JP2009502960A - 膵臓癌の処置のためのゲムシタビンおよびチロシンキナーゼ阻害剤を含む組み合わせ - Google Patents
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Abstract
膵臓癌を有する温血動物に、上皮細胞増殖因子受容体(EGF−R)チロシンキナーゼ活性および血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGF−R)チロシンキナーゼ活性の二重阻害剤を投与することを含む方法、
(a)膵臓癌を有する温血動物の処置方法であって、該温血動物にEGFの活性を低下させる化合物および(b)VEGFの活性を低下させる化合物を含む組み合わせを投与することを含む、方法、
(a)EGF−Rチロシンキナーゼ活性およびVEGF−Rチロシンキナーゼ活性の二重阻害剤、または代替的にEGFの活性を低下させる化合物およびVEGFの活性を低下させる化合物および(b)血小板由来増殖因子受容体(PDGF−R)チロシンキナーゼ活性阻害剤および抗新生物代謝拮抗剤から選択される、少なくとも1種の化合物を含む組み合わせ;
膵臓癌を有する温血動物を処置する方法であって、該温血動物に該組み合わせを投与することを含む、方法;
膵臓癌の処置用薬剤の製造のための、このような組み合わせの使用;および
このような組み合わせを膵臓癌の処置のための指示書と共に含む、商業用包装物または製品
に関する。
Description
膵臓癌を有する温血動物に、上皮細胞増殖因子受容体(EGF−R)チロシンキナーゼ活性および血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGF−R)チロシンキナーゼ活性の二重阻害剤を投与することを含む方法、
(a)膵臓癌を有する温血動物の処置方法であって、該温血動物にEGFの活性を低下させる化合物および(b)VEGFの活性を低下させる化合物を含む組み合わせを投与することを含む、方法、
(a)EGF−Rチロシンキナーゼ活性およびVEGF−Rチロシンキナーゼ活性の二重阻害剤、または代替的にEGFの活性を低下させる化合物およびVEGFの活性を低下させる化合物および(b)血小板由来増殖因子受容体(PDGF−R)チロシンキナーゼ活性阻害剤および抗新生物代謝拮抗剤から選択される、少なくとも1種の化合物を含む組み合わせ;
膵臓癌を有する温血動物を処置する方法であって、該温血動物に該組み合わせを投与することを含む、方法;
膵臓癌の処置用薬剤の製造のための、このような組み合わせの使用;および
このような組み合わせを膵臓癌の処置のための指示書と共に含む、商業用包装物または製品
に関する。
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式ラジカルを形成し;
R3はヘテロ環式ラジカルまたは非置換または置換芳香族性ラジカルであり;
GはC1−C7−アルキレン、−C(=O)−、またはC1−C6−アルキレン−C(=O)−であり、ここで、該カルボニル基がNR1R2部分に結合しており;
Qは−NH−または−O−である。ただし、Gが−C(=O)−またはC1−C6−アルキレン−C(=O)−であるとき、Qは−O−であり;そして
Xは、存在しないかまたはC1−C7−アルキレンのいずれかである。ただし、Xが存在しないならば、ヘテロ環式ラジカルR3は環炭素原子を介して結合していない。〕
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体ならびにこのような化合物の塩であり、
ここで、ラジカルおよび記号はWO03/013541に定義の意味を有する。
カペシタビンは、ヒトに、約10から1000mg/m2日で変化する投与範囲で投与できる。
メトトレキサートは、ヒトに約5から500mg/m2日で変化する投与範囲で投与できる。
TUNEL陽性アポトーシス細胞を細胞核内の局在化緑色蛍光により検出し、そして内皮細胞を赤色蛍光により同定する。アポトーシス内皮細胞を核内の黄色蛍光により同定する。アポトーシス内皮細胞の定量を、10箇所の0.159mm2視野における、x100倍率での、内皮細胞の総数に対するアポトーシス内皮細胞の比率として示す。
ヌードマウスの膵臓におけるヒト膵臓癌増殖の治療。実験の第一セットにおいて、AEE788、STI571、およびゲムシタビンの単独および種々の組み合わせでの処置の効果を、十分に確立された(5−6mm)膵臓腫瘍に対して決定する。マウスを最初の試験の49日目に殺し、剖検する(表1)。膵臓における腫瘍発生率は、全処置群で100%である。処置はいずれも体重に顕著に影響しない。コントロールマウスは最大の腫瘍を有する(0.77g)。STI571またはゲムシタビン単独での処置は腫瘍増殖を阻害しないが、AEE788で処置したマウスは有意に小さい腫瘍を有する(0.33g:p<0.001)。AEE788とゲムシタビンまたはAEE788とSTI571の組み合わせ(STI571とゲムシタビンではない)は、膵臓における腫瘍重量を有意に減少させる(各々0.19g、p<0.0001、0.33g;p<0.001対コントロール、および0.71g)。治療のためのAEE788、STI571、およびゲムシタビンの組み合わせは、腫瘍増殖の最も有意な阻害をもたらす(0.14g、p<0.0001対コントロール)。
Claims (15)
- 膵臓癌の処置用薬剤の製造のための、EGF−Rチロシンキナーゼ活性およびVEGF−Rチロシンキナーゼ活性の二重阻害剤の使用。
- 膵臓癌を有する温血動物の処置方法であって、該温血動物にEGF−Rチロシンキナーゼ活性およびVEGF−Rチロシンキナーゼ活性の二重阻害剤を膵臓癌に対する治療的有効量で投与することを含む方法(ここで、EGF−Rチロシンキナーゼ活性およびVEGF−Rチロシンキナーゼ活性の二重阻害剤は薬学的に許容される塩の形でも存在できるものとする)。
- 膵臓癌の処置用薬剤の製造のための、(a)EGFの活性を低下させる化合物および(b)VEGFの活性を低下させる化合物を含む組み合わせの使用。
- 化合物(b)がベバシズマブおよび1−(4−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジンスクシネートから選択される、請求項3記載の使用。
- 化合物(a)がゲフィチニブおよびセツキシマブから選択される、請求項3または4記載の使用。
- 膵臓癌を有する温血動物の処置方法であって、該温血動物に(a)EGF−Rチロシンキナーゼ活性の阻害剤および(b)VEGF−Rチロシンキナーゼ活性の阻害剤を含む組み合わせを膵臓癌に対する治療的有効量で投与することを含む方法(ここで、組み合わせの成分はそれらの薬学的に許容される塩の形でも存在できるものとする)。
- 同時、別々または連続的使用のための(a)EGF−Rチロシンキナーゼ活性およびVEGF−Rチロシンキナーゼ活性の二重阻害剤、または代替的にEGFの活性を低下させる化合物およびVEGFの活性を低下させる化合物ならびに(b)PDGF−Rチロシンキナーゼ活性阻害剤および抗新生物代謝拮抗剤から選択される少なくとも1種の化合物(ここで、これらの活性成分はいずれの場合も遊離形でまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは何らかの水和物の形で存在するものとする)、および所望により少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む組み合わせ。
- 化合物(b)がベバシズマブおよび1−(4−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジンスクシネートから選択される、請求項7記載の組み合わせ。
- 化合物(a)がゲフィチニブおよびセツキシマブから選択される、請求項7または8記載の組み合わせ。
- 式I
R1およびR2は、互いに独立して水素、非置換または置換アルキルまたはシクロアルキル、環炭素原子を介して結合したヘテロ環式ラジカル、または式R4−Y−(C=Z)−のラジカルであって、ここで、R4は非置換、モノまたはジ置換アミノまたはヘテロ環式ラジカルであり、Yは存在しないかまたは低級アルキルであり、そしてZは酸素、硫黄またはイミノである。ただし、R1およびR2は両方同時に水素ではない;または
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式ラジカルを形成し;
R3はヘテロ環式ラジカルまたは非置換または置換芳香族性ラジカルであり;
GはC1−C7−アルキレン、−C(=O)−、またはC1−C6−アルキレン−C(=O)−であり、ここで、該カルボニル基がNR1R2部分に結合しており;
Qは−NH−または−O−である。ただし、Gが−C(=O)−またはC1−C6−アルキレン−C(=O)−であるとき、Qは−O−であり;そして
Xは、存在しないかまたはC1−C7−アルキレンのいずれかである。ただし、Xが存在しないならば、ヘテロ環式ラジカルR3は環炭素原子を介して結合していない。〕
の7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体または該化合物の塩である化合物(a)ならびにN−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、5−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサートから選択される少なくとも1種の化合物である(b)を含む、請求項7記載の組み合わせ。 - (a){6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミンならびに(b)N−{5−[4−(4−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−2−メチルフェニル}−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミンおよびゲムシタビンから選択される少なくとも1種の化合物を含む、請求項7記載の組み合わせ。
- N−{5−[4−(4−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−2−メチルフェニル}−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミンをそのモノメタンスルホン酸塩の形で使用する、請求項11記載の組み合わせ。
- 膵臓癌の処置用薬剤の製造のための、請求項7から12のいずれかに記載の組み合わせの使用。
- 膵臓癌を有する温血動物の処置方法であって、該温血動物に請求項7から12のいずれかに記載を膵臓癌に対する治療的有効量で投与することを含む、方法(ここで、組み合わせの成分はまたそれらの薬学的に許容される塩の形でも存在できる)。
- (a)EGF−Rチロシンキナーゼ活性およびVEGF−Rチロシンキナーゼ活性の二重阻害剤、または代替的にEGFの活性を低下させる化合物およびVEGFの活性を低下させる化合物、(b)PDGF−Rチロシンキナーゼ活性阻害剤および抗新生物代謝拮抗剤から選択される少なくとも1種の化合物(ここで、これらの活性成分はいずれの場合も遊離形でまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは何れかの水和物の形で存在するものとする)ならびに所望により少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含み;膵臓癌の処置におけるそれらの同時、別々または連続的使用に関する指示書を含む、商業用包装物。
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