JP2015503625A - 抗がん剤としての複素環式化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2012年1月13日に出願された米国仮特許出願第61/586,718号の優先権を主張する。この米国仮特許出願第61/586,718号は、その全体が参考として本明細書に援用される。
本発明の分野は医薬用化合物、組成物および方法であり、特に、これらは、腫瘍およびキナーゼ(EGFR(HERが挙げられる)、Alk、PDGFRなどであるが、これらに限定されない)経路の制御不全と関連している関連疾患の処置のための組成物および方法に関するものである。
プロテインキナーゼは、多様で重要な生物学的プロセス(細胞の成長、増殖、生存、侵入および分化、器官形成、組織の修復および再生などが挙げられる)を制御する酵素群である。プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化を触媒し、それにより細胞活動をモジュレートすることによってその生理学的機能を果たす。プロテインキナーゼは細胞に対して重要な効果を有するので、その活性は高度に制御されている。キナーゼは、リン酸化によって(時には自己リン酸化によって)、アクチベータタンパク質もしくはインヒビタータンパク質または小分子の結合によって、または細胞内でのその基質に対する位置の制御によって活性化されるかまたは遮断される。キナーゼの活性の機能異常は、遺伝的異常または環境因子に起因し、多くの疾患と関連していることが知られている。いくつかの重度の病的状態(がんおよび慢性炎症が挙げられる)は細胞内シグナル伝達の刺激と関連しており、キナーゼはシグナル伝達事象を積極的に中継するので、その阻害により、シグナル伝達カスケードを阻害または制御するための強力な道筋がもたらされる。
本発明は、種々の類型の縮合型または非縮合型ピリミジン誘導体および本明細書に記載の他の関連/同様の縮合型/非縮合型の環系、医薬組成物、ならびにがんを処置するためのこのような化合物および組成物の使用方法に関する。一部の実施形態では、このような化合物は、種々のがん細胞系を用いた本明細書に記載の細胞系アッセイにおいて抗がん活性を有することが示され、変異のみを標的化するが野生型タンパク質を標的化しない非常に効率的なEGFR阻害活性が示されている。したがって、該化合物および本発明の化合物を含む組成物は、かかる変異型がん細胞を特徴とする状態の処置に有用である。特に、該化合物は、白血病、リンパ腫、肺がん、結腸がん、CNSのがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、乳がん、頭頸部がん、および膵がんの処置に有用である。
環内の
Xは、O、S、C=O、−NR、SO、SO2、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7およびW8は各々、独立して、存在しないか、N、NH、NR1、O、S、CHまたはCR2であり;
存在しないのはこれらのうち1つ以下であり;
R1およびR2は、独立して、H、OH、ハロ、NHR、NRR、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、PO3R2およびCR(COOR)2から選択され;
Yは、H、OH、ハロ、NHR、NRR、NHC(=O)R、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、PO3R2、またはCR(COOR)2であり;
Zは、H、OH、ハロ、NHR、NRR、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、PO3R2、CR(COOR)2、または
Aは、NH、S、SO、SO2、SO2NH、SO2NR3、NHSO2、NR1、CR1R2、NR1、またはOであり;
Rl7は、N、CHまたはCR30であり;
R18は、OまたはSであり;
R10は、ハロゲンまたはCrC6アルキルであり;
各R−11は、独立して、水素、CrC3アルキル、C,〜C3アルコキシ、C,〜C3ハロアルキルまたはC C3ハロアルコキシであり;
R12は、CH2またはC(O)であり;
X2bは、O、S、NHまたはNRであり;
各Rは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよい)
による構造を有するものまたはその薬学的に許容され得る塩である。
このような化合物の別の態様では、XがC1〜C6ハロアルキルである。
このような化合物の一部の実施形態では、XがCF2、CHF、CHCF3またはC(CF3)2である。
環内の
Xは、O、S、C=O、−NR、SO、SO2、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7およびW8は各々、独立して、存在しないか、N、NH、NR1、O、S、CHまたはCR2であり;
存在しないのはこれらのうち1つ以下であり;
R1およびR2は各々、独立して、H、C1〜C6アルキル、OH、ハロゲン、NHR、NRR、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、SO2R、PO3R2、−POR2、CR(COOR)2、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、−C(O)NR2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
Yは、H、OH、ハロゲン、NHR、NRR、NHC(=O)R、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、PO3R2、またはCR(COOR)2であり;
Aは、NH、S、SO、SO2、SO2NH、SO2NR3、NHSO2、NR1、CR1R2、NR1、またはOであり;
Rl7は、N、CHまたはCR30であり;
R18は、OまたはSであり;
R9は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
各R30は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
X2bは、O、S、NHまたはNRであり;
Zは、H、OH、ハロゲン、NHR、NRR、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、PO3R2、CR(COOR)2、または
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R40およびR41は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Rは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよい)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
環内の
Xは、O、S、C=O、−NR、SO、SO2、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7およびW8は各々、独立して、存在しないか、N、NH、NR1、O、S、CHまたはCR2であり;
存在しないのはこれらのうち1つ以下であり;
R1およびR2は各々、独立して、H、C1〜C6アルキル、OH、ハロゲン、NHR、NRR、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、SO2R、PO3R2、−POR2、CR(COOR)2、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、−C(O)NR2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
Yは、H、OH、ハロゲン、NHR、NRR、NHC(=O)R、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、PO3R2、またはCR(COOR)2であり;
Zは、H、OH、ハロゲン、NHR、NRR、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、PO3R2、CR(COOR)2、または
Aは、NH、S、SO、SO2、SO2NH、SO2NR3、NHSO2、NR1、CR1R2、NR1、またはOであり;
Rl7は、N、CHまたはCR30であり;
R18は、OまたはSであり;
R9は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
各R30は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
X2bは、O、S、NHまたはNRであり;
各Rは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよい)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R20およびR21は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R24およびR25は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、チオール、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R23は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Qは、CH、CR23またはNである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
による構造を有するものである。
の化合物を提供する。
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R20およびR21は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、チオール、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R23は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Qは、CH、CR23またはNである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R25は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R23は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Qは、CH、CR23またはNである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R24およびR25は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R23は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Qは、CH、CR23またはNである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R20およびR21は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R24およびR25は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R40およびR41は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、チオール、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R27およびR28は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
nは、1または2である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R20およびR21は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R40およびR41は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R27およびR28は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R20およびR21は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R40およびR41は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R27およびR28は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R24およびR25は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R40およびR41は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R27およびR28は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R24およびR25は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R40およびR41は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R27およびR28は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R25は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R40およびR41は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R27およびR28は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R25は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R40およびR41は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R27およびR28は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一般定義:
特に定義していない限り、本明細書で用いる科学技術用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書で言及した特許、特許出願、公開特許出願および他の刊行物はすべて、参考としてその全体が本明細書において援用される。このセクションに示す定義が、参考として本明細書において援用される特許、特許出願または他の刊行物に示された定義と反対であるか、あるいは矛盾する場合、このセクションに示す定義が、参考として本明細書において援用される定義よりも優先される。
式I
一態様において、本発明により、式(I):
環内の
Xは、O、S、C=O、−NR、SO、SO2、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7およびW8は各々、独立して、存在しないか、N、NH、NR1、O、S、CHまたはCR2であり;
存在しないのはこれらのうち1つ以下であり;
R1およびR2は、独立して、H、OH、ハロ、NHR、NRR、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、PO3R2およびCR(COOR)2から選択され;
Yは、H、OH、ハロ、NHR、NRR、NHC(=O)R、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、PO3R2、またはCR(COOR)2であり;
Zは、H、OH、ハロ、NHR、NRR、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、PO3R2、CR(COOR)2、または
Aは、NH、S、SO、SO2、SO2NH、SO2NR3、NHSO2、NR1、CR1R2、NR1、またはOであり;
Rl7は、N、CHまたはCR30であり;
R18は、OまたはSであり;
R10は、ハロゲンまたはCrC6アルキルであり;
各R−11は、独立して、水素、CrC3アルキル、C,〜C3アルコキシ、C,〜C3ハロアルキルまたはC C3ハロアルコキシであり;
R12は、CH2またはC(O)であり;
X2bは、O、S、NHまたはNRであり;
各Rは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよい)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
別の実施形態では、該化合物は、式Ia:
環内の
Xは、O、S、C=O、−NR、SO、SO2、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7およびW8は各々、独立して、存在しないか、N、NH、NR1、O、S、CHまたはCR2であり;
存在しないのはこれらのうち1つ以下であり;
R1およびR2は各々、独立して、H、C1〜C6アルキル、OH、ハロゲン、NHR、NRR、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、SO2R、PO3R2、−POR2、CR(COOR)2、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、−C(O)NR2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
Yは、H、OH、ハロゲン、NHR、NRR、NHC(=O)R、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、PO3R2、またはCR(COOR)2であり;
Aは、NH、S、SO、SO2、SO2NH、SO2NR3、NHSO2、NR1、CR1R2、NR1、またはOであり;
Rl7は、N、CHまたはCR30であり;
R18は、OまたはSであり;
R9は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
各R30は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
X2bは、O、S、NHまたはNRであり;
Zは、H、OH、ハロゲン、NHR、NRR、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、PO3R2、CR(COOR)2、または
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R40およびR41は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Rは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよい)
による構造を有するものまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態では、該化合物は、式Ib:
環内の
Xは、O、S、C=O、−NR、SO、SO2、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7およびW8は各々、独立して、存在しないか、N、NH、NR1、O、S、CHまたはCR2であり;
存在しないのはこれらのうち1つ以下であり;
R1およびR2は各々、独立して、H、C1〜C6アルキル、OH、ハロゲン、NHR、NRR、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、SO2R、PO3R2、−POR2、CR(COOR)2、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、−C(O)NR2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
Yは、H、OH、ハロゲン、NHR、NRR、NHC(=O)R、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、PO3R2、またはCR(COOR)2であり;
Zは、H、OH、ハロゲン、NHR、NRR、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、PO3R2、CR(COOR)2、または
Aは、NH、S、SO、SO2、SO2NH、SO2NR3、NHSO2、NR1、CR1R2、NR1、またはOであり;
Rl7は、N、CHまたはCR30であり;
R18は、OまたはSであり;
R9は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
各R30は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
X2bは、O、S、NHまたはNRであり;
各Rは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよい)
による構造を有するものまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態では、該化合物は、式Ic:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R20およびR21は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R24およびR25は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、チオール、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R23は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Qは、CH、CR23またはNである)
による構造を有するものまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態では、該化合物は、式Id:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R20およびR21は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R24およびR25は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R40およびR41は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、チオール、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R27およびR28は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
nは、1または2である)
による構造を有するものまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態では、該化合物は、式II:
による構造を有するものである。
本開示により、式IIa:
の化合物を提供する。
別の実施形態では、該化合物は、式III:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R20およびR21は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、チオール、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R23は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Qは、CH、CR23またはNである)
による構造を有するものまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態では、該化合物は、式IV:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R25は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R23は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Qは、CH、CR23またはNである)
による構造を有するものまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態では、該化合物は、式V:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R24およびR25は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R23は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Qは、CH、CR23またはNである)
による構造を有するものまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態では、該化合物は、式VI:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R20およびR21は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R40およびR41は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R27およびR28は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルである)
による構造を有するものまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態では、該化合物は、式VII:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R20およびR21は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R40およびR41は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R27およびR28は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルである)
による構造を有するものまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態では、該化合物は、式VIII:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R24およびR25は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R40およびR41は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R27およびR28は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルである)
による構造を有するものまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態では、該化合物は、式IX:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R24およびR25は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R40およびR41は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R27およびR28は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルである)
による構造を有するものまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態では、該化合物は、式X:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R25は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R40およびR41は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R27およびR28は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルである)
による構造を有するものまたはその薬学的に許容され得る塩である。
別の実施形態では、該化合物は、式XI:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R25は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R40およびR41は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R27およびR28は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルである)
による構造を有するものまたはその薬学的に許容され得る塩である。
が挙げられる。
上記の化合物はスキーム1に示すようにして合成され得る。一部の代表的な化合物をスキーム2および3に示し、これに、上記の化合物における使用に対して好適なHet基の一例を示す。
置換ピリミジン誘導体(6,スキーム1)の合成のための一般手順:
実施例1:N−(3−(ジフルオロ(2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン−6−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド(13a)およびN−(3−(ジフルオロ(2−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン−6−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド(13b)の合成:
(2−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)(3−ニトロフェニル)メタノン(9)の合成:
2−クロロ−6−(ジフルオロ(3−ニトロフェニル)メチル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(10)の合成:
6−(ジフルオロ(3−ニトロフェニル)メチル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2−アミン(11a)の合成:
6−(ジフルオロ(3−ニトロフェニル)メチル)−N−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2−アミン(11b)の合成:
6−((3−アミノフェニル)ジフルオロメチル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2−アミン(12a)の合成
6−((3−アミノフェニル)ジフルオロメチル)−N−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2−アミン(12b)の合成:
N−(3−(ジフルオロ(2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン−6−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド(13a)の合成:
N−(3−(ジフルオロ(2−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−9H−プリン−6−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド(13b)の合成:
実施例2:N−(3−(ジフルオロ(5−フルオロ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド(19)の合成:
2−クロロ−4−(ジフルオロ(3−ニトロフェニル)メチル)−5−フルオロピリミジン(16)の合成:
4−(ジフルオロ(3−ニトロフェニル)メチル)−5−フルオロ−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン(17)の合成:
4−((3−アミノフェニル)ジフルオロメチル)−5−フルオロ−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−ピリミジン−2−アミン(18)の合成
N−(3−(ジフルオロ(5−フルオロ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド(19)の合成:
(2−クロロ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)(3−ニトロフェニル)メタノン(22)の合成
2−クロロ−4−(ジフルオロ(3−ニトロフェニル)メチル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(23)の合成
4−(ジフルオロ(3−ニトロフェニル)メチル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(24a)の合成
4−((3−アミノフェニル)ジフルオロメチル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(25a)の合成
N−(3−(2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド(26a)の合成
N−(3−(ジフルオロ(7−(ヒドロキシメチル)−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド(27a)の合成
N−(3−(ジフルオロ(2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド(28a)の合成
実施例4:N−(3−(ジフルオロ(2−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド(28b)
4−((3−アミノフェニル)ジフルオロメチル)−N−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(25b)の合成
N−(3−(ジフルオロ(2−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド(26b)の合成
N−(3−(ジフルオロ(7−(ヒドロキシメチル)−2−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド(27b)の合成
N−(3−(ジフルオロ(2−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド(28b)の合成
実施例5:N−(3−(ジフルオロ(2−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド(28c)
4−((3−アミノフェニル)ジフルオロメチル)−N−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(25c)の合成
N−(3−(ジフルオロ(2−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド(26c)の合成
N−(3−(ジフルオロ(2−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7−(ヒドロキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド(27c)の合成
N−(3−(ジフルオロ(2−(3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド(28c)の合成
実施例6:N−(3−(ジフルオロ(2−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド(28d)
4−((3−アミノフェニル)ジフルオロメチル)−N−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(25d)の合成
N−(3−(ジフルオロ(2−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド(26d)の合成
N−(3−(ジフルオロ(7−(ヒドロキシメチル)−2−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド(27d)の合成
N−(3−(ジフルオロ(2−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド(28d)の合成
本明細書に記載の化合物の任意の適切な製剤が調製され得る。一般的には、Remington’s Pharmaceutical Sciences,(2000)Hoover,J.E.編,第20版,Lippincott Williams and Wilkins Publishing Company,Easton,Pa.,第780〜857頁を参照のこと。製剤は、適切な投与経路に適するように選択される。化合物が安定な無毒性の酸性塩または塩基性塩を形成するのに充分に塩基性または酸性である場合、該化合物の塩としての投与が適切であり得る。薬学的に許容され得る塩の例は、生理学的に許容され得るアニオンを形成する酸と形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩である。また、好適な無機塩(塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩が挙げられる)を形成させてもよい。薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野で周知の標準的な手順を用いて、例えば、充分に塩基性の化合物(アミンなど)と適切な酸によって生理学的に許容され得るアニオンを得ることにより得られる。また、カルボン酸のアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム)塩またはアルカリ土類金属(例えば、カルシウム)塩も作製される。
本実施形態の方法は、有効量の本実施形態の少なくとも1種類の化合物を投与する工程を含むものであり;任意選択で、該化合物は、1種もしくは複数種のさらなる治療剤、特に、被験体が罹患している増殖性障害またはがんの処置に有用であることが公知である治療剤と組み合わせて投与され得る。
本発明はまた、式I〜XIを有する任意の化合物を含む、細胞増殖性障害の処置のための医薬組成物を提供する。
本発明の化合物の抗がん効果を実証するいくつかのアッセイおよび実施例を以下に記載する。
リアルタイム細胞計測(real−time cell electronic sensing)(RT−CES)システムを用いたインビトロ細胞系スクリーニング
以下の化合物は、本開示における化合物を試験するための比較化合物として使用され得る。
材料および方法
細胞培養および試薬
すべての細胞系は、American Type Culture Collectionから入手し、37℃にて5%CO2で、10%ウシ胎仔血清および1%L−グルタミン−ペニシリン−ストレプトマイシンを補充した培地中に維持した。H1975、HCC827およびA549細胞はRPMI 1640培地で培養した。A431およびHela細胞はダルベッコ改変イーグル培地中に維持した。EGF(R&D)、EGFインヒビターは、製造業者の指示に従って再懸濁させ、保存した。
インピーダンス測定は、xCelligence RTCAシステム(Roche Applied Science)機器を使用し、同社のE−plates 96−ウェルデバイスを用いて行なった。細胞をトリプシン処理し、96−ウェル E−plate上に15000細胞/ウェルの密度で0.1mlの容量で播種した。細胞を一晩、接着および増殖させた。化合物での処理の前に、H1975細胞をRPMI−1640中で合計4時間、血清不足状態にした。血清不足状態にした後、細胞を化合物またはビヒクルで40分間前処理し、次いで30ng/mLのEGFで刺激した。実験過程全体を通して、細胞を連続的にモニタリングし、インピーダンスの変化をxCelligence RTCAシステムにて収集した。EGF処理後、データ収集を毎分、2時間まで行なった。各細胞型について、至適細胞濃度はそれぞれの増殖パターンに基づいて選択した。
細胞を96−ウェル E−Plateデバイス内に播種し、接着、拡延および増殖を、xCelligence RTCAシステムを用いてモニタリングした。20時間のRTCAプロファイリング後、細胞を、表示した化合物(増殖培地中で、0.1%の最終最大DMSO濃度まで予備希釈されたもの)で処理し、応答を30分間隔で3日間測定した。各細胞型について、至適細胞濃度はそれぞれの増殖パターンに基づいて選択した。
結果を以下の表1および図1〜5に示す。
アッセイ結果のまとめ
H1975およびA431細胞を、96ウェルプレートの各ウェル上に4×104細胞/ウェルの密度で播種した。血清含有培地中で24時間の増殖後、細胞を試験化合物で、無血清培地中で2時間処理した。化合物での処理の最後の15分間に、A431細胞を30ng/mLのEGFで刺激した。細胞を氷冷PBSで洗浄した後、100μl/ウェルの細胞溶解バッファーで抽出した。EGFRのリン酸化を、リン酸化部位特異的EGFR(pY1068)と全EGFR抗体のペアを使用するサンドイッチELISAアッセイを用いて測定した。結果を以下の表2に示す。
結果
本開示により、以下の実施形態を提供する。
式I:
環内の
Xは、O、S、C=O、−NR、SO、SO2、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7およびW8は各々、独立して、存在しないか、N、NH、NR1、O、S、CHまたはCR2であり;
存在しないのはこれらのうち1つ以下であり;
R1およびR2は、独立して、H、OH、ハロ、NHR、NRR、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、PO3R2、またはCR(COOR)2から選択され;
Yは、H、OH、ハロ、NHR、NRR、NHC(=O)R、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、PO3R2、またはCR(COOR)2であり;
Zは、H、OH、ハロ、NHR、NRR、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、PO3R2、CR(COOR)2、または
Aは、NH、S、SO、SO2、SO2NH、SO2NR3、NHSO2、NR1、CR1R2、NR1、またはOであり;
Rl7は、N、CHまたはCR30であり;
R18は、OまたはSであり;
R10は、ハロゲンまたはCrC6アルキルであり;
各R−11は、独立して、水素、CrC3アルキル、C,〜C3アルコキシ、C,〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3ハロアルコキシであり;
R12は、CH2またはC(O)であり;
X2bは、O、S、NHまたはNRであり;
各Rは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよい)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
XがC1〜C6ハロアルキルである実施形態A1の化合物。
CF2、CHF、CHCF3またはC(CF3)2である実施形態A2の化合物。
少なくとも1種類の薬学的に許容され得る担体または賦形剤と混合された実施形態A1〜A3のいずれか1つの化合物を含む医薬組成物。
少なくとも1種類の滅菌された薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む実施形態A4の医薬組成物。
少なくとも2種類の薬学的に許容され得る担体および/または賦形剤を含む実施形態A4の医薬組成物。
治療における使用のための実施形態A1〜A6のいずれか1つによる化合物。
上記治療における使用ががんを処置するための使用である実施形態A7の化合物。
上記がんが白血病、リンパ腫、肺がん、結腸がん、CNSのがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、乳がん、頭頸部がんおよび膵がんから選択される実施形態A8の化合物。
がんの処置を必要とする被験体に有効量の実施形態A1〜A6のいずれか1つによる化合物を投与することを含む、がんの処置方法。
上記がんが白血病、リンパ腫、肺がん、結腸がん、CNSのがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、乳がん、頭頸部がんおよび膵がんから選択される実施形態A10の方法。
医薬の製造のための実施形態A1〜A6のいずれか1つによる化合物の使用。
上記がんが白血病、リンパ腫、肺がん、結腸がん、CNSのがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、乳がん、頭頸部がんおよび膵がんから選択される実施形態A12の使用。
式Ia:
環内の
Xは、O、S、C=O、−NR、SO、SO2、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7およびW8は各々、独立して、存在しないか、N、NH、NR1、O、S、CHまたはCR2であり;
存在しないのはこれらのうち1つ以下であり;
R1およびR2は各々、独立して、H、C1〜C6アルキル、OH、ハロゲン、NHR、NRR、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、SO2R、PO3R2、−POR2、CR(COOR)2、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、−C(O)NR2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
Yは、H、OH、ハロゲン、NHR、NRR、NHC(=O)R、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、PO3R2、またはCR(COOR)2であり;
Aは、NH、S、SO、SO2、SO2NH、SO2NR3、NHSO2、NR1、CR1R2、NR1、またはOであり;
Rl7は、N、CHまたはCR30であり;
R18は、OまたはSであり;
R9は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
各R30は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
X2bは、O、S、NHまたはNRであり;
Zは、H、OH、ハロゲン、NHR、NRR、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、PO3R2、CR(COOR)2、または
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R40およびR41は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Rは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよい)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
式Ib:
環内の
Xは、O、S、C=O、−NR、SO、SO2、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7およびW8は各々、独立して、存在しないか、N、NH、NR1、O、S、CHまたはCR2であり;
存在しないのはこれらのうち1つ以下であり;
R1およびR2は各々、独立して、H、C1〜C6アルキル、OH、ハロゲン、NHR、NRR、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、SO2R、PO3R2、−POR2、CR(COOR)2、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、−C(O)NR2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
Yは、H、OH、ハロゲン、NHR、NRR、NHC(=O)R、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、PO3R2、またはCR(COOR)2であり;
Zは、H、OH、ハロゲン、NHR、NRR、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、PO3R2、CR(COOR)2、または
Aは、NH、S、SO、SO2、SO2NH、SO2NR3、NHSO2、NR1、CR1R2、NR1、またはOであり;
Rl7は、N、CHまたはCR30であり;
R18は、OまたはSであり;
R9は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
各R30は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
X2bは、O、S、NHまたはNRであり;
各Rは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよい)
である実施形態B1の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
XがC1〜C6ハロアルキルである実施形態B2の化合物。
XがCF2、CHF、CHCF3またはC(CF3)2から選択される実施形態B3の化合物。
式Ic:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R20およびR21は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R24およびR25は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、チオール、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R23は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Qは、CH、CR23またはNである)
である実施形態B1の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
式IIa
である実施形態B5の化合物。
ハロがF、IまたはBrである実施形態B6の化合物。
式III:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R20およびR21は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、チオール、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R23は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Qは、CH、CR23またはNである)
である実施形態B5の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
R20が水素、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシである実施形態B8の化合物。
R20が水素、フルオロ、クロロ、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシである実施形態B8の化合物。
R20が水素、フルオロ、ヨード、ブロモ、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシである実施形態B8の化合物。
R21が水素である実施形態B8の化合物。
R23が水素、ハロゲンまたはC1〜C6アルコキシである実施形態B8の化合物。
R7がC1〜C3アルキルである実施形態B8の化合物。
R3とR4が水素である実施形態B8の化合物。
R3とR4の少なくとも一方がC1〜C6アルキルである実施形態B8の化合物。
QがCHまたはCR23である実施形態B8の化合物。
QがNである実施形態B8の化合物。
式IV:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R25は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R23は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Qは、CH、CR23またはNである)
である実施形態B5の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
R25とR26が水素である実施形態B19の化合物。
R23が水素、ハロゲンまたはC1〜C6アルコキシである実施形態B19の化合物。
QがCHである実施形態B19の化合物。
R7がC1〜C3アルキルである実施形態B19の化合物。
R3とR4が水素である実施形態B19の化合物。
式V:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R24およびR25は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R23は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Qは、CH、CR23またはNである)
である実施形態B5の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
R24とR25が水素である実施形態B25の化合物。
R26が水素である実施形態B25の化合物。
R26が置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルはヒドロキシで置換されている実施形態B25の化合物。
R24、R25およびR26が水素である実施形態B25の化合物。
R23が水素、ハロゲンまたはC1〜C6アルコキシである実施形態B25の化合物。
QがCHまたはCR23である実施形態B25の化合物。
QがNである実施形態B25の化合物。
R7がC1〜C3アルキルである実施形態B25の化合物。
R3とR4が水素である実施形態B25の化合物。
R3とR4の少なくとも一方がC1〜C6アルキルである実施形態B25の化合物。
式Id:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R20およびR21は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R24およびR25は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R40およびR41は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、チオール、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R27およびR28は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
nは、1または2である)
である実施形態B1の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
式VI:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R20およびR21は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R40およびR41は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R27およびR28は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルである)
である実施形態B36の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
式VII:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R20およびR21は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R40およびR41は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R27およびR28は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルである)
である実施形態B36の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
式VIII:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R24およびR25は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R40およびR41は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R27およびR28は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルである)
である実施形態B36の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
式IX:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R24およびR25は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R40およびR41は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R27およびR28は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルである)
である実施形態B36の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
式X:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R25は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R40およびR41は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R27およびR28は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルである)
である実施形態B36の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
式XI:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R25は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R40およびR41は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R27およびR28は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルである)
である実施形態B36の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
少なくとも1種類の薬学的に許容され得る担体または賦形剤と混合された実施形態B1〜B42のいずれか1つの化合物を含む医薬組成物。
少なくとも1種類の滅菌された薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む実施形態B43の医薬組成物。
少なくとも2種類の薬学的に許容され得る担体および/または賦形剤を含む実施形態B43の医薬組成物。
治療における使用のための実施形態B1〜B42のいずれか1つによる化合物。
治療における使用ががんを処置するための使用である実施形態B46の化合物。
上記がんが白血病、リンパ腫、肺がん、結腸がん、CNSのがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、乳がん、頭頸部がんおよび膵がんから選択される実施形態B47の化合物。
処置を必要とする被験体に有効量の実施形態B1〜B42のいずれか1つによる化合物を投与することを含む、がんの処置方法。
上記がんが白血病、リンパ腫、肺がん、結腸がん、CNSのがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、乳がん、頭頸部がんおよび膵がんから選択される実施形態B49の方法。
医薬の製造のための実施形態B1〜B42のいずれか1つによる化合物の使用。
上記がんが白血病、リンパ腫、肺がん、結腸がん、CNSのがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、乳がん、頭頸部がんおよび膵がんから選択される実施形態B51の使用。
有効量の実施形態B1〜B42のいずれかの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、被験体のがんを処置および/または予防するための有効量の第2の予防剤または治療剤とを含む、被験体のがんを処置および/または予防するための組合せ。
がんの処置および/または予防を必要とする被験体に有効量の実施形態B53の組合せを投与することを含む、被験体のがんの処置および/または予防方法。
Claims (20)
- 式Ia:
環内の
Xは、O、S、C=O、−NR、SO、SO2、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7およびW8は各々、独立して、存在しないか、N、NH、NR1、O、S、CHまたはCR2であり;
存在しないのはこれらのうち1つ以下であり;
R1およびR2は各々、独立して、H、C1〜C6アルキル、OH、ハロゲン、NHR、NRR、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、SO2R、PO3R2、−POR2、CR(COOR)2、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、−C(O)NR2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
Yは、H、OH、ハロゲン、NHR、NRR、NHC(=O)R、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、PO3R2、またはCR(COOR)2であり;
Aは、NH、S、SO、SO2、SO2NH、SO2NR3、NHSO2、NR1、CR1R2、NR1、またはOであり;
Rl7は、N、CHまたはCR30であり;
R18は、OまたはSであり;
R9は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
各R30は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
X2bは、O、S、NHまたはNRであり;
Zは、H、OH、ハロゲン、NHR、NRR、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、PO3R2、CR(COOR)2、または
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R40およびR41は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Rは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよい)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 式Ib:
環内の
Xは、O、S、C=O、−NR、SO、SO2、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7およびW8は各々、独立して、存在しないか、N、NH、NR1、O、S、CHまたはCR2であり;
存在しないのはこれらのうち1つ以下であり;
R1およびR2は各々、独立して、H、C1〜C6アルキル、OH、ハロゲン、NHR、NRR、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、SO2R、PO3R2、−POR2、CR(COOR)2、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、−C(O)NR2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
Yは、H、OH、ハロゲン、NHR、NRR、NHC(=O)R、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、PO3R2、またはCR(COOR)2であり;
Zは、H、OH、ハロゲン、NHR、NRR、OR、SR、COOR、C(=O)R、CN、CF3、OCF3、NO2、OC(O)R、SO3R、PO3R2、CR(COOR)2、または
Aは、NH、S、SO、SO2、SO2NH、SO2NR3、NHSO2、NR1、CR1R2、NR1、またはOであり;
Rl7は、N、CHまたはCR30であり;
R18は、OまたはSであり;
R9は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
各R30は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
X2bは、O、S、NHまたはNRであり;
各Rは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよい)
である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - XがC1〜C6ハロアルキルである、請求項2に記載の化合物。
- 式Ic:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R20およびR21は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R24およびR25は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、チオール、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R23は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Qは、CH、CR23またはNである)
である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 式IIa
である、請求項4に記載の化合物。 - 式III:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R20およびR21は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、チオール、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R23は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Qは、CH、CR23またはNである)
である、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - R20が水素、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシである、請求項6に記載の化合物。
- 式IV:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R25は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R23は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Qは、CH、CR23またはNである)
である、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - R25とR26が水素である、請求項10に記載の化合物。
- R23が水素、ハロゲンまたはC1〜C6アルコキシである、請求項10に記載の化合物。
- 式V:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R24およびR25は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R23は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Qは、CH、CR23またはNである)
である、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - R24とR25が水素である、請求項11に記載の化合物。
- R26が水素である、請求項11に記載の化合物。
- 式Id:
Xは、CF2、O、CH2 SまたはNRbであり;
Rbは、H、置換もしくは非置換のC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合複素環、C3〜8炭素環式環またはC3〜8複素環式環から選択され、飽和または不飽和であり、ここで、C1〜8アルキル、C3〜8環状アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニルは各々、任意選択で、炭素原子の代わりにN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むものであってもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または−(CH2)mN(Ra)2(式中、mは1〜6である)であり;
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R20およびR21は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R24およびR25は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノおよび置換アミノから選択され;
R26は、水素、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノまたは置換アミノで置換されており;
R40およびR41は、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
R22は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、チオール、−C(O)Ra、−OC(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、スルホニル、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびアミノカルボニルアミノから選択され;
各Raは、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R27およびR28は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
nは、1または2である)
である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 少なくとも1種類の薬学的に許容され得る担体または賦形剤と混合された請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 治療における使用のための請求項1に記載の化合物。
- がんの処置を必要とする被験体に有効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を含む、がんの処置方法。
- 医薬の製造のための請求項1に記載の化合物の使用。
- 有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、被験体のがんを処置および/または予防するための有効量の第2の予防剤または治療剤とを含む、被験体のがんを処置および/または予防するための組合せ。
- がんの処置および/または予防を必要とする被験体に有効量の請求項19に記載の組合せを投与する工程を含む、被験体のがんの処置および/または予防方法。
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