JP2008521900A - キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
式(I)の選択化合物は、癌その他のHGF媒介性疾患などの予防及び治療に有効である。本発明は、かかる化合物を製造する方法及びかかる方法に有用である中間体にも関する。R−X−W−A−Y−R式(I)(RはXはO、S、NR2又はCR3R4、Wは置換又は非置換のアリールあるいは置換又は非置換の5−6員へテロアリールである。)
Description
本発明は薬剤の分野に属し、詳細には、癌を治療するための化合物、組成物、使用及び方法に関する。
プロテインキナーゼは、多種多様な細胞プロセスの調節において中心的役割を果たし、細胞プロセスの制御を維持する、大きなタンパク質ファミリーである。かかるキナーゼの一群には、ab1、Akt、bcr−ab1、Blk、Brk、Btk、c−kit、c−Met、c−src、c−fms、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt−1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF−1R、INS−R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie、tie2、TRK、Yes及びZap70が含まれる。かかるキナーゼの阻害は重要な治療標的になっている。
ある種の疾患は、調節が効かない血管新生、例えば、(糖尿病性網膜症を含めた)網膜症などの眼球の新血管新生、加齢黄斑変性症、乾せん、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化症、リウマチ様若しくはリウマチ性炎症性疾患、特に(リウマチ様関節炎を含めた)関節炎などの炎症性疾患又は慢性喘息、動脈性若しくは移植後アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、腫よう性疾患、例えば、いわゆる固形腫よう及び(白血病などの)液状腫ようなどの他の慢性炎症性障害に付随することが知られている。
胚発生中と正常な成長中の両方並びに多数の病理学的異常及び疾患における脈管系及びその構成要素の成長及び分化を調節するネットワークの中央には、血管内皮増殖因子」(VEGF。当初は「血管透過性因子」、VPFと称した。)として知られる血管新生因子とその細胞の受容体がある(G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6:454−456 (1996)参照)。
VEGFは、「血小板由来増殖因子」(PDGF)に関係する二量体ジスルフィド架橋46kDa糖タンパク質である。VEGFは、正常細胞系及び腫よう細胞系によって産生され、内皮細胞特異的***促進因子であり、インビボ試験系(例えば、ウサギ角膜)において血管新生活性を示し、内皮細胞及び単球に対して走化性であり、毛細血管新生中の細胞外基質のタンパク質分解に関与するプラスミノゲンアクチベータを内皮細胞において誘導する。幾つかのVEGFアイソフォームが知られており、これらは類似の生物活性を示すが、これらを分泌する細胞のタイプ及びそのヘパリン結合能が異なる。また、「胎盤増殖因子」(PlGF)、VEGF−CなどのVEGFファミリーの他のメンバーもある。
VEGF受容体(VEGFR)は膜貫通受容体チロシンキナーゼである。VEGF受容体は、7つの免疫グロブリン様ドメインを含む細胞外ドメイン及び細胞内チロシンキナーゼドメインを特徴とする。種々のVEGF受容体タイプ、例えば、VEGFR−1(flt−1としても知られる。)、VEGFR−2(KDRとしても知られる。)及びVEGFR−3が知られている。
多数のヒト腫よう、特に神経こう腫及び癌腫は、高レベルのVEGF及びその受容体を発現する。そのため、腫よう細胞によって放出されるVEGFが毛細血管の成長及び腫よう内皮の増殖をパラクリン様式で、また、血液供給を改善することによって刺激し、腫よう成長を促進するという仮説が導かれた。VEGF発現の増加によって、神経こう腫患者における脳浮腫の発生を説明することができる。インビボでの腫よう血管新生因子としてのVEGFの役割の直接的証拠は、VEGF発現又はVEGF活性が阻害された研究において見られる。この直接的証拠は、抗VEGF抗体、シグナル伝達を阻害する顕性不活性VEGFR−2変異体及びアンチセンス−VEGF RNA技術を用いて得られた。全ての手法で、腫よう血管新生が阻害された結果として、神経こう腫細胞系又は他の腫よう細胞系のインビボでの成長が抑制された。
血管新生は、約1から2mmの直径を超えて成長する腫ようにとって絶対的必要条件とみなされている。この限界までは、酸素及び栄養素が拡散によって腫よう細胞に供給されると考えられる。したがって、あらゆる腫ようは、その起源及び原因にかかわらず、あるサイズに達した後はその成長を血管新生に依存する。
3つの主要な機序が、腫ように対する血管新生阻害剤の活性に重要な役割を果たす。すなわち、1)血管、特に毛細血管の成長が抑制されて、無血管性の休眠腫ようとなり、その結果、細胞死と増殖が平衡しているために正味の腫よう成長がなく、2)腫ようへの血流及び腫ようからの血流がないために腫よう細胞の移動が防止され、3)内皮細胞増殖が阻害され、したがって血管の内側を通常はおおう内皮細胞によって周囲組織に作用するパラクリン成長刺激効果が回避される。R. Connell and J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:77−114(2001)を参照されたい。
VEGFは、血管透過性亢進及び浮腫形成の一因となることが知られている唯一の血管新生増殖因子である点で独特である。実際、多数の他の増殖因子の発現又は投与と関連する血管透過性亢進及び浮腫がVEGF産生によって媒介されると考えられる。
炎症性サイトカインはVEGF産生を刺激する。低酸素によって、多数の組織においてVEGFが顕著に増加する。したがって、梗塞、閉塞、虚血、貧血又は循環機能障害を含む状態は、VEGF/VPF媒介性応答を一般に引き起こす。血管透過性亢進、関連する浮腫、経内皮交換の変化及び漏出性出血を伴うことが多い巨大分子の血管外遊走は、過剰なマトリックス堆積、異常なストローマ増殖、線維症などをもたらし得る。したがって、VEGFによって媒介される透過性亢進は、これらの病因的特徴を有する障害に大きく寄与し得る。したがって、血管新生の制御因子は、重要な治療標的となっている。
肝細胞増殖因子受容体(「c−Met」)は、種々の悪性度で過剰発現されることが判明している独特な受容体チロシンキナーゼである。c−Metは、典型的には、その自然な形態において、190kDaのヘテロ2量体(ジスルフィドに連結した50kDaのα鎖と145kDaのβ鎖)膜貫通チロシンキナーゼタンパク質を含む(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:6379−6383(1987))。c−Metは、主に上皮細胞において発現される。c−Metが刺激されると、散乱、血管新生、増殖及び転移がもたらされる。(Cytokine and Growth Factor Reviews, 13:41−59(2002)参照)。
c−Metのリガンドは、(散乱因子HGF及びSFとしても知られる)肝細胞増殖因子である。HGFは、中胚葉起源の細胞によって分泌されるヘテロ2量体タンパク質である(Nature, 327:239−242(1987);J. Cell Biol., 111:2097−2108(1990))。
c−metとの相互作用を介したHGFの多様な生物活性が記述されている(Hepatocyte Growth Factor−Scatter Factor (HGF−SF) and the c−Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag−Basel, 67−79(1993)。HGF/SFの生物学的効果は、標的細胞にある程度左右され得る。HGFは、上皮細胞において、有糸***誘発、細胞運動性の刺激及びマトリックス侵入の促進を含めて、一連の生物活性を惹起する(Biochem. Biophys. Res. Comm., 122:1450−1459(1984);Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88:415−419(1991))。HGFは、癌細胞の運動性及び侵襲性を刺激する。癌細胞の運動性は、転移に必要な細胞移動と関係している。HGFは「散乱因子」としても作用し得る。「散乱因子」は、上皮細胞及び血管内皮細胞の解離を促進する活性である(Nature, 327:239−242(1987);J. Cell Biol., 111:2097−2108(1990);EMBO J., 10:2867−2878(1991);Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:649−653(1993))。したがって、HGFは、腫よう浸潤に重要であると考えられる(Hepatocyte Growth Factor−Scatter Factor (HGF−SF) and the C−Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag−Basel, 131−165(1993))。
HGF及びc−Metは、多種多様な固形腫ようにおいて異常な高レベルで発現される。高レベルのHGF及び/又はc−Metは、肝臓、***、すい臓、肺、腎臓、ぼうこう、卵巣、脳、前立腺、胆嚢及び骨髄の腫よう並びに多数の他の腫ようにおいて認められている。転移におけるHGF/c−Metは、マウスにおいて、HGF/c−Metで形質転換された細胞系を用いて検討された(J. Mol. Med., 74:505−513(1996))。c−Met発癌遺伝子の過剰発現は、ろ胞上皮に由来する甲状腺腫ようの原因及び進行にもある役割を果たすことが示唆された(Oncogene, 7:2549−2553(1992))。HGFはモルフォゲンであり(Development, 110:1271−1284(1990);Cell, 66:697−711(1991))、強力な血管新生因子である(J. Cell Biol., 119:629−641(1992))。
血管新生阻害と腫よう進行の抑制又は反転との関係についての最近の研究によれば、癌の治療(Nature, 390:404−407(1997))、特に単一の阻害剤の効果と比較して、複数の血管新生阻害剤の使用は大いに有望である。血管新生は、HGF並びに血管内皮増殖因子(VEGF)及び塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)によって刺激することができる。
既存の血管構造から新しい血管を成長させるプロセスである血管新生と、小血管をより大きな導血管に再構築する動脈形成とは、成体組織における血管成長の生理学的に重要な側面である。これらの血管成長プロセスは、組織修復、創傷治癒、組織虚血からの回復、月経周期などの有益なプロセスに必要である。これらの血管成長プロセスは、新形成の成長、糖尿病性網膜症、リウマチ様関節炎、乾せん、ある形態の黄斑変性症、ある種の炎症性症状などの病的症状の発生にも必要とされる。これらの状況における血管成長阻害も、前臨床の動物モデルにおいて有益な効果を示した。例えば、血管内皮増殖因子又はその受容体を遮断することによって血管新生を阻害すると、腫よう成長が阻害され、網膜症をもたらした。また、リウマチ様関節炎における病理学的パンヌス組織の発生は、血管新生を必要とし、血管新生阻害剤によって遮断できるかもしれない。
血管成長刺激能力は、心筋梗塞、冠動脈疾患、末梢血管疾患、脳卒中など虚血により誘導された症状の治療に有用となり得る。新血管の成長及び/又は虚血性組織における小血管の拡張は、虚血性の組織死を防止し、組織修復をもたらす。ある種の疾患は、調節が効かない血管新生、例えば、(糖尿病性網膜症を含めた)網膜症などの眼球の新血管新生、加齢黄斑変性症、乾せん、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化症、リウマチ様若しくはリウマチ性炎症性疾患、特に(リウマチ様関節炎を含めた)関節炎などの炎症性疾患又は慢性喘息、動脈性若しくは移植後アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、腫よう性疾患、例えば、いわゆる固形腫よう及び(白血病などの)液状腫ようなどの他の慢性炎症性障害に付随することが知られている。マラリア及び関連ウイルス性疾患の治療も、HGF及びcMetによって左右され得る。
高レベルのHGF及びc−Metは、高血圧症、心筋梗塞、リウマチ様関節炎などの非腫よう学的状況においても認められた。HGFレベルは、肝不全患者の血しょう中で(Gohda et al.,同上)及び実験的に誘導された肝障害を有する動物の血しょう中で(Hepatol., 13:734−750(1991))又は血清中で(J. Biochem., 109:8−13(1991))増加が認められた。HGFは、メラニン細胞、尿細管細胞、ケラチン生成細胞、ある種の内皮細胞及び上皮起源の細胞を含めて、ある細胞タイプの***促進因子であることも示された(Biochem. Biophys. Res. Commun., 176:45−51(1991);Biochem. Biophys. Res. Commun., 174:831−838(1991);Biochem., 30:9768−9780(1991);Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:415−419(1991))。HGFとc−Metプロトオンコジーンのどちらも、CNS損傷に対するミクログリア反応にある役割を果たすと推定された(Oncogene, 8:219−222(1993))。
転移性SCC細胞は、c−Metを過剰発現し、腫よう形成(tumoregenesis)及び転移をインビボで促進した[G. Gong et al., Oncogene, 23:6199−6208(2004)]。C−Metは、腫よう細胞の生存に必要である[N. Shinomiya et al., Cancer Research, 64:7962−70(2004)]。総説として、C. Birchmeier et al., Nature Reviews/Molecular Biology 4:915−925(2003)を参照されたい。
かかる疾患又は病的症状の増悪又は促進におけるHGF及び/又はc−Metの役割を考慮すると、HGF及びその受容体の生物学的効果の1つ以上を実質的に抑制又は阻害する手段を有することは有用である。したがって、HGFの効果を抑制する化合物は有用な化合物である。本発明の化合物は、癌治療用などの血管新生阻害剤としてまだ記述されていない。
1997年11月28日に公開された麒麟麦酒株式会社の日本国特許出願第11158149号は、置換フェニル化合物を記載している。麒麟麦酒株式会社の国際公開第00/43366号は、置換フェニル化合物を記載している。麒麟麦酒株式会社の国際公開第03/000660号は、置換フェニル化合物を記載している。置換キノリンは、米国特許第6,143,764号に記載されている。国際公開第02/32872号は、置換キノリンを記載している。国際公開第00/47212号は、置換キナゾリン誘導体を記載している。国際公開第98/37079号は、置換N−複素環式化合物を記載している。Kubo et al, Biorg. Med. Chem., 11:5117−33(2003)は、フェノキシキノリン誘導体を記載している。2004年6月3日に公開された国際公開第04/46133号は、とう痛を治療するアミノ−複素環を記載している。2003年1月16日に公開された国際公開第03/004472号は、ピラジン−2−カルボキサミドを記載している。1988年6月17日に公開されたJP63145272は、4,5−ジヒドロ−6−(4−置換フェニル)−3(2H)−ピリダジノンを記載している。Kamel, et al., Egyptian J. of Pharm.Sci., 38:61−69(1997)は、4−置換フェノキシキノリンを記載している。2004年3月4日に公開された国際公開第04/18430号は、キノリン誘導体を記載している。2002年4月25日に公開された国際公開第02/32872号は、尿素誘導体を記載している。2004年5月6日に公開された国際公開第04/37784号は、置換ピロリドンを記載している。2000年8月31日に公開された国際公開第00/50405号は、キノリン−6−カルボキサミドを記載している。2004年9月30日に公開された国際公開第04/083235号は、アザヘテロシクリル芳香族化合物を記載している。
本発明の化合物は、癌治療用などのc−Met阻害剤として記載されていない。
癌及び血管新生の治療に有用な化合物の1クラスは式I及び薬剤として許容されるその誘導体によって定義される。
R1−X−W−A−Y−R I
式中、Rは、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、H、−OH、アルキルアミノ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル及び置換又は非置換のアルキニルから選択され、
R1は、
式中、Rは、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、H、−OH、アルキルアミノ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル及び置換又は非置換のアルキニルから選択され、
R1は、
であり、
Wは、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換の5−6員ヘテロアリールであり、
Aは、置換又は非置換の5−7員含窒素ヘテロシクリルであり、
Xは、O、S、NR2及びCR3R4から選択され、
Yは、直接の結合、−NRa(CR3R4)p−、−O(CR3R4)p−、−(CR3R4)p−、−S(=O)t(CR3R4)p−、−CO2−、−C(=O)NH−及び−C(=O)(CR3R4)p−から選択され、どちらかの方向を向いており、
Raは、H、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、R5R5N−(C=O)−及びR5−(=O)−から選択され、置換されていてもよく、
R2は、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル及びR5−カルボニルから選択され、
R3及びR4は、H、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、R6及びR6で置換されたアルキルから各々独立に選択され、
R5は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルから選択され、
R5aは、H、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルから選択され、
R6は、シアノ、−OR2、−SR2、ハロ、−SO2R2、−C(=O)R2、−SO2NR2R5、−NR5C(=O)OR2、−NR5C(=O)NR5R2、−NR5C(=O)R2、−CO2R2、−C(=O)NR2R5及び−NR2R5から選択され、
R6aは、シアノ、−OR2、−SR2、ハロ、−SO2R2、−C(=O)R2、−SO2NR2R5、−NR5C(=O)OR2、−NR5C(=O)NR5R2、−NR5C(=O)R2、−CO2R2、−C(=O)NR2R5及び−NR2R5から選択され、
pは0、1、2又は3であり、
tは0、1又は2であり、
R、R1、R2、R3、R4、R5及びRaの各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びアルコキシ部分は、ハロ、R6a、−NH2、−OR5a、−CO2H、(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルキルアミノ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキルアミノ、(C1−C6)アルキルアミノ−(C1−C6)アルキルアミノ、フェニル及びヘテロシクリルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい。
本発明は、前記化合物が、6,7−ジメトキシ−4−[[6−メチル−2−(3−チエニル)−3−ピリジニル]オキシ]−キノリンではなく、
Aがピペラジン−4−イルであり、XがOであり、Yが−C(=O)NH−であり、Rが3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルであり、R1が6,7−ジメトキシキノリン−4−イルであるときには、Wはチアジアゾール−3−イルではなく、
Aがピリダ−2−イル又はピリダ−3−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、Rがメチル又はHであるときには、Wは2,3−ジメチルピリジルではなく、
Aがチアゾル−2−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、Rがメチル又はHであるときには、Wは2,3−ジメチルピリジルではなく、
Aがチアゾル−2−イル又は3−チエニルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、RがHであるときには、Wは2−メチルピリジルではなく、
Aがピリダ−3−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、RがHであるときには、Wは2−メチルチオピリジルではなく、
Aがピラゾル−4−イル、ピラゾル−3−イル、イソオキサゾル−5−イル又はピラゾル−5−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、Rがメチルであるときには、Wは2−メチルピリジルではなく、
Aがピラゾル−4−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、RがHであるときには、Wは2,3−ジメチルピリジルではなく、
Aが6−オキソ−ピリダ−3−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、RがHであるときには、Wは2,3−ジメチルピリジルではなく、
Aがピリミジン−2−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、RがHであるときには、Wは2,3−ジメチルピリジルではなく、
Aがピリミジン−5−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、RがHであるときには、Wは2−メチルピリジルではなく、
Aがピリジルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、RがHであるときには、Wは2−メチルピリジルではなく、
Aがイミダゾル−1−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、RがHであるときには、Wは2−ヨードフェニルではなく、
Aがピリダ−3−イル、ピリダ−2−イル又はイソオキサゾル−5−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、RがHであるときには、Wはジメチルフェニルでもメチルフェニルでもなく、
Aがピロル−1−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、RがHであるときには、Wはエトキシカルボニルフェニルではなく、
Wがフェニルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、RがHであるときには、Aは3,4−ジヒドロ−2−オキソ−1H−キナゾリン−3−イルでも、モルホリン−1−イルでも、1−イミダゾリルでもなく、
Wがフェニルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、Rが置換されていてもよいフェニルであるときには、Aは2−アミノ−3−シアノ−ピリダ−6−イルでも、2−オキソ−3−シアノ−ピリダ−6−イルでも、2−チオ−3−シアノ−ピリダ−6−イルでもない、
式Iの化合物にも関する。
Aがピペラジン−4−イルであり、XがOであり、Yが−C(=O)NH−であり、Rが3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルであり、R1が6,7−ジメトキシキノリン−4−イルであるときには、Wはチアジアゾール−3−イルではなく、
Aがピリダ−2−イル又はピリダ−3−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、Rがメチル又はHであるときには、Wは2,3−ジメチルピリジルではなく、
Aがチアゾル−2−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、Rがメチル又はHであるときには、Wは2,3−ジメチルピリジルではなく、
Aがチアゾル−2−イル又は3−チエニルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、RがHであるときには、Wは2−メチルピリジルではなく、
Aがピリダ−3−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、RがHであるときには、Wは2−メチルチオピリジルではなく、
Aがピラゾル−4−イル、ピラゾル−3−イル、イソオキサゾル−5−イル又はピラゾル−5−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、Rがメチルであるときには、Wは2−メチルピリジルではなく、
Aがピラゾル−4−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、RがHであるときには、Wは2,3−ジメチルピリジルではなく、
Aが6−オキソ−ピリダ−3−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、RがHであるときには、Wは2,3−ジメチルピリジルではなく、
Aがピリミジン−2−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、RがHであるときには、Wは2,3−ジメチルピリジルではなく、
Aがピリミジン−5−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、RがHであるときには、Wは2−メチルピリジルではなく、
Aがピリジルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、RがHであるときには、Wは2−メチルピリジルではなく、
Aがイミダゾル−1−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、RがHであるときには、Wは2−ヨードフェニルではなく、
Aがピリダ−3−イル、ピリダ−2−イル又はイソオキサゾル−5−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、RがHであるときには、Wはジメチルフェニルでもメチルフェニルでもなく、
Aがピロル−1−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、RがHであるときには、Wはエトキシカルボニルフェニルではなく、
Wがフェニルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、RがHであるときには、Aは3,4−ジヒドロ−2−オキソ−1H−キナゾリン−3−イルでも、モルホリン−1−イルでも、1−イミダゾリルでもなく、
Wがフェニルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、Rが置換されていてもよいフェニルであるときには、Aは2−アミノ−3−シアノ−ピリダ−6−イルでも、2−オキソ−3−シアノ−ピリダ−6−イルでも、2−チオ−3−シアノ−ピリダ−6−イルでもない、
式Iの化合物にも関する。
本発明は、式I’の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
R1は、
であり、
Aは、置換又は非置換の5−7員含窒素ヘテロシクリルであり、
Xは、O、S、NR2及びCR3R4から選択され、
Yは、直接の結合、−NRa(CR3R4)p−、−O(CR3R4)p−、−(CR3R4)p−、−S(=O)t(CR3R4)p−、−CO2−、−C(=O)NH−及び−C(=O)(CR3R4)p−から選択され、どちらかの方向を向いており、
Raは、H、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、R5R5N−(C=O)−及びR5−(=O)−から選択され、置換されていてもよく、
R2は、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル及びR5−カルボニルから選択され、
R3及びR4は、H、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、R6及びR6で置換されたアルキルから各々独立に選択され、
R5は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルから選択され、
R6は、シアノ、−OR2、−SR2、ハロ、−SO2R2、−C(=O)R2、−SO2NR2R5、−NR5C(=O)OR2、−NR5C(=O)NR5R2、−NR5C(=O)R2、−CO2R2、−C(=O)NR2R5及び−NR2R5から選択され、
Rxは、H、ハロ、−NH2、−OH、−CO2H、(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ及び(C1−C6)ハロアルキルから選択され、
pは0、1、2又は3であり、
tは0、1又は2であり、
R、R1、R2、R3、R4、R5及びRaの各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びアルコキシ部分は、ハロ、−NH2、−OH、−CO2H、(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)ハロアルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルキルアミノ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキルアミノ、(C1−C6)アルキルアミノ−(C1−C6)アルキルアミノ、フェニル及びヘテロシクリルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Rが、H、6−10員アリール、4−10員ヘテロシクリル、4−6員シクロアルキル、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル及びC2−6−アルキニルから選択され、置換又は非置換である、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Rが、置換されていてもよいフェニルである、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Rが、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−メチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル又は4−(ジメチルアミノ)フェニルである、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Rが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロインドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル及びチエニルから選択される置換又は非置換のヘテロシクリル環である、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Rが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される3−6員シクロアルキルである、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Rが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、3,3−ジメチルプロピル及びペンチルから選択される、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Rが、エテニル及びプロペニルから選択される、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、RがHである、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Aが、
から選択される、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Aが、
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Aが、
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Aが、
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Aが、
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Aが、
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Aが、
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Aが、
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Aが、
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Aが、
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Aが、
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Aが、
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Aが、
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R1が9−10員の二環式含窒素ヘテロシクリルから選択される、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R1が
から選択される、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R1が、6,7−ジメトキシ−4−キノリニル、6−メトキシ−7−(ジメチルアミノプロポキシ)−4−キノリニル、6−メトキシ−7−(3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ)−4−キノリニル、6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)−4−キノリニル、6−メトキシ−7−(2−ヒドロキシ−3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ)−4−キノリニル、6−メトキシ−7−(3−(1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロポキシ)−4−キノリニル、6−メトキシ−7−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)−4−キノリニル、6−メトキシ−7−(3−(ピペリジン−4−イル)プロポキシ)−4−キノリニル、6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル及び6−メトキシ−7−(ジメチルアミノプロポキシ)−4−キナゾリニルから選択される、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R1が6−メトキシ−7−(3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ)−4−キノリニルから選択される、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R1が6,7−ジメトキシ−4−キノリニルである、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Yが、直接の結合、−NRb(CR3R4)p−、−O(CR3R4)p−、−(CR3R4)p−及び−C(=O)(CR3R4)p−から選択され、pが0又は1である、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Yが、直接の結合、−NH−、−NHCH2−及び−CH2−から選択される、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Yが−CH2−である、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Yが直接の結合である、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Yが−NH−である、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Yが−N(CH3)−である、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Yが−CH(CH3)−である、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Rが、H、エチル、イソプロピル、(CH3)3CCH2−、エテニル並びにフェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2−ピロリジニル、2−ピロリル、5−イミダゾリル、5−ピラゾリル、2−ピラジニル、4−ピリミジニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、8−キノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフラ−7−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル、1,3−ベンゾジオキソル−4−イル、4−イソオキサゾリル、3−イソチアゾリル、5−オキサゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フラニル、3−フラニル、3−チエニル及び2−チエニルから選択される非置換又は置換の環から選択される、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Rxが、H、ハロ、−NH2、−OH、−CO2H、C1−C3−アルキルアミノ、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ及びC1−C2ハロアルキルから選択される、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Raが、H、C1−3−アルキル、5−6員ヘテロシクリル、フェニル、フェニル−C1−3−アルキル、5−6員ヘテロシクリル−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、R5R5N−(C=O)−及びR5−(=O)−から選択される、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R2が、H、C1−3−アルキル、C1−2−ハロアルキル、フェニル、5−6員ヘテロシクリル、フェニル−C1−3−アルキル、5−6員ヘテロシクリル−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル及びC3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルから選択される、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R3が、H、C1−3−アルキル、フェニル、5−6員ヘテロシクリル、フェニル−C1−3−アルキル、5−6員ヘテロシクリル−C1−3−アルキル、C1−2−ハロアルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、R6及びR6で置換されたC1−3−アルキルから選択される、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R4が、H、C1−3−アルキル、フェニル、5−6員ヘテロシクリル、フェニル−C1−3−アルキル、5−6員ヘテロシクリル−C1−3−アルキル、C1−2−ハロアルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、R6及びR6で置換されたC1−3−アルキルから選択される、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R5が、H、C1−3−アルキル、C1−2−ハロアルキル、フェニル−C1−3−アルキル、5−6員ヘテロシクリル−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、フェニル、5−6員ヘテロシクリル及びC3−6−シクロアルキルから選択される、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R6が、−OR2、ハロ、−SO2R2、−C(=O)R2、−SO2NR2R5、−NR5C(=O)R2、−CO2R2、−C(=O)NR2R5及び−NR2R5から選択される、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、XがOである、式I又はI’の化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Wがフェニルである式Iの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、Wがフルオロフェニルである式Iの化合物にも関する。
本発明は、
2−ベンジル−5−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((7−(((2R)−2−ヒドロキシ−3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−6−メトキシ−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(1−ピロリジニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン、
5−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル]−2−(3−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−メチルチオ−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−(フェニルアミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−((2−フルオロフェニル)アミノ)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−シクロペンチル−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−((4−フルオロフェニル)アミノ)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−((4−メチルフェニル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
2−((4−(ジメチルアミノ)フェニル)アミノ)−5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
2−((2,2−ジメチルプロピル)アミノ)−5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルアミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−((2−メチルプロピル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−(6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−(メチル(フェニル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−(6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−((1−フェニルエチル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−(6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−フェニル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−(1−ピロリジニル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−((3−メチルブチル)(フェニル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−(6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−((4−フルオロフェニル)メチル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((フェニルメトキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−((シクロプロピルメチル)アミノ)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−((フェニルメチル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((7−(3−(4−エチル−1−ピペラジニル)プロポキシ)−6−メトキシ−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−((4−メチルフェニル)メチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((7−((3−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)プロピル)オキシ)−6−メトキシ−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
1−ベンジル−4−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−ピペラジン−2,5−ジオン、
5−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−3−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)−3H−ピリミジン−4−オン、
2−(アミノ−フェニル−メチル)−5−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン、
5−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−3−メチル−2−[1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−ピペリジン−3−イルアミノ]−3H−ピリミジン−4−オン、
5−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−3−メチル−2−(1−プロピル−ピペリジン−3−イルアミノ)−3H−ピリミジン−4−オン、
2−(1−アセチル−ピペリジン−3−イルアミノ)−5−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン、
3−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−1−メチル−6−(3−ピリジニルアミノ)−2(1H)−ピリジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−(シクロヘキシルアミノ)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−((4−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−((4−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−((2−フェニルエチル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−(メトキシ)−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−(フェニルアミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−((1R)−1−フェニルエチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−(フェニルアミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−((4−メトキシフェニル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
2−((4−クロロフェニル)アミノ)−5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン
5−(3−フルオロ−4−((7−ヒドロキシ−6−メトキシ−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルカルボニル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
{2−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−ピリミジン−5−イル}−フェニルアミン、
2−(4−(6,7−ジメトキシナフタレン−1−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N−イソペンチル−N−フェニルピリミジン−5−アミン、
{6−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−ピリダジン−3−イル}−フェニル−アミン、
4−[4−(6−ベンジル−ピリダジン−3−イル)−2−フルオロ−フェノキシ]−6,7−ジメトキシ−キノリン、
4−[2−フルオロ−4−(6−フェノキシ−ピリダジン−3−イル)−フェノキシ]−6,7−ジメトキシ−キノリン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(3−クロロフェニル)−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−メチル−N−フェニル−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(2−クロロフェニル)−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−クロロフェニル)−N−フェニル−3−ピリダジンアミン、
4−((4−(6−(2,3−ジヒドロ−1H−インドル−1−イル)−3−ピリダジニル)−2−フルオロフェニル)オキシ)−6,7−ビス(メトキシ)キノリン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(3−フルオロフェニル)−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(2−メトキシフェニル)−3−ピリダジンアミン、
6−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−N−フェニル−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−フェニル−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−シクロペンチル−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(2,3−ジメチルフェニル)−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(2−メチルフェニル)−3−ピリダジンアミン、
1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−4−(フェノキシメチル)ピロリジン−2−オン、
N−(1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イル)ベンズアミド、
4−ベンゾイル−1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3 フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン、
1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−4−(メトキシ(フェニル)メチル)ピロリジン−2−オン、
1−ベンジル−3−(4−(7−(ベンジルオキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、
1−ベンジル−3−(3−フルオロ−4−(6−メトキシ−7−(3−モルホリノ−プロポキシ)キノリン−4−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、
1−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−イミダゾリジノン、
1−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−((エトキシ)(フェニル)メチル)−2−ピロリジノン、
1−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−(フェニル(プロポキシ)メチル)−2−ピロリジノン、
3−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−1−(フェニルメチル)−2,4−イミダゾリジンジオン、
1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−4−(メトキシ−フェニル−メチル)−ピロリジン−2−オン、
3−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、
5−ベンジル−3−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−イミダゾリジン−2,4−ジオン、
1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−4−(フェニル−プロポキシ−メチル)−ピロリジン−2−オン、
1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−4−(フェニル−プロポキシ−メチル)−ピロリジン−2−オン、
3−[4−(7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−1−フェニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、
3−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−1−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、
5−ベンジル−3−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−1−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、
3−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−1−フェネチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、
1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−4−(フェニル−プロポキシ−メチル)−ピロリジン−2−オン、
1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−4−(フェニル−プロポキシ−メチル)−ピロリジン−2−オン、
4−ベンジル−1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−ピロリジン−2−オン、
4−ベンジル−1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−ピロリジン−2−オン、
3−ベンジル−1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−イミダゾリジン−2,4−ジオン及び
1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−4−フェノキシメチル−ピロリジン−2−オン
から選択される、式Iの化合物及び薬剤として許容されるその塩にも関する。
2−ベンジル−5−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((7−(((2R)−2−ヒドロキシ−3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−6−メトキシ−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(1−ピロリジニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン、
5−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル]−2−(3−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−メチルチオ−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−(フェニルアミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−((2−フルオロフェニル)アミノ)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−シクロペンチル−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−((4−フルオロフェニル)アミノ)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−((4−メチルフェニル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
2−((4−(ジメチルアミノ)フェニル)アミノ)−5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
2−((2,2−ジメチルプロピル)アミノ)−5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルアミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−((2−メチルプロピル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−(6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−(メチル(フェニル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−(6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−((1−フェニルエチル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−(6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−フェニル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−(1−ピロリジニル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−((3−メチルブチル)(フェニル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−(6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−((4−フルオロフェニル)メチル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((フェニルメトキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−((シクロプロピルメチル)アミノ)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−((フェニルメチル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((7−(3−(4−エチル−1−ピペラジニル)プロポキシ)−6−メトキシ−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−((4−メチルフェニル)メチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((7−((3−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)プロピル)オキシ)−6−メトキシ−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
1−ベンジル−4−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−ピペラジン−2,5−ジオン、
5−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−3−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)−3H−ピリミジン−4−オン、
2−(アミノ−フェニル−メチル)−5−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン、
5−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−3−メチル−2−[1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−ピペリジン−3−イルアミノ]−3H−ピリミジン−4−オン、
5−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−3−メチル−2−(1−プロピル−ピペリジン−3−イルアミノ)−3H−ピリミジン−4−オン、
2−(1−アセチル−ピペリジン−3−イルアミノ)−5−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン、
3−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−1−メチル−6−(3−ピリジニルアミノ)−2(1H)−ピリジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−(シクロヘキシルアミノ)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−((4−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−((4−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−((2−フェニルエチル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−(メトキシ)−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−(フェニルアミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−((1R)−1−フェニルエチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−(フェニルアミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−((4−メトキシフェニル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
2−((4−クロロフェニル)アミノ)−5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン
5−(3−フルオロ−4−((7−ヒドロキシ−6−メトキシ−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルカルボニル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
{2−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−ピリミジン−5−イル}−フェニルアミン、
2−(4−(6,7−ジメトキシナフタレン−1−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N−イソペンチル−N−フェニルピリミジン−5−アミン、
{6−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−ピリダジン−3−イル}−フェニル−アミン、
4−[4−(6−ベンジル−ピリダジン−3−イル)−2−フルオロ−フェノキシ]−6,7−ジメトキシ−キノリン、
4−[2−フルオロ−4−(6−フェノキシ−ピリダジン−3−イル)−フェノキシ]−6,7−ジメトキシ−キノリン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(3−クロロフェニル)−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−メチル−N−フェニル−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(2−クロロフェニル)−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−クロロフェニル)−N−フェニル−3−ピリダジンアミン、
4−((4−(6−(2,3−ジヒドロ−1H−インドル−1−イル)−3−ピリダジニル)−2−フルオロフェニル)オキシ)−6,7−ビス(メトキシ)キノリン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(3−フルオロフェニル)−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(2−メトキシフェニル)−3−ピリダジンアミン、
6−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−N−フェニル−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−フェニル−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−シクロペンチル−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(2,3−ジメチルフェニル)−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(2−メチルフェニル)−3−ピリダジンアミン、
1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−4−(フェノキシメチル)ピロリジン−2−オン、
N−(1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イル)ベンズアミド、
4−ベンゾイル−1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3 フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン、
1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−4−(メトキシ(フェニル)メチル)ピロリジン−2−オン、
1−ベンジル−3−(4−(7−(ベンジルオキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、
1−ベンジル−3−(3−フルオロ−4−(6−メトキシ−7−(3−モルホリノ−プロポキシ)キノリン−4−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、
1−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−イミダゾリジノン、
1−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−((エトキシ)(フェニル)メチル)−2−ピロリジノン、
1−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−(フェニル(プロポキシ)メチル)−2−ピロリジノン、
3−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−1−(フェニルメチル)−2,4−イミダゾリジンジオン、
1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−4−(メトキシ−フェニル−メチル)−ピロリジン−2−オン、
3−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、
5−ベンジル−3−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−イミダゾリジン−2,4−ジオン、
1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−4−(フェニル−プロポキシ−メチル)−ピロリジン−2−オン、
1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−4−(フェニル−プロポキシ−メチル)−ピロリジン−2−オン、
3−[4−(7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−1−フェニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、
3−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−1−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、
5−ベンジル−3−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−1−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、
3−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−1−フェネチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、
1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−4−(フェニル−プロポキシ−メチル)−ピロリジン−2−オン、
1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−4−(フェニル−プロポキシ−メチル)−ピロリジン−2−オン、
4−ベンジル−1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−ピロリジン−2−オン、
4−ベンジル−1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−ピロリジン−2−オン、
3−ベンジル−1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−イミダゾリジン−2,4−ジオン及び
1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−4−フェノキシメチル−ピロリジン−2−オン
から選択される、式Iの化合物及び薬剤として許容されるその塩にも関する。
本発明は、式IIの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
ZはCH又はNであり、
R’は、H、C1−6−アルキル、ジ−C1−3−アルキルアミノ並びにフェニル、C3−6−シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロインドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル及びチエニルから選択される非置換又は置換の環から選択され、
R8は、H、フルオロ、クロロ及びメチルから選択され、
R9は、H、メチル及びフルオロから選択され、
R10a、R10b、R10c及びR10dは、C1−3−アルコキシ、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリル−C1−3−アルコキシ、C4−6−シクロアルキル−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリル−C1−3−(ヒドロキシアルコキシ)、C3−6−シクロアルキル−C1−3−(ヒドロキシアルコキシ)、C1−2−アルコキシ−C1−3−アルコキシ、フェニルオキシ−C1−3アルコキシ、5−6員ヘテロシクリルオキシ−C1−4−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリルオキシ及びC3−6−シクロアルキルオキシから各々独立に選択され、
R11はH又はメチルである。
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、ZがCHである式IIの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Yaが、直接の結合、−N(CH3)−、−N(CH2CH2CH(CH3)2)−、−NHCH2−、−NH(CH2)2−、−NHCH2(CH3)−、−NH−及び−CH2−から選択される、式IIの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R11がメチルである式IIの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R’が、エチル、イソプロピル、イソブチル、(CH3)3CCH2−及びジメチルアミノから選択される、式IIの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R’が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される、式IIの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R’がシクロプロピル又はシクロペンチルである、式IIの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R’が、1−ピロリジニル、2−ピロリル、5−イミダゾリル、5−ピラゾリル、2−ピラジニル、4−ピリミジニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、8−キノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフラ−7−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル、1,3−ベンゾジオキソル−4−イル、4−イソオキサゾリル、3−イソチアゾリル、5−オキサゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フラニル、3−フラニル、3−チエニル及び2−チエニルから選択される、式IIの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R’が、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−メチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル及び4−(ジメチルアミノ)フェニルから選択される、式IIの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R8がHである式IIの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R9がH、メチル又はフルオロである、式IIの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R10aとR10dがどちらもHであり、R10b及びR10cが、4−モルホリノプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イル−プロポキシ、ピロリジン−1−イルプロポキシ、1−ピロリジニルエトキシ、4−ピペリジニルオキシプロポキシ、(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、3−(1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロポキシ、トリアジニルプロポキシ、3−(ピペリジン−4−イル)プロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ及びメトキシから独立に選択される、式IIの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R10cがメトキシである、式IIの化合物にも関する。
本発明は、
2−ベンジル−5−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((7−(((2R)−2−ヒドロキシ−3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−6−メトキシ−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(1−ピロリジニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−(フェニルアミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−((4−フルオロフェニル)アミノ)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
2−((4−(ジメチルアミノ)フェニル)アミノ)−5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
2−((2,2−ジメチルプロピル)アミノ)−5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルアミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−(6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−((4−フルオロフェニル)メチル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((7−(3−(4−エチル−1−ピペラジニル)プロポキシ)−6−メトキシ−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−((4−メチルフェニル)メチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((7−((3−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)プロピル)オキシ)−6−メトキシ−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−((4−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−(フェニルアミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−(フェニルアミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−((4−メトキシフェニル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
2−((4−クロロフェニル)アミノ)−5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン及び
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン
から選択される、式IIの化合物及び薬剤として許容されるその塩にも関する。
2−ベンジル−5−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((7−(((2R)−2−ヒドロキシ−3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−6−メトキシ−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(1−ピロリジニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−(フェニルアミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−((4−フルオロフェニル)アミノ)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
2−((4−(ジメチルアミノ)フェニル)アミノ)−5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
2−((2,2−ジメチルプロピル)アミノ)−5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルアミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−(6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−((4−フルオロフェニル)メチル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((7−(3−(4−エチル−1−ピペラジニル)プロポキシ)−6−メトキシ−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−((4−メチルフェニル)メチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((7−((3−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)プロピル)オキシ)−6−メトキシ−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−((4−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−(フェニルアミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−(フェニルアミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−((4−メトキシフェニル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
2−((4−クロロフェニル)アミノ)−5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン及び
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン
から選択される、式IIの化合物及び薬剤として許容されるその塩にも関する。
本発明は、式IIIa又はIIIbの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
ZはCH又はNであり、
R’は、H、C1−6−アルキル、ジ−C1−3−アルキルアミノ並びにフェニル、C3−6−シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロインドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル及びチエニルから選択される非置換又は置換の環から選択され、
R8は、H、フルオロ、クロロ及びメチルから選択され、
R9は、H、メチル及びフルオロから選択され、
R10a、R10b、R10c及びR10dは、C1−3−アルコキシ、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリル−C1−3−アルコキシ、C4−6−シクロアルキル−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリル−C1−3−(ヒドロキシアルコキシ)、C3−6−シクロアルキル−C1−3−(ヒドロキシアルコキシ)、C1−2−アルコキシ−C1−3−アルコキシ、フェニルオキシ−C1−3アルコキシ、5−6員ヘテロシクリルオキシ−C1−4−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリルオキシ及びC3−6−シクロアルキルオキシから各々独立に選択される。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、ZがCHである、式IIIa又はIIIbの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Yaが、直接の結合、−N(CH3)−、−N(CH2CH2CH(CH3)2)−、−NHCH2−、−NH(CH2)2−、−NHCH2(CH3)−、−NH−及び−CH2−から選択される、式IIIa又はIIIbの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R’が、エチル、イソプロピル、イソブチル、(CH3)3CCH2−及びジメチルアミノから選択される、式IIIa又はIIIbの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R’が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される、式IIIa又はIIIbの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R’がシクロプロピル又はシクロペンチルである、式IIIa又はIIIbの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R’が、1−ピロリジニル、2−ピロリル、5−イミダゾリル、5−ピラゾリル、2−ピラジニル、4−ピリミジニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、8−キノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフラ−7−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル、1,3−ベンゾジオキソル−4−イル、4−イソオキサゾリル、3−イソチアゾリル、5−オキサゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フラニル、3−フラニル、3−チエニル及び2−チエニルから選択される、式IIIa又はIIIbの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R’が、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−メチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル及び4−(ジメチルアミノ)フェニルから選択される、式IIIa又はIIIbの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R8がHである、式IIIa又はIIIbの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R9がH、メチル又はフルオロである、式IIIa又はIIIbの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R10aとR10dがどちらもHであり、R10b及びR10cが、4−モルホリノプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イル−プロポキシ、ピロリジン−1−イルプロポキシ、1−ピロリジニルエトキシ、4−ピペリジニルオキシプロポキシ、(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、3−(1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロポキシ、トリアジニルプロポキシ、3−(ピペリジン−4−イル)プロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ及びメトキシから独立に選択される、式IIIa又はIIIbの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R10cがメトキシである、式IIIa又はIIIbの化合物にも関する。
本発明は、
5−ベンジル−3−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−イミダゾリジン−2,4−ジオン、
5−ベンジル−3−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−1−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン及び
3−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−1−フェネチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
から選択される、式IIIa又はIIIbの化合物及び薬剤として許容されるその塩にも関する。
5−ベンジル−3−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−イミダゾリジン−2,4−ジオン、
5−ベンジル−3−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−1−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン及び
3−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−1−フェネチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
から選択される、式IIIa又はIIIbの化合物及び薬剤として許容されるその塩にも関する。
本発明は、式IVの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
ZはCH又はNであり、
R’は、H、C1−6−アルキル、ジ−C1−3−アルキルアミノ並びにフェニル、C3−6−シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロインドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル及びチエニルから選択される非置換又は置換の環から選択され、
R8は、H、フルオロ、クロロ及びメチルから選択され、
R9は、H、メチル及びフルオロから選択され、
R10a、R10b、R10c及びR10dは、C1−3−アルコキシ、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリル−C1−3−アルコキシ、C4−6−シクロアルキル−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリル−C1−3−(ヒドロキシアルコキシ)、C3−6−シクロアルキル−C1−3−(ヒドロキシアルコキシ)、C1−2−アルコキシ−C1−3−アルコキシ、フェニルオキシ−C1−3アルコキシ、5−6員ヘテロシクリルオキシ−C1−4−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリルオキシ及びC3−6−シクロアルキルオキシから各々独立に選択される。
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、ZがCHである式IVの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Yaが、直接の結合、−CO2−及び−C(=O)NH−から選択される、式IVの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R’が、エチル、イソプロピル、イソブチル、(CH3)3CCH2−及びジメチルアミノから選択される、式IVの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R’が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される、式IVの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R’がシクロプロピル又はシクロペンチルである、式IVの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R’が、1−ピロリジニル、2−ピロリル、5−イミダゾリル、5−ピラゾリル、2−ピラジニル、4−ピリミジニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、8−キノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフラ−7−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル、1,3−ベンゾジオキソル−4−イル、4−イソオキサゾリル、3−イソチアゾリル、5−オキサゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フラニル、3−フラニル、3−チエニル及び2−チエニルから選択される、式IVの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R’が、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−メチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル及び4−(ジメチルアミノ)フェニルから選択される、式IVの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R8がHである式IVの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R9がH、メチル又はフルオロである、式IVの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R10aとR10dがどちらもHであり、R10b及びR10cが、4−モルホリノプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イル−プロポキシ、ピロリジン−1−イルプロポキシ、1−ピロリジニルエトキシ、4−ピペリジニルオキシプロポキシ、(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、3−(1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロポキシ、トリアジニルプロポキシ、3−(ピペリジン−4−イル)プロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ及びメトキシから独立に選択される、式IVの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R10cがメトキシである、式IVの化合物にも関する。
本発明は、
1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−4−(メトキシ−フェニル−メチル)−ピロリジン−2−オン、
1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−4−(フェニル−プロポキシ−メチル)−ピロリジン−2−オン及び
4−ベンジル−1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−ピロリジン−2−オン
から選択される、式IVの化合物及び薬剤として許容されるその塩にも関する。
1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−4−(メトキシ−フェニル−メチル)−ピロリジン−2−オン、
1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−4−(フェニル−プロポキシ−メチル)−ピロリジン−2−オン及び
4−ベンジル−1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−ピロリジン−2−オン
から選択される、式IVの化合物及び薬剤として許容されるその塩にも関する。
本発明は、式Vの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体にも関する。
ZはCH又はNであり、
R’は、H、C1−6−アルキル、ジ−C1−3−アルキルアミノ並びにフェニル、C3−6−シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロインドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル及びチエニルから選択される非置換又は置換の環から選択され、
R8は、H、フルオロ、クロロ及びメチルから選択され、
R9は、H、メチル及びフルオロから選択され、
R10a、R10b、R10c及びR10dは、C1−3−アルコキシ、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリル−C1−3−アルコキシ、C4−6−シクロアルキル−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリル−C1−3−(ヒドロキシアルコキシ)、C3−6−シクロアルキル−C1−3−(ヒドロキシアルコキシ)、C1−2−アルコキシ−C1−3−アルコキシ、フェニルオキシ−C1−3アルコキシ、5−6員ヘテロシクリルオキシ−C1−4−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリルオキシ及びC3−6−シクロアルキルオキシから各々独立に選択される。
本発明は、上記又は下記実施態様のいずれかに関連して、ZがCHである式Vの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、Yaが、直接の結合、−N(CH3)−、−N(CH2CH2CH(CH3)2)−、−NHCH2−、−NH(CH2)2−、−NHCH2(CH3)−、−NH−及び−CH2−から選択される、式Vの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R’が、エチル、イソプロピル、イソブチル、(CH3)3CCH2−及びジメチルアミノから選択される、式Vの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R’が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される、式Vの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R’がシクロプロピル又はシクロペンチルである、式Vの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R’が、1−ピロリジニル、2−ピロリル、5−イミダゾリル、5−ピラゾリル、2−ピラジニル、4−ピリミジニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、8−キノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフラ−7−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル、1,3−ベンゾジオキソル−4−イル、4−イソオキサゾリル、3−イソチアゾリル、5−オキサゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フラニル、3−フラニル、3−チエニル及び2−チエニルから選択される、式Vの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R’が、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−メチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル及び4−(ジメチルアミノ)フェニルから選択される、式Vの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R8がHである式Vの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R9がH、メチル又はフルオロである、式Vの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R10aとR10dがどちらもHであり、R10b及びR10cが、4−モルホリノプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イル−プロポキシ、ピロリジン−1−イルプロポキシ、1−ピロリジニルエトキシ、4−ピペリジニルオキシプロポキシ、(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、3−(1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロポキシ、トリアジニルプロポキシ、3−(ピペリジン−4−イル)プロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ及びメトキシから独立に選択される、式Vの化合物にも関する。
本発明は、上記又は下記実施形態のいずれかと関連して、R10cがメトキシである、式Vの化合物にも関する。
本発明は、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(2−クロロフェニル)−3−ピリダジンアミン及び
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(3−フルオロフェニル)−3−ピリダジンアミン
から選択される、式Vの化合物及び薬剤として許容されるその塩にも関する。
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(2−クロロフェニル)−3−ピリダジンアミン及び
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(3−フルオロフェニル)−3−ピリダジンアミン
から選択される、式Vの化合物及び薬剤として許容されるその塩にも関する。
適応症
本発明の化合物は、これだけに限定されないが、血管新生関連疾患の予防又は治療に有用である。本発明の化合物は、VEGFR/KDR及び/又はc−Met阻害活性などのキナーゼ阻害活性を有する。本発明の化合物は、抗腫よう形成剤として療法に有用であり、又はVEGF及び/又はHGFの有害効果を最小にするのに有用である。
本発明の化合物は、これだけに限定されないが、血管新生関連疾患の予防又は治療に有用である。本発明の化合物は、VEGFR/KDR及び/又はc−Met阻害活性などのキナーゼ阻害活性を有する。本発明の化合物は、抗腫よう形成剤として療法に有用であり、又はVEGF及び/又はHGFの有害効果を最小にするのに有用である。
本発明の化合物は、ぼうこう癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、(小細胞肺癌を含めた肺癌)、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、すい臓癌、胃癌、頚部癌、甲状腺癌、前立腺癌及び(へん平上皮癌を含めた)皮膚癌などの癌腫、(白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B−細胞リンパ腫、T−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫を含めた)リンパ球系列の造血器腫よう、(急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含めた)ミエロイド系列の造血器腫よう、(線維肉腫及び横紋筋肉腫並びに他の、例えば、軟部組織及び骨の肉腫を含めた)間充織由来の腫よう、(星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経こう腫及びシュワン腫を含めた)中枢及び末梢神経系の腫よう、(黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症(xenoderoma pigmentosum)、ケラトアカントーマ(keratoctanthoma)、甲状腺ろ胞癌及びカポジ肉腫を含めた)他の腫ようなどを含めて、但しこれらだけに限定されない、癌を含めた新形成及び転移の治療に有用である。
本化合物は、肺癌、結腸癌及び乳癌から選択される腫よう形成の治療に有用であることが好ましい。
本化合物は、角膜移植片拒絶、眼球新血管新生、傷害又は感染後の新血管新生を含めた網膜新血管新生、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症及び血管新生緑内障などの眼の症状;網膜虚血;硝子体出血;胃潰ようなどの潰よう性疾患;小児血管腫を含めた血管腫、上咽頭の血管線維腫、阻血性骨壊死などの病的であるが非悪性の症状及び子宮内膜症などの女性生殖器系の障害の治療にも有用である。本化合物は、浮腫及び血管透過性亢進の症状の治療にも有用である。
本発明の化合物は増殖性疾患の療法に有用である。本発明の化合物は、種々の炎症性リウマチ様疾患、特にリウマチ様関節炎を含めた慢性多発性関節炎、若年性関節炎、関節症性乾せん(psoriasis arthropathy)など、特に移動装置における徴候の炎症性リウマチ様若しくはリウマチ性疾患;腫よう随伴症候群若しくは腫よう性炎症性疾患、濁った浸出液、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性強皮症、混合性こう原病などのこう原病;(体の患部でも患部内でも生きた病原体を見つけることができない)感染後の関節炎、強直性脊椎炎などの血清反応陰性脊椎関節炎;血管炎、サルコイドーシス若しくは関節症又はこれらの任意の組み合わせの治療に使用することができる。炎症関連障害の例は、結晶性でない限り、滑膜の炎症、例えば、滑膜炎の個々の形態のいずれかを含めた滑膜炎、特に滑液嚢滑膜炎及び化膿性滑膜炎である。かかる滑膜の炎症は、例えば、疾患、例えば、関節炎、例えば、骨関節炎、リウマチ様関節炎又は変形性関節炎の結果又はそれに付随して起こり得る。本発明は、さらに、腱画(tendon insertion)及び腱鞘の領域における関節又は移動装置の炎症、例えば、炎症性疾患又は症状の全身的治療に適用可能である。かかる炎症は、特に付着点内因症(insertion endopathy)、筋筋膜症候群及び腱筋炎(tendomyosis)などの症状を含めて、例えば、疾患の結果又は疾患に付随して、さらに(本発明の広義には)外科的介入に付随して起こり得る。本発明は、さらに、皮膚筋炎及び筋炎を含めた結合組織の炎症、例えば、炎症性疾患又は症状の治療に特に適用可能である。
本発明の化合物は、関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾せん、血管腫、心筋の血管新生、冠血管及び大脳の側枝、虚血性肢血管新生(ischemic limb angiogenesis)、創傷治癒、消化性潰ようヘリコバクター関連疾患、骨折、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症又は黄斑変性症に付随する網膜症などの網膜症などの病態に対する活性薬剤として使用することができる。また、本発明の化合物の一部は、固形腫よう、悪性腹水、造血器癌及び甲状腺の過形成(特にグレーブス病)などの過剰増殖性障害並びに(多嚢胞性卵巣症候群(スタイン−レベンタール症候群)に特徴的な卵巣間質の血管像分布過多などの)嚢胞に対する活性薬剤として使用することができる。というのは、かかる疾患は、成長及び/又は転移のために血管細胞の増殖を必要とするからである。
また、本発明の化合物の一部は、火傷、慢性肺疾患、脳卒中、ポリープ、アナフィラキシー、慢性及びアレルギー性炎症、卵巣過剰刺激症候群、脳腫ように付随する脳浮腫、高度病(high−altitude)、外傷又は低酸素症によって誘発される大脳又は肺の浮腫、眼球及び黄斑の浮腫、腹水並びに血管透過性亢進、浸出(effusion)、しん出(exudate)、タンパク質の血管外遊出又は浮腫が疾患の徴候である他の疾患に対する活性薬剤として使用することができる。本化合物は、タンパク質の血管外遊出がフィブリン及び細胞外基質の沈着をもたらし、間質の増殖を促進する障害(例えば、線維症、硬変及び手根管症候群)の治療にも有用である。
本発明の化合物は、細菌性、真菌性、モーレン潰よう及び潰よう性大腸炎を含めた潰ようの治療にも有用である。
本発明の化合物は、外傷、照射、脳卒中、子宮内膜症、卵巣過剰刺激症候群、全身性ループス、サルコイドーシス、滑膜炎、クローン病、鎌状赤血球貧血、ライム病、類天ほうそう、パジェット病、過粘ちゅう度症候群、オスラー−ウェーバー−ランデュ病、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息及び炎症性リウマチ様又はリウマチ性疾患後の、単純ヘルペス、帯状ほう疹、AIDS、カポジ肉腫、原虫感染症、トキソプラスマ症などのウイルス感染において望ましくない血管新生、浮腫又は間質の沈着が起こる症状の治療にも有用である。
本化合物は、皮下脂肪の減少及び肥満の治療にも有用である。本発明の化合物は、網膜症及び黄斑変性症に加えて、眼球及び黄斑浮腫、眼球の新生血管疾患、強膜炎、放射状角膜切開術、ブドウ膜炎、硝子体炎(vitritis)、近視、乳頭小窩(optic pit)、慢性網膜剥離、レーザー後合併症、緑内障、結膜炎、スタルガルド病、イールズ病などの眼球の症状の治療にも有用である。
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、動脈硬化症、血管閉塞、頚動脈閉塞性疾患などの心血管の症状の治療にも有用である。
本発明の化合物は、固形腫よう、肉腫(特にユーイング肉腫及び骨肉腫)、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、白血病及びリンパ腫を含めた造血器悪性腫よう、腫ようによって誘発される胸水又は心嚢液貯留、悪性腹水などの癌に関係する徴候の治療にも有用である。
本発明の化合物は、糖尿病性網膜症、微小血管障害などの糖尿病性症状の治療にも有用である。
本発明の化合物は、対象における腫よう中の血流の減少にも有用である。
本発明の化合物は、対象における腫ようの転移の抑制にも有用である。
本発明の化合物は、他のプロテインキナーゼ、例えば、tie−2、lck、src、fgf、c−Met、ron、ckit及びretの阻害剤としても作用することができ、したがって他のプロテインキナーゼに関連する疾患の治療に有効となり得る。
本発明の化合物は、ヒトの治療に有用であるのに加えて、哺乳動物、げっ歯類などを含めた伴侶動物、外来動物及び家畜の獣医学的治療にも有用である。より好ましい動物としては、ウマ、イヌ、ネコなどが挙げられる。
本明細書では、本発明の化合物は薬剤として許容されるその誘導体を含む。
化合物、塩などに対して複数形を使用する場合には、単一の化合物、塩なども意味すると解釈される。
定義
「血管新生」は、組織潅流(perfasion)のためになる既存の血管床の変化又は新血管構造の形成と定義される。血管新生は、既存の血管からの内皮細胞の成長による新血管の形成、又はサイズ、成熟度、方向若しくは流動性を変化させて組織の血液潅流を改善する、既存の血管の再構築を含む。
「血管新生」は、組織潅流(perfasion)のためになる既存の血管床の変化又は新血管構造の形成と定義される。血管新生は、既存の血管からの内皮細胞の成長による新血管の形成、又はサイズ、成熟度、方向若しくは流動性を変化させて組織の血液潅流を改善する、既存の血管の再構築を含む。
本明細書では、「HGF」は肝細胞増殖因子/散乱因子を指す。HGFとしては、精製肝細胞増殖因子/散乱因子、肝細胞増殖因子/散乱因子の断片、肝細胞増殖因子/散乱因子の化学合成断片、肝細胞増殖因子/散乱因子の誘導体又は変異体、肝細胞増殖因子/散乱因子と別のタンパク質とを含む融合タンパク質などが挙げられる。本明細書では「HGF」は、ヒト以外の種から単離された肝細胞増殖因子/散乱因子も含む。
本明細書では「c−Met」は、HGF受容体を指す。c−Metとしては、精製受容体、受容体断片、受容体の化学合成断片、受容体の誘導体又は変異体、受容体と別のタンパク質とを含む融合タンパク質などが挙げられる。本明細書では「c−Met」は、ヒト以外の種から単離されたHGF受容体も含む。
本明細書では「HGF」は肝細胞増殖因子/散乱因子を指す。HGFとしては、精製肝細胞増殖因子/散乱因子、肝細胞増殖因子/散乱因子の断片、肝細胞増殖因子/散乱因子の化学合成断片、肝細胞増殖因子/散乱因子の誘導体又は変異体、肝細胞増殖因子/散乱因子と別のタンパク質とを含む融合タンパク質などが挙げられる。本明細書では「HGF」は、ヒト以外の種から単離された肝細胞増殖因子/散乱因子も含む。
本明細書では「c−Met」は、HGF受容体を指す。c−Metとしては、精製受容体、受容体断片、受容体の化学合成断片、受容体の誘導体又は変異体、受容体と別のタンパク質とを含む融合タンパク質などが挙げられる。本明細書では「c−Met」は、ヒト以外の種から単離されたHGF受容体も含む。
本明細書では「肝細胞増殖因子」及び「HGF」という用語は、典型的には6個のドメイン(フィンガー、Kringle 1、Kringle 2、Kringle 3、Kringle 4及びセリンプロテアーゼドメイン)を含む構造を有する増殖因子を指す。HGF断片は、より少数のドメインを含むHGFを構成し、HGF変異体は、HGFのドメインの一部を繰り返して有することができる。どちらも、HGF受容体に結合するそれぞれの能力を依然として維持していれば、含まれる。「肝細胞増殖因子」及び「HGF」という用語は、ヒト(「huHGF」)及び任意の非ヒト哺乳動物種由来の肝細胞増殖因子、特にラットHGFを含む。本明細書ではこれらの用語は、自然源から精製された、化学合成された又は組換えによって産生された、成熟、プレ、プレプロ及びプロ体を含む。ヒトHGFは、Miyazawa等(1989)前出、又はNakamura等(1989)前出、によって公開されたcDNA配列によってコードされる。Miyazawa等及びNakamura等によって報告された配列は14アミノ酸だけ異なる。この相違の理由は、完全には明らかになっていない。多型又はクローニング人工産物は可能性の1つである。両方の配列は、上記用語によって明確に包含される。各個体のアミノ酸配列における1個以上のアミノ酸の相違によって示されるように、天然の対立遺伝子のバラツキが存在し、個体間で起こり得ることを理解されたい。「肝細胞増殖因子」及び「HGF」という用語は、Seki等、同上によって開示されているデルタ5 huHGFを明確に含む。
本明細書において使用する「HGF受容体」及び「c−Met」という用語は、細胞外ドメイン、膜貫通領域及び細胞内ドメインを典型的には含むHGFの細胞受容体並びにHGFへの結合能力を保持する変異体及びその断片を指す。「HGF受容体」及び「c−Met」という用語は、p190.sup.METとして種々知られる遺伝子によってコードされる完全長未変性アミノ酸配列を含むポリペプチド分子を含む。本定義は、インビトロでの合成によって産生される、又は組換えDNA技術の方法を含めた遺伝子操作によって得られる、HGF受容体の可溶形態及び自然源からのHGF受容体を明確に包含する。HGF受容体の変異体又は断片は、Rodrigues et al., Mol. Cell. Biol., 11:2962−2970(1991);Park et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84:6379−6383(1987)又はPonzetto et al., Oncogene, 6:553−559(1991)に公開されたヒトc−Metアミノ酸配列の任意のドメインと、好ましくは少なくとも約65%の配列相同性、より好ましくは少なくとも約75%の配列相同性を共有する。
本明細書において使用する「作動物質」及び「作動物質の」という用語は、HGF生物活性又はHGF受容体活性化を、直接的又は間接的に、実質的に誘導、促進又は増強することができる分子を指し、又は記述する。
本明細書において使用する「癌」及び「癌性」という用語は、哺乳動物における典型的には未制御の細胞増殖を特徴とする生理的症状を指し、又は記述する。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫及び白血病が挙げられるが、これらだけに限定されない。かかる癌のより詳細な例としては、へん平上皮癌、肺癌、すい癌、子宮頚癌、ぼうこう癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌及び頭頚部癌が挙げられる。本明細書では「癌」という用語は任意の1つの特定の疾患形態に限定されないが、本発明の方法は、哺乳動物における高レベルのHGFを、又はc−Metの発現を伴うことが判明した癌に特に有効であると考えられる。
本明細書では「治療すること」、「治療」及び「療法」という用語は、治療療法、予防(prophylactic)療法及び防止(preventative)治療を指す。
本明細書では「哺乳動物」という用語は、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ及びネコを含めて、哺乳動物として分類される任意の哺乳動物を指す。本発明の好ましい実施形態においては、哺乳動物はヒトである。
高レベルのc−Met及びHGFが高血圧症、動脈硬化症、心筋梗塞及びリウマチ様関節炎において認められることを考えると、核酸リガンドは、これらの疾患の有用な治療薬として役立つはずである。
「治療」という用語は、療法的治療及び(個体における障害全体の発症を防止する、又は前臨床的に明白な障害段階の開始を遅延させる)予防的治療を含む。
「薬剤として許容される誘導体」とは、本発明の化合物の任意の塩、エステル又は患者に投与すると、血管新生阻害能力を特徴とする本発明の化合物、その代謝産物若しくは残渣を(直接的又は間接的に)与えることができる任意の他の化合物を意味する。
「療法上有効な」という句は、各薬剤単独での治療によって、代替療法に一般に付随する副作用を回避しつつ、障害の重症度及び発生頻度における改善目標が達成される各薬剤の量を表すものとする。例えば、有効な新生物治療薬は、患者を延命し、新生物に関連して急速に増殖する細胞増殖を阻害し、又は新生物の退行をもたらす。
「H」という用語は単一の水素原子を表す。この基は、例えば、酸素原子と結合してヒドロキシル基を形成することができる。
「アルキル」という用語を単独で、又は「ハロアルキル」、「アルキルアミノ」などの他の用語内で使用する場合には、「アルキル」という用語は、1から約12個の炭素原子を有する線状又は分枝基を包含する。より好ましいアルキル基は、1から約6個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。かかる基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。さらにより好ましいのは、1個又は2個の炭素原子を有する低級アルキル基である。「アルキレニル」という用語は、メチレニル、エチレニルなどの二価の架橋アルキル基を包含する。「R2で置換された低級アルキル」という用語はアセタール部分を含まない。
「アルケニル」という用語は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する2から約12個の炭素原子の線状又は分枝基を包含する。より好ましいアルケニル基は、2から約6個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。最も好ましい低級アルケニル基は、2から約4個の炭素原子を有する基である。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル、4−メチルブテニルなどが挙げられる。「アルケニル」及び「低級アルケニル」という用語は、「シス」及び「トランス」配向又は「E」及び「Z」配向を有する基を包含する。
「アルキニル」という用語は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有し、2から約12個の炭素原子を有する線状又は分枝基を指す。より好ましいアルキニル基は、2から約6個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。最も好ましい低級アルキニル基は、2から約4個の炭素原子を有する低級アルキニル基である。かかる基の例としては、プロパルギル、ブチニルなどが挙げられる。
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
「ハロアルキル」という用語は、アルキル炭素原子のいずれか1個以上が上記ハロで置換された基を包含する。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びパーハロアルキルを含めたポリハロアルキル基が包含される。一例として、モノハロアルキル基は、基内にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子を有することができる。ジハロ及びポリハロアルキル基は、同じハロ原子の2個以上又は異なるハロ基の組み合わせを有することができる。「低級ハロアルキル」は、1から6個の炭素原子を有する基を包含する。さらにより好ましいのは、1から3個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基である。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。「パーフルオロアルキル」は、全水素原子がフルオロ原子で置換されたアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、そのいずれか1個を1個以上のヒドロキシル基で置換することができる1から約10個の炭素原子を有する線状又は分枝状のアルキル基を包含する。より好ましいヒドロキシアルキル基は、1から6個の炭素原子と1個以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。かかる基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシヘキシルが挙げられる。さらにより好ましいのは、1から3個の炭素原子を有する低級ヒドロキシアルキル基である。
「アルコキシ」という用語は、1から約10個の炭素原子のアルキル部分を各々が有する線状又は分枝状含酸素基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、1から6個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びtert−ブトキシが挙げられる。さらにより好ましいのは、1から3個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である。アルコキシ基は、フルオロ、クロロ、ブロモなどの1個以上のハロ原子でさらに置換して「ハロアルコキシ」基とすることができる。さらにより好ましいのは、1から3個の炭素原子を有する低級ハロアルコキシ基である。かかる基の例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシが挙げられる。
「アリール」という用語は、単独で、又は組み合わせて、1又は2個の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、かかる環は融合していてもよい。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどの芳香族基を包含する。より好ましいアリールはフェニルである。前記「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノなどの1から3個の置換基を有することができる。−O−CH2−O−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。
「ヘテロシクリル」という用語は、飽和、部分飽和及び不飽和のヘテロ原子含有環基を包含する。ヘテロ原子は窒素、硫黄及び酸素から選択することができる。「ヘテロシクリル」は、−O−O−、−O−S−又は−S−S−部分を含む環を含まい。前記「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシル、Boc、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノなどの1から3個の置換基を有することができる。
飽和複素環式基の例としては、1から4個の窒素原子を含む3から6員の飽和複素単環式基[例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル]、1から2個の酸素原子と1から3個の窒素原子とを含む3から6員の飽和複素単環式基[例えば、モルホリニル]、1から2個の硫黄原子と1から3個の窒素原子とを含む3から6員の飽和複素単環式基[例えば、チアゾリジニル]が挙げられる。部分飽和ヘテロシクリル基の例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられる。
また、「ヘテロアリール」基と呼ばれる不飽和複素環式基の例としては、1から4個の窒素原子を含む5から6員の不飽和ヘテロモノシクリル基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル[例えば、4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリル]、酸素原子を含む5から6員の不飽和複素単環式基、例えば、ピラニル、2−フリル、3−フリルなど、硫黄原子を含む5から6員の不飽和複素単環式基、例えば、2−チエニル、3−チエニルなど、1から2個の酸素原子と1から3個の窒素原子とを含む5から6員の不飽和複素単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル[例えば、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル]、1から2個の硫黄原子と1から3個の窒素原子とを含む5から6員の不飽和複素単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル[例えば、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル]が挙げられる。
ヘテロシクリルという用語は、複素環式基がアリール基と融合/縮合した基、1から5個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル[例えば、テトラゾロ[1,5−b]ピリダジニル]、1から2個の酸素原子と1から3個の窒素原子とを含む不飽和縮合複素環式基[例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル]、1から2個の硫黄原子と1から3個の窒素原子とを含む不飽和縮合複素環式基[例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル]並びに1から2個の酸素又は硫黄原子を含む飽和、部分不飽和及び不飽和の縮合複素環式基[例えばベンゾフリル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル及びジヒドロベンゾフリル]も包含する。好ましい複素環式基としては、5から10員の縮合又は非縮合の基などが挙げられる。ヘテロアリール基のより好ましい例としては、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル及びピラジニルが挙げられる。他の好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニル及びピラジニルから選択される、硫黄、窒素及び酸素から選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員のヘテロアリールである。
非含窒素ヘテロアリールの特定の例としては、ピラニル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどが挙げられる。
部分飽和及び飽和のヘテロシクリルの特定の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、1,2−ジヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリル、2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−3−アザ−フルオレニル、5,6,7−トリヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[3,4−a]イソキノリル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンゾ[1,4]ジオキサニル、2,3−ジヒドロ−1H−1λ’−ベンゾ[d]イソチアゾル−6−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチアゾリルなどが挙げられる。
「スルホニル」という用語は、単独で使用しても、アルキルスルホニルなど他の用語と連結して使用しても、それぞれ二価の基−SO2−を表す。
「スルファミル」、「アミノスルホニル」及び「スルホンアミジル」という用語は、スルホンアミド(−SO2NH2)を形成する、アミン基で置換されたスルホニル基を表す。
「アルキルアミノスルホニル」という用語は、スルファミル基が1又は2個のアルキル基で独立に置換された「N−アルキルアミノスルホニル」を含む。より好ましいアルキルアミノスルホニル基は、1から6個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノスルホニル」基である。さらにより好ましいのは、1から3個の炭素原子を有する低級アルキルアミノスルホニル基である。かかる低級アルキルアミノスルホニル基の例としては、N−メチルアミノスルホニル及びN−エチルアミノスルホニルが挙げられる。
「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、単独で使用しても、「カルボキシアルキル」など他の用語と一緒に使用しても、−CO2Hを表す。
「カルボニル」という用語は、単独で使用しても、「アミノカルボニル」など他の用語と一緒に使用しても、−(C=O)−を表す。
「アミノカルボニル」という用語は、式−C(=O)NH2のアミド基を表す。
「N−アルキルアミノカルボニル」及び「N,N−ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、それぞれ1又は2個のアルキル基で独立に置換されたアミノカルボニル基を表す。より好ましいのは、アミノカルボニル基に結合した上記低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。
「N−アリールアミノカルボニル」及び「N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル」という用語は、1個のアリール基で、又は1個のアルキルと1個のアリール基でそれぞれ置換されたアミノカルボニル基を表す。
「ヘテロシクリルアルキレニル」及び「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、複素環式置換アルキル基を包含する。より好ましいヘテロシクリルアルキル基は、1から6個の炭素原子のアルキル部分と5又は6員のヘテロアリール基とを有する「5又は6員のヘテロアリールアルキル」基である。さらにより好ましいのは、1から3個の炭素原子のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキレニル基である。例としては、ピリジルメチル、チエニルメチルなどの基が挙げられる。
「アラルキル」という用語は、アリール置換アルキル基を包含する。好ましいアラルキル基は、1から6個の炭素原子を有するアルキル基に結合したアリール基を有する「低級アラルキル」基である。さらにより好ましいのは、1から3個の炭素原子を有するアルキル部分に結合した「フェニールアルキレニル」である。かかる基の例としては、ベンジル、ジフェニルメチル及びフェニルエチルが挙げられる。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル(halkoalkyl)及びハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。
「アルキルチオ」という用語は、二価の硫黄原子に結合した1から10個の炭素原子の線状又は分枝状のアルキル基を含む基を包含する。さらにより好ましいのは、1から3個の炭素原子を有する低級アルキルチオ基である。「アルキルチオ」の例はメチルチオ(CH3S−)である。
「ハロアルキルチオ」という用語は、二価の硫黄原子に結合した1から10個の炭素原子のハロアルキル基を含む基を包含する。さらにより好ましいのは、1から3個の炭素原子を有する低級ハロアルキルチオ基である。「ハロアルキルチオ」の例はトリフルオロメチルチオである。
「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基がそれぞれ1個のアルキル基及び2個のアルキル基で独立に置換された「N−アルキルアミノ」及び「N,N−ジアルキルアミノ」を包含する。より好ましいアルキルアミノ基は、窒素原子に結合した、1から6個の炭素原子の1又は2個のアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらにより好ましいのは、1から3個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。適切なアルキルアミノは、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノなどのモノ又はジアルキルアミノとすることができる。
「アリールアミノ」という用語は、N−フェニルアミノなど1又は2個のアリール基で置換されたアミノ基を表す。アリールアミノ基は、基のアリール環部分がさらに置換されていてもよい。
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、N−チエニルアミノなど1又は2個のヘテロアリール基で置換されたアミノ基を表す。「ヘテロアリールアミノ」基は、基のヘテロアリール環部分がさらに置換されていてもよい。
「アラルキルアミノ」という用語は、1又は2個のアラルキル基で置換されたアミノ基を表す。より好ましいのは、N−ベンジルアミノなどのフェニル−C1−C3−アルキルアミノ基である。アラルキルアミノ基は、アリール環部分がさらに置換されていてもよい。
「N−アルキル−N−アリールアミノ」及び「N−アラルキル−N−アルキルアミノ」という用語は、アミノ基に対して、1個のアラルキルと1個のアルキル基で、又は1個のアリールと1個のアルキル基でそれぞれ独立に置換されたアミノ基を表す。
「アミノアルキル」という用語は、そのいずれか1個を1個以上のアミノ基で置換することができる1から約10個の炭素原子を有する線状又は分枝状のアルキル基を包含する。より好ましいアミノアルキル基は、1から6個の炭素原子と1個以上のアミノ基とを有する「低級アミノアルキル」基である。かかる基の例としては、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル及びアミノヘキシルが挙げられる。さらにより好ましいのは、1から3個の炭素原子を有する低級アミノアルキル基である。
「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルキル基は、1から6個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。さらにより好ましいのは、1から3個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルキル基である。適切なアルキルアミノアルキル基は、N−メチルアミノメチル、N,N−ジメチル−アミノエチル、N,N−ジエチルアミノメチルなど、モノ又はジアルキル置換することができる。
「アルキルアミノアルコキシ」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシ基は、1から6個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基である。さらにより好ましいのは、1から3個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシ基である。適切なアルキルアミノアルコキシ基は、N−メチルアミノエトキシ、N,N−ジメチルアミノエトキシ、N,N−ジエチルアミノエトキシなど、モノ又はジアルキル置換することができる。
「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」という用語は、アルキルアミノアルコキシ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、1から6個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ」基である。さらにより好ましいのは、1から3個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ基である。適切なアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、N−メチルアミノメトキシエトキシ、N−メチルアミノエトキシエトキシ、N,N−ジメチルアミノエトキシエトキシ、N,N−ジエチルアミノメトキシメトキシなど、モノ又はジアルキル置換することができる。
「カルボキシアルキル」という用語は、そのいずれか1個を1個以上のカルボキシ基で置換することができる1から約10個の炭素原子を有する線状又は分枝状のアルキル基を包含する。より好ましいカルボキシアルキル基は、1から6個の炭素原子と1個のカルボキシ基とを有する「低級カルボキシアルキル」基である。かかる基の例としては、カルボキシメチル、カルボキシプロピルなどが挙げられる。さらにより好ましいのは、1から3個のCH2基を有する低級カルボキシアルキル基である。
「ハロスルホニル」という用語は、ハロゲン基で置換されたスルホニル基を包含する。かかるハロスルホニル基の例としては、クロロスルホニル及びフルオロスルホニルが挙げられる。
「アリールチオ」という用語は、二価の硫黄原子に結合した6から10個の炭素原子のアリール基を包含する。「アリールチオ」の例はフェニルチオである。
「アラルキルチオ」という用語は、二価の硫黄原子に結合した上記アラルキル基を包含する。より好ましいのはフェニル−C1−C3−アルキルチオ基である。「アラルキルチオ」の例はベンジルチオである。
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合した、置換されていてもよい上記アリール基を包含する。かかる基の例としてはフェノキシが挙げられる。
「アラルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合した含酸素アラルキル基を包含する。より好ましいアラルコキシ基は、上記低級アルコキシ基に結合した、置換されていてもよいフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合した、置換されていてもよい上記ヘテロアリール基を包含する。
「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合した含酸素ヘテロアリールアルキル基を包含する。より好ましいヘテロアリールアルコキシ基は、上記低級アルコキシ基に結合した、置換されていてもよいヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」基である。
「シクロアルキル」という用語は飽和炭素環式基を含む。好ましいシクロアルキル基としてはC3−C6環などが挙げられる。より好ましい化合物としては、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル置換アルキル基を包含する。好ましいシクロアルキルアルキル基は、1から6個の炭素原子を有するアルキル基に結合したシクロアルキル基を有する「低級シクロアルキルアルキル」基である。さらにより好ましいのは、1から3個の炭素原子を有するアルキル部分に結合した「5−6員シクロアルキルアルキル」である。かかる基の例としては、シクロヘキシルメチルが挙げられる。前記基中のシクロアルキルは、ハロ、アルキル、アルコキシ及びヒドロキシでさらに置換されていてもよい。
「シクロアルケニル」という用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物を含めて、1個以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環式基を含む。好ましいシクロアルケニル基はC3−C6環を含む。より好ましい化合物としては、例えば、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプタジエニルが挙げられる。
「含む」という用語は、範囲が限定されないことを意味し、示した成分を含むが、他の要素を除外しない。
「式IからV」という用語は、あらゆる下位の式を含む。
本発明の化合物は、KDR及び/又はc−Met阻害活性などのキナーゼ阻害活性を有する。
本発明は、上述のものを含めて、血管新生によって媒介される病態の急性期又は慢性期の治療用医薬品の製造における、本発明の化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用も含む。本発明の化合物は抗癌薬の製造に有用である。本発明の化合物は、KDR及び/又はc−Metを阻害することによって障害を軽減又は防止する医薬品の製造にも有用である。
本発明は、式IからVの化合物の治療有効量と薬剤として許容される少なくとも1種類の担体、アジュバント又は希釈剤とを含む薬剤組成物を含む。
本発明は、式IからVの化合物の治療有効量を用いて、血管新生関連障害を有する対象又は該障害に感受性の高い対象を治療することを含む、該対象における該障害を治療する方法も含む。
併用
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与することができるが、本発明の1種類以上の化合物又は他の薬剤と併用することもできる。治療薬は、組み合わせとして投与するときには、同時に投与する、若しくは異なる時間で逐次投与する、別個の組成物として処方することができ、又は単一組成物として投与することができる。
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与することができるが、本発明の1種類以上の化合物又は他の薬剤と併用することもできる。治療薬は、組み合わせとして投与するときには、同時に投与する、若しくは異なる時間で逐次投与する、別個の組成物として処方することができ、又は単一組成物として投与することができる。
本発明の化合物と別の薬剤の使用を規定する際の「併用療法」という句は、一定比率のこれらの活性薬剤を含む単一カプセル剤、各薬剤に対する複数の別個のカプセル剤など、薬物組み合わせの有益な効果をもたらす投薬計画における各薬剤の逐次投与を包含し、これらの薬剤の実質的な同時投与も包含するものとする。
具体的には、本発明の化合物の投与は、腫よう形成の防止又は治療において、放射線療法、細胞***抑制剤又は細胞毒性薬などの当業者に公知のさらに別の療法と併用することができる。
一定用量として処方する場合には、かかる組み合わせ生成物は、許容される投与量範囲内の本発明の化合物を使用する。式Iの化合物は、組み合わせ処方が不適当であるときには、公知の抗癌剤又は細胞毒性薬と逐次的に投与することもできる。本発明は、投与順序を限定しない。すなわち、本発明の化合物は、公知の抗癌剤又は細胞毒性薬の投与前、投与と同時又は投与後に投与することができる。
現在、原発腫ようの標準治療は、外科的切除とそれに続く照射又はIV投与による化学療法からなる。典型的な化学療法(chemotherapy regime)は、DNAアルキル化剤、DNA挿入剤、CDK阻害剤又は微小管毒からなる。使用する化学療法用量は最大耐量の直前であり、したがって用量制限毒性としては、一般に、悪心、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少などが挙げられる。
複合薬化学療法による腫よう形成の治療に選択される、商業用途、臨床評価及び前臨床の開発において利用可能な抗悪性腫よう薬は多数ある。かかる抗悪性腫よう薬は、幾つかの主要な分類、すなわち、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤及び種々の薬剤の分類に属する。
本発明の化合物と併用することができる第1の抗悪性腫よう薬ファミリーは、代謝拮抗剤タイプ/チミジレートシンターゼ阻害抗悪性腫よう薬からなる。適切な代謝拮抗抗悪性腫よう薬は、これらだけに限定されないが、5−FU−フィブリノーゲン、アカンチフォリック酸(acanthifolic acid)、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、チバガイギーCGP−30694、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアラート、シタラビン複合体、リリーDATHF、メレル ダウDDFC、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、didox、吉冨DMDC、ドキシフルリジン、ウェルカムEHNA、メルクEX−015、ファザラビン、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、5−フルオロウラシル、N−(2’−フラニジル)−5−フルオロウラシル、第一製薬FO−152、イソプロピルピロリジン、リリーLY−188011、リリーLY−264618、メトベンザプリム(methobenzaprim)、メトトレキセート、ウェルカムMZPES、ノルスペルミジン、NCI MSC−127716、NCI NSC−264880、NCI NSC−39661、NCI NSC−612567、ワーナーランバートPALA、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭化学PL−AC、武田TAC−788、チオグアニン、チアゾフリン、Erbamont TIF、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、大鵬UFT及びウリシチン(uricytin)からなる群から選択することができる。
本発明の化合物と併用することができる第2の抗悪性腫よう薬ファミリーは、アルキル化タイプ抗悪性腫よう薬からなる。適切なアルキル化タイプ抗悪性腫よう薬は、これらだけに限定されないが、塩野義254−S、アルド−ホスファミドアナログ、アルトレタミン、アナキシロン、ベーリンガーマンハイムBBR−2207、ベストラブシル、ブドチタン、湧永CA−102、カルボプラチン、カルムスチン、キノイン−139、キノイン−153、クロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、アメリカンサイアナミッドCL−286558、サノフィCY−233、シプラテート(cyplatate)、デグッサD−19−384、Sumimoto DACHP(Myr)2、ジフェニルスピロムスチン、ジプラチナム(diplatinum)細胞***抑制剤、Erbaジスタマイシン誘導体、中外DWA−2114R、ITI E09、エルムスチン、Erbamont FCE−24517、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン、Unimed G−6−M、キノイン GYKI−17230、ヘプサル−ファム(hepsul−fam)、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マフォスファミド、ミトラクトール、日本化薬NK−121、NCI NSC−264395、NCI NSC−342215、オキサリプラチン、アップジョンPCNU、プレドニムスチン(prednimustine)、Proter PTT−119、ラニムスチン、セムスチン、スミスクラインSK&F−101772、ヤクルト本社SN−22、スピロムスチン、田辺製薬TA−077、タウロムスチン、テモゾロマイド、テロキシロン、テトラプラチン及びトリメラモル(trimelamol)からなる群から選択することができる。
本発明の化合物と併用することができる第3の抗悪性腫よう薬ファミリーは、抗生物質タイプ抗悪性腫よう薬からなる。適切な抗生物質タイプ抗悪性腫よう薬は、これらだけに限定されないが、大鵬4181−A、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アクチノプラノン(actinoplanone)、Erbamont ADR−456、アエロプリシニン誘導体、味の素AN−201−II、味の素AN−3、日本曹達アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシンA、ビスカベリン(bisucaberin)、ブリストルマイヤーズBL−6859、ブリストルマイヤーズBMY−25067、ブリストルマイヤーズBMY−25551、ブリストルマイヤーズBMY−26605、ブリストルマイヤーズBMY−27557、ブリストルマイヤーズBMY−28438、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−1、大鵬C−1027、カリケマイシン(calichemycin)、クロモキシマイシン(chromoximycin)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵DC−102、協和発酵DC−79、協和発酵DC−88A、協和発酵DC89−A1、協和発酵DC92−B、ジトリサルビシン(ditrisarubicin)B、塩野義DOB−41、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン−A、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン(esorubicin)、エスペラミシン−A1、エスペラミシン−A1b、Erbamont FCE−21954、藤沢FK−973、フォストリエシン、藤沢FR−900482、グリドバクチン(glidobactin)、グレガチン−A、グリンカマイシン(grincamycin)、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリロジンズ(kesarirhodins)、協和発酵KM−5539、キリンビールKRN−8602、協和発酵KT−5432、協和発酵KT−5594、協和発酵KT−6149、アメリカンサイアナミッドLL−D49194、明治製菓ME 2303、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、スミスクラインM−TAG、ネオエナクチン(neoenactin)、日本化薬NK−313、日本化薬NKT−01、SRI International NSC−357704、オキサリシン、オキザウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン、ピリンダナイシン(pyrindanycin)A、Tobishi RA−I、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン(rodorubicin)、シバノミシン(sibanomicin)、シウェンマイシン(siwenmycin)、住友SM−5887、雪印SN−706、雪印SN−07、ソランギシン(sorangicin)−A、スパルソマイシン、エスエス製薬SS−21020、エスエス製薬SS−7313B、エスエス製薬SS−9816B、ステフィマイシン(steffimycin)B、大鵬4181−2、タリソマイシン、武田TAN−868A、テルペンテシン(terpentecin)、スラジン(thrazine)、トリクロザリン(tricrozarin)A、アップジョンU−73975、協和発酵UCN−10028A、藤沢WF−3405、吉冨Y−25024及びゾルビシン(zorubicin)からなる群から選択することができる。
本発明の化合物と併用することができる第4の抗悪性腫よう薬ファミリーは、これらだけに限定されないが、α−カロテン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Biotec AD−5、杏林AHC−52、アルストニン、アモナフィド、アムフェチニル(amphethinile)、アムサクリン、アンギオスタット(Angiostat)、アンキノマイシン、抗新生物薬A10、抗新生物薬A2、抗新生物薬A3、抗新生物薬A5、抗新生物薬AS2−1、ヘンケルAPD、アフィジコリングリシナート、アスパラギナーゼ、アバロール(Avarol)、バッカリン(baccharin)、バトラシリン(batracylin)、ベンフルロン(benfluron)、ベンゾトリプト、Ipsen−Beaufour BIM−23015、ビサントレン、ブリストルマイヤーズBMY−40481、Vestar boron−10、ブロモフォスファミド(bromofosfamide)、ウェルカムBW−502、ウェルカムBW−773、カラセミド、カルメチゾール(carmethizole)塩酸塩、味の素CDAF、クロルスルファキノキサロン(chlorsulfaquinoxalone)、Chemes CHX−2053、Chemex CHX−100、ワーナーランバートCI−921、ワーナーランバートCI−937、ワーナーランバートCI−941、ワーナーランバートCI−958、クランフェヌル、クラビリデノン、ICN化合物1259、ICN化合物4711、コントラカン(Contracan)、ヤクルト本社CPT−11、クリスナトール、クラダーム(curaderm)、サイトカラシンB、シタラビン、サイトシチン(cytocytin)、Merz D−609、DABISマレート、ダカルバジン、デートリプチニウム(datelliptinium)、ディデムニン−B、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、東洋ファルマーDM−341、東洋ファルマーDM−75、第一製薬DN−9693、ドセタキセル エリプラビン(elliprabin)、エリプチニウム(elliptinium)アセタート、ツムラEPMTC、エポシロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド、藤沢FR−57704、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン(genkwadaphnin)、中外GLA−43、グラクソGR−63178、グリフォランNMF−5N、ヘキサデシルホスホコリン、ミドリ十字HO−221、ホモハリングトニン、ヒドロキシ尿素、BTG ICRF−187、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚JI−36、Ramot K−477、Otsuak K−76COONa、呉羽化学K−AM、MECT Corp KI−8110、アメリカンサイアナミッドL−623、ロイコレグリン、ロニダミン、ルンドベックLU−23−112、リリーLY−186641、NCI(US)MAP、マリシン(marycin)、メレル ダウMDL−27048、メドコMEDR−340、マーバロン(merbarone)、メロシアニン(merocyanlne)誘導体、メチルアニリノアクリジン、Molecular Genetics MGI−136、ミナクチビン(minactivin)、メトナフィド、ミトキドン モピダモール、モトレチニド、全薬工業MST−16、N−(レチノイル)アミノ酸、日清製粉N−021、N−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正NCU−190、ノコダゾール誘導体、ノルモサング(Normosang)、NCI NSC−145813、NCI NSC−361456、NCI NSC−604782、NCI NSC−95580、オクレオチド、小野ONO−112、オキザノシン、アクゾOrg−10172、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、ワーナーランバートPD−111707、ワーナーランバートPD−115934、ワーナーランバートPD−131141、ピエール ファーブルPE−1001、ICRTペプチドD、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸(polypreic acid)、Efamolポルフィリン、プロビマン(probimane)、プロカルバジン、プログルミド、InvitronプロテアーゼネキシンI、Tobishi RA−700、ラゾキサン、サッポロビールRBS、レストリクチン(restrictin)−P、レテリプチン、レチノイン酸、ローヌプーランRP−49532、ローヌプーランRP−56976、スミスクラインSK&F−104864、住友SM−108、クラレSMANCS、SeaPharm SP−10094、スパトール(spatol)、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Unimed、エスエス製薬SS−554、ストリポルジノン、スティポルジオン(Stypoldione)、サントリーSUN 0237、サントリーSUN 2071、スーパーオキシドジスムターゼ、富山T−506、富山T−680、タキソール、帝人TEI−0303、テニポシド、タリブラスチン(thaliblastine)、イーストマンコダックTJB−29、トコトリエノール、トポテカン、トポスチン(Topostin)、帝人TT−82、協和発酵UCN−01、協和発酵UCN−1028、ウクライン、イーストマンコダックUSB−006、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド(vinestramide)、ビノレルビン、ビントリプトール(vintriptol)、ビンゾリジン(vinzolidine)、ウィザノライド及び山之内YM−534からなる群から選択される、チューブリン相互作用薬、トポイソメラーゼII阻害剤、トポイソメラーゼI阻害剤及びホルモン剤を含めて、種々の抗悪性腫よう薬ファミリーからなる。
或いは、本発明の化合物は、エースマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレライド、アナストロゾール、ANCER、アンセスチム、ARGLABIN、三酸化二ひ素、BAM 002(Novelos)、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクフォスファート、DA 3030(Dong−A)、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキサカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、HITジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、エトポシドホスフェート、エキセメスタン、エキシスリンド(exisulind)、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、フルダラビンホスフェート、フォルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブ ゾガミシン(gemtuzumab zogamicin)、ギメラシル/オテラシル/テガフール配合剤、グリコピン(glycopine)、ゴセレリン、ヘプタプラチン(heptaplatin)、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、(イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、ナチュラル(natural)、インターフェロンアルファ−2、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−N1、インターフェロンアルファ−n3、インターフェロンアルファコン−1、インターフェロンアルファ、ナチュラル、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−1a、インターフェロンベータ−1b、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ−1a、インターフェロンガンマ−1b、インターロイキン−1ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、LC 9018(ヤクルト)、レフルノミド、レノグラスチム、レンチナンスルファート、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール+フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストーン、ミルテフォシン、ミリモスチム、不適性二重鎖RNA、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン+ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球形成促進タンパク質、NSC 631570 オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−2b、ペントサンポリスルファートナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−2a、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウムRe 186エチドロネート、RIIレチンアミド、リツキシマブ、ロムルチド、レキシドロナムサマリウム(153 Sm)、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム−89、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テトラクロロデカオキサイド、サリドマイド、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素131、トラスツヅマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン、腫よう壊死因子アルファ、ナチュラル、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、VIRULIZIN、ジノスタチンスチマラマー又はゾレドロン酸;アバレリクス;AE 941(Aeterna)、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、bcl−2(Genta)、APC 8015(Dendreon)、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド(dexaminoglutethimide)、ジアジコン、EL 532(Elan)、EM 800(Endorecherche)、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムSD01(アムジェン)、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン17免疫原、HLA−B7遺伝子療法(Vical)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、IM 862(Cytran)、インターロイキン−2、イプロキシフェン(iproxifene)、LDI 200(Milkhaus)、レリジスチム(leridistim)、リンツズマブ、CA 125 MAb(Biomira)、癌MAb(日本薬品開発)、HER−2及びFc MAb(Medarex)、イディオタイプ105AD7 MAb(CRC Technology)、イディオタイプCEA MAb(Trilex)、LYM−1−ヨウ素131 MAb(Techniclone)、多形上皮ムチン−イットリウム90 MAb(Antisoma)、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ(mitumomab)、モテキサフィン(motexafin)ガドリニウム、MX 6(Galderma)、ネララビン、ノラトレキセド、P 30タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、RL 0903(Shire)、ルビテカン(rubitecan)、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、SRL 172(SR Pharma)、SU 5416(SUGEN)、TA 077(田辺)、テトラチオモリブダート、タリブラスチン(thaliblastine)、トロンボポイエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、癌ワクチン(Biomira)、黒色腫ワクチン(ニューヨーク大学)、黒色腫ワクチン(Sloan Kettering Institute)、黒色腫オンコライセート(oncolysate)ワクチン(New York Medical College)、ウイルス黒色腫細胞溶解物ワクチン(Royal Newcastle Hospital)、バルスポダールなどの他の抗新生物剤との併用療法においても使用することもできる。
或いは、本発明の化合物は、
N−(4−クロロフェニル)−4−(4−ピリジニルメチル)−1−フタラジンアミン、
4−[4−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェノキシ]−N−メチル−2−ピリジンカルボキサミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−5−[(5−フルオロ−1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3H−インドル−3−イリデン)メチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
3−[(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)メトキシ]−5−[[[[4−(1−ピロリジニル)ブチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−4−イソチアゾールカルボキサミド、
N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−[(1−メチル−4−ピペリジニル)メトキシ]−4−キナゾリンアミン、
3−[5,6,7,13−テトラヒドロ−9−[(1−メチルエトキシ)メチル]−5−オキソ−12H−インデノ[2,1−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾル−12−イル]プロピルエステルN,N−ジメチル−グリシン、
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−ピペリジンカルボキサミド、
N−[3−クロロ−4−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]−6−[5−[[[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ]メチル]−2−フラニル]−4−キナゾリンアミン
4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−フェニル]ベンズアミド
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]−4−キナゾリンアミン
N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミン
N−(3−((((2R)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((3−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド、
2−(((4−フルオロフェニル)メチル)アミノ)−N−(3−((((2R)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド、
N−[3−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−2−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−ニコチンアミド.
6−フルオロ−N−(4−(1−メチルエチル)フェニル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド、
2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−N−(3−(((2S)−2−ピロリジニルメチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド、
N−(3−(1,1−ジメチルエチル)−1H−ピラゾル−5−イル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド、
N−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド、
N−(3−((((2S)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド、
2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−N−(3−((2−(1−ピロリジニル)エチル)オキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド、
N−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−6−イル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド、
N−(4−(ペンタフルオロエチル)−3−(((2S)−2−ピロリジニルメチル)オキシ)フェニル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド、
N−(3−((3−アゼチジニルメチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド、
N−(3−(4−ピペリジニルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((2−(3−ピリジニル)エチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド、
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)−ニコチンアミド、
2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)−N−[3−(1−メチルピロリジン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ニコチンアミド、
N−[1−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−6−イル]−2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)−ニコチンアミド、
2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)−N−[3−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ニコチンアミド、
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−6−イル)−2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)−ニコチンアミド、
N−(4,4−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)−ニコチンアミド、
N−[4−(tert−ブチル)−3−(3−ピペリジルプロピル)フェニル][2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド、
N−[5−(tert−ブチル)イソオキサゾル−3−イル][2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド及び
N−[4−(tert−ブチル)フェニル][2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド
を含めたVEGFR阻害剤との同時療法に使用することもできる。
N−(4−クロロフェニル)−4−(4−ピリジニルメチル)−1−フタラジンアミン、
4−[4−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェノキシ]−N−メチル−2−ピリジンカルボキサミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−5−[(5−フルオロ−1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3H−インドル−3−イリデン)メチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
3−[(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)メトキシ]−5−[[[[4−(1−ピロリジニル)ブチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−4−イソチアゾールカルボキサミド、
N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−[(1−メチル−4−ピペリジニル)メトキシ]−4−キナゾリンアミン、
3−[5,6,7,13−テトラヒドロ−9−[(1−メチルエトキシ)メチル]−5−オキソ−12H−インデノ[2,1−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾル−12−イル]プロピルエステルN,N−ジメチル−グリシン、
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−ピペリジンカルボキサミド、
N−[3−クロロ−4−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]−6−[5−[[[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ]メチル]−2−フラニル]−4−キナゾリンアミン
4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−フェニル]ベンズアミド
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]−4−キナゾリンアミン
N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミン
N−(3−((((2R)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((3−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド、
2−(((4−フルオロフェニル)メチル)アミノ)−N−(3−((((2R)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド、
N−[3−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−2−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−ニコチンアミド.
6−フルオロ−N−(4−(1−メチルエチル)フェニル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド、
2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−N−(3−(((2S)−2−ピロリジニルメチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド、
N−(3−(1,1−ジメチルエチル)−1H−ピラゾル−5−イル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド、
N−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド、
N−(3−((((2S)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド、
2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−N−(3−((2−(1−ピロリジニル)エチル)オキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド、
N−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−6−イル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド、
N−(4−(ペンタフルオロエチル)−3−(((2S)−2−ピロリジニルメチル)オキシ)フェニル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド、
N−(3−((3−アゼチジニルメチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド、
N−(3−(4−ピペリジニルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((2−(3−ピリジニル)エチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド、
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)−ニコチンアミド、
2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)−N−[3−(1−メチルピロリジン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ニコチンアミド、
N−[1−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−6−イル]−2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)−ニコチンアミド、
2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)−N−[3−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ニコチンアミド、
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−6−イル)−2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)−ニコチンアミド、
N−(4,4−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)−ニコチンアミド、
N−[4−(tert−ブチル)−3−(3−ピペリジルプロピル)フェニル][2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド、
N−[5−(tert−ブチル)イソオキサゾル−3−イル][2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド及び
N−[4−(tert−ブチル)フェニル][2−(1H−インダゾル−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド
を含めたVEGFR阻害剤との同時療法に使用することもできる。
以下の特許及び特許出願に記載の他の化合物を併用療法に使用することができる:米国特許第6,258,812号、米国公開特許第2003/0105091号、国際公開第01/37820号、米国特許第6,235,764号、国際公開第01/32651号、米国特許第6,630,500号、米国特許第6,515,004号、米国特許第6,713,485号、米国特許第5,521,184号、米国特許第5,770,599号、米国特許第5,747,498号、国際公開第02/68406号、国際公開第02/66470号、国際公開第02/55501号、国際公開第04/05279号、国際公開第04/07481号、国際公開第04/07458号、国際公開第04/09784号、国際公開第02/59110号、国際公開第99/45009号、国際公開第00/59509号、国際公開第99/61422号、米国特許第5,990,141号、国際公開第00/12089号及び国際公開第00/02871号。
一部の実施形態においては、組み合わせは、少なくとも1個の抗血管新生剤と組み合わせた本発明の組成物を含む。薬剤は、これらだけに限定されないが、インビトロで合成した化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種並びにこれらの組み合わせ及び複合体を含む。薬剤は、作動物質、拮抗物質、アロステリックモジュレーター、毒素とすることができ、又はより一般的に、その標的を阻害若しくは刺激するように作用し(例えば、受容体又は酵素の活性化又は阻害)、それによって細胞死を促進し、若しくは細胞増殖を停止させることができる。
例示的な抗腫よう剤としては、乳癌及び他の形態の癌の治療に使用することができるHERCEPTIN(商標)(トラスツヅマブ)、RITUXAN(商標)(リツキシマブ)、ZEVALIN(商標)(イブリツモマブチウキセタン)、非ホジキンリンパ腫及び他の形態の癌の治療に使用することができるLYMPHOCIDE(商標)(エピラツズマブ)、慢性骨髄性白血病及び消化管間質腫ようの治療に使用することができるGLEEVAC(商標)並びに非ホジキンリンパ腫の治療に使用することができるBEXXAR(商標)(ヨウ素131トシツモマブ)が挙げられる。
例示的な抗血管新生剤としては、ERBITUX(商標)(IMC−C225)、KDR(キナーゼドメイン受容体)阻害剤(例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域)、AVASTIN(商標)、VEGF−TRAP(商標)などの抗VEGF剤(例えば、VEGFに特異的に結合する抗体若しくは抗原結合領域、又は可溶なVEGF受容体若しくはそのリガンド結合領域)、抗VEGF受容体剤(例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域)、ABX−EGF(パニツムマブ)、イレッサ(商標)(ゲフィチニブ)、TARCEVA(商標)(エルロチニブ)などのEGFR阻害剤(例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域)、抗Ang1及び抗Ang2剤(例えば、それに、又はその受容体に特異的に結合する抗体又は抗原結合領域、例えば、Tie2/Tek)並びに抗Tie2キナーゼ阻害剤(例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域)が挙げられる。本発明の薬剤組成物は、肝細胞増殖因子(HGF、散乱因子としても知られる。)の拮抗物質など増殖因子に特異的に結合し、その活性を阻害する1種類以上の薬剤(例えば、抗体、抗原結合領域又は可溶性受容体)及び肝細胞増殖因子の受容体「c−met」に特異的に結合する抗体又は抗原結合領域を含むこともできる。
他の抗血管新生剤としては、キャンパス、IL−8、B−FGF、Tek拮抗物質(Ceretti他、米国特許公開第2003/0162712号、米国特許第6,413,932号)、抗TWEAK剤(例えば、特異的に結合する抗体若しくは抗原結合領域又は可溶性TWEAK受容体拮抗物質。Wiley、米国特許第6,727,225号参照)、インテグリンとそのリガンドとの結合に拮抗するADAMディスインテグリン(distintegrin)ドメイン(Fanslow他、米国特許公開第2002/0042368号)、特異的に結合する抗eph受容体及び/又は抗エフリン抗体若しくは抗原結合領域(米国特許第5,981,245号、同5,728,813号、同5,969,110号、同6,596,852号、同6,232,447号、同6,057,124号及びその対応特許群)、抗PDGF−BB拮抗物質(例えば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域)、PDGF−BBリガンドに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域、PDGFRキナーゼ阻害剤(例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域)などが挙げられる。
さらに別の抗血管新生/抗腫よう剤としては、SD−7784(ファイザー、米国);シレンギチド(cilengitide)(メルクKGaA、ドイツ、EPO 770622);ペガプタニブオクタナトリウム、(Gilead Sciences、米国);アルファスタチン(Alphastatin)、(BioActa、英国);M−PGA、(セルジーン、米国、US 5712291);イロマスタット、(Arriva、米国、US 5892112);エマキサニブ(emaxanib)、(ファイザー、米国、US 5792783);バタラニブ、(ノバルティス、スイス);2−メトキシエストラジオール、(EntreMed、米国);TLC ELL−12、(Elan、アイルランド);酢酸アネコルタブ、(Alcon、米国);アルファ−D148 Mab、(アムジェン、米国);CEP−7055、(Cephalon、米国);抗Vn Mab、(Crucell、オランダ)DAC:抗血管新生、(ConjuChem、カナダ);アンギオシジン(Angiocidin)、(InKine Pharmaceutical、米国);KM−2550、(協和発酵、日本);SU−0879、(ファイザー、米国);CGP−79787、(ノバルティス、スイス、EP 970070);ARGENT technology、(Ariad、米国);YIGSR−Stealth、(ジョンソン&ジョンソン、米国);フィブリノーゲン−E断片、(BioActa、英国);血管新生阻害剤、(Trigen、英国);TBC−1635、(Encysive Pharmaceuticals、米国);SC−236、(ファイザー、米国);ABT−567、(アボット、米国);メタスタチン、(EntreMed、米国);血管新生阻害剤、(Tripep、スウェーデン);マスピン、(そーせい、日本);2−メトキシエストラジオール、(Oncology Sciences Corporation、米国);ER−68203−00、(IVAX、米国);Benefin、(Lane Labs、米国);Tz−93、(ツムラ、日本);TAN−1120、(武田、日本);FR−111142、(藤沢、日本、JP 02233610);血小板因子4、(RepliGen、米国、EP 407122);血管内皮増殖因子拮抗物質、(Borean、デンマーク);癌治療、(University of South Carolina、米国);ベバシズマブ(pINN)、(ジェネンテック、米国);血管新生阻害剤、(SUGEN、米国);XL 784、(Exelixis、米国);XL 647、(Exelixis、米国);MAb、アルファ5ベータ3インテグリン、第二世代、(Applied Molecular Evolution、米国及びMedImmune、米国);遺伝子療法、網膜症、(Oxford BioMedica、英国);エンザスタウリン塩酸塩(米国N)、(リリー、米国);CEP 7055、(Cephalon、米国及びSanofi−Synthelabo、フランス);BC 1、(Genoa Institute of Cancer Research、イタリア);血管新生阻害剤、(Alchemia、オーストラリア);VEGF拮抗物質、(Regeneron、米国);rBPI 21及びBPIから誘導される抗血管新生剤、(XOMA、米国);PI 88、(Progen、オーストラリア);シレンギチド(cilengitide)(pINN)、(メルクKGaA、ドイツ;Munich Technical University、ドイツ、Scripps Clinic and Research Foundation、米国);セツキシマブ(INN)、(アベンティス、フランス);AVE 8062、(味の素、日本);AS 1404、(Cancer Research Laboratory、ニュージーランド);SG 292、(Telios、米国);エンドスタチン、(Boston Childrens Hospital、米国);ATN 161、(Attenuon、米国);アンギオスタチン、(Boston Childrens Hospital、米国);2−メトキシエストラジオール、(Boston Childrens Hospital、米国);ZD 6474、(アストラゼネカ、英国);ZD 6126、(Angiogene Pharmaceuticals、英国);PPI 2458、(Praecis、米国);AZD 9935、(アストラゼネカ、英国);AZD 2171、(アストラゼネカ、英国);バタラニブ(pINN)、(ノバルティス、スイス及びシェリングAG、ドイツ);組織因子経路阻害因子、(EntreMed、米国);ペガプタニブ(Pinn)、(Gilead Sciences、米国);キサントリゾール、(Yonsei University、韓国);ワクチン、遺伝子ベース、VEGF−2、(Scripps Clinic and Research Foundation、米国);SPV5.2、(Supratek、カナダ);SDX 103、(カリフォルニア大学サンディエゴ校、米国);PX 478、(ProlX、米国);メタスタチン、(EntreMed、米国);トロポニンI、(ハーバード大学、米国);SU 6668、(SUGEN、米国);OXI 4503、(OXiGENE、米国);o−グアニジン、(Dimensional Pharmaceuticals、米国);モツポラミン(motuporamine)C、(British Columbia University、カナダ);CDP 791、(Celltech Group、英国);アチプリモド(pINN)、(グラクソスミスクライン、英国);E 7820、(エーザイ、日本);CYC 381、(ハーバード大学、米国);AE 941、(Aeterna、カナダ);ワクチン、血管新生、(EntreMed、米国);ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター阻害剤、(Dendreon、米国);オグルファニド(oglufanide)(pINN)、(Melmotte、米国);HIF−1アルファ阻害剤、(Xenova、英国);CEP 5214、(Cephalon、米国);BAY RES 2622、(バイエル、ドイツ);アンギオシジン(Angiocidin)、(InKine、米国);A6、(Angstrom、米国);KR 31372、(Korea Research Institute of Chemical technology、韓国);GW 2286、(グラクソスミスクライン、英国);EHT 0101、(ExonHit、フランス);CP 868596、(ファイザー、米国);CP 564959、(OSI、米国);CP 547632、(ファイザー、米国);786034、(グラクソスミスクライン、英国);KRN 633、(麒麟麦酒、日本);薬物送達システム、眼内、2−メトキシエストラジオール、(EntreMed、米国);アンジネックス(anginex)、(Maastricht University、オランダ及びMinnesota University、米国);ABT 510、(アボット、米国);AAL 993、(ノバルティス、スイス);VEGI、(ProteomTech、米国);腫よう壊死因子−アルファ阻害剤、(National Institute on Aging、米国);SU 11248、(ファイザー、米国及びSUGEN 米国);ABT 518、(アボット、米国);YH16、(Yantai Rongchang、中国);S−3APG、(Boston Childrens Hospital、米国及びEntreMed、米国);MAb、KDR、(ImClone Systems、米国);MAb、アルファ5 ベータ1、(Protein Design、米国);KDRキナーゼ阻害剤、(Celltech Group、英国及びジョンソン&ジョンソン、米国);GFB 116、(南フロリダ大学、米国及びイェール大学、米国);CS 706、(三共、日本);コンブレタスタチンA4プロドラッグ、(アリゾナ州立大学、米国);コンドロイチン分解酵素AC、(IBEX、カナダ);BAY RES 2690、(バイエル、ドイツ);AGM 1470、(ハーバード大学、米国、武田、日本及びTAP、米国);AG 13925、(Agouron、米国);テトラチオモリブダート、(ミシガン大学、米国);GCS 100、(ウェイン州立大学、米国) CV 247、(Ivy Medical、英国);CKD 732、(Chong Kun Dang、韓国);MAb、血管内皮増殖因子、(Xenova、英国);イルソグラジン(INN)、(日本新薬、日本);RG 13577、(アベンティス、フランス);WX 360、(Wilex、ドイツ);スクアラミン(pINN)、(Genaera、米国);RPI 4610、(Sirna、米国);癌治療、(Marinova、オーストラリア);ヘパラナーゼ阻害剤、(InSight、イスラエル);KL 3106、(Kolon、韓国);ホノキオール、(エモリー大学、米国);ZK CDK、(シェリングAG、ドイツ);ZK Angio、(シェリングAG、ドイツ);ZK 229561、(ノバルティス、スイス及びシェリングAG、ドイツ);XMP 300、(XOMA、米国);VGA 1102、(大正、日本);VEGF受容体モジュレーター、(Pharmacopeia、米国);VE−カドヘリン−2拮抗物質、(ImClone Systems、米国);バソスタチン、(国立衛生研究所、米国);ワクチン、Flk−1、(ImClone Systems、米国);TZ 93、(ツムラ、日本);タムスタチン、(Beth Israel Hospital、米国);切断型可溶性FLT 1(血管内皮増殖因子受容体1)、(メルク、米国);Tie−2リガンド、(Regeneron、米国)及びトロンボスポンジン1阻害剤、(Allegheny Health、Education and Research Foundation、米国)などが挙げられる。
或いは、本発明の化合物は、VEGF拮抗物質などの他の抗新生物剤、p38阻害剤、KDR阻害剤、EGF阻害剤及びCDK阻害剤を含めた他のキナーゼ阻害剤、TNF阻害剤、金属マトリックスプロテアーゼ阻害剤(MMP)、セレコキシブを含めたCOX−2阻害剤、NSAID、αvβ3阻害剤との同時療法にも使用することができる。
本発明は、式IからVの化合物の調製方法を含む。
式IからVの化合物群には、薬剤として許容されるその塩も含まれる。「薬剤として許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するために、また、遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために、通常使用される塩を包含する。塩は、薬剤として許容される限り、その性質は重要ではない。薬剤として許容される、式IからVの化合物の適切な酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製することができる。かかる無機酸の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボキシル及びスルホン酸の各クラスから選択することができ、その例はギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸(mesylic)、4−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック(embonic)酸(パモン酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、2−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモイック(palmoic)酸、ペクチン酸、過硫酸、2−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸 プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン(algenic)酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。薬剤として許容される、式IからVの化合物の適切な塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から調製された塩などの金属塩、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、N−エチルピペリジン、アイスチジン(aistidine)、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、N−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの第一級、第二級及び第三級アミン、環式アミンを含めた置換アミンを含めて有機塩基から調製された塩などが挙げられる。これらの塩の全ては、例えば、適切な酸又は塩基を式IからVの化合物と反応させることによって、対応する本発明の化合物から従来の手段によって調製することができる。塩基基と酸基が同じ分子内に存在するときには、式IからVの化合物は内部塩を形成することもできる。
一般的合成手順
本発明の化合物は、以下のスキーム1から13の手順に従って合成することができる。置換基は、特段の記載がない限り、上記式IからVに対して定義したとおりである。
本発明の化合物は、以下のスキーム1から13の手順に従って合成することができる。置換基は、特段の記載がない限り、上記式IからVに対して定義したとおりである。
本明細書を通して以下の略語を使用する。
スキーム1
置換ピリミジノン6は、スキーム1に概説する方法によって調製することができる。(国際公開第94/26715号に記載のものと同様にして調製した)ピリミジノン1を塩基(例えばCs2CO3又はLiHMDS)の存在下でほぼ室温でハロゲン化アルキルなどでアルキル化すると、3−アルキルピリミジノン2が生成する。3−アルキルピリミジノン2を塩基(例えばNaHCO3)の存在下でほぼ室温でBr2などで臭素化すると、5−ブロモ−3−アルキルピリミジノン3が生成する。XがOである本発明の化合物の場合には、5−ブロモ−3−アルキルピリミジノン3を鈴木カップリングなどによって適切なボロン酸とカップリングさせると、5−フェニルピリジノン4が生成する。反応物を温度>約50℃、好ましくは約75℃を超える温度、より好ましくは約90℃で維持する。5−(4−メトキシフェニル)ピリジノン4を約100℃を超える温度で、好ましくは約130℃で、HBrなどで処理して脱アルキルすることによってフェノール5を調製する。フェノール5を、ハロで置換された環で、DMAP及びNMPの存在下などで処理すると、化合物6が生成する。好ましくは、反応は室温を超える温度であり、好ましくは約50℃を超える温度であり、より好ましくは約90℃である。より好ましくは、反応物をマイクロ波(150W)で加熱する。
スキーム2
或いは、YがSである本発明の化合物は、スキーム2に記載の方法によって調製することができる。(J. Spychala, Syn. Comm., 27(11):1943−1949(1997)の手順に従って調製したチオン7をアルキル化すると、2−アルキルチオピリミジノン8が生成する。スキーム1に記載の後続段階と類似の後続段階によって、2−置換チオ−5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジノン12が生成する。ハロゲン化物でさらに処理すると、化合物13が生成する。
スキーム3
Yが−NH−であり、XがOである本発明の化合物は、スキーム3に示すように調製することができる。2−メチルチオピリミジノン(pyrimdinone)12を酸(例えばHCl)の存在下などで適切なアミンで処理し、約50℃を超える温度で、好ましくは約100℃を超える温度で、より好ましくは約120℃で加熱する。反応物をマイクロ波(100W)で加熱してアミン14を形成することができる。スキーム1に記載の方法と同様にして、アミン14を適切な塩化物とカップリングさせると、化合物15が生成する。
スキーム4
或いは、Yが−NH−であり、XがOである本発明の化合物は、スキーム4に示すように調製することができる。2−メチルチオピリミジノン(pyrimdinone)13(RはCH3である。)を、好ましくはほぼ室温で、過酸化尿素及びTFAAで処理し、続いてPOCl3及び塩基で処理して、ヒドロキシ中間体16を介して2−クロロピリミジノン17に誘導体化する。塩素化を約50℃を超える温度で、好ましくは約100℃を超える温度で、より好ましくは約120℃で実施する。2−クロロピリミジノン17を、酸(例えばHCl)の存在下などで、好ましくは約50℃を超える温度で、より好ましくは約60℃で、適切なアミンで処理すると、化合物17が生成する。或いは、反応物をマイクロ波(60W)で加熱する。
スキーム5
本発明のピリミジン化合物は、スキーム5に記載の方法などによって調製することができる。ボロン酸19を、Pd触媒(例えばPd(PPh)4)の存在下などで、約50℃を超える温度で、好ましくは約80℃で、2−アミノ−5−ハロピリミジン20と鈴木カップリングさせると、二環式化合物21が生成する。アミン21を、Pd触媒(例えばPd(OAc)2)、2−ビスシクロヘキシル1,1−ビフェニルホスフィン及びKOtBuの存在下で、ジメチルアセトアミド及びトルエンなどの適切な溶媒中で、ヨードベンゼン、ブロモ誘導体などの適切なハロ化合物で処理すると、置換アミン22が生成する。反応を約100℃を超える温度で、好ましくは約200℃で、好ましくはマイクロ波加熱して、維持する。メトキシ化合物22を、NMPなどの溶媒中で、約100℃を超える温度で、好ましくは約120℃で、チオフェノール及び塩基(例えばK2CO3)などで脱アルキルすると、フェノール23が生成する。フェノール23を、触媒作用量のDMAPなどを用いて、約100℃を超える温度で、好ましくは約180℃で、より好ましくはマイクロ波加熱して、ハロで置換された環とカップリングさせると、ピリジン24が生成する。アミンをさらに置換して、化合物25を得ることができる。
スキーム6
スキーム5に記載の方法のようにして、本発明のピリミジン化合物を、スキーム6に記載の方法などによって調製することができる。ボロン酸19を、Pd触媒(例えばPd(dppf)Cl2)の存在下などで、約50℃を超える温度で、好ましくは約80℃で、2,5−ジハロピリミジン26と鈴木カップリングさせると、二環式化合物27が生成する。ハロ化合物27を、Pd触媒(例えばPd(OAc)2)、BINAP及びNaOtBuの存在下で、トルエンなどの適切な溶媒中で、約50℃を超える温度で、好ましくは約100℃で、アニリンなどの適切なアミンで処理すると、置換アミン28が生成する。メトキシ化合物28を、チオフェノール及びK2CO3などを用いて、NMPなどの溶媒中で、約100℃を超える温度で、好ましくは約120℃で、脱アルキルすると、フェノール29が生成する。フェノール29を、触媒作用量のDMAPなどを用いて、約50℃を超える温度で、好ましくは約110℃で、ハロで置換された環とカップリングさせると、ピリジン30を得ることができる。ピリジン30を、ほぼ室温を超える温度で、好ましくは約50℃で、強塩基(例えばNaH)を用いて脱プロトンし、ほぼ室温を超える温度で、好ましくは約50℃で、ハロアルキル(Rb−LG)で処理するなどしてさらにアルキル化して、化合物31を得ることができる。
スキーム7
上記方法のようにして、本発明のピリダジン化合物を、スキーム7に記載の方法などによって調製することができる。ボロン酸32を、Pd触媒(例えばPd(PPh3)4)の存在下などで、約50℃を超える温度で、好ましくは約80℃で、2,5−ジハロピリミジン33と鈴木カップリングさせると、二環式化合物34が生成する。メトキシ化合物34を、CH2Cl2などの溶媒中で、ほぼ室温で、BBr3(例えば1M)などで脱アルキルすると、フェノール35が生成する。Yが−NH−である場合には、クロロ化合物34を、酸(例えばTFA)の存在下で、DMSOなどの適切な溶媒中で、約50℃を超える温度で、好ましくは約80℃で、アニリンなどの適切なアミンでアミノ化すると、置換アミン36が生成する。置換アミン36を、Cu粉末及び塩基(例えばNaOH)などを用いて、約50℃を超える温度で、好ましくは約120℃で、より好ましくはマイクロ波(60W)中で、ハロで置換された環とカップリングさせて、ピリダジン37を得ることができる。
Yが−CH2−である場合には、クロロ化合物34を、B−ベンジル−9−BBN及びK2CO3などを用いて、Pd触媒、好ましくはPd(DPPF)Cl2の存在下で、約50℃を超える温度で、好ましくは約65℃で、アルキル化して、アルキル置換ピリダジン化合物を得ることができる。
Yが−O−である場合には、クロロ化合物34を、Cs2CO3などを用いて、DMFの存在下で、約100℃を超える温度で、好ましくは約150℃で、より好ましくはマイクロ波中で、アルコール置換して、オキシ置換ピリダジン化合物を得ることができる。メトキシ化合物は、約100℃を超える温度で、好ましくは約150℃を超える温度で、より好ましくは約170℃で、ピリジン塩酸塩で処理して、フェノールに転化することもできる。
スキーム8
Yが−C(O)NH−である本発明の化合物は、スキーム8に記載の方法などによって調製することができる。1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル40を、4−アミノ−フェノール38及び2−メチレン−コハク酸ジメチルエステル39から、約50℃を超える温度で、好ましくは約100℃を超える温度で、より好ましくは約110℃で調製する。フェノール40を、スキーム3に記載のハロゲン化物と類似したハロゲン化物とカップリングさせると、エーテル41が生成する。塩基処理などによって41を脱エステルすると、カルボン酸42が生成する。酸42は、カップリング試薬(例えばEDC及びHOBT)の存在下で、アミンで処理するなどしてアミノ化して、アミド43を得ることができる。
スキーム9
Yが−OCH2−である本発明の化合物は、スキーム9に記載の方法などによって調製することができる。5−オキソピロリジン−3−カルボン酸46は、3−フルオロ−4−メトキシベンゼンアミン44とイタコン酸45との反応によって、約50℃を超える温度で、好ましくは約100℃を超える温度で、より好ましくは約110℃で調製することができる。アルコール47は、TEAなどの塩基の存在下で、室温未満の温度で、好ましくは約0℃で、酸46をまずクロロギ酸イソブチルで処理し、続いてNaBH4などで還元することによって形成される。アルコール47を、DIAD及びPPh3の存在下などで、ほぼ室温でR’OHで処理すると、エーテル48が生成した。スキーム7に記載の方法と類似した方法によってメトキシ化合物48を転化すると、フェノール49が生成した。フェノール49を、DMAPの存在下で、約100℃を超える温度で、好ましくは約180℃で、より好ましくはマイクロ波中で、適切なハロゲン化物で処理すると、所望のエーテル50が生成する。
スキーム10
YRがHである本発明の化合物は、スキーム10に記載の方法などによって調製することができる。適切なハロゲン化物51の処理は、DMAPなどを用いて、約100℃を超える温度で、好ましくは約160℃で、より好ましくはマイクロ波中で、アルコール52とカップリングさせると、所望のエーテル53が生成する。ハロ化合物53を、TEAC、8−ヒドロキシキノリン及びCuIの存在下で、約100℃を超える温度で、好ましくは約150℃で、より好ましくはマイクロ波中で、ピロリジン−2−オンなどの所望の環式アミンで処理すると、所望の化合物54が生成する。
スキーム11
Yが−NHC(O)−である本発明の化合物は、スキーム11に記載の方法などによって調製することができる。カルボン酸55を、DPPAの存在下で、約50℃を超える温度で、好ましくは約100℃を超える温度で、より好ましくは約120℃で、TEA及びアルコールなどで処理すると、保護されたアミン56が形成される。Pd/C及びH2などを用いて脱保護するとアミン57が生成する。K2CO3などの塩基の存在下で、酸塩化物(acid cholide)などの適切なカルボニル試薬とカップリングさせると、所望のアミド58が生成する。スキーム7に記載の手順と類似した手順によってエーテル58をアルコール59に転化し、続いて適切なハロゲン化物とカップリングさせると、本発明のピロリドン60が生成する。
スキーム12
Yが−C(=O)−、−CH(OH)−又は−CH(OMe)−である本発明のピロリドンは、スキーム12に記載の方法などによって調製することができる。アミン44を、Et3Nなどの塩基の存在下で、イタコン酸及びN−メトキシメタナミン塩酸塩及びHOBtで処理するなどして、保護されたカルボニル61をほぼ室温で調製することができる。所望の置換カルボニル化合物62は、ほぼ室温を超える温度で、好ましくは約50℃で、グリニャール試薬(例えばR’MgCl)で処理するなどしてアルキル化して得られる。スキーム7に記載の手順と類似した手順によってエーテル62をアルコール63に転化し、続いて適切なハロゲン化物とカップリングさせると、本発明のカルボニル化合物64が生成する。カルボニル64を、ほぼ室温でNaBH4で処理するなどして還元すると、アルコール65が形成される。アルコール65を、塩基(例えばNaH)で処理し、続いて適切なハロゲン化アルキルと反応させるなどしてアルキル化すると、所望のエーテル66が生成する。
スキーム13
本発明のヒダントイン化合物は、スキーム13に記載の方法などによって調製することができる。アルコール67と適切なハロベンゼン化合物とのCs2CO3によって媒介される反応などによって、ほぼ室温を超える温度で、好ましくは約40℃で、キノリニルエーテル68を調製し、続いて触媒(例えばラネーニッケル)の存在下でヒドラジンで処理するなどしてニトロ基を還元すると、アミン69が生成する。ヒダントイン70は、イソシアナト酢酸エチルを添加し、DBUで処理するなどして形成される。ハロゲン化アルキル及びLiHMDSで処理するなどしてアルキル化して置換ヒダントイン71が形成される。ほぼ室温を超える温度で、好ましくは約50℃を超える温度で、より好ましくは約60℃で、アルコール(例えばMeOH)などの適切な溶媒中でPdOH/Cで処理し、塩基(例えばCs2CO3)及びジハロアルキルと反応させ、生成したハロアルキル−エーテルをアミン(環式、分枝又は直鎖)で処理するなどによって、より不安定な基(例えばベンジル基)を除去するなどして、キノリン環を代替置換すると、所望の化合物72が生成する。
スキーム1から13に示した出発化合物は、必要に応じて保護された官能基を有することもでき、及び/又は塩形成基が存在し、塩の形の反応が可能であるならば塩の形の官能基を有することもできる。それが所望の場合には、式Iの一化合物を式Iの別の化合物又はそのN−酸化物に転化することができ、式Iの化合物を塩に転化することができ、式Iの化合物の塩を遊離化合物又は別の塩に転化することができ、及び/又は式Iの異性体化合物の混合物を個々の異性体に分離することができる。
N−酸化物は、不活性溶媒、例えば、CH2Cl2又はH2OとMeOH、EtOHなどのアルコールとの混合物中で、約0℃から室温などの約−10から35℃の温度で式Iの化合物を過酸化水素、オキソン(oxone)又は過酸、例えば、mCPBAと反応させることによって公知物質(known matter)中で得ることができる。
1個以上の他の官能基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプトが、式Iの化合物において、又は式Iの化合物の調製において、保護されている、又は保護される必要がある場合には、これらの官能基は反応に関与すべきではないので、これらの官能基は、ペプチド化合物、さらにセファロスポリン及びペニシリン並びに核酸誘導体及び糖の合成に通常使用される基である。
保護基は、前駆体中にすでに存在することができ、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、類似の反応などの望ましくない二次的反応から当該官能基を保護すべきである。一般に加溶媒分解、還元、光分解によって、又は例えば生理学的条件に類似した条件下での、酵素活性によっても、容易に、すなわち望ましくない二次的反応なしに除去され、最終生成物中に残らないことが保護基の特徴である。専門家は、上記及び下記反応に適切である保護基を承知しており、又は容易に確定することができる。
かかる保護基によるかかる官能基の保護、保護基自体及びその除去反応は、例えば、J.F.W. McOmie, ”Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York(1973)、T.W. Greene, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York(1981)、”The Peptides”, Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer editors, Academic Press, London and New York(1981)、”Methoden der organischen Chemie”(Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart(1974)、H.−D. Jakubke and H. Jescheit, ”Aminosauren, Peptide, Proteine”(Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel(1982)、Jochen Lehmann, ”Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart(1974)などの標準的参考資料に記載されている。
要望どおりに実施される追加のプロセス段階においては、反応に関与すべきでない出発化合物の官能基は、保護されずに存在してもよいし、例えば「保護基」で上述した保護基の1個以上によって保護されていてもよい。次いで、保護基を、そこに記載した方法の1つによって、完全に、又は部分的に、除去する。
塩形成基を有する式Iの化合物の塩は、それ自体が公知である方法で調製することができる。したがって、式Iの化合物の酸付加塩は、酸又は適切な陰イオン交換試薬で処理して得ることができる。2分子の酸との塩(例えば、式Iの化合物のジハロゲン化物)は、化合物1分子当たり1分子の酸との塩(例えば、モノハロゲン化物)に転化することもできる。これは、加熱溶融することによって、又は例えば高温、例えば130℃から170℃の高真空下で固体として加熱することによって、実施することができ、式Iの化合物1分子当たり酸1分子が放出される。
塩は、通常、例えば、適切な塩基性試薬、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩又はアルカリ金属水酸化物、一般に炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムで処理することによって、遊離化合物に転化することができる。
本明細書に記載する全てのプロセス段階は、公知の反応条件下で、好ましくは具体的に述べられた条件下で、溶媒又は希釈剤の非存在下又は通常は存在下で、好ましくは、使用する試薬に不活性であり、これらの試薬を溶解することができる溶媒又は希釈剤の非存在下又は通常は存在下で、反応のタイプ及び/又は反応物に応じて、触媒、縮合剤又は中和剤、例えば、イオン交換体、一般に例えばH+型の陽イオン交換体の非存在下又は存在下で、低温、常温又は高温で、例えば約−100℃から約190℃、好ましくは約−80℃から約150℃、例えば約−80℃から約60℃、室温、約−20℃から約40℃又は使用溶媒の沸点で、大気圧下又は密閉容器中で、必要に応じて加圧下で、及び/又は不活性雰囲気中、例えば、アルゴン又は窒素下で実施することができる。
塩は、塩形成基を含む場合には、全ての出発化合物及び過渡的化合物(transient)中に存在することができる。塩は、それによって反応が妨害されない限り、かかる化合物の反応中に存在することもできる。
一般に水素化プロセスにおいては、例えば個々の異性体を容易に回収することができる、立体選択的反応を実施できる場合もある。
当該反応に適切である溶媒を選択することができる溶媒としては、方法に関して別段の記載がないかぎり、例えばH2O、エステル、一般に低級アルキル−低級アルカノアート、例えばEtOAc、エーテル、一般に脂肪族エーテル、例えばEt2O、又は環式エーテル、例えばTHF、液体芳香族炭化水素、一般にベンゼン若しくはトルエン、アルコール、一般にMeOH、EtOH若しくは1−プロパノール、IPOH、ニトリル、一般にCH3CN、ハロゲン化炭化水素、一般にCH2Cl2、酸アミド、一般にDMF、塩基、一般に複素環式窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸、一般に低級アルカンカルボン酸、例えば、AcOH、カルボン酸無水物、一般に低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環式、線状若しくは分枝状の炭化水素、一般にシクロヘキサン、へキサン若しくはイソペンタン、これらの溶媒、例えば水溶液の混合物などが挙げられる。かかる溶媒混合物は処理、例えば、クロマトグラフィーに使用することもできる。
本発明は、任意の時期に過渡的化合物として得ることができる化合物から出発し、欠損段階を実行し、又は任意の時期に方法を中止し、又は反応条件下で出発材料を形成し、又は反応性誘導体若しくは塩の形で前記出発材料を使用し、又は本発明による方法によって得ることができる化合物を生成し、前記化合物をその場で加工する方法形式にも関する。好ましい実施態様においては、上記好ましい化合物をもたらす出発材料から出発する。
式Iの化合物は、その塩を含めて、水和物の形で得ることもでき、又はその結晶は、例えば、結晶化に使用する溶媒を含む(溶媒和化合物として存在する。)ことができる。
新出発材料及び/又は中間体並びにその調製方法も同様に本発明の主題である。好ましい実施態様においては、かかる出発材料を使用し、好ましい化合物が得られるように反応条件を選択する。
本発明の出発材料は、公知であり、市販されており、又は当分野で公知の方法と同様に、若しくは当分野で公知の方法によって合成することができる。
出発材料の調製においては、反応に関与しない既存の官能基を必要に応じて保護すべきである。好ましい保護基、その導入及びその除去を上に、又は実施例に記載する。
残りの全ての出発材料は、公知であり、公知の方法によって調製することができ、又は市販されており、特に、実施例に記載した方法によって調製することができる。
本発明の化合物は、一般に、1個以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形で、また、そのラセミ又は非ラセミ混合物の形で存在することができる。光学異性体は、従来の方法に従って、例えば、ジアステレオ異性体の塩の形成によって、光学活性な酸又は塩基を用いた処理によって、ラセミ混合物を分割して得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸であり、次いで、結晶化によってジアステレオ異性体混合物を分離し、続いてこれらの塩から光学活性な塩基を遊離させる。光学異性体を分離する異なる方法は、鏡像異性体の分離を最大にするように最適に選択されるキラルクロマトグラフィーカラムを使用するものである。さらに別の利用可能な方法は、本発明の化合物を光学的に純粋な活性型の酸又は光学的に純粋なイソシアナートと反応させることによって共有結合性ジアステレオ異性体分子を合成するものである。合成したジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、昇華などの従来の手段によって分離することができ、次いで加水分解して鏡像異性的に純粋な化合物を得ることができる。本発明の光学活性化合物は、光学活性出発材料を用いることによっても同様に得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル又は塩の形とすることができる。
本発明の化合物は、1個以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、鏡像異性体の不均一混合物(scalemic mixture)、単一鏡像異性体、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として存在することができる。これらの化合物のかかる全異性体は、本発明に明確に含まれる。
本発明の化合物は、例えば以下に示す複数の互変異性型であってもよい。
本発明は、本明細書に記載した化合物の全互変異性型を明確に含む。
これらの化合物は、シス若しくはトランス又はE若しくはZ二重結合異性体としても存在し得る。かかる化合物のかかる全異性体は本発明に明確に含まれる。本明細書に記載する化合物の全結晶形は、本発明に明確に含まれる。
環部分(例えば、フェニル、チエニルなど)の置換基は特定の原子に結合し、それによって置換基をその原子に固定することができ、又は置換基は特定の原子に結合しておらず、H(水素)以外の原子でまだ置換されていない任意の利用可能な原子において結合させることができる。
本発明の化合物は、別の環構造に結合した複素環構造を含むことができる。かかる複素環構造は、環構造中の炭素原子又はヘテロ原子を介して結合することができる。
或いは、本明細書に示す式のいずれの化合物も、本明細書に示す方法のいずれかによって合成することができる。本明細書に示す方法においては、各段階は、代わりの順序で実施することができ、必要に応じて追加の保護/脱保護段階が先行又は後続することができる。これらのプロセスは、さらに、不活性溶媒、塩基(例えば、LDA、DIEA、ピリジン、K2CO3など)、触媒、上記形態の塩などの追加の試薬を含めて、適切な反応条件の使用を含むことができる。中間体は、精製し、又は精製せずに、単離することができ、又はそのまま続行することができる。精製方法は当分野で公知であり、例えば、結晶化、クロマトグラフィー(液相、気相など)、抽出、蒸留、粉砕、逆相HPLCなどが挙げられる。温度、期間、圧力、(不活性ガス、周囲)雰囲気などの反応条件は、当分野で公知であり、反応に対して適宜調節することができる。
上記合成スキームは、本願に記載し、特許請求する化合物を合成することができる全ての手段の包括的な一覧を含むものではないことを当業者は理解されたい。さらに別の方法が当業者には明らかなはずである。また、上記の種々の合成段階は、所望の化合物を生成するために、代わりの配列又は順序で実施することができる。本明細書に記載した阻害化合物の合成に有用である合成化学変換及び保護基方法(保護及び脱保護)は、当分野で公知であり、例えば、R. Larock, ”Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers(1989)、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, John Wiley and Sons(1999)、L. Fieser and M. Fieser, ”Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis”, John Wiley and Sons(1994)、A. Katritzky and A. Pozharski, ”Handbook of Heterocyclic Chemistry”, 2nd edition(2001)、M. Bodanszky, A. Bodanszky, ”The Practice of Peptide Synthesis”, Springer−Verlag, Berlin Heidelberg(1984)、J. Seyden−Penne, ”Reductions by the Alumino− and Borohydrides in Organic Synthesis”, 2nd edition, Wiley−VCH(1997)及びL. Paquette, editor, ”Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis”, John Wiley and Sons(1995)などに記載のものを含む。
本発明の化合物は、適切な官能基を付加して選択的な生物学的諸特性を増強することによって改変することができる。かかる改変は当分野で公知であり、所与の生物学的区画(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)への生物学的浸透を増大させる改変、経口利用能を増大させる改変、溶解性を増大させて注射投与を可能にする改変、代謝を変える改変、排出速度を変える改変などが挙げられる。
これらの詳細な説明は、本発明の範囲内にあり、本発明の一部を成す上記一般的合成手順を例示するものである。これらの詳細な説明は、説明のためのみにあり、本発明の範囲を限定するものではない。
他に断らない限り、全材料を供給業者から入手し、さらに精製せずに使用した。DMF、THF、CH2Cl2、トルエンなどの無水溶媒をとりわけAldrich Chemical Company、EMDから得た。
(実施例1)
2−ベンジル−5−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
段階1:2−ベンジル−3H−ピリミジン−4−オンの調製
2−ベンジル−3H−ピリミジン−4−オンを国際公開第94/26715号に記載のように調製した。
段階1:2−ベンジル−3H−ピリミジン−4−オンの調製
2−ベンジル−3H−ピリミジン−4−オンを国際公開第94/26715号に記載のように調製した。
段階2:2−ベンジル−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オンの調製
Cs2CO3(24.6g、75.7mmol)を2−ベンジル−3H−ピリミジン−4−オン(段階1、12.8g)のDMF(80mL)とTHF(60mL)の溶液に0℃で添加した。10分後、MeI(4.3mL、68.8mmol)を添加し、反応物を室温に加温した。3時間後、反応物をデカントし、CH2Cl2で希釈し、H2O及び飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層を脱水し(Na2SO4)、減圧濃縮した。Et2Oとへキサン(1:1)を添加し、溶媒を蒸発させて、褐色固体を得た。この固体を30%EtOAc/へキサンを用いてすり潰して、標記化合物を淡褐色固体として得た。ろ液を0−5%MeOH/CHCl3を用いたクロマトグラフィーによって精製して、追加の化合物を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:201.0。(M+H)。C12H12N2Oの計算値:200.09。
Cs2CO3(24.6g、75.7mmol)を2−ベンジル−3H−ピリミジン−4−オン(段階1、12.8g)のDMF(80mL)とTHF(60mL)の溶液に0℃で添加した。10分後、MeI(4.3mL、68.8mmol)を添加し、反応物を室温に加温した。3時間後、反応物をデカントし、CH2Cl2で希釈し、H2O及び飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層を脱水し(Na2SO4)、減圧濃縮した。Et2Oとへキサン(1:1)を添加し、溶媒を蒸発させて、褐色固体を得た。この固体を30%EtOAc/へキサンを用いてすり潰して、標記化合物を淡褐色固体として得た。ろ液を0−5%MeOH/CHCl3を用いたクロマトグラフィーによって精製して、追加の化合物を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:201.0。(M+H)。C12H12N2Oの計算値:200.09。
段階3:2−ベンジル−5−ブロモ−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オンの調製
Br2(2.62mL、52mmol)を2−ベンジル−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン(段階2、9.3g、47mmol)のCHCl3(100mL)と飽和NaHCO3(100mL)に添加した。30分後、有機層を分離し、脱水し(Na2SO4)、シリカの詰め物を通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、CHCl3(2×)と共沸させた。粗製化合物を高真空下で16時間乾燥して、標記化合物を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:279.0, 281.1。C12H11BrN2Oの計算値:278.01。
Br2(2.62mL、52mmol)を2−ベンジル−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン(段階2、9.3g、47mmol)のCHCl3(100mL)と飽和NaHCO3(100mL)に添加した。30分後、有機層を分離し、脱水し(Na2SO4)、シリカの詰め物を通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、CHCl3(2×)と共沸させた。粗製化合物を高真空下で16時間乾燥して、標記化合物を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:279.0, 281.1。C12H11BrN2Oの計算値:278.01。
段階4:2−ベンジル−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オンの調製
2−ベンジル−5−ブロモ−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン(段階3、11.1g、39.9mmol)、4−メトキシ−3−フルオロフェニルボロン酸(10.12g、59mmol)及びPd(PPh3)4(2.3g、1.9mmol)の2M Na2CO3(100mL)とジオキサン(150mL)の溶液を90℃に1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、H2O及びCH2Cl2で希釈した。有機物を分離し、塩水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、シリカの詰め物を通してろ過した。ろ液を減圧濃縮した。Et2O/へキサン(1:1)を添加し、反応物を減圧濃縮して褐色固体とした。この固体を20%Et2O/へキサンを用いてすり潰して、標記化合物を黄色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:325.2。C19H17FN2O2の計算値:324.13。
2−ベンジル−5−ブロモ−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン(段階3、11.1g、39.9mmol)、4−メトキシ−3−フルオロフェニルボロン酸(10.12g、59mmol)及びPd(PPh3)4(2.3g、1.9mmol)の2M Na2CO3(100mL)とジオキサン(150mL)の溶液を90℃に1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、H2O及びCH2Cl2で希釈した。有機物を分離し、塩水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、シリカの詰め物を通してろ過した。ろ液を減圧濃縮した。Et2O/へキサン(1:1)を添加し、反応物を減圧濃縮して褐色固体とした。この固体を20%Et2O/へキサンを用いてすり潰して、標記化合物を黄色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:325.2。C19H17FN2O2の計算値:324.13。
段階5:2−ベンジル−5−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オンの調製
HBr(40%、ACS試薬等級)を2−ベンジル−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン(段階4、9g、26mmol)のHOAc(90mL)溶液に添加した。反応物を130℃に加熱し、HPLCでモニターした。3時間後、反応物を室温に冷却し、固体をろ過によって収集した。固体をH2O及びEt2Oで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を黄色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:311.1。C18H15FN2O2の計算値:310.11。
HBr(40%、ACS試薬等級)を2−ベンジル−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン(段階4、9g、26mmol)のHOAc(90mL)溶液に添加した。反応物を130℃に加熱し、HPLCでモニターした。3時間後、反応物を室温に冷却し、固体をろ過によって収集した。固体をH2O及びEt2Oで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を黄色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:311.1。C18H15FN2O2の計算値:310.11。
段階6:2−ベンジル−5−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オンの調製
2−ベンジル−5−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン(段階5、200mg、0.64mmol)、4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キノリン(217mg、0.64mmol)及びDMAP(39mg、0.32mmol)のジオキサン(3.5mL)とNMP(1.2mL)の溶液をCEMマイクロ波装置(150W、10min、powermax)中で90℃に加熱した。ジオキサンを蒸発させ、粗製物をPrep HPLC(1−95%CH3CN/H2O(0.1%TFA))によって精製して、標記化合物のTFA塩を黄色ガラスとして得た。MS(ESI陽イオン) m/z:611.2。C35H35FN4O5の計算値:610.26。
2−ベンジル−5−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン(段階5、200mg、0.64mmol)、4−クロロ−6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)キノリン(217mg、0.64mmol)及びDMAP(39mg、0.32mmol)のジオキサン(3.5mL)とNMP(1.2mL)の溶液をCEMマイクロ波装置(150W、10min、powermax)中で90℃に加熱した。ジオキサンを蒸発させ、粗製物をPrep HPLC(1−95%CH3CN/H2O(0.1%TFA))によって精製して、標記化合物のTFA塩を黄色ガラスとして得た。MS(ESI陽イオン) m/z:611.2。C35H35FN4O5の計算値:610.26。
表1中の以下の実施例を、実施例1に記載の手順と同様にして調製した。
5−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
段階1:2−メチルチオ−3H−ピリミジン−4−オンの調製
この化合物をJ. Spychala, Syn. Comm., 27(11):1943−1949(1997)の手順に従って調製した。
段階1:2−メチルチオ−3H−ピリミジン−4−オンの調製
この化合物をJ. Spychala, Syn. Comm., 27(11):1943−1949(1997)の手順に従って調製した。
段階2:3−メチル−2−メチルチオ−3H−ピリミジン−4−オンの調製
2−メチルチオ−3H−ピリミジン−4−オン(段階1、6.29g、44.2mmol)をDMF(100mL)に懸濁させ、0℃に冷却し、追加のDMF(50mL)を添加した。固体LiHMDS(9.58g、57.3mmol)を一括添加し、反応物を0℃で撹拌した。MeI(3.6mL、57.8mmol)をシリンジによって添加し、反応物を室温に加温し、20.75時間撹拌した。この時点で、混合物をH2O 300mLに注ぎ、EtOAcで徹底的に抽出した。有機抽出物を混合し、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、濃縮し、シリカゲル(3:1→3:2→1:1 へキサン/EtOAc)で精製して、標記化合物を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:157。C6H8N2OSの計算値:156.04。
2−メチルチオ−3H−ピリミジン−4−オン(段階1、6.29g、44.2mmol)をDMF(100mL)に懸濁させ、0℃に冷却し、追加のDMF(50mL)を添加した。固体LiHMDS(9.58g、57.3mmol)を一括添加し、反応物を0℃で撹拌した。MeI(3.6mL、57.8mmol)をシリンジによって添加し、反応物を室温に加温し、20.75時間撹拌した。この時点で、混合物をH2O 300mLに注ぎ、EtOAcで徹底的に抽出した。有機抽出物を混合し、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、濃縮し、シリカゲル(3:1→3:2→1:1 へキサン/EtOAc)で精製して、標記化合物を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:157。C6H8N2OSの計算値:156.04。
段階3:5−ブロモ−3−メチル−2−メチルチオ−4(3H)−ピリミジノンの調製
3−メチル−2−メチルチオ−3H−ピリミジン−4−オン(段階2、3.31g、21.2mmol)をCHCl3(50mL)に溶解し、Ar下で0℃に冷却した。Br2(1.25mL、25.4mmol)をシリンジによって添加し、反応物を0℃で35分間撹拌した。この時点で、出発材料が完全に消費されたことがTLC分析によって示された。反応物を飽和NaHCO3 40mLでクエンチし、室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をCH2Cl2(3×25mL)で抽出し、有機抽出物を混合し、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して標記化合物を得た。標記化合物をさらに精製する必要はなかった。MS(ESI陽イオン) m/z:236。C6H7BrN2OSの計算値:233.95。
3−メチル−2−メチルチオ−3H−ピリミジン−4−オン(段階2、3.31g、21.2mmol)をCHCl3(50mL)に溶解し、Ar下で0℃に冷却した。Br2(1.25mL、25.4mmol)をシリンジによって添加し、反応物を0℃で35分間撹拌した。この時点で、出発材料が完全に消費されたことがTLC分析によって示された。反応物を飽和NaHCO3 40mLでクエンチし、室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をCH2Cl2(3×25mL)で抽出し、有機抽出物を混合し、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して標記化合物を得た。標記化合物をさらに精製する必要はなかった。MS(ESI陽イオン) m/z:236。C6H7BrN2OSの計算値:233.95。
段階4:5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メチル−2−メチルチオ−3H−ピリミジン−4−オンの調製
5−ブロモ−3−メチル−2−メチルチオ−4(3H)−ピリミジノン(段階3、14.77g、62.8mmol)、3−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸(20.11g、118.3mmol)、Pd2(dba)3(1.869g、2.04mmol)、S−phosリガンド(Strem Chemical、3.45g、8.40mmol)及びK3PO4(42.27g、199.1mmol)をトルエン(200mL)に懸濁させた。溶液にArを5分間バブリングさせ、反応物を油浴(100℃)に置き、6.25時間撹拌した。この時点で、反応が完結したことをLCMS分析で確認した。反応物を室温に冷却し、終夜静置した。反応物をCH2Cl2(200mL)で希釈し、1インチのシリカゲルの詰め物を通してろ過し、MeOH、EtOAc及びCH2Cl2で徹底的に洗浄した。(これとは別に、フラスコに付着した一部の固体材料を水にとり、EtOAcで抽出しなければならなかった。)ろ液(及びEtOAc抽出物)を全て混合し、濃縮して、オレンジ色の固体を得た。この固体をへキサンで処理し、ろ過した。得られた淡黄色固体をへキサンで繰り返し洗浄し、次いで高真空に終夜放置した。標記化合物を淡黄色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:281。C13H13FN2O2Sの計算値:280.07。
5−ブロモ−3−メチル−2−メチルチオ−4(3H)−ピリミジノン(段階3、14.77g、62.8mmol)、3−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸(20.11g、118.3mmol)、Pd2(dba)3(1.869g、2.04mmol)、S−phosリガンド(Strem Chemical、3.45g、8.40mmol)及びK3PO4(42.27g、199.1mmol)をトルエン(200mL)に懸濁させた。溶液にArを5分間バブリングさせ、反応物を油浴(100℃)に置き、6.25時間撹拌した。この時点で、反応が完結したことをLCMS分析で確認した。反応物を室温に冷却し、終夜静置した。反応物をCH2Cl2(200mL)で希釈し、1インチのシリカゲルの詰め物を通してろ過し、MeOH、EtOAc及びCH2Cl2で徹底的に洗浄した。(これとは別に、フラスコに付着した一部の固体材料を水にとり、EtOAcで抽出しなければならなかった。)ろ液(及びEtOAc抽出物)を全て混合し、濃縮して、オレンジ色の固体を得た。この固体をへキサンで処理し、ろ過した。得られた淡黄色固体をへキサンで繰り返し洗浄し、次いで高真空に終夜放置した。標記化合物を淡黄色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:281。C13H13FN2O2Sの計算値:280.07。
段階5:5−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−メチルチオ−3H−ピリミジン−4−オンの調製
5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メチル−2−メチルチオ−3H−ピリミジン−4−オン(段階4、10.05g、35.85mmol)を氷HOAc(60mL)に懸濁させ、HBr(240mL、48%)を添加した。反応物を油浴(110℃)に置き、1.5時間撹拌した。反応物を120℃に加熱し、さらに1.5時間撹拌した。この時点で、LCMSによれば、出発材料は殆どなかった。反応物を0℃に冷却し、EtOAc(300mL)を添加した。飽和NaHCO3(0.2L)を添加し、反応物を2L三角フラスコに移し、飽和NaHCO3 0.83Lを添加した。反応物を終夜撹拌し、次いでさらにNaHCO3(300mL)及び5N NaOH(100mL)を添加し、反応物を30分間撹拌し、次いでろ過した。ろ液のpHを5N NaOHで約5に調節しながら固体を収集し、再度ろ過した。両方のろ過から得られた固体を混合し、減圧乾燥させて、標記化合物を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:267。C12H11FN2O2S分子量の計算値:266.05。
5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メチル−2−メチルチオ−3H−ピリミジン−4−オン(段階4、10.05g、35.85mmol)を氷HOAc(60mL)に懸濁させ、HBr(240mL、48%)を添加した。反応物を油浴(110℃)に置き、1.5時間撹拌した。反応物を120℃に加熱し、さらに1.5時間撹拌した。この時点で、LCMSによれば、出発材料は殆どなかった。反応物を0℃に冷却し、EtOAc(300mL)を添加した。飽和NaHCO3(0.2L)を添加し、反応物を2L三角フラスコに移し、飽和NaHCO3 0.83Lを添加した。反応物を終夜撹拌し、次いでさらにNaHCO3(300mL)及び5N NaOH(100mL)を添加し、反応物を30分間撹拌し、次いでろ過した。ろ液のpHを5N NaOHで約5に調節しながら固体を収集し、再度ろ過した。両方のろ過から得られた固体を混合し、減圧乾燥させて、標記化合物を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:267。C12H11FN2O2S分子量の計算値:266.05。
段階6:5−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オンの調製
5−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−メチルチオ−3H−ピリミジン−4−オン(段階5、0.39g、1.5mmol)をp−フルオロアニリン3.6mLに懸濁させ、濃HCl(1滴)を添加した。反応物を(CEMマイクロ波装置のPowermax機能を用いて)120℃で100Wで10分間マイクロ波加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈した。有機相を1N NaOH(3×15mL)で抽出し、抽出水溶液を濃HClで中和した。水層をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機抽出物を混合し、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、所望の化合物を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:330。C17H13F2N3O2の計算値:329.10。
5−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−メチルチオ−3H−ピリミジン−4−オン(段階5、0.39g、1.5mmol)をp−フルオロアニリン3.6mLに懸濁させ、濃HCl(1滴)を添加した。反応物を(CEMマイクロ波装置のPowermax機能を用いて)120℃で100Wで10分間マイクロ波加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈した。有機相を1N NaOH(3×15mL)で抽出し、抽出水溶液を濃HClで中和した。水層をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機抽出物を混合し、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、所望の化合物を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:330。C17H13F2N3O2の計算値:329.10。
段階7:5−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オンの調製
5−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン(段階6、296.7mg、0.901mmol)、3,4−ジメトキシ(dimethocy)キノリンクロリド(313.9mg、1.404mmol)及びDMAP(28mg、0.23mmol)を1,4−ジオキサン(3.0ml)に懸濁させ、120℃で300Wで20分間マイクロ波加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。混合物をまず逆相HPLC(0.1%TFAを含む10%→95%CH3CN/H2O)によって精製し、次いでEtOAを用いて0.5インチから1インチのシリカゲルの詰め物を通して2回ろ過して精製した。純粋な化合物を含む画分を収集し、濃縮して標記化合物を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:517。C28H22F2N4O4の計算値:516.16。
5−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン(段階6、296.7mg、0.901mmol)、3,4−ジメトキシ(dimethocy)キノリンクロリド(313.9mg、1.404mmol)及びDMAP(28mg、0.23mmol)を1,4−ジオキサン(3.0ml)に懸濁させ、120℃で300Wで20分間マイクロ波加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。混合物をまず逆相HPLC(0.1%TFAを含む10%→95%CH3CN/H2O)によって精製し、次いでEtOAを用いて0.5インチから1インチのシリカゲルの詰め物を通して2回ろ過して精製した。純粋な化合物を含む画分を収集し、濃縮して標記化合物を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:517。C28H22F2N4O4の計算値:516.16。
(実施例11)
5−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル]−2−(3−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
段階1:5−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−メチルチオ−3H−ピリミジン−4−オンの調製
5−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−メチルチオ−4(3H)−ピリミジノン(実施例12、522.7mg、1.963mmol)、3,4−ジメトキシ(dimethocy)キノリンクロリド(591mg、2.64mmol)及びDMAP(72mg、0.589mmol)を1,4−ジオキサン4.0mLに懸濁させ、300Wで120℃で20分間マイクロ波加熱した。このプロセスを、出発材料528mg、528mg及び536mgを用いて3回繰り返した。全4つの反応物を混合し、濃縮し、シリカゲルの詰め物(3:1 EtOAc/へキサン)に通してろ過して、標記化合物を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:454。C23H20FN3O4Sの計算値:453.12。
段階1:5−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−メチルチオ−3H−ピリミジン−4−オンの調製
5−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−2−メチルチオ−4(3H)−ピリミジノン(実施例12、522.7mg、1.963mmol)、3,4−ジメトキシ(dimethocy)キノリンクロリド(591mg、2.64mmol)及びDMAP(72mg、0.589mmol)を1,4−ジオキサン4.0mLに懸濁させ、300Wで120℃で20分間マイクロ波加熱した。このプロセスを、出発材料528mg、528mg及び536mgを用いて3回繰り返した。全4つの反応物を混合し、濃縮し、シリカゲルの詰め物(3:1 EtOAc/へキサン)に通してろ過して、標記化合物を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:454。C23H20FN3O4Sの計算値:453.12。
段階2:5−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オンの調製
5−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−メチルチオ−3H−ピリミジン−4−オン(段階1、1.048g、2.3mmol)をCH3CN(15mL)とTFA(1.7mL)に溶解し、0℃に冷却した。過酸化尿素(290mg、3.09mmol)を添加し、反応物を5分間撹拌した。無水トリフルオロ酢酸(0.43mL、3.09mmol)を添加し、反応物を室温に加温し、40分間撹拌した。混合物をH2O(10mL)及びEtOAc(25mL)でクエンチし、終夜静置した。飽和NaHCO3(10mL)及びEtOAcを添加し、層分離させた。水層をEtOAcで抽出し、有機層を混合し、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、濃縮し、シリカゲル(EtOAc→1:1 EtOAc/MeOH)で精製して、標記化合物を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:411。C21H17FN3O5の計算値:410.39。
5−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−メチルチオ−3H−ピリミジン−4−オン(段階1、1.048g、2.3mmol)をCH3CN(15mL)とTFA(1.7mL)に溶解し、0℃に冷却した。過酸化尿素(290mg、3.09mmol)を添加し、反応物を5分間撹拌した。無水トリフルオロ酢酸(0.43mL、3.09mmol)を添加し、反応物を室温に加温し、40分間撹拌した。混合物をH2O(10mL)及びEtOAc(25mL)でクエンチし、終夜静置した。飽和NaHCO3(10mL)及びEtOAcを添加し、層分離させた。水層をEtOAcで抽出し、有機層を混合し、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、濃縮し、シリカゲル(EtOAc→1:1 EtOAc/MeOH)で精製して、標記化合物を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:411。C21H17FN3O5の計算値:410.39。
段階3:2−クロロ−5−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチルピリミジン−4(3H)−オンの調製
5−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン(段階2、678.8mg、1.605mmol)をPOCl3(16mL)及びN,N−ジメチルアニリン(1.6ml)に溶解し、125℃で8.5時間加熱し、次いで室温に冷却し、終夜撹拌した。反応物を濃縮し、CH2Cl2(125mL)で希釈し、飽和NaHCO3(25mL、17mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。標記化合物は加水分解する傾向にあるので、粗製塩化物を次の反応に使用した。
5−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン(段階2、678.8mg、1.605mmol)をPOCl3(16mL)及びN,N−ジメチルアニリン(1.6ml)に溶解し、125℃で8.5時間加熱し、次いで室温に冷却し、終夜撹拌した。反応物を濃縮し、CH2Cl2(125mL)で希釈し、飽和NaHCO3(25mL、17mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。標記化合物は加水分解する傾向にあるので、粗製塩化物を次の反応に使用した。
段階4:5−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2−(3−フルオロフェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オンの調製
段階3から得られた粗製2−クロロ−5−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチルピリミジン−4(3H)−オンを1,4−ジオキサン15mLに溶解した。この溶液5mLにm−フルオロアニリン(0.2mL)及び濃HCl(1滴)を添加した。反応物を60℃で60Wで5分間マイクロ波加熱した後、室温に冷却した。混合物を濃縮し、EtOAc→2:1 EtOAc/MeOH→3:2 MeOH/EtOAcを用いて1インチのシリカゲルの詰め物を通してろ過した。ろ液を濃縮し、逆相HPLC(0.1%TFAを含む10%→95%MeCN/H2O)によって精製した。最後に、EtOAcを用いてピペットカラム中の1インチのシリカゲルの詰め物に化合物を通して再度ろ過して、標記化合物を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:517。C28H22F2N4O4の計算値:516.16。
段階3から得られた粗製2−クロロ−5−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチルピリミジン−4(3H)−オンを1,4−ジオキサン15mLに溶解した。この溶液5mLにm−フルオロアニリン(0.2mL)及び濃HCl(1滴)を添加した。反応物を60℃で60Wで5分間マイクロ波加熱した後、室温に冷却した。混合物を濃縮し、EtOAc→2:1 EtOAc/MeOH→3:2 MeOH/EtOAcを用いて1インチのシリカゲルの詰め物を通してろ過した。ろ液を濃縮し、逆相HPLC(0.1%TFAを含む10%→95%MeCN/H2O)によって精製した。最後に、EtOAcを用いてピペットカラム中の1インチのシリカゲルの詰め物に化合物を通して再度ろ過して、標記化合物を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:517。C28H22F2N4O4の計算値:516.16。
表2中の以下の実施例を、実施例10又は実施例11に記載の手順と同様にして調製した。
表3中の以下の実施例を、上記実施例に記載の手順と同様にして調製した。
5−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N−フェニルピリミジン−2−アミン
段階1:5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2−アミンの調製
N2下の500mL丸底フラスコ中で、3−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸(5.0g、29.4mmol)と5−ヨードピリミジン−2−アミン(5.5g、24.9mmol)を混合した。トルエン(100mL)、EtOH(40mL)及びH2O(20mL)を添加し、続いてNa2CO3(3.0g、24.2mmol)を添加した。混合物にN2気流を5分間バブリングさせた後、触媒Pd(PPh)4(0.30g、0.26mmol)を添加した。混合物をN2下で80℃で20時間加熱し、それによって混合物を室温に冷却した。NaOH(5N、10mL)溶液を混合物に添加し、10分間撹拌した。混合物をろ過し、固体をH2O(3×10mL)で洗浄し、続いてへキサン−EtOAc(1:1、30mL)の混合物で洗浄した。固体を風乾して標記化合物を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:220。C11H10FN3Oの計算値:219.08。
段階1:5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2−アミンの調製
N2下の500mL丸底フラスコ中で、3−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸(5.0g、29.4mmol)と5−ヨードピリミジン−2−アミン(5.5g、24.9mmol)を混合した。トルエン(100mL)、EtOH(40mL)及びH2O(20mL)を添加し、続いてNa2CO3(3.0g、24.2mmol)を添加した。混合物にN2気流を5分間バブリングさせた後、触媒Pd(PPh)4(0.30g、0.26mmol)を添加した。混合物をN2下で80℃で20時間加熱し、それによって混合物を室温に冷却した。NaOH(5N、10mL)溶液を混合物に添加し、10分間撹拌した。混合物をろ過し、固体をH2O(3×10mL)で洗浄し、続いてへキサン−EtOAc(1:1、30mL)の混合物で洗浄した。固体を風乾して標記化合物を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:220。C11H10FN3Oの計算値:219.08。
段階2:5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N−フェニルピリミジン−2−アミンの調製
5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2−アミン(段階1、0.44g、2.0mmol)とブロモベンゼン(0.60g、4.0mmol)の混合物のN,N’−ジメチルアセトアミド(1.0mL)とトルエン(1.0mL)の溶液をマイクロ波管中に置き、Pd(OAc)2(0.024g、0.1mmol)、2−ビスシクロヘキシル1,1−ビフェニルホスフィン(Strem Chemical、0.070g、0.20mmol)及びKOtBu(0.44g、4.0mmol)で処理した。混合物をN2(2×)で脱気し、200℃で合計20分間マイクロ波加熱した。混合物を室温に冷却した後、セライト(登録商標)の詰め物に通してろ過した。固体をEtOAc(3×10mL)で洗浄し、混合有機相をH2O、NH4Cl(飽和)で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、濃縮して、オイルにした。へキサン−EtOAc(3:1)を用いてシリカによって精製して、所望の化合物を黄色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:296。C17H14FN3Oの計算値:295.11。
5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2−アミン(段階1、0.44g、2.0mmol)とブロモベンゼン(0.60g、4.0mmol)の混合物のN,N’−ジメチルアセトアミド(1.0mL)とトルエン(1.0mL)の溶液をマイクロ波管中に置き、Pd(OAc)2(0.024g、0.1mmol)、2−ビスシクロヘキシル1,1−ビフェニルホスフィン(Strem Chemical、0.070g、0.20mmol)及びKOtBu(0.44g、4.0mmol)で処理した。混合物をN2(2×)で脱気し、200℃で合計20分間マイクロ波加熱した。混合物を室温に冷却した後、セライト(登録商標)の詰め物に通してろ過した。固体をEtOAc(3×10mL)で洗浄し、混合有機相をH2O、NH4Cl(飽和)で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、濃縮して、オイルにした。へキサン−EtOAc(3:1)を用いてシリカによって精製して、所望の化合物を黄色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:296。C17H14FN3Oの計算値:295.11。
段階3:2−フルオロ−4−(2−(フェニルアミノ)ピリミジン−5−イル)フェノールの調製
5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N−フェニルピリミジン−2−アミン(段階2、0.066g、0.22mmol)、チオフェノール(0.20g、1.0mmol)及びK2CO3(0.15g、1.1mmol)の混合物のNMP(2mL)溶液を120℃で20時間加熱した。混合物を室温に冷却し、H2O(4mL)で希釈した。10分間撹拌後、生成した懸濁液をろ過し、固体をさらにH2Oで洗浄した。固体をへキサンで洗浄して、標記化合物を褐色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:282。C16H12FN3Oの計算値:281.10。
5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N−フェニルピリミジン−2−アミン(段階2、0.066g、0.22mmol)、チオフェノール(0.20g、1.0mmol)及びK2CO3(0.15g、1.1mmol)の混合物のNMP(2mL)溶液を120℃で20時間加熱した。混合物を室温に冷却し、H2O(4mL)で希釈した。10分間撹拌後、生成した懸濁液をろ過し、固体をさらにH2Oで洗浄した。固体をへキサンで洗浄して、標記化合物を褐色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:282。C16H12FN3Oの計算値:281.10。
段階4:5−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N−フェニルピリミジン−2−アミンの調製
4−クロロ−6,7−ジメトキシキノリン(0.064g、0.28mmol)と2−フルオロ−4−(2−(フェニルアミノ)ピリミジン−5−イル)フェノール(段階3、0.48g、0.17mmol)の混合物のジオキサン(1.0mL)とピリジン(0.5mL)の溶液を触媒作用量のDMAP(0.12g、0.1mmol)で処理した。混合物をマイクロ波照射によって180℃で30分間加熱した。室温に冷却後、混合物をNaOH(0.2N、6mL)で希釈し、懸濁液をろ過した。生成した固体を0−5%(NH3−MeOHのDCM溶液)を用いたシリカによってさらに精製して、標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:469。C27H21FN4O3の計算値:468.16。
4−クロロ−6,7−ジメトキシキノリン(0.064g、0.28mmol)と2−フルオロ−4−(2−(フェニルアミノ)ピリミジン−5−イル)フェノール(段階3、0.48g、0.17mmol)の混合物のジオキサン(1.0mL)とピリジン(0.5mL)の溶液を触媒作用量のDMAP(0.12g、0.1mmol)で処理した。混合物をマイクロ波照射によって180℃で30分間加熱した。室温に冷却後、混合物をNaOH(0.2N、6mL)で希釈し、懸濁液をろ過した。生成した固体を0−5%(NH3−MeOHのDCM溶液)を用いたシリカによってさらに精製して、標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:469。C27H21FN4O3の計算値:468.16。
(実施例39)
{2−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−ピリミジン−5−イル}−フェニル−アミン
段階1:5−ブロモ−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ピリミジンの調製
5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(3.0g、10mmol)と3−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸(2.0g、12mmol)の混合物のジオキサン(15mL)とH2O(5mL)の溶液にPd(dppf)Cl2−CH2Cl2(0.1g、0.12mmol)及びNa2CO3(2.0g、19mmol)をアルゴン下で添加した。混合物を室温で20時間撹拌し、さらに80℃で20時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで抽出した。有機層をH2O、NH4Cl(飽和)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。粗製残渣を1:1 エーテル−CH2Cl2に分配し、ろ過して、標記化合物を薄片として得た。ろ液を濃縮し、MeOHを用いてすり潰して、生成物固体の第2のバッチを得た。MS(ESI陽イオン) m/z:283, 285。C11H8BrFN2Oの計算値:281.98。
段階1:5−ブロモ−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ピリミジンの調製
5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(3.0g、10mmol)と3−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸(2.0g、12mmol)の混合物のジオキサン(15mL)とH2O(5mL)の溶液にPd(dppf)Cl2−CH2Cl2(0.1g、0.12mmol)及びNa2CO3(2.0g、19mmol)をアルゴン下で添加した。混合物を室温で20時間撹拌し、さらに80℃で20時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで抽出した。有機層をH2O、NH4Cl(飽和)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。粗製残渣を1:1 エーテル−CH2Cl2に分配し、ろ過して、標記化合物を薄片として得た。ろ液を濃縮し、MeOHを用いてすり潰して、生成物固体の第2のバッチを得た。MS(ESI陽イオン) m/z:283, 285。C11H8BrFN2Oの計算値:281.98。
段階2:2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N−フェニルピリミジン−5−アミンの調製
窒素下の50mL丸底フラスコに5−ブロモ−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ピリミジン(段階1、0.40g、1.41mmol)、アニリン(0.28g、3.0mmol)、Pd(OAc)2、(0.015g、0.067mmol)、BINAP(0.090g、0.064mmol)及びNaOtBu(0.27g、2.8mmol)を充填した。トルエン(5.0mL)を添加し、混合物を100℃で24時間加熱した。混合物を室温に冷却し、CH2Cl2とH2Oに分配した。有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮した。1%MeOHのCH2Cl2溶液を用いたシリカで精製して、標記化合物を紫色の固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:296。C17H14FN3Oの計算値:295.11。
窒素下の50mL丸底フラスコに5−ブロモ−2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ピリミジン(段階1、0.40g、1.41mmol)、アニリン(0.28g、3.0mmol)、Pd(OAc)2、(0.015g、0.067mmol)、BINAP(0.090g、0.064mmol)及びNaOtBu(0.27g、2.8mmol)を充填した。トルエン(5.0mL)を添加し、混合物を100℃で24時間加熱した。混合物を室温に冷却し、CH2Cl2とH2Oに分配した。有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮した。1%MeOHのCH2Cl2溶液を用いたシリカで精製して、標記化合物を紫色の固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:296。C17H14FN3Oの計算値:295.11。
段階3:{2−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−ピリミジン−5−イル}−フェニル−アミンの調製
5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N−フェニルピリミジン−2−アミン(段階2、0.23g、0.78mmol)、チオフェノール(0.50g、4.6mmol)及びK2CO3(0.50g、3.6mmol)の混合物のNMP(1.5mL)溶液を120℃で20時間加熱した。混合物を室温に冷却し、H2O(4mL)で希釈した。CH2Cl2で抽出し、続いてシリカ(1%MeOHのEtOAc溶液)のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、所望のフェノールを暗橙色膜として得た。 (M+1/e:282) フェノールを4−クロロ−6,7−ジメトキシキノリン(0.26g、1.2mmol)、DMAP(0.030g、0.25mmol)のピリジン(1.0mL)とジオキサン(1.0mL)の溶液と混合した。混合物を110℃で14時間加熱し、濃縮し、トルエン(5mL)中でさらに加熱した。残渣をMeOHのCHCl3(0−3%)溶液を用いたシリカによって精製した。生成物画分の一部をEtOAcに溶解し、NaOH(1N、2×)で洗浄して、標記化合物を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:469。C27H21FN4O3の計算値:468.16。
5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N−フェニルピリミジン−2−アミン(段階2、0.23g、0.78mmol)、チオフェノール(0.50g、4.6mmol)及びK2CO3(0.50g、3.6mmol)の混合物のNMP(1.5mL)溶液を120℃で20時間加熱した。混合物を室温に冷却し、H2O(4mL)で希釈した。CH2Cl2で抽出し、続いてシリカ(1%MeOHのEtOAc溶液)のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、所望のフェノールを暗橙色膜として得た。 (M+1/e:282) フェノールを4−クロロ−6,7−ジメトキシキノリン(0.26g、1.2mmol)、DMAP(0.030g、0.25mmol)のピリジン(1.0mL)とジオキサン(1.0mL)の溶液と混合した。混合物を110℃で14時間加熱し、濃縮し、トルエン(5mL)中でさらに加熱した。残渣をMeOHのCHCl3(0−3%)溶液を用いたシリカによって精製した。生成物画分の一部をEtOAcに溶解し、NaOH(1N、2×)で洗浄して、標記化合物を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:469。C27H21FN4O3の計算値:468.16。
(実施例40)
2−(4−(6,7−ジメトキシナフタレン−1−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N−イソペンチル−N−フェニルピリミジン−5−アミン
撹拌子を備えた10mL乾燥フラスコに{2−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−ピリミジン−5−イル}−フェニル−アミン(実施例39、0.030g、0.06mmol)をN2下で充填した。無水THF(1.5mL)を添加し、続いてNaH(60%分散体、0.10g、2.5mmol)を添加した。生成した黄色混合物を50℃で20分間加熱し、次いで室温に冷却した。1−ブロモ−3−メチルブタン(0.20mL)を添加し、生成した黄色混合物を50℃で4.5時間加熱した。反応物をNH4Cl(半飽和)でクエンチし、スラリーをろ過し、次いでH2Oで洗浄した。褐色固体をCH2Cl2に溶解し、シリカ(50%−100%EtOAcのへキサン溶液)で精製して、標記化合物を黄色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:539。C32H31FN4O3の計算値:538.24。
撹拌子を備えた10mL乾燥フラスコに{2−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−ピリミジン−5−イル}−フェニル−アミン(実施例39、0.030g、0.06mmol)をN2下で充填した。無水THF(1.5mL)を添加し、続いてNaH(60%分散体、0.10g、2.5mmol)を添加した。生成した黄色混合物を50℃で20分間加熱し、次いで室温に冷却した。1−ブロモ−3−メチルブタン(0.20mL)を添加し、生成した黄色混合物を50℃で4.5時間加熱した。反応物をNH4Cl(半飽和)でクエンチし、スラリーをろ過し、次いでH2Oで洗浄した。褐色固体をCH2Cl2に溶解し、シリカ(50%−100%EtOAcのへキサン溶液)で精製して、標記化合物を黄色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:539。C32H31FN4O3の計算値:538.24。
(実施例41)
{6−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−ピリダジン−3−イル}−フェニル−アミン
段階1:3−クロロ−6−(4−メトキシ−フェニル)−ピリダジンの調製
4−メトキシフェニルボロン酸(3g、0.02mol)と3,6−ジクロロ−ピリダジン(3.58g、0.024mol)の混合物の2M Na2CO3/EtOH トルエン(40mL/20mL/100mL)溶液にN2を5分間バブリングさせた。Pd(PPh3)4(1.15g、0.001mol)をN2下で添加し、反応物を80℃に16時間加熱した。混合物をEtOAc 100mL及び水20mLで希釈した。有機相を分離し、塩水50mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。得られた固体を50%EtOAc/へキサンで洗浄して、標記化合物をオフホワイト固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:221.0(M+H)。C11H9ClN2Oの正確な分子量計算値:220.65。
段階1:3−クロロ−6−(4−メトキシ−フェニル)−ピリダジンの調製
4−メトキシフェニルボロン酸(3g、0.02mol)と3,6−ジクロロ−ピリダジン(3.58g、0.024mol)の混合物の2M Na2CO3/EtOH トルエン(40mL/20mL/100mL)溶液にN2を5分間バブリングさせた。Pd(PPh3)4(1.15g、0.001mol)をN2下で添加し、反応物を80℃に16時間加熱した。混合物をEtOAc 100mL及び水20mLで希釈した。有機相を分離し、塩水50mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。得られた固体を50%EtOAc/へキサンで洗浄して、標記化合物をオフホワイト固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:221.0(M+H)。C11H9ClN2Oの正確な分子量計算値:220.65。
段階2:4−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−フェノールの調製
3−クロロ−6−(4−メトキシ−フェニル)−ピリダジン(段階1、2.5g、0.0113mol)の1M BBr3/CH2Cl2(34mL)溶液を室温で16時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をEtOAc 100mLに再溶解させた。有機相を水40mL、続いて塩水40mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。固体を50%EtOAc/へキサン混合物で洗浄して、標記化合物を黄色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:207.2(M+H) C10H7ClN2Oの正確な分子量計算値:206.63。
3−クロロ−6−(4−メトキシ−フェニル)−ピリダジン(段階1、2.5g、0.0113mol)の1M BBr3/CH2Cl2(34mL)溶液を室温で16時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をEtOAc 100mLに再溶解させた。有機相を水40mL、続いて塩水40mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。固体を50%EtOAc/へキサン混合物で洗浄して、標記化合物を黄色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:207.2(M+H) C10H7ClN2Oの正確な分子量計算値:206.63。
段階3:4−(6−フェニルアミノ−ピリダジン−3−イル)−フェノールの調製
4−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−フェノール(段階2、1g、4.84mmol)とアニリン(1.35g、14.52mmol)のDMSO 20mL溶液にTFAを5滴添加した。反応物を80℃で16時間加熱した。溶液を室温に冷却し、EtOAc 100mLで希釈した。有機相を水40mL、塩水40mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(50%EtOAc/へキサンからEtOAc)によって精製して、標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:264.2(M+H)。C16H13N3Oの正確な分子量計算値:263.29。
4−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−フェノール(段階2、1g、4.84mmol)とアニリン(1.35g、14.52mmol)のDMSO 20mL溶液にTFAを5滴添加した。反応物を80℃で16時間加熱した。溶液を室温に冷却し、EtOAc 100mLで希釈した。有機相を水40mL、塩水40mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(50%EtOAc/へキサンからEtOAc)によって精製して、標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:264.2(M+H)。C16H13N3Oの正確な分子量計算値:263.29。
段階4:{6−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−ピリダジン−3−イル}−フェニル−アミンの調製
4−(6−フェニルアミノ−ピリダジン−3−イル)−フェノール(段階3、0.25g、0.95mmol)、4−クロロ−6,7−ジメトキシ−キノリン(0.212g、0.95mmol)、Cu粉末0.1g)及びNaOHペレット(0.1g)の混合物のDMF/ピリジン(1.5mL/1.5mL)溶液をマイクロ波装置中で加熱した(CEM Discover、60W、120℃、傾斜12min、保持18min)。次いで、反応混合物をEtOAc 50mLで希釈し、水20mL、続いて塩水(20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をカラム(50%EtOAc/へキサンからEtOAc)によって精製して、標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:451.2(M+H)。C27H23N4O3の正確な分子量計算値:450.49。
4−(6−フェニルアミノ−ピリダジン−3−イル)−フェノール(段階3、0.25g、0.95mmol)、4−クロロ−6,7−ジメトキシ−キノリン(0.212g、0.95mmol)、Cu粉末0.1g)及びNaOHペレット(0.1g)の混合物のDMF/ピリジン(1.5mL/1.5mL)溶液をマイクロ波装置中で加熱した(CEM Discover、60W、120℃、傾斜12min、保持18min)。次いで、反応混合物をEtOAc 50mLで希釈し、水20mL、続いて塩水(20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をカラム(50%EtOAc/へキサンからEtOAc)によって精製して、標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:451.2(M+H)。C27H23N4O3の正確な分子量計算値:450.49。
(実施例42)
4−[4−(6−ベンジル−ピリダジン−3−イル)−2−フルオロ−フェノキシ]−6,7−ジメトキシ−キノリン
段階1:3−クロロ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ピリダジンの調製
3−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸(10g、0.059mol)と3,6−ジクロロ−ピリダジン(8.79g、0.059mol)の混合物の2M Na2CO3/EtOH/トルエン(80mL/40mL/200mL)溶液にN2を5分間バブリングさせた。触媒Pd(PPh3)4(3.47g、0.003mol)をN2下で添加し、反応物を80℃に16時間加熱した。混合物をEtOAc 200mL及び水40mLで希釈した。有機相を分離し、塩水80mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。得られた固体を50%EtOAc/へキサンで洗浄して、オフホワイト固体を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:239.0(M+H)。C11H8ClFN2Oの正確な分子量計算値:238.65。
段階1:3−クロロ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ピリダジンの調製
3−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸(10g、0.059mol)と3,6−ジクロロ−ピリダジン(8.79g、0.059mol)の混合物の2M Na2CO3/EtOH/トルエン(80mL/40mL/200mL)溶液にN2を5分間バブリングさせた。触媒Pd(PPh3)4(3.47g、0.003mol)をN2下で添加し、反応物を80℃に16時間加熱した。混合物をEtOAc 200mL及び水40mLで希釈した。有機相を分離し、塩水80mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。得られた固体を50%EtOAc/へキサンで洗浄して、オフホワイト固体を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:239.0(M+H)。C11H8ClFN2Oの正確な分子量計算値:238.65。
段階2:3−ベンジル−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ピリダジンの調製
3−クロロ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ピリダジン(段階1、2.0g、8.38mmol)、B−ベンジル−9−BBN(THF溶液0.5mL、20mL)及びK2CO3(3.5g、25.1mmol)の30mL DMF溶液をN2で5分間脱気した。次いで、触媒Pd(DPPF)Cl2(731mg、1mmol)を添加し、反応物を65℃で3時間加熱した(予熱した油浴)。混合物を氷水中にあけ、EtOAc 50mLで2回抽出した。混合有機相を塩水50mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水した。溶液を減圧濃縮し、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフ(50%EtOAc/へキサンからEtOAc)によって精製して、淡黄色固体を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:295.3(M+H)。C18H15FN2Oの正確な分子量計算値:294.32。
3−クロロ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ピリダジン(段階1、2.0g、8.38mmol)、B−ベンジル−9−BBN(THF溶液0.5mL、20mL)及びK2CO3(3.5g、25.1mmol)の30mL DMF溶液をN2で5分間脱気した。次いで、触媒Pd(DPPF)Cl2(731mg、1mmol)を添加し、反応物を65℃で3時間加熱した(予熱した油浴)。混合物を氷水中にあけ、EtOAc 50mLで2回抽出した。混合有機相を塩水50mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水した。溶液を減圧濃縮し、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフ(50%EtOAc/へキサンからEtOAc)によって精製して、淡黄色固体を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:295.3(M+H)。C18H15FN2Oの正確な分子量計算値:294.32。
段階3:4−(6−ベンジル−ピリダジン−3−イル)−2−フルオロ−フェノールの調製
3−ベンジル−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ピリダジン(段階2、1.5g、5.1mmol)の1M BBr3/CH2Cl2 25mLの溶液を室温で16時間撹拌した。次いで、溶液を減圧濃縮し、残渣をEtOAc 100mLに再溶解させた。有機相を水40mL、続いて塩水40mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。固体は、EtOAc及びCH2Cl2への溶解性が低く、50%EtOAc/へキサンで洗浄し、次の段階に使用した(黄色固体)。MS(ESI陽イオン) m/z:281.3(M+H)。C17H13FN2Oの正確な分子量計算値:280.30。
3−ベンジル−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ピリダジン(段階2、1.5g、5.1mmol)の1M BBr3/CH2Cl2 25mLの溶液を室温で16時間撹拌した。次いで、溶液を減圧濃縮し、残渣をEtOAc 100mLに再溶解させた。有機相を水40mL、続いて塩水40mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。固体は、EtOAc及びCH2Cl2への溶解性が低く、50%EtOAc/へキサンで洗浄し、次の段階に使用した(黄色固体)。MS(ESI陽イオン) m/z:281.3(M+H)。C17H13FN2Oの正確な分子量計算値:280.30。
段階4:4−[4−(6−ベンジル−ピリダジン−3−イル)−2−フルオロ−フェノキシ]−6,7−ジメトキシ−キノリンの調製
4−クロロ−6,7−ジメトキシ−キノリン(0.19g、0.85mmol)、4−(6−ベンジル−ピリダジン−3−イル)−2−フルオロ−フェノール(段階3、0.2g、0.71mmol)及びDMAP(0.1g、0.85mmol)の混合物の6mLトルエン溶液をマイクロ波装置(Personal Chemistry, Emrys Optimizer)中で180℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc 60mLで希釈した。溶液を塩水20mLで2回洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%から100%EtOAcのへキサン溶液)によってさらに精製して、標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:487.3(M+H)。C28H22FN3O3の正確な分子量計算値:467.49。
4−クロロ−6,7−ジメトキシ−キノリン(0.19g、0.85mmol)、4−(6−ベンジル−ピリダジン−3−イル)−2−フルオロ−フェノール(段階3、0.2g、0.71mmol)及びDMAP(0.1g、0.85mmol)の混合物の6mLトルエン溶液をマイクロ波装置(Personal Chemistry, Emrys Optimizer)中で180℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc 60mLで希釈した。溶液を塩水20mLで2回洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%から100%EtOAcのへキサン溶液)によってさらに精製して、標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:487.3(M+H)。C28H22FN3O3の正確な分子量計算値:467.49。
(実施例43)
4−[2−フルオロ−4−(6−フェノキシ−ピリダジン−3−イル)−フェノキシ]−6,7−ジメトキシ−キノリン
段階1:3−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−フェノキシ−ピリダジンの調製
(マイクロ波管中の)3−クロロ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ピリダジン(1.0g、4019mmol)、フェノール(0.26g、5.03mmol)及びCs2CO3(1.64g、5.03mmol)の混合物の15mL DMF溶液をマイクロ波装置(Personal Chemistry, Emrys Optimizer)中で150℃で15分間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc 60mLで希釈した。溶液を飽和NaHCO3 20mL、続いて塩水20mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。固体を50%EtOAc/へキサンで洗浄して、標記化合物をオフホワイト固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:297.3(M+H)。C17H13FN2O2の正確な分子量計算値:296.30。
段階1:3−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−フェノキシ−ピリダジンの調製
(マイクロ波管中の)3−クロロ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ピリダジン(1.0g、4019mmol)、フェノール(0.26g、5.03mmol)及びCs2CO3(1.64g、5.03mmol)の混合物の15mL DMF溶液をマイクロ波装置(Personal Chemistry, Emrys Optimizer)中で150℃で15分間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc 60mLで希釈した。溶液を飽和NaHCO3 20mL、続いて塩水20mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。固体を50%EtOAc/へキサンで洗浄して、標記化合物をオフホワイト固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:297.3(M+H)。C17H13FN2O2の正確な分子量計算値:296.30。
段階2:2−フルオロ−4−(6−フェノキシ−ピリダジン−3−イル)−フェノールの調製
3−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−フェノキシ−ピリダジン(段階1、0.60g、2.0mmol)とピリジン塩酸塩(3g)の混合物を油浴中で170℃で8時間加熱した。反応フラスコの頭部の昇華したピリジン塩酸塩を除去し、残渣(0.65g)を次の段階にさらに精製せずに使用した。MS(ESI陽イオン) m/z:283.1(M+H)。C16H11FN2O2の正確な分子量計算値:282.27。
3−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−フェノキシ−ピリダジン(段階1、0.60g、2.0mmol)とピリジン塩酸塩(3g)の混合物を油浴中で170℃で8時間加熱した。反応フラスコの頭部の昇華したピリジン塩酸塩を除去し、残渣(0.65g)を次の段階にさらに精製せずに使用した。MS(ESI陽イオン) m/z:283.1(M+H)。C16H11FN2O2の正確な分子量計算値:282.27。
段階3:4−[2−フルオロ−4−(6−フェノキシ−ピリダジン−3−イル)−フェノキシ]−6,7−ジメトキシ−キノリンの調製
(マイクロ波管中の)4−クロロ−6,7−ジメトキシ−キノリン(0.4g、1.79mmol)、2−フルオロ−4−(6−フェノキシ−ピリダジン−3−イル)−フェノール(段階2、0.50g、1.79mmol)及びDMAP(0.22g、1.79mmol)の混合物の6mLトルエン溶液をマイクロ波装置(Personal Chemistry, Emrys Optimizer)中で180℃で1時間加熱した。
(マイクロ波管中の)4−クロロ−6,7−ジメトキシ−キノリン(0.4g、1.79mmol)、2−フルオロ−4−(6−フェノキシ−ピリダジン−3−イル)−フェノール(段階2、0.50g、1.79mmol)及びDMAP(0.22g、1.79mmol)の混合物の6mLトルエン溶液をマイクロ波装置(Personal Chemistry, Emrys Optimizer)中で180℃で1時間加熱した。
表4中の以下の実施例を、上記実施例に記載の手順と同様にして調製した。
1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−オキソ−N−フェニルピロリジン−3−カルボキサミド
段階1:1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステルの調製
4−アミノ−フェノール(3g、0.027mol)と2−メチレン−コハク酸ジメチルエステル(4.35g、0.027mol)の混合物を110℃に16時間加熱した。暗褐色ガラスをEtOAcに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/へキサンからEtOAc)によって精製して、標記化合物をオレンジ色のオイルとして得た。MS(ESI陽イオン) m/z:236.2(M+H)。C12H13NO4の正確な分子量計算値:235.24。
段階1:1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステルの調製
4−アミノ−フェノール(3g、0.027mol)と2−メチレン−コハク酸ジメチルエステル(4.35g、0.027mol)の混合物を110℃に16時間加熱した。暗褐色ガラスをEtOAcに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/へキサンからEtOAc)によって精製して、標記化合物をオレンジ色のオイルとして得た。MS(ESI陽イオン) m/z:236.2(M+H)。C12H13NO4の正確な分子量計算値:235.24。
段階2:メチル1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキシラートの調製
(5本のマイクロ波管中の)4−クロロ−6,7−ジメトキシ−キノリン(1.0g、4.45mmol)、1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル(段階1、1.6g、6.7mmol)及びDMAP(0.55g、4.45mmol)の混合物の30mLトルエン溶液をマイクロ波装置(Personal Chemistry, Emrys Optimizer)中で180℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc 60mLで希釈した。溶液を飽和NaHCO3 20mL、続いて塩水20mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%EtOAcから15%MeOHのEtOAc溶液)でさらに精製して、標記化合物を無色のガラスとして得た。MS(ESI陽イオン) m/z:423.2(M+H)。C23H22N2O6の正確な分子量計算値:422.43。
(5本のマイクロ波管中の)4−クロロ−6,7−ジメトキシ−キノリン(1.0g、4.45mmol)、1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル(段階1、1.6g、6.7mmol)及びDMAP(0.55g、4.45mmol)の混合物の30mLトルエン溶液をマイクロ波装置(Personal Chemistry, Emrys Optimizer)中で180℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc 60mLで希釈した。溶液を飽和NaHCO3 20mL、続いて塩水20mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%EtOAcから15%MeOHのEtOAc溶液)でさらに精製して、標記化合物を無色のガラスとして得た。MS(ESI陽イオン) m/z:423.2(M+H)。C23H22N2O6の正確な分子量計算値:422.43。
段階3:1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸の調製
メチル1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキシラート(段階2、0.5ng、1.18mmol)のMeOH/THF(2mL:2mL)溶液に1N NaOH 1.77mLを添加した。反応物を室温で8時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮乾固し、1N HClで酸性化した。白色沈殿をろ過によって収集し、50%EtOAc/へキサンで洗浄して、標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:409.3(M+H)。C22H20N2O6の正確な分子量計算値:408.4。
メチル1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキシラート(段階2、0.5ng、1.18mmol)のMeOH/THF(2mL:2mL)溶液に1N NaOH 1.77mLを添加した。反応物を室温で8時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮乾固し、1N HClで酸性化した。白色沈殿をろ過によって収集し、50%EtOAc/へキサンで洗浄して、標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:409.3(M+H)。C22H20N2O6の正確な分子量計算値:408.4。
段階4:1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−オキソ−N−フェニルピロリジン−3−カルボキサミドの調製
1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(段階3、120mg、0.29mmol)、アニリン(55mg、0.59mmol)、HOBt(58mg、0.43mmol)の6mL DMF溶液にEDC(82mg、0.43mmol)を室温で添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc 50mLで希釈し、生成した溶液を飽和NaHCO3 20mL、続いて塩水20mLで洗浄した。有機相をNa2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%から100%EtOAc/へキサン、次いで5%MeOH/EtOAc)によって精製して、標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:484.5(M+H)。C28H25N3O5の正確な分子量計算値:483.52。
1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(段階3、120mg、0.29mmol)、アニリン(55mg、0.59mmol)、HOBt(58mg、0.43mmol)の6mL DMF溶液にEDC(82mg、0.43mmol)を室温で添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc 50mLで希釈し、生成した溶液を飽和NaHCO3 20mL、続いて塩水20mLで洗浄した。有機相をNa2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%から100%EtOAc/へキサン、次いで5%MeOH/EtOAc)によって精製して、標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:484.5(M+H)。C28H25N3O5の正確な分子量計算値:483.52。
(実施例45)
1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−4−(フェノキシメチル)ピロリジン−2−オン
段階1:1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸の調製
3−フルオロ−4−メトキシベンゼンアミン(7.5g、0.053mmol)とイタコン酸(6.9g、0.053mmol)の混合物を110℃に2時間加熱した。黄色固体をMeOH 100mLに溶解し、減圧濃縮した。生成した固体を50%EtOAc/へキサンで洗浄して、標記化合物を淡黄色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:254.2(M+H)。C12H12FNO4の正確な分子量計算値:253.23。
段階1:1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸の調製
3−フルオロ−4−メトキシベンゼンアミン(7.5g、0.053mmol)とイタコン酸(6.9g、0.053mmol)の混合物を110℃に2時間加熱した。黄色固体をMeOH 100mLに溶解し、減圧濃縮した。生成した固体を50%EtOAc/へキサンで洗浄して、標記化合物を淡黄色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:254.2(M+H)。C12H12FNO4の正確な分子量計算値:253.23。
段階2:1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オンの調製
0℃の1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(段階1、2g、7.9mmol)、Et3N(1.65mL、9.48mmol)の30mL CH2Cl2溶液にクロロギ酸イソブチル(1.23mL、9.48mmol)をシリンジを用いて添加した。反応物を0℃で1時間撹拌した。白色沈殿をろ過除去した。ろ液を0℃に冷却し、NaBH4(0.9g、23.7mmol)の水溶液(3mL)を反応物に添加した。1時間後、混合物をEtOAc 100mL及び飽和NaHCO3溶液30mLで希釈した。有機相を分離し、塩水30mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(5%から80%EtOAc/へキサン)によるクロマトグラフにかけて、標題を無色のガラスとして得た。MS(ESI陽イオン) m/z:240.4(M+H)。C12H14FNO3:239.24の正確な分子量計算値。
0℃の1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(段階1、2g、7.9mmol)、Et3N(1.65mL、9.48mmol)の30mL CH2Cl2溶液にクロロギ酸イソブチル(1.23mL、9.48mmol)をシリンジを用いて添加した。反応物を0℃で1時間撹拌した。白色沈殿をろ過除去した。ろ液を0℃に冷却し、NaBH4(0.9g、23.7mmol)の水溶液(3mL)を反応物に添加した。1時間後、混合物をEtOAc 100mL及び飽和NaHCO3溶液30mLで希釈した。有機相を分離し、塩水30mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(5%から80%EtOAc/へキサン)によるクロマトグラフにかけて、標題を無色のガラスとして得た。MS(ESI陽イオン) m/z:240.4(M+H)。C12H14FNO3:239.24の正確な分子量計算値。
段階3:1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(フェノキシメチル)ピロリジン−2−オンの調製
0℃の1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(段階2、1.0g、4.18mmol)、フェノール(0.786g、8.36mmol)及びPPh3(2.41g、9.2mmol)の50mL CH2Cl2溶液にDIAD(1.65mL、9.2mmol)をシリンジを用いて徐々に添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(へキサンから50%EtOAc/へキサン)によって精製して、標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:316.2(M+H)。C18H18FNO3の正確な分子量計算値:315.34。
0℃の1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(段階2、1.0g、4.18mmol)、フェノール(0.786g、8.36mmol)及びPPh3(2.41g、9.2mmol)の50mL CH2Cl2溶液にDIAD(1.65mL、9.2mmol)をシリンジを用いて徐々に添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(へキサンから50%EtOAc/へキサン)によって精製して、標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:316.2(M+H)。C18H18FNO3の正確な分子量計算値:315.34。
段階4:1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(フェノキシメチル)ピロリジン−2−オンの調製
1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(フェノキシメチル)ピロリジン−2−オン(段階3、1.0g、3.17mmol)の1M BBr3/CH2Cl2 15.85mLの溶液を室温で10時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をEtOAc 100mLで希釈した。有機相を飽和NaHCO3 40mL、続いて塩水40mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(5%から60%EtOAc/へキサン)によって精製して、標記化合物を淡黄色発泡体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:302.3(M+H)。C17H16FNO3の正確な分子量計算値:301.31。
1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−(フェノキシメチル)ピロリジン−2−オン(段階3、1.0g、3.17mmol)の1M BBr3/CH2Cl2 15.85mLの溶液を室温で10時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をEtOAc 100mLで希釈した。有機相を飽和NaHCO3 40mL、続いて塩水40mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(5%から60%EtOAc/へキサン)によって精製して、標記化合物を淡黄色発泡体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:302.3(M+H)。C17H16FNO3の正確な分子量計算値:301.31。
段階5:1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−4−(フェノキシメチル)ピロリジン−2−オンの調製
(マイクロ波管中の)4−クロロ−6,7−ジメトキシキノリン(0.185g、0.83mmol)、1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(フェノキシメチル)ピロリジン−2−オン(段階4、250mg、0.83mmol)及びDMAP(101mg、0.83mmol)の混合物の8mLトルエン溶液をマイクロ波装置(Personal Chemistry, Emrys Optimizer)中で180℃で1.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc 50mLで希釈した。溶液を飽和NaHCO3 20mL、続いて塩水20mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(50%から100%EtOAc/へキサン)によって精製して、生成物を白色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:489.3(M+H)。C28H25FN2O5の正確な分子量計算値:488.51。
(マイクロ波管中の)4−クロロ−6,7−ジメトキシキノリン(0.185g、0.83mmol)、1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−(フェノキシメチル)ピロリジン−2−オン(段階4、250mg、0.83mmol)及びDMAP(101mg、0.83mmol)の混合物の8mLトルエン溶液をマイクロ波装置(Personal Chemistry, Emrys Optimizer)中で180℃で1.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc 50mLで希釈した。溶液を飽和NaHCO3 20mL、続いて塩水20mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(50%から100%EtOAc/へキサン)によって精製して、生成物を白色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:489.3(M+H)。C28H25FN2O5の正確な分子量計算値:488.51。
(実施例46)
N−(1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イル)ベンズアミド
段階1:ベンジル1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イルカルバメートの調製
1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(1.5g、5.92mmol)、BnOH(1.92g、17.76mmol)、Et3N(1.24mL、8.88mmol)及びDPPA(1.84g、7.12mmol)の100mLトルエン溶液を120℃に6時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(10%から70%EtOAC/へキサン)クロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を無色結晶として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:359.4(M+H)。C19H19FN2O4の正確な分子量計算値:358.36。
段階1:ベンジル1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イルカルバメートの調製
1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(1.5g、5.92mmol)、BnOH(1.92g、17.76mmol)、Et3N(1.24mL、8.88mmol)及びDPPA(1.84g、7.12mmol)の100mLトルエン溶液を120℃に6時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(10%から70%EtOAC/へキサン)クロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を無色結晶として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:359.4(M+H)。C19H19FN2O4の正確な分子量計算値:358.36。
段階2:4−アミノ−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ピロリジン−2−オンの調製
EtOAc 100mL中のベンジル1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イルカルバメート(段階1、1.5g、4.2mmol)とPd/C 200mgの混合物を含む丸底フラスコにH2風船を適用した。反応物を室温で8時間撹拌し、セライト(登録商標)を用いてろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:225.3(M+H)。C11H13FN2O2の正確な分子量計算値:224.23。
EtOAc 100mL中のベンジル1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イルカルバメート(段階1、1.5g、4.2mmol)とPd/C 200mgの混合物を含む丸底フラスコにH2風船を適用した。反応物を室温で8時間撹拌し、セライト(登録商標)を用いてろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:225.3(M+H)。C11H13FN2O2の正確な分子量計算値:224.23。
段階3:N−(1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イル)ベンズアミドの調製
4−アミノ−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−ピロリジン−2−オン(段階2、0.8g、3.57mmol)とK2CO3(0.99g、7.14mmol)の混合物の20mL CH2Cl2溶液に塩化ベンゾイル(0.75g、5.35mmol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。反応物中の固体をろ過除去し、ろ液をCH2Cl2 20mLで希釈した。得られた溶液を飽和NaHCO3 20mL、続いて塩水20mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(30%から100%EtOAc/へキサン)によって精製して、標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:329.4(M+H)。C18H17FN2O3の正確な分子量計算値:328.34。
4−アミノ−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−ピロリジン−2−オン(段階2、0.8g、3.57mmol)とK2CO3(0.99g、7.14mmol)の混合物の20mL CH2Cl2溶液に塩化ベンゾイル(0.75g、5.35mmol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。反応物中の固体をろ過除去し、ろ液をCH2Cl2 20mLで希釈した。得られた溶液を飽和NaHCO3 20mL、続いて塩水20mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(30%から100%EtOAc/へキサン)によって精製して、標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:329.4(M+H)。C18H17FN2O3の正確な分子量計算値:328.34。
段階4:N−(1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イル)ベンズアミドの調製
N−(1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イル)ベンズアミド(段階3、0.9g、2.74mmol)の1M BBr3/CH2Cl2 14mLの混合物を室温で16時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をMeOH 50mLで希釈し、再度減圧濃縮した。生成した黄色固体を50%EtOAc/へキサンで洗浄して、黄色固体を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:315.3(M+H)。C17H15FN2O3の正確な分子量計算値:314.31。
N−(1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イル)ベンズアミド(段階3、0.9g、2.74mmol)の1M BBr3/CH2Cl2 14mLの混合物を室温で16時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をMeOH 50mLで希釈し、再度減圧濃縮した。生成した黄色固体を50%EtOAc/へキサンで洗浄して、黄色固体を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:315.3(M+H)。C17H15FN2O3の正確な分子量計算値:314.31。
段階5:N−(1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イル)ベンズアミドの調製
(マイクロ波管中の)4−クロロ−6,7−ジメトキシキノリン(0.14g、0.6mmol)、N−(1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イル)ベンズアミド(段階4、0.20g、0.6mmol)及びDMAP(78mg、0.6mmol)の混合物の2mLジオキサン溶液をマイクロ波装置(Personal Chemistry, Emrys Optimizer)中で160℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc 50mLで希釈した。溶液を飽和NaHCO3 20mL、続いて塩水20mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(50%から100%EtOAcのへキサン溶液、次いで5%MeOH/EtOAc)によって精製して、白色固体を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:502.3(M+H)。C28H24FN3O5の正確な分子量計算値:501.51。
(マイクロ波管中の)4−クロロ−6,7−ジメトキシキノリン(0.14g、0.6mmol)、N−(1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イル)ベンズアミド(段階4、0.20g、0.6mmol)及びDMAP(78mg、0.6mmol)の混合物の2mLジオキサン溶液をマイクロ波装置(Personal Chemistry, Emrys Optimizer)中で160℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc 50mLで希釈した。溶液を飽和NaHCO3 20mL、続いて塩水20mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(50%から100%EtOAcのへキサン溶液、次いで5%MeOH/EtOAc)によって精製して、白色固体を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:502.3(M+H)。C28H24FN3O5の正確な分子量計算値:501.51。
(実施例47)
4−ベンゾイル−1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3 フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン
段階1:1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N−メトキシ−N−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボサミドの調製
1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(5g、19.7mmol)、N−メトキシメタナミン塩酸塩(2.18g、22.4mmol)、HOBt(4.0g、29.7mmol)及びEt3N(4.2mL、29.7mmol)の60mL DMF溶液にEDC(5.7g、29.7mmol)を0℃で添加した。反応物を室温に1時間加温し、室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc 100mLで希釈し、生成した溶液を飽和NaHCO3 50mL、続いて塩水50mLで洗浄した。有機相をNa2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗製残渣を80%EtOAc/へキサン中で再結晶化させて、白色固体を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:297.3(M+H)。C14H17FN2O4の正確な分子量計算値:296.29。
段階1:1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N−メトキシ−N−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボサミドの調製
1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(5g、19.7mmol)、N−メトキシメタナミン塩酸塩(2.18g、22.4mmol)、HOBt(4.0g、29.7mmol)及びEt3N(4.2mL、29.7mmol)の60mL DMF溶液にEDC(5.7g、29.7mmol)を0℃で添加した。反応物を室温に1時間加温し、室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc 100mLで希釈し、生成した溶液を飽和NaHCO3 50mL、続いて塩水50mLで洗浄した。有機相をNa2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗製残渣を80%EtOAc/へキサン中で再結晶化させて、白色固体を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:297.3(M+H)。C14H17FN2O4の正確な分子量計算値:296.29。
段階2:4−ベンゾイル−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ピロリジン−2−オンの調製
1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N−メトキシ−N−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド(段階1、2g、6.75mmol)の30mL THF溶液に2MフェニルマグネシウムクロリドのTHF(6.75mL)溶液をシリンジを用いて室温で添加した。溶液を50℃に2時間加熱した。溶液を飽和NH4Cl水溶液50mLにあけた。得られた混合物をEtOAc 100mLで抽出した。有機相を塩水50mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%から80%EtOAc/へキサン)によって精製して、白色固体を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:314.2(M+H)。C18H16FNO3の正確な分子量計算値:313.32。
1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N−メトキシ−N−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボキサミド(段階1、2g、6.75mmol)の30mL THF溶液に2MフェニルマグネシウムクロリドのTHF(6.75mL)溶液をシリンジを用いて室温で添加した。溶液を50℃に2時間加熱した。溶液を飽和NH4Cl水溶液50mLにあけた。得られた混合物をEtOAc 100mLで抽出した。有機相を塩水50mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%から80%EtOAc/へキサン)によって精製して、白色固体を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:314.2(M+H)。C18H16FNO3の正確な分子量計算値:313.32。
段階3:4−ベンゾイル−1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−2−オンの調製
4−ベンゾイル−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ピロリジン−2−オン(段階2、1.0g、3.2mmol)の1M BBr3/CH2Cl2 20mLの混合物を室温で16時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をMeOH 50mLで希釈し、再度減圧濃縮した。生成した白色固体を50%EtOAc/へキサンで洗浄して、標記化合物を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:300.4(M+H)。C17H14FNO3の正確な分子量計算値:299.3。
4−ベンゾイル−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ピロリジン−2−オン(段階2、1.0g、3.2mmol)の1M BBr3/CH2Cl2 20mLの混合物を室温で16時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をMeOH 50mLで希釈し、再度減圧濃縮した。生成した白色固体を50%EtOAc/へキサンで洗浄して、標記化合物を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:300.4(M+H)。C17H14FNO3の正確な分子量計算値:299.3。
段階4:4−ベンゾイル−1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3 フルオロフェニル)ピロリジン−2−オンの調製
(マイクロ波管中の)4−クロロ−6,7−ジメトキシキノリン(0.38g、1.67mmol)、4−ベンゾイル−1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−2−オン(段階3、0.40g、1.67mmol)及びDMAP(0.204g、1.67mmol)の混合物の4mLジオキサン溶液をマイクロ波装置(Personal Chemistry, Emrys Optimizer)中で160℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc 50mLで希釈した。溶液を飽和NaHCO3 20mL、続いて塩水20mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(50%から100%EtOAcのへキサン溶液、次いで5%MeOH/EtOAc)によって精製して、白色固体を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:487.4(M+H)。C28H23FN2O5の正確な分子量計算値:486.49。
(マイクロ波管中の)4−クロロ−6,7−ジメトキシキノリン(0.38g、1.67mmol)、4−ベンゾイル−1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−2−オン(段階3、0.40g、1.67mmol)及びDMAP(0.204g、1.67mmol)の混合物の4mLジオキサン溶液をマイクロ波装置(Personal Chemistry, Emrys Optimizer)中で160℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc 50mLで希釈した。溶液を飽和NaHCO3 20mL、続いて塩水20mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(50%から100%EtOAcのへキサン溶液、次いで5%MeOH/EtOAc)によって精製して、白色固体を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:487.4(M+H)。C28H23FN2O5の正確な分子量計算値:486.49。
(実施例48)
1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−4−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)ピロリジン−2−オン
4−ベンゾイル−1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン(実施例47、0.2g、0.41mmol)の15mL MeOH溶液に固体NaBH4(50mg、1.32mmol)を徐々に添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液10mLでクエンチした。溶液をEtOAc 100mLで希釈し、飽和NH4Cl 30mL、続いて塩水30mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗製固体をクロマトグラフィー(EtOAcから5%MeOH/EtOAc)によって精製して、無色の膜を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:489.3(M+H)。C28H25FN2O5の正確な分子量計算値:488.51。
4−ベンゾイル−1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン(実施例47、0.2g、0.41mmol)の15mL MeOH溶液に固体NaBH4(50mg、1.32mmol)を徐々に添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液10mLでクエンチした。溶液をEtOAc 100mLで希釈し、飽和NH4Cl 30mL、続いて塩水30mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗製固体をクロマトグラフィー(EtOAcから5%MeOH/EtOAc)によって精製して、無色の膜を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:489.3(M+H)。C28H25FN2O5の正確な分子量計算値:488.51。
(実施例49)
1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−4−(メトキシ(フェニル)メチル)ピロリジン−2−オン
1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−4−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)ピロリジン−2−オン(実施例48、0.1g、0.2mmol)のTHF/DMF(1mL:1mL)溶液にNaH(0.1g、2.5mmol)の固体を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。MeI(0.1mL、1.6mmol)をシリンジを用いて添加し、反応物を1時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液10mL及び水10mLでクエンチした。溶液をEtOAc 50mLで希釈した。有機相を分離し、塩水30mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗製オイルをクロマトグラフィー(10%EtOAc/へキサンからEtOAc)によって精製して、無色の膜を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:503.5(M+H)。C29H27FN2O5の正確な分子量計算値:502.53。
1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−4−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)ピロリジン−2−オン(実施例48、0.1g、0.2mmol)のTHF/DMF(1mL:1mL)溶液にNaH(0.1g、2.5mmol)の固体を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。MeI(0.1mL、1.6mmol)をシリンジを用いて添加し、反応物を1時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液10mL及び水10mLでクエンチした。溶液をEtOAc 50mLで希釈した。有機相を分離し、塩水30mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗製オイルをクロマトグラフィー(10%EtOAc/へキサンからEtOAc)によって精製して、無色の膜を得た。MS(ESI陽イオン) m/z:503.5(M+H)。C29H27FN2O5の正確な分子量計算値:502.53。
(実施例50)
3−(4−(7−(ベンジルオキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階1:7−(ベンジルオキシ)−4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−6−メトキシキノリンの調製
N2下で40℃の7−(ベンジルオキシ)−6−メトキシキノリン−4−オール(4.0g、14.2mmol)とCs2CO3(11.5g、35.5mmol)のDMF(40mL)撹拌懸濁液に3,4−ジフルオロニトロベンゼン(1.6mL、14.2mmol)を添加した。懸濁液を40℃で45分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2(150mL)と1N NaOH(50mL)に分配した。有機層を水(50mL)及び塩水(25mL)で洗浄し、シリカゲルで精製して、標記化合物を得た。C23H17FN2O5の計算分子量、420、MS(M+1)421。
段階1:7−(ベンジルオキシ)−4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−6−メトキシキノリンの調製
N2下で40℃の7−(ベンジルオキシ)−6−メトキシキノリン−4−オール(4.0g、14.2mmol)とCs2CO3(11.5g、35.5mmol)のDMF(40mL)撹拌懸濁液に3,4−ジフルオロニトロベンゼン(1.6mL、14.2mmol)を添加した。懸濁液を40℃で45分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2(150mL)と1N NaOH(50mL)に分配した。有機層を水(50mL)及び塩水(25mL)で洗浄し、シリカゲルで精製して、標記化合物を得た。C23H17FN2O5の計算分子量、420、MS(M+1)421。
段階2:4−(7−(ベンジルオキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロベンゼンアミンの調製
7−(ベンジルオキシ)−4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−6−メトキシキノリン(段階1、4.5g、10.7mmol)及びヒドラジン(2mL、61mmol)のTHF(200mL)撹拌溶液にRaney 2400ニッケル(1mL水スラリー)を添加した。懸濁液を30分間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)層を通してろ過し、次いで溶媒を減圧除去して標記化合物を得た。C23H19FN2O3の計算分子量、390、MS(M+1)391。
7−(ベンジルオキシ)−4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−6−メトキシキノリン(段階1、4.5g、10.7mmol)及びヒドラジン(2mL、61mmol)のTHF(200mL)撹拌溶液にRaney 2400ニッケル(1mL水スラリー)を添加した。懸濁液を30分間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)層を通してろ過し、次いで溶媒を減圧除去して標記化合物を得た。C23H19FN2O3の計算分子量、390、MS(M+1)391。
段階3:3−(4−(7−(ベンジルオキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオンの調製
4−(7−(ベンジルオキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロベンゼンアミン(段階2、1.0g、2.6mmol)のTHF(15mL)撹拌溶液にイソシアナト酢酸(isocyanotoacetate)エチル(1mL、6mmol)を添加した。室温で3時間後、溶媒を減圧除去し、生成した残渣をシリカゲルによって精製して、白色固体を得た。(M+1)=520。
4−(7−(ベンジルオキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロベンゼンアミン(段階2、1.0g、2.6mmol)のTHF(15mL)撹拌溶液にイソシアナト酢酸(isocyanotoacetate)エチル(1mL、6mmol)を添加した。室温で3時間後、溶媒を減圧除去し、生成した残渣をシリカゲルによって精製して、白色固体を得た。(M+1)=520。
白色固体(700mg、1.3mmol)のジオキサン(100mL)溶液にDBU(0.3mL、2.0mmol)を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去して、標記化合物を得た。C26H20FN3O5の計算分子量、473、MS(M+1)474。
(実施例51)
1−ベンジル−3−(4−(7−(ベンジルオキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
3−(4−(7−(ベンジルオキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(実施例50、200mg、0.42mmol)と臭化ベンジル(0.06mL、0.51mmol)のTHF(2mL)とDMF(1mL)の撹拌懸濁液に1M LiHMDSのTHF(0.51mL)溶液を添加した。室温で3時間後、溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルによって精製して、標記化合物を得た。C33H25FN3O5の計算分子量、563、MS(M+1)564。
3−(4−(7−(ベンジルオキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(実施例50、200mg、0.42mmol)と臭化ベンジル(0.06mL、0.51mmol)のTHF(2mL)とDMF(1mL)の撹拌懸濁液に1M LiHMDSのTHF(0.51mL)溶液を添加した。室温で3時間後、溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルによって精製して、標記化合物を得た。C33H25FN3O5の計算分子量、563、MS(M+1)564。
(実施例52)
1−ベンジル−3−(3−フルオロ−4−(6−メトキシ−7−(3−モルホリノ−プロポキシ)キノリン−4−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
アルゴン雰囲気の1−ベンジル−3−(4−(7−(ベンジルオキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(実施例51、0.25mg、0.22mmol)のTHF(5mL)とMeOH(1mL)の撹拌溶液に炭素担持20%水酸化パラジウム(20mg)を添加した。懸濁液を室温で3時間撹拌し、次いでセライト(登録商標)層を通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣(75mg、0.16mmol)とCs2CO3(67mg、0.21mmol)のTHF(0.5mL)とDMF(0.5mL)の溶液に1−ブロモ−3−クロロプロパン(0.02mL、0.21mmol)を添加した。室温で2時間後、溶媒を減圧除去した。生成した残渣をシリカゲルによって精製して無色の膜を得た。膜(60mg、0.11mmol)とNaI(25mg、0.16mmol)のDMF(0.5mL)溶液にモルホリン(0.05mL、0.55mmol)を添加した。懸濁液を60℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、生成した残渣をシリカゲルによって精製して標記化合物を得た。C33H33FN4O5の計算分子量、600、MS(M+1)601。
アルゴン雰囲気の1−ベンジル−3−(4−(7−(ベンジルオキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(実施例51、0.25mg、0.22mmol)のTHF(5mL)とMeOH(1mL)の撹拌溶液に炭素担持20%水酸化パラジウム(20mg)を添加した。懸濁液を室温で3時間撹拌し、次いでセライト(登録商標)層を通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣(75mg、0.16mmol)とCs2CO3(67mg、0.21mmol)のTHF(0.5mL)とDMF(0.5mL)の溶液に1−ブロモ−3−クロロプロパン(0.02mL、0.21mmol)を添加した。室温で2時間後、溶媒を減圧除去した。生成した残渣をシリカゲルによって精製して無色の膜を得た。膜(60mg、0.11mmol)とNaI(25mg、0.16mmol)のDMF(0.5mL)溶液にモルホリン(0.05mL、0.55mmol)を添加した。懸濁液を60℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、生成した残渣をシリカゲルによって精製して標記化合物を得た。C33H33FN4O5の計算分子量、600、MS(M+1)601。
(実施例53)
1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−オキソ−N−フェニルピロリジン−3−カルボキサミド
段階1:1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステルの調製
4−アミノ−フェノール(3g、0.027mol)と2−メチレン−コハク酸ジメチルエステル(4.35g、0.027mol)の混合物を110℃に16時間加熱した。暗褐色ガラスをEtOAcに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/へキサンからEtOAc)によって精製して、オレンジ色のオイルを得た。MS(ESI陽イオン) m/z:236.2(M+H)。C12H13NO4の正確な分子量計算値:235.24。
段階1:1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステルの調製
4−アミノ−フェノール(3g、0.027mol)と2−メチレン−コハク酸ジメチルエステル(4.35g、0.027mol)の混合物を110℃に16時間加熱した。暗褐色ガラスをEtOAcに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/へキサンからEtOAc)によって精製して、オレンジ色のオイルを得た。MS(ESI陽イオン) m/z:236.2(M+H)。C12H13NO4の正確な分子量計算値:235.24。
段階2:メチル1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキシラートの調製
(5本のマイクロ波管中の)4−クロロ−6,7−ジメトキシ−キノリン(1.0g、4.45mmol)、1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル(1.6g、6.7mmol)及びDMAP(0.55g、4.45mmol)の混合物の30mLトルエン溶液をマイクロ波装置(Personal Chemistry, Emrys Optimizer)中で180℃で1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAc 60mLで希釈した。溶液を飽和NaHCO3 20mL、続いて塩水20mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%EtOAcから15%MeOHのEtOAc溶液)でさらに精製して、無色のガラスを得た。MS(ESI陽イオン) m/z:423.2(M+H)。C23H22N2O6の正確な分子量計算値:422.43。
(5本のマイクロ波管中の)4−クロロ−6,7−ジメトキシ−キノリン(1.0g、4.45mmol)、1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル(1.6g、6.7mmol)及びDMAP(0.55g、4.45mmol)の混合物の30mLトルエン溶液をマイクロ波装置(Personal Chemistry, Emrys Optimizer)中で180℃で1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAc 60mLで希釈した。溶液を飽和NaHCO3 20mL、続いて塩水20mLで洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%EtOAcから15%MeOHのEtOAc溶液)でさらに精製して、無色のガラスを得た。MS(ESI陽イオン) m/z:423.2(M+H)。C23H22N2O6の正確な分子量計算値:422.43。
段階3:1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸の調製
メチル1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキシラート(段階2、0.5g、1.18mmol)のMeOH/THF(2mL:2mL)溶液に1N NaOH 1.77mLを添加した。反応物を室温で8時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮乾固し、1N HClで酸性化した。白色沈殿をろ過によって収集し、50%EtOAc/へキサンで洗浄して、標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:409.3(M+H)。C22H20N2O6の正確な分子量計算値:408.4。
メチル1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキシラート(段階2、0.5g、1.18mmol)のMeOH/THF(2mL:2mL)溶液に1N NaOH 1.77mLを添加した。反応物を室温で8時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮乾固し、1N HClで酸性化した。白色沈殿をろ過によって収集し、50%EtOAc/へキサンで洗浄して、標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:409.3(M+H)。C22H20N2O6の正確な分子量計算値:408.4。
段階4:1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−オキソ−N−フェニルピロリジン−3−カルボキサミドの調製
1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(段階3、120mg、0.29mmol)、アニリン(55mg、0.59mmol)、HOBt(58mg、0.43mmol)の6mL DMF溶液にEDCI(82mg、0.43mmol)を室温で添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc 50mLで希釈し、生成した溶液を飽和NaHCO3 20mL、続いて塩水20mLで洗浄した。有機相をNa2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%から100%EtOAc/へキサン、次いで5%MeOH/EtOAc)によって精製して、標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:484.5(M+H)。C28H25N3O5の正確な分子量計算値:483.52。
1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(段階3、120mg、0.29mmol)、アニリン(55mg、0.59mmol)、HOBt(58mg、0.43mmol)の6mL DMF溶液にEDCI(82mg、0.43mmol)を室温で添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc 50mLで希釈し、生成した溶液を飽和NaHCO3 20mL、続いて塩水20mLで洗浄した。有機相をNa2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%から100%EtOAc/へキサン、次いで5%MeOH/EtOAc)によって精製して、標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI陽イオン) m/z:484.5(M+H)。C28H25N3O5の正確な分子量計算値:483.52。
(実施例54)
メチル(3R)−1−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−5−オキソ−3−ピロリジンカルボキシラート
(実施例55)
1−(3−フルオロ−4−((6−(メトキシ)−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−イミダゾリジノン
表5中の以下の実施例を、上記実施例に記載の手順と同様にして調製した。
本発明に含まれる他の化合物を下記表6−8に示す。
以下の追加の化合物は、当業者に公知の手順によって合成することができる。
式IからVの化合物の薬理学的諸特性は構造変化とともに変わるが、一般に式IからVの化合物が有する活性はインビボで実証することができる。本発明の化合物の薬理学的諸特性は、幾つかの薬理学的インビトロアッセイによって確認することができる。以下に例示する薬理学的アッセイを本発明による化合物及びその塩を用いて実施した。本発明の化合物は、2μM未満の用量でc−Metキナーゼを阻害した。
生物学的試験
HGFに関係する活性の阻害剤としての本発明の化合物の効力は以下の通りである。
HGFに関係する活性の阻害剤としての本発明の化合物の効力は以下の通りである。
c−Met受容体アッセイ
c−Metキナーゼドメインのクローニング、発現及び精製
c−Metの残基1058−1365(c−Metキナーゼドメイン)を包含するPCR産物を、Human Liver QuickClone(商標)cDNA(Invitrogen)から順方向プライマー5’−ATTGACGGATCCATGCTAAATCCAGAGCTGGTCCAGGCA−3’(配列番号1)と逆方向プライマー5’−ACAACAGAATTCAATACGGAGCGACACATTTTACGTT−3’(配列番号2)とを用いて生成する。PCR産物を(マルチクローニング部位のすぐ上流に日本住血吸虫(S. japonicum)グルタチオンS−トランスフェラーゼの遺伝子を含む)改変pFastBac1発現ベクターに標準の分子生物学的技術によってクローン化する。GST−c−Metキナーゼドメイン融合(GST−Met)遺伝子をBacToBac(商標)システム(Invitrogen)によって完全長バキュロウイルスDNAに転移させる。High5細胞を組換えバキュロウイルスに27℃で72時間感染させる。感染細胞を遠心分離によって収集し、ペレットを−80℃で保存する。ペレットを緩衝剤A(50mM HEPES、pH8.0、0.25M NaCl、10mM 2−メルカプトエタノール、10%(w/v)グリセリン、0.5%(v/v)プロテアーゼ阻害剤カクテル(Sigma P8340)に再懸濁させ、4℃で均一に撹拌し、細胞を微少溶液操作(マイクロフルイディクス)によって10,000psi(70MPa)で粉砕する。生成した溶解物を50,000×gで4℃で90分間遠心分離し、上清をグルタチオンセファロース(商標)4B(Amersham)10mLにバッチ法によって吸着させる。スラリーを4℃で終夜軽く揺動させる。グルタチオン樹脂を遠心分離によって収集し、バッチ法によって緩衝剤A 40mLで3回洗浄する。グルタチオン樹脂を緩衝剤B(0.1M NaClに調節し、プロテアーゼ阻害剤のない緩衝剤A)で3回洗浄する。25mM還元型グルタチオンを含む緩衝剤Bで、タンパク質を溶出させる。溶出画分をSDS−PAGEによって分析し、<10mL(約10mg/mL総タンパク質量)に濃縮する。濃縮タンパク質をSuperdex(商標)200(Amersham)サイズ排除クロマトグラフィーによって緩衝剤C(25mM Tris、pH7.5、0.1M NaCl、10mM 2−メルカプトエタノール、10%グリセリン)を用いて分離させる。各画分をSDS−PAGEによって分析し、適切な画分をプールし、約1mg/mLに濃縮する。タンパク質を等分し、−80℃で保存する。
c−Metキナーゼドメインのクローニング、発現及び精製
c−Metの残基1058−1365(c−Metキナーゼドメイン)を包含するPCR産物を、Human Liver QuickClone(商標)cDNA(Invitrogen)から順方向プライマー5’−ATTGACGGATCCATGCTAAATCCAGAGCTGGTCCAGGCA−3’(配列番号1)と逆方向プライマー5’−ACAACAGAATTCAATACGGAGCGACACATTTTACGTT−3’(配列番号2)とを用いて生成する。PCR産物を(マルチクローニング部位のすぐ上流に日本住血吸虫(S. japonicum)グルタチオンS−トランスフェラーゼの遺伝子を含む)改変pFastBac1発現ベクターに標準の分子生物学的技術によってクローン化する。GST−c−Metキナーゼドメイン融合(GST−Met)遺伝子をBacToBac(商標)システム(Invitrogen)によって完全長バキュロウイルスDNAに転移させる。High5細胞を組換えバキュロウイルスに27℃で72時間感染させる。感染細胞を遠心分離によって収集し、ペレットを−80℃で保存する。ペレットを緩衝剤A(50mM HEPES、pH8.0、0.25M NaCl、10mM 2−メルカプトエタノール、10%(w/v)グリセリン、0.5%(v/v)プロテアーゼ阻害剤カクテル(Sigma P8340)に再懸濁させ、4℃で均一に撹拌し、細胞を微少溶液操作(マイクロフルイディクス)によって10,000psi(70MPa)で粉砕する。生成した溶解物を50,000×gで4℃で90分間遠心分離し、上清をグルタチオンセファロース(商標)4B(Amersham)10mLにバッチ法によって吸着させる。スラリーを4℃で終夜軽く揺動させる。グルタチオン樹脂を遠心分離によって収集し、バッチ法によって緩衝剤A 40mLで3回洗浄する。グルタチオン樹脂を緩衝剤B(0.1M NaClに調節し、プロテアーゼ阻害剤のない緩衝剤A)で3回洗浄する。25mM還元型グルタチオンを含む緩衝剤Bで、タンパク質を溶出させる。溶出画分をSDS−PAGEによって分析し、<10mL(約10mg/mL総タンパク質量)に濃縮する。濃縮タンパク質をSuperdex(商標)200(Amersham)サイズ排除クロマトグラフィーによって緩衝剤C(25mM Tris、pH7.5、0.1M NaCl、10mM 2−メルカプトエタノール、10%グリセリン)を用いて分離させる。各画分をSDS−PAGEによって分析し、適切な画分をプールし、約1mg/mLに濃縮する。タンパク質を等分し、−80℃で保存する。
バキュロウイルス細胞からのヒトGST−cMETの別の精製
バキュロウイルス細胞を溶解緩衝剤(50mM HEPES、pH8.0、0.25M NaCl、5mMメルカプトエタノール、10%グリセリン+Complete Protease Inhibitor(Roche(#10019600)、1錠/緩衝剤50mL)5x(体積/重量)を用いて破壊する。溶解細胞懸濁液をBeckman超遠心Ti45ローターによって100,000×g(29,300rpm)で1時間遠心分離する。上清をAmersham Biosciences製グルタチオンセファロース4B(#27−4574−01)10mlと一緒にインキュベートする。インキュベーションを低温室(約8℃)で終夜実施する。樹脂及び上清を適切な大きさの使い捨てカラムに注ぎ、流出する上清を収集した。樹脂を溶解緩衝剤10カラム体積(100mL)で洗浄する。GST−cMETを10mMグルタチオン(Sigma #G−4251)溶解緩衝剤溶液45mLによって溶出させる。溶出物(elution)を15mL画分として収集する。溶出画分の一定分量をSDS PAGE(12%トリスグリシンゲル、Invitrogen、#EC6005BOX)上で泳動させる。ゲルを0.25%クーマシーブルー染色によって染色する。GST−cMETを含む画分をVivaspin 20mL Concentrator(#VS2002、10,00MWカットオフ)によって最終体積2.0ml未満に濃縮する。濃縮GST−cMET溶液を、25mM Tris、pH7.5、100mM NaCl、10mMメルカプトエタノール、10%グリセリンで平衡にしたSuperdex 75 16/60カラム(Amersham Biosciences #17−1068−01)にかける。上記緩衝剤を無勾配で流してGST−cMETを溶出させ、溶出物(eluent)を1.0mL画分で収集する。OD280の読みが大きい画分は、別の12%トリスグリシンゲル上を泳動させる。GST−cMETを含むピークチューブ(peak tube)をプールし、上記カラム緩衝剤をブランク緩衝剤として用いてOD280を読み取る。
バキュロウイルス細胞を溶解緩衝剤(50mM HEPES、pH8.0、0.25M NaCl、5mMメルカプトエタノール、10%グリセリン+Complete Protease Inhibitor(Roche(#10019600)、1錠/緩衝剤50mL)5x(体積/重量)を用いて破壊する。溶解細胞懸濁液をBeckman超遠心Ti45ローターによって100,000×g(29,300rpm)で1時間遠心分離する。上清をAmersham Biosciences製グルタチオンセファロース4B(#27−4574−01)10mlと一緒にインキュベートする。インキュベーションを低温室(約8℃)で終夜実施する。樹脂及び上清を適切な大きさの使い捨てカラムに注ぎ、流出する上清を収集した。樹脂を溶解緩衝剤10カラム体積(100mL)で洗浄する。GST−cMETを10mMグルタチオン(Sigma #G−4251)溶解緩衝剤溶液45mLによって溶出させる。溶出物(elution)を15mL画分として収集する。溶出画分の一定分量をSDS PAGE(12%トリスグリシンゲル、Invitrogen、#EC6005BOX)上で泳動させる。ゲルを0.25%クーマシーブルー染色によって染色する。GST−cMETを含む画分をVivaspin 20mL Concentrator(#VS2002、10,00MWカットオフ)によって最終体積2.0ml未満に濃縮する。濃縮GST−cMET溶液を、25mM Tris、pH7.5、100mM NaCl、10mMメルカプトエタノール、10%グリセリンで平衡にしたSuperdex 75 16/60カラム(Amersham Biosciences #17−1068−01)にかける。上記緩衝剤を無勾配で流してGST−cMETを溶出させ、溶出物(eluent)を1.0mL画分で収集する。OD280の読みが大きい画分は、別の12%トリスグリシンゲル上を泳動させる。GST−cMETを含むピークチューブ(peak tube)をプールし、上記カラム緩衝剤をブランク緩衝剤として用いてOD280を読み取る。
精製GST−cMETを以下のものと一緒に室温で3時間インキュベートすることによってリン酸化する。
最終濃度
a)100mM ATP(Sigma #A7699) 25mM
b)1.0M MgCl2(Sigma #M−0250) 100mM
c)200mMオルトバナジン酸ナトリウム(Sigma #S−6508) 15mM
d)1.0M Tris−HCl、pH7.00(社内) 50mM
e)H2O
f)GST−cMET 0.2−0.5mg/mL
a)100mM ATP(Sigma #A7699) 25mM
b)1.0M MgCl2(Sigma #M−0250) 100mM
c)200mMオルトバナジン酸ナトリウム(Sigma #S−6508) 15mM
d)1.0M Tris−HCl、pH7.00(社内) 50mM
e)H2O
f)GST−cMET 0.2−0.5mg/mL
インキュベーション後、溶液をVivaspin 20mL Concentratorによって体積2.00mL未満に濃縮する。上で使用した再平衡後の同じSuperdex 75 16/60カラムに溶液を流す。GST−cMETを上述したように溶出させる。クロマトグラムの最初の溶出ピークに対応する溶出画分を、上記のように12%トリスグリシンゲル上で泳動させて、GST−cMETを含む画分を特定する。画分をプールし、カラム緩衝剤をブランクとして用いてOD280を読み取る。
キナーゼ反応緩衝剤を以下の通り調製する。
アッセイを実施するときには、新たに以下のものを添加する。
HTRF緩衝剤は以下のものを含む。
50mM Tris−HCl(pH7.5)、100mM NaCl、0.1%BSA、0.05%Tween 20、5mM EDTA
SA−APC(PJ25S Phycolink Streptavidin−Allophycocyanin Conjugate、Prozyme Inc.)及びEu−PT66(Eu−W1024標識抗ホスホロチロシン(phosphorotyrosine)抗体PT66、AD0069、Lot 168465、Perkin−Elmer Inc.)を新たに添加して以下の最終濃度にする。
0.1nM 最終Eu−PT66
11nM 最終SA−APC
SA−APC(PJ25S Phycolink Streptavidin−Allophycocyanin Conjugate、Prozyme Inc.)及びEu−PT66(Eu−W1024標識抗ホスホロチロシン(phosphorotyrosine)抗体PT66、AD0069、Lot 168465、Perkin−Elmer Inc.)を新たに添加して以下の最終濃度にする。
0.1nM 最終Eu−PT66
11nM 最終SA−APC
方法:
1. GST−cMet(P)酵素を以下の通りキナーゼ緩衝剤で希釈する。
8nM GST−cMet(P)使用溶液(working solution)(7.32μMから8nM、915X、10μLから9.15mL)を調製する。96ウェル透明プレート[Costar # 3365]において、11カラムに100μL添加し、1カラムにキナーゼ反応緩衝剤のみ100μLを添加する。
1. GST−cMet(P)酵素を以下の通りキナーゼ緩衝剤で希釈する。
8nM GST−cMet(P)使用溶液(working solution)(7.32μMから8nM、915X、10μLから9.15mL)を調製する。96ウェル透明プレート[Costar # 3365]において、11カラムに100μL添加し、1カラムにキナーゼ反応緩衝剤のみ100μLを添加する。
2. アッセイプレート調製
Biomek FXを用いて、8nM GST−cMet(P)酵素10μL、キナーゼ反応緩衝剤48.4μL、化合物(DMSO溶液)1.6μL(出発濃度10mM、1mM及び0.1mM、逐次希釈1:3から10試験点まで)を96ウェルcostar透明プレート[Costar # 3365]に移し、数回混合する。次いで、プレートを室温で30分間インキュベートする。
Biomek FXを用いて、8nM GST−cMet(P)酵素10μL、キナーゼ反応緩衝剤48.4μL、化合物(DMSO溶液)1.6μL(出発濃度10mM、1mM及び0.1mM、逐次希釈1:3から10試験点まで)を96ウェルcostar透明プレート[Costar # 3365]に移し、数回混合する。次いで、プレートを室温で30分間インキュベートする。
3. ガストリンとATPのキナーゼ反応緩衝剤使用溶液を以下の通り調製する。
4μMガストリンと16μM ATPの使用溶液を調製する。
4μMガストリンと16μM ATPの使用溶液を調製する。
Biomek FXを用いてATP 20μl及びガストリン使用溶液をアッセイプレートに添加して、反応を開始し、プレートを室温で1時間インキュベートする。
4. 1時間の最後に反応生成物5μLをブランクプレート[Costar # 3356]中のHTRF緩衝剤80μLに移し、30分のインキュベーション後、Discoverで読み取る。
アッセイ条件の要約:
KM ATP * − 6μM
[ATP] − 4μM
KMガストリン/p(EY) − 3.8μM
[ガストリン] − 1μM
[酵素] − 1nM
種々の酵素のKM ATP、KMガストリンをHTRF/33P標識及びHTRF方法によって求めた。
KM ATP * − 6μM
[ATP] − 4μM
KMガストリン/p(EY) − 3.8μM
[ガストリン] − 1μM
[酵素] − 1nM
種々の酵素のKM ATP、KMガストリンをHTRF/33P標識及びHTRF方法によって求めた。
実施例1−3、6、8−31、33−37、37b、37d、37f、37h−37j、37o−37p、37s−37v、37x−37z、37ab−37ah、39−43、43a−43i、43k−43n、45−47、49、51−52、55−56、60、63−64、66−69、71−73、75、78−81、83及び86は、IC50値が0.5μM未満の活性を示した。
c−Met細胞を用いた自己リン酸化アッセイ
ヒトPC3及びマウスCT26細胞はATCCから利用可能である。これらの細胞を、RPMI 1640、ペニシリン/ストレプトマイシン/グルタミン(1X)及び5%FBSを含む増殖培地中で培養した。培地中2×104個の細胞を96ウェルプレートのウェル毎に蒔き、37℃で終夜インキュベートした。増殖培地を基本培地(basic medium)(DMEM 低グルコース+0.1 BSA、120μL/ウェル)で37℃で16時間置換することによって、細胞を血清不足とした。化合物(1mM及び0.2mM)の100%DMSO溶液を96ウェルプレート上で3333倍段階希釈(1:3)し、カラム1から11までDMSOで1:3希釈した(カラム6及び12は化合物を含まない。)化合物試料(2.4μL/ウェル)を、96ウェルプレート中で基本培地(240μL)で希釈した。細胞を基本培地(GIBCO、DMEM 11885−076)で1回洗浄し、次いで化合物溶液を添加した(100μL)。細胞を37℃で1時間インキュベートした。CHO−HGF(7.5μL)の(2mg/mL)溶液を基本培地30mLで希釈して、最終濃度500ng/mLとした。このHGF含有培地(120μL)を96ウェルプレートに移した。化合物(1.2μL)をHGF含有培地に添加し、十分混合した。培地/HGF/化合物の混合物(100μL)を細胞に添加し(最終HGF濃度 − 250ng/mL)、次いで37℃で10分間インキュベートした。1%Triton X−100、50mM Tris pH8.0、100mM NaCl、プロテアーゼ阻害剤(Sigma、#P−8340)200μL、Rocheプロテアーゼ阻害剤(Complete、# 1−697−498)2錠、ホスファターゼ阻害剤II(Sigma、#P−5726)200μL及び(PBS 900μL、300mM NaVO3 100μL、H2O2(30%原液)6μLを含み、室温で15分間撹拌した)バナジン酸ナトリウム溶液(90μL)を含む細胞溶解物緩衝剤(20mL)を調製した。細胞を氷冷1X PBS(GIBCO、#14190−136)で1回洗浄し、次いで溶解緩衝剤(60μL)を添加し、細胞を氷上で20分間インキュベートした。
ヒトPC3及びマウスCT26細胞はATCCから利用可能である。これらの細胞を、RPMI 1640、ペニシリン/ストレプトマイシン/グルタミン(1X)及び5%FBSを含む増殖培地中で培養した。培地中2×104個の細胞を96ウェルプレートのウェル毎に蒔き、37℃で終夜インキュベートした。増殖培地を基本培地(basic medium)(DMEM 低グルコース+0.1 BSA、120μL/ウェル)で37℃で16時間置換することによって、細胞を血清不足とした。化合物(1mM及び0.2mM)の100%DMSO溶液を96ウェルプレート上で3333倍段階希釈(1:3)し、カラム1から11までDMSOで1:3希釈した(カラム6及び12は化合物を含まない。)化合物試料(2.4μL/ウェル)を、96ウェルプレート中で基本培地(240μL)で希釈した。細胞を基本培地(GIBCO、DMEM 11885−076)で1回洗浄し、次いで化合物溶液を添加した(100μL)。細胞を37℃で1時間インキュベートした。CHO−HGF(7.5μL)の(2mg/mL)溶液を基本培地30mLで希釈して、最終濃度500ng/mLとした。このHGF含有培地(120μL)を96ウェルプレートに移した。化合物(1.2μL)をHGF含有培地に添加し、十分混合した。培地/HGF/化合物の混合物(100μL)を細胞に添加し(最終HGF濃度 − 250ng/mL)、次いで37℃で10分間インキュベートした。1%Triton X−100、50mM Tris pH8.0、100mM NaCl、プロテアーゼ阻害剤(Sigma、#P−8340)200μL、Rocheプロテアーゼ阻害剤(Complete、# 1−697−498)2錠、ホスファターゼ阻害剤II(Sigma、#P−5726)200μL及び(PBS 900μL、300mM NaVO3 100μL、H2O2(30%原液)6μLを含み、室温で15分間撹拌した)バナジン酸ナトリウム溶液(90μL)を含む細胞溶解物緩衝剤(20mL)を調製した。細胞を氷冷1X PBS(GIBCO、#14190−136)で1回洗浄し、次いで溶解緩衝剤(60μL)を添加し、細胞を氷上で20分間インキュベートした。
IGENアッセイを以下の通り実施した。すなわち、Dynabeads M−280ストレプトアビジンビーズをビオチン化抗ヒトHGFR(100μg/mL抗ヒト−HGFR(R&D system、BAF527又はBAF328)240μL+ビーズ(IGEN #10029+5.4μL緩衝剤−PBS/1%BSA/0.1%Tween20)360μLと一緒に室温で30分間回転させてプレインキュベートした。抗体ビーズ(25μL)を96ウェルプレートに移した。細胞溶解物溶液(25μL)を移して添加し、プレートを室温で1時間振とうした。抗ホスホチロシン4G10(Upstate 05−321)(抗体19.7μL+1X PBS 6mL)(12.5μL)を各ウェルに添加し、次いで室温で1時間インキュベートした。抗マウスIgG ORI−Tag(ORIGEN #110087)(抗体24μL+緩衝剤6mL)(12.5μL)を各ウェルに添加し、次いで室温で30分間インキュベートした。1X PBS(175μL)を各ウェルに添加し、電気化学発光をIGEN M8によって読み取った。生データをXLFit中の4パラメータ一致式を用いて分析した。次いで、IC50値をGrafitソフトウエアによって求める。実施例1、6、8−10、13、15、17、20−22、28、30、35−37、37s、37u、37y、37ab、37ac−37ae、37ah、43c、43f、64、67、73、75、78及び80は、PC3細胞においてIC50値が1.0μM未満の活性を示した。実施例1、6、9−10、13、15、17、20−22、28、30、35−37、37s、37u、37y、37ac−37ae、37ah、43c、43f、64、67、73、75及び80は、CT26細胞においてIC50値が1.0μM未満の活性を示した。
HUVEC増殖アッセイ
ヒトさい静脈内皮細胞を、ドナーのプールから収集された凍結保存細胞としてClonetics,Inc.から購入する。継代1の細胞を解凍し、EBM−2完全培地に継代2又は3まで増殖させる。細胞をトリプシン処理し、DMEM+10%FBS+抗生物質で洗浄し、1000rpmで10分間遠心分離する。細胞を遠心分離する前に、少量を採取して細胞をカウントする。遠心分離後、培地を廃棄し、細胞を適切な体積のDMEM+10%FBS+抗生物質に再懸濁させて、3×105細胞/mLの濃度にする。さらに細胞を数えて細胞濃度を確認する。細胞をDMEM+10%FBS+抗生物質で3×104細胞/mLに希釈し、細胞100μLを96ウェルプレートに添加する。細胞を37℃で22時間インキュベートする。
ヒトさい静脈内皮細胞を、ドナーのプールから収集された凍結保存細胞としてClonetics,Inc.から購入する。継代1の細胞を解凍し、EBM−2完全培地に継代2又は3まで増殖させる。細胞をトリプシン処理し、DMEM+10%FBS+抗生物質で洗浄し、1000rpmで10分間遠心分離する。細胞を遠心分離する前に、少量を採取して細胞をカウントする。遠心分離後、培地を廃棄し、細胞を適切な体積のDMEM+10%FBS+抗生物質に再懸濁させて、3×105細胞/mLの濃度にする。さらに細胞を数えて細胞濃度を確認する。細胞をDMEM+10%FBS+抗生物質で3×104細胞/mLに希釈し、細胞100μLを96ウェルプレートに添加する。細胞を37℃で22時間インキュベートする。
インキュベーション期間終了前に、希釈化合物を調製する。5点の5倍段階希釈物を、DMSOを用いて所望の最終濃度の400倍の濃度で調製する。各希釈化合物2.5μLをDMEM+10%FBS+抗生物質の合計1mLでさらに希釈する(400×希釈)。0.25%DMSOを含む培地も0μM化合物試料用に調製する。22時間目に培地を細胞から除去し、各希釈化合物100μLを添加する。細胞を37℃で2−3時間インキュベートする。
化合物のプレインキュベーション期間中に、増殖因子を適切な濃度に希釈する。濃度50、10、2、0.4、0.08及び0ng/mLのVEGF又はbFGFを含むDMEM+10%FBS+抗生物質の溶液を調製する。化合物で処理する細胞の場合には、各10μLを細胞に添加する(最終体積110μL)ので、最終濃度50ng/mL又は20ng/mL用のそれぞれ550ng/mLのVEGF溶液又は220ng/mLのbFGF溶液を調製する。化合物添加後の適切な時間に増殖因子を添加する。VEGFをプレート1セットに添加し、bFGFを別のプレート1セットに添加する。増殖因子対照曲線用に、プレート1及び2のウェルB4−G6上の培地を、濃度の異なる(50−0ng/mL)VEGF又はbFGFを含む培地で置換する。細胞を37℃でさらに72時間インキュベートする。
72時間のインキュベーション期間終了時に培地を除去し、細胞をPBSで2回洗浄する。PBSで2回洗浄した後、プレートを静かにたたいて過剰のPBSを除去し、細胞を−70℃で少なくとも30分間置く。細胞を解凍し、CyQuant蛍光色素(Molecular Probes C−7026)を用いて製造者の推奨に従って分析する。Victor/Wallac 1420ワークステーションを用いて485nm/530nm(励起/発光)においてプレートを読み取る。生データを収集し、XLFit中の4パラメータ一致式を用いて分析する。次いでIC50値を求める。
ラット角膜新血管新生マイクロポケットモデル
生存中の状況:体重約250gのメスのスプレーグドーリーラットを5つの投与群の1つに無作為化した。ビヒクル又は化合物を用いた前処理を手術の24時間前に経口投与し、さらに7日間1日に1回続けた。手術当日、ラットに(酸素+5%イソフルオラン2.5リットル/分を供給した)イソフルオランガス室中で一時的に麻酔をかけた。次いでothoscopeを動物の口内に配置して声帯を可視化した。先端を丸めたワイヤーを声帯の間に進め、気管内テフロンチューブの配置用ガイドとした(Small Parts Inc. TFE−standard Wall R−SWTT−18)。従量式人工呼吸器(Harvard Apparatus,Inc. Model 683)を気管内チューブに接続して酸素と3%イソフルオランの混合物を送った。麻酔が十分効いた後に、ひげを短く切り、眼の領域と眼をベタジン石けんで軽く洗浄し、無菌食塩水でリンスした。角膜を1、2滴のプロパラカインHCl眼局所麻酔液(0.5%)(Bausch and Lomb Pharmaceuticals, Tampa FL)でかん注した。次いで、ラットを解剖顕微鏡下に配置し、角膜表面に焦点を合わせた。ダイアモンドブレードナイフを用いて角膜の正中線上を垂直に切開した。微細なはさみを用いてポケットを作製して間質の結合組織層を分離し、角膜縁方向に穴を開けた。ポケット先端と角膜縁の距離は約1.5mmであった。ポケットを形成した後に、浸漬したニトロセルロースディスクフィルター(Gelman Sciences, Ann Arbor MI.)をポケットの縁部の下に挿入した。この外科的処置を両眼に実施した。rHu−bFGFに浸漬したディスクを右眼に入れ、rHu−VEGFに浸漬したディスクを左眼に入れた。ビヒクルに浸漬したディスクを両眼に入れた。辺縁血管から所望の距離の位置にディスクを押し込んだ。眼用抗生物質軟膏剤を眼に塗布して、乾燥及び感染を防止した。7日後、ラットをCO2窒息によって安楽死させ、両眼を摘出した。眼の網膜半球に開口部を設けて固定しやすくし、眼をホルマリンに終夜浸漬した。
生存中の状況:体重約250gのメスのスプレーグドーリーラットを5つの投与群の1つに無作為化した。ビヒクル又は化合物を用いた前処理を手術の24時間前に経口投与し、さらに7日間1日に1回続けた。手術当日、ラットに(酸素+5%イソフルオラン2.5リットル/分を供給した)イソフルオランガス室中で一時的に麻酔をかけた。次いでothoscopeを動物の口内に配置して声帯を可視化した。先端を丸めたワイヤーを声帯の間に進め、気管内テフロンチューブの配置用ガイドとした(Small Parts Inc. TFE−standard Wall R−SWTT−18)。従量式人工呼吸器(Harvard Apparatus,Inc. Model 683)を気管内チューブに接続して酸素と3%イソフルオランの混合物を送った。麻酔が十分効いた後に、ひげを短く切り、眼の領域と眼をベタジン石けんで軽く洗浄し、無菌食塩水でリンスした。角膜を1、2滴のプロパラカインHCl眼局所麻酔液(0.5%)(Bausch and Lomb Pharmaceuticals, Tampa FL)でかん注した。次いで、ラットを解剖顕微鏡下に配置し、角膜表面に焦点を合わせた。ダイアモンドブレードナイフを用いて角膜の正中線上を垂直に切開した。微細なはさみを用いてポケットを作製して間質の結合組織層を分離し、角膜縁方向に穴を開けた。ポケット先端と角膜縁の距離は約1.5mmであった。ポケットを形成した後に、浸漬したニトロセルロースディスクフィルター(Gelman Sciences, Ann Arbor MI.)をポケットの縁部の下に挿入した。この外科的処置を両眼に実施した。rHu−bFGFに浸漬したディスクを右眼に入れ、rHu−VEGFに浸漬したディスクを左眼に入れた。ビヒクルに浸漬したディスクを両眼に入れた。辺縁血管から所望の距離の位置にディスクを押し込んだ。眼用抗生物質軟膏剤を眼に塗布して、乾燥及び感染を防止した。7日後、ラットをCO2窒息によって安楽死させ、両眼を摘出した。眼の網膜半球に開口部を設けて固定しやすくし、眼をホルマリンに終夜浸漬した。
屠殺後の状況:固定液中で24時間後、目的とする角膜領域を、微細なかん子及びかみそりの刃を用いて眼から摘出した。網膜半球を切り取り、水晶体を抜き取り、廃棄した。角膜の半球体(dome)を二分し、余分な角膜を切り取った。次いで、虹彩、結膜及び付随する辺縁の腺を慎重に切除した。最後に、ディスク、角膜縁及び新血管新生全域を含む3×3mmの正方形を切り取った。
全体画像記録:角膜検体を、Nikon SMZ−U立体顕微鏡(A.G. Heinz)に取り付けられたSony CatsEye DKC5000カメラ(A.G. Heinz, Irvine CA)を用いてデジタル撮影した。角膜を蒸留水に浸し、約5.0直径倍率(diameters magnification)で透照して撮影した。
画像解析:切り取り後、取り付けた角膜全体から収集したデジタル顕微鏡写真を用いて数値指標を作成し、Metamorph画像解析システム(Universal Imaging Corporation, West Chester PA)による画像解析に使用した。3つの測定値、すなわち、角膜縁からのディスク配置距離、ディスク配置距離の中間点における2.0mmの垂線を横断する血管数及びいき値化によって決定される血管の拡散域の割合を測定した。
一般処方:
0.1%BSAのPBSビヒクル溶液:BSA 0.025gを無菌1×リン酸緩衝食塩水25.0mLに添加し、完全に溶解するまで静かに振とうし、0.2μMでろ過した。個々の試料1.0mLを25個の使い捨てバイアルに等分し、使用するまで−20℃で保存した。rHu−bFGFディスクの場合には、この0.1%BSA溶液のバイアルを室温で解凍した。解凍後、100mM DTT原液10μLを1ml BSAバイアルに添加して、0.1%BSA中のDTTの最終濃度を1mMにした。
0.1%BSAのPBSビヒクル溶液:BSA 0.025gを無菌1×リン酸緩衝食塩水25.0mLに添加し、完全に溶解するまで静かに振とうし、0.2μMでろ過した。個々の試料1.0mLを25個の使い捨てバイアルに等分し、使用するまで−20℃で保存した。rHu−bFGFディスクの場合には、この0.1%BSA溶液のバイアルを室温で解凍した。解凍後、100mM DTT原液10μLを1ml BSAバイアルに添加して、0.1%BSA中のDTTの最終濃度を1mMにした。
rHu−VEGF希釈物:ディスク移植手術の前に、上記0.1%BSAビヒクル23.8μLを10μg rHu−VEGF凍結乾燥バイアルに添加して、最終濃度を10μMにした。
rHu−bFGF:原液濃度180ng/μL:R&D rHu−bFGF:上記適切なビヒクル139μLを25μgバイアル凍結乾燥バイアルに添加。[180ng/μL]原液バイアル13.3μL、及びビヒクル26.6μLを添加して最終濃度を3.75μM濃度にする。
ニトロ−セルロースディスク調製:20ゲージ針の先端を正方形に切断し、エメリー研磨紙で斜角をつけて穴を開けた。次いで、この先端を使用して約0.5mm直径のディスクをニトロセルロースろ紙シート(Gelman Sciences)から切り取った。次いで、調製したディスクを0.1%BSAのPBSビヒクル溶液、10μM rHu−VEGF(R&D Systems, Minneapolis, MN)又は3.75μM rHu−bFGF(R&D Systems, Minneapolis, MN)のいずれかの溶液を含むエッペンドルフ微量遠心管に入れ、使用前に45−60分間浸漬した。各ニトロセルロースフィルターディスクは、溶液約0.1μLを吸収する。
ラットマイクロポケットアッセイにおいては、本発明の化合物は50mg/kg/日未満の用量で血管新生を阻害する。
腫ようモデル
A431細胞(ATCC)を培養増殖させ、収集し、5−8週齢のメスのヌードマウス(CD1 nu/nu、Charles River Labs)(n=5−15)に皮下注射する。経口胃管栄養法による後続の化合物投与(10−200mpk/回)は、腫よう細胞投与後0日から29日のいつでも開始され、一般に、実験期間1日に1回又は2回続けられる。腫よう成長の進行を3次元カリパス測定によって追跡し、時間の関数として記録する。初期統計解析を、反復測定による分散分析(RMANOVA)と、それに続く多重比較のためのシェフェの事後検定によって実施する。ビヒクル単体(Ora−Plus、pH2.0)を負の対照とする。本発明の化合物は150mpk未満の用量で活性である。
A431細胞(ATCC)を培養増殖させ、収集し、5−8週齢のメスのヌードマウス(CD1 nu/nu、Charles River Labs)(n=5−15)に皮下注射する。経口胃管栄養法による後続の化合物投与(10−200mpk/回)は、腫よう細胞投与後0日から29日のいつでも開始され、一般に、実験期間1日に1回又は2回続けられる。腫よう成長の進行を3次元カリパス測定によって追跡し、時間の関数として記録する。初期統計解析を、反復測定による分散分析(RMANOVA)と、それに続く多重比較のためのシェフェの事後検定によって実施する。ビヒクル単体(Ora−Plus、pH2.0)を負の対照とする。本発明の化合物は150mpk未満の用量で活性である。
腫ようモデル
ヒト神経こう腫腫よう細胞(U87MG細胞、ATCC)を培養増殖させ、収集し、5−8週齢のメスのヌードマウス(CD1 nu/nu、Charles River Labs)(n=10)に皮下注射する。経口胃管栄養法又はIPによる後続の化合物投与(10−100mpk/回)は、腫よう細胞投与後0日から29日のいつでも開始され、一般に、実験期間1日に1回又は2回続けられる。腫よう成長の進行を3次元カリパス測定によって追跡し、時間の関数として記録する。初期統計解析を、反復測定による分散分析(RMANOVA)と、それに続く多重比較のためのシェフェの事後検定によって実施する。ビヒクル単体(captisolなど)を負の対照とする。本発明の化合物は150mpkで活性である。
ヒト神経こう腫腫よう細胞(U87MG細胞、ATCC)を培養増殖させ、収集し、5−8週齢のメスのヌードマウス(CD1 nu/nu、Charles River Labs)(n=10)に皮下注射する。経口胃管栄養法又はIPによる後続の化合物投与(10−100mpk/回)は、腫よう細胞投与後0日から29日のいつでも開始され、一般に、実験期間1日に1回又は2回続けられる。腫よう成長の進行を3次元カリパス測定によって追跡し、時間の関数として記録する。初期統計解析を、反復測定による分散分析(RMANOVA)と、それに続く多重比較のためのシェフェの事後検定によって実施する。ビヒクル単体(captisolなど)を負の対照とする。本発明の化合物は150mpkで活性である。
ヒト胃腺癌腫よう細胞(MKN45細胞、ATCC)を培養増殖させ、収集し、5−8週齢のメスのヌードマウス(CD1 nu/nu、Charles River Labs)(n=10)に皮下注射する。経口胃管栄養法又はIPによる後続の化合物投与(10−100mpk/回)は、腫よう細胞投与後0日から29日のいつでも開始され、一般に、実験期間1日に1回又は2回続けられる。腫よう成長の進行を3次元カリパス測定によって追跡し、時間の関数として記録する。初期統計解析を、反復測定による分散分析(RMANOVA)と、それに続く多重比較のためのシェフェの事後検定によって実施する。ビヒクル単体(captisolなど)を負の対照とする。本発明の化合物は150mpkで活性である。
処方
式IからVの活性化合物と、1種類以上の無毒の、薬剤として許容される担体及び/又は希釈剤及び/又はアジュバント(本明細書では「担体」材料と総称する。)とを含み、他の活性成分を必要に応じて含む薬剤組成物の一クラスも本発明に包含される。本発明の活性化合物は、任意の適切な経路によって、好ましくはかかる経路に適合した薬剤組成物の形で、かつ意図する治療に有効な用量で、投与することができる。本発明の化合物及び組成物は、例えば、薬剤として許容される従来の担体、アジュバント及びビヒクルを含む単位用量製剤として、経口、粘膜、局所、直腸投与することができ、吸入スプレーなどによって肺投与することができ、又は血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内 胸骨内を含めて非経口(parentally)投与することができ、注入技術によって投与することができる。
式IからVの活性化合物と、1種類以上の無毒の、薬剤として許容される担体及び/又は希釈剤及び/又はアジュバント(本明細書では「担体」材料と総称する。)とを含み、他の活性成分を必要に応じて含む薬剤組成物の一クラスも本発明に包含される。本発明の活性化合物は、任意の適切な経路によって、好ましくはかかる経路に適合した薬剤組成物の形で、かつ意図する治療に有効な用量で、投与することができる。本発明の化合物及び組成物は、例えば、薬剤として許容される従来の担体、アジュバント及びビヒクルを含む単位用量製剤として、経口、粘膜、局所、直腸投与することができ、吸入スプレーなどによって肺投与することができ、又は血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内 胸骨内を含めて非経口(parentally)投与することができ、注入技術によって投与することができる。
本発明の薬剤的に活性な化合物は、ヒト及び他の哺乳動物を含めて、患者に投与する薬剤を製造するために、従来の薬学方法に従って加工することができる。
経口投与の場合には、本薬剤組成物を、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤又は液剤とすることができる。本薬剤組成物は、活性成分の特定量を含む単位用量の形で好ましくは調製される。かかる単位用量の例は錠剤又はカプセル剤である。例えば、錠剤又はカプセル剤は、活性成分を約1から2000mg、好ましくは約1から500mg含むことができる。ヒト又は他の哺乳動物に適切な1日量は、患者の症状や他の要因に応じて広範に変わり得るが、やはり常法によって決定することができる。
投与する化合物の量並びに本発明の化合物及び/又は組成物を用いて症状を治療する投与計画は、対象の年齢、体重、性別及び健康状態、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与経路及び頻度並びに使用する個々の化合物を含めて種々の要因に応じて決まる。したがって、投与計画は、広範に変わり得るが、常法に従い標準方法によって決定することができる。約0.01から500mg/kg、好ましくは約0.01から約50mg/kg、より好ましくは約0.01及び約30mg/kg体重の1日量が適切となり得る。1日量は1日当たり1から4回投与することができる。
治療のため、本発明の活性化合物を、通常は、示した投与経路に適切な1種類以上のアジュバントと組み合わせる。経口投与の場合には、本化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカンカルボン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び/又はポリビニルアルコールと混合することができ、次いで都合良く投与するために錠剤化又はカプセル化することができる。かかるカプセル剤又は錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物が分散されていてもよい制御放出製剤を含むことができる。
乾せんや他の皮膚症状の場合には、本発明の化合物の局所用製剤を患部に1日2回から4回塗布することが好ましいことがある。
局所投与に適切な剤形としては、皮膚への浸透に適切な液体又は半液体製剤(例えば、リニメント剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤又はペースト剤)、眼、耳又は鼻への投与に適切な滴薬などが挙げられる。本発明の化合物の活性成分の適切な局所投与量は0.1mgから150mgであり、1日1回から4回、好ましくは1回又は2回投与される。局所投与の場合、活性成分は、製剤の0.001%から10%w/w、例えば1重量%から2重量%とすることができる。活性成分は、10%w/wとすることもできるが、好ましくは製剤の5%w/w以下であり、より好ましくは0.1%から1%である。
活性成分は、軟膏剤として処方するときには、パラフィン又は水溶性軟膏基剤と一緒に使用することができる。或いは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と一緒にクリーム剤として処方することができる。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、プロピレングリコール、ブタン−1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、これらの混合物などの多価アルコールの少なくとも30%w/wを含むことができる。局所製剤は、望ましくは、活性成分を皮膚又は他の患部を通して吸収又は浸透し易くする化合物を含むことができる。かかる皮膚浸透促進剤の例としては、DMSO及び関係する類似体が挙げられる。
本発明の化合物は、経皮装置によって投与することもできる。経皮投与は、貯蔵・多孔質膜タイプ又は固体マトリックスタイプのパッチを用いて実施することが好ましい。どちらの場合も、活性剤は、貯蔵部又はマイクロカプセルから膜を経由して、レシピエントの皮膚又は粘膜と接触している活性剤浸透性接着剤中に連続して送達される。活性剤が皮膚を通して吸収される場合には、制御された所定流量の活性剤がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合には、封入剤は膜としても機能し得る。
本発明のエマルジョン剤の油相は、公知成分から公知の方法で構成することができる。油相は単に乳化剤しか含まなくてもよいが、少なくとも1種類の乳化剤と、脂肪、油又は脂肪と油の両方との混合物を含むこともできる。親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれることが好ましい。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。全体として、安定剤を含む乳化剤も安定剤を含まない乳化剤もいわゆる乳化ロウを形成し、このロウは油及び脂肪と一緒に、クリーム製剤の油分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適切な乳化剤及びエマルジョン安定剤としては、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリン単体若しくはワックスとの組み合わせ、当分野で周知の他の材料などが挙げられる。
薬剤エマルジョン製剤に使用される可能性がある大部分の油に対する本活性化合物の溶解性は極めて低いので、本製剤に適切な油又は脂肪は、所望の表面特性が得られるかどうかに基づいて選択される。したがって、クリーム剤は、好ましくは、チューブ又は他の容器から漏れないように適切な粘ちゅう性を有し、脂じみておらず、非汚染性であり、洗浄可能な製品とすべきである。ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2−エチルヘキシル、分枝鎖エステルの混合物など、直鎖又は分枝鎖の一塩基性又は二塩基性のアルキルエステルを使用することができる。これらのアルキルエステルは、必要な諸特性に応じて、単独で、又は組み合わせて、使用することができる。或いは、白色軟質パラフィン及び/又は流動パラフィン又は他の鉱物油などの高融点脂質を使用することができる。
眼への局所投与に適切な製剤としては、適切な担体中に、特に活性成分用の水系溶媒中に、活性成分が溶解又は懸濁した点眼薬も含まれる。活性成分は、かかる製剤中に好ましくは0.5から20%、有利には0.5から10%、特に約1.5%w/wの濃度で存在する。
非経口投与製剤は、水性又は非水性の等張性無菌注射溶液又は懸濁液の形とすることができる。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与製剤用に挙げた担体若しくは希釈剤の1種類以上を用いて、又は他の適切な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁剤を用いて、無菌粉末若しくは顆粒から調製することができる。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム及び/又は種々の緩衝剤に溶解させることができる。他のアジュバント及び投与形態も薬剤技術では周知である。活性成分は、食塩水、デキストロース若しくは水を含めた適切な担体又はシクロデキストリン(すなわち、Captisol)、共溶媒可溶化(すなわち、プロピレングリコール)若しくはミセル可溶化(すなわち、Tween 80)と一緒の組成物として注射投与することもできる。
無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒の無菌注射液又は懸濁液、例えば1,3−ブタンジオール溶液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、無菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。この目的で、合成モノ又はジグリセリドを含めてあらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用することができる。
肺投与の場合には、薬剤組成物は、乾燥粉末エアゾール剤を含めて、エアゾール剤の形で、又は吸入器を用いて投与することができる。
薬物の直腸投与用坐剤は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。
本薬剤組成物は、滅菌などの従来の製薬操作に供することができ、及び/又は防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来のアジュバントを含むことができる。さらに、錠剤及び丸剤は、腸溶コーティングによって調製することができる。かかる組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味料、芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。
上記は、本発明の単なる説明であり、開示した化合物に本発明を限定するものではない。当業者に明白な変形形態及び変更形態も、添付した特許請求の範囲に規定される本発明の範囲及び本質に包含されるものとする。
当業者は、本発明の基本的特徴を上記説明から容易に確認することができ、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明を種々変更及び改変して多様な用途及び条件に適合させることができる。
本発明の化合物を本発明に従って投与するときには、容認できない毒性効果は予想されない。
全ての上記参考文献、特許、出願及び刊行物を、本明細書に記載した如く、参照によりその全体を援用する。
Claims (50)
- 式Iの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
R1−X−W−A−Y−R I
(式中、Rは、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、H、−OH、アルキルアミノ、置換又は非置換のアルキル、及び置換又は非置換のアルケニル及び置換又は非置換のアルキニルから選択され、
R1は、
であり、
Wは、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換の5−6員ヘテロアリールであり、
Aは、置換又は非置換の5−7員含窒素ヘテロシクリルであり、
Xは、O、S、NR2及びCR3R4から選択され、
Yは、直接の結合、−NRa(CR3R4)p−、−O(CR3R4)p−、−(CR3R4)p−、−S(=O)t(CR3R4)p−、−CO2−、−C(=O)NH−及び−C(=O)(CR3R4)p−から選択され、Yは、どちらかの方向を向いており、
Raは、H、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、R5R5N−(C=O)−及びR5−(=O)−から選択され、Raは、置換されていてもよく、
R2は、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル及びR5−カルボニルから選択され、
R3及びR4は、H、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、R6及びR6で置換されたアルキルから各々独立に選択され、
R5は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルから選択され、
R5aは、H、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルから選択され、
R6は、シアノ、−OR2、−SR2、ハロ、−SO2R2、−C(=O)R2、−SO2NR2R5、−NR5C(=O)OR2、−NR5C(=O)NR5R2、−NR5C(=O)R2、−CO2R2、−C(=O)NR2R5及び−NR2R5から選択され、
R6aは、シアノ、−OR2、−SR2、ハロ、−SO2R2、−C(=O)R2、−SO2NR2R5、−NR5C(=O)OR2、−NR5C(=O)NR5R2、−NR5C(=O)R2、−CO2R2、−C(=O)NR2R5及び−NR2R5から選択され、
pは0、1、2又は3であり、及び
tは0、1又は2であり、
いずれのR、R1、R2、R3、R4、R5及びRaの各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びアルコキシ部分は、ハロ、R6a、−NH2、−OR5a、−CO2H、(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルキルアミノ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキルアミノ、(C1−C6)アルキルアミノ−(C1−C6)アルキルアミノ、フェニル及びヘテロシクリルから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、
但し、化合物は、6,7−ジメトキシ−4−[[6−メチル−2−(3−チエニル)−3−ピリジニル]オキシ]−キノリンではなく、
Aがピペラジン−4−イルであり、XがOであり、Yが−C(=O)NH−であり、Rが3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルであり、及びR1が6,7−ジメトキシキノリン−4−イルであるときには、Wはチアジアゾール−3−イルではなく、
Aがピリダ−2−イル又はピリダ−3−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、及びRがメチル又はHであるときには、Wは2,3−ジメチルピリジルではなく、
Aがチアゾル−2−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、及びRがメチル又はHであるときには、Wは2,3−ジメチルピリジルではなく、
Aがチアゾル−2−イル又は3−チエニルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、及びRがHであるときには、Wは2−メチルピリジルではなく、
Aがピリダ−3−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、及び及びRがHであるときには、Wは2−メチルチオピリジルではなく、
Aがピラゾル−4−イル、ピラゾル−3−イル、イソオキサゾル−5−イル又はピラゾル−5−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、及びRがメチルであるときには、Wは2−メチルピリジルではなく、
Aがピラゾル−4−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、及びRがHであるときには、Wは2,3−ジメチルピリジルではなく、
Aが6−オキソ−ピリダ−3−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、及びRがHであるときには、Wは2,3−ジメチルピリジルではなく、
Aがピリミジン−2−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、及びRがHであるときには、Wは2,3−ジメチルピリジルではなく、
Aがピリミジン−5−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、及びRがHであるときには、Wは2−メチルピリジルではなく、
Aがピリジルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、及びRがHであるときには、Wは2−メチルピリジルではなく、
Aがイミダゾル−1−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、及びRがHであるときには、Wは2−ヨードフェニルではなく、
Aがピリダ−3−イル、ピリダ−2−イル又はイソオキサゾル−5−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、及びRがHであるときには、Wはジメチルフェニル又はメチルフェニルではなく、
Aがピロル−1−イルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、及びRがHであるときには、Wはエトキシカルボニルフェニルではなく、
Wがフェニルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、及びRがHであるときには、Aは3,4−ジヒドロ−2−オキソ−1H−キナゾリン−3−イル、モルホリン−1−イル又は1−イミダゾリルではなく、
Wがフェニルであり、XがOであり、Yが直接の結合であり、及びRが置換されていてもよいフェニルであるときには、Aは2−アミノ−3−シアノ−ピリダ−6−イル、2−オキソ−3−シアノ−ピリダ−6−イル又は2−チオ−3−シアノ−ピリダ−6−イルではない。) -
R1が、
であり、
Aが、置換又は非置換の5−7員含窒素ヘテロシクリルであり、
Xが、O、S、NR2及びCR3R4から選択され、
Yが、直接の結合、−NRa(CR3R4)p−、−O(CR3R4)p−、−(CR3R4)p−、−S(=O)t(CR3R4)p−、−CO2−、−C(=O)NH−及び−C(=O)(CR3R4)p−から選択され、Yが、どちらかの方向を向いており、
Raが、H、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、R5R5N−(C=O)−及びR5−(=O)−から選択され、Raが、置換されていてもよく、
R2が、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル及びR5−カルボニルから選択され、
R3及びR4が、H、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、R6及びR6で置換されたアルキルから各々独立に選択され、
R5が、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルから選択され、
R6が、シアノ、−OR2、−SR2、ハロ、−SO2R2、−C(=O)R2、−SO2NR2R5、−NR5C(=O)OR2、−NR5C(=O)NR5R2、−NR5C(=O)R2、−CO2R2、−C(=O)NR2R5及び−NR2R5から選択され、
Rxが、H、ハロ、−NH2、−OH、−CO2H、(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ及び(C1−C6)ハロアルキルから選択され、
pが0、1、2又は3であり、及び
tが0、1又は2であり、
いずれのR、R1、R2、R3、R4、R5及びRaの各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びアルコキシ部分は、ハロ、−NH2、−OH、−CO2H、R6a、OR5a (C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)ハロアルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルキルアミノ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキルアミノ、(C1−C6)アルキルアミノ−(C1−C6)アルキルアミノ、フェニル及びヘテロシクリルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい、
請求項1の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。 - Rが、H、6−10員アリール、4−10員ヘテロシクリル、4−6員シクロアルキル、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル及びC2−6−アルキニルから選択され、Rが、置換又は非置換である、請求項2の化合物。
- Rが、置換されていてもよいフェニルである、請求項2の化合物。
- Rが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロインドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル及びチエニルから選択される、置換又は非置換のヘテロシクリル環である、請求項2の化合物。
- Rが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される4−6員シクロアルキルである、請求項2の化合物。
- Rが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、3,3−ジメチルプロピル及びペンチルから選択される、請求項2の化合物。
- R1が、
ここでR10は、C1−3−アルコキシ、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリル−C1−3−アルコキシ、C4−6−シクロアルキル−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリル−C1−3−(ヒドロキシアルコキシ)、C3−6−シクロアルキル−C1−3−(ヒドロキシアルコキシ)、C1−2−アルコキシ−C1−3−アルコキシ、フェニルオキシ−C1−3アルコキシ、5−6員ヘテロシクリルオキシ−C1−3−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリルオキシ及びC3−6−シクロアルキルオキシから選択される、請求項2の化合物。 - R1が、6,7−ジメトキシ−4−キノリニル、6−メトキシ−7−(ジメチルアミノプロポキシ)−4−キノリニル、6−メトキシ−7−(3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ)−4−キノリニル、6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)−4−キノリニル、6−メトキシ−7−(2−ヒドロキシ−3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ)−4−キノリニル、6−メトキシ−7−(3−(1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロポキシ)−4−キノリニル、6−メトキシ−7−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)−4−キノリニル、6−メトキシ−7−(3−(ピペリジン−4−イル)プロポキシ)−4−キノリニル、6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル及び6−メトキシ−7−(ジメチルアミノプロポキシ)−4−キナゾリニルから選択される、請求項2の化合物。
- Yが、直接の結合、−NRb(CR3R4)p−、−O(CR3R4)p−、−(CR3R4)p−及び−C(=O)(CR3R4)p−から選択され、及びpが0又は1である、請求項2の化合物。
- Yが、直接の結合、−NH−、−NHCH2−及び−CH2−から選択される、請求項2の化合物。
- Rが、から選択され、Rが、H、エチル、イソプロピル、(CH3)3CCH2−、エテニル並びにフェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2−ピロリジニル、2−ピロリル、5−イミダゾリル、5−ピラゾリル、2−ピラジニル、4−ピリミジニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、8−キノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフラ−7−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル、1,3−ベンゾジオキソル−4−イル、4−イソオキサゾリル、3−イソチアゾリル、5−オキサゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フラニル、3−フラニル、3−チエニル及び2−チエニルから選択される非置換又は置換の環から選択され、Xが−O−であり、及びYが直接の結合、−CH2−及び−NH−から選択される、請求項2の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
- Wがフェニルである、請求項2の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
- 2−ベンジル−5−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((7−(((2R)−2−ヒドロキシ−3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−6−(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−(メチルオキシ)−7−((3−(1−ピロリジニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン、
5−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル]−2−(3−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−メチルチオ−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−(フェニルアミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−((2−フルオロフェニル)アミノ)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−シクロペンチル−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−((4−フルオロフェニル)アミノ)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−((4−メチルフェニル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
2−((4−(ジメチルアミノ)フェニル)アミノ)−5−(3−フルオロ−4−((6−(メチルオキシ)−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
2−((2,2−ジメチルプロピル)アミノ)−5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルアミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−((2−メチルプロピル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−(6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−(メチル(フェニル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−(6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−((1−フェニルエチル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−(6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−フェニル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−(1−ピロリジニル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−((3−メチルブチル)(フェニル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−(6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−((4−フルオロフェニル)メチル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((フェニルメトキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−((シクロプロピルメチル)アミノ)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−((フェニルメチル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((7−(3−(4−エチル−1−ピペラジニル)プロポキシ)−6−メトキシ−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−((4−メチルフェニル)メチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((7−((3−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)プロピル)オキシ)−6−メトキシ−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
1−ベンジル−4−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−ピペラジン−2,5−ジオン、
5−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−3−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)−3H−ピリミジン−4−オン、
2−(アミノ−フェニル−メチル)−5−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン、
5−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−3−メチル−2−[1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−ピペリジン−3−イルアミノ]−3H−ピリミジン−4−オン、
5−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−3−メチル−2−(1−プロピル−ピペリジン−3−イルアミノ)−3H−ピリミジン−4−オン、
2−(1−アセチル−ピペリジン−3−イルアミノ)−5−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン、
3−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−1−メチル−6−(3−ピリジニルアミノ)−2(1H)−ピリジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−(シクロヘキシルアミノ)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−(メトキシ)−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−((4−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−((4−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−((2−フェニルエチル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−(メチルオキシ)−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−(フェニルアミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−((1R)−1−フェニルエチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−(フェニルアミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−(メトキシ)−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−((4−(メトキシ)フェニル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
2−((4−クロロフェニル)アミノ)−5−(3−フルオロ−4−((6−(メトキシ)−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((7−ヒドロキシ−6−(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−(メトキシ)−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルカルボニル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
{2−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−ピリミジン−5−イル}−フェニルアミン、
2−(4−(6,7−ジメトキシナフタレン−1−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N−イソペンチル−N−フェニルピリミジン−5−アミン、
{6−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−ピリダジン−3−イル}−フェニル−アミン、
4−[4−(6−ベンジル−ピリダジン−3−イル)−2−フルオロ−フェノキシ]−6,7−ジメトキシ−キノリン、
4−[2−フルオロ−4−(6−フェノキシ−ピリダジン−3−イル)−フェノキシ]−6,7−ジメトキシ−キノリン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(3−クロロフェニル)−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−メチル−N−フェニル−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(2−クロロフェニル)−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−クロロフェニル)−N−フェニル−3−ピリダジンアミン、
4−((4−(6−(2,3−ジヒドロ−1H−インドル−1−イル)−3−ピリダジニル)−2−フルオロフェニル)オキシ)−6,7−ビス(メトキシ)キノリンs、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(3−フルオロフェニル)−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(2−(メトキシ)フェニル)−3−ピリダジンアミン、
6−(3−フルオロ−4−((6−(メトキシ)−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−N−フェニル−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−フェニル−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−シクロペンチル−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(2,3−ジメチルフェニル)−3−ピリダジンアミン、
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(2−メチルフェニル)−3−ピリダジンアミン、
1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−4−(フェノキシメチル)ピロリジン−2−オン、
N−(1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イル)ベンズアミド、
4−ベンゾイル−1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3 フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン、
1−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−4−(メトキシ(フェニル)メチル)ピロリジン−2−オン、
1−ベンジル−3−(4−(7−(ベンジルオキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、
1−ベンジル−3−(3−フルオロ−4−(6−メトキシ−7−(3−モルホリノ−プロポキシ)キノリン−4−イルオキシ)フェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、
1−(3−フルオロ−4−((6−(メトキシ)−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−イミダゾリジノン、
1−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−((エトキシ)(フェニル)メチル)−2−ピロリジノン、
1−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−(フェニル(プロポキシ)メチル)−2−ピロリジノン、
3−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−1−(フェニルメチル)−2,4−イミダゾリジンジオン、
1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−4−(メトキシ−フェニル−メチル)−ピロリジン−2−オン、
3−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、
5−ベンジル−3−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−イミダゾリジン−2,4−ジオン、
1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−4−(フェニル−プロポキシ−メチル)−ピロリジン−2−オン、
1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−4−(フェニル−プロポキシ−メチル)−ピロリジン−2−オン、
3−[4−(7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−1−フェニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、
3−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−1−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、
5−ベンジル−3−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−1−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、
3−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−1−フェネチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、
1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−4−(フェニル−プロポキシ−メチル)−ピロリジン−2−オン、
1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−4−(フェニル−プロポキシ−メチル)−ピロリジン−2−オン、
4−ベンジル−1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−ピロリジン−2−オン、
4−ベンジル−1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−ピロリジン−2−オン、
3−ベンジル−1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−イミダゾリジン−2,4−ジオン及び
1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−4−フェノキシメチル−ピロリジン−2−オン
から選択される、請求項2の化合物及び薬剤として許容されるその塩。 - 式IIの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
pは0、1、2又は3であり、RbはH又はC1−3−アルキルであり、
ZはCH又はNであり、
R’は、H、C1−6−アルキル、ジ−C1−3−アルキルアミノ並びにフェニル、C3−6−シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロインドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル及びチエニルから選択される非置換又は置換の環から選択され、
R8は、H、フルオロ、クロロ及びメチルから選択され、
R9は、H、メチル及びフルオロから選択され、
R10a、R10b、R10c及びR10dは、C1−3−アルコキシ、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリル−C1−3−アルコキシ、C4−6−シクロアルキル−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリル−C1−3−(ヒドロキシアルコキシ)、C3−6−シクロアルキル−C1−3−(ヒドロキシアルコキシ)、フェニル−C1−3−(ヒドロキシアルコキシ)、C1−2−アルコキシ−C1−3−アルコキシ、フェニルオキシ−C1−3アルコキシ、5−6員ヘテロシクリルオキシ−C1−4−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリルオキシ及びC3−6−シクロアルキルオキシから各々独立に選択され、及び
R11はH又はメチルである。) - ZがCHであり、Yaが、直接の結合、−N(CH3)−、−N(CH2CH2CH(CH3)2)−、−NHCH2−、−NH(CH2)2−、−NHCH2(CH3)−、−NH−及び−CH2−から選択され、R’が、エチル、イソプロピル、イソブチル、(CH3)3CCH2−、ジメチルアミノ並びにフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−ピロリジニル、2−ピロリル、5−イミダゾリル、5−ピラゾリル、2−ピラジニル、4−ピリミジニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、8−キノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフラ−7−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル、1,3−ベンゾジオキソル−4−イル、4−イソオキサゾリル、3−イソチアゾリル、5−オキサゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フラニル、3−フラニル、3−チエニル及び2−チエニルから選択される非置換又は置換の環から選択され、R10aとR10dはどちらもHである、請求項20の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
- R11がメチルである、請求項20の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
- R’が、イソブチル、(CH3)3CCH2−、ジメチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、1−ピロリジニル、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−メチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル及び4−(ジメチルアミノ)フェニルから選択される、請求項20の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
- R8がHである、請求項20の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
- R9がH、メチル又はフルオロである、請求項20の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
- R10aとR10dがどちらもHであり、並びにR10b及びR10cが、4−モルホリノプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イル−プロポキシ、ピロリジン−1−イルプロポキシ、1−ピロリジニルエトキシ、4−ピペリジニルオキシプロポキシ、(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、3−(1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロポキシ、トリアジニルプロポキシ、3−(ピペリジン−4−イル)プロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ及びメトキシから独立に選択される、請求項20の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
- 2−ベンジル−5−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((7−(((2R)−2−ヒドロキシ−3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−6−メトキシ−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(1−ピロリジニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ピリミジン−4−オン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−(フェニルアミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−((4−フルオロフェニル)アミノ)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
2−((4−(ジメチルアミノ)フェニル)アミノ)−5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
2−((2,2−ジメチルプロピル)アミノ)−5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルアミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−(6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−((4−フルオロフェニル)メチル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((7−(3−(4−エチル−1−ピペラジニル)プロポキシ)−6−メトキシ−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−((4−メチルフェニル)メチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((7−((3−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)プロピル)オキシ)−6−メトキシ−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−((4−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−(フェニルアミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−(フェニルアミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−((4−メトキシフェニル)アミノ)−4(3H)−ピリミジノン、
2−((4−クロロフェニル)アミノ)−5−(3−フルオロ−4−((6−メトキシ−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−3−メチル−4(3H)−ピリミジノン及び
5−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−3−メチル−2−(フェニルメチル)−4(3H)−ピリミジノン
から選択される、請求項20の化合物及び薬剤として許容されるその塩。 - 式IIIa又はIIIbの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
ZはCH又はNであり、
R’は、H、C1−6−アルキル、ジ−C1−3−アルキルアミノ並びにフェニル、C3−6−シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロインドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル及びチエニルから選択される非置換又は置換の環から選択され、
R8は、H、フルオロ、クロロ及びメチルから選択され、
R9は、H、メチル及びフルオロから選択され、及び
R10a、R10b、R10c及びR10dは、C1−3−アルコキシ、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリル−C1−3−アルコキシ、C4−6−シクロアルキル−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリル−C1−3−(ヒドロキシアルコキシ)、C3−6−シクロアルキル−C1−3−(ヒドロキシアルコキシ)、フェニル−C1−3−(ヒドロキシアルコキシ)、C1−2−アルコキシ−C1−3−アルコキシ、フェニルオキシ−C1−3アルコキシ、5−6員ヘテロシクリルオキシ−C1−4−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリルオキシ及びC3−6−シクロアルキルオキシから各々独立に選択される。) - R’が、H、エチル、イソプロピル、イソブチル、(CH3)3CCH2−、ジメチルアミノ並びにフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−ピロリジニル、2−ピロリル、5−イミダゾリル、5−ピラゾリル、2−ピラジニル、4−ピリミジニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、8−キノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフラ−7−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル、1,3−ベンゾジオキソル−4−イル、4−イソオキサゾリル、3−イソチアゾリル、5−オキサゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フラニル、3−フラニル、3−チエニル及び2−チエニルから選択される非置換又は置換の環から選択される、請求項28の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
- R’が、H、イソブチル、(CH3)3CCH2−、ジメチルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、1−ピロリジニル、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−メチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル及び4−(ジメチルアミノ)フェニルから選択される、請求項28の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
- R8がHであり、及びR9がH、メチル又はフルオロである、請求項28の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
- R10aとR10dがどちらもHであり、並びにR10b及びR10cが、4−モルホリノプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イル−プロポキシ、ピロリジン−1−イルプロポキシ、1−ピロリジニルエトキシ、4−ピペリジニルオキシプロポキシ、(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、3−(1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロポキシ、トリアジニルプロポキシ、3−(ピペリジン−4−イル)プロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ及びメトキシから独立に選択される、請求項28の化合物及び薬剤として許容されるその塩。
- ZがCHであり、及びYaが、直接の結合、−N(CH3)−、−N(CH2CH2CH(CH3)2)−、−NHCH2−、−NH(CH2)2−、−NHCH2(CH3)−、−NH−及び−CH2−から選択される、請求項28の化合物及び薬剤として許容されるその塩。
- 5−ベンジル−3−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−イミダゾリジン−2,4−ジオン、
5−ベンジル−3−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−1−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン及び
3−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−1−フェネチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
から選択される、請求項28の化合物及び薬剤として許容されるその塩。 - 式IVの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
ZはCH又はNであり、
R’は、H、C1−6−アルキル、ジ−C1−3−アルキルアミノ並びにフェニル、C3−6−シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロインドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル及びチエニルから選択される非置換又は置換の環から選択され、
R8は、H、フルオロ、クロロ及びメチルから選択され、
R9は、H、メチル及びフルオロから選択され、及び
R10a、R10b、R10c及びR10dは、C1−3−アルコキシ、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリル−C1−3−アルコキシ、C4−6−シクロアルキル−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリル−C1−3−(ヒドロキシアルコキシ)、C3−6−シクロアルキル−C1−3−(ヒドロキシアルコキシ)、フェニル−C1−3−(ヒドロキシアルコキシ)、C1−2−アルコキシ−C1−3−アルコキシ、フェニルオキシ−C1−3アルコキシ、5−6員ヘテロシクリルオキシ−C1−4−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリルオキシ及びC3−6−シクロアルキルオキシから各々独立に選択される。) - ZがCHであり、Yaが直接の結合、−CO2−及び−C(=O)NH−から選択される、請求項35の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
- R’が、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、(CH3)3CCH2−、ジメチルアミノ並びにフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−ピロリジニル、2−ピロリル、5−イミダゾリル、5−ピラゾリル、2−ピラジニル、4−ピリミジニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、8−キノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフラ−7−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル、1,3−ベンゾジオキソル−4−イル、4−イソオキサゾリル、3−イソチアゾリル、5−オキサゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フラニル、3−フラニル、3−チエニル及び2−チエニルから選択される非置換又は置換の環から選択される、請求項35の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
- R’が、メチル、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−メチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル及び4−(ジメチルアミノ)フェニルから選択される、請求項35の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
- R8がHであり、及びR9がH、メチル又はフルオロである、請求項35の化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
- R10aとR10dがどちらもHであり、及びR10b及びR10cが、4−モルホリノプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イル−プロポキシ、ピロリジン−1−イルプロポキシ、1−ピロリジニルエトキシ、4−ピペリジニルオキシプロポキシ、(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、3−(1,2,4−トリアゾル−1−イル)プロポキシ、トリアジニルプロポキシ、3−(ピペリジン−4−イル)プロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ及びメトキシから独立に選択される、請求項35の化合物及び薬剤として許容されるその塩。
- 1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−4−(メトキシ−フェニル−メチル)−ピロリジン−2−オン、
1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−4−(フェニル−プロポキシ−メチル)−ピロリジン−2−オン及び
4−ベンジル−1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−ピロリジン−2−オン
から選択される、請求項35の化合物及び薬剤として許容されるその塩。 - 式Vの化合物及び薬剤として許容されるその誘導体。
ZはCH又はNであり、
R’は、H、C1−6−アルキル、ジ−C1−3−アルキルアミノ並びにフェニル、C3−6−シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3−ジヒドロインドリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル及びチエニルから選択される非置換又は置換の環から選択され、
R8は、H、フルオロ、クロロ及びメチルから選択され、
R9は、H、メチル及びフルオロから選択され、及び
R10a、R10b、R10c及びR10dは、C1−3−アルコキシ、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリル−C1−3−アルコキシ、C4−6−シクロアルキル−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリル−C1−3−(ヒドロキシアルコキシ)、C3−6−シクロアルキル−C1−3−(ヒドロキシアルコキシ)、C1−2−アルコキシ−C1−3−アルコキシ、フェニルオキシ−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリルオキシ−C1−4−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−C1−3−アルコキシ、5−6員ヘテロシクリルオキシ及びC3−6−シクロアルキルオキシから各々独立に選択される。) - 6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(2−クロロフェニル)−3−ピリダジンアミン及び
6−(4−((6,7−ビス(メトキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(3−フルオロフェニル)−3−ピリダジンアミン
から選択される、請求項42の化合物及び薬剤として許容されるその塩。 - 薬剤として許容される担体及び請求項1から43のいずれかに記載の化合物とを含む薬剤組成物。
- 請求項1から43のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象における癌を治療する方法。
- 抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤及び種々の薬剤から選択される化合物との組み合わせを含む、請求項45に記載の方法。
- 請求項1から43のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象における血管新生を治療する方法。
- 請求項1から43のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象における腫ようの転移を抑制する方法。
- 請求項1から43のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象における腫ようを縮小させる方法。
- 請求項1から43のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、対象におけるHGF媒介性障害を治療する方法。
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