CN105338977B - 艾日布林和乐伐替尼作为治疗癌症的联合疗法的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供用于治疗与过度的细胞增殖有关的疾病，例如癌症的方法和组合物。
Description
技术领域
本发明提供用于治疗与过度的细胞增殖有关的疾病，例如癌症的方法和组合物。
发明背景
癌症是用来描述广泛种类的疾病的术语，所述疾病各自以特定类型的细胞的不受控制的恶性生长为特征。它开始于含有这样的细胞的组织中，并且，如果癌症在诊断时并未扩散到任何另外的组织，可通过例如手术、放射或另一种类型的局部疗法治疗。然而，当有证据表明癌症已经从其起源组织转移时，通常采用不同的治疗途径。事实上，由于不可能确定癌症转移的程度，当检测到扩散的任何证据时，通常采用***的治疗途径。这些途径涉及给予，例如，干扰快速***的细胞(例如癌细胞)的生长的化学治疗药。
软海绵素B是结构复杂的大环化合物，其最初从海洋海绵动物冈田软海绵(Halichondria okadai)分离，且随后在Axinella sp.、Phakellia carteri和Lissodendoryx sp中发现。软海绵素B的总合成在1992年公开(Aicher等, J. Am. Chem.Soc. 114:3162-3164, 1992)。软海绵素B已显示抑制微管蛋白聚合、微管装配、βS-微管蛋白交联、GTP和长春碱与微管蛋白的结合，和微管蛋白-依赖性GTP体外水解。还已显示该分子具有体外和体内抗-癌特性。具有抗-癌活性的软海绵素B类似物描述于美国专利号6,214,865 B1中。
艾日布林(Eribulin)是软海绵素B的合成类似物。艾日布林也称为ER-086526，且已被指定为CAS 253128-41-5号和US NC指定号NSC-707389。艾日布林的甲磺酸盐(甲磺酸艾日布林，其以商品名HALAVEN®上市并且也称为E7389)被批准用于治疗患有乳腺癌的患者，所述患者先前已接受至少两种用于治疗转移性疾病的化学治疗方案，所述方案应已包括在辅助情况下或者转移情况下的蒽环霉素和紫杉烷。
甲磺酸艾日布林的化学名是
(2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,l0aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)-2-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]二十六氢-3-甲氧基-26-甲基-20,27-双(亚甲基)-11,15:18,21:24,28-三环氧-7,9-桥亚乙基-12,15-桥亚甲基-9H,15H-呋喃并[3,2-i]呋喃并[2',3':5,6]吡喃并[4,3-b][l,4]二氧杂环二十五烷-5(4H)-酮，甲磺酸(盐)，且它可被描述为：
。
E7080 (也称为甲磺酸乐伐替尼(lenvatinib))是多受体酪氨酸激酶(例如，参与血管生成和肿瘤增殖的受体酪氨酸激酶)包括血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子受体α (PDGFRα)、KIT和RET原癌基因受体的活性抑制剂。它已被指定为CAS 857890-39-2号(也见417716-92-8)。甲磺酸乐伐替尼的化学名是4-[3-氯-4-[[(环丙基氨基)羰基]氨基]苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，甲磺酸盐(1:1)。[它也称为4-[3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，和N-{4-[(6-氨甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基]-2-氯苯基}-N’-环丙基脲一甲磺酸盐]。甲磺酸乐伐替尼可被描述为：
。
发明简述
本发明基于这样的观察，即艾日布林和乐伐替尼的组合显示改进的(例如，协同的)抗肿瘤效果。因此，本发明的特征为在癌症治疗方案中艾日布林(或其药学上可接受的盐，例如，甲磺酸艾日布林)和乐伐替尼(或其药学上可接受的盐，例如，甲磺酸乐伐替尼)的共同给予，以及这些药剂用于这样的治疗的用途。
因此本发明提供用于治疗患有癌症或处于发生癌症风险中的受试者(例如，人类患者)的方法。该方法包括给予受试者(i) 艾日布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾日布林)，和(ii) 乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸乐伐替尼)。如本文所述，本发明还提供这些药剂治疗这样的受试者的用途，以及这些药剂在制备用于治疗这样的受试者的药物中的用途。本文所有的方法的描述适用于这样的用途的背景下。
受试者可以被诊断为患有癌症，在癌症治疗中，或在癌症治疗后的恢复中。而且，癌症可以是原发性肿瘤、癌症转移和/或实体瘤。在各种实例中，癌症可选自乳腺癌、胰腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌、皮肤癌(例如，黑素瘤)、***癌、脑癌、头和颈癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胃癌、胃肠癌、血液癌(例如，白血病)、淋巴***癌、甲状腺癌、骨癌(例如，骨肉瘤)和纤维肉瘤。
艾日布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾日布林)可例如，通过持续约1-约20分钟，或约2-约5分钟的静脉输注给予。此外，艾日布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾日布林)可以范围约0.1 mg/m2-约20 mg/m2，或约1.4 mg/m2或1.1 mg/m2的量给予。此外，艾日布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾日布林)可在21天周期的第1和8天各给予一次。
乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸乐伐替尼)可经口服，例如，以范围约0.1 mg-约100 mg，或约4 mg-约24 mg的量给予。此外，在各个实例中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸乐伐替尼)可每日给予。
艾日布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾日布林)，和乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸乐伐替尼)可基本上同时或序贯地给予。
根据本发明的方法，治疗可：(i) 减少癌细胞的数目；(ii) 减小肿瘤体积；(iii)增加肿瘤消退速率；(iv) 减少或延缓癌细胞浸润到周围器官；(v) 减少或延缓肿瘤转移；(vi) 减少或抑制肿瘤生长；(vii) 预防或延迟癌症的发生和/或复发，和/或延长无疾病或肿瘤的生存时间；(viii) 增加总生存时间；(ix) 减少治疗的频率；和/或(x) 减轻与癌症有关的一种或多种症状。
本发明还包括减小受试者的肿瘤大小的方法。这些方法包括给予受试者(i) 艾日布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾日布林)，和(ii) 乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸乐伐替尼)。此外，如本文所述，本发明包括这些药剂用于减小受试者的肿瘤大小的用途。
此外，本发明包括用于在受试者中治疗癌症，减少肿瘤大小，或诱导或增加对肿瘤的免疫反应的药剂盒。所述药剂盒包括(i) 艾日布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾日布林)，和(ii) 乐伐替尼或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸乐伐替尼)。任选地，这些药剂以剂量形式存在。
本发明的其它特征从以下详述、附图和权利要求书将是显而易见的。
附图简述
图1是显示E7389与E7080组合在小鼠的A375人恶性黑素瘤异种移植物模型中的抗肿瘤效果的图。数据表示均值 ± SEM (n=6)。在移植后的17和24天的箭头显示治疗的开始日，箭头表示E7389，和线表示E7080。i.v. = 静脉内，p.o. = 经口，Q1Dx14 = 每日一次，持续14天，Q7Dx2 = 每周一次，持续2周。*P < 0.05，对比在第30天E7389 3.0 mg/kg单一药剂(单向方差分析，随后是Dunnett’s多重比较检验)。
图2是显示用单独E7389、单独E7080和E7389 + E7080组合处理的动物的相对体重变化的图。数据表示均值 ± SEM (n=6)。在移植后的17和24天的箭头显示治疗的开始日，箭头表示E7389，和线表示E7080。i.v. = 静脉内，p.o. = 经口，Q1Dx14 = 每日一次，持续14天，Q7Dx2 = 每周一次，持续2周。在E7389以3.0 mg/kg单独给予后和在组合治疗组中观察到体重损失。在完成药物治疗后在所有小鼠中观察到自体重损失的部分恢复。
图3是显示E7389与E7080的组合在小鼠中对NCI-H1993 (左)或PC-9 (右)人非小细胞肺癌异种移植物的抗肿瘤效果的图。数据表示均值 ± SD (n=5)。在第0天和第7天的箭头显示E7389的注射，和从第0天至第11天的线显示E7080的治疗。i.v. = 静脉内，p.o. =经口，Q1Dx12 = 每日一次，持续12天，Q7Dx2 = 每周一次，持续2周。*P < 0.05：组合组对比各单一治疗组的统计学分析(重复测量的ANOVA检验)。
实施方案的描述
本发明提供用于治疗癌症的方法，其包括给予艾日布林和乐伐替尼(或其药学上可接受的盐，例如，甲磺酸盐)，以及这些药剂用于癌症治疗或其药物的制备的用途。如在以下实施例部分所示的，甲磺酸艾日布林和甲磺酸乐伐替尼，当组合使用时，增强彼此的抗-癌症效果。在一个实例中，组合疗法导致肿瘤消退。因此，根据本发明的方法，通过给予艾日布林和乐伐替尼(或其药学上可接受的盐，例如，甲磺酸盐)治疗癌症，可(i) 减少癌细胞的数目；(ii) 减小肿瘤体积；(iii) 增加肿瘤消退速率；(iv) 减少或延缓癌细胞浸润到周围器官；(v) 减少或延缓肿瘤转移；(vi) 减少或抑制肿瘤生长；(vii) 预防或延迟癌症的发生和/或复发，和/或延长无疾病或肿瘤的生存时间；(viii) 增加总生存时间；(ix) 减少治疗的频率；和/或(x) 减轻与癌症有关的一种或多种症状。
药用组合物、剂量和方法
合成艾日布林(及其药学上可接受的盐，例如甲磺酸艾日布林)的方法描述于，例如美国专利号6,214,865；美国专利号7,982,060；美国专利号8,350,067；和美国专利号8,093,410中，其各自通过引用结合到本文中。涉及乐伐替尼(及其药学上可接受的盐，例如甲磺酸乐伐替尼)的方法及其合成描述于，例如美国专利号7,612,092中，其通过引用结合到本文中。
如上所述，艾日布林和/或乐伐替尼可任选地以盐形式用于本发明中。对于所使用的盐没有特别的限制，无论是无机盐或是有机盐均可。举例来说，盐可选自甲磺酸盐(例如，甲磺酸艾日布林或甲磺酸乐伐替尼)、盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、多聚磷酸盐(super phosphoric acid salt)、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖精酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、扑酸盐(pamoate)等。
包含艾日布林或乐伐替尼(或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸盐)的药用组合物可使用本领域已知(见例如上述的专利)的标准方法制备。用于本发明的药用组合物可通过例如，使具有所需纯度的活性成分混合或溶解于生理学上可接受的稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂中制备(见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences (第20版)，A. Gennaro编辑, 2000, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA)。可接受的稀释剂包括水和盐水，任选地包括缓冲剂例如磷酸盐、柠檬酸盐或其它有机酸；抗氧化剂包括丁羟甲苯(BHT)、丁羟回醚(BHA)、抗坏血酸；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、氨基酸例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖或其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂例如EDTA；糖醇例如甘露醇或山梨醇；成盐反荷离子例如钠；和/或非离子表面活性剂例如TWEEN、PLURONICS或PEG。
任选地，本发明的制剂含有药学上可接受的防腐剂。在一些实施方案中，防腐剂浓度范围通常从0.1至2.0% (v/v)。合适的防腐剂包括在制药领域已知的那些，例如苄醇、苯酚、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。此外，艾日布林和/或乐伐替尼(或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸盐)制剂任选地包括药学上可接受的盐，例如氯化钠，例如大约生理浓度的氯化钠。因此，在一个实例中，艾日布林(或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸艾日布林)以0.9%氯化钠注射液(USP)配制。在另一个实例中，乐伐替尼(或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸乐伐替尼)，例如，以液体、片剂或胶囊形式配制用于口服给予。
在一些实施例中，上述制剂(和其它)可用来经胃肠外给予药物。因此，药物可通过以下途径给予：包括静脉内、肿瘤内、肿瘤周围、动脉内、皮内、膀胱内、眼、肌内、皮内、腹膜内、肺部、皮下和经皮途径。也可采用其它途径包括，例如，经粘膜、经皮、吸入、***内、直肠和口服给予途径。
给予艾日布林和/或乐伐替尼(或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸盐)的剂量可根据目标疾病的类型，递送方法的选择，以及患者的年龄、性别和体重，症状的严重性以及其它因素而显著变化，如可通过本领域技术人员评价的。药物使用获得所需效果(例如，肿瘤消退；也见例如，以上提及的效果(i)-(x)的列表)的量和方案给予。所述量可具有对癌症治疗(例如，肿瘤消退)的一个或多个特征的相加或协同效果，如本领域已知的。
药物可基本上同时或序贯和以任一次序给予患者(例如，给予艾日布林(或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸艾日布林)，然后给予乐伐替尼(或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸乐伐替尼)，或反之亦然)。用来给予化学治疗药的许多方案包括，例如，给予药物(或多种药物)，接着在一段时期(例如，1-4周)后重复这种治疗，在此期间患者从该治疗的任何不利副作用恢复过来。典型地，艾日布林(或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸艾日布林)和/或乐伐替尼(或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸乐伐替尼)给予的周期数是4-8，例如，4-7，或6。使用各自给予的两种药物，或者作为选择，使一些(或全部)治疗包括仅仅一种药物可能是可取的。
因此，例如，艾日布林(或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸艾日布林)的日剂量可以在例如，0.001 mg/m2-约100 mg/m2范围内(例如，在约0.01 mg/m2-约50 mg/m2、0.1-约5mg/m2范围内，或在约0.7 mg/m2-约1.5 mg/m2范围内，或这些范围内的任何单一量(例如，1.4或1.1 mg/m2))。药物可作为一天一次、一周一次、一月一次或一年一次的单一剂量给予，或可以每天、每周、每月或每年给予多于一个剂量的药物。举例来说，在一个给药方案中，药物可在21天周期的第1天和第8天每日一次给予。在另一个实施例中，药物可在28天周期的第1天、第8天和第15天每日一次给予。药物可经，例如，1分钟至1小时(或更长)，例如，经2-5分钟的时间段给予。
更具体地说，在一个实例中，甲磺酸艾日布林的推荐剂量是1.4 mg/m2，在21天周期的第1天和第8天静脉内经2-5分钟给予。在患有轻度肝损伤(Child-Pugh A)的患者中，甲磺酸艾日布林的推荐剂量是1.1 mg/m2，在21天周期的第1天和第8天静脉内经2-5分钟给予，而在患有中度肝损伤(Child-Pugh B)的患者中，甲磺酸艾日布林的推荐剂量是0.7 mg/m2，在21天周期的第1天和第8天静脉内经2-5分钟给予。此外，在患有中度肾损伤(30-50mL/min的肌酸酐清除率)的患者中，甲磺酸艾日布林的推荐剂量是1.1 mg/m2，在21天周期的第1天和第8天静脉内经2-5分钟给予。在另一个实例中，1.1 mg/m2甲磺酸艾日布林在28天周期的第1天、第8天和第15天静脉内经2-5分钟给予。
乐伐替尼(或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸乐伐替尼)的成人日剂量没有特别的限制，虽然药物可在例如约0.1 mg-约100 mg，例如约4 mg-约24 mg的范围内给予，或以该范围内的任何单一量(例如，15 mg)给予。药物可作为一天一次、一周一次、一月一次或一年一次的单一剂量给予，或可以每天、每周、每月或每年给予多于一个剂量的药物。例如，在一个给药方案中，药物可在21天周期的第1天和第8天每日一次给予。在其它实施方案中，药物可在28天周期的第1天、第8天和第15天，或在35天周期的第1天、第8天、第15天和第22天每日一次给予。作为选择，药物可在给予艾日布林(或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸艾日布林)的整个循环过程中每日一次给予，然后任选地，在艾日布林(或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸艾日布林)给予的一个或多个另外的周期的整个过程中每日一次给予。此外，在完成艾日布林(或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸艾日布林)治疗的一个或多个周期后，可周期性地(例如，每天一次、每周一次，或每两周一次)给予乐伐替尼(或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸乐伐替尼)，任选地，持续另外数周、数月或数年(例如，无限期)。
以上所述的给予艾日布林和乐伐替尼(或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸盐)的方案通常在相同的“第1天”开始，并且两种药物的不同方案(例如，上述那些中的任何一个)可一起使用。因此，例如，两种药物可在21天周期的第1天和第8天给予，两种药物可在28天周期的第1天、第8天和第15天给予，等等。作为选择，一种药物(例如，艾日布林,或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸艾日布林)可在21天周期的第1天和第8天给予，而其它药物(例如，乐伐替尼，或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸乐伐替尼)可在28天周期的第1天、第8天和第15天给予。在另一选项中，艾日布林(或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸艾日布林)在21天周期的第1天和第8天静脉内经2-5分钟给予，而乐伐替尼(或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸乐伐替尼)在与艾日布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾日布林)相同的一天开始每日一次以4-24 mg给予。
除了艾日布林和乐伐替尼(或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸盐)外，本发明的方法还可包括给予一种或多种另外的治疗剂。在这些药剂中，免疫调节剂(例如，抗体或疫苗)、化学治疗剂/抗肿瘤剂、抗菌剂、止吐剂和抗炎剂是合适的。
本发明的方法可用来治疗或预防受试者(例如，人类患者)的癌症和/或减少肿瘤大小。受试者可以被诊断为患有癌症，在发生癌症的风险中，在癌症治疗中，或在癌症治疗后的恢复中。此外，该方法可用来治疗或预防转移和/或复发。治疗可以是单用化学治疗剂，虽然也构思了与除去肿瘤或减少肿瘤大小的外科手术、放射疗法和/或消融(ablation)疗法组合的治疗。
可根据本发明的方法治疗的癌症类型包括，例如，乳腺癌、胰腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌、皮肤癌(例如，黑素瘤)、***癌、脑癌、头和颈癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胃癌、胃肠癌、血液癌(例如，白血病)、淋巴***癌、甲状腺癌、骨癌(例如，骨肉瘤)和纤维肉瘤。
药剂盒
本发明还提供包括盛有艾日布林(或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸艾日布林)的容器和/或盛有乐伐替尼(或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸乐伐替尼)的容器的药剂盒。在这样的药剂盒中的药物可以足以治疗癌症的量(例如，足以单次给药或多次给药的量)提供给有需要的患者。因此药剂盒可包括多个容器，每个容器包含有效量的单一剂量的艾日布林(或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸艾日布林)和/或乐伐替尼(或其药学上可接受的盐，例如甲磺酸乐伐替尼)的药物组合物。任选地，用于给予药用组合物所需的仪器、装置和/或稀释剂也可包括在药剂盒中。而且，药剂盒可包括另外的成分，例如用药物治疗癌症患者的用药说明书或给药进度表。
本发明通过以下实施例举例说明，所述实施例决不打算限制本发明。
实施例
实施例1
E7389与E7080的组合在小鼠A375人恶性黑素瘤异种移植物中的效果
概述
静脉内E7389 (甲磺酸艾日布林)与口服E7080 (甲磺酸乐伐替尼)的组合的抗肿瘤活性在雌性无胸腺小鼠的皮下A375人恶性黑素瘤异种移植物的临床前模型中检测。E7389以0.05、0.2或3.0 mg/kg (最大耐受剂量[MTD])单独给予，或与15 mg/kg E7080(MTD)共同给予。E7389和E7080的组合造成肿瘤消退，而每一个单独的药剂导致肿瘤生长迟滞。每周一次给予3.0 mg/kg E7389持续2周(Q7Dx2)与每日给予15 mg/kg E7080持续14天(Q1Dx14)组合的方案造成动物的额外体重损失。然而，在完成药物治疗后体重恢复。
方法
制备试验化合物给药制剂
使E7080以1.5 mg/mL的浓度溶于WFI。配制用于7天的E7080给药溶液。等分储备溶液并于4℃贮存直至使用。0.5 mg/mL E7389用在盐水中的3% ETOH稀释至0.005、0.02和0.3mg/mL的浓度。新鲜配制用于每日给药的E7389。
抗肿瘤活性的测定
于37℃在5% CO2湿化孵育器中，将A375人恶性黑素瘤细胞以单层培养物在补充有10%胎牛血清和1%青霉素-链霉素-谷氨酰胺的Dulbecco’s改良Eagle’s培养基(DMEM)生长培养基中维持。在培养的那天，细胞经胰蛋白酶化收获，洗涤，并用冰冷却的磷酸盐缓冲盐水(PBS)/基质胶(Matrigel)按1:1 (v/v)混合。使用26-号规格针，以0.1 mL体积在80只雌性免疫受损小鼠(小鼠/Crl:NU-Foxn1 nu；Charles River Laboratories)的右腋下附近区域皮下接种A375恶性黑素瘤细胞(5 x 106细胞/每只动物)。
实验包括媒介-处理的对照组、单一药剂药物-治疗组(E7389或者E7080)和3个组合药物-治疗组(在表1中概述)。每个组包括6只小鼠，在第一天的治疗中总共有48只小鼠。将80只小鼠中的48只根据它们的肿瘤体积进行选择，并随机分成8组(各组在肿瘤植入后17天产生大约300 mm3的平均肿瘤体积)。在随机分配后，开始药物治疗。以0.1 mL /每10 g体重的体积每日口服给予E7080，持续14天(Q1Dx14)。E7389 (0.05 mg/kg)每日静脉内给予，持续14天。在组合组中，在口服给予E7080后3小时，给予E7389。0.2或3.0 mg/kg的E7389，作为单一药剂或者与E7080 (Q1Dx14)组合给予Q7Dx2。对照组用媒介(WFI，每日口服给予(Q1Dx14)，持续14天；和含3% ETOH的盐水，按Q7Dx2进度表经静脉内给予)处理。
每日监测小鼠的一般健康。肿瘤体积用测径器测量(mm)，使用下式(1 x w2)/2 =mm3，其中1和w指在每次测量收集的较大和较小的垂直尺寸。在治疗的第一天开始每周两次记录肿瘤尺寸和体重。如下计算相对体重：相对体重 = (测量日的体重)/(治疗第一天的体重)。
生成的数据包括在每次测量的组平均体重和在每次测量的组平均肿瘤体积。对于每个实验组，计算肿瘤体积和相对体重的均值 ± SEM。
肿瘤测量在最长轴达到≥20 mm，或其中发生溃疡的动物，在研究终止前安乐死。研究在第30天终止。
表1：E7389与E7080的组合在A375人恶性黑素瘤异种移植物中的抗肿瘤活性调查的研究设计
| 组 | 治疗 | 动物数 |
| A | 媒介(WFI) p.o. Q1Dx14 + 3% ETOH盐水i.v. Q7Dx2 | 6 |
| B | E7080 15 mg/kg p.o. Q1Dx14 | 6 |
| C | E7389 0.2 mg/kg i.v. Q7Dx2 | 6 |
| D | E7389 3.0 mg/kg i.v. Q7Dx2 | 6 |
| E | E7389 0.05 mg/kg i.v. Q1Dx14 | 6 |
| F | E7080 15 mg/kg p.o. Q1Dx14 + E7389 0.2 mg/kg i.v. Q7Dx2 | 6 |
| G | E7080 15 mg/kg p.o. Q1Dx14 + E7389 3.0 mg/kg i.v. Q7Dx2 | 6 |
| H | E7080 15 mg/kg p.o. Q1Dx14 + E7389 0.05 mg/kg i.v. Q1Dx14 | 6 |
统计学分析
通过单向方差分析(ANOVA)，接着是Dunnett’s多重比较检验，进行E7389 3.0 mg/kg单一药剂给予和与E7080 15 mg/kg组组合的统计学分析。P < 0.05的值被认为统计学显著。统计学分析使用Graphpad prism软件(版本5)进行。
结果
图1显示E7389与E7080的组合在小鼠的A375人恶性黑素瘤异种移植物中的效果。E7389或者E7080以最高剂量3.0 mg/kg (MTD，对于E7389)和15 mg/kg (MTD，对于E7080)给予单一药剂，导致肿瘤生长迟滞，但不使肿瘤消退。E7389与E7080的组合加强E7389在所有测试的剂量时的抗肿瘤活性。在所有组合组中观察到呈现剂量依赖方式的肿瘤生长抑制作用(图1)。给予3.0 mg/kg E7389与E7080的组合引起额外的体重损失。然而，在完成药物治疗后观察到从体重损失的恢复(图2)。
E7080经口服每日一次给予，持续14天。E7389以0.05 mg/kg经静脉内每日给予，持续14天。在组合的情况下，在口服给予E7080后3小时给予E7389。E7389以0.2或3.0 mg/kg，作为单一药剂或以组合形式按Q7Dx2给予。移植后30天终止研究。在该研究中给予3.0 mg/kg (Q7Dx2)和0.05 mg/kg E7389 (Q1Dx14)联合15 mg/kg E7080每日给予(Q1Dx14)导致肿瘤消退。
结论
以3.0 mg/kg E7389单独和组合治疗在A375人恶性黑素瘤异种移植物模型中显示强的抗肿瘤活性。体重损失似乎是可逆的，因为所有动物在完成药物治疗后部分地恢复。与E7389 3.0 mg/kg单一药剂治疗比较，根据节拍(metronomic)进程表以低剂量(0.05 mg/kgQ1Dx14)给予的E7389与15 mg/kg E7080每日给予(Q1Dx14)组合，导致显著的肿瘤消退。
实施例2
经组合疗法治疗患者中的乳腺癌
根据以下方案，用E7389 (甲磺酸艾日布林)和E7080 (甲磺酸乐伐替尼)的组合治疗乳腺癌患者。E7389在21天周期的第1和8天以1.4 mg/m2静脉内经2-5分钟给予。在同一天开始，在E7389治疗的21天周期的每一天口服给予24 mg/天的E7080。患者经治疗总共4-6个周期，取决于诸如副作用的发生和严重性，以及临床效果等因素，如由医学专业人员确定的。任选地，在E7389治疗周期结束后继续E7080治疗。
实施例3
E7389与E7080的组合在小鼠的NCI-H1993和PC-9人非小细胞肺癌异种移植物中的作用
概述
静脉内E7389 (甲磺酸艾日布林)与口服E7080 (甲磺酸乐伐替尼)的组合的抗肿瘤活性在雌性无胸腺小鼠的皮下NCI-H1993或PC-9人非小细胞肺癌异种移植物的临床前模型中检测。E7389以1.5 mg/kg单独给予，或与10 mg/kg E7080共同给予。E7389和E7080的组合显示比各自的单一疗法显著更强的抗肿瘤活性。
方法
试验化合物给药制剂的制备
使E7080以1.0 mg/mL的浓度溶于DW。将0.5 mg/mL E7389用盐水稀释至0.15 mg/mL的浓度。
抗肿瘤活性的测量
于37℃在5% CO2湿化孵育器中，人非小细胞肺癌细胞系，NCI-H1993和PC-9，以单层培养物在补充有10%胎牛血清和1%青霉素-链霉素-两性霉素的RPMI-1640培养基中维持。在培养的那天，细胞经胰蛋白酶化收获，洗涤，并与培养基/GelTrex按1:1 (v/v)混合。使用26-号规格针，以0.1 mL体积在雌性免疫受损小鼠(小鼠：BALB/c Slc nu/nu；Japan SLC,Inc.)的右腋下区域附近皮下接种NCI-H1993和PC-9人非小细胞肺癌细胞(5 x 106细胞/每只动物)。
该实验包括未注射对照组、E7389 (1.5 mg/kg)或者E7080 (10 mg/kg)的单一药剂药物-治疗组，和组合药物-治疗组。每个组包括5只小鼠。将小鼠根据它们的肿瘤体积进行选择，并随机分组(各组在肿瘤细胞接种后10天 (NCI-H1993)或8天 (PC-9)产生大约200mm3 (NCI-H1993: 191 mm3, PC-9: 227 mm3)的平均肿瘤体积)。在随机分配后，开始药物治疗。E7389 (1.5 mg/kg)每周静脉内给药，持续2周(Q7Dx2)。E7080每日口服给予，持续12天(Q1Dx12)。两种药物以0.1 mL/10 g体重的体积给予。
肿瘤体积用测径器测量(mm)，使用下式
肿瘤体积(mm3) = 长度(mm) × 宽度2 (mm2) × 1/2
长度：肿瘤的最大直径
宽度：垂直于长度的直径
计算各实验组的肿瘤体积的均值 ± SD。
统计学分析
各个单一药剂给予组和组合组或未注射组的统计学分析经双向RM-ANOVA检验进行。P < 0.05的值被认为统计学显著。统计学分析使用Graphpad prism软件(版本6.02)进行。
结果
图3显示E7389与E7080组合在小鼠的NCI-H1993 (左)或PC-9 (右)人非小细胞肺癌异种移植物中的作用。E7389 (1.5 mg/kg)或E7080 (10 mg/kg)的单一治疗在两种异种移植物模型中产生显著的抗肿瘤活性。E7389与E7080的组合比各单一治疗在两种异种移植物模型中显著地加强抗肿瘤活性。
结论
E7389和E7080的组合治疗显示比各单一治疗显著更强的抗肿瘤活性。
具体实施方案
本发明的具体实施方案如下：
[1] 一种治疗患有癌症或处于发生癌症风险中的受试者的方法，该方法包括给予受试者(i) 艾日布林或其药学上可接受的盐，和(ii) 乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[2] [1]的方法，其中所述受试者是人类患者。
[3] [1]或[2]的方法，其中所述受试者被诊断患有癌症，在癌症治疗中，或在癌症治疗后的恢复中。
[4] [1]-[3]的任一项的方法，其中所述癌症是原发性肿瘤。
[5] [1]-[3]的任一项的方法，其中所述癌症是癌症转移。
[6] [1]-[5]的任一项的方法，其中所述癌症是实体瘤。
[7] [1]-[6]的任一项的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、胰腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌、皮肤癌(例如，黑素瘤)、***癌、脑癌、头和颈癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胃癌、胃肠癌、血液癌(例如，白血病)、淋巴***癌、甲状腺癌、骨癌(例如，骨肉瘤)和纤维肉瘤。
[8] [1]-[7]的任一项的方法，其中所述艾日布林或所述其药学上可接受的盐是甲磺酸艾日布林。
[9] [1]-[8]的任一项的方法，其中所述乐伐替尼或所述其药学上可接受的盐是甲磺酸乐伐替尼。
[10] [1]-[9]的任一项的方法，其中所述艾日布林或所述其药学上可接受的盐通过静脉输注给予。
[11] [10]的方法，其中所述静脉输注持续约1-约20分钟。
[12] [11]的方法，其中所述静脉输注持续约2-约5分钟。
[13] [1]-[12]的任一项的方法，其中所述艾日布林或所述其药学上可接受的盐以范围约0.1 mg/m2-约20 mg/m2的量给予。
[14] [13]的方法，其中所述艾日布林或所述其药学上可接受的盐以约1.4 mg/m2或1.1 mg/m2的量给予。
[15] [1]-[14]的任一项的方法，其中所述艾日布林或所述其药学上可接受的盐在21天周期的第1和8天各给予一次。
[16] [1]-[15]的任一项的方法，其中所述乐伐替尼，或所述其药学上可接受的盐经口服给予。
[17] [1]-[16]的任一项的方法，其中所述乐伐替尼，或所述其药学上可接受的盐，以在约0.1 mg-约100 mg范围内的量给予。
[18] [17]的方法，其中所述乐伐替尼，或所述其药学上可接受的盐，以在约4 mg-约24 mg范围内的量给予。
[19] [1]-[18]的任一项的方法，其中所述乐伐替尼，或所述其药学上可接受的盐每日给予。
[20] [1]-[19]的任一项的方法，其中所述艾日布林或所述其药学上可接受的盐，和所述乐伐替尼或所述其药学上可接受的盐，基本上同时或序贯地给予。
[21] [1]-[20]的任一项的方法，其中所述治疗: (i) 减少癌细胞的数目；(ii)减小肿瘤体积；(iii) 增加肿瘤消退速率；(iv) 减少或延缓癌细胞浸润到周围器官；(v)减少或延缓肿瘤转移；(vi) 减少或抑制肿瘤生长；(vii) 预防或延迟癌症的发生和/或复发，和/或延长无疾病或肿瘤的生存时间；(viii) 增加总生存时间；(ix) 减少治疗的频率；和/或(x) 减轻与癌症有关的一种或多种症状。
[22] 一种减少受试者的肿瘤大小的方法，该方法包括给予受试者 (i) 艾日布林或其药学上可接受的盐，和(ii) 乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[23] 一种用于在受试者中治疗癌症，减少肿瘤大小，或诱导或增加对肿瘤的免疫反应的药剂盒，所述试剂盒包含(i) 艾日布林或其药学上可接受的盐，和(ii) 乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[24] [23]的药剂盒，其中所述(i) 艾日布林或所述其药学上可接受的盐，和所述(ii) 乐伐替尼或所述其药学上可接受的盐，以剂量形式存在。
[25] 用于治疗患有癌症或处于发生癌症风险中的受试者的方法的艾日布林或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物与乐伐替尼或其药学上可接受的盐一起给予受试者。
[26] [25]的艾日布林或其药学上可接受的盐，其中所述化合物和所述乐伐替尼或所述其药学上可接受的盐，基本上同时或序贯地给予。
[27] [25]或[26]的艾日布林或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是甲磺酸艾日布林。
[28] 用于治疗患有癌症或处于发生癌症风险中的受试者的方法的乐伐替尼或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物与艾日布林或其药学上可接受的盐一起给予受试者。
[29] [28]的乐伐替尼或其药学上可接受的盐，其中所述化合物和所述艾日布林或所述其药学上可接受的盐，基本上同时或序贯地给予。
[30] [28]或[29]的乐伐替尼或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是甲磺酸乐伐替尼。
[31] 用于治疗患有癌症或处于发生癌症风险中的受试者的药用组合物，其包含艾日布林或其药学上可接受的盐，其特征在于所述药用组合物与乐伐替尼或其药学上可接受的盐一起给予受试者。
[32] 用于治疗患有癌症或处于发生癌症风险中的受试者的药用组合物，其包含乐伐替尼或其药学上可接受的盐，其特征在于所述药用组合物与艾日布林或其药学上可接受的盐一起给予受试者。
[33] [31]或[32]的药用组合物，其中所述艾日布林或所述其药学上可接受的盐，和所述乐伐替尼或所述其药学上可接受的盐，基本上同时或序贯地给予。
[34] [31]-[33]的任一项的药用组合物，其中所述艾日布林或所述其药学上可接受的盐是甲磺酸艾日布林。
[35] [31]-[33]的任一项的药用组合物，其中所述乐伐替尼或所述其药学上可接受的盐是甲磺酸乐伐替尼。
[36].(i) 艾日布林或其药学上可接受的盐和(ii) 乐伐替尼或其药学上可接受的盐在治疗患有癌症或处于发生癌症风险中的受试者，或减少受试者的肿瘤大小中的用途。
[37].(i) 艾日布林或其药学上可接受的盐和(ii) 乐伐替尼或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有癌症或处于发生癌症风险中的受试者，或减少受试者的肿瘤大小的药物中的用途。
上述有关[2]-[21]项(方法)的各种实施方案可应用于[22]项(方法)、[36]项(用途)和[37]项(用途)。
其它实施方案
虽然本发明已结合其特定实施方案进行了描述，但应该理解其能够进一步进行修饰，并且本申请打算覆盖一般按照本发明的原理并包括本公开内容的此类偏离的本发明的任何变化、用途或修改，这些变化、用途或修改在本发明所属领域内已知的或习惯的实践中并可应用于先前阐述的基本特征。
本说明书中提及的所有的出版物和专利申请通过引用结合到本文中，如同各个独立的出版物或专利申请特别地和单独地指明通过引用以其全文结合到本文中的程度一样。
本文单数形式例如“a”和“the”的使用不排除相应的复数形式的指代，除非上下文中有相反的指示。类似地，复数名词的使用不排除相应的单数形式的指代。其它实施方案在随附权利要求书的范围内。
Claims (20)
1.(i) 艾日布林或其药学上可接受的盐，和(ii) 乐伐替尼或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有癌症或处于发生癌症风险中的受试者的药物中的用途；其中所述癌症为黑素瘤或非小细胞肺癌。
2.权利要求1的用途，其中所述受试者是人类患者。
3.权利要求1或2的用途，其中所述受试者被诊断患有所述癌症，在所述癌症治疗中，或在所述癌症治疗后的恢复中。
4.权利要求1或2的用途，其中所述癌症为黑素瘤。
5.权利要求1或2的用途，其中所述癌症为非小细胞肺癌。
6.权利要求1或2的用途，其中所述艾日布林或所述其药学上可接受的盐是甲磺酸艾日布林。
7.权利要求1或2的用途，其中所述乐伐替尼或所述其药学上可接受的盐是甲磺酸乐伐替尼。
8.权利要求1或2的用途，其中所述艾日布林或所述其药学上可接受的盐通过静脉输注给予。
9.权利要求8的用途，其中所述静脉输注持续1-20分钟。
10.权利要求9的用途，其中所述静脉输注持续2-5分钟。
11.权利要求1或2的用途，其中所述艾日布林或所述其药学上可接受的盐以范围0.1mg/m2-20 mg/m2的量给予。
12.权利要求11的用途，其中所述艾日布林或所述其药学上可接受的盐以1.4 mg/m2或1.1 mg/m2的量给予。
13.权利要求1或2的用途，其中所述艾日布林或所述其药学上可接受的盐在21天周期的第1和8天各给予一次。
14.权利要求1或2的用途，其中所述乐伐替尼或所述其药学上可接受的盐经口服给予。
15.权利要求1或2的用途，其中所述乐伐替尼或所述其药学上可接受的盐，以范围0.1mg-100 mg的量给予。
16.权利要求15的用途，其中所述乐伐替尼或所述其药学上可接受的盐，以范围4 mg-24 mg的量给予。
17.权利要求1或2的用途，其中所述乐伐替尼或所述其药学上可接受的盐每日给予。
18.权利要求1或2的用途，其中所述艾日布林或所述其药学上可接受的盐，和所述乐伐替尼或所述其药学上可接受的盐，基本上同时或序贯地给予。
19.权利要求1或2的用途，其中所述治疗：(i) 减少癌细胞的数目；(ii) 减小肿瘤体积；(iii) 增加肿瘤消退速率；(iv) 减少或延缓癌细胞浸润到周围器官；(v) 减少或延缓肿瘤转移；(vi) 减少或抑制肿瘤生长；(vii) 预防或延迟癌症的发生和/或复发，和/或延长无疾病或肿瘤的生存时间；(viii) 增加总生存时间；(ix) 减少治疗的频率；和/或(x)减轻与癌症有关的一种或多种症状。
20.(i) 艾日布林或其药学上可接受的盐，和(ii) 乐伐替尼或其药学上可接受的盐在制备用于减少患有黑素瘤或非小细胞肺癌的受试者的肿瘤大小的药物中的用途。
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| HRP20221047T1 (hr) | 2014-08-28 | 2022-11-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Derivat kinolina visoke čistoće i postupak za njegovu proizvodnju |
| CN107427505A (zh) | 2015-02-25 | 2017-12-01 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于抑制喹啉衍生物的苦味的方法 |
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| CN107810013B (zh) | 2015-03-04 | 2021-04-02 | 默沙东公司 | 用于治疗癌症的pd-1拮抗剂和艾立布林的组合 |
| US11369623B2 (en) | 2015-06-16 | 2022-06-28 | Prism Pharma Co., Ltd. | Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor |
| WO2017188350A1 (ja) * | 2016-04-28 | 2017-11-02 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 腫瘍の成長を抑制する方法 |
| CN105832732A (zh) * | 2016-05-30 | 2016-08-10 | 青岛云天生物技术有限公司 | 一种用于胃癌治疗的药物组合物及其应用 |
| ES2932832T3 (es) * | 2017-01-02 | 2023-01-26 | Yonsung Fine Chemical Co Ltd | Intermedio de producción de mesilato de eribulina, y método para producir el mismo |
| US20190388420A1 (en) * | 2017-02-08 | 2019-12-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tumor-treating pharmaceutical composition |
| WO2019097073A1 (en) | 2017-11-20 | 2019-05-23 | Basilea Pharmaceutica International AG | Pharmaceutical combinations for use in the treatment of neoplastic diseases |
| CN107973804B (zh) * | 2017-11-29 | 2020-07-03 | 戊言医药科技（上海）有限公司 | 艾瑞布林中间体的合成方法 |
| EP3737377A1 (en) * | 2018-01-10 | 2020-11-18 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination therapies for the treatment of hepatocellular carcinoma |
| CN109793736A (zh) * | 2019-01-31 | 2019-05-24 | 徐州医科大学 | 一种乐伐替尼在制备自然杀伤细胞激动剂中的应用 |
| US11083705B2 (en) | 2019-07-26 | 2021-08-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating tumor |
| CN114028394A (zh) * | 2021-05-21 | 2022-02-11 | 中山大学 | 低剂量仑伐替尼在制备治疗肝癌的药物中的用途 |
| WO2023018675A1 (en) * | 2021-08-10 | 2023-02-16 | Merck Sharp & Dohme Llc | A therapeutic combination comprising a tigit antagonist, a pd-1 antagonist, and lenvatinib |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8097648B2 (en) | 1998-06-17 | 2012-01-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Methods and compositions for use in treating cancer |
| PT1087960E (pt) | 1998-06-17 | 2011-06-17 | Eisai R&D Man Co Ltd | Análogos macrocíclicos e métodos de sua utilização e preparação |
| US6653341B1 (en) | 1998-06-17 | 2003-11-25 | Eisai Co., Ltd. | Methods and compositions for use in treating cancer |
| EP1415987B1 (en) | 2000-10-20 | 2007-02-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents |
| WO2003074045A1 (fr) | 2002-03-05 | 2003-09-12 | Eisai Co., Ltd. | Agent antitumoral comprenant une combinaison d'un compose heterocyclique contenant un sulfamide et d'un inhibiteur d'angiogenese |
| CN101337930B (zh) | 2003-11-11 | 2010-09-08 | 卫材R&D管理有限公司 | 脲衍生物的制备方法 |
| BRPI0418200A (pt) | 2003-12-25 | 2007-04-17 | Eisai Co Ltd | forma cristalina do sal de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonila) aminofenóxi)-7-metóxi-6-quinolinacarboxamida ou o solvato do sal e um processo para a sua preparação |
| EP2949652B1 (en) * | 2004-06-03 | 2019-08-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Intermediates for the preparation of halichondrin B |
| US8772269B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors |
| EP2281901B1 (en) | 2005-08-02 | 2013-11-27 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors |
| US20090053236A1 (en) | 2005-11-07 | 2009-02-26 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | USE OF COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND c-kit KINASE INHIBITOR |
| EP2036557B1 (en) | 2006-05-18 | 2015-10-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for thyroid cancer |
| EP2116246A1 (en) | 2007-01-19 | 2009-11-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of pancreatic cancer |
| JP5319306B2 (ja) | 2007-01-29 | 2013-10-16 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 未分化型胃癌治療用組成物 |
| CN105748465A (zh) * | 2007-07-25 | 2016-07-13 | 卫材R&D管理株式会社 | 用于治疗癌症的多激酶抑制剂 |
| WO2009046308A1 (en) | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Intermediates and methods for the synthesis of halichondrin b analogs |
| US8952035B2 (en) | 2007-11-09 | 2015-02-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
| MX2010008187A (es) | 2008-01-29 | 2010-08-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | Uso combinado de inhibidor de angiogenesis y taxano. |
| RU2579511C2 (ru) | 2010-01-26 | 2016-04-10 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Производные фуро[3,2-в]пирана, применимые в синтезе аналогов |
| CN102958523B (zh) | 2010-06-25 | 2014-11-19 | 卫材R&D管理有限公司 | 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂 |
| US20120077837A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Anti-tumor agent |
| JP2014508165A (ja) * | 2011-03-02 | 2014-04-03 | モルフォテック、インク． | 乳癌の治療のためのエリブリンおよびファーレツズマブの共投与 |
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