذجي؛ بإستخدام برنامج‎ [pg ‏النتائج عند‎ ‏ملليلتر من 1117-0؛ وكنسبة مئوية للمقارنة‎ [pg ‏وتظهر كمتوسط‎ Immunofit Beckman ‏ا‎ ‏من إنتاج‎ 7٠٠80 ‏وحده)؛ وتعتبر‎ LPS ‏بالمقارنة مع الحيوانات المقارنة (حيوانات محقونة مع‎ . TNF-a Y. ‏إختبارها في هذا الإختبارء المقدرة على تثبيط إنتاج‎ die ‏تظهرالمركبات من الصيغة‎

TNF-a 45 ge

INF ‏إختبار مناعة إقتران‎ 7٠١ ‏مستكمل مع‎ ١160 RPMI ‏آدمي عند ١7*مئوية في وسط‎ Monomac ‏تزرع > أوعية‎ Yo .ةيوئم*7١ ‏الحضانات اللاحقة عند‎ JS ‏مصل بقري جنيني إلى كثافة ١<١٠*خلية/ ملليلتر. تجري‎ ‏ميكرولتر من هذه الخلايا في كل وعاء من شريحة مزرعة نسيج 17- وعاء و‎ TY ‏يوضع‎

خا تحضن الخلايا لمدة ‎١5‏ دقيقة. إن ‎٠١‏ ميكرولتر من التركيز المرغوب من مركبات الصيغة 1 في الوسط المشار اليه أعلاه يضاف إلى الأوعية الملائمة و يحضن لمدة 0 ١دقيقة‏ إضافية. يضاف إلى كل وعاء ١٠ميكرو‏ لتر من خليط ‎PMA/LPS‏ بما يجعل التركيز النهائي من ‎LPS‏ ١٠نانوجرام/‏ ملليلتر و التركيز النهائي من ‎5١ PMA‏ نانوجرام/ ملليلتر. عندئذ تحضن الخلايا لمدة ساعتين 0 بعدها تطرد الشريحة مركزيا و يزال الوسط ويتحلل من أجل محتوى ‎TNF‏ يجرى التحليل بإستخدام ‎"R&D Systems TNF Quantikine Immunoassay"‏ وبإتباع تعليمات الصانع ‎(R&D .Systems,614Mckinley Place N.E., Minneapolis, MN 55413, USA, Catalog‏ ‎No.DTAS50).‏ ‏ا يحسب ,1 من النسبة المئوية لتثبيط ‎TNF‏ المنطلق في الوسط. " تظهر المركبات من الصيغة ‎oI‏ عند إختبارها في هذا الإختبار؛ المقدرة على تثبيط إنتاج ‎INF‏ ‏مثال ¥£ إختبار مناعة إراقة ‎TNFR‏ ‏تزرع ‎١‏ خلايا 10000086 آدمي إلى كثافة ‎٠١7١‏ خلية/ ملليلتر عند 7١7*مئوية‏ في وسط ‎VTE RPMI‏ مستكمل مع ‎7٠١‏ مصل ‎dae‏ جنيني. تجرى كل الحضانات اللاحقة عند ‎FY vo‏ يوضع ١7*ميكرولتر‏ من هذه الخلايا في كل وعاء من شريحة مزرعة نسيج 6 ‎eles‏ وتحضن الخلايا لمدة © ‎EEE‏ ١٠ميكرولتر‏ من التركيز المرغوب من مزكبات الصيغة 1 في الوسط المذكور أعلاه يضاف إلى الأوعية الملائمة وتحضن لمدة 10 دقيقة إضافية. يضاف إلى ¢ كل وعاء ١٠ميكرولتر‏ من ‎PMA‏ عند تركيز نهائي ‎To‏ نانوجرام/ ملليلتر. عندئذ تحضن الخلايا لمدة ‎١7‏ ساعة بعدها تطرد الشريحة مركزيا و يزال الوسط ويتحلل من أجل محتوى مستقبل ‎TNF Yo‏ يجرى التحليل بإستخدام ‎"R&D Systems TNF receptor Quantikine Immunoassay"‏ بإتباع تعلىمات الصانع. تجري قياسات كل مستقبل ‎TNF‏ (مستقبل ‎١‏ ومستقبل ‎(Y‏ بهذه الطريقة. يحسب ‎ICs‏ من النسبة المئوية لتثبيط ‎TNF‏ المنطلق في الوسط. تظهر المركبات من الصيغة ]؛ عند إختبارها في هذا ‎LAY)‏ المقدرة على التثبيط الإنتقائي لإنتاج ‎INF‏

Claims (1)

1. عناصر الحماية ‎compound بكرم-١ ١‏ من الصيغة: 1 50:15 ا

   OR ‏فج‎ .

   ‎ »‏ حيث يكون:

   ‎¢Y ‏هو‎ ¢

   ‎Y 2‏ هو ‎«XONH‏ حيث يكون ‎X‏ هو هيدروجين ‎thydrogen‏

   ‎¢C;-Csalkyl ‏الكيل‎ C;-Cs sl hydrogen cuss ma ‏ل هو‎ 1

   ‎R? v |‏ هو هيدروجين ‎C;-Cy chydrogen‏ الكيل ‎«C1-Coalkyl‏ أريسل ‎Ci-C‏ الكيل

   ‎C3-Cy <arylCy-Coalkyl A‏ الكيل دائري ‎C3-Cs «C3-Cseycloalkyl‏ الكيل دائري- 0-02 الكيل

   ‏& — الوالق-0-ابوالة0ا©7©و0-:؛ دائري مغاير ‎cheterocyclo‏ أو ‎-NRR‏ حيث يكون:

   ‎¢phenyl Jud ‏م©- © الكيل أوللهو6-:0؛ أى‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ RS ve

   ‎«-C(O)R?® «benzyl ‏بنزيل‎ «C;-Cgalkyl ‏الكيل‎ C;-Cs ¢hydrogen ‏هو هيدروجين‎ R7 x

   ‎«-SONRR® ¢-C(O)NR?R® \v‏ 507 بتزيل أوكسي كربونيل ‎<benzyloxycarbonyl‏ أو ‎١٠"‏ و0-ر0 الكوكسي كربونيل ‎¢C;-Cgalkoxycarbonyl‏ :

   ‏4 حيث يكون: ‎RE vo‏ و29 كلا على حدة هو هيدروجين ‎C)-Cs sf hydrogen‏ الكيل ‎¢C1-Cgalkyl‏ و

   ‏1 "5 هو ‎C1-Cs‏ الكيل ‎«Ci-Cealkyl‏ أريل ‎caryl‏ أريل مغاير ‎cheteroaryl‏ أو دائري مغاير

   ‎theterocyclo ١"‏ أو م ‎R75 R®‏ معا مع ذرة النيتروجين ‎nitrogen atom‏ المرتبطان معها يمثلان مجموعة دائرية ض 4 مغايرة ‎theterocyclo group‏ أو

   ‎R! 02‏ و ‎R?‏ معا مع ذرة الكربون ‎carbon atom‏ المرتبطان معها يمثلان و-و0) الكيل دائري

   ‎theterocyclo group ‏أو مجموعة دائرية مغايرة‎ C3-Cgeycloalkyl ٠ ‏الكيسل‎ C5-Cs «Cy-Cealkyl ‏الكيل‎ C;-Cs chydrogen ‏هو هيدروجين‎ R? YY «C3-CseycloalkylCi-Csalkyl ‏الكيل‎ C1-Cs ‏الكيل داري‎ C3-Cg «C3-Cseycloalkyl ‏دائري‎ vr <heteroarylC;-Csalkyl ‏الكيل‎ C-Cs ‏أريل مغاير‎ carylCi-Coalkyl ‏الكيل‎ C;-Cg ‏أرزيل‎ vt .C1.Cealkoxy ‏الكوكسي‎ C1-Co ‏أو‎ Yo

   Ya ‏أو‎ «C1-Cealkyl ‏الكيل‎ C1-Cs ‏أر‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ RE 7 ‏المرتبطان معها يمثلان م,0-ف0 الكيل دائري‎ carbon atom ‏مع ذرة الكربون‎ bee R? ‏و‎ R? 77 ‏أو‎ ¢heterocyclo group ‏دائرية مغايرة‎ dc gana ‏أو‎ «C3-Cgeycloalkyl + ‏الكيل دائري‎ C3-Cg ‏المرتبطان معها يمثلان‎ carbon atom ‏معا مع ذرة الكربون‎ R* ‏نع و‎ Ya ‏و‎ theterocyclo group ‏أو مجموعة دائرية مغايرة‎ «C3-Cgoycloalkyl © ‏أريل‎ carylCy-Cgalkyl ‏الكيل‎ C1-Cg ‏أريل‎ caryl ‏الكيل انوالهو-ر©؛ أريل‎ C1-Cs ‏هو‎ RS 7 sheteroarylCi-Cealkyl ‏أريل مغاير م6-ر6 الكيل‎ of cheteroaryl saa vy 4-methoxyphenyl ‏وئع1 هو 4 - ميثوكسي فنيل‎ hydrogen ‏يكون 18 هو هيدروجين‎ Laie vy ‏معا مع ذرة الكربون المرتبطان معها‎ R45 B® ‏يكون‎ cd-phenoxyphenyl ‏أو ¢— فينوكسي فنيل‎ ve ‏ض‎ ‎¢ ‏إضافي‎ 4-methylcyclohexyl ‏هما ؟- ميثيل هكسيل دائري‎ © ‏و18 هو 4- فيتنوكسي فنيل‎ hydrogen ‏يكون ل18 هو هيدروجين‎ aie 7 «4-(4-bromophenoxy)phenyl J ‏بروموفيتنوك__سي)‎ - 4(- 4 4-phenoxyphenyl vv ‏أو 4 -(4؛- فلوروفينوكسي) فنيل‎ 4-(4-chlorophenoxy)phenyl Jud ‏4-(؛- كلوروفينوكسي)‎ va -١ ‏معا مع ذرة الكربون المرتبطان معها هما‎ R's ‏يكون ث2‎ «4-(4-fluorophenoxy)phenyl va ¢1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl ‏(بروبيل دائري ميثيل) بيبريدين-4 - يل‎ ٠ ‏مقبول دوائيا من ذلك؛‎ salt ‏أو ملح‎ ١ ‏أو يكون المركب من الصيغة 1 هو:‎ £X -10(- Emo ‏-(؟- كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]-١- بروبيل دائري ميثيل‎ [1-4 or ‏هيدروكسي كربوكساميد)؛‎ £1 4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylsulfonylmethyl]-1-cyclopropylmethylpiperidine-4- to (N-hydroxycarboximode), £1 N-{d - ‏7-(4[1-4-(؛- كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل ميثيل]-١- بيكوليل بيبريدين-؛‎ 7 ‏هيدروكسي كربوكساميد؛‎ EA 2-{4-[4-(4-chlorophenoxy)-phenylsulfonylmethyl]-1-picolylpiperidine-4-yl } -N- £4 hydroxycarboxamide, 8 ‏هيدروكسي-7-[4 -(4 - فينوكسي فنيل سلفونيل)-١-(7- بيكوليل) بيبريدين-؛ - يل]-‎ -N 3 ‏أسيتاميد؛‎ ov

   ‎N-hydroxy-2-{4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-1-(3-picolyl)piperidin-4-yl]-acetamide, ov‏ ‎ot‏ أو 7-(4-[؛-(؟- كلوروفينوكسي) فنيل سلفونيل ‎N-[d ie‏ هيدروكسي-١-‏ نيكوتينويل

   ‎eo‏ ميثيل بيبريدين-4 - يل)- كربوكساميد؛

   ‎2-{4-[4-(4-chlorophenoxy)phenylsulfonyimethyl]-N-hydroxy-1- 3

   ‎nicotinoylmethylpiperidin-4-yl}-carboxamide, ov

   ‎oA‏ أو ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا من ذلك؛

   ‏3 أو يكون المركب من الصيغة 1 هو:

   ‎~CBZ)-Y-(R) 1‏ فالين أميدو)-17- هيدروكسي-7-(؟؛ - فينوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون ‎١ 0‏ أميدء

   ‎(R)-2-(CBZ-valinamido)-N-hydroxy-3-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-propionamide, 17

   ‎Tr‏ أو (17-08- هيدروكسي-؟- فالين أميدو-؟-(؟ - فينوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛

   ‎(R)-N-hydroxy-2-valinamido)-3-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-propionamide, 14

   ‎te‏ حيث أن المصطلح:

   ‏15 "أريل ‎"aryl‏ يشير إلى شق كربوسيكليك ‎carbocyclic‏ أروماتي أحادي التكافؤ له حلقة وحيدة

   ‏+ أو حلقتان متكثفتان؛ الذي قد يكون إختياريا أحادي؛ ثنائي أو ثلاثي مستبدل» كل على حدة؛ مع ”<

   ‏14 هيدروكسي ‎chydroxy‏ كربوكسي ‎«carboxy‏ و©-.0 الكيل اتوللهم-0»؛ ‎C3-Cg‏ الكيل دائري

   ‏مد اوللومايو0-ن» و©-و0 الكيسل أوكسي داري ‎Ci-Cg «C3-Caeycloalkyloxy‏ الكوكسي ا ‎٠‏ | ««معلةوخ-©؛ كلورو ‎«chloro‏ فلورو ‎fluoro‏ ثلاثي فلوروميثيل ‎trifluoromethyl‏ و/ أو سيانو

   ‎cyano W)‏ بطريقة بديلة قد تكون الحلقة (الحلقات) إختياريا مستبدلة أحاديا مع المجموعة -5-7,؛

   ‎«carbonyl ‏كربونيل‎ «-CH, «-CH=CH- «sulfur ‏كبريت‎ oxygen ‏حيث يكون 7 هو أوكسجين‎ vy

   ‎vr‏ رابطة تساهمية التكافؤ؛ أو نيتروجين ‎nitrogen‏ مستبدل إختياريا مع 0-66 الكيل أوللم-.0؛

   ‎ve‏ ويكون 12 هو كربوسيكليك ‎carbocyclic‏ أروماتي أحادي التكافو؛ شق أريل مغاير 5(/1ة1616©0 أو

   ‎ve‏ شق دائري مغاير ‎cheterocyclo‏ أو إتحاد من ذلك. له حلقة أو حلقتان؛ تتمثل الحلقة (الحلقات) في

   ‏© أن يكون “8 إختياريا أحادي أو ثنائي مستبدل بواسطة هيدروكسي ‎hydroxy‏ كربوكسي

   ‎ccarboxy vv‏ و-ر الكيل ‎Ci-Cs «Ci-Coalkyl‏ الكوكسي ‎«Ci-Cgalkoxy‏ هالو ‎halo‏ ثلاتي

   ‎‘cyano ‏و/ أو سيانو‎ trifluoromethyl ‏فلوروميثيل‎ va

   ‎o0¢)

   لأ ‎va‏ "أريل مغاير ‎"heteroaryl‏ يشير إلى شق كربوسيكليك ‎carbocyclic‏ أروماتي أحادي التكافؤ له ‎A‏ حلقة واحدة أو حلقتان مندمجتان مع )0 ¥ أو ¥ ذرات مغايرة ‎heteroatoms‏ مختارة من ‎O(N‏ أو ‎Sm‏ داخل الحلقة (الحلقات)؛ الذي قد يكون إختياريا أحادي؛ ثنائي أو ثلاثي مستبدل؛ كل على حدة؛ ‎AY‏ مع ‎«COOH «OH‏ و-. الكيل ‎«Cy-Coalkyl‏ و-ر الكوكسي ‎«Ci-Cealkoxy‏ هالو ‎<halo‏ ‎AY‏ ثلاثي فلوروميثيل ‎trifluoromethyl‏ و/ أو سيان ‎tcyano‏ ‎At‏ "داري مغاير ‎"heterocyclo‏ يشير إلى شق كربوسيكليك ‎carbocyclic‏ أروماتي م أحادي التكافو؛ يتكون من سواء حلقة دائرية أحادية لها © إلى ‎١7‏ أعضاء أو حلقة دائرية ‎A |‏ ثنائية لها 9 إلى ‎VE‏ عضو؛ مستبدل بواسطة ‎٠١‏ ؟ أو ؟ ذرات مغايرة ‎heteroatoms‏ مختارة ‎A‏ من ا © أو 8 ملتحمة إختياريا بحلقة بنزين مستبدلة أو غير مستبدلة؛ الذي قد يكون ‎AA‏ إختياريا مستبدلا مع بديل واحد أو أكثر ينتقي على حدة من 0-62 الكيل اوللة0-.؛ ‎Ci-Co AS‏ الكوكسي ‎Jul C,-Cs «Ci-Coalkoxy‏ أمينى ‎C;-Cs «C;-Csalkylamino‏ الكيل ‎C1-C6~(0)C- «C;-CgalkylaminoC;-Cgalkyl J— SI C1-Cg omnis a.‏ الكيسل ‎«-C(O)-C;-Cealkyl 91‏ فاليسل ‎C-Cy evalyl‏ الكيل سلفونيل ‎«C;-Csalkylsulfonyl‏ ثنائي ‎ay‏ (و-©) الكيل ‎sil‏ مصتصسفالة(و0-:©)ن؛ أرويل مغاير ‎<heteroaroyl‏ و-.0 الكوكسي ‎ar‏ كربونيل ‎«Ci-Csalkoxycarbonyl(CHp)is- (CHa)1a-‏ ومجموعة حماية ‎tamino s—ud‏ 4 ‎at‏ ' دائري مغاير ‎"heterocyclo‏ يشير إلى رباعي ‎VV dl pueda srs‏ ثنائي أوكسيد

   ‎.tetrahydrothiopyranyl-1,1-dioxide 0‏ ‎=Y ١ 0‏ المركب ‎(compound‏ عنصر الحماية )¢ حيث يكون ‎R?‏ هو ‎~NROR7‏ ‎١‏ *- المركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ‎٠‏ حيث يكون 18 هو هيدروجين ‎hydrogen‏ ويكون ‎Y‏ ع1 هو أريل ‎aryl‏ أو أريل مغاير ‎‘heteroaryl‏ ‎0٠١‏ 4- المركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ؛ حيث يكون ‎R?‏ هو هيدروجين ‎hydrogen‏ ويكون ‎Y‏ ع هو أريل و©-ر6 الكيل ‎RY arylCi-Cealkyl‏ هو هيدروجين ‎hydrogen‏ ‎١‏ #- المركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ‎of‏ حيث يكون 183 هو بنزيل ‎benzyl‏ ويكون 18 هو فنيل ‎phenyl‏ أو نفثيل ‎naphthyl‏ مستبدل إختياريا. ‎-١ ٠١‏ المركب ‎compound‏ من عنصر الحماية 0« حيث يكون ث2 هو فتيل ‎«phenyl‏ ‎Y‏ ؛؟- ميثتوكسي فنيل 4-21610:9060[1؛ ‎4(-١‏ - ميثتوكسي فنيل)-7- فنيليثفين

   ل ‎«1-(4-methoxyphenyl)-2-phenylethene 1‏ فئنيل تيوفئيل ‎«phenylthiophenyl‏ فينوكسي ‎«phenoxyphenyl J: ¢‏ أو ثنائي فنيل ‎biphenyl‏ ‎0٠‏ 7- المركب ‎compound‏ من عنصر ‎«ileal‏ حيث يكون ‎R®‏ هو ؛- فنيل ثيوفنيل ‎(oS sid - 4 «4-phenylthiophenyl 7‏ نيل ‎c4-phenoxyphenyl‏ أو ؟- ثنائي ‎Jib‏

   ‎.4-biphenyl 1‏ ‎0١‏ “#- المركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ‎«Ff‏ حيث 23ر23 معا مع ذرة الكربون ‎carbon atom Y‏ المرتبطان معها يشكلان مجموعة ‎C3-Cy‏ الكيل دائري ‎.C3-Cseycloalkyl‏ ‎٠١ |‏ 4- المركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ‎A‏ حيث يكون ئع هو ‎=f‏ ميثوكسي فنيل ‎4-methoxyphenyl Y‏ أو ؟- فينوكسي فنيل ‎4-phenoxyphenyl‏ وتكون مجموعة الكيل داري ‎cycloalkyl 1‏ هي بنتيل دائري ‎cyclopentyl‏ أو هكسيل دائري ‎.cyclohexyl‏ ‎-٠١ ١‏ المركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ‎«F‏ حيث ‎RUS RY‏ معا مع ذرة الكربون ‎carbon atom ¥‏ المرتبطان معها يشكلان مجموعة دائرية مغايرة ‎.heterocyclo group‏ ‎-١١ ١‏ المركب 40 من عنصر الحماية ١٠؛‏ حيث تكون المجموعة الدائرية المغايرة ‎heterocyclo group 7‏ هي بيبريدين ‎piperidine‏ أو ربساعي هيدرو بيرانيسل ‎tetrahydropyranyl 1‏ مستبدل إختياريا َ ‎-١“ ١‏ المركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ‎VY‏ حيث تكون المجموعة الدائرية المغايرة ‎group Y‏ 16162007610 هي بيبريدين-؛ - بل ‎piperidin-4-yl‏ و13 هو 4- فينوكسي ‎Jd‏ ‎¢4-phenoxyphenyl ْ‏ 4 -(4 - بروموفينوكسي)- تيل ‎«4-(4-bromophenoxy)-phenyl‏ 1 - ¢ (4 - كلوروفينوكسي) فنيل ‎«4-(4-chlorophenoxy) phenyl‏ أو ؟-(؟- فلوروفينوكسي) ‎gil‏

   ‎.4-(4-fluorophenoxy) phenyl °‏ ‎-١١7 0‏ المركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ١١؛‏ حيث تكون المجموعة الدائقرية ‎Y‏ المغايرة ‎heterocyclo group‏ هي ‎-١‏ ميثيل بيبريدين-4 - بل ‎1-methylpiperidin-4-yl‏ ‏7 و1553 هو 4- فينوكسي ‎¢4-phenoxyphenyl Jd‏ 4 -(4 - بروموفيتنوكسي) فنيل ‎«4-(4-bromophenoxy)phenyl ¢‏ 6ل - ‎(oS sug lS‏ نينسل ‎4-(4-chlorophenoxy)phenyl °‏ أو 4 ‎die Sug slit)‏

   ‎.4-(4-fluorophenoxy)phenyl 1‏ 5:1

   ا ‎-١ 400١‏ المركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ‎YY‏ حيث تكون المجموعة الدائرية 1 المغايرة ‎heterocyclo group‏ هي رباعي هيدروبيران-؛ٌ - يل ‎tetrahydropyran-4-yl‏ و ‎aR’ ¥‏ 5 4- فيتوكسي فيل ‎«4-phenoxyphenyl‏ ل( ؟- بروموفيتوكسي) ‎Jd‏ ‎4-(4-bromophenoxy)phenyl ¢‏ 4 -(؟- ‎Gd (po Squid 4S‏ ‎c4-(4-chlorophenoxy)phenyl °‏ أو 4 -(4 - فلوروفينوك ‎i‏

   ‎.4-(4-fluorophenoxy)phenyl 1‏ ‎-١# ١‏ المركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ١؛‏ حيث 18 ‎RP‏ معا مع ذرات الكربون ‎carbon atoms Y |‏ المرتبطان معها يشكلان مجموعة ‎C3-Cg‏ الكيل داقري ‎Rs C3-Cgeycloalkyl group ¥ |‏ هو أريل ‎.aryl‏ ‎-١١ ١‏ المركب 00000000 من عنصر الحماية ‎V0‏ حيث تكون مجموعة ‎C3-Cg‏ الكيل دائري ‎C3-Cscycloalkyl Y‏ هو بنتيل دائري ‎cyclopentyl‏ أو ‎Jaw Sa‏ داري ‎R* <cyclohexyl‏ هو 7 هيدروجين ‎R’y chydrogen‏ هو 4 - ميثوكسي فنيل ‎-4-methoxyphenyl‏ ‎-١١7 ١‏ المركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ‎١‏ حيث يكون ‎R?‏ هو 215557 الت ل ‎R's‏ هو ‎Y‏ هيدروجين ‎Rs chydrogen‏ هو أريل ‎aryl‏ ‎YA 0٠١‏ المركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ‎AY‏ حيث 18 هو 4- فينوكسي ‎de‏ ‎«4-phenoxyphenyl Y‏ 4 -(4 - كلوروفينوكسي) فنيل ‎¢4-(4-chlorophenoxy)phenyl‏ أو 4 - 1 )£— فلوروفينوكسي) فنيل ‎.4-(4-fluorophenoxy)phenyl‏ ‎-١9 ١ ْ‏ المركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ١؛‏ حيث 80 و1800 معا مع ذرة الكربون ‎carbon atom Y‏ المرتبطان معها يشكلان ‎de sana‏ دائرية مغايرة ‎.heterocyclo group‏ ‎—Ye‏ المركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ‎٠4‏ حيث يكون ‎Las RGR?‏ هما هيدروجين ‎hydrogen Y‏ والمجموعة الدائرية المغايرة ‎heterocyclo group‏ هي بيبريدين ‎piperidine‏ أو ‎v‏ رباعي هيدروبيرانيل ‎tetrahydropyranyl‏ مستبدل إختياريا. ‎YY‏ المركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ‎Vo‏ حيسث تكون المجموعة الدائرية 7 المغايرة ‎heterocyclo group‏ هي بيبردين-؛ - يل ‎piperidin-4-yl‏ و18 هو ‎—t‏ فينوكسي ‎v‏ فنيل ‎4-phenoxyphenyl‏ 4 -(4 - بروموفيتوكسي) فيل ‎«4-(4-bromophenoxy)phenyl‏ ‏1 4-(4- كلوروفينوكسي) فنيل ‎4-(4-chlorophenoxy)phenyl‏ أو 4 -(4- فلوروفينوكسي) ° فنيل ‎.4-(4-fluorophenoxy)phenyl‏

   ‘ve ‏حيث تكون المجموعة الدائرية‎ oY ‏من عنصر الحماية‎ compound ‏المركب‎ -YY ١ ‏و‎ tetrahydropyran-4-yl ‏هي رباعي هيدروبيران-؛ - يل‎ heterocyclo group ‏المغايرة‎ 7 Ji ‏بروموفيتوكسي)‎ - 4-4 4-phenoxyphenyl ‏نع هو ؟ - فينوكسي فنيل‎ ¥ ‏كلوروفينوك ل.سسي) نئيسسل‎ -4(- 4 4-(4-bromophenoxy)phenyl ¢ ‏فنيسسسل‎ (pe Squid li -4(- 4 «4-(4-chlorophenoxy)phenyl ° ‏-(ثتيسوفن-7- يل) فينوكسي فنيل‎ 4 ¢4-(4-fluorophenoxy)phenyl 1 Jif ‏فيتوكسي‎ (Jy ‏ثيبسوفن-؟-‎ (- 4 4-(thiophen-2-yl)phenoxyphenyl 7 ‏بيريديل أوكسي) فيسل‎ -7(-4 4-(thiophen-3-yl)phenoxyphenyl A ‏كلورو-؟- بيريديل أوكسي)فنيل‎ -*(- 4 4-(2-pyridyloxy)phenyl 9 .4-(5-chloro-2-pyridyloxy)phenyl ٠١ ‎١‏ 77- المركب ‎compound‏ من عنصر الحماية ‎١‏ حيسث ‎R? JR‏ كلاهما هو و©0-.© الكيل ‎Y‏ الوالفيول-رن)؛ ‎R's R?‏ هما هيدروجين ‎chydrogen‏ ث1 هو 4 - فينوكسي ‎Jif‏ ‎4-phenoxyphenyl 1‏ 4 -(4 - بروموفينوكسي) فنيل ‎~t «4-(4-bromophenoxy)phenyl‏ ‎t‏ (؟- كلوروفينوكسي) فنيل ‎c4-(4-chlorophenoxy)phenyl‏ 4 -(4 - فلوروفينوكسي) فنيل

   ‎.4-(4-fluorophenoxy)phenyl °‏ ‎=YE ١‏ مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ من المجموعة المتضمنة: ‎-N‏ هيدروكسي-7-[4 -(؟- فينوكسي فنيل سلفونيل)- رباعي هيدروبيران-؛- يل]- ‎ Y i‏ أسيتاميد؛ ‎N-hydroxy-2-[4-(4-phenoxyphenylsulfony!)-tetrahydropyran-4-yl]-acetamide; ¢‏ ° "-(41-4-(؛- كلوروفينوكسي)-._ ‎Jad‏ سلفونيل]- رباعي هيدروبيران-؛- يل)-17- ‏1 هيدروكسي أسيتاميد؛ ‏ل ‎2-{4-[4-(4-chlorophenoxy)-phenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl }-N-hydroxy‏ ‎acetamide; A‏ 9 4-7 -[4 —)£ -فلوروفينوكسي)- فنيل سلفونيل]-رباعي هيدروبيران-؟ - يل)-11-هيدروكسي ‎Ve‏ أسيتاميد؛ ‎2-{4-[4-(4-fluorophenoxy)-phenylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-yl}-N-hydroxy ١١‏ ‎aetamide; VY‏

   ‎-N wy‏ هيدروكسي- 41-7 -(4 - فينوكسي فنيل سلفونيل)- بيبريدين-؛ - يل]- أسيتاميد؛ ‎N-hydroxy-2-[4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-acetamide; VE‏ ‎ve‏ 7-(4-[4-(؛- كلوروفينوكسي)-._ ‎did‏ سلفونيل]-. بيبريدين-؟- ‎N-{d‏ هيدروكسي ‎١‏ أسيتاميد؛ ‎2-{4-[4-(4-chlorophenoxy)-phenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-N-hydroxy acetamide; VY‏ ‎VA‏ 7-(41-4 -(4 - فلوروفينوكسي)- فنيل سلفونيل]- بيبريدين-؛ - يل)-17- هيدروكسي أسيتاميد؛ ‎2-{4-[4-(4-fluorophenoxy)-phenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}-N-hydroxy acetamide; V4‏ ‎NOT‏ هيدروكسي-7-[١-_ميثيل-؛-(©-.‏ فينوكسي_فنيل ‏ سلفونيل)- بيبريدين-؛- يل]- ‎MY :‏ أسيتاميد؛ ‎N-hydroxy-2-[ 1-methy!-4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-acetamide; YY‏ ‎-١[-" or‏ بروبيل دائري ميثيل-؛-(؟- فينوكسي فنيل سلفونيل)- بيبريدين-؛- ‎INL‏ ‎Ye‏ هيدروكسي أسيتاميد؛ ‎2-[1-cyclopropyl methyl-4-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-piperidin-4-y1]}-N- Yo‏ ‎hydroxyacetamide; 1‏ ‎-١-7 ©‏ بروبيل دائري ميثيل--[4-(4- كلوروفينوكسي)- فنيل سلفونيل]- بيبريدين-؛ - ‎N-{d A‏ هيدروكسي أسيتاميد؛ ‎2-{1-cyclopropyl methyl-4-[4-(4-chlorophenoxy)-phenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}- Ya‏ ‎N-hydroxyacetamide, Ye. ’‏ ‎YY 79‏ بروبيل_دائري ميثيل-4 -[4 -(4 - فلوروفينوكسي)- فنيل سلفونيل]- بيبريدين-؛ - ‎N-{dy ©"‏ هيدروكسي أسيتاميد؛ ‎2-{1-cyclopropyl methyl-4-[4-(4-flucrophenoxy)-phenylsulfonyl]-piperidin-4-yl}- YY‏ ‎N-hydroxyacetamide; Ye‏ ‎-CBZ)~Y-(R) ve‏ فالين أميدو)-17- هيدروكسي-7-(؟ - فينوكسي فنيل سلفونيل) بروبيون أميد؛ ‎(R)-2-(CBZ-valinamido)-N-hydroxy-3-(4-phenoxyphenylsulfonyl)propionamide; 1‏ ‎-N-(R) vv‏ هيدروكسي-؟- فالين أميدو-7-(4 - فينوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛ ‎(R)-N-hydroxy-2-valinamido-3-(4-phenoxyphenylsulfonyl)propionamide; YA‏ ‎-Y=(R) Ya‏ ثنائي ميثيل أمينو-1- هيدروكسي-7-(؟ - فينوكسي فنيل سلفونيل)- بروبيون أميد؛ 5:1

   ا ‎(R)-2-dimethylamino-N-hydroxy-3-(4-phenoxyphenylsulfonyl)-propionamide; 2‏ 3 (8)-7- ثنائي ميثيل أمينو سلفون أميدو-)1- هيدروكسي-7-(4 - فينوكسي فنيل سلفونيل)- ‎ey‏ بروبيون أميد ‎(R)-2-dimethylaminosulfonamido-N-hydroxy-3-(4-phenoxyphenylsulfonyl)- 33‏ ‎propionamide; £4‏ ‎to‏ 4[1-4-(4- كلوروفينوكسي)- فنيل سلفونيل ميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛ -(11- هيدروكسي 61 كربوكساميد)؛ ‎4-[4-(4-chlorophenoxy)-phenylsulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(N- ty |‏ م ‎hydroxycarboxamide);‏ ‎es‏ 1-4؛-(؟ -ثيوفن-7- يل) فينوكسي فنيل- سلفونيل ميثيل]- رباعي هيدروبيران-؛ -(10- ‎٠‏ هيدروكسي كربوكساميد)؛ ‎4-[4-(4-thiophen-2-yl)phenoxyphenyl-sulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-(\N- 5١‏ ‎hydroxycarboxamide); oY‏ بد ‎~£)—¢]-Y‏ كلوروفينوكسي)- فنيل سلفونيل]-7؛7- ثنائي ميثيل-17- هيدروكسي بروبيون ‎ot‏ أميد؛ ‎3-[4-(4-chlorophenoxy)-phenylsulfonyl]-2,2-dimethyl-N-hydroxy-propionamide; oo‏ 3 41-4 -( -(ثيوفن -؟- يل)- فينوكسي) ‎Jud‏ سلفونيل ميثيل]|- رباعي هيدروبيران-؛ -(11- ‎ov :‏ هيدروكسي كربوكساميد)؛ ‎4-[4-(4-(thiophen-3-yl)-phenoxy)phenylsulfonylmethyl}-tetrahydropyran-4-(N- cA‏ ‎hydroxycarboxamide), 04‏ .1 وأملاح 5 مقبولة دوائيا من ذلك. ‎—YO ٠١‏ عملية ‎process‏ لتحضير مركب من الصيغة: ‎vg S(0),R° 1‏ ‎OR R Y‏ ‎dus Y‏ يكون: ‎san ¢‏ ١؛‏ ‎Y °‏ هو ‎«XONH‏ حيث يكون ‎X‏ هو هيدروجين ‎thydrogen‏

   YYA ¢C;-Cealkyl ‏الكيل‎ C,-Cs sl hydrogen ‏هو هيدروجين‎ R 1 ‏الكيسل أاوللة0-:0»؛ أريل ي- الكيل‎ C,-Cs hydrogen ‏3ع هو هيدروجين‎ v ‏الكيل دائري-02-:© الكيل‎ C3-Cg «C3-Cieycloalkyl ‏يديل الكيل دائري‎ carylCi-Coalkyl A theterocyclo ‏الوللقون--اوللدماهنينو)-و)؛ دائري مغاير‎ 4 ّ : ‏أو‎ 0٠ ‏الكيل دائري‎ C3-Cg ‏المرتبطان معها يمثلان‎ carbon atom ‏لع[ و 182 معا مع ذرة الكربون‎ ١١ theterocyclo group ‏انوللدما0»و0-و0 أو مجموعة دائرية مغايرة‎ ١٠ ‏الكيسل‎ C3-C3 ‏و-0 الكيل ا1وللة,-رن0‎ hydrogen ‏3خ هو هيدروجين‎ VY «C5-CacycloalkylCy-Cealkyl ‏الكيل‎ C1-Ce ‏الكيل دائري‎ C3-Cs «Ca-Csoycloalkyl ‏دائري‎ + cheteroarylC;-Cealkyl ‏الكيل‎ C1-Cs ‏أريل مغاير‎ «arylCi-Cealkyl ‏الكيل‎ C=C ‏أريل‎ ٠ .C1.Cealkoxy ‏الكوكسي‎ C1-Cs ‏أو‎ ٠ ‏أو‎ «Cy-Cealkyl ‏الكيل‎ C1-Cs ‏أن‎ hydrogen ‏ش15 هو هيدروجين‎ x ‏الكيل دائري‎ C3-Cs (Nia ‏المرتبطان معها‎ carbon atom ‏معا مع ذرة الكربون‎ 183 5 RC YA ‏أو‎ theterocyclo group ‏أو مجموعة دائرية مغايرة‎ «C3-Cscycloalkyl ١ ‏الكيل دائري‎ C3-Cg ‏المرتبطان معها يمثلان‎ carbon atom ‏معا مع ذرة الكربون‎ RAs 13 Ye ‏و‎ sheterocyclo group ‏أو مجموعة دائرية مغايرة‎ «C3-Cacycloalkyl ™ ‏أريل‎ carylCy-Cealkyl ‏الكيل‎ Ci-Cs ‏أريل‎ caryl ‏أريل‎ «Ci-Cealkyl ‏الكيل‎ Ci-Cs ‏هو‎ R® YY sheteroarylCi-Cealkyl ‏الكيل‎ Ci-Cs ‏أو أريل مغاير‎ heteroaryl ‏مغاير‎ YY ; ‏هم كما تحددوا‎ 'heterocyclo ‏"دائري مغاير‎ heteroaryl ‏حيث يكون "أريل انه" "أريل مغاير‎ ve ‏في عنصر الحماية ١؛ تشمل إتصال مركب من الصيغة:‎ Yo RR? SK SRS OR ‏يع‎ " ‏هم كما تحددوا من قبل؛ مع عامل أكسدة‎ RGR RR? Ry ‏حيث يكون‎ 1 .oxidizing agent YA ‏غير‎ excipient ‏تشتمل على مادة مسوغة‎ pharmaceutical composition ‏تركيبة دوائية‎ -؟١‎ ١

   ‏؟.‎ 4-١ ‏سامة مقبولة دوائيا وكمية فعالة علاجيا من مركب طبقا لعناصر الحماية‎ 0 ‏طبقا لعناصر الحماية ١-؛ ؟ للإستخدام كمادة نشطة علاجيا.‎ compounds ‏مركبات‎ -؟١7‎ ١

   ‎YA ١‏ مركبات ‎compounds‏ طبقا لعناصر الحماية ‎YE)‏ للإستخدام في علاج حالة مرضية ‎Y‏ تتحسن بالعلاج بتثبيط مادة ميتالوبروتياز ‎ametalloprotease‏ خصوصا حيث تكون الحالة ‎v‏ المرضية هي إلتهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ « تآكل المفاصمسل ‎costeoarthritis ¢‏ إلتهاب المفاصل ‎costeoporosis‏ الأمراض المحيطة بالأسنان ‎periodontal‏ ‎«disease °‏ التصلب المتعدد للأنسجة ‎«multiple sclerosis‏ التكوين غير الطبيعي للأوعية ل" الدموية ‎aberrant angiogenesis‏ ؛ تغلغل الأورام ‎tumor metastasis‏ قرح ‎dll‏ ‎corneal unceration v‏ . ‎—Y4 ١‏ مركبات ‎compounds‏ طبقا لعناصر الحماية ‎YE)‏ للإستخدام في علاج حالة مرضية ‎١ :‏ متعلقة بعامل إخماد الأورام ‎necrosis factor‏ 117007 خصوصا عندما تكون الحالة المرضية ًٍ' 3 هي التهاب ‎inflammation‏ ؛ نزيف المخ ‎hemorrhage‏ » تفاعل ضد زرع الأعضاء ‎graft‏ ‎versus host reaction 3‏ أو مرض المناعة الذاتية ‎autoimmune disease‏ . ‎-©١ ٠‏ إستخدام مركب طبقا لعناصر الحماية ‎YE)‏ في تحضير دواء لعلاج حالة مرضية تتحسن ‎Y‏ بالعلاج مع مثبط مادة ميتالوبروتياز ©006121100101888؛ خصوصا عندما تكون الحالة المرضية 1 هي إلتهاب المفاصل الروماتويدي ‎crtheumatoid arthritis‏ إلتهاب المفاصل ‎osteoporosis‏ « تآكل المفاصل ‎osteoarthritis‏ ¢ مرض المنطقة المحيطة بالأسنان ‎periodontal disease:‏ ° التكوين غير الطبيعي للأوعية الدموية ‎aberrant angiogenesis‏ ؛ التصلب المتعدد ‎multiple‏ ‎sclerosis 1 ْ‏ ¢ تغلغل الأورام ‎tumor metastasis‏ » أو قرح القرنية ‎comeal unceration‏ أو 7 حيث تكون الحالة المرضية متعلقة بعامل إخماد ورم ‎tumor necrosis factor‏ ¢ خصوصا ‎A :‏ عندما تكون الحالة المرضية هي التهاب ‎inflammation‏ « نزيف المخ ‎hemorrhage‏ ؛ التفاعل 4 ضد زراعة الأعضاء ‎graft versus host reaction‏ أو مرض المناعة الذاتية ‎autoimmune‏ ‎disease Va‏ . ‎-©١ ١‏ مركبات ‎compounds‏ طبقا لأي عنصر من عناصر الحماية ‎YE)‏ للإستخدام في علاج ‎Y‏ مرض إنسداد رئوي مزمن ‎chronic obstructive pulmonary disease‏ . ‎—¥Y ١‏ إستخدام مركب ‎compound‏ طبقا لأي عنصر من عناصر الحماية ‎VES)‏ في تحضير دواء ‎medicament Y‏ لعلاج مرض إنسداد روي مزمن ‎chronic obstructive pulmonary‏ ‎disease v‏ .