FR2929615A1

FR2929615A1 - Composes c-aryl glycosides pour le traitement du diabete et de l'obesite.

Info

Publication number: FR2929615A1
Application number: FR0852185A
Authority: FR
Inventors: Deliencourt Godefroy Geraldine Castelot
Original assignee: Tfchem SARL
Current assignee: Tfchem SARL
Priority date: 2008-04-02
Filing date: 2008-04-02
Publication date: 2009-10-09
Anticipated expiration: 2028-04-02
Also published as: EP2280983A2; EP2280983B9; EP2280983B1; CA2720011C; WO2009121939A3; CA2720011A1; US20110034402A1; WO2009121939A2; US8486897B2; FR2929615B1

Abstract

La présente invention concerne un composé de formule générale (I) : ainsi qu'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, un tautomère, un isomère optique ou un mélange d'isomères optiques en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomères, et notamment un mélange racémique, en particulier pour son utilisation dans le traitement du diabète.

Description

La présente invention concerne une famille de composés C-arylglycosides fluorés, leur procédé de synthèse, ainsi que leur application dans le domaine pharmaceutique et cosmétique, en particulier pour le traitement du diabète. Les sucres et leurs dérivés constituent une des classes de composés les plus répandus dans la nature. En fonction de leurs structures chimiques, ils montrent différentes propriétés physico-chimiques et peuvent jouer un rôle clef dans une grande variété de processus biologiques. Ces dernières années, il y a eu un intérêt croissant pour la découverte de nouveaux glycosides présentant des propriétés intéressantes en termes d'efficacité, de sélectivité ou de stabilité améliorées. Parmi ces composés, on trouve notamment des aryl glycosides ou des phénol glycosides présentant des applications dans le domaine de la cosmétique ou dans le traitement ou la prévention de maladies telles que le diabète, le cancer, les maladies inflammatoires, les maladies auto immunes, les infections, les thromboses et de nombreux autres domaines thérapeutiques. Par leurs propriétés biologiques et leurs structures, ces composés ont suscité l'intérêt de nombreuses équipes de recherche.

On peut citer notamment la phlorizine, molécule connue pour son activité inhibitrice de co-transporteurs sodium glucose (SGLT) (Journal of clinical investigation, vol. 79, p.1510,(1987) ; ibid., vol. 80, p.1037 (1987) ; ibid., vol. 87, p.561 (1991) ; J. of Med. Chem., vol. 42, p. 5311 (1999) ; British Journal of pharmacology, vol. 132, p. 578, (2001)).

OH OH HO Phlorizine Les inhibiteurs de co-transporteurs sodium glucose (SGLT), notamment trouvés dans l'intestin et le rein, sont potentiellement utilisables pour le traitement du diabète, et plus spécifiquement du diabète de type II, mais aussi de l'hyperglycémie, de l'hyperinsulinémie, de l'obésité, de l'hypertriglycéridémie, du syndrome X (aussi connu sous le nom de syndrome métabolique, J. of Clin. Endocrinol. Metabol., 82, 727-734 (1997)), des complications liées au diabète ou encore de l'athérosclérose. En effet, il est connu que l'hyperglycémie participe à l'établissement et à l'évolution du diabète et conduit à une diminution de la sécrétion d'insuline et à une diminution de la sensibilité à l'insuline, ce qui entraîne une augmentation du taux de glucose et exacerbe ainsi le diabète. Le traitement de l'hyperglycémie peut donc être envisagé comme un moyen de traitement du diabète. Or, une des méthodes pour traiter l'hyperglycémie est de favoriser l'excrétion de l'excès de glucose directement dans les urines, par exemple en inhibant le cotransporteur sodium glucose présent dans les tubules proximaux des reins, ce qui a pour effet d'inhiber la re-absorption de glucose et ainsi de promouvoir son excrétion dans les urines, entraînant ainsi la diminution du taux de glucose dans le sang. Actuellement, il existe un grand nombre de médicaments utilisables pour le traitement du diabète, tels que les biguanides, les sulfonylurés, les agents améliorant la résistance à l'insuline, et les inhibiteurs d'a-glycosidases. Cependant, ces composés présentent de nombreux effets secondaires, ce qui renforce le besoin de nouveaux médicaments. L'invention concerne donc des composés C-aryl glycosides, utiles notamment pour le traitement du diabète. Ces composés sont des analogues de 0-aryl glycosides ou de phénol glycosides, dans lequel l'oxygène anomérique est remplacé par un atome de carbone, portant au moins un atome de fluor, et présentent la particularité d'être des analogues stables de 0-aryl glycosides, stables face à des processus de dégradations enzymatiques notamment par les enzymes de type glycosidases. De plus, le carbone mono ou difluoré est un meilleur mime de l'oxygène qu'un groupement CH2.

Ainsi, contrairement au CH2-glycosides, le remplacement de l'oxygène anomérique par un groupe CF2 ou CFH, notamment, minimise les effets électroniques dus à la substitution, tout en conduisant à des composés stables, et résistants face aux dégradations enzymatiques et notamment par les enzymes de type glycosidases. Des composés C-glycosides substitués en position anomérique par une chaîne alkyle éventuellement substituée sont décrits dans les demandes de brevet WO 2004/014 928 et WO 2007/128 899 mais aucune activité biologique de ces composés dans l'inhibition de SGLT n'est démontrée dans ces deux demandes. Par ailleurs, aucun composé C-aryl glycoside n'est décrit, un tel composé ne pouvant être obtenu par un procédé tel que décrit dans ces demandes de brevet.

Les inventeurs ont ainsi développé de nouvelles approches synthétiques permettant d'avoir accès à des composés C-aryl glycosides, composés utiles comme inhibiteur de SGLT, notamment dans le traitement du diabète et de l'obésité. La présente invention a donc pour objet un composé de formule générale (I) : RO CFXùA R4 R1 ~R3 R2 (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, un tautomère, un isomère ou un mélange d'isomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomères, et notamment un mélange racémique, pour laquelle : ^ X représente un atome d'hydrogène ou de fluor ; ^ R représente un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupement CH3, CH2OH, CH2OSiRaRbR CH2OR11, CH2O0OR11, CH200O2RI1, CH2O0ONR12R13, CH2OP(0)(OR14)2 ou CH2OSO3R14 ; ^ R1, R2 et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome de fluor ou un groupement OH, OSiRaRbRc, OR11, OCORI1, O0O2R11 ou 25 OCONR12R13 ; ^ R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupement OH, OSiRaRbR OR11, OCORII, O0O2R11, OCONR12R13, NR12R13, (C1-C6)-alkyle ou (C2-C6)-alcényle, ou R et Rl forment avec les carbones qui les portent un acétal cyclique de formule suivante : Rd Re et/ou (Ri et R2), (R2 et R3), et/ou (R3 et R4) forment avec les carbones qui les 5 portent un acétal cyclique de formule suivante : ; et ^ A représente un groupement aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un atome d'halogène, un groupement CN, S02, SiRaRbR (C1-C6)-alkyle, (C2-C6)-alcényle, (C2-C6)-alcynyle, (C3-C7)- l0 cycloalkyle, hétérocycloalkyle à 5 à 7 chaînons, aryle, hétéroaryle, aryl-(Ci-C6)-alkyle, hétéroaryl-( Ci-C6)-alkyle, (Ci-C6)-alkyl-aryle, (C1-C6)-alkyl-hétéroaryle, OR11, COR11, OCOR11, CO2R11, NR12R13, CONR12R13, SR11, S02R11, CSR11 et OSO3R11, l'ensemble étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements 15 choisis parmi un atome d'halogène, un groupement OH, COOH et CHO ; avec : R11 représentant un groupement (Ci-C6)-alkyle, (Ci-C6)-alcényle, (Ci-C6)-alcynyle, (C3-C7)-cycloalkyle, hétérocycloalkyle à 5 à 7 chaînons, aryle, aryl-( Ci-C6)-alkyle ou (Ci-C6)-alkyl-aryle, ce groupement étant éventuellement 20 substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un atome d'halogène, un groupement OH, COOH et CHO ; R12 et R13 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)-alkyle ou aryl-( C1-C6)-alkyle ; R14 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)-alkyle ; 25 Ra, Rb et R, représentant, indépendamment les uns des autres, un groupement (C1-C6)-alkyle, aryle ou aryl-( C1-C6)-alkyle ; et - Rd et Re représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)-alkyle ; à l'exclusion du composé de formule : Le composé silylé cité ci-dessus est décrit dans Kurissery et al. (Org. Lett. 2007, 9, 8, 1441-1444) en tant qu'intermédiaire de synthèse. Aucune activité biologique de ce composé n'est décrite, ni même suggérée dans cet article. Dans la présente invention, on entend par pharmaceutiquement acceptable ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est l0 généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. Par sels pharmaceutiquement acceptables d'un composé, on entend désigner dans la présente invention des sels qui sont pharmaceutiquement 15 acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent : (1) les hydrates et les solvates, (2) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, 20 l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, 25 l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires ; et (3) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin (Na+, K+ ou Li+ par exemple), un ion de métal alcalino-terreux (comme Cal+ ou Mg2+) ou un ion d'aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Par tautomère , on entend désigner dans la présente invention les différentes formes tautomères que peut prendre le sucre du composé (I), à savoir une forme pyranose (cycle à 6 chaînons), furanose (cycle à 5 chaînons) ou linéaire (forme ouverte). Cependant, les composés de l'invention ne peuvent prendre ces différentes formes tautomères que lorsque le radical R4 représente un groupement OH, le groupement Rl devant également représenter un groupement OH pour que les composés de l'invention puissent prendre la forme furanose.

Ainsi, par exemple, en série galactose, les composés de l'invention pourraient se trouver sous les différentes forment suivantes : H OH (3-CF H CFX-A H H CFX-A CFX-A oc-CF Le carbone anomérique peut donc se trouver sous deux configurations différentes dans les formes fermées pyranoses et furanoses. Dans la présente invention, on entend désigner par isomères , au sens de la présente invention, des diastéréoisomères ou des énantiomères. Il s'agit donc d'isomères optiques encore appelés stéréoisomères . Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont ainsi désignés par diastéréoisomères , et les stéréoisomères qui sont des images dans un miroir non superposables sont désignés par énantiomères . Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un centre chiral . Un mélange équimolaire de deux énantiomères est appelé mélange racémique. Par halogène , on entend, au sens de la présente invention, un atome de fluor, de brome, de chlore ou d'iode. Avantageusement, il s'agit d'un atome de fluor, 15 de brome ou de chlore. Par groupement (C1-C6)-alkyle , on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, n-hexyle. 20 Par groupement (C2-C6)-alcényle , on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une double liaison et comportant de 2 à 6 atomes de carbone, comme par exemple un groupement éthényle (vinyle) ou propényle. Par groupement (C2-C6)-alcynyle , on entend, au sens de la présente 25 invention, une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une triple liaison et comportant de 2 à 6 atomes de carbone, comme par exemple un groupement éthynyle ou propynyle. Par groupement (C3-C7)-cycloalkyle , on entend, au sens de la présente invention, un cycle hydrocarboné saturé comportant de 3 à 7, avantageusement de 5 à 30 7, atomes de carbone, en particulier le groupe cyclohéxyle, cyclopentyle ou cycloheptyle.

Par groupement hétérocycloalkyle , on entend, au sens de la présente invention, un cycle hydrocarboné saturé de 5 à 7 chaînons et contenant un ou plusieurs, avantageusement un ou deux, hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène, comme par exemple le groupe tétrahydrofuranyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, tétrahydropyranyle, 1,3-dioxolanyle. Par groupement aryle , on entend, au sens de la présente invention, un groupement aromatique, comportant de préférence de 5 à 10 atomes de carbone et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s'agit du phényle.

Par groupement hétéroaryle , on entend, au sens de la présente invention, tout groupe aryle tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone ont été remplacés par un ou plusieurs hétéroatomes avantageusement 1 à 4 et, encore plus avantageusement 1 à 2, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes furyle, thiophényle, pyrrolyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazolyle, imidazolyle, tétrazolyle ou encore indyle. Par groupement aryl-(C1-C6)-alkyle , on entend, au sens de la présente invention, un groupement aryle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupement (C1-C6)-alkyle tel que défini ci-dessus. En particulier, un tel groupement peut être un groupement benzyle.

Par groupement hétéroaryl-( C1-C6)-alkyle , on entend, au sens de la présente invention, un groupement hétéroaryle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupement (C1-C6)-alkyle tel que défini ci-dessus. Par groupement (C1-C6)-alkyl-aryle , on entend, au sens de la présente invention, un groupement (C1-C6)-alkyle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupement aryle tel que défini ci-dessus. En particulier, un tel groupement peut être un groupement méthylphényle. Par groupement (C1-C6)-alkyl-hétéroaryle , on entend, au sens de la présente invention, un groupement (C1-C6)-alkyle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupement hétéroaryle tel que défini ci-dessus.

De manière avantageuse, les composés de l'invention répondent à la formule (Ibis) ou (Iter) suivantes : RIO CFXùA RIO CFXùA R4 R1 "' R3 (Ibis), R2 (Iter), avec R, R1, R2, R3, R4, X et A tels que définis précédemment. Avantageusement, les composés de l'invention répondent à la formule (Ibis). De manière également avantageuse, le radical A représente un groupement phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un atome d'halogène, un groupement CN, S02, SiRaRbR (C1-C6)-alkyle, (C2-C6)-alcényle, (C2-C6)-alcynyle, (C3-C7)-cycloalkyle, hétérocycloalkyle à 5 à 7 chaînons, aryle, hétéroaryle, aryl-(C1-C6)-alkyle, hétéroaryl-(C1-C6)-alkyle, (C1-C6)-alkyl-aryle, (C1-C6)-alkyl-hétéroaryle, OR11, COR11, OCOR11, CO2R11, NR12R13, CONR12R13, SR11, S02R11, CSR11 et 0S03R11, l'ensemble étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un atome d'halogène, un groupement OH, COOH et CHO, Ra, Rb, R,, Rl 1, R12 et R13 étant tels que définis ci-dessus. Par conséquent, un composé de l'invention répond avantageusement à la 15 formule générale (II) suivante : R5 R6 R4 R1 Y R3 R2 R4 R1 R3 R9 R2 R8 R7 pour laquelle : ^ R5, R6, R7, R8 et R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement CN, S02, SiRaRbR (C1-C6)- 20 alkyle, (C2-C6)-alcényle, (C2-C6)-alcynyle, (C3-C7)-cycloalkyle, hétérocycloalkyle à 5 à 7 chaînons, aryle, hétéroaryle, aryl-(C1-C6)-alkyle, hétéroaryl-(C1-C6)-alkyle , (C1-C6)-alkyl-aryle, (C1-C6)-alkyl-hétéroaryle , OR11, COR11, 000R11, CO2R11, NR12R13, CONR12R13, SR11, SO2R11, CSR11 ou OSO3R11, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un atome d'halogène, un groupement OH, COOH et CHO ; et ^ X, R, R1, R2, R3, R4, R11, R12 et R13 sont tels que définis à la revendication 1. Avantageusement, R1, R2 et R3 pourront être choisis, indépendamment les uns des autres, parmi un groupement OH, ORI1 et OCORII avec Rl l tel que défini ci-dessus. De manière encore plus avantageuse, RI, R2 et R3 pourront être choisis, indépendamment les uns des autres, parmi un groupement OH, -O-(Cl-C6)-alkyl, -O-aryl, ùO-(C1-C6)-alkyl-aryl et ùOCO-(C1-C6)-alkyl. l0 De manière avantageuse, R représente un atome d'hydrogène ou un groupement CH3, CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11, CH2OP(0)(OH)2 ou CH2OSO3H, avec Rl l tel que défini ci-dessus, et avec CH2OR11 représentant avantageusement un groupement -CH2O-(C1-C6)-alkyl, -CH2O-aryl et ùCH2O-(C1-C6)-alkyl-aryl, et CH2OCOR11 représentant avantageusement un groupement -CH2OCO-(C1-C6)-alkyl. 15 De manière encore avantageuse, R représente un groupement CH2OH, CH2OR11 ou CH2OCOR11, avec Rl l tel que défini ci-dessus. De manière encore plus avantageuse, R représente un groupement CH2OH, - CH2O-(C1-C6)-alkyl, -CH2O-aryl, ùCH2O-(C1-C6)-alkyl-aryl et -CH2OCO-(C1-C6)-alkyl. 20 De même, R4 pourra représenter avantageusement un atome d'hydrogène ou un groupement OH ou ORI1 avec Rl l tel que défini ci-dessus. De manière encore plus avantageuse, R4 pourra représenter un atome d'hydrogène ou un groupement OH, -O-(C1-C6)-alkyl, -0-aryl et ùO-(C1-C6)-alkyl-aryl. Avantageusement, R5, R6, R7, R8 et R9 sont choisis parmi un atome 25 d'hydrogène, un atome d'halogène, avantageusement un atome de chlore, un groupe aryl-(C1-C6)-alkyle, avantageusement benzyle, le groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe OH. De manière avantageuse, R4 représente un groupement NH2. En particulier, les composés de l'invention peuvent être choisis parmi les 30 molécules suivantes : _OH /O\ Cz BnO HO BnO CI _OH F BnO v \I CI _OH HO" O\-CZ BnO' " ''1OBn OBn 28 La présente invention a également pour objet un composé tel que défini ci-dessus pour son utilisation en tant que médicament, en particulier comme inhibiteur du co-transporteur sodium glucose, tel que SGLT1, SGLT2 et SGLT3. Par inhibiteur du co-transporteur sodium glucose , on entend, au sens de la 5 présente invention, un composé capable d'inhiber partiellement ou totalement le cotransporteur sodium glucose Plus particulièrement, les composés de l'invention pourront être utiles pour le traitement du diabète, et plus particulièrement du diabète de type II, des complications liées au diabète, telles que l'artérite des membres inférieur, l'infarctus 10 cardiaque, l'insuffisance rénale, la neuropathie ou la cécité, de l'hyperglycémie, de l'hyperinsulinémie, de l'obésité, de l'hypertriglycéridémie, du syndrome X et de l'athérosclérose. Les composés de l'invention pourront également être utilisés en tant que médicament anticancéreux, anti-infectieux, anti-viral, anti-thrombotique ou anti-15 inflammatoire. L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de l'invention pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du diabète, et plus particulièrement du diabète de type II, des complications liées au diabète, telles que l'artérite des membres inférieur, l'infarctus cardiaque, l'insuffisance rénale, la neuropathie ou la cécité, de l'hyperglycémie, de l'hyperinsulinémie, de l'obésité, de l'hypertriglycéridémie, du syndrome X et de l'athérosclérose, ainsi que pour la fabrication d'un médicament anticancéreux, anti-infectieux, anti-viral, anti- thrombotique ou anti-inflammatoire. L'invention concerne également une méthode pour le traitement du diabète, et plus particulièrement du diabète de type II, des complications liées au diabète, telles que l'artérite des membres inférieur, l'infarctus cardiaque, l'insuffisance rénale, la neuropathie ou la cécité, de l'hyperglycémie, de l'hyperinsulinémie, de l'obésité, de l'hypertriglycéridémie, du syndrome X et de l'athérosclérose, ainsi que pour un traitement anticancéreux, anti-infectieux, anti-viral, anti-thrombotique ou anti-inflammatoire, comprenant l'administration d'au moins un composé de l'invention à un patient en ayant besoin.

Les composés silylés de la présente invention ne seront pas préférés pour une utilisation en tant que médicament. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant au moins un composé de l'invention tel que défini ci-dessus et au moins un véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable. Dans la présente invention, on entend par cosmétiquement acceptable ce qui est utile dans la préparation d'une composition cosmétique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que cosmétique humaine.

Les composés selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, sublinguale, parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs de goût ou des édulcorants. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylènes glycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles.

Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs.

Les composés de l'invention peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 1000 mg par jour, donnés en une seule dose une fois par jour ou administrés en plusieurs doses tout au long de la journée, par exemple deux fois par jour en doses égales. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, encore plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses sortant de ces gammes ce dont l'homme du métier pourra se rendre compte lui-même. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition pharmaceutique ou cosmétique peut également être formulée pour une administration par voie topique. Elle pourra se présenter sous les formes qui sont habituellement connues pour ce type d'administration, c'est à dire notamment les lotions, les mousses, les gels, les dispersions, les sprays, les shampoings, les sérums, les masques, les laits corporels ou les crèmes par exemple, avec des excipients permettant notamment une pénétration cutanée afin d'améliorer les propriétés et l'accessibilité du principe actif. Ces compositions contiennent généralement outre la composition selon la présente invention, un milieu physiologiquement acceptable, en général à base d'eau ou de solvant, par exemple des alcools, des éthers ou des glycols. Elles peuvent également contenir des agents tensioactifs, des conservateurs, des agents stabilisants, des émulsifiants, des épaississants, d'autres principes actifs conduisant à un effet complémentaire ou éventuellement synergique, des oligo-éléments, des huiles essentielles, des parfums, des colorants, du collagène, des filtres chimiques ou minéraux, des agents hydratants ou des eaux thermales. Dans un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique de l'invention pourra comprendre au moins un autre principe actif, en plus du composé 25 de l'invention. A titre de principe actif, on peut citer par exemple des agents antidiabétiques, tels que des composés de type sulfonylurée qui sont des sulfamides hypoglycémiants qui agissent en augmentant la sécrétion d'insuline comme par exemple le chlorpropamide, le tolbutamide, le tolazamide, le glipizide, le gliclazide, le 30 glibenclamide, le gliquidone et le glimepiride, des biguanides qui diminuent la néoglycogénèse hépatique et l'insulinorésistance comme la metformine, des thiazolidinediones (encore appelés glitazones) qui augmentent la sensibilité à l'insuline comme la rosiglitazone, la pioglitazone et le ciglitazone, des inhibiteurs d'alpha-glucosidases qui ralentissent l'absorption intestinale des hydrates de carbone comme l'acarbose, le miglitol et le voglibose, des méglitinides (encore appelées glitinides) qui augmentent la sécrétion d'insuline pancréatique comme le repaglinide et le nateglinide, des mimes d'incrétine comme l'exenatide ou des inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP4) comme la sitagliptin, la vildagliptin et l'insuline, ou des agents antilipidiques tels que des statines qui diminuent le cholestérol en inhibant l'enzyme HMG-CoA reductase comme l' atorvastatine et la cérivastatine, des fibrates comme le bézafibrate, le gemfibrozil et le fénofibrate, ou l'ézétimibe. La présente invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'un composé de l'invention tel que défini ci-dessus, pour éclaircir, blanchir, dépigmenter la peau, éliminer les taches de la peau, en particulier de vieillesse ou de rousseur, ou prévenir la pigmentation de la peau, en particulier par application topique.

La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus, pour lequel X et R4 représentent un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est obtenu par hydrogénation de la double liaison d'un composé de formule générale (III) :

F

R O A R1 R3 R2 (III) pour lequel A, R, RI, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus. Cette hydrogénation se fera sous atmosphère d'hydrogène, notamment en présence de palladium sur charbon Pd/C. Selon une première variante, le composé de formule générale (III) défini ci-25 dessus peut être obtenu selon les étapes suivantes : (al) échange halogène-métal entre un composé de formule générale A-Hal, pour lequel A est tel que défini ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, avantageusement le brome ou le chlore, et un (C1-C6)-alkyl lithium, (bl) mise en réaction du composé obtenu à l'étape (al) précédente avec un composé de formule générale (IV) : F

RO~~ F

R1 R3 R2 (IV) pour laquelle R, R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, pour obtenir le composé de formule (III).

De manière avantageuse, le dérivé (C1-C6)-alkyl lithium sera le nbutyllithium, le sec-butyllithium ou le tert-butyllithium.

Il pourrait être envisagé également d'effectuer l'échange halogène-métal avec un halogénure, de préférence un bromure ou un chlorure, de (C1-C6)-alkyl magnésium (réactif de Grignard) ou avec un di-(C1-C6)-alkyl magnésium à la place du (C1-C6)-alkyl lithium, éventuellement en présence de chlorure de lithium LiC1 pour accélérer le processus de métallation. Avantageusement, le réactif de Grignard est le bromure ou le chlorure d'isopropylmagnésium ou de sec-butylmagnésium, et le dialkyl magnésium est le diisopropylmagnésium ou le di-sec-butylmagnésium.

Les réactions d'échange halogène métal sont préférablement conduite à des températures variant de -100°C à 40°C, avantageusement dans un solvant ou un mélange de solvant inerte tels que par exemple, le diéthyléther, le dioxane, le tétrahydrofurane, le toluène, l'hexane, le diméthylsulfoxyde, le dichlorométhane.

Les composés lithiés ou magnésiens obtenus par échange halogène-métal peuvent éventuellement être transmétallés avec des sels métalliques tels que le trichlorure de cérium (CeC13), le chlorure ou le bromure de Zinc (ZnC12, ZnBr2), le chlorure ou le bromure d'indium (InC13, InBr3) pour former d'autres composés organométalliques utilisables dans la réaction de l'étape (bl).

Alternativement, l'étape (al) d'échange halogène-métal pourrait être remplacée par une étape d'insertion d'un métal dans la liaison carbone-halogène du dérivé halogéné A-Hal. Le lithium ou le magnésium sont des métaux utilisables pour ce type de réaction. L'insertion peut être réalisée dans un solvant ou un mélange de solvant inerte tels que par exemple, le diéthyléther, le dioxane, le tétrahydrofurane, le toluène, l'hexane, le diméthylsulfoxyde, avantageusement à une température variant de -80°C à 100°C. Dans le cas où aucune réaction spontanée n'a lieu, une activation du métal peut être nécessaire comme par exemple par traitement avec du 1,2- dibromoéthane, de l'iode, du chlorure de triméthysilyle, de l'acide acétique, de l'acide chlorhydrique et/ou par sonication. L'addition du composé organométallique ainsi obtenu sur le composé de formule IV (correspondant à l'étape (1)1 est avantageusement réalisé à des températures variant de -100°C à 60°C, avantageusement dans un solvant ou un mélange de solvant inerte tel que le diéthyléther, le diméthoxyéthane, le benzène, le toluène, le chlorure de méthylène, l'hexane, le tétrahydrofurane, le dioxane, la N-méthylpyrrolidinone. Ces réactions peuvent être conduites à l'air bien qu'une atmosphère inerte soit préférée telle qu'une atmosphère d'azote ou d'argon. Le composé de formule générale (IV), quant à lui, peut être obtenu selon un procédé décrit dans la littérature, par réaction notamment sur une lactone issue d'un sucre en présence de dibromodifluorométhane CF2Br2, de tris(diméthylamino)phosphine HMPT, et éventuellement de zinc dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1989), 19, 1437-1439 ; Tetrahedron (1993), 49(36), 8087-8106 ; Angewandte Chemie, International Edition (2004), 43(48), 6680-6683) ou selon une procédure telle que décrite dans J. of. Fluorine Chemistry (2006), 127 (4-5), 637-642). Selon une seconde variante, le composé de formule générale (III) est obtenu par mise en réaction d'un composé de formule A-B(OH)2 ou A-SnR'3, pour lequel A est tel que défini ci-dessus et R' représente un groupement (Cl-C6)-alkyle, avec un composé de formule générale (V) suivante : F R 0 Br R1 ~R3 R2 (V) pour laquelle R, RI, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, en présence d'un catalyseur au palladium et d'une base. La réaction décrite ci-dessus consiste donc en une réaction de couplage (de Suzuki ou de Stille) entre un acide organoboronique (A-B(OH)2) ou un dérivé stannylé (A-SnR'3) et un dérivé halogéné (V) en présence d'un catalyseur et d'une base. Parmi les exemples de bases utilisées, on trouve notamment, mais non exclusivement, le carbonate de sodium ou de potassium et l'hydoxyde de sodium ou de potassium. Parmi les exemples de catalyseurs, tout catalyseur au palladium utilisable pour un couplage de Suzuki (dans le cas d'un composé A-B(OH)2) ou pour un couplage de Stille (dans le cas d'un composé A-SnR'3) peut être employé tel que le tetrakis(triphénylphosphine)palladium Pd(PPh3)4, le palladium (II) acétate Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2C12, Pd2(dba)3, PdC12(dppf) ou PdC12(dpph). Avantageusement, le catalyseur au palladium est le tetrakis(triphénylphosphine)palladium Pd(PPh3)4, le palladium (II) acétate Pd(OAc)2 ou Pd(PPh3)2C12. ( dba signifie dibenzylidèneacétone, dppf signifie 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocéne et dpph signifie diphénylpicrylhydrazine.) Parmi les solvants de réaction utilisables, on trouve notamment, mais non exclusivement, le tétrahydrofurane (THF), le N,N-diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), le toluène, un alcool comme l'éthanol et l'eau, ainsi que des mélanges de solvants. La réaction de couplage peut être réalisée à une température variant de la température ambiante à 120°C. Par température ambiante , on entend une température variant entre 20°C et 35°C, et de préférence d'environ 25°C. L'acide organoboronique (A-B(OH)2) pourrait être remplacé par un organoborane tel que A-9BBN (9-BBN correspond au 9-borabicyclo[3.3.1]nonane) ou un ester boronique. Par ailleurs, le composé de formule (III) pourrait être obtenu également par une réaction de couplage entre le dérivé halogéné (V) et un dérivé organométallique obtenu à partir du composé halogéné A-Hal, où Hal représente un halogène, par un échange halogène métal ou une insertion d'un métal dans la liaison carbone-halogène, suivi éventuellement par une transmétallation, tel que décrit précédemment. Ce couplage peut être catalysé par un catalyseur au palladium ou au nickel, 5 tel que Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, PdC12(PPh3)2 ou (dmpe)NiC12 (dmpe signifiant (1,2-diméthylphosphino)éthane). Le composé de formule générale (V) peut être obtenu selon un procédé décrit dans la demande de brevet W02007/128 899, notamment par réaction d'une lactone issu d'un sucre avec CFBr3, Et2Zn et PPh3, dans un solvant tel que le THF. 10 La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule générale (Ia) suivante : R OCFXùA OH R1 4'ez-y'll'' R3 R2 (Ia), correspondant à un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus pour 15 lequel X représente un hydrogène ou un fluor et R4 représente un groupement OH, selon les étapes suivantes : (a3) mise en présence d'un composé de formule A-CFXX', pour lequel X est tel que défini ci-dessus, A est tel que défini précédemment et X' représente un atome de brome ou de chlore, et un composé de formule générale (VI) : ROTO

R1 ej-Y''I'' R3 20 R2 (VI) pour laquelle R, RI, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, (b3) ajout d'un (C1-C6)-alkyl lithium au mélange de l'étape (a3), pour obtenir un composé de formule (Ia).

Cette réaction est donc réalisée dans les conditions de Barbier, le (C1-C6)-alkyl lithium étant avantageusement le n-butyllithium, le sec-butyllithium ou le tertbutyllithium. Selon une première variante, le composé de formule A-CFXX' est obtenu à partir d'un composé de formule A-CHO, lorsque X représente un atome de fluor, ou à partir d'un composé de formule A-CH2OH ou A-CH2Br, lorsque X représente un atome d'hydrogène, avec A tel que défini ci-dessus, par fluoration en présence de trifluorure de diéthylaminosulfure (DAST) pour A-CHO ou A-CH2OH ou de fluorure de tétrabutylammonium (TBAF) pour A-CH2Br, suivie d'une bromation ou d'une chloration en présence de N-bromosuccinimide (NBS), de N-chlorosuccinimide (NCS) ou de Br2, sous ultra-violets. Un tel procédé est décrit notamment dans Macromolécules (2007), 40(19), 6799-6806 et Polymer (2007), 48, 1541-1549. Selon une seconde variante, lorsque le radical A correspond à un noyau 15 phényle de formule (1) suivante : R6 r (1) avec R6, R7 et R8 tels que définis précédemment, le composé de formule A-CFXX', pour lequel X = F et X' = Br, peut être préparé à partir d'un composé de formule (2) suivante : R8 F R8 R7 R7 20 R6 F (2) par déprotonation du composé (2) en présence d'une base telle que le nbutyllithium, l'hydrogène arraché étant celui situé entre les deux fluors, puis réaction de l'anion ainsi obtenu avec CF2Br2 La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un 25 composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus, pour laquelle : ù X représente un hydrogène ou un fluor et û R4 représentent un groupement OSiRaRbRe7 OR11, OCOR11, OCO2R11, OCONR12R13 ou R3 et R4 forment avec les carbones qui les portent un acétal cyclique de formule suivante : avec Ra, Rb, Re, Rd, Re, R11, R12 et R13 tels que définis ci-dessus, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est obtenu par substitution du groupement OH d'un composé de formule (Ia) tel que défini ci-dessus. Les composés de formule (I) pour lesquels R4 = OH, obtenus notamment par 10 le procédé précédent, peuvent être engagés, par ailleurs, dans une ou plusieurs étapes réactionnelles supplémentaires de substitution du groupement hydroxyle pour conduire à des composés de formule (I) analogues pour lesquels le groupement OH du radical R4 a été remplacé par un groupement éther (OR11), ester (OCOR11), carbonate (O0O2R11), carbamate (OCONR12R13) ou encore silyloxy (OSiRaRbRe). 15 Lorsque R3 et R4 représentent un OH, une réaction avec une cétone peut donner accès à un composé de formule (I) pour lequel R3 et R4 forment, avec les carbones qui les portent, un acétal cyclique tel que défini précédemment. De même, il peut être envisagé de transformer le groupement OH précédent en chlore ou en brome en présence de SOC12ou de SOBr2 et de pyridinine permettant 20 ainsi d'avoir accès à des composés de formule (I) pour lesquels R4 représente un atome de chlore ou de brome. A partir d'un composé de formule (I) pour lequel R4 représente un atome d'halogène ou un groupement partant (par exemple sous forme d'un mésylate, d'un tosylate ou d'un triflate), il est possible également d'effectuer une réaction de 25 substitution nucléophile avec par exemple un hydrure, une amine (HNR12R13) ou avec un anion alkyle ou alcényle pour donner accès à des composés de formule (I) pour lesquels R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement NR12R13, (C1-C6)-alkyle ou (C2-C6)-alcényle.

Par ailleurs, des étapes supplémentaires de protection/déprotection et/ou de

fonctionnalisation des molécules, bien connues de l'homme du métier, peuvent être

envisagées dans les procédés précédents de préparation de composés de formule (I).

La présente invention a également pour objet un composé de formule 5 générale (III) suivante :

F

R O A

R1 R3 R2 (III) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, un tautomère, un isomère ou un mélange d'isomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomères, et notamment un mélange racémique,

10 pour laquelle :

^ R représente un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupement CH3, CH2OH, CH2OSiRaRbRc, CH20R11, CH2OCOR11, CH20002RI1, CH2000NR12R13, CH2OP(0)(0R14)2 ou CH20S03R14 ;

^ RI, R2 et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome de fluor

15 ou un groupement OH, OSiRaRbRc, OR11, OCORII, 0002R11 ou OCONR12R13 ; ou R et RI forment avec les carbones qui les portent un acétal cyclique de formule suivante : Rd et/ou (R2 et R3) ou (RI et R2) forment avec les carbones qui les portent un acétal 20 cyclique de formule suivante : ^ A représente un groupement aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un atome d'halogène, un groupement CN, S02, siRaRbRc, (C1-C6)-alkyle, (C2-C6)-alcényle, (C2-C6)-alcynyle, (C3-C7)-cycloalkyle, hétérocycloalkyle à 5 à 7 chaînons, aryle, hétéroaryle, aryl-(C1-C6)-alkyle, hétéroaryl-(C1-C6)-alkyle, (C1-C6)-alkyl-aryle, (C1-C6)-alkyl-hétéroaryle, OR11, COR11, OCOR11, CO2R11, NR12R13, CONR12R13, SR11, S02R11, CSR11 et OS03R11, l'ensemble étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un atome d'halogène, un groupement OH, COOH et CHO ; avec : R11 représentant un groupement (C1-C6)-alkyle, (C2-C6)-alcényle, (C2-C6)- l0 alcynyle, (C3-C7)-cycloalkyle, hétérocycloalkyle à 5 à 7 chaînons, aryle, aryl-(C1-C6)-alkyle ou (C1-C6)-alkyl-aryle, ce groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un atome d'halogène, un groupement OH, COOH et CHO ; R12 et R13 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène 15 ou un groupement (C1-C6)-alkyle ou aryl-(C1-C6)-alkyle ; R14 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)-alkyle ; Ra, Rb et R, représentant, indépendamment les uns des autres, un groupement (C1-C6)-alkyle, aryle ou aryl-(C1-C6)-alkyle ; et Rd et Re représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou 20 un groupement (C1-C6)-alkyle. Les composés de formule (III) sont notamment utiles comme intermédiaire de synthèse des composés de formule (I). De manière avantageuse, les composés précédents répondent à la formule (IIIbis) ou (IIIter) suivantes : F RO F

RO A A 25 R1 R3 R1' " R3 R2 (IIIbis), R2 (IIIter), avec R, R1, R2, R3 et A tels que définis précédemment. Avantageusement, les composés précédents répondent à la formule (IIIbis).

De manière avantageuse, le radical A représente un groupement phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un atome d'halogène, un groupement CN, SO2, SiRaRbRc, (C1-C6)-alkyle, (C2-C6)-alcényle, (C2-C6)-alcynyle, (C3-C7)-cycloalkyle, hétérocycloalkyle à 5 à 7 chaînons, aryle, hétéroaryle, aryl-(C1-C6)-alkyle, hétéroaryl-(C 1 -C6)-alkyle, (Cl-C6)-alkyl-aryle, (C1-C6)-alkyl-hétéroaryle, ORI1, CORI1, OCORII, CO2R11, NR12R13, CONR12R13, SR11, SO2R11, CSR11 et OSO3R11, l'ensemble étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un atome d'halogène, un groupement OH, COOH et CHO, Ra, Rb, R,, R11, R12 et R13 étant tels que définis ci-dessus. Par conséquent, un composé de l'invention répond avantageusement à la formule générale (VII) suivante : R3 R9 R2 R8 (VII) pour laquelle : R5, R6, R7, R8 et R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement CN, SO2, SiRaRbR (C1-C6)- alkyle, (C2-C6)-alcényle, (C2-C6)-alcynyle, (C3-C7)-cycloalkyle, hétérocycloalkyle à 5 à 7 chaînons, aryle, hétéroaryle, aryl-(C1-C6)-alkyle, hétéroaryl-(C1-C6)-alkyle , (C1-C6)-alkyl-aryle, (C1-C6)-alkyl-hétéroaryle , ORII ,CORI1, OCORII, CO2R11, NR12R13, CONR12R13, SR11, SO2R11,CSR11 ou OSO3R11, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un atome d'halogène, un groupement OH, COOH et CHO ; et ^ R, R1, R2, R3, R11, R12 et R13 sont tels que définis ci-dessus. Avantageusement, RI, R2 et R3 pourront être choisis, indépendamment les uns 25 des autres, parmi un groupement OH, ORII et OCORII avec RII tel que défini ci-dessus.

De manière encore plus avantageuse, RI, R2 et R3 pourront être choisis, indépendamment les uns des autres, parmi un groupement OH, -O-(C,-C6)-alkyl, -O-aryl, ûO-(C,-C6)-alkyl-aryl et ûOCO-(C,-C6)-alkyl. De manière avantageuse, R représente un atome d'hydrogène ou un groupement CH3, CH2OH, CH2OR,,, CH2000R,,, CH2OP(0)(OH)2 ou CH2OSO3H, avec Ri 1 tel que défini ci-dessus, et avec CH20R' 1 représentant avantageusement un groupement -CH2O-(C,-C6)-alkyl, -CH2O-aryl et ûCH2O-(C,-C6)-alkyl-aryl, et CH2000R,, représentant avantageusement un groupement -CH2000-(C,-C6)-alkyl. De manière encore avantageuse, R représente un groupement CH2OH, lo CH2OR,, ou CH2000R,,, avec Ri, tel que défini ci-dessus. De manière encore plus avantageuse, R représente un groupement CH2OH, - CH2O-(C,-C6)-alkyl, -CH2O-aryl, ûCH2O-(C,-C6)-alkyl-aryl et -CH2000-(C,-C6)-alkyl. Avantageusement, R5, R6, R7, R8 et R9 sont choisis parmi un atome 15 d'hydrogène, un atome d'halogène, avantageusement un atome de chlore, un groupe aryl-(Cl-C6)-alkyle, avantageusement benzyle, le groupe alkyle étant éventuellement substitué par un groupe OH. En particulier, les composés de l'invention peuvent être choisis parmi les molécules suivantes : BnO OBn Bn0 "'OBn 4bdl OBn 4bd2 BnO BnO 26 BnO L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples qui suivent, ces exemples servant uniquement à illustrer l'invention.

EXEMPLES Les abréviations rencontrées sont définies ainsi : éq. : équivalent g : gramme Hz : Hertz mg : milligramme MHz : mégaHertz min.: minute mL : millilitre mmol: millimo le mol: micromole nmol : nanomole ed : excès diastéréomérique Les caractéristiques des appareils utilisés pour effectuer les analyses de tous les composés décrits dans la présente demande sont indiquées ci-dessous : Les spectres RMN 19F ont été enregistrés sur des spectromètres BRUKER DPX 300 et DPX 600. La référence interne utilisée est le fluorotrichlorométhane CFC13. Les déplacements chimiques (8) sont exprimés en partie par million (ppm), les constantes de couplage (J) en Hertz (Hz). Les abréviations suivantes ont été utilisées : s pour singulet, bs pour un singulet large, d pour doublet, t pour triplet, qdt pour quadruplet, m pour multiplet ou massif, dd pour doublet de doublet, etc. Les spectres de masse ont été obtenus sur un spectrophotomètre de type Micromass TOF-SPEC, E 20 kV, a-cyan. pour l'ionisation Maldi et JEOL AX500, 3 kV, Canon FAB JEOL, Xe, 4 kV, courant limite 10 A, Gly-NBA 50 :50 pour l'ionisation FAB. Les séparations par chromatographie sur colonne sont réalisées sous pression légère en suivant les techniques de chromatographie sur silice Kieselgel 60 (230-400 25 Mesh, Merck).

Le suivi est assuré par chromatographie sur couches minces (CCM) avec des plaques Kieselgel 60E-254-0.25mm. On appelle rapport frontal (Rf) le rapport de la distance de migration d'un composé sur un support donné sur la distance de migration d'un éluant.

Des exemples de préparation de composés selon l'invention seront décrits ci-après, à titre d'exemples non limitatifs. Les composés ont été numérotés en attribuant la lettre a aux dérivés du glucose et b aux dérivés du galactose. Synthèse des composés 2a r BnO OBn OBn Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant la triphénylphosphine PPh3 (849mg; 3,2mmol; 3,4éq.), le tribromofluorométhane CFBr3 (313 L; 3,2mmo1; 3,4éq.) et la lactone la (synthétisée selon J. Org. Chem. 1967, 32 (8) 2531-2534) (500 mg ; 0,928 mmol ; 1 eq.) dans le tétrahydrofurane THF anhydre (l5mL), une solution de diéthylzinc Et2Zn 1M dans l'hexane ou le toluène (3,2mL; 3,2mmol, 3,4éq.) est ajouté goutte à goutte lentement sur environ trois heures à l'aide d'un pousse seringue. Le mélange est agité pendant 24 heures, puis on additionne du MeOH et on concentre le milieu réactionnel. Le brut est ensuite purifié sur colonne chromatographique et le composé 2ad1/d2 sous la forme d'une huile incolore contenant les 2 diastéréomères (dl et d2) dans un rapport (33/67) sont recueillis ensemble avec un mélange 95/5 cyclohexane/acétate d'éthyle et un rendement de 42%. 2adl/d2 : C35H34BrFO5 M= 633,54 g.mol-1 RMN 19F (CDC13, 282, 5MHz) : -98,5 (dd, 2Hz, 0,34F) 2adl; -119,2 (d, 3Hz, 0,66F) 2ad2 Masse : (ESI+) : 651 (M+H20) Synthèse des composés 3a et 3b O ~/ O 1. CFZBr , HMPT BnO gn0" O v F 2. HMPT THF, -20°Cà ta '"/OBn OBn

la SérieGlucose lb Série Galactose OBn 3a SérieGlucose 3b Série Galactose Dans un ballon sous atmosphère inerte à -20°C contenant la lactone la (497mg; 0,923mmo1; léq.) dans le tétrahydrofurane THF, le dibromodifluorométhane CF2Br2 (422 L; 4,62mmol; 5éq.), puis l'hexaméthylphosphoramide HMPT (847 L; 4,62mmol; 5éq.) sont additionnés. La température de la solution est remontée très lentement à 10°C (en 30min environ) et à cette température est additionné l'hexaméthylphosphoramide HMPT (2,5mL; 13,8mmol; l5éq.). La solution est remontée à température ambiante et agitée pendant 2h30. L'éther diéthylique est ajouté puis le mélange est lavé trois fois avec une solution aqueuse saturée de sulfate de cuivre. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée. Le brut ainsi obtenu est chromatographié sur gel de silice avec un mélange éluant cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5) pour conduire au composé 3a avec un rendement de 58% sous la forme d'une huile jaune.

Le composé 3b a été obtenu sous la forme d'une huile jaune avec un rendement isolé de 53%, en suivant la même procédure que précédemment, en remplaçant le composé par le composé lb (synthétisé selon J. Org. Chem. 1967, 32 (8) 2531-2534) de formule suivante : BnO OBn lb.

BnO Bn0 \\``' 3a 3a : C35H34F205 M= 572,64 g.mol-1 Rf =0,49 éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (9/1). RMN 19F (CDC13, 282, 5MHz): -99,3 (d, JF_F=74Hz, 1F) ; -116,3(d, JF_F=74Hz, 1F) Masse: (ESI+) : 590,40 (M+H20) ; 595,53 (M+Na) ; 612,27(M+K) 6 BnO 3b OBn 3b : C35H34F205 M= 572,64 g.mol-1 RMN 19F (CDC13, 282,5MHz): -97,0 (d, JF_F=66Hz, 1F); -110,9(s, JF_F=6lHz, 1F). Masse: (ESI+) : 595 (M+Na) ; 611 (M+K) Synthèse des composés 4ad1/d2 et 4bdl/d2 Le composé 4a a été synthétisé sous la forme de deux isomères selon deux procédés différents. Le composé 4b a été synthétisé à partir du deuxième procédé. 15 Premier Procédé : Dans un bicol, contenant, le palladium tetrakis Pd(PPh3)4 (8 mg, 4% molaire), le carbonate de potassium K2CO3 (75mg, 0,54 mmol, 3éq.) dans un mélange de toluène (5, 55 mL), d'éthanol EtOH (5401.tL) et d'eau H20 (540 L), le composé 20 2ad1/d2 sous la forme d'un mélange des 2 isomères (dans les proportions 33/67) est ajouté et laissé sous agitation à température ambiante pendant 15 minutes. Puis ~~'Toluène, EtOH, H2O ~r , BnO~~ /OBn BnO~~ "/OBn PhB(OH)2 2adl/d2 I 4ad1/d2 OBn OBn r Pd(PPh3)4, K2CO3 BnO 29 OBn BnO l'acide phénylboronique PhB(OH)2 est ajouté, et le milieu réactionnel est porté au reflux et maintenu ainsi sous agitation pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est ensuite ramené à température ambiante, hydrolysé et extrait trois fois à l'éther Et2O. Les phases organiques sont ensuite rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium NaCl, puis séchées sur sulfate de magnésium MgSO4, filtrées puis évaporées. Le produit brut contenant les 2 isomères avec un rapport (66/34) est ensuite purifié sur colonne de silice avec un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle 99/1 pour conduire au mélange du diastéréomère majoritaire 4ad2 et du diastéréomère minoritaire 4adl avec un rendement global de 90% sous la forme d'une huile jaune claire, chaque diastéréoisomère pouvant cependant être obtenu séparément après purification sur la colonne de silice, si nécessaire. Deuxième Procédé : OBn 3a Série Glucose 3b Série Galactose OBn 4adl/4ad2 Série Glucose 4bd1/4bd2 Série Galactose Dans un ballon, sous atmosphère inerte contenant le composé 3a (689 mg ; 1,2mmol ; 1 éq.) en solution dans le THF anhydre à 0°C, le phényllithium 2M (1,8mL ; 3,6mmol ;3 éq.) est additionné. Le mélange est laissé sous agitation pendant 3 heures à 0°C, puis ramené progressivement à température ambiante et laissé sous agitation pendant 12 heures. Le mélange est hydrolysé avec une solution saturée de chlorure de sodium, et du dichlorométhane est ajouté. Les deux phases sont séparées, puis la phase aqueuse est extraite encore deux fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées. Le mélange brut contenant les deux diastéréomères dans un rapport 62/38 est ensuite purifié sur colonne de silice avec un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle 99/1 pour conduire au mélange du diastéréomère majoritaire 4ad2 et du diastéréomère minoritaire 4adl avec un rendement global de 66%, chaque diastéréoisomère pouvant cependant être obtenu séparément après purification sur la colonne de silice, si nécessaire. La réaction est conduite de la même façon sur le composé 3b, mais avec 2 éq. de phényllithium. La réaction est hydrolysée après une heure à 0°C, et conduit après purification aux 2 diastéréomères dans un rapport (87/13) (4bd2 majoritaire et 4bdl minoritaire) avec un rendement global de 46%. BnO 15 20 4adl et 4ad2 : C41H39FO5 M= 630,74 g.mol_' RMN 19F (CDC13, 282,5MHz): -122,2 (s) 4adl ; -154,3 (d, 2Hz) 4ad2 Masse: (ESI+) : 648 (M+H20) 4bd1/4bd2: C41H39FO5 M= 630,74 g.mol-' RMN 19F (CDC13, 282,5MHz): -114 (s) 4adl ; -145,1 (d, 3Hz) 4ad2 Masse: (ESI+) : 648 (M+H20) Synthèse des composés 6ad1/6ad2 Le composé 6a a été synthétisé sous la forme de deux isomères 6adl et 6ad2, selon deux procédés différents. Premier Procédé : BnO "OBn 4bd1 OBn 4bd2 BnO BnO' ` "/OBn OBn 6adl/6ad2 2adl/d2 OBn Toluène, EtOH, H2O BnO Dans un bicol, contenant, le palladium tetrakis Pd(PPh3)4 (8 mg, 4% molaire), le carbonate de potassium K2CO3 (70mg ; 0,507 mmol, 3éq.) dans un mélange de toluène (5, 55 mL), d'éthanol EtOH (5401_tL) et d'eau H20 (540 L), le composé 2adl/d2 sous la forme d'un mélange des 2 isomères (33/67) est ajouté et laissé sous agitation à température ambiante pendant 15 minutes. Puis le composé 5 (obtenu en 2 étapes suivant des procédures décrites dans Journal of Organic Chemistry (2006), 71(20), 7840-7845 et Bull. Chem. Soc. Jpn (2002), 2267-2672) est ajouté, et le milieu est porté au reflux et maintenu ainsi sous agitation pendant 3 heures. Io Le milieu est ensuite ramené à température ambiante, hydrolysé et extrait trois fois à l'éther Et2O. Les phases organiques sont ensuite rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium NaCl, puis séchées sur sulfate de magnésium MgSO4, filtrées puis évaporées. Le produit brut contenant les 2 isomères est ensuite purifié sur colonne de silice avec un mélange cyclohexane / acétate 15 d'éthyle 97/3 pour conduire au mélange du diastéréomère majoritaire 6ad2 et du diastéréomère minoritaire 6adl avec un rendement global de 55%, chaque diastéréoisomère pouvant cependant être obtenu séparément après purification sur la colonne de silice, si nécessaire. Deuxième Procédé : F BnO v v F Dans un ballon, sous atmosphère inerte contenant le composé 3a (900 mg ; 1,57mmol ; 1 éq.) en solution dans le THF anhydre (20mL) à -78°C, le composé 5' (synthétisé selon J. Org. Chem. (2006), 71(20), 7840-7845) (1,07g ; 4,71mmol ; 3 éq.) est additionné, puis le n-Butyllithium 1,6M (2,84mL, 4,55mmol, 2,9 éq.). Le mélange est laissé sous agitation pendant 3 heures à -78°C, puis laissé progressivement remonté à température ambiante et laissé sous agitation pendant 12 heures. Le mélange est hydrolysé avec une solution saturée de chlorure de sodium, et du dichlorométhane est ajouté. Les deux phases sont séparées, puis la phase aqueuse l0 est extraite encore deux fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées. Le mélange brut contenant les deux diastéréomères est ensuite purifié sur colonne de silice avec un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle 97/3 pour conduire au mélange du diastéréomère majoritaire 6ad2 et du diastéréomère minoritaire 6adl avec un 15 rendement global de 55%, chaque diastéréoisomère pouvant cependant être obtenu séparément après purification sur la colonne de silice, si nécessaire. 6adl et 6ad2 : C44H43FO7 M= 702,81 g.mol-1 RMN 19F (CDC13, 282,5MHz): -136,4 (s) 6ad2 ; -114,7 (s) 6adl 20 Masse: (ESI+) : 725 (M+H20) Synthèse des composés 8ad1/8ad2 BnO v v F BnO BuLi BnO' " "'"/OBn THF OBn 3a 8adl/8ad2 OBn Dans un ballon, sous atmosphère inerte contenant le composé 3a (200 mg ; 0,35 mmol ; 1 éq.) en solution dans le THF anhydre (2mL) à -78°C, le composé 7 (172 mg ; 0,698 mmol ; 2 éq.) est additionné, puis le n-butyllithium 1,6M (414 L, O,66mmol, 1,9 éq.). Le mélange est laissé sous agitation pendant 3 heures à -78°C, puis laissé progressivement remonté à température ambiante et laissé sous agitation pendant 12 heures. Le mélange est hydrolysé avec une solution saturée de chlorure de sodium, et du dichlorométhane est ajouté. Les 2 phases sont séparées, puis la phase aqueuse est extraite encore deux fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées. Le mélange brut contenant les deux diastéréomères est ensuite purifié sur colonne de silice avec un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle 97/3 pour conduire au diastéréomère 8ad2 majoritaire avec un rendement global de 35%, le composé 8adl n'étant présent qu'à l'état de trace et n'ayant donc pas pu être isolé. 8ad2: C48H45F05 M= 720,87 g.mol-' RMN 19F (CDC13, 282,5MHz): -136,9 (s) 8ad2 Masse: (ESI+) : 738 (M+H20) Synthèse du composé 9a H2, Pd-C THF, H2O BnO HO OBn 4ad2 OH 9a Le composé 4ad2 (32,2 mg ; mmol ; 1 éq.) est placé dans un ballon en solution dans un mélange tétrahydrofurane (lmL) et eau (5001.tL) en présence d'une pointe de spatule de Pd/C sous atmosphère d'hydrogène. Le mélange est agité pendant 24h, puis filtré sur millipore et évaporé pour conduire au composé 9a avec un rendement quantitatif. 9a : C13H17FO5 M= 212,27 g.mol-1 Masse : (ESI-) : 211 (M-H) ; 246-248 (M+Cl) Synthèse du composé 10ad2 BnO Dans un ballon contenant le composé 6ad2 (20mg ; 0,028mmol ; 1 éq.) dans l'acétone (1 mL), une solution HC1 2M (200 L ; 0 ,4 mmol ; 14 éq.) est ajouté, puis le mélange est maintenu sous agitation pendant 48 heures. Une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium est additionnée, puis extraite trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées pour conduire au composé 10ad2 sous la forme d'une huile jaune avec un rendement de 60%. 10ad2 : C42H39FO6 M= 658,75 g.mol-1 RMN19F (CDCl3, 282,5MHz): -139,2 (s) Masse: (ESI+) : 677(M+H20) ; 700 (M+H20+Na) ; Synthèse du composé 12 COH DAST MeOH cat. CH2C12 11 12 Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant du benzaldéhyde 11 fraîchement distillé (5,67mL ; 56mmol ; léq.) dans du dichlorométhane (20 mL) est ajouté goutte à goutte du trifluorure de diéthylaminosulfure (DAST) (11,8mL ; 95mmol ; 1,7éq.). Une goutte de méthanol anhydre est ensuite ajoutée au milieu réactionnel afin de catalyser la réaction. Le mélange est agité pendant 16h à température ambiante puis est refroidi à 0°C avant d'ajouter une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à neutralité. Le mélange est ensuite extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est distillée sous pression réduite (T°éb=35°C ; P°=6lmBar) pour conduire au composé 12 sous la forme d'un liquide incolore avec un rendement de 60%. 12 : C7H6F2 M= 128,12g.mo1-' RMN19F (CDC13, 282,5Mz): -111,0 (d, J= 56 Hz, 2F). Masse: (IE) : (M+')127-128. Synthèse du composé 13 NBS lampe UV CC14/80°C/40h 12 13 Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant une solution de (difluorométhyl)benzène 12 (1,74g ; l3mmol ; léq.) dans du tétrachlorure de carbone (distillé sur P205) est ajouté du N-bromosuccinimide (5,07g ; 28mmol ; 2,léq.). Le ballon est ensuite muni d'un réfrigérant et le milieu réactionnel est porté à reflux (80°C) et est irradié au moyen d'une lampe UV à vapeur de mercure pendant 40h. Le mélange est ensuite filtré, lavé à l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée puis distillée sous pression réduite (T°eb=47°C ; P°=6lmBar) pour conduire au composé 13 sous la forme d'un liquide incolore, avec un rendement de 60%. 13 : C7H5BrF2 M= 207,02g.mo1-' RMN'9F (CDC13, 282,5Mz): -43,5 (s, 2F) Masse: (IE): 206-208 (M+'). Synthèse du composé 14 _OH PhCF2Br 13 / n-BuLi Bn0 BnOe la THF/Et20/ pentane 5/1/1 "'/1OBn BnO OBn OBn Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant le l0 (bromodifluorométhyl)benzène 13 (57mg ; 0,28mmol ; 1,5éq.) et la lactone la (100mg ; 0,l8mmol ; léq.) dans un mélange de tétrahydrofurane, d'éther diéthylique et de pentane dans des proportions 5 :1 :1 (7mL) est ajouté à -90°C une solution de n-butyllithium 1,4M dans l'hexane (0,20mL ; 0,28mmol ; 1,5éq.). Le mélange est agité pendant une heure à cette température. Une solution aqueuse saturée de 15 chlorure d'ammonium est ensuite ajoutée à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite extrait à l'acétate d'éthyle puis séché sur sulfate de magnésium avant d'être concentré. Le résidu est ensuite purifié sur colonne chromatographique (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 95/5) pour conduire au composé 14, sous forme d'une huile incolore, avec un rendement de 68%. 20 14 : C41H40F206 M= 666,75 g.mol-' Rf : 0,41 (cyclohexane / acétate d'éthyle) 8 / 2 RMN'9F (CDC13, 282,5Mz): -108,2 (d, J= 250 Hz, 1F); -109,1 (d; J= 250 Hz, 1F). Masse: (ESI+): 684,3 (M+H20) ; 689,3 (M+Na+) ; 705,3 (M+K+). Synthèse du composé 16 38 COH Cl Cl DAST MeOH cat. CH2C12 15 16 Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant de l'orthochlorobenzaldéhyde 15 (2g ; 14 mmol ; l éq.) dans du dichlorométhane (15 mL) est ajouté goutte à goutte du trifluorure de diéthylaminosulfure (DAST) (2,97mL ; 24mmol ; 1,7éq.). Une goutte de méthanol anhydre est ensuite ajoutée au milieu réactionnel afin de catalyser la réaction. Le mélange est agité pendant 16h à température ambiante puis est refroidi à 0°C avant d'ajouter une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à neutralité. Le mélange est ensuite extrait avec du dichlorométhane et séché sur sulfate de magnésium. La phase organique est distillée sous pression réduite (T°eb=40-48°C ; P°=6lmBar) pour conduire au composé 16 sous la forme d'un liquide incolore avec un rendement de 45%. 16 : C7H5CIF2 M= 162,56 g.mol-' RMN 19F (CDC13, 282,5Mz): -115,2 (d, J= 54Hz, 2F). Masse: (IES) : 161-162-163-164 (M) Synthèse du composé 17 NBS lampe UV CC14 / 80°C / 14h ci ci 16 17 Dans un réacteur en quartz sous atmosphère inerte, surmonté d'une lampe UV à vapeur de mercure munie d'un système de réfrigération, contenant une solution d'ortho-chloro(difluorométhyl)benzène 16 (0,05g; 0,3mmol; léq.) dans du tétrachlorure de carbone (distillé sur P205) est ajouté du N-bromosuccinimide (0,115g ; 0,6mmol ; 2,léq.). Le milieu réactionnel est porté à reflux et est irradié pendant 14h. Le mélange est ensuite filtré puis lavé à l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée pour conduire au composé 17 sous la forme d'une huile jaune avec une conversion de 75% (19F RMN). 17 : C7H4BrCIF2 M= 241,46g.mo1-1 RMN'9F (CDC13, 282,5Mz): -45,5 (s, 2F) Masse: (IE) : (M+') 240-242-244. Synthèse du composé 18 ci BnO v O ~/ O 17 Bn0e CFAr Cl /n-BuLi THF, -90°C OBn OBn Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant l'ortho-chloro (bromodifluorométhyl)benzène 17 (46mg; 0,l4mmol; 0,7éq.) et la lactone la l0 (107mg; 0,l9mmol; léq.) est ajouté à -90°C une solution de n-butyllithium 1,4M dans l'hexane (0,20mL ; 0,29mmol ; 1,5éq.). Le mélange est agité pendant une heure à cette température. Une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium est ensuite ajoutée à température ambiante. Le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle puis séché sur sulfate de magnésium avant d'être concentré. Le résidu est 15 ensuite purifié sur colonne chromatographique (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 95/5) pour conduire au composé 18, sous forme d'une huile incolore, avec un rendement de 33%. 18 : C41H39F206 M= 701,19 g.mol-1 Rf : 0,35 (cyclohexane / acétate d'éthyle) 8 / 2. 20 RMN'9F (CDC13, 282,5Mz): -103,5 (d, J=255 Hz, 1F), -106, 7 (d, J=255 Hz, 1F). Masse: (ESI+): 718,27 (M+H20) ; 723,33 (M+Na+). Synthèse des composés 20 DAST MeOH cat. CH2C12 COH Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant du para-chlorobenzaldéhyde 19 (1g ; 7,lmmol ; léq.) dans du dichlorométhane (l5mL) est ajouté goutte à goutte du trifluorure de diéthylaminosulfure (DAST) (1,48mL ; l2mmol ; 1,7éq.). Une goutte de méthanol anhydre est ensuite ajoutée au milieu réactionnel afin de catalyser la réaction. Le mélange est agité pendant 16h à température ambiante (conversion de 88% déterminée par chromatographie en phase gazeuse (GC)) puis est refroidi à 0°C avant d'ajouter une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à neutralité. Le mélange est ensuite extrait avec du dichlorométhane, séché sur sulfate de magnésium, filtré, concentré et distillé sous pression réduite (T°eb=40-48°C ; P°=6lmBar) pour conduire au composé 20. 20 : C7H5CIF2 M= 162,56g.mo1-' RMN'9F (CDC13, 282,5Mz): -110,79 (d, J= 56Hz, 2F). Masse: (IE) : 161-162-163-164 (M+'). Synthèse du composé 21 CF2H CF2Br Br2/ K2CO3 lampe UV 1. CC14 /80°C/ 5h CI Dans un réacteur en quartz sous atmosphère inerte, surmonté d'une lampe UV à vapeur de mercure munie d'un système de réfrigération, contenant une solution de para-chloro(difluorométhyl)benzène 20 (50mg; 0,3mmol ; léq.) dans du tétrachlorure de carbone (5mL ; distillé sur P205) et du carbonate de potassium (0,212g ; 1,54mmol ; 5éq.) est ajouté du brome (17 L; 0,34mmol ; 1,léq.). Le milieu réactionnel est porté à reflux et est irradié pendant 5h (conversion de 84% déterminée par GC). Le mélange est ensuite filtré puis concentré. Le produit 21 est engagé dans l'étape suivante sans purification. 21 : C7H4BrCIF2 M= 241,46g.mo1-' RMN'9F (CDC13, 282,5Mz): - 43,9 (s, 2F). Masse: (IE): (M+') 240-242-244.

Synthèse du composé 22

OH CF2Br /~ ~O C2 BnO" O ~/ O C / n-BuLi BnO" THF/Et2O/ pentane 5/1/1 BnOe,• //OBn BnO\\" ~//OBn

Cl la OBn 22 OBn Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant le para-chloro (bromodifluorométhyl)benzène 21 (l5mg ; 0,06mmol ; 1,5éq.) et la lactone la (22mg ; 0,04mmo1; léq.) dans un mélange de tétrahydrofurane, d'éther diéthylique et de pentane dans des proportions 5 :1 :1 (2,5mL : 0,5mL :0,5mL) est ajouté à -90°C une solution de n-butyllithium dans l'hexane 1,4M (0,044mL ; 0,06mmol ; 1,5éq.). Le mélange est agité pendant 1h30 à cette température. Une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium est ensuite ajoutée à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite extrait à l'acétate d'éthyle puis séché sur sulfate de magnésium avant d'être concentré pour conduire au composé 22. 22 : C41H39F206 M= 701,19 g.mol-' Rf : 0,45 (cyclohexane / acétate d'éthyle 8 / 2). RMN'9F (CDCl3, 282,5Mz): -108,8 (s, 1F), -108, 8 (s,1F).

Masse: (ESI+): 719,13 (M+H20) . Synthèse du composé 24 COOMe COOMe 41 CHO DAST MeOH cat. CH2C12 CF2H 23 24 Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant du 2-formylbenzoate de méthyle 23 (3g ; 18 mmol ; léq.) dans du dichlorométhane (20 mL) est ajouté goutte à goutte du trifluorure de diéthylaminosulfure (DAST) (3,8mL ; 3lmmol ; 1,7éq.). Une goutte de méthanol anhydre est ensuite ajoutée au milieu réactionnel afin de catalyser la réaction. Le mélange est agité pendant 16h à température ambiante (conversion de 82% déterminée par GC) puis est refroidi à 0°C avant d'ajouter une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à neutralité. Le mélange est ensuite extrait avec du dichlorométhane, séché sur sulfate de magnésium puis concentré. Le résidu est ensuite purifié sur colonne chromatographique (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 95/5) pour conduire au composé 24, sous la forme d'une huile jaune, avec un rendement de 66%. 24 : C9HgF202 M= 186,16 g.mol-' Rf : 0,44 (cyclohexane / acétate d'éthyle) 9 /1. RMN 19F (CDCl3, 282,5Mz): -114,2 (d, J=56 Hz, 2F). Masse: (ESI+) : 187,07 (M+H). Synthèse du composé 25 CFZH 24 T CF2H 25 Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant de l'amine de Weinreb (0.786g ; 8,0mmol ; 3éq.) dans le tétrahydrofurane anhydre (20 mL) est ajoutée une solution de n-butyllithium 1,5M (10,9mL ; l6mmol ; 6éq.) à -78°C. Le mélange est agité à -78°C pendant l0min. Le 2-difluorométhylbenzoate de méthyle 24 (0,500g ; 2,69mmol ; léq.) dans le tétrahydrofurane (5mL) est ensuite ajouté à -78°C. Après 20 min d'agitation, le mélange peut remonter à température ambiante et une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium est ajoutée. Le milieu réactionnel est alors extrait à l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium et concentré. Le résidu est ensuite purifié sur colonne chromatographique (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 8 /2) pour conduire au composé 25 sous la forme d'une huile jaunâtre avec un rendement de 61%. : C10H11F2NO2 M= 215,20 g.mol-'

Rf : 0,17 (cyclohexane / acétate d'éthyle) 8 / 2. RMN 19F (CDCl3, 282,5Mz): -113,3 (brd, J=50 Hz, 2F).

Masse: (IE) : 215 (M+'). 25 Synthèse du composé 26 (Figure 21) COOMe OMe Cl . H2N~ , nBuLi THF, -78°C PhLi THF, -78°C OMe 25 Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant le composé 25 (0,163g ; 0,76mmol ; léq.) dans le tétrahydrofurane (3mL) à -78°C est ajoutée goutte à goutte une solution de phenyllithium 1,5M dans le diisobutyléther (1,OmL ; 1,51mmo1; 2éq.). Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à -78°C. Une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium est ensuite ajoutée à température ambiante et le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est ensuite purifié sur colonne chromatographique (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 9 /1) afin de conduire au composé 26, sous la forme d'une huile jaune avec un rendement de 77%. 26 : C14H10F20 M= 232,23 g.mol-1 Rf : 0,52 (cyclohexane / acétate d'éthyle) 8 / 2. RMN'9F (CDC13, 282,5Mz): -112,2 (d, J=56 Hz, 2F). Masse: (IE) : 232 (M+').

Synthèse du composé 27 NBS lampe UV CC14 / 80°C /15h Dans un réacteur en quartz sous atmosphère inerte, surmonté d'une lampe UV à vapeur de mercure munie d'un système de réfrigération, contenant une solution du composé 26 (0,575g; 2,48mmol ; léq.) dans du tétrachlorure de carbone (l5mL ; distillé sur P205) est ajouté du N-bromosuccinimide (0,926 g ; 5,2mmol ; 2,léq.). Le milieu réactionnel est porté à reflux et est irradié pendant 15h, en réalisant après 7h de réaction, un deuxième ajout de N-bromosuccinimide (0,926g ; 5,2mmol ; 2,léq.).

Le mélange est lavé à l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée. Le résidu est alors purifié par colonne chromatographique (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 9 / 1) pour conduire au composé 27 sous la forme d'une huile incolore avec un rendement de 45%. 27 : C14H9BrF2O M= 331,12 g.mol-' Rf : 0,45 (cyclohexane / acétate d'éthyle) 8 / 2. RMN'9F (CDC13, 282,5Mz): -40,5 (s, 2F). Masse: (IE) : 331 (M+').

Synthèse du composé 28 OBn la OH F nBuLi Oz BnO THF/ Et2O/ pentane 5/1/1 Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant le composé 27 (100mg ; 0,32mmol ; 2éq.) et la lactone la (0,86mg ; 0,l6mmol ; léq.) dans un mélange de tétrahydrofurane, d'éther diéthylique et de pentane dans des proportions 5 :1 :1 (3,5mL) est ajoutée à -90°C une solution de n-butyllithium 1,6M (0,200mL ; 0,32mmol ; 2éq.). Le mélange est agité pendant une 1h30 à cette température. Une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium est ajoutée à température ambiante et le milieu réactionnel est ensuite extrait à l'acétate d'éthyle puis séché sur sulfate de magnésium avant d'être concentré. Le résidu est alors purifié par colonne chromatographique (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 9,5 / 0,5) pour conduire au composé 28 sous la forme d'une huile incolore avec un rendement de 21%. 28 : C48H46F207 M= 772,87 g.mol-' Rf : 0,45 (cyclohexane/ acétate d'éthyle) 8 / 2. RMN'9F (CDC13, 282,5Mz): -92,8 (d, J=259 Hz); -120,2 (d, J= 258 Hz). 25 Masse: (ESI+) : 777 (M+Li) ; 788 (M+18) ; 793 (M+23), 809 (M+K) Synthèse du composé 30 1. nBuLi 2. CF9Br, THF, -78°C 29 30 Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant le difluorobenzène 29 (0,05g ; 0,44mmol ; léq.) dans le tétrahydrofurane (5mL) à -78°C est ajoutée goutte à goutte une solution de n-butyllithium 1,4M dans l'hexane (0,310mL ; 0,44mmol ; léq.). Après 1h d'agitation à cette température est ajouté le dibromodifluorométhane (0,080mL ; 0,88mmol ; 2éq.). Le mélange réactionnel est agité pendant 1h supplémentaire à -78°C puis une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium est ajoutée à température ambiante. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré pour conduire au composé 30. 30 : C7H3BrF4 M= 243,00 g.mol-' RMN 19F (CDC13, 282,5Mz): -40,70 (t, J= 30 Hz, 2F). Masse: (ESI+) : 163 (M-Br) Synthèse du composé 31 Premier procédé THF / H2O HOe" Y '"/OH 31 OBn OH Le composé 14 (88mg ; 0, l3mmol ; léq.) est placé dans un ballon en solution dans un mélange de tétrahydrofurane (2mL) et d'eau (lmL) en présence d'une pointe de spatule de Pd/C sous atmosphère d'hydrogène. Le mélange est agité pendant 24h, puis filtré sur millipore et évaporé pour conduire au composé 31 avec un rendement quantitatif.

Deuxième procédé PH C2 BnO v \I H2, Pd-C _OH HO O\~C Cl OBn OH Le composé 18 (41,3mg ; 0,059mmol ; léq.) est placé dans un ballon en solution dans un mélange de tétrahydrofurane (lmL) et d'eau (5001.tL) en présence d'une pointe de spatule de Pd/C sous atmosphère d'hydrogène. Le mélange est agité pendant 24h, puis filtré sur millipore et évaporé pour conduire au composé 31 avec un rendement quantitatif. 31 : C13H16F206 M= 306,26 g.mol-' RMN19F (CDCl3, 282,5Mz): l0 Masse: (ESI-): 305 (M-H) ; 341-343 (M+Cl) 46

Claims

REVENDICATIONS1. Composé de formule générale (I) : RO CFXùA R4 R1 ~R3 R2 (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, un tautomère, un isomère ou 5 un mélange d'isomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomères, et notamment un mélange racémique, pour laquelle : ^ X représente un atome d'hydrogène ou de fluor ; ^ R représente un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupement CH3, CH2OH, 10 CH2OSiRaRbRc, CH20R11, CH2OCOR11, CH20002RI1, CH2000NR12R13, CH2OP(0)(OR14)2 ou CH20S03R14, et avantageusement représente un groupement CH2OH, CH20R11 ou CH2OCOR11 ; ^ RI, R2 et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome de fluor ou un groupement OH, OSiRaRbRc, OR11, OCORII, 0002R11 ou OCONR12R13, 15 et avantageusement représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement choisi parmi OH, ORI1 et OCOR11; ^ R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupement OH, OSiRaRbRc, OR11, OCORII, 0002R11, OCONR12R13, NR12R13, (C1-C6)-alkyle ou (C2-C6)-alcényle, et avantageusement représente un atome 20 d'hydrogène ou un groupement OH ou OR'', ou R et RI forment avec les carbones qui les portent un acétal cyclique de formule suivante : Rd Re et/ou (RI et R2), (R2 et R3), et/ou (R3 et R4) forment avec les carbones qui les 25 portent un acétal cyclique de formule suivante :et ^ A représente un groupement aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un atome d'halogène, un groupement CN, S02, SiRaRbRc, (C1-C6)-alkyle, (C2-C6)-alcényle, (C2-C6)-alcynyle, (C3-C7)-cycloalkyle, hétérocycloalkyle à 5 à 7 chaînons, aryle, hétéroaryle, aryl-(C1-C6)-alkyle, hétéroaryl-(C1-C6)-alkyle, (C1-C6)-alkyl-aryle, (C1-C6)-alkyl-hétéroaryle, OR11, COR11, OCOR11, CO2R11, NR12R13, CONR12R13, SR11, S02R11, CSR11 et OS03R11, l'ensemble étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un atome d'halogène, un groupement OH, COOH et CHO ; avec : R11 représentant un groupement (C1-C6)-alkyle, (C2-C6)-alcényle, (C2-C6)-alcynyle, (C3-C7)-cycloalkyle, hétérocycloalkyle à 5 à 7 chaînons, aryle, aryl-(C1-C6)-alkyle ou (C1-C6)-alkyl-aryle, ce groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un atome d'halogène, un groupement OH, COOH et CHO ; R12 et R13 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)-alkyle ou aryl-(C1-C6)-alkyle ; R14 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)-alkyle ; Ra, Rb et R, représentant, indépendamment les uns des autres, un groupement (C1-C6)-alkyle, aryle ou aryl-(C1-C6)-alkyle ; et Rd et Re représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)-alkyle ; à l'exclusion du composé de formule :
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (II) suivante : R5 R6 R4 R1 R3 R9 R2 R8 R7 pour laquelle : R5, R6, R7, R8 et R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement CN, S02, SiRaRbRc, (C1-C6)- alkyle, (C2-C6)-alcényle, (C2-C6)-alcynyle, (C3-C7)-cycloalkyle, hétérocycloalkyle à 5 à 7 chaînons, aryle, hétéroaryle, aryl-(C1-C6)-alkyle, hétéroaryl-(C1-C6)-alkyle, (C1-C6)-alkyl-aryle, (C1-C6)-alkyl-hétéroaryle , OR11, lo CORI1, OCOR11, CO2R11, NR12R13, CONR12R13, SR11, S02R11, CSR11 ou OSO3R11, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un atome d'halogène, un groupement OH, COOH et CHO ; et ^ X, R, R1, R2, R3, R4, R11, R12 et R13 sont tels que définis à la revendication 1. 15
3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les molécules suivantes : F CI _OH /O\ Cz BnO/ BnO CI HOBnO' " "/OBn OBn 28 _OH HO" O\-CZ
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour son utilisation en tant que médicament, notamment en tant qu'inhibiteur du co-transporteur sodium glucose.
5. Composé selon la revendication 4, pour son utilisation en tant que médicament destiné au traitement du diabète, et plus particulièrement du diabète de type II, des complications liées au diabète, telles que l'artérite des membres inférieur, l'infarctus cardiaque, l'insuffisance rénale, la neuropathie ou la cécité, de l'hyperglycémie, de l'hyperinsulinémie, de l'obésité, de l'hypertriglycéridémie, du syndrome X et de l'athérosclérose.
6. Composé selon la revendication 4, pour son utilisation en tant que médicament anticancéreux, anti-infectieux, anti-viral, anti-thrombotique ou anti-15 inflammatoire.
7. Composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, et au moins un véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable. 20
8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un autre principe actif, avantageusement choisi parmi des agents antidiabétiques, tels que des composés de type sulfonylurée comme le chlorpropamide, le tolbutamide, le tolazamide, le glipizide, le gliclazide, le 25 glibenclamide, le gliquidone et le glimepiride, des biguanides comme la metformine, des thiazolidinediones comme la rosiglitazone, la pioglitazone et le ciglitazone, desinhibiteurs d'alpha-glucosidases comme l'acarbose, le miglitol et le voglibose, des méglitinides comme le repaglinide et le nateglinide, des mimes d'incrétine comme l'exenatide ou des inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP4) comme la sitagliptin, la vildagliptin et l'insuline, ou des agents antilipidiques tels que des statines comme l'atorvastatine et la cérivastatine, des fibrates comme le bezafibrate, le gemfibrozil et le fénofibrate, et l'ézétimibe.
9. Utilisation cosmétique d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour éclaircir, blanchir, dépigmenter la peau, éliminer les taches de la peau, en particulier de vieillesse ou de rousseur, ou prévenir la pigmentation de la peau.
10. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour lequel X et R4 représentent un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est obtenu par hydrogénation de la double liaison d'un composé de formule générale (III) : F R O A R1 R3 R2 (III) pour lequel A, R, R1, R2 et R3 sont tels que définis à la revendication 1
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le composé de formule générale (III) est obtenu selon les étapes suivantes : (al) échange halogène-métal entre un composé de formule générale A-Hal, pour lequel A est tel que défini à la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, et un (C1-C6)-alkyl lithium, (bl) mise en réaction du composé obtenu à l'étape (al) précédente avec un composé de formule générale (IV) :F R O F R1 44'1-y'1'1'' R3 R2 (IV) pour laquelle R, R1, R2 et R3 sont tels que définis à la revendication 1, pour obtenir le composé de formule (III).
12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le composé de formule générale (III) est obtenu par mise en réaction d'un composé de formule A-B(OH)2 ou A-SnR'3, pour lequel A est tel que défini à la revendication 1 et R' représente un groupement (C1-C6)-alkyle, avec un composé de formule générale (V) suivante : F 0 Br R1 444-y'l'AR3 lo R2 (V) pour laquelle R, RI, R2 et R3 sont tels que définis à la revendication 1, en présence d'un catalyseur au palladium et d'une base, pour obtenir le composé de formule (III). 15
13. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (Ia) suivante : R OCFXùA OH R1 444-y'l-14 R3 R2 (Ia), correspondant à un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1 pour lequel X représente un hydrogène ou un fluor et R4 représente un groupement OH, selon les étapes suivantes : 25(a3) mise en présence d'un composé de formule A-CFXX', pour lequel X est tel que défini ci-dessus, A est tel que défini à la revendication 1 et X' représente un atome de brome ou de chlore, et un composé de formule générale (VI) : ROTO R1 ej-Y''I'' R3 R2 (VI) pour laquelle R, R1, R2 et R3 sont tels que définis à la revendication 1, (b3) ajout d'un (C1-C6)-alkyl lithium au mélange de l'étape (a3), pour obtenir un composé de formule (Ia).
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le composé de formule A-CFXX' est obtenu à partir d'un composé de formule A-CHO, lorsque X représente un atome de fluor, ou à partir d'un composé de formule A-CH2OH ou A-CH2Br, lorsque X représente un atome d'hydrogène, avec A tel que défini à la revendication 1, par fluoration en présence de trifluorure de diéthylaminosulfure pour A-CHO ou A-CH2OH ou de fluorure de tétrabutylammonium pour A-CH2Br, suivie d'une bromation ou d'une chloration en présence de N-bromosuccinimide, de N-chlorosuccinimide ou de Br2, sous ultra-violets.
15. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour laquelle : X représente un hydrogène ou un fluor et R4 représentent un groupement OSiRaRbRc, OR11, OCOR11, 00O2R11, OCONR12R13 ou R3 et R4 forment avec les carbones qui les portent un acétal cyclique de formule suivante :avec Ra, Rb, R,, Rd, Re, R11, R12 et R13 tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est obtenu par substitution du groupement OH d'un composé de formule (Ia) tel que défini à la revendication 13.
16. Composé de formule générale (III) suivante : F R O A R1 R3 R2 (III) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, un tautomère, un isomère ou un mélange d'isomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomères, et notamment un mélange racémique, pour laquelle : ^ R représente un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupement CH3, CH2OH, CH2OSiRaRbRe7 CH20R11, CH2OCOR11, CH20002R11, CH2OCONR12R13, CH2OP(0)(OR14)2 ou CH20S03R14 ; ^ R1, R2 et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome de fluor 15 ou un groupement OH, OSiRaRbRe7 OR11, OCORII, 0002R11 ou OCONR12R13 ; ou R et RI forment avec les carbones qui les portent un acétal cyclique de formule suivante : Rd et/ou (R2 et R3) ou (RI et R2) forment avec les carbones qui les portent un acétal 20 cyclique de formule suivante : et^ A représente un groupement aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un atome d'halogène, un groupement CN, S02, SiRaRbRc, (C,-C6)-alkyle, (C2-C6)-alcényle, (C2-C6)-alcynyle, (C3-C7)-cycloalkyle, hétérocycloalkyle à 5 à 7 chaînons, aryle, hétéroaryle, aryl-(Cl-C6)- alkyle, hétéroaryl-(C,-C6)-alkyle, (C,-C6)-alkyl-aryle, (C,-C6)-alkyl-hétéroaryle, OR,,, COR,,, OCOR,,, CO2R,,, NR,2R,3, CONR12R13, SR,,, SO2R,,, CSR,, et OSO3R,,, l'ensemble étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un atome d'halogène, un groupement OH, COOH et CHO ; l0 avec : R" représentant un groupement (C,-C6)-alkyle, (C2-C6)-alcényle, (C2-C6)-alcynyle, (C3-C7)-cycloalkyle, hétérocycloalkyle à 5 à 7 chaînons, aryle, aryl-(C,-C6)-alkyle ou (C,-C6)-alkyl-aryle, ce groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un atome d'halogène, 15 un groupement OH, COOH et CHO ; R,2 et R13 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement (C,-C6)-alkyle ou aryl-(C,-C6)-alkyle ; R14 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement (C,-C6)-alkyle ; Ra, Rb et Re représentant, indépendamment les uns des autres, un groupement 20 (C,-C6)-alkyle, aryle ou aryl-(C,-C6)-alkyle ; et Rd et Re représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement (C,-C6)-alkyle.
17. Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il répond à la 25 formule générale (VII) suivante : R3 R9 R2 R8 (VII) pour laquelle :^ R5, R6, R7, R8 et R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement CN, S02, SiRaRbRc, (C1-C6)-alkyle, (C2-C6)-alcényle, (C2-C6)-alcynyle, (C3-C7)-cycloalkyle, hétérocycloalkyle à 5 à 7 chaînons, aryle, hétéroaryle, aryl-(Cl-C6)-alkyle, hétéroaryl-(C1-C6)-alkyle, (C1-C6)-alkyl-aryle, (C1-C6)-alkyl-hétéroaryle , OR11, COR11, OCOR11, CO2R11, NR12R13, CONR12R13, SR11, S02R11, CSR11 ou OS03R11, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un atome d'halogène, un groupement OH, COOH et CHO ; et ^ R, R1, R2, R3, R11, R12 et R13 sont tels que définis à la revendication 16.